RU2684330C1 - Композиции фулвестранта - Google Patents
Композиции фулвестранта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2684330C1 RU2684330C1 RU2018104103A RU2018104103A RU2684330C1 RU 2684330 C1 RU2684330 C1 RU 2684330C1 RU 2018104103 A RU2018104103 A RU 2018104103A RU 2018104103 A RU2018104103 A RU 2018104103A RU 2684330 C1 RU2684330 C1 RU 2684330C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- concentration
- composition according
- fulvestrant
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 50
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 73
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 33
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical group OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 14
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 12
- 229940037092 benzyl alcohol 100 mg/ml Drugs 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 6
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940027974 fulvestrant 50 mg/ml Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- -1 4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl Chemical group 0.000 description 4
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQYWBGDKCPOMGL-LSVBPWPTSA-N Fulvestrant 9-sulfone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 NQYWBGDKCPOMGL-LSVBPWPTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения рака молочной железы. Композиция включает фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл, где антиоксидант представляет собой тиоктовую кислоту. Предпочтительно растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол. Фармацевтическая композиция фулвестранта может быть упакована в контейнер, такой как флакон или шприц. Также описан способ лечения рака молочной железы, включающий введение композиции фулвестранта. Композиция фулвестранта по изобретению характеризуется повышенной стабильностью. 6 н. и 22 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 3 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей фулвестрант, к способу получения такой композиции и к применению такой композиции для лечения заболеваний или нарушений.
Уровень техники
Фулвестрант имеет химическое наименование 7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфинил)нонил]эстра-1,3,5-(10)-триен-3,17-β-диол и структурную формулу, представленную формулой I:
Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР). По уровню аффинности к рецепторам сопоставим с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя собственной эстрогеноподобной активности. Механизм его действия связан с подавлением активности и деградацией ЭР.
Фулвестрант применяется в качестве лекарственной терапии метастатического или диссеминированного гормонозависимого рака молочной железы, у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после или на фоне терапии антиэстрогенами. Он ингибирует рост нечувствительных к тамоксифену и эстроген-зависимых клеток рака молочной железы.
В настоящее время продаваемый продукт, Фазлодекс, представляет собой прозрачный, бесцветный до желтого, вязкий раствор для инъекций, содержащий 50 мг фулвестранта в 1 мл раствора. Неактивные ингредиенты в настоящее время одобренного продукта включают высокие концентрации бензилового спирта и бензилбензоата в качестве сорастворителей и касторовое масло. Препарат Фазлодекс поставляется в стерильных одиночных предварительно заполненных шприцах по 5 мл для внутримышечной инъекции, и в месяц может потребоваться несколько шприцев в зависимости от рекомендуемой дозы и графика дозирования. Состав должен быть охлажден при температуре 2-8 ° C и до введения должен быть доведен до комнатной температуры.
Применение препарата Фазлодекс ассоциируется с болью в месте инъекции, тошнотой, рвотой и потерей аппетита, причем вероятной причиной является наличие в составе лекарственной формы значительного количества рицинолеиновой кислоты, компонента касторового масла.
Фулвестрант демонстрирует определенные физические свойства, которые могут делать затруднительным изготовление фармацевтических композиций на его основе. Фулвестрант является особенно липофильной молекулой, а его растворимость в воде является крайне низкой и составляет приблизительно 10 нгмл-1 (это оценка по системе смеси вода/растворитель и растворенное вещество, поскольку измерения столь малой величины невозможно осуществить в системе только вода - растворенное вещество). В этой связи изготовление фармацевтических композиций для инъекционного введения фулвестранта, которые не содержат касторового масла, но обладают хорошей стабильностью при хранении, имеет сложности с выбором эксципиентов.
В настоящее время существует потребность в улучшенных композициях Фулвестранта с повышенной стабильностью фулвестранта, которые не содержат касторовое масло.
Описание изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соль согласно изобретению и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, солюбилизаторы, антиоксиданты, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы, способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатина, а также агентов, способствующих образованию матриц, которые в свою очередь регулируют скорость и место высвобождения активного вещества, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, cмесь поливинилацетата и повидона и других. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, спирты, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, целлюлоза и ее производные, крахмал и его производные, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, стеарат кальция, лаурилсульфат натрия, тальк, натрия стеарилфумарат, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, парентерального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.
Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения по данному изобретению.
«Лекарственное средство (препарат)», «лекарственная форма», «фармацевтическая лекарственная форма» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде инъекций, таблеток, капсул, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.
В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.
Термин "нарушение" означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, яичника, эндометрия, предстательной железы.
В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающая фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака молочной железы, включающая фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 40-110 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 50 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 100 мг/мл.
Фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой гликофурол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, глицерин, этиленгликоль, изопропиловый спирт или их смеси.
Фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой один растворитель или смесь двух, трех или более фармацевтически приемлемых растворителей, выбранных из гликофурола, пропиленгликоля, бензилового спирта, глицерина, этиленгликоля, изопропилового спирта.
Фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой смесь, содержащую три фармацевтически приемлемых растворителя, выбранные из гликофурола, пропиленгликоля, бензилового спирта, глицерина, этиленгликоля, изопропилового спирта.
Примеры возможных комбинаций смеси трех фармацевтически приемлемых растворителей в фармацевтической композиции приведены ниже, но не ограничиваются ими:
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль в концентрации 90-500 мг/мл, бензиловый спирт в концентрации 10-300 мг/мл и гликофурол в концентрации 180-600 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор содержится в концентрации 150 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат, бензиловый спирт. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где антиоксидант содержится в концентрации 2-5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где антиоксидант содержится в концентрации 2,5; 4; 5 мг/мл.
Антиоксидант может представлять собой тиоктовую кислоту, альфа-токоферол, бутилокситолуол.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
40-110 мг/мл фулвестранта,
100-600 мг/мл смеси бензилового спирта и пропиленгликоля,
100-200 мг/мл бензилбензоата,
1-5 мг/мл тиоктовой кислоты,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 50 мг/мл. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фулвестрант содержится в концентрации 100 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где тиоктовая кислота содержится в концентрации 2,5; 4; 5 мг/мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2.5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 4 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:
фулвестрант 100 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2.5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
Для изготовления композиции могут использоваться добавочные наполнители, которые обычно применяются в данной области, например, краситель или поверхностно-активный агент.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция представляет собой жидкую фармацевтическую композицию.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, где фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, где парентеральное введение представляет собой внутримышечное введение.
Парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузию; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме, содержащей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме для парентерального введения, содержащей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в первичном контейнере, например, в ампулах, флаконах, шприцах или в многодозовых контейнерах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к первичному контейнеру, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтическую лекарственную форму по настоящему изобретению. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, помещенной в первичный контейнер. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической лекарственной форме по настоящему изобретению, помещенной в первичный контейнер. Первичный контейнер может представлять собой флакон или шприц.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции по настоящему изобретению или фармацевтической лекарственной форме по настоящему изобретению для применения в лечении рака молочной железы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению или фармацевтической лекарственной формы настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
Рак молочной железы представляет собой метастатический, местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогенов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения при внутримышечной инъекции вводят объем 5 мл.
Необходимо также понимать, что с учетом индивидуальной потребности и мнения врача, фармацевтическая композиция или внутримышечная инъекция может быть введена одной дозой объемом 5 мл или раздельными дозами, т.е. 5 мл фармацевтической композиции вводят последовательно в виде двух отдельных инъекций объемом по 2.5 мл.
Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения могут быть скорректированы согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского специалиста.
Описание фигур.
На ФИГ. 1. представлен график роста примеси В (Фулвестрант сульфон) при исследовании стабильности при 37 °С в течение 2 недель.
На ФИГ. 2. представлен график роста суммы примесей при исследовании стабильности при 37 °С в течение 2 недель.
На ФИГ. 3 Фармакокинетические кривые Фазлодекса и состава 2.
Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.
Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.
Примеры
Пример 1. Получение фармацевтической композиции.
Тиоктовую кислоту смешивают с небольшим количеством гликофурола и перемешивают до полного растворения. Фулвестрант смешивают с бензиловым спиртом, бензилбензоатом, пропиленгликолем, гликофуролом и растворенной тиоктовой и перемешивают. Раствор доводят до конечного объема гликофуролом.
Раствор стерилизуют фильтрованием с использованием одного или двух фильтров с размером пор 0,2 мкм. Наполняют указанным фильтратом в асептических условиях промытые и депирогенизированные стерильные первичные контейнеры, например, флаконы или шприцы. В первичную упаковку помещают избыток содержимого для облегчения забора нужного объема дозы.
Пример 2. Исследование стабильности
Оценка стабильности проводилась в соответствии с рекомендациями ГФ 13, для оценки стабильности были выбраны условия: температура - 37°С, длительность - 2 недели. В ходе оценки стабильности контролировался критичный показатель – «Посторонние примеси» методом ВЭЖХ, которые указывают на прогрессирующий процесс окисления молекулы активного вещества. Результаты оценки стабильности и графики представлены в таблице 1 и фигурах 1 – 2.
Таблица 1. Результаты оценки стабильности составов фармацевтической композиции по показателю «Посторонние примеси» методом ВЭЖХ
Пример 3. Методика определения Фулвестранта в плазме крови кроликов.
