BR112020004947A2 - canabidiol transdérmico sintético para o tratamento de epilepsia focal em adultos - Google Patents

canabidiol transdérmico sintético para o tratamento de epilepsia focal em adultos Download PDF

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Terri Sebree
Ted Smith
John Messenheimer
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Zynerba Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

A presente tecnologia refere-se a um método para reduzir a frequência de crises em uma pessoa que tenha epilepsia pela administração transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) à pessoa em que a frequência de crises é reduzida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CANABIDIOL TRANSDÉRMICO SINTÉTICO PARA O TRATAMENTO DE EPILEPSIA FOCAL EM ADULTOS". Referências cruzadas para aplicações relativas
[001] Esse pedido reivindica o benefício das, e prioridade sobre as, United States Provisional Patent Application Nos. 62/560,446 registrada em 19 de setembro de 2017; 62/593,575 registrada em 1 de dezembro de 2017; 62/613,160 registrada em 3 de janeiro de 2018; 62/652,995 registrada em 5 de abril de 2018; e 62/660,198 registrada em 19 de abril de 2018 cujos teores estão incorporados aqui em sua totalidade como referência. Campo da tecnologia
[002] A presente descrição refere-se a um método de redução da frequência de acessos em uma pessoa que tenha epilepsia administrando-se transdermicamente uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) à pessoa, com o que a frequência dos acessos é reduzida. Antecedentes
[003] Canabinoides são uma classe de compostos químicos encontrados na planta canábis. Os dois principais canabinoides contidos na canábis são canabidiol, ou CBD, e ∆9-tetrahidrocanabinol, ou THC. CBD não tem os efeitos psicoativos do THC. Estudos mostraram que o CBD pode ser usado para tratar transtornos tais como epilepsia, artrite e câncer.
[004] Epilepsia é uma doença caracterizada por uma predisposição duradoura para gerar acessos e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais da condição. Um ataque epiléptico ´uma ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas devido à atividade neuronal anormal excessiva ou síncrona no cérebro. Os ataques de epilepsia podem ser relativos a um transtorno genético ou a uma lesão cerebral tais como um trauma ou um derrame, Mas muito frequentemente a causa é desconhecida. Há mais de 200.000 casos de epilepsia nos Estados Unidos por ano.
[005] A epilepsia generalizada afeta ambos os hemisférios do cérebro desde o início. A epilepsia focal (anteriormente denominada crise parcial inicial) são ataques que inicialmente afetam apenas um hemisfério ou lóbulo do cérebro. Os sintomas da epilepsia focal variam dependendo de em qual hemisfério ou lóbulo do cérebro o ataque ocorre. Sumário
[006] A presente descrição refere-se a um método de redução da frequência de ataques em uma pessoa que que tenha epilepsia, incluindo administrar-se transdermicamente uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) à pessoa, com o que a frequência é reduzida.
[007] A frequência das crises pode ser reduzida em 25%. Em algumas modalidades, a frequência das crises é reduzida em 30%. A frequência das crises pode ser reduzida em 50%. A frequência das crises pode ser reduzida em 65%. A redução da frequência das crises pode ser uma redução a partir de um parâmetro de frequência de crises anterior à administração de uma quantidade eficaz de CBD. Em algumas modalidades a redução da frequência das crises é medida pela redução semanal das crises. Em algumas modalidades, a redução da frequência das crises é medida pela frequência das crises por período de 28 dias. Em algumas modalidades, a redução da frequência de crises é medida pela frequência de crises por mês.
[008] Em algumas modalidades, as crises focais iniciais (anteriormente conhecidas como crises parciais iniciais) em adultos são reduzidas. Um adulto é uma pessoa com 18 (dezoito) anos de idade ou mais. Em algumas modalidades as crises focais conscientes (anteriormente conhecidas como crises parciais simples) são reduzidas. Crises focais de conhecimento insuficiente (anteriormente conhecidas como crises parciais complexas) podem ser reduzidas. Crises focais de conhecimento insuficiente com convulsões tônico- clônicas generalizadas (anteriormente conhecidas como crises parciais complexas com convulsões tônico-clônicas generalizadas) podem ser reduzidas.
[009] A pessoa pode ter uma alta frequência de crises. A epilepsia pode ser epilepsia resistente a medicamentos (anteriormente conhecida como epilepsia refratária).
[0010] Em algumas modalidades, o método também inclui administrar pelo menos um medicamento antiepiléptico selecionado do grupo consistindo em levetiracetam, carbamazepina, topiramato, lamotrigina, lacosamida, clonazepan, valproato, fenitoína, eslicoxazepina, clobazam, e oxcarbazepina. Medicamentos antiepilépticos podem ser, por exemplo, anticonvulsivos. O gel CBD transdérmico pode ser usado como uma terapia adjunta com pelo menos um medicamento antiepiléptico. Em algumas modalidades, o gel CBD transdérmico pode ser usado como terapia adjunta com dois ou três medicamentos antiepilépticos. O gel CBD transdérmico pode ser usado também como uma monoterapia.
[0011] Em algumas modalidades, o CBD é (-)-CBD. O CBD pode ser CBD sintético. O CBD pode ser CBD puro.
[0012] A quantidade eficaz de CBD pode estar entre 195 mg e cerca de 780 mg no total por dia. O CBD pode ser administrado em uma dose diária única. Em algumas modalidades o CBD é administrado em duas doses diárias.
[0013] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é de 195 mg em doses divididas no dia. A quantidade eficaz de CBD pode ser de 390 mg em doses divididas no dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é de 585 mg em doses divididas no dia. A quantidade eficaz de CBD pode ser de 780 mg em doses divididas no dia.
[0014] A quantidade eficaz de CBD pode ser fornecida com o uso de um único sachê de 97,5 mg. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é fornecida com o uso de um único sachê de 195 mg. A quantidade eficaz de CDB pode ser fornecida com o uso de um único sachê de 390 mg.
[0015] O CBD é formulado como um gel. Em algumas modalidades o CBD é formulado como um gel de permeação melhorada. O gel pode conter 4,2% (peso/peso) de CBD ou 7,5% (peso/peso) de CBD.
[0016] Em algumas modalidades o preparado transdérmico pode ser um creme, uma pomada ou um unguento. O CBD pode ser fornecido como uma bandagem, uma almofada ou um emplastro.
[0017] A administração transdérmica de uma quantidade eficaz de CBD pode reduzir a intensidade de pelo menos um evento adverso relativo à administração oral do CBD. Os efeitos adversos podem ser sonolência, efeitos psicoativos, função hepática, eventos adversos relativos à GI, diarreia, redução de apetite, fadiga, pirexia, vômito, letargia, infecção do trato respiratório superior, convulsões, ou suas combinações. Em algumas modalidades, a administração transdérmica de uma quantidade eficaz de CBD reduz a intensidade de pelo menos um efeito adverso em cerca de 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou 95% em relação à administração oral do CBD.
[0018] Em algumas modalidades, a pessoa é um adulto, isto é, tem 18 (dezoito) anos de idade ou mais.
[0019] Em algumas modalidades a redução da frequência das crises ocorre após três meses. A redução da frequência das crises pode ocorrer após 12 (doze) semanas. Em algumas modalidades, a redução da frequência das crises ocorre após 6 meses. A redução da frequência das crises pode ocorrer após 24 semanas.
[0020] A presente descrição refere-se e um método de redução da frequência das crises em uma pessoa que tenha epilepsia. O método inclui a administração transdérmica de uma primeira quantidade eficaz de canabidol (CBD) à pessoa por um período de tempo, com o que a frequência das crises é reduzida. O método também inclui a administração transdérmica de uma segundo quantidade eficaz de CBD à pessoa após o período de tempo, onde a segunda quantidade eficaz de CBD é menor que a primeira quantidade eficaz de CBD e em que a redução da frequência das crises é mantida.
[0021] O período de tempo pode ser de doze (12) semanas. O período de tempo pode ser de vinte e quatro (24) semanas. Breve descrição dos desenhos
[0022] A figura 1 é um gráfico mostrando as reduções percentuais médias em taxas de crise mensais (população de eficácia), de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0023] A figura 2 é um gráfico mostrando as reduções percentuais médias das taxas de crise para pacientes que tenham crises focais conscientes (tipo B), de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0024] A figura 3 é um gráfico mostrando as reduções percentuais medias em taxas de crise para pacientes que tenham crises de consciência focal prejudicada (tipo C), de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0025] A figura 4 é um gráfico mostrando as reduções percentuais médias em taxa de crise para pacientes que tenham consciência focal prejudicada com convulsões tônico-clônicas generalizadas (tipo D), de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0026] A figura 5 é um gráfico mostrando a redução percentual média nas taxas de crise na semana 12 (STAR 1) e nos meses 3 e 6
(STAR 2), de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0027] A figura 6 é um gráfico mostrando a média SF28 ao longo do tempo para cada intervalo de três meses, de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0028] A figura 7 é um gráfico mostrando a média SF28 ao longo do tempo para cada intervalo de 3 meses a 6 meses no STAR 2, de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0029] A figura 8 é um gráfico mostrando a média SF28 ao longo do tempo para pacientes sem mudança de AED, de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0030] A figura 9 é um gráfico mostrando a mudança média (%) nas taxas de crise nos meses 3, 6, 9 e 12 para todos os pacientes tratados com gel transdérmico de CBD na STAR 2, de acordo com uma modalidade da tecnologia.
[0031] A figura 10 é um gráfico mostrando a mudança média (%) nas taxas de crise nos meses 3, 6, 9 e 12 para pacientes tratados com placebo ou com o gel transdérmico de CBD (195 mg e 390 mg) na STAR 1, de acordo com uma modalidade da tecnologia. Descrição detalhada
[0032] Conforme usado aqui, o termo “tratamento” refere-se a mitigar, melhorar ou aliviar pelo menos um sintoma de uma condição, doença, ou distúrbio em uma pessoa, tal como um ser humano, ou à melhoria de uma medição verificável associada a uma condição, doença ou distúrbio.
[0033] Conforme usado aqui, o termo “eficácia clínica” refere-se à capacidade de produzir um efeito desejado em seres humanos como mostrado através da experiência clínica da FDA (Food and Drug Administration).
[0034] Conforme usado aqui, o termo “canabidiol” ou “CBD” refere- se a canabidiol; pró-fármacos de canabidiol; derivados de canabidiol farmaceuticamente aceitos, incluindo sais de canabidiol farmaceuticamente aceitos, pró-fármacos de canabidiol, ou derivados de canabidiol. CBD inclui, 2-[3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]- 5-pentil-1,3-benzenodiol bem como sais farmaceuticamente aceitos, metabolitos (por exemplo, metabolitos cutâneos), e seus precursores metabólicos. A síntese do CBD está descrita, por exemplo, em Petilka e outros, Helv. Chim. Acta, 52:1102 (1969) e em Mechoulam e outros, J. Am. Chem. Soc., 87:3273 (1965), que estão incorporadas aqui como referência.
[0035] Conforme usado aqui, o termo “alta frequência de crises” refere-se a uma frequência de crise por período de 28 dias (SF28) maior que ou igual a 15.
[0036] Conforme usado aqui, o termo “epilepsia resistente a medicamentos” refere-se a epilepsia onde os medicamentos não estão tratando adequadamente as crises. A epilepsia resistente a medicamentos é uma falha de experiências adequadas de programas de medicamentos antiepilépticos tolerados, escolhidos e usados (quer como monoterapias ou em combinação) para alcançar a liberdade de crises sustentadas.
[0037] Conforme usado aqui, o termo “epilepsia focal inicial” (anteriormente denominada crise parcial inicial) refere-se a crises que afetam inicialmente apenas um hemisfério ou lóbulo do cérebro.
[0038] Conforme usado aqui, o termo “Crises focais de conhecimento insuficiente” (anteriormente conhecidas como “crises parciais complexas”) refere-se a uma crise que afeta inicialmente apenas um hemisfério ou lóbulo do cérebro e provoca a deficiência da consciência.
[0039] Conforme usado aqui, o termo “crises focais de conhecimento insuficiente com convulsões tônico-clônicas generalizadas” refere-se a uma crise focal de conhecimento insuficiente que tenha características tônicas (enrijecimento) e clônicas (laceração rítmica).
[0040] O termo “terapia adjunta” refere-se à administração de uma terapia a uma pessoa que já utiliza uma terapia existente ou à administração de outra terapia, mas não significa necessariamente que a terapia seja dada ou fornecida ao mesmo tempo ou pela mesma via. Por exemplo, o CBD pode ser administrado em adição ou adjuntamente a uma terapia de medicação oral existente.
[0041] Conforme usado aqui, o termo “administração transdérmica” refere-se a contatar o CBD com a pele do paciente ou da pessoa sob condições eficazs para o CBD penetrar na pele.
[0042] A “Frequência de crises por período de 28 dias” ou “SF28” é calculada pela seguinte fórmula: SF28 = (Número total de crises em D dias)*(28/D) em que D é o número total de dias para os quais a informação de crise é coletada para um intervalo de tempo específico.
[0043] A redução da linha de base na frequência de crise (RedSF)durante o período de manutenção é definido como: RedSF = SF28(linha de base) – SF28 (manutenção)
[0044] A linha de base refere-se ao período de tempo em que nenhum gel CBD é administrado e o número de crises durante aquele período de tempo é contado. Em outras palavras, o período de linha de base é um período em que a frequência de crises é capturada enquanto pacientes estão em suas AEDs usuais. O período de linha de base pode ser, por exemplo, de oito semanas. A pessoa pode ter uma alta frequência de crises durante o período de linha de base. A manutenção refere-se ao período de tempo em que o gel transdérmico de CBD é administrado e ao número de cries naquele período é contado. O período de manutenção pode ser, por exemplo, de doze semanas, três meses, seis meses, nove meses, doze meses, quinze meses, dezoito meses ou vinte meses.
[0045] A redução percentual da linha de base na frequência de crise durante o período de manutenção é definida como: %RedSF= 100*[SF28(linha de base)-SF28(manutenção)/SF28(linha de base)
[0046] Um paciente será definido como um respondedor de 50% para um período de tratamento específico se o paciente tiver um %RedSF ≥50%.
[0047] Em algumas modalidades, a frequência de crise é calculada pelo período de 7 dias para fornecer um valor de frequência de crise semanal. A frequência de crise seminal pode ser reduzida em 25%, 30%, 50% ou 65%. A redução da frequência de crises pode ser uma redução da frequência de crise na linha de base antes da administração de uma quantidade eficaz de CBD.
[0048] A presente descrição refere-se a um método de redução da frequência de crises em uma pessoa que tenha epilepsia incluindo administrar transdermicamente uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) à pessoa em que a frequência de crises é reduzida.
[0049] O CBD é o canabinoide principal não psicoativo encontrado na planta Cannabis e tem baixa afinidade para os receptores CB1 e CB2. O CBD produz efeitos múltiplos, incluindo o bloqueio do transportador de nucleósidos equilibrativos. O receptor GPR-55 de proteína G órfão, e o receptor potencial transitório de canal do tipo 1 de anquirina e regular os efeitos intracelulares do cálcio. A influência do CBD nesses alvos, cada um dos quais é conhecido por desempenhar um papel na excitabilidade neuronal, é a base científica para seu potencial antiepiléptico. A expectativa de uma ampla margem de segurança em humanas é constatação nos resultados de estudos bem controlados nos quais o CBD apresentou alta tolerabilidade através de vários modos de administração.
[0050] O tratamento da epilepsia em pacientes humanos geralmente envolve medicamentos antiepilépticos e anticonvulsivos. Foram feitos estudos que mostram que o CND pode eficazmente tratar a síndrome de Lennox Gastaut e Dravet (um tipo de síndrome de epilepsia) mas esses estudos focaram no canabidiol (CBD) administrado oralmente para crianças com epilepsia.
[0051] A administração transdérmica de canabinoides, por exemplo CBD, tem benefícios sobre a administração oral porque permite que o medicamento seja absorvido através da pele, diretamente na corrente sanguínea. Isto evita um primeiro passo do metabolismo do fígado, permitindo potencialmente níveis menores de dosagem de ingredientes farmacêuticos ativos com uma maior biodisponibilidade (cerca de 25%) e perfil de segurança melhorado. A administração transdérmica também evita o trato gastrointestinal diminuendo a oportunidade de eventos GI adversos relativos e a degradação potencial do CBD pelo ácido gástrico em THC, que pode ser associado a efeitos psicoativos e/ou eufóricos indesejáveis. Além disso, a administração oral de CBD fornece uma biodisponibilidade baixa (≈6%) e variável. A administração transdérmica do CBD pode evitar ou reduzir os eventos adversos de sonolência, que estão tipicamente presentes na dosagem oral de CBD. A administração transdérmica de CBD pode também evitar efeitos psicoativos e/ou eufóricos e/ou eventos relativos GI adversos, que estão também tipicamente presentes na dosagem oral de CBD. A administração transdérmica de CBD pode evitar eventos adversos da função do fígado, que estão tipicamente presentes na dosagem oral de CBD. Em algumas modalidades, administrar transdermicamente uma quantidade eficaz de CBD reduz a intensidade de pelo menos um evento adverso por cerca de 15% a cerca de 95% em relação à administração oral do CBD.
[0052] Foi desenvolvido um gel transdérmico transparente para fornecer uma administração consistente, controlada de CBD com dosagem dupla diária (a cada doze horas). Pode ser usado um gel de CBD com 4,2% (peso/peso) ou 7,5% (peso/peso). O CBD pode estar em forma de gel e pode ser produzido farmaceuticamente como um gel transparente, com permeação melhorada, que é designado para fornecer um medicamento controlado com administração transdérmica com uma dosagem de uma ou duas vezes ao dia. O gel de CBD pode ser aplicado topicamente pelo paciente ou pelo cuidador ao braço do paciente, às costas, às pernas, ou qualquer combinação desses.
[0053] Como o fornecimento de ordem zero de aplicação transdérmica do gel de CBD pode fornecer um Cmax inferior às rotas de administração oral ou bucal, o uso de gel transdérmico de CBD pode resultar em menos exposição sistêmica, colocando-o bem abaixo do limite de segurança em humanos que foi estabelecido a doses mais elevadas com formulação oral, por inalação e injetável.
[0054] Era esperado que houvesse uma cinética de ordem zero entre a dosagem oral e a dosagem transdérmica, mas esse não foi o caso. Sem ficar limitado à teoria, um modelo de dois compartimentos com duas taxas de absorção (uma mais rápida com tempo de defasagem e uma mais lenta sem tempo de defasagem) foi colocado em conjunto porque se acredita que a administração transdérmica de gel de CBD seja aplicada à pele, e então absorvida através da pele no local da aplicação e então entra na corrente sanguínea, e então entra no tecido gorduroso por todo o corpo da pessoa (por exemplo, fígado) bem como no local da ação (por exemplo, o cérebro). Esse modelo foi inesperado e novo e aguenta ir de uma dosagem de uma vez por dia a uma dosagem de duas vezes por dia, uma vez que um estado estável seja alcançado. Em adição, finalmente, as pessoas podem ter sua dosagem diminuída até pela metade uma vez que elas tenham alcançado um estado estável. Em adição, o período de indução do gel transdérmico de CBD é de cerca de doze (12) a vinte e quatro (24) semanas, o que pode ser devido ao novo e inesperado modelo de dosagem transdérmica.
[0055] Como o CBD é virtualmente insolúvel em água, etanol e propileno glicol podem ser usados como agentes de solubilização e dietileno glicol monoetil éter pode ser usado como um melhorador de permeação. O teor de álcool do gel de CBD transdérmico é de cerca de 54% (peso/peso).
[0056] O gel de CBD pode incluir diluentes e transportadores bem como outros excipientes convencionais, tais como agentes umectantes, conservantes, e agentes de suspensão e dispersão.
[0057] O gel de CBD pode incluir um agente de solubilização, um melhorador de permeação, um solubilizante, um antioxidante, um agente de encorpamento, um espessador e/ou um modificador de pH. A composição do gel de CD pode ser, por exemplo, a) um canabidiol presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20% (peso/peso) da composição; b) um álcool inferior tendo entre 1 e 6 átomos de carbono presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 95% (peso/peso) da composição; c) um primeiro melhorador de penetração presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 20% (peso/peso) da composição; e d) água em uma quantidade suficiente para a composição até o total de 100% (peso/peso). Outras fórmulas do gel de CBD podem ser encontradas na International Publication No. WO 2010/127033, cujos teores estão incorporados aqui como referência. Exemplo
[0058] Esse estudo avalia a segurança e a eficácia do gel de CBD transdérmico como terapia adjunta para o tratamento de epilepsia focal adulta. O gel de CBD transdérmico e um gel transparente, de permeação melhorada, que é projetado para fornecer a administração controlada de medicamento transdermicamente com uma dosagem de uma ou das vezes ao dia. Um gel de CDB com 4,2% (peso/peso) foi avaliado nesse estudo. Métodos
[0059] Um estudo foi feito, referido ao STAR 1 (Canabidiol transdérmico sintético para o tratamento de epilepsia), que foi uma fase 2, randomizada, duplo-cega, controlada com placebo, um estudo avaliando canabidiol, administrado como gel transdérmico de CBD (duas vezes por dia) por doze (12) semanas para adultos com epilepsia focal (período de manutenção). Seguindo uma linha base de oito semanas (período base), pacientes foram randomizados 1:1:1 para CBD 390 mg por dia em dose dividida (por exemplo 195 m g duas vezes ao dia), CBD 195 mg diariamente em doses divididas (por exemplo, 97,5 mg duas vezes ao dia), ou placebo. As doses divididas diariamente foram dadas a cada 12 horas (± 2 horas). O gel transdérmico de CBD e o placebo foram massageados em ambos os ombros direito e esquerdo e/ou nos braços superiores até que a área estivesse seca. O ponto final da eficácia principal foi a mudança da frequência de crises por todo o período de tratamento versus a linha base. O ponto final da eficácia principal é baseado na redução da frequência de crises por período de 28 dias (SF28) comparando-se o período da linha base com o período de manutenção.
[0060] Ao final da semana 12, os pacientes puderam escolher entrar em um estudo de extensão de STAR 2 de 18 meses (corrigido para 24 meses) avaliando o gel transdérmico de CBD a 390 mg em pacientes adultos com epilepsia focal. São apresentados abaixo dados através de nove meses de exposição total ao gel transdérmico de CBD (três meses de tratamento em STAR 1 e seis meses de tratamento em STAR 2).
Características demográficas e linha de base
[0061] Pacientes (N=188) foram randomizados em STAR 1. A idade média foi de 39 anos (18 – 71 anos). Na linha base os pacientes estavam tomando uma média de 2,5 medicamentos antiepilépticos (AEDs) com uma média de 10,6 (3 – 330) crises mensais. Por grupo, a frequência média de crises mensais na linha base foi 10,5 para o grupo placebo, 14,0 para o grupo de 195 mg dividido em doses diárias e 10,14 para o grupo de 390 mg dividido em doses diárias.
[0062] Dos 188 pacientes randomizados, 186 foram analisados para eficácia, e 174 completaram o estudo de 12 semanas STAR 1. 171 pacientes (98% dos que completaram o STAR 1) continuaram para o STAR 2. Pacientes estavam tomando uma ampla faixa de AEDs, com uma média de 3,0 AEDs. O uso de clobazam foi excluído tanto nos estudos de STAR 1 quanto nos estudos de STAR 2 devido às interações conhecidas entre o clobazam e o CBD. Eficácia
[0063] Em relação à Figura 1, após 12 semanas de tratamento cego, a redução média em crises focais foi de 18,42% com o gel transdérmico de CBD a 195 mg/dia (n=62), 14,03% com o gel transdérmico de CBD a 390 mg/dia (n=61), e 8,70% com placebo (n=63). Não houve diferenças estatisticamente significativas na eficácia entre 195 mg/dia (p=0,431), 390 mg/dia (p=0,846) e placebo. Nenhum ponto final secundário mostrou uma diferença estatisticamente significativa de 195 mg/dia, 390 mg/dia e placebo. A taxa de resposta de 50% foi similar através de todos os grupos de tratamento: placebo = 23,8%, 195 mg/dia = 21% (p=0,414), e 390 mg/dia = 16,4% (p=0,21).
[0064] Em relação às Figuras 2 e 3, pode ser visto que não houve diferenças estatisticamente significativas na eficácia entre 195 mg/dia, 390 mg/dia e placebo para pacientes com crise focal consciente (tipo
B) ou pacientes com crise de consciência focal prejudicada (tipo C). O que foi inesperado e surpreendente é que houve uma diferença quase estatisticamente significativa na eficácia entre 195 mg/dia (p=0,071) e placebo para pacientes com crise com consciência focal prejudicada com crises tônico-clônicas generalizadas. Foi também inesperado e surpreendente que a dosagem menor do gel transdérmico de CBD resultou em uma maior eficácia para pacientes com crises com consciência focal prejudicada com crises tônico-clônicas generalizadas.
[0065] Em relação à Figura 4, são de interesse os resultados das crises com consciência focal prejudicada com crises tônico-clônicas generalizadas, em que 60% de redução média (p=0,071) foi observada no grupo de tratamento com 195 mg/dia, comparado com 22,2% de redução média (p=0,308) para o grupo de 390 mg/dia e uma redução média de 0,41% para o grupo de placebo. Foi inesperado que uma dose menor de gel transdérmico de CBD resultasse em uma maior redução média para crises com consciência focal prejudicada com crises tônico-clônicas generalizadas.
[0066] A falta de separação do gel transdérmico de CBD do placebo na STAR 1 pode ter sido devido em parte a 15 (24%) pacientes tratados com placebo que alcançaram pelo menos uma redução de 50% em crises focais; 13 desses 15 pacientes tiveram uma taxa de redução na linha de base relativamente baixa (<15 crises focais por mês). A Tabela 1 mostra que a maioria dos “super” respondedores de placebo (>50%) são fêmeas. Tabela 1 Placebo >50% População total Respondedores (n=15) Idade média (anos) 45 195 mg = 35; 390 mg = 40
Fêmeas (%) 73% 195 mg = 49%; 390 mg = 58% Frequência média de 11 10,6 crises da linha de base (mensal) Uso de AED Média = 2,5 Mediana = 3 Duração média da 24 21 epilepsia (anos)
[0067] Em adição, os respondedores de placebo foram mais passíveis de tomar um topiramato que a ampla população. A Tabela 2 mostra o AED usado entre “super respondedores” e toda a população de pacientes. Tabela 2 Medicamento Placebo >50% de Respondedores População total antiepiléptico (n=15) (n=188) Levetiracetam 47% 45% Carbamazepina 40% 41% Topiramato 33% 16% Lamotrigina 27% 32% Lacosamida 20% 28% Clonazepam 20% 14% Valproato 13% 22%
[0068] Na STAR 1, pacientes com alta frequência de crises (definidos como frequência de crises da linha de base de ≥15 por mês) tomando gel transdérmico de CBD a 195 mg/dia ou 390 mg/dia tiveram um maior percentual de redução em crises se comparado com pacientes com altas frequências de crise que recebem placebo.
[0069] 171 pacientes arrolados na STAR 2.
