CZ304689B6

CZ304689B6 - Farmaceutický přípravek obsahující fulvestrant a jeho použití pro výrobu léčiva

Info

Publication number: CZ304689B6
Application number: CZ2002-2384A
Authority: CZ
Inventors: John Raymond Evans; Rosalind Ursula Grundy
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-10
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2014-09-03
Also published as: IS6454A; TWI259086B; EP1669073A3; KR20020073499A; SK9842002A3; EP2266573A1; EG24074A; WO2001051056A1; RU2002121507A; AU762080B2; PL202525B1; BG65776B1; ES2186517B2; ES2248272T5; NL1017075A1; SI1250138T2; RU2263507C9; EP1250138B1; EP2266573B1; BR0107445B1

Abstract

Farmaceutický přípravek obsahující fulvestrant v ricinoleátovém nosiči, farmaceuticky přijatelném bezvodém esterovém rozpouštědle a farmaceuticky přijatelném alkoholu pro intramuskulární podávání a dosažení terapeuticky významné koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě po dobu nejméně dvou týdnů. Tento přípravek je určen pro léčení benigního nebo maligního onemocnění prsu nebo rozmnožovacího ústrojí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického přípravku obsahujícího jako účinnou látku fulvestrant, který je vhodný pro injekční podání a který dlouhodobě uvolňuje uvedenou účinnou látku. Fulvestrant je sloučeninou s chemickým názvem 7a[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17 β-diol.

Dosavadní stav techniky

Zbavení se estrogenů má zásadní význam pro léčbu mnoha benigních a maligních onemocnění prsu a rozmnožovacího ústrojí. U žen před menopauzou se toho dosahuje odstraněním ovariální funkce chirurgickými, radioterapeutickými nebo lékovými prostředky a u žen po menopauze použitím inhibitorů aromatázy.

Alternativním přístupem k odstranění estrogenů je antagonizování estrogenů antiestrogeny. Jsou to léky, které váží na a doplňují estrogenové receptory (ER), které jsou přítomné v jádru tkáně reagující na estrogen. Běžné nesteroidní antiestrogeny, jako je tamoxifen, účinně soutěží ve vázání na ER, ale jejich účinnost je často omezena jimi vykazovaným částečným antagonizmem, který vede k neúplné blokádě aktivity zprostředkované estrogenem (Furr a Jordán 1984, May a Westley 1987).

Potenciál, že budou nesteroidní antiestrogeny vykazovat agonistické vlastnosti, vedl k výzkumu nových sloučenin, které by vázaly ER s vysokou afinitou, aniž by aktivovaly nějakou z normálních transkripčních hormonových reakcí a z toho vyplývajících projevů estrogenů. Takové molekuly by byly „čisté“ antiestrogeny, což by je jasně odlišovalo od tamoxifenovitých ligandů a byly by schopny vyvolat úplné odstranění trofických účinků estrogenů. Takovým sloučeninám se říká snižující regulátory estrogenových receptorů (Estrogen Receptor-Downregulators, tj. zkráceně ERD). Úvaha kolem návrhu a zkoušení nových, čistých antiestrogenů byla popsána v publikacích Bowler a kol. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c, Wakeling a Bowler 1987, 1988, viz citace níže.

Steroidní analogy estradiolu s alkylsulfinylovým bočním řetězcem v poloze 7a poskytly první příklady sloučenin nemajících estrogenovou aktivitu (Bowler a kol. 1989). Jeden žních, 7a[9(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfmyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,17|3-diol, byl vybrán pro intenzivní studium na základě jeho čistě estrogen antagonistické aktivity a podstatně zvýšené antiestrogenové schopnosti oproti jiným dostupným antiestrogenům. Zjištění in vitro a dřívější klinické zkušenosti s 7a[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,173diolem zvýšily zájem o vývoj léčiva jako terapeutického prostředku pro indikace závisející na estrogenů, jako je rakovina prsu a určité benigní gynekologické stavy.

7a[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra-l ,3,5(10)-trien-3,17β—diolu nebo ICI 182 780 byl přidělen mezinárodní obecný název fulvestrant, který se používá níže. Když se uvádí fulvestrant, zahrnují se do něho i jeho farmaceuticky přijatelné soli a všechny jejich možné solvátyFulvestrant se váže na ER s afinitou podobnou afinitě estradiolu a zcela blokuje růst stimulační činnosti estradiolu na buňky lidského karcinomu prsu in vitro; je v tomto ohledu mnohem silnější a účinnější než tamoxifen. Fulvestrant zcela blokuje uterotrofní činnost tamoxifenu.

- 1 CZ 304689 B6

Protože fulvestrant nemá žádnou estrogenovou stimulační aktivitu, která je charakteristická pro klinicky dostupné antiestrogeny, jako je tamoxifen nebo toremifen, může nabídnout lepší terapeutickou aktivitu, která je charakterizována rychlejší, úplnou nebo déle trvající regresí nádoru, nižším výskytem nebo rychlostí vzniku resistence na léčbu a snížením invazivnosti nádoru.

U intaktních dospělých krys dosahuje fulvestrant maximální regrese uteru při dávkování, které neovlivňuje nepříznivě hustotu kostí nebo vede ke zvýšené sekreci gonadotrofinu. Pokud by to byla pravda i u lidí, tato zjištění by mohla mít mimořádnou důležitost i klinicky. Snížená hustota kostí omezuje dobu trvání léčby odstraňující estrogen pro endometriózu. Fulvestrant neblokuje hypothalamové ER. Odstranění estrogenu také způsobuje nebo zhoršuje návaly horka a jiné symptomy menopauzy; fulvestrant takové účinky nezpůsobí, protože nepřekračuje krevní mozkovou bariéru.

