EA026126B1 - Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA026126B1
EA026126B1 EA200970501A EA200970501A EA026126B1 EA 026126 B1 EA026126 B1 EA 026126B1 EA 200970501 A EA200970501 A EA 200970501A EA 200970501 A EA200970501 A EA 200970501A EA 026126 B1 EA026126 B1 EA 026126B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
quinolin
benzamide
pyrimidin
ylcyclopropyl
Prior art date
Application number
EA200970501A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970501A1 (ru
Inventor
Цзиньцун Чжо
Брайан Меткаф
Мэйчжун Сюй
Чуньхун Хэ
Колин Чжан
Дин-Цюань Цянь
Дэвид М. Бернс
Юньлун Ли
Вэньцин Яо
Original Assignee
Инсайт Холдингс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39166437&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026126(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инсайт Холдингс Корпорейшн filed Critical Инсайт Холдингс Корпорейшн
Publication of EA200970501A1 publication Critical patent/EA200970501A1/ru
Publication of EA026126B1 publication Critical patent/EA026126B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинам, имидазо[1,2-а]пиримидинам и к их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как c-Met, и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией киназных путей.

Description

Настоящее изобретение относится к имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинам, имидазо[1,2-а]пиримидинам и их фармацевтическим композициям, которые являются ингибиторами киназ, таких как с-Ме!, и могут быть использованы в лечении рака и других заболеваний, связанных с дисрегуляцией путей киназ.
Уровень техники
Протеинкиназы (РК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют разнообразные важные биологические процессы, включая, среди прочего, рост, выживание и дифференцировку клеток, формирование и морфогенез органов, неоваскуляризацию, репарацию и регенерацию тканей. Протеинкиназы осуществляют свои физиологические функции через катализ фосфорилирования белков (или субстратов) и, таким образом, модуляцию клеточных активностей субстратов в различных биологических контекстах. В дополнение к функциям в нормальных тканях/органах множество протеинкиназ также играют более специализированные роли при человеческих заболеваниях, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами), при их дисрегуляции, может вызывать формирование и рост опухоли и, кроме того, способствует сохранению и прогрессии опухоли (В1ите-1еикеи Р. е1 а1., №1иге 2001, 411(6835):355-365). К настоящему времени онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и самых привлекательных групп белковых мишеней для вмешательств по поводу рака и разработки лекарственных средств.
Протеинкиназы могут быть категоризированы как относящиеся к рецепторному типу и нерецепторному типу. Рецепторные тирозинкиназы (КТК) имеют внеклеточную часть, трансмембранный домен и внутриклеточную часть, в то время как нерецепторные тирозинкиназы являются полностью внутриклеточными. КТК-опосредуемая трансдукция сигнала обычно инициируется внеклеточным взаимодействием с определенным фактором роста (лиганд), обычно сопровождаемым димеризацией рецептора, стимуляцией собственной тирозинкиназной активности белка и трансфосфорилированием рецептора. Таким образом создаются сайты связывания для внутриклеточных молекул, участвующих в трансдукции сигнала, и это приводит к формированию комплексов со спектром цитоплазматических сигнальных молекул, что способствует соответствующей клеточной реакции, такой как деление, дифференцировка клеток, метаболические эффекты и изменения во внеклеточной микросреде.
В настоящее время идентифицированы по меньшей мере девятнадцать (19) различных подсемейств КТК. Одно подсемейство КТК, определяемое как подсемейство НЕК, включает ЕОРК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4 и связывает такие лиганды, как эпителиальный фактор роста (ЕОР), ТОР-α, амфирегулин, НВЕОР, бетацеллюлин и херегулин. Второе семейство КТК, определяемое как инсулиновое подсемейство, включает ΙΝ8-Ρ, ЮР-1К и 1К-К. Третье семейство, подсемейство ΡΌΟΡ, включает рецепторы α ив ΡΌΟΡ, С8Р1К, с-ΚίΙ и РЬК-ΙΙ. Другое подсемейство КТК, названное подсемейством РЬК, охватывает содержащий домен киназы рецептор - фетальная печеночная киназа-1 (КОК/РЕК-1), фетальная печеночная киназа 4 (РЬК-4) и Ртк-подобная тирозинкиназа 1 (П1-1). Два других подсемейства КТК определяют как семейство рецептора РОЕ (РОРК1, РОРК2, РОРК3 и РОРК4) и подсемейство Ме! (с-Ме!, Кои и 8еа). В отношении подробного обсуждения протеинкиназ см., например, В1ите-1еикеи, Р. е! а1., №!ите. 2001, 411(6835):355-365, и Маитид, О. е! а1., 8шеисе. 2002, 298(5600):1912-1934.
Нерецепторный тип тирозинкиназ также состоит из многочисленных подсемейств, включая 8гс, В!к, АЬ1, Рак и 1ак. Каждое из этих подсемейств может быть далее подразделено на множество членов, которые часто связывают с онкогенезом. Семейство 8гс, например, является самым крупным и включает, среди прочих, 8тс, Руи, Ьск и Рдг. В отношении подробного обсуждения этих киназ см. Во1еи ТВ. №нгесер!ог 1утокше рто!ет кшакек. Оисодеие. 1993, 8(8):2025-31.