[0070] A análise post-hoc mostrou que 3 pacientes por mês de STAR 2 que receberam o gel transdérmico CBD na STAR 1 e na STAR 2 (total de seis meses de gel transdérmico de CBD) tiveram maiores reduções na frequência de crises em relação àqueles que receberam apenas o gel transdérmico de CBD por três meses na STAR 2 (isto é, aqueles que receberam placebo na STAR 1). Ver a Tabela 3. Tabela 3 STAR 2 Pacientes com ZYN002 195 ZYN002 390 Placebo* dados para o mês 3 mg*/dia mg*/dia STAR 1 Redução da linha base na semana 12 (Média%) 8,7 (n=63) 18,42 (n=62) 14,03 (n=61) STAR 2 Redução da linha de 13,40 32,68 30,04 base STAR 1 no mês 3 (n=59) (n=55) (n=18) (Média %) *Tratamento atribuído em STAR 1. Todos os pacientes receberam 390 mg/dia de gel transdérmico de CBD em STAR 2.
[0071] Em adição, o uso de gel transdérmico de CBD por nove meses fornece melhores benefícios. A eficácia é mantida com o tratamento continuado. Pacientes que tomam placebo na STAR 1 e completam seis meses na STAR 2 tiveram menores reduções de crises que os pacientes que tomaram o gel transdérmico CBD (195 mg ou 390 mg) durante a STAR 1. Ver a Tabela 4. Tabela 4 STAR 2 Pacientes com dados Placebo* ZYN002 195 ZYN002 390 para o mês 6 (N=24) mg*dia (N=21) mg*/dia (N=18) STAR 1 Redução da linha de 7,68 33,33 18,48 base na semana 12 (Média %) STAR 2 Redução da linha de 26,08 58,06 47,90 base STAR 1 no mês 3 (Média %)
STAR 2 Redução da linha de 26,53 65,23 48,45 base STAR 1 no mês 6 (Média %) *Tratamento atribuído em STAR 1. Todos os pacientes receberam 390 mg/dia de gel transdérmico de CBD em STAR 2.
[0072] A exposição continuada ao gel transdérmico de CBD na STAR 2 (todos os pacientes dosados com 390 mg/dia) resultou em reduções clinicamente significativas nas crises. Pacientes que tomaram gel transdérmico de CBD por seis meses (três meses durante STAR 1 e três meses durante STAR 2) experimentaram uma redução média mas crises maior que 30% a partir da linha base. Pacientes que tomaram gel transdérmico de CBD por nove meses (três meses durante STAR 1 e seis meses durante STAR 2) experimentaram uma redução média maior que 65% (195 mg/dia na STAR 1 e 390 mg/dia na STAR 2) e maior que 48% (390 mg/dia na STAR 1 e na STAR 2) nas crises a partir da linha de base. Os resultados estão resumidos na Tabela 4 acima e na Figura 5.
[0073] O controle de crises foi avaliado como uma função da duração do gel transdérmico de CBD, independentemente do grupo ou da dose da randomização inicial. Uma exposição mais longa ao gel transdérmico de CBD resultou em maiores melhorias na frequência de crises, com uma porcentagem média de mudança nas crises de - 16,3% em 3 meses (n=170), para -27.3% em 6 meses (n=148), -50,2% em 9 meses (n=98), e -58,0% em 12 meses (n=70).
[0074] Como mostrado na Tabela 5, pacientes aos quais foi administrado o gel transdérmico de CBD por seis meses tiveram a melhor resposta. Tabela 5 PBO/390mg* 195mg/390mg* 390mg/390mg* Pacientes da STAR 1 32% 41% 29%
redução ≥30% na (n=60) (n=56) (n=55) semana 12 (número de pacientes) Pacientes da STAR 1 36% 53% 51% com redução ≥30% na (n=59) (n=55) (n=55) STAR 2 no mês 3 Pacientes da STAR 1 42% 81% 78% com redução ≥30% na (n=24) (n=21) (n=18) STAR 2 no mês 6 *Tratamento atribuído em STAR 1. Todos os pacientes receberam 390 mg/dia de gel transdérmico de CBD em STAR 2.
[0075] Esses resultados podem também ser vistos na Figura 6, que mostra o SF28 médio ao longo do tempo para cada intervalo de três meses. Como pode ser visto da Figura 6, os dois grupos de não placebo tiveram melhorias continuadas com uma exposição mais longa. A Figura 7 mostra o SF28 médio ao longo do tempo de cada intervalo de três meses a 6 meses na STAR 2. A melhoria continuada ou a redução da manutenção na frequência de crises pode ser vista para os dois grupos de não placebo.
[0076] A figura 8 mostra a SF28 ao longo do tempo para pacientes que não tiveram qualquer mudança de AED. O gráfico da figura 8 mostra que com mais gel transdérmico de CBD cumulativo, maior a eficácia com resultados estatisticamente significativos.
[0077] A análise post hoc mostrou que os respondedores de placebo são passíveis de serem mulheres e os não respondedores de 390 mg/dia tiveram a mais alta concentração de plasma de CBD (embora isto seja altamente variável). A Tabela 6 mostra a redução percentual do placebo desde a linha base até o tratamento de taxas de crises (SF28) por demografia. Tabela 6
Respon- Não Respon- Não Respon- Não dedor de respon- dedor de respon- dedor de respon- placebo dedor de 195 mg dedor 390 mg dedor de placebo (n=26) de195 (n=24) 390 mg (n=22) (n=41) mg (n=37) (n=36) Idade média 42 37 33 38 37 41 (anos) Fêmea (%) 64 54 46 50 58 57 Peso médio (kg) 70 72 80 72 71 75 BMI médio 24 25 27 25 26 24 (kg/m2) Duração Txt 84 84 84 84 84 84 média (dias) Concentração NA NA 3,67 4,89 5,81 8,65 média de CBD na semana 12 (ng/mL)
[0078] A análise também mostrou que os pacientes de 26 a 40 anos tiveram a melhor resposta, com os pacientes mais jovens e mais velhos tornando-se nominalmente piores. A Tabela 7 mostra a redução percentual do placebo desde a linha de base até o tratamento em taxas de crise (SF28) por idade. Tabela 7 Grupos etários e etiologia 195 mg/dia 390 mg/dia 18-25 anos de idade -9,03%, NS -28,83%, NS (n=14) (n=10) 26-40 anos de idade 29,50% (p=0,036) 6,06%, NS (n=23) (n=21) >40 anos de idade -32,05% (p=0,092) -32,55% (p=0,077) (n=25) (n=30)
[0079] A análise também mostrou que apenas machos na dosagem de 195 mg/dia tiveram uma resposta positiva, enquanto fêmeas em ambas as dosagens tiveram respostas pobres. A Tabela 8 mostra a redução do placebo desde a linha de base até o tratamento nas taxas de crises (SF28) por gênero.
Tabela 8 Fêmeas 195 mg/dia 390 mg/dia (n=30) (n=35) -1,7%, NS -6,5%, NS Machos 195 mg/dia 390 mg/dia (n=32) (n=22) 7,1%, NS -12,4%, NS
[0080] Na STAR 1, adverse event rates of CBD transdermal gel 195 mg/dia were 49.2%; the adverse event rates of CBD transdermal gel 390 mg/dia were 51.6%; and the adverse event rates of placebo were 41.3%. Os eventos adversos mais comuns foram infecção do trato respiratório superior (viral e bacteriana: 16%), dor de cabeça (11%), fadiga (7%) e laceração (5%). Os eventos adversos emergentes de dois tratamentos que ocorreram em >5% de pacientes com gel transdérmico CBD e maior que o placebo foram fadiga (5,6% por gel transdérmico de CBD; 1,6% para placebo) e dor de cabeça (5,6% por gel transdérmico de CBD; 3,2% para placebo). Os níveis de plasma de CBD foram proporcionais à dosagem, mas não houve correlação entre os níveis de plasma e a eficácia.
[0081] Embora a concentração média de plasma em quatro semanas some 25% de respondedores entre quatro e oito semanas fosse menor comparado a não respondedores, a diferença foi nominal. Não houve diferença na concentração média em oito semanas entre os respondedores e os não respondedores entre a semana oito e a semana doze. Enquanto Cmax em um estudo envolvendo uma dose de CBD de 252 mg em quatro pessoas fosse maior que o Cmax simulado (modelo PopPK), ambos demonstraram probabilidade igual de representar o verdadeiro Cmax. A variabilidade farmacocinética interpessoal do gel transdérmico de CBD está dentro da faixa esperada para produtos transdérmicos.
[0082] Um pequeno número de pacientes na STAR 2 teve um aumento em seus AEDs anteriores. As melhorias na frequência de crises observadas na STAR 2 não foram devido a essas mudanças nos AEDs anteriores. Isto pode ser visto por uma comparação da FIG. 8, que mostra a resposta entre esses pacientes que não tiveram uma mudança no AED com a FIG. 7 que inclui todos os pacientes. Como pode ser visto, essas duas figuras são muito semelhantes. Segurança
[0083] O gel transdérmico de CBD foi muito bem tolerado com uma incidência de eventos adversos comparável ao placebo e nenhuma diferença clinicamente significativa entre os grupos de tratamento ativo. O perfil de segurança do gel transdérmico de CBD foi consistente com os dados das experiências da Fase 1 e da Fase 2. Não houve mudanças clinicamente significativas nos ECGs ou em resultados de laboratório em pacientes que receberam o gel transdérmico de CBD. Em adição, o gel transdérmico de CBD teve boa tolerabilidade pela pele, com um eritema de pele mínimo. Resumo das Constatações
[0084] Respostas clinicamente significativas ao gel transdérmico de CBD, conforme medidas pelas reduções nas crises focais a partir do período de linha de base da STAR 1, estão correlacionados ao tratamento continuado com o gel transdérmico de CBD. Pacientes que receberam o gel transdérmico de CBD (195 mg/dia durante a STAR 1 por três meses e 390 mg/dia por seis meses na STYAR 2) por um total de nove meses alcançaram uma redução média nas crises de 65%. Pacientes que receberam o gel transdérmico de CBD (390 mg/dia por 3 meses na STAR 1 e seis meses na STAR 2) alcançaram uma redução média de 48% nas crises a partir da linha de base. Em adição, o gel transdérmico de CBD mostrou ser muito bem tolerado através de nove meses de exposição.
[0085] Foi constatado que a correlação do tratamento continuado com a redução nas crises focais desde a linha de base da STAR 1 continuou através do mês doze. A FIG. 9 mostra a mudança média (%) nas taxas de crises nos meses três, seis, nove e doze para todos os pacientes tratados com gel transdérmicos de CBD na STAR 2. A FIG. 10 mostra a mudança média (%) nas taxas de crise nos meses três, seis, nove e doze para pacientes tratados com placebo do gel transdérmico de CBD(195 mg e 390 mg) na STAR 1. Como pode ser visto nas Figuras 9 e 10, uma exposição por mais tempo ao gel transdérmico de CBD resultou em maiores melhorias na frequência de crises entre todos os pacientes de gel transdérmico de CBD (FIG. 9), inclusive quando examinado por CBD originalmente randomizado na STAR 1 (FIG. 10).
[0086] Os dados demonstram que as crises focais em adultos podem ser eficazmente tratadas por uma administração de gel transdérmico de canabidiol produzido farmaceuticamente. Nessa população de pacientes, o tratamento continuado com o gel transdérmico de CBD mostrou reduzir significativamente as taxas de crises em comparação com a linha de base. De forma importante, a frequência de crise da linha de base parece ser um indicador importante de resposta. Os dados demonstram que o gel transdérmico de CBD pode ter um efeito nas crises focais em adultos que sofram de epilepsia resistente a medicamentos. O potencial para um tratamento à base de CBD com um perfil de tolerabilidade ótimo seria significativo para esses pacientes. Experiência STAR 2 emendada
[0087] O protocolo da experiência clínica STAR 2 foi emendado para permitir a titulação de várias doses do gel transdérmico de CBD com base no resultado obtido. O novo protocolo permite aos médicos prescreverem o gel transdérmico de CBD a 195 mg/dia. 390 mg/dia,
585 mg/dia ou 780 mg/dia. O protocolo emendado permite aos médicos titular a dosagem do gel transdérmico de CBD para cima ou para baixo.
[0088] Na experiência STAR 2 emendada, todos os pacientes começarão com uma dosagem de gel transdérmico de CBD a 195 mg a cada 2 horas (±2 horas) (390 mg/dia), com a opção após o primeiro mês para ou aumentar ou reduzir a dosagem do gel transdérmico de CBD. A dosagem pode ser aumentada para 292,5 mg a cada 12 horas (±2 horas) (585 mg/dia). Após um mês na dosagem de 585 mg/dia, a dosagem pode ser aumentada novamente para 390 mg a cada 12 horas (±2 horas) (780 mg/dia).
[0089] Após um mês, a dosagem do gel transdérmico de CBD pode ser reduzida para 97,5 mg por 12 horas (±2 horas) (195 mg/dia). Para pacientes que tomam uma dosagem de195 mg por dia, há a opção de aumentar a dose novamente para 390 mg/dia e até um máximo de 585 mg/dia.
[0090] Cada vez que a dosagem de gel transdérmico de CBD é aumentada ou diminuída, o paciente permanecerá naquela dosagem por um mês até alcançar um estado estável antes de a dosagem ser alterada novamente.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de redução da frequência de crises em uma pessoa que tenha epilepsia, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar transdermicamente uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) à pessoa em que a frequência de crises é reduzida.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a frequência de crises é reduzida em 30%.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a frequência das crises é reduzida em 50%.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as crises focais iniciais em adultos são reduzidas.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as crises focais conscientes são reduzidas.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as crises focais de consciência prejudicada são reduzidas.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as crises com consciência focal comparada com crises tônico-clônicas generalizadas são reduzidas.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pessoa tem uma alta frequência de crises.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a epilepsia é uma epilepsia resistente a medicamentos.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que administra pelo menos um medicamento antiepiléptico selecionado do grupo consistindo em levetiracetam, carbamazepina, topiramato, lamotrigina, lacosamida, clonazepam, valproato, clobazam, fenitoína, eslicoxazepina, e oxcarbazepina.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é (-)-CBD.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD está entre cerca de 195 mg e cerca de 780 mg total por dia.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é de 195 mg em doses divididas diariamente.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é de 390 mg em doses divididas diariamente.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é de 585 mg em doses divididas diariamente.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é de 780 mg em doses divididas diariamente.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é fornecida com o uso de um único sachê de 97,5 mg.
18. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é fornecida com o uso de um único sachê de 195 mg.
19. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é fornecida com o uso de um único sachê de 390 mg.
20. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel de permeação melhorada.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em uma dose única diária.
23. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em duas doses diárias.
24. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é um CBD sintético.
25. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é um CBD puro.
26. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração transdérmica de uma quantidade eficaz de CBD reduz a intensidade de pelo menos um evento adverso em relação à administração oral de CBD.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que pelo menos um evento adverso é selecionado do grupo consistindo em sonolência, efeitos psicoativos, função hepática, e eventos adversos relativos ao GI.
28. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pessoa é um adulto.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3733156A1 (de) * 2019-05-02 2020-11-04 Gábor Fóti C.b.d.m therapie
JP2022547136A (ja) * 2019-09-17 2022-11-10 ジナーバ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 発達性及びてんかん性脳症における行動障害の治療
EP4041209A4 (en) * 2019-10-11 2024-01-24 Pike Therapeutics Inc TRANSDERMAL COMPOSITIONS CONTAINING CANNABIDIOL (CBD) FOR USE IN THE TREATMENT OF SEIZURE DISORDERS
GB2597287A (en) * 2020-07-20 2022-01-26 Gw Res Ltd Use of cannabidiol in the treatment of seizures associated with rare epilepsy syndromes related to structural abnormalities of the brain
CA3187588A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Fotios M. Plakogiannis Transdermal pharmaceutical formulations of cannabinoids
EP4319730A1 (en) * 2021-04-08 2024-02-14 Pike Therapeutics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5801794B2 (ja) 2009-04-28 2015-10-28 ジネルバ ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド カンナビジオールの製剤及びその使用方法
ES2635084T3 (es) * 2009-08-31 2017-10-02 Zynerba Pharmaceuticals, Inc. Uso de profármacos de cannabidiol en administración tópica y transdérmica con microagujas
GB2530001B (en) * 2014-06-17 2019-01-16 Gw Pharma Ltd Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy
GB2541191A (en) * 2015-08-10 2017-02-15 Gw Pharma Ltd Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy

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