Evropská patentová přihláška 0 138 504 popisuje, že některé steroidové deriváty jsou účinná antiestrogenní činidla. Popis zahrnuje informace týkající se přípravy steroidových derivátů. Zejména v příkladu 35 se popisuje sloučenina 7a[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]estra1,3,5(10)—trien—3,17β—diol, přičemž tato sloučenina je výslovně jmenována v nároku 4. Rovněž je popsáno, že sloučeniny podle vynálezu mohou být k dispozici pro používání ve formě farmaceutického přípravku zahrnujícího steroidový derivát podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Uvádí se v něm, že přípravek může být ve formě vhodné pro orální nebo parenterální podávání.

Fulvestrant ukazuje spolu s jinými steroidními sloučeninami určité fyzikální vlastnosti, které činí vytvoření přípravků s těmito sloučeninami obtížné. Fulvestrant je obzvláště lipofilní molekula, i když se srovnává s jinými steroidními sloučeninami a jeho rozpustnost ve vodě je mimořádně nízká, v podstatě 10 ng/ml (je to odhad ze solutu ve směsi vody a rozpouštědla, protože takto nízká měření by se nedala dosáhnout u solutu jen z vody).

V současnosti existuje řada dlouhodobě se uvolňujících injekčně podávatelných steroidních přípravků, které byly komercializovány. Tyto přípravky běžně používají olej jako rozpouštědlo a mohou v nich být další excipienty. Níže uvedená tabulka 1 popisuje několik komercializovaných dlouhodobě se uvolňujících, injekčně podávatelných přípravků.

U přípravků podle tabulky 1 se použila řada různých olejů k rozpuštění sloučeniny a další excipienty, jako je benzylbenzoát, benzylalkohol a ethanol. Objemy oleje potřebného k převedení steroidní aktivní složky do roztoku jsou nízké. Lze dosáhnout dlouhodobého uvolňování v rozmezí 1 až 8 týdnů.

-2CZ 304689 B6 >

o

I

Q

Tabulka 1: Na oleji založené, dlouhodobě se uvolňující intrámuskulárnl injekce cs

O x>

C3

- e a

cs i

o

o e**>	•5	cs
IS	·§	8

	00	1-M

S	s	a
r-H		—<

ca <o

CQ o'••Φ

O

Ό \O s

O''

S·

O

Ό i

O «3

o

Q na

S o

m

OŮ s

O

Ό

O ε

D.

>

« (GO vi

U ffi oo c

•C o

ffi

OD

S

Ί5 s

£

CL ε

'Ba ε

g

CM o

un to ε

'>v

I

E ε

ε ©o

g un

Γ4

O

o c

a .-3 s

s •o vC fi £>

tS

Q>

kM

O

S §

P !

o,

5	1	H		J >
H	o	5		&
ω	o	Qt
UJ O Q	o s CL,	Ul H 3	Ó N	a o
O	O	oi	2	2
O	pd	0	Ul	5-
ř-	P	Z	CQ	o

Q

	CM		CM
¢0	O		O
	_o		40
>	Sž		<U
	G	r»1	G
Q X S CQ		a

a

VS

00
a	x° 5'	£	Q
vs	o	o	Z
>·	CM		<

<s ffl £ £ 2 oo oo ζ r- vs <

bO .3 u

’C os

Os

OS

T3

-G

G &

Λ tí

G u

o

4-» <S) o

o o

vs

CM

S o

<S υ

os os os .2 i·*

4>

s y co Ed š' co

XD a

a *3) a

<n a -3) a ř

eo_

-§ *8 &

r~ os os ¢0

T3

OO

O

G s

Ml

I

G <

ε so rXI o

ffl <

eu t· o

WM,

‘3 co (Λ s

CQ

	»—i os	_r Tt o sO	os	re
Tt	00		(JS	00	o
SO	00	rG		00	+j
Os 1—(	s-z c*s vs	eu tí	*3 CO	cn vs	M

Ό

I w

II a a o o CM tn G ω >

Z «

O

Q a

tí

Q (Z) £

Q

G

O o

<D oo o

o

VI

CN

S >» §

I o

©

M

O

X <

X ω

Q

Λ!

í-i

O

N >

O

X!

'Φ c

r4

X tD

-ΓΊ

Ή c

tu x

><U a

o x

'<U a

Ή

t—1 o x o X X tú X Ál N c tu	i—1	>G Ω <U ι—1 Ό Ο Ω «υ G >Ν -Η
X	tú	Ι~Ι
II	X X	X Η
ffi O N	> tu G	X Ω II
CQ »< X	-H tú G G	X tú
'fÚ o	O X
N	X	ΓΊ
G	υ	X
tu	X	0
X	Ω
X Át	II	ά
N g	i—1	X ο
tu	tú	a
X	X	X
II	Ή >	3
N	X	Ο «
CQ	υ	’Π
N CQ	•Η Ω	οΡ

-4CZ 304689 B6

V US 5 183 814, příkladu 3 se popisuje přípravek s fulvestrantem pro injekce na bázi oleje, který zahrnuje 50 mg fulvestrantu, 400 mg benzylalkoholu a dostatek ricínového oleje, aby se roztok doplnil na 1 ml. Výroba přípravku popsaného v US 5 183 814 v provozním měřítku bude komplikovaná kvůli vysoké koncentraci alkoholu. Proto existuje potřeba snížit koncentraci alkoholu v přípravcích s fulvestrantem a přitom zabránit vysrážení fulvestrantu z přípravku.

