BR112019024373A2

BR112019024373A2 - método para melhorar desempenho físico e método de tratamento para melhorar o desempenho físico ou mental

Info

Publication number: BR112019024373A2
Application number: BR112019024373A
Authority: BR
Inventors: l lopez Hector; WELLS Shawn; N Ziegenfuss Tim
Original assignee: Ortho Nutra Llc
Priority date: 2017-05-19
Filing date: 2018-05-16
Publication date: 2020-06-09
Also published as: AU2018270381B2; EP3651770C0; CA3064193A1; EP3651770A1; CN111093670A; ES2965399T3; CA3064193C; AU2018270381A1; EP3651770B1; MX2019013851A; WO2018211425A1

Abstract

trata-se de um suplemento alimentar humano que compreende teacrina e opcionalmente outros compostos que modulam os efeitos de teacrina. usos para o suplemento que contém teacrina incluem melhoramento de pelo menos um dentre humor, energia, foco, concentração ou desejo sexual ou uma redução de pelo menos um dentre ansiedade ou fadiga. uma composição sinérgica compreende coadministração de teacrina e cafeína, sendo que a cafeína coadministrada reduz depuração oral de teacrina (cl/f) e volume oral de distribuição (vd/f). adicionalmente, a cafeína coadministrada aumenta a área sob a curva (auc) de tempo de concentração plasmática de teacrina, e aumenta a concentração plasmática máxima de teacrina (cmax) em comparação com os parâmetros farmacocinéticos quando teacrina é administrada sozinha.

Description

MÉTODO PARA MELHORAR DESEMPENHO FÍSICO E MÉTODO DE TRATAMENTO PARA MELHORAR O DESEMPENHO FÍSICO OU MENTAL

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente na de série U.S. 15/600.371, depositado em 19 de maio de 2017, incorporado ao presente documento a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a sistemas e métodos para utilizar teacrina sozinha e em combinação para uso a fim de proporcionar benefícios fisiológicos. De modo mais particular, a invenção se refere a teacrina e outros compostos de ocorrência natural, produzidos sinteticamente ou colhidos de fontes naturais, e ao uso desses compostos químicos para fornecer benefícios fisiológicos, que podem variar de acordo com a concentração de teacrina e a presença de sinergistas e antagonistas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] Chá é um dos produtos mais consumidos no mundo. Chá e as diferentes variedades de chá têm sido estudados extensivamente. Muitos estudos epidemiológicos e pré-clínicos sugerem que beber chá pode reduzir o risco de câncer e doenças cardiovasculares. Teacrina, uma purina alcalóide similar à cafeína, é relativamente rara e encontrada apenas em umas poucas variedades de chá (chá kucha, gênero Camellia), na fruta cupuaçu e em outras plantas relacionadas ao café e cacau (gêneros Coffea e Theobroma), tais como Coffea liberica, Coffea dewevrei, Coffea abeokutae e Theobroma grandiflorum.

[004] O ácido 1,3,7,9 tetrametilúrico, comumente conhecido como teacrina, não foi estudado até por

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2/40 volta de 1975. No entanto, é conhecido de desde por volta de 1937, quando foi detectado em folhas de chá de Camellia sinensis secas e descafeinadas. No momento, a variedade Camellia assamica var. kucha de chá é a fonte primária de teacrina que ocorre naturalmente e produz o produto químico em concentrações superiores a outras plantas conhecidas. Curiosamente, a teacrina não foi detectada em todas as variedades de chás mais tradicionais. Acredita-se que seja formada por metilação de cafeína e possa ser um intermediário na produção de liberina ou outras purinas. Sua função natural, se houver, permanece desconhecida. A teacrina tem chamado atenção apenas recentemente, e frequentemente apenas como uma consideração secundária ao analisar outros compostos. Alguns estudos sugerem que a mesma possa ter qualidades benéficas, tais como servir como um antioxidante, anti-inflamatório eficaz e possa ter propriedades antiobesidade.

[005] Nos estudos envolvendo teacrina, efeitos benéficos podem ser pelo menos parcialmente atribuíveis a uma variedade de alcalóides de purina e compostos fenólicos. Os alcalóides de purina relacionados ao chá mais comuns incluem cafeína, teobromina, teofilina e teacrina. Os principais compostos fenólicos de chá são ácido gálico e oito catequinas de chá que ocorrem naturalmente, incluindo (+)-catequina (C), (-)-epicatequina (EC), (+)-galocatequina (GC), (-)epigalocatequina (EGO), (-)-gaiato de catequina (CG), (-)gaiato de galocatequina (GCG), (-)-gaiato de epicatequina (ECG) e (-)-gaiato de epigalocatequina (EGCG).

[006] Muitas atividades biológicas e fisiológicas diferentes têm sido atribuídas ao chá e seus

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3/40 vários componentes. No entanto, apenas alguns de seus componentes têm sido estudados em profundidade. A cafeína é, de longe, o estimulante mais estudado e o usado mais comumente encontrado no chá. A teacrina parece ter um efeito oposto, apesar de ser muito similar em estrutura química. Experimentos recentes mostraram que a teacrina exibe uma variedade de atividades, algumas das quais parecem inconsistentes.

[007] Nos últimos anos, tem havido uma mudança substancial na opinião pública em relação ao uso de compostos químicos que ocorrem naturalmente para uma variedade de propósitos, em vez de produtos químicos sintéticos. Por exemplo, uma ampla variedade de produtos químicos naturais é agora usados comumente como sedativos, por exemplo, raiz de valeriana e camomila, antidepressivos, por exemplo, erva de São João, estimulantes, por exemplo, cafeína e concentração, por exemplo, ginseng. Em geral, compostos de ocorrência natural podem ser mais fáceis para o corpo digerir e interagir e podem incluir efeitos colaterais mínimos e menos graves.

[008] Portanto, é desejável identificar compostos guímicos de ocorrência natural e suas misturas que possam fornecer benefícios. Também é desejável fornecer compostos químicos e suas misturas que possam ser usados para fornecer uma variedade de benefícios, variando por concentração, exigindo, desse modo, produção ou colheita de menos materiais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Consequentemente, o objeto principal da presente invenção é fornecer uma composição química que

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4/40 compreende teacrina, produzida natural ou sinteticamente, e opcionaímente outros produtos químicos, incluindo congêneres ou análogos de teacrina, para fornecer uma pluralidade de efeitos desejáveis. Os análogos de teacrina podem incluir, porém, sem limitação, cafeína, metil cafeína, teobromina, teofilina, liberina e metiliberina, e suas variantes. Outros ativos adequados podem incluir um ou mais compostos ergogênico ou nootrópico tais como CDP colina, alfa-GPC, bitartarato de colina, erva de São João, sulbutiamina e similares.

[0010] A teacrina exibe uma ampla variedade de efeitos dependendo da dosagem. A presença de outros ingredientes também pode modular seus efeitos. A mesma pode ser usada para promover calma ou foco e para relaxar, mas também pode ser usada para aumentar energia e resistência. A mesma também pode servir como um antioxidante e um antiinflamatório.

[0011] Em uma modalidade, a teacrina pode ser usada para modular estimulantes, para fornecer energia intensificada sem ansiedade ou nervosismo intensificado. Pode haver variabilidade entre indivíduos, como descrito no presente documento.

[0012] Em outra modalidade a teacrina pode ser usada como um sedativo ou relaxante suave.

[0013] Em uma modalidade adicional, a teacrina pode ser usada para promover perda de peso, atuar como um antioxidante e como um anti-inflamatório. A teacrina pode ser usada de forma transdérmica para melhorar um ou mais desses efeitos.

[0014] Em uma modalidade, é fornecido um

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5/40 suplemento dietético que compreende cerca de 5 mg a cerca de 850 mg de teacrina, natural ou sintética.

[0015] Em outra modalidade, é fornecido um método de tratamento para melhorar o desempenho físico ou energia em um indivíduo. O dito método envolve fornecer ao indivíduo uma composição que compreende cerca de 5 mg a cerca de 850 mg de teacrina, natural ou sintética, em que mediante administração da composição o indivíduo experimenta o melhoramento de pelo menos um dentre humor, energia, foco, concentração ou desejo sexual ou uma redução de pelo menos um dentre ansiedade ou fadiga. Em outra modalidade, um segundo composto tal como cafeína também pode ser administrado na composição.

[0016] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer composições incluindo teacrina capazes de transmitir uma pluralidade de efeitos positivos.

[0017] É outro objetivo da presente invenção fornecer congêneres, derivados e iterações de teacrina e equivalentes químicos sintéticos de teacrina.

[0018] É outro objetivo da presente invenção fornecer teacrina aglomerada, sais de teacrina, teacrina microencapsulada, lipossômica ou esterifiçada.

[0019] É outro objetivo da presente invenção fornecer teacrina combinada com glicerídeos, propileno glicol, polietileno glicol (PEG), lauroil macrogol, derivados de lauroil macrogol e produtos de cocristalização de teacrina.

[0020] Esses e outros objetivos e vantagens da presente invenção se tornarão evidentes a partir de uma leitura do relatório descritivo e reivindicações anexas.

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Assim, foram delineadas, de forma bastante ampla, as características mais importantes da invenção a fim de que a descrição detalhada a seguir seja mais bem compreendida e a fim de que a presente contribuição para a técnica possa ser mais bem apreciada. Há características da invenção que serão descritas doravante e que formarão a matéria das reivindicações anexas ao presente documento.

[0021] Em uma modalidade, a teacrina pode ser coadministrada com cafeína para produzir uma composição sinérgica, em que a cafeína coadministrada reduz depuração oral de teacrina e distribuição de volume oral. A cafeína coadministrada na composição sinérgica aumenta a biodisponibilidade e concentração plasmática máxima de teacrina em comparação com os parâmetros farmacocinéticos correspondentes quando teacrina é administrada sozinha.

[0022] Em uma modalidade, uma composição sinérgica pode compreender teacrina e cafeína com uma razão de peso para peso de cerca de 1:1,2. A dita composição sinérgica pode compreender cerca de 125 mg de teacrina e cerca de 150 mg de cafeína. A dita composição sinérgica pode ser administrada uma vez ao dia.

[0023] Em uma modalidade, um método para aumentar a intensidade e duração de eficácia neurocognitiva da teacrina além de um limiar de concentração sistêmica. O dito método envolve fornecer a um indivíduo uma composição sinérgica que compreende coadministração de teacrina e cafeína.

[0024] Em uma modalidade, é fornecido um método de tratamento para melhorar desempenho físico ou mental em um indivíduo. O dito método envolve fornecer ao indivíduo uma

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7/40 composição sinérgica que compreende cerca de 5 mg a cerca de 850 mg de teacrina e cerca de 25 mg a cerca de 650 mg de cafeína. Mediante a administração da composição sinérgica, o indivíduo experimenta melhoramento de pelo menos um dentre humor, energia, foco, concentração, função cognitiva ou desejo sexual ou uma redução de pelo menos um dentre ansiedade ou fadiga.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0025] A Figura 1 retrata, em uma modalidade, um diagrama molecular de teacrina de acordo com os princípios da invenção.

[0026] A Figura 2 retrata, em uma modalidade, um gráfico de resultados de um ensaio que mostra energia percebida em uma escala EVA (0 a 10 cm) em 1, 2 e 3 horas após a administração de teacrina ou placebo.

[0027] A Figura 3 retrata, em uma modalidade, um gráfico de resultados de um ensaio que mostra fadiga percebida em uma escala EVA (0 a 10 cm) em 0 minuto e 60 minutos após a administração de teacrina ou placebo.

[0028] A Figura 4 retrata, em uma modalidade, um gráfico de resultados de um ensaio que mostra pressão arterial sistólica em vários intervalos de tempo após a administração de teacrina ou placebo.

[0029] A Figura 5 retrata, em uma modalidade, um gráfico de resultados de um ensaio que mostra pressão arterial diastólica em vários intervalos de tempo após a administração de teacrina ou placebo.

[0030] A Figura 6 mostra, em uma modalidade, os resultados de um estudo de dose repetida de 7 dias de 200 mg de teacrina em relação à base de referência de fadiga,

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8/40 ansiedade e libido em vários intervalos após dosagens (em 0 h, 1 h, 4 h, 6 h; barras da esquerda para a direita para cada categoria medida).

[0031] A Figura 7 mostra, em uma modalidade, os resultados de um estudo de dose repetida de 7 dias de 200 mg de teacrina em relação à base de referência de energia, motivação para exercício, e concentração em vários intervalos após dosagens (em Oh, 1 h, 4 h, 6 h; barras da esquerda para a direita para cada categoria medida).

[0032] A Figura 8(A) retrata, em uma modalidade, concentrações plasmáticas individuais de teacrina após dose oral única de 25 mg de teacrina.

[0033] A Figura 8(B) retrata, em uma modalidade, concentrações plasmáticas individuais de teacrina após dose oral única de 125 mg de teacrina.

[0034] A Figura 8(C) retrata, em uma modalidade, concentrações plasmáticas individuais de teacrina após dose oral única de 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína.

[0035] A Figura 9 retrata, em uma modalidade, gráfico de Forest que ilustra a probabilidade de magnitude de interação entre teacrina e cafeína com o uso de intervalos de 90% de confiança sobre a razão média geométrica dos parâmetros farmacocinéticos observados depois de uma dose de teacrina única (*-25 mg de teacrina e ·~125 mg de teacrina em combinação com 150 mg cafeína) . Abreviações: MRTo—, tempo de permanência médio de zero a infinito; CL/F, depuração oral; Vz/F, distribuição de volume oral; AUCo-~, área sob a curva de zero a infinito no tempo (dose normalizada) ; Cmax, concentração plasmática máxima (dose normalizada); T_max, tempo para alcançar concentração plasmática máxima.

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[0036] A Figura 10(A) retrata, em uma modalidade, concentrações plasmáticas individuais de cafeína após dose oral única de 150 mg de cafeína.

[0037] A Figura 10(B) retrata, em uma modalidade, concentrações plasmáticas individuais de cafeína após dose oral única de 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína.

[0038] A Figura 11 retrata, em uma modalidade, gráfico de Forest que ilustra a probabilidade de magnitude de interação entre cafeína e teacrina com o uso de intervalos de 90% de confiança sobre a razão média geométrica dos parâmetros farmacocinéticos observados depois de uma dose de cafeína única (150 mg) sozinha ou em combinação com teacrina (125 mg) . Abreviações: MRTo—, tempo de permanência médio zero a infinito; CL/F, depuração oral; Vz/F, distribuição de volume oral; AUCo-~, área sob a curva de zero a infinito no tempo (dose normalizada); Cmax, concentração plasmática máxima (dose normalizada) ; T_max, tempo para alcançar concentração plasmática máxima.

[0039] A Figura 12(A) retrata, em uma modalidade, valores médios de frequência cardíaca após dose única de 25 mg de teacrina (-·-), 125 mg de teacrina (--), 150 mg de cafeína (-♦-) ou 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína (-A-).

[0040] A Figura 12 (B) retrata, em uma modalidade, valores médios de pressão arterial sistólica após dose única de 25 mg de teacrina (-·-), 125 mg de teacrina (-), 150 mg de cafeína (-♦-) ou 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína (-A-).

[0041] A Figura 12(C) retrata, em uma

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10/40 modalidade, valores médios de pressão arterial diastólica após dose única de 25 mg de teacrina (-·-), 125 mg de teacrina (--), 150 mg de cafeína (-♦-) ou 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína (-A-).

[0042] A Figura 12(D) retrata, em uma modalidade, valores médios em duplo produto após dose única 25 mg de teacrina (-·-), 125 mg de teacrina (--), 150 mg de cafeína (-♦-), ou 125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0043] Antes de explicar pelo menos uma modalidade da presente invenção em detalhes, deve ser compreendido que a invenção não é limitada em sua aplicação aos detalhes de construção e às disposições dos componentes apresentadas na descrição a seguir ou ilustradas nos desenhos. A invenção tem a capacidade de outras modalidades e de ser praticada e realizada de diversas maneiras. Além disso, deve-se compreender que a fraseologia e a terminologia empregadas no presente documento são para o propósito de descrição e não devem ser entendidas como limitantes.

[0044] É revelada uma invenção relacionada aos usos de teacrina, também conhecida como ácido 1,3,7,9tetrametilúrico, Temurin, Temorine, ácido tetrametilúrico, ácido tetrametil úrico e 1,3,7,9-tetrametilpurina-2,6,8triona. A teacrina pode ser produzida sinteticamente ou pode ser isolada de uma fonte natural. A teacrina isolada de uma fonte natural pode ser purificada para 95% ou mais. Opcionalmente, menos purificação pode ser usada de modo que teacrina represente 50%, ou até menos, do material. Em algumas modalidades, pode ser preferencial utilizar teacrina

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11/40 isolada de uma fonte natural que pode incluir outros congêneres de teacrina tipicamente encontrados em isolados de teacrina.

[0045] Em uma modalidade, a teacrina pode ser combinada com outros compostos químicos para fornecer uma pluralidade de efeitos positivos em um ser humano ou outro animal. Alterando-se a dosagem de teacrina e/ou compostos químicos com os quais a mesma é combinada, vários efeitos fisiológicos podem ser selecionados. As composições podem fornecer principalmente um único benefício, ou podem fornecer múltiplos benefícios simultaneamente.

[0046] Em outra modalidade, a teacrina pode ser usada em níveis de dosagem inferiores e/ou em conjunto com compostos que modulam ou antagonizam sua atividade. Tais composições podem induzir um humor melhorado, energia superior, uma redução na fadiga, foco aumentado, concentração aumentada, mobilidade aumentada, apetite diminuído e resistência aumentada.

[0047] Uma vantagem de usar a invenção pode ser a probabilidade reduzida de que uma pessoa desenvolva uma tolerância a composições químicas de acordo com os princípios da invenção. Ou seja, uma pessoa pode não se tornar dessensibilizada aos efeitos induzidos.

[0048] Em outra modalidade, a teacrina pode ser usada em níveis de dosagem superiores e/ou com compostos sinérgicos. Essas composições podem aumentar uma taxa metabólica basal/de repouso da pessoa, aumentar termogênese, diminuir o apetite, melhorar desempenho cognitivo, melhorar a atividade cerebral das ondas Alfa e/ou induzir euforia. Sem ser limitado pela teoria, os inventores acreditam que em

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12/40 níveis de dosagem superiores, a teacrina pode ser noradrenérgica e dopaminérgica, e pode exibir inibição de receptor de adenosina aumentada.

[0049] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com efedrina, cafeína, ácido salicílico ou similares. Esses podem ser usados para modular os efeitos mais sedativos da teacrina ou, opcionalmente, para interagir sinergicamente com os efeitos mais estimulantes da teacrina. Por exemplo, a teacrina pode ser combinada com cafeína a fim de modular os efeitos estimulantes excessivos da cafeína, estabilizando, desse modo, a frequência cardíaca e outra atividade metabólica. Ou seja, uma combinação de teacrina e cafeína pode resultar em uma composição que transmite o foco aumentado e energia induzido por cafeína, mas sem a frequência cardíaca e pressão arterial mais altas devido à modulação da cafeína pela teacrina. Assim, a combinação pode resultar em percepção e tranquilidade intensificadas sem o nervosismo que a cafeína pode provocar.

[0050] A teacrina e cafeína administradas em combinação tem efeitos inesperados. De fato, foi inesperadamente constatado que uma combinação de teacrina e cafeína administrada para seres humanos resulta em níveis aumentados de foco, concentração e energia como medido por escalas EVA de 100 mm, ao mesmo tempo em que também diminui medidas de ansiedade, irritabilidade ou sentimentos de superestimulação. Tal diminuição de ansiedade, irritabilidade, nervosismo e/ou sentimentos de superestimulação é refletida por pacientes em EVA de 100 mm padronizada em durações de 30 minutos, 60 minutos, 120 minutos e 180 minutos quando comparada à administração de

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13/40 cafeína sozinha. A combinação também exibe uma duração prolongada de ação em energia, foco e/ou concentração aumentados quando comparada a cafeína ou teacrina sozinhas.

[0051] Além disso, a teacrina também tem efeitos inesperados no desenvolvimento de tolerância e habituação de cafeína. Em um estudo de quatorze dias de dosagem repetitiva de teacrina e cafeína, foi constatado que os indivíduos mantiveram índices psicométricos intensificados de energia, foco, concentração, motivação para exercício, motivação para realizar e concluir tarefas, e humor melhorado no Dia 14 quando comparada à cafeína sozinha, e níveis absolutos de energia e motivação foram maiores do que com a teacrina sozinha. Aqueles que tomaram teacrina sozinha ainda mantiveram energia subjetiva, foco, concentração, motivação para exercício, motivação para realizar e concluir tarefas, desejo sexual elevados e humor melhorado com ansiedade diminuída quando comparados ao Dia 1. Os indivíduos que tomaram cafeína sozinha observaram níveis decrescentes de energia, foco e concentração até o Dia 5 do estudo e tiveram pontuações de ansiedade aumentadas ao longo do estudo.

[0052] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com um ou mais intensificadores de biodisponibilidade, incluindo, por exemplo, bioperina, piperina, pimenta do reino, bergamotina, dihidroxibergamotina (inibidores do CYP3A4), flavonoides (incluindo hesperidina, naringina, tangeritina, quercetina e nobiletina, tanto em isolamento quanto combinação), pterostilbenos, fisetina, nanoencapsulação, microencapsulação, lipossomas e/ou fitomassomas. Quais intensificadores são combinados com teacrina pode depender de

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14/40 quais qualidades de teacrina são desejadas para um uso particular.

[0053] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser introduzida com o uso de um ou mais métodos de entrega, incluindo, por exemplo, adesivos e/ou cremes transdérmicos, pós prontos para misturar, métodos intravenosos, cápsulas, comprimidos, líquidos (incluindo líquidos para misturar com outras bebidas), cápsulas de gelatina mole, formato de injeção e/ou aplicações cosméticas, incluindo sabonetes, loções e xampus. As qualidades antiinflamatórias da teacrina podem ser desejadas para diversas aplicações tópicas.

[0054] Em outra modalidade da invenção, teacrina pode ser usada para fornecer melhoradores de desempenho esportivo que podem reduzir a fadiga, melhorar a mobilidade e melhorar a atenção.

[0055] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser usada como um agente tópico para incorporação em cremes ou loções para o corpo para produzir um creme ou loção para clarear a pele, firmar a pele e/ou melhorar a elasticidade da pele. Um agente tópico de teacrina também pode ser usado para promover perda de gordura transdérmica localizada. A teacrina também pode ser usada em um creme ou loção para promover metabolismo melhorado localizado e/ou termogênese melhorada.

[0056] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com um ou mais de um analgésico, por exemplo, ibuprofeno ou ácido salicílico, agentes antiinflamatórios, salicina, óleo de peixe (ácidos graxos ômega 3 e derivados pró-resolução de pequenos lipídios

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15/40 especializados), cereja azeda, óleo de krill, astaxantina, enzimas proteolíticas, sulfato de glucosamina, sulfato de condroitina, MSM (metilsulfonilmetano) , SAMe (Sadenosilmetionina) , ASU (fração insaponificável de soja e abacate), miristoleato de cetila, Dolichos falcatos e/ou triterpenoides.

[0057] A própria teacrina pode reduzir biomarcadores de inflamação em seres humanos em resposta a estressores inflamatórios agudos (por exemplo, exercício intenso) ou consumo crônico. É mostrado que a teacrina diminui proteína C-reativa (PCR), taxa de sedimentação de eritrócitos (VHS), interleucina-6 (IL-6) e TNF-alfa.

[0058] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com de um ou mais de Acácia catechu, Andrographis paniculata, Scutalleria baicalensis, sulfato de agmatina, Urtiga, Espinheiro marinho, curcumina, Cissus Quadrilangular, Boswellia Serrata, Wasabia japonica (extrato de wasabi para Óleo da Árvore do Chá) , Óleo de Emu, Arnica, Mangifera indica L. (Anacardiaceae), Lagenaria breviflora e/ou Zingiber officinale (gengibre e gingeróis/shogaóis) . Essa combinação pode ser usada em, por exemplo, métodos para aumentar e melhorar modulação de dor, e controlar a resposta inflamatória.

[0059] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com um ou mais intensificadores metabólicos incluindo hoodia gordonii, cafeína, ioimbina, sinefrina, teobromina, flavonoides, glicosídeos de flavanona tais como naringina e hesperidina, tocoferóis, teofilina, alfa-ioimbina, ácido linoleico conjugado (CLA), octopamina, evodiamina, maracujá, pimenta vermelha, pimenta de Caiena,

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16/40 framboesa cetona, guggul, chá verde, guaraná, noz de cola, quaisquer beta-fenetilaminas, Acácia rigidula e/ou forscolina (Coleus forskohlli) . Essa combinação pode ser usada em, por exemplo, métodos para melhorar 1) termogênese/metabolismo de gordura e carboidratos; 2) perda de gordura, controle do peso e melhoria da composição corporal (perda de gordura corporal, ao mesmo tempo em que mantendo ou poupando massa corporal magra/massa livre de gordura/ músculo); e/ou 3) controle de apetite/modulação de apetite.

[0060] Combinações de teacrina e, por exemplo, glicosídeos de cafeína, teobromina ou flavanona tais como naringina ou hesperidina, mediante administração a indivíduos mostra classificações diminuídas de EVA 100 mm de esforço físico percebido com exercício quando comparadas aos ingredientes sozinhos. A teobromina é usada por alguns para melhorar a respiração ou para um sentimento subjetivo de melhora da respiração, mas também é conhecida por aumentar os sentimentos de ansiedade, nervosismo e uma frequência cardíaca elevada em alguns indivíduos. Uma combinação de teobromina e teacrina retém os efeitos benéficos enquanto reduz a ansiedade indesejada, nervosismo e/ou efeitos de frequência cardíaca elevada.