Значительное число тирозинкиназ (как рецепторных, так и нерецепторных) связано с раком (см. МайЬикийаи 8., Оаиекаи Т.8. Тутокше ктаке тЫЬйогк ш саисег Шетару. СЬи. ВюсНет. 2004, 37 (7):61835). Клинические исследования позволяют предположить, что суперэкспрессия или дисрегуляция тирозинкиназ могут также иметь прогностическое значение. Например, члены НЕК семейства КТК были связаны с неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы, колоректальном раке, раке головы и шеи и раке легкого. Мутация тирозинкиназы с-КН связана со сниженной выживаемостью при стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. При остром миелогенном лейкозе мутация Р1!-3 предсказывает более короткую безрецидивную выживаемость. Экспрессия УЕОРК, которая является важной для ангиогенеза опухоли, связана с более низкой выживаемостью при раке легкого. Экспрессия киназы Т1е-1 обратно коррелирует с выживаемостью при раке желудка. Экспрессия ВСК-АЬ1 является важным показателем для предсказания ответа при хроническом миелогенном лейкозе, а тирозинкиназа 8гс является индикатором неблагоприятного прогноза на всех стадиях колоректального рака.
с-Ме!, протоонкоген, является членом другого подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ, которое включает Ме!, Кои и 8еа (ВпсНте1ег, С. е! а1., Ν;·ιΙ. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4 (12): 915925; СНтШеикеи, ТО. е! а1., Саисег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). Единственным лигандом с высоким сродством для с-Ме! является фактор роста гепатоцитов (НОР), также известный как рассеивающий фактор (8Р). Связывание НОР с с-Ме! вызывает активацию рецептора через автофосфорилирование, приводящее к усилению рецептор-зависимой трансдукции сигналов. И с-Ме!, и НОР широко экспрессируются в раз- 1 026126 личных органах, но их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения соответственно. Были задокументированы биологические функции с-Ме! (или сигнальный путь с-Ме!) в нормальных тканях и человеческих злокачественных процессах, таких как рак (СНпУепхеп. 1.0. е! а1., Сапсег Ье!!. 2005, 225(1): 1-26; Сог8о, 8. е! а1., Тгепб8 ίη Мо1. Меб. 2005, 11(6):284-292).
Каждый из НОР и с-Ме! необходимы для нормального развития млекопитающего{грудного}, и аномалии у мышей с НОР- и с-Ме!-нуль-мутацией согласуются с близостью эмбриональной экспрессии и дефектов эпителиально-мезенхимального перехода в ходе морфогенеза органа (СЬг18!еп8еп, 1.0. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). С этими открытиями согласуется то, что было показано, что трансдукция сигналов и последующие биологические эффекты пути НОР/с-Ме! являются важными для эпителиальномезенхимального взаимодействия и регуляции миграции клеток, инвазии, пролиферации и выживания клеток, ангиогенеза, морфогенеза и организации трехмерных трубчатых структур (например, трубчатые клетки почек, формирование желез) в ходе развития. Специфические последствия активации пути с-Ме! в данной клетке/ткани являются очень контекстно-зависимыми.
Дисрегуляция пути с-Ме! играет важные и иногда причинообразующие (в случае генетических изменений) роли в формировании, росте, сохранении и прогрессии опухоли (ВисЬте1ег, С. е! а1., Ыа!. Кеу. Мо1. Се11. Βίο1. 2003, 4 (12): 915-925; Воссассю, С. е! а1., Ыа!. Кеу. Сапсег 2006, 6(8):637-645; СЕпйепзеп, 1.О. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26). НОР и/или с-Ме! суперэкспрессируются в значительной части случаев наиболее распространенных видов рака у человека и часто связаны с неблагоприятными клиническими результатами, такими как более агрессивное течение заболевания, прогрессия заболевания, метастаз опухоли и сниженная выживаемость пациентов. Далее пациенты с высокими уровнями белков НОР/с-Ме! более резистентны к химиотерапии и лучевой терапии. В дополнение к патологической экспрессии НОР/с-Ме! с-Ме! рецептор может также быть активирован у больных раком через генетические мутации (как в зародышевой линии, так и в соматических клетках) и амплификацию гена. Хотя амплификация гена и мутации являются самыми обычными генетическими изменениями, о которых сообщалось в отношении пациентов, рецептор может также быть активирован делециями, усечениями, перегруппировкой генов, а также аномальным процессингом рецептора и дефектными регуляторными механизмами с отрицательной обратной связью.
Различные виды рака, в которых участвует с-Ме!, включают, но не ограничены ими, карциномы (например, мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, желудка, головы и шеи, почек, печени, легкого, назофарингеальную карциному, рак яичника, поджелудочной железы, предстательной железы, щитовидной железы); скелетно-мышечные саркомы (например, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому); саркомы мягких тканей (например, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши); гематопоэтические злокачественные процессы (например, множественную миелому, лимфомы, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз) и другие опухоли (например, глиобластомы, астроцитомы, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма (\у\у\у.у;ц.огд/те1/; СЬг18!еп8еп, ТО. е! а1., Сапсег Ье!!. 2005, 225(1): 1-26).
Понятие, что активированный путь с-Ме! способствует формированию и прогрессии опухоли и может быть хорошей мишенью для эффективного вмешательства по поводу рака, было далее подкреплено многочисленными предклиническими исследованиями (ВисЬте1ег, С. е! а1., Ыа!. Кеу. Мо1. Се11 Вю1. 2003, 4(12):915-925; Сйг18!еп8еп, ТО. е! а1., Сапсег Ьей. 2005, 225(1): 1-26; Сог8о, 8. е! а1., Тгепб8 ш Мо1. Меб. 2005, 11(6):284-292). Например, исследования показали, что слитый ген 1рг-те!, суперэкспрессия сте! и активированные с-те! мутации вызывали онкогенную трансформацию различных моделей линий клеток и приводили к формированию опухоли и метастазам у мышей. Что еще более важно, значительные противоопухолевые (иногда приводящие к регрессии опухоли) и антиметастатические активности были продемонстрированы ш уйго и ш У1уо со средствами, которые специфически ослабляют и/или блокируют передачу сигналов НОР/с-Ме!. Эти средства включают апй-НОР и анти-с-Ме! антитела, антагонисты пептида НОР, ловушки рецептора с-Ме!, антагонисты пептида с-Ме!, доминант-негативные мутации с-Ме!, с-Ме!-специфические антисмысловые олигонуклеотиды и рибозимы и селективные малые молекулы-ингибиторы киназы с-Ме! (СЬг18!еп8еп, ТО. е! а1., Сапсег Ье!!. 2005, 225(1): 1-26).
В дополнение к установленной роли при раке патологическая трансдукция сигналов НОР/с-Ме! также участвует в атеросклерозе, фиброзе легкого, фиброзе и регенерации почек, заболеваниях печени, аллергических нарушениях, воспалительных и аутоиммунных нарушениях, цереброваскулярных заболеваниях, сердечно-сосудистых заболеваниях, состояниях, связанных с трансплантацией органа (Ма, Н. е! а1., Л!йего8с1его818. 2002, 164(1):79-87; Сге81апг В. е! а1., ЬаЬ. 1пуе8!. 2002, 82(8): 1015-1022; 8ецига-Р1оге8, А.А. е! а1., Кеу. Оа8йоеп!его1. Мех. 2004, 69(4)243-250; Моп8Ьйа, К. е! а1., Сигг. Оепе ТЬег. 2004, 4(2) 199206; Мог18Ййа, К. е! а1., Епбосг. 1. 2002, 49(3) 273-284; Ьш, Υ., Сигг. Орш. ЫерЬго1. Нурейеп8. 2002, 11(1):23-30; Ма!8ито!о, К. е! а1., Кабпеу 1п!. 2001, 59(6):2023-2038; ВаКоуеГО ΌΤ. е! а1., 1п!. Кеу. Су!о1. 1999, 186:225-250; М1уа7ата, Т. е! а1., 1. СегеЬ. В1ооб Р1оте Ме!аЬ. 1998, 18(4) 345-348; КосЬ, А.Е. е! а1., АйЬгЙ18 КЬеит. 1996, 39(9):1566-1575; Ри!ата!8и, Н. е! а1., С'агс. Ке8. 2005, 96(8) 823-830; ЕдисЫ, 8. е! а1., СЬп. Тгап8р1ап!. 1999, 13(6) 536-544).
Несмотря на важные/причинообразующие роли, пути с-Ме! играют в вышеописанных человеческих
- 2 026126 заболеваниях, включая рак, не существует никаких ингибиторов или антагонистов с-Ме!, которые были бы в настоящее время доступны для лечения этих человеческих нарушений, которые связаны с патологической трансдукцией сигналов НОР/с-Ме!. Поэтому существует явная неразрешенная медицинская потребность в разработке новых соединений как ингибиторов с-Ме! и других киназ. Соединения, композиции и фармацевтические способы, описанные в настоящем изобретении, отвечают этой потребности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, которые являются ингибиторами киназ, включая рецепторные тирозинкиназы, такие как киназы подсемейства Ме!, имеющие формулу I
или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой составные части имеют определенные здесь значения.
Настоящее изобретение далее относится к композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы, включающим введение киназы в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования сигнального пути киназы НОР/с-Ме! в клетке, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клетки, включающим введение клетки в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования роста опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути НОР/с-МЕТ, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения рака у пациента, включающим введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится, среди прочего, к соединениям, которые являются ингибиторами киназ, включая рецепторные тирозинкиназы, такие как киназы из подсемейства Ме!, имеющие формулу I
или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой
А представляет собой N или СН;
(а) причем когда А обозначает Ν,
Су1 представляет собой фенил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых необязательно замещен метоксигруппой;
Су2 представляет собой фенил, гетероарил, С3-7циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами -Α'-Χ'-Υ'-Ζ', где группа -Α'-Χ'-Υ'-Ζ' представляет собой галоген, С2-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-6галоалкил, галосульфанил, ΟΝ, ΝΟ2, Ν3, ОКа2, 8Ка2, С(О)КЬ2, РОММУ, С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, ОС(О)\'Н'Н'\ ΝΗ'Η'\ ΝΚΑ^Κ132, \'1МС(О)\'ННМ\ ΝΚΑ(Ο)ΟΚα2, С( ΝΗ)ΝΗ' Η' \ Жс2С(=ММММН'Ч Ρ(Κί2)2, Р(ОКе2)2, Р(О)Ке2К£2, Р(О)ОКе2ОК£2, 8(О)КЬ2, 8(О)\'НММ\ 8(О)2КЬ2, ΝΚΑ^Α2 или 8(О)АННР;;
Ь1 обозначает СН2, СН2СН2, СНСН3, С3-7циклоалкилен, О или 8;
- 3 026126
Ь представляет собой химическую связь, фенилен, гетероарилен или (СК К )80(Θ)ΝΚ (СК К ), где гетероарилен содержит 5-6 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из Θ, N и 8;
К1 обозначает Н;
К2 обозначает Н или ΝΗ2;
К7 и К8 независимо выбраны из Н, галогена или С1-6алкила;
К9 обозначает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил;
Ка2 и Ка4 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С3-7циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила, причем указанный С1-6алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, С3-7циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклоалкил-С1-6алкил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6 галогеналкила и С1-6галогеналкокси;
КЬ2, КЬ3 и КЬ4 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С3-7циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила, причем указанный С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, С3-7циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6 алкил, циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклоалкил-С1-6алкил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6 галогеналкила и С1-6галогеналкокси;
Кс2 и К42 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С1-6 галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, гетероарила, С3-7циклоалкила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила, гетероциклоалкил-С1-6алкила, фенил-С3-7циклоалкила, фенилгетероциклоалкила, фенилгетероарила, бифенила, гетероарил-С3-7циклоалкила, гетероарилгетероциклоалкила, гетероарилфенила и бигетероарила, причем каждый указанный С1-10алкил, С1-6 галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, гетероарил, С3-7циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6 алкил, С3-7 циклоалкил-С1-6алкил, гетероциклоалкил-С1-6алкил, фенил-С3-7циклоалкил, фенилгетероциклоалкил, фенилгетероарил, бифенил, гетероарил-С3-7циклоалкил, гетероарилгетероциклоалкил, гетероарилфенил и бигетероарил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6 галогеналкокси, С1-6гидроксиалкила, циано-С1-6 алкила, фенила, гетероарила, С(О)ОКа4, С(О)КЬ4, 8(О)2КЬ3, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-6алкокси-С1-6 алкокси;
или Кс2 и К42 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, гидроксиалкила, цианоалкила, фенила, гетероарила, С(О)ОКа4, С(О)КЬ4, 8(О)2КЬ3, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-6алкокси-С1-6алкокси;
Ке2 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, (С1-6алкокси)-С1-6алкила, С2-6алкинила, фенила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, С3-7циклоалкилС1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила;
К12 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С3-7 циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила;
К9 обозначает Н;
= 0, 1, 2, 3 или 4; ΐ = 0, 1, 2, 3 или 4, (Ь) причем когда А обозначает СН,
Ь1 обозначает С3-7циклоалкилен, О или 8 и остальные переменные имеют значения, определенные в (а);
причем гетероарил относится к ароматическому гетероциклу и содержит от 5 до 6 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8;
причем гетероциклил или гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу и содержит от 3 до 7 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8.
В некоторых вариантах осуществления А обозначает Ν.
В некоторых вариантах осуществления А обозначает СН.
В некоторых вариантах осуществления Су1 обозначает хинолинил.
В некоторых вариантах осуществления Су2 обозначает фенил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 группами -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ', причем по меньшей мере один из указанных -Ψ'Χ'-Υ'-Ζ' обозначает С(ОХКК4;.
В некоторых вариантах осуществления Ь1 обозначает СН2 или циклопропилен.
- 4 026126
В некоторых вариантах осуществления Ь1 обозначает циклопропилен.
В некоторых вариантах осуществления Ь1 обозначает О или 8.
В некоторых вариантах осуществления Ь2 обозначает химическую связь.
В некоторых вариантах осуществления Су2 обозначает фенил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -ν'-Χ'-Υ'-Ζ'.
В некоторых вариантах осуществления Су2 обозначает С3-7 циклоалкил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -ν'-Χ'-Υ'-Ζ'.
В некоторых вариантах осуществления Су2 обозначает С3-20гетероциклоалкил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -ν'-Χ'-Υ'-Ζ'.
В некоторых вариантах осуществления К2 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления К7 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления К8 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления -ν'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, СЫ, ΝΟ2, Ν3, ОКа2
В некоторых вариантах осуществления -ν'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает галоген или С(О)ЫКс2К02.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу 11а
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу III
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу VIII
В различных местах в настоящем описании заместители соединений по изобретению раскрыты в виде групп или в диапазонов. Следует особо подчеркнуть, что изобретение включает каждую индивидуальную субкомбинацию членов таких групп и диапазонов. Например, термин С1-6алкил индивидуально раскрывает метил, этил, С3алкил, С4алкил, С5алкил и С6алкил.
Соединения по изобретению также являются стабильными. В рамках изобретения стабильный относится к соединению, которое является достаточно прочным для возможности выделения с полезной степенью чистоты из реакционной смеси и предпочтительно способным к составлению в эффективное терапевтическое средство.
Также следует понимать, что некоторые признаки изобретения, которые, для ясности, описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, можно также использовать в комбинации в единственном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые, для краткости, описаны в контексте единственного варианта осуществления, можно также использовать отдельно или в любой подходящей субкомбинации.
В рамках изобретения термин алкил относится к насыщенной углеводородной группе, которая имеет прямую или разветвленную цепь. Пример алкильной группы включает метил (Ме), этил (ΕΙ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п. Алкильная группа может содержать от 1 до приблизительно 20, от 2 до приблизительно 20, от 1 до приблизительно 10, от 1 до приблизительно 8, от 1 до приблизительно 6, от 1 до приблизительно 4 или от 1 до приблизительно 3 атомов углерода.
В рамках изобретения термин алкилен относится к связующей алкильной группе.
В рамках изобретения алкенил относится к алкильной группе, имеющей одну или более двойных углерод-углеродных связей. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил и т.п.
В рамках изобретения алкенилен относится к связующей алкенильной группе.
- 5 026126
В рамках изобретения алкинил относится к алкильной группе, имеющей одну или более тройных углерод-углеродных связей. Пример алкинильной группы включает этинил, пропинил и т.п.
В рамках изобретения алкинилен относится к связующей алкинильной группе.
В рамках изобретения галогеналкил относится к алкильной группе, имеющей один или более заместителей, представляющих собой галоген. Пример галогеналкильной группы включает СР3, С2Р5, СНР2, СС1з, СНС12, С2С15 и т.п.
В рамках изобретения арил относится к моноциклическим или полициклическим (например, имеющим 2, 3 или 4 конденсированных цикла) ароматическим углеводородам, таким как, например, фенил, нафтил, антраценил, фенантренил, инданил, инденил и т.п. В некоторых вариантах осуществления арильные группы имеют от 6 до приблизительно 20 атомов углерода.
В рамках изобретения арилен относится к связующей арильной группе.
В рамках изобретения циклоалкил относится к неароматическим карбоциклам, включая циклизованные алкилы, алкенилы и алкинилы. Циклоалкильные группы могут включить моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) кольцевые системы, включая спироциклы. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильные группы могут иметь от 3 до приблизительно 20 атомов углерода, от 3 до приблизительно 14 атомов углерода, от 3 до приблизительно 10 атомов углерода или от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные группы могут также иметь 0, 1, 2 или 3 двойных связи и/или 0, 1 или 2 тройных связи. Также в определение циклоалкила включены группы, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с циклоалкильным кольцом, например бензопроизводные пентана, пентена, гексана и т.п. Циклоалкильная группа, имеющая одно или более конденсированных ароматических колец, может быть присоединена посредством как ароматической, так и неароматической части. Один или более образующих кольцо атомов углерода циклоалкильной группы могут быть окислены, например, иметь оксо- или сульфидозаместитель. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантантил и т.п.
В рамках изобретения циклоалкилен относится к связующей циклоалкильной группе.
В рамках изобретения гетероарил относится к ароматическому гетероциклу, имеющему в кольце по меньшей мере один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают моноциклические и полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) системы. Любой образующий кольцо атом N в гетероарильной группе может также быть окислен с образованием Ν-оксогруппы. Примеры гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, Νоксопиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пиррил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, бензотиенил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления - от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа содержит от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или от 1 до 2 гетероатомов.
В рамках изобретения гетероарилен относится к связующей гетероарильной группе.
В рамках изобретения гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу, где один или более образующих кольцо атомов представляет собой гетероатом, такой как атом О, N или 8. Гетероциклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, имеющие 2, 3 или 4 конденсированных цикла) кольцевые системы, а также спироциклы. Пример гетероциклоалкильной группы включает морфолино, тиоморфолино, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, 2,3дигидробензофурил, 1,3-бензодиоксол, бензо-1,4-диоксан, пиперидинил, пирролидинил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, тиазолидинил,имидазолидинил и т.п. Также в определение гетероциклоалкила включены группы, которые имеют одно или более ароматических колец, конденсированных (т.е. имеющих общую связь) с неароматическим гетероциклическим кольцом, например фталимидил, нафталимидил и бензопроизводные гетероциклов.
Гетероциклоалкильная группа, имеющая один или более конденсированных ароматических колец, может быть присоединена посредством как ароматической, так и неароматической части. Также в определение гетероциклоалкила включены группы, где один или более образующих кольцо атомов замещены 1 или 2 оксо- или сульфидогруппами. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления - от приблизительно 3 до приблизительно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 3 до приблизительно 20, от 3 до приблизительно 14, от 3 до приблизительно 7 или от 5 до 6 образующих кольцо атомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа имеет от 1 до приблизительно 4, от 1 до приблизительно 3 или от 1 до 2 гетероатомов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 3 двойных
- 6 026126 связей. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкильная группа содержит от 0 до 2 тройных связей.
В рамках изобретения гетероциклоалкилен относится к связующей гетероциклоалкильной группе.
В рамках изобретения арилциклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной арильной группой.
В рамках изобретения арилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, замещенной арильной группой.
В рамках изобретения арилгетероарил относится к гетероарильной группе, замещенной арильной группой.
В рамках изобретения биарил относится к арильной группе, замещенной другой арильной группой.
В рамках изобретения гетероарилциклоалкил относится к циклоалкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
В рамках изобретения гетероарилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильной группе, замещенной гетероарильной группой.
В рамках изобретения гетероариларил относится к арильной группе, замещенной гетероарильной группой.
В рамках изобретения бигетероарил относится к гетероарильной группе, замещенной другой гетероарильной группой.
В рамках изобретения галоген включает фтор, хлор, бром и йод.
В рамках изобретения галогенсульфанил относится к сере, имеющей один или более заместителей, являющихся галогеном. Пример галогенсульфанильной группы включает пентагалогенсульфанильные группы, такие как ЗР5.
В рамках изобретения алкокси относится к группе -О-алкил. Пример алкоксигруппы включает метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси), трет-бутокси и т.п.
В рамках изобретения гидроксиалкил относится к алкильной группе, замещенной ОН.
В рамках изобретения цианоалкил относится к алкильной группе, замещенной ΟΝ.
В рамках изобретения алкоксиалкил относится к алкильной группе, замещенной алкоксигруппой.
В рамках изобретения алкоксиалкокси относится к алкоксигруппе, замещенной алкокси.
В рамках изобретения галогеналкокси относится к группе -О-(галогеналкил).
В рамках изобретения арилалкил относится к алкилу, замещенному арилом, и циклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному циклоалкилом. Примером арилалкильной группы является бензил.
В рамках изобретения гетероарилалкил относится к алкилу, замещенному гетероарилом, и гетероциклоалкилалкил относится к алкилу, замещенному гетероциклоалкилом.
В рамках изобретения амино относится к ΝΗ2.
В рамках изобретения алкиламино относится к аминогруппе, замещенной алкильной группой.
В рамках изобретения диалкиламино относится к аминогруппе, замещенной двумя алкильными группами.
Соединения, описанные здесь, могут быть асимметричными (например, имеющими один или более стереоцентров). Все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры, находятся в рамках изобретения, если не указано иное. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Способы получения оптически активных форм из оптически активных исходных материалов известны из уровня техники, например разделение рацемических смесей или стереоселективный синтез. Многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи Ο=Ν и т.п. могут также присутствовать в соединениях, описанных здесь, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. Цис- и транс-геометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены как смесь изомеров или как разделенные изомерные формы.
Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы образуются в результате обмена простой связи со смежной двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые являются изомерными протонированными состояниями, имеющими ту же самую эмпирическую формулу и общий заряд. Пример прототропных таутомеров включает пару кетон-енол, пару амид-имид кислоты, пару лактам-лактим, пару амид-имид кислоты, пару енамин-имин и кольцевые формы, где протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н-, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Ни 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут быть в равновесии или пространственно затрудненными в одной форме путем соответствующего замещения.
Соединения по изобретению могут также включать все изотопы атомов, содержащихся в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие тот же самый атомный номер, но другие массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению и их соли в основном выделяют. В основном выделенный означает, что соединение, по меньшей мере частично или в основном,
- 7 026126 отделено от среды, в которой оно получено или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединением по изобретению. Реальное разделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97% или по меньшей мере приблизительно 99 вес.% соединения по изобретению или его соли. Способы выделения соединений и их солей являются рутинными операциями, известными из уровня техники.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь. В рамках изобретения фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, в которых родительское соединение модифицировано путем превращения имеющейся кислотной или основной группы в ее форму соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли неорганической или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли родительского соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут синтезироваться из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Вообще, такие соли могут быть получены реакцией формы свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; вообще, неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными. Списки подходящих солей можно найти в КепипдЮпА Ркагтасеийса1 8с1спсс5. 17* еб., Маек РиЪЫЫпд Сотрапу, ЕакФп, Ра., 1985, р. 1418, и 1оита1 оГ Ркагтасеикса1 Заепсе, 66, 2(1977), каждый из которых полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Фраза фармацевтически приемлемый используется здесь применительно к соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках нормального медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения и соразмерными с приемлемым отношением выгоды/риска.
Настоящее изобретение также включает пролекарства соединений, описанных здесь. В рамках изобретения пролекарства относятся к любым ковалентно связанным носителям, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство при введении млекопитающему. Пролекарства могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединениях, таким образом, что модификации расщепляются, либо обычной манипуляцией, либо ίη νίνο, с образованием родительских соединений. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильные, амино, сульфгидрильные или карбоксильные группы связаны с любой группой, которая при введении млекопитающему расщепляется, образуя свободную гидроксильную, амино, сульфгидрильную или карбоксильную группу соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях по изобретению. Получение и использование пролекарств обсуждается в Т. ШдисЫ апб V. 5>1е11а, Рго-бгидк а8 Nονе1 Эекуегу 8у81ет8, νοί. 14 οί 1ке Л.С.8. Зутройит Зепех, и ίη ВюгеуегйЫе Сатеге ίη Эгид Оейдп, еб. Еб^агб В. Коске, Лтепсап Ркагтасеийса1 ЛхюааОоп апб Регдатоп Рге88, 1987, которые оба тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки.
Синтез.
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены различными путями, известными специалисту в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут синтезироваться с использованием способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из синтетической органической химии или их вариациями, согласно оценке специалиста. Соединения по изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов с использованием следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что если дан типичный или предпочтигельный режим процесса (т.е. температуры реакции, время, молярные отношения реагентов, растворителей, давление и т.д.), может также использоваться другой режим процесса, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от специфических используемых реагентров или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в соответствии с обычными процедурами оптимизации.
Способы, описанные здесь, могут быть проверены согласно любому подходящему способу, известному из уровня техники. Например, образование продукта может быть проверено спектральными средствами, такими как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимый) или масс-спектрометрия или хроматографией, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.
Получение соединений может включать защиту и снятие защиты различных радикалов. Потреб- 8 026126 ность в защите и снятии защиты и выбор подходящих защитных групп могут быть легко определены специалистом. Химия защитных групп может быть найдена, например, в Огеепе, с1 а1., РгоЮеОуе Огоирк ίη Огдаше §уп1йек1к, 26. Еб.. \УПеу & δοηκ, 1991, который полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Реакции способов, описанных здесь, могут быть выполнены в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Подходящие растворители могут быть в основном инертными к исходным материалам (реагентам), промежуточным соединениям или продуктам при температурах, при которых реакции осуществляют, т.е. температурах, которые могут располагаться от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Заданная реакция может быть выполнена в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от специфической стадии реакции, могут быть выбраны подходящие растворители для специфической стадии реакции.
Разделение рацемических смесей соединений может быть выполнено любым из многочисленных способов, известных из уровня техники. Пример способа включает фракционную перекристаллизацию с использованием хиральной разделяющей кислоты, которая является оптически активной солеобразующей органической кислотой. Подходящие разделяющие агенты для способов фракционной перекристаллизации, например оптически активные кислоты, такие как формы Ό и Ь винной кислоты, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Разделение рацемических смесей может также быть выполнено элюированием на колонке, заполненном оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицин). Подходящая композиция растворителя для элюирования может быть определена специалистом.
Соединения по изобретению могут быть получены, например, с использованием последовательностей реакций и методик, как описано ниже.
Ряд производныхимидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазина формулы 10 может быть получен способами, описанными в схеме 1. Алкилирование сложного эфира 1 галогеналкилом (К4Х или К5Х, X = С1, Вг, I) с использованием подходящего основания, такого как, но не ограничиваясь ими, ΝαΗ, литийдиизопропиламин (ЬПА), натрийбис(триметилсилил)амид (ΝαΗΜΌδ) или литийбис(триметилсилил)амид (ΕίΗΜΌδ), может дать соответствующий сложный эфир 2, который может быть гидролизован до кислоты 3 щелочным раствором, таким как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия. Сочетание кислоты 3 с гидрохлоридом Ν,Ο-диметиламина в присутствии бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (ВОР) или ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорида (ΕΌΟ), или ^^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (НАТИ), или О(бензотриазол-1-ил)-к^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфата (НВТИ), или Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (ОСС) может привести к амиду 4, который восстанавливают до альдегида 5 тетрагидроалюминатом лития (ЬАН). Реакция Виттига альдегида 5 с (метоксиметил)(трифенил)фосфонийбромидом и подходящим основанием, таким как ΝαΗ, литий-натрий-бис(триметилсилил)амид (ΝαΗΜΌδ), или литийбис(триметилсилил)амид (ΕίΗΜΌδ), может дать производное метоксиэтена 6, которое может быть преобразовано в альдегид 7 обработкой водным раствором НС1. Реакция хлороальдегида 8, который может быть получен из альдегида 7 обработкой NСδ, с 9 с 2-аминотриазином дает производные имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазина 10.
Схема 1
8 10
2-Аминотриазин 9 может быть получен способом, описанным в схеме 2. Семикарбазид 13 может быть получен реакцией гидрохлорида семикарбазида с оксоацеталем 12, который, в свою очередь, может быть получен из оксоацетальдегида 11 обработкой триэтилформиатом. Внутримолекулярное замыкание кольца 13 может дать триазинон 14, который может быть преобразован в соответствующий хлорид 15 нагреванием с обратным холодильником с РОС13 в инертном растворителе, таком как хлороформ, 1,2- 9 026126 дихлорэтан или толуол, в присутствии каталитического количества диметилформамида (ΌΜΡ). Замена хлора в 15 аммиаком может привести к 2-аминотриазину 9, который может быть преобразован в 10 реакцией с хлоридом 8.
Схема 2
15 9 ю
Альтернативно, триазинон 14 может быть получен согласно процедуре, описанной в схеме 3. Оксоацетальдегид 11 может быть преобразован в соответствующий оксооксим 16. Реакция 16 с семикарбазидом может дать соединение 17. Гидролиз оксима до 17 с последующим внутримолекулярным замыканием кольца может дать соединение 14.
Схема 3
16 17 14
Также, альтернативно, соединение 14 может быть получено согласно процедуре, описанной в схеме 4. Эфир кислоты 18 может быть преобразован в α-галогенкетон 20 обработкой диметилсульфоксоний метилидом, полученным путем нагревания с обратным холодильником триметилсульфоксонийхлорида с трет-бутоксидом калия в ТГФ, с последующей реакцией расщепления безводным хлоридом водорода при 65°С. Ν-алкилирование α-галогенкетона 20 натриевой солью 2,4-тиазолидиндиона может дать Νзамещенный 2,4-тиазолидиндион 22, который может быть преобразован в дигидротриазинон 23. Окисление 23 подходящими окислителями, такими как 3-нитробензолсульфонат натрия или третбутилгипохлорит или ЭЭО может привести к триазино ну 14.
Схема 4
23 14
Сходным образом триазин 3 может быть получен способами, описанными в схеме 5. Амид 25, полученный реакцией сочетания кислоты 24 с Ν,Ο-диметилгидроксиламин в присутствии ВОР или ЭСС. может быть преобразован в соответствующий кетон 27 реакцией с литиевым агентом 26, который может быть получен обработкой 1,3-дитиана н-бутиллитием при низкой температуре. Нагревание с обратным холодильником кетона 27 с тиосемикарбазидом в инертном растворителе, таком как этанол или толуол, в присутствии кислоты, такой как 4-толуолсульфоновая кислота, может дать соединение 28. Алкилирование соединения 28 метилйодидом в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия или гидроксид натрия, может дать триазин 29, который может быть преобразован в соединение 9. Триазин 3 может быть получен из 9 как описано выше.
- 10 026126
Ряд производных триазина формулы 35 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 6. Производное амина 32 может быть получено из хлорида 30 обработкой гидразинкарбимидотиоатэтилгидробромидом с последующей заменой гидразином. Реакция 32 с хлорангидридом кислоты 8 может дать триазинон 33, который может быть преобразован в соответствующий хлорид 34. Реакция сочетания διιζιιΡί 34 с АгВ(О)2 дает производное триазина 35.
Схема 6
34 35
Ряд производных триазина формулы 47 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 7. Обработка кислоты 36 тиосемикарбазидом в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соединение 37, которое может быть преобразовано в соединение 38 алкилированием метилйодидом. Триазинон 39 может быть получен из 38 заменой с гидразином, сопровождаемой реакцией с хлоридом 8. Соединение 39 может быть преобразовано в соответствующий хлорид 40 обработкой РОСТ, или §ОС12. Реакция 40 с подходящим амином может дать производное триазина 41.
Схема 7
Ряд производных триазина формулы 45 может быть получен согласно процедурам, описанным в схеме 8. Сочетание по διιζιιΡί бромпиримидина 43 с арилброновой кислотой АгВ(О)2 может дать 2аминотриазин 44, который может реагировать с хлоральдегидом 8 с образованием производного триазина 35.
2-Аминотриазин 44 может быть получен способом, описанным в схеме 9. 2-Аминопиримидин 44 может быть получен нагреванием смеси енаминальдегида 46 с гуанин гидрохлоридом. Альтернативно,
- 11 026126 реакция сочетания διιζιιΚί аминопиримидинилбороновой кислоты 47 с ароматическим галогенидом Су2-Х (Су2 = ароматическая группа и X = С1, Вг, I) дает 2-аминопиримидин 44.
Схема 9
Ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен способом, описанным в схеме 10. Моноалкилирование α-замещенного метила 48 алкилендигалогенидом, таким как этиленбромид, 1,3дибромпропан и 1,4-дибромбутан, может дать моноалкильный продукт 49; последующая обработка либо 1) гидридом натрия в диметилсульфоксиде (ДМСО) или ΌΜΡ, либо 2) литийдиизопропиламидом (ЬОЛ) в ТГФ может дать эфиры циклоалкилкарбоновых кислот 50. Гидролиз 50 в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., может дать соответствующую кислоту 51.
Схема 10
Альтернативно, ряд циклоалкилкарбоновых кислот формулы 51 может быть получен из соответствующего нитрила 52, как показано в схеме 12. α-Замещенный ацетонитрил 52 может быть обработан гидроксидом калия и алкилендигалогенидами, такими как этиленбромид, 1,3-дибромпропан, 1,4дибромбутан и т.п., с получением замещенных циклоалкилкарбонитрилов 53, последующий гидролиз которых приводит к желаемой циклоалкилкарбоновой кислоте 51.
Схема 12
Способы применения.
Соединения по изобретению могут модулировать активность протеинкиназ. Примеры протеинкиназ, модулируемых соединениями по изобретению, включают КТК подсемейства НЕК (например, ЕОРК, НЕК2, НЕК3 и НЕК4), подсемейства инсулина (например, ΙΝδ-К, ΙΟΡ-ΙΚ и 1К-К), подсемейства ΡΌΟΡ (например, рецепторов ΡΌΟΡ α и β, С8Р1К, с-кй и РЬК-ΙΙ), подсемейства РЬК (например, содержащий домен киназы рецептор-фетальная печеночная киназа-1 (КОК/РРК-1), фетальная печеночная киназа 4 (РЬК-4) и Гпъ-подобные тирозинкиназы 1 и 3 (ί1ΐ-1 и П1-3)), семейства рецептора ΡΟΡ (например, РОРК1, РОРК2, РОРК3 и РОРК4), подсемейства Ме! (например, с-Мс1. Коп и 8еа) и подсемейства 8гс, АЫ и 1ак (например, 1ак1, 1ак2 и 1ак3). В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению модулируют активность с-Ме!.
Термин модулирует относится к способности увеличивать или уменьшать активность фермента или рецептора. Модуляция может иметь место ίη νίΐτο или ίη νίνο. Модуляция может также иметь место в клетке. Соответственно, соединения по изобретению могут использоваться в способах модулирования протеинкиназы, такой как КТК, путем введения фермента (или клетки или образца, содержащих фермент) в контакт с одним или более соединений или композиций, описанных здесь.
В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более протеинкиназ. В некоторых других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования КТК подсемейств Ме! или РЬК. В других вариантах осуществления, соединения по изобретению могут использоваться в способах ингибирования с-Ме!, КОК или ίΤΐ-3 киназы. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут использоваться как ингибиторы с-Ме!. В других вариантах осуществления соединения по изобретению являются селективными ингибиторами с-Ме!.
Обработка клетки (ίη νίΐτο или ίη νίνο), которая экспрессирует протеинкиназу, соединением по изобретению может привести к ингибированию сигнального пути лиганд/киназа и ингибированию даунстрим-событий, относящихся к этому сигнальному пути, таких как клеточная пролиферация и увеличенная подвижность