Концентрацию фулвестранта в плазме кроликов определяли методом ОФ/ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием, в качестве внутреннего стандарта использовали дейтерированный аналог фулвестранта Методика ОФ ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием в режиме MRM позволяет определять концентрацию фулвестранта в плазме крови людей при доклинических исследованиях фармакокинетики препарата в диапазоне концентраций от 0,5 нг/мл до 20,0 нг/мл.
Приготовление испытуемого раствора:
200 мкл плазмы крови помещали в эппендорф, объемом 2,0 мл, прибавляли 10 мкл стандартного раствора фулвестранта D4 и добавляли 200 мкл 1% раствора муравьиной кислоты, встряхивали на Вортекс. Добавляли 1200 мкл смеси гексан/диэтиловый эфир (1/1, v/v), встряхивали на Вортекс в течение 15 минут. Затем центрифугировали в течении 10 минут при скорости 14000 об/мин, помещали в холодильник (-70 °С) на 25 минут для экстракционного вымораживания. По истечении времени отбирали 700 мкл экстракта и упаривали досуха под током азота. Перерастворяли в 100 мкл смеси метанол/0,1% муравьиная кислота (1/1). Раствор использовали свежеприготовленным.
Обработка результатов
На хроматограммах испытуемых растворов определяли пики, соответствующие MRM переходам (607→467) и (612,4→593,3), стандартным растворам фулвестранта и фулвестранта D4. С помощью персонального компьютера и программного обеспечения Agilent Mass Hunter Quantitative Analysis строили калибровочный график по результатам анализа калибровочных стандартов, определяли уравнение калибровочной кривой, коэффициент корреляции должен составлять не менее 0,980. Концентрацию фулвестранта рассчитывали в этой программной среде по калибровочному уравнению.
Таблица 2. Значения концентраций фулвестранта в сыворотке кроликов, полученные при анализе состава Фазлодекс и состава 2 по настоящему изобретению.
Таблица 3. Расчетные фармакокинетические параметры состава Фазлодекс и состава 2 по настоящему изобретению.
Исходя из полученных данных, состав 2 по настоящему изобретению достаточно близок по фармакокинетическим параметрам к Фазлодексу. Концентрация препарата в максимуме отличается всего лишь на 16 %, что может быть обусловлено высокой вариабельность аналита, а также погрешностью метода измерения, которая составляет ± 15 %. Различия в AUC также не представляются достаточно значительным и укладывается в 30 %. Состав 2, исходя из полученных данных, имеет некоторое преимущество над составом Фазлодекс по периоду полувыведения. Период полувыведения состава 2 немного выше.
Claims (45)
1. Фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы, включающая фулвестрант в концентрации 30-110 мг/мл, фармацевтически приемлемый растворитель в концентрации 280-1400 мг/мл, солюбилизатор в концентрации 100-200 мг/мл, антиоксидант в концентрации 1-5 мг/мл, где антиоксидант представляет собой тиоктовую кислоту.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая включает фулвестрант в концентрации 40-110 мг/мл.
3. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, которая включает фулвестрант в концентрации 50 мг/мл.
4. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2, которая включает фулвестрант в концентрации 100 мг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой гликофурол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, глицерин, этиленгликоль, изопропиловый спирт или их смеси.
6. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 5, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, содержащую три фармацевтически приемлемых растворителя, выбранные из гликофурола, пропиленгликоля, бензилового спирта, глицерина, этиленгликоля, изопропилового спирта.
7. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 5, 6, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль, бензиловый спирт и гликофурол.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, включающую пропиленгликоль в концентрации 90-500 мг/мл, бензиловый спирт в концентрации 10-300 мг/мл и гликофурол в концентрации 180-600 мг/мл.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая включает солюбилизатор в концентрации 150 мг/мл.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 9, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат, бензиловый спирт.
11. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 9, 10, где солюбилизатор представляет собой бензилбензоат.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая включает антиоксидант в концентрации 2-5 мг/мл.
13. Фармацевтическая композиция для лечения рака молочной железы, включающая:
40-110 мг/мл фулвестранта,
100-600 мг/мл смеси бензилового спирта и пропиленгликоля,
100-200 мг/мл бензилбензоата,
1-5 мг/мл тиоктовой кислоты,
гликофурол до 1 мл.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, включающая фулвестрант в концентрации 50 мг/мл или 100 мг/мл.
15. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 13, где тиоктовая кислота содержится в концентрации 2,5; 4; 5 мг/мл.
16. Фармацевтическая композиция по п. 13, включающая:
фулвестрант 50 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2,5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
17. Фармацевтическая композиция по п. 13, включающая:
фулвестрант 100 мг/мл,
бензиловый спирт 100 мг/мл,
пропиленгликоль 300 мг/мл,
бензилбензоат 150 мг/мл,
тиоктовая кислота 2,5 мг/мл,
гликофурол до 1 мл.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, где композиция предназначена для парентерального введения.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где парентеральное введение представляет собой внутримышечное введение.
20. Фармацевтическая лекарственная форма для парентерального введения, содержащая фармацевтическую композицию по пп. 1-17.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, помещенная в первичный контейнер.
22. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 20, помещенная в первичный контейнер.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17, помещенная в первичный контейнер, где контейнер представляет собой флакон или шприц.
24. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 20, помещенная в первичный контейнер, где контейнер представляет собой флакон или шприц.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-17 для применения в лечении рака молочной железы.
26. Фармацевтическая лекарственная форма по п. 20 для применения в лечении рака молочной железы
27. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-17 или готовой лекарственной формы по п. 20 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.
28. Способ по п. 27, где рак молочной железы представляет собой метастатический, местно-распространенный или диссеминированный рак молочной железы, положительный по рецепторам эстрогенов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018104103A RU2684330C1 (ru) | 2018-02-02 | 2018-02-02 | Композиции фулвестранта |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018104103A RU2684330C1 (ru) | 2018-02-02 | 2018-02-02 | Композиции фулвестранта |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2684330C1 true RU2684330C1 (ru) | 2019-04-08 |
Family
ID=66090191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018104103A RU2684330C1 (ru) | 2018-02-02 | 2018-02-02 | Композиции фулвестранта |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2684330C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5183814A (en) * | 1988-06-06 | 1993-02-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Selective oestrogen therapy for perimenopausal or postmenopausal conditions |
| US6774122B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-08-10 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| WO2017064639A1 (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Themis Medicare Limited | Fulvestrant compositions |
-
2018
- 2018-02-02 RU RU2018104103A patent/RU2684330C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5183814A (en) * | 1988-06-06 | 1993-02-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Selective oestrogen therapy for perimenopausal or postmenopausal conditions |
| US6774122B2 (en) * | 2000-01-10 | 2004-08-10 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| RU2263507C2 (ru) * | 2000-01-10 | 2005-11-10 | Астразенека Аб | Композиция фульвестранта |
| US7456160B2 (en) * | 2000-01-10 | 2008-11-25 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| US8329680B2 (en) * | 2000-01-10 | 2012-12-11 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| US8466139B2 (en) * | 2000-01-10 | 2013-06-18 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| WO2017064639A1 (en) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Themis Medicare Limited | Fulvestrant compositions |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ФАЗЛОДЕКС, Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения, Регистрационное удостоверение ЛС-000855-260811. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2867295C (en) | Formulations of bendamustine | |
| EA022040B1 (ru) | Применение бетанехола для лечения ксеростомии | |
| PL207845B1 (pl) | Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego | |
| JP2008539269A (ja) | 疼痛を治療するための方法および組成物 | |
| BR112016015763B1 (pt) | Preparação farmacêutica incluindo composto de ácido piridilaminoacético, e, uso da mesma | |
| KR20190116416A (ko) | 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법 | |
| BR112020004947A2 (pt) | canabidiol transdérmico sintético para o tratamento de epilepsia focal em adultos | |
| BR112014002631B1 (pt) | Formulação farmacêutica líquida estável compreendendo cetoprofeno, amitriptilina e oximetazolina | |
| TW200815014A (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function | |
| KR20070085470A (ko) | 핫플러쉬 치료용 ｓ-미르타자핀 | |
| JPWO2015198456A1 (ja) | 安定性を改善したロクロニウム製剤 | |
| BR112021014107A2 (pt) | Método para tratar dor de osteoartrite por administração de resiniferatoxina | |
| JP2015508781A (ja) | 癌の治療 | |
| WO2019010293A1 (en) | NEW TREATMENT FOR HEAT SHOTS | |
| RU2684330C1 (ru) | Композиции фулвестранта | |
| IL276838A (en) | Oral formulation and suspension of an oncology drug | |
| IL268591B2 (en) | Rescue treatment after activity of nausea and vomiting | |
| CN109758423B (zh) | 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法 | |
| CA2914154C (en) | Rocuronium preparation causing less pain, method for producing the same, and method for reducing and/or alleviating vascular pain to be induced using the same | |
| CN109806226B (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 | |
| EP3407875A1 (en) | Aqueous pharmaceutical formulation comprising propofol | |
| EP4100012A1 (en) | Drug products for intranasal administration and uses thereof | |
| JP7430669B2 (ja) | 透析患者に適用される注射用医薬組成物 | |
| US20200171000A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating migraine | |
| WO2019138162A1 (en) | Palonosetron for the treatment or prevention of nausea and vomiting |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200203 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20201105 |