[0061] Em outra modalidade da invenção, a teacrina pode ser combinada com ingredientes antifadiga, focagem e/ou melhoradores de energia, incluindo cafeína, teobromina, teofilina, sinefrina, ioimbina, rodiola, ashwagandha, ginseng, ginkgo biloba, ginseng siberiano, astrágalo, alcaçuz, chá verde, reishi, desidroepiandrosterona (DHEA) , pregnenolona, tirosina, N-acetil-tirosina, glucuronolactona, taurina, colina, CDP-colina, alfa-GPC,

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17/40 acetil-L-carnitina, 5-hidroxitriptofano, triptofano, quaisquer beta-fenetilaminas, Sceletium tortuosum (e alcalóides mesembrinos), Dendrobium sp., Acácia rigidula, PQQ (Piroloquinolina quinona) , Ubiquinona (oi), ribosídeo de nicotinamida, picamilon, Huperzina A (musgo chinês) ou Huperzia serrata, L-dopa, Mucuna pruriens, forskolina (Coleus forskohlli). Essa combinação pode ser usada em, por exemplo, métodos para melhorar função cognitiva, incluindo foco, concentração, atenção sustentada, memória de trabalho, tempo de reação de escolha e não escolha, função executiva, aprendizado verbal e não verbal, memória visuoespacial e fluência verbal.

[0062] Em uma modalidade adicional, a teacrina pode ser combinada com um ingrediente colinérgico nutricional tal como 2-(dimetilamino)etanol (DMAE), bitartarato de DMAE, bitartarato de colina, alfa-GPC (alfa-glicerofosforilcolina), Huperzina A, CDP colina ou combinações dos mesmos. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que esses são meramente exemplos de ingredientes colinérgicos e que outros ingredientes colinérgicos não listados também são contemplados pela presente invenção. A combinação de um ingrediente colinérgico nutricional com teacrina pode resultar em um efeito sinérgico de medidas psicométricas aumentadas para atenção, foco e concentração além da teacrina sozinha ou ingrediente colinérgico sozinho.

[0063] Em outra modalidade, qualquer uma das combinações acima pode ser usada com um isômero, congênero, derivado e/ou um metabólito de teacrina tal como, por exemplo, liberina ou metiliberina. Outros exemplos adequados incluem teacrina metilada, sais de nitrato de teacrina,

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18/40 teacrina oxidada, teacrina reduzida e/ou sais de teacrina. Teacrina aglomerada, teacrina microencapsulada, teacrina lipossômica, teacrina esterifiçada, glicerideos de teacrina e misturas de teacrina com propilenoglicol, lauroil Macrogol, polietilenoglicol, derivados de teacrina e/ou produtos de cocristalização de teacrina também podem ser utilizados de acordo com os princípios da invenção. Tal uso desses, bem como cocristais ou outros conjugados (tais como quercetina ou pteroestilbenoides), sais de teacrina, incluindo citrato, salicilato, malato, tartarato, fumarato, succinato, nitrato, sulfato, fosfato e similares, ou preparações PEG-iladas (Macrogol) podem aumentar a eficácia funcional da teacrina.

[0064] Em outra modalidade, congêneres de teacrina, por exemplo, catequinas e outros flavonoides, podem ser usados isolados, independentemente ou em combinação com composições à base de teacrina.

[0065] A dosagem de teacrina pode variar de cerca de 5 mg a cerca de 850 mg. Em outra modalidade, a faixa pode ser de cerca de 65 mg a cerca de 300 mg. Em relação ao peso do indivíduo humano, em uma modalidade a dosagem pode ser expressa como cerca de 0,75 mg/kg de peso corporal a cerca de 3 mg/kg de peso corporal. Em ensaios iniciais, o ED90 humano parece ser de cerca de 1 mg/kg a cerca de 3 mg/kg.

[0066] Em um aspecto da invenção, a teacrina pode ser administrada com cafeína. Quando administrada com cafeína, a razão entre cafeína e teacrina, peso para peso, pode variar de cerca de 0,5:1 a cerca de 50:1, e em outra modalidade, de cerca de 1:1 a cerca de 10:1, e em uma modalidade adicional, de cerca de 2:1 a cerca de 4:1. Em

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19/40 administração, a teacrina pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 800 mg com cafeína quantidades que variam de cerca de 25 mg a cerca de 650 mg. Em outra modalidade a teacrina pode ser administrada em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 650 mg com a cafeína, e em outras modalidades pode ser qualquer quantidade naquela faixa. Tal administração fornece um aumento, como medido por escalas EVA de 100 mm, em pelo menos um dentre foco, concentração e energia, ao mesmo tempo em que também fornece uma diminuição em pelo menos um dentre ansiedade, irritabilidade e sentimentos de superestimulação. As dosagens recomendadas, expressas em termos de quantidade por peso corporal podem variar de cerca de 0,75 mg/kg a cerca de 3 mg/kg de teacrina quando administrada em combinação com cafeína, embora a teacrina possa ser administrada nas faixas descritas acima até cerca de 850 mg independentemente de a mesma ser administrada em combinação com cafeína.

[0067] A invenção pode ser usada para o tratamento de diversas condições, tais como melhoramento de humor, energia, foco ou concentração. A invenção também pode promover um apetite reduzido, reduzir o esforço percebido do exercício, diminuir o desconforto associado com exercício intenso e também pode melhorar o desejo sexual.

Exemplos

Exemplo 1

[0068] A fim de examinar os efeitos experimentais benéficos e propriedades psicométricas de suplementação de teacrina em indivíduos saudáveis, explorar a dosagem ideal e os efeitos cumulativos potenciais em uma coorte humana saudável com um protocolo de dosagem repetitiva

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20/40 subaguda de 7 dias e adquirir dados preliminares sobre vários biomarcadores de segurança e tolerabilidade, um experimento foi realizado.

[0069] 15 indivíduos saudáveis (média ± DP idade, altura, peso, IMG: 28,3 ± 6,1 anos, 175,7 ± 11,5 cm, 89,8 ± 21,7 kg, 29,1 ± 4,7) ingeriram 200 mg de TeaCrine™ (Compound Solutions, Inc., Carlsbad, CA) (TC) ou Placebo (PLA). Questionários de EVA ancorados foram usados para detectar mudanças em vários aspectos da energia e desempenho físico e mental; perfis de efeitos colaterais, marcadores hemodinâmicos e bioquímicos de segurança também foram coletados ao longo de um período de 3 horas pósadministração. Um subconjunto de 6 indivíduos foi submetido a um estudo separado de 7 dias, aberto, de dose repetida, comparando 100 mg, 200 mg e 400 mg de TC.

[0070] O experimento foi um ensaio clínico aleatorizado, controlado por placebo, de dupla ocultação e cruzado dentro do indivíduo (para o estudo N = 15). Um estudo de subconjunto adicional foi, ensaio aberto, subagudo de dosagem repetitiva (7 dias) (para subconjunto N=6).

[0071] Seis (6) indivíduos forneceram consentimento informado por escrito e datado para participar do estudo de dosagem repetitiva de 7 dias entre 15 de dezembro de 2012 e 21 de fevereiro de 2013. Uma coorte separada de quinze (15) indivíduos forneceu consentimento informado por escrito e datado para o ensaio clínico cruzado controlado por placebo e de dose aguda. Todos os indivíduos estavam em boa saúde, como determinado pelo exame físico e histórico médico, entre as idades de 18 e 45 anos (inclusive). A ingestão de cafeína dos indivíduos a partir de

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21/40 alimentos/bebidas foi limitada a < 300 mg por dia. Os indivíduos estavam dispostos e aptos a cumprir o protocolo experimental e suplementar.

[0072] Os indivíduos excluídos incluíram indivíduos que estavam grávidas ou amamentando, indivíduos com histórico de doença hepatorrenal, músculo-esquelética, autoimune ou neurológica, diabetes, doença da tireoide, doença adrenal, hipogonadismo, erro inato de metabolismo, histórico pessoal de doença cardíaca, pressão arterial elevada (sistólica > 140 mmHg e diastólica > 90 mmHg), distúrbios psiquiátricos, câncer, hipertrofia benigna da próstata, sensibilidade à cafeína, úlcera gástrica, doença do refluxo ou qualquer outra condição médica considerada excludente pela equipe médica, indivíduos atualmente em uso de medicamentos para tireoide, hiperlipidêmicos, hipoglicêmicos, anti-hipertensivos, anticoagulantes ou produtos de venda livre contendo pseudoefedrina ou outros estimulantes, indivíduos que usaram suplementos de perda de peso dentro de 30 dias antes do estudo, indivíduos que haviam ganho ou perdido mais de 10 libras (4,54 kg) nos últimos 30 dias, indivíduos que ingeriram mais do que uma xícara de café coado ou 2 xícaras de chá por dia, indivíduos que fumaram ou pararam de fumar nos últimos seis meses, indivíduos que tinham alergia conhecida a qualquer um dos ingredientes do suplemento ou do placebo e indivíduos que não demonstraram entendimento verbal do documento de Consentimento Informado.

[0073] O estudo não incorporou uma intervenção dietética (além da ingestão de suplemento/placebo). Os indivíduos foram instruídos a preencher um registro de dieta de 24 horas antes de sua primeira visita ao laboratório e

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22/40 duplicar essa dieta de 24 horas antes de cada visita ao laboratório subsequente. O estudo também não incorporou qualquer intervenção de atividade física. Os indivíduos abstiveram-se de exercício e/ou atividade física pesada no dia anterior a cada visita ao laboratório.

[0074] Os níveis de atividade física e histórico de saúde foram determinados por meio de questionários padronizados. A frequência cardíaca e a pressão arterial foram medidas com o uso de um Omron HEM-780. A altura em pé foi determinada com o uso de um estadiômetro de parede. O peso corporal foi medido com o uso de uma Balança Médica Seca 767™. Um questionário de EVA ancorado de 100 mm para energia, fadiga e concentração foi distribuído em cada sessão aguda de laboratório; questionários adicionais de EVA foram distribuídos para a avaliação diária durante um período de 6 horas do estudo de subconjunto de 7 dias. O Quest Diagnostics (Pittsburgh, PA) foi utilizado para transportar e analisar todas as amostras de sangue. Para cada sessão de laboratório, os indivíduos se apresentaram ao laboratório bem hidratados, 10 a 12 horas pós-prandial e pelo menos 24 horas após a última sessão de exercícios.

Análise estatística:

[0075] Estatísticas descritivas (média, mediana, DP, IC95%) foram utilizadas para quantificar as características físicas dos indivíduos. RM ANOVA, bem como análises de covariância (ANCOVA), com o uso de pontuações de linha de base como a covariável (respectivamente) , foram usadas para analisar as diferenças entre os ensaios. Alfa foi definido como 0,05 (P < 0,05) para significância estatística e < 0,10 para tendências. Os tamanhos dos efeitos também

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23/40 foram calculados. Na chegada para a primeira sessão de teste, os indivíduos foram designados aleatoriamente para receber seus respectivos suplementos/placebos. Cada indivíduo ingeriu a dose recomendada pelo patrocinador de seu respectivo suplemento (1 cápsula antes do cronograma das avaliações). Os suplementos foram preparados em forma de cápsula e embalados em recipientes genéricos codificados para administração em dupla ocultação.

Resultados:

[0076] A dose de 200 mg de TC provocou melhorias significativas na energia (TC: +8,6% vs. PLA: -5,7%, P=0,049) e reduções na fadiga (TC: -6,7% vs. PLA: +5,8%, P=0,04) . Também foi observada uma tendência para concentração melhorada (TC: +2,4% vs. PLA: -1,3%, P=0,07) . Não foram observadas mudanças na hemodinâmica sistêmica ou nos perfis de efeitos colaterais. O estudo de coorte N = 6 demonstrou tamanhos de efeito moderados a grandes (0,50 a 0,71) com a dose de 200 mg de TC durante um período de 7 dias de avaliação para as seguintes medidas subjetivas: energia, fadiga, concentração, ansiedade, motivação para o exercício e libido.

[0077] Os resultados do experimento também são mostrados graficamente nas Figuras 2 a 7.

[0078] Como mostrado na Figura 2, indivíduos que receberam administração de teacrina relataram níveis mais altos de energia a cada incremento de tempo medido. A Figura 3 mostra que, enquanto os indivíduos que receberam o placebo relataram maior fadiga 60 minutos após a administração, aqueles administrados com teacrina relataram níveis mais baixos de fadiga. As Figuras 4 e 5 mostram que não houve

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24/40 alteração substancial na hemodinâmica sistêmica.

[0079] As Figuras 6 e 7 mostram os resultados do estudo de coorte N = 6. Com uma dose de 200 mg de teacrina durante um período de 7 dias de avaliação, foi observado que a teacrina tem um efeito positivo em cada um dentre energia, fadiga, concentração, ansiedade, motivação para o exercício e libido. Ou seja, fadiga e ansiedade foram diminuídas substancialmente, enquanto energia, concentração, motivação para exercício e libido foram aumentadas substancialmente.

[0080] Assim, os dados experimentais mostram que a suplementação de teacrina parece impactar favoravelmente diversos índices subjetivos e psicométricos de energia e fadiga. Essas constatações, bem como os potenciais efeitos cumulativos no foco, concentração e libido, são dignas de estudos futuros.

[0081] Embora dados de animais publicados anteriormente sugerissem que doses muito maiores de TC seriam necessárias para exercer seus efeitos neurofisiológicos, esses primeiros dados em humanos sugerem que doses muito mais baixas de 1,5 mg a 2,5 mg/kg de peso corporal (por exemplo, aproximadamente 200 mg em um indivíduo de 100 kg) fornecem o benefício ideal. Os estudos de acompanhamento devem confirmar esses resultados, explorar outras medidas objetivas da função física e cognitiva e esclarecer os mecanismos pelos quais a teacrina exerce os efeitos salutares observados.

Exemplo 2

Avaliação Do Potencial De Interação Fármaco-Fármaco Entre Teacrina E Cafeína Em Humanos.

[0082] A farmacocinética da teacrina em humanos

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25/40 não foi caracterizada sistematicamente. Portanto, um objetivo desse estudo, entre outros, foi para determinar farmacocinética da teacrina e a linearidade da dose depois da administração oral em humanos. Outro objetivo desse estudo é determinar se a cafeína altera ou não a farmacocinética e/ou a farmacodinâmica da teacrina, quando ambos os ingredientes são ingeridos juntos.

[0083] Oito não fumantes saudáveis, incluindo 4 homens e 4 mulheres, foram recrutados para o experimento. Os indivíduos do teste consumiram estimulantes regularmente (isto é, cafeína, 50 a 400 mg/dia) com bebidas ou suplementos nutricionais. Os mesmos indivíduos do teste não tinham histórico de reações adversas à cafeína ou outros estimulantes.

Projeto E Procedimentos Do Estudo

[0084] Esse estudo foi um projeto cruzado de 4 braços, de dupla ocultação, aleatorizado, com cada indivíduo recebendo 4 tratamentos consistindo em teacrina (25 mg) , teacrina (125 mg), cafeína (150 mg) e teacrina (125 mg) mais cafeína (150 mg), respectivamente. A teacrina, administrada como iTeaCrine®, foi fornecida pela Compound Solutions (Carlsbad, CA) . A cafeína, administrada como cafeína anidra, foi obtida da Nutravative Ingredients (Allen, TX) . A sequência de tratamento foi aleatorizada com o uso de um quadrado Latino 4x4. Houve um período de lavagem aproximado de 1 semana entre os tratamentos para todos os indivíduos.

Procedimentos De Visita De Teste

[0085] A cada dia de estudo, os indivíduos se apresentaram ao laboratório entre 6:00 e 7:00 após um jejum de 10 horas e abstinência de bebidas, drogas ou suplementos

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26/40 que contivessem álcool ou cafeína (72 horas) e exercícios físicos extenuantes (24 horas). Um cateter foi inserido na veia do antebraço para coleta de sangue. Foram realizadas medições duplicadas da frequência cardíaca e pressão arterial em repouso pré-dose e antes de cada amostra de sangue cronometrada. Além disso, a frequência respiratória foi contada em um minuto e a temperatura corporal foi medida com o uso de um termômetro de varredura auditiva (leituras duplas realizadas a cada momento). Aproximadamente às 8:00 da manhã, cada indivíduo recebeu uma dose oral única de uma composição de teacrina, cafeína, ou teacrina e cafeína combinadas acompanhada de água. Amostras de sangue em 0 minuto (5 amostras obtidas para a referência antes da administração das composições orais), 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 90 minutos e 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a administração. As amostras coletadas foram processadas e armazenadas em múltiplas alíquotas (~500 pL, -70 °C) até serem analisadas quanto a teacrina, cafeína e paraxantina com o uso de LCMS/MS .

