TW201922291A

TW201922291A - 組合療法

Info

Publication number: TW201922291A
Application number: TW107140803A
Authority: TW
Inventors: 佩騰凱瑟琳安妮撒巴多思; 珍妮佛瑪莉瑪塔拉薩; 肯西瑪西斯埃克; 尤妮斯夸克; 傑森法瑞斯; 葛玲卓納夫; 馬立恩威斯曼; 費歐娜夏普; 亞當克里斯托; 強森史考特卡曼羅; 羅伯特馬丁史椎特; 莉莉佩如薩利; 珊莎卡薩尼; 大衛安德魯珊得漢姆; 尼爾約翰普里斯; 基斯霍夫瑪斯特
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2017-11-16
Filing date: 2018-11-16
Publication date: 2019-06-16
Also published as: CA3081602A1; IL274407A; EP3710053A1; CL2020001255A1; KR20200089286A; CN111655288A; JP2021503478A; MX2020004756A; AU2018368731A8; RU2020119578A; AU2018368731A1; WO2019099838A1; BR112020008888A2; US20200277378A1; CL2020003059A1

Abstract

本發明揭示包含PD-1抑制劑及其他治療劑之組合療法。該等組合療法可用於治療或預防癌病況及病症。

Description

組合療法

T細胞介導針對抗原之免疫反應之能力需要兩種相異信號傳導相互作用(Viglietta等人 (2007)Neurotherapeutics 4:666-675；Korman等人 (2007)Adv. Immunol . 90:297-339)。第一，已排列於抗原呈現細胞(APC)表面上之抗原呈現至抗原特異性初始(naive)之CD4⁺ T細胞。該呈現經由導引T細胞之T細胞受體(TCR)傳遞信號以引發對呈現之抗原特異之免疫反應。第二，各種經由APC與不同T細胞表面分子之間的相互作用介導之共刺激及抑制信號觸發T細胞之活化及增殖且最終觸發其抑制。

免疫系統藉由共刺激及共抑制配體及受體之網路緊密控制。此等分子向T細胞活化提供第二信號且提供正及負信號之平衡網路以使針對感染之免疫反應最大化，同時限制對自身之免疫性(Wang等人 (2011)J. Exp. Med . 208(3):577-92；Lepenies等人 (2008)Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288)。共刺激信號之實例包括APC之B7.1 (CD80)及B7.2 (CD86)配體與CD4⁺ T淋巴細胞之CD28及CTLA-4受體之間的結合(Sharpe等人 (2002)Nature Rev. Immunol . 2:116-126；Lindley等人 (2009)Immunol. Rev . 229:307-321)。B7.1或B7.2與CD28之結合刺激T細胞活化，而B7.1或B7.2與CTLA-4之結合抑制該活化(Dong等人 (2003)Immunolog. Res. 28(1):39-48；Greenwald等人 (2005)Ann. Rev. Immunol . 23:515-548)。CD28組成性表現於T細胞之表面上(Gross等人 (1992)J . Immunol . 149:380-388)，而CTLA4表現在T細胞活化之後快速上調(Linsley等人 (1996)Immunity 4:535-543)。

CD28受體之其他配體包括一組相關B7分子，亦稱為「B7超家族」(Coyle等人 (2001)Nature Immunol . 2(3):203-209；Sharpe等人 (2002)Nature Rev. Immunol . 2:116-126；Collins等人 (2005)Genome Biol . 6:223.1-223.7；Korman等人 (2007)Adv. Immunol . 90:297-339)。已知B7超家族之若干成員，包括B7.1 (CD80)、B7.2 (CD86)、誘導性共刺激配體(ICOS-L)、計劃性死亡-1配體(PD-L1；B7-H1)、計劃性死亡-2配體(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4及B7-H6 (Collins等人 (2005)Genome Biol . 6:223.1-223.7)。

計劃性死亡1 (PD-1)蛋白為T細胞調節因子之延伸CD28/CTLA-4家族之抑制性成員(Okazaki等人 (2002)Curr Opin Immunol 14: 391779-82；Bennett等人 (2003)J. Immunol. 170:711-8)。已鑑別PD-1之兩種配體，PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)，其已顯示在與PD-1結合時可下調T細胞活化(Freeman等人 (2000)J. Exp. Med. 192:1027-34；Carter等人 (2002)Eur. J. Immunol. 32:634-43)。PD-L1富含於多種人類癌症中(Dong等人 (2002)Nat. Med . 8:787-9)。

PD-1已知為負調節TCR信號之免疫抑制性蛋白(Ishida, Y.等人 (1992)EMBO J . 11:3887-3895；Blank, C.等人 (電子版 2006年12月29日)Immunol. Immunother . 56(5):739-745)。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可導致例如腫瘤浸潤性淋巴細胞之減少、T細胞受體介導之增殖之降低及/或癌細胞之免疫逃避(Dong等人 (2003)J. Mol. Med . 81:281-7；Blank等人 (2005)Cancer Immunol. Immunother . 54:307-314；Konishi等人 (2004)Clin. Cancer Res . 10:5094-100)。免疫抑制可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用而逆轉；且當PD-1與PD-L2之相互作用亦阻斷時，效應相加(Iwai等人 (2002)Proc. Nat'l. Acad. Sci . USA 99:12293-7；Brown等人 (2003)J. Immunol . 170:1257-66)。

糖皮質激素誘導之TNFR相關蛋白(GITR)為腫瘤壞死因子超家族(TNFRSF)之成員。於鼠類及人類CD4+CD25+調節性T細胞上偵測到組成性GITR表現，該表現可在活化後進一步增加。相比之下，CD4+CD25-效應T細胞及CD8+CD25-效應T細胞以低至不可偵測之水準表現GITR，在T細胞受體活化後其快速上調。亦在經活化之NK細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞上偵測到GITR表現。GITR下游之信號轉導路徑已展示包括MAPK及典型NFκB路徑。已表明各種TRAF家族成員為GITR下游之信號傳導中間物(Nocentini等人 (2005)Eur. J. Immunol. 35:1016-1022)。

經由GITR活化細胞被認為視細胞類型及微環境而用於數種功能，包括(但不限於)共刺激以增強增殖及效應功能、抑制調節性T細胞之抑制作用及避免活化誘發之細胞死亡(Shevach及Stephens (2006)Nat. Rev. Immunol. 6:613-618)。針對小鼠GITR之促效單株抗體在小鼠同基因型腫瘤模型中有效地誘導腫瘤特異性免疫性且根除確立之腫瘤(Ko等人 (2005)J. Exp. Med. 202:885-891)。

考慮到免疫檢查點路徑在調節免疫反應中之重要性，需要開發活化免疫系統之新穎組合療法。

本文尤其揭示包含組合療法之方法及組合物，該等組合療法例如為包含兩種或更多種(例如，兩種、三種、四種、五種、六種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合。治療劑可選自以下中之一或多者：抑制性分子之抑制劑(例如，檢查點抑制劑之抑制劑)、共刺激分子之活化劑、化學治療劑、靶向抗癌療法、溶瘤藥物、細胞毒性劑或本文所揭示之治療劑中之任一者。在一些實施例中，治療劑可選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。

本文所描述之組合可例如在治療癌症中提供有益效應，諸如增強之抗癌效應、降低之毒性及/或減少之副作用。舉例而言，第一治療劑(例如，本文所揭示之治療劑中之任一者)及第二治療劑(例如，該一或多種其他治療劑或全部)可以比與單一療法劑量相比為達成相同治療效應所需更低之劑量投與。因此，揭示使用前述組合療法治療增生性病症(包括癌症)之組合物及方法。

因此，在一個態中，本發明提供一種治療(例如，抑制、減輕、改善或預防)受試者之病症(例如，過度增生性病況或病症(例如，癌症))之方法。該方法包括向該受試者投與包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種、七種、八種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合。在一些實施例中，治療劑係選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，癌症係選自乳癌(例如，三陰性乳癌)、胰臟癌、結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、皮膚癌、胃癌、胃食道癌或ER+癌症。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，ER+癌症為ER+乳癌。

在一些實施例中，組合包含：
(i) PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑，例如，用於治療ER+癌症或乳癌；
(ii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及視情況TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌或結腸直腸癌；
(iii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌或結腸直腸癌；
(iv) PD-1抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(v) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(vi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或兩者，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(vii) PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤；
(viii) PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤；
(ix) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者或全部)，例如，用於治療乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)；
(x) PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1β抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)；
(xi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)、結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xii) PD-1抑制劑、IL-1β抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiii) PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiv) IL-1β抑制劑、A2aR拮抗劑以及IL-15/IL-15Ra複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xv) IL-15/IL-15Ra複合物及TGF-β抑制劑以及IL-1β抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xvi) PD-1抑制劑及TIM-3抑制劑以及STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xvii) PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑及A2aR拮抗劑以及CSF-1/1R結合劑或TGF-β抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xviii) 半乳糖凝集素抑制劑，例如，半乳糖凝集素1抑制劑或半乳糖凝集素3抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，以及PD-1抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤或血液惡性疾病；或
(xix) PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤，例如，結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))或乳癌(例如，TNBC)。

在另一態樣中，本發明提供一種降低過度增殖(例如，癌症)細胞之活性(例如，生長、存活或生存力或全部)之方法。該方法包括使該細胞與包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種、七種、八種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合接觸。在一些實施例中，治療劑係選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。

在一些實施例中，組合包含：
(i) PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑；
(ii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及視情況TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(iii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(iv) PD-1抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(v) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(vi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或兩者；
(vii) PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(viii) PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)；
(ix) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者或全部)，例如，用於治療乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)；
(x) PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1β抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)；
(xi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)、結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xii) PD-1抑制劑、IL-1β抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiii) PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiv) IL-1β抑制劑、A2aR拮抗劑以及IL-15/IL-15RA複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌或胰臟癌；
(xv) IL-15/IL-15Ra複合物及TGF-β抑制劑以及IL-1β抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xvi) PD-1抑制劑及TIM-3抑制劑以及STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xvii) PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑及A2aR拮抗劑以及CSF-1/1R結合劑或TGF-β抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xviii) 半乳糖凝集素抑制劑，例如，半乳糖凝集素1抑制劑或半乳糖凝集素3抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，以及PD-1抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤或血液惡性疾病；或
(xix) PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤，例如，結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))或乳癌(例如，TNBC)。

該方法可在受試者中進行，例如作為治療方案之一部分。該細胞可為癌細胞，例如，來自本文所描述之癌症之細胞，該癌症例如為乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌或ER+癌症。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，ER+癌症為ER+乳癌。在一些實施例中，乳癌為TNBC。在一些實施例中，CRC為MSS CRC。

在一些實施例中，本文所描述之組合係向患有癌症(例如，本文所描述之癌症)之受試者投與。在一些實施例中，癌症具有高突變負荷，例如，如Alexandrov L.B.等人, (2013)Nature 500, 415-421及Chalmers Z.R.等人, (2017)Genome Medicine 9:34中所揭示。在一些實施例中，癌症為乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌或ER+癌症。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，ER+癌症為ER+乳癌。在一些實施例中，乳癌為TNBC。在一些實施例中，CRC為MSS CRC。

在本文所揭示之方法之某些實施例中，該方法進一步包括測定受試者中之一或多種生物標記(例如，一或多種本文所揭示之生物標記)。在一個實施例中，生物標記係在活體內，例如，非侵襲性測定。在其他實施例中，生物標記係在自受試者獲取之樣品(例如，腫瘤生物檢體)中測定。在實施例中，響應於一或多種生物標記之存在的確定，向受試者投與本文所揭示之治療劑之組合。

在另一態樣中，本發明提供一種組合物(例如，一或多種組合物或劑型)，其包括包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種、七種、八種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合。在一些實施例中，治療劑係選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。

在一些實施例中，組合包含：
(i) PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑；
(ii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及視情況TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(iii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(iv) PD-1抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(v) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(vi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或兩者；
(vii) PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)；
(viii) PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)；
(ix) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者或全部)，例如，用於治療乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)；
(x) PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1β抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)；
(xi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)、結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xii) PD-1抑制劑、IL-1β抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiii) PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiv) IL-1β抑制劑、A2aR拮抗劑以及IL-15/IL-15RA複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xv) IL-15/IL-15Ra複合物及TGF-β抑制劑以及IL-1β抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC)、胃食道癌或胰臟癌；
(xvi) PD-1抑制劑及TIM-3抑制劑以及STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xvii) PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑及A2aR拮抗劑以及CSF-1/1R結合劑或TGF-β抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xviii) 半乳糖凝集素抑制劑，例如，半乳糖凝集素1抑制劑或半乳糖凝集素3抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，以及PD-1抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤或血液惡性疾病；或
(xix) PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤，例如，結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))或乳癌(例如，TNBC)。

在又另一態樣中，本發明提供一種組合物(例如，一或多種如本文所描述之組合物或劑型)，其用於治療病症，例如，癌症。在實施例中，供使用之組合物包括一種組合物(例如，一或多種組合物或劑型)，其包括包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種、七種、八種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合。在一些實施例中，治療劑係選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，癌症係選自乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)、皮膚癌、胃癌、胃食道癌或ER+癌症。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，ER+癌症為ER+乳癌。在一些實施例中，乳癌為TNBC。在一些實施例中，CRC為MSS CRC。

在一些實施例中，組合包含：
(i) PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑，例如，用於治療ER+癌症或乳癌；
(ii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及視情況TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌或結腸直腸癌；
(iii) PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌或結腸直腸癌；
(iv) PD-1抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(v) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(vi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或兩者，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤；
(vii) PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一或多者(例如，兩者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤；
(viii) PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)，例如，用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤；
(ix) PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、MEK抑制劑或GITR促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者或全部)，例如，用於治療乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)；
(x) PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1β抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)；
(xi) PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者或全部)，例如，用於治療乳癌(例如，TNBC)、結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xii) PD-1抑制劑、IL-1β抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiii) PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及TGF-β抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑或TIM-3抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xiv) IL-1β抑制劑、A2aR拮抗劑以及IL-15/IL-15RA複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xv) IL-15/IL-15RA複合物及TGF-β抑制劑以及IL-1β抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者或更多者)，例如，用於治療結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、胃食道癌或胰臟癌；
(xvi) PD-1抑制劑及TIM-3抑制劑以及STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xvii) PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑及A2aR拮抗劑以及CSF-1/1R結合劑或TGF-β抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，例如，用於治療實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌；
(xviii) 半乳糖凝集素抑制劑，例如，半乳糖凝集素1抑制劑或半乳糖凝集素3抑制劑中之一或多者(例如，兩者)，以及PD-1抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤或血液惡性疾病；或
(xix) PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑，例如，用於治療實體腫瘤，例如，結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC))、肺癌(例如，非小細胞肺癌(NSCLC))或乳癌(例如，TNBC)。

亦揭示調配物(例如，劑型調配物)及套組(例如，治療套組)，其包括包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種、七種、八種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合，因而降低細胞之活性；及(視情況)使用說明書。在一些實施例中，治療劑係選自：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑、MDM2抑制劑或其任何組合。

在一些實施例中，用本文所描述之組合治療受試者(例如，本文所描述之患有癌症之受試者)之方法包含投與組合作為治療方案之一部分。在一實施例中，治療方案包含一或多種，例如，兩種、三種或四種本文所描述之組合。在一些實施例中，治療方案係在至少一個階段及視情況兩個階段(例如，第一階段及第二階段)中向受試者投與。在一些實施例中，第一階段包含劑量遞增階段。在一些實施例中，第一階段包含一或多個劑量遞增階段，例如，第一、第二或第三劑量遞增階段。在一些實施例中，劑量遞增階段包含投與包含兩種、三種、四種或更多種例如如本文所描述之治療劑之組合。在一些實施例中，第二階段包含劑量擴增階段。在一些實施例中，劑量擴增階段包含投與包含兩種、三種、四種或更多種例如如本文所描述之治療劑之組合。在一些實施例中，劑量擴增階段包含與劑量遞增階段相同的兩種、三種、四種或更多種治療劑。

在一些實施例中，第一劑量遞增階段包含投與包含兩種治療劑(例如，兩種本文所描述之治療劑)之組合，其中該等治療劑中之一或兩者之最大耐受劑量(MTD)或推薦擴增劑量(RDE)確定。在一些實施例中，在第一劑量遞增階段之前，以單一藥劑形式向受試者投與在第一劑量遞增階段中投與的治療劑之一。

在一些實施例中，第二劑量遞增階段包含投與包含三種治療劑(例如，三種本文所描述之治療劑)之組合，其中該等治療劑中之一者、兩者或全部之最大耐受劑量(MTD)或推薦擴增劑量(RDE)確定。在一些實施例中，第二劑量遞增階段在第一劑量遞增階段結束之後開始。在一些實施例中，第二劑量遞增階段包含投與在第一劑量遞增階段中投與的治療劑中之一或多者。在一些實施例中，第二劑量遞增階段係在不執行第一劑量遞增階段之情況下執行。

在一些實施例中，第三劑量遞增階段包含投與包含四種治療劑(例如，四種本文所描述之治療劑)之組合，其中該等治療劑中之一者、兩者、三者或全部之最大耐受劑量(MTD)或推薦擴增劑量(RDE)確定。在一些實施例中，第三劑量遞增階段在第一或第二劑量遞增階段結束之後開始。在一些實施例中，第三劑量遞增階段包含投與在第二劑量遞增階段中投與的治療劑中之一或多者(例如，全部)。在一些實施例中，第三劑量遞增階段包含投與在第一劑量遞增階段中投與的治療劑中之一或多者。在一些實施例中，第三劑量遞增階段係在不執行第一、第二或兩個劑量遞增階段之情況下執行。

舉例而言，第一劑量遞增階段包含投與PD-1抑制劑及LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑及LAG-3抑制劑)，且第二劑量遞增階段可進一步包含投與GITR促效劑、TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑、CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之GITR促效劑、TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑或CSF-1/1R結合劑)。

作為另一實例，第一劑量遞增階段包含投與A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)，及GITR促效劑、TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之GITR促效劑、TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑或CSF-1/1R結合劑)。

作為又另一實例，第一劑量遞增階段包含投與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及GITR促效劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及GITR促效劑)，且第二劑量遞增階段可進一步包含投與TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之GITR促效劑、TIM-3抑制劑、IL-1β抑制劑、TGF-β抑制劑、c-MET抑制劑或CSF-1/1R結合劑)。

作為另一實例，劑量遞增階段(例如，第一劑量遞增階段)包含投與PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑)。

在一些實施例中，治療受試者(例如，本文所描述之患有癌症(例如，乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC))、肺癌(例如，NSCLC)或結腸直腸癌(CRC)(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS-CRC))之受試者)之方法包含向有需要之受試者投與PD-1抑制劑(例如，PDR001)及CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽)。

在一些實施例中，劑量擴增階段在第一、第二或第三劑量遞增階段結束之後開始。在一些實施例中，劑量擴增階段包含投與在劑量遞增階段(例如，第一、第二或第三劑量遞增階段)中投與之組合。在一實施例中，生物檢體係在劑量擴增階段中自受試者獲得。在一實施例中，治療受試者之乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)，例如，晚期或轉移性TNBC。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，包含劑量遞增階段及劑量擴增階段之治療方案允許得到新藥劑或方案用於組合、快速產生組合及/或評估可耐受組合之安全性及活性。

本文所描述之方法、組合物、劑型調配物及套組之其他特徵或實施例包括以下中之一或多者。

組合療法靶向PD-1、ER及CDK4/6之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、SERD(例如，本文所描述之SERD)及CDK4/6抑制劑(例如，本文所描述之CDK4/6抑制劑)。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001 (Novartis)、納武單抗(Nivolumab) (Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Pembrolizumab) (Merck & Co)、皮立珠單抗(Pidilizumab) (CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001。在一些實施例中，PD-1抑制劑係以約300-400 mg之劑量投與。在實施例中，PD-1抑制劑係每3週一次投與。在實施例中，PD-1抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，SERD係選自LSZ102、氟維司群(fulvestrant)、布萊恩司群(brilanestrant)或艾拉司群(elacestrant)。在一些實施例中，SERD為LSZ102。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係選自瑞博西尼(ribociclib)、玻瑪西尼(abemaciclib) (Eli Lilly)或帕博西尼(palbociclib)。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑為瑞博西尼。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係以約200-600 mg之劑量每天一次投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑係以約200、300、400、500或600 mg、或約200-300、300-400、400-500或500-600 mg之劑量每天一次投與。在其他實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係以每天600 mg之劑量每天一次投與持續例如三週(例如，21天)。在一些實施例中，此治療之後為一週無治療。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係於3週給藥及1週停藥之重複給藥循環中投與，例如，化合物係每天一次投與持續3週(例如，21天)，隨後無投與持續1週(例如，7天)，其後重複循環，例如，化合物係每天投與持續3週，隨後無投與持續1週。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係經口投與。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之SERD及本文所描述之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LSZ102及本文所描述之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之SERD及瑞博西尼。在一些實施例中，組合包含PDR001、LSZ102及本文所描述之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之SERD及瑞博西尼。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LSZ102及瑞博西尼。在一些實施例中，組合包含PDR001、LSZ102及瑞博西尼。

在某些實施例中，組合進一步包含第四治療劑，例如，本文所描述之治療劑。

在其他實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者或癌症鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為表現雌激素受體(ER+)之癌症或乳癌，例如，ER+乳癌。

靶向PD-1、CXCR2及CSF-1/1R之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、CXCR2抑制劑(例如，本文所描述之CXCR2抑制劑)及CSF-1/1R結合劑(例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑)。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001 (Novartis)、納武單抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Merck & Co)、皮立珠單抗(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001。在一些實施例中，PD-1抑制劑係以約300-400 mg之劑量投與。在實施例中，PD-1抑制劑係每3週一次投與。在實施例中，PD-1抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽、達尼利辛(danirixin)、瑞帕利辛(reparixin)或納瓦利辛(navarixin)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑為6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼(pexidartinib))或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗(emactuzumab)或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及MCS110。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所揭示之TIM-3抑制劑。

在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453 (Novartis)或TSR-022 (Tesaro)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、本文所揭示之CSF-1/1R結合劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所揭示之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(capmatinib) (INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼(crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)或格瓦替尼(golvatinib)。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、本文所揭示之CSF-1/1R結合劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及卡馬替尼(INC280)。

在一些實施例中，組合進一步包含A2aR拮抗劑，例如，本文所揭示之A2aR抑制劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭(Vipadenant)、GBV-2034、AB928、茶鹼(Theophylline)、伊曲茶鹼(Istradefylline)、托紮耐特(Tozadenant)/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南(Preladenant)/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、本文所揭示之CSF-1/1R結合劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、BLZ945及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、本文所揭示之CSF-1/1R結合劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑、MCS110及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者或癌症鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸直腸癌(CRC)。

靶向PD-1及CXCR2之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、CXCR2抑制劑(例如，本文所描述之CXCR2抑制劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001 (Novartis)、納武單抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Merck & Co)、皮立珠單抗(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-1抑制劑係以約300-400 mg之劑量投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001。在一些實施例中，PD-1抑制劑係每3週一次投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑為6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施例中，CXCR2抑制劑為3-氯-6-({3,4-二側氧基-2-[(戊-3-基)胺基]環丁-1-烯-1-基}胺基)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺磺醯基)苯酚2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨(亦即，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係以約50-1000 mg (例如，約50-400 mg、50-300 mg、50-200 mg、50-100 mg、150-900 mg、150-600 mg、200-800 mg、300-600 mg、400-500 mg、300-500 mg、200-500 mg、100-500 mg、100-400 mg、200-300 mg、100-200 mg、250-350 mg或約75 mg、150 mg、300 mg、450 mg或600 mg)之劑量投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天(例如，每天兩次)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中投與持續前兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係以約50-1000 mg (例如，約50-400 mg、50-300 mg、50-200 mg、50-100 mg、150-900 mg、150-600 mg、200-800 mg、300-600 mg、400-500 mg、300-500 mg、200-500 mg、100-500 mg、100-400 mg、200-300 mg、100-200 mg、250-350 mg或約75 mg、150 mg、300 mg、450 mg或600 mg)之總劑量每天(例如，每天兩次)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天兩次投與，且各劑量(例如，第一及第二劑量)之量相同。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天兩次投與，且各劑量(例如，第一及第二劑量)包含約25-400 mg (例如，25-100 mg、50-200 mg、75-150或100-400 mg) CXCR2抑制劑。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中以75 mg之劑量每天兩次經口投與持續兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中以150 mg之劑量每天兩次經口投與持續兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環中每天兩次經口投與持續2週，例如，在4週循環中2週CXCR2抑制劑治療及2週無治療。

在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施例中，組合包含PDR001及6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)及第三治療劑(例如，本文所描述之治療劑)。

在一些實施例中，第三治療劑包含TIM-3抑制劑，例如，本文所揭示之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453 (Novartis)或TSR-022 (Tesaro)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及MBG453。

在一些實施例中，第三治療劑包含c-MET抑制劑，例如，本文所揭示之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，第三治療劑包含A2aR拮抗劑，例如，本文所揭示之A2Ar抑制劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CXCR2抑制劑及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、CXCR2抑制劑(例如，本文所描述之CXCR2抑制劑)以及TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者(例如，兩者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者或癌症鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為例如實體腫瘤，例如，胰臟癌、乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC))、肺癌(例如，NSCLC)或結腸直腸癌(CRC)(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS-CRC))。在一些實施例中，需要組合(例如，本文所描述之PD-1抑制劑及本文所描述之CXCR2抑制劑)之受試者不為需要為CYP3A4之強誘導劑或強抑制劑之藥劑的患者。在一些實施例中，需要組合(例如，本文所描述之PD-1抑制劑及本文所描述之CXCR2抑制劑)之受試者不為需要具有窄治療指數CYP3A4受質之藥劑的患者。在一些實施例中，需要組合(例如，本文所描述之PD-1抑制劑及本文所描述之CXCR2抑制劑)之受試者不為使用任何形式之激素避孕(例如，經口、注射、植入或經皮)的患者。

靶向PD-1及GITR之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些實施例中，GITR促效劑為GWN323。

在一些實施例中，組合包含PDR001及GWN323。

在一些實施例中，第三治療劑包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗(fresolimumab)或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之GITR促效劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、GWN323及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、GWN323及XOMA 089。

在一些實施例中，第三治療劑包含A2aR拮抗劑，例如，本文所揭示之A2Ar抑制劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之GITR促效劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、GWN323及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、GWN323及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，第三治療劑包含c-MET抑制劑，例如，本文所揭示之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之GITR促效劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、GWN323及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、GWN323及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，第三治療劑包含TIM-3抑制劑，例如，本文所揭示之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之GITR促效劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、GWN323及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、GWN323及MBG453。

在一些實施例中，第三治療劑包含LAG-3抑制劑，例如，本文所揭示之LAG-3抑制劑。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525、BMS-986016或TSR-033。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為LAG525。

在一些實施例中，LAG-3抑制劑係以約300至約500 mg、約400 mg至約800 mg或約700至約900 mg之劑量投與。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係每3週一次投與。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg (例如，約400 mg)之劑量每3週一次投與。在其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。在又其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg (例如，約800 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之GITR促效劑及LAG525。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、GWN323及LAG525。在一些實施例中，組合包含PDR001、GWN323及LAG525。

在一些實施例中，GITR促效劑(例如，GWN323)係以約2 mg至約10 mg、約5 mg至約20 mg、約20 mg至約40 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約200 mg至約400 mg或約400 mg至約600 mg之劑量每週一次、每三週一次或每六週一次投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)或LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)中之一或多者(例如，兩者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者具有或癌症鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。

靶向PD-1及LAG-3之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)。

在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525 (Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)或TSR-033 (Tesaro)。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為LAG525。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係以約300至約500 mg、約400 mg至約800 mg或約700至約900 mg之劑量投與。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係每3週一次投與。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg (例如，約400 mg)之劑量每3週一次投與。在其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。在又其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約700 mg至約900 mg (例如，約800 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及LAG-3抑制劑(例如，LAG525)之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之LAG-3抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑及LAG525。在一些實施例中，組合包含PDR001及LAG525。

在一些實施例中，LAG-3抑制劑(例如，LAG525)係在投與(例如，輸注)PD-1抑制劑(例如，PDR001)之前投與(例如，輸注)。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，PDR001)係在投與(例如，輸注)LAG-3抑制劑(例如，LAG525)之後投與(例如，輸注)。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，PDR001)及LAG-3抑制劑(例如，LAG525)兩者係在相同投與位點(例如，輸注位點)投與(例如，輸注)。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所描述之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg (例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-1β抑制劑，例如，本文所描述之IL-1β抑制劑。在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗(canakinumab)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、阿那白滯素(Anakinra)或利納西普(Rilonacept)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。

在一些實施例中，組合進一步包含MEK抑制劑，例如，本文所描述之MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑係選自曲美替尼(Trametinib)、司美替尼(selumetinib)、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及曲美替尼。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及曲美替尼。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及曲美替尼。

在一些實施例中，組合進一步包含GITR促效劑，例如，本文所描述之GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些實施例中，GITR促效劑為GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及GWN323。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及GWN323。

在一些實施例中，組合進一步包含CSF-1/1R結合劑，例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R抑制劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及BLZ945。

在一些實施例中，組合進一步包含A2aR拮抗劑，例如，本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自：PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合進一步包含MEK抑制劑(例如，曲美替尼或考比替尼(cobimetinib))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及PD-L1抑制劑(例如，阿特珠單抗(Atezolizumab))。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MEK抑制劑(例如，曲美替尼或考比替尼)及太平洋紫杉醇。在一些實施例中，組合包含PDR001、考比替尼及太平洋紫杉醇。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之MEK抑制劑(例如，曲美替尼或考比替尼)、太平洋紫杉醇及阿特珠單抗。在一些實施例中，組合包含PDR001、考比替尼、太平洋紫杉醇及阿特珠單抗。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)、IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)、MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)、GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)中之一或多者(例如，兩者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症為TNBC，例如，晚期或轉移性TNBC。

靶向PD-1及CSF-1/1R之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及CSF-1/1R結合劑(例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑)。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R抑制劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110或BLZ945)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001及BLZ945。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001及MCS110。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CSF-1/1R結合劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、BLZ945及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、BLZ945及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所描述之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CSF-1/1R結合劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、BLZ945及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、BLZ945及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CSF-1/1R結合劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、BLZ945及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、BLZ945及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-1β抑制劑，例如，本文所描述之IL-1β抑制劑。在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CSF-1/1R結合劑及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、BLZ945及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含PDR001、BLZ945及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。

在一些實施例中，組合進一步包含艾瑞布林(Eribulin)，亦稱為E7389及ER-086526。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945或吡昔替尼)及艾瑞布林。在一些實施例中，組合包含PDR001、BLZ945及艾瑞布林。在一些實施例中，組合包含PDR001、吡昔替尼及艾瑞布林。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)及IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)中之一或多者(例如，兩者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，乳癌、結腸直腸癌(CRC)、胃食道癌或胰臟癌。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，CRC為微衛星穩定CRC (MSS CRC)。

靶向PD-1及A2aR之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所描述之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-1β抑制劑，例如，本文所描述之IL-1β抑制劑。在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-15/IL-15Ra複合物，例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及NIZ985。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及NIZ985。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及NIZ985。

在一些實施例中，組合進一步包含CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R抑制劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及MCS110。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)、IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)、IL-15/IL-15RA複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15RA複合物)或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)。

靶向PD-1及IL-1β抑制劑之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之IL-1β抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑及康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。在一些實施例中，組合包含PDR001及康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。

在一些實施例中，組合進一步包含TGFb抑制劑，例如，本文所揭示之TGFb抑制劑。在一些實施例中，TGFb抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGFb抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-15/IL-15Ra複合物，例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及NIZ985。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及BLZ945。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所描述之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)、IL-15/IL-15RA複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15RA複合物)或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，結腸直腸癌(CRC)、胃食道癌或胰臟癌。在一些實施例中，CRC為微衛星穩定CRC (MSS CRC)。

靶向PD-1及MEK抑制劑之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)。

在一些實施例中，MEK抑制劑係選自曲美替尼、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼。在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係以0.1 mg與4 mg之間的劑量(例如，0.5 mg與3 mg之間，例如，以0.5 mg之劑量)例如一天一次投與。在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係以0.5 mg之劑量例如一天一次投與。在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係經口投與。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及MEK抑制劑(例如，曲美替尼)之組合。在一些實施例中，組合包含PDR001及MEK抑制劑(例如，曲美替尼)。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及曲美替尼。在一些實施例中，組合包含PDR001及曲美替尼。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及MEK抑制劑(例如，畢尼替尼)。在一些實施例中，組合包含PDR001及畢尼替尼。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含IL-15/IL-15Ra複合物，例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及NIZ985。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及NIZ985。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及NIZ985。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及BLZ945。

在一些實施例中，組合進一步包含TIM-3抑制劑，例如，本文所描述之TIM-3抑制劑。在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及MBG453。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及MBG453。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及MBG453。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之MEK抑制劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、曲美替尼及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、曲美替尼及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)、IL-15/IL-15RA複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15RA複合物)或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)。

靶向PD-1、LAG-3及GITR之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)及GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)。

在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525 (Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)或TSR-033 (Tesaro)。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為LAG525。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、GITR促效劑(例如，GWN323)及LAG-3抑制劑(例如，LAG525)之組合。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及本文所描述之GITR促效劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及本文所描述之GITR促效劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之LAG-3抑制劑及GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及本文所描述之GITR促效劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及GWN323。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及GWN323。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑、GITR促效劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525、GITR促效劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之LAG-3抑制劑、GWN323及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525、GWN323及XOMA 089。

在一些實施例中，組合進一步包含A2aR拮抗劑，例如，本文所揭示之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑、GITR促效劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525、GITR促效劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之LAG-3抑制劑、GWN323及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525、GWN323及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所揭示之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑、GITR促效劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525、GITR促效劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之LAG-3抑制劑、GWN323、及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525、GWN323及卡馬替尼(INC280)。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)、GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者(例如，兩者或全部)。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。

靶向PD-1及A2aR之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，組合包含PDR001及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，第三治療劑包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之A2aR拮抗劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。

在一些實施例中，第三治療劑包含CSF-1/1R結合劑，例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)以及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)或CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)中之一或兩者。

靶向PD-1及c-MET之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼(INC280)。

在一些實施例中，組合包含PDR001及卡馬替尼(INC280)。

在一些實施例中，治療劑包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之c-MET抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、卡馬替尼(INC280)及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、卡馬替尼(INC280)及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之c-MET抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、卡馬替尼(INC280)及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、卡馬替尼(INC280)及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，第三治療劑包含CSF-1/1R結合劑，例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之c-MET抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、卡馬替尼(INC280)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、卡馬替尼(INC280)及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之c-MET抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、卡馬替尼(INC280)及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、卡馬替尼(INC280)及MCS110。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌、結腸直腸癌(CRC)、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。

靶向PD-1及IDO之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、IDO抑制劑(例如，本文所描述之IDO抑制劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，IDO抑制劑係選自艾帕斯塔(epacadostat)(亦稱為INCB24360)、吲哚莫德(indoximod) (NLG8189)、NLG919或BMS-986205(先前為F001287)。在一些實施例中，組合包含PDR001及本文所描述之IDO抑制劑。在一些實施例中，IDO抑制劑為艾帕斯塔。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑包含XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，第三治療劑包含CSF-1/1R結合劑，例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及MCS110。

在一些實施例中，組合物進一步包含c-MET抑制劑，例如，本文所揭示之c-MET抑制劑。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。在一些實施例中，c-MET抑制劑包含卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之c-MET抑制劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg(例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，INC280)係以約600 mg之劑量一天兩次投與。

在一些實施例中，組合進一步包含GITR促效劑，例如，本文所揭示之GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。在一些實施例中，GITR促效劑為GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及本文所描述之GITR促效劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之IDO抑制劑及GWN323。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之IDO抑制劑及GWN323。

靶向PD-1及TIM-3之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)及第三治療劑。

在一些實施例中，TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。

在一些實施例中，組合物包含PDR001及本文所描述之TIM-3抑制劑及第三治療劑(例如，本文所描述之第三治療劑)。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及第三治療劑(例如，本文所描述之第三治療劑)。在一些實施例中，組合物包含PDR001、MBG453及第三治療劑(例如，本文所描述之第三治療劑)。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453及本文所描述之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453及MCS110。

在一些實施例中，第三治療劑包含STING促效劑，例如，本文所描述之STING促效劑。在一些實施例中，STING促效劑包含MK-1454。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之STING促效劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑及MK-1454。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及本文所描述之STING促效劑。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453及MK-1454。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者或癌症鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌。

靶向PD-1、TIM-3及A2aR之組合在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)及A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)。

在一些實施例中，組合物包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、TIM-3抑制劑(例如，MBG453)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))之組合。

在一些實施例中，組合物包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合物包含PDR001、MBG453及本文所描述之A2aR拮抗劑。在一些實施例中，組合物包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合物包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453及PBF509 (NIR178)。在一些實施例中，組合物包含PDR001、MBG453及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合進一步包含CSF-1/1R結合劑，例如，本文所揭示之CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含MCS110。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、本文所描述之A2aR拮抗劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑、MBG453、PBF509 (NIR178)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、PBF509 (NIR178)及BLZ945。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、本文所描述之A2aR拮抗劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及MCS110。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑、MBG453、PBF509 (NIR178)及MCS110。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、PBF509 (NIR178)及MCS110。

在一些實施例中，組合進一步包含TGF-β抑制劑，例如，本文所揭示之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、本文所描述之A2aR拮抗劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、本文所描述之A2aR拮抗劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之TIM-3抑制劑、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑、MBG453、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、MBG453、PBF509 (NIR178)及XOMA 089。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤，例如，胰臟癌或結腸癌。

靶向IL-1β及A2aR之組合在一實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)及A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)。在一實施例中，組合進一步包含另一治療劑，例如，一或多種額外治療劑(例如，第三治療劑，或第三及第四治療劑)。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。

在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))。在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及PBF509 (NIR178)。

在一些實施例中，組合包含第三治療劑。在一些實施例中，第三治療劑包含IL-15/IL-15Ra複合物，例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)。在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、PBF509 (NIR178)及IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)。在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、PBF509 (NIR178)及NIZ985。

在一些實施例中，組合進一步包含第四治療劑。在一些實施例中，第四治療劑包含TGF-β抑制劑，例如，本文所描述之TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))、IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)及TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)。在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、PBF509 (NIR178)、IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)及TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)。在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、PBF509 (NIR178)、NIZ985及TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)。在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、PBF509 (NIR178)、NIZ985及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)、A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)以及IL-15/IL-15Ra複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物)或TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)中之一或兩者。

靶向IL-15/IL15Ra及TGF-β之組合在一實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物)及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)。在一實施例中，組合進一步包含額外治療劑，例如，一或兩種額外治療劑，例如，本文所描述之治療劑。

在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑為夫蘇木單抗或XOMA 089。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、本文所描述之LAG-3抑制劑及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含本文所描述之PD-1抑制劑、LAG525及XOMA 089。在一些實施例中，組合包含PDR001、LAG525及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)及TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)。在一些實施例中，組合包含NIZ985及TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)。在一些實施例中，組合包含NIZ985及XOMA 089。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物)及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)，進一步包含一或多種(例如，兩種)治療劑。在一些實施例中，組合包含IL-1b抑制劑(例如，本文所描述之IL-1b抑制劑)及CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)。

在一些實施例中，IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)、TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)、IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110或BLZ495)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)、IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110或BLZ495)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110或BLZ495)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及MCS110。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、IL-1b抑制劑(例如，康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普)及BLZ495。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物)及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)，進一步包含一或多種(例如，兩種)治療劑。在一些實施例中，組合包含A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，NIZ985)、TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、PBF509 (NIR178)及c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼)。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及卡馬替尼。在一些實施例中，組合包含NIZ985、XOMA 089、PBF509 (NIR178)及卡馬替尼。

在一些實施例中，組合包含IL-15/IL-15Ra複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL-15Ra複合物)、TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)以及IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1β抑制劑)、CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者(例如，兩者、三者或更多者)。

靶向半乳糖凝集素及其他分子之組合在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑，例如，本文所描述之半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑。在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑(例如，本文所描述之半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑)及另一治療劑(例如，一或多種本文所描述之治療劑)。在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑(例如，本文所描述之半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)。

在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素-1抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-1抗體分子)及半乳糖凝集素-3抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-3抗體分子)。抗體分子之組合可例如以單獨抗體分子形式分開投與，或例如以多特異性(例如，雙特異性)抗體分子形式聯結。在一個實施例中，投與雙特異性抗體分子，其包含抗半乳糖凝集素-1抗體分子及抗半乳糖凝集素-3抗體分子。在一些實施例中，雙特異性抗體分子包含抗半乳糖凝集素-1抗體之抗原結合片段及抗半乳糖凝集素-3抗體之抗原結合片段。在某些實施例中，組合用於治療癌症，例如，如本文所描述之癌症(例如，實體腫瘤或血液惡性疾病)。

在一些實施例中，半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑係選自抗半乳糖凝集素(例如，抗半乳糖凝集素-1或抗半乳糖凝集素-3)抗體分子、GR-MD-02、半乳糖凝集素-3C、Anginex或OTX-008。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素(例如，抗半乳糖凝集素-1或抗半乳糖凝集素-3)抗體分子，例如，單特異性或多特異性(例如，雙特異性)抗體分子。在一實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為單特異性抗體分子。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素-1抗體，例如，針對半乳糖凝集素-1之單特異性抗體。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素-3抗體，例如，針對半乳糖凝集素-3之單特異性抗體。

在一些實施例中，組合物包含半乳糖凝集素抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-1單特異性抗體分子)及另一半乳糖凝集素抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-3單特異性抗體分子)之組合。

在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑(例如，半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)單特異性抗體分子)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)。

在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001 (Novartis)、納武單抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Merck & Co)、皮立珠單抗(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-1抑制劑係以約300-400 mg之劑量投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001。在實施例中，PD-1抑制劑係每3週一次投與。在實施例中，PD-1抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合物包含半乳糖凝集素抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-1單特異性抗體分子)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合。

在一些實施例中，組合物包含半乳糖凝集素抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-3單特異性抗體分子)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合。

在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑(例如，半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)雙特異性抗體分子)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)。

在一實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為雙特異性抗體分子。在一實施例中，抗半乳糖凝集素雙特異性抗體分子之第一抗原決定基位於半乳糖凝集素-1上，且抗半乳糖凝集素雙特異性抗體分子之第二抗原決定基位於半乳糖凝集素-3上。

在一些實施例中，組合物包含半乳糖凝集素抑制劑(例如，抗半乳糖凝集素-1及抗半乳糖凝集素-3雙特異性抗體分子)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合。

在一些實施例中，組合係以可治療有需要之受試者之病症(例如，癌症，例如，本文所描述之癌症)的治療有效量(例如，根據本文所描述之給藥方案)投與或使用。在一些實施例中，受試者患有癌症或鑑別為具有本文所描述之生物標記。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤或惡性血液惡性疾病。

組合療法之用途本文所揭示之組合可導致以下中之一或多者：抗原呈現之增加、效應細胞功能(例如，T細胞增殖、IFN-γ分泌或細胞溶解功能中之一或多者)之增加、調節T細胞功能之抑制、對多種細胞類型(例如，調節T細胞、效應T細胞及NK細胞)之活性之效應、腫瘤浸潤性淋巴細胞之增加、T細胞受體介導之增殖之增加、癌細胞之免疫逃避之降低及致癌活性(例如，致癌基因之過度表現)之降低。在一個實施例中，在組合中使用PD-1抑制劑抑制、降低或中和PD-1之一或多種活性，導致免疫檢查點之阻斷或降低。因此，該等組合可用於治療或預防增強受試者之免疫反應為所需的病症。

因此，在另一態樣中，提供一種調節受試者之免疫反應之方法。該方法包含向受試者投與單獨或與一或多種藥劑或程序組合的本文所揭示之組合(例如，包含治療有效量之本文所描述之PD-1抑制劑的組合)，以便調節受試者中之免疫反應。在一個實施例中，抗體分子增強、刺激、恢復或增加受試者中之免疫反應。受試者可為哺乳動物，例如，靈長類動物、較佳高等靈長類動物，例如，人類(例如，患有或處於患本文所描述之病症之風險下的患者)。在一個實施例中，受試者需要增強免疫反應。在一個實施例中，受試者患有或處於患本文所描述之病症(例如，如本文所描述之癌症或感染性病症)之風險下。在某些實施例中，受試者患有或處於患免疫功能不全之風險下。舉例而言，受試者正經歷或已經歷化學治療性處理及/或輻射療法。替代地或組合地，受試者患有或處於因感染所致之免疫功能不全之風險下。

在一個態樣中，提供一種治療(例如，減輕、抑制或延遲進程中之一或多者)受試者之癌症或腫瘤的方法。該方法包含向受試者投與本文所揭示之組合(例如，包含治療有效量之本文所描述之PD-1抑制劑的組合)。

在某些實施例中，用組合治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤、血液癌症(例如，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如，多發性骨髓瘤)及轉移性病變。在一個實施例中，癌症為實體腫瘤。實體腫瘤之實例包括各種器官系統之惡性疾病，例如，肉瘤及癌瘤，例如，腺癌，諸如影響以下器官之彼等：肺、乳房、卵巢、淋巴、胃腸(例如，結腸)、肛門、生殖器及泌尿生殖道(例如，腎、尿道上皮、膀胱細胞、前列腺)、咽喉、CNS (例如，大腦、神經或膠細胞)、頭頸、皮膚(例如，黑素瘤)及胰臟，以及腺癌，其包括惡性疾病，諸如結腸癌、直腸癌、腎癌(例如，腎細胞癌(透明細胞或非透明細胞腎細胞癌))、肝癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌))、小腸癌及食道癌。癌症可處於早期、中期、晚期或為轉移性癌症。

在一些實施例中，癌症係選自乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、皮膚癌或胃癌。在一些實施例中，癌症為ER+癌症(例如，ER+乳癌)。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為皮膚癌(例如，黑素瘤，例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，癌症為胃癌。

在一些實施例中，癌症為晚期癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。在一些實施例中，癌症為復發性癌症。在一些實施例中，癌症為頑抗性癌症。在一些實施例中，癌症為反覆性癌症。在一些實施例中，癌症為不可切除性癌症。

在一些實施例中，癌症為微衛星不穩定性-高(MSI-H)癌症。在一些實施例中，癌症為錯配修復缺陷(dMMR)癌症。

在一些實施例中，癌症(例如，癌細胞、癌症微環境或兩者)具有提高之PD-L1表現量。替代地或組合地，癌症(例如，癌細胞、癌症微環境或兩者)可具有增加之IFNγ及/或CD8表現。

在一些實施例中，受試者患有或鑑別為患具有以下中之一或多者的癌症：高PD-L1水準或表現，或腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)+ (例如，TIL數目增加)，或兩者。在某些實施例中，受試者患有或鑑別為患具有高PD-L1水準或表現且為TIL+之癌症。在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有高PD-L1水準或表現中之一或多者或為TIL+或兩者的癌症鑑別受試者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於患有具有高PD-L1水準或表現且為TIL+之癌症鑑別受試者。在一些實施例中，為TIL+之癌症對於CD8及IFNγ呈陽性。在一些實施例中，受試者具有或鑑別為具有高百分比的對於PD-L1、CD8或IFNγ中之一者、兩者或更多者呈陽性之細胞。在某些實施例中，受試者具有或鑑別為具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞。

在一些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者呈陽性之細胞鑑別受試者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞鑑別受試者。在一些實施例中，受試者具有或鑑別為具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者，及乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌或ER+癌症中之一或多者。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包括基於具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或更多者、及患有乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌或ER+癌症中之一或多者鑑別受試者。

在一些實施例中，受試者患有或鑑別為患表現PD-1、LAG-3、TIM-3、GITR、雌激素受體(ER)、CDK4、CDK6、CXCR2、CSF1、CSF1R、c-MET、TGF-β、A2Ar、IDO、STING或半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或更多者)的癌症。

本文所揭示之方法及組合物適用於治療與前述癌症相關之轉移性病變。

在另一態樣中，本發明提供一種治療受試者之感染性疾病之方法，其包含向受試者投與如本文所描述之組合，例如，包含治療有效量之本文所描述之PD-1抑制劑的組合。在一個實施例中，感染疾病係選自肝炎(例如，C型肝炎感染)或敗血症。

再此外，本發明提供一種增強受試者中對抗原之免疫反應的方法，其包含向受試者投與：(i)抗原；及(ii)如本文所描述之組合，例如，包含治療有效量之本文所描述之PD-1抑制劑的組合，以便增強受試者中對抗原之免疫反應。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。

如本文所描述之組合可全身性地(例如，經口、非經腸、皮下、靜脈內、經直腸、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮，或藉由吸入或腔內安設)、局部或藉由施用於黏膜(諸如鼻、喉及支氣管)向受試者投與。

可確定本文所揭示之治療劑之劑量及治療方案。在一些實施例中，PD-1抑制劑係藉由注射(例如，皮下或靜脈內)以約100 mg至600 mg，例如，約200 mg至500 mg，例如，約250 mg至450 mg、約300 mg至400 mg、約250 mg至350 mg、約350 mg至450 mg，或約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg之劑量(例如，平坦劑量(flat dose))投與。給藥時程(例如，均一給藥時程)可自例如一週一次至每2、3、4、5或6週一次變化。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg至400 mg之劑量每三週一次或每四週一次投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每三週一次投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每四週一次投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每四週一次投與。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每三週一次投與。

在某些實施例中，PD-1抑制劑係藉由注射(例如，皮下或靜脈內)以約1至30 mg/kg，例如，約5至25 mg/kg、約10至20 mg/kg、約1至5 mg/kg，或約3 mg/kg之劑量投與。給藥時程可自例如一週一次至每2、3或4週一次變化。在一個實施例中，PD-1抑制劑係以約10至20 mg/kg之劑量每隔一週投與。

生物標記在某些實施例中，本文所揭示之方法中之任一者進一步包括評估或監測本文所描述之療法(例如，單一療法或組合療法)在受試者(例如，患有癌症(例如，本文所描述之癌症)之受試者)中的有效性。該方法包括獲取對於療法具有效性之值，其中該值指示療法之有效性。

在實施例中，對於療法具有效性之值包含以下中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者、九者或更多者(例如，全部)之量度：
(i) 腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)表型之參數；
(ii) 骨髓細胞群體之參數；
(iii) 表面表現標記之參數；
(iv) 免疫反應之生物標記之參數；
(v) 系統性細胞介素調節之參數；
(vi) 循環游離DNA (cfDNA)之參數；
(vii) 系統性免疫調節之參數；
(viii) 微生物組之參數；
(ix) 循環免疫細胞之活化之標記的參數；或
(x) 循環細胞介素之參數。

在一些實施例中，TIL表型之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，腫瘤樣品)中)之TIL計數之蘇木精及伊紅(H&E)染色、CD8、FOXP3、CD4或CD3中的一者、兩者、三者、四者或更多者(例如，全部)之水準或活性。

在一些實施例中，骨髓細胞群體之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，腫瘤樣品)中)之CD68或CD163中的一或兩者之水準或活性。

在一些實施例中，表面表現標記之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，腫瘤樣品)中)之PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或GITR中的一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)之水準或活性。在某些實施例中，PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或GITR之水準係藉由免疫組織化學(IHC)測定。

在一些實施例中，免疫反應之生物標記之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，腫瘤樣品)中)之一或多種基於核酸的標記之水準或序列。

在一些實施例中，系統性細胞介素調節之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，血液樣品，例如，血漿樣品)中)之IL-18、IFN-γ、ITAC (CXCL11)、IL-6、IL-10、IL-4、IL-17、IL-15或TGF-β中的一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者或更多者(例如，全部)之水準或活性。

在一些實施例中，cfDNA之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，血液樣品，例如，血漿樣品)中)之一或多種循環腫瘤DNA (cfDNA)分子(例如，腫瘤突變負荷)之序列或水準。

在一些實施例中，系統性免疫調節之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，血液樣品，例如，PBMC樣品)中)之活化免疫細胞(例如，CD3表現細胞、CD8表現細胞或兩者)之表型表徵。

在一些實施例中，微生物組之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，大便樣品)中)之微生物組中的一或多種基因之序列或表現量。

在一些實施例中，循環免疫細胞之活化之標記的參數包含樣品(例如，血液樣品，例如，血漿樣品)中之循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11 (IFN-γ誘導之CCK)表現細胞中的一者、兩者、三者、四者、五者或更多者(例如，全部)之水準或活性。

在一些實施例中，循環細胞介素之參數包含受試者中(例如，來自受試者之樣品(例如，血液樣品，例如，血漿樣品)中)之IL-6之水準或活性。

在本文所揭示之方法中之任一者的一些實施例中，療法包含本文所描述之組合(例如，包含治療有效量之本文所描述之PD-1抑制劑的組合)。

在本文所揭示之方法中之任一者的一些實施例中，由自受試者獲取之樣品獲得(i)-(x)中之一或多者之量度。在一些實施例中，樣品係選自腫瘤樣品、血液樣品(例如，血漿樣品或PBMC樣品)或大便樣品。

在本文所揭示之方法中之任一者的一些實施例中，在接受療法之前、期間或在接受療法之後評估受試者。

在本文所揭示之方法中之任一者的一些實施例中，(i)-(x)中之一或多者的量度評估基因表現、流式細胞量測術或蛋白質表現中之一或多者的型態。

在本文所揭示之方法中之任一者的一些實施例中，受試者或樣品中循環CD8+、HLA-DR+Ki67+、T細胞、IFN-γ、IL-18或CXCL11 (IFN-γ誘導之CCK)表現細胞中的一者、兩者、三者、四者、五者或更多者(例如，全部)之增加水準或活性之存在、及/或IL-6之降低水準或活性之存在為療法之有效性之陽性預測因子。

替代性地或與本文所揭示之方法組合，響應於該值，執行以下中之一者、兩者、三者、四者或更多者(例如，全部)：
(i) 向受試者投與療法；
(ii) 投與改變之療法給藥；
(iii) 改變療法之時程(schedule)或時間過程(time course)；
(iv) 與療法組合向受試者投與另一藥劑(例如，本文所描述之治療劑)；或
(v) 向受試者投與替代性療法。

相關申請案之交叉引用本申請案主張2017年11月16日申請之美國臨時申請案第62/587,370號、2018年3月20日申請之美國臨時申請案第62/645,588號及2018年7月26日申請之美國臨時申請案第62/703,736號的權益。前述申請案之內容係以全文引用之方式併入本文中。

序列表
本申請案含有序列表，該等序列表已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用之方式併入本文中。2018年11月14日創建之該ASCII複本命名為C2160-7021WO_SL.txt且為287,976位元組大小。

定義如本文所用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如，至少一個)文法對象。

除非上下文以其他方式明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。

「約」及「大致」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之可接受誤差程度。例示性誤差程度在既定值或值範圍之百分(%)之20內，典型地在10%內，且更典型地在5%內。

如本文所用，冠詞「一(a/an)」係指該冠詞之一個或多於一個(例如，至少一個)文法對象。

「組合」或「與……組合」不意欲暗示療法或治療劑必須同時投與及/或經調配以一起傳遞，但此等傳遞方法屬於本文所描述之範疇內。組合中之治療劑可與一或多種其他額外療法或治療劑同時投與，在其之前投與或在其之後投與。治療劑或治療方案可以任何次序投與。一般而言，各藥劑將以根據彼藥劑所確定之劑量及/或時程來投與。此外應瞭解，此組合中所採用之其他治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。一般而言，預期組合中所採用之其他治療劑的用量不超過其個別使用時的量。在一些實施例中，組合用量將低於個別使用量。

在實施例中，其他治療劑以治療性或低於治療性劑量之量投與。在某些實施例中，當第二治療劑與第一治療劑(例如，抗PD-1抗體分子)組合投與時，實現抑制(例如，生長抑制)所需之第二治療劑之濃度低於第二治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，當第一治療劑與第二治療劑組合投與時，實現抑制(例如，生長抑制)所需之第一治療劑之濃度低於第一治療劑個別投與時之濃度。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制(例如，生長抑制)所需之第二治療劑之濃度低於第二治療劑呈單一療法時之治療劑量，例如，低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些實施例中，在組合療法中，實現抑制(例如，生長抑制)所需之第一治療劑之濃度低於第一治療劑呈單一療法時之治療劑量，例如，低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。

術語「抑制」、「抑制劑」或「拮抗劑」包括既定分子(例如，免疫檢查點抑制劑)之某一參數(例如，活性)之減小。舉例而言，至少5%、10%、20%、30%、40%或更大的活性(例如，既定分子(例如，抑制性分子)之活性)之抑制由此術語包括。因此，抑制無需為100%。

「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起之部分的多肽，其中各部分為具有不同特性之多肽。特性可為生物特性，諸如活體外或活體內活性。特性亦可為簡單化學或物理特性，諸如結合於標靶分子、催化反應等。兩個部分可經單一肽鍵直接連接或經由肽連接子連接，但彼此同閱讀框。

術語「活化」、「活化劑」或「促效劑」包括既定分子(例如，共刺激分子)之某一參數(例如，活性)之增加。舉例而言，至少5%、10%、25%、50%、75%或更大的活性(例如，共刺激活性)之增加由此術語包括。

術語「抗癌效應」係指可藉由各種手段顯現之生物效應，包括(但不限於)例如，腫瘤體積之減小、癌細胞數目之減少、轉移數目之減少、生命預期之增加、癌細胞增殖之降低、癌細胞存活之降低或與癌性病況相關的各種生理症狀之改善。「抗癌效應」亦可藉由肽、聚核苷酸、細胞及抗體首先預防癌症出現之能力顯現。

術語「抗腫瘤效應」係指可藉由各種手段顯現之生物效應，包括(但不限於)例如，腫瘤體積之減小、腫瘤細胞數目之減少、腫瘤細胞增殖之降低或腫瘤細胞存活之降低。

術語「癌症」係指由異常細胞之快速且不受控制的生長表徵之疾病。癌細胞可局部擴散或經由血流及淋巴系統擴散至身體其他部分。各種癌症之實例描述於本文中且包括(但不限於)乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、胰臟癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、肺癌及其類似癌症。術語「腫瘤」及「癌症」在本文中可互換使用，例如兩個術語涵蓋實體及液體，例如瀰漫性或循環腫瘤。如本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症及腫瘤。如本文所用，術語「癌症」包括原發性惡性細胞或腫瘤(例如，細胞不遷移至受試者體中除原始惡性疾病或腫瘤之位點以外的位點之彼等)及繼發性惡性細胞或腫瘤(例如，由轉移，惡性細胞或腫瘤細胞遷移至不同於原始腫瘤之位點的二級位點產生之彼等)。

如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指由投與一或多種療法引起減輕或改善病症(例如，增生性病症)之進程、嚴重度及/或持續時間，或改善病症之一或多種症狀(較佳，一或多種可辨別症狀)。在特定實施例中，術語「治療」係指改善增生性病症之患者不一定可辨別之至少一個可量測物理參數，諸如腫瘤生長。在其他實施例中，術語「治療」係指以物理方式藉由例如穩定可辨別症狀、以生理學方式藉由例如穩定物理參數或其兩者來抑制增生性病症之進程。在其他實施例中，術語「治療」係指減小或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。

本發明之組合物及方法涵蓋具有規定序列或與其實質上一致或類似的序列(例如，與規定序列至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%一致或更高的序列)之多肽及核酸。在胺基酸序列之情形下，術語「實質上一致」在本文中用於指第一胺基酸含有足夠或最小數目之i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代的胺基酸殘基，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，含有與參考序列(例如，本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之共同結構域的胺基酸序列。

在核苷酸序列之情形下，術語「實質上一致」在本文中用於指第一核酸序列含有足夠或最小數目之與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致的核苷酸，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同結構多肽結構域或共同功能多肽活性。舉例而言，與參考序列(例如，本文所提供之序列)具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之核苷酸序列。

術語「功能變異體」係指具有與天然存在之序列實質上一致之胺基酸序列，或由實質上一致之核苷酸序列編碼，且可具有天然存在之序列之一或多種活性的多肽。

如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。

為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之一致性百分比，出於最佳比較目的來比對序列(例如，可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中用於最佳比對，且出於比較目的可忽略非同源序列)。在一較佳實施例中，出於比較目的比對之參考序列之長度為參考序列之長度的至少30%、較佳至少40%、更佳至少50%、60%且甚至更佳至少70%、80%、90%、100%。隨後比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中相應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。

兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之一致位置數目之函數，考慮到間隙之數目及各間隙之長度，需要引入該等間隙以便最佳比對兩個序列。

序列比較及兩個序列之間的一致性百分比之確定可使用數學演算法實現。在一較佳實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及間隙權數16、14、12、10、8、6或4及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。在另一較佳實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體(可在www.gcg.com獲得)中之GAP程式，使用NWSgapdna.CMP矩陣及間隙權數40、50、60、70或80及長度權數1、2、3、4、5或6來測定。尤其較佳之參數集合(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。

兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比可使用E. Meyers及W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權重殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4來測定。

本文所描述之核酸及蛋白質序列可作為「查詢序列」用於對照公用資料庫執行搜尋，例如以鑑別其他家族成員或相關序列。該等檢索可使用Altschul等人(1990) J. Mol. Biol. 215:403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸搜尋可用NBLAST程式，記分=100，字長=12執行以獲得與本發明之核酸分子同源之核苷酸序列。BLAST蛋白質搜尋可用XBLAST程式，記分=50，字長=3執行以獲得與本發明之蛋白質分子同源之胺基酸序列。為使間隙比對達成比較目的，可如Altschul等人, (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402中所述使用間隙BLAST。當使用BLAST及間隙BLAST程式時，可使用各別程式(例如，XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見www.ncbi.nlm.nih.gov。

如本文所用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。用於執行雜交反應之導則可見於Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式併入。該參考文獻中描述水性及非水性方法且可使用任一者。本文所提及之特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃(對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X SSC，隨後在60℃用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6X SSC，隨後在65℃用0.2X SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5 M磷酸鈉、7% SDS，隨後在65℃用0.2X SSC、1% SDS洗滌一或多次。極高嚴格度條件(4)為較佳條件及應使用的條件(除非另外說明)。

應理解，本發明之分子可具有其他保守性或非必需胺基酸取代，該等取代對於其功能不具有實質作用。

術語「胺基酸」意欲涵蓋所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基及酸官能基二者且能夠包括於天然存在之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然存在之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及前述中之任一者之所有立體異構體。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構體及肽模擬物。

「保守性胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換之取代。此項技術中已定義具有類似側鏈之胺基酸殘基家族。此等家族包括具有鹼性側鏈(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如，天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β分支鏈側鏈(例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)之胺基酸。

術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。聚合物可為直鏈或分支鏈，其可包含經修飾之胺基酸，且其可雜有非胺基酸。術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分結合。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術、自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。

術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「多核苷酸序列」及「多核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之核苷酸(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)之聚合形式或其類似物。聚核苷酸可為單股或雙股，且若為單股，則可為編碼股或非編碼(反義)股。多核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可進一步在聚合之後諸如藉由與標記組分結合而修飾。核酸可為重組性聚核苷酸，或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其不存在於自然界中或以非天然排列連接至另一聚核苷酸。

如本文所用，術語「經分離」係指物質自其原始或天然環境(例如，在其天然存在時的天然環境)移出。舉例而言，存在於活動物中之天然存在之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人類干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。該等聚核苷酸可為載體之一部分及/或該等聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得該載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。

在下文中更詳細地描述本發明之各種態樣。其他定義闡述於整個本說明書中。

抗體分子在一個實施例中，本文所描述之組合包含為抗體分子之治療劑。

如本文所用，術語「抗體分子」係指包含至少一個免疫球蛋白可變結構域序列之蛋白質。術語抗體分子包括例如全長成熟抗體及抗體之抗原結合片段。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變結構域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變結構域序列(本文中縮寫為VL)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變結構域序列及兩個輕(L)鏈可變結構域序列，因而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單可變結構域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如，人類化)抗體，其可藉由修飾整體抗體產生或使用重組DNA技術重新合成。此等功能抗體片段保留與其各別抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自任何類別之抗體，包括(但不限於)IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，及來自任何子類別(例如，IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)之抗體。本發明抗體可為單株或多株。抗體亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。

抗原結合片段之實例包括：(i) Fab片段，由VL、VH、CL及CH1結構域組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，包含兩個在鉸鏈區由二硫橋鍵連接之Fab片段的二價片段；(iii) Fd片段，其由VH及CH1結構域組成；(iv) Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH結構域組成；(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH結構域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變結構域；(vii)單鏈Fv (scFv)，參見例如Bird等人 (1988) Science 242:423-426；及Huston等人 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883；(viii)單結構域抗體。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩選供使用的片段。

術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可改變(例如，突變)以修飾抗體之特性(例如，以增加或減小以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能)。

抗體分子亦可為單結構域抗體。單結構域抗體可包括互補決定區為單結構域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單結構域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單結構域骨架。單結構域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單結構域抗體。單結構域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、駱馬、魚、鯊魚、山羊、兔及牛。根據本發明之另一態樣，單結構域抗體為天然存在之單結構域抗體，稱為缺乏輕鏈之重鏈抗體。該等單結構域抗體揭示於例如WO 9404678中。為了清楚起見，此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈分子的可變結構域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。該種VHH分子可來源於駱駝科(Camelidae)物種(例如駱駝、駱馬、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；該等VHH在本發明之範疇內。

VH及VL區可細分成高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，穿插有更保守的區，稱為「構架區」(FR或FW)。

構架區及CDR之範圍已藉由多種方法準確定義(參見Kabat, E. A.等人 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, U.S. Department of Health and Human Services, NIH公開案第91-3242號；Chothia, C.等人 (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；及Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體所用之AbM定義)。一般而言，參見例如，Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. 於：Antibody Engineering Lab Manual (編輯：Duebel, S.及Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)。

如本文所用，術語「互補決定區」及「CDR」係指抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三種CDR (HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三種CDR (LCDR1、LCDR2、LCDR3)。

既定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知方案中之任一者測定，該等方案包括由Kabat等人(1991), 「Sequences of Proteins of Immunological Interest」, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, (1997) JMB 273,927-948 (「Chothia」編號方案)所描述之方案。如本文所用，根據「Chothia」編號方案定義之CDR有時亦稱為「高變環」。

舉例而言，根據Kabat，將重鏈可變結構域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且將輕鏈可變結構域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)。根據Chothia，將VH中之CDR胺基酸編號為26-32 (HCDR1)、52-56 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)；且將VL中之胺基酸殘基編號為26-32 (LCDR1)、50-52 (LCDR2)及91-96 (LCDR3)。藉由組合Kabat及Chothia兩者之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26-35 (HCDR1)、50-65 (HCDR2)及95-102 (HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基24-34 (LCDR1)、50-56 (LCDR2)及89-97 (LCDR3)組成。

如本文所用，「免疫球蛋白可變結構域序列」係指可形成免疫球蛋白可變結構域之結構的胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然存在的可變結構域之胺基酸序列之全部或一部分。舉例而言，序列可包括或可不包括一個、兩個或更多個N端或C端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他改變。

術語「抗原結合位點」係指抗體分子之一部分，其包含形成結合至PD-1多肽或其抗原決定基之界面的決定子。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合位點典型地包括形成結合至PD-1多肽之界面的(至少四個胺基酸或胺基酸模擬物之)一或多個環。典型地，抗體分子之抗原結合位點包括至少一個或兩個CDR及/或高變環，或更典型地至少三個、四個、五個或六個CDR及/或高變環。

如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指單分子組合物之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示針對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術之方法(例如重組方法)製得。

「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如，人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)之蛋白質。HAMA在多種情形下可為有問題的，例如在重複投與抗體分子時，例如治療慢性或反覆性疾病病況。由於抗體自血清之清除增強(參見例如，Saleh等人, Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990))且亦由於潛在過敏反應(參見例如，LoBuglio等人, Hybridoma, 5:5117-5123 (1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體變得潛在無效。

抗體分子可為多株或單株抗體。在其他實施例中，抗體可以重組方式產生，例如，藉由噬菌體呈現方法或組合方法產生。

用於產生抗體之噬菌體呈現及組合方法在此項技術中已知(如例如Ladner等人美國專利第5,223,409號；Kang等人國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人國際公開案第WO 92/20791號；Markland等人國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人 (1991) Bio/Technology 9:1370-1372；Hay等人 (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse等人 (1989) Science 246:1275-1281；Griffths等人 (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins等人 (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson等人 (1991) Nature 352:624-628；Gram等人 (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad等人 (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom等人 (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；及Barbas等人 (1991) PNAS 88:7978-7982中所描述，其中所有者之內容以引用的方式併入本文中)。

在一個實施例中，抗體為完全人類抗體(例如，已經基因工程改造以產生來自人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中產生的抗體)，或非人類抗體，例如，嚙齒動物(小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如，猴)、駱駝抗體。非人類抗體較佳為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法在此項技術中已知。

人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。利用來自經所關注之抗原免疫之此等轉殖基因小鼠的脾細胞產生融合瘤，此等融合瘤分泌對來自人類蛋白質之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb(參見例如，Wood等人國際申請案WO 91/00906；Kucherlapati等人 PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人國際申請案WO 92/03918；Kay等人國際申請案92/03917；Lonberg, N.等人 1994 Nature 368:856-859；Green, L.L.等人 1994 Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L.等人 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman等人 1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon等人 1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman等人 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326)。

抗體可為如下抗體，其中可變區或其一部分(例如，CDR)於非人類生物體(例如，大鼠或小鼠)中產生。嵌合、CDR移植及人類化抗體在本發明內。非人類生物體例如，大鼠或小鼠)中產生且隨後經修飾(例如，在可變構架或恆定區中經修飾)以降低在人體中之抗原性的抗體屬於本發明內。

嵌合抗體可藉由此項技術中已知的重組DNA技術產生(參見Robinson等人, 國際專利公開案PCT/US86/02269；Akira,等人, 歐洲專利申請案184,187；Taniguchi, M., 歐洲專利申請案171,496；Morrison等人, 歐洲專利申請案173,494；Neuberger等人, 國際申請案WO 86/01533；Cabilly等人美國專利第4,816,567號；Cabilly等人, 歐洲專利申請案125,023；Better等人 (1988 Science 240:1041-1043)；Liu等人 (1987) PNAS 84:3439-3443；Liu等人, 1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun等人 (1987) PNAS 84:214-218；Nishimura等人, 1987, Canc. Res. 47:999-1005；Wood等人 (1985) Nature 314:446-449；及Shaw等人, 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559)。

人類化或CDR移植抗體中至少一個或兩個、但通常全部三個受體CDR (重及/或輕免疫球蛋白鏈之CDR)經供體CDR置換。抗體可經非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需置換供人類化抗體結合至PD-1所必需數目個CDR。較佳地，供體為嚙齒動物抗體，例如，大鼠或小鼠抗體，且受體為人類構架或人類共同構架。典型地，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一個實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如，嚙齒動物)。受體構架為天然存在之(例如，人類)構架或共同構架，或與其約85%或更高、較佳90%、95%、99%或更高一致的序列。

如本文所用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁出現之胺基酸(或核苷酸)形成之序列(參見例如，Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987))。在蛋白質家族中，共同序列中之各位置由該家族中最頻繁出現於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同等頻繁地出現，則共同序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。

抗體可藉由此項技術中已知之方法人類化(參見例如，Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207；Oi等人, 1986, BioTechniques 4:214；及Queen等人 US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，其中所有者之內容以引用的方式併入本文中)。

人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或全部CDR可經置換。參見例如，美國專利5,225,539；Jones等人 1986 Nature 321:552-525；Verhoeyan等人 1988 Science 239:1534；Beidler等人 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Winter US 5,225,539，其中所有者之內容以引用的方式明確併入本文中。Winter描述一種CDR移植方法，其可用於製備本發明之人類化抗體(1987年3月26日申請之英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容以引用的方式明確併入本文中。

特定胺基酸已經取代、缺失或添加之人類化抗體亦在本發明之範疇內。用於自供體選擇胺基酸之準則描述於US 5,585,089，例如，US 5,585,089之第12-16欄，例如，US 5,585,089之第12-16欄中，其內容以引用之方式併入本文中。用於使抗體人類化之其他技術描述於Padlan等人之EP 519596 A1 (1992年12月23日公開)中。

抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFV)可經工程改造(參見例如Colcher, D.等人 (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；及Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52)。單鏈抗體可為二聚或多聚以產生具有針對相同標靶蛋白質之不同抗原決定基之特異性的多價抗體。

在又其他實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定而言，選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之(例如，人類)重鏈恆定區。在另一實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如，人類)輕鏈恆定區。恆定區可改變(例如，突變)以修飾抗體之特性(例如，以增加或減小以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一個實施例中，抗體具有：效應功能；且可固定補體。在其他實施例中，抗體不募集效應細胞或固定補體。在另一實施例中，抗體結合Fc受體的能力降低或無結合Fc受體的能力。舉例而言，其為不支持結合於Fc受體之同型或次型、片段或其他突變，例如，其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。

改變抗體恆定區之方法在此項技術中已知。具有改變的功能(例如改變的對效應配體之親和力)之抗體(諸如細胞上之FcR或補體之C1組分)可藉由用不同殘基置換抗體恆定部分中之至少一個胺基酸殘基產生(參見例如，EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，其中所有者之內容以引用的方式併入本文中)。可描述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能之類似改變類型。

抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如，另一肽或蛋白質)。如本文所用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配體，諸如生物素。因此，本發明之抗體分子意欲包括本文所描述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價締合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一抗體(例如，雙特異性抗體或雙功能抗體)、偵測劑、細胞毒性劑、醫藥劑、及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區或聚組胺酸標籤)締合的蛋白質或肽。

一種類型之衍生化抗體分子係由兩種或更多種抗體(相同類型或不同類型之抗體，例如以產生雙特異性抗體)交聯而產生。適合交聯劑包括具有兩個由適當間隔基隔開之不同反應性基團之彼等異雙官能性交聯劑(例如，間-順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或彼等同雙官能性交聯劑(例如，辛二酸二丁二醯亞胺酯)。該等連接子可自Pierce Chemical Company, Rockford, Ill獲得。

抗體分子可結合至另一分子實體，典型地為標記或治療劑(例如，細胞毒性或細胞抑制)劑或部分。診斷性或治療性應用中可使用放射性同位素。可與抗PSMA抗體偶合之放射性同位素包括(但不限於) α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。該等放射性同位素包括(但不限於)碘(¹³¹ I或¹²⁵ I)、釔(⁹⁰ Y)、鑥(¹⁷⁷ Lu)、錒(²²⁵ Ac)、鐠、砹(²¹¹ At)、錸(¹⁸⁶ Re)、鉍(²¹² Bi或²¹³ Bi)、銦(¹¹¹ In)、鎝(⁹⁹ mTc)、磷(³² P)、銠(¹⁸⁸ Rh)、硫(35S) 、碳(¹⁴ C)、氚(³ H)、鉻(⁵¹ Cr)、氯(³⁶ Cl)、鈷(⁵⁷ Co或⁵⁸ Co)、鐵(⁵⁹ Fe)、硒(⁷⁵ Se)或鎵(⁶⁷ Ga)。適用作治療劑之放射性同位素包括釔(⁹⁰ Y)、鎦(¹⁷⁷ Lu)、錒(²²⁵ Ac)、鐠、砹(²¹¹ At)、錸(¹⁸⁶ Re)、鉍(²¹² Bi或²¹³ Bi)及銠(¹⁸⁸ Rh)。適用作標記(例如，供診斷之用)的放射性同位素包括碘(¹³¹ I或¹²⁵ I)、銦(¹¹¹ In)、鎝(⁹⁹ mTc)、磷(³² P)、碳(¹⁴ C)及氚(³ H)，或一或多種上列治療性同位素。

本發明提供放射性標記之抗體分子及標記其之方法。在一個實施例中，揭示標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生所結合之抗體。結合之抗體經放射性同位素(例如，111銦、90釔及177鎦)放射性標記，從而產生標記之抗體分子。

如上文所述，抗體分子可與治療劑結合。已提及治療活性放射性同位素。其他治療劑之實例包括紫杉醇(taxol)、細胞遲緩素B (cytochalasin B)、短桿菌素D (gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D (actinomycin D)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、類美登素(maytansinoids) (例如，美登醇(maytansinol) (參見美國專利第5,208,020號))、CC-1065 (參見美國專利第5,475,092號、第5,585,499號、第5,846,545號)及其類似物或同系物。治療劑包括(但不限於)抗代謝物(例如，甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如，氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine) (BSNU)及洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C (mitomycin C)，及順-二氯二胺鉑(II) (DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinie) (例如，道諾黴素(daunorubicin) (先前為柔紅黴素(daunomycin))及小紅莓)、抗生素(例如，更生黴素(dactinomycin) (先前為放射菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素及安麯黴素(anthramycin) (AMC))，及抗有絲分裂劑(例如，長春新鹼、長春鹼、紫杉醇及類美登素)。

多特異性抗體分子在一個實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變結構域序列具有對於第一抗原決定基之結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變結構域序列具有對於第二抗原決定基之結合特異性。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之次單位)上。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同次單位)上。在一個實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在一個實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。

在一個實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為多特異性抗體分子。在一個實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不超過兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵為對於第一抗原決定基具有結合特異性之第一免疫球蛋白可變結構域序列及對於第二抗原決定基具有結合特異性之第二免疫球蛋白可變結構域序列。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之次單位)上。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一個實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同次單位)上。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的重鏈可變結構域序列及輕鏈可變結構域序列，及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的重鏈可變結構域序列及輕鏈可變結構域序列。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的半抗體。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段。在一個實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對於第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。在一個實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為雙特異性抗體分子。在一個實施例中，第一抗原決定基位於半乳糖凝集素-1上，且第二抗原決定基位於半乳糖凝集素-3上。

用於產生雙特異性或雜二聚抗體分子的方案在此項技術中已知；包括(但不限於)例如「杵臼」方法，該方法描述於例如US 5731168中；靜電操縱Fc配對，如例如WO 09/089004、WO 06/106905及WO 2010/129304中所述；股交換工程化域(SEED)雜二聚體形成，如例如WO 07/110205中所述；Fab臂交換，如例如WO 08/119353、WO 2011/131746及WO 2013/060867中所述；雙重抗體結合物，例如使用具有胺反應基及硫氫基反應基的異雙官能試劑藉由抗體交聯來產生雙特異性結構，如例如US 4433059中所述；經由兩個重鏈之間的二硫鍵還原及氧化循環，藉由將來自不同抗體的半抗體重組(重鏈-輕鏈對或Fab)而產生之雙特異性抗體決定子，如例如US 4444878中所述；三官能抗體，例如經由硫氫基反應基交聯的三個Fab'片段，如例如US5273743中所述；生物合成結合蛋白，例如經由C端尾、較佳經由二硫鍵或胺反應性化學交聯而交聯的scFv對，如例如US5534254中所述；雙官能抗體，例如具有不同結合特異性、經由已置換恆定結構域之白胺酸拉鏈(例如，c-fos及c-jun)而二聚的Fab片段，如例如US5582996中所述；雙特異性及寡特異性單價及低價受體，例如兩種抗體(兩個Fab片段)之VH-CH1區，其經由位於一種抗體之CH1區與典型地具有相關輕鏈之另一抗體之VH區之間的多肽間隔子連接，如例如US5591828中所述；雙特異性DNA-抗體結合物，例如抗體或Fab片段經由DNA之雙股片段交聯，如例如US5635602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個其間具有親水性螺旋形肽連接子之scFv及完全恆定區的表現構築體，如例如US5637481中所述；多價及多特異性結合蛋白，例如第一結構域具有Ig重鏈可變區之結合區且第二結構域具有Ig輕鏈可變區之結合區的多肽二聚體，通常稱為雙功能抗體(亦揭示產生雙特異性、三特異性或四特異性分子之高階結構，如例如US5837242中所述；連接有VL及VH鏈的微型抗體構築體，該VL及VH鏈經由肽間隔子進一步連接至抗體鉸鏈區及CH3區，該等構築體可二聚以形成雙特異性/多價分子，如例如US5837821中所述；經由短肽連接子(例如，5或10個胺基酸)或根本不經由連接子連接的呈任何取向之VH及VL域，其可形成二聚體，以形成雙特異性雙功能抗體；三聚體及四聚體，如例如US5844094中所述；藉由與C端之可交聯基團發生肽鍵聯而連接的一串VH結構域(或家族成員中之VL結構域)，其進一步與VL結構域締合以形成一系列FV (或scFv)，如例如US5864019中所述；及其中VH與VL結構域經由肽連接子連接的單鏈結合多肽經由非共價或化學交聯而組合成多價結構(使用scFV或雙功能抗體型形式)，以形成例如同二價、異二價、三價及四價結構，如例如US5869620中所述。其他例示性多特異性及雙特異性分子及其製備方法見於例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441、US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002/004587A1、US2002/076406A1、US2002/103345A1、US2003/207346A1、US2003/211078A1、US2004/219643A1、US2004/220388A1、US2004/242847A1、US2005/003403A1、US2005/004352A1、US2005/069552A1、US2005/079170A1、US2005/100543A1、US2005/136049A1、US2005/136051A1、US2005/163782A1、US2005/266425A1、US2006/083747A1、US2006/120960A1、US2006/204493A1、US2006/263367A1、US2007/004909A1、US2007/087381A1、US2007/128150A1、US2007/141049A1、US2007/154901A1、US2007/274985A1、US2008/050370A1、US2008/069820A1、US2008/152645A1、US2008/171855A1、US2008/241884A1、US2008/254512A1、US2008/260738A1、US2009/130106A1、US2009/148905A1、US2009/155275A1、US2009/162359A1、US2009/162360A1、US2009/175851A1、US2009/175867A1、US2009/232811A1、US2009/234105A1、US2009/263392A1、US2009/274649A1、EP346087A2、WO00/06605A2、WO02/072635A2、WO04/081051A1、WO06/020258A2、WO2007/044887A2、WO2007/095338A2、WO2007/137760A2、WO2008/119353A1、WO2009/021754A2、WO2009/068630A1、WO91/03493A1、WO93/23537A1、WO94/09131A1、WO94/12625A2、WO95/09917A1、WO96/37621A2、WO99/64460A1中。上文提及之申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。

在其他實施例中，抗半乳糖凝集素(例如，抗半乳糖凝集素-1或抗半乳糖凝集素-3)抗體分子(例如，單特異性、雙特異性或多特異性抗體分子)共價連接(例如，融合)至另一搭配物(例如，蛋白質)，例如，呈融合分子(例如融合蛋白質)形式。在一個實施例中，雙特異性抗體分子對第一標靶((例如，半乳糖凝集素-1)具有第一結合特異性，對第二標靶(例如，半乳糖凝集素-3)具有第二結合特異性。

本發明提供編碼以上抗體分子之經分離核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於) RNA、基因組DNA及cDNA。

治療劑 PD-1抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含PD-1抑制劑。在一些實施例中，PD-1抑制劑係選自PDR001 (Novartis)、納武單抗(Bristol-Myers Squibb)、派姆單抗(Merck & Co)、皮立珠單抗(CureTech)、MEDI0680 (Medimmune)、REGN2810 (Regeneron)、TSR-042 (Tesaro)、PF-06801591 (Pfizer)、BGB-A317 (Beigene)、BGB-108 (Beigene)、INCSHR1210 (Incyte)或AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為PDR001。PDR001亦稱為斯帕塔利單抗(Spartalizumab)。

例示性PD-1抑制劑在一個實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體分子。在一個實施例中，PD-1抑制劑為如2015年7月30日公佈之題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」之US 2015/0210769中所述之抗PD-1抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子為斯帕塔利單抗(PDR001)。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表1中所示或由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表1中揭示之BAP049-純系-E或BAP049-純系-B之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或全部CDR一起)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表1中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表1中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat與Chothia之組合CDR定義(例如，如表1中所闡述)。在一個實施例中，VH CDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 541)。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或全部CDR一起)相對於表1中所示或由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如，胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 501之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 502之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 503之VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及含有SEQ ID NO: 510之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 511之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 512之VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭示於表1中。

在一個實施例中，抗體分子包含含有由SEQ ID NO: 524之核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 525之核苷酸序列編碼的VHCDR2及由SEQ ID NO: 526之核苷酸序列編碼的VHCDR3之VH；及含有由SEQ ID NO: 529之核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 530之核苷酸序列編碼的VLCDR2及由SEQ ID NO: 531之核苷酸序列編碼的VLCDR3之VL，各自揭示於表1中。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 506或與SEQ ID NO: 506至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 520或與SEQ ID NO: 520至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 516或與SEQ ID NO: 516至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 506之VH及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 520之VL。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 506之VH及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 516之VL。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 507之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 507至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 521或517之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 521或517至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 507之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 521或SEQ ID NO: 517之核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 508之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 508至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 522之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 522至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 518之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 518至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 508之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含含有SEQ ID NO: 508之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 518之胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 509之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 509至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 523或519之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 523或519至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 509之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 523或519之核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0210769中所述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
表 1 . 例示性抗PD-1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列

BAP049- 純系 -B HC
SEQ ID NO: 501 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 502 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 503 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 504 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 505 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 503 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 506	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 507	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 508	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 509	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 純系 -B LC
SEQ ID NO: 510 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 511 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 512 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 513 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 514 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 515 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 516	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 517	DNA VL	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 518	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 519	DNA輕鏈	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGATATCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 純系 - E HC
SEQ ID NO: 501 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 502 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 503 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 504 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 505 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 503 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 506	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 507	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 508	重鏈	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 509	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAGCCCGGCGAGTCACTGAGAATTAGCTGTAAAGGTTCAGGCTACACCTTCACTACCTACTGGATGCACTGGGTCCGCCAGGCTACCGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGTAATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAATAGAGTGACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGCCTATATGGAACTGTCTAGCCTGAGATCAGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCACTAGGTGGACTACCGGCACAGGCGCCTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
BAP049- 純系 - E LC
SEQ ID NO: 510 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 511 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 512 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 513 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 514 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 515 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 520	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 521	DNA VL	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 522	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 523	DNA輕鏈	GAGATCGTCCTGACTCAGTCACCCGCTACCCTGAGCCTGAGCCCTGGCGAGCGGGCTACACTGAGCTGTAAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTAGACTGCTGATCTACTGGGCCTCTACTAGAGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCTTCACTATCTCTAGCCTGGAAGCCGAGGACGCCGCTACCTACTACTGTCAGAACGACTATAGCTACCCCTACACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP049- 純系 -B HC
SEQ ID NO: 524 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 525 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 526 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 527 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 528 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 526 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 純系 -B LC
SEQ ID NO: 529 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 530 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 531 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 532 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 533 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 534 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC
BAP049- 純系 -E HC
SEQ ID NO: 524 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 525 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 526 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 527 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 528 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 526 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
BAP049- 純系 -E LC
SEQ ID NO: 529 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 530 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 531 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 532 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 533 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 534 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC

在一些實施例中，PD-1抑制劑係以約200 mg至約500 mg (例如，約300 mg至約400 mg)之劑量投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑係每3週一次投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，PD-1抑制劑係以約200 mg至約400 mg (例如，約300 mg)之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約300 mg至約500 mg (例如，約400 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及TGF-β抑制劑(例如，NIS793)。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如胰臟癌。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及TLR7促效劑(例如，LHC165)。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如胰臟癌。在一些實施例中，TLR7促效劑(例如，LHC165)係經由腫瘤內注射投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及腺苷受體拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如胰臟癌。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及豪豬(Porcupine)之抑制劑(例如，WNT974)。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如胰臟癌。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如CRC或胃癌。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))之組合可導致抗PD-1抑制劑之功效增加。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，PDR001)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))之組合導致CRC腫瘤之消退。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及PD-L1抑制劑(例如，FAZ053)。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

其他例示性PD-1抑制劑在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為納武單抗(Bristol-Myers Squibb)，亦稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗(純系5C4)及其他抗PD-1抗體揭示於US 8,008,449及WO 2006/121168中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含納武單抗之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2所揭示。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為派姆單抗(Merck & Co)，亦稱為拉立珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®。派姆單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Hamid, O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US 8,354,509及WO 2009/114335中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含派姆單抗之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2所揭示。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011。皮立珠單抗及其他抗PD-1抗體揭示於Rosenblatt, J.等人(2011)J Immunotherapy 34(5): 409-18、US 7,695,715、US 7,332,582及US 8,686,119中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含皮立珠單抗之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表2所揭示。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為MEDI0680 (Medimmune)，亦稱為AMP-514。MEDI0680及其他抗PD-1抗體揭示於US 9,205,148及WO 2012/145493中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含MEDI0680之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為REGN2810 (Regeneron)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含REGN2810之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為PF-06801591 (Pfizer)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含PF-06801591之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為BGB-A317或BGB-108 (Beigene)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含BGB-A317或BGB-108之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為INCSHR1210 (Incyte)，亦稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含INCSHR1210之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為TSR-042 (Tesaro)，亦稱為ANB011。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含TSR-042之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

其他已知抗PD-1抗體包括例如以下文獻中所述之彼等抗體：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731及US 9,102,727，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗PD-1抗體為與本文所描述之抗PD-1抗體中之一者競爭結合PD-1上之抗原決定基及/或與本文所描述之抗PD-1抗體中之一者結合於PD-1上之相同抗原決定基的抗體。

在一個實施例中，PD-1抑制劑為抑制PD-1信號傳導路徑之肽，例如，如以全文引用之方式併入的US 8,907,053所描述。在一個實施例中，PD-1抑制劑為與恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)融合之免疫黏附素(例如，包含PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分之免疫黏附素)。在一個實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune)，例如揭示於WO 2010/027827及WO 2011/066342中，該等文獻以全文引用之方式併入。
表 2 . 其他例示性抗PD-1抗體分子之胺基酸序列

其他組合療法在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及細胞凋亡抑制劑(IAP)抑制劑(例如，LCL161)。在一些實施例中，組合包含PDR001及IAP抑制劑。在一些實施例中，組合包含PDR001及LCL161。

在一些實施例中，IAP抑制劑包含LCL161或國際申請公開案第WO 2008/016893號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以100-2000 mg或200-1500 mg (例如，約300-900 mg)之劑量每天投與。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以約300-900 mg之劑量每天投與。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以100-2000 mg或200-1500 mg (例如，約300-900 mg)之劑量一週一次投與。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以約300-900 mg之劑量一週一次投與。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以300 mg之劑量一週一次投與。在一些實施例中，IAP抑制劑(例如，LCL161)係以900 mg之劑量一週一次投與。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療癌症，例如，本文所描述之癌症，例如，結腸直腸癌。

在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及mTOR抑制劑(例如，RAD001 (亦稱為依維莫司(everolimus)))。在一些實施例中，組合包含PDR001及mTOR抑制劑(例如，RAD001)。在一些實施例中，組合包含PDR001及RAD001。在一些實施例中，mTOR抑制劑(例如，RAD001)係以至少0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg之劑量每週一次投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑(例如，RAD001)係以10 mg之劑量每週一次投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑(例如，RAD001)係以5 mg之劑量每週一次投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑(例如，RAD001)係以至少0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg之劑量每天一次投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑(例如，RAD001)係以0.5 mg之劑量每天一次投與。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療癌症，例如，本文所描述之癌症，例如，結腸直腸癌。

在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及HDAC抑制劑(例如，LBH589)。LBH589亦稱為帕比司他(panobinostat)。在一些實施例中，組合包含PDR001及HDAC抑制劑(例如，LBH589)。在一些實施例中，組合包含PDR001及LHB589。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係以至少10、15、20、25、30、40、50、60、70或80 mg之劑量投與。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係以20 mg之劑量投與。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係以10 mg之劑量投與。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係以10 mg或20 mg之劑量每隔一天一次，例如，在給藥循環(例如，由21天組成之給藥循環)之第1、3、5、8、10及12天投與。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係每隔一天投與，例如，一週三次投與。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係投與持續至少8個給藥循環，例如，1、2、3、4、5、6、7或8個循環，其中各給藥循環由21天組成。在一些實施例中，HDAC抑制劑(例如，LBH589)係以10 mg或20 mg之劑量在給藥循環之第1、3、5、8、10及12天投與持續8個給藥循環。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療癌症，例如，本文所描述之癌症，例如，結腸直腸癌或多發性骨髓瘤。

在一實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及IL-17抑制劑(例如，CJM112)。在一些實施例中，組合包含PDR001及IL-17抑制劑(例如，CJM112)。在一些實施例中，組合包含PDR001及CJM112。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療癌症，例如，本文所描述之癌症，例如，結腸直腸癌。

LAG-3抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含LAG-3抑制劑。在一些實施例中，LAG-3抑制劑係選自LAG525 (Novartis)、BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)或TSR-033 (Tesaro)。

例示性LAG-3抑制劑在一個實施例中，LAG-3抑制劑為抗LAG-3抗體分子。在一個實施例中，LAG-3抑制劑為如2015年9月17日公佈之題為「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」之US 2015/ 0259420中所揭示之抗LAG-3抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表5中所示或由表5中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表5中揭示之BAP050-純系I或BAP050-純系J之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或全部CDR一起)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表5中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表5中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat與Chothia之組合CDR定義(例如，如表5中所闡述)。在一個實施例中，VH CDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含胺基酸序列GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 766)。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或全部CDR一起)相對於表5中所示或由表5中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如，胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 701之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 702之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 703之VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及含有SEQ ID NO: 710之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 711之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 712之VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭示於表5中。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有由SEQ ID NO: 736或737之核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 738或739之核苷酸序列編碼的VHCDR2及由SEQ ID NO: 740或741之核苷酸序列編碼的VHCDR3之VH；及含有由SEQ ID NO: 746或747之核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 748或749之核苷酸序列編碼的VLCDR2及由SEQ ID NO: 750或751之核苷酸序列編碼的VLCDR3之VL，各自揭示於表5中。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有由SEQ ID NO: 758或737之核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO: 759或739之核苷酸序列編碼的VHCDR2及由SEQ ID NO: 760或741之核苷酸序列編碼的VHCDR3之VH；及含有由SEQ ID NO: 746或747之核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO: 748或749之核苷酸序列編碼的VLCDR2及由SEQ ID NO: 750或751之核苷酸序列編碼的VLCDR3之VL，各自揭示於表5中。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 706之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 706至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 718之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 718至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 724之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 724至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 730之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 730至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 706之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 718之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 724之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 730之胺基酸序列的VL。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 707或708之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 707或708至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 719或720之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 719或720至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 725或726之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 725或726至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 731或732之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 731或732至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 707或708之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 719或720之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 725或726之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 731或732之核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 709之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 709至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 721之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 721至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 727之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 727至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 733之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 733至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 709之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 721之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 727之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 733之胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 716或717之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 716或717至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 722或723之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 722或723至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 728或729之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 728或729至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 734或735之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 734或735至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 716或717之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 722或723之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 728或729之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 734或735之核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0259420中所述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
表 5 . 例示性抗LAG-3抗體分子之胺基酸及核苷酸序列

BAP050- 純系 I HC
SEQ ID NO: 701 (Kabat)	HCDR1	NYGMN
SEQ ID NO: 702 (Kabat)	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 703 (Kabat)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 704 (Chothia)	HCDR1	GFTLTNY
SEQ ID NO: 705 (Chothia)	HCDR2	NTDTGE
SEQ ID NO: 703 (Chothia)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO:706	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 707	DNA VH	CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGC
SEQ ID NO: 708	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 709	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 716	DNA重鏈	CAAGTGCAGCTGGTGCAGTCGGGAGCCGAAGTGAAGAAGCCTGGAGCCTCGGTGAAGGTGTCGTGCAAGGCATCCGGATTCACCCTCACCAATTACGGGATGAACTGGGTCAGACAGGCCCGGGGTCAACGGCTGGAGTGGATCGGATGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGACGGTTCGTGTTCTCCCTCGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTCCAAATCTCCTCACTGAAAGCGGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCGAGGAACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACTGTGACTGTGTCCAGCGCGTCCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 717	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCAGGGGCCAGCGGCTGGAATGGATCGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
BAP050- 純系 I LC
SEQ ID NO: 710 (Kabat)	LCDR1	SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 711 (Kabat)	LCDR2	YTSTLHL
SEQ ID NO: 712 (Kabat)	LCDR3	QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 713 (Chothia)	LCDR1	SQDISNY
SEQ ID NO: 714 (Chothia)	LCDR2	YTS
SEQ ID NO: 715 (Chothia)	LCDR3	YYNLPW
SEQ ID NO: 718	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 719	DNA VL	GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 720	DNA VL	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 721	輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 722	DNA輕鏈	GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGTCAATCACCTCAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGAGTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGACGACTTCGCTACCTACTACTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 723	DNA輕鏈	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCCCCTCAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCGTGCCCTCCAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTTACCCTGACCATCAGCTCCCTGCAGCCCGACGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP050- 純系 J HC
SEQ ID NO: 701 (Kabat)	HCDR1	NYGMN
SEQ ID NO: 702 (Kabat)	HCDR2	WINTDTGEPTYADDFKG
SEQ ID NO: 703 (Kabat)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 704 (Chothia)	HCDR1	GFTLTNY
SEQ ID NO: 705 (Chothia)	HCDR2	NTDTGE
SEQ ID NO: 703 (Chothia)	HCDR3	NPPYYYGTNNAEAMDY
SEQ ID NO: 724	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 725	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 726	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCT
SEQ ID NO: 727	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 728	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTCAGCTGTAAAGCTAGTGGCTTCACCCTGACTAACTACGGGATGAACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCTGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGCAGATTCGTGTTTAGCCTGGACACTAGTGTGTCTACCGCCTACCTGCAGATCTCTAGCCTGAAGGCCGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAAACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 729	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCTGGCTTCACCCTGACCAACTACGGCATGAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGATGGGCTGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGCAGATTCGTGTTCTCCCTGGACACCTCCGTGTCCACCGCCTACCTGCAGATCTCCAGCCTGAAGGCCGAGGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCCGGAACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGGCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCTGCTCCAGAAGCACCAGCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCAAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGGGTGGAGAGCAAGTACGGCCCACCCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTTTAACAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGTAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCAAGCAGCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGAGAGCCCCAGGTCTACACCCTGCCACCCAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAGGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGC
BAP050- 純系 J LC
SEQ ID NO: 710 (Kabat)	LCDR1	SSSQDISNYLN
SEQ ID NO: 711 (Kabat)	LCDR2	YTSTLHL
SEQ ID NO: 712 (Kabat)	LCDR3	QQYYNLPWT
SEQ ID NO: 713 (Chothia)	LCDR1	SQDISNY
SEQ ID NO: 714 (Chothia)	LCDR2	YTS
SEQ ID NO: 715 (Chothia)	LCDR3	YYNLPW
SEQ ID NO: 730	VL	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 731	DNA VL	GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 732	DNA VL	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 733	輕鏈	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 734	DNA輕鏈	GATATTCAGATGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACTACACTAGCACCCTGCACCTGGGAATCCCCCCTAGGTTTAGCGGTAGCGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAACAATATCGAGTCAGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGTCAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACCTTCGGTCAAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 735	DNA輕鏈	GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCTTCCGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTTCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTACACCTCCACCCTGCACCTGGGCATCCCCCCTAGATTCTCCGGCTCTGGCTACGGCACCGACTTCACCCTGACCATCAACAACATCGAGTCCGAGGACGCCGCCTACTACTTCTGCCAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACCTTCGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCAAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGTCTGCTGAACAACTTCTACCCCAGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGTGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
BAP050- 純系 I HC
SEQ ID NO: 736 (Kabat)	HCDR1	AATTACGGGATGAAC
SEQ ID NO: 737 (Kabat)	HCDR1	AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 738 (Kabat)	HCDR2	TGGATTAACACCGACACCGGGGAGCCTACCTACGCGGACGATTTCAAGGGA
SEQ ID NO: 739 (Kabat)	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 740 (Kabat)	HCDR3	AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 741 (Kabat)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 742 (Chothia)	HCDR1	GGATTCACCCTCACCAATTAC
SEQ ID NO: 743 (Chothia)	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 744 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 745 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 740 (Chothia)	HCDR3	AACCCGCCCTACTACTACGGAACCAACAACGCCGAAGCCATGGACTAC
SEQ ID NO: 741 (Chothia)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 純系 I LC
SEQ ID NO: 746 (Kabat)	LCDR1	AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 747 (Kabat)	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 748 (Kabat)	LCDR2	TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 749 (Kabat)	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 750 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 751 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 752 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 753 (Chothia)	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 754 (Chothia)	LCDR2	TACACTAGC
SEQ ID NO: 755 (Chothia)	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 756 (Chothia)	LCDR3	TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 757 (Chothia)	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG
BAP050- 純系 J HC
SEQ ID NO: 758 (Kabat)	HCDR1	AACTACGGGATGAAC
SEQ ID NO: 737 (Kabat)	HCDR1	AACTACGGCATGAAC
SEQ ID NO: 759 (Kabat)	HCDR2	TGGATTAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTTAAGGGC
SEQ ID NO: 739 (Kabat)	HCDR2	TGGATCAACACCGACACCGGCGAGCCTACCTACGCCGACGACTTCAAGGGC
SEQ ID NO: 760 (Kabat)	HCDR3	AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 741 (Kabat)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
SEQ ID NO: 761 (Chothia)	HCDR1	GGCTTCACCCTGACTAACTAC
SEQ ID NO: 743 (Chothia)	HCDR1	GGCTTCACCCTGACCAACTAC
SEQ ID NO: 744 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGGGAG
SEQ ID NO: 745 (Chothia)	HCDR2	AACACCGACACCGGCGAG
SEQ ID NO: 760 (Chothia)	HCDR3	AACCCCCCCTACTACTACGGCACTAACAACGCCGAGGCTATGGACTAC
SEQ ID NO: 741 (Chothia)	HCDR3	AACCCCCCTTACTACTACGGCACCAACAACGCCGAGGCCATGGACTAT
BAP050- 純系 J LC
SEQ ID NO: 746 (Kabat)	LCDR1	AGCTCTAGTCAGGATATCTCTAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 747 (Kabat)	LCDR1	TCCTCCAGCCAGGACATCTCCAACTACCTGAAC
SEQ ID NO: 748 (Kabat)	LCDR2	TACACTAGCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 749 (Kabat)	LCDR2	TACACCTCCACCCTGCACCTG
SEQ ID NO: 750 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTATAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 751 (Kabat)	LCDR3	CAGCAGTACTACAACCTGCCCTGGACC
SEQ ID NO: 752 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGGATATCTCTAACTAC
SEQ ID NO: 753 (Chothia)	LCDR1	AGCCAGGACATCTCCAACTAC
SEQ ID NO: 754 (Chothia)	LCDR2	TACACTAGC
SEQ ID NO: 755 (Chothia)	LCDR2	TACACCTCC
SEQ ID NO: 756 (Chothia)	LCDR3	TACTATAACCTGCCCTGG
SEQ ID NO: 757 (Chothia)	LCDR3	TACTACAACCTGCCCTGG

在一些實施例中，LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之抗LAG-3抗體分子)係以約300-1000 mg (例如，約300 mg至約500 mg、約400 mg至約800 mg或約700 mg至約900 mg)之劑量投與。在實施例中，LAG-3抑制劑係每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每五週一次或每六週一次投與。在實施例中，LAG-3抑制劑係每3週一次投與。在實施例中，LAG-3抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約300 mg至約500 mg (例如，約400 mg)之劑量每3週一次投與。在又其他實施例中，PD-1抑制劑係以約700 mg至約900 mg (例如，約800 mg)之劑量每4週一次投與。在又其他實施例中，LAG-3抑制劑係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合物包含LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)。在一些實施例中，LAG-3抑制劑及PD-1抑制劑之組合係以治療有效量向具有實體腫瘤(例如，乳癌，例如，三陰性乳癌)之受試者投與。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，包含LAG-3抑制劑及PD-1抑制劑之組合與投與單獨PD-1抑制劑相比具有增加之活性。

在一些實施例中，組合物包含LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)、GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)。在一些實施例中，LAG-3抑制劑、GITR促效劑及PD-1抑制劑之組合係以治療有效量向具有實體腫瘤(例如，乳癌，例如，三陰性乳癌)之受試者投與。在一些實施例中，包含LAG-3抑制劑、GITR促效劑及PD-1抑制劑之組合可導致IL-2產生增加。

其他例示性LAG-3抑制劑在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為BMS986016。BMS-986016及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2015/116539及US 9,505,839中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含BMS-986016之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6所揭示。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為TSR-033 (Tesaro)。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含TSR-033之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為IMP731或GSK2831781 (GSK及Prima BioMed)。IMP731及其他抗LAG-3抗體揭示於WO 2008/132601及US 9,244,059中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含IMP731之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表6所揭示。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含GSK2831781之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子為IMP761 (Prima BioMed)。在一個實施例中，抗LAG-3抗體分子包含IMP761之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

其他已知抗LAG-3抗體包括例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中描述之彼等，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗LAG-3抗體為與本文所描述之抗LAG-3抗體中之一者競爭結合LAG-3上之抗原決定基及/或與本文所描述之抗LAG-3抗體中之一者結合於LAG-3上之相同抗原決定基的抗體。

在一個實施例中，抗LAG-3抑制劑為可溶性LAG-3蛋白，例如，IMP321 (Prima BioMed)，例如，如WO 2009/044273中所揭示，該文獻以全文引用之方式併入。
表 6 . 其他例示性抗LAG-3抗體分子之胺基酸序列

TIM-3抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含TIM-3抑制劑。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，TIM-3與The Cancer Genome Atlas (TCGA)資料庫中之腫瘤骨髓簽名(signature)相關，且正常周邊血液單核細胞(PBMC)上之最豐富TIM-3在骨髓細胞上。TIM-3表現於人類PBMC中之多種骨髓亞群上，包括(但不限於)單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞。

腫瘤純度估算值與多種TCGA腫瘤樣品(包括例如，腎上腺皮質癌(ACC)、膀胱尿道上皮癌(BLCA)、乳房侵襲性癌瘤(BRCA)、子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌(CESC)、結腸腺癌(COAD)、多形性神經膠母細胞瘤(GBM)、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC)、腎臟嫌色細胞(KICH)、腎臟腎透明細胞癌(KIRC)、腎臟腎乳頭狀細胞癌(KIRP)、腦低級神經膠質瘤(LGG)、肝臟肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺鱗狀細胞癌(LUSC)、卵巢漿液性囊腺癌(OV)、前列腺腺癌(PRAD)、直腸腺癌(READ)、皮膚之皮膚黑素瘤(SKCM)、甲狀腺癌(THCA)、子宮體子宮內膜癌(UCEC)及子宮癌肉瘤(UCS))中之TIM-3表現負相關，表明腫瘤樣品中之TIM-3表現係來自腫瘤浸潤。

在某些實施例中，組合用於治療腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC)或腎臟腎乳頭狀細胞癌(KIRP))。在其他實施例中，組合用於治療腦腫瘤(例如，腦低級神經膠質瘤(LGG)或多形性神經膠母細胞瘤(GBM))。在一些實施例中，組合用於治療間皮瘤(MESO)。在一些實施例中，組合用於治療肉瘤(SARC)、肺腺癌(LUAD)、胰腺癌(PAAD)或肺鱗狀細胞癌(LUSC)。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，藉由以免疫簽名簇聚適應症，可藉由本文所描述之組合有效治療之癌症可例如藉由確定整個TCGA中超過75百分位的各適應症中患者之分率來鑑別。

在一些實施例中，T細胞基因簽名包含以下中之一或多者(例如，全部)之表現：CD2、CD247、CD3D、CD3E、CD3G、CD8A、CD8B、CXCR6、GZMK、PYHIN1、SH2D1A、SIRPG或TRAT1。

在一些實施例中，骨髓基因簽名包含以下中之一或多者(例如，全部)之表現：SIGLEC1、MSR1、LILRB4、ITGAM或CD163。

在一些實施例中，TIM-3基因簽名包含以下中之一或多者(例如，全部)之表現：HAVCR2、ADGRG1、PIK3AP1、CCL3、CCL4、PRF1、CD8A、NKG7或KLRK1。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，TIM-3抑制劑(例如，MBG453)在混合淋巴細胞反應(MLR)檢定中與PD-1抑制劑(例如，PDR001)協同作用。在一些實施例中，PD-L1及TIM-3之抑制導致癌症小鼠模型中之腫瘤減小及存活。在一些實施例中，PD-L1及LAG-3之抑制導致癌症小鼠模型中之腫瘤減小及存活。

在一些實施例中，組合用於治療具有高TIM-3表現量及一或多種骨髓簽名基因(例如，一或多種表現於巨噬細胞中之基因)之癌症。在一些實施例中，具有高TIM-3表現量及骨髓簽名基因之癌症係選自肉瘤(SARC)、間皮瘤(MESO)、腦腫瘤(例如，神經膠母細胞瘤(GBM))或腎癌(例如，腎臟腎乳頭狀細胞癌(KIRP))。在其他實施例中，組合用於治療具有高TIM-3表現量及一或多種T細胞簽名基因(例如，一或多種表現於樹突狀細胞及/或T細胞中之基因)之癌症。在一些實施例中，具有高TIM-3表現量及T細胞簽名基因之癌症係選自腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC))、肺癌(例如，肺腺癌(LUAD))、胰腺癌(PAAD)或睪丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT))。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，藉由以免疫簽名簇聚適應症，可藉由本文所描述之靶向兩種、三種或更多種標靶的組合有效治療之癌症可例如藉由確定標靶中之兩者或全部中超過75百分位的患者之分率來鑑別。

在一些實施例中，組合包含TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)及PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)，例如，以治療選自以下之癌症：腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC)或腎臟腎乳頭狀細胞癌(KIRP))、間皮瘤(MESO)、肺癌(例如，肺腺癌(LUAD)或肺鱗狀細胞癌(LUSC))、肉瘤(SARC)、睪丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT))、胰臟癌(例如，胰腺癌(PAAD))、子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌(CESC))、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC))、膀胱癌(例如，膀胱尿道上皮癌(BLCA))、胃癌(例如，胃腺癌(STAD))、皮膚癌(例如，皮膚之皮膚黑素瘤(SKCM))、乳癌(例如，乳房侵襲性癌瘤(BRCA))或膽管癌(CHOL)。

在一些實施例中，組合包含TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)及LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)，例如，以治療選自以下之癌症：腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC))、間皮瘤(MESO)、肺癌(例如，肺腺癌(LUAD)或肺鱗狀細胞癌(LUSC))、肉瘤(SARC)、睪丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT))、子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌(CESC))、卵巢癌(OV)、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC))、胃癌(例如，胃腺癌(STAD))、膀胱癌(例如，膀胱尿道上皮癌(BLCA)、乳癌(例如，乳房侵襲性癌瘤(BRCA))或皮膚癌(例如，皮膚之皮膚黑素瘤(SKCM))。

在一些實施例中，組合包含TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及LAG-3抑制劑(例如，本文所描述之LAG-3抑制劑)，例如，以治療選自以下之癌症：腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC))、肺癌(例如，肺腺癌(LUAD)或肺鱗狀細胞癌(LUSC))、間皮瘤(MESO)、睪丸癌(例如，睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT))、肉瘤(SARC)、子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌及子宮頸內腺癌(CESC))、頭頸癌(例如，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSC))、胃癌(例如，胃腺癌(STAD))、卵巢癌(OV)、膀胱癌(例如，膀胱尿道上皮癌(BLCA))、乳癌(例如，乳房侵襲性癌瘤(BRCA))或皮膚癌(例如，皮膚之皮膚黑素瘤(SKCM))。

在一些實施例中，組合包含TIM-3抑制劑(例如，本文所描述之TIM-3抑制劑)、PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)，例如，以治療選自以下之癌症：腎癌(例如，腎臟腎透明細胞癌(KIRC))、肺癌(例如，肺腺癌(LUAD))、或間皮瘤(MESO)。

在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453 (Novartis)或TSR-022 (Tesaro)。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。

例示性TIM-3抑制劑在一個實施例中，TIM-3抑制劑為抗TIM-3抗體分子。在一個實施例中，TIM-3抑制劑為如2015年8月6日公佈之題為「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」之US 2015/0218274中所揭示之抗TIM-3抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表7中所示或由表7中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表7中揭示之ABTIM3-hum11或ABTIM3-hum03之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或全部CDR一起)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表7中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表7中所闡述)。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或全部CDR一起)相對於表7中所示或由表7中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如，胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 802之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及含有SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭示於表7中。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 801之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 820之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 803之VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及含有SEQ ID NO: 810之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 811之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 812之VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭示於表7中。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 806至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 816至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 822至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 826至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 806之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 816之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 822之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 826之胺基酸序列的VL。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 807至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 817至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 823至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 827至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 807之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 817之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 823之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 827之核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 808至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 818至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 824至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO:828之胺基酸序列或與SEQ ID NO:828至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 808之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 818之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含含有SEQ ID NO: 824之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 828之胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 809至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 819至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 825至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 829至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 809之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 819之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 825之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 829之核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所描述之抗體分子可藉由US 2015/0218274中所述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
表 7 . 例示性抗TIM-3抗體分子之胺基酸及核苷酸序列

ABTIM3-hum11
SEQ ID NO: 801 (Kabat)	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 802 (Kabat)	HCDR2	DIYPGNGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 805 (Chothia)	HCDR2	YPGNGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 806	VH	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 807	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 808	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 809	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCTCTAGCGTGAAAGTTTCTTGTAAAGCTAGTGGCTACACCTTCACTAGCTATAATATGCACTGGGTTCGCCAGGCCCCAGGGCAAGGCCTCGAGTGGATGGGCGATATCTACCCCGGGAACGGCGACACTAGTTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGTCACTATCACCGCCGATAAGTCTACTAGCACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACTACCGTGACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat)	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat)	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat)	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia)	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia)	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia)	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 816	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 817	DNA VL	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 818	輕鏈	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 819	DNA輕鏈	GCTATTCAGCTGACTCAGTCACCTAGTAGCCTGAGCGCTAGTGTGGGCGATAGAGTGACTATCACCTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGGAAAGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCTCTAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATCTCTAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
ABTIM3-hum03
SEQ ID NO: 801 (Kabat)	HCDR1	SYNMH
SEQ ID NO: 820 (Kabat)	HCDR2	DIYPGQGDTSYNQKFKG
SEQ ID NO: 803 (Kabat)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 804 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO: 821 (Chothia)	HCDR2	YPGQGD
SEQ ID NO: 803 (Chothia)	HCDR3	VGGAFPMDY
SEQ ID NO: 822	VH	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 823	DNA VH	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO: 824	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 825	DNA重鏈	CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCAGGCGCCGAAGTGAAGAAACCCGGCGCTAGTGTGAAAGTTAGCTGTAAAGCTAGTGGCTATACTTTCACTTCTTATAATATGCACTGGGTCCGCCAGGCCCCAGGTCAAGGCCTCGAGTGGATCGGCGATATCTACCCCGGTCAAGGCGACACTTCCTATAATCAGAAGTTTAAGGGTAGAGCTACTATGACCGCCGATAAGTCTACTTCTACCGTCTATATGGAACTGAGTTCCCTGAGGTCTGAGGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGGGCGGAGCCTTCCCAATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCGTCCGTGTTCCCCCTGGCACCTTGTAGCCGGAGCACTAGCGAATCCACCGCTGCCCTCGGCTGCCTGGTCAAGGATTACTTCCCGGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGAGTGCACACCTTCCCCGCTGTGCTGCAGAGCTCCGGGCTGTACTCGCTGTCGTCGGTGGTCACGGTGCCTTCATCTAGCCTGGGTACCAAGACCTACACTTGCAACGTGGACCACAAGCCTTCCAACACTAAGGTGGACAAGCGCGTCGAATCGAAGTACGGCCCACCGTGCCCGCCTTGTCCCGCGCCGGAGTTCCTCGGCGGTCCCTCGGTCTTTCTGTTCCCACCGAAGCCCAAGGACACTTTGATGATTTCCCGCACCCCTGAAGTGACATGCGTGGTCGTGGACGTGTCACAGGAAGATCCGGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGATGGCGTCGAGGTGCACAACGCCAAAACCAAGCCGAGGGAGGAGCAGTTCAACTCCACTTACCGCGTCGTGTCCGTGCTGACGGTGCTGCATCAGGACTGGCTGAACGGGAAGGAGTACAAGTGCAAAGTGTCCAACAAGGGACTTCCTAGCTCAATCGAAAAGACCATCTCGAAAGCCAAGGGACAGCCCCGGGAACCCCAAGTGTATACCCTGCCACCGAGCCAGGAAGAAATGACTAAGAACCAAGTCTCATTGACTTGCCTTGTGAAGGGCTTCTACCCATCGGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTACAAGACCACCCCTCCGGTGCTGGACTCAGACGGATCCTTCTTCCTCTACTCGCGGCTGACCGTGGATAAGAGCAGATGGCAGGAGGGAAATGTGTTCAGCTGTTCTGTGATGCATGAAGCCCTGCACAACCACTACACTCAGAAGTCCCTGTCCCTCTCCCTGGGA
SEQ ID NO: 810 (Kabat)	LCDR1	RASESVEYYGTSLMQ
SEQ ID NO: 811 (Kabat)	LCDR2	AASNVES
SEQ ID NO: 812 (Kabat)	LCDR3	QQSRKDPST
SEQ ID NO: 813 (Chothia)	LCDR1	SESVEYYGTSL
SEQ ID NO: 814 (Chothia)	LCDR2	AAS
SEQ ID NO: 815 (Chothia)	LCDR3	SRKDPS
SEQ ID NO: 826	VL	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 827	DNA VL	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAG
SEQ ID NO: 828	輕鏈	DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 829	DNA輕鏈	GATATCGTCCTGACTCAGTCACCCGATAGCCTGGCCGTCAGCCTGGGCGAGCGGGCTACTATTAACTGTAGAGCTAGTGAATCAGTCGAGTACTACGGCACTAGCCTGATGCAGTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAACCCCCTAAGCTGCTGATCTACGCCGCCTCTAACGTGGAATCAGGCGTGCCCGATAGGTTTAGCGGTAGCGGTAGTGGCACCGACTTCACCCTGACTATTAGTAGCCTGCAGGCCGAGGACGTGGCCGTCTACTACTGTCAGCAGTCTAGGAAGGACCCTAGCACCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTCGAGATTAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC

在一些實施例中，TIM-3抑制劑係以約50 mg至約100 mg、約200 mg至約250 mg、約500 mg至約1000 mg或約1000 mg至約1500 mg之劑量投與。在實施例中，TIM-3抑制劑係每4週一次投與。在其他實施例中，TIM-3抑制劑係以約50 mg至約100 mg之劑量每四週一次投與。在其他實施例中，TIM-3抑制劑係以約200 mg至約250 mg之劑量每四週一次投與。在其他實施例中，TIM-3抑制劑係以約500 mg至約1000 mg之劑量每四週一次投與。在其他實施例中，TIM-3抑制劑係以約1000 mg至約1500 mg之劑量每四週一次投與。

其他例示性TIM-3抑制劑在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro)。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含TSR-022之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含APE5137或APE5121之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表8所揭示。APE5137、APE5121及其他抗TIM-3抗體揭示於WO 2016/161270中，該文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子為抗體純系F38-2E2。在一個實施例中，抗TIM-3抗體分子包含F38-2E2之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

其他已知抗TIM-3抗體包括例如WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418及US 9,163,087中描述之彼等，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗TIM-3抗體為與本文所描述之抗TIM-3抗體中之一者競爭結合TIM-3上之抗原決定基及/或與本文所描述之抗TIM-3抗體中之一者結合於TIM-3上之相同抗原決定基的抗體。
表 8 . 其他例示性抗TIM-3抗體分子之胺基酸序列

GITR促效劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑係選自GWN323 (NVS)、BMS-986156、MK-4166或MK-1248 (Merck)、TRX518 (Leap Therapeutics)、INCAGN1876 (Incyte/Agenus)、AMG 228 (Amgen)或INBRX-110 (Inhibrx)。

例示性GITR促效劑在一個實施例中，GITR促效劑為抗GITR抗體分子。在一個實施例中，GITR促效劑為如2016年4月14日公佈之題為「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」之WO 2016/057846中所述之抗GITR抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個來自包含表9中所示或由表9中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區(例如，來自表9中揭示之MAB7之重鏈及輕鏈可變區序列)的互補決定區(CDR)(或全部CDR一起)。在一些實施例中，CDR係根據Kabat定義(例如，如表9中所闡述)。在一些實施例中，CDR係根據Chothia定義(例如，如表9中所闡述)。在一個實施例中，CDR中之一或多者(或全部CDR一起)相對於表9中所示或由表9中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如，胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 909之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 911之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 913之VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；及含有SEQ ID NO: 914之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO: 916之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO: 918之VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭示於表9中。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 901之胺基酸序列或與SEQ ID NO:901至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VH。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 902之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 902至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的VL。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 901之胺基酸序列的VH及含有SEQ ID NO: 902之胺基酸序列的VL。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 905之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 905至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VH。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 906之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 906至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的VL。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 905之核苷酸序列編碼的VH及由SEQ ID NO: 906之核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 903之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 903至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的重鏈。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 904之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 904至少85%、90%、95%或99%或更高一致之胺基酸序列的輕鏈。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含含有SEQ ID NO: 903之胺基酸序列的重鏈及含有SEQ ID NO: 904之胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 907之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 907至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 908之核苷酸序列或與SEQ ID NO: 908至少85%、90%、95%或99%或更高一致之核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，抗體分子包含由SEQ ID NO: 907之核苷酸序列編碼的重鏈及由SEQ ID NO: 908之核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所描述之抗體分子可藉由WO 2016/057846中所述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
表 9 ：例示性抗GITR抗體分子之胺基酸及核苷酸序列

MAB7
SEQ ID NO: 901	VH	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 902	VL	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK
SEQ ID NO: 903	重鏈	EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 904	輕鏈	EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 905	DNA VH	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCC
SEQ ID NO: 906	DNA VL	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAG
SEQ ID NO: 907	DNA重鏈	GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGCGGACTGGTGCAGTCCGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGCGCTGCCTCCGGCTTCTCCCTGTCCTCTTACGGCGTGGACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGCAAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTGGGGCGGAGGCGGCACCTACTACGCCTCTTCCCTGATGGGCCGGTTCACCATCTCCCGGGACAACTCCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAACTCCCTGCGGGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGACACGCCTACGGCCACGACGGCGGCTTCGCCATGGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACAGTGTCCTCCGCTAGCACCAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO: 908	DNA輕鏈	GAGATCGTGATGACCCAGTCCCCCGCCACCCTGTCTGTGTCTCCCGGCGAGAGAGCCACCCTGAGCTGCAGAGCCTCCGAGTCCGTGTCCTCCAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAGACCTGGTCAGGCCCCTCGGCTGCTGATCTACGGCGCCTCTAACCGGGCCACCGGCATCCCTGCCAGATTCTCCGGCTCCGGCAGCGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCCGGCTGGAACCCGAGGACTTCGCCGTGTACTACTGCGGCCAGTCCTACTCATACCCCTTCACCTTCGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGTACGGTGGCCGCTCCCAGCGTGTTCATCTTCCCCCCCAGCGACGAGCAGCTGAAGAGCGGCACCGCCAGCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGGGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGAGCGGCAACAGCCAGGAGAGCGTCACCGAGCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACCCTGAGCAAGGCCGACTACGAGAAGCATAAGGTGTACGCCTGCGAGGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGCGAGTGC
SEQ ID NO: 909 (KABAT)	HCDR1	SYGVD
SEQ ID NO: 910 (CHOTHIA)	HCDR1	GFSLSSY
SEQ ID NO: 911 (KABAT)	HCDR2	VIWGGGGTYYASSLMG
SEQ ID NO: 912 (CHOTHIA)	HCDR2	WGGGG
SEQ ID NO: 913 (KABAT)	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 913 (CHOTHIA)	HCDR3	HAYGHDGGFAMDY
SEQ ID NO: 914 (KABAT)	LCDR1	RASESVSSNVA
SEQ ID NO: 915 (CHOTHIA)	LCDR1	SESVSSN
SEQ ID NO: 916 (KABAT)	LCDR2	GASNRAT
SEQ ID NO: 917 (CHOTHIA)	LCDR2	GAS
SEQ ID NO: 918 (KABAT)	LCDR3	GQSYSYPFT
SEQ ID NO: 919 (CHOTHIA)	LCDR3	SYSYPF

在一些實施例中，GITR促效劑係以約2 mg至約600 mg (例如，約5 mg至約500 mg)之劑量投與。在一些實施例中，GITR促效劑係每週一次投與。在其他實施例中，GITR促效劑係每三週一次投與。在其他實施例中，GITR促效劑係每六週一次投與。

在一些實施例中，GITR促效劑係以約2 mg至約10 mg (例如，約5 mg)、約5 mg至約20 mg (例如，約10 mg)、約20 mg至約40 mg (例如，約30 mg)、約50 mg至約100 mg (例如，約60 mg)、約100 mg至約200 mg (例如，約150 mg)、約200 mg至約400 mg (例如，約300 mg)或約400 mg至約600 mg (例如，約500 mg)之劑量每週一次投與。

在一些實施例中，GITR促效劑係以約2 mg至約10 mg (例如，約5 mg)、約5 mg至約20 mg (例如，約10 mg)、約20 mg至約40 mg (例如，約30 mg)、約50 mg至約100 mg (例如，約60 mg)、約100 mg至約200 mg (例如，約150 mg)、約200 mg至約400 mg (例如，約300 mg)或約400 mg至約600 mg (例如，約500 mg)之劑量每三週一次投與。

在一些實施例中，GITR促效劑係以約2 mg至約10 mg (例如，約5 mg)、約5 mg至約20 mg (例如，約10 mg)、約20 mg至約40 mg (例如，約30 mg)、約50 mg至約100 mg (例如，約60 mg)、約100 mg至約200 mg (例如，約150 mg)、約200 mg至約400 mg (例如，約300 mg)或約400 mg至約600 mg (例如，約500 mg)之劑量每六週一次投與。

在一些實施例中，GITR促效劑之三個劑量係在三週之時段內投與，隨後為九週之暫停。在一些實施例中，GITR促效劑之四個劑量係在十二週之時段內投與，隨後為九週之暫停。在一些實施例中，GITR促效劑之四個劑量係在二十一或二十四週之時段內投與，隨後為九週之暫停。

其他例示性GITR促效劑在一個實施例中，抗GITR抗體分子為BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb)，亦稱為BMS 986156或BMS986156。BMS-986156及其他抗GITR抗體揭示於例如US 9,228,016及WO 2016/196792中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含BMS-986156之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列，例如，如表10所揭示。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為MK-4166或MK-1248 (Merck)。MK-4166、MK-1248及其他抗GITR抗體揭示於例如US 8,709,424、WO 2011/028683、WO 2015/026684及Mahne等人,Cancer Res . 2017; 77(5):1108-1118中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含MK-4166或MK-1248之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為TRX518 (Leap Therapeutics)。TRX518及其他抗GITR抗體揭示於例如US 7,812,135、US 8,388,967、US 9,028,823、WO 2006/105021及Ponte J等人(2010)Clinical Immunology ; 135:S96中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含TRX518之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為INCAGN1876 (Incyte/Agenus)。INCAGN1876及其他抗GITR抗體揭示於例如US 2015/0368349及WO 2015/184099中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含INCAGN1876之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為AMG 228 (Amgen)。AMG 228及其他抗GITR抗體揭示於例如US 9,464,139及WO 2015/031667中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，抗GITR抗體分子包含AMG 228之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為INBRX-110 (Inhibrx)。INBRX-110及其他抗GITR抗體揭示於例如US 2017/0022284及WO 2017/015623中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，GITR促效劑包含INBRX-110之CDR序列中之一或多者(或全部CDR序列一起)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。

在一個實施例中，GITR促效劑(例如，融合蛋白)為MEDI 1873 (MedImmune)，亦稱為MEDI1873。MEDI1873及其他GITR促效劑揭示於例如US 2017/0073386、WO 2017/025610及Ross等人Cancer Res 2016; 76(14增刊): Abstract nr 561中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，GITR促效劑包含MEDI 1873之糖皮質激素誘導TNF受體配體(GITRL)之IgG Fc結構域、功能多聚合結構域及受體結合結構域中之一或多者。

在一個實施例中，抗GITR抗體分子為WO 2013/039954中揭示之抗GITR抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在一實施例中，抗GITR抗體分子為US 2014/0072566中揭示之抗GITR抗體分子，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

其他已知GITR促效劑(例如，抗GITR抗體)包括例如WO 2016/054638中所描述之促效劑，該文獻以全文引用之方式併入。

在一個實施例中，抗GITR抗體為與本文所描述之抗GITR抗體中之一者競爭結合GITR上之抗原決定基及/或與本文所描述之抗GITR抗體中之一者結合於GITR上之相同抗原決定基的抗體。

在一個實施例中，GITR促效劑為活化GITR信號傳導路徑之肽。在一個實施例中，GITR促效劑為與恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)融合之免疫黏附素結合片段(例如，包含GITRL之細胞外或GITR結合部分的免疫黏附素結合片段)。
表 10 ：其他例示性抗GITR抗體分子之胺基酸序列

雌激素受體拮抗劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含雌激素受體(ER)拮抗劑。在一些實施例中，雌激素受體拮抗劑與PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑或兩者組合使用。在一些實施例中，組合用於治療ER陽性(ER+)癌症或乳癌(例如，ER+乳癌)。

在一些實施例中，雌激素受體拮抗劑為選擇性雌激素受體降解劑(SERD)。SERD為結合至受體且導致受體例如降解或下調之雌激素受體拮抗劑(Boer K.等人, (2017)Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479)。ER為對於人類生殖系統之例如生長、發育及生理重要的激素活化轉錄因子。ER藉由例如激素雌激素(17β雌二醇)活化。ER表現及信號傳導牽涉到癌症(例如，乳癌)，例如，ER陽性(ER+)乳癌。在一些實施例中，SERD係選自LSZ102、氟維司群、布萊恩司群或艾拉司群。

例示性雌激素受體拮抗劑在一些實施例中，SERD包含國際申請公開案第WO 2014/130310號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，SERD包含式I化合物：

其中：
n係選自0、1及2；
m係選自0、1及2；
X係選自O及NR₆ ；其中R₆ 為C_1-4 烷基；
Y₁ 係選自N及CR₇ ；其中R₇ 係選自氫及C_1-4 烷基；
R₁ 為氫；
R₂ 係選自氫及鹵基；
R₃ 係選自—CH₂ CH₂ R_8b 及—CR_8a ═CR_8a R_8b ；其中各R_8a 獨立地選自氫、氟及C_1-4 烷基；且R_8b 係選自—C(O)OR_9a 、—C(O)NR_9a R_9b 、—C(O)NHOR_9a 、—C(O)X₂ R_9a 及選自以下之5-6員雜芳基：

其中虛線指示與R₃ 之—CH₂ CH₂ 或—CR_8a ═CR_8a 之連接點；
其中X₂ 為C₁ _- ₄ 伸烷基；R_9a 及R_9b 獨立地選自氫、C₁ _- ₄ 烷基、羥基取代之C₁ _- ₄ 烷基及鹵基取代之C₁ _- ₄ 烷基；其中R_8b 之該雜芳基未經取代或經選自C₁ _- ₄ 烷基及C₃ _- ₈ 環烷基之基團取代；
R₄ 係選自氫、C₁ _- ₄ 烷基、鹵基及C₁ _- ₃ 烷氧基；
R₅ 係選自C₆ _- ₁₀ 芳基及選自以下之5-6員雜芳基：

其中虛線指示與苯并噻吩核心之連接點；其中R₅ 之該C₆ _- ₁₀ 芳基或雜芳基經1至3個獨立地選自以下之R_5a 基團取代：羥基、胺基、C₁ _- ₄ 烷基、鹵基、硝基、氰基、鹵基取代之C₁ _- ₄ 烷基、氰基取代之C₁ _- ₄ 烷基、羥基取代之C₁ _- ₄ 烷基、鹵基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基、C₁ _- ₄ 烷氧基、—SF₅ 、—NR_11a R_11b 、—C(O)R_11a 及含有一個選自以下之其他雜原子或基團的4-7員飽和環：O、NH及S(O)₀ _- ₂ ；其中R_11a 及R_11b 獨立地選自氫及C₁ _- ₄ 烷基；或R_11a 及R_11b 與其均連接之氮一起形成含有一個選自以下之其他雜原子或基團的4至7員飽和環：O、NH及S(O)₀ _- ₂ ；其中R_5a 之該4-7員環可未經取代或經C₁ _- ₄ 烷基取代；或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，SERD包含LSZ102。LSZ102具有化學名稱：(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。

其他例示性雌激素受體拮抗劑在一些實施例中，SERD包含氟維司群(CAS登記號：129453-61-8)或國際申請公開案第WO 2001/051056號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

氟維司群亦稱為ICI 182780、ZM 182780、FASLODEX®或(7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)亞磺醯基]壬基}雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。氟維司群為具有0.29 nM之IC50的高親和力雌激素受體拮抗劑。在一些實施例中，氟維司群係以約250 mg至約500 mg之劑量投與。在一些實施例中，氟維司群係以約500 mg之劑量經由肌肉內注射每14天投與三次投藥，例如，約500 mg之劑量係在第1、15及29天投與。在其他實施例中，約500 mg氟維司群之劑量係一月一次(例如，每28-31天一次)投與。

在一些實施例中，SERD包含艾拉司群(CAS登記號：722533-56-4)或美國專利第7,612,114號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入。

艾拉司群亦稱為RAD1901、ER-306323或(6R)-6-{2-[乙基({4-[2-(乙基胺基)乙基]苯基}甲基)胺基]-4-甲氧基苯基}-5,6,7,8-四氫萘-2-醇。艾拉司群為經口生物可用的非類固醇組合選擇性雌激素受體調節劑(SERM)及SERD。艾拉司群亦揭示於例如Garner F等人, (2015)Anticancer Drugs 26(9):948-56中。

在一些實施例中，SERD為布萊恩司群(CAS登記號：1365888-06-7)或國際申請公開案第WO 2015/136017號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入。

布萊恩司群亦稱為GDC-0810、ARN810、RG-6046、RO-7056118或(2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(1H-吲唑-5-基)丁-1-烯-1-基]苯基}丙-2-烯酸。布萊恩司群為具有0.7 nM之IC50之下一代經口生物可用的選擇性SERD。布萊恩司群亦揭示於例如Lai A.等人 (2015)Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904中。

在一些實施例中，SERD係選自RU 58668、GW7604、AZD9496、巴多昔芬(bazedoxifene)、哌噴昔芬(pipendoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、OP-1074或阿考比芬(acolbifene)，例如，如McDonell等人 (2015)Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887所揭示。

其他例示性雌激素受體拮抗劑揭示於例如WO 2011/156518、WO 2011/159769、WO 2012/037410、WO 2012/037411及US 2012/0071535中，該等文獻全部以全文引用之方式併入本文中。

CDK4/6抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含細胞週期素依賴性激酶4或6 (CDK4/6)之抑制劑。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑與PD-1抑制劑、雌激素受體(ER)拮抗劑或兩者組合使用。在一些實施例中，組合用於治療ER陽性(ER+)癌症或乳癌(例如，ER+乳癌)。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係選自瑞博西尼、玻瑪西尼(Eli Lilly)或帕博西尼。

例示性CDK4/6抑制劑在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼(CAS登記號：1211441-98-3)或美國專利第8,415,355號及第8,685,980號中揭示之化合物，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含國際申請公開案第WO 2010/020675號及美國專利第8,415,355號及第8,685,980號中揭示之化合物，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中
X為CR⁹ ；
R¹ 為CONR⁵ R⁶ ，且R⁵ 及R⁶ 為C_1-8 烷基；
R² 為C_3-14 環烷基；
L為一鍵、C₁ _- ₈ 伸烷基、C(O)或C(O)NH，且其中L可經取代或未經取代；
Y為H、R¹¹ 、NR¹² R¹³ 、OH，或Y為以下基團之一部分

其中Y為CR⁹ 或N；
其中0-3個R⁸ 可存在，且R⁸ 為C₁ _- ₈ 烷基、側氧基、鹵素，或兩個或更多個R⁸ 可形成橋接烷基；
W為CR⁹ 或N；
R³ 為H、C_1-8 烷基、C_1-8 烷基R¹⁴ 、C_3-14 環烷基、C(O)C_1-8 烷基、C_1-8 鹵烷基、C_1-8 烷基OH、C(O)NR¹⁴ R¹⁵ 、C_1-8 氰基烷基、C(O)R¹⁴ 、C_0-8 烷基C(O)C_0-8 烷基NR¹⁴ R¹⁵ 、C_0-8 烷基C(O)OR¹⁴ 、NR¹⁴ R¹⁵ 、SO₂ C_1-8 烷基、C_1-8 烷基C_3-14 環烷基、C(O)C_1-8 烷基C_3-14 環烷基、C_1-8 烷氧基或OH，當R³ 不為H時，其可經取代或未經取代；
R⁹ 為H或鹵素；
R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 各自獨立地選自H、C₁ _- ₈ 烷基、C₃ _- ₁₄ 環烷基、3-14員環雜烷基、C₆ _- ₁₄ 芳基、5-14員雜芳基、烷氧基、C(O)H、C(NH)OH、C(NH)OCH₃ 、C(O)C₁ _- ₃ 烷基、C₁ _- ₈ 烷基NH₂ 及C₁ _- ₆ 烷基OH，且其中R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 當不為H時可經取代或未經取代；
m及n獨立地為0-2；且
其中L、R³ 、R¹¹ 、R¹² 及R¹³ 、R¹⁴ 及R¹⁵ 可經以下中之一或多者取代：C₁ _- ₈ 烷基、C₂ _- ₈ 烯基、C₂ _- ₈ 炔基、C₃ _- ₁₄ 環烷基、5-14員雜芳基、C₆ _- ₁₄ 芳基、3-14員環雜烷基、OH、(O)、CN、烷氧基、鹵素或NH₂ 。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含選自以下之化合物：
7-環戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-(4-二甲基胺基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶基-6'-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
2-[5-(4-胺甲醯基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
2-{5-[4-(2-胺基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
2-[5-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[4-(2-羥基乙基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(3-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(吡咯啶-1-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-((S)-2,3-二羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-(5-{4-[2-(2-羥基乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-1-甲基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{6-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]-噠嗪-3-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2,3-二羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-((R)-2,3-二羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡嗪基-5'-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-二甲基胺基哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-(1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-6-基胺基)-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-((S)-3-甲基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺基]-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-((S)-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-((R)-2-羥基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基胺基-1-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(4-甲基-戊基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基-2甲基丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.4]辛-3-基甲基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-環戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-(1'-異丙基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-6-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[(R)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-二甲基胺基乙醯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
2-{5-[4-(2-環己基-乙醯基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(3-環戊基-丙醯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-[5-(4-異丁基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-7H-吡咯并[2,3d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-異丙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
7-環戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-1-基]-吡啶-2-基胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；或
7-環戊基-2-[1'(2-羥基-乙基)-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-6-基胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺；
或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含瑞博西尼(CAS登記號：1211441-98-3)。瑞博西尼亦稱為LEE011、KISQALI®或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含下式之化合物7-環戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基醯胺：
；
或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係以例如每天約200至約600 mg之劑量每天一次投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係以約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg或約600 mg、或約200 mg至約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約500 mg或約500 mg至約600 mg之劑量每天一次投與。在其他實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係以每天600 mg之劑量每天一次投與持續例如三週(例如，21天)。在一些實施例中，此治療之後為一週無治療。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係於3週給藥及1週停藥之重複給藥循環中投與，例如，化合物係每天投與持續3週(例如，21天)，隨後無投與持續1週(例如，7天)，其後重複循環，例如，化合物係每天投與持續3週，隨後無投與持續1週。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，瑞博西尼)係經口投與。

其他例示性CDK4/6抑制劑在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含玻瑪西尼(CAS登記號：1231929-97-7)。玻瑪西尼亦稱為LY835219或N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-苯并咪唑-6-基]-2-胺基嘧啶。玻瑪西尼為對CDK4及CDK6具選擇性之CDK抑制劑，且揭示於例如Torres-Guzman R等人 (2017)Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778中。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑包含帕博西尼(CAS登記號：571190-30-2)。帕博西尼亦稱為PD-0332991、IBRANCE®或6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-{[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胺基}吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。帕博西尼以11 nM之IC50抑制CDK4且以16 nM之IC50抑制CDK6，且揭示於例如Finn等人 (2009)Breast Cancer Research 11(5):R77中。

在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)係以每天約125 mg之劑量投與持續例如三週。在一些實施例中，此治療之後為一週無治療。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑(例如，帕博西尼)係於3週給藥及1週停藥之重複給藥循環中投與，例如，化合物係每天投與持續3週，隨後無投與持續1週，其後重複循環，例如，化合物係每天投與持續3週，隨後無投與持續1週。

CXCR2抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含趨化激素(C-X-C基元)受體2 (CXCR2)之抑制劑。在一些實施例中，CXCR2抑制劑與PD-1抑制劑以及CSF-1/1R結合劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌或結腸直腸癌。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。

例示性CXCR2抑制劑在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含美國專利第7989497號、第8288588號、第8329754號、第8722925號、第9115087號、美國申請公開案第US 2010/0152205號、第US 2011/0251205號及第US 2011/0251206號、以及國際申請公開案第WO 2008/061740號、第WO 2008/061741號、第WO 2008/062026號、第WO 2009/106539號、第WO2010/063802號、第WO 2012/062713號、第WO 2013/168108號、第WO 2010/015613號及第WO 2013/030803號中揭示之化合物。在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽。在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。在一些實施例中，CXCR2抑制劑為3-氯-6-({3,4-二側氧基-2-[(戊-3-基)胺基]環丁-1-烯-1-基}胺基)-2-(N-甲氧基-N-甲基胺磺醯基)苯酚2-羥基-N,N,N-三甲基乙-1-銨(亦即，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)且具有以下化學結構：

化學結構
以無水計鹽形式之分子質量：535.05

在一些實施例中，CXCR2抑制劑係以約50-1000 mg (例如，約50-400 mg、50-300 mg、50-200 mg、50-100 mg、150-900 mg、150-600 mg、200-800 mg、300-600 mg、400-500 mg、300-500 mg、200-500 mg、100-500 mg、100-400 mg、200-300 mg、100-200 mg、250-350 mg或約75 mg、150 mg、300 mg、450 mg或600 mg)之劑量投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天(例如，每天一次或每天兩次)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中投與持續兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中投與持續前兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環中投與持續2週，例如，在4週循環中2週CXCR2抑制劑治療及2週無治療。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中每天(例如，每天兩次)投與持續前兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中每天(例如，每天兩次)投與持續兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環中每天(例如，每天兩次)投與持續2週，例如，在4週循環中2週CXCR2抑制劑治療及2週無治療。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係以約50-1000 mg (例如，約50-400 mg、50-300 mg、50-200 mg、50-100 mg、150-900 mg、150-600 mg、200-800 mg、300-600 mg、400-500 mg、300-500 mg、200-500 mg、100-500 mg、100-400 mg、200-300 mg、100-200 mg、250-350 mg或約75 mg、150 mg、300 mg、450 mg或600 mg)之總劑量每天(例如，每天一次或每天兩次)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天一次投與。在其他實施例中，CXCR2抑制劑係每天兩次投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天兩次投與，且各劑量(例如，第一及第二劑量)包含約25-400 mg (例如，25-100 mg、50-200 mg、75-150或100-400 mg) CXCR2抑制劑。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天一次投與，且劑量包含約50-600 mg (例如，50-150 mg、100-400 mg、200-300或300-500 mg) CXCR2抑制劑。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係經口投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中以75 mg之劑量每天兩次經口投與持續兩週(例如，14天)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係在4週循環(例如，28天循環)中以150 mg之劑量每天兩次經口投與持續兩週(例如，14天)。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天兩次(例如，間隔約12小時)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係空腹(例如，餐前至少0.5、1、1.5或2小時)投與。在一些實施例中，CXCR2抑制劑係每天在相同時間投與。在一些實施例中，若受試者遺漏一劑量之CXCR2抑制劑，則將在遺漏劑量之例如1、2、3或4小時內向受試者投與該遺漏劑量之CXCR2抑制劑。

在一些實施例中，劑量在人體內提供全血嗜中性白血球形狀變化(例如，經24小時)之＞60%抑制，例如，100 mg每天一次或50 mg每天兩次之劑量。在其他實施例中，劑量在人體內提供全血嗜中性白血球形狀變化(例如，經24小時)之＞80%抑制，例如，150 mg每天兩次之劑量。在其他實施例中，劑量在人體內提供全血嗜中性白血球形狀變化(例如，經24小時)之＞90%抑制，例如，500 mg每天一次之劑量。用於測定全血嗜中性白血球形狀變化之方法描述於例如Bryan等人Am J Respir Crit Care Med . 2002; 165(12): 1602-9中。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，CXCR2由CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)之阻斷抑制骨髓細胞或嗜中性白血球遷移。在一些實施例中，腫瘤中之骨髓細胞浸潤(例如，嗜中性白血球及骨髓來源之抑制性細胞(MDSC))為預後標記且與不良臨床結果相關。在一些實施例中，骨髓細胞遷移至腫瘤中之抑制與PD-1例如藉由PDR001之阻斷的組合可增強細胞毒性T細胞之活性。

在不希望受理論束縛的情況下、據相信，在一些實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)對嗜中性白血球或MDSC之免疫抑制效應可增強由PD-1抑制劑(例如，PDR001)誘導之抗腫瘤活性。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)係與PD-1抑制劑(例如，PDR001)實質上同時投與或在投與PD-1抑制劑(例如，PDR001)之後立即投與。舉例而言，CXCR2抑制劑係在臨床隨訪期間在完成PDR001輸注之後立即投與。在其他實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)係在投與PD-1抑制劑(例如，PDR001)之前投與。舉例而言，CXCR2抑制劑係於正要投與PD-1抑制劑(例如，PDR001)之前投與。舉例而言，CXCR2抑制劑係在投與PD-1抑制劑(例如，PDR001)之前約1-14天(例如，7或14天)投與。在本文所描述之任一實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)係以25-300 mg (例如，25-100 mg、50-200 mg、75-150 mg、50 mg、75 mg、100 mg或150 mg)之劑量每天兩次經口投與(i)於4週循環(例如，28天循環)中持續兩週(例如，14天)，亦即，2週給藥/2週停藥，或(ii)於3週或21天循環中持續一週(例如，7天)，亦即，1週給藥/2週停藥。舉例而言，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)係2週給藥/2週停藥或1週給藥/2週停藥以75 mg之劑量每天兩次經口投與。作為另一實例，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)係2週給藥/2週停藥或1週給藥/2週停藥以150 mg之劑量每天兩次經口投與。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，嗜中性白血球可促進腫瘤形成之態樣(包括新血管生成)且亦可抑制有效免疫抗腫瘤反應(參見例如，Raccosta L.等人, (2013)J . Exp . Med . 第1711-1728頁)。在一些實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)結合至表現於嗜中性白血球及其他骨髓細胞上之CXCR2受體，且例如抑制嗜中性白血球形狀變化、促進腫瘤之T細胞浸潤且增強對PD-1抑制劑之反應(Steele C.等人, (2016)Cancer Cell 29:6 第832-845頁)。在其他實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)減少例如血液及痰液中之嗜中性白血球計數。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)抑制由表現人類CXCR2受體之CHO細胞製備的膜中之GROα及IL-8刺激之[³⁵ S]GTPgS結合兩者。在一些實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)導致人類全血中由rhGROα誘導之嗜中性白血球形狀變化之劑量依賴性抑制。在其他實施例中，CXCR2抑制劑(例如，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽)導致rhGROα誘導之嗜中性白血球遷移之劑量依賴性抑制。

其他例示性CXCR2抑制劑在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含達尼利辛(CAS登記號：954126-98-8)。達尼利辛亦稱為GSK1325756或1-(4-氯-2-羥基-3-哌啶-3-基磺醯基苯基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)脲。達尼利辛揭示於例如Miller等人Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181；及Miller等人BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18中。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含瑞帕利辛(CAS登記號：266359-83-5)。瑞帕利辛亦稱為瑞派他辛(repertaxin)或(2R)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-甲基磺醯基丙醯胺。瑞帕利辛為CXCR1/2之非競爭性異位抑制劑。瑞帕利辛揭示於例如Zarbock等人Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64中。

在一些實施例中，CXCR2抑制劑包含納瓦利辛。納瓦利辛亦稱為MK-7123、SCH 527123、PS291822或2-羥基-N,N-二甲基-3-[[2-[[(1R)-1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基]胺基]-3,4-二側氧基環丁-1-基]胺基]苯甲醯胺。納瓦利辛揭示於例如Ning等人Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64中。

CSF-1/1R結合劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含CSF-1/1R結合劑。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑與PD-1抑制劑以及CXCR2抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、A2aR拮抗劑或IDO抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑係選自巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)抑制劑，例如，針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)、CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑(例如，4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺或BLZ945)、受體酪胺酸激酶抑制劑(RTK)(例如，吡昔替尼)或靶向CSF-1R之抗體(例如，艾瑪圖單抗或FPA008)。在一些實施例中，CSF-1/1R抑制劑為BLZ945。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為MCS110。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑為吡昔替尼。

例示性CSF-1結合劑在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑。M-CSF有時亦稱為CSF-1。在某些實施例中，CSF-1/1R結合劑為針對CSF-1之抗體(例如，MCS110)。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑為CSF-1R之抑制劑(例如，BLZ945)。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110/H-RX1)或國際申請公開案第WO 2004/045532號及第WO 2005/068503號(包括H-RX1或5H4 (例如，針對M-CSF之抗體分子或Fab片段))及US9079956中揭示之針對CSF-1之結合劑，該等申請案及專利以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑，例如，M-CSF抑制劑、針對M-CSF之單株抗體或Fab (例如，MCS110)或PCT公開案第WO 2004/045532號及第WO 2005/068503號及US9079956中揭示之化合物(例如，針對M-CSF之抗體分子或Fab片段)係以約10 mg/kg之平均劑量投與。
表 19 . 例示性抗M-CSF抗體分子(MCS110)之胺基酸及核苷酸序列

在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑包含CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑、4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶甲醯胺(BLZ945)或國際申請公開案第WO 2007/121484號及美國專利第7,553,854號、第8,173,689號及第8,710,048號中揭示之化合物，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含式(I)之化合物、立體異構體、互變異構體、溶劑合物、氧化物、酯或前藥或其醫藥學上可接受之鹽

其中X為O、S或S(O)；
R¹ 及R² 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、經取代之烷基、醯基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基及經取代之雜芳基；或R¹ 及R² 一起形成選自雜環基、經取代之雜環基、雜芳基或經取代之雜芳基的基團；
R³ 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、甲腈、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、胺基、經取代之胺基、醯基、醯胺基、烷氧基、經取代之烷氧基、羧基、羧基酯、經取代之磺醯基、胺基磺醯基及胺基羰基；各R⁶ 獨立地為烷基、經取代之烷基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經取代之胺基或鹵基；n為0、1或2；且當X為O時，R⁴ 為氫、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基，且R⁵ 為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺基羰基、鹵基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或經取代之環烷基，或R⁴ 及R⁵ 結合在一起形成選自雜環基、經取代之雜環基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基的基團；且當X為S或S(O)時，R⁴ 為氫、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基或經取代之炔基，且R⁵ 為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺基羰基、鹵基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基或經取代之環烷基。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含下式之化合物：
。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以50 mg與1500 mg之間，例如75 mg與1000 mg之間、100 mg與900 mg之間、200 mg與800 mg之間、300 mg與700 mg之間、400 mg與600 mg之間、100 mg與700 mg之間、100 mg與500 mg之間、100 mg與300 mg之間、700 mg與900 mg之間、500 mg與900 mg之間、300 mg與900 mg之間、75 mg與150 mg之間、100 mg與200 mg之間、200 mg與400 mg之間、500 mg與700 mg或800 mg與1000 mg之間的劑量，例如，以50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg之劑量投與。在某些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係每天，例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以50 mg與150 mg之間(例如，約100 mg)的劑量例如每天例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以100 mg與200 mg之間(例如，約150 mg)的劑量例如每天例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每天例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以500 mg與700 mg之間(例如，約600 mg)的劑量例如每天例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以800 mg與1000 mg之間(例如，約900 mg)的劑量例如每天例如根據7天給藥/7天停藥時程投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以50 mg與150 mg之間(例如，約100 mg)的劑量一週一次投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以100 mg與200 mg之間(例如，約150 mg)的劑量一週一次投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量一週一次投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以500 mg與700 mg之間(例如，約600 mg)的劑量一週一次投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以800 mg與1000 mg之間(例如，約900 mg)的劑量一週一次投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係經口投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)組合投與。在一個實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以50 mg與150 mg之間(例如，約100 mg)的劑量例如每天(例如，根據7天給藥/7天停藥時程)或一週一次例如經口投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以100 mg與200 mg之間(例如，約150 mg)的劑量例如每天(例如，根據7天給藥/7天停藥時程)或一週一次例如經口投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每天(例如，根據7天給藥/7天停藥時程)或一週一次例如經口投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以500 mg與700 mg之間(例如，約600 mg)的劑量例如每天(例如，根據7天給藥/7天停藥時程)或一週一次例如經口投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在另一實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945)係以800 mg與1000 mg之間(例如，約900 mg)的劑量例如每天(例如，根據7天給藥/7天停藥時程)或一週一次例如經口投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以1-20 mg/kg之間，例如約2-4 mg/kg、4-6 mg/kg或6-10 mg/kg，例如約3 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg的劑量投與。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以約5 mg/kg之劑量投與。在其他實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以1-20 mg/kg之間，例如約2-4 mg/kg、4-6 mg/kg或6-10 mg/kg，例如約3 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg的劑量一週兩次、一週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次投與。在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以約4-6 mg/kg，例如5 mg/kg之劑量每四週一次投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係靜脈內(例如，藉由靜脈內輸注)投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)組合投與。在一個實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以1-20 mg/kg之間，例如約2-4 mg/kg、4-6 mg/kg或6-10 mg/kg，例如約3 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg (例如，約4-6 mg/kg，例如，5 mg/kg)的劑量每四週一次例如靜脈內(例如，藉由靜脈內輸注)投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)組合投與。在一個實施例中，CSF-1/1R結合劑(例如，MCS110)係以1-20 mg/kg之間，例如約2-4 mg/kg、4-6 mg/kg或6-10 mg/kg，例如約3 mg/kg、5 mg/kg或7.5 mg/kg (例如，約4-6 mg/kg，例如，5 mg/kg)的劑量每四週一次例如靜脈內(例如，藉由靜脈內輸注)投與，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1-1R結合劑)之組合係以治療有效量向具有實體腫瘤(例如，乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC))、胰臟癌、胃食道癌或CRC (例如，MSS CRC))之受試者投與。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，CSF-1調節巨噬細胞增殖及向腫瘤之募集。在一些實施例中，腫瘤相關之巨噬細胞可促成免疫抑制微環境(例如，如Wiliams等人, (2016) Breast Cancer所描述)。在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945或MCS110)之組合與單獨的任一藥劑相比在CRC小鼠模型中具有改良功效。

在一些實施例中，TNBC具有低T細胞:骨髓細胞比，其呈現為不良預後因子，例如，更糟的預後。在一些實施例中，骨髓細胞表現更多CSF-1R，其可促成TNBC中之促腫瘤生成環境。

在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1-1R結合劑)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合係以治療有效量向具有實體腫瘤(例如，乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC)))之受試者投與。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1-1R結合劑)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合可導致例如抗腫瘤活性及/或腫瘤消退。在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1-1R結合劑)及PD-1抑制劑(例如，PDR001)之組合與投與例如單獨的PD-1抑制劑相比具有改良之活性。

在一些實施例中，胰臟癌或胃癌具有高CD68表現及高或中CSF-1R表現。在一些實施例中，包含CSF-1/1R結合劑(例如，BLZ945或MCS110)之組合係以治療有效量向具有具高CD68表現及高或中CSF-1R表現的胰臟癌或胃癌之受試者投與。

其他例示性CSF-1/1R結合劑在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑包含吡昔替尼(CAS登記號1029044-16-3)。吡昔替尼亦稱為PLX3397或5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺。吡昔替尼為KIT、CSF1R及FLT3之小分子受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑。FLT3、CSF1R及FLT3在多種癌細胞類型中過表現或突變且在腫瘤細胞增殖及轉移中起主要作用。PLX3397可結合於幹細胞因子受體(KIT)、群落刺激因子-1受體(CSF1R)及FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)且抑制其磷酸化，其可引起抑制腫瘤細胞增殖及下調與溶骨轉移性疾病有關之巨噬細胞、破骨細胞及肥大細胞。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為艾瑪圖單抗。艾瑪圖單抗亦稱為RG7155或RO5509554。艾瑪圖單抗為靶向CSF1R之人類化IgG1 mAb。

在一些實施例中，CSF-1/1R結合劑為FPA008。FPA008為抑制CSF1R之人類化mAb。

c-MET抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含c-MET抑制劑。c-MET (一種在多種腫瘤細胞類型中過表現或突變之受體酪胺酸激酶)在腫瘤細胞增殖、存活、侵襲、轉移及腫瘤血管生成中起關鍵作用。c-MET之抑制可誘導過表現c-MET蛋白或表現經組成性活化之c-MET蛋白的腫瘤細胞中之細胞死亡。

在一些實施例中，c-MET抑制劑與PD-1抑制劑以及CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或IDO抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。

例示性c-MET抑制劑在一些實施例中，c-MET抑制劑包含卡馬替尼(INC280)或美國專利第7,767,675號及US 8,461,330中描述之化合物，該等文獻以全文引用之方式併入。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含式I化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
A為N；且
Cy¹ 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z基團取代；
Cy² 為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'基團取代；
L¹ 為CH₂ 、CH₂ CH₂ 、伸環烷基、(CR⁴ R⁵ )_p O(CR⁴ R⁵ )_q 或(CR⁴ R⁵ )_p S(CR⁴ R⁵ )_q ，其中該伸環烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy³ 、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、N₃ 、OR^a 、SR^a 、C(O)R^b 、C(O)NR^c R^d 、C(O)OR^a 、OC(O)R^b 、OC(O)NR^c R^d 、NR^c R^d 、NR^c C(O)R^b 、NR^c C(O)NR^c R^d 、NR^c C(O)OR^a 、C(═NR^g )NR^c R^d 、NR^c C(═NR^g )NR^c R^d 、P(R^f )₂ 、P(OR^e )₂ 、P(O)R^e R^f 、P(O)OR^e OR^f 、S(O)R^b 、S(O)NR^c R^d 、S(O)₂ R^b 、NR^c S(O)₂ R^b 及S(O)₂ NR^c R^d ；
L² 為(CR⁷ R⁸ )_r 、(CR⁷ R⁸ )_s -(伸環烷基)-(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s -(伸芳基)-(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s -(伸雜環烷基)-(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s -(伸雜芳基)-(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s O(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s S(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s C(O)(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s C(O)NR⁹ (CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s C(O)O(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s OC(O)(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s OC(O)NR⁹ (CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s NR⁹ (CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s NR⁹ C(O)NR⁹ (CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s S(O)(CR⁷ R⁸ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s S(O)NR⁷ (CR⁸ R⁹ )_t 、(CR⁷ R⁸ )_s S(O)₂ (CR⁷ R⁸ )_t 或(CR⁷ R⁸ )_s S(O)₂ NR⁹ (CR⁷ R⁸ )_t ，其中該伸環烷基、伸芳基、伸雜環烷基或伸雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy⁴ 、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵基硫基、CN、NO₂ 、N₃ 、OR^a1 、SR^a1 、C(O)R^b1 、C(O)NR^c1 R^d1 、C(O)OR^a1 、OC(O)R^b1 、OC(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)R^b1 、NR^c1 C(O)NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(O)OR^a1 、C(═NR^g )NR^c1 R^d1 、NR^c1 C(═NR^g )NR^c1 R^d1 、P(R^f1 )₂ 、P(OR^e1 )₂ 、P(O)R^e1 R^f1 、P(O)OR^e1 OR^f1 、S(O)R^b1 、S(O)NR^c1 R^d1 、S(O)₂ R^b1 、NR^c1 S(O)₂ R^b1 及S(O)₂ NR^c1 R^d1 ；
R¹ 為H或-W''-X''-Y''-Z''；
R² 為H、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、CN、NO₂ 、OR^A 、SR^A 、C(O)R^B 、C(O)NR^C R^D 、C(O)OR^A 、OC(O)R^B 、OC(O)NR^C R^D 、NR^C R^D 、NR^C C(O)R^B 、NR^C C(O)NR^C R^D 、NR^C C(O)OR^A 、S(O)R^B 、S(O)NR^C R^D 、S(O)₂ R^B 、NR^C S(O)₂ R^B 或S(O)₂ NR^C R^D ；
或R² 及-L² -Cy² 連接在一起以形成下式之基團：

其中環B為稠合芳基或融合雜芳基環，其各自視情況經1、2或3個W'-X'-Y'-Z'基團取代；
R⁴ 及R⁵ 獨立地選自H、鹵基、OH、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、CN及NO₂ ；
或R⁴ 及R⁵ 與其所連接之C原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環烷基、環烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、CN及NO₂ ；
R⁷ 及R⁸ 獨立地選自H、鹵基、OH、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、CN及NO₂ ；
或R⁷ 及R⁸ 與其所連接之C原子一起形成3、4、5、6或7員環烷基或雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、OH、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、CN及NO₂ ；
R⁹ 為H、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基或C₂ _- ₆ 炔基；
W、W'及W''獨立地不存在或獨立地選自C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基、C₂ _- ₆ 伸炔基、O、S、NR^h 、CO、COO、CONR^h 、SO、SO₂ 、SONR^h 及NR^h CONRⁱ ，其中C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基及C₂ _- ₆ 伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、OH、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷氧基、胺基、C₁ _- ₆ 烷基胺基及C₂ _- ₈ 二烷基胺基；
X、X'及X''獨立地不存在或獨立地選自C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基、C₂ _- ₆ 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基，其中C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基、C₂ _- ₆ 伸炔基、伸芳基、伸環烷基、伸雜芳基及伸雜環烷基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO₂ 、OH、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₈ 烷氧基烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷氧基、C₂ _- ₈ 烷氧基烷氧基、環烷基、雜環烷基、C(O)OR^j 、C(O)NR^h Rⁱ 、胺基、C₁ _- ₆ 烷基胺基及C₂ _- ₈ 二烷基胺基；
Y、Y'及Y''獨立地不存在或獨立地選自C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基、C₂ _- ₆ 伸炔基、O、S、NR^h 、CO、COO、CONR^h 、SO、SO₂ 、SONR^h 及NR^h CONRⁱ ，其中C₁ _- ₆ 伸烷基、C₂ _- ₆ 伸烯基及C₂ _- ₆ 伸炔基中之每一者視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、OH、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷氧基、胺基、C₁ _- ₆ 烷基胺基及C₂ _- ₈ 二烷基胺基；
Z、Z'及Z''獨立地選自H、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、N₃ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、C(═NR^g )NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(═NR^g )NR^c2 R^d2 、P(R^f2 )₂ 、P(OR^e2 )₂ 、P(O)R^e2 R^f2 、P(O)OR^e2 OR^f2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 、S(O)₂ NR^c2 R^d2 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、N₃ 、OR^a2 、SR^a2 、C(O)R^b2 、C(O)NR^c2 R^d2 、C(O)OR^a2 、OC(O)R^b2 、OC(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)R^b2 、NR^c2 C(O)NR^c2 R^d2 、NR^c2 C(O)OR^a2 、C(═NR^g )NR^c2 R^d2 、NR^e2 C(═NR^g )NR^c2 R^d2 、P(R^f2 )₂ 、P(OR^e2 )₂ 、P(O)R^e2 R^f2 、P(O)OR^e2 OR^f2 、S(O)R^b2 、S(O)NR^c2 R^d2 、S(O)₂ R^b2 、NR^c2 S(O)₂ R^b2 及S(O)₂ NR^c2 R^d2 ；
其中兩個相鄰-W-X-Y-Z基團與其所連接之原子一起視情況形成稠合4-20員環烷基環或稠合4-20員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(═NR^g )NR^c3 R^d3 NR^c3 C(═NR^g )NR^c3 R^d3 S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；
其中兩個相鄰-W'-X'-Y'-Z'基團與其所連接之原子一起視情況形成稠合4-20員環烷基環或稠合4-20員雜環烷基環，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C_2-6 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、OR^a3 、SR^a3 、C(O)R^b3 、C(O)NR^c3 R^d3 、C(O)OR^a3 、OC(O)R^b3 、OC(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)R^b3 、NR^c3 C(O)NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(O)OR^a3 、C(═NR^g )NR^c3 R^d3 、NR^c3 C(═NR^g )NR^c3 R^d3 S(O)R^b3 、S(O)NR^c3 R^d3 、S(O)₂ R^b3 、NR^c3 S(O)₂ R^b3 、S(O)₂ NR^c3 R^d3 、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；
Cy³ 及Cy⁴ 獨立地選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、鹵硫基、CN、NO₂ 、N₃ 、OR^a4 、SR^a4 、C(O)R^b4 、C(O)NR^c4 R^d4 、C(O)OR^a4 、OC(O)R^b4 、OC(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)R^b4 、NR^c4 C(O)NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(O)OR^a4 、C(═NR^g )NR^c4 R^d4 、NR^c4 C(═NR^g )NR^c4 R^d4 、P(R^f4 )₂ 、P(OR⁴ )₂ 、P(O)R^e4 R^f4 、P(O)OR^e4 OR^f4 、S(O)R^b4 、S(O)NR^c4 R^d4 、S(O)₂ R^b4 、NR^c4 S(O)₂ R^b4 及S(O)₂ NR^c4 R^d4 ；
R^A 為H、C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基、C₂ _- ₄ 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基、C₂ _- ₄ 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基及C₁ _- ₄ 烷基；
R^B 為H、C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基、C₂ _- ₄ 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基或C₂ _- ₄ 炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基及C₁ _- ₄ 烷基；
R^C 及R^D 獨立地選自H、C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基或C₂ _- ₄ 炔基，其中該C₁ _- ₄ 烷基、C₂ _- ₄ 烯基或C₂ _- ₄ 炔基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基及C₁ _- ₄ 烷基；
或R^C 及R^D 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基及C₁ _- ₄ 烷基；
R^a 、R^a1 、R^a2 、R^a3 及R^a4 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^b 、R^b1 、R^b2 、R^b3 及R^b4 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^c 及R^d 獨立地選自H、C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
或R^c 及R^d 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^c1 及R^d1 獨立地選自H、C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
或R^c1 及R^d1 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^c2 及R^d2 獨立地選自H、C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基，其中該C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、芳基雜芳基、聯芳基、雜芳基環烷基、雜芳基雜環烷基、雜芳基芳基及聯雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)OR^a4 、C(O)R^b4 、S(O)₂ R^b3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；
或R^c2 及R^d2 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷氧基、羥基烷基、氰基烷基、芳基、雜芳基、C(O)OR^a4 、C(O)R^b4 、S(O)₂ R^b3 、烷氧基烷基及烷氧基烷氧基；
R^c3 及R^d3 獨立地選自H、C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
或R^c3 及R^d3 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^c4 及R^d4 獨立地選自H、C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C₁ _- ₁₀ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
或R^c4 及R^d4 與其所連接之N原子一起形成4、5、6或7員雜環烷基或雜芳基，其各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 烷氧基、C₁ _- ₆ 鹵烷基及C₁ _- ₆ 鹵烷氧基；
R^e 、R^e1 、R^e2 及R^e4 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、(C₁ _- ₆ 烷氧基)-C₁ _- ₆ 烷基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基及雜環烷基烷基；
R^f 、R^f1 、R^f2 及R^f4 獨立地選自H、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基及雜環烷基；
R^g 為H、CN及NO₂ ；
R^h 及Rⁱ 獨立地選自H及C₁ _- ₆ 烷基；
R^j 為H、C₁ _- ₆ 烷基、C₁ _- ₆ 鹵烷基、C₂ _- ₆ 烯基、C₂ _- ₆ 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基；
p為0、1、2、3或4；
q為0、1、2、3或4；
r為0、1、2、3、4、5或6；
s為0、1、2、3或4；且
t為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含選自以下之化合物：2-(4-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-(4-氟苯基)-7-[1-(4-甲氧基苯基)-環丙基]-咪唑并[1,2-b]-[1,2,4]三嗪；6-(1-(2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)環丙基)喹啉；2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基硫基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酸甲酯；2-(4-溴-3-氟苯基)-7-(4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-(4-氟苯基)-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪；2-氟-N-甲基-4-[7-(喹喏啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺；6-{1-[2-(4-嘧啶-5-基-苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]環丙基}喹啉；6-(1-{2-[4-(1-乙醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基}環丙基)喹啉；6-[1-(2-{4-[1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]苯基}咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基)環丙基]喹啉；N,N-二甲基-5-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺；6-(1-{2-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基}環丙基)-喹啉；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺；4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯甲醯胺；N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-環丁基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-(1-吡啶-2-基環丙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-苯甲基-2-羥基乙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；(3R)-1-{4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇；4-(7-(1-(喹啉-6-基)環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；N-環丙基-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(甲氧基甲基)-2-甲基丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺；N-嘧啶-4-基-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-{(1R)-1-[(二甲基胺基)羰基]-2-甲基丙基}-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺；(3R)-1-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯基}吡咯啶-3-醇；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；6-{2-[3-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基]咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基甲基}喹啉；3-{2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮；N-(1S)-2,2-二甲基-1-[(甲基胺基)羰基]丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-(1S)-1-[(二甲基胺基)羰基]-2,2-二甲基丙基-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[(1S)-1-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-2,2-二甲基丙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-{(1S)-1-[(二甲基胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-{(1R)-3-甲基-1-[(甲基胺基)羰基]丁基}-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-{(1R)-1-[(二甲基胺基)羰基]-3-甲基丁基}-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-[(1R)-1-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-3-甲基丁基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；3-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}丙腈；4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基乙腈；2-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}乙醯胺；4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；2-氟-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丁基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[4-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-(環丙基甲基)-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-N-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-氟-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-哌啶-1-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-2-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-3-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(吡啶-4-基甲基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(2-吡啶-2-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-3-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(1-吡啶-4-基乙基)-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-2,2-二甲基丙基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(羥基甲基)環戊基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-(反-4-羥基環己基)-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-甲基-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-環丙基-2-氟-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；2-氟-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]-4-[7-(1-喹啉-6-基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；N-(3-[2-(4-溴-3-氟苯基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]甲基苯基)-N'-乙基脲；2-(2,3-二氯苯基)-7-(1-喹啉-6-基環丙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-3-胺；2-氟-N-[(1-羥基環丙基)甲基]-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；4-(氰基甲基)-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；(1-乙醯基-4-{4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]-1H-吡唑-1-基}哌啶-4-基)乙腈，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲醯胺二鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含下式之化合物：
。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)以及MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)、IL-1b抑制劑(例如，本文所描述之IL-1b抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者。

在一些實施例中，包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)之組合與單獨的任一藥劑相比導致MC38小鼠模型中之腫瘤控制改良。

在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係以約100-2000 mg、約200-2000 mg、約200-1000 mg或約200-800 mg (例如，約400 mg、約500 mg或約600 mg)之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係以約400 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係以約600 mg之劑量一天兩次投與。在一實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係以約200 mg之劑量(例如，每劑量200 mg)一天兩次投與。

在一些實施例中，c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)組合投與。在一個實施例中c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(INC280))係以約200 mg之劑量一天兩次(例如，每劑量200 mg)投與，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、LAG-3抑制劑(例如，LAG525)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如TNBC。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、LAG-3抑制劑(例如，LAG525)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)之組合得到c-MET於腫瘤形成中之作用支持。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、LAG-3抑制劑(例如，LAG525)及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑)。在一些實施例中，LAG525係例如在投與PDR001之前投與(例如，輸注)。在一些實施例中，PDR001係在投與LAG525之後投與(例如，輸注)。在一些實施例中，PDR001及LAG525兩者係在相同位點投與(例如，輸注)。在一些實施例中，c-MET抑制劑係與投與(例如，輸注)LAG525及PDR001同一天投與。在一些實施例中，當c-MET抑制劑係與投與LAG525及PDR001同一天投與時，c-MET抑制劑係在投與(例如，輸注)LAG525及PDR001之前投與。

其他例示性c-MET抑制劑在一些實施例中，c-MET抑制劑包含JNJ-38877605。JNJ-38877605為c-Met之經口可用的小分子抑制劑。JNJ-38877605選擇性結合至c-MET，藉此抑制c-MET磷酸化且干擾c-Met信號轉導路徑。

在一些實施例中，c-Met抑制劑為AMG 208。AMG 208為c-MET之選擇性小分子抑制劑。AMG 208抑制c-MET之配體依賴性及配體獨立性活化，抑制其酪胺酸激酶活性，該活性可引起過表現c-Met之腫瘤中之細胞生長抑制。

在一些實施例中，c-Met抑制劑包含AMG 337。AMG 337為c-Met之經口生物可用抑制劑。AMG 337選擇性結合於c-MET，藉此干擾c-MET信號轉導路徑。

在一些實施例中，c-Met抑制劑包含LY2801653。LY2801653為c-Met之經口可用的小分子抑制劑。LY2801653選擇性結合於c-MET，藉此抑制c-MET磷酸化且干擾c-Met信號轉導路徑。

在一些實施例中，c-Met抑制劑包含MSC2156119J。MSC2156119J為c-Met之經口生物可用抑制劑。MSC2156119J選擇性結合於c-MET，其抑制c-MET磷酸化且干擾c-Met介導之信號轉導路徑。

在一些實施例中，c-MET抑制劑為卡馬替尼。卡馬替尼亦稱為INCB028060。卡馬替尼為c-MET之經口生物可用抑制劑。卡馬替尼選擇性結合於c-Met，藉此抑制c-Met磷酸化且干擾c-Met信號轉導路徑。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含克卓替尼。克卓替尼亦稱為PF-02341066。克卓替尼為受體酪胺酸激酶退行性淋巴瘤激酶(ALK)及c-Met/肝細胞生長因子受體(HGFR)之基於胺基吡啶的經口可用抑制劑。克卓替尼以ATP競爭性方式結合於且抑制ALK激酶及ALK融合蛋白。另外，克卓替尼抑制c-Met激酶且干擾c-Met信號傳導路徑。總而言之，此藥劑抑制腫瘤細胞生長。

在一些實施例中，c-MET抑制劑包含格瓦替尼。格瓦替尼為具有潛在抗腫瘤活性之c-MET及VEGFR-2之經口生物可用雙重激酶抑制劑。格瓦替尼結合於c-MET及VEGFR-2且抑制其活性，其可抑制過表現此等受體酪胺酸激酶之腫瘤細胞之腫瘤細胞生長及存活。

在一些實施例中，c-MET抑制劑為提瓦替尼。提瓦替尼亦稱為ARQ 197。提瓦替尼為c-MET之經口生物可用的小分子抑制劑。提瓦替尼結合至c-MET蛋白且干擾c-Met信號轉導路徑，其可誘導過表現c-MET蛋白或表現組成性活化c-Met蛋白之腫瘤細胞發生細胞死亡。

TGF-β抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含轉型生長因子β (亦稱為TGF-β TGFβ、TGFb或TGF-β，在本文中可互換使用)抑制劑。

TGF-β屬於結構相關細胞介素之大家族，包括例如骨骼形態發生蛋白(BMP)、生長及分化因子、活化素及抑制素。在一些實施例中，本文所描述之TGF-β抑制劑可結合及/或抑制TGF-β之一或多種同功異型物(例如，TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3中之一者、兩者或全部)。

在正常條件下，TGF-β例如經由誘導抗增殖及細胞凋亡反應，維持內穩定且限制上皮、內皮、神經元及造血細胞譜系之生長。典型及非典型信號傳導路徑參與對TGF-β之細胞反應。TGF-β/Smad典型路徑之活化可介導TGF-β之抗增殖效應。非典型TGF-β路徑可活化額外細胞內路徑，例如，有絲分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)、磷脂醯肌醇3激酶/蛋白激酶B、ρ樣GTP酶(Tian等人Cell Signal . 2011; 23(6):951-62；Blobe等人N Engl J Med . 2000; 342(18):1350-8)，因此調節上皮細胞向間葉細胞轉化(EMT)及/或細胞運動性。

TGF-β信號傳導路徑之改變與人類疾病(例如，癌症、心血管疾病、纖維化、生殖病症及傷口癒合)相關。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，TGF-β在癌症中之作用視疾病背景(例如，腫瘤階段及基因改變)及/或細胞環境而定。舉例而言，在癌症晚期，TGF-β可例如藉由促進腫瘤生長(例如，誘導EMT)、阻斷抗腫瘤免疫反應、增加腫瘤相關纖維化或增強血管生成來調節癌症相關過程(Wakefield及HillNat Rev Cancer . 2013; 13(5):328-41)。在某些實施例中，包含本文所描述之TGF-β抑制劑的組合用於治療處於晚期之癌症、轉移性癌症或晚期癌症。

臨床前證據表明，TGF-β在免疫調節中起重要作用(Wojtowicz-PragaInvest New Drugs. 2003; 21(1):21-32；Yang等人Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7)。TGF-β可經由若干機制下調宿主免疫反應，該等機制例如為T輔助平衡朝Th2免疫表型偏移；抑制抗腫瘤Th1型反應及M1型巨噬細胞；抑制細胞毒性CD8+ T淋巴細胞(CTL)、NK淋巴細胞及樹突狀細胞功能，產生CD4+CD25+ T調節細胞；或促進具有由免疫抑制性細胞介素(例如，IL10或VEGF)、促炎性細胞介素(例如，IL6、TNFα或IL1)之分泌介導的促腫瘤活性之M2型巨噬細胞，及產生具有遺傳毒性活性之反應性氧物種(ROS)(Yang等人Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7；Truty及UrrutiaPancreatology. 2007; 7(5-6):423-35；Achyut等人Gastroenterology . 2011; 141(4):1167-78)。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑與PD-1抑制劑以及LAG-3抑制劑、GITR促效劑、c-MET抑制劑、IDO抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，TGF-β抑制劑係選自夫蘇木單抗或XOMA 089。

例示性TGF-β抑制劑在一些實施例中，TGF-β抑制劑包含XOMA 089或國際申請公開案第WO 2012/167143號中揭示之化合物，該文獻以全文引用之方式併入。

XOMA 089亦稱為XPA.42.089。XOMA 089為完全人類單株抗體，其特異性結合且中和TGF-β 1及2配體。

XOMA 089之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 240) (WO 2012/167143中揭示為SEQ ID NO: 6)。XOMA 089之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSK SVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 241) (WO 2012/167143中揭示為SEQ ID NO: 8)。

XOMA 089以高親和力結合至人類TGF-β同功異型物。一般而言，XOMA 089以高親和力結合至TGF-β1及TGF-β2，且程度較低地結合至TGF-β3。在Biacore檢定中，人類TGF-β上XOMA 089之K_D 對於TGF-β1為14.6 pM，對於TGF-β2為67.3 pM，且對於TGF-β3為948 pM。考慮到與所有三種TGF-β同功異型物之高親和力結合，在某些實施例中，預期XOMA 089以如本文所描述的XOMA 089之劑量結合至TGF-β1、2及3。XOMA 089與嚙齒動物及食蟹獼猴TGF-β交叉反應且展示活體外及活體內功能活性，使得嚙齒動物及食蟹獼猴為毒理學研究之相關物種。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，對PD-1免疫療法之抗性與轉錄簽名之存在相關，該轉錄簽名包括例如連接至TGF-β信號傳導及TGF-β依賴性過程(例如，傷口癒合或血管生成)之基因(Hugo等人Cell . 2016; 165(1):35-44)。在一些實施例中，TGF-β阻斷延伸抑制PD-1/PD-L1軸的療法之治療窗。TGF-β抑制劑可例如藉由調節腫瘤微環境(例如，血小管生成、纖維化或影響效應T細胞募集之因素)來影響PD-1免疫療法之臨床益處(Yang等人Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7；Wakefield及HillNat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41；Truty及UrrutiaPancreatology. 2007; 7(5-6):423-35)。

在不希望受理論束縛的情況下，亦相信，在一些實施例中，抗腫瘤免疫循環之多種元件表現PD-1及TGF-β受體兩者，且PD-1及TGF-β受體有可能傳播非冗餘細胞信號。舉例而言，在同原前列腺癌之小鼠模型中，使用TGFBRII之任一顯性陰性形式或消除T細胞中之TGF-β產生可延遲腫瘤生長(Donkor等人Immunity. 2011; 35(1):123-34；Diener等人Lab Invest. 2009; 89(2):142-51)。對轉殖基因的小鼠前列腺腺癌(TRAMP)小鼠之研究顯示，阻斷授受性轉移T細胞中之TGF-β信號傳導增加其存留及抗腫瘤活性(Chou等人J Immunol. 2012; 189(8):3936-46)。轉移T細胞之抗腫瘤活性可隨時間推移而降低，部分歸因於腫瘤浸潤淋巴細胞中之PD-1上調，支持如本文所描述的PD-1及TGF-β抑制之組合。使用針對PD-1或TGF-β之中和抗體亦可例如藉由增強Tregs分化及功能之調節而影響Tregs，考慮到其高PD-1表現量及其對TGF-β刺激之反應性(Riella等人Am J Transplant . 2012; 12(10):2575-87)，證實PD-1及TGF-β抑制之組合治療癌症。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，癌症可使用TGF-β逃避免疫監視以促進腫瘤生長及轉移性進程。舉例而言，在某些晚期癌症中，高TGF-β水準與腫瘤侵襲性及不良預後相關，且TGF-β路徑可促進癌細胞運動性、侵襲、EMT或幹細胞表型中之一或多者。由癌細胞及白細胞群體介導(例如，經由多種細胞表現或分泌之分子，例如，IL-10或TGF-β)之免疫調節可在某些患者中限制對檢查點抑制劑作為單一療法之反應。在某些實施例中，與檢查點抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)組合抑制TGF-β用於治療對檢查點抑制劑(例如，抗PD-1)單一療法無反應或不良反應之癌症，例如，胰臟癌或結腸直腸癌(例如，微衛星穩定結腸直腸癌(MSS-CRC))。在其他實施例中，與檢查點抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)組合抑制TGF-β用於治療展示高水準效應T細胞浸潤之癌症，例如，肺癌(例如，非小細胞肺癌)、乳癌(例如，三陰性乳癌)、肝癌(例如，肝細胞癌)、前列腺癌或腎癌(例如，透明細胞腎細胞癌)。在一些實施例中，TGF-β抑制劑及PD-1抑制劑之組合導致協同效應。

在一個實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.1 mg/kg與20 mg/kg之間，例如，0.1 mg/kg與15 mg/kg之間、0.1 mg/kg與12 mg/kg之間、0.3 mg/kg與6 mg/kg之間、1 mg/kg與3 mg/kg之間、0.1 mg/kg與1 mg/kg之間、0.1 mg/kg與0.5 mg/kg之間、0.1 mg/kg與0.3 mg/kg之間、0.3 mg/kg與3 mg/kg之間、0.3 mg/kg與1 mg/kg之間、3 mg/kg與6 mg/kg之間或6 mg/kg與12 mg/kg之間的劑量，例如，以約0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg或15 mg/kg之劑量，例如每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每六週一次投與。

在一個實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.1 mg/kg與15 mg/kg之間(例如，0.3 mg/kg與12 mg/kg之間或1 mg/kg與6 mg之間，例如，約0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg或15 mg/kg)的劑量例如每三週一次投與。舉例而言，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)可以0.1 mg/kg與1 mg/kg之間(例如，0.1 mg/kg與1 mg/kg之間，例如，0.3 mg/kg)的劑量例如每三週一次投與。在一個實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係靜脈內投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)組合投與。

在一個實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.1 mg/kg與15 mg/kg之間(例如，0.3 mg/kg與12 mg/kg之間或1 mg/kg與6 mg之間，例如，約0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg或15 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如靜脈內投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以50 mg與500 mg之間的劑量(例如，100 mg與400 mg之間，例如，以約100 mg、200 mg、300 mg、或400 mg之劑量)例如每3週一次或每4週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以100 mg與300 mg之間的劑量(例如，以約100 mg、200 mg或300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以約0.1 mg/kg或0.3 mg/kg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以約100 mg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以約0.3 mg/kg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以約100 mg或300 mg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以約1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、12 mg/kg或15 mg/kg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以約300 mg之劑量例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.1 mg與0.2 mg之間(例如，約0.1 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以50 mg與200 mg之間(例如，約100 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.2 mg與0.5 mg之間(例如，約0.3 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以50 mg與200 mg之間(例如，約100 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.2 mg與0.5 mg之間(例如，約0.3 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以0.5 mg與2 mg之間(例如，約1 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以2 mg與5 mg之間(例如，約3 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以5 mg與10 mg之間(例如，約6 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以10 mg與15 mg之間(例如，約12 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係以10 mg與20 mg之間(例如，約15 mg/kg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以200 mg與400 mg之間(例如，約300 mg)的劑量例如每三週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係在投與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)之前投與。在其他實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)係在投與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)之後投與。在某些實施例中，TGF-β抑制劑(例如，XOMA 089)及PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係分開投與，兩次投藥之間中斷至少30分鐘(例如，至少1、1.5或2小時)。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)以及MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)、IL-1β抑制劑(例如，本文所描述之IL-1b抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，TGFβ在CRC及胰臟癌中促進Treg亞群之免疫抑制。在一些實施例中，包含PD-1抑制劑、TGF-β抑制劑以及MEK抑制劑、IL-1b抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者的組合係以治療有效量向例如具有CRC或胰臟癌之受試者投與。

在一些實施例中，包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)之組合與任一單獨的單一藥劑相比在鼠類MC38 CRC模型中在控制腫瘤生長方面展示改良之功效。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，TGF-β抑制劑與PD-1抑制劑的組合改良(例如，增加)PD-1抑制劑之功效。在一些實施例中，向具有例如CRC之受試者投與的包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑)之組合可導致PD-1抑制劑之功效改良(例如，增加)。

其他例示性TGF-β抑制劑在一些實施例中，TGF-β抑制劑包含夫蘇木單抗(CAS登記號：948564-73-6)。夫蘇木單抗亦稱為GC1008。夫蘇木單抗為人類單株抗體，其結合於且抑制TGF-β同功異型物1、2及3。

夫蘇木單抗之重鏈具有以下胺基酸序列：

。

夫蘇木單抗之輕鏈具有以下胺基酸序列：

。

夫蘇木單抗揭示於例如國際申請公開案第WO 2006/086469號及美國專利第8,383,780號及第8,591,901號中，該等文獻以全文引用之方式併入。

A2aR拮抗劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含腺苷A2a受體(A2aR)拮抗劑(例如，A2aR路徑之抑制劑，例如，腺苷抑制劑，例如，A2aR或CD-73之抑制劑)。在一些實施例中，A2aR拮抗劑與PD-1抑制劑以及CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑、c-MET抑制劑或IDO抑制劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis)、CPI444/V81444 (Corvus/Genentech)、AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares)、韋帕迪蘭(Redox/Juno)、GBV-2034 (Globavir)、AB928 (Arcus Biosciences)、茶鹼、伊曲茶鹼(Kyowa Hakko Kogyo)、托紮耐特/SYN-115 (Acorda)、KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo)、ST-4206 (Leadiant Biosciences)或普雷迪南/SCH 420814 (Merck/Schering)。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，A2aR之抑制導致IL-1b上調。

例示性A2aR拮抗劑在一些實施例中，A2aR拮抗劑包含PBF509 (NIR178)或美國專利第8,796,284號或國際申請公開案第WO 2017/025918號中揭示之化合物，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。PBF509 (NIR178)亦稱為NIR178。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑包含式(I)化合物：

其中
R¹ 表示選自由以下組成之群的五員雜芳基環：吡唑、噻唑及三唑環，其視情況經一或兩個鹵素原子或一或兩個甲基取代；
R² 表示氫原子；
R³ 表示溴或氯原子；
R⁴ 獨立地表示：
a) 五員雜芳基，其視情況經一或多個鹵素原子或一或多個選自由以下組成之群的基團取代：烷基、環烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、單或二烷基胺基
b) 基團—N(R⁵ )(R⁶ )，其中R⁵ 及R⁶ 獨立地表示：
氫原子；
3至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基或環烷基，其視情況經一或多個鹵素原子或一或多個選自由以下組成之群的基團取代：環烷基(3-8個碳原子)、羥基、烷氧基、胺基、單及二烷基胺基(1-8個碳原子)；
或R⁵ 及R⁶ 與其所連接之氮原子一起形成可插入其他雜原子之4至6員飽和雜環基，其視情況經一或多個鹵素原子或一或多個烷基(1-8個碳原子)、羥基、低碳烷氧基、胺基、單或二烷基胺基取代，或
c) 基團—OR⁷ 或—SR⁷ ，其中R⁷ 獨立地表示：
直鏈或分支鏈烷基(1-8個碳原子)或環烷基(3-8個碳原子)，其視情況經一或多個鹵素原子或一或多個選自由以下組成之群的基團取代：烷基(1-8個碳原子)、烷氧基(1-8個碳原子)、胺基、單或二烷基胺基(1-8個碳原子)；或
苯基環，其視情況經一或多個鹵素原子取代。

在某些實施例中，A2aR拮抗劑包含5-溴-2,6-二-(1H -吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如5-溴-2,6-二-(1H -吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)係以約2 mg至約2000 mg、約2 mg至約500 mg、約50 mg至約300 mg、例如約50 mg至約100 mg (例如約80 mg)、約150 mg至約200 mg (例如約160 mg)或約200 mg至約250 mg (例如約240 mg)之每日劑量投與。在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如5-溴-2,6-二-(1H -吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)係以約1至30 mg/kg (例如約1至25 mg/kg、約1至20 mg/kg或約1至6 mg/kg)之劑量一天一次或一天兩次經口投與。在一個實施例中，A2aR拮抗劑(例如5-溴-2,6-二-(1H -吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)係以約80 mg、160 mg、320 mg或640 mg之劑量一天兩次向約50-70 kg之受試者投與。在一個實施例中，A2aR拮抗劑(例如5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)係以每劑量約80 mg之劑量一天兩次(例如每天約160 mg之總劑量)投與。在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如5-溴-2,6-二-(1H -吡唑-1-基)嘧啶-4-胺)係經口投與。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含PD-1抑制劑(例如PDR001)、LAG-3抑制劑(例如LAG525)及A2aR拮抗劑(例如PBF509 (NIR178))。在一些實施例中，此組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如TNBC。在不希望受理論束縛下，相信包含PD-1抑制劑(例如PDR001)、LAG-3抑制劑(例如LAG525)及A2aR拮抗劑(例如PBF509 (NIR178))之組合可導致調節腫瘤微環境，造成例如抗腫瘤反應。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)、LAG-3抑制劑(例如，LAG525)及A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))，係根據本文所描述之給藥方案投與。在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))係在循環(例如，28天循環)之第1天投與。在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))係以每劑量約60-100 mg (例如，約80 mg)之劑量一天兩次(例如，每天約120-200 mg (例如，160 mg)之總劑量)例如經口在28天循環之第1天投與。在一些實施例中，A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))係以每劑量約60-100 mg (例如，約80 mg)之劑量一天兩次例如經口投與，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及GITR促效劑(例如，本文所描述之GITR促效劑，例如，GWN323)。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及GWN323。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及TIM-3抑制劑(例如，MBG453)。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及MBG453。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及IL-1b抑制劑(例如，本文所描述之IL-1b抑制劑)。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及TGF-β抑制劑(例如，本文所描述之TGF-β抑制劑，例如，NIS793)。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及NIS793。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及c-MET抑制劑(例如，本文所描述之c-MET抑制劑，例如，卡馬替尼(INC280))。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及卡馬替尼(INC280)。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包含A2aR拮抗劑(例如，PBF509 (NIR178))及CSF-1/1R結合劑(例如，本文所描述之CSF-1/1R結合劑，例如，BLZ945或MCS110)。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及BLZ945。在一些實施例中，組合包含PBF509 (NIR178)及MCS110。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

其他例示性A2aR拮抗劑在某些實施例中，A2aR拮抗劑包含CPI444/V81444。CPI-444及其他A2aR拮抗劑揭示於國際申請公開案第WO 2009/156737號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為(S )-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H -[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為(R )-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H -[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其外消旋物。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H -[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。

在某些實施例中，A2aR拮抗劑為AZD4635/HTL-1071。A2aR拮抗劑揭示於國際申請公開案第WO 2011/095625號中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三嗪-3-胺。

在某些實施例中，A2aR拮抗劑為ST-4206 (Leadiant Biosciences)。在某些實施例中，A2aR拮抗劑為美國專利第9,133,197號中描述之A2aR拮抗劑，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

在某些實施例中，A2aR拮抗劑為美國專利第8,114,845號及第9,029,393號、美國申請公開案第2017/0015758號及第2016/0129108號中描述之A2aR拮抗劑，該等文獻以全文引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑為伊曲茶鹼(CAS登記號：155270-99-8)。伊曲茶鹼亦稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。伊曲茶鹼揭示於例如LeWitt等人 (2008)Annals of Neurology 63 (3): 295-302中。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑為托紮耐特(Biotie)。托紮耐特亦稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-嗎啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮耐特阻斷A2a受體處內源性腺苷之作用，引起D2受體處多巴胺作用之增強及mGluR5受體處麩胺酸作用之抑制。在一些實施例中，A2aR拮抗劑為普雷迪南(CAS登記號：377727-87-2)。普雷迪南亦稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普雷迪南係作為起腺苷A2A受體處之強效及選擇性拮抗劑之作用的藥物研發。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑為韋帕迪蘭。韋帕迪蘭亦稱為BIIB014、V2006或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。

其他例示性A2aR拮抗劑包括例如ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943或ZM-241,385。

在一些實施例中，A2aR拮抗劑為A2aR路徑拮抗劑(例如，CD-73抑制劑，例如，抗CD73抗體)，其為MEDI9447。MEDI9447為對CD73具有特異性之單株抗體。藉由CD73靶向腺苷之細胞外產生可降低腺苷之免疫抑制作用。報導MEDI9447具有廣泛活性，例如抑制CD73外核苷酸酶活性，緩解AMP介導之淋巴細胞抑制及抑制同基因型腫瘤生長。MEDI9447可驅動腫瘤微環境內骨髓及淋巴浸潤白細胞群體之變化。此等變化包括例如CD8效應細胞及活化巨噬細胞增加，以及骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)及調節性T淋巴細胞之比例降低。

IDO抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)及/或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO)之抑制劑。在一些實施例中，IDO抑制劑與PD-1抑制劑以及TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者或全部)組合使用。在一些實施例中，組合用於治療胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，IDO抑制劑係選自(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(亦稱為艾帕斯塔或INCB24360)、吲哚莫德(NLG8189)、(1-甲基-D-色胺酸)、α-環己基-5H-咪唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(亦稱為NLG919)、吲哚莫德、BMS-986205 (先前為F001287)。

例示性IDO抑制劑在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為吲哚莫德(New Link Genetics)。吲哚莫德(1-甲基-色胺酸之D異構體)為經口投與之小分子吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)路徑抑制劑，其干擾腫瘤用於逃避免疫介導之破壞之機制。

在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為NLG919 (New Link Genetics)。NLG919為強效IDO (吲哚胺-(2,3)-雙加氧酶)路徑抑制劑，其在無細胞檢定中具有7 nM/75 nM之Ki/EC50。

在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為艾帕斯塔(CAS登記號：1204669-58-8)。艾帕斯塔亦稱為INCB24360或INCB024360 (Incyte)。艾帕斯塔為強效及選擇性吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO1)抑制劑，其IC50為10 nM，與其他相關酶(諸如IDO2或色胺酸2,3-雙加氧酶(TDO))相比具有高選擇性。

在一些實施例中，IDO/TDO抑制劑為F001287 (Flexus/BMS)。F001287為吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)之小分子抑制劑。

STING促效劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含STING促效劑。在一些實施例中，STING促效劑為環狀二核苷酸，例如包含嘌呤或嘧啶核鹼基之環狀二核苷酸(例如，腺苷、鳥嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶或胞嘧啶核鹼基)。在一些實施例中，環狀二核苷酸之核鹼基包含相同核鹼基或不同核鹼基。

在一些實施例中，STING促效劑包含腺苷或鳥苷核鹼基。在一些實施例中，STING促效劑包含一個腺苷核鹼基及一個鳥苷核鹼基。在一些實施例中，STING促效劑包含兩個腺苷核鹼基或兩個鳥苷核鹼基。

在一些實施例中，STING促效劑包含經修飾之環狀二核苷酸，例如包含經修飾之核鹼基、經修飾之核糖或經修飾之磷酸鍵。在一些實施例中，經修飾之環狀二核苷酸包含經修飾之磷酸鍵，例如硫代磷酸。

在一些實施例中，STING促效劑包含具有2',5'或3',5'磷酸鍵之環狀二核苷酸(例如，經修飾之環狀二核苷酸)。在一些實施例中，STING促效劑包含磷酸鍵周圍之Rp或Sp立體化學之環狀二核苷酸(例如，經修飾之環狀二核苷酸)。

在一些實施例中，STING促效劑為MK-1454 (Merck)。MK-1454為活化STING路徑之環狀二核苷酸干擾素基因刺激劑(STING)促效劑。例示性STING促效劑揭示於例如PCT公開案第WO 2017/027645號中。

半乳糖凝集素抑制劑半乳糖凝集素為結合至β半乳糖苷酶糖之蛋白質家族。蛋白質之半乳糖凝集素家族包含至少半乳糖凝集素-1、半乳糖凝集素-2、半乳糖凝集素-3、半乳糖凝集素-4、半乳糖凝集素-7及半乳糖凝集素-8。半乳糖凝集素亦稱為S型凝集素，且為具有例如細胞內及細胞外功能之可溶性蛋白質。

半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3高度表現於各種腫瘤類型中。半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3可促進血管生成及/或使骨髓細胞朝促腫瘤表型再程式化，例如，增強來自骨髓細胞之免疫抑制。可溶性半乳糖凝集素-3亦可結合至浸潤T細胞及/或使浸潤T細胞不活化。在一些實施例中，本文所描述之癌症表現高水準之半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或兩者。

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，用抑制劑(例如，本文所描述之抑制劑)降低(例如，抑制)半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3兩者之一或多種功能可藉由減少腫瘤微環境中之免疫抑制(例如，促進或恢復抗腫瘤免疫反應)而減少腫瘤生長。舉例而言，抗腫瘤免疫反應可藉由增加浸潤T細胞之數目、活化浸潤T細胞及/或使骨髓細胞朝抗腫瘤表型再程式化而促進或恢復。在一些實施例中，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或兩者之抑制導致例如腫瘤微環境中之免疫細胞浸潤(例如，T細胞浸潤)增加。在一些實施例中，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或兩者之抑制導致例如腫瘤微環境中之T細胞(例如，浸潤T細胞)活化增加，導致例如腫瘤生長減少或腫瘤消除。在其他實施例中，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或兩者之抑制導致骨髓細胞朝抗腫瘤表型再程式化。在某些實施例中，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3或兩者之抑制例如藉由逆轉或恢復免疫抑制而減少腫瘤生長及/或消除腫瘤。

在某些實施例中，本文所描述之組合包含半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑。在一些實施例中，組合包含半乳糖凝集素-1抑制劑及半乳糖凝集素-3抑制劑。在一些實施例中，組合包含靶向半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3兩者之雙特異性抑制劑(例如，雙特異性抗體分子)。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑與一或多種本文所描述之治療劑組合使用。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑與PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑(例如，PDR001))組合使用。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑與PD-1抑制劑及一或多種本文所描述之額外治療劑組合使用。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑係選自抗半乳糖凝集素抗體分子、GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)、半乳糖凝集素-3C (Mandal Med)、Anginex或OTX-008 (OncoEthix, Merck)。

例示性 半乳糖凝集素 抑制劑
在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗體分子。在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子且結合單一抗原決定基。例如，具有複數個免疫球蛋白可變結構域序列之單特異性抗體分子，該等序列中之每一者結合相同抗原決定基。在一實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素(例如，抗半乳糖凝集素-1或抗半乳糖凝集素-3)抗體分子。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素-1抗體分子。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為抗半乳糖凝集素-3抗體分子。

在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如，其包含複數個免疫球蛋白可變結構域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變結構域序列對於第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變結構域序列對於第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之次單位)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同次單位)上。在一實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變結構域。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。

在一實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為多特異性抗體分子。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對不超過兩種抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵為對於第一抗原決定基具有結合特異性之第一免疫球蛋白可變結構域序列及對於第二抗原決定基具有結合特異性之第二免疫球蛋白可變結構域序列。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之次單位)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同次單位)上。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的重鏈可變結構域序列及輕鏈可變結構域序列，及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的重鏈可變結構域序列及輕鏈可變結構域序列。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的半抗體。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含具有針對第一抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段及具有針對第二抗原決定基之結合特異性的半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對於第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。在一實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為雙特異性抗體分子。在一實施例中，第一抗原決定基位於半乳糖凝集素-1上，且第二抗原決定基位於半乳糖凝集素-3上。

在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為可結合至且抑制半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)功能之肽(例如，蛋白質)。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為可結合至且抑制半乳糖凝集素-3功能之肽。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為肽半乳糖凝集素-3C。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為美國專利6,770,622中揭示之半乳糖凝集素-3抑制劑，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

半乳糖凝集素-3C為半乳糖凝集素-3之N端截短蛋白質，且充當例如半乳糖凝集素-3之競爭性抑制劑。半乳糖凝集素-3C阻止內源性半乳糖凝集素-3結合至例如癌細胞之表面上之例如層黏連蛋白及細胞外基質(ECM)中之其他β-半乳糖苷酶糖結合物。半乳糖凝集素-3C及其他例示性半乳糖凝集素抑制肽揭示於美國專利6,770,622中。

在一些實施例中，半乳糖凝集素-3C包含SEQ ID NO: 1000之胺基酸序列或與其實質上一致(例如，90、95或99%)一致之胺基酸。
GAPAGPLIVPYNLPLPGGVVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVCNTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRVKKLNEISKLGISGDIDITSASYTMI (SEQ ID NO: 1000)。

在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為可結合至且抑制半乳糖凝集素-1功能之肽。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為肽Anginex：Anginex為結合半乳糖凝集素-1之抗血管生成肽(Salomonsson E等人, (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804)。Anginex與半乳糖凝集素-1之結合可干擾例如半乳糖凝集素-1之促血管生成效應。

在一些實施例中，半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑為非肽拓樸模擬分子。在一些實施例中，非肽拓樸模擬半乳糖凝集素抑制劑為OTX-008 (OncoEthix)。在一些實施例中，非肽拓樸模擬物為美國專利8,207,228中揭示之非肽拓樸模擬物，該文獻以全文引用之方式併入本文中。OTX-008，亦稱為PTX-008或杯芳烴0118，為半乳糖凝集素-1之選擇性異位抑制劑。OTX-008具有化學名稱：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-{[26,27,28-參({[2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基}甲氧基)五環[19.3.1.1,7.1,.15,]二十八烷-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-十二烯-25-基]氧基}乙醯胺。

在一些實施例中，半乳糖凝集素(例如，半乳糖凝集素-1或半乳糖凝集素-3)抑制劑為基於碳水化合物之化合物。在一些實施例中，半乳糖凝集素抑制劑為GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)。

在一些實施例中，GR-MD-02為半乳糖凝集素-3抑制劑。GR-MD-02為半乳糖叉多醣，亦稱為例如半乳阿糖-鼠李半乳糖醛酸酯。GR-MD-02及其他半乳糖叉聚合物(例如，半乳阿糖-鼠李半乳糖醛酸酯)揭示於美國專利8,236,780及美國公開案2014/0086932中，該等文獻之全部內容以全文引用之方式併入本文中。

MEK抑制劑在一些實施例中，本文所描述之組合包含MEK抑制劑。在一些實施例中，MEK抑制劑係選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼。

例示性MEK抑制劑在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼。曲美替尼亦稱為JTP-74057、TMT212、N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺或Mekinist (CAS號871700-17-3)。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，曲美替尼為MEK1及MEK2之可逆且高選擇性異位抑制劑。MEK蛋白為MAPK路徑之關鍵組分，該路徑在腫瘤細胞(諸如黑素瘤細胞)中通常超活化。BRAF及RAS兩者中之致癌突變可經由MEK1或MEK2信號傳導。

在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係以0.1 mg與4 mg之間的劑量(例如，0.5 mg與3 mg之間，例如，以0.5 mg之劑量)例如一天一次投與。在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係以0.5 mg之劑量例如一天一次投與。在一些實施例中，MEK抑制劑或曲美替尼係經口投與。

在某些實施例中，組合包括PD-1抑制劑(例如，PDR001)及MEK抑制劑(例如，曲美替尼)。在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，PDR001)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每四週一次例如靜脈內投與；且MEK抑制劑(例如，曲美替尼)係以0.1 mg與4 mg之間的劑量(例如，0.5 mg與3 mg之間，例如，以0.5 mg之劑量)例如一天一次例如經口投與。

其他例示性MEK抑制劑在一些實施例中，MEK抑制劑包含司美替尼，其具有化學名稱：(5-[(4-溴-2-氯苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺。司美替尼亦稱為AZD6244或ARRY 142886，例如，如PCT公開案第WO2003077914號中所描述。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含AS703026、BIX 02189或BIX 02188。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含2-[(2-氯-4-碘苯基)胺基]-N-(環丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲醯胺(亦稱為CI-1040或PD184352)，例如，如PCT公開案第WO2000035436號中所描述)。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺(亦稱為PD0325901)，例如，如PCT公開案第WO2002006213號中所描述。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含2'-胺基-3'-甲氧基黃酮(亦稱為PD98059)，其可獲自Biaffin GmbH & Co., KG, Germany。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫基]亞甲基]-丁二腈(亦稱為U0126)，例如，如美國專利第2,779,780號中所描述。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含XL-518 (亦稱為GDC-0973)，其Cas號為1029872-29-4且可獲自ACC Corp。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含G-38963。

在一些實施例中，MEK抑制劑包含G02443714 (亦稱為AS703206)。

MEK抑制劑之其他實例揭示於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725及WO 2009/085983中，該等文獻之內容以引用之方式併入本文中。MEK抑制劑之其他實例包括(但不限於) 2,3-雙[胺基[(2-胺基苯基)硫基]亞甲基]-丁二腈(亦稱為U0126且描述於美國專利第2,779,780號中)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基胺基)-8,9,16-三羥基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氫-1H-2-苯并氧雜環十四烷-1,7(8H)-二酮] (亦稱為E6201，描述於PCT公開案第WO2003076424號中)；維羅非尼(vemurafenib) (PLX-4032，CAS 918504-65-1)；(R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733，CAS 1035555-63-5)；皮馬瑟替(pimasertib)(AS-703026，CAS 1204531-26-9)；2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(AZD 8330)；及3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-N-(2-羥基乙氧基)-5-[(3-側氧基-[12]氧氮雜環己烷-2-基)甲基]苯甲醯胺(CH 4987655或Ro 4987655)。

IL-1β抑制劑細胞介素之介白素-1 (IL-1)家族為在炎症及免疫反應中具有中心作用之一組分泌性多效性細胞介素。IL-1之增加在多種臨床配置背景(包括癌症)中觀測到(Apte等人 (2006)Cancer Metastasis Rev. 第387-408頁；Dinarello (2010)Eur. J. Immunol. 第599-606頁)。IL-1家族包含尤其IL-1 β (IL-1β)及IL-1α (IL-1a)。IL-1β在肺癌、乳癌及結腸直腸癌中升高(Voronov等人 (2014)Front Physiol . 第114頁)且與不良預後相關(Apte等人 (2000)Adv . Exp . Med . Biol . 第277-88頁)。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，衍生自腫瘤微環境且藉由惡性細胞所得之分泌性IL-1β促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性且減弱抗腫瘤免疫反應，部分藉由募集抑制性嗜中性白血球進行(Apte等人 (2006)Cancer Metastasis Rev. 第387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol. 第6933-42頁)。實驗資料表明，抑制IL-1β導致腫瘤負荷及轉移之減少(Voronov等人 (2003)Proc. Natl.Acad. Sci. U.S.A. 第2645-50頁)。

在一個實施例中，本文所描述之組合包括介白素-1 β (IL-1β)抑制劑。在一些實施例中，IL-1β抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。在一些實施例中，IL-1β抑制劑為康納單抗。在一些實施例中，IL-1β抑制劑係與一或多種本文所揭示之化合物組合向患有結腸直腸癌(例如，MSS CRC)、胰臟癌、胃食道癌或乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC)) 之受試者投與。

例示性 IL-1β 抑制劑 在一些實施例中，IL-1β抑制劑為康納單抗。康納單抗亦稱為ACZ885或ILARIS®。康納單抗為人類單株IgG1/κ抗體，其中和人類IL-1β之生物活性。

康納單抗揭示於例如WO 2002/16436、US 7,446,175及EP 1313769中。康納單抗之重鏈可變區具有以下胺基酸序列：MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2001) (US 7,446,175中揭示為SEQ ID NO: 1). 康納單抗之輕鏈可變區具有以下胺基酸序列：MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 2002) (US 7,446,175中揭示為SEQ ID NO: 2)。

康納單抗已例如用於治療成人及兒童中之隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)，用於治療全身型幼年特發性關節炎(SJIA)，用於對症治療成人中之急性痛風性關節炎發作，及用於其他IL-1β驅動之發炎性疾病。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)可例如藉由阻斷IL-1β之一或多種功能而增加抗腫瘤免疫反應，該等功能包括例如使免疫抑制性嗜中性白血球募集至腫瘤微環境、刺激腫瘤血管生成及/或促進轉移(Dinarello (2010)Eur. J. Immunol. 第599-606頁)。

在一些實施例中，本文所描述之組合包括IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物，及免疫檢查點分子抑制劑，例如，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)。IL-1為在炎症及免疫反應中具有中心作用之分泌性多效性細胞介素。IL-1之增加在多種臨床配置背景(包括癌症)中觀測到(Apte等人 (2006)Cancer Metastasis Rev. 第387-408頁；Dinarello (2010)Eur. J. Immunol. 第599-606頁)。IL-1β在肺癌、乳癌及結腸直腸癌中升高(Voronov等人 (2014)Front Physiol . 第114頁)且與不良預後相關(Apte等人 (2000)Adv . Exp . Med . Biol . 第277-88頁)。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，衍生自腫瘤微環境且藉由惡性細胞所得之分泌性IL-1β促進腫瘤細胞增殖、增加侵襲性且減弱抗腫瘤免疫反應，部分藉由募集抑制性嗜中性白血球進行(Apte等人 (2006)Cancer Metastasis Rev. 第387-408頁；Miller等人 (2007) J. Immunol. 第6933-42頁)。實驗資料表明，抑制IL-1β導致腫瘤負荷及轉移之減少(Voronov等人 (2003)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 第2645-50頁)。康納單抗可結合IL-1β且抑制IL-1介導之信號傳導。因此，在某些實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)增強或用於增強PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)之免疫介導性抗腫瘤效應。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物、及免疫檢查點分子抑制劑(例如，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子))各自以一劑量及/或以一時程投與，其組合實現所需抗腫瘤活性。

在一個實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物係以25 mg與1000 mg之間，例如，50 mg與900 mg之間、80 mg與800 mg之間、100 mg與700 mg之間、200 mg與600 mg之間、250 mg與500 mg之間或300 mg與400 mg之間的劑量，例如，以約100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、260 mg、270 mg、280 mg、290 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg或600 mg之劑量例如每四週一次、每六週一次、每八週一次、每十週一次或每十二週一次投與。在一些實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)係皮下投與。在一個實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)係以約600 mg之劑量每八週一次例如皮下投與。

在一個實施例中，IL-1β結合抗體為康納單抗，其中康納單抗係以每治療約100 mg至約750 mg、或者100 mg-600 mg、100 mg至450 mg、100 mg至300 mg、或者每治療150 mg-600 mg、150 mg至450 mg、150 mg至300 mg、或者約200 mg至400 mg、200 mg至300 mg、或者每治療至少150 mg、至少200 mg、至少250 mg、至少300 mg範圍向患者投與。在一個實施例中，患有癌症之患者每2週、每3週、每4週(每月)、每6週、兩月一次(每2個月)或每季(每3個月)接受各治療。在一個實施例中，患者每月或每三週接受康納單抗。在一個實施例中，康納單抗之較佳劑量範圍為每治療200 mg至450 mg、更佳300 mg至450 mg、更佳350 mg至450 mg。在一個實施例中，康納單抗之較佳劑量範圍為每3週或每月200 mg至450 mg。在一個實施例中，康納單抗之較佳劑量為每3週200 mg。在一個實施例中，康納單抗之較佳劑量為每月200 mg。在一個實施例中，患有癌症之患者每月或每三週接受康納單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每月或每三週接受200 mg至450 mg劑量範圍之康納單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每月或每三週以200 mg之劑量接受康納單抗。當安全性問題產生時，劑量可較佳藉由增加給藥時間間隔、較佳藉由使給藥時間間隔加倍而向下滴定。舉例而言，每月或每3週200 mg之方案可分別變為每兩個月或每6週。在一替代性實施例中，患有癌症之患者在向下滴定階段中或在維持階段中獨立於任何安全性問題或在整個治療階段中每兩個月或每6週以200 mg之劑量接受康納單抗。

在一個實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物係以280 mg與320 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每八週一次投與。在一些實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物係皮下(例如，在腹部或大腿)投與。在一個實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)係以280 mg與320 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每八週一次例如藉由皮下注射投與，且PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次例如藉由靜脈內輸注而投與。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)係在循環(例如，兩個28天時間段之循環)之第1天投與。在一些實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)係在兩個28天時間段之循環之第1天(例如，在兩個28天循環中的每一個之第1天)投與。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)係與PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)組合投與。在一個實施例中，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)係以約600 mg之劑量每八週一次例如皮下投與，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)係以300 mg與500 mg之間的劑量(例如，以400 mg之劑量)例如每4週一次、或以200 mg與400 mg之間的劑量(例如，以300 mg之劑量)例如每3週一次例如藉由靜脈內輸注而投與，且LAG-3抑制劑(例如，抗LAG-3抗體分子)係以約400 mg至約800 mg (例如，約600 mg)之劑量每4週一次投與。在一些實施例中，包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)、PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)之組合係同一天投與。在一些實施例中，當包含IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)、PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)之組合係在同一天投與時，IL-1β抑制劑(例如，康納單抗)可在投與(例如，輸注)PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及LAG-3抑制劑(例如，抗LAG3抗體分子)之前或之後投與。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑(康納單抗)或WO 2002/16436中揭示之化合物係與一或多種本文所揭示之化合物組合向具有結腸直腸癌(例如，MSS CRC)、胰臟癌、胃食道癌或乳癌(例如，三陰性乳癌(TNBC))之受試者投與。

在其他實施例中，該IL-1β結合抗體為吉伏珠單抗。吉伏珠單抗(XOMA-052)為針對介白素-1β的IgG2同型之高親和力人類化單株抗體，經開發用於治療IL-1β驅動之發炎性疾病。吉伏珠單抗調節IL-1β與其信號傳導受體之結合。吉伏珠單抗揭示於WO2007/002261中，該文獻以全文引用之方式併入本文中。

在一個實施例中，本發明包含向患有癌症之患者投與每治療約30 mg至約450 mg、或者每治療90 mg-450 mg、90 mg至360 mg、90 mg至270 mg、90 mg至180 mg；或者每治療120 mg-450 mg、120 mg至360 mg、120 mg至270 mg、120 mg至180 mg、或者每治療150 mg-450 mg、150 mg至360 mg、150 mg至270 mg、150 mg至180 mg、或者每治療180 mg-450 mg、180 mg至360 mg、180 mg至270 mg；或者每治療約60 mg至約360 mg、約60 mg至180 mg；或者每治療至少150 mg、至少180 mg、至少240 mg、至少270 mg範圍內之吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每2週、每3週、每月(每4週)、每6週、兩月一次(每2個月)或每季(每3個月)接受治療。在一個實施例中，患有癌症之患者每月接受至少一次、較佳一次治療。在一個實施例中，吉伏珠單抗之較佳範圍為150 mg至270 mg。在一個實施例中吉伏珠單抗之較佳範圍為60 mg至180 mg、更佳60 mg至90 mg。在一個實施例中，吉伏珠單抗之較佳範圍為90 mg至270 mg、更佳90 mg至180 mg。在一個實施例中，較佳時程為每3週或每月。在一個實施例中，患者每3週接受60 mg至90 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患者每月接受60 mg至90 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每3週接受約90 mg至約360 mg、90 mg至約270 mg、120 mg至270 mg、90 mg至180 mg、120 mg至180 mg、120 mg或90 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每月接受約90 mg至約360 mg、90 mg至約270 mg、120 mg至270 mg、90 mg至180 mg、120 mg至180 mg、120 mg或90 mg吉伏珠單抗。

在一個實施例中，患有癌症之患者每3週接受約120 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患者每月接受約120 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每3週接受約90 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患者每月接受約90 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每3週接受約180 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患者每月接受約180 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患有癌症之患者每3週接受約200 mg吉伏珠單抗。在一個實施例中，患者每月接受約200 mg吉伏珠單抗。

當安全性問題產生時，劑量可較佳藉由增加給藥時間間隔、較佳藉由使給藥時間間隔加倍而向下滴定。舉例而言，每月或每3週120 mg之方案可分別變為每兩個月或每6週。在一替代性實施例中，患有癌症之患者在向下滴定階段中或在維持階段中獨立於任何安全性問題或在整個治療階段中每兩個月或每6週以120 mg之劑量接受吉伏珠單抗。

在一個實施例中，吉伏珠單抗或其功能片段係靜脈內投與。在一個實施例中，吉伏珠單抗係皮下投與。

在一個實施例中，吉伏珠單抗係投與20-120 mg、較佳30-60 mg、30-90 mg、60-90 mg，較佳靜脈內投與，較佳每3週投與。在一個實施例中，吉伏珠單抗係投與20-120 mg、較佳30-60 mg、30-90 mg、60-90 mg，較佳靜脈內投與，較佳每4週投與。在一個實施例中，吉伏珠單抗係投與30-180 mg、較佳30-60 mg、30-90 mg或60-90 mg、90-120 mg，較佳皮下投與，較佳每3週投與。在一個實施例中，吉伏珠單抗係投與30-180 mg、較佳30-60 mg、30-90 mg或60-90 mg、90-120 mg、120 mg-180 mg，較佳皮下投與，較佳每4週投與。本文所揭示之給藥方案可適用於本申請案中揭示之每一個吉伏珠單抗相關實施例，包括(但不限於)單療法或與以下之組合：一或多種組合搭配物、化學治療劑、不同癌症適應症(諸如肺癌、RCC、CRC、胃癌、黑素瘤、乳癌、胰臟癌)，用於輔助情形下或第一線、第2線或第3線治療中。

在一個實施例中，本發明包含每2週、每3週或每月以60 mg之劑量投與吉伏珠單抗。

在一個實施例中，本發明包含每2週、每3週或每月以90 mg之劑量投與吉伏珠單抗。

在一個實施例中，本發明包含每2週、每3週(±3天)、每月、每6週、兩月一次(每2個月)或每季(每3個月)以180 mg之劑量投與吉伏珠單抗。

在一個實施例中，本發明包含每月一次(每月)以180 mg之劑量投與吉伏珠單抗。在另一實施例中，本發明在保持上文所描述之給藥時程的同時設想180 mg吉伏珠單抗之第二次投藥與第一次投藥間隔至多兩週、較佳兩週。

其他例示性 IL-1β 抑制劑 在一些實施例中，IL-1β抑制劑為阿那白滯素(Amgen)，亦稱為Kineret。阿那白滯素為與IL-1β競爭結合細胞表面受體之IL-1Ra拮抗劑。

在一些實施例中，IL-1β抑制劑為利納西普(Regeneron)，亦稱為Arcalyst。利納西普為由人類介白素-1受體組分(IL-1R1)及IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)連接於人類IgG1之片段可結晶部分(Fc區)的細胞外部分之配體結合結構域組成之融合蛋白。利納西普為例如結合且中和IL-1之IL-1β抑制劑。

在一個實施例中，該IL-1β結合抗體為LY-2189102，其為人類化介白素-1 β (IL-1β)單株抗體。

在一個實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段為CDP-484 (Celltech)，其為阻斷IL-1β之抗體片段。

在一個實施例中，該IL-1β結合抗體或其功能片段為IL-1親和抗體(SOBI 006，Z-FC (Swedish Orphan Biovitrum/Affibody))。

IL-15/IL-15Ra複合物在某些實施例中，本文所描述之組合包含IL-15/IL-15Ra複合物。在一些實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985 (Novartis)、ATL-803 (Altor)或CYP0150 (Cytune)。在一些實施例中，IL-15/IL-15RA複合物為NIZ985。在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在一些實施例中，IL-15加強(例如，增強) 自然殺手細胞以消除(例如，殺死)胰臟癌細胞。在一實施例中，例如結腸直腸癌動物模型中對本文所描述之組合(例如，包含IL-15/IL15Ra複合物之組合)的反應(例如，治療反應)與自然殺手細胞浸潤相關。

例示性IL-15/IL-15Ra複合物在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包含與可溶形式之人類IL-15Ra複合的人類IL-15。複合物可包含與可溶形式之IL-15Ra共價或非共價結合的IL-15。在一個特定實施例中，人類IL-15非共價結合至可溶形式之IL-15Ra。在一特定實施例中，組合物之人類IL-15包含表11中的SEQ ID NO: 1001之胺基酸序列，且可溶形式之人類IL-15Ra包含表11中的SEQ ID NO: 1002之胺基酸序列，如WO 2014/066527中所描述，該文獻以全文引用之方式併入。本文所描述之分子可藉由WO 2007/084342中所述之載體、宿主細胞及方法製得，該文獻以全文引用之方式併入。
表 11 . 例示性IL-15/IL-15Ra複合物之胺基酸及核苷酸序列

在不希望受理論束縛的情況下，據相信，在具有低T細胞浸潤之微衛星穩定CRC中，IL-15可促進(例如，增加)T細胞激活(例如，如Lou, K.J.SciBX 7(16); 10.1038/SCIBX.2014.449所描述)。在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，本文所描述之PD-1抑制劑)、IL-15/IL15RA複合物(例如，本文所描述之IL-15/IL15RA複合物)以及MEK抑制劑(例如，本文所描述之MEK抑制劑)、IL-1b抑制劑(例如，本文所描述之IL-1b抑制劑)或A2aR拮抗劑(例如，本文所描述之A2aR拮抗劑)中之一或多者。在一些實施例中，組合促進(例如，增加)T細胞激活。在不希望受理論束縛的情況下，進一步相信，IL-15可誘導NK細胞浸潤。在一些實施例中，對PD-1抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物以及MEK抑制劑、IL-1b抑制劑或A2aR拮抗劑中之一或多者的反應可導致NK細胞浸潤。

其他例示性IL-15/IL-15Ra複合物在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物為ALT-803，一種IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc可溶性複合物)。ALT-803揭示於WO 2008/143794中，該文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白包含如表12中所揭示之序列。

在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra之sushi結構域融合的IL-15 (CYP0150，Cytune)。IL-15Ra之sushi結構域係指開始於IL-15Ra之信號肽之後的第一半胱胺酸殘基且結束於該信號肽之後的第四半胱胺酸殘基之結構域。IL-15與IL-15Ra之sushi結構域融合的複合物揭示於WO 2007/04606及WO 2012/175222中，該等文獻以全文引用之方式併入。在一個實施例中，IL-15/IL-15Ra sushi結構域融合包含如表12中所揭示之序列。

表 12 . 其他例示性IL-15/IL-15Ra複合物之胺基酸序列

MDM2抑制劑在某些實施例中，本文所描述之組合包含小鼠雙微2同源物(MDM2)抑制劑。MDM2之人類同源物亦稱為HDM2。在一些實施例中，本文所描述之MDM2抑制劑亦稱為HDM2抑制劑。在一些實施例中，MDM2抑制劑係選自HDM201或CGM097。

在一實施例中，MDM2抑制劑包含(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(亦稱為CGM097)或PCT公開案第WO 2011/076786號中揭示之化合物以治療病症(例如，本文所描述之病症)。在一個實施例中，本文所揭示之治療劑與CGM097組合使用。

在一個實施例中，MDM2抑制劑(例如，CGM097)係以約400至700 mg之劑量投與，例如，每週三次2週給藥及一週停藥地投與。在一些實施例中，劑量為約400、500、600或700 mg；約400-500、500-600或600-700 mg，例如，每週三次投與。

在一實施例中，MDM2抑制劑包含p53及/或p53/Mdm2相互作用之抑制劑。在一實施例中，MDM2抑制劑包含(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(亦稱為HDM201)或PCT公開案第WO2013/111105號中揭示之化合物以治療病症(例如，本文所描述之病症)。在一個實施例中，本文所揭示之治療劑與HDM201組合使用。在一些實施例中，HDM201係經口投與。在一個實施例中，經口投與包含藉由固體形式(例如，以膠囊或錠劑形式)投與。在一些實施例中，經口投與HDM201包含例如如本文所描述之高劑量間歇方案或例如如本文所描述之低劑量延續方案。在一些實施例中，高劑量間歇方案係選自：(i)方案A (例如，50 mg - 400 mg HDM201，在3週循環之第1天投與)；方案B (例如，50 mg - 150 mg HDM201，在4週循環之第1天及第8天投與)；方案C (例如，50 mg - 500 mg HDM201，在4週循環之第1天投與)。在一些實施例中，低劑量延續方案係選自：方案D (例如，10 mg - 30 mg HDM201，每天一次持續4週循環之第1週及第2週)；或方案E (例如，15 mg - 50 mg HDM201，每天一次持續4週循環之第一週)。

在一些實施例中，組合包含PD-1抑制劑(例如，PDR001)及MDM2抑制劑(例如，HDM201或CGM097)。在一些實施例中，組合包含PDR001及HDM201。在一些實施例中，組合包含PDR001及CGM097。在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

在一些實施例中，組合包含PD-L1抑制劑(例如，FAZ053)及MDM2抑制劑(例如，HDM201或CGM097)。在一些實施例中，組合包含FAZ053及HDM201。在一些實施例中，組合包含FAZ053及CGM097。

在一些實施例中，組合係以治療有效量向受試者投與以治療例如乳癌(例如，三陰性乳癌)。

治療癌症之方法在一個態樣中，本發明係關於使用包含三種或更多種(例如，四種、五種、六種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合或包含本文所揭示之組合的組合物或調配物活體內治療受試者，以便抑制或降低癌性腫瘤之生長。

在某些實施例中，組合包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑或其任何組合。在一些實施例中，PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-1b抑制劑、IL-15/IL15RA複合物、IL-1β抑制劑或MDM2抑制劑係根據本文所揭示之給藥方案投與或使用。

在一個實施例中，本文所揭示之組合適用於活體內治療癌症。舉例而言，組合可用於抑制癌性腫瘤之生長。組合亦可與以下中之一或多者組合使用：標準護理治療(例如，用於癌症或感染性病症)、疫苗(例如，治療性癌症疫苗)、細胞療法、輻射療法、外科手術或任何其他治療劑或模式，以治療本文之病症。舉例而言，為實現免疫性之抗原特異性增強，組合可與相關抗原一起投與。本文所揭示之組合可以任一次序或同時投與。

在另一態樣中，提供一種治療受試者之方法，例如減輕或改善受試者之過度增生性病況或病症(例如，癌症)，例如，實體腫瘤、血液癌症、軟組織腫瘤或轉移性病變。該方法包括例如根據本文所揭示之給藥方案向受試者投與包含三種或更多種(例如，四種或更多種)本文所揭示之治療劑的組合或包含本文所揭示之組合的組合物或調配物。

如本文所用，術語「癌症」意欲包括所有類型之癌腫生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官(無論組織病理型或侵襲階段)。癌腫病症之實例包括(但不限於)實體腫瘤、血液癌症、軟組織腫瘤及轉移性病變。實體腫瘤之實例包括各種器官系統之惡性疾病，例如，肉瘤及癌瘤(包括腺癌及鱗狀細胞癌)，諸如影響以下之彼等：肝、肺、乳房、淋巴、胃腸(例如，結腸)、泌尿生殖道(例如，腎、尿道上皮、膀胱細胞)、前列腺、CNS (例如，大腦、神經或膠細胞)、皮膚、胰臟及咽喉。腺癌包括諸如大多數結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌、小腸癌及食道癌之惡性疾病。鱗狀細胞癌包括例如肺、食道、皮膚、頭頸區、口腔、肛門及子宮頸中之惡性疾病。亦可使用本發明之方法及組合物治療或預防前述癌症之轉移性病變。

在一些實施例中，癌症係選自乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、皮膚癌、胃癌或ER+癌症。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤(例如，頑抗性黑素瘤)。在一些實施例中，ER+癌症為ER+乳癌。在一些實施例中，癌症為埃-巴二氏病毒(Epstein Barr Virus，EBV)陽性癌症。

生長可使用本文所揭示之組合抑制的例示性癌症包括典型地對免疫療法有反應之癌症。治療之典型癌症之非限制性實例包括黑素瘤(例如，轉移性惡性黑素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌)、前列腺癌(例如，激素頑抗性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌及肺癌(例如，非小細胞肺癌)。另外，可使用本文所描述之抗體分子治療難治性或反覆性惡性疾病。

可治療之其他癌症之實例包括(但不限於)基底細胞癌、膽道癌；膀胱癌；骨癌；腦癌及CNS癌；原發性CNS淋巴瘤；中樞神經系統(CNS)之贅瘤；乳癌；子宮頸癌；絨膜癌；結腸及直腸癌；結締組織癌；消化系統癌；子宮內膜癌；食道癌；眼癌；頭頸癌；胃癌；上皮內贅瘤；腎癌；喉癌；白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性或急性白血病)；肝癌；肺癌(例如，小細胞及非小細胞)；淋巴瘤，包括霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤；淋巴細胞性淋巴瘤；黑素瘤，例如，皮膚或眼內惡性黑素瘤；骨髓瘤；神經母細胞瘤；口腔癌(例如，唇、舌、口及咽)；卵巢癌；胰臟癌；前列腺癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；直腸癌；呼吸系統癌；肉瘤；皮膚癌；胃癌；睪丸癌；甲狀腺癌；子宮癌；泌尿系統癌、肝癌、肛區癌、輸卵管癌、陰道癌、外陰癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體腫瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括石棉誘發之癌症)以及其他癌瘤及肉瘤，及該等癌症之組合。

在一些實施例中，病症為癌症，例如，本文所描述之癌症。在某些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，癌症為腦腫瘤，例如，神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤或反覆性腦腫瘤。在一些實施例中，癌症為胰臟癌，例如，晚期胰臟癌。在一些實施例中，癌症為皮膚癌，例如，黑素瘤(例如，II-IV期黑素瘤、HLA-A2陽性黑素瘤、不可切除性黑素瘤或轉移性黑素瘤)或梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)。在一些實施例中，癌症為腎癌，例如，腎細胞癌(RCC)(例如，轉移性腎細胞癌)或未經治療之轉移性腎癌。在一些實施例中，癌症為乳癌，例如，轉移性乳癌或IV期乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，癌症為病毒相關癌症。在一些實施例中，癌症為肛管癌(例如，肛管鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌(例如，子宮頸鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，癌症為胃癌(例如，埃-巴二氏病毒(EBV)陽性胃癌或胃或胃食道接界癌瘤)。在一些實施例中，癌症為頭頸癌(例如，頭頸之HPV陽性及陰性鱗狀細胞癌(SCCHN))。在一些實施例中，癌症為鼻咽癌(NPC)。在一些實施例中，癌症為陰莖癌(例如，陰莖鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，癌症為陰道或外陰癌(例如，陰道或外陰之鱗狀細胞癌)。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌，例如，復發性結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌，例如，微衛星不穩定結腸直腸癌、微衛星穩定結腸直腸癌、錯配修復全能結腸直腸癌或錯配修復缺陷結腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為肺癌，例如，非小細胞肺癌(NSCLC)。在某些實施例中，癌症為血液癌症。在一些實施例中，癌症為白血病。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤，例如，霍奇金淋巴瘤(HL)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，復發性或難治性HL或DLBCL)。在一些實施例中，癌症為骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為MSI-高(MSI-H)癌症。在一些實施例中，癌症為轉移性癌症。在其他實施例中，癌症為晚期癌症。在其他實施例中，癌症為復發性或難治性癌症。

在一個實施例中，癌症為梅克爾細胞癌。在其他實施例中，癌症為黑素瘤。在其他實施例中，癌症為乳癌，例如，三陰性乳癌(TNBC)或HER2陰性乳癌。在其他實施例中，癌症為腎細胞癌(例如，透明細胞腎細胞癌(CCRCC)或非透明細胞腎細胞癌(nccRCC))。在其他實施例中，癌症為甲狀腺癌，例如，退行性甲狀腺癌(ATC)。在其他實施例中，癌症為神經內分泌腫瘤(NET)，例如，非典型肺類癌瘤，或胰臟、胃腸(GI)道或肺中之NET。在某些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)(例如，鱗狀NSCLC或非鱗狀NSCLC)。在某些實施例中，癌症為輸卵管癌。在某些實施例中，癌症為微衛星高不穩定性結腸直腸癌(MSI-高CRC)或微衛星穩定結腸直腸癌(MSS CRC)。

在其他實施例中，癌症為血液惡性疾病或包括(但不限於)白血病或淋巴瘤之癌症。舉例而言，組合可用於治療癌症及惡性疾病，包括(但不限於)例如急性白血病，例如，B細胞急性淋巴性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴性白血病(「TALL」)、急性淋巴性白血病(ALL)；慢性白血病，例如，慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；另一血液癌症或血液病況，例如，B細胞前淋巴細胞性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞-濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增殖性病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)及「白血病前驅症」，其為以骨髓血球之無效產生(或發育異常)為特點彙集的血液病況之多樣集合，及其類似疾病。

在一些實施例中，癌症為表13-18中之任一者中揭示的癌症。在一些實施例中，組合療法(例如，治療劑、癌症之類型或兩者)根據實例5中所示之結果(例如，化合物標靶之RNA表現)進行選擇。

如本文所用，術語「受試者(subject)」意欲包括人類及非人類動物。在一些實施例中，受試者為人類受試者，例如，具有特徵為異常PD-1功能的病症或病況之人類患者。舉例而言，受試者具有至少某一PD-1蛋白質，包括由本文所揭示之抗PD-1抗體分子結合之PD-1抗原決定基，例如，高充足水準之蛋白質及抗原決定基，以支持抗體與PD-1之結合。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一些實施例中，受試者為人類。在一些實施例中，受試者為需要增強免疫反應之人類患者。本文所描述之方法及組合物適用於治療患有可藉由調節(例如，增強或抑制)免疫反應治療之病症的人類患者。

在一些實施例中，該方法進一步包含確定腫瘤樣品對PD-L1、CD8及IFN-γ中之一或多者是否為陽性，且若腫瘤樣品對該等標記中之一或多者(例如，兩者或所有三者)為陽性，則向患者投與治療有效量之如本文所描述的治療劑之組合。

在一些實施例中，組合用於治療表現本文所揭示之生物標記中之一或多者的癌症。在某些實施例中，響應於一或多種本文所揭示之生物標記之存在的確定，治療受試者或癌症。

在其他實施例中，組合用於治療特徵為微衛星高不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)之癌症。患者的MSI-H或dMMR腫瘤狀態之鑑別可使用例如針對MSI-H狀態之聚合酶鏈反應(PCR)測試或針對dMMR之免疫組織化學(IHC)測試來測定。鑑別MSI-H或dMMR腫瘤狀態之方法描述於例如Ryan等人Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116:38-57；Dietmaier及Hofstadter.Lab Invest 2001 , 81:1453-1456；Kawakami等人Curr Treat Options Oncol. 2015; 16(7): 30中。

本文所描述之組合療法可包括本發明組合物與以下共調配及/或共投與：一或多種額外治療劑，例如，一或多種抗癌劑、細胞毒性或細胞生長抑制劑、激素治療、疫苗及/或其他免疫療法。在其他實施例中，組合進一步與其他治療性治療模式(包括外科手術、輻射、冷凍手術及/或溫熱療法)組合投與或使用。該等組合療法可有利地利用較低之所投與治療劑劑量，由此避免與各種單一療法相關聯之可能毒性或併發症。

當組合投與時，治療劑可以高於或低於或等於各藥劑個別地使用時(例如，呈單一療法形式)之量或劑量的量或劑量投與。在某些實施例中，治療劑之所投與量或劑量比各藥劑個別地使用時(例如，呈單一療法形式)之量或劑量低(例如，至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，治療劑之產生所需效應(例如，癌症治療)之量或劑量更低(例如，低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。

醫藥組合物在另一態樣中，本發明提供組合物，例如，醫藥學上可接受之組合物，其包括本文所描述之治療劑中之一或多者(例如，兩者、三者、四者、五者、六者、七者、八者或更多者)，與醫藥學上可接受之載劑一起調配。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理上相容的任何及所有溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適用於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、脊髓或表皮投藥(例如藉由注射或輸注)。

本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。較佳形式視預期投藥模式及治療應用而定。典型組合物呈可注射或可輸注溶液形式。在某些實施例中，投藥模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內)。在一實施例中，組合物係藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一實施例中，組合物係藉由肌肉內或皮下注射投與。

如本文所用，片語「非經腸投藥(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂除經腸及局部投藥以外，通常藉由注射進行之投藥模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。

治療組合物在製造及儲存條件下典型地應為無菌且穩定的。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高抗體濃度之其他有序結構。無菌可注射溶液可藉由以下方式製備：將所需要量之活性化合物(亦即，抗體或抗體部分)視需要與以上列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上列舉之彼等的所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其利用先前無菌過濾溶液產生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。溶液之適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收之藥劑，例如單硬脂酸鹽及明膠來實現。

在一些實施例中，PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑或MDM2抑制劑或其任何組合可調配為適用於向受試者投與(例如，靜脈內投與)之調配物(例如，劑量調配物或劑型)，如本文所描述。

在一些實施例中，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)或本文所描述之組合物可調配為適用於向受試者投與(例如，靜脈內投與)之調配物(例如，劑量調配物或劑型)，如本文所描述。

在某些實施例中，調配物為原料藥調配物。在其他實施例中，調配物為凍乾調配物，例如，自原料藥調配物凍乾或乾燥。在其他實施例中，調配物為復原調配物，例如自凍乾調配物復原。在其他實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑或其任何組合。

在一些實施例中，調配物為原料藥調配物。在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)及緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以10至50 mg/mL，例如，15至50 mg/mL、20至45 mg/mL、25至40 mg/mL、30至35 mg/mL、25至35 mg/mL或30至40 mg/mL，例如，15 mg/mL、20 mg/mL、25 mg/mL、30 mg/mL、33.3 mg/mL、35 mg/mL、40 mg/mL、45 mg/mL或50 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)以30至35 mg/mL (例如，33.3 mg/mL)之濃度存在。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如，組胺酸緩衝劑)。在某些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以1 mM至20 mM，例如，2 mM至15 mM、3 mM至10 mM、4 mM至9 mM、5 mM至8 mM或6 mM至7 mM，例如，1 mM、2 mM、3 mM、4 mM、5 mM、6 mM、6.7 mM、7 mM、8 mM、9 mM、10 mM、11 mM、12 mM、13 mM、14 mM、15 mM、16 mM、17 mM、18 mM、19 mM或20 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為4至7，例如，5至6，例如，5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為5至6 (例如，5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以30至35 mg/mL (例如，33.3 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如，蔗糖)以50 mM至150 mM，例如，25 mM至150 mM、50 mM至100 mM、60 mM至90 mM、70 mM至80 mM或70 mM至75 mM，例如，25 mM、50 mM、60 mM、70 mM、73.3 mM、80 mM、90 mM、100 mM或150 mM之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以70 mM至75 mM (例如，73.3 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以30至35 mg/mL (例如，33.3 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以70 mM至75 mM (例如，73.3 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物為原料藥調配物。在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、STING促效劑、半乳糖凝集素抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑或IL-1β抑制劑或其任何組合及緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20以0.005%至0.025% (w/w)，例如，0.0075%至0.02%或0.01%至0.015% (w/w)，例如，0.005%、0.0075%、0.01%、0.013%、0.015%或0.02% (w/w)之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以0.01%至0.015% (例如，0.013%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以30至35 mg/mL (例如，33.3 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以0.01%至0.015% (例如，0.013%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以30至35 mg/mL (例如，33.3 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；以70 mM至75 mM (例如，73.3 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.01%至0.015% (例如，0.013%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，原料藥調配物)包含以33.3 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；包含6.7 mM之濃度的組胺酸且pH為5.5之緩衝劑；以73.3 mM之濃度存在的蔗糖；及以0.013% (w/w)之濃度存在的聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物為凍乾調配物。在某些實施例中，凍乾調配物係自本文所描述之原料藥調配物凍乾。舉例而言，每容器(例如，小瓶)可填充2至5 mL (例如，3至4 mL，例如，3.6 mL)的本文所描述之原料藥調配物且凍乾。

在某些實施例中，調配物為復原調配物。舉例而言，復原調配物可藉由將凍乾調配物溶解於稀釋劑中以便蛋白質分散於復原調配物中而製備。在一些實施例中，凍乾調配物用0.5 mL至2 mL (例如，1 mL)注射用水或緩衝劑復原。在某些實施例中，凍乾調配物用1 mL注射用水例如在臨床地點復原。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑、SERD、CDK4/6抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑、TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、IDO抑制劑、MEK抑制劑、IL-15/IL-15RA複合物、IL-1β抑制劑或其任何組合，及緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以20 mg/mL至200 mg/mL，例如，50 mg/mL至150 mg/mL、80 mg/mL至120 mg/mL或90 mg/mL至110 mg/mL，例如，50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL、180 mg/mL、190 mg/mL或200 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)以80至120 mg/mL (例如，100 mg/mL)之濃度存在。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如，組胺酸緩衝劑)。在某些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以5 mM至100 mM，例如，10 mM至50 mM、15 mM至25 mM，例如，5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM、90 mM或100 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以15 mM至25 mM (例如，20 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為4至7，例如，5至6，例如，5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為5至6 (例如，5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含15 mM至25 mM (例如，20 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以80至120 mg/mL (例如，100 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如，蔗糖)以100 mM至500 mM，例如，150 mM至400 mM、175 mM至300 mM或200 mM至250 mM，例如，150 mM、160 mM、170 mM、180 mM、190 mM、200 mM、210 mM、220 mM、230 mM、240 mM、250 mM、260 mM、270 mM、280 mM、290 mM或300 mM之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以80至120 mg/mL (例如，100 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20以0.01%至0.1% (w/w)，例如，0.02%至0.08%、0.025%至0.06%或0.03%至0.05% (w/w)，例如，0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1% (w/w)之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以80至120 mg/mL (例如，100 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以80至120 mg/mL (例如，100 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，復原調配物)包含以100 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6.7 mM之濃度的組胺酸且pH為5.5之緩衝劑；以220 mM之濃度存在的蔗糖；及以0.04% (w/w)之濃度存在的聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物經復原，以便至少1 mL (例如，至少1.5 mL、2 mL、2.5 mL或3 mL)之可抽出體積的復原調配物可自含有復原調配物之容器(例如，小瓶)抽取。在某些實施例中，調配物係在臨床地點自容器(例如，小瓶)復原及/或抽出。在某些實施例中，調配物(例如，復原調配物)在開始向患者輸注之前例如1小時內(例如，45分鐘、30分鐘或15分鐘內)注射至輸注袋。

在某些實施例中，調配物為液體調配物。在一些實施例中，液體調配物藉由稀釋本文所描述之原料藥調配物製備。舉例而言，原料藥調配物可例如用10至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之包含一或多種賦形劑(例如，濃縮賦形劑)的溶液稀釋。在一些實施例中，溶液包含組胺酸、蔗糖或聚山梨醇酯20中之一者、兩者或全部。在某些實施例中，溶液包含與原料藥調配物相同之賦形劑。例示性賦形劑包括(但不限於)胺基酸(例如，組胺酸)、碳水化合物(例如，蔗糖)或界面活性劑(例如，聚山梨醇酯20)。在某些實施例中，液體調配物不為復原凍乾調配物。在其他實施例中，液體調配物為復原凍乾調配物。在一些實施例中，調配物以液體形式儲存。在其他實施例中，調配物係以液體形式製備，且隨後例如藉由凍乾或噴霧乾燥而乾燥，隨後儲存。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以5 mg/mL至50 mg/mL，例如，10 mg/mL至40 mg/mL、15 mg/mL至35 mg/mL或20 mg/mL至30 mg/mL，例如，5 mg/mL、10 mg/mL、15 mg/mL、20 mg/mL、25 mg/mL、30 mg/mL、35 mg/mL、40 mg/mL、45 mg/mL或50 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)。在某些實施例中，PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)以20至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之濃度存在。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含緩衝劑，該緩衝劑包含組胺酸(例如，組胺酸緩衝劑)。在某些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以5 mM至100 mM，例如，10 mM至50 mM、15 mM至25 mM，例如，5 mM、10 mM、20 mM、30 mM、40 mM、50 mM、60 mM、70 mM、80 mM、90 mM或100 mM之濃度存在。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)以15 mM至25 mM (例如，20 mM)之濃度存在。在其他實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為4至7，例如，5至6，例如，5、5.5或6。在一些實施例中，緩衝劑(例如，組胺酸緩衝劑)之pH為5至6 (例如，5.5)。在某些實施例中，緩衝劑包含15 mM至25 mM (例如，20 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以20至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)進一步包含碳水化合物。在某些實施例中，碳水化合物為蔗糖。在一些實施例中，碳水化合物(例如，蔗糖)以100 mM至500 mM，例如，150 mM至400 mM、175 mM至300 mM或200 mM至250 mM，例如，150 mM、160 mM、170 mM、180 mM、190 mM、200 mM、210 mM、220 mM、230 mM、240 mM、250 mM、260 mM、270 mM、280 mM、290 mM或300 mM之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以20至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)進一步包含界面活性劑。在某些實施例中，界面活性劑為聚山梨醇酯20。在一些實施例中，界面活性劑或聚山梨醇酯20以0.01%至0.1% (w/w)，例如，0.02%至0.08%、0.025%至0.06%或0.03%至0.05% (w/w)，例如，0.01%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%或0.1% (w/w)之濃度存在。在一些實施例中，調配物包含以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以20至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；及以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以20至30 mg/mL (例如，25 mg/mL)之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6 mM至7 mM (例如，6.7 mM)之濃度的組胺酸且pH為5至6 (例如，5.5)之緩衝劑；以200 mM至250 mM (例如，220 mM)之濃度存在的碳水化合物或蔗糖；及以0.03%至0.05% (例如，0.04%) (w/w)之濃度存在的界面活性劑或聚山梨醇酯20。

在一些實施例中，調配物(例如，液體調配物)包含以25 mg/mL之濃度存在的PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)；及包含6.7 mM之濃度的組胺酸且pH為5.5之緩衝劑；以220 mM之濃度存在的蔗糖；及以0.04% (w/w)之濃度存在的聚山梨醇酯20。

在某些實施例中，每容器(例如，小瓶)填充1 mL至10 mL (例如，2 mL至8 mL、3 mL至7 mL或4 mL至5 mL，例如，3 mL、4 mL、4.3 mL、4.5 mL、5 mL或6 mL)液體調配物。在其他實施例中，液體調配物填充至容器(例如，小瓶)中，以便每容器(例如，小瓶)可抽取至少2 mL(例如，至少3 mL、至少4 mL或至少5 mL)之可抽出體積的液體調配物。在某些實施例中，液體調配物係在臨床地點自原料藥調配物稀釋及/或自容器(例如，小瓶)抽出。在某些實施例中，調配物(例如，液體調配物)在開始向患者輸注之前例如1小時內(例如，45分鐘、30分鐘或15分鐘內)注射至輸注袋。

本文所描述之調配物可儲存於容器中。用於本文所描述之調配物中之任一者的容器可包括例如小瓶，及視情況塞、蓋或兩者。在某些實施例中，小瓶為玻璃小瓶，例如，6R白色玻璃小瓶。在其他實施例中，塞為橡膠塞，例如，灰色橡膠塞。在其他實施例中，蓋為易拉蓋，例如，鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器包含6R白色玻璃小瓶、灰色橡膠塞及鋁易拉蓋。在一些實施例中，容器(例如，小瓶)用於單用途容器。在某些實施例中，50 mg至150 mg，例如，80 mg至120 mg、90 mg至110 mg、100 mg至120 mg、100 mg至110 mg、110 mg至120 mg或110 mg至130 mg之PD-1抑制劑(例如，抗PD-1抗體分子)存在於容器(例如，小瓶)中。

可用於本文所描述之調配物中的其他例示性緩衝劑包括(但不限於)精胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑或磷酸鹽緩衝劑。可用於本文所描述之調配物中的其他例示性碳水化合物包括(但不限於)海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇或其組合。本文所描述之調配物亦可含有張力劑，例如，氯化鈉；及/或穩定劑，例如，胺基酸(例如，甘胺酸、精胺酸、甲硫胺酸或其組合)。

治療劑(例如，抑制劑、拮抗劑或結合劑)可藉由多種於此項技術中已知之方法投與，但對於許多治療應用，較佳之投藥途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，抗體分子可藉由靜脈內輸注以大於20 mg/min (例如，20-40 mg/min)且典型地大於或等於40 mg/min之速率投與以達至約35至440 mg/m² 、典型地約70至310 mg/m² 且更典型地約110至130 mg/m² 之劑量。在實施例中，抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min、較佳小於或等於5 mg/min之速率投與以達至約1至100 mg/m² 、較佳約5至50 mg/m² 、約7至25 mg/m² 且更佳約10 mg/m² 之劑量。如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所需結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備該等調配物之許多方法已獲得專利或為熟習此項技術者大體所知。參見例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J. R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。

在某些實施例中，治療劑或化合物可經口投與，例如隨惰性稀釋劑或可吸收可食用載劑一起經口投與。化合物(及其他成分，視需要)亦可封閉於硬或軟殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入受試者膳食中。對於經口治療性投與，可將化合物與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、經頰錠劑、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似者之形式使用。為藉由除非經腸投與以外之形式投與本發明之化合物，可能需要用防止其失活之物質包覆化合物或將化合物與防止其失活之物質共投與。亦可用此項技術中已知之醫療裝置投與治療組合物。

調節給藥方案以得到最佳所需反應(例如，治療反應)。舉例而言，可單次投與大丸劑，可隨時間分若干次投與多次劑量，或可如治療情況之緊急需要所指示而按比例減少或增加劑量。就投與之簡便性及劑量之均一性而言，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用，單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之受試者的實體上離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合之經計算以產生所需治療性效應之預定量活性化合物。本發明之單位劑型之規格係藉由下列情況指定且直接視下列情況而定：(a)活性化合物之獨特特徵及欲獲得之特定治療效應，及(b)混配該種用於治療個體敏感性之活性化合物之技術中的固有限制。

治療劑之治療或預防有效量之例示性非限制性範圍為0.1-30 mg/kg、更佳1-25 mg/kg。熟習此項技術者可確定抗PD-1抗體分子之劑量及治療方案。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子係藉由注射(例如，皮下或靜脈內)以約1至40 mg/kg，例如，1至30 mg/kg，例如，5至25 mg/kg、約10至20 mg/kg、約1至5 mg/kg、1至10 mg/kg、5至15 mg/kg、10至20 mg/kg、15至25 mg/kg或約3 mg/kg之劑量投與。給藥時程可自例如一週一次至每2、3或4週一次變化。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約10至20 mg/kg之劑量每隔一週投與。

作為另一實例，抗體分子之治療或預防有效量之非限制性範圍為200-500 mg、更佳300-400 mg/kg。熟習此項技術者可確定抗PD-1抗體分子之劑量及治療方案。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子係藉由注射(例如，皮下或靜脈內)以約200 mg至500 mg，例如，約250 mg至450 mg、約300 mg至400 mg、約250 mg至350 mg、約350 mg至450 mg或約300 mg或約400 mg之劑量(例如，平坦劑量)投與。給藥時程(例如，均一給藥時程)可自例如一週一次至每2、3、4、5或6週一次變化。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約300 mg至400 mg之劑量每三週一次或每四週一次投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約300 mg之劑量每三週一次投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約400 mg之劑量每四週一次投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約300 mg之劑量每四週一次投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約400 mg之劑量每三週一次投與。雖然不希望受理論束縛，但在一些實施例中，均一或固定劑量可對患者有益，例如節約藥物供應且減小藥劑學誤差。

在一些實施例中，抗PD-1抗體分子之清除率(CL)為約6至16 mL/h，例如，約7至15 mL/h、約8至14 mL/h、約9至12 mL/h或約10至11 mL/h，例如，約8.9 mL/h、10.9 mL/h或13.2 mL/h。

在一些實施例中，抗PD-1抗體分子之CL的權重指數為約0.4至0.7、約0.5至0.6或0.7或更小，例如，0.6或更小，或約0.54。

在一些實施例中，抗PD-1抗體分子在穩態下之分佈體積(Vss)為約5至10 V，例如，約6至9 V、約7至8 V或約6.5至7.5 V，例如，約7.2 V。

在一些實施例中，抗PD-1抗體分子之半衰期為約10至30天，例如，約15至25天、約17至22天、約19至24天或約18至22天，例如，約20天。

在一些實施例中，抗PD-1抗體分子之Cmin (例如，對於80 kg患者)為至少約0.4 µg/mL，例如，至少約3.6 µg/mL，例如，約20至50 µg/mL，例如，約22至42 µg/mL、約26至47 µg/mL、約22至26 µg/mL、約42至47 µg/mL、約25至35 µg/mL、約32至38 µg/mL，例如，約31 µg/mL或約35 µg/mL。在一個實施例中，Cmin係在每四週一次以約400 mg之劑量接受抗PD-1抗體分子的患者中測定。在另一實施例中，Cmin係在每三週一次以約300 mg之劑量接受抗PD-1抗體分子的患者中測定。在某些實施例中，Cmin比抗PD-1抗體分子之EC50高至少約50倍，例如高至少約60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍，例如至少約77倍，例如在SEB離體檢定中基於IL-2變化測定。在其他實施例中，Cmin比抗PD-1抗體分子之EC90高至少5倍，例如高至少6倍、7倍、8倍、9倍或10倍，例如至少約8.6倍，例如在SEB離體檢定中基於IL-2變化測定。

抗體分子可藉由靜脈內輸注以大於20 mg/min (例如20-40 mg/min)且典型地大於或等於40 mg/min之速率投與以達至約35至440 mg/m² 、典型地約70至310 mg/m² 且更典型地約110至130 mg/m² 之劑量。在實施例中，約110至130 mg/m² 之輸注速率達成約3 mg/kg之水準。在其他實施例中，抗體分子可藉由靜脈內輸注以小於10 mg/min (例如，小於或等於5 mg/min)之速率投與以達至約1至100 mg/m² 、例如約5至50 mg/m² 、約7至25 mg/m² 或約10 mg/m² 之劑量。在一些實施例中，抗體輸注約30分鐘之時段。應注意，劑量值可隨待緩解之病況的類型及嚴重程度變化。此外應理解，對任何特定受試者而言，特定給藥方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與的人員之專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，且不意欲限制所主張之組合物的範疇或實務。

本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明之抗體或抗體部分。「治療有效量」係指在必需劑量下及在必需時間段內有效實現所需治療結果之量。經修飾抗體或抗體片段之治療有效量可根據以下因素改變，諸如疾病狀態，個體之年齡、性別及體重，及抗體或抗體部分在個體中引發所需反應之能力。治療有效量亦為經修飾之抗體或抗體片段之治療有益效應超過任何毒性或有害效應的量。相對於未經治療受試者，「治療有效劑量」較佳抑制可量測參數(例如，腫瘤生長速率)至少約20%、更佳至少約40%、甚至更佳至少約60%且再更佳至少約80%。化合物抑制可量測之參數(例如，癌症)之能力可在可預測在人類腫瘤中之功效的動物模型系統中評估。或者，組合物之此特性可藉由利用熟習此項技術者已知之檢定檢查化合物之抑制(諸如活體外抑制)能力來評估。

「預防有效量」係指在必需劑量下及在必需時間段內有效實現所需預防結果之量。典型地，由於預防劑量係在疾病之前或在疾病早期階段時用於受試者，因此預防有效量小於治療有效量。

套組本文所揭示之治療劑之組合可提供於套組中。治療劑一般提供於小瓶或容器中。適當時，治療劑可呈液體或乾燥(例如，凍乾)形式。套組可包含本文所揭示之組合之治療劑中的兩者或更多者(例如，三者、四者、五者或全部)。在一些實施例中，套組進一步含有醫藥學上可接受之稀釋劑。治療劑可於相同或單獨調配物中(例如，以混合物形式或於單獨容器中)提供於套組中。套組可含有提供一或多次劑量之治療劑等分試樣。若提供多次投藥之等分試樣，則劑量可為均勻或變化的。變化之給藥方案可視需要遞增或減少。組合中治療劑之劑量可獨立地為均勻或變化的。套組可包括一或多個其他元件，包括：使用說明書；其他試劑，例如標記，或適用於使治療劑與標記或治療劑螯合或以其他方式偶合之藥劑，或防輻射組合物；用於製備供投與之抗體的裝置或其他物質；醫藥學上可接受之載劑；及用於向受試者投與之裝置或其他物質。

實例實例1：半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3之缺失抑制腫瘤生長且預防免疫浸潤使用以下細胞株開發免疫勝任小鼠模型：MC38 (A)、半乳糖凝集素-3缺失之MC38 (B)、半乳糖凝集素-1缺失之MC38 (C)或半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3缺失之MC38 (D)。如圖 1 中所示，耗盡半乳糖凝集素-3 (B)、半乳糖凝集素-1 (C)或半乳糖凝集素-3及半乳糖凝集素-1兩者(D)之MC38細胞株不表現相應蛋白質。

將MC38衍生之腫瘤細胞株(A-D)皮下植入免疫勝任小鼠中，且監測動物之腫瘤生長。在研究終點，將腫瘤移出、消化為單細胞且用CD45抗體染色以評估免疫浸潤。圖 2 展示與野生型MC38細胞(A)相比，由不具有半乳糖凝集素-3 (B)或半乳糖凝集素-1 (C)之細胞株產生之腫瘤中的CD45免疫細胞浸潤更高。來自耗盡半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3兩者之細胞(D)的腫瘤展示最高免疫浸潤。

缺失半乳糖凝集素-3之MC38細胞(B)在植入至小鼠中之後亦生長得更慢且展現更多CD45+細胞浸潤(圖 2 及圖 3 )。缺失半乳糖凝集素-1之MC38細胞展示腫瘤生長之邊緣性降低及CD45+細胞浸潤之相應增加(圖 2 及圖 3 )。當半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3兩者均自MC38腫瘤細胞缺失時，觀測到協同作用，導致與野生型MC38腫瘤相比腫瘤生長顯著延緩且免疫浸潤豐富(圖 2 及圖 3 )。此等資料提供靶向腫瘤中之半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3兩者以降低腫瘤生長且增強免疫浸潤之基本原理。

實例2：PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及GITR促效劑之三重組合的SEB活化研究先前已確定，PD-1抑制劑PDR001在超抗原葡萄球菌腸毒素B (SEB)活化檢定中展現0.5 µg/ml/3.68 nM之EC₅₀ 。在三重組合研究中，固定PDR001之EC50，且LAG525 (LAG-3抑制劑)或GWN323 (GITR促效劑)亦固定於0.5 ug/ml下，且GWN323或LAG525之滴定濃度分別用於評估全血上由SEB活化之IL-2產生。測試六個參數：
第1組-滴定GWN323：
滴定hIgG1 (GWN323之同型對照)且固定PDR001於0.5 ug/ml下及hIgG4 (LAG525之同型對照)於0.5 ug/ml下
滴定hIgG1 (GWN323之同型對照)且固定PDR001於0.5 ug/ml下且固定LAG525於0.5 ug/ml下
滴定hIgG1 (GWN323之同型對照)且固定hIgG4 (PDR001之同型對照)於0.5 ug/ml下及LAG525於0.5 ug/ml下
滴定GWN323且固定PDR001於0.5 ug/ml下及hIgG4 (LAG525之同型對照)於0.5 ug/ml下
滴定GWN323且固定PDR001於0.5 ug/ml下及LAG525於0.5 ug/ml下
滴定GWN323且固定hIgG4 (PDR001之同型對照)於0.5 ug/ml下及LAG525於0.5 ug/ml下
單獨1 ng/ml之SEB
無SEB
第2組-滴定LAG525：
滴定hIgG4 (LAG525之同型對照)且固定PDR001於0.5 ug/ml下及hIgG1 (GWN323之同型對照)於0.5 ug/ml下
滴定hIgG4 (LAG525之同型對照)且固定PDR001於0.5 ug/ml下及GWN323於0.5 ug/ml下
滴定hIgG4 (LAG525之同型對照)且固定hIgG4 (PDR001之同型對照)於0.5 ug/ml下及GWN323於0.5 ug/ml下
滴定LAG525且固定PDR001於0.5 ug/ml下及hIgG1 (GWN323之同型對照)於0.5 ug/ml下
滴定LAG525且固定PDR001於0.5 ug/ml下及GWN323於0.5 ug/ml下
滴定LAG525且固定hIgG4 (PDR001之同型對照)於0.5 ug/ml下及GWN323於0.5 ug/ml下
單獨1 ng/ml之SEB
無SEB

基於來自Gibco (12440-053)具有以下額外補充劑之IMDM培養基製備新鮮T細胞培養基：10%胎牛血清(Life Technologies目錄號26140-079)、1%丙酮酸鈉(Gibco，目錄號11360-070)、1% L-麩醯胺酸(Gibco，目錄號25030-081)、1% HEPES (Gibco，目錄號15630-080)、1% Pen-Strep (Gibco，目錄號15140-122)及1% MEM NAA (Gibco，目錄號11140-050)。

在檢定中，使用Leucocep (Greiner Bio-one，目錄號227-290)自3個人類供體(E-411、E490及1876)之全血分離PBMC。在最終洗滌之後，將細胞再懸浮於10 ml T細胞培養基中。藉由粗濾細胞產生單細胞懸浮液且在1 ml T細胞培養基中製備1:20稀釋液。使用Vi-Cell XR (細胞生存力分析儀)得到細胞計數。將細胞於T細胞培養基中稀釋至4×10⁶ 個細胞/毫升，且添加50 μl細胞至96孔平底盤(Costar，目錄號3596)之內孔中之每一者中。於T細胞培養基中製備4×30 μg/ml GWN323 (10 mg/ml臨床級，MAT編號887078，批次號1010008367)或hIgG1 (1 mg/ml，Sigma，批號SLBR0500V)用於第1組或LAG525 (1 mg/ml，批次205265.LMA)或hIgG4 (3.63 mg/ml抗χ-溶菌酶-MOR03207-hIgG4-S228P-Lys；IPROT批次ID 104543)用於第2組，且在盤上用9點劑量反應執行1:3劑量滴定。添加50 μl滴定之以上抗體至適當孔。於T細胞培養基中製備4×0.5 μg/ml任一PDR001與LAG525 (或GWN323)或其適當同型對照之固定組合。添加50 μl單獨培養基或製備之組合儲備液至適當組/孔。將盤於組織培養培育箱中培育1小時且隨後添加1 ng/ml SEB。特定言之，於新鮮T細胞培養基中藉由以下方式製備4×1 ng/ml SEB：首先將1 mg/ml之SEB儲備液稀釋至10 μg/ml (1:100)，其隨後用於製備4 ng/ml儲備液。添加50 μl之4×SEB至適當孔至1 ng/ml之最終濃度。製備對照組，包括：無SEB (3個孔)、單獨培養基加SEB (3個孔)。一式兩份完成測試組中之所有樣品。在37℃下於5% CO₂ 中培育盤4天。在第4天，在2000 rpm下旋轉盤2分鐘。將約120 μl細胞上清液收集至96孔聚丙烯V底盤(Greiner Bio-one，目錄號651261，批次E150935P)中。

根據製造商之方案使用V-PLEX (MSD，目錄號K151QQD-4)執行IL-2量測。將樣品於來自套組之稀釋劑2中稀釋至1:5，且一式兩份(第1組中之固定LAG525+hIgG4或第2組中之固定GWN323+hIgG4)或一式三份(所有其他組)運行。使用MSD分析軟體分析資料。複製且黏帖資料(pg/ml為單位之IL-2)至Excel中。重排資料，且隨後轉移至GraphPad Prism6以獲得曲線。

如圖 4A - 4B 、 5A - 5B 及 6A - 6B 中所示，三重組合在SEB檢定中展示IL-2分泌之最大增加。圖 4B 、 5B 及 6B 進一步證實，用固定劑量之0.5 ug/ml PDR001及GWN323中之每一者滴定增加劑量之LAG525在SEB檢定中引起IL-2之劑量反應性產生。此資料提供使用PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑及GITR促效劑之三重組合療法的基本原理。

實例3：TIM-3抑制劑及CSF-1R結合劑組合療法在結腸癌小鼠模型中對PD-L1水準之效應向C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories)皮下植入1×10⁶ 個MC38細胞。當腫瘤大小為70-100 mm3時，將小鼠隨機分為8隻動物之組且用抗TIM-3抗體(5D12)、CSF-1R結合劑(BLZ945)、5D12抗體及BLZ945兩者或媒劑對照治療。經口(p.o.)或腹膜內(i.p.)向小鼠給藥。如下向各小鼠組給藥：
第1組) 媒劑p.o + 抗體同型(mIgG1) i.p；
第2組) BLZ945 200 mg/kg p.o + 抗體同型(mIgG1) i.p；
第3組) 媒劑p.o + 5D12 (小鼠抗TIM-3) 10 mg/kg i.p；
第4組) BLZ945 200 mg/kg p.o + 5D12 (小鼠抗TIM-3) 10 mg/kg i.p。BLZ945係每週一次給藥且5D12係兩週一次給藥。

在治療起始後第9天，處死小鼠。將腫瘤收集且處理成單細胞懸浮液用於藉由流式細胞量測術分析。使用分散酶、膠原蛋白酶及DNA酶1之組合產生單細胞懸浮液。藉由流式細胞量測術分析腫瘤浸潤性免疫細胞。於BD Fortessa上獲取樣品且使用Flowjo分析資料。群體定義如下：樹突狀細胞(CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-)及巨噬細胞(CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480+)。以PD-L1通道中的信號之平均螢光強度形式分析PD-L1表現量。自Flowjo輸出且於Graphpad prism V6中呈現樹突狀細胞及巨噬細胞及樹突狀細胞之MFI值。如圖 7 中所示，響應於用抗TIM-3抗體5D12及BLZ945之組合治療觀測到PD-L1表現之增強。此資料提供在結腸直腸癌(CRC)中使用PD-1抑制劑與TIM-3抑制劑及CSF-1R結合劑之組合的基本原理。

實例4：CD103+ DC上之TIM-3表現及TIM-3缺陷結腸癌中增加之CD103+ DC浸潤向野生型(WT；HAVCR2+/+ BALB/c)及TIM-3基因剔除(KO；HAVCR2-/- BALB/c)小鼠(Taconic Biosciences)皮下植入1×10⁶ 個結腸26細胞。TIM-3蛋白由HAVCR2 基因編碼。植入後第21天，處死來自各菌株之8隻小鼠。將腫瘤收集且處理成單細胞懸浮液用於藉由流式細胞量測術分析。使用分散酶、膠原蛋白酶及DNA酶1之組合產生單細胞懸浮液。藉由流式細胞量測術分析腫瘤浸潤性免疫細胞。於BD Fortessa上獲取樣品且使用Flowjo分析資料。藉由於流式細胞儀上獲取之事件之數目標準化為腫瘤體積計算浸潤腫瘤之細胞之數目。於骨髓亞群中分析TIM-3表現量。

如圖 8A 中所示，與TIM-3 WT小鼠中之CD103-群體相比，於CD103+抗原交叉呈現樹突狀細胞(DC)上觀測到最高TIM-3+細胞頻率。細胞定義為CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-CD11c+。跟蹤分析證實，CD103+ DC之流行見於CD11b-群體內。與來自TIM-3 WT小鼠之腫瘤相比，於來自TIM-3 KO小鼠之腫瘤中觀測到CD11b-CD103+ DC浸潤之增加(圖 8B )。此資料提供使用STING促效劑(其可增加「冷」腫瘤中之免疫浸潤)與PD-1抑制劑及TIM-3抑制劑之組合的基本原理。

實例5：用於開發TIM-3 (MBG453)組合療法之TCGA分析目標此分析之主要目標為鑑別與MBG453之潛在治療組合。目的為使用化合物標靶之RNA表現作為選擇基礎，假設標靶或基因簽名之更高RNA表現與對靶向該蛋白質之治療劑的敏感性相關。

材料及方法
資料及資料處理
自Omicsoft (Qiagen, CA USA)下載來自如The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis projectNature Genetics 45, 1113-1120 (2013)所揭示參與TCGA協會的患者之轉錄組(RNA序列)資料。計算所有腫瘤樣品(不包括DLBC及THYM)的所關注各標靶(TIM-3/HAVCR2、PDCD1 (亦稱為PD-1)、LAG-3及CD73)之75百分位值，得到各標靶之全局泛癌75百分位表現量。對於PDCD1，使用標靶基因表現及基因組記分(亦即一組基因之平均表現)。基因組中之基因為IDO1、CXCL10、CXCL9、HAL-DRA、STAT1及IFNG。各樣品隨後分類為各標靶之「高」或「低」表現物。為確定何等適應症將可能受益於MBG453組合，計算每適應症中對於TIM3「高」且對於組合藥物標靶「高」的樣品之數目且將其列表為該適應症中樣品總數目之百分比。

結果為確定靶向TIM-3療法之潛在組合搭配物，使用來自參與TCGA協會的患者之RNA表現。表 13 規定用於描述資料之癌症類型，對應於字首語。
表 13 ：適應症之清單

表 14 - 16 概述三種潛在組合搭配物之結果：表 14 ：TIM3及PDCD1；表 15 ：TIM3及LAG3；及表 16 ：TIM3及CD73。值得注意地，TIM-3與PDCD1或LAG-3之組合在TIM-3及PDCD1或LAG-3兩者均為「高」表現者之許多適應症中具有最高患者百分比。表 14 及 15 表明，KIRC及MESO之適應症將最大程度受益於TIM-3與PDCD1或LAG-3之組合，其中超過30%之患者群組具有高表現之此等標靶。表14及15進一步突顯LUAD、LUSC、SARC、TCGT、CESC、HNSC、STAD、SKCM、BLCA及BRCA在超過10%之患者群體中作為將受益於TIM3與PDCD1或LAG3之組合的適應症。另外，15%之卵巢癌患者(OV)表現高水準之TIM-3及LAG-3，而約11%之CHOL及KIRP患者表現高水準之TIM-3及PDCD1。表16概述可最大程度受益於將TIM-3與CD73療法組合之適應症，GBM、SARC及LUAD排名前三。
表 14 ：在TCGA適應症中對於雙重組合療法具有高TIM-3及PDCD1表現(超過全局75百分位)的樣品之百分比.
表 15 ：在TCGA適應症中對於雙重組合療法具有高TIM-3及LAG-3表現(超過全局75百分位)的樣品之百分比.

表 16 ：在TCGA適應症中對於雙重組合療法具有高TIM-3及CD73表現(超過全局75百分位)的樣品之百分比.

表 17 及 18 突顯將受益於TIM-3與PDCD1及LAG-3 (表 17 )或MET (表 18 )之適應症。在任一情形下，三重組合將最有益於KIRC及肺癌(LUAD及LUSC)及MESO。TIM3與PDCD1及LAG3的三重組合之分析結果類似於與LAG3或PDCD1的雙重組合分析，在於三重將有益於類似適應症但呈現低20-30%百分比。

類似於在TIM-3與PDCD1或LAG-3的雙重組合中所觀測到的，靶向全部三者之組合將最有益於KIRC及肺癌(LUAD及LUSC)及MESO (表 17 及 18 )，但雙重組合針對的患者群體百分比更低。
表 17 ：在TCGA中提名為對於三重組合療法具有高TIM-3、PDCD1及LAG-3表現(超過全局75百分位)的樣品之百分比.
表 18 ：在TCGA中提名為對於三重組合療法具有高TIM-3、PDCD1及MET表現(超過全局75百分位)的樣品之百分比.

總結使用RNA表現作為選擇基礎，吾人確定，靶向TIM-3與LAG-3或PDCD1或全部三者可有益於超過10%之表示於TCGA中的至少13種適應症及超過30%之受KIRC、LUAD、LUSC或MESO影響之患者。此等適應症之高呈現可為正常腎及肺細胞中高TIM3表現之結果。類似地，TIM-3與CD73之組合可有益於約28%之GBM患者，然而TIM-3亦被發現相較於其他器官以中等水準表現於腦組織中。

實例6：PDR001與CXCR2抑制劑的組合之臨床研究目標此研究之主要目標為組合PDR001檢查點抑制劑與CXCR2抑制劑，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽，以鑑別組合療法之劑量及時程且初步評估此等組合之安全性、耐受性、藥理學及臨床活性。

材料及方法
均一地向患者給藥且不受體重或體表面積影響。CXCR2抑制劑之給藥在於臨床隨訪期間完成PDR001輸注之後立即進行。每四週(亦即，Q4W)用400 mg PDR001治療患者。每天在大致相同時間，每天兩次，間隔約12小時，餐前至少1小時或餐後2小時空腹地，與約240 mL水一起，經口投與CXCR2抑制劑。患者受指示不咀嚼藥物而是整個吞咽。以75 mg BID之起始劑量投與CXCR2抑制劑，在各28天循環中兩週給藥/兩週停藥或在各21天循環中一週給藥/兩週停藥。若耐受，則劑量可遞增至150 mg BID，兩週給藥/兩週停藥或一週給藥/兩週停藥。有可能在研究過程期間添加額外及/或中間劑量水準。可向群組以低於MTD之任何劑量水準添加以便更佳理解安全性、PK或PD。可同時評估低於MTD之多個劑量水準以便獲得一系列劑量之PK及PD資料且確立MTD/RDE。若視為必需，則亦可研究CXCR2抑制劑之較不頻繁的時程。

結果在此組研究之第一群組中，已向七名患者投與PDR001 400 mg Q4W及CXCR2抑制劑，6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽，75 mg BID，2週給藥/2週停藥。兩名患者已完成DLT評估時間段(56天)，且無患者出現DLT。

本申請案之實施例
以下為本申請案中揭示之實施例。實施例包括(但不限於)：
1. 一種包含PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑之組合，其用於治療受試者之雌激素受體陽性(ER+)癌症。
2. 一種治療受試者之雌激素受體陽性(ER+)癌症之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、SERD及CDK4/6抑制劑之組合。
3. 如實施例1所使用之組合或如實施例2之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
4. 如實施例1或3所使用之組合或如實施例2或3之方法，其中該SERD係選自LSZ102、氟維司群、布萊恩司群或艾拉司群。
5. 如實施例1、3或4所使用之組合或如實施例2至4中任一項之方法，其中該CDK4/6抑制劑係選自瑞博西尼、玻瑪西尼或帕博西尼。
6. 一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑及CSF-1/1R結合劑之組合，其用於治療受試者之胰臟癌或結腸直腸癌。
7. 一種治療受試者之胰臟癌或結腸直腸癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑及CSF-1/1R結合劑之組合。
8. 如實施例6所使用之組合或如實施例7之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
9. 如實施例6或8所使用之組合或如實施例7或8之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
10. 如實施例6、8或9所使用之組合或如實施例7至9中任一項之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
11. 一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑及另一治療劑之組合，其用於治療受試者之癌症。
12. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑及第四治療劑之組合。
13. 如實施例11所使用之組合或如實施例12之方法，其中該癌症為胰臟癌或結腸直腸癌。
14. 如實施例11或13所使用之組合或如實施例12或13之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
15. 如實施例11、13或14中任一項所使用之組合或如實施例12至14中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
16. 如實施例11或13至15中任一項所使用之組合或如實施例12至15中任一項之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
17. 如實施例11或13至16中任一項所使用之組合或如實施例12至16中任一項之方法，其中該另一治療劑係選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部。
18. 如實施例11或13至17中任一項所使用之組合或如實施例12至17中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
19. 如實施例18所使用之組合或如實施例18之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
20. 如實施例11或13至19中任一項所使用之組合或如實施例12至19中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
21. 如實施例20所使用之組合或如實施例20之方法，其中該c-MET抑制劑係選自JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼(crizotinib)、卡馬替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
22. 如實施例11或13至21中任一項所使用之組合或如實施例12至21中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
23. 如實施例22所使用之組合或如實施例22之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
24. 一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之胰臟癌或結腸直腸癌。
25. 一種治療受試者之胰臟癌或結腸直腸癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
26. 如實施例24所使用之組合或如實施例25之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
27. 如實施例24或26所使用之組合或如實施例25或26之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
28. 如實施例24、26或27中任一項所使用之組合或如實施例25至27中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
29. 如實施例28所使用之組合或如實施例28之方法，其中該TIM-3抑制劑為MBG453或TSR-02。
30. 如實施例24或26至29中任一項所使用之組合或如實施例25至29中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
31. 如實施例30所使用之組合或如實施例30之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
32. 如實施例24或26至31中任一項所使用之組合或如實施例25至31中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
33. 如實施例32所使用之組合或如實施例32之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
34. 一種包含PD-1抑制劑、GITR促效劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、c-MET抑制劑、TIM-3抑制劑或LAG-3抑制劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤。
35. 一種治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、GITR促效劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、c-MET抑制劑、TIM-3抑制劑或LAG-3抑制劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合。
36. 如實施例34所使用之組合或如實施例35之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
37. 如實施例34或36所使用之組合或如實施例35或36之方法，其中該GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
38. 如實施例34、36或37中任一項所使用之組合或如實施例35至37中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
39. 如實施例38所使用之組合或如實施例38之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
40. 如實施例34或36至39中任一項所使用之組合或如實施例35至39中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2Ar拮抗劑。
41. 如實施例40所使用之組合或如實施例40之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
42. 如實施例34或36至41中任一項所使用之組合或如實施例35至41中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
43. 如實施例42所使用之組合或如實施例42之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
44. 如實施例34或36至43中任一項所使用之組合或如實施例35至43中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
45. 如實施例44所使用之組合或如實施例44之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
46. 如實施例34或36至45中任一項所使用之組合或如實施例35至45中任一項之方法，其中該另一治療劑包含LAG-3抑制劑。
47. 如實施例46所使用之組合或如實施例46之方法，其中該LAG-3抑制劑係選自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
48. 一種包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療癌症。
49. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑、GITR促效劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或c-MET抑制劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
50. 如實施例48所使用之組合或如實施例49之方法，其中該癌症係選自胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤。
51. 如實施例48或49所使用之組合或如實施例49或50之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
52. 如實施例48、49或51中任一項所使用之組合或如實施例49至51中任一項之方法，其中該LAG-3抑制劑係選自LAG52、BMS-986016或TSR-033。
53. 如實施例48或50至52中任一項所使用之組合或如實施例49至52中任一項之方法，其中該GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
54. 如實施例49或50至53中任一項所使用之組合或如實施例49至53中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
55. 如實施例54所使用之組合或如實施例54之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
56. 如實施例48或49至54中任一項所使用之組合或如實施例49至54中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
57. 如實施例56所使用之組合或如實施例56之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
58. 如實施例48或50至55中任一項所使用之組合或如實施例49至55中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
59. 如實施例58所使用之組合或如實施例58之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
60. 一種包含PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤。
61. 一種治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌或黑素瘤之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一或多者之另一治療劑的組合。
62. 如實施例60所使用之組合或如實施例61之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
63. 如實施例60或62所使用之組合或如實施例61或62之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
64. 如實施例60、62或63中任一項所使用之組合或如實施例61至63中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
65. 如實施例64所使用之組合或如實施例64之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
66. 如實施例60或62至65中任一項所使用之組合或如實施例61至65中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
67. 如實施例66所使用之組合或如實施例66之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
68. 一種包含PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤。
69. 一種治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、c-MET抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
70. 如實施例68所使用之組合或如實施例69之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
71. 如實施例68或70所使用之組合或如實施例69或70之方法，其中該MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
72. 如實施例68、70或71中任一項所使用之組合或如實施例69至71中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
73. 如實施例72所使用之組合或如實施例72之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
74. 如實施例68或70至73中任一項所使用之組合或如實施例69至73中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
75. 如實施例74所使用之組合或如實施例74之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
76. 如實施例68或70至75中任一項所使用之組合或如實施例69至75中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
77. 如實施例76所使用之組合或如實施例76之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
78. 一種包含PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤。
79. 一種治療受試者之胰臟癌、結腸直腸癌、胃癌或黑素瘤之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、IDO抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、A2aR拮抗劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或GITR促效劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合。
80. 如實施例78所使用之組合或如實施例79之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
81. 如實施例78或80所使用之組合或如實施例79或80之方法，其中該IDO抑制劑係選自艾帕斯塔(INCB24360)、吲哚莫德、α-NLG919或F001287。
82. 如實施例78、80或81中任一項所使用之組合或如實施例79至81中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
83. 如實施例82所使用之組合或如實施例82之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
84. 如實施例78或80至83中任一項所使用之組合或如實施例79至83中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
85. 如實施例84所使用之組合或如實施例84之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
86. 如實施例78或80至85中任一項所使用之組合或如實施例79至85中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
87. 如實施例86所使用之組合或如實施例86之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
88. 如實施例78或80至86中任一項所使用之組合或如實施例79至86中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
89. 如實施例88所使用之組合或如實施例88之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
90. 如實施例78或80至89中任一項所使用之組合或如實施例75至85中任一項之方法，其中該另一治療劑包含GITR促效劑。
91. 如實施例90所使用之組合或如實施例90之方法，其中該GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
92. 一種包含PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療癌症。
93. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
94. 如實施例92所使用之組合或如實施例93之方法，其中該癌症係選自胰臟癌或結腸癌。
95. 如實施例92或94所使用之組合或如實施例93或94之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
96. 如實施例92或94至95中任一項所使用之組合或如實施例93至95中任一項之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
97. 如實施例92或94至96中任一項所使用之組合或如實施例93至96中任一項之方法，其中該A2aR拮抗劑選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
98. 如實施例92或94至97中任一項所使用之組合或如實施例93至97中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
99. 如實施例98所使用之組合或如實施例98之方法，其中該TGF-β抑制劑為XOMA 089或夫蘇木單抗。
100. 如實施例92或94至99中任一項所使用之組合或如實施例93至99中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
101. 如實施例100所使用之組合或如實施例100之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
102. 一種包含PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑以及選自STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之結腸癌。
103. 一種治療受試者之結腸癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、TIM-3抑制劑以及選自STING促效劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
104. 如實施例102所使用之組合或如實施例103之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
105. 如實施例102或104所使用之組合或如實施例103或104之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
106. 如實施例102或104至105中任一項所使用之組合或如實施例103至105中任一項所使用之方法，其中該另一治療劑包含STING促效劑。
107. 如實施例106所使用之組合或如實施例106之方法，其中該STING促效劑為MK-1454。
108. 如實施例102或104至107中任一項所使用之組合或如實施例103至107中任一項所使用之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
109. 如實施例108所使用之組合或如實施例108之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
110. 一種包含本文所描述之半乳糖凝集素抑制劑中之一或多者及另一治療劑(例如，本文所描述之治療劑)中之一或多者的組合，其用於治療受試者之癌症。
111. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向有需要之該受試者投與本文所描述之半乳糖凝集素抑制劑中之一或多者及另一治療劑(例如，本文所描述之治療劑)中之一或多者的組合。
112. 如實施例110所使用之組合物或如實施例111之方法，其中該半乳糖凝集素抑制劑係選自抗半乳糖凝集素(例如，抗半乳糖凝集素-1或抗半乳糖凝集素-3)抗體分子、GR-MD-02、半乳糖凝集素-3C、Anginex或OTX-008。
113. 如實施例110或112所使用之組合物或如實施例111或112之方法，其中該抗半乳糖凝集素抗體分子係選自：單特異性抗半乳糖凝集素-1抗體、單特異性抗半乳糖凝集素-3抗體或雙特異性抗半乳糖凝集素-1及抗半乳糖凝集素-3抗體。
114. 如實施例110或112至113中任一項所使用之組合物或如實施例111至113中任一項之方法，其中該半乳糖凝集素抑制劑包含單特異性抗半乳糖凝集素-1抗體及單特異性抗半乳糖凝集素-3抗體分子。
115. 如實施例110或112至114中任一項所使用之組合物或如實施例111至114中任一項之方法，其中該半乳糖凝集素抑制劑為雙特異性抗半乳糖凝集素-1及抗半乳糖凝集素-3抗體。
116. 如實施例110或112至115中任一項所使用之組合物或如實施例111至115中任一項之方法，其中該另一治療劑包含PD-1抑制劑。
117. 如實施例110或112至116中任一項所使用之組合物或如實施例111至116中任一項之方法，其中該PD-1抑制劑為PDR001。
118. 一種包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之乳癌。
119. 一種治療受試者之乳癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之另一治療劑的組合。
120. 如實施例118所使用之組合或如實施例119之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
121. 如實施例118或120所使用之組合或如實施例119或120之方法，其中該LAG-3抑制劑係選自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
122. 如實施例118或120至121中任一項所使用之組合或如實施例119至121中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
123. 如實施例122所使用之組合或如實施例122之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
124. 如實施例118或120至123中任一項所使用之組合或如實施例119至123中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
125. 如實施例124所使用之組合或如實施例124之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
126. 如實施例118或120至125中任一項所使用之組合或如實施例119至125中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
127. 如實施例126所使用之組合或如實施例126之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
128. 如實施例118或120至127中任一項所使用之組合或如實施例119至127中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-1b抑制劑。
129. 如實施例128所使用之組合或如實施例128之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
130. 如實施例118或120至129中任一項所使用之組合或如實施例119至129中任一項之方法，其中該另一治療劑包含MEK抑制劑。
131. 如實施例130所使用之組合或如實施例130之方法，其中該MEK抑制劑係選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
132. 如實施例118或120至129中任一項所使用之組合或如實施例119至129中任一項之方法，其中該另一治療劑包含GITR促效劑，視情況其中該GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
133. 如實施例118或120至129中任一項所使用之組合或如實施例119至129中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑，視情況其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
134. 如實施例118或120至133中任一項所使用之組合或如實施例119至133中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)，例如，晚期或轉移性TNBC。
135. 如實施例118或120至129中任一項所使用之組合或如實施例119至129中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
136. 如實施例135所使用之組合或如實施例135之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
137. 一種包含PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1b抑制劑中之一者、兩者、三者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之乳癌。
138. 一種治療受試者之乳癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、CSF-1/1R結合劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或IL-1b抑制劑中之一者、兩者、三者或全部之另一治療劑的組合。
139. 如實施例137所使用之組合或如實施例138之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
140. 如實施例137或139所使用之組合或如實施例138或139之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
141. 如實施例137或139至140中任一項所使用之組合或如實施例138至140中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
142. 如實施例141所使用之組合或如實施例141之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
143. 如實施例137或139至142中任一項所使用之組合或如實施例138至142中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
144. 如實施例143所使用之組合或如實施例143之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
145. 如實施例137或139至144中任一項所使用之組合或如實施例138至144中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
146. 如實施例145所使用之組合或如實施例145之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
147. 如實施例137或139至146中任一項所使用之組合或如實施例138至146中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-1b抑制劑。
148. 如實施例147所使用之組合或如實施例147之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
149. 如實施例137或139至148中任一項所使用之組合或如實施例138至148中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
150. 一種包含PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之乳癌、結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌。
151. 一種治療受試者之乳癌、結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、A2aR拮抗劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者或全部之另一治療劑的組合。
152. 如實施例150所使用之組合或如實施例151之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
153. 如實施例150或151所使用之組合或如實施例151或152之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
154. 如實施例150或152至153中任一項所使用之組合或如實施例151至153中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
155. 如實施例154所使用之組合或如實施例154之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
156. 如實施例150或152至155中任一項所使用之組合或如實施例151至155中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
157. 如實施例156所使用之組合或如實施例156之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
158. 如實施例150或152至157中任一項所使用之組合或如實施例151至157中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
159. 如實施例158所使用之組合或如實施例158之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
160. 如實施例150或152至159中任一項所使用之組合或如實施例151至159中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-1b抑制劑。
161. 如實施例160所使用之組合或如實施例160之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
162. 如實施例150或152至161中任一項所使用之組合或如實施例151至161中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-15/IL-15RA複合物。
163. 如實施例162所使用之組合或如實施例162之方法，其中該IL-15/IL-15RA複合物係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
164. 如實施例150或152至163中任一項所使用之組合或如實施例151至163中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
165. 如實施例164所使用之組合或如實施例164之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
166. 如實施例150或152至165中任一項所使用之組合或如實施例151至165中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌。
167. 如實施例150或151至165中任一項所使用之組合或如實施例151至165中任一項之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
168. 一種包含PD-1抑制劑、IL-1b抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌。
169. 一種治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、IL-1b抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合。
170. 如實施例168所使用之組合或如實施例169之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
171. 如實施例168或170所使用之組合或如實施例169或170之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
172. 如實施例168或170至171中任一項所使用之組合或如實施例169至171中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
173. 如實施例172所使用之組合或如實施例172之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
174. 如實施例168或170至173中任一項所使用之組合或如實施例169至173中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-15/IL-15RA複合物。
175. 如實施例174所使用之組合或如實施例174之方法，其中該IL-15/IL-15RA複合物係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
176. 如實施例168或170至175中任一項所使用之組合或如實施例169至175中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
177. 如實施例176所使用之組合或如實施例176之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
178. 如實施例168或170至177中任一項所使用之組合或如實施例169至177中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
179. 如實施例178所使用之組合或如實施例178之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
180. 如實施例168或170至177中任一項所使用之組合或如實施例169至177中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
181. 如實施例178所使用之組合或如實施例178之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
182. 如實施例168或170至181中任一項所使用之組合或如實施例169至181中任一項之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
183. 一種包含PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌。
184. 一種治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑、MEK抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-15/IL15RA複合物或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者或全部之另一治療劑的組合。
185. 如實施例183所使用之組合或如實施例184之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
186. 如實施例183或185所使用之組合或如實施例184或185之方法，其中該MEK抑制劑係選自曲美替尼、司美替尼、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
187. 如實施例183或185至186所使用之組合或如實施例184至186之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
188. 如實施例187所使用之組合或方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
189. 如實施例183或185至188中任一項所使用之組合或如實施例184至188中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-15/IL-15RA複合物。
190. 如實施例189所使用之組合或如實施例189之方法，其中該IL-15/IL-15RA複合物係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
191. 如實施例183或185至190中任一項所使用之組合或如實施例184至190中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
192. 如實施例191所使用之組合或如實施例191之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
193. 如實施例183或185至192中任一項所使用之組合或如實施例184至192中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
194. 如實施例193所使用之組合或如實施例193之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
195. 如實施例183或185至194中任一項所使用之組合或如實施例184至194中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
196. 如實施例195所使用之組合或如實施例195之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
197. 如實施例183或185至196中任一項所使用之組合或如實施例184至196中任一項之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
198. 如前述實施例中任一項所使用之組合或方法，其中該抑制劑、結合劑、促效劑、拮抗劑或另一治療劑係於單一組合物中一起投與或於兩種或更多種不同組合物或劑型中分開投與。
199. 如前述實施例中任一項所使用之組合或方法，其中該PD-1抑制劑係以約200 mg至約400 mg之劑量每三週一次使用。
200. 如實施例199所使用之組合或如實施例199之方法，其中該PD-1抑制劑係以約300 mg之劑量每三週一次使用。
201. 如前述實施例中任一項所使用之組合或方法，其中該PD-1抑制劑係以約300 mg至約500 mg之劑量每四週一次使用。
202. 如前述實施例中任一項所使用之組合或方法，其中該PD-1抑制劑係以約400 mg之劑量每四週一次使用。
203. 一種包含IL-1b抑制劑、A2aR拮抗劑以及另一治療劑(例如，IL-15/IL15Ra複合物)之組合，其用於治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌。
204. 一種治療受試者之結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌之方法，其包含向該受試者投與IL-1b抑制劑、A2AR拮抗劑以及另一治療劑(例如，IL-15/IL15Ra複合物)之組合。
205. 如實施例203所使用之組合或如實施例204之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
206. 如實施例203所使用之組合或如實施例204之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
207. 如實施例203或205至206中任一項所使用之組合或如實施例202至204中任一項之方法，其中該另一藥劑包含IL-15/IL15Ra複合物。
208. 如實施例207所使用之組合或如實施例207之方法，其中該IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
209. 一種包含IL-1b抑制劑、A2AR拮抗劑以及選自IL-15/IL-15Ra複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者之另一治療劑的組合，其用於治療癌症。
210. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與IL-1b抑制劑、A2AR拮抗劑以及選自IL-15/IL-15Ra複合物或TGF-β抑制劑中之一或兩者之另一治療劑的組合。
211. 如實施例209所使用之組合或如實施例210之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
212. 如實施例209所使用之組合或如實施例210之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
213. 如實施例209或210至212中任一項所使用之組合或如實施例208至210中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-15/IL-15Ra複合物。
214. 如實施例213所使用之組合或如實施例213之方法，其中該IL-15/IL-15Ra複合物係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
215. 如實施例209或211至212中任一項所使用之組合或如實施例208至210中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
216. 如實施例215所使用之組合或如實施例215之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
217. 一種包含IL-15/IL-15Ra複合物、TGF-β抑制劑以及選自IL-1b抑制劑或CSF-1/1R結合劑中之一者或兩者之另一治療劑的組合，其用於治療受試者之癌症。
218. 一種治療受試者之癌症之方法，其包含向該受試者投與IL-15/IL-15Ra複合物、TGF-β抑制劑以及選自IL-1b抑制劑、CSF-1/1R結合劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者、三者或全部之另一治療劑的組合。
219. 如實施例217所使用之組合或如實施例218之方法，其中該IL-15/IL-15Ra複合物係選自XOMA 089或夫蘇木單抗。
220. 如實施例217所使用之組合或如實施例218之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自NIZ985、ATL-803或CYP0150。
221. 如實施例217或219至220中任一項所使用之組合或如實施例218至220中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-1b抑制劑。
222. 如實施例221所使用之組合或如實施例221之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗、吉伏珠單抗、阿那白滯素或利納西普。
223. 如實施例217或219至220中任一項所使用之組合或如實施例216至218中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
224. 如實施例223所使用之組合或如實施例223之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
225. 如實施例217或219至220中任一項所使用之組合或如實施例216至218中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
226. 如實施例225所使用之組合或如實施例225之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
227. 如實施例217或219至220中任一項所使用之組合或如實施例216至218中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
228. 如實施例227所使用之組合或如實施例227之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
229. 如實施例209、211至217或219至228中任一項所使用之組合或如實施例208至214或216至226中任一項之方法，其中該癌症係選自結腸直腸癌、胰臟癌或胃食道癌。
230. 如實施例229所使用之組合或如實施例229之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
231. 一種包含PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑之組合，其用於治療受試者之結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌或乳癌。
232. 一種治療受試者之結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌或乳癌之方法，其包含向該受試者投與PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑之組合。
233. 如實施例231所使用之組合或如實施例232之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
234. 如實施例231或233所使用之組合或如實施例232或233之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
235. 如實施例231、233或234中任一項所使用之組合或如實施例232至234中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑為6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。
236. 如實施例231或233至235中任一項所使用之組合或如實施例232至235中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係在4週循環中持續2週每日兩次投與，其中各劑量為75 mg。
237. 如實施例231或233至235中任一項所使用之組合或如實施例232至235中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係在4週循環中持續2週每日兩次投與，其中各劑量為150 mg。
238. 如實施例231或233至237中任一項所使用之組合或如實施例232至237中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係經口投與。
239. 如實施例231或233至238中任一項所使用之組合或如實施例232至238中任一項之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
240. 如實施例231或233至238中任一項所使用之組合或如實施例232至238中任一項之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
241. 如實施例231或233至238中任一項所使用之組合或如實施例232至238中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
242. 如實施例231或233至241中任一項所使用之組合或如實施例232至241中任一項之方法，其中該組合進一步包含CSF-1/1R結合劑。
243. 如實施例242所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
244. 如實施例242所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為MCS110。
245. 如實施例242所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為BLZ945。
246. 如前述實施例中任一項所使用之組合或方法，其中該抑制劑、結合劑、促效劑、拮抗劑或另一治療劑包含抗體分子。
247. 一種醫藥組合物或劑量調配物，其包含如前述實施例中任一項之組合。
248. 如實施例247之醫藥組合物或劑量調配物，其用於治療選自乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、黑素瘤、胃癌、肺癌或ER+癌症之癌症。
249. 如實施例248之醫藥組合物或劑量調配物，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)，例如，晚期或轉移性TNBC。
250. 如實施例248之醫藥組合物或劑量調配物，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
251. 如實施例248之醫藥組合物或劑量調配物，其中該肺癌為NSCLC。

以引用之方式併入本文中提及之所有公開案、專利及寄存編號均以全文引用的方式併入本文中，其併入程度如同各個別公開案或專利經特定且個別地指示以引用的方式併入一般。

等效物雖然本發明之特定實施例已加以論述，但以上說明書具說明性而非限制性。在回顧本說明書及下文申請專利範圍時，本發明之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此類變化形式，應參照申請專利範圍確定。

圖 1 展示用針對半乳糖凝集素-3之抗體或針對半乳糖凝集素-1之抗體探測的來自四種MC38細胞株(A-D)之細胞溶解物之西方墨點。樣品A表示野生型MC38細胞；(B)表示半乳糖凝集素-3缺失之MC38細胞，(C)表示半乳糖凝集素-1缺失之MC38細胞，且(D)表示半乳糖凝集素-1及半乳糖凝集素-3均已缺失之MC38細胞。

圖 2 描繪對植入免疫勝任小鼠中的衍生自MC38衍生細胞株A-D之腫瘤之流式細胞量測術分析。分離腫瘤細胞且用抗CD45抗體染色。

圖 3 展示免疫勝任小鼠中的由MC38衍生細胞株A-D產生之腫瘤之平均腫瘤體積的圖。圖描繪平均腫瘤體積(y軸)作為以天數為單位的植入後時間(x軸)之函數。

圖 4A - 4B 描繪來自對來自供體E411之樣品的SEB檢定之IL-2產生之圖。圖 4A 展示測試之第1組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或LAG525與滴定之GWN323。圖 4B 展示測試之第2組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或GWN323與滴定之LAG525。

圖 5A - 5B 描繪來自對來自供體E490之樣品的SEB檢定之IL-2產生之圖。圖 5A 展示測試之第1組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或LAG525與滴定之GWN323。圖 5B 展示測試之第2組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或GWN323與滴定之LAG525。

圖 6A - 6B 描繪來自對來自供體1876之樣品的SEB檢定之IL-2產生之圖。圖 6A 展示測試之第1組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或LAG525與滴定之GWN323。圖 6B 展示測試之第2組參數之圖，該等參數包括固定劑量之PDR001及/或GWN323與滴定之LAG525。

圖 7 描繪自植入小鼠中的MC38腫瘤收集、經媒劑對照、BLZ 945及同型對照、媒劑及抗TIM3抗體(5D12)、或BLZ945及抗TIM3抗體(5D12)處理之F480+及F480-細胞中之PD-L1表現。

圖 8A - 8B 展現來自獲自WT或TIM-3 KO小鼠之結腸癌浸潤物之CD103+樹突狀細胞中的TIM-3表現。圖 8A 展示來自TIM-3 WT小鼠之CD103+/-細胞中的TIM-3表現及來自TIM-3 KO小鼠之CD103+細胞中的TIM-3表現之點圖。圖 8B 展示自TIM-3 WT或TIM-3 KO小鼠收集之結腸癌瘤中的每立方公分腫瘤中浸潤CD103+細胞之量。

Claims

一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑及CSF-1/1R結合劑之組合，其用於治療個體之胰臟癌或結腸直腸癌。
一種治療個體之胰臟癌或結腸直腸癌之方法，其包含向該個體投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑及CSF-1/1R結合劑之組合。
如請求項1所使用之組合或如請求項2之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、皮立珠單抗(Pidilizumab)、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如請求項1或3所使用之組合或如請求項2或3之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基(dioxo)-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛(danirixin)、瑞帕利辛(reparixin)或納瓦利辛(navarixin)。
3或4所使用之組合或如請求項2至4中任一項之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼(pexidartinib)、艾瑪圖單抗(emactuzumab)或FPA008。
一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑及另一治療劑之組合，其用於治療個體之癌症。
一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑、CSF-1/1R結合劑及第四治療劑之組合。
如請求項6所使用之組合或如請求項7之方法，其中該癌症為胰臟癌或結腸直腸癌。
如請求項6或8所使用之組合或如請求項7或8之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
8或9中任一項所使用之組合或如請求項7至9中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
如請求項6或8至10中任一項所使用之組合或如請求項7至10中任一項之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
如請求項6或8至11中任一項所使用之組合或如請求項7至11中任一項之方法，其中該另一治療劑係選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部。
如請求項6或8至12中任一項所使用之組合或如請求項7至12中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
如請求項13所使用之組合或如請求項13之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
如請求項6或8至14中任一項所使用之組合或如請求項7至14中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
如請求項15所使用之組合或如請求項15之方法，其中該c-MET抑制劑係選自JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼(crizotinib)、卡馬替尼(capmatinib)、提瓦替尼(tivantinib)或格瓦替尼(golvatinib)。
如請求項6或8至16中任一項所使用之組合或如請求項7至16中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
如請求項17所使用之組合或如請求項17之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭(Vipadenant)、GBV-2034、AB928、茶鹼(Theophylline)、伊曲茶鹼(Istradefylline)、托紮耐特(Tozadenant)/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南(Preladenant)/SCH 420814。
一種包含PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療個體之胰臟癌或結腸直腸癌。
一種治療個體之胰臟癌或結腸直腸癌之方法，其包含向該個體投與PD-1抑制劑、CXCR2抑制劑以及選自TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑或A2aR拮抗劑中之一者、兩者或全部之另一治療劑的組合。
如請求項19所使用之組合或如請求項20之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如請求項19或21所使用之組合或如請求項20或21之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
如請求項19、21或22中任一項所使用之組合或如請求項20至22中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
如請求項23所使用之組合或如請求項23之方法，其中該TIM-3抑制劑為MBG453或TSR-02。
如請求項19或21至24中任一項所使用之組合或如請求項20至24中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
如請求項25所使用之組合或如請求項25之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
如請求項19或21至26中任一項所使用之組合或如請求項20至26中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑。
如請求項27所使用之組合或如請求項27之方法，其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
一種包含PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之另一治療劑的組合，其用於治療個體之乳癌。
一種治療個體之乳癌之方法，其包含向該個體投與PD-1抑制劑、LAG-3抑制劑以及選自TGF-β抑制劑、TIM-3抑制劑、c-MET抑制劑、IL-1b抑制劑、MEK抑制劑、GITR促效劑、A2aR拮抗劑或CSF-1/1R結合劑中之一者、兩者、三者、四者、五者、六者、七者或全部之另一治療劑的組合。
如請求項29所使用之組合或如請求項30之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如請求項29或31所使用之組合或如請求項30或31之方法，其中該LAG-3抑制劑係選自LAG525、BMS-986016或TSR-033。
如請求項29或31至32中任一項所使用之組合或如請求項30至32中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TGF-β抑制劑。
如請求項33所使用之組合或如請求項33之方法，其中該TGF-β抑制劑係選自XOMA 089或夫蘇木單抗(fresolimumab)。
如請求項29或31至34中任一項所使用之組合或如請求項30至34中任一項之方法，其中該另一治療劑包含TIM-3抑制劑。
如請求項35所使用之組合或如請求項35之方法，其中該TIM-3抑制劑係選自MBG453或TSR-022。
如請求項29或31至36中任一項所使用之組合或如請求項30至36中任一項之方法，其中該另一治療劑包含c-MET抑制劑。
如請求項37所使用之組合或如請求項37之方法，其中該c-MET抑制劑係選自卡馬替尼(INC280)、JNJ-3887605、AMG 337、LY2801653、MSC2156119J、克卓替尼、提瓦替尼或格瓦替尼。
如請求項29或31至38中任一項所使用之組合或如請求項30至38中任一項之方法，其中該另一治療劑包含IL-1b抑制劑。
如請求項39所使用之組合或如請求項39之方法，其中該IL-1b抑制劑係選自康納單抗(canakinumab)、吉伏珠單抗(gevokizumab)、阿那白滯素(Anakinra)或利納西普(Rilonacept)。
如請求項29或31至40中任一項所使用之組合或如請求項30至40中任一項之方法，其中該另一治療劑包含MEK抑制劑。
如請求項41所使用之組合或如請求項41之方法，其中該MEK抑制劑係選自曲美替尼(Trametinib)、司美替尼(selumetinib)、AS703026、BIX 02189、BIX 02188、CI-1040、PD0325901、PD98059、U0126、XL-518、G-38963或G02443714。
如請求項29或31至40中任一項所使用之組合或如請求項30至40中任一項之方法，其中該另一治療劑包含GITR促效劑，視情況其中該GITR促效劑係選自GWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG 228或INBRX-110。
如請求項29或31至40中任一項所使用之組合或如請求項30至40中任一項之方法，其中該另一治療劑包含A2aR拮抗劑，視情況其中該A2aR拮抗劑係選自PBF509 (NIR178)、CPI444/V81444、AZD4635/ HTL-1071、韋帕迪蘭、GBV-2034、AB928、茶鹼、伊曲茶鹼、托紮耐特/SYN-115、KW-6356、ST-4206或普雷迪南/SCH 420814。
如請求項29或31至44中任一項所使用之組合或如請求項30至44中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)，例如晚期或轉移性TNBC。
如請求項29或31至40中任一項所使用之組合或如請求項30至40中任一項之方法，其中該另一治療劑包含CSF-1/1R結合劑。
如請求項46所使用之組合或如請求項46之方法，其中該CSF-1/1R結合劑係選自MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
一種包含PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑之組合，其用於治療個體之結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌或乳癌。
一種治療個體之結腸直腸癌、肺癌、胰臟癌或乳癌之方法，其包含向該個體投與PD-1抑制劑及CXCR2抑制劑之組合。
如請求項48所使用之組合或如請求項49之方法，其中該PD-1抑制劑係選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如請求項48或50所使用之組合或如請求項49或50之方法，其中該CXCR2抑制劑係選自6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺或其膽鹼鹽、達尼利辛、瑞帕利辛或納瓦利辛。
如請求項48、50或51中任一項所使用之組合或如請求項49至51中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑為6-氯-3-((3,4-二側氧基-2-(戊-3-基胺基)環丁-1-烯-1-基)胺基)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯磺醯胺膽鹼鹽。
如請求項48或50至52中任一項所使用之組合或如請求項49至52中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係在4週循環中每日兩次投與2週，其中各劑量為75 mg。
如請求項48或50至52中任一項所使用之組合或如請求項49至52中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係在4週循環中每日兩次投與2週，其中各劑量為150 mg。
如請求項48或50至54中任一項所使用之組合或如請求項49至54中任一項之方法，其中該CXCR2抑制劑係經口投與。
如請求項48或50至55中任一項所使用之組合或如請求項49至55中任一項之方法，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
如請求項48或50至55中任一項所使用之組合或如請求項49至55中任一項之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
如請求項48或50至55中任一項所使用之組合或如請求項49至55中任一項之方法，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)。
如請求項48或50至58中任一項所使用之組合或如請求項49至58中任一項之方法，其中該組合進一步包含CSF-1/1R結合劑。
如請求項59所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為MCS110、BLZ945、吡昔替尼、艾瑪圖單抗或FPA008。
如請求項59所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為MCS110。
如請求項59所使用之組合或方法，其中該CSF-1/1R結合劑為BLZ945。
如前述請求項中任一項所使用之組合或方法，其中該抑制劑、結合劑、促效劑、拮抗劑或另一治療劑包含抗體分子。
一種醫藥組合物或劑量調配物，其包含如前述請求項中任一項之組合。
如請求項64之醫藥組合物或劑量調配物，其用於治療選自乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、黑素瘤、胃癌、肺癌或ER+癌症之癌症。
如請求項65之醫藥組合物或劑量調配物，其中該乳癌為三陰性乳癌(TNBC)，例如晚期或轉移性TNBC。
如請求項65之醫藥組合物或劑量調配物，其中該結腸直腸癌為MSS結腸直腸癌。
如請求項65之醫藥組合物或劑量調配物，其中該肺癌為NSCLC。