Tabulka 2 uvádí rozpustnost fulvestrantu v řadě různých rozpouštědel.

Tabulka 2: Rozpustnost fulvestrantu

Rozpouštědlo

Voda

Arašídový olej

Sezamový olej

Ricínový olej

Miglyol 810

Miglyol 812

Ethyloleát

Benzylbenzoát

Isopropylmyristát

Spán 85 (povrchově aktivní činidlo)

Ethanol

Benzylalkohol

Rozpustnost (mg/ml při 25 °C)

0,001

0,45

0,58

3,06

2,72

1,25

6,15

0,80

3,79 >200 >200

Jak je patrné, fulvestrant je podstatně více rozpustný v ricínovém oleji než v kterémkoliv jiném zkoušeném oleji. Větší solvatační schopnost ricínového oleje pro steroidní sloučeniny je známa a je připisována vyššímu počtu hydroxylových skupin v ricínolejové kyselině, která je hlavní složkou mastných kyselin v rámci triglyceridů přítomných v ricínovém oleji - viz Riffkin a kol. J. Pharm. Sci., (1964), 53,891.

Ale i když se použije nejlepší rozpouštědlo na bázi oleje, tj. ricínový olej, bylo zjištěno, že není možné rozpustit fulvestrant v rozpouštědle na bázi oleje samotného tak, aby se dosáhlo dostatekně vysoké koncentrace k dávkování pacientovi v nízkoobjemové injekci a k dosažení terapeuticky významné rychlosti uvolňování. Aby se dosáhlo terapeuticky významné rychlosti uvolňování, vyžadovalo by množství potřebného fulvestrantu, aby byl objem přípravku veliký, nejméně 10 ml. To vyžaduje, aby doktor vstříknul značně veliký objem přípravku, aby podal dostatečně velikou dávku pro léčbu člověka.

V současnosti návody doporučují, aby se intramuskulámě v jediné injekci nevstřikovalo více, než 5 ml kapaliny. Požadované farmakologický aktivní dávky vyžadují pro 1 měsíc působící zásobu v podstatě 250 mg přípravku fulvestrantu. Proto když je fulvestrant rozpuštěn jenom v ricínovém oleji, musí být podán v nejméně 10 ml ricínového oleje.

Dá se použít přidání organických rozpouštědel, ve kterých je fulvestrant volně rozpustný, které se mísí s ricínovým olejem, jako je nějaký alkohol. Když se přidá alkohol ve vysoké koncentraci, dají se dosáhnout přípravky s koncentrací fulvestrantu v ricínovém oleji větší než 50 mg/ml, což dává objemy injekce menší než 5 ml, viz tabulka 3 níže.

-5CZ 304689 B6

Výše se odkazuje na následující publikace:

1) Bowler J., Lilley TJ., Pittam J. D., Wakeling A. E.: Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids (Nové steroidní čisté antiestrogeny, steroidy) 989; str. 5471 až 5499;

2) Wakeling A. E.: Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects (Nové čisté antiestrogeny: způsob činnosti a terapeutické vyhlídky) American New York Academy Science 1990a; 595: str. 348 až 356;

3) Wakeling A. E.: Steroidal pure antioestrogens (Steroidní čisté antiestrogeny); v Lippman M., Dickson R., editoři: Regulátory mechanisms in breast cancer (Regulační mechanismy u karcinomu prsu) Boston: Kluwer Academie, 1990b: str. 239 až 257.

4) Wkeling A. E.: Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer (Léčebný potenciál čistých antiestrogenů při léčbě karcinomu prsu) Journal Steroid Biochemistry 1990 c; 37, str. 771 až 775.

5) Wakeling A. E., Bowler J.: Steroidal pure antioestrogens (Steroidní čisté antiestrogeny) Journal endocrinology 1987; 112: str. R7-10.

6) Wakeling A. E., Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens (Biologie a způsob činnosti čistých antiestrogenů) Journal Steroid Biochemistry 1988; 3: str. 141 až 147.

Podstata vynálezu

S překvapením bylo nyní zjištěno, že přidání bezvodého esteru jako rozpouštědla, který je mísitelný s ricínovým olejem a alkoholu usnadňuje rozpouštění fulvestrantu do koncentrace nejméně 50 mg/ml, viz tabulka 3 níže. Toto zjištění je překvapivé, protože rozpustnost fulvestrantu v bezvodých esterových rozpouštědlech, viz tabulka 2 výše, je podstatně nižší než je rozpustnost fulvestrantu v alkoholu. Rozpustnost fulvestrantu je také nižší v bezvodých esterových rozpouštědlech, než je rozpustnost fulvestrantu v ricínovém oleji.

Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující fulvestrant v ricínoleátovém nosiči, farmaceuticky přijatelném bezvodém esterovém rozpouštědle a farmaceuticky přijatelném alkoholu pro použití pro intramuskulámí podání a dosažení terapeuticky významné koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě po dobu nejméně dvou týdnů.

Výhodně je uvedený farmaceutický přípravek vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 30 % hmotnosti nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku schopného po infikování dosáhnout terapeuticky významné koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě na dobu nejméně 2 týdnů.

Výhodně je koncentrace fulvestrantu v přípravku taková, že jeho koncentrace v krevní plazmě je nejméně 2,5 ng/ml po dobu nejméně 2 týdnů.

Výhodně je uvedený farmaceutický přípravek vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 30 % hmotnosti nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s nejméně 45 mg/ml fulvestrantu.

-6CZ 304689 B6

Výhodně uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.

Výhodně uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 20 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 15 až 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 17 až 23 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.

Výhodně uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 60 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 50 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 45 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 40 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 35 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 30 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 10 až 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Ještě výhodněji uvedený farmaceutický přípravek obsahuje 12 až 18 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

Výhodně je uvedený farmaceutický přípravek vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 15 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku 10 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.

Výhodněji je uvedený farmaceutický vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 17 až 23 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 12 až 18 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.

Výhodně je v uvedeném farmaceutickém přípravku farmaceuticky přijatelným alkoholem směs ethanolu a benzylalkoholu.

-7 CZ 304689 B6

Výhodně je farmaceuticky přijatelné bezvodé esterové rozpouštědlo zvoleno z benzylbenzoátu, ethyloleátu, isopropylmyristátu, isopropylpalmitátu nebo z jejich směsi.

Výhodněji je farmaceuticky přijatelným bezvodým esterovým rozpouštědlem benzylbenzoát.

Výhodně je uvedený farmaceutický přípravek vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 15 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 10 až 25 % benzylbenzoátu v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.

Výhodně je uvedený farmaceutický přípravek vhodný pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 17 až 23 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 12 až 18 % benzylbenzoátu v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.

Výhodně jsou ethanol a benzylalkohol přítomné v uvedeném farmaceutickém prostředku ve stejném množství ve hmotnostních procentech na objem přípravku.

Výhodně je celkový objem přípravku 6 ml nebo méně a koncentrace fulvestrantu je nejméně 45 mg/ml.

Výhodně je celkové množství fulvestrantu v uvedeném farmaceutickém přípravku 250 mg nebo více a celkový objem přípravku je 6 ml nebo méně.

Výhodněji je celkové množství fulvestrantu v uvedeném farmaceutickém přípravku 250 mg a celkový objem přípravku je 5 až 5,25 ml.

Výhodně je v uvedeném farmaceutickém přípravku farmaceuticky přijatelným alkoholem směs 10 % hmotnosti ethanolu na objem přípravku, 10 % hmotnosti benzylalkoholu na objem přípravku a přípravek obsahuje 15 % hmotnosti benzylbenzoátu na objem přípravku a ricínoleátovým nosičem je ricínový olej.

Předmětem vynálezu je rovněž použití uvedeného farmaceutického přípravku pro výrobu léčiva pro léčení benigního nebo maligního onemocnění prsu nebo rozmnožovacího ústrojí.

Aby se zabránilo všem pochybám při použití termínu % hmotn./obj. přípravku pro složky přípravku, uvádí se níže, že se má na mysli to, že v jednotce objemu přípravku je určité procento složky hmotnostně. Například 1% hmotn./obj. přípravek bude obsahovat v 100 ml objemu přípravku 1 g složky. Pro názornost se uvádí, že to znamená:

x % hmotn./obj. přípravku znamená hmotnost x v 1 ml přípravku % 300 mg % 200 mg

10% 100 mg % 50 mg

1% 10 mg

Zvláště výhodné farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou popsány výše, přičemž

-8CZ 304689 B6

1) celkový objem přípravku je 6 ml nebo menší a koncentrace fulvestrantu je menší než 45 mg/m,

2) celkové množství fulvestrantu v přípravku je 250 mg a celkový objem přípravku je 6 ml nebo méně,

3) celkové množství fulvestrantu v přípravku je 250 mg a celkový objem přípravku je 5 až 5,25 ml.

Je výhodou, že v přípravku může být zahrnut přebytek přípravku, aby se umožnilo přítomnému lékaři nebo ošetřovateli, aby byl schopen podat požadovanou dávku, takže když je požadována dávka 5 ml, bude výhodou, když bude v přípravku také přítomen přebytek až 0,25 ml, s výhodou až 0,15 ml. Přípravek bude zpravidla k dispozici v ampulce nebo v předem naplněné injekční stříkačce, s výhodou v předem naplněné injekční stříkačce, která obsahuje jednotkovou dávku přípravku tak, jak je zde popsána, což je další součástí vynálezu.

Zvláště výhodné koncentrace farmaceuticky přijatelného alkoholu, přítomného v kterémkoliv z výše uvedených přípravků, jsou nejméně 3 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 5 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 7 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 10 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 11 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 12 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 13 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 14 % hmotn./obj., ještě výhodněji nejméně 15 % hmotn./obj., nejvýhodněji nejméně 16 % hmotn./obj. Zvláště výhodné maximální koncentrace farmaceuticky přijatelného alkoholu přítomného ve směsi jsou 28 % hmotn./obj. nebo méně, výhodněji 22 % hmotn./obj. nebo méně, ještě výhodněji 20 % hmotn./obj. nebo méně. Zvláště výhodné rozsahy farmaceuticky přijatelného alkoholu, přítomného ve výše uvedených přípravcích, jsou 3 až 35 % hmotn./obj., výhodněji 4 až 35 % hmotn./obj., výhodněji 5 až 35 % hmotn./obj., výhodněji 5 až 32 % hmotn./obj., výhodněji 7 až 32 % hmotn./obj., výhodněji 10 až 30 % hmotn./obj., výhodněji 12 až 28 % hmotn./obj., výhodněji 15 až 25 % hmotn./obj., výhodněji 17 až 23 % hmotn./obj., výhodněji 18 až 22 % hmotn./obj. a ideálně 19 až 21 hmotn./obj.

Farmaceuticky přijatelný alkohol se může skládat z jednoho alkoholu nebo směsi dvou nebo více alkoholů, s výhodou směsi dvou alkoholů. Zvláště výhodné farmaceuticky přijatelné alkoholy pro parenterální podávání jsou ethanol, benzylalkohol nebo směsi ethanolu a benzylalkoholu, s výhodou jsou ethanol a benzylalkohol přítomny ve směsi ve stejném množství hmotn./obj. S výhodou směs alkoholů obsahuje 10 % hmotn./obj. ethanolu a 10 % hmotn./obj. benzylalkoholu.

Farmaceuticky přijatelné bezvodé esterové rozpouštědlo se může skládat z jednoho nebo ze směsi dvou nebo více farmaceuticky přijatelných bezvodých esterových rozpouštědel, s výhodou jenom jednoho. Výhodné farmaceuticky přijatelné bezvodé esterové rozpouštědlo pro parenterální podávání je zvoleno z benzylbenzoátu, ethyloleátu, isopropylmyristátu, isopropylpalmitátu nebo ze směsi kterýchkoliv z nich.

Ricínoleátový nosič by měl být s výhodou přítomen v přípravku v množství nejméně 30 % hmotn. na objem přípravku, ideálně nejméně 40 % nebo nejméně 50 % hmotn. na objem přípravku.

Odborníkům v oboru bude zřejmé, že farmaceuticky přijatelný alkohol bude mít jakost takovou, že bude vyhovovat lékopisným normám (které jsou popsány v lékopisech USA, GB, evropských a japonských) a jako takové budou obsahovat určité množství vody a možná i jiných organických rozpouštědel, například ethanol podle lékopisu USA obsahuje ne méně než 94,9 % obj. a ne více než 96,0 % obj. ethanolu, měřeno při 15,56 °C. Dehydratovaný alkohol v lékopisu USA obsahuje ne méně než 99,5 % ethanolu obj., měřeno při 15,56 °C.

Zvláště výhodné koncentrace farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla, přítomného v některém zvýše uvedených přípravků, jsou nejméně 5 % hmotn./obj., výhodněji

-9CZ 304689 B6 nejméně 8 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 10 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 11 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 12 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 13 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 15 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 16 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 17 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 18 % hmotn./obj., výhodněji nejméně 19 % hmotn./obj. a nejvýhodněji nejméně 20 % hmotn./obj. Zvláště výhodné maximální koncentrace farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla jsou 60 % hmotn./obj. nebo méně, výhodněji 50 % hmotn./obj., výhodněji 45 % hmotn./obj., výhodněji 40 % hmotn./obj., výhodněji 35 % hmotn./obj., výhodněji 30 % hmotn./obj. a nejvýhodněji 25 % hmotn./obj. nebo méně. Zvláště výhodná koncentrace je 15 % hmotn./obj. Zvláště výhodné rozsahy farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla, přítomného ve výše uvedených přípravcích, jsou zvoleny z příslušné minimální nebo maximální hodnoty popisované výše a s výhodou jsou 5 až 60 % hmotn./obj., výhodněji 7 až 55 % hmotn./obj., výhodněji 8 až 50 % hmotn./obj., výhodněji 10 až 45 % hmotn./obj., výhodněji 40 až 40 % hmotn./obj., výhodněji 10 až 35 % hmotn./obj., výhodněji 10 až 30 % hmotn./obj., výhodněji 10 až 25% hmotn./obj., výhodněji 12 až 22 % hmotn./obj., výhodněji 12 až 20 % hmotn./obj., výhodněji 12 až 18 % hmotn./obj., výhodněji 13 až 17 % hmotn./obj. a ideálně 14 až 16 % hmotn./obj. S výhodou je esterovým rozpouštědlem benzylbenzoát, nejvýhodněji při 15 % hmotn./obj.

Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že farmaceuticky přijatelné bezvodé esterové rozpouštědlo bude mít jakost takovou, aby vyhovovalo lékopisným normám (tak jak je to popsáno v lékopisech USA, GB, evropských nebo japonských lékopisech).

Zvláště výhodné kombinace farmaceuticky přijatelného alkoholu a farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla ve směsi jsou uvedeny níže.

Farmaceutický přijatelný alkohol (% hmotn./obj.) 10 až 30 až 23 až 35, 4 až 35, 5 až 35, 5 až 10 až 35 32, 7 až 32, 10 až 30, 12 až 28, 15 až 25, 17 až 23, 18 až 22, a ideálně 19 až 21.

až 35, 4 až 35, 5 až 35, 5 až 12-18 32, 7 až 32, 10 až 30, 12 až 28, 15 až 25, 17 až 23, 18 až 22, a ideálně 19 až 21. ethanol a benzylalkohol, nej výhodněji oba v podstatě 10%

Farmaceuticky přijatelný bezvodý ester (% hmotn./obj.) až 60, 7 až 55, 8 až 50, 10 až 50, 10 až 45, 10 až 40, 10 až 35, 10 až 30, 10 až 25, 12 až 25, 12 až 22, 12 až 20, 12 až 18, 13 až 17, a ideálně 14 až 16.

až 60, 7 až 55, 8 až 50, 10 až 50, 10 až 45, 10 až 40, 10 až 35, 10 až 30, 10 až 25, 12 až 25, 12 až 22, 12 až 20, 12 až 18, 13 až 17, a ideálně 14 až 16.

benzylbenzoát, nejvýhodněji v podstatě 15 %

Termínem ricínoleátový nosič se rozumí olej, který má část nejméně 20 %, s výhodou 30 %, výhodněji 40 %, výhodněji 50 %, výhodněji 60 %, výhodněji 70 %, výhodněji 80 %, ještě výhodněji 90 % a nejvýhodněji 95 % hmotn./obj. svého složení ve formě triglyceridů ricínolejové kyse-10CZ 304689 B6 liny. Ricínoleátový nosič může být syntetický olej nebo to je s výhodou ricínový olej, ideálně vyhovující lékopisným normám tak, jak je to popsáno výše.

S překvapením bylo zjištěno, že výše uvedené přípravky podle vynálezu zabezpečují po intramuskulámí injekci uspokojivé uvolňování fulvestrantu dlouhodobě.

Toto zjištění je vskutku překvapivé z následujících důvodů:

1) V souvislosti s vynálezem byly nejprve zkoušeny intramuskulámí injekce fulvestrantu ve formě vodné suspenze. Zjistilo se ale rozsáhlé místní podráždění tkáně v místě vpichu, jakož i špatný profil uvolňování. Má se za to, že podráždění tkáně, či zánět, byly způsobeny přítomností fulvestrantu ve formě pevných částic. Ukázalo se, že profil uvolňování byl určován rozsahem zánětu, či podráždění, přítomného na místě injekce, a to bylo proměnlivé a obtížně se dalo řídit. Rychlost uvolňování fulvestrantu nebyla dostatečně vysoká na to, aby byla klinicky významná.

2) Zjištění, získaná ze studií, používajících benzylalkohol značkovaný izotopem C¹⁴, ukázaly, že ubývá rychle z místa injekce a odstraní se z těla během 24 hodin po podání.

Dalo by se očekávat, že ethanol bude ubývat z místa injekce stejně rychle, ne-li lychleji.

Je známo, že benzylbenzoát je metabolizován konjugací na glycin, čímž se vytvoří hippurová kyselina v játrech člověka a ta se vyloučí do moči (Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 32. vydání, str. 1103) a tudíž je nepravděpodobné, že by benzylbenzoát, pokud se použije, byl přítomen v místě injekce během celého prodlouženého období uvolňování.

V rámci vynálezu bylo zjištěno, že přes rychlé vyloučení dalších rozpouštědlových složek, tj. alkoholu a farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla z nosiče přípravku a z místa injekce po injekci přípravku, lze stále dosáhnout přípravkem podle vynálezu dlouhodobého uvolňování terapeuticky významných hladin fulvestrantu.

Použitím termínu „terapeuticky významné hladiny“ se mají na mysli koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě pacienta nejméně 2,5 ng/ml, ideálně nejméně 3 ng/ml, s výhodou nejméně 8,5 ng/ml a až 12 mg/ml. Hladiny krevní plasmy by s výhodou měly být méně než 15 ng/ml.

Použitím termínu „dlouhodobé uvolňování“ se mají na mysli nejméně dva týdny, s výhodou že se dosahují nejméně tři týdny a ještě výhodněji nejméně čtyři týdny trvalého uvolňování fulvestrantu. U zvláště výhodného provedení se dosahuje dlouhodobého uvolňování po dobu 36 dnů, s výhodou činí dlouhodobé uvolňování fulvestrantu nejméně 2 až 5 týdnů a ještě výhodněji následující období (týdny): 2,5 až 5, 2,5 až 4, 3 až 4, 3,5 až 4 a úplně nejvýhodněji nejméně v podstatě 4 týdnů.

Rozumí se, že si lékař může přát podávat intramuskulámí injekci rozděleně, tj. 5 ml přípravku je rozděleno a podáno po sobě ve dvou oddělených injekcích po 2,5 ml. To je další znak vynálezu.

Prostě rozpuštění fulvestrantu v kapalném přípravku na bázi oleje nemusí nutně vést k dobrému profilu uvolňování nebo k nesrážení léku po injekci v místě injekce. Tabulka 3 ukazuje rozpustnost fulvestrantu v nosiči na bázi ricínového oleje, který navíc obsahuje alkoholy, ethanol a benzylalkohol s benzylbenzoátem nebo bez benzylbenzoátu. Výsledky jasně ukazují pozitivní účinek benzylbenzoátu na rozpustnost fulvestrantu v ricínovém oleji, přestože má fulvestrant nižší rozpustnost v benzylbenzoátu, než v samotném alkoholu nebo v samotném ricínovém oleji.

-11 CZ 304689 B6

Tabulka 3: Účinek benzylbenzoátu na rozpustnost fulvestrantu v ricínovém oleji při 25 °C % hmotn./obj.

Ethanol (96%)	5	5	10	10	10	10	15	15
Benzylalkohol	5	5	5	5	10	10	15	15
Benzylbenzoát		15		15		15		15
Ricínový olej	do	do	do	do	do	do	do	do
	100	100	100	100	100	100	100	100
Rozpustnost	27	36	46	54	45	65	76	102

fulvestrantu [mg/ml]

Následující tabulka 4 uvádí rozpustnost fulvestrantu v rozsahu přípravků na bázi oleje, které obsahují stejná množství alkoholu a benzylbenzoátu, ale ve kterých je olej změněn. Údaje také ukazují rozpustnost fulvestrantu po odstranění alkoholů.

Tabulka 4: Srovnání rozpustnosti fulvestrantu v přípravcích na bázi oleje s a nebo bez alkoholů

Rozpustnost fulvestrantu mg/ml při 25 °C

Přípravek^a)	Celý nosič	Nosič bez alkoholů
Na bázi ricínového oleje	81,2	12,6
Na bázi Miglyolu 812-N	86,8	1,7
Na bázi oleje ze sezamových semen a	70,1	4,4
ricínového oleje (1:1)
Na bázi oleje ze sezamových semen	45,7	0,7
Na bázi arašídového oleje	40,2	<0,2

^a) Přípravky na bázi celého nosiče zahrnovaly 96% ethanol (10 %), benzylalkohol (10%) a benzylbenozát (15 %), doplněné na objem uvedeným olejem. Ke každé směsi rozpouštědel se přidal nadbytek fulvestrantu a stanovila se rozpustnost.

Vliv přípravku na srážení fulvestrantu na místě injekce

Přípravek³)	2	3	4	Dny 7	10	30	51
Přípravek Fl založený na ricínovém	0	0	0	0	0	0
oleji Přípravek F2 založený na Miglyolu 812-N	₊₊ ^fa) +^c)	+++	+++	+++	+++	++	0
Přípravek F3 založený na oleji ze sezamových semen a ricínovém oleji	++	++	+++	++	+	+

0, +, ++, +++ = míra srážlivosti (nezjištěna, mírná, střední, značná)

- 12CZ 304689 B6 ^a) Přípravky zahrnovaly fulvestrant (5 %), 96% ethanol (10 %) a benzylbenzoát (15 %), doplněné na objem uvedeným olejem.

^b) hlavně velké jehlovité krystalky ^c) malé jehličky anebo shluky krystalků

Srážení fulvestrantu a profil uvolňování byly stanoveny pro výše uvedené přípravky pomocí studie prováděné in vivo na králících.

Obr. 1 znázorňuje profil uvolňování in vivo pro čtyři přípravky z druhé části tabulky 4 a znázorňuje účinek pevné olejové složky na profil fulvestrantu v plasmě během pěti dnů, které následovaly po intramuskulámím podání králíkům (data byla normalizována 50 mg/3 kg; uveden střed; počet zvířat na časový bod = 8, vzorky plasmy byly analyzovány na obsah fulvestrantu s použitím lc-ms/ms detekce po extrakci rozpouštědlem). Jak je patrné, přípravek s ricínovým olejem ukázal profil se zvláště rovnoměrným uvolňováním bez prokazatelného srážení fulvestrantu na místě injekce.

Proto lze jako další význak vynálezu uvést dlouhodobé uvolňování farmaceutické směsi s fulvestrantem, upravené pro intramuskulámí injekci; 35 % (s výhodou 30 % nebo ideálně 25 %) nebo menší hmotnost farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotn. (s výhodou nejméně 5 % hmotn. nebo ideálně 10 % hmotn.) farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a dostatečné množství ricínoleátového nosiče, přičemž se bere v úvahu přídavek další případné farmaceuticky přijatelné složky tak, aby se připravil přípravek s nejméně 45 mg/ml fulvestrantu.

Dalším význakem vynálezu je farmaceutický přípravek upravený pro intramuskulámí injekci tak, jak je to definováno výše pro použití v léčbě.

Dalším význakem vynálezu je způsob léčby benigního nebo maligního onemocnění prsu nebo rozmnožovacích orgánů, zejména léčba karcinomu prsu tím, že se pacientovi, potřebujícímu takovou léčbu, podává intramuskulámí injekce přípravku na dlouhodobé uvolňování fulvestrantu z nosiče, který zahrnuje nejméně 45 mg/ml fulvestrantu, 35 % hmotn. (s výhodou 30 % hmotn. nebo ideálně 25 % hmotn.) nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotn. (s výhodou nejméně 5 % hmotn. nebo ideálně 10 % hmotn.) farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla, mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku.

S výhodou se podává 5 ml intramuskulámího injekčního přípravku.

Dalším význakem vynálezu je použití fulvestrantu při přípravě farmaceutického přípravku, obsahujícího fulvestrant v ricínoleátovém nosiči, farmaceuticky přijatelném bezvodém esterovém rozpouštědle a farmaceuticky přijatelném alkoholu, pro léčbu benigního nebo maligního onemocnění prsu nebo rozmnožovacího ústrojí, s výhodou karcinomu prsu.

Dají se použít i další složky, které se běžně používají v oblasti přípravků, včetně například ochranného antioxidantu, barviva nebo povrchově aktivního činidla. Zvláště výhodnou případnou složkou je povrchově aktivní činidlo.

Tak, jak se to popisuje výše, používá se fulvestrant při léčbě na estrogenu závislých onemocnění, jako je karcinom prsu a gynekologické stavy, jako je endometrióza.

Navíc k fulvestrantu se klinicky v současnosti zkoumá další podobný typ molekuly. SH-646 (11 (3-fluor-7 a-( 14,14,15,15,15-pentafluor-6-methy 1-10-thia-6-azapentadecyl)estra1,3,5(10)—trien—3,17β—diol) je také údajně sloučeninou se stejným režimem činnosti jako ful- 13CZ 304689 B6 vestrant a má velmi podobnou chemickou strukturu. Má se za to, že sloučenina bude také mít stejně jako fulvestrant podobné fyzikální vlastnosti a tudíž předmětný vynález bude mít použití i u této sloučeniny.

Dalším význakem vynálezu je farmaceuticky přípravek upravený pro intramuskulámí injekci, obsahuj ící 11 |3-fluor-7 a-( 14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-10-thia-6-azapentadecy 1)estra-l,3,5(10)-trien-3,17P-diol; 35 % hmotn. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotn. farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného s ricínoleátovým nosičem na objem přípravku a dostatečné množství ricínoleátového nosiče tak, aby se připravil přípravek s nejméně 45 mg/ml 11 β—fiuor7a— (14,14,15,15,15-pentafluor-6-methyl-l 0-thia-6-azapentadecyl)-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17βdiolu.

Dalšími význaky vynálezu jsou ty, které jsou popsány výše, ale kde je SH-646 nahrazen fulvestrantem.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje profil uvolňování in vivo pro čtyři přípravky z druhé části tabulky 4.

Příklady provedení vynálezu

Fulvestrant se smíchal s alkoholem a benzylalkoholem a míchal se až se zcela rozpustil. Přidal se benzylbenzoát a roztok se upravil na konečnou hmotnost přidáním ricínového oleje a zamíchal se (pro přehlednost se používá hmotnost namísto objemu tím, že se používá poměr hmotnosti na objem). Roztok se uchovával pod vrstvou dusíku. Roztok se sterilizoval filtrací s použitím jednoho nebo dvou filtrů s porositou 0,2 pm. Sterilní filtrát se udržoval pod dusíkem i při filtraci za aseptických podmínek do vypláchnutých a depyrogenizovaných sterilních primárních zásobníků, například ampulek nebo předem naplněných injekčních stříkaček. U primárního balení je zahrnut i přebytek, aby se usnadnilo použití objemu dávky. Primární balení byla udržována ve sterilním dusíku, dokud se asepticky neuzavřela.

Viz rovněž níže uvedené schéma výrobního postupu.

Množství každé složky přípravku se volí podle požadovaného specifikace přípravku, přičemž příklady jsou uvedeny výše. Například se použijí následující množství jednotlivých složek na přípravu přípravku o složení:

% hmotn./obj. benzylalkoholu, % hmotn./obj. ethanolu, % hmotn./obj. benzylbenzoátu,

250 mg fulvestrantu na každých 5 ml hotového přípravku a zbytek množství tvoří ricínový olej.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek obsahující fulvestrant v ricínoleátovém nosiči, farmaceuticky přijatelném bezvodém esterovém rozpouštědle a farmaceuticky přijatelném alkoholu pro použití pro intramuskulámí podání a dosažení terapeuticky významné koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě po dobu nejméně dvou týdnů.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 30 % hmotnosti nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku schopného po injikování dosáhnout terapeuticky významné koncentrace fulvestrantu v krevní plazmě na dobu nejméně 2 týdnů.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačený tím, že koncentrace fulvestrantu v přípravku je taková, že jeho koncentrace v krevní plazmě je nejméně 2,5 ng/ml po dobu nejméně 2 týdnů.
4. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 30 % hmotnosti nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, nejméně 1 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s nejméně 45 mg/ml fulvestrantu.
5. Farmaceutický přípravek podle nároků laž4, vyznačený tím, že obsahuje 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.
6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje 20% hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného alkoholu.
7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje 15 až 25 % hmotn./obj. farmaceuticky přijatelného alkoholu.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznačený tím, že obsahuje 17 až 23 % hmotn./obj. farmaceuticky přijatelného alkoholu.
9. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž8, vyznačený tím, že obsahuje 60 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
10. Farmaceutický přípravek podle některého z nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 50 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
11. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 45% hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
12. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 40 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 35% hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 30 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.

-16CZ 304689 B6
15. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 25% hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
16. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 10 až 25 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 9, vyznačený tím, že obsahuje 12 až 18 % hmotn./obj. nebo méně farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla.
18. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 15 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku 10 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.
19. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahující fulvestrant, 17 až 23 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 12 až 18 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného bezvodého esterového rozpouštědla mísitelného v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.
20. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků lažl9, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelným alkoholem směs ethanolu a benzylalkoholu.
21. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž20, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelné bezvodé esterové rozpouštědlo je zvoleno z benzylbenzoátu, ethyloleátu, isopropylmyristátu, isopropylpalmitátu nebo z jejich směsi.
22. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 21, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelným bezvodým esterovým rozpouštědlem je benzylbenzoát.
23. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 15 až 25 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 10 až 25 % benzylbenzoátu v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.
24. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 1 až 3 pro použití pro intramuskulámí injekci a obsahuje fulvestrant, 17 až 23 % hmotnosti farmaceuticky přijatelného alkoholu na objem přípravku, 12 až 18 % benzylbenzoátu v ricínoleátovém nosiči na objem přípravku a množství ricínoleátového nosiče postačující k přípravě přípravku s 45 mg/ml fulvestrantu.
25. Farmaceutický přípravek podle nároku 23 nebo 24, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelným alkoholem směs ethanolu a benzylalkoholu.
26. Farmaceutický přípravek podle nároku 25, vyznačený tím, že ethanol abenzylalkohol jsou přítomny ve stejném množství ve hmotnostních procentech na objem přípravku.
27. Farmaceutický přípravek podle nároků laž26, vyznačený tím, že celkový objem přípravku je 6 ml nebo méně a koncentrace fulvestrantu je nejméně 45 mg/ml.
28. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 27, vyznačený tím, že celkové množství fulvestrantu v přípravku je 250 mg nebo více a celkový objem přípravku je 6 ml nebo méně.

- 17CZ 304689 B6
29. Farmaceutický přípravek podle nároku 28, vyznačený tím, že celkové množství fulvestrantu v přípravku je 250 mg a celkový objem přípravku je 5 až 5,25 ml.
30. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků laž29, vyznačený tím, že 5 farmaceuticky přijatelným alkoholem je směs 10 % hmotnosti ethanolu na objem přípravku,

10% hmotnosti benzylalkoholu na objem přípravku a přípravek obsahuje 15 % hmotnosti benzylbenzoátu na objem přípravku a ricínoleátovým nosičem je ricínový olej.
31. Použití farmaceutického přípravku podle některého z nároků 1 až 30 pro výrobu léčiva pro ío léčení benigního nebo maligního onemocnění prsu nebo rozmnožovacího ústrojí.