[0086] Todos os indivíduos foram instruídos a consumir suas dietas habituais durante todo o período do estudo, com a exceção dos dias reais de teste. Durante os dois dias anteriores a cada dia de teste, os indivíduos registraram todos os alimentos e bebidas consumidos e tentaram imitar essa ingestão pelo período de dois dias antes das visitas subsequentes. Os registros da dieta foram analisados com o uso de software de análise de nutrientes (Food Processor SQL, versão 9.9; ESHA Research, Salem, OR) . Para os dias de teste reais, refeições padronizadas (barras de alimentos para substituição de refeições [Clif Builder's

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20g Protein Bar] e shakes prontos para beber [Orgain Organic Nutrition™] ) foram fornecidos aos indivíduos após a coleta das amostras na hora 2 e hora 6 (um shake e meia barra de cada vez). Os indivíduos também receberam barras para substituição de refeições adequadas e shakes para consumir depois da coleta de amostra de 8 horas (durante seu tempo fora do laboratório). Cada barra continha 280 calorias, 10 gramas de gordura, 29 gramas de carboidrato e 20 gramas de proteína. Cada shake continha 250 calorias, 7 gramas de gordura, 32 gramas de carboidrato e 16 gramas de proteína. Nenhum outro alimento além do que foi fornecido aos indivíduos foi permitido durante cada dia de estudo, incluindo tanto o tempo gasto no laboratório quanto fora do laboratório. A única bebida que os indivíduos foram autorizados a consumir foi água e o volume consumido no laboratório foi correspondido para cada dia de teste (homens: 94 ± 25 onças (2,66 ± 0,71 kg); mulheres: 78 ± 17 onças (2,21 ± 0,48 kg) . Os sujeitos retornaram na manhã seguinte para a coleta de sangue por 24 horas, novamente em estado de jejum de 10 horas. O mesmo volume de barras para substituição de refeições ou shakes foi consumido por cada sujeito durante cada visita (tanto no laboratório quanto fora do laboratório). Todos os indivíduos, exceto uma mulher, consumiram 3 shakes e 3 barras durante o período fora do laboratório. O dito indivíduo feminino consumiu apenas 2 barras e 2 shakes. A atividade física permaneceu similar para todos os indivíduos durante todo o período do estudo, com exceção da atividade física extenuante durante o período de 24 horas antes de cada dia de teste e ao próprio dia do teste.

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Estudo Farmacocinético

[0087] Os dados de concentração plasmática no tempo foram avaliados com o uso de métodos não compartimentados no Phoenix WinNonlin (versão 7.0; Pharsight Corporation, Mountain View, CA) com ajuste para o tempo de atraso após a administração oral. A concentração máxima (Cmax) , o tempo de atraso (ti_ag) e o tempo de concentração máxima (tmax) foram determinados a partir dos dados de concentração plasmática versus tempo. A área sob a curva de concentração plasmática no tempo do tempo 0 a infinito (foi calculada com o uso da regra trapezoidal extrapolada para infinito no tempo) . A meia-vida terminal (ti/2) foi calculada com o uso da seguinte função: ti/2 = 0,693/k, em que k é a constante de eliminação da taxa terminal estimada a partir da inclinação da parte linear da curva de log de concentração plasmática versus tempo. A depuração oral (CL/F) foi calculada dividindo-se a dose oral por AUCo-~. O volume aparente de distribuição durante a fase de eliminação terminal (Vz/F) foi calculado dividindo-se CL/F por k.

Análise Estatística

[0088] Diferenças entre valores de grupo de tratamento foram determinadas para pressão arterial sistólica (SBP), pressão arterial diastólica (DBF), duplo produto e frequência cardíaca. Os dados paramétricos foram analisados por testes t de Student pareados de diferenças médias em valores entre os grupos de tratamento. A significância estatística foi definida a priori como bilateral ou < 0,05. A probabilidade de magnitude de interação entre teacrina e cafeína foi determinada com o uso de intervalos de 90% de confiança sobre a razão média geométrica dos parâmetros

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29/40 farmacocinéticos observados.

Resultados

Características do indivíduo.

[0089] Oito homens fisicamente ativos e saudáveis (n = 4; idade 34,5 ±7,0 anos; peso 94,3 ± 13,1 kg) e mulheres (n = 4; idade 22,5 ± 3,9 anos; peso 66,4 ± 10,1 kg) completaram este estudo. Os homens ingeriram uma quantidade diária de cafeína igual a 143,8 ± 168,7 mg, enquanto as mulheres ingeriram 144,3 ± 139,7 mg. Todos os indivíduos toleraram bem os tratamentos e nenhum evento adverso foi observado. A ingestão alimentar não foi diferente entre as condições de tratamento para calorias, macronutrientes ou micronutrientes (p > 0,05).

Farmacocinética

[0090] Os perfis de concentração plasmática média no tempo para teacrina, cafeína e paraxantina são mostrados nas Figuras 8, 9 e 10. A teacrina é bem absorvida depois da administração oral de teacrina sozinha, alcançando a concentração máxima dentro de aproximadamente 2 horas. Os parâmetros farmacocinéticos da teacrina ajustados à dose não foram significativamente diferentes (Tabela 1) . A taxa de absorção (T_max) e meia-vida (ti/2) de teacrina não foram afetadas pela coadministração de cafeína. No entanto, a coadministração de cafeína aumentou significativamente tanto os parâmetros médios de exposição à teacrina C_max, (38,6 ± 16,6 versus 25,6 ± 5,5 ng/ml) quanto AUC (1,2 ± 1,1 versus 0,74 ± 0,31 h*pg/ml/mg) bem como razões médias geométricas (1,1 ± 0,06 e 1,1 ± 0,03) (Tabela 2). Além disso, a cafeína diminuiu tanto a depuração oral de teacrina (CL/F, 1,6 ± 0,49 versus 1,2 ± 0,56 L/h) quanto a distribuição de volume oral

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30/40 (Vd/F, 50,5 ± 0,49 versus 35,4 ± 12,4 1) em aproximadamente 30%. É importante notar que a exposição à teacrina (AUC) foi consistentemente superior no Indivíduo 8 do que em todos os outros indivíduos em todos os braços de tratamento. No entanto, a farmacocinética da cafeína no Indivíduo 8 foi similar aos outros sete indivíduos. A farmacocinética da cafeína é similar seguindo a cafeína sozinha ou coingestão de cafeína mais teacrina (Figuras 10 e 11 e Tabela 2). Da mesma forma, a coingestão de teacrina não alterou os parâmetros de exposição à paraxantina, sugerindo que o metabolismo da cafeína não foi afetado pela teacrina (Tabela 3).

Tabela 1. Farmacocinética da Teacrina

Parâmetro^a	Condição l^b	Condição 2^C	Condição 4^d
Cmax (ng/ml)	34,1 ± 38,9	25,6 ± 5,5	37,7 ± 16,5
Tmax (horas)	1,8 (0,5 a	1,8 (1,0	a 1, 0 (0,3 a
	6, 0)	4,0)	2,0)
ti/2 (horas)	16,5 ± 2,4	26,1 ± 13,7	29, 2 ± 25,3
AUC	809 ± 923	736 ± 312	1,242 ± 1,129
(h*ng/ml/mg)
CL/F (1/h)	2,0 ± 0,9	1,6 ± 0,5	1,2 ± 0,6
Vd/F (1)	48,1 ± 23,4	51,0 ± 8,5	35,4 ± 12,4
MRT (horas)	24,9 ± 3,5	36,8 ± 18,9	41,7 ± 38,8
^a valores de T_max são expressos	como mediana	(faixa). Todos os
outros valores	são expressos	como média ±	DP e representam

parâmetros farmacocinéticos ajustados à dose. ^b Teacrina 25 mg ^c Teacrina 125 mg ^d Teacrina 125 mg + Cafeína 150 mg

Tabela 2. Farmacocinética da Cafeína
Parâmetro^a	Condição 3^b	Condição 4^C
Cmax (ng/ml)	33,4 ±9,5	37,4 ± 11,8
Tmax (horas)	0,8 (0,5 a 1,5)	1,0 (0,3 a 1,5)
ti/2 (horas)	6,2 ± 3,8	5,5 ± 2,2

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Parâmetro^a	Condição 3^b		Condição 4^C
AUC (h*ng/ml/mg)	262,0 ± 74,1		323 ± 209
CL/F (1/h)	4,1 ± 1,1		4,3 ± 2,0
Vd/F (1)	33,5 ± 13,7		30,2 ± 12,4
MRT (horas)	8,4 ± 4,3		8,0 ± 3,2
^a valores de T_max são expressos como mediana (faixa). Todos os outros valores são expressos como média ± DP e representam parâmetros farmacocinéticos ajustados à dose. ^b Cafeína 150 mg ^c Teacrina 125 mg + Cafeína 150 mg
Tabela 3.	Farmacocinética	da	Paraxantina
Parâmetro^a	Condição 3^b		Condição 4^C
C_max (ng/ml)	7,3 ± 1,5		8,4 ± 3,5
T_max (horas)	5,0 (4, 0 a 8, 0)		7,0 (1,5 a 8,0)
ti/2 (horas)	12,5 ± 12,7		14,8 ± 17,7
AUC (h*ng/ml/mg)	174 ± 152		209 ± 202
MRT (horas)	19,1 ± 18,6		22,7 ± 26,2

^a valores de T_max são expressos como mediana (faixa). Todos os outros valores são expressos como média ± DP e representam parâmetros farmacocinéticos ajustados à dose.

