PL202525B1 - Preparat farmaceutyczny fulwestrantu - Google Patents
Preparat farmaceutyczny fulwestrantuInfo
- Publication number
- PL202525B1 PL202525B1 PL356030A PL35603001A PL202525B1 PL 202525 B1 PL202525 B1 PL 202525B1 PL 356030 A PL356030 A PL 356030A PL 35603001 A PL35603001 A PL 35603001A PL 202525 B1 PL202525 B1 PL 202525B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- less
- pharmaceutical formulation
- formulation
- fulvestrant
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 75
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims description 81
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 56
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 claims abstract description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 13
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 27
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 27
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 27
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 12
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- -1 4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl Chemical group 0.000 description 9
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N Norethindrone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 229960002082 norethindrone enanthate Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 2
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N (8s,9r,13r,14r,17r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)([C@@H](CC4)O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-QXDIGNSFSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CN1C=NC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KXUGUWTUFUWYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(1-cyanocycloheptyl)benzamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1(C#N)CCCCCC1 ORGPUALGNXTPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000005001 Paeonia suffruticosa Species 0.000 description 1
- 235000003889 Paeonia suffruticosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- FXMSQUVSUXBBAB-TXDQRGGKSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-13-methyl-3-propanoyloxy-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)OC(=O)CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 FXMSQUVSUXBBAB-TXDQRGGKSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940071886 estradiol 20 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229950008961 estrapronicate Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940061994 testosterone 30 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960003410 testosterone decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N trenbolone Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@H](CC3)O)C=C3)C3=C21 MEHHPFQKXOUFFV-OWSLCNJRSA-N 0.000 description 1
- 229960000312 trenbolone Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowego preparatu farmaceutycznego o przedłużonym uwalnianiu dostosowanego do podawania przez wstrzyknięcie domięśniowe, zawierającego 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)nonylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol(fulwestrant), bardziej szczegółowo preparatu dostosowanego do podawania przez wstrzyknięcie domięśniowe, zawierającego 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)nonylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol w roztworze w alkoholu i nośniku rycynolanowym, który to preparat dodatkowo zawiera niewodny rozpuszczalnik estrowy, który miesza się z nośnikiem rycynolanowym.
Pozbawianie estrogenów jest podstawą leczenia wielu łagodnych i złośliwych chorób sutka oraz dróg rodnych. U kobiet przed menopauzą osiąga się to przez zablokowanie funkcji jajnika za pomocą środków chirurgicznych, radio-terapeutycznych lub medycznych, a u kobiet po menopauzie przez zastosowanie inhibitorów aromatazy.
Alternatywnym podejściem do usuwania estrogenu jest przeciwdziałanie estrogenom antyestrogenami. Są to leki, które wiążą się z, i konkurują o receptory estrogenu (ER) obecne w jądrach komórkowych tkanek zdolnych do odpowiedzi na estrogen. Zwyczajowe niesteroidowe antyestrogeny, takie jak tamoksyfen, efektywnie konkurują o wiązanie ER, ale ich skuteczność jest często ograniczona przez częściowy agonizm, jaki wykazują, co przynosi rezultaty w postaci niezupełnej blokady działania za pośrednictwem estrogenów. (Furr i Jordan 1984, May i Westley 1987).
Zdolność niesteroidowych antyestrogenów do wykazywania właściwości agonistycznych spowodowała poszukiwanie nowych związków, które wiązałyby się z ER z wysokim powinowactwem bez uruchamiania którejkolwiek z normalnych, hormonalnych odpowiedzi transkrypcyjnych i późniejszych objawów estrogenów. Cząsteczki takie byłyby „czystymi antyestrogenami, łatwo odróżnianymi od ligandów jak tamoksyfen i zdolnymi do wymuszenia całkowitego zablokowania troficznych działań estrogenów. Związki takie określa się jako ujemne regulatory receptorów estrogenów (E.R.D.). Racjonalne uzasadnienie tworzenia i testowania nowych, czystych antyestrogenów opisali: Bowler i in. 1989, Wakeling 1990a, 1990b, 1990c. Wakeling i Bowler 1987, 1988.
Steroidowe analogi estradiolu, z bocznym łańcuchem alkilosulfinylowym w pozycji 7α, dostarczyły pierwszych przykładów związków pozbawionych aktywności estrogennej (Bowler i in. 1989). Jeden z nich, 7a-[9-(4,4,5,5,5-penta-fluoropentylosulfinylo)nonylo]estra-1,3,5-(10)trieno-3,17e-diol wybrano do intensywnych badań na podstawie jego działania czystego antagonisty estrogenów i potencjału antyestrogenowego znacząco większego niż innych dostępnych antyestrogenów. Wyniki in vitro i wczesne doświadczenia kliniczne z 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-nonylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolem wzmogły zainteresowanie opracowaniem leku jako środka terapeutycznego dla wskazań estrogeno-zależnych takich jak rak sutka i pewnych łagodnych stanów ginekologicznych.
7a-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylosulfinylo)nonylo]-estra-1,3-5(10)-trieno-3,17e-diol albo ICI 182,780 otrzymał niezastrzeżoną nazwę międzynarodową fulwestrant, którą stosuje się w niniejszym opisie. Odniesienia do fulwestrantu obejmują także jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz jakiekolwiek możliwe solwaty każdego z nich.
Fulwestrant wiąże się z ER z powinowactwem podobnym do powinowactwa estradiolu i całkowicie blokuje działanie estradiolu pobudzające wzrost komórek ludzkiego raka sutka in vitro; pod tym względem jest on silniejszy i bardziej skuteczny niż tamoksyfen. Fulwestrant całkowicie blokuje troficzne działanie estradiolu na macicę u szczurów, myszy i małp, a także blokuje troficzne działanie tamoksyfenu na macicę.
Ponieważ fulwestrant nie ma wcale aktywności stymulującej, jaką mają estrogeny, która jest cechą charakterystyczną klinicznie dostępnych antyestrogenów takich jak tamoksyfen lub toremifen, to może on oferować ulepszone działanie terapeutyczne charakteryzujące się szybszym, pełniejszym lub dłużej trwającym cofaniem się nowotworu; niższą zachorowalnością lub szybkością rozwoju oporności na leczenie; i zmniejszeniem inwazyjności nowotworu.
W przypadku zdrowych dorosłych szczurów, fulwestrant osiąga maksimum regresji macicy przy dawce, która nie wpływa ujemnie na spoistość kości ani nie prowadzi do podwyższonego wydzielania gonadotropiny. Jeśli w przypadku ludzi wyniki te są również prawdziwe, to mogłyby być bardzo ważne klinicznie. Obniżona spoistość kości ogranicza czas trwania leczenia gruczolistości opartego na zablokowaniu estrogenu. Fulwestrant nie blokuje podwzgórzowego ER. Zablokowanie estrogenu powoduje również lub zaostrza klimakteryczne uderzenia gorąca objawiające się zaczerwienieniem twarzy oraz inne objawy menopauzalne; fulwestrant nie spowoduje takich skutków, ponieważ nie przechodzi on przez barierę krew-mózg.
PL 202 525 B1
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 138 504 ujawnia, że pewne pochodne steroidowe są skutecznymi środkami antyestrogenowymi. Ujawnienie to obejmuje informacje dotyczące wytwarzania pochodnych steroidowych. W szczególności w Przykładzie 35 znajduje się ujawnienie związku 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)nonylo]estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol, który został konkretnie wymieniony w zastrzeżeniu 4. Ujawniono także, że związki według tego wynalazku mogą być stosowane w formie kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną steroidową według wynalazku razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Stwierdzono tam, że kompozycja ta może być w formie odpowiedniej do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Fulwestrant, wraz z innymi związkami opartymi na steroidach, wykazuje pewne właściwości fizyczne, które powodują, że trudne jest wytworzenie formulacji tych związków. Fulwestrant jest cząsteczką szczególnie lipofilową, nawet w porównaniu z innymi związkami steroidowymi, a jego rozpuszczalność w wodzie jest bardzo niska, około 10 ng ml-1 (jest to oszacowanie na podstawie substancji rozpuszczonej w mieszaninie woda/rozpuszczalnik, ponieważ tak niskich pomiarów nie można uzyskać w przypadku substancji rozpuszczonej tylko w wodzie).
Obecnie istnieje wiele dostępnych na rynku steroidowych preparatów do wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu. Powszechnie preparaty te jako rozpuszczalnik wykorzystują olej i mogą być w nich obecne dodatkowe zaróbki. Poniżej w Tabeli 1 opisano kilka dostępnych na rynku preparatów do wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu.
Aby rozpuścić związek, w preparatach z Tabeli 1 stosowano wiele różnych olei oraz dodatkowe zaróbki takie jak benzoesan benzylu, alkohol benzylowy i etanol. Objętości oleju potrzebnego do rozpuszczenia steroidowego składnika czynnego są niskie. Można uzyskać przedłużone uwalnianie dla okresów od 1 do 8 tygodni.
T a b e l a 1
Wstrzyknięcia domięśniowe o przedłużonym działaniu na bazie oleju
| Nazwa Produktu | Steroid | Dawka | Q_ 1- | Firma | Źródło | Olej | BzBz | BzOH | EtOH | Dawka | Dawkowa- nie |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| SUSTA- NON 100 | Propionian testosteronu Fenylopropionian testosteronu Izokapronian testosteronu Dekanian testosteronu | 30 mg 60 mg 60 mg 100 mg | Androgen | Orga- non | ABPI Arkusz Danych 1999 | Ara- chi- dowy | 0,1 ml | 1 ml | 3 tyg. | ||
| PROLU- TON DEPOT | Heksanian hydroksy- proge-steronu | 250 mg ml -1 | Progesta- gen | Schering HC | ABPI Arkusz Danych 1999 | Rycy- nowy | do 46% | 1 lub 2 ml | 1 ty- dzień | ||
| TOCO- GESTAN | Enantan hydroksypro- gesteronu Progesteron α-Tokoferol | 200 mg 50 mg 250 mg | Progesta- gen | Thera- max | Dict. Vidal 1999 | Ole- inian etylu | *40% | 2 ml | <1 ty- dzień | ||
| TROPHO- BOLENE | Estrapronicate Undekanian nandrolonu Heptanian hydroksypro- gesteronu | 1,3 mg 50 mg 80 mg | Mieszany | Thera- max | Dict. Vidal 1997 | Oliwa | 45% | 1 ml | 15 do 30 dni | ||
| NORI- STERAT | Enantan noretysteronu | 200 mg | Środek antykon- cepcyjny | Schering HC | ABPI Arkusz danych 1999 | Rycy- nowy | Tak | 1 ml | 8 tyg. |
PL 202 525 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| BENZO- GYNO- ESTRYL | Heksahydro- benzoesan estradiolu | 5 mg | Estradiol | Roussel | Dict. Vidal 1998 | Ara- chi- dowy | 1 mi | 1 ty- dzień | |||
| PROGESTERONE RETARD | Kapronian hydroksy- progesteronu | 250 mg ml -1 | Progesta- gen | Pharlon | Dict. Vidal 1999 | Rycy- nowy | Tak | 1 lub 2 ml | 1 ty- dzień | ||
| GRAVI- BINAN | 17-e-Waleria- nian estradiolu Kapronian hydroksy- progesteronu | 5 mg ml -1 250 mg ml -1 | Mieszany | Schering HC | Dict. Vidal 1995 | Rycy- nowy | Tak | 1 lub 2 ml | 1-2 tyg. | ||
| PARA- BOLAN | Trenbolon | 76 mg | Androgen | Negma | Dict. Vidal 1997 | Arachi dowy | 75 mg | 45 mg | 1,5 ml | 2 tyg. | |
| DELE- STRO- GEN | Walerianian estradiolu | 20 mg ml -1 40 mg ml'1 | Estradiol | BMS | J.Pharm. Sci (1964) 53 (8)891 | Rycy- nowy | 78% 58% | 20% 40% | 2% 2% | ||
| DELALU- TIN | 17-Hy- droksyproge- steron | 250 mg mi’1 | Progesta- gen | DMS | J.Pharm. Sci (1964) 53 (8)891 | Rycy- nowy | Tak | Tak | do 2% |
BzBz = benzoesan benzylu;
BzOH = alkohol benzylowy;
EtOH = etanol;
Dict. Vidal = Dictionnaire Vidal;
% oznacza % wag./obj. a * wartość przybliżona jako zmierzona bezpośrednio w pojedynczej próbce
W zgł oszeniu patentowym USA 5183814, Przyk ł ad 3, opisano preparat fulwestrantu do wstrzykiwania na bazie oleju, który zawiera 50 mg fulwestrantu, 400 mg alkoholu benzylowego i ilość oleju rycynowego wystarczającą, aby doprowadzić roztwór do objętości 1 ml. Produkcja na skalę przemysłową preparatu jak opisano w zgłoszeniu patentowym USA 5183814 będzie utrudniona przez wysokie stężenie alkoholu. Dlatego też istnieje potrzeba obniżenia stężenia alkoholu w preparacie fulwestrantu przy jednoczesnym zapobieżeniu wytrącaniu fulwestrantu z preparatu.
Tabela 2 przedstawia rozpuszczalność fulwestrantu w wielu różnych rozpuszczalnikach.
T a b e l a 2 rozpuszczalność fulwestrantu
| Rozpuszczalnik | Rozpuszczalność (mg ml’1 w 25°C) |
| woda | 0,001 |
| olej arachidowy | 0,45 |
| olej sezamowy | 0,58 |
| olej rycynowy | 20 |
| Miglyol 810 | 3,06 |
| Miglyol 812 | 2,72 |
| Oleinian etylu | 1,25 |
| Benzoesan benzylu | 6,15 |
| Mirystynian izopropylu | 0,80 |
| Span 85 (środek powierzchniowo czynny | 3,79 |
| Etanol | >200 |
| Alkohol benzylowy | >200 |
Jak można zauważyć, fulwestrant jest rozpuszczalny w oleju rycynowym znacznie bardziej niż w którymkolwiek z badanych olei. Wię ksza zdolność oleju rycynowego do solwatowania zwią zków steroidowych jest znana i przypisywana dużej liczbie grup hydroksylowych kwasu rycynolowego, który
PL 202 525 B1 jest głównym składnikiem kwasów tłuszczowych wśród trójglicerydów obecnych w oleju rycynowym patrz (Riffkin i in., J. Pharm. Sci., (1964), 53, 891).
Nawet stosując najlepszy rozpuszczalnik na bazie oleju, olej rycynowy, stwierdzono, że niemożliwe jest rozpuszczenie fulwestrantu w rozpuszczalniku jedynie na bazie oleju, tak żeby osiągnąć wystarczająco wysokie stężenie, aby podać je pacjentowi jako zastrzyk o małej objętości oraz osiągnąć terapeutycznie istotny stopień uwalniania. Ilość fulwestrantu potrzebna dla osiągnięcia terapeutycznie istotnego stopnia uwalniania wymagałaby dużej objętości preparatu, co najmniej 10 ml. Wymaga to, aby lekarz wstrzykiwał nadmiernie dużą ilość preparatu, żeby podać dostatecznie wysoką dawkę znaczącą dla terapii człowieka.
Aktualne wytyczne zalecają wstrzykiwać domięśniowo nie więcej niż 5 ml płynu w pojedynczym wstrzyknięciu. Farmakologicznie czynna dawka wymagana dla złożonego preparatu fulwestrantu o 1-miesięcznej aktywności wynosi około 250 mg. Dlatego też fulwestrant rozpuszczony jedynie w oleju rycynowym należałoby podawać w co najmniej 10 ml oleju rycynowego.
Można stosować dodatek rozpuszczalników organicznych takich jak alkohol, w których fulwestrant jest łatwo rozpuszczalny, i które mieszają się z olejem rycynowym. Z dodatkiem wysokich stężeń alkoholu można otrzymać preparat o stężeniach > 50 mg ml-1 fulwestrantu w oleju rycynowym, co daje wielkość wstrzyknięcia < 5 ml - patrz Tabela 3 poniżej. Niespodziewanie odkryto, że wprowadzenie niewodnego rozpuszczalnika estrowego, który miesza się z olejem rycynowym i alkoholem, niespodziewanie ułatwia rozpuszczenie fulwestrantu do stężenia co najmniej 50 mg ml-1 - patrz Tabela 3 poniżej. Niniejszy wynik jest zaskakujący, ponieważ rozpuszczalność fulwestrantu w niewodnych rozpuszczalnikach estrowych - patrz Tabela 2 powyżej - jest znacząco niższa niż rozpuszczalność fulwestrantu w alkoholu. Rozpuszczalność fulwestrantu w niewodnych rozpuszczalnikach estrowych jest również niższa niż jego rozpuszczalność w oleju rycynowym.
Celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie preparatu farmaceutycznego fulwestrantu dostosowanego do domięśniowego wstrzyknięcia człowiekowi, który po wstrzyknięciu byłby zdolny do uzyskania przez co najmniej 2 tygodnie terapeutycznie istotnego stężenia fulwestrantu w osoczu krwi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem preparat farmaceutyczny fulwestrantu dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego i zawierający farmaceutycznie dopuszczalny alkohol i nośnik rycynolanowy, który to preparat zawiera:
co najmniej 1% wagowo-objętościowy benzoesanu benzylu jako farmaceutycznie dopuszczalny niewodny rozpuszczalnik estrowy mieszający się z nośnikiem rycynolanowym,
30% wagowo-objętościowych lub mniej mieszaniny etanolu i alkoholu benzylowego jako farmaceutycznie dopuszczalny alkohol, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Dla uniknięcia jakichkolwiek wątpliwości, przez określenie % wagowo-objętościowy dla składów preparatu rozumie się, że w jednostce objętości preparatu będzie obecny pewien procent wagowy składnika, na przykład 1% wagowo-objętościowy preparatu oznacza 1 g składnika zawarty w 100 ml objętości preparatu. Dla dalszej ilustracji
| % wagowo-objętościowy x w preparacie | waga x w 1 ml preparatu |
| 30% | 300 mg |
| 20% | 200 mg |
| 10% | 100 mg |
| 5% | 50 mg |
| 1% | 10 mg |
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej, albo 20% wagowo-objętościowych lub mniej, farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 15-25% wagowo-objętościowych, albo 17-23% wagowo-objętościowych, farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 60% wagowo-objętościowych lub mniej, 50% wagowo-objętościowych lub mniej, 45% wagowo-objętościowych lub mniej, 40% wagowoobjętościowych lub mniej, 35% wagowo-objętościowych lub mniej, 30% wagowo-objętościowych lub
PL 202 525 B1 mniej, albo 25% wagowo objętościowych lub mniej, farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 10-25% wagowo-objętościowych, albo 12-18% wagowo-objętościowych, farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera 15-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 10-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego mieszającego się z nośnikiem rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 17-23% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 12-18% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego mieszającego się z nośnikiem rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Preparat farmaceutyczny według wynalazku korzystnie zawiera 15-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 10-25% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu w nośniku rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 17-23% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 12-18% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu w nośniku rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Korzystnymi preparatami farmaceutycznymi według niniejszego wynalazku są te opisane powyżej, w których:
1. Całkowita objętość preparatu wynosi 6 ml lub mniej, a stężenie fulwestrantu wynosi co najmniej 45 mg ml-1.
2. Całkowita ilość fulwestrantu w preparacie wynosi 250 mg lub więcej, a całkowita objętość preparatu wynosi 6 ml lub mniej.
3. Całkowita ilość fulwestrantu w preparacie wynosi 250 mg, a całkowita objętość preparatu wynosi od 5 do 5,25 ml.
Uznaje się, że preparat może obejmować nadwyżkę, aby umożliwić lekarzowi prowadzącemu lub pielęgniarce dostarczenie wymaganej dawki. Dlatego też, gdy wymagana jest dawka 5 ml, można by uznać, że w preparacie będzie również obecna nadwyżka do 0,25 ml, korzystnie do 0,15 ml. Typowo preparat będzie znajdował się w fiolce lub ampułko-strzykawce, korzystnie ampułko-strzykawce, zawierającej pojedynczą dawkę preparatu jak opisano w niniejszym wynalazku, które stanowią dalszą cechę charakterystyczną wynalazku.
Korzystne stężenia farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu obecnego w którymkolwiek z powyż szych preparatów wynoszą : co najmniej 3% wag./obj., co najmniej 5% wag./obj., co najmniej 7% wag./obj., co najmniej 10% wag./obj., co najmniej 11% wag./obj., co najmniej 12% wag./obj., co najmniej 13% wag./obj., co najmniej 14% wag./obj., co najmniej 15% wag./obj., a korzystnie co najmniej 16% wag./obj. Korzystne maksymalne stężenia farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu obecnego w preparacie wynoszą: 28% wag./obj. lub mniej, 22% wag./obj. lub mniej, i 20% wag./obj. lub mniej. Korzystne zakresy farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu obecnego w którymkolwiek z powyższych preparatów są wybrane z dowolnej minimalnej lub maksymalnej wartości opisanej powyżej i korzystnie wynoszą: 3-35% wag./obj., 4-35% wag./obj., 5-35% wag./obj., 5-32% wag./obj., 7-32% wag./obj., 10-30% wag./obj., 12-28% wag./obj., 15-25% wag./obj., 17-23% wag./obj., 18-22% wag./obj., a najlepiej 19-21% wag./obj.
Farmaceutycznie dopuszczalny alkohol stanowi mieszanina etanolu i alkoholu benzylowego. Korzystnie etanol i alkohol benzylowy są obecne w preparacie we w przybliżeniu równym procencie wagowo-objętościowym. Korzystnie alkohol stosowany w preparacie zawiera 10% wag./obj. etanolu i 10% wag./obj. alkoholu benzylowego.
Nośnik rycynolanowy korzystnie powinien być obecny w preparacie w stosunku co najmniej 30% wagowo-objętościowych, najlepiej co najmniej 40% lub co najmniej 50% wagowo-objętościowych preparatu.
PL 202 525 B1
Dla specjalisty będzie zrozumiałe, że farmaceutycznie dopuszczalny alkohol będzie miał jakość odpowiadającą standardom farmakopealnym (takim jak opisano w farmakopeach amerykańskiej, brytyjskiej, europejskiej i japońskiej) i jako taki będzie zawierał trochę wody oraz prawdopodobnie innych rozpuszczalników organicznych, na przykład etanol w farmakopei USA zawiera nie mniej niż 94,9% objętości i nie więcej niż 96,0% objętości etanolu, przy pomiarze w 15,56°C.
Alkohol odwodniony w farmakopei amerykańskiej zawiera nie mniej niż 99,5% etanolu w objętości mierząc w 15,56°C.
Korzystne stężenia farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego obecnego w którymkolwiek z powyższych preparatów wynoszą: co najmniej 5% wag./obj., co najmniej 8% wag./obj., co najmniej 10% wag./obj., co najmniej 11% wag./obj., co najmniej 12% wag./obj., co najmniej 13% wag./obj., co najmniej 15% wag./obj., co najmniej 16% wag./obj., co najmniej 17% wag./obj., co najmniej 18% wag./obj., co najmniej 19% wag./obj. i co najmniej 20% wag./obj. Korzystne maksymalne stężenia farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego wynoszą: 60% wag./obj. lub mniej, 50% wag./obj. lub mniej, 45% wag./obj. lub mniej, 40% wag./obj. lub mniej, 35% wag./obj. lub mniej, 30% wag./obj. lub mniej i 25% wag./obj. lub mniej. Korzystne stężenie wynosi 15% wag./obj. Korzystne zakresy farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego obecnego w którymkolwiek z powyższych preparatów są wybrane z dowolnej minimalnej lub maksymalnej wartości opisanej powyżej i korzystnie wynoszą: 5-60% wag./obj., 7-55% wag/obj., 8-50% wag. /obj 10-50% wag./obj., 10-45% wag/obj., 10-40% wag./obj., 10-35% wag./obj., 10-30% wag/obj., 10-25% wag./obj 12-25% wag./obj., 12-22% wag/obj., 12-20% wag/obj 12-18% wag./obj., 13-17% wag/obj. a najlepiej 14-16% wag./obj. Korzystnie rozpuszczalnikiem estrowym jest benzoesan benzylu, najkorzystniej w ilości około 15% wag./obj.
Dla specjalisty będzie zrozumiałym, że farmaceutycznie dopuszczalny niewodny rozpuszczalnik estrowy będzie miał taką jakość, która będzie odpowiadała standardom farmakopealnym (takim jak opisano w farmakopeach amerykańskiej, brytyjskiej, europejskiej i japońskiej).
Korzystne połączenia farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu i farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego w preparacie są przedstawione poniżej:
| farmaceutycznie dopuszczalny alkohol (% wag./obj.) | farmaceutycznie dopuszczalny niewodny ester (% wag./obj.) |
| 10-30 | 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17, a najlepiej 14-60 |
| 17-23 | 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 13-17, a najlepiej 14-16 |
| 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22, a najlepiej 19- | 10-35 |
| 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 15-25, 17-23, 18-22, a najlepiej 19-21 | 12-18 |
| po około 10% etanolu i alkoholu benzylowego | najkorzystniej około 15% |
Przez określenie nośnik rycynolanowy rozumie się olej, który w swoim składzie ma udział (co najmniej 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, lub 95% wag./obj.) trójglicerydów kwasu rycynolowego. Nośnik rycynolanowy może być olejem syntetycznym lub dogodnie jest olejem rycynowym, najlepiej według standardów farmakopealnych, jak opisano wyżej.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że powyższe preparaty według niniejszego wynalazku zapewniają, po wstrzyknięciu domięśniowym, satysfakcjonujące uwalnianie fulwestrantu przez długi okres czasu.
Wynik ten jest istotnie zaskakujący z następujących powodów.
1. Wcześniej testowane przez Zgłaszających wstrzyknięcia domięśniowe fulwestrantu występowały w postaci zawiesiny wodnej. Stwierdzono rozległe miejscowe podrażnienie tkanki w miejscu wstrzyknięcia zarówno jak i słaby profil uwalniania. Uważa się, że podrażnienie/zapalenie tkanki występowało z powodu obecności fulwestrantu w postaci cząstek stałych. Okazało się, że profil uwalniania był określony przez rozległość zapalenia/podrażnienia występującego w miejscu wstrzyknięcia co było zmienne i trudne do kontrolowania. Również szybkość uwalniania fulwestrantu nie była wystarczająco wysoka, aby była klinicznie istotna.
PL 202 525 B1
2. Wyniki z badań przy użyciu alkoholu benzylowego znaczonego 14C pokazują, że rozprzestrzenia się on szybko z miejsca wstrzyknięcia i jest usuwany z organizmu w ciągu 24 godzin od podania.
Należałoby oczekiwać, że etanol będzie rozprzestrzeniał się co najmniej tak szybko, jeśli nie szybciej, z miejsca wstrzyknięcia.
Wiadomo, że benzoesan benzylu jest metabolizowany przez wiązanie w wątrobie ludzkiej z glicyną z wytworzeniem kwasu hipurowego i wydalany do moczu - Martindale: The Extra Pharmacopoeia, wydanie 32, strona 1103, i dlatego też nieprawdopodobne jest, żeby benzoesan benzylu, kiedy się go stosuje, był obecny w miejscu wstrzyknięcia w ciągu całego długotrwałego okresu uwalniania.
Stwierdzono, że pomimo szybkiej eliminacji dodatkowych substancji rozpuszczających, tj. alkoholu i farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego, z nośnika preparatu i miejsca wstrzyknięcia po wstrzyknięciu preparatu, przedłużone uwalnianie fulwestrantu o terapeutycznie istotnych poziomach przez długi okres może być nadal osiągnięte przez preparat według niniejszego wynalazku.
Przez określenie „terapeutycznie istotne poziomy rozumie się, że u pacjenta osiągane są stężenia fulwestrantu w osoczu krwi o wielkości co najmniej 2,5 ng ml-1, najlepiej co najmniej 3 ng ml-1, co najmniej 8,5 ng ml-1 i do 12 ng ml-1. Korzystnie poziomy stężenia w osoczu krwi powinny być mniejsze niż 15 ng ml-1.
Przez określenie „przedłużone uwalnianie” rozumie się, że osiąga się co najmniej dwa tygodnie, co najmniej trzy tygodnie, a korzystnie co najmniej cztery tygodnie ciągłego uwalniania fulwestrantu. W korzystnej charakterystyce osiąga się przedłużone uwalnianie przez 36 dni. Korzystnie przedłużone uwalnianie fulwestrantu trwa przez co najmniej 2-5 tygodni, a bardziej korzystnie przez następujące okresy (tygodnie) 2,5-5; 2,5-4; 3-4; 3,5-4, a najkorzystniej przez co najmniej około 4 tygodnie.
Zrozumiałym będzie, że lekarz prowadzący może chcieć podać domięśniowe wstrzyknięcie jako dawkę podzieloną, tj. kolejno podaje się 5 ml preparatu w dwóch oddzielnych wstrzyknięciach po 2,5 ml, co jest dalszą cechą charakterystyczną niniejszego wynalazku.
Łatwość rozpuszczania fulwestrantu w ciekłym preparacie opartym na oleju nie pozwala przewidzieć ani dobrego profilu uwalniania ani braku wytrącania się leku po wstrzyknięciu w miejscu wstrzyknięcia.
Tabela 3 pokazuje rozpuszczalność fulwestrantu w nośniku z oleju rycynowego dodatkowo zawierającym alkohole, etanol oraz alkohol benzylowy, z benzoesanem benzylu albo bez. Wyniki jasno przedstawiają pozytywne oddziaływanie benzoesanu benzylu na rozpuszczalność fulwestrantu w oleju rycynowym, mimo tego, że fulwestrant ma w benzoesanie benzylu rozpuszczalność niższą niż w alkoholu albo w oleju rycynowym.
T a b e l a 3
Tabela 3 - Wpływ benzoesanu benzylu na rozpuszczalność fulwestrantu w oleju rycynowym w 25°C
| % wag./obj. | ||||||||
| etanol (96%) | 5 | 5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 15 | 15 |
| alkohol benzylowy | 5 | 5 | 5 | 5 | 10 | 10 | 15 | 15 |
| benzoesan benzylu | 15 | 15 | 15 | 15 | ||||
| olej rycynowy | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
| rozpuszczalność fulwestrantu [mg ml-1] | 27 | 36 | 46 | 54 | 45 | 65 | 76 | 102 |
Następująca Tabela 4 przedstawia rozpuszczalność fulwestrantu w zakresie preparatów opartych na oleju, które zawierają takie same ilości alkoholu i benzoesanu benzylu, ale w których zmienia się olej. Dane również przedstawiają rozpuszczalność fulwestrantu po usunięciu alkoholi.
PL 202 525 B1
T a b e l a 4
Porównania rozpuszczalności fulwestrantu w preparatach opartych na oleju z i bez alkoholi
| Podstawa preparatu(a) | Rozpuszczalność fulwestrantu mg ml-1 w 25°C | |
| Nośnik całkowity | Nośnik minus alkohole | |
| Olej rycynowy | 81,2 | 12,6 |
| Miglyol 812-N | 86,8 | 1,7 |
| Olej sezamowy/rycynowy (1:1) | 70,1 | 4,4 |
| Olej sezamowy | 45,7 | 0,7 |
| Olej arachidowy | 40,2 | <0,2 |
(a) Nośnik całkowity - preparaty zawierały etanol [96%](10%), alkohol benzylowy (10%) i benzoesan benzylu (15%) dopełnione do objętoś ci podanym olejem. Do każ dej mieszaniny rozpuszczalników dodano nadmiar fulwestrantu i okreś lono rozpuszczalność.
Wpływ preparatu na wytrącanie fulwestrantu w miejscu wstrzyknięcia
| Preparat(a) | 2 | 3 | 4 | Dni 7 | 10 | 30 | 51 |
| Preparat F1 oparty na oleju rycynowym | 0 ++ b | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Preparat F2 oparty na Miglyol 812-N | +++ | +++ | +++ | +++ | ++ | 0 | |
| Preparat F3 oparty na oleju z ziaren sezamowych/oleju rycynowym | +c | ++ | ++ | +++ | ++ | + | + |
0, +, ++, + + + = stopień strącenia (nie wykryty, słaby, umiarkowany, znaczny) (a) preparaty zawierały fulwestrant (5%), etanol[96%] (10%), alkohol benzylowy (10%) i benzoesan benzylu (15%) dopełnione do objętości podanym olejem.
(b) głównie duże kryształy w kształcie igieł (c) małe igły i/lub wiązki kryształków
Wytrącanie fulwestrantu i profil uwalniania określono w badaniach in vivo królików dla powyższych preparatów.
Figura 1 prezentuje profil uwalniania in vivo czterech preparatów z drugiej części Tabeli 4 i pokazuje wpływ ustalonego składnika olejowego na profil fulwestrantu w osoczu krwi przez pięć dni po dożylnym podaniu królikom (dane ujednolicono do 50 mg na 3 kg; podano wartość średnią; liczba zwierząt dla danego czasu = 8, w próbkach osocza oznaczano zawartość fulwestrantu, stosując wykrywanie LC-MS/MS po ekstrakcji rozpuszczalnikiem). Jak można zauważyć, preparat z olejem rycynowym wykazywał szczególnie wyrównany profil uwalniania bez żadnej oznaki wytrącania fulwestrantu w miejscu wstrzyknięcia.
Dlatego też, w szczególnie korzystnym wariancie wykonania niniejszego wynalazku, jego przedmiotem jest preparat farmaceutyczny, jak określono wyżej, w którym farmaceutycznie dopuszczalny alkohol stanowi mieszanina 10% wagowo-objętościowych etanolu, 10% wagowo-objętościowych alkoholu benzylowego, zaś preparat zawiera 15% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, a noś nikiem rycynolanowym jest olej rycynowy.
Dalszą cechę charakterystyczną niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego, jak zdefiniowano powyżej, przewidziany do stosowania w leczeniu.
W korzystnym wariancie wykonania, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego, jak określono wyżej, który zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, co najmniej 10% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 22% wagowo-objętościowych lub mniej, 20% wagowo-objętościowych lub mniej, albo 18% wagowo-objętościowych lub mniej, farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
Powyższy preparat farmaceutyczny korzystnie zawiera 60% wagowo-objętościowych lub mniej, 50% wagowo-objętościowych lub mniej, 45% wagowo-objętościowych lub mniej, 40% wagowo-objęto10
PL 202 525 B1 ściowych lub mniej, 35% wagowo-objętościowych lub mniej, 30% wagowo-objętościowych lub mniej, albo 25% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
Korzystnie preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego, jak określono wyżej, jest preparatem o przedłużonym uwalnianiu, zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, co najmniej 10% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 50 mg ml-1.
Korzystnie podaje się 5 ml wstrzyknięcia domięśniowego.
Jak opisano wyżej, fulwestrant jest użyteczny w leczeniu wskazań estrogeno-zależnych, takich jak rak sutka oraz stany ginekologiczne, takie jak gruczolistość.
Preparat farmaceutyczny jak opisano niniejszym wyżej, można stosować do leczenia łagodnej lub złośliwej choroby sutka albo dróg rodnych, zwłaszcza do leczenia raka sutka.
Można stosować dodatkowe substancje pomocnicze powszechnie stosowane w dziedzinie preparatów, w tym, na przykład przeciwutleniacz jako środek konserwujący, środek barwiący lub środek powierzchniowo czynny. Korzystną ewentualną substancją pomocniczą jest środek powierzchniowo czynny.
Przykład preparatu
Fulwestrant miesza się z alkoholem oraz alkoholem benzylowym, mieszając aż do całkowitego rozpuszczenia. Dodaje się benzoesan benzylu i doprowadza się roztwór do ostatecznej wagi olejem rycynowym i miesza (dla wygody stosuje się wagę zamiast objętości stosując stosunek wagi do objętości). Roztwór osłania się azotem. Roztwór wyjaławia się przez filtrację stosując jeden lub dwa filtry o średnicy porów 0,2 μm. Jałowy przesącz utrzymuje się pod osłoną azotu, podczas napełniania w aseptycznych warunkach przemytych i niepirogennych, podstawowych pojemników jałowych, na przykład fiolek lub ampułkostrzykawek. Do opakowania podstawowego dodaje się nadwyżkę substancji, aby ułatwić pobranie objętości dawki. Opakowania podstawowe osłania się jałowym azotem, przed sterylnym zamknięciem.
Patrz także schemat procesu wytwarzania poniżej
Ilości każdego składnika preparatu wybiera się zgodnie z żądaną specyfikacją preparatu, przykłady opisano powyżej. Na przykład dodaje się takie ilości każdego składnika, aby wytworzyć preparat, który zawiera:
10% wagowo-objętościowych alkoholu benzylowego
10% wagowo-objętościowych etanolu
15% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu
250 mg fulwestrantu na każde 5 ml gotowego preparatu i resztę oleju rycynowego Schemat technologiczny produkcji
Składniki
Proces
Etap 1 : rozpuszczenie Składnika czynnego
Etap 2
Etap 3 mieszanie i
dopełnienie do wagi
PL 202 525 B1
Etap 4 : filtracja wyjaławiająca (0,2 μm) do zbiornika z otrzymaną masą
I
Etap 5 : filtracja wyjaławiająca (0,2 μm) na linii produkcyjnej
I
Etap 6 : aseptyczne napełnianie i zamykanie
Etap 7 : kontrola wizualna
Bibliografia:
Bowler J. , Lilley T.J., Pittam J.D., Wakeling A.E. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989; 5471-99.
Wakeling A.E. Novel pure antioestrogens: mode of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56.
Wakeling A.E. Steroidal pure antioestrogens. W: Lippman M., Dickson R., red., Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Academic, 1990b: 239-57.
Wakeling A.E. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5.
Wakeling A.E., Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10.
Wakeling A.E., Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid
Biochemistry 1988; 3: 141-7.
Claims (35)
1. Preparat farmaceutyczny fulwestrantu dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego i zawierający farmaceutycznie dopuszczalny alkohol i nośnik rycynolanowy, znamienny tym, że zawiera:
co najmniej 1% wagowo-objętościowy benzoesanu benzylu jako farmaceutycznie dopuszczalny niewodny rozpuszczalnik estrowy mieszający się z nośnikiem rycynolanowym,
30% wagowo-objętościowych lub mniej mieszaniny etanolu i alkoholu benzylowego jako farmaceutycznie dopuszczalny alkohol, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 25% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 20% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 15-25% wagowoobjętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 2, znamienny tym, że zawiera 17-23% wagowoobjętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
6. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że zawiera 60% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 50% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 45% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
PL 202 525 B1
9. Preparat farmaceutyczny wedł ug zastrz. 6, znamienny tym, ż e zawiera 40% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 35% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 30% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 10-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera 12-18% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego.
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 15-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 10-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego mieszającego się z nośnikiem rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 17-23% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 12-18% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego niewodnego rozpuszczalnika estrowego mieszającego się z nośnikiem rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
17. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 15-25% wagowo-objętościowych farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, 10-25% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu w nośniku rycynolanowym oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
18. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 16, znamienny tym, że etanol i alkohol benzylowy są obecne w preparacie we w przybliżeniu równym procencie wagowo-objętościowym.
19. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 1 do 5 albo od 7 do 17, znamienny tym, że całkowita objętość preparatu wynosi 6 ml lub mniej, a stężenie fulwestrantu wynosi co najmniej 45 mg ml-1.
20. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 1 do 5 albo od 7 do 18, znamienny tym, że całkowita ilość fulwestrantu w preparacie wynosi 250 mg lub więcej, a całkowita objętość preparatu wynosi 6 ml lub mniej.
21. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 20, znamienny tym, że całkowita ilość fulwestrantu w preparacie wynosi 250 mg, a całkowita objętość preparatu wynosi od 5 do 5,25 ml.
22. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 1 do 5, albo od 7, do 18, albo 21, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny alkohol stanowi mieszanina 10% wagowo-objętościowych etanolu, 10% wagowo-objętościowych alkoholu benzylowego, zaś preparat zawiera 15% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, a nośnikiem rycynolanowym jest olej rycynowy.
23. Preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego według dowolnego z zastrz. od 1 do 5, albo od 7 do 18, albo 21, znamienny tym, ż e jest przewidziany do stosowania w leczeniu.
24. Preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego, według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, co najmniej 10% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 45 mg ml-1.
25. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera 22% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
26. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera 20% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
27. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera 18% wagowoobjętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu.
28. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 60% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
PL 202 525 B1
29. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 50% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
30. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 45% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
31. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 40% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
32. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 35% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
33. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 30% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
34. Preparat farmaceutyczny według dowolnego z zastrz. od 24 do 27, znamienny tym, że zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej benzoesanu benzylu.
35. Preparat farmaceutyczny dostosowany do wstrzyknięcia domięśniowego, według zastrz. 24, znamienny tym, że jest preparatem o przedłużonym uwalnianiu, zawiera 25% wagowo-objętościowych lub mniej farmaceutycznie dopuszczalnego alkoholu, co najmniej 10% wagowo-objętościowych benzoesanu benzylu, oraz ilość nośnika rycynolanowego wystarczającą dla wytworzenia preparatu o stężeniu fulwestrantu co najmniej 50 mg ml-1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0000313.7A GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-01-10 | Formulation |
| GBGB0008837.7A GB0008837D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-04-12 | Formulation |
| PCT/GB2001/000049 WO2001051056A1 (en) | 2000-01-10 | 2001-01-08 | Fulvestrant formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356030A1 PL356030A1 (pl) | 2004-06-14 |
| PL202525B1 true PL202525B1 (pl) | 2009-07-31 |
Family
ID=26243352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356030A PL202525B1 (pl) | 2000-01-10 | 2001-01-08 | Preparat farmaceutyczny fulwestrantu |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20030125387A1 (pl) |
| EP (4) | EP1669073A3 (pl) |
| JP (3) | JP3713237B2 (pl) |
| KR (1) | KR100802366B1 (pl) |
| CN (1) | CN1222292C (pl) |
| AR (1) | AR027510A1 (pl) |
| AT (1) | ATE306928T1 (pl) |
| AU (1) | AU762080B2 (pl) |
| BE (1) | BE1013477A3 (pl) |
| BG (1) | BG65776B1 (pl) |
| BR (1) | BR0107445B1 (pl) |
| CA (1) | CA2351004C (pl) |
| CH (1) | CH696260A5 (pl) |
| CO (1) | CO5280206A1 (pl) |
| CY (1) | CY1116520T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ304689B6 (pl) |
| DE (2) | DE60114145T3 (pl) |
| DK (2) | DK1250138T4 (pl) |
| EE (1) | EE05421B1 (pl) |
| EG (1) | EG24074A (pl) |
| ES (3) | ES2248272T5 (pl) |
| FR (1) | FR2803516B1 (pl) |
| GB (3) | GB0000313D0 (pl) |
| HK (3) | HK1049286B (pl) |
| HU (1) | HU230162B1 (pl) |
| IL (2) | IL150230A0 (pl) |
| IS (1) | IS2932B (pl) |
| IT (2) | ITTO20010005A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006698A (pl) |
| MY (1) | MY118583A (pl) |
| NL (1) | NL1017075C2 (pl) |
| NO (2) | NO336286B1 (pl) |
| PL (1) | PL202525B1 (pl) |
| PT (2) | PT2266573E (pl) |
| RU (1) | RU2263507C9 (pl) |
| SI (2) | SI1250138T2 (pl) |
| SK (1) | SK287221B6 (pl) |
| TW (1) | TWI259086B (pl) |
| UA (1) | UA75879C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001051056A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204165B (pl) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| EP1406662A1 (en) * | 2001-07-07 | 2004-04-14 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
| NZ571508A (en) * | 2002-05-24 | 2010-05-28 | Schering Corp | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
| TW200404552A (en) * | 2002-05-30 | 2004-04-01 | Akzo Nobel Nv | Self administered contraception |
| US20050152858A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-14 | Isp Investments Inc. | Solubilizing agents for active or functional organic compounds |
| TW200526684A (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-16 | Schering Corp | Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations |
| EP1623713A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Proskelia SAS | Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors |
| NZ561648A (en) * | 2005-04-15 | 2009-11-27 | Schering Corp | Methods and composition of IGF1R inhibitors for treating or preventing cancer |
| US20090227552A1 (en) * | 2005-09-26 | 2009-09-10 | Kellie Ann Hooley | Fulvestrant formulations |
| US9180088B2 (en) * | 2008-03-07 | 2015-11-10 | Scidose, Llc | Fulvestrant formulations |
| GB0807605D0 (en) | 2008-04-28 | 2008-06-04 | Diurnal Ltd | Lipid composition |
| AU2014200332B2 (en) * | 2008-04-28 | 2016-10-06 | Diurnal Limited | Lipid composition |
| UA104147C2 (uk) * | 2008-09-10 | 2014-01-10 | Новартис Аг | Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань |
| US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
| CN102939287B (zh) | 2010-06-10 | 2016-01-27 | 塞拉根制药公司 | 雌激素受体调节剂及其用途 |
| WO2011159769A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
| CA2811258C (en) | 2010-09-16 | 2019-10-15 | Shimoda Biotech (Pty) Ltd | Fulvestrant compositions and methods of use |
| MX2013013558A (es) * | 2011-05-20 | 2013-12-16 | Capital Business Y Gestion De Finanzas S L | Composicion farmaceutica. |
| CN102391341B (zh) * | 2011-08-09 | 2013-05-22 | 福建省微生物研究所 | 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法 |
| CN103070871B (zh) * | 2011-10-26 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氟维司群的药物组合物 |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9193714B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof |
| AP2014007657A0 (en) | 2011-12-16 | 2014-05-31 | Olema Pharmaceuticals Inc | Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| CN102600073B (zh) * | 2012-03-31 | 2014-01-01 | 莱普德制药有限公司 | 以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法 |
| CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
| US11179468B2 (en) | 2012-04-09 | 2021-11-23 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
| EP2836199B1 (en) * | 2012-04-09 | 2024-06-19 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| EP2987799B1 (en) | 2013-04-18 | 2020-04-08 | Xi'an Libang Pharmaceutical Technology Co.,ltd. | Ester derivative of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having antitumour activity and preparation method thereof |
| WO2014195032A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods and devices for predicting treatment efficacy of fulvestrant in cancer patients |
| WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| CN104337761B (zh) * | 2013-08-07 | 2019-03-26 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群药物组合物 |
| EP3041512A4 (en) * | 2013-09-06 | 2017-05-10 | Ahmed, Salah U. | Fulvestrant compositions |
| US9271990B2 (en) | 2014-02-14 | 2016-03-01 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Fulvestrant formulations |
| EP3116497A2 (en) | 2014-03-13 | 2017-01-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| EP3174542A4 (en) | 2014-07-29 | 2018-01-03 | TherapeuticsMD, Inc. | Transdermal cream |
| TW202323253A (zh) | 2014-12-18 | 2023-06-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 四氫-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受體調節劑及其用途 |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| RS62133B1 (sr) | 2015-10-01 | 2021-08-31 | Olema Pharmaceuticals Inc | Tetrahidro-1h-pirido[3,4-b]indol antiestrogeni lekovi |
| CA3001526A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | Themis Medicare Limited | Fulvestrant compositions |
| BR112018011607B1 (pt) | 2015-12-09 | 2024-01-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica, processo para preparação de um produto farmacêutico |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| MX2018011705A (es) | 2016-04-01 | 2019-06-10 | Therapeuticsmd Inc | Composicion farmaceutica de hormona esteroide. |
| EP3441073B1 (en) | 2016-04-06 | 2022-02-23 | FUJIFILM Corporation | Medicinal composition comprising fulvestrant |
| EP3440067B1 (en) | 2016-04-08 | 2021-05-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tetrahydroisoquinoline estrogen receptor modulators and uses thereof |
| US11590077B2 (en) | 2016-05-06 | 2023-02-28 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
| EP3452011A1 (en) * | 2016-05-06 | 2019-03-13 | Eagle Pharmaceuticals, Inc. | Fulvestrant formulations and methods of their use |
| JP6611932B2 (ja) * | 2016-05-31 | 2019-11-27 | 富士フイルム株式会社 | 医薬組成物 |
| US20180002344A1 (en) | 2016-06-16 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
| JP7018026B2 (ja) * | 2016-06-16 | 2022-02-09 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヘテロアリールエストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
| WO2017216280A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-12-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| CN107789320B (zh) * | 2016-08-31 | 2021-06-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种氟维司群缓释注射液及其制备工艺 |
| KR20200052349A (ko) | 2017-09-11 | 2020-05-14 | 아토사 테라퓨틱스, 인크. | 엔독시펜을 제조 및 사용하는 방법 |
| CN111479556B (zh) * | 2017-11-08 | 2023-09-01 | 伊格尔制药公司 | 氟维司群制剂及其使用方法 |
| KR20200089286A (ko) | 2017-11-16 | 2020-07-24 | 노파르티스 아게 | 조합 요법 |
| WO2019151353A1 (ja) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 富士フイルム株式会社 | 注射用製剤の製造方法 |
| RU2684330C1 (ru) * | 2018-02-02 | 2019-04-08 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Композиции фулвестранта |
| WO2019224790A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Kashiv Biosciences, Llc | Prodrugs of fulvestrant |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| CN111035613A (zh) * | 2018-10-12 | 2020-04-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种包含氟维司群的可注射的药物组合物及其制备方法 |
| CN113226306A (zh) | 2018-11-01 | 2021-08-06 | 希洛斯医药品股份有限公司 | 使用周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的非共价抑制剂治疗生物标志物鉴定的患者中的癌症的方法 |
| MX2021007392A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion y combinacion farmaceutica que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
| BR112021015672A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos |
| KR20210129671A (ko) | 2019-02-15 | 2021-10-28 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소-5-(피페리딘-4-일)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도 |
| CN114728076A (zh) | 2019-05-20 | 2022-07-08 | 诺华股份有限公司 | Mcl-1抑制剂抗体-药物缀合物及使用方法 |
| RU2722988C1 (ru) * | 2019-11-19 | 2020-06-05 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ моделирования проканцерогенного действия фулвестранта на яичники потомства женского пола у лабораторных мышей |
| US20220370359A1 (en) * | 2019-12-11 | 2022-11-24 | Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co., Ltd. | Fulvestrant pharmaceutical composition, preparation method therefor, and application thereof |
| IL293834A (en) | 2019-12-20 | 2022-08-01 | Novartis Ag | A combination of anti-tim-3 antibody mbg453 and anti, nis793 tgf-beta antibody with or without decitabine or anti-pd-1 antibody spratlizumab, for the treatment of myelofibrosis and myelodysplastic syndrome |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
| MX2022015852A (es) | 2020-06-23 | 2023-01-24 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. |
| EP4188549A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Novartis AG | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| AU2021385349A1 (en) | 2020-11-24 | 2023-06-22 | Les Laboratoires Servier | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| EP4251648A2 (en) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof |
| IL304891A (en) | 2021-02-02 | 2023-10-01 | Servier Lab | Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| KR20230094172A (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-27 | 주식회사 삼양홀딩스 | 용해도가 개선된 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법 |
| WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB817241A (en) | 1957-08-21 | 1959-07-29 | Vismara Francesco Spa | Oily solutions for parenteral administration containing adreno-cortical hormones |
| FR6241E (fr) | 1905-04-19 | 1906-10-10 | Ktiengesellschaft | Système de refroidissement du piston des moteurs à explosions et des compresseurs |
| DE947335C (de) | 1954-10-19 | 1956-08-16 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung stabiler oeliger Loesungen von Oestron |
| US2983649A (en) | 1957-10-15 | 1961-05-09 | Francesco Vismara Societa Per | Ricinoleic acid ester solutions of adreno-cortical hormones |
| GB1060632A (en) * | 1962-09-11 | 1967-03-08 | Olin Mathieson | Steroid compositions |
| US3164520A (en) † | 1962-10-29 | 1965-01-05 | Olin Mathieson | Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate |
| JPS4327327Y1 (pl) | 1965-01-07 | 1968-11-12 | ||
| NL151903B (nl) | 1965-03-24 | 1977-01-17 | Schering Ag | Werkwijze ter bereiding van een injectievloeistof door een steroid op te lossen in een mengsel van ricinusolie en benzylbenzoaat. |
| USRE28690E (en) * | 1965-05-05 | 1976-01-20 | Schering Aktiengesellschaft | 17α-Ethinyl-18-methyl-19-nortestosterone esters |
| GB1207571A (en) * | 1967-01-13 | 1970-10-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Injectable composition |
| SU549118A1 (ru) | 1973-04-02 | 1977-03-05 | Способ синхронизации половой охоты у циклирующих свиноматок | |
| SU676284A1 (ru) | 1975-06-26 | 1979-07-30 | Научно-Исследовательский Институт Животноводства | Способ синхронизации половой охоты у самок домашних животных |
| DE2548413A1 (de) | 1975-10-27 | 1977-04-28 | Schering Ag | Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion |
| US4048309A (en) | 1976-02-24 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Topical steroid ointment formulations |
| US4048310A (en) | 1976-02-24 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Topical steroid formulation in form of lotion or cream |
| NL7711916A (nl) * | 1977-10-29 | 1979-05-02 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden. |
| FI65914C (fi) * | 1978-03-07 | 1984-08-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a |
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| DE3708942A1 (de) | 1987-03-18 | 1988-09-29 | Schering Ag | 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0310542B1 (de) * | 1987-10-01 | 1994-06-08 | Schering Aktiengesellschaft | Antigestagen- und antiöstrogenwirksame Verbindungen zur Behandlung hormonabhängiger Tumoren |
| DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| GB8813353D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Ici Plc | Therapeutic product |
| JPH04327327A (ja) | 1991-04-25 | 1992-11-16 | Toyoda Gosei Co Ltd | スリーブとホースの加締め用ダイス |
| CN1102095A (zh) | 1993-10-30 | 1995-05-03 | 浙江医科大学 | 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液 |
| IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| ZA9510926B (en) * | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| US20010006963A1 (en) | 1995-03-16 | 2001-07-05 | Ursula Lachnit-Fixson | Once-a-month injection as a depot contraceptive and for hormone replacement therapy for perimenopausal and premenopausal women |
| DE19510861A1 (de) | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Einmonatsspritze als Depot-Kontrazeptivum und für die Hormonersatztherapie für peri- und praemenopausale Frauen |
| EP0760237A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-05 | Cipla Limited | Oil-in-water microemulsions |
| GB9525194D0 (en) * | 1995-12-12 | 1996-02-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical composition |
| JPH09208496A (ja) * | 1996-01-30 | 1997-08-12 | Takeda Chem Ind Ltd | Ｌｈ−ｒｈ拮抗物質含有組成物 |
| DE19613972A1 (de) | 1996-04-09 | 1997-10-16 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen auf Basis von Rizinusöl |
| GB9608719D0 (en) | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| JPH10203982A (ja) * | 1996-07-05 | 1998-08-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 視機能障害の予防・治療剤 |
| KR980008226A (ko) | 1996-07-05 | 1998-04-30 | 다케다 쿠니오 | 시각기능장애의 예방 및 치료제 |
| DE19635525A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Schering Ag | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19638045A1 (de) | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Bayer Ag | Injektionsformulierungen von Avermectinen und Milbemycinen |
| JPH10152438A (ja) * | 1996-11-22 | 1998-06-09 | Takeda Chem Ind Ltd | １−アザキサントン誘導体またはその塩の安定化方法および１−アザキサントン誘導体含有組成物 |
| US6191107B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Complex of human growth hormone and zinc |
| JPH11158200A (ja) * | 1997-09-26 | 1999-06-15 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒト成長ホルモン・亜鉛複合体及びその用途 |
| ATE249206T1 (de) | 1997-12-03 | 2003-09-15 | Merck & Co Inc | Langwirkende, injizierbare, formulierungen enthaltend rizinusöl |
| IL145720A0 (en) | 1999-04-01 | 2002-07-25 | Inex Pharmaceuticals Corp | Pharmaceutical compositions containing liposome-encapsulated vinca alkaloids |
| GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| JP4327327B2 (ja) | 2000-04-03 | 2009-09-09 | ロボテック株式会社 | 固定スプレー揺動装置 |
| EP1406662A1 (en) | 2001-07-07 | 2004-04-14 | AstraZeneca AB | Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant |
| GB0912999D0 (en) | 2009-07-27 | 2009-09-02 | Astrazeneca Ab | Method-803 |
-
2000
- 2000-01-10 GB GBGB0000313.7A patent/GB0000313D0/en not_active Ceased
- 2000-04-12 GB GBGB0008837.7A patent/GB0008837D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-08 ES ES01900186.6T patent/ES2248272T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 DK DK01900186.6T patent/DK1250138T4/en active
- 2001-01-08 AT AT01900186T patent/ATE306928T1/de active
- 2001-01-08 HU HU0204137A patent/HU230162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 AU AU23863/01A patent/AU762080B2/en not_active Expired
- 2001-01-08 US US10/169,777 patent/US20030125387A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-08 DK DK10180667.7T patent/DK2266573T3/en active
- 2001-01-08 SK SK984-2002A patent/SK287221B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 EP EP05016921A patent/EP1669073A3/en not_active Withdrawn
- 2001-01-08 CZ CZ2002-2384A patent/CZ304689B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-08 GB GB0100407A patent/GB2359254B/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 SI SI200130446T patent/SI1250138T2/sl unknown
- 2001-01-08 CA CA002351004A patent/CA2351004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-08 EP EP10180661.0A patent/EP2286818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EE EEP200200387A patent/EE05421B1/xx unknown
- 2001-01-08 MX MXPA02006698A patent/MXPA02006698A/es active IP Right Grant
- 2001-01-08 EP EP10180667.7A patent/EP2266573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 JP JP2001551480A patent/JP3713237B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EG EG20010017A patent/EG24074A/xx active
- 2001-01-08 ES ES10180667.7T patent/ES2543384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 IL IL15023001A patent/IL150230A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-08 WO PCT/GB2001/000049 patent/WO2001051056A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-08 BR BRPI0107445-8A patent/BR0107445B1/pt active IP Right Grant
- 2001-01-08 CN CNB018035469A patent/CN1222292C/zh not_active Ceased
- 2001-01-08 RU RU2002121507A patent/RU2263507C9/ru active
- 2001-01-08 PT PT101806677T patent/PT2266573E/pt unknown
- 2001-01-08 SI SI200131044T patent/SI2266573T1/sl unknown
- 2001-01-08 DE DE60114145.8T patent/DE60114145T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 EP EP01900186.6A patent/EP1250138B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-08 KR KR1020027008855A patent/KR100802366B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-08 PL PL356030A patent/PL202525B1/pl unknown
- 2001-01-09 PT PT102548A patent/PT102548A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-09 BE BE2001/0021A patent/BE1013477A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 IT IT000005A patent/ITTO20010005A1/it unknown
- 2001-01-09 US US09/756,291 patent/US6774122B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-10 CH CH00029/01A patent/CH696260A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-01-10 FR FR0100248A patent/FR2803516B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-10 DE DE10100779A patent/DE10100779A1/de not_active Ceased
- 2001-01-10 AR ARP010100100A patent/AR027510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 TW TW090100514A patent/TWI259086B/zh active
- 2001-01-10 MY MYPI20010107A patent/MY118583A/en unknown
- 2001-01-10 ES ES200100057A patent/ES2186517B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-10 IT IT2001TO000008A patent/ITTO20010008A1/it unknown
- 2001-01-10 CO CO01001317A patent/CO5280206A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-10 NL NL1017075A patent/NL1017075C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 UA UA2002086628A patent/UA75879C2/uk unknown
-
2002
- 2002-05-24 ZA ZA200204165A patent/ZA200204165B/xx unknown
- 2002-06-13 IL IL150230A patent/IL150230A/en unknown
- 2002-06-18 BG BG106833A patent/BG65776B1/bg unknown
- 2002-07-03 IS IS6454A patent/IS2932B/is unknown
- 2002-07-03 NO NO20023227A patent/NO336286B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-28 HK HK03101532.0A patent/HK1049286B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-21 HK HK03105241.3A patent/HK1052884B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-23 JP JP2003362875A patent/JP2004107353A/ja not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-22 US US10/872,784 patent/US7456160B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-15 US US12/285,887 patent/US8329680B2/en active Active
-
2011
- 2011-04-18 HK HK11103860.8A patent/HK1150021A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-06-20 JP JP2011135962A patent/JP2011190275A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-04 US US13/602,667 patent/US8466139B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-06-08 NO NO20150741A patent/NO337329B1/no not_active IP Right Cessation
- 2015-07-22 CY CY20151100648T patent/CY1116520T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6774122B2 (en) | Formulation | |
| JP2004534093A (ja) | フルベストラントの筋肉内投与用の医薬製剤 | |
| Evans et al. | Europäisches Patentamt | |
| EVANS et al. | GGGG LLLLLLGGG GGGGGGG LLLLLLGLG GGGLG After opposition procedure | |
| SA01210722B1 (ar) | تكوين صيدلي يحتوي على فولفسترانت fulvestrant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |