JP2023514333A - Ｐｓｍａ発現がんを処置する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)を発現するがんを処置するための使用のための組み合わせ物および方法に関する。特に、本発明は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤およびがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤の組み合わせ物に基づく新規治療を提供し、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月１８日出願の米国仮出願６２／９７７,９３２に基づく、35 U.S.C. § 119(e)の下の優先権を主張し、その開示全体を引用により本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)を発現する前立腺がんおよび他のがん、例えばＰＳＭＡ過発現がんおよび新生血管構造においてＰＳＭＡを発現するがんなどのＰＳＭＡ発現がんを処置する方法に関する。特に、本発明は、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤およびがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤の組み合わせ物に基づく新規治療を提供し、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤はＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤から選択される。
本発明の背景および概要
前立腺は、男性生殖器であり、生殖中の膣に導入された精子の生存のための栄養素および流体を提供する精液を産生し、かつ貯蔵するよう機能する。他の組織と同様、前立腺は悪性(がん性)または良性(非がん性)腫瘍を発生し得る。実際、前立腺がんは、西洋社会では男性の最も一般的ながんの一つであり、米国男性の悪性腫瘍の２番目に多い形態である。前立腺がんの現在の処置方法は、ホルモン療法、放射線療法、手術、化学療法、光線力学的療法および組み合わせ療法を含む。しかしながら、これら治療の多くは、患者、特に５０歳を超えて前立腺がんと診断された男性のクオリティ・オブ・ライフに影響する。例えば、ホルモン剤の試用は、しばしば骨粗鬆症および肝臓損傷などの副作用を伴う。このような副作用は、疾患状態を担う組織により選択的または特異的であり、骨または肝臓などの非標的組織を回避する処置の使用により軽減されるはずである。
前立腺特異的膜抗原(ＰＳＭＡ)は、前立腺がんで発現するバイオマーカーである。ＰＳＭＡは、ヒト体内の腎臓、近位小腸および唾液腺などの他の臓器と比較したとき、悪性前立腺組織で過発現し得る。ＰＳＭＡは、肺、結腸、乳房、腎臓、肝臓および膵臓がん腫を含む多くの非前立腺固形腫瘍内の新生血管構造でも発現するが、正常脈管構造では発現しない。ＰＳＭＡの脳での発現も最小限である。ＰＳＭＡは、細胞内セグメント(アミノ酸１～１８)、膜貫通ドメイン(アミノ酸１９～４３)および広範な細胞外ドメイン(アミノ酸４４～７５０)を含む、分子量約１１０kDのII型細胞表面膜結合糖タンパク質である。細胞内セグメントおよび膜貫通ドメインの機能は現在些末であると考えられているが、細胞外ドメインは、数種の異なる活性に関与する。例えば、ＰＳＭＡは中枢神経系において役割を有し、そこでＮ－アセチル－アスパルチルグルタミン酸(ＮＡＡＧ)をグルタミンおよびＮ－アセチルアスパラギン酸に代謝する。ＰＳＭＡはまた近位小腸においても役割を有し、ポリ－γ－グルタミン酸型葉酸からγ－結合グルタミン酸をならびにペプチドおよび小分子からα－結合グルタミン酸を除去する。しかしながら、前立腺がん細胞に対するＰＳＭＡの特定の機能は未解明のままである。
ＰＳＭＡは、主に他の組織に比して前立腺がん細胞での発現が高レベルであることから名づけられた；しかしながら、前立腺がん細胞に対する特定の機能は未解明のままである。ＰＳＭＡ発現は正常組織では高度に制限される。唾液腺組織、腎臓組織ならびに小および大腸の小数の細胞にしか存在しない。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸および唾液腺などのヒト体内の他の臓器と比較したとき、悪性前立腺組織で過発現される。ＰＳＭＡ発現が高いほど、高悪性度、転移および去勢抵抗性疾患と関連する。前立腺がんにおけるＰＳＭＡの腫瘍発現は、典型的に正常組織より１００～１,０００倍高い。多くの他の膜結合タンパク質と異なり、ＰＳＭＡは、ビタミン受容体などの細胞表面結合受容体に類似する形式で、細胞内への急速な内部移行をうける。ＰＳＭＡはクラスリン被覆ピットを介して内部移行し、その後細胞表面にリサイクルされるかまたはリソソームに行くことができる。従って、診断剤、造影剤および治療剤は、前立腺がん細胞などのＰＳＭＡ発現細胞への送達のために、ＰＳＭＡを標的とし得る。
ＰＳＭＡはまた甲状腺がん、腎臓明細胞がん、膀胱移行細胞がん、結腸腺がん、神経内分泌がん、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管がん、非小細胞肺がん、軟組織肉腫および乳がんなどの前立腺がん以外のがんの新生血管構造にも発現される。これらのがんは、異なる組織学的サブタイプ、増殖速度および細胞周期時間を有する広汎な種々のがんを表す。いくつかの場合、がんは放射線抵抗性が変化し得る正常組織内に包埋されている。さらに、大型沈着物の低酸素領域も放射線抵抗性となる。これらおよび他の因子は、伝統的外部ビーム放射線療法への種々の内因性応答をもたらすことが知られる。
前立腺細胞の細胞表面上のＰＳＭＡの活性は調査中であるが、ＰＳＭＡは、このような前立腺細胞への、薬物化合物を含む生物学的活性剤または生物学的活性剤の組み合わせ物の選択的および／または特異的送達のための実行可能な標的であることが示されている。あるこのような薬物化合物は、式Ｉ
Figure 2023514333000001
 の化合物またはその塩である。
化合物Ｉは、前立腺がん細胞表面に発現されるＰＳＭＡ(前立腺特異的膜抗原)に特異的に結合する小分子として説明され得る。化合物Ｉは、ファーマコフォアリガンド、グルタミン酸－尿素－リシン；キレーター、ＤＯＴＡ(１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃと錯体形成可能)；およびリガンドとキレーターを接続するリンカーからなるとして特徴づけられ得る。理論に拘束されないが、尿素ベースのファーマコフォアリガンドにより、疾患部位でのＰＳＭＡに薬剤を結合させ、内部移行させることが可能であると考えられる。さらに、Ｉ－ＬｕまたはＩ－Ａｃの結合は、がん細胞内のリガンドおよびその結合放射性カーゴの持続的保持を提供できる、エンドサイトーシスを介する内部移行を導き得ると考えられる。ここで使用するとき、用語「化合物Ｉ」が治療に関連して使用されるとき、それは、放射性核種に結合する。
診療所で使用されている先の放射性リガンド療法(ＲＬＴ)は、甲状腺がんにおける１３１Ｉおよび骨転移処置のための２２３ラジウムまたは８９ストロンチウムなどのアルファ線放出元素を含む。
１７７Ｌｕの半減期は６.７日である。組織を介して、無秩序に約２０～８０細胞または０.５～２mm移動し、主に塩基損傷および一本鎖破壊をもたらす、負に帯電したβ粒子(電子)からなる０.５MeVエネルギーを放出する。高線量で、これら病変は相互作用して、亜致死性損傷(ＳＬＤ)または致死性の可能性のある損傷(ＰＬＤ)を、回復不能な致死性損傷に変換することができる。１７７Ｌｕはまた造影に使用できる１１３Kvおよび２０８kV放射線も放出する。
２２５Ａｃの半減期は９.９日であり、造影に際して８.３８MVエネルギーアルファ粒子を放出する。エネルギーのわずか０.５％しか１４２Kv光子放出として放出されない。それ故に、放射線粒子の大部分は正に帯電し、β粒子より約８,０００倍大きい。さらに、これらの粒子からのエネルギーは、比較的短い距離(２～３細胞)にわたり沈着する。結果として、回復不能な致死性損傷を表す複数の損傷部位を伴う二本鎖破壊の形の高密度かつ重篤な組織損傷がある。これは、高線エネルギー付与(ＬＥＴ)または密にイオン化するイオン化と称され、β粒子より３～７倍多くの吸収線量を送達する。いずれかの同位体(１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃ)により生じた細胞損傷のタイプは、各弾頭の特徴の差異により、異なることが予測される。１７７Ｌｕは長路長の放射線を提供し、それ故に隣接細胞に放射線を有効に送達できる。特に酸素存在下での一本鎖破壊の優位は、正常組織修復の最適条件を提供する、亜致死性損傷(ＳＬＤ)およびまたは潜在的致死性損傷(ＰＬＤ)を修復する機会を提供する。逆に、２２５Ａｃは、極めて強力な、高ＬＥＴ放射線を送達し、正常組織を修復する潜在力ははるかに限定されている。アルファ線の放射線学的生物学的有効性は、ベータ照射の少なくとも５倍であり、照射線量について、生物学的効果比(ＲＢＥ)を考慮すべきである。２２５Ａｃ治療は、生じたＤＮＡ損傷のタイプは酸素を必要としないため、低酸素腫瘍領域でもより有効である。２２５Ａｃ治療で可能性のある欠点は、短路長により、２～４細胞の短距離内にのみ大量の損傷性放射線が沈着する可能性があることである。
ＰＳＭＡ治療剤およびがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤の組み合わせ物に基づく治療剤の組み合わせ物およびＰＳＭＡ発現がんを処置する方法がここに記載される。
がん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤は、がんに対する確立された耐性を打ち破り、有効ながん特異的免疫応答を回復させることができる。
ここに記載する放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａにより提供される腫瘍細胞内部放射線は、腫瘍を損傷させ、腫瘍抗原を放出させ、故に、免疫系が腫瘍をより視認できるようにし得る。Ｉ－Ｏ治療は免疫チェックポイント遮断を提供し、それ故に免疫抗腫瘍Ｔ細胞応答を改善する。この方法で、Ｉ－Ｏ治療は相乗的方法で、放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａによる内部放射線の効果を増強し得る。
本発明は、対象におけるＰＳＭＡ発現がんの処置に使用するためのＰＳＭＡ治療剤、例えば化合物Ｉ、特に化合物Ｉａおよび１以上のがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤を含む新規組み合わせ物を提供し、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤は、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤からなる群から選択される。ある実施態様において、Ｉ－Ｏ治療剤は、スパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブ、トレメリムマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、ＢＧＢ－Ａ３１７、BGB-108、INCSHR1210およびAMP-224からなる群から選択される。ある実施態様において、ＰＳＭＡ治療剤は放射標識化合物Ｉである。
本発明の組み合わせ物または方法は、１以上のさらなる抗がん剤を含み得る。
本発明の組み合わせ物または方法において、ＬＡＧ－３阻害剤はLAG525、BMS-986016またはTSR-033から選択され得る。
本発明の組み合わせ物または方法において、ＴＩＭ－３阻害剤はMBG453またはTSR-022であり得る。
本発明の組み合わせ物または方法において、ＧＩＴＲアゴニストはGWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG228またはINBRX-110から選択され得る。
本発明の組み合わせ物または方法において、ＴＧＦ－β阻害剤はXOMA089またはフレソリムマブであり得る。
本発明の組み合わせ物または方法において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体はNIZ985、ATL-803またはCYP0150から選択され得る。
本発明によるさらなる抗がん剤は、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタットおよびパゾパニブから選択され得る。
本発明は、次の例示的実施態様を提供する。下に提供する実施態様の各々を、種々の実施態様において記載する化合物Ｉａの代わりに、化合物Ｉまたはその何らかの他の立体異性体を使用しても実施できることは認識される。
１. 対象におけるＰＳＭＡ発現がんの処置に使用するための、放射標識されている式Ｉａ(化合物Ｉａ)
Figure 2023514333000002
 の化合物および１以上のがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤を含む組み合わせ物であって、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤がＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤から選択されるものである、組み合わせ物。
２. 対象におけるＰＳＭＡ発現がんを処置する方法であって、対象に放射標識されている式Ｉａ(化合物Ｉａ)
Figure 2023514333000003
 の化合物および１以上のがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤がＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤から選択されるものである、方法。
３. 放射標識化合物ＩａおよびＩ－Ｏ治療剤が別々の組成物であり、対象に別々に投与される、項１の組み合わせ物または項２の方法。
４. ＬＡＧ－３阻害剤がLAG525、BMS-986016またはTSR-033から選択される、項１または３の何れかの組み合わせ物または項２または３の方法。
５. ＴＩＭ－３阻害剤がMBG453またはTSR-022である、項１または３～４の何れかの組み合わせ物または項２～４の何れかの方法。
６. ＧＩＴＲアゴニストがGWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG228またはINBRX-110から選択される、項１または３～５の何れかの組み合わせ物または項２～５の何れかの方法。
７. ＴＧＦ－β阻害剤がXOMA089またはフレソリムマブである、項１または３～６の何れかの組み合わせ物または項２～６の何れかの方法。
８. ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体がNIZ985、ATL-803またはCYP0150から選択される、項１または３～７の何れかの組み合わせ物または項２～７の何れかの方法。
９. １以上のさらなる抗がん剤を含む、項１または３～８の何れかの組み合わせ物または項２～８の何れかの方法。
１０. さらなる抗がん剤がオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタットおよびパゾパニブから選択される、項９の組み合わせ物または方法。
１１. ＰＳＭＡ発現がんが前立腺がんである、項１または３～１０の何れかの組み合わせ物または項２～１０の何れかの方法。
１２. ＰＳＭＡ－発現がんが甲状腺がん、腎臓明細胞がん、膀胱移行細胞がん、結腸腺がん、神経内分泌がん、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管がん、非小細胞肺がん、軟組織肉腫および乳がんから選択される、項１または３～１０の何れかの組み合わせ物または項２～１０の何れかの方法。
１３. ＰＳＭががんの新生血管構造に発現される、項１２の組み合わせ物または方法。
１４. 化合物Ｉが１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃから選択される放射性核種に結合する、項１または３～１３の何れかの組み合わせ物または項２～１３の何れかの方法。
１５. 化合物Ｉが１７７Ｌｕに結合する、項１４の組み合わせ物または方法。
１６. 化合物Ｉが２２５Ａｃに結合する、項１４の組み合わせ物または方法。
１７. １７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａおよび２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａ両者が対象に投与される、項１４の組み合わせ物または方法。
１８. ＰＤ－１阻害剤が投与され、ＰＤ－１阻害剤がペムブロリズマブではない、項１または３～１６の何れかの組み合わせ物または項２～１７の何れかの方法。
１９. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約２GBq～約１３GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２０. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約４GBq～約１１GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２１. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約５GBq～約１０GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２２. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約６GBq～約９GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２３. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約６.５GBq～約８.５GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２４. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約７GBq～約８GBqである、項１５または１７の組み合わせ物または方法。
２５. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約６MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
２６. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約５MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
２７. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約４MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
２８. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約３MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
２９. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約２MBq～約３MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
３０. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約２MBqである、項１６または１７の組み合わせ物または方法。
３１. Ｉ－Ｏ治療剤がスパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブ、トレメリムマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210およびAMP-224から選択される、項１、３～１６または１８～３０の何れかの組み合わせ物または項２～３０の何れかの方法。
３２. Ｉ－Ｏ治療剤がニボルマブ、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、項１、３～１６または１８～３０の何れかの組み合わせ物または項２～３０の何れかの方法。
３３. Ｉ－Ｏ治療剤がニボルマブである、項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または項２～３０の何れかの方法。
３４. Ｉ－Ｏ治療剤がイピリムマブである、項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または項２～３０の何れかの方法。
３５. Ｉ－Ｏ治療剤がトレメリムマブである、項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または項２～３０の何れかの方法。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物は、有益な抗がん効果、例えば、抗がん効果増強、毒性低減および／または副作用低減を提供し得る。例えば、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤およびＩ－Ｏ治療剤などの第二治療剤、例えば、１以上のまたは全てのさらなる治療剤を低用量で、単剤療法用量と比較して投与でき、それは同じ治療効果を達成するために必要である。故に、上記組み合わせ療法を使用する、がんを含む増殖性障害を処置するための組成物および方法が開示される。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物で対象、例えば、ここに記載するがんを有する対象を処置する方法は、治療レジメンの一部として組み合わせ物の投与を含む。ある実施態様において、治療レジメンは、１以上、例えば、２個、３個または４個のここに記載する組み合わせ物を含む。ある実施態様において、治療レジメンを、対象に少なくとも１期および所望により２期、例えば、第一期および第二期で投与する。ある実施態様において、第一期は用量漸増期を含む。ある実施態様において、第一期は、１以上の用量漸増期、例えば、第一、第二または第三用量漸増期を含む。ある実施態様において、用量漸増期は、例えば、ここに記載する２個、３個、４個またはそれ以上の治療剤の組み合わせ物の投与を含む。ある実施態様において、第二期は、用量拡大期を含む。ある実施態様において、用量拡大期は、例えば、ここに記載する２個、３個、４個またはそれ以上の治療剤の組み合わせ物の投与を含む。ある実施態様において、用量拡大期は、用量漸増期と同じ２個、３個、４個またはそれ以上の治療剤を含む。
ある実施態様において、第一用量漸増期は、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤およびここに記載するＩ－Ｏ治療剤などの１以上のさらなる治療剤を含む組み合わせ物の投与を含み、ここで、治療剤の一方または両方の最大耐量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第一用量漸増期の前に、対象に、第一用量漸増期で投与する治療剤の一方を単剤として投与してよい。
ある実施態様において、第二用量漸増期は、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤および例えば、ここに記載するＩ－Ｏ治療剤の２種などの１以上のさらなる治療剤を含む組み合わせ物の投与を含み、ここで、治療剤の１個、２個または全ての最大耐量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第二用量漸増期は、第一用量漸増期終了後始まる。ある実施態様において、第二用量漸増期は、第一用量漸増期で投与した治療剤の１以上の投与を含む。ある実施態様において、第二用量漸増期は、第一用量漸増期を実施することなく実施される。
ある実施態様において、第三用量漸増期は、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤および例えば、ここに記載するＩ－Ｏ治療剤の３種などの１以上のさらなる治療剤を含む組み合わせ物の投与を含み、ここで、治療剤の１個、２個、３個または全ての最大耐量(ＭＴＤ)または拡大のための推奨用量(ＲＤＥ)が決定される。ある実施態様において、第三用量漸増期は、第一または第二用量漸増期終了後始まる。ある実施態様において、第三用量漸増期は、第二用量漸増期で投与した治療剤の１以上(例えば、全て)の投与を含む。ある実施態様において、第三用量漸増期は、第一用量漸増期で投与した治療剤の１以上の投与を含む。ある実施態様において、第三用量漸増期は、第一、第二または両用量漸増期を実施することなく実施される。
ある実施態様において、用量拡大期は、第一、第二または第三用量漸増期終了後始まる。ある実施態様において、用量拡大期は、用量漸増期、例えば、第一、第二または第三用量漸増期で投与した組み合わせ物の投与を含む。ある実施態様において、用量拡大期に対象から生検サンプルを得る。ある実施態様において、対象は前立腺がんについて処置される。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、用量漸増期および用量拡大期を含む治療レジメンは、組み合わせ物への新規薬剤またはレジメンの導入、組み合わせの急速な産生および／または許容できる組み合わせ物の安全性および活性の評価を可能とする。
詳細な記載
定義
ここで使用するとき、用語「アルキル」は、所望により分岐しており、１～４個の炭素原子を含む炭素原子鎖などを含み、「低級アルキル」と称し得る。説明的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含むが、これらに限定されない。
ここで使用するとき、単数表現は、対象が１または１を超える(例えば、少なくとも１)ことを意味する。
用語「または」は、文脈から明らかに反することが示されない限り、用語「および／または」を意味するとして使用し、それと相互交換可能に使用される。しかしながら、複数従属形式ではない請求項に記載された用語「または」は「または」のみを意味し、「および」と相互交換可能ではない。
「約」および「おおよそ」は、一般に測定値の性質または精度を考慮した、測定された量の許容される誤差の程度をいう。誤差の程度の例は、ある値または値の範囲の２０パーセント(％)以内、典型的に、１０％以内およびより典型的に５％以内である。
用語「治療剤」は、特に断らない限り、本明細書に記載する全治療剤を包含する。
ここで使用するとき、用語「塩」は、医薬で使用され得るカウンターイオンとの塩をいう。一般に、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19参照。好ましい塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性応答なく対象の組織と接触させるのに適するものである。ここに記載する化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、両タイプの官能基または１を超える各タイプを有し得て、従っていくつかの無機または有機塩基および無機および有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。このような塩は：
(１)遊離塩基の親化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、(Ｄ)または(Ｌ)リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸の反応により得られ得る酸付加塩；または
(２)親化合物に酸性プロトンが存在するとき、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンに置き換わる；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位することにより形成される塩
を含む。
塩は当業者に周知であり、あらゆるこのような塩が、ここに記載する実施態様に関連して考慮され得る。塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１,４－二酸塩、ヘキシン－１,６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩およびマンデル酸塩を含む。他の塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に見ることができる。
「組み合わせ物」または「と組み合わせて」により、治療または治療剤が同時に投与されおよび／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを含意することを意図しないが、これらの送達方法は、ここに記載する送達の範囲内である。組み合わせ物における治療剤を、１以上の他のさらなる治療または治療剤と同時に、前にまたは後に投与し得る。治療剤または治療をどの順番で投与してもよい。一般に、各治療剤を、その治療剤について決定された用量でおよび／またはレジメンを使用して、投与する。この組み合わせ物で使用される治療剤を、一緒に単一組成物で投与するかまたは異なる組成物で別々に投与してよいことはさらに理解される。ある実施態様において、組み合わせ物で使用される治療剤は、典型的に個別で使用されるレベルを超えないレベルで使用される。ある実施態様において、組み合わせ物で使用される治療剤のレベルは、個別で使用されるときより低くてよい。
ある実施態様において、治療剤は、治療用量または個別で投与されるとき治療用量未満である用量で投与される。ある実施態様において、組み合わせ物で投与されるときに投与される第二治療剤の濃度は、第二治療剤が個別で投与されるとき治療有効性をもたらす用量より低い。ある実施態様において、組み合わせ物で投与されるときの第一治療剤の濃度は、第一治療剤が個別で投与されるとき治療有効性をもたらす用量より低い。ある実施態様において、組み合わせ療法において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するのに必要である第二治療剤の濃度は、単剤療法としての第二治療剤の治療用量より低い、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％または８０～９０％低い。ある実施態様において、組み合わせ療法において、阻害、例えば、増殖阻害を達成するのに必要である第一治療剤の濃度は、単剤療法としての第一治療剤の治療用量より低い、例えば、少なくともまたは約１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％または８０～９０％低い。
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、ある分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤のあるパラメータ、例えば、活性の減少を含む。例えば、活性、例えば、ある分子、例えば、阻害性分子の活性の少なくともまたは約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上の阻害は、この用語に含まれる。故に、阻害は１００％である必要はない。
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、共有結合で互いに結合した少なくとも２つの部分を有するタンパク質またはポリペプチドをいい、ここで、部分のそれぞれは、異なる性質を有するポリペプチドである。性質は、インビトロまたはインビボでの活性などの生物学的性質であり得る。性質はまた標的分子への結合、反応の触媒などの単純な化学的または物理的性質であり得る。２つの部分は、単一ペプチド結合により直接またはペプチドリンカーを介して連結され得るが、互いにリーディングフレーム内である。
用語「活性化」、「アクティベーター」または「アゴニスト」は、ある分子、例えば、共刺激分子のあるパラメータ、例えば活性の増加を含む。例えば、活性、例えば、共刺激活性の少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上の増加は、この用語に含まれる。
用語「抗がん効果」は、例えば、腫瘍体積減少、がん細胞数減少、転移数減少、余命延長、がん細胞増殖減少、がん細胞生存減少またはがん性状態と関連する種々の生理学的症状の改善を含むが、これらに限定されない種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。「抗がん効果」はまたここに記載する治療剤(例えば、ペプチド、ポリヌクレオチド、細胞、小分子および抗体)がまずがんの発生を予防する能力によっても顕在化され得る。
用語「抗腫瘍効果」は、例えば、腫瘍体積減少、腫瘍細胞数減少、腫瘍細胞増殖減少または腫瘍細胞生存減少を含むが、これらに限定されない種々の手段により顕在化され得る生物学的効果をいう。
用語「がん」は、異常細胞の急速かつ未成魚の増殖により特徴づけられる疾患をいうが、良性がんを含み得る。種々の実施態様において、がん細胞は、局所的にまたは血流およびリンパ系を介して体の他の部分に拡散され得る。ある態様において、がんはＰＳＭＡ発現がんであるある実施態様において、ＰＳＭＡは、がんの新生血管構造に発現し得る。種々のがんの例はここに記載され、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、脳がん、リンパ腫、白血病、肺がん、甲状腺がん、腎臓明細胞がん、膀胱移行細胞がん、結腸腺がん、神経内分泌がん、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管がん、非小細胞肺がん、軟組織肉腫などを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、がんは、神経膠腫、がん腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫、中皮腫、鼻咽頭がん腫、白血病、腺がんおよび骨髄腫からなる群から選択される。他の例示的がんは、小細胞肺がん、骨がん、頭頸部がん、肝細胞がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、胃がん、結腸がん、卵管がん、子宮内膜がん、子宮頚がん、膣がん、外陰がん、ホジキン疾患、胃および食道胃がん、内分泌系がん、副甲状腺がん、副腎がん、尿道がん、陰茎がん、輸尿管がん、中枢神経系(ＣＮＳ)腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍およびそれらの組み合わせ物を含む。
用語「腫瘍」および「がん」はここでは相互交換可能に使用され、例えば、両用語とも、固形および液性、例えば、汎発性または循環、腫瘍を包含する。ここで使用するとき、用語「がん」または「腫瘍」は前悪性、ならびに悪性がんおよび腫瘍および良性がんを含む。ここで使用するとき、用語「がん」は原発性悪性細胞または腫瘍(例えば、細胞が対象体内の元の悪性腫瘍または腫瘍の位置以外の場所に移動したものでないもの)および二次性悪性細胞または腫瘍(例えば、元の腫瘍の場所と異なる二次性の場所への悪性細胞または腫瘍細胞の遊走である転移に起因するもの)を含む。
ここで使用するとき、用語「処置」および「処置する」は、１以上の治療または治療剤の投与に起因する、障害、例えば、がんなどの増殖性障害の進行、重症度および／または期間の低減または改善または障害の１以上の症状(例えば、１以上の認識できる症状)の改善をいう。具体的実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、必ずしも患者により認識できるものではない、がんなどの増殖性障害の少なくとも１個の測定可能な身体的パラメータ、例えば、腫瘍の増殖の改善をいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、がんなどの増殖性障害の、身体的に、例えば、認識できる症状の安定化による、または、生理学的に例えば、身体的パラメータの安定化による、または両者による、進行の阻害をいう。他の実施態様において、用語「処置」および「処置する」は、腫瘍サイズまたはがん細胞数の減少または安定化をいう。
ここに記載する実施態様の多くで、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と組み合わせてここに記載するとおりに投与する治療剤は、抗体または他のポリペプチドまたはそのようなポリペプチドをコードする核酸であり得る。ある実施態様において、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と組み合わせ物および方法において使用するためのここに記載する治療剤は、ここに特定する配列またはそれと実質的に同一または類似する配列、例えば、特定する配列と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上同一である配列を有するポリペプチドおよび／または核酸を含む。アミノ酸配列において、ここで使用する用語「実質的に同一」は、第一および第二アミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能的活性を有し得るように、第二アミノ酸配列における整列させたアミノ酸残基とｉ)同一であるまたはii)保存的置換である、十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含む第一アミノ酸配列をいう。例えば、対照配列、例えば、ここに提供する配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列は、ここに提供するアミノ酸配列に実質的に類似する。
ヌクレオチド配列において、ここで使用する用語「実質的に同一」は、第一および第二ヌクレオチド配列が、共通の機能的活性を有するポリペプチドをコードするまたは共通の構造ポリペプチドドメインまたは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするように、第二核酸配列における整列させたヌクレオチドと同一である十分なまたは最小数のヌクレオチドを含む、第一核酸配列をいう。例えば、対照配列、例えば、ここに提供する配列と少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列は、ここに提供する核酸配列と実質的に同一である。
用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列またはここに提供する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされる、かつ天然に存在する配列またはここに提供する配列の１以上の活性を有することができる、ポリペプチドをいう。
種々の実施態様において、配列間の相同性または配列同一性または類似性(これら用語はここでは相互交換可能に使用される)の計算は次のとおり実施できる。
２個のアミノ酸配列または２個の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を、最適比較目的で整列させ得る(例えば、最適アラインメントのために第一および第二アミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入でき、非相同配列を比較目的で無視できる)。種々の実施態様において、比較目的で整列させた対照配列の長さは、被対照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％または６０％または少なくとも７０％、８０％、９０％または１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較し得る。第一配列のある位置が第二配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占拠されているならば、分子はその位置で同一である(ここで使用するときアミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と等しい)。
２個の配列間のパーセント同一性は、２個の配列の最適アラインメントのために導入が必要であった、例えば、ギャップ数および各ギャップ長を考慮して、配列により共有される同一位置の数の関数である。
ある実施態様において、２個の配列間の配列の比較およびパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。ある実施態様において、２個のアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで入手可能)のＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedlemanおよびWunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはPAM250マトリクスおよびギャップ荷重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して、決定される。さらに他の実施態様において、２個のヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで入手可能)のＧＡＰプログラムを使用して、ＮＷＳｇａｐｄｎａ.ＣＭＰマトリクスおよびギャップ荷重４０、５０、６０、７０または８０および長さ荷重１、２、３、４、５または６を使用して、決定される。ある態様において、使用できるパラメータのセットは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリクスで、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５である。
ある説明的実施態様において、２個のアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)に組み込まれているE. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して、PAM120荷重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、決定され得る。
ある態様において、ここに記載する核酸およびアミノ酸配列を「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連配列を同定するために公的データベースに対してサーチを実施し得る。このようなサーチを、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して、実施し得る。ある実施態様において、ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチを、ＮＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、ここに記載する核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得ることができる。ある態様において、ＢＬＡＳＴアミノ酸配列サーチを、ＸＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、ここに記載するアミノ酸配列と相同のアミノ酸配列を得ることができる。ある説明的態様において、比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載のとおり、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを使用し得る。他の態様において、ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを使用するとき、デ各プログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のフォルトパラメータを使用してよい。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
ここで使用するとき、用語「低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズ」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための例示的指針は、引用により本明細書に包含させるMolecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6における現在のプロトコールに見ることができる。水性および非水性方法がその参考文献には記載され、いずれかが使用され得る。ここに記載する例示的特異的ハイブリダイゼーション条件は次のとおりである：１)低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム(ＳＳＣ)で約４５℃、続いて０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで、少なくとも５０℃で２回洗浄(洗浄温度は、低ストリンジェンシー条件について５５℃まで上げてよい)；２)中ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×ＳＳＣで約４５℃、続いて０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで６０℃で１回以上の洗浄；３)高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は６×ＳＳＣで約４５℃、続いて０.２×ＳＳＣ、０.１％ＳＤＳで６５℃で１回以上の洗浄；および４)超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は０.５Ｍ リン酸ナトリウム、７％ＳＤＳで６５℃、続いて０.２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳで６５℃で１回以上の洗浄。ある態様において、ここに記載する組み合わせ物および方法において使用するための治療剤は、ここに記載する治療剤に比して、機能に実質的な影響がないさらなる保存的または非必須アミノ酸置換を有し得る。
用語「アミノ酸」は、アミノ官能基および酸官能基両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれることができる、天然であれ合成であれ、全分子を包含することを意図する。アミノ酸の例は、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体およびコンジナー；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；および前記の何れかの全立体異性体を含む。ここで使用するとき、用語「アミノ酸」はＤ－またはＬ－光学異性体両者およびペプチド模倣体を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられるものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」(一本鎖であれば)はここでは相互交換可能に使用され、あらゆる長さのアミノ酸ポリマーをいう。ポリマーは直鎖状でも分岐鎖でもよく、修飾アミノ酸を含んでよく、非アミノ酸が間にあってよい。本用語はまた例えば、ジスルフィド結合形成、グルコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化または標識成分とのコンジュゲーションなどの何らかの他の操作により修飾されている、アミノ酸ポリマーも包含する。種々の実施態様において、ポリペプチドは、天然源から単離でき、真核生物または原核生物宿主から組み換え技術により産生できまたは合成法の生成物であり得る。
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は相互交換可能に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドまたはそのアナログの、あらゆる長さのヌクレオチドのポリマー形態をいう。いくつかの実施態様において、ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖であってよく、一本鎖であるならば、コード鎖または非コード(アンチセンス)鎖であり得る。種々の実施態様において、ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含んでよく、ヌクレオチド配列は、非ヌクレオチド成分が間にあってよくおよび／またはポリヌクレオチドは標識成分とのコンジュゲーションによるなど、重合後さらに修飾されてよい。種々の実施態様において、核酸は、組み換えポリヌクレオチドまたはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドであってよく、それは天然に存在しないかもしくは非天然配置で他のポリヌクレオチドと連結する。
用語「単離」、ここで使用するとき、その元のまたは天然環境(例えば、天然に存在するならば、天然環境)から除かれた物質をいう。例えば、生存動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、ヒト介入により天然系で同時に存在する物質のいくつかまたは全てから離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であるおよび／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部でありかつこのようなベクターまたは組成物は、それが天然で見られる環境の一部でないならばなお単離されている。
本発明の種々の態様を、下にさらに詳述する。さらなる定義は、明細書をとおして示される。
抗体分子
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物は、抗体分子である治療剤を放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と共に含むまたはここに記載する方法はこのような抗体分子である治療剤を放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と共に使用する。
ここで使用するとき、用語「抗体分子」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質をいう。用語抗体分子は、例えば、完全長、成熟抗体および抗体の抗原結合フラグメントを含む。例えば、抗体分子は、重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＨと略す)および軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列(ここではＶＬと略す)を含み得る。他の例において、抗体分子は２個の重(Ｈ)鎖可変ドメイン配列および２個の軽(Ｌ)鎖可変ドメイン配列を含み、それによりＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ(ａｂ’)２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体(例えばｓｃＦｖ)、単一可変ドメイン抗体、二重特異性抗体(Ｄａｂ)(二価および二特異的)およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体などの２個の抗原結合部位が形成され、これは、抗体全体の修飾により産生できまたは組み換えＤＮＡテクノロジーを使用してデノボ合成されたものである。ある態様において、機能的抗体フラグメントは、各抗原または受容体に選択的に結合する能力を保持する。種々の実施態様において、抗体および抗体フラグメントは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥを含むが、これらに限定されない抗体のあらゆるクラスおよび抗体のあらゆるサブクラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４)由来であってよく、モノクローナルまたはポリクローナル、ヒト、ヒト化、ＣＤＲ移植またはインビトロで産生された抗体であり得る。他の態様において、抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される、重鎖定常領域を有し得る。他の実施態様において、抗体は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有し得る。
抗原結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結した２個のＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、(ｖ)ＶＨドメインからなる二重特異性抗体(ｄＡｂ)フラグメント；(vi)ラクダ類またはラクダ化可変ドメイン；(vii)一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)(例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)；(viii)単一ドメイン抗体を含む。ある態様において、これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用の技術を使用して得ることができ、フラグメントをインタクト抗体と同じ方法で有用性についてスクリーニングできる。
用語「抗体」は、インタクト分子ならびにその機能的フラグメントを含む。種々の実施態様において、抗体の定常領域は、抗体の性質を修飾するために、改変、例えば、変異され得る(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グルコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能の１以上の増加または減少のため)。
ある態様において、抗体分子は、単一ドメイン抗体でもあり得る。単一ドメイン抗体は、相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含み得る。例は、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、慣用の４鎖抗体由来の単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体由来のもの以外の単一ドメイン足場を含むが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当分野で知られるどれでもまたは将来的な単一ドメイン抗体どれでもよい。種々の実施態様において、単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシを含むが、これらに限定されないあらゆる種由来であり得る。本発明の他の態様によると、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４０４６７８に開示される。明確にするために、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体由来のこの可変ドメインは、ここでは、４鎖免疫グロブリンの慣用のＶＨと区別するためにＶＨＨまたはナノボディと称する。このようなＶＨＨ分子は、ラクダ科種、例えばラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコで生じた抗体に由来し得る。ラクダ科以外の他の種は、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を生じ得る；このようなＶＨＨは本発明の範囲の範囲内である。
ＶＨおよびＶＬ領域を、「フレームワーク領域」(ＦＲまたはＦＷ)と称されるより保存された領域が散在する、「相補性決定領域」(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域に細分できる。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、いくつかの方法により厳密に定義されている(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford Molecular's AbM抗体モデリングソフトウェアで使用されているＡｂＭ定義参照。一般に、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg参照)。
ここで使用するとき、用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、抗原特異性および結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸配列をいう。一般に、各重鎖可変領域に３個のＣＤＲ(ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３)および各軽鎖可変領域に３個のＣＤＲ(ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３)がある。
あるＣＤＲの厳密なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(「Kabat」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948(「Chothia」ナンバリングスキーム)により記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームの何れかを使用して決定できる。ここで使用するとき、「Chothia」番号スキームにより定義されたＣＤＲは、「超可変ループ」と称されることもある。
例えば、Kabat下、重鎖可変ドメイン(ＶＨ)のＣＤＲアミノ酸残基は３１～３５(ＨＣＤＲ１)、５０～６５(ＨＣＤＲ２)および９５～１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けされ；そして軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)のＣＤＲアミノ酸残基は２４～３４(ＬＣＤＲ１)、５０～５６(ＬＣＤＲ２)および８９～９７(ＬＣＤＲ３)と番号付けされる。Chothia下、ＶＨのＣＤＲアミノ酸は２６～３２(ＨＣＤＲ１)、５２～５６(ＨＣＤＲ２)および９５～１０２(ＨＣＤＲ３)と番号付けされ；そしてＶＬのアミノ酸残基は２６～３２(ＬＣＤＲ１)、５０～５２(ＬＣＤＲ２)および９１～９６(ＬＣＤＲ３)と番号付けされる。KabatおよびChothia両者のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおいてアミノ酸残基２６～３５(ＨＣＤＲ１)、５０～６５(ＨＣＤＲ２)および９５～１０２(ＨＣＤＲ３)ならびにヒトＶＬにおいてアミノ酸残基２４～３４(ＬＣＤＲ１)、５０～５６(ＬＣＤＲ２)および８９～９７(ＬＣＤＲ３)からなる。
ここで使用するとき、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成できるアミノ酸配列をいう。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全てまたは一部を含み得る。例えば、配列は、１個、２個またはそれ以上のＮ末端またはＣ末端アミノ酸を含んでも含まなくてもよく、タンパク質構造の形成と適合性である他の改変を含んでよい。
用語「抗原結合部位」は、抗原またはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の一部をいう。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合部位は、典型的に、抗原に結合する界面を形成する１以上のループ(少なくとも４個のアミノ酸またはアミノ酸模倣体の)を含む。典型的に、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１個または２個のＣＤＲおよび／または超可変ループまたはより典型的に少なくとも３個、４個、５個または６個のＣＤＲおよび／または超可変ループを含む。
ここで使用するとき用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製物をいう。モノクローナル抗体組成は、特定のエピトープに対する単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体はハイブリドーマテクノロジーまたはハイブリドーマテクノロジーを使用しない方法(例えば、組み換え方法)により製造され得る。
「効果的にヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)応答を惹起しないタンパク質をいう。ＨＡＭＡは、いくつかの状況で、例えば、抗体分子を、例えば、慢性または再発性の疾患状態の処置において反復投与するならば、問題であり得る。ＨＡＭＡ応答は、反復抗体投与を、血清からの抗体クリアランス増加により(例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)参照)およびまたアレルギー性反応の可能性のため(例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照)、無効とする可能性がある。
種々の実施態様において、抗体分子はポリクローナルまたはモノクローナル抗体であり得る。他の実施態様において、抗体は組み換えにより産生され得る、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法により産生され得る。
抗体を産生するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法は、当分野で知られる(例えば、全ての内容を、引用により本明細書に包含させる、Ladner et al. 米国特許５,２２３,４０９；Kang et al. 国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Dower et al. 国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Winter et al. 国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Markland et al. 国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Breitling et al. 国際公開ＷＯ９３／０１２８８；McCafferty et al. 国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Garrard et al. 国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ladner et al. 国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載のとおり)。
ある実施態様において、抗体は完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列からの抗体を産生するよう遺伝子操作されているマウスで作製された抗体)または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)、ヤギ、霊長類(例えば、サル)、ラクダ抗体である。ある態様において、非ヒト抗体は齧歯類(マウスまたはラット抗体)である。齧歯類抗体を産生する方法は当分野で知られる。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを使用して、産生され得る。目的の抗原で免疫化したこれらトランスジェニックマウスからの脾細胞を使用して、ヒトタンパク質からのエピトープに特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生し得る(例えば、Wood et al. 国際出願ＷＯ９１／００９０６、Kucherlapati et al. ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；Lonberg et al. 国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Kay et al. 国際出願９２／０３９１７; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照)。
ある態様において、抗体は、可変領域またはその一部、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生されたものであり得る。他の態様において、キメラ、ＣＤＲ移植およびヒト化抗体が使用され得る。他の実施態様において、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスで産生され、次いで、例えば、可変フレームワークまたは定常領域を修飾して、ヒトにおける抗原性が低減された抗体が使用され得る。
キメラ抗体は、当分野で知られる組み換えＤＮＡ技術により産生され得る(Robinson et al.、国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al.、欧州特許出願１８４,１８７；Taniguchi, M.、欧州特許出願１７１,４９６；Morrison et al.、欧州特許出願１７３,４９４；Neuberger et al.、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Cabilly et al. 米国特許４,８１６,５６７；Cabilly et al.、欧州特許出願１２５,０２３；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449;およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照)。
ある実施態様において、ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、ドナーＣＤＲに置き換えられた、少なくとも１個または２個の、しかし一般に全３個のレシピエントＣＤＲ(重およびまたは軽免疫グロブリン鎖)を有し得る。種々の態様において、抗体を少なくとも非ヒトＣＤＲの一部で置き換えてよくまたはＣＤＲの一部のみが非ヒトＣＤＲで置き換えられてよい。ある説明的実施態様において、ヒト化抗体の抗原への結合に必要なＣＤＲの数が置き換えられ得る。ある態様において、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体であってよく、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであってよい。典型的に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。ある実施態様において、ドナー免疫グロブリンは非ヒト(例えば、齧歯類)である。ある例示的実施態様において、アクセプターフレームワークは、天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークまたはコンセンサスフレームワークまたはそれと約８５％以上または約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上の同一性の配列である。
ここで使用するとき、用語「コンセンサス配列」は、関連配列のファミリーで最も高頻度で生ずるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列をいう(例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照)。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、該ファミリのその位置で最も高頻度で生ずるアミノ酸により占拠される。２個のアミノ酸が等しい頻度で生ずるならば、いずれをコンセンサス配列に含めても良い。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域をいう。
抗体を、当分野で知られる方法によりヒト化し得る(例えば、全ての内容を引用により本明細書に包含させる、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214およびQueen et al. ＵＳ５,５８５,０８９、ＵＳ５,６９３,７６１およびＵＳ５,６９３,７６２参照)。
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体を、免疫グロブリン鎖の１個、２個または全ＣＤＲが置き換えられ得るＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生できる。例えば、全ての内容を、引用により明示的に本明細書に包含させる、米国特許５,２２５,５３９; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter ＵＳ５,２２５,５３９参照。Winterは、内容を引用により本明細書に包含させる、ここに記載する組み合わせ物および方法で使用するヒト化抗体の調製に使用し得るＣＤＲ移植方法を記載する(１９８７年３月２６日出願のＵＫ特許出願GB2188638Ａ；Winter ＵＳ５,２２５,５３９)。
さらなる側面として、特異的アミノ酸が置換、欠失または付加されているヒト化抗体が使用され得る。ドナーからアミノ酸を選択する基準は、内容を引用により本明細書に包含させる、ＵＳ５,５８５,０８９、例えば、ＵＳ５,５８５,０８９のカラム１２～１６に記載される。抗体をヒト化する他の技術は、１９９２年１２月２３日公開の、Padlan et al. ＥＰ５１９５９６Ａ１に記載される。
ある実施態様において、抗体分子は一本鎖抗体であり得る。ある態様において、一本鎖抗体(ｓｃＦＶ)は操作され得る(例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照)。他の態様において、一本鎖抗体を二量体化または多量体化して、同じ標的タンパク質の種々のエピトープに特異性を有する多価抗体を産生し得る。
さらに他の実施態様において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域；または例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の(例えば、ヒト)重鎖定常領域から選択される、重鎖定常領域を有する。他の実施態様において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される、軽鎖定常領域を有する。他の態様において、定常領域は、抗体の性質を修飾するために、改変、例えば、変異あれ得る(例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グルコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能および／または補体機能の１以上の増加または減少)。ある実施態様において、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定できる。他の実施態様において、抗体はエフェクター細胞を動員せずまたは補体を固定しない。他の実施態様において、抗体は、Ｆｃ受容体への結合能が低減しているかまたはない。例えば、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、フラグメントまたは他の変異体であり、例えば、Ｆｃ受容体結合領域が変異誘発されているまたは欠失している。
抗体定常領域を改変する方法は当分野で知られる。ある実施態様において、機能が改変された、例えば細胞のＦｃＲまたは補体のＣ１成分などのエフェクターリガンドに対する親和性が改変された抗体を、抗体の定常部分における少なくとも１個アミノ酸残基を、異なる残基で置き換えることにより産生できる(例えば、全ての内容を引用により本明細書に包含させる、ＥＰ３８８,１５１Ａ１、米国特許５,６２４,８２１および米国特許５,６４８,２６０参照)。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用したとき、これら機能を低減または排除する、類似タイプの改変が使用され得る。
ある実施態様において、抗体分子を、他の機能的分子(例えば、他のペプチドまたはタンパク質)で誘導体化するかまたはそれに連結し得る。ここで使用するとき、「誘導体化」抗体分子は、修飾されているものである。誘導体化の方法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンなどの親和性リガンドの付加を含むが、これらに限定されない。従って、ここに記載する放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に治療剤として使用する抗体分子は、免疫接着分子を含む、ここに記載する抗体の誘導体化および他に修飾された形態を含み得る。例えば、抗体分子は、他の抗体(例えば、二特異的抗体または二重特異性抗体)、検出可能剤、細胞毒性剤、薬剤および／または抗体または抗体部分と他の分子との会合に介在できるタンパク質またはペプチド(例えばストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ)などの１以上の他の分子に機能的に連結(化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合的会合またはその他)し得る。
ある態様において、あるタイプの誘導体化抗体分子は、２以上の抗体(同じタイプまたは、例えば二特異的抗体を作るために異なるタイプ)の架橋により産生される。適当な架橋剤は、適切なスペーサー(例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル)で離された２個の明確に反応性の基を有するヘテロ二機能性またはホモ二機能性(例えば、スべリン酸ジスクシンイミジル)であるものを含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手可能である。
種々の態様において、抗体分子を、他の分子、典型的に標識または治療(例えば、細胞毒性または細胞増殖抑制)剤または部分にコンジュゲートし得る。放射性同位体は、治療適用で使用され得る。抗体に結合し得る放射性同位体は、α－、β－またはγ－エミッターまたはβ－およびγ－エミッターを含むが、これらに限定されない。このような放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、ロジウム(１８８Ｒｈ)、硫黄(３５Ｓ)、炭素(１４Ｃ)、トリチウム(３Ｈ)、クロム(５１Ｃｒ)、塩素(３６Ｃｌ)、コバルト(５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ)、鉄(５９Ｆｅ)、セレン(７５Ｓｅ)またはガリウム(６７Ｇａ)を含むが、これらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位体は、イットリウム(９０Ｙ)、ルテチウム(１７７Ｌｕ)、アクチニウム(２２５Ａｃ)、プラセオジム、アスタチン(２１１Ａｔ)、レニウム(１８６Ｒｅ)、ビスマス(２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ)およびロジウム(１８８Ｒｈ)を含む。例えば、診断に使用するための、標識として有用な放射性同位体は、ヨウ素(１３１Ｉまたは１２５Ｉ)、インジウム(１１１Ｉｎ)、テクネチウム(９９ｍＴｃ)、リン(３２Ｐ)、炭素(１４Ｃ)およびトリチウム(３Ｈ)または上に挙げた治療同位体の１以上を含む。
ある態様において、放射標識抗体分子およびその標識方法が提供される。ある実施態様において、抗体分子を標識する方法が開示される。方法は、抗体分子とキレート剤を接触させ、それによりコンジュゲート抗体を産生することを含む。コンジュゲート抗体を、放射性同位体、例えば、１１１インジウム、９０イットリウムおよび１７７ルテチウムで放射標識して、それにより標識抗体分子を産生する。
ある実施態様において、上記のとおり、抗体分子を治療剤にコンジュゲートし得る。治療的活性放射性同位体は既に述べられている。他の治療剤の例は、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えば、マイタンシノール(米国特許５,２０８,０２０参照)、CC-1065(米国特許５,４７５,０９２、５,５８５,４９９、５,８４６,５４５参照)およびそれらのアナログまたはホモログを含む。治療剤は、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルデカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ クロラムブシル、CC-1065、メルファラン、カルムスチン(ＢＳＮＵ)およびロムスチン(ＣＣＮＵ)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾシン、マイトマイシンＣおよびｃｉｓ－ジクロロジアミン白金(II)(ＤＤＰ)シスプラチン)、アントラサイクリン系(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン(ＡＭＣ))および有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびメイタンシノイド)を含むが、これらに限定されない。
多特異的抗体分子
ある実施態様において、ここに記載する放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と共に使用する抗体分子は、多特異的抗体分子である、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、該複数の第一免疫グロブリン可変ドメイン配列は第一エピトープに結合特異性を有し、該複数の第二免疫グロブリン可変ドメイン配列は第二エピトープに結合特異性を有する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)にある。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある実施態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある実施態様において、第一および第二エピトープは異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある実施態様において、多特異的抗体分子は、第三、第四または第五免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施態様において、多特異的抗体分子は、二特異的抗体分子、三特異的抗体分子または四特異的抗体分子である。
ある実施態様において、多特異的抗体分子は二特異的抗体分子である。二特異的抗体は、２個を超えない抗原に対する特異性を有する。二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴づけられる。ある実施態様において、二特異的抗体分子は第一エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある実施態様において、二特異的抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはそのフラグメントを含む。
二特異的またはヘテロ二量体抗体分子を産生するためのプロトコールは当分野で知られる；例えば、ＵＳ５７３１１６８に記載される、例えば、「ノブ・イン・ホール」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載される、静電的ステアリングＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載の鎖交換操作ドメイン(ＳＥＥＤ)ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載のＦａｂアーム交換；例えば、ＵＳ４４３３０５９に記載の、アミン反応性基およびスルフヒドリル反応性基を有するヘテロ二機能性を使用する二特異的構造を産生するための、例えば、抗体架橋による、二重抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８に記載の、２個の重鎖間のジスルフィド結合の還元および参加のサイクルを介する異なる抗体からの半抗体(重－軽鎖対またはＦａｂ)の組み換えにより産生される二特異的抗体決定基；例えば、ＵＳ５２７３７４３に記載の、三機能的抗体、例えば、スルフヒドリル反応性基を介して架橋された３個のＦａｂ’フラグメント；例えば、ＵＳ５５３４２５４に記載の、生合成結合タンパク質、例えば、ジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋を介してＣ末端テイルを介して架橋したｓｃＦｖの対；例えば、ＵＳ５５８２９９６に記載する、二機能性抗体、例えば、定常ドメインが置き換えられている、ロイシンジッパー(例えば、ｃ－ｆｏｓおよびｃ－ｊｕｎ)を介して二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂフラグメント；例えば、ＵＳ５５９１８２８に記載の、二特異的およびオリゴ特異的単価およびオリゴ価受容体、例えば、一方の抗体のＣＨ１領域と典型的に軽鎖を伴う他方の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２個の抗体(２個のＦａｂフラグメント)のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、ＵＳ５６３５６０２に記載の、二特異的ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二重鎖片を介する抗体またはＦａｂフラグメントの架橋；例えば、ＵＳ５６３７４８１に記載の、二特異的融合タンパク質、例えば、２個のｓｃＦｖとそれらの間の親水性らせん状ペプチドリンカーおよび完全定常領域を含む、発現構築物；例えば、ＵＳ５８３７２４２に記載の、多価および多特異的結合タンパク質、例えば、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第一ドメインおよびＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第二ドメインを有する、ポリペプチドの二量体、一般に二重特異性抗体と称される(二特異的、三特異的または四特異的分子を作る、高次構造も開示される)；例えば、ＵＳ５８３７８２１に記載の, 二量体化して二特異的/多価分子を形成できる, 抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域へのペプチドスペーサーとさらに接続した、連結ＶＬおよびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物；二量体して二特異的二重特異性抗体を形成できる、何れかの方向で短ペプチドリンカー(例えば、５または１０アミノ酸)でまたは何らリンカーなく連結したＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４に記載の、三量体および四量体；例えば、ＵＳ５８６４０１９に記載の、一連のＦＶ(またはｓｃＦｖ)を形成する、さらにＶＬドメインと結合したＣ末端で架橋可能基でペプチド結合により接続したＶＨドメイン(またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン)のストリング；および例えば、ＵＳ５８６９６２０に記載の、ペプチドリンカーを介して連結されたＶＨおよびＶＬドメイン両者が、非共有結合または化学的架橋を介して多価構造に組み合わされ、ｓｃＦＶまたは二重特異性抗体タイプ形式両者を使用して、例えば、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成する、一本鎖結合ポリペプチドを含む。多特異的および二特異的分子ならびにその製造方法のさらなる例は、例えば、ＵＳ５９１０５７３、ＵＳ５９３２４４８、ＵＳ５９５９０８３、ＵＳ５９８９８３０、ＵＳ６００５０７９、ＵＳ６２３９２５９、ＵＳ６２９４３５３、ＵＳ６３３３３９６、ＵＳ６４７６１９８、ＵＳ６５１１６６３、ＵＳ６６７０４５３、ＵＳ６７４３８９６、ＵＳ６８０９１８５、ＵＳ６８３３４４１、ＵＳ７１２９３３０、ＵＳ７１８３０７６、ＵＳ７５２１０５６、ＵＳ７５２７７８７、ＵＳ７５３４８６６、ＵＳ７６１２１８１、ＵＳ２００２／００４５８７Ａ１、ＵＳ２００２／０７６４０６Ａ１、ＵＳ２００２／１０３３４５Ａ１、ＵＳ２００３／２０７３４６Ａ１、ＵＳ２００３／２１１０７８Ａ１、ＵＳ２００４／２１９６４３Ａ１、ＵＳ２００４／２２０３８８Ａ１、ＵＳ２００４／２４２８４７Ａ１、ＵＳ２００５／００３４０３Ａ１、ＵＳ２００５／００４３５２Ａ１、ＵＳ２００５／０６９５５２Ａ１、ＵＳ２００５／０７９１７０Ａ１、ＵＳ２００５／１００５４３Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０４９Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０５１Ａ１、ＵＳ２００５／１６３７８２Ａ１、ＵＳ２００５／２６６４２５Ａ１、ＵＳ２００６／０８３７４７Ａ１、ＵＳ２００６／１２０９６０Ａ１、ＵＳ２００６／２０４４９３Ａ１、ＵＳ２００６／２６３３６７Ａ１、ＵＳ２００７／００４９０９Ａ１、ＵＳ２００７／０８７３８１Ａ１、ＵＳ２００７／１２８１５０Ａ１、ＵＳ２００７／１４１０４９Ａ１、ＵＳ２００７／１５４９０１Ａ１、ＵＳ２００７／２７４９８５Ａ１、ＵＳ２００８／０５０３７０Ａ１、ＵＳ２００８／０６９８２０Ａ１、ＵＳ２００８／１５２６４５Ａ１、ＵＳ２００８／１７１８５５Ａ１、ＵＳ２００８／２４１８８４Ａ１、ＵＳ２００８／２５４５１２Ａ１、ＵＳ２００８／２６０７３８Ａ１、ＵＳ２００９／１３０１０６Ａ１、ＵＳ２００９／１４８９０５Ａ１、ＵＳ２００９／１５５２７５Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３５９Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３６０Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８５１Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８６７Ａ１、ＵＳ２００９／２３２８１１Ａ１、ＵＳ２００９／２３４１０５Ａ１、ＵＳ２００９／２６３３９２Ａ１、ＵＳ２００９／２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ００／０６６０５Ａ２、ＷＯ０２／０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４／０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６／０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７／０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７／０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７／１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８／１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９／０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９／０６８６３０Ａ１、ＷＯ９１／０３４９３Ａ１、ＷＯ９３／２３５３７Ａ１、ＷＯ９４／０９１３１Ａ１、ＷＯ９４／１２６２５Ａ２、ＷＯ９５／０９９１７Ａ１、ＷＯ９６／３７６２１Ａ２、ＷＯ９９／６４４６０Ａ１に見ることができる。上に引用した出願の内容は、全体として引用により本明細書に包含させる。
ある態様において、ここに記載する抗体を産生するための抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞が提供される。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
がん免疫治療剤
選択したＰＤ－１阻害剤
種々の実施態様において、ここに記載する放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と共に、Ｉ－Ｏ剤が使用され得る。「がん免疫治療剤」なる表題のこのセクションにおいて下に記載するＩ－Ｏ剤の何れもが、がん処置のために、ここに記載する放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤と使用され得る。例えば、ＰＤ－１阻害剤が使用され得る。プログラム死１(ＰＤ－１)タンパク質は、Ｔ細胞レギュレーターの伸長ＣＤ２８／ＣＴＬＡ－４ファミリーの阻害性メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。ＰＤ－１の２個のリガンド、ＰＤ－Ｌ１(Ｂ７－Ｈ１)およびＰＤ－Ｌ２(Ｂ７－ＤＣ)が同定されており、ＰＤ－１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43)。ＰＤ－Ｌ１は、多様なヒトがんで豊富である(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。
ＰＤ－１は、ＴＣＲシグナルを下方制御する免疫阻害性タンパク質として知られる(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の間の相互作用は免疫チェックポイントとして働き得て、例えば、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在増殖減少および／またはがん細胞による免疫回避に至り得る(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の局所相互作用の阻害により逆転させ得る；ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２の相互作用が同様に遮断されたとき、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤などのＩ－Ｏ治療剤を含む。ある実施態様において、Ｉ－Ｏ治療剤は、PDR001(Novartis)、ペムブロリズマブ(Merck & Co)、ピディリズマブ(CureTech)、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb Company)、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブ(Bristol-Myers Squibb Company)、トレメリムマブ、MEDI0680(Medimmune)、REGN2810(Regeneron)、TSR-042(Tesaro)、PF-06801591(Pfizer)、BGB-A317(Beigene)、BGB-108(Beigene)、INCSHR1210(Incyte)またはAMP-224(Amplimmune)から選択される。ある実施態様において、Ｉ－Ｏ治療剤はＰＤ－１阻害剤であり、ＰＤ－１阻害剤はPDR001である。PDR001はスパルタリズマブとしても知られる。他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブではない。
例示的ＰＤ－１阻害剤
ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体分子である。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、引用によりその全体として本明細書に包含させる、“Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof”なる表題の２０１５年７月３０日公開のＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されるような抗ＰＤ－１抗体分子である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はスパルタリズマブ(PDR001)である。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１に示すアミノ酸配列を含む重および軽鎖可変領域(例えば、表１に開示されるBAP049－Ｃｌｏｎｅ－ＥまたはBAP049－Ｃｌｏｎｅ－Ｂの重および軽鎖可変領域配列から)または表１に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはKabat定義による(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはChothia定義による(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはKabatおよびChothia両者の複合ＣＤＲ定義による(例えば、表１に示すとおり)。ある実施態様において、ＶＨ ＣＤＲ１のKabatおよびChothia ＣＤＲの組み合わせ物は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ(配列番号５４１)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全て)は、表１に示すまたは表１に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、各々表１に開示する、配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
ある実施態様において、抗体分子は、各々表１に開示する、配列番号５２４のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号５２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号５２９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号５３１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列または配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列または配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列または配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列または配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２１または５１７のヌクレオチド配列または配列番号５２１または５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号５２１または５１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列または配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列または配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列または配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列または配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５２３または５１９のヌクレオチド配列または配列番号５２３または５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号５２３または５１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
ここに記載する抗体分子は、引用によりその全体を本明細書に包含させる、ＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
Figure 2023514333000004
Figure 2023514333000005
Figure 2023514333000006
Figure 2023514333000007
Figure 2023514333000008
Figure 2023514333000009
ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、約２００mg～約５００mg(例えば、約３００mg～約４００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、約２００mg～約４００mg(例えば、約３００mg)を３週毎に１回の用量で投与される。さらに他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、約３００mg～約５００mg(例えば、約４００mg)を４週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＴＧＦ－β阻害剤、例えば、NIS793を含む。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＴＬＲ７アゴニスト、例えば、LHC165を含む。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。ある実施態様において、ＴＬＲ７アゴニスト、例えば、LHC165は、腫瘍内注射により投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびアデノシン受容体アンタゴニスト、例えば、PBF509(NIR178)を含む。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびPorcupine阻害剤、例えば、WNT974を含む。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、PBF509(NIR178)を含む。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、PBF509(NIR178)を含む組み合わせ物または方法は、抗ＰＤ－１阻害剤の有効性の増加をもたらし得ると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＡ２ａＲアンタゴニスト、例えば、PBF509(NIR178)の組み合わせ物は、前立腺腫瘍の退縮をもたらす。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001およびＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、FAZ053を含む。ある実施態様において、組み合わせ物は、対象に、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。
他の例示的ＰＤ－１阻害剤
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、MK-3475、MK03475、SCH-900475またはキイトルーダ(登録商標)としても知られるペムブロリズマブ(Merck & Co)である。ペムブロリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させるHamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、ＵＳ８,３５４,５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示のペムブロリズマブのＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤はペムブロリズマブではない。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、CT-011としても知られるピディリズマブ(CureTech)である。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、ＵＳ７,６９５,７１５、ＵＳ７,３３２,５８２およびＵＳ８,６８６,１１９に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示のピディリズマブのＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はデュルバルマブである。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はアテゾリズマブである。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はアベルマブである。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、AMP-514としても知られるMEDI0680(Medimmune)である。MEDI0680および他の抗ＰＤ－１抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ９,２０５,１４８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示される。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、MEDI0680のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はREGN2810(Regeneron)である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、REGN2810のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はPF-06801591(Pfizer)である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、PF-06801591のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子はＢＧＢ－Ａ３１７またはBGB-108(Beigene)である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７またはBGB-108のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、INCSHR01210またはSHR-1210としても知られる、INCSHR1210(Incyte)である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、INCSHR1210のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ANB011としても知られるTSR-042(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体分子は、TSR-042のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
さらに既知の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＵＳ８,７３５,５５３、ＵＳ７,４８８,８０２、ＵＳ８,９２７,６９７、ＵＳ８,９９３,７３１およびＵＳ９,１０２,７２７に記載のものを含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ここに記載する抗ＰＤ－１抗体の一つと結合について競合するおよび／またはＰＤ－１の同じエピトープに結合する抗体である。
ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ８,９０７,０５３に記載の、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン(例えば、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン)である。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、AMP-224(Ｂ７－ＤＣＩｇ(Amplimmune)、例えば、引用により全体として本明細書に包含させるＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示される)である。
他の実施態様において、Ｉ－Ｏ治療剤がイピリムマブである(Bristol-Myers Squibb Company)。さらに他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤がニボルマブである(Bristol-Myers Squibb Company)。ある態様において、ニボルマブは、２年間の初期期間について、約３mg／kgを２～３週毎の用量で静脈内投与される。その後、初期処置後に１２週毎の維持治療が適用され得る。これら投薬レジメンは、患者の処置に対する応答により変わり、処置医の裁量によることは理解されるべきである。他の実施態様において、切除不能または転移黒色腫の処置のためのイピリムマブの用量は、３週毎に３mg／kgを９０分間にわたり静脈内投与が計４回である。他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤は、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736およびトレメリムマブから選択される。他の実施態様において、Ｉ－Ｏ治療剤はイピリムマブ(Bristol-Myers Squibb Company)およびＰＳＭＡ治療剤は放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａである。さらに他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤はニボルマブ(Bristol-Myers Squibb Company)およびＰＳＭＡ治療剤は放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａである。なお他の実施態様において、ＰＤ－１阻害剤はトレメリムマブおよびＰＳＭＡ治療剤は放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａである。
Figure 2023514333000010
さらなる組み合わせ療法
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、PDR001)およびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001(エベロリムスとしても知られる)を含む。ある実施態様において、組み合わせ物は、PDR001およびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001を含む。ある実施態様において、組み合わせ物は、PDR001およびRAD001を含む。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001は、週１回、少なくとも０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、６mg、７mg、８mg、９mgまたは１０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001は、週１回、１０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001は、週１回、５mgの用量で投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001は、１日１回、少なくとも０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、６mg、７mg、８mg、９mgまたは１０mgの用量で投与される。ある実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、RAD001は、１日１回、０.５mgの用量で投与される。ある実施態様において、この組み合わせ物は、対象に、がん、例えば、ここに記載するがん、例えば、前立腺がんの処置のための治療有効量で投与される。
ＬＡＧ－３阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ＬＡＧ－３阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、LAG525(Novartis)、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)またはTSR-033(Tesaro)から選択される。
例示的ＬＡＧ－３阻害剤
ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、引用によりその全体として本明細書に包含させる、Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereofなる表題の”２０１５年９月１７日公開のＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５に示すアミノ酸配列を含む重および軽鎖可変領域(例えば、表５に開示するBAP050－Cloneｌ ＩまたはBAP050－Clone Ｊの重および軽鎖可変領域配列から)または表５に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的にＣＤＲ全て)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはKabat定義による(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはChothia定義による(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはKabatおよびChothia両者の複合ＣＤＲ定義による(例えば、表５に示すとおり)。ある実施態様において、ＶＨ ＣＤＲ１のKabatおよびChothia ＣＤＲの組み合わせは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ(配列番号７６６)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全て)は、表５に示すまたは表５に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、各々表５に開示する、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、各々表５に開示する、配列番号７３６または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７４０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、各々表５に開示する、配列番号７５８または７３７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９または７３９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号７６０または７４１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；および配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列または配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列または配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列または配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列または配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列または配列番号７０７または７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列または配列番号７１９または７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列または配列番号７２５または７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列または配列番号７３１または７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列または配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列または配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列または配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列または配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列または配列番号７１６または７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列または配列番号７２２または７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列または配列番号７２８または７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列または配列番号７３４または７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１５／０２５９４２０に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
Figure 2023514333000011
Figure 2023514333000012
Figure 2023514333000013
Figure 2023514333000014
Figure 2023514333000015
Figure 2023514333000016
Figure 2023514333000017
Figure 2023514333000018
Figure 2023514333000019
Figure 2023514333000020
ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤(例えば、ここに記載する抗ＬＡＧ－３抗体分子)は、約３００～１０００mg、例えば、約３００mg～約５００mg、約４００mg～約８００mgまたは約７００mg～約９００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、週１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回または６週に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は３週毎に１回投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、約３００mg～約５００mg(例えば、約４００mg)を３週毎に１回の用量で投与される。さらに他の実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、約７００mg～約９００mg(例えば、約８００mg)を４週毎に１回の用量で投与される。さらに他の実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤は、約４００mg～約８００mg(例えば、約６００mg)を４週毎に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、組成物または方法は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、ここに記載するＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１阻害剤の組み合わせ物は、固形腫瘍、例えば、前立腺がんを有する対象に、治療有効量で投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ＬＡＧ－３阻害剤およびＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせ物は、ＰＤ－１阻害剤単独の投与と比較して増加した活性を有すると考えられる。
ある実施態様において、組成物または方法は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、ここに記載するＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、ここに記載するＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ－１阻害剤、例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ－１阻害剤の組み合わせ物は、固形腫瘍、例えば、前立腺がんを有する対象に、治療有効量で投与される。ある実施態様において、ＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせ物は、ＩＬ－２産生の増加をもたらし得る。
他の例示的ＬＡＧ－３阻害剤
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、BMS986016としても知られるBMS-986016(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986016および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５／１１６５３９およびＵＳ９,５０５,８３９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示の、BMS-986016のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、TSR-033(Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、TSR-033のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、IMP731またはGSK2831781(ＧＳＫおよびPrima BioMed)である。IMP731および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１３２６０１およびＵＳ９,２４４,０５９に開示される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示の、IMP731のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、GSK2831781のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、IMP761(Prima BioMed)である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、IMP761のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
さらなる既知抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＵＳ９,２４４,０５９、ＵＳ９,５０５,８３９に記載のものを含む。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ここに記載する抗ＬＡＧ－３抗体の一つとの結合について競合するおよび／またはＬＡＧ－３の同じエピトープに結合する抗体である。
ある実施態様において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００９／０４４２７３に開示の、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、IMP321(Prima BioMed)である。
Figure 2023514333000021
ＴＩＭ－３阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ＴＩＭ－３阻害剤を含む。理論に拘束されることを意図しないが、ＴＩＭ－３は、The Cancer Genome Atlas(ＴＣＧＡ)データベースで腫瘍骨髄署名と相関すると考えられ、正常末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)で最も豊富なＴＩＭ－３は骨髄細胞にある。ＴＩＭ－３は、単球、マクロファージおよび樹状細胞を含むが、これらに限定されないヒトＰＢＭＣにおける複数の骨髄サブセットで発現される。
腫瘍純度推定は、いくつかのＴＣＧＡ腫瘍サンプル(例えば、副腎皮質がん(ＡＣＣ)、膀胱尿路上皮がん(ＢＬＣＡ)、乳房浸潤がん(ＢＲＣＡ)、子宮頚扁平上皮細胞がんおよび子宮頸部腺がん(ＣＥＳＣ)、結腸腺がん(ＣＯＡＤ)、多形神経膠芽腫(ＧＢＭ)、頭頸部扁平上皮細胞がん(ＨＮＳＣ)、腎臓嫌色素性細胞(ＫＩＣＨ)、腎臓明細胞がん(ＫＩＲＣ)、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＰ)、脳低悪性度神経膠腫(ＬＧＧ)、肝臓肝細胞がん(ＬＩＨＣ)、肺腺がん(ＬＵＡＤ)、肺扁平上皮細胞がん(ＬＵＳＣ)、卵巣漿液性嚢胞腺がん(ＯＶ)、前立腺腺がん(ＰＲＡＤ)、直腸腺がん(ＲＥＡＤ)、皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ)、甲状腺がん(ＴＨＣＡ)、子宮体子宮内膜がん(ＵＣＥＣ)および子宮がん肉腫(ＵＣＳ))でＴＩＭ－３発現と府に相関し、腫瘍サンプルにおけるＴＩＭ－３発現が腫瘍浸潤に由来することが示唆される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、腎臓がん(例えば、腎臓明細胞がん(ＫＩＲＣ)または腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＰ))の処置に使用される。他の実施態様において、組み合わせ物は、脳腫瘍(例えば、脳低悪性度神経膠腫(ＬＧＧ)または多形神経膠芽腫(ＧＢＭ))の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせ物は、中皮腫(ＭＥＳＯ)の処置に使用される。ある実施態様において、組み合わせ物は、肉腫(ＳＡＲＣ)、肺腺がん(ＬＵＡＤ)、膵臓腺がん(ＰＡＡＤ)、肺扁平上皮細胞がん(ＬＵＳＣ)または前立腺がんの処置に使用される。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、免疫署名による兆候のクラスタリングにより、ここに記載する組み合わせ物または方法により効果的に処置され得るがんは、ＴＣＧＡにわたる７５パーセンタイルを超える各兆候における患者の画分の決定により、同定され得ると理解される。
ある実施態様において、Ｔ細胞遺伝子署名は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｄ、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ８Ａ、ＣＤ８Ｂ、ＣＸＣＲ６、ＧＺＭＫ、ＰＹＨＩＮ１、ＳＨ２Ｄ１Ａ、ＳＩＲＰＧまたはＴＲＡＴ１の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
ある実施態様において、骨髄遺伝子署名は、ＳＩＧＬＥＣ１、ＭＳＲ１、ＬＩＬＲＢ４、ＩＴＧＡＭまたはＣＤ１６３の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
ある実施態様において、ＴＩＭ－３遺伝子署名は、ＨＡＶＣＲ２、ＡＤＧＲＧ１、ＰＩＫ３ＡＰ１、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＰＲＦ１、ＣＤ８Ａ、ＮＫＧ７またはＫＬＲＫ１の１以上(例えば、全て)の発現を含む。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、MBG453は、混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいて、ＰＤ－１阻害剤、例えば、PDR001と相乗作用を有し得ると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１およびＴＩＭ－３の阻害は、がんのマウスモデルで腫瘍減少および生存をもたらし得る。ある実施態様において、ＰＤ－Ｌ１およびＬＡＧ－３の阻害は、がんのマウスモデルで腫瘍減少および生存をもたらし得る。
ある実施態様において、方法または組み合わせ物は、ＴＩＭ－３および骨髄署名遺伝子の１以上(例えば、マクロファージで発現される遺伝子の１以上)の高レベルの発現を有するがんの処置に使用される。ある実施態様において、ＴＩＭ－３および骨髄署名遺伝子の発現が高レベルであるがんは、肉腫(ＳＡＲＣ)、中皮腫(ＭＥＳＯ)、脳腫瘍(例えば、神経膠芽腫(ＧＢＭ)または腎臓がん(例えば、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＰ))または前立腺がんから選択される。他の実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＴＩＭ－３およびＴ細胞署名遺伝子の１以上(例えば、樹状細胞および／またはＴ細胞で発現される遺伝子の１以上)の高レベルの発現を有するがんの処置に使用される。ある実施態様において、ＴＩＭ－３およびＴ細胞署名遺伝子の発現が高レベルであるがんは、腎臓がん(例えば、腎臓明細胞がん(ＫＩＲＣ))、肺がん(例えば、肺腺がん(ＬＵＡＤ))、膵臓腺がん(ＰＡＡＤ)、前立腺がんまたは精巣がん(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))から選択される。
理論に拘束されることを意図ないが、ある実施態様において、免疫署名による兆候のクラスタリングにより、ここに記載する標的の２個、３個またはそれ以上をターゲティングする組み合わせ物または方法により効果的に処置され得るがんは、例えば、標的の両者または全てにおいて７５パーセント位を超える患者の画分の決定により、同定され得ると理解される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、例えば、腎臓がん(例えば、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＣ)または腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＰ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、肺がん(例えば、肺腺がん(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞がん(ＬＵＳＣ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、精巣がん(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、前立腺がん、膵臓がん(例えば、膵臓腺がん(ＰＡＡＤ))、子宮頚がん(例えば、子宮頚扁平上皮細胞がんおよび子宮頸部腺がん(ＣＥＳＣ))、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮細胞がん(ＨＮＳＣ))、膀胱がん(例えば、膀胱尿路上皮がん(ＢＬＣＡ)、胃がん(例えば、胃腺がん(ＳＴＡＤ))、皮膚がん(例えば、皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))、乳がん(例えば、乳房浸潤がん(ＢＲＣＡ))または胆管がん(ＣＨＯＬ)から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ－３阻害剤)およびＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、例えば、腎臓がん(例えば、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＣ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、肺がん(例えば、肺腺がん(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞がん(ＬＵＳＣ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、精巣がん(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、子宮頚がん(例えば、子宮頚扁平上皮細胞がんおよび子宮頸部腺がん(ＣＥＳＣ))、卵巣がん(ＯＶ)、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮細胞がん(ＨＮＳＣ))、胃がん(例えば、胃腺がん(ＳＴＡＤ))、膀胱がん(例えば、膀胱尿路上皮がん(ＢＬＣＡ)、乳がん(例えば、乳房浸潤がん(ＢＲＣＡ))、前立腺がんまたは皮膚がん(例えば、皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ－３阻害剤)およびＬＡＧ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ－３阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、例えば、腎臓がん(例えば、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＣ))、肺がん(例えば、肺腺がん(ＬＵＡＤ)または肺扁平上皮細胞がん(ＬＵＳＣ))、中皮腫(ＭＥＳＯ)、精巣がん(例えば、精巣胚細胞腫瘍(ＴＧＣＴ))、肉腫(ＳＡＲＣ)、子宮頚がん(例えば、子宮頚扁平上皮細胞がんおよび子宮頸部腺がん(ＣＥＳＣ))、頭頸部がん(例えば、頭頸部扁平上皮細胞がん(ＨＮＳＣ))、胃がん(例えば、胃腺がん(ＳＴＡＤ))、卵巣がん(ＯＶ)、膀胱がん(例えば、膀胱尿路上皮がん(ＢＬＣＡ)、乳がん(例えば、乳房浸潤がん(ＢＲＣＡ))、前立腺がんまたは皮膚がん(例えば、皮膚黒色腫(ＳＫＣＭ))から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ－３阻害剤)、ＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)およびＬＡＧ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＬＡＧ－３阻害剤)を含む。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、例えば、腎臓がん(例えば、腎臓乳頭細胞がん(ＫＩＲＣ))、肺がん(例えば、肺腺がん(ＬＵＡＤ)、前立腺がんまたは中皮腫(ＭＥＳＯ)から選択される癌を処置するために、ＴＩＭ－３阻害剤(例えば、ここに記載するＴＩＭ－３阻害剤)、ＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)およびｃ－ＭＥＴ阻害剤(例えば、ここに記載するｃ－ＭＥＴ阻害剤)を含む。
ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、MBG453(Novartis)またはTSR-022(Tesaro)である。ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、MBG453である。
例示的ＴＩＭ－３阻害剤
ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、引用により全体として本明細書に包含させる、“Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof”なる名称の２０１５年８月６日公開のＵＳ２０１５／０２１８２７４に開示さえる抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７に示すアミノ酸配列を含む重および軽鎖可変領域(例えば、表７に開示するＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重および軽鎖可変領域配列)または表７に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的に全てのＣＤＲ)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはKabat定義による(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはChothia定義による(例えば、表７に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全て)は、表７に示すまたは表７に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、各々表７に開示する、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、各々表７に開示する、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列または配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列または配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列または配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列または配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列または配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列または配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列または配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列または配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８２７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列または配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列または配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列または配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列または配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列または配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列または配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列または配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列または配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８２９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１５／０２１８２７４に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
Figure 2023514333000022
Figure 2023514333000023
Figure 2023514333000024
Figure 2023514333000025
Figure 2023514333000026
ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約５０mg～約１００mg、約２００mg～約２５０mg、約５００mg～約１０００mgまたは約１０００mg～約１５００mgの用量で投与される。ある実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は４週毎に１回投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約５０mg～約１００mgを４週に１回の用量で投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約２００mg～約２５０mgを４週に１回の用量で投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約５００mg～約１０００mgを４週に１回の用量で投与される。他の実施態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、約１０００mg～約１５００mgを４週に１回の用量で投与される。
他の例示的ＴＩＭ－３阻害剤
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、TSR-022(AnaptysBio／Tesaro)である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、TSR-022のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表８に開示の、APE5137またはAPE5121のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。APE5137、APE5121および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示される。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖のＦ３８－２Ｅ２配列を含む。
さらなる既知抗ＴＩＭ－３抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３、ＵＳ８,５５２,１５６、ＵＳ８,８４１,４１８およびＵＳ９,１６３,０８７に記載のものを含む。
ある実施態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、ここに記載する抗ＴＩＭ－３抗体の一つと結合について競合するおよび／またはＴＩＭ－３の同じエピトープに結合する抗体である。
Figure 2023514333000027
ＧＩＴＲアゴニスト
グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)は、腫瘍壊死因子スーパーファミリー(ＴＮＦＲＳＦ)のメンバーである。ＧＩＴＲ発現は、マウスおよびヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御Ｔ細胞に構成的に検出され、活性化によりさらに増加し得る。対照的に、エフェクターＣＤ４＋ＣＤ２５－ Ｔ細胞およびＣＤ８＋ＣＤ２５－ Ｔ細胞は、ＧＩＴＲ発現レベルが低い乃至検出不能であり、Ｔ細胞受容体活性化後迅速に上方制御される。ＧＩＴＲ発現はまた活性化ＮＫ細胞、樹状細胞およびマクロファージでも検出される。ＧＩＴＲ下流のシグナル伝達経路は、ＭＡＰＫおよびカノニカルＮＦκＢ経路に関与することが示されている。種々のＴＲＡＦファミリーメンバーは、ＧＩＴＲ下流のシグナル伝達中間物として関与する(Nocentini et al. (2005) Eur. J. Immunol. 35:1016-1022)。
ＧＩＴＲを介する細胞活性化は、増殖およびエフェクター機能を増強するための共刺激、細胞型および微小環境に依存して、制御Ｔ細胞による抑制の阻害および活性化誘導細胞死からの保護を含むが、これらに限定されないいくつかの機能を果たすと考えられる(Shevach and Stephens (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-618)。マウスＧＩＴＲに対するアゴニストモノクローナル抗体は、マウス同系腫瘍モデルにおいて腫瘍特異的免疫を効果的に誘導し、確立された腫瘍を根絶する(Ko et al. (2005) J. Exp. Med. 202:885-891)。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ＧＩＴＲアゴニストを含む。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、GWN323(ＮＶＳ)、BMS-986156、MK-4166またはMK-1248(Merck)、TRX518(Leap Therapeutics)、INCAGN1876(Incyte／Agenus)、AMG228(Amgen)またはINBRX-110(Inhibrx)から選択される。
例示的ＧＩＴＲアゴニスト
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、引用により全体として本明細書に包含させる、“Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy”なる表題の２０１６年４月１４日公開のＷＯ２０１６／０５７８４６に記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９に示すアミノ酸配列を含む重および軽鎖可変領域(例えば表９に開示のＭＡＢ７の重および軽鎖可変領域配列)または表９に示すヌクレオチド配列によりコードされる、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個または６個の相補性決定領域(ＣＤＲ)(または集合的に全てのＣＤＲ)を含む。ある実施態様において、ＣＤＲはKabat定義による(例えば、表９に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲはChothia定義による(例えば、表９に示すとおり)。ある実施態様において、ＣＤＲの１以上(または集合的にＣＤＲ全て)は、表９に示すまたは表９に示すヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列に比して、１個、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の変化、例えば、アミノ酸置換(例えば、保存的アミノ酸置換)または欠失を有する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、各々表９に開示する、配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域(ＶＨ)；および配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(ＶＬ)を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列または配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列または配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列または配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列または配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号９０６のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列または配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列または配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列または配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列または配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％以上同一であるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。ある実施態様において、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号９０８のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
ここに記載する抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／０５７８４６に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
Figure 2023514333000028
Figure 2023514333000029
Figure 2023514333000030
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg～約６００mg(例えば、約５mg～約５００mg)の用量で投与される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは週１回投与される。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは３週に１回投与される。他の実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは６週に１回投与される。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg～約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg～約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg～約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg～約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg～約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg～約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg～約６００mg(例えば、約５００mg)、週１回の用量で投与される。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg～約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg～約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg～約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg～約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg～約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg～約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg～約６００mg(例えば、約５００mg)、３週に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、約２mg～約１０mg(例えば、約５mg)、約５mg～約２０mg(例えば、約１０mg)、約２０mg～約４０mg(例えば、約３０mg)、約５０mg～約１００mg(例えば、約６０mg)、約１００mg～約２００mg(例えば、約１５０mg)、約２００mg～約４００mg(例えば、約３００mg)または約４００mg～約６００mg(例えば、約５００mg)、６週に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、３週間の期間にわたり３回投与され、続いて９週間休薬する。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、１２週間の期間にわたり４回投与され、続いて９週間休薬する。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、２１週間または２４週間の期間にわたり４回投与され、続いて９週間休薬する。
他の例示的ＧＩＴＲアゴニスト
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、BMS 986156またはBMS986156としても知られるBMS-986156(Bristol-Myers Squibb)である。BMS-986156および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ９,２２８,０１６およびＷＯ２０１６／１９６７９２に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１０に開示の、BMS-986156のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、MK-4166またはMK-1248(Merck)である。MK-4166、MK-1248および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ８,７０９,４２４、ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１５／０２６６８４およびMahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、MK-4166またはMK-1248のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、TRX518(Leap Therapeutics)である。TRX518および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ７,８１２,１３５、ＵＳ８,３８８,９６７、ＵＳ９,０２８,８２３、ＷＯ２００６／１０５０２１およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、TRX518のＣＤＲ配列の１以上(または集合的に全てのＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、INCAGN1876(Incyte／Agenus)である。INCAGN1876および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１５／０３６８３４９およびＷＯ２０１５／１８４０９９に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、INCAGN1876のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、AMG228(Amgen)である。AMG228および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ９,４６４,１３９およびＷＯ２０１５／０３１６６７に開示される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、AMG228のＣＤＲ配列の１以上(または集合的にＣＤＲ全て配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、INBRX-110(Inhibrx)である。INBRX-110および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１７／００２２２８４およびＷＯ２０１７／０１５６２３に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、INBRX-110のＣＤＲ配列の１以上(または全ての集合的にＣＤＲ配列)、重鎖または軽鎖可変領域配列または重鎖または軽鎖配列を含む。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、融合タンパク質)は、MEDI1873としても知られる、MEDI 1873(Medimmune)である。MEDI 1873および他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１７／００７３３８６、ＷＯ２０１７／０２５６１０およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561に開示される。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、MEDI 1873のグルココルチコイド誘導ＴＮＦ受容体リガンド(ＧＩＴＲＬ)のＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメインおよび受容体結合ドメインの１以上を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１３／０３９９５４に開示の抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＵＳ２０１４／００７２５６６に開示の抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
さらなる既知ＧＩＴＲアゴニスト(例えば、抗ＧＩＴＲ抗体)は、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１６／０５４６３８に記載のものを含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体の一つと結合について競合するおよび／またはＧＩＴＲの同じエピトープに結合する抗体である。
ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域(例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域)に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント(例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外またはＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント)である。
Figure 2023514333000031
ＴＧＦ－β阻害剤
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ここに記載するＩ－Ｏ剤の何れかについて上記の組み合わせ物または方法に類似して、ここに記載する放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と組み合わせて使用するためのトランスフォーミング増殖因子ベータ(ＴＧＦ－β、ＴＧＦβ、ＴＧＦｂまたはＴＧＦ－ベータとしても知られ、ここで相互交換可能に使用される)阻害剤を含む。
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形態形成タンパク質(ＢＭＰ)、増殖および分化因子、アクチビンおよびインヒビンを含む、構造的に関連するサイトカインの大ファミリーに属する。ある実施態様において、ここに記載するＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βのアイソフォームの１以上(例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２またはＴＧＦ－β３の１個、２個または全て)に結合および／または阻害できる。
正常条件下、例えば、抗増殖性およびアポトーシス応答の誘導を介して、ＴＧＦ－βは恒常性を維持し、上皮性、内皮、ニューロンおよび造血細胞の細胞系譜の増殖を制限する。カノニカルおよび非カノニカルシグナル伝達経路は、ＴＧＦ－βへの細胞応答に関与する。ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄカノニカル経路の活性化は、ＴＧＦ－βの抗増殖性効果に介在し得る。非カノニカルＴＧＦ－β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(ＭＡＰＫ)、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／タンパク質キナーゼＢ、Ｒｈｏ様ＧＴＰａｓｅを活性化でき(Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8)、故に、上皮間葉転換(ＥＭＴ)および／または細胞運動性を調節する。
ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の改変は、ヒト疾患、例えば、がん、心血管疾患、線維症、生殖障害および創傷治癒と関連する。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、がんにおけるＴＧＦ－βの役割は、疾患状況(例えば、腫瘍ステージおよび遺伝子変化)および／または細胞状況に依存すると考えられる。例えば、がんの後期、ＴＧＦ－βはがん関連過程を、例えば、腫瘍増殖促進(例えば、ＥＭＴ誘導)、抗腫瘍免疫応答遮断、腫瘍関連線維症増加または血管形成増強により調節できる(Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41)。ある実施態様において、ここに記載するＴＧＦ－β阻害剤を含む組み合わせ物または方法を、後期、転移がんまたは進行期がんにおけるがんの処置に使用する。
前臨床での証拠は、ＴＧＦ－βが免疫制御に重要な役割を有することを示す(Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7)。ＴＧＦ－βは、数機構、例えば、ＴヘルパーバランスのＴｈ２免疫表現型へのシフト；抗腫瘍Ｔｈ１タイプ応答およびＭ１型マクロファージの阻害；細胞毒性ＣＤ８＋ Ｔリンパ球(ＣＴＬ)、ＮＫリンパ球および樹状細胞機能、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ Ｔ制御性細胞の産生の抑制；または免疫抑制性サイトカイン(例えば、IL10またはＶＥＧＦ)、炎症促進性サイトカイン(例えば、ＩＬ６、ＴＮＦαまたはＩＬ１)分泌および遺伝毒性活性を有する反応性酸素種(ＲＯＳ)の産生により介在されるＭ２型マクロファージの腫瘍促進活性の促進を介して、宿主免疫応答を下方制御し得る(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78)。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤およびさらに、ＰＤ－１阻害剤およびＬＡＧ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１以上(例えば、２個、３個、４個または全て)と組み合わせて私用される。ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、前立腺がんまたは黒色腫(例えば、難治性黒色腫)の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤はフレソリムマブまたはXOMA089から選択される。
例示的ＴＧＦ－β阻害剤
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤は、XOMA089または、引用により全体として本明細書に包含させる、国際出願公開ＷＯ２０１２／１６７１４３に開示の化合物を含む。
XOMA089はＸＰＡ.４２.０８９としても知られる。XOMA089は、ＴＧＦ－ベータ１および２リガンドに特異的に結合し、中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
XOMA089の重鎖可変領域はQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS(配列番号２４０)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号６として開示)。XOMA089の軽鎖可変領域は、SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG(配列番号２４１)のアミノ酸配列を有する(ＷＯ２０１２／１６７１４３に配列番号８として開示)。
XOMA089は、ヒトＴＧＦ－βアイソフォームに高親和性で結合する。一般に、XOMA089はＴＧＦ－β１およびＴＧＦ－β２に高親和性でおよび少ない程度でＴＧＦ－β３に結合する。Biacoreアッセイにおいて、ヒトＴＧＦ－βに対するXOMA089のＫＤは、ＴＧＦ－β１に１４.６pM、ＴＧＦ－β２に６７.３pMおよびＴＧＦ－β３に９４８pMである。全３ＴＧＦ－βアイソフォームへの高親和性結合を応慮して、ある実施態様において、XOMA089は、ここに記載するXOMA089の用量でＴＧＦ－β１、２および３に結合することが予測される。XOMA089は、齧歯類およびカニクイザルＴＧＦ－βと交差反応し、インビトロおよびインビボで機能的活性を示し、齧歯類およびカニクイザルは、毒性試験のための適切な種となる。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＰＤ－１免疫療法に対する耐性は、例えば、ＴＧＦ－βシグナル伝達およびＴＧＦ－β依存的過程、例えば、創傷治癒または血管形成を連結する遺伝子を含む、転写署名の存在と関連すると考えられる(Hugo et al. Cell. 2016; 165(1):35-44)。ある実施態様において、ＴＧＦ－β遮断は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸を阻害する治療の治療域を拡大する。ＴＧＦ－β阻害剤は、例えば、腫瘍微小環境、例えば、脈管形成、線維症またはエフェクターＴ細胞動員に影響する因子の調節により、ＰＤ－１免疫療法の臨床的利益に影響し得る(Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35)。
理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＰＤ－１およびＴＧＦ－β受容体およびＰＤ－１およびＴＧＦ－β受容体両者を発現する抗腫瘍免疫サイクルの要素のいくつかが、非冗長細胞シグナルを伝播する可能性があるとも考えられる。例えば、自所性前立腺がんのマウスモデルにおいて、ドミナントネガティブ形態のＴＧＦＢＲＩＩまたはＴ細胞におけるＴＧＦ－β産生の抑止いずれかの使用は、腫瘍増殖を遅延させる(Donkor et al. Immunity. 2011; 35(1):123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89(2):142-51)。マウス前立腺のトランスジェニック腺がん(ＴＲＡＭＰ)マウスの試験は、養子移入Ｔ細胞におけるＴＧＦ－βシグナル伝達遮断が、持続性および抗腫瘍活性を増加させることを示した(Chou et al. J Immunol. 2012; 189(8):3936-46)。移入Ｔ細胞の抗腫瘍活性は、一部、腫瘍浸潤リンパ球におけるＰＤ－１上方制御により時間と共に減少し得て、ここに記載するＰＤ－１およびＴＧＦ－β阻害の組み合わせ物を支持する。ＰＤ－１またはＴＧＦ－βに対する中和抗体の使用も、ＰＤ－１の高発現レベルおよびＴＧＦ－β刺激に対する応答を考慮して、Ｔｒｅｇに影響し得て(Riella et al. Am J Transplant. 2012; 12(10):2575-87)、例えば、Ｔｒｅｇ分化および機能の調節の増強により、がんを処置するためのＰＤ－１およびＴＧＦ－β阻害の組み合わせ物を支持する。
理論に拘束されることを意図しないが、がんは、腫瘍増殖および転移進行を促進するための免疫監視の回避のために、ＴＧＦ－βを使用できると考えられる。例えば、ある進行期がんにおいて、高レベルのＴＧＦ－βが腫瘍攻撃性および予後不良と関連し、ＴＧＦ－β経路は、がん細胞運動性、侵襲、ＥＭＴまたは幹細胞表現型の１以上を促進できる。がん細胞および白血球集団(例えば、多様な細胞発現または分泌分子、例えば、IL-10またはＴＧＦ－βを介する)により介在される免疫制御は、ある患者において、単剤療法としてチェックポイント阻害剤に対する応答を制限し得る。ある実施態様において、ＴＧＦ－βとチェックポイント阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)の組み合わせ物阻害は、チェックポイント阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１)単剤療法に応答しないまたは応答性が乏しいがん、例えば、膵臓がんまたは結腸直腸がん(例えば、マイクロサテライト安定な結腸直腸がん(ＭＳＳ－ＣＲＣ))の処置に使用される。他の実施態様において、ＴＧＦ－βとチェックポイント阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)の組み合わせ物阻害は、高レベルのエフェクターＴ細胞浸潤を示すがん、例えば、肺がん(例えば、非小細胞肺がん)、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、肝臓がん(例えば、肝細胞がん)、前立腺がんまたは腎臓がん(例えば、明細胞腎細胞がん)の処置に使用される。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤およびＰＤ－１阻害剤の組み合わせ物は、相乗的効果をもたらし得る。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.１mg／kg～２０mg／kg、例えば、０.１mg／kg～１５mg／kg、０.１mg／kg～１２mg／kg、０.３mg／kg～６mg／kg、１mg／kg～３mg／kg、０.１mg／kg～１mg／kg、０.１mg／kg～０.５mg／kg、０.１mg／kg～０.３mg／kg、０.３mg／kg～３mg／kg、０.３mg／kg～１mg／kg、３mg／kg～６mg／kgまたは６mg／kg～１２mg／kgの用量、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、０.５mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg、例えば、週１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回または６週に１回の用量で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.１mg／kg～１５mg／kg(例えば、０.３mg／kg～１２mg／kgまたは１mg／kg～６mg、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で投与される。例えば、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.１mg／kg～１mg／kg(例えば、０.１mg／kg～１mg／kg、例えば、０.３mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で投与され得る。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は静脈内投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)と組み合わせておよびここに記載する放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.１mg／kg～１５mg／kg(例えば、０.３mg／kg～１２mg／kgまたは１mg／kg～６mg、例えば、約０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内に投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、５０mg～５００mg(例えば、１００mg～４００mgの用量、例えば、約１００mg、２００mg、３００mgまたは４００mgの用量)、例えば、３週毎に１回または４週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、１００mg～３００mg(例えば、約１００mg、２００mgまたは３００mgの用量)、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、約０.１mg／kgまたは０.３mg／kg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、約１００mg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、約０.３mg／kg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、約１００mgまたは３００mg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、約１mg／kg、３mg／kg、６mg／kg、１２mg／kgまたは１５mg／kg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、約３００mg、例えば、３週毎に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.１mg～０.２mg(例えば、約０.１mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、５０mg～２００mg(例えば、約１００mg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.２mg～０.５mg(例えば、約０.３mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、５０mg～２００mg(例えば、約１００mg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.２mg～０.５mg(例えば、約０.３mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、０.５mg～２mg(例えば、約１mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、２mg～５mg(例えば、約３mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、５mg～１０mg(例えば、約６mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、１０mg～１５mg(例えば、約１２mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、１０mg～２０mg(例えば、約１５mg／kg)、例えば、３週に１回の用量で、例えば、静脈内注入で投与され、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２００mg～４００mg(例えば、約３００mg)、例えば、３週に１回で、例えば、静脈内注入で投与される。
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)投与の前に投与される。他の実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)投与の後に投与される。ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、XOMA089)およびＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２種の投与間に少なくとも３０分間(例えば、少なくとも１時間、１.５時間または２時間)の間隔で、別々に投与される。
ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)、ＴＧＦ－β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ－β阻害剤)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＩＬ－１β阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ－１ｂ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１以上を、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に含む。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＴＧＦβは、ＣＲＣおよび膵臓がんにおけるＴｒｅｇサブセットによる免疫抑制を促進すると考えられる。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤、ＴＧＦ－β阻害剤およびＭＥＫ阻害剤、ＩＬ－１ｂ阻害剤またはＡ２ａＲアンタゴニストの１以上を、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に含む組み合わせ物または方法は、例えば、ＣＲＣまたは膵臓がんまたは前立腺がんを有する対象に、治療有効量で投与される。
ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)およびＴＧＦ－β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ－β阻害剤)を、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に含む組み合わせ物または方法は、いずれかの薬剤単独と比較して、マウスMC38 ＣＲＣモデルにおける腫瘍増殖制御の有効性の改善を示し得る。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせたＴＧＦ－β阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤の有効性を改善、例えば、増加すると考えられる。ある実施態様において、例えば、ＣＲＣを有する対象に投与されたＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)およびＴＧＦ－β阻害剤(例えば、ここに記載するＴＧＦ－β阻害剤)を含む組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤の有効性の改善、例えば、増加をもたらし得る。
他の例示的ＴＧＦ－β阻害剤
ある実施態様において、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレソリムマブ(CAS Registry Number: 948564-73-6)を含む。フレソリムマブは、GC1008としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ－ベータアイソフォーム１、２および３に結合し、阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号２３８)のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号２３９)のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブは、例えば、引用により全体として本明細書に包含させる、国際出願公開ＷＯ２００６／０８６４６９および米国特許８,３８３,７８０および８,５９１,９０１に開示される。
ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物または方法は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体を含む。ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体はNIZ985(Novartis)、ATL-803(Altor)またはCYP0150(Cytune)から選択される。ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体はNIZ985である。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、ＩＬ－１５はナチュラルキラー細胞を増強、例えば、強化して、膵臓がん細胞を排除する、例えば、致死させると考えられる。ある実施態様において、例えば、結腸直腸がんの動物モデルにおけるここに記載する組み合わせ物または方法、例えば、ＩＬ－１５／ＩＬ１５Ｒａ複合体を含む、組み合わせ物または方法に対する、応答、例えば、治療応答は、ナチュラルキラー細胞浸潤と関連する。
例示的ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体化したヒトＩＬ－１５を含む。ある態様において、複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａと共有結合でまたは非共有結合で結合したＩＬ－１５を含み得る。ある実施態様において、ヒトＩＬ－１５は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合で結合する。他の実施態様において、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２０１４／０６６５２７に記載のとおり、組成物のヒトＩＬ－１５は、表１１の配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは、表１１の配列番号１００２の酸配列を含む。ここに記載する分子は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００７／０８４３４２に記載のベクター、宿主細胞および方法により製造され得る。
Figure 2023514333000032
理論に拘束されることを意図しないが、低Ｔ細胞浸潤を伴うマイクロサテライト安定なＣＲＣにおいて、ＩＬ－１５は、Ｔ細胞プライミングを促進、例えば、増加し得ると考えられる(例えば、Lou, K.J. SciBX 7(16); 10.1038/SCIBX.2014.449に記載)。ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、ここに記載するＰＤ－１阻害剤)、ＩＬ－１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体(例えば、ここに記載するＩＬ－１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体)およびＭＥＫ阻害剤(例えば、ここに記載するＭＥＫ阻害剤)、ＩＬ－１ｂ阻害剤(例えば、ここに記載するＩＬ－１ｂ阻害剤)またはＡ２ａＲアンタゴニスト(例えば、ここに記載するＡ２ａＲアンタゴニスト)の１以上を、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と共に含む。ある実施態様において、組み合わせ物または方法は、Ｔ細胞プライミングを促進、例えば、増加する。理論に拘束されることを意図しないが、ＩＬ－１５はＮＫ細胞浸潤を誘導し得ることがさらに考えられる。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体およびＭＥＫ阻害剤、ＩＬ－１ｂ阻害剤またはＡ２Ａｒアンタゴニストの１以上とここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤に対する応答は、ＮＫ細胞浸潤をもたらし得る。
他の例示的ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ALT-803、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質(ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体)である。ALT-803は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００８／１４３７９４に開示される。ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表１２に開示する配列を含む。
ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａのsushiドメインに融合したＩＬ－１５(CYP0150、Cytune)を含む。ＩＬ－１５Ｒａのsushiドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチド後の第一システイン残基から始まり、該シグナルペプチド後第四システイン残基で終了するドメインをいう。ＩＬ－１５Ｒａのsushiドメインに融合したＩＬ－１５の複合体は、引用により全体として本明細書に包含させる、ＷＯ２００７／０４６０６およびＷＯ２０１２／１７５２２２に開示される。ある実施態様において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ sushiドメイン融合は、表１２に開示する配列を含む。
Figure 2023514333000033
ＰＳＭＡ治療剤
ここに記載する組み合わせ物は、患者にがんの処置のために投与され得る、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤および１以上のさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤は、上記Ｉ－Ｏ剤の１以上を含む、ここに記載する治療剤の何れかであり得る。ある実施態様において、ＰＳＭＡ治療剤は、式Ｉの化合物またはその塩であり、ここで、化合物は放射標識されている。
Figure 2023514333000034
ここに記載する化合物Ｉの如何なる形態も、その構造式の化合物および変異体を表すことが意図される。例えば、ここに記載する式は、ラセミ体または１以上のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体またはその混合物を含むことを意図する。さらに、ここに記載する式の何れも、そのような化合物の塩、水和物または溶媒和物またはその混合物も表すことが意図される。例えば、記号
Figure 2023514333000035
 を含む構造式により表される化合物は、記号
Figure 2023514333000036
 が付された炭素原子について両立体異性体を含み、具体的に結合
Figure 2023514333000037
 が
Figure 2023514333000038
 の意味として包含されることは認識される。例えば、上記一般式の範囲内に含まれる化合物Ｉの一つの立体異性体は、下に示す化合物Ｉ：
Figure 2023514333000039
 であり、そのような化合物の塩、水和物または溶媒和物を含む。
ＰＳＭＡ治療剤が放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａである、ここに記載する使用または方法のための組み合わせ物のある実施態様において、放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａは、１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃから選択される放射性核種に結合され得る。ある態様において、１７７Ｌｕに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａが投与される。他の実施態様において、２２５Ａｃに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａが投与される。さらに他の実施態様において、１７７Ｌｕに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａおよび２２５Ａｃに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａがいずれも投与される。放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤は、非経腸剤形で投与され得る。ある実施態様において、非経腸剤形は、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内および髄腔内からなる群から選択される。
１７７Ｌｕに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａが投与される種々の実施態様において、投与される量は、約２GBq～約１３GBq、約４GBq～約１１GBq、約５GBq～約１０GBq、約６GBq～約９GBq、約６.５GBq～約８.５GBqまたは約７GBq～約８GBqである。種々の実施態様において、投与される量は、約２GBq、約３GBq、約４GBq、約５GBq、約６GBq、約７GBq、約８GBq、約９GBq、約１０GBqまたは約７.４GBqである。ある実施態様において、１７７Ｌｕに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａの総量は、約１５GBq～約２００GBq、約２５GBq～約１８５GBq、約３５GBq～約１５０GBq、約４０GBq～約１００GBq、約４０GBq～約９０GBq、約４０GBq～約８０GBq、約４０GBq～約７０GBq、約４０GBq～約６０GBq、約４０GBq～約５０GBq、約４２GBq～約５８GBqの範囲である。他の実施態様において、１７７Ｌｕに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａの総量は、 約２０GBq、約３０GBq、約４０GBq、約４１GBq、約４２GBq、約４３GBq、約４４GBq、約４５GBq、約４６GBq、約４７GBq、約４８GBq、約４９GBq、約５０GBq、約６０GBqまたは約７０GBqである。ある実施態様において、対象の処置の最長期間は約１９～約２３カ月である。
２２５Ａｃに結合した放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａが投与されるある実施態様において、投与される量は、約１MBq～約２０MBq、約４MBq～約１４MBq、約５MBq～約１０MBq、約６MBq～約８MBq、約１MBq～約１０MBq、約１MBq～約９MBq、約１MBq～約８MBq、約１MBq～約７MBq、約１MBq～約６MBq、約１MBq～約５MBq、約１MBq～約４MBq、約１MBq～約３MBqまたは約２MBq～約３MBqである。他の実施態様において、投与される量は、約１MBq、約２MBq、約２.５MBq、約３MBq、約４MBq、約５MBq、約６MBq、約７MBq、約８MBq、約９MBqまたは約１０MBqである。
他の態様において、ここに記載する組み合わせ物および方法は、さらにがんによるＰＳＭＡ発現の造影を含む。ある実施態様において、造影の段階は、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤の投与前に行う。他の実施態様において、造影の段階は、放射標識化合物Ｉ、特に化合物ＩａなどのＰＳＭＡ治療剤の投与後に行う。種々の実施態様において、造影方法は、ＳＰＥＣＴ造影、陽電子放出断層法造影、ＩＨＣおよびＦＩＳＨからなる群から選択される。ある実施態様において、造影はＳＰＥＣＴ造影により実施する。
さらなる抗がん剤
ある場合、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤の医薬水溶液を、他の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗悪心剤(または制吐剤)、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組み合わせ物などのさらなる他の治療剤と組み合わせる。
種々の実施態様において、組み合わせ療法における使用について考慮される化学療法剤は、アナストロゾール(アリミデックス(登録商標))、ビカルタミド(カソデックス(登録商標))、硫酸ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(ミレラン(登録商標))、ブスルファン注射(ブスルフェクス(登録商標))、カペシタビン(ゼローダ(登録商標))、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン(パラプラチン(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(ロイケラン(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(ロイスタチン(登録商標))、シクロホスファミド(シトキサン(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射(デポサイト(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Cosmegan)、塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、塩酸ドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(ベプシド(登録商標))、リン酸フルダラビン(フルダラ(登録商標))、５－フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(イダマイシン(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ－アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(アルケラン(登録商標))、６－メルカプトプリン(ピュリネソール(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、ｎａｂ－パクリタキセル(アブラキサン(登録商標))、フェニックス(イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０とカルムスチンインプラント(グリアデル(登録商標))、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用塩酸トポテカン(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(オンコビン(登録商標))およびビノレルビン(ナベルビン(登録商標))を含む。
他の実施態様において、ここに記載する放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤と組み合わせ得る抗がん剤は次のものを含む：
チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ(タルセバ(登録商標))；リニファニブ(Ｎ－[４－(３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル)フェニル]－Ｎ’－(２－フルオロ－５－メチルフェニル)尿素、ABT 869としても知られ、Genentechから入手可能)；リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；ボスチニブ(４－[(２,４－ジクロロ－５－メトキシフェニル)アミノ]－６－メトキシ－７－[３－(４－メチルピペラジン－１－イル)プロポキシ]キノリン－３－カルボニトリル、SKI-606としても知られ、ＵＳ特許６,７８０,９９６に記載)；ダサチニブ(スプリセル(登録商標))；パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))；ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))；ザクチマ(ZD6474)；およびイマチニブまたはメシル酸イマチニブ(グリベック(登録商標)およびGleevec(登録商標))。
血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)受容体阻害剤：ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、アクシチニブ(インライタ(登録商標))；ブリバニブアラニンエステル(BMS-582664、(Ｓ)－((Ｒ)－１－(４－(４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ)－５－メチルピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－６－イルオキシ)プロパン－２－イル)２－アミノプロパノエート)；ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))；パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))；リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；セジラニブ(AZD2171、CAS 288383-20-1)；バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；フォレチニブ(GSK1363089)；テラチニブ(BAY57－９３５２、CAS 332012-40-5)；アパチニブ(YN968Ｄ１、CAS 811803-05-1)；イマチニブ(Gleevec(登録商標))；ポナチニブ(AP24534、CAS 943319-70-8)；チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0)；レゴラフェニブ(BAY73-4506、CAS 755037-03-7)；二塩酸バタラニブ(PTK787、CAS 212141-51-0)；ブリバニブ(BMS-540215、CAS 649735-46-6)；バンデタニブ(カプレルサ(登録商標)またはAZD6474)；二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、Ｎ－(２,３－ジヒドロ－３,３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル)－２－[(４－ピリジニルメチル)アミノ]－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載)；二乳酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2)；リニファニブ(ABT869、CAS 796967-16-3)；カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1)；レスタウルチニブ(CAS 111358-88-4)；Ｎ－[５－[[[５－(１,１－ジメチルエチル)－２－オキサゾリル]メチル]チオ]－２－チアゾリル]－４－ピペリジンカルボキサミド(BMS38703、CAS 345627-80-7)；(３Ｒ,４Ｒ)－４－アミノ－１－((４－((３－メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－５－イル)メチル)ピペリジン－３－オール(BMS690514)；Ｎ－(３,４－ジクロロ－２－フルオロフェニル)－６－メトキシ－７－[[(３ａα,５β,６ａα)－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]メトキシ]－４－キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8)；４－メチル－３－[[１－メチル－６－(３－ピリジニル)－１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｄ]ピリミジン－４－イル]アミノ]－Ｎ－[３－(トリフルオロメチル)フェニル]－ベンズアミド(BHG712、CAS 940310-85-0)；およびアフリベルセプト(アイリーア(登録商標))、スルファチニブ、スルファチニブ。
血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体阻害剤：イマチニブ(Gleevec(登録商標))；リニファニブ(Ｎ－[４－(３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル)フェニル]－Ｎ’－(２－フルオロ－５－メチルフェニル)尿素、ABT 869としても既知、Genentechから入手可能)；リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；キザルチニブ(AC220、CAS 950769-58-1)；パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))；アクシチニブ(インライタ(登録商標))；ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))；バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；テラチニブ(BAY57－９３５２、CAS 332012-40-5)；二塩酸バタラニブ(PTK787、CAS 212141-51-0)；および二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、Ｎ－(２,３－ジヒドロ－３,３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル)－２－[(４－ピリジニルメチル)アミノ]－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載)。
線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)阻害剤：ブリバニブアラニンエステル(BMS-582664、(Ｓ)－((Ｒ)－１－(４－(４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ)－５－メチルピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－６－イルオキシ)プロパン－２－イル)２－アミノプロパノエート)；バルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4)；二乳酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2)；３－(２,６－ジクロロ－３,５－ジメトキシ－フェニル)－１－{６－[４－(４－エチル－ピペラジン－１－イル)－フェニルアミノ]－ピリミジン－４－イル}－１－メチル－尿素(BGJ398、CAS 872511-34-7)；ダヌセルチブ(PHA-739358)；およびＮ－[２－[[４－(ジエチルアミノ)ブチル]アミノ]－６－(３,５－ジメトキシフェニル)ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル]－Ｎ’－(１,１－ジメチルエチル)－尿素(PD173074、CAS 219580-11-7)。スルファチニブ、スルファチニブ。
オーロラキナーゼ阻害剤：ダヌセルチブ(PHA-739358)；Ｎ－[４－[[６－メトキシ－７－[３－(４－モルホリニル)プロポキシ]－４－キナゾリニル]アミノ]フェニル]ベンズアミド(ZM447439、CAS 331771-20-1)；４－(２－アミノ－４－メチル－５－チアゾリル)－Ｎ－[４－(４－モルホリニル)フェニル]－２－ピリミジンアミン(CYC116、CAS 693228-63-6)；トザセルチブ(VX680またはMK-0457、CAS 639089-54-6)；アリセルチブ(MLN8237)；(Ｎ－{２－[６－(４－シクロブチルアミノ－５－トリフルオロメチル－ピリミジン－２－イルアミノ)－(１Ｓ,４Ｒ)－１,２,３,４－テトラヒドロ－１,４－エピアザノ－ナフタレン－９－イル]－２－オキソ－エチル}－アセトアミド)(PF-03814735)；４－[[９－クロロ－７－(２,６－ジフルオロフェニル)－５Ｈ－ピリミド[５,４－ｄ][２]ベンズアゼピン－２－イル]アミノ]－安息香酸(MLN8054、CAS 869363-13-3)；セニセルチブ(Ｒ－７６３)；バラセルチブ(AZD1152)；およびＮ－シクロプロピル－Ｎ’－[３－[６－(４－モルホリニルメチル)－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル]－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－尿素(AT9283)。
サイクリン依存的キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤：アロイシンＡ；アルボシジブ(フラボピリドールまたはHMR-1275としても知られ、２－(２－クロロフェニル)－５,７－ジヒドロキシ－８－[(３Ｓ,４Ｒ)－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル]－４－クロメノンおよびＵＳ特許５,６２１,００２に記載)；クリゾチニブ(PF-02341066、CAS 877399-52-5)；２－(２－クロロフェニル)－５,７－ジヒドロキシ－８－[(２Ｒ,３Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)－１－メチル－３－ピロリジニル]－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、ヒドロクロライド(Ｐ２７６－００、CAS 920113-03-7)；インジスラム(Ｅ７０７０)；ロスコビチン(CYC202)；６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－(５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ)－８Ｈ－ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－７－オン、ヒドロクロライド(PD0332991)；ジナシクリブ(SCH727965)；Ｎ－[５－[[(５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル)メチル]チオ]チアゾール－２－イル]ピペリジン－４－カルボキサミド(BMS 387032、CAS 345627-80-7)；４－[[９－クロロ－７－(２,６－ジフルオロフェニル)－５Ｈ－ピリミド[５,４－ｄ][２]ベンズアゼピン－２－イル]アミノ]－安息香酸(MLN8054、CAS 869363-13-3)；５－[３－(４,６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル]－Ｎ－エチル－４－メチル－３－ピリジンメタンアミン(AG-024322、CAS 837364-57-5)；４－(２,６－ジクロロベンゾイルアミノ)－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｎ－(ピペリジン－４－イル)アミド(AT7519、CAS 844442-38-2)；４－[２－メチル－１－(１－メチルエチル)－１Ｈ－イミダゾール－５－イル]－Ｎ－[４－(メチルスルホニル)フェニル]－２－ピリミジンアミン(AZD5438,CAS 602306-29-6)；パルボシクリブ(PD-0332991)；および(２Ｒ,３Ｒ)－３－[[２－[[３－[[Ｓ(Ｒ)]－Ｓ－シクロプロピルスルホンイミドイル]－フェニル]アミノ]－５－(トリフルオロメチル)－４－ピリミジニル]オキシ]－２－ブタノール(BAY 10000394)、リボシクリブ。
チェックポイントキナーゼ(ＣＨＫ)阻害剤：７－ヒドロキシスタウロスポリン(UCN-01)；６－ブロモ－３－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－(３Ｒ)－３－ピペリジニル－ピラゾロ[１,５－ａ]ピリミジン－７－アミン(SCH900776、CAS 891494-63-6)；５－(３－フルオロフェニル)－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸Ｎ－[(Ｓ)－ピペリジン－３－イル]アミド(AZD7762、CAS 860352-01-8)；４－[((３Ｓ)－１－アザビシクロ[２.２.２]オクト－３－イル)アミノ]－３－(１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル)－６－クロロキノリン－２(１Ｈ)－オン(CHIR 124、CAS 405168-58-3)；７－アミノダクチノマイシン(７－ＡＡＤ)、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－[５－ブロモ－４－メチル－２－[(２Ｓ)－２－モルホリニルメトキシ]－フェニル]－Ｎ’－(５－メチル－２－ピラジニル)尿素(LY2603618、CAS 911222-45-2)；スルフォラファン(CAS 4478-93-7、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート)；９,１０,１１,１２－テトラヒドロ－９,１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ[１,２,３－ｆｇ：３’,２’,１’－ｋｌ]ピロロ[３,４－ｉ][１,６]ベンゾジアゾシン－１,３(２Ｈ)－ジオン(SB-218078、CAS 135897-06-2)；およびＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ(YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL)およびCBP501((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr)；および(αＲ)－α－アミノ－Ｎ－[５,６－ジヒドロ－２－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－６－オキソ－１Ｈ－ピロロ[４,３,２－ｅｆ][２,３]ベンゾジアゼピン－８－イル]－シクロヘキサンアセトアミド(PF-0477736)。
３－ホスホイノシチド依存的キナーゼ－１(ＰＤＫ１またはＰＤＰＫ１)阻害剤：７－２－アミノ－Ｎ－[４－[５－(２－フェナントレニル)－３－(トリフルオロメチル)－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]フェニル]－アセトアミド(OSU-03012、CAS 742112-33-0)；ピロリジン－１－カルボン酸(３－{５－ブロモ－４－[２－(１Ｈ－イミダゾール－４－イル)－エチルアミノ]－ピリミジン－２－イルアミノ}－フェニル)－アミド(BX912、CAS 702674-56-4)；および４－ドデシル－Ｎ－１,３,４－チアジアゾール－２－イル－ベンゼンスルホンアミド(PHT-427、CAS 1191951-57-1)。
タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)アクティベーター：ブリオスタチンＩ(ｂｒｙｏ－１)およびソトラスタウリン(AEB071)。
Ｂ－ＲＡＦ阻害剤：レゴラフェニブ(BAY73－４５０６、CAS 755037-03-7)；チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0)；ベムラフェニブ(ゼルボラフ(登録商標)、PLX-4032、CAS 918504-65-1)；５－[１－(２－ヒドロキシエチル)－３－(ピリジン－４－イル)－１Ｈ－ピラゾール－４－イル]－２,３－ジヒドロインデン－１－オンオキシム(GDC-0879、CAS 905281-76-7)；５－[２－[４－[２－(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]－５－(４－ピリジニル)－１Ｈ－イミダゾール－４－イル]－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンオキシム(GSK2118436またはSB590885)；(＋／－)－メチル(５－(２－(５－クロロ－２－メチルフェニル)－１－ヒドロキシ－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－イル)－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル)カルバメート(XL-281およびBMS908662としても知られる)およびＮ－(３－(５－クロロ－１Ｈ－ピロロ[２,３－ｂ]ピリジン－３－カルボニル)－２,４－ジフルオロフェニル)プロパン－１－スルホンアミド(PLX4720としても知られる)。
Ｃ－ＲＡＦ阻害剤：ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))；３－(ジメチルアミノ)－Ｎ－[３－[(４－ヒドロキシベンゾイル)アミノ]－４－メチルフェニル]－ベンズアミド(ZM336372、CAS 208260-29-1)；および３－(１－シアノ－１－メチルエチル)－Ｎ－[３－[(３,４－ジヒドロ－３－メチル－４－オキソ－６－キナゾリニル)アミノ]－４－メチルフェニル]－ベンズアミド(AZ628、CAS 1007871-84-2)。
ヒト顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ－ＣＳＦ)モジュレーター：フィルグラスチム(ニューポジェン(登録商標))；リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))およびキザルチニブ(AC220、CAS 950769-58-1)。
ＲＥＴ阻害剤：リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；バンデタニブ(カプレルサ(登録商標))；二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、Ｎ－(２,３－ジヒドロ－３,３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル)－２－[(４－ピリジニルメチル)アミノ]－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載)；ソラフェニブ(BAY 43－９００６)；レゴラフェニブ(BAY73－４５０６、CAS 755037-03-7)；およびダヌセルチブ(PHA-739358)。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３(ＦＬＴ３)阻害剤またはＣＤ１３５：リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；キザルチニブ(AC220、CAS 950769-58-1)；Ｎ－[(１－メチル－４－ピペリジニル)メチル]－３－[３－(トリフルオロメトキシ)フェニル]－イミダゾ[１,２－ｂ]ピリダジン－６－アミンスルフェート(SGI-1776、CAS 1173928-26-1)；およびバルガテフ(BIBF1120、CAS 928326-83-4)。
ｃ－ｋｉｔ阻害剤：パゾパニブ(ヴォトリエント(登録商標))；二乳酸ドビチニブ(TKI258、CAS 852433-84-2)；二リン酸モテサニブ(AMG706、CAS 857876-30-3、Ｎ－(２,３－ジヒドロ－３,３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル)－２－[(４－ピリジニルメチル)アミノ]－３－ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０６６４７０に記載)；マシチニブ(Masivet(登録商標))；レゴラフェニブ(BAY73－４５０６、CAS 755037-03-7)；チボザニブ(AV951、CAS 475108-18-0)；二塩酸バタラニブ(PTK787、CAS 212141-51-0)；テラチニブ(BAY57－９３５２、CAS 332012-40-5)；フォレチニブ(GSK1363089、以前はXL880、CAS 849217-64-7)；リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))；キザルチニブ(AC220、CAS 950769-58-1)；アクシチニブ(インライタ(登録商標))；ダサチニブ(BMS-345825)；およびソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))。
Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤：イマチニブ(Gleevec(登録商標))；塩酸ニロチニブ；ニロチニブ(タシグナ(登録商標))；ダサチニブ(BMS-345825)；ボスチニブ(SKI-606)；ポナチニブ(AP24534)；バフェチニブ(INNO406)；ダヌセルチブ(PHA-739358)、AT9283(CAS 1133385-83-7)；サラカチニブ(AZD0530)；およびＮ－[２－[(１Ｓ,４Ｒ)－６－[[４－(シクロブチルアミノ)－５－(トリフルオロメチル)－２－ピリミジニル]アミノ]－１,２,３,４－テトラヒドロナフタレン－１,４－イミン－９－イル]－２－オキソエチル]－アセトアミド(PF-03814735、CAS 942487-16-3)。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤：リンシチニブ(OSI-906)；[７－[ｔｒａｎｓ－３－[(アゼチジン－１－イル)メチル]シクロブチル]－５－(３－ベンジルオキシフェニル)－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル]アミン(AEW541、CAS 475488-34-7)；[５－(３－ベンジルオキシフェニル)－７－[ｔｒａｎｓ－３－[(ピロリジン－１－イル)メチル]シクロブチル]－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－イル]アミン(ADW742またはGSK552602Ａ、CAS 475488-23-4)；(２－[[３－ブロモ－５－(１,１－ジメチルエチル)－４－ヒドロキシフェニル]メチレン]－プロパンジニトリル(チロホスチンAG1024、CAS 65678-07-1)；４－[[(２Ｓ)－２－(３－クロロフェニル)－２－ヒドロキシエチル]アミノ]－３－[７－メチル－５－(４－モルホリニル)－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル]－２(１Ｈ)－ピリジノン(BMS536924、CAS 468740-43-4)；４－[２－[４－[[(２Ｓ)－２－(３－クロロフェニル)－２－ヒドロキシエチル]アミノ]－１,２－ジヒドロ－２－オキソ－３－ピリジニル]－７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル]－１－ピペラジンプロパンニトリル(BMS554417、CAS 468741-42-6)；(２Ｓ)－１－[４－[(５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)アミノ]ピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－２－イル]－Ｎ－(６－フルオロ－３－ピリジニル)－２－メチル－２－ピロリジンカルボキサミド(BMS754807、CAS 1001350-96-4)；ピクロポドフィロトキシン(AXL1717)；およびノルジヒドログアイアレチン酸。
ＩＧＦ－１Ｒ抗体：フィジツムマブ(CP751871)；シクスツムマブ(IMC-A12)；ガニツマブ(AMG-479)；ロバツムマブ(SCH-717454)；ダロツズマブ(MK0646)；R1507(Rocheから入手可能)；BIIB022(Biogenから入手可能)；およびMEDI-573(Medimmuneから入手可能)。
ＭＥＴ阻害剤：カボザンチニブ(XL184、CAS 849217-68-1)；フォレチニブ(GSK1363089、以前はXL880、CAS 849217-64-7)；チバンチニブ(ARQ197、CAS 1000873-98-2)；１－(２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル)－Ｎ－(５－(７－メトキシキノリン－４－イルオキシ)ピリジン－２－イル)－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２,３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド(AMG 458)；クリゾチニブ(ザーコリ(登録商標)、PF-02341066)；(３Ｚ)－５－(２,３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル)－３－({３,５－ジメチル－４－[(４－メチルピペラジン－１－イル)カルボニル]－１Ｈ－ピロール－２－イル}メチレン)－１,３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン(SU11271)；(３Ｚ)－Ｎ－(３－クロロフェニル)－３－({３,５－ジメチル－４－[(４－メチルピペラジン－１－イル)カルボニル]－１Ｈ－ピロール－２－イル}メチレン)－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド(SU11274)；(３Ｚ)－Ｎ－(３－クロロフェニル)－３－{[３,５－ジメチル－４－(３－モルホリン－４－イルプロピル)－１Ｈ－ピロール－２－イル]メチレン}－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド(SU11606)；６－[ジフルオロ[６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－１,２,４－トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－３－イル]メチル]－キノリン(JNJ38877605、CAS 943540-75-8)；２－[４－[１－(キノリン－６－イルメチル)－１Ｈ－[１,２,３]トリアゾロ[４,５－ｂ]ピラジン－６－イル]－１Ｈ－ピラゾール－１－イル]エタノール(PF04217903、CAS 956905-27-4)；Ｎ－((２Ｒ)－１,４－ジオキサン－２－イルメチル)－Ｎ－メチル－Ｎ’－[３－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ[４,５]シクロヘプタ[１,２－ｂ]ピリジン－７－イル]スルファミド(MK2461、CAS 917879-39-1)；６－[[６－(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル)－１,２,４－トリアゾロ[４,３－ｂ]ピリダジン－３－イル]チオ]－キノリン(SGX523、CAS 1022150-57-7)；および(３Ｚ)－５－[[(２,６－ジクロロフェニル)メチル]スルホニル]－３－[[３,５－ジメチル－４－[[(２Ｒ)－２－(１－ピロリジニルメチル)－１－ピロリジニル]カルボニル]－１Ｈ－ピロール－２－イル]メチレン]－１,３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン(PHA665752、CAS 477575-56-7)。
上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)阻害剤：塩酸エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))；Ｎ－[４－[(３－クロロ－４－フルオロフェニル)アミノ]－７－[[(３’’Ｓ’’)－テトラヒドロ－３－フラニル]オキシ]－６－キナゾリニル]－４(ジメチルアミノ)－２－ブテンアミド、Tovok(登録商標))；バンデタニブ(カプレルサ(登録商標))；ラパチニブ(タイケルブ(登録商標))；(３Ｒ,４Ｒ)－４－アミノ－１－((４－((３－メトキシフェニル)アミノ)ピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－５－イル)メチル)ピペリジン－３－オール(BMS690514)；二塩酸カネルチニブ(CI-1033)；６－[４－[(４－エチル－１－ピペラジニル)メチル]フェニル]－Ｎ－[(１Ｒ)－１－フェニルエチル]－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－４－アミン(AEE788、CAS 497839-62-0)；ムブリチニブ(TAK165)；ペリチニブ(EKB569)；アファチニブ(BIBW2992)；ネラチニブ(HKI-272)；Ｎ－[４－[[１－[(３－フルオロフェニル)メチル]－１Ｈ－インダゾール－５－イル]アミノ]－５－メチルピロロ[２,１－ｆ][１,２,４]トリアジン－６－イル]－カルバミン酸、(３Ｓ)－３－モルホリニルメチルエステル(BMS599626)；Ｎ－(３,４－ジクロロ－２－フルオロフェニル)－６－メトキシ－７－[[(３ａα,５β,６ａα)－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ[ｃ]ピロール－５－イル]メトキシ]－４－キナゾリンアミン(XL647、CAS 781613-23-8)；および４－[４－[[(１Ｒ)－１－フェニルエチル]アミノ]－７Ｈ－ピロロ[２,３－ｄ]ピリミジン－６－イル]－フェノール(PKI166、CAS 187724-61-4)。
ＥＧＦＲ抗体：セツキシマブ(アービタックス(登録商標))；パニツムマブ(ベクティビックス(登録商標))；マツズマブ(EMD-72000)；トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))；ニモツズマブ(ｈＲ３)；ザルツムマブ；TheraCIM h-R3；MDX0447(CAS 339151-96-1)；およびｃｈ８０６(ｍＡｂ－８０６、CAS 946414-09-1)。
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス(トーリセル(登録商標))；リダフォロリムス(以前はデフェロリムスとして知られる、(１Ｒ,２Ｒ,４Ｓ)－４－[(２Ｒ)－２－[(１Ｒ,９Ｓ,１２Ｓ,１５Ｒ,１６Ｅ,１８Ｒ,１９Ｒ,２１Ｒ、２３Ｓ,２４Ｅ,２６Ｅ,２８Ｚ,３０Ｓ,３２Ｓ,３５Ｒ)－１,１８－ジヒドロキシ－１９,３０－ジメトキシ－１５,１７,２１,２３、２９,３５－ヘキサメチル－２,３,１０,１４,２０－ペンタオキソ－１１,３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ[３０.３.１.０４,９]ヘキサトリアコンタ－１６,２４,２６,２８－テトラエン－１２－イル]プロピル]－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィナート、AP23573およびMK8669としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６４３８３に記載)；エベロリムス(アフィニトール(登録商標)またはRAD001)；ラパマイシン(AY22989、シロリムス(登録商標))；シマピモド(CAS 164301-51-3)；(５－{２,４－ビス[(３Ｓ)－３－メチルモルホリン－４－イル]ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－７－イル}－２－メトキシフェニル)メタノール(AZD8055)；２－アミノ－８－[ｔｒａｎｓ－４－(２－ヒドロキシエトキシ)シクロヘキシル]－６－(６－メトキシ－３－ピリジニル)－４－メチル－ピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－７(８Ｈ)－オン(PF04691502、CAS 1013101-36-4)；Ｎ２－[１,４－ジオキソ－４－[[４－(４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル)モルホリニウム－４－イル]メトキシ]ブチル]－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－、分子内塩(SF1126、CAS 936487-67-1)；およびＮ－[４－[[[３－[(３,５－ジメトキシフェニル)アミノ]－２－キノキサリニル]アミノ]スルホニル]フェニル]－３－メトキシ－４－メチル－ベンズアミド(XL765、SAR245409としても知られる)；および(１ｒ,４ｒ)－４－(４－アミノ－５－(７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル)イミダゾ[１,５－ｆ][１,２,４]トリアジン－７－イル)シクロヘキサンカルボン酸(OSI-027)。
マイトージェン－活性タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ)阻害剤：XL-518(GDC-0973としても知られる、Cas No. 1029872-29-4、ACC Corp.から入手可能)；セルメチニブ(５－[(４－ブロモ－２－クロロフェニル)アミノ]－４－フルオロ－Ｎ－(２－ヒドロキシエトキシ)－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド、AZD6244またはARRY 142886としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０７７９１４に記載)；２－[(２－クロロ－４－ヨードフェニル)アミノ]－Ｎ－(シクロプロピルメトキシ)－３,４－ジフルオロ－ベンズアミド(CI-1040またはPD184352としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００００３５４３６に記載)；Ｎ－[(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロポキシ]－３,４－ジフルオロ－２－[(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)アミノ]－ベンズアミド(PD0325901としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００２００６２１３に記載)；２,３－ビス[アミノ[(２－アミノフェニル)チオ]メチレン]－ブタンジニトリル(Ｕ０１２６としても知られ、ＵＳ特許２,７７９,７８０に記載)；Ｎ－[３,４－ジフルオロ－２－[(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)アミノ]－６－メトキシフェニル]－１－[(２Ｒ)－２,３－ジヒドロキシプロピル]－シクロプロパンスルホンアミド(RDEA119またはBAY869766としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７０１４０１１に記載)；(３Ｓ,４Ｒ,５Ｚ,８Ｓ,９Ｓ,１１Ｅ)－１４－(エチルアミノ)－８,９,１６－トリヒドロキシ－３,４－ジメチル－３,４,９、１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンズオキサシクロテトラデシン－１,７(８Ｈ)－ジオン](Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ公開ＷＯ２００３０７６４２４に記載)；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン(PD98059としても知られ、Biaffin GmbH & Co., KG, Germanyから入手可能)；ベムラフェニブ(PLX-4032、CAS 918504-65-1)；(Ｒ)－３－(２,３－ジヒドロキシプロピル)－６－フルオロ－５－(２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ)－８－メチルピリド[２,３－ｄ]ピリミジン－４,７(３Ｈ,８Ｈ)－ジオン(TAK-733、CAS 1035555-63-5)；ピマセルチブ(AS-703026、CAS 1204531-26-9)；トラメチニブジメチルスルホキシド(GSK-1120212、CAS 1204531-25-80)；２－(２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ)－Ｎ－(２－ヒドロキシエトキシ)－１,５－ジメチル－６－オキソ－１,６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド(AZD 8330)；および３,４－ジフルオロ－２－[(２－フルオロ－４－ヨードフェニル)アミノ]－Ｎ－(２－ヒドロキシエトキシ)－５－[(３－オキソ－[１,２]オキサジナン－２－イル)メチル]ベンズアミド(CH 4987655またはRo 4987655)。
アルキル化剤：オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標))；テモゾロミド(Temodar(登録商標)およびテモダール(登録商標))；ダクチノマイシン(アクチノマイシン－Ｄとしても知られる、コスメゲン(登録商標))；メルファラン(Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても知られる、アルケラン(登録商標))；アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)としても知られる、Hexalen(登録商標))；カルムスチン(BiCNU(登録商標))；ベンダムスチン(トレアンダ(登録商標))；ブスルファン(ブスルフェクス(登録商標)およびミレラン(登録商標))；カルボプラチン(パラプラチン(登録商標))；ロムスチン(ＣＣＮＵとしても知られる、CeeNU(登録商標))；シスプラチン(ＣＤＤＰとしても知られる、Platinol(登録商標)およびPlatinol(登録商標)-AQ)；クロラムブシル(ロイケラン(登録商標))；シクロホスファミド(シトキサン(登録商標)およびNeosar(登録商標))；ダカルバジン(ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られる、DTIC-Dome(登録商標))；アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン(ＨＭＭ)としても知られる、Hexalen(登録商標))；イホスファミド(Ifex(登録商標))；プレドヌムスチン；プロカルバジン(Matulane(登録商標))；メクロレタミン(窒素マスタード、ムスチンおよび塩酸メクロロエタミンとしても知られる、Mustargen(登録商標))；ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標))；チオテパ(チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られる、Thioplex(登録商標))；シクロホスファミド(エンドキサン(登録商標)、シトキサン(登録商標)、Neosar(登録商標)、Procytox(登録商標)、Revimmune(登録商標))；およびベンダムスチンＨＣｌ(トレアンダ(登録商標))。
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン(アロマシン(登録商標))；レトロゾール(フェマーラ(登録商標))；およびアナストロゾール(アリミデックス(登録商標))。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン(Camptosar(登録商標))；塩酸トポテカン(ハイカムチン(登録商標))；および７－エチル－１０－ヒドロキシカンポテシン(SN38)。
トポイソメラーゼII阻害剤：エトポシド(VP-16およびリン酸エトポシド、Toposar(登録商標)、ベプシド(登録商標)およびEtopophos(登録商標))；テニポシド(VM-26、Vumon(登録商標))；およびタフルポシド。
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン(ゼローダ(登録商標))；塩酸ゲムシタビン(ジェムザール(登録商標))；ネララビン((２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ)－２－(２－アミノ－６－メトキシ－プリン－９－イル)－５－(ヒドロキシメチル)オキソラン－３,４－ジオール、アラノン(登録商標)およびAtriance(登録商標))；およびサパシタビン(１－(２－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル)－４－(パルミトイルアミノ)ピリミジン－２(１Ｈ)－オン)。
葉酸アンタゴニストまたは抗葉酸剤：グルクロン酸トリメトレキサート(Neutrexin(登録商標))；イセチオン酸ピリトレキシム(BW201Ｕ)；ペメトレキセド(LY231514)；ラルチトレキセド(Tomudex(登録商標))；およびメトトレキサート(Rheumatrex(登録商標)、Trexal(登録商標))。
免疫調節剤：アフツズマブ(Roche(登録商標)から入手可能)；ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標))；レナリドマイド(CC-5013、Revlimid(登録商標))；サリドマイド(Thalomid(登録商標))、アクチミド(CC4047)；およびＩＲＸ－２(インターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγ、CAS 951209-71-5を含むヒトサイトカインの混合物、IRX Therapeuticsから入手可能)。
Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体阻害剤：オクトレオチド(酢酸オクトレオチドとしても既知、サンドスタチン(登録商標)およびサンドスタチン LAR(登録商標))；酢酸ランレオチド(CAS 127984-74-1)；セグリチド(MK678)；バプレオチドアセテート(Sanvar(登録商標))；およびシクロ(Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ａｂｕ－Ｐｈｅ－ＭｅＡｌａ－Ｔｙｒ)(BIM23027)。
インターロイキン－１１および合成インターロイキン－１１(IL-11)：オプレルベキン(Neumega(登録商標))。
エリスロポエチンおよび合成エリスロポエチン：エリスロポエチン(Epogen(登録商標)およびProcrit(登録商標))；ダルベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標))；ペギネサチド(Hematide(登録商標))；およびポリエチレングリコールに共有結合で連結したＥＰＯ(Micera(登録商標))。
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤：ボリノスタット(ゾリンザ(登録商標))；ロミデプシン(イストダックス(登録商標))；トリコスタチンＡ(ＴＳＡ)；オキサムフラチン；ボリノスタット(ゾリンザ(登録商標)、スベロイルアニリドヒドロキサム酸)；ピロキサミド(シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸)；トラポキシンＡ(RF-1023Ａ)；トラポキシンＢ(RF-10238)；シクロ[(αＳ,２Ｓ)－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌイソロイシル－Ｌ－プロリル](Ｃｙｌ－１)；シクロ[(αＳ,２Ｓ)－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌイソロイシル－(２Ｓ)－２－ピペリジンカルボニル](Ｃｙｌ－２)；環状[Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－(２Ｓ)－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル](ＨＣ－毒素)；シクロ[(αＳ,２Ｓ)－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－(２Ｓ)－２－ピペリジンカルボニル](WF-3161)；クラミドシン((Ｓ)－環状(２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル)；アピシジン(シクロ(８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌイソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル)；ロミデプシン(イストダックス(登録商標)、FR-901228)；４－フェニルブチラート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン(バルプロ酸)；エンチノスタット(MS-275、Ｎ－(２－アミノフェニル)－４－[Ｎ－(ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル)－アミノ－メチル]－ベンズアミド)；およびデプデシン(４,５：８,９－ジアンヒドロ－１,２,６,７,１１－ペンタデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－Ｄ－ｉｄｏ－ウンデカ－１,６－ジエニトール)。
生物学的反応修飾物質：インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、モノクローナル抗体、ワクチン(治療および予防)、遺伝子治療および非特異的免疫調節剤などの治療を含む。インターフェロンアルファ(Intron(登録商標)、Roferson(登録商標)－Ａ)；インターフェロンベータ；インターフェロンガンマ；インターロイキン－２(ＩＬ－２またはアルデスロイキン、Proleukin(登録商標))；フィルグラスチム(ニューポジェン(登録商標))；サルグラモスチム(Leukine(登録商標))；エリスロポエチン(エポエチン)；インターロイキン－１１(オプレルベキン)；イミキモド(Aldara(登録商標))；レナリドマイド(Revlimid(登録商標))；リツキシマブ(リツキサン(登録商標))；トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))；カルメット・ゲラン桿菌(theraCys(登録商標)およびTICE(登録商標)BCG)；レバミソール(Ergamisol(登録商標))；およびデニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))。
植物アルカロイド：パクリタキセル(タキソールおよびOnxalTM)；パクリタキセルタンパク質結合(アブラキサン(登録商標))；ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても知られる、Alkaban-AQ(登録商標)およびVelban(登録商標))；ビンクリスチン(硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲおよびＶＣＲとしても知られる、オンコビン(登録商標)およびVincasar Pfs(登録商標))；およびビノレルビン(ナベルビン(登録商標))。
タキサン抗新生物剤：パクリタキセル(タキソール(登録商標))；ドセタキセル(タキソテール(登録商標))；カバジタキセル(ジェブタナ(登録商標)、１－ヒドロキシ－７β,１０β－ジメトキシ－９－オキソ－５β,２０－エポキシタキサ－１１－エン－２α,４,１３α－トリイル－４－アセテート－２－ベンゾエート－１３－[(２Ｒ,３Ｓ)－３－{[(ｔｅｒｔ－ブトキシ)カルボニル]アミノ}－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート)；およびラロタキセル((２α,３ξ,４α,５β,７α,１０β,１３α)－４,１０－ビス(アセチルオキシ)－１３－({(２Ｒ,３Ｓ)－３－[(ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル)アミノ]－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノイル}オキシ)－１－ヒドロキシ－９－オキソ－５,２０－エポキシ－７,１９－シクロタキサ－１１－エン－２－イルベンゾエート)。
ヒートショックタンパク質(ＨＳＰ)阻害剤：タネスピマイシン(１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、KOS-953および１７－ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能、ＵＳ特許４,２６１,９８９に記載)；レタスピマイシン(IPI504)、GaPETespib(STA-9090)；[６－クロロ－９－(４－メトキシ－３,５－ジメチルピリジン－２－イルメチル)－９Ｈ－プリン－２－イル]アミン(BIIB021またはCNF2024、CAS 848695-25-0)；ｔｒａｎｓ－４－[[２－(アミノカルボニル)－５－[４,５,６,７－テトラヒドロ－６,６－ジメチル－４－オキソ－３－トリフルオロメチル)－１Ｈ－インダゾール－１－イル]フェニル]アミノ]シクロヘキシルグリシンエステル(SNX5422またはPF04929113、CAS 908115-27-5)；および１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン(１７－ＤＭＡＧ)。
トロンボポエチン(ＴｐｏＲ)アゴニスト：エルトロンボパグ(SB497115、プロマクタ(登録商標)およびレボレード(登録商標))；およびロミプロスチム(Nplate(登録商標))。
デメチル化剤：５－アザシチジン(ビダーザ(登録商標))；およびデシタビン(Dacogen(登録商標))。
サイトカイン：インターロイキン－２(アルデスロイキンおよびＩＬ－２としても知られる、Proleukin(登録商標))；インターロイキン－１１(オプレルベキンとしても知られる、Neumega(登録商標))；およびアルファインターフェロンアルファ(ＩＦＮ－アルファとしても知られる、Intron(登録商標) AおよびRoferon-A(登録商標))。
１７ α－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７,２０リアーゼ(CYP17Ａ１)阻害剤：酢酸アビラテロン(Zyitga(登録商標))。
雑多な細胞毒性剤：三酸化ヒ素(トリセノックス(登録商標))；アスパラギナーゼ(Ｌ－アスパラギナーゼ、Erwinia L－アスパラギナーゼとしても知られ、Elspar(登録商標)およびKidrolase(登録商標))；およびアスパラギナーゼErwinia Chrysanthemi(Erwinaze(登録商標))。
Ｃ－Ｃケモカイン受容体４(ＣＣＲ４)抗体：モガムリズマブ(ポテリジェント(登録商標))
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ(リツキサン(登録商標)およびマブセラ(登録商標))；およびトシツモマブ(ベキサール(登録商標))；およびオファツムマブ(アーゼラ(登録商標))。
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブ チウキセタン(ゼヴァリン(登録商標))；およびトシツモマブ、
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン(CMC-544およびWAY-207294とも称され、Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.から入手可能)
ＣＤ３０ ｍＡｂ－サイトトキシンコンジュゲート：ブレンツキシマブ ベドチン(Adcetrix(登録商標))；
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン(マイロターグ(登録商標))、
ＣＤ４０抗体：ダセツズマブ(SGN-40またはhuS2C6としても知られ、Seattle Genetics, Incから入手可能)、
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ(キャンパス(登録商標))、
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ(HuLuc63、CAS No. 915296-00-3)
ＣＴＬＡ－４抗体：トレメリムマブ(Pfizerから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブとして知られ、CP-675,206)；およびイピリムマブ(ＣＴＬＡ－４抗体、MDX-010として知られ、CAS No. 477202-00-9)。
ＴＰＨ阻害剤：テロトリスタット
ＰＡＲＰ(ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ)阻害剤：オラパリブ(リムパーザ)、ルカパリブ(Rubraca)、ニラパリブ(Zeluja)、タラゾパリブ、ベリパリブ。ある実施態様において、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤に加えて投与される治療剤はオラパリブではない。
ある実施態様において、本発明は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤ならびにオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタット、パゾパニブおよびオラパリブからなる群から選択される１以上の治療剤の組み合わせ物または組み合わせ療法を提供する。ある実施態様において、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤に加えて投与される治療剤はオラパリブではない。
がんを処置する方法
ある態様において、本発明は、がん性腫瘍の増殖が阻害または低減するように、ここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療およびここに開示する治療剤を含む組み合わせ物またはここに開示する組み合わせ物を含む組成物もしくは製剤を使用する、インビボでの対象の処置に関する。
ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体およびここに開示する放射標識された化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療は、ここに開示する投与レジメンに従い投与または使用される。
ある実施態様において、ここに開示する組み合わせ物は、インビボでのがん処置に適する。例えば、組み合わせ物は、がん性腫瘍の増殖阻害のために使用され得る。組み合わせ物はまたここでの障害を処置するための標準治療(例えば、がんまたは感染性障害のための)、ワクチン(例えば、治療がんワクチン)、細胞療法、放射線療法、手術または何らかの他の治療剤もしくはモダリティの１以上と組み合わせても使用し得る。例えば、免疫の抗原特異的増強を達成するために、組み合わせ物を目的の抗原と共に投与し得る。ある実施態様において、ここに開示する組み合わせ物をどの順番で投与しても、同時に投与してもよい。
他の態様において、対象を処置する、例えば、対象における、過増殖性状態または障害(例えば、がん)、例えば、固形腫瘍、血液がん、軟組織腫瘍または転移病変を低減または軽減する方法が提供される。方法は、少なくとも２個または２個以上または少なくとも３個以上(例えば、４個以上)のここに開示する治療剤を含む組み合わせ物またはここに開示する組み合わせ物を含む組成物もしくは製剤を、例えば、ここに開示する投与レジメンに従い、対象に投与することを含む。
ここで使用するとき、用語「がん」は、組織病理学的タイプまたは侵襲性ステージに関係なく、全タイプのがん性増殖または発がん性過程、転移組織または悪性に形質転換された細胞、組織もしくは臓器を含むことを意味する。がん性障害の例は、固形腫瘍、血液がん、軟組織腫瘍および転移病変を含むが、これらに限定されない。固形腫瘍の例は、肝臓、肺、乳房、リンパ系、甲状腺、結腸、神経内分泌系、消化器(例えば、結腸)、泌尿生殖器(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞)、前立腺、ＣＮＳ(例えば、脳、神経またはグリア細胞)、皮膚(例えば、黒色腫)、膵臓および咽頭に影響するものなどの、種々の臓器系の悪性腫瘍、例えば、肉腫およびがん腫(腺がんおよび扁平上皮細胞がんを含む)を含む。腺がんは、大部分の結腸がん、直腸がん、腎細胞がん、肝臓がん、肺非小細胞がん、小腸がんおよび食道がんなどの悪性腫瘍を含む。扁平上皮細胞がんは、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頚の悪性腫瘍を含む。上記がんの転移病変も、本発明の方法、組み合わせ物および組成物を使用して、処置または予防し得る。
ここで使用するとき、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。
ある実施態様において、ここに記載する組み合わせ物治療は、１以上のさらなる治療剤、例えば、１以上の抗がん剤、細胞毒性または細胞増殖抑制剤、ホルモン処置、ワクチンおよび／または他の免疫療法と共製剤される、および／または共投与される、本発明の組成物を含む。他の実施態様において、組み合わせ物は、さらに、手術、放射線、凍結手術および／または温熱療法を含む、他の治療処置モダリティと組み合わせて投与または使用される。ある態様において、このような組み合わせ療法は、有利に低投与量で投与される治療剤を利用し、故に、種々の単剤療法に付随する毒性または合併症の可能性を回避し得る。
ある実施態様において、組み合わせ物で投与するとき、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはさらなる治療剤を、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与量より高いまたは低いまたは同じ量または用量で投与し得る。ある実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはさらなる治療剤の投与される量または投与量は、個々に、例えば、単剤療法として使用する各薬剤の量または投与量より低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％)。他の実施態様において、所望の効果(例えば、がんの処置)をもたらす放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはさらなる治療剤の量または投与量は低い(例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％低い)。
医薬組成物
他の態様において、本発明は、単独でまたは薬学的に許容される担体と共に製剤された、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはさらなるここに記載する治療剤の１個以上、例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個またはそれ以上を含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物が提供される。ここで使用するとき、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、等張および吸収遅延剤などを含む。ある態様において、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、直腸、脊髄または上皮投与(例えば注射または注入による)に適し得る。
ここに記載する組成物は、多様な形態であり得る。種々の実施態様において、例えば、溶液(例えば、注射用および注入用(infusible)溶液)、分散体または懸濁液、リポソームおよび坐薬などの液体、半固体および固体投与形態を含む。形態は、意図する投与方法および治療適用に依存する。ある態様において、組成物は、注射用または注入用溶液の形態である。ある実施態様において、投与方法は非経腸(例えば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内)である。ある実施態様において、組成物は、静脈内注入または注射により投与される。他の実施態様において、組成物は筋肉内または皮下注射により投与される。
ここで使用するとき、用語「非経腸投与」および「非経腸的に投与する」は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および注入を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、治療組成物は、製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。種々の実施態様において、組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散体、リポソームまたは他の規則正しい構造として製剤され得る。ある実施態様において、組成物は、高抗体濃度に適する。無菌注射用溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に挙げた成分の一つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に取り込み、続いて濾過滅菌することにより調製され得る。ある実施態様において、分散体は、活性化合物を、塩基性分散媒体および上に挙げたものからの必要な他の成分を含む、無菌媒体に取り込むことにより調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、適当な調製方法は、あらかじめ無菌濾過した溶液からの活性成分と何らかのさらなる所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥およびフリーズドライである。ある態様において、溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合必要粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により、維持され得る。他の態様において、注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に入れることにより達成され得る。
ある実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体またはそれらの何らかの組み合わせ物を、ここに記載する対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、１用量製剤または剤形)に製剤化し得る。
ある実施態様において、ここに記載するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)または組成物を、ここに記載する対象への投与(例えば、静脈内投与)に適する製剤(例えば、１用量製剤または剤形)に製剤化し得る。
ある実施態様において、製剤は、薬物製剤である。他の実施態様において、製剤は、例えば、薬物製剤から凍結乾燥または乾燥された、凍結乾燥製剤である。他の実施態様において、製剤は、例えば、凍結乾燥製剤から再構成された、再構成製剤である。他の実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体またはそれらの何らかの組み合わせ物を含む。
ある実施態様において、製剤は薬物製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)および緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、１０～５０mg／mL、例えば、１５～５０mg／mL、２０～４５mg／mL、２５～４０mg／mL、３０～３５mg／mL、２５～３５mg／mLまたは３０～４０mg／mL、例えば、１５mg／mL、２０mg／mL、２５mg／mL、３０mg／mL、３３.３mg／mL、３５mg／mL、４０mg／mL、４５mg／mLまたは５０mg／mLの濃度で存在する、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、３０～３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在する。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１mM～２０mM、例えば、２mM～１５mM、３mM～１０mM、４mM～９mM、５mM～８mMまたは６mM～７mM、例えば、１mM、２mM、３mM、４mM、５mM、６mM、６.７mM、７mM、８mM、９mM、１０mM、１１mM、１２mM、１３mM、１４mM、１５mM、１６mM、１７mM、１８mM、１９mMまたは２０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、６mM～７mM、例えば、６.７mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５～６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は、６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、３０～３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、５０mM～１５０mM、例えば、２５mM～１５０mM、５０mM～１００mM、６０mM～９０mM、７０mM～８０mMまたは７０mM～７５mM、例えば、２５mM、５０mM、６０mM、７０mM、７３.３mM、８０mM、９０mM、１００mMまたは１５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は７０mM～７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、３０～３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および７０mM～７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤は薬物製剤である。ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体またはそれらの何らかの組み合わせ物および緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０)は、０.００５％～０.０２５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.００７５％～０.０２％または０.０１％～０.０１５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.００５％、０.００７５％、０.０１％、０.０１３％、０.０１５％または０.０２％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は０.０１％～０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、３０～３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および０.０１％～０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、３０～３５mg／mL、例えば、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；７０mM～７５mM、例えば、７３.３mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０１％～０.０１５％、例えば、０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、薬物製剤)は、３３.３mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝剤；７３.３mMの濃度で存在するスクロース；および０.０１３％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤は凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、凍結乾燥製剤はここに記載する薬物製剤から凍結乾燥された凍結乾燥製剤である。。例えば、２～５mL、例えば、３～４mL、例えば、３.６mL、のここに記載された薬物製剤はコンテナ(例えば、バイアル)に充填され、凍結乾燥される。
ある実施態様において、製剤は再構成製剤である。例えば、再構成製剤は凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解し、薬物を再構成製剤中に分散させることに製造され得る。。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は０.５mL～２mL、例えば、１mLの注射用水または緩衝液で再構成される。ある実施態様において、凍結乾燥製剤は１mLの注射用水で、例えば、臨床現場で再構成される。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤またはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＳＥＲＤ、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＸＣＲ２阻害剤、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＴＧＦ－β阻害剤、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＩＬ－１β阻害剤またはそれらの何らかの組み合わせ物および緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、２０mg／mL～２００mg／mL、例えば、５０mg／mL～１５０mg／mL、８０mg／mL～１２０mg／mLまたは９０mg／mL～１１０mg／mL、例えば、５０mg／mL、６０mg／mL、７０mg／mL、８０mg／mL、９０mg／mL、１００mg／mL、１１０mg／mL、１２０mg／mL、１３０mg／mL、１４０mg／mL、１５０mg／mL、１６０mg／mL、１７０mg／mL、１８０mg／mL、１９０mg／mLまたは２００mg／mLの濃度で存在する、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、８０～１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在する。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５mM～１００mM、例えば、１０mM～５０mM、１５mM～２５mM、例えば、５mM、１０mM、２０mM、３０mM、４０mM、５０mM、６０mM、７０mM、８０mM、９０mMまたは１００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１５mM～２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５～６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は、１５mM～２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０～１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、１００mM～５００mM、例えば、１５０mM～４００mM、１７５mM～３００mMまたは２００mM～２５０mM、例えば、１５０mM、１６０mM、１７０mM、１８０mM、１９０mM、２００mM、２１０mM、２２０mM、２３０mM、２４０mM、２５０mM、２６０mM、２７０mM、２８０mM、２９０mMまたは３００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０～１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０.０１％～０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０２％～０.０８％、０.０２５％～０.０６％または０.０３％～０.０５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２５％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０～１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、８０～１２０mg／mL、例えば、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、１００mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝剤；２２０mMの濃度で存在するスクロース；および０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤は、再構成製剤の少なくとも１mL(例えば、少なくとも１.５mL、２mL、２.５mLまたは３mL)の抽出可能な体積が、再構成製剤を含むコンテナ(例えば、バイアル)から抽出できるように再構成される。ある実施態様において、製剤は、臨床現場で再構成および／またはコンテナ(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、再構成製剤)は、患者への点滴が開始される前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に点滴バッグに注入される。
ある実施態様において、製剤は液体製剤である。ある実施態様において、液体製剤は、ここに記載する薬物製剤の希釈により調製される。例えば、薬物製剤は、例えば、１０～３０mg／mL(例えば、２５mg／mL)の１以上の添加物(例えば、濃縮添加物)を含む溶液で希釈され得る。ある実施態様において、溶液は、ヒスチジン、スクロースまたはポリソルベート２０の１個、２個または全てを含む。ある実施態様において、溶液は、薬物製剤と同じ添加物を含む。添加物は、例えば、アミノ酸(例えば、ヒスチジン)、炭水化物(例えば、スクロース)または界面活性剤(例えば、ポリソルベート２０)を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、液体製剤は再構成凍結乾燥製剤ではない。他の実施態様において、液体製剤は再構成凍結乾燥製剤である。ある実施態様において、製剤は液体として保存される。他の実施態様において、製剤は液体として調製され、次いで、保存前、例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥により乾燥される。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、５mg／mL～５０mg／mL、例えば、１０mg／mL～４０mg／mL、１５mg／mL～３５mg／mLまたは２０mg／mL～３０mg／mL、例えば、５mg／mL、１０mg／mL、１５mg／mL、２０mg／mL、２５mg／mL、３０mg／mL、３５mg／mL、４０mg／mL、４５mg／mLまたは５０mg／mLの濃度で存在する、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)を含む。ある実施態様において、ＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)は、２０～３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在する。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、ヒスチジンを含む緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)を含む。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５mM～１００mM、例えば、１０mM～５０mM、１５mM～２５mM、例えば、５mM、１０mM、２０mM、３０mM、４０mM、５０mM、６０mM、７０mM、８０mM、９０mMまたは１００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、１５mM～２５mM、例えば、２０mMの濃度で存在する。他の実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５.５または６のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤(例えば、ヒスチジン緩衝液)は、５～６、例えば、５.５のｐＨを有する。ある実施態様において、緩衝剤は、１５mM～２５mM(例えば、２０mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０～３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、さらに炭水化物を含む。ある実施態様において、炭水化物はスクロースである。ある実施態様において、炭水化物(例えば、スクロース)は、１００mM～５００mM、例えば、１５０mM～４００mM、１７５mM～３００mMまたは２００mM～２５０mM、例えば、１５０mM、１６０mM、１７０mM、１８０mM、１９０mM、２００mM、２１０mM、２２０mM、２３０mM、２４０mM、２５０mM、２６０mM、２７０mM、２８０mM、２９０mMまたは３００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０～３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、さらに界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート２０である。ある実施態様において、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０.０１％～０.１％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０２％～０.０８％、０.０２５％～０.０６％または０.０３％～０.０５％(ｗ／ｗ)、例えば、０.０１％、０.０２５％、０.０３％、０.０４％、０.０５％、０.０６％、０.０７％、０.０８％、０.０９％または０.１％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する。ある実施態様において、製剤は０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２０～３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；および０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体ｄ 製剤)は、２０～３０mg／mL、例えば、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６mM～７mM(例えば、６.７mM)の濃度でヒスチジンを含み、５～６(例えば、５.５)のｐＨを有する緩衝剤；２００mM～２５０mM、例えば、２２０mMの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０.０３％～０.０５％、例えば、０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、２５mg／mLの濃度で存在するＰＤ－１阻害剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体分子)；および６.７mMの濃度でヒスチジンを含み、５.５のｐＨを有する緩衝剤；２２０mMの濃度で存在するスクロース；および０.０４％(ｗ／ｗ)の濃度で存在するポリソルベート２０を含む。
ある実施態様において、コンテナ(例えば、バイアル)あたり、１mL～１０mL(例えば、２mL～８mL、３mL～７mLまたは４mL～５mL、例えば、３mL、４mL、４.３mL、４.５mL、５mLまたは６mL)の液体製剤が充填される。他の実施態様において、液体製剤は、コンテナ(例えば、バイアル)あたり、液体製剤の少なくとも２mL(例えば、少なくとも３mL、少なくとも４mLまたは少なくとも５mL)の抽出可能な体積が抽出され得るように、コンテナ(例えば、バイアル)に充填される。ある実施態様において、液体製剤は、臨床現場で薬物製剤から希釈されおよび／またはコンテナ(例えば、バイアル)から抽出される。ある実施態様において、製剤(例えば、液体製剤)は、患者への注入が開始される前、例えば、１時間以内(例えば、４５分、３０分または１５分以内)に注入バッグに注入される。
ここに記載する製剤は、コンテナで保管できる。ここに記載する製剤の何れかのために使用されるコンテナは、例えば、バイアルおよび所望により、ストッパー、キャップまたは両者を含む。ある実施態様において、バイアルはガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施態様において、ストッパーはゴムストッパー、例えば、灰色ゴムストッパーである。他の実施態様において、キャップはフリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある実施態様において、コンテナは、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴムストッパーおよびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある実施態様において、コンテナ(例えば、バイアル)は、単回使用コンテナである。ある実施態様において、５０mg～１５０mg、例えば、８０mg～１２０mg、９０mg～１１０mg、１００mg～１２０mg、１００mg～１１０mg、１１０mg～１２０mgまたは１１０mg～１３０mgの薬物物質がコンテナ(例えば、バイアル)中に存在する。
ここに記載する製剤で使用され得る他の例示的緩衝剤は、アルギニン緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤で使用され得る他の例示的炭水化物は、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたはそれらの組み合わせ物を含むが、これらに限定されない。ここに記載する製剤はまた等張化剤、例えば、塩化ナトリウムおよび／または安定化剤、例えば、アミノ酸(例えば、グリシン、アルギニン、メチオニンまたはそれらの組み合わせ物)を含む。
治療剤、例えば、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤、阻害剤、アンタゴニストまたは結合剤を多様な当分野で知られる方法で投与し得るが、多くの治療について、適当な投与経路／方法は静脈内注射または注入である。例えば、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、２０mg／分を超える、例えば、２０～４０mg／分および典型的に４０mg／分以上の速度で、約３５～４４０mg／ｍ２、典型的に約７０～３１０mg／ｍ２およびより典型的に、約１１０～１３０mg／ｍ２の用量に達するように静脈内注入により投与され得る。ある実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、１０mg／分未満または５mg／分以下の速度で、約１～１００mg／ｍ２、約５～５０mg／ｍ２、約７～２５mg／ｍ２または約１０mg／ｍ２の用量に達するように静脈内注入により投与され得る。当業者には認識されるとおり、経路および／または投与方法は、所望の結果により変わる。ある実施態様において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、化合物を急速な放出に対して保護する担体と共に調製され得る。種々の実施態様において、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。このような製剤の調製の多くの方法は、一般に当業者に知られる。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
ある実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能可食担体を用いて、経口投与され得る。他の実施態様において、ここに記載する治療剤(および、所望により他の成分)の何れも、硬または軟殻ゼラチンカプセルに充填でき、錠剤に圧縮できまたは直接対象の食餌に取り込み得る。経口治療投与のために、治療剤は、摂取可能錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの形態に添加物と共に取り込まれ、使用され得る。ある実施態様において、非経腸投与以外で本発明の治療剤を投与するために、治療剤をその不活性化を防止する物質で治療剤をコーティングするか、共投与する必要があり得る。他の態様において、治療組成物はまた当分野で知られる医薬デバイスでも投与され得る。
投与レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供するよう調節され得る。例えば、単回ボーラスを投与してよく、数分割用量を経時的に投与してよくまたは用量を治療状況の緊急性に応じて徐々に減少または増加してよい。ある実施態様において、非経腸組成物を、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与量単位形態に製剤化し得る。ここで使用するとき、投与量単位形態は、処置する対象のための単位投与量として適する、物理的に分かれた単位をいい；各単位は所望の治療効果を生ずるよう計算された予め決定された量の活性化合物を、必要な医薬担体と共に含み得る。種々の態様において、本発明の投与量単位形態の規格は、(ａ)活性化合物特有の特徴および特定の達成すべき治療効果および(ｂ)対象の処置のためのこのような活性化合物の混合の分野に固有の限界により指示され、かつ直接依存する。
例示的、治療剤の治療または予防有効量の非限定的範囲は、０.１～３０mg／kgまたは１～２５mg／kgである。投与量および治療レジメンは当業者により決定され得る。ある実施態様において、治療剤は、約１～４０mg／kg、例えば、１～３０mg／kg、例えば、約５～２５mg／kg、約１０～２０mg／kg、約１～５mg／kg、１～１０mg／kg、５～１５mg／kg、１０～２０mg／kg、１５～２５mg／kgまたは約３mg／kgの用量で注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投薬スケジュールは、例えば、週１回～２週、３週または４週毎に１回で変わり得る。ある実施態様において、治療剤は、約１０～２０mg／kgを隔週の用量で投与される。
他の例として、ここに記載する治療剤の治療または予防有効量の非限定的範囲は、２００～５００mgまたは３００～４００mg／kgである。ある実施態様において、治療剤は、約２００mg～５００mg、例えば、約２５０mg～４５０mg、約３００mg～４００mg、約２５０mg～３５０mg、約３５０mg～４５０mgまたは約３００mgまたは約４００mgの用量(例えば、一定用量)で、注射(例えば、皮下または静脈内)により投与される。投薬スケジュール(例えば、一定投薬スケジュール)は、例えば、週１回～２週、３週、４週、５週または６週毎に１回で変わり得る。ある実施態様において、治療剤は、約３００mg～４００mgを３週に１回または４週に１回の用量で投与される。ある実施態様において、治療剤は、約３００mgを３週に１回の用量で投与される。ある実施態様において、治療剤は、約４００mgを４週に１回の用量で投与される。ある実施態様において、治療剤は、約３００mgを４週に１回の用量で投与される。ある実施態様において、治療剤は、約４００mgを３週に１回の用量で投与される。理論に拘束されることを意図しないが、ある実施態様において、一定または固定投薬は、例えば、薬物供給の保存および調剤過誤の減少のために、患者に有益であり得る。
ある実施態様において、治療剤のクリアランス(ＣＬ)は約６～１６mL／時間、例えば、約７～１５mL／時間、約８～１４mL／時間、約９～１２mL／時間または約１０～１１mL／時間、例えば、約８.９mL／時間、１０.９mL／時間または１３.２mL／時間である。
ある実施態様において、治療剤のＣＬに対する体重の指数は約０.４～０.７、約０.５～０.６または０.７以下、例えば、０.６以下または約０.５４である。
ある実施態様において、治療剤の定常状態での分布体積(Ｖｓｓ)は、約５～１０Ｖ、例えば、約６～９Ｖ、約７～８Ｖまたは約６.５～７.５Ｖ、例えば、約７.２Ｖである。
ある実施態様において、治療剤の半減期は約１０～３０日、例えば、約１５～２５日、約１７～２２日、約１９～２４日または約１８～２２日、例えば、約２０日である。
ある実施態様において、治療剤のＣｍｉｎ(例えば、体重８０kg患者について)は、少なくとも約０.４μg／mL、例えば、少なくとも約３.６μg／mL、例えば、約２０～５０μg／mL、例えば、約２２～４２μg／mL、約２６～４７μg／mL、約２２～２６μg／mL、約４２～４７μg／mL、約２５～３５μg／mL、約３２～３８μg／mL、例えば、約３１μg／mLまたは約３５μg／mLである。ある実施態様において、Ｃｍｉｎは、約４００mgを４週に１回の用量で治療剤を受けた患者で決定される。他の実施態様において、Ｃｍｉｎは、治療剤の約３００mgを３週に１回の用量で受けた患者で決定される。ある実施態様において、Ｃｍｉｎは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイにおけるＩＬ－２変化に基づき決定して、治療剤のＥＣ５０の少なくとも約５０倍高い、例えば、少なくとも約６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍または１００倍、例えば、少なくとも約７７倍高い。他の実施態様において、Ｃｍｉｎは、例えば、ＳＥＢエキソビボアッセイにおけるＩＬ－２変化に基づき決定して、治療剤のＥＣ９０の少なくとも５倍高い、例えば、少なくとも６倍、７倍、８倍、９倍または１０倍、例えば、少なくとも約８.６倍高い。
放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、２０mg／分を超える、例えば、２０～４０mg／分および典型的に４０mg／分以上の速度で、約３５～４４０mg／ｍ２、典型的に約７０～３１０mg／ｍ２およびより典型的に、約１１０～１３０mg／ｍ２の用量に達するように静脈内注入により投与され得る。ある実施態様において、約１１０～１３０mg／ｍ２の注入速度は、約３mg／kgのレベルを達成する。他の実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、１０mg／分未満、例えば、１０mg／分以下の速度で、約１～１００mg／ｍ２、例えば、約５～５０mg／ｍ２、約７～２５mg／ｍ２または約１０mg／ｍ２の用量を達成するように静脈内注入により投与され得る。ある実施態様において、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤は、３０分間にわたり注入される。投与量値は、軽減すべき状態のタイプおよび重症度により変わり得ることは留意すべきである。何らかの特定の対象について、具体的投与レジメンは、個々の要求および組成物を投与するまたは投与を監督する者の専門的判断により調節すべきであり、ここに示す投与量範囲は単なる例示であり、本願組成物の範囲または実施を限定する意図はないことも理解されるべきである。
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量および期間で、有効な量をいう。放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重および放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤が個体において所望の応答を誘導する能力などの因子により変わり得る。治療有効量はまた放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤の何らかの毒性または有害な効果より、治療的有益な効果が上回るものである。「治療有効投与量」は、未処置対象と比較して、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍増殖速度を、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害し得る。放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤が測定可能なパラメータ、例えば、がんを阻害する能力は、ヒト腫瘍における有効性の予測となる動物モデル系において評価できる。あるいは、組成物のこの性質は、当業者に知られるアッセイによる、放射標識化合物ＩなどのＰＳＭＡ治療剤または他の治療剤が有する、インビトロでのそのような阻害能力を試験することにより評価され得る。
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するのに必要な投与量および期間で、有効な量をいう。典型的に、予防用量は、疾患前または早期ステージの対象に使用されるため、予防有効量は治療有効量より少ない。
キット
ここに開示する治療剤の組み合わせ物は、キットで提供され得る。ある実施態様において、治療剤はバイアルまたはコンテナで提供される。適切である限り、治療剤は液体または乾燥(例えば、凍結乾燥)形態であり得る。ある態様において、キットは、ここに開示する組み合わせ物の治療剤の１個以上(例えば、１個、２個、３個、４個、５個または全て)を含み得る。ある実施態様において、キットはさらに薬学的に許容される希釈剤を含む。種々の実施態様において、治療剤は、キットで同じまたは別々の製剤(例えば、混合物としてまたは別々のコンテナに)で提供され得る。キットは、１以上の用量を提供する、一定量の治療剤を含み得る。複数投与用の一定量が提供されるならば、用量は均一でも変わってもよい。例えば、変動投薬レジメンは、適宜、増加または減少させ得る。ある態様において、組み合わせ物における複数治療剤の投与量は独立して均一でも変わってもよい。さらなる実施態様において、キットは、使用指示；他の薬剤、例えば、治療剤をラベルにキレート化またはその他カップリングするのに有効なラベルまたは薬剤または放射線防護組成物；治療剤を投与のために調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容される担体；および対象に投与するためのデバイスまたは他の材料を含む、１以上の他の要素を含み得る。
引用による取り込み
ここに記載する全ての刊行物、特許および受託番号は、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個々に引用により本明細書に包含されると示されたのと同程度に、ここに引用により全体として本明細書に包含させる。
均等物
発明の主題の具体的実施態様が記載されているが、上記明細書は説明的であり、限定的ではない。本発明の多くのバリエーションが、この明細書および添付する特許請求の範囲の記載により当業者に明らかとなる。本発明の完全な範囲は、このようなバリエーションと共に、均等物の完全な範囲とともに、特許請求の範囲および明細書を考慮することによって決定されるべきである。
放射標識化合物Ｉは、放射標識化合物Ｉ、特に化合物Ｉａの製造について引用により本明細書に包含させる、ＷＯ２０１５０５５３１８に記載の方法により製造できる。放射標識化合物Ｉａの製造は下に略記する。
実施例１：化合物Ｉａの合成
グルタミル部分のイソシアネートを、２００mLの乾燥ＣＨ２ＣＩ２中の３mmolのビス(ｔｅｒｔ－ブチル) Ｌ－グルタメートヒドロクロライドおよび１.５mLのＮ－エチルジイソプロピルアミン(ＤＩＰＥＡ)の混合物を、１mmol トリホスゲンの１０mLの乾燥ＣＨ２ＣＩ２溶液に、０℃で４時間かけて加えることによりインサイチュで産生させた。反応混合物を１時間、２５℃で撹拌後、０.５mmolの樹脂固定化(２－クロロ－トリチル樹脂) ε－アリルオキシカルボニル保護リシンの４mL ＤＣＭ溶液を加え、１６時間、穏やかに撹拌しながら反応させた。樹脂を濾去し、アリルオキシ保護基を３０mg テトラキス(トリフェニル)パラジウム(０)および４００pLモルホリンの４mL ＣＨ２ＣＩ２溶液を、３時間使用することにより除去した。Ｆｍｏｃ－３－(２－ナフチル)－Ｌ－アラニンおよびｔｒａｎｓ－４－(Ｆｍｏｃ－アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸のカップリングを、２mmolのＦｍｏｃ保護酸、１.９６mmolのＨＢＴＵおよび２mmolのＮ－エチルジイソプロピルアミンを、最終体積４mL ＤＭＦ中で使用することにより段階的に実施した。３.９５当量のＨＢＴＵおよびＤＩＰＥＡで２時間活性化後、樹脂充填に対して４当量のトリス(ｔ－ｂｕ)－ＤＯＴＡ(Chematech)を、３時間、最終体積３mL ＤＭＦで反応させた。生成物を、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシランおよび水(９５：２.５：２.５)からなる２mL 混合物中、樹脂から開裂させた。ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製を行い、精製した生成物を分析的ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＡＬＤＩ－ＭＳで分析した。
実施例２：化合物Ｉａの放射標識
１７７Ｌｕ標識：１７７Ｌｕ(約１００MBq)を、Chelex(ｐＨ＝５)を含む２００μIの０.４Ｍ 酢酸ナトリウム緩衝液と混合した。１０μIの１０％ＤＭＳＯ水溶液中化合物Ｉの１mM溶液、２μIのアスコルビン酸飽和溶液および４０μIの１７７Ｌｕを含む溶液を混合し、９５℃で１０分間撹拌した。ラジオ－ＨＰＬＣ(０～１００％ＡＣＮの水溶液で５分以内、Monolithカラム)により標識を確認した。

Claims (35)

  1. 対象におけるＰＳＭＡ発現がんの処置に使用するための、放射標識されている式Ｉａ(化合物Ｉａ)
    Figure 2023514333000040
     の化合物および１以上のがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤を含む組み合わせ物であって、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤がＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤から選択されるものである、組み合わせ物。
  2. 対象におけるＰＳＭＡ発現がんを処置する方法であって、対象に放射標識されている式Ｉａ(化合物Ｉａ)
    Figure 2023514333000041
     の化合物および１以上のがん免疫(Ｉ－Ｏ)治療剤を含む組み合わせ物を投与することを含み、ここで、該Ｉ－Ｏ治療剤がＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＧＦ－β阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤およびＣＴＬＡ－４阻害剤から選択されるものである、方法。
  3. 放射標識化合物ＩａおよびＩ－Ｏ治療剤が別々の組成物であり、対象に別々に投与される、請求項１の組み合わせ物または請求項２の方法。
  4. ＬＡＧ－３阻害剤がLAG525、BMS-986016またはTSR-033から選択される、請求項１または３の何れかの組み合わせ物または請求項２または３の方法。
  5. ＴＩＭ－３阻害剤がMBG453またはTSR-022である、請求項１または３～４の何れかの組み合わせ物または請求項２～４の何れかの方法。
  6. ＧＩＴＲアゴニストがGWN323、BMS-986156、MK-4166、MK-1248、TRX518、INCAGN1876、AMG228またはINBRX-110から選択される、請求項１または３～５の何れかの組み合わせ物または請求項２～５の何れかの方法。
  7. ＴＧＦ－β阻害剤がXOMA089またはフレソリムマブである、請求項１または３～６の何れかの組み合わせ物または請求項２～６の何れかの方法。
  8. ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲＡ複合体がNIZ985、ATL-803またはCYP0150から選択される、請求項１または３～７の何れかの組み合わせ物または請求項２～７の何れかの方法。
  9. １以上のさらなる抗がん剤を含む、請求項１または３～８の何れかの組み合わせ物または請求項２～８の何れかの方法。
  10. さらなる抗がん剤がオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド、サトレオチド、エベロリムス、テモゾロミド、テロトリスタット、スニチニブ、スルファチニブ、リボシクリブ、エンチノスタットおよびパゾパニブから選択される、請求項９の組み合わせ物または方法。
  11. ＰＳＭＡ発現がんが前立腺がんである、請求項１または３～１０の何れかの組み合わせ物または請求項２～１０の何れかの方法。
  12. ＰＳＭＡ－発現がんが甲状腺がん、腎臓明細胞がん、膀胱移行細胞がん、結腸腺がん、神経内分泌がん、多形神経膠芽腫、悪性黒色腫、膵管がん、非小細胞肺がん、軟組織肉腫および乳がんから選択される、請求項１または３～１０の何れかの組み合わせ物または請求項２～１０の何れかの方法。
  13. ＰＳＭががんの新生血管構造に発現される、請求項１２の組み合わせ物または方法。
  14. 化合物Ｉが１７７Ｌｕおよび２２５Ａｃから選択される放射性核種に結合する、請求項１または３～１３の何れかの組み合わせ物または請求項２～１３の何れかの方法。
  15. 化合物Ｉが１７７Ｌｕに結合する、請求項１４の組み合わせ物または方法。
  16. 化合物Ｉが２２５Ａｃに結合する、請求項１４の組み合わせ物または方法。
  17. １７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａおよび２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａ両者が対象に投与される、請求項１４の組み合わせ物または方法。
  18. ＰＤ－１阻害剤が投与され、ＰＤ－１阻害剤がペムブロリズマブではない、請求項１または３～１６の何れかの組み合わせ物または請求項２～１７の何れかの方法。
  19. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約２GBq～約１３GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  20. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約４GBq～約１１GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  21. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約５GBq～約１０GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  22. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約６GBq～約９GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  23. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約６.５GBq～約８.５GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  24. 投与される１７７Ｌｕに結合する化合物Ｉａの量が約７GBq～約８GBqである、請求項１５または１７の組み合わせ物または方法。
  25. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約６MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  26. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約５MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  27. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約４MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  28. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約１MBq～約３MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  29. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約２MBq～約３MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  30. 投与される２２５Ａｃに結合する化合物Ｉａの量が約２MBqである、請求項１６または１７の組み合わせ物または方法。
  31. Ｉ－Ｏ治療剤がスパルタリズマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ニボルマブ、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブ、トレメリムマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210およびAMP-224から選択される、請求項１、３～１６または１８～３０の何れかの組み合わせ物または請求項２～３０の何れかの方法。
  32. Ｉ－Ｏ治療剤がニボルマブ、MK-3475、MPDL3280Ａ、MEDI5736、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、請求項１、３～１６または１８～３０の何れかの組み合わせ物または請求項２～３０の何れかの方法。
  33. Ｉ－Ｏ治療剤がニボルマブである、請求項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または請求項２～３０の何れかの方法。
  34. Ｉ－Ｏ治療剤がイピリムマブである、請求項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または請求項２～３０の何れかの方法。
  35. Ｉ－Ｏ治療剤がトレメリムマブである、請求項１、３～１６または１８～３１の何れかの組み合わせ物または請求項２～３０の何れかの方法。
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