^b Cafeína 150 mg ^c Teacrina 125 mg + Cafeína 150 mg

Farmacodinâmica

[0091] Os parâmetros hemodinâmicos tais como pressão arterial e frequência cardíaca são elevados depois da coadministração de cafeína e outros estimulantes tais como a efedrina. Para determinar o potencial para a interação farmacodinâmica entre teacrina e cafeína, avaliou-se a pressão arterial sistólica e diastólica, a frequência cardíaca e o duplo produto depois da administração de teacrina (25 mg e 125 mg) e cafeína (150 mg) tanto sozinhas quanto em combinação (125 mg de teacrina mais 150 mg de cafeína). A frequência cardíaca diminuiu ligeiramente nas

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32/40 duas primeiras horas depois da administração para cada uma das quatro condições retornando à referência 24 horas pósingestão (Figura 12A) . A pressão arterial sistólica/diastólica e o duplo produto permaneceram relativamente constantes durante o período de avaliação de 24 horas para cada uma das quatro condições (Figuras 12B, 12C e 12D) .

[0092] Os resultados experimentais revelam que a farmacocinética da teacrina, quando ingerida sozinha, foi similar entre as duas doses testadas. No entanto, depois da coingestão com cafeína, a disposição de teacrina foi significativamente alterada. Especificamente, a cafeína diminuiu a depuração oral da teacrina (CL/F), que se correlacionou com parâmetros de exposição à teacrina aprimorados, área sob a curva de concentração plasmática no tempo (AUC) e concentração máxima (Cmax) . É impossível determinar com certeza o mecanismo exato para a exposição aumentada à teacrina, a saber, diminuição da CL e/ou aumento da biodisponibilidade oral (F), na ausência de dados intravenosos. No entanto, a constatação de que a meia-vida de eliminação da teacrina (ti/2 ou Vd/CL) não foi afetada pela cafeína indica que a cafeína melhora a biodisponibilidade oral da teacrina (F), o que também é consistente com o volume oral diminuído de distribuição (Vd/F) de teacrina. A teacrina não teve impacto na farmacocinética de cafeína ou paraxantina, que é o principal metabólito de cafeína em seres humanos formado por meio de 3-N-desmetilação mediada por CYP1A2. A cafeína é completamente absorvida depois da administração oral. Tais resultados indicam que a teacrina não teria um efeito recíproco na biodisponibilidade da

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33/40 cafeína. A determinação de se a teacrina é ou não um substrato de CYP1A2 fornecerá percepção adicional do efeito da cafeína sobre disposição da teacrina, a saber, fração aprimorada absorvida e/ou metabolismo hepático de primeira passagem reduzido.

[0093] Foi constatado que um indivíduo do estudo teve exposição exagerada à teacrina em todos os braços de tratamento. Não está claro, no entanto, se a descoberta é genética e/ou ambiental. A presença de um substituinte 5metil e de uma carbamida na posição 6 diferencia a teacrina da cafeína. Devido à teacrina conter um substituinte 3-metil, o local principal de metabolismo de cafeína por meio de desmetilação mediada por CYP1A2, é possível que a teacrina também seja suscetível ao metabolismo mediado por CYP1A2. A exposição à cafeína (AUCo—) é controlada por fatores tanto ambientais quanto genéticos. Em particular, o polimorfismo de CYP1A2 (rs2470893), localizado na região promotora comum entre CYPJA] e CYP1A2, associado significativamente com exposição à cafeína em não fumantes, mas não em fumantes. Não fumantes heterozigotos ou homozigotos para o alelo CYPJAI/CYP1A2 A tiveram uma exposição à cafeína significativamente menor comparada a indivíduos nulíparos. Fatores ambientais adicionais, incluindo o uso de contraceptivos orais, mascaram o efeito da genética no metabolismo de cafeína. O papel da farmacogenética na farmacocinética e farmacodinâmica da teacrina é de importância potencial, caso CYP1A2 mostre ser uma via de eliminação de teacrina importante.

[0094] Nas doses testadas, os resultados não revelam efeito nos parâmetros hemodinâmicos de referência,

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34/40 por exemplo, frequência cardíaca e pressão arterial, entre os indivíduos que recebem teacrina ou cafeína administrada sozinha ou em combinação. Tais dados são consistentes com outros estudos que demonstram que a suplementação de teacrina (até 400 mg/dia por 8 semanas) parece ser segura em seres humanos, sem efeitos adversos em parâmetros hemodinâmicos. É surpreendente constatar que, em estudos de teacrina com doses repetidas, há uma ausência de sensibilização ou tolerância farmacodinâmica. Cafeína é um antagonista a receptor de adenosina (AR) misto A1/A2. Acredita-se que a atividade psicoestimuladora aguda da cafeína esteja relacionada à sua capacidade de antagonizar o AR Ai, que remove a inibição do AR A2A que leva à liberação dependente de NMDA de glutamato e dopamina. Depois da administração crônica de cafeína, no entanto, os efeitos primários da cafeína mudam de antagonismo dependente de Ai dependente para dependente de A2A em indivíduos tolerantes devido a uma dessensibilização do AR Ai. A administração de uma mistura contendo antagonistas AR tanto Ai guanto A2A bloqueia a atividade estimulante da teacrina em ratos. No entanto, a administração simultânea de antagonistas AR Ai e A2A impede a determinação da contribuição individual de AR Ai e A2A para os efeitos farmacológicos de teacrina. Esses dados apresentam uma hipótese de gue a teacrina tem afinidades de ligação com Ai e A2A diferente da cafeína, o que permite a discriminação entre os receptores Ai e A2A em concentrações fisiologicamente relevantes. A dependência preferencial da teacrina no antagonismo AR A2A fornecería uma base mecanicista para a falta de tolerância farmacodinâmica. No geral, os dados experimentais sugerem que as interações entre receptores de teacrina e adenosina são

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35/40 complexas .

Exemplo 3.

Melhorias nos Sentimentos Subjetivos, Desempenho Cognitivo e Hemodinâmica

[0095] Em um estudo clínico, foram examinados os efeitos de uma dose única de teacrina, cafeína ou sua combinação em sentimentos subjetivos, desempenho cognitivo e hemodinâmica em homens e mulheres. No estudo, 24 homens e 26 mulheres ingeriram um placebo, teacrina em 25 mg, teacrina em 125 mg, cafeína em 150 mg ou combinação de 125 mg de teacrina e 150 mg de cafeína em cinco ocasiões separadas, que foram separadas por aproximadamente uma semana. Os indivíduos classificaram seus sentimentos subjetivos com o uso de uma escala analógica visual de 10 cm aos 30 minutos, 1, 2, 3, 4 e 5 horas pós-ingestão e realizaram o teste de trilha (TMT) de desempenho cognitivo na referência e nas horas 2 e 4 pósingestão. Sentimentos subjetivos de atenção, senso de foco e senso de energia melhoraram com todos os tratamentos ativos. Pontuações mais favoráveis foram, em geral, associadas aos tratamentos com cafeína e combinação de teacrina/cafeína. A motivação autorrelatada para o exercício aumentou significativamente nos tratamentos com cafeína e combinação de teacrina/cafeína. A cafeína e combinação teacrina/cafeína resultaram em um aumento significativo no foco subjetivo da referência a 2 horas pós-ingestão, enquanto o tratamento com 125 mg de teacrina alcançou significância estatística 3 horas pós-ingestão. A motivação para o exercício e a senso de energia aumentaram significativamente da referência a 2 horas pós-ingestão nos tratamentos com cafeína e combinação teacrina/cafeína. Não foram observados efeitos de

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36/40 condicionamento para o TMT (p>0,05), embora tenha havido uma tendência (p=0, 069) para o tratamento com combinação de teacrina/caf eina, com o tempo de TMT melhorado em 4 horas pós-ingestão comparado à pré-ingestão. Essas constatações indicam que a teacrina, quando usada sozinha em 125 mg ou em combinação com cafeína, é segura e eficaz para melhorar sentimentos subjetivos relacionados à energia em homens e mulheres saudáveis. Além disso, os dados mostram gue a combinação de teacrina e cafeína pode melhorar o desempenho cognitivo como avaliado pelo TMT.

Exemplo 4.

Melhorias no desempenho cognitivo

[0096] Outro estudo clínico demonstrará melhorias sinérgicas no desempenho de exercício e no tempo até a exaustão obtidos do tratamento com combinação de 125 mg de teacrina e 150 mg de cafeína em comparação com 275 mg de cafeína ou 275 de teacrina administradas sozinhas. O objetivo deste ensaio clínico de dupla ocultação, com quatro condições, controlado por placebo e aleatorizado é determinar e comparar os efeitos da teacrina na cafeína em várias medidas de desempenho cognitivo sob condições fatigantes de uma competição atlética simulada em homens e mulheres jogadores de futebol de alto nível. Objetivos secundários são determinar se há um efeito sinérgico da combinação teacrina/cafeina, bem como o impacto no tempo até a exaustão em um cenário de tempo adicionado. Após dar consentimento informado, 20 (homens n = 10, mulheres n = 10) jogadores profissionais de futebol da Divisão I serão submetidos a testes de desempenho de referência e, então, serão designados aleatoriamente para a ordem de suplementação de um placebo

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37/40 (Ρ), cafeína (C), teacrina (Τ) e combinação de teacrina/cafeína (TC). Em cada condição, os indivíduos passarão por um aquecimento dinâmico de 15 minutos e, em seguida, participarão de um jogo de futebol simulado em uma esteira de alta velocidade. O jogo será dividido em duas metades de 45 minutos. O tempo de reação simples, de escolha e de carga cognitiva será avaliado imediatamente depois de cada metade de 45 minutos. Após a segunda avaliação, os indivíduos serão imediatamente recolocados na esteira e solicitados a correr até fadiga volitiva a 90% de V02máx. Os resultados experimentais indicaram que o tratamento combinado de 125 mg de teacrina/150 mg de cafeína superou as intervenções de 275 mg de cafeína pura ou 275 mg de teacrina pura. Em quase metade da dose de cafeína pura ou de teacrina pura, o tratamento combinado de teacrina/cafeína resultou em um desempenho verdadeiramente sinérgico e superior em comparação com o grupo de cafeína pura, teacrina pura ou placebo. Mais especificamente, a combinação de 125 mg de teacrina/150 mg de cafeína superou todos os outros grupos, incluindo 275 mg de cafeína pura, 275 mg de teacrina pura e placebo, em medidas de flexibilidade cognitiva, atenção e troca de tarefas, tempo de reação de escolha complexa e processamento de informações.

Vias De Administração

[0097] Os compostos podem ser administrados por qualquer via, incluindo, porém, sem limitação, administração oral, sublingual, bucal, ocular, pulmonar, retal e parenteral, ou como uma pulverização oral ou nasal (por exemplo, inalação de vapores nebulizados, gotículas ou partículas sólidas). A administração parenteral inclui, por

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38/40 exemplo, administração intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intravesical (por exemplo, na bexiga), intradérmica, transdérmica, tópica ou subcutânea. Também é contemplada dentro do escopo da invenção a instilação de teacrina no corpo do paciente em uma formulação controlada, com liberação local ou sistêmica do fármaco para ocorrer posteriormente. Por exemplo, o fármaco pode estar localizado em um depósito para liberação controlada na circulação.

[0098] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em combinação com um veículo aceitável farmaceuticamente. Os ingredientes ativos em tais formulações podem compreender de 1% em peso a 99% em peso, ou alternativamente, de 0,1% em peso a 99,9% em peso. Veículo aceitável farmaceuticamente significa qualquer veículo, diluente ou excipiente que seja compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o usuário. Excipientes úteis incluem celulose microcristalina, estearato de magnésio, estearato de cálcio, qualquer açúcar aceitável (por exemplo, manitol, xilitol) e, para uso cosmético, uma base de óleo é preferencial.

[0099] As composições nutracêuticas da presente invenção podem ser administradas em combinação com um veículo aceitável nutraceuticamente. Os ingredientes ativos em tais formulações podem compreender de 1% em peso a 99% em peso, ou alternativamente, de 0,1% em peso a 99,9% em peso. Veículo aceitável nutraceuticamente significa qualquer veículo, diluente ou excipiente que seja compatível com os outros ingredientes da formulação e não seja prejudicial para o usuário. Excipientes úteis incluem celulose microcristalina,

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39/40 estearato de magnésio, estearato de cálcio, qualquer açúcar aceitável (por exemplo, manitol, xilitol) e, para uso cosmético, uma base de óleo é preferencial.

[00100] Visto que a presente invenção foi descrita em relação a certas modalidades da mesma e muitos detalhes foram apresentados em sua ilustração, deve ser compreendido que outras modificações e modificações adicionais, além das mostradas ou sugeridas no presente documento, podem ser feitas dentro do espírito e escopo desta invenção. As descrições das modalidades mostradas nos desenhos não devem ser interpretadas como limitantes ou definidoras dos significados comuns e simples dos termos das reivindicações, a menos que isso seja explicitamente indicado.

[00101] Desse modo, as pessoas versadas na técnica reconhecerão que a concepção, sobre a qual se baseia esta revelação, pode ser utilizada prontamente como uma base para o desenvolvimento de outras estruturas, métodos e sistema para realizar os diversos objetivos da presente invenção. É importante, portanto, que as reivindicações sejam consideradas como incluindo tais construções equivalentes na medida em que as mesmas não se afastem do espírito e do escopo da presente invenção.

[00102] Todas as referências citadas no presente documento são incorporadas a título de referência em sua totalidade. A presente invenção pode ser incorporada de outras formas específicas sem que se afaste do espírito ou atributos essenciais da mesma e, consequentemente, deve ser feita referência às reivindicações anexas, em vez de ao relatório descritivo acima, como indicando o escopo da

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40/40 invenção .

Claims

1. MÉTODO PARA MELHORAR DESEMPENHO FÍSICO de um ser humano, caracterizado por compreender:

administrar oralmente ao ser humano uma composição sinérgica que compreende teacrina e cafeína, sendo que a cafeína coadministrada fornece um parâmetro farmacocinético (PK) selecionado dentre o grupo que consiste em diminuir a depuração oral de teacrina (CL/F), diminuir o volume oral de teacrina de distribuição (Vd/F), aumentar a área sob a curva (AUC) de tempo de concentração plasmática de teacrina e aumentar a concentração plasmática máxima de teacrina (Cmax) , em comparação com os parâmetros PK quando a teacrina é administrada sozinha;

sendo que a razão de peso para peso de teacrina para cafeína na composição sinérgica é de cerca de 1:1,2, e a dosagem compreende cerca de 125 mg de teacrina e cerca de 150 mg de cafeína administrados uma vez ao dia.

2/3 caracterizado pela cafeína coadministrada aumentar a área sob a curva (AUC) de tempo de concentração plasmática de teacrina em cerca de 60% em comparação com teacrina administrada sozinha.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela composição sinérgica aprimorar a intensidade e duração de eficácia neurocognitiva da teacrina além de um limite de concentração sistêmico.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela composição sinérgica aprimorar o desempenho, capacidade e resistência estendida durante exercícios.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela composição sinérgica aprimorar resistência à fadiga para exercício volitivo medida em 90% de V02max.

9. MÉTODO DE TRATAMENTO PARA MELHORAR O DESEMPENHO FÍSICO OU MENTAL em um ser humano, caracterizado por compreender:

fornecer ao ser humano uma composição sinérgica que compreende cerca de 125 mg de teacrina e cerca de 150 mg de cafeína, sendo que, mediante administração da composição, o ser humano experimenta o melhoramento de pelo menos um dentre humor, energia, foco, concentração, função cognitiva ou desejo sexual ou uma redução de pelo menos um dentre ansiedade ou fadiga; e sendo que a razão de peso para peso de teacrina para cafeína é de cerca de 1:1,2.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela composição sinérgica fornecida ao ser

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2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela cafeína coadministrada diminuir a depuração oral de teacrina (CL/F) em cerca de 30% em comparação com teacrina administrada sozinha.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela cafeína coadministrada diminuir o volume oral de teacrina de distribuição (Vd/F) em cerca de 30% em comparação com teacrina administrada sozinha.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela cafeína coadministrada diminuir a concentração plasmática máxima de teacrina (Cmax) em cerca de 50% em comparação com teacrina administrada sozinha.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1,

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3/3 humano compreender adicionalmente pelo menos um ingrediente selecionado dentre o grupo que consiste em teobromina, teofilina, libertina, metiliberina, metilcafeina, naringina, hesperidina, 2-(dimetilamino)etanol (DMAE), bitartrato de DMAE, bitartrato de colina, alfa-GPC, huperzina A, e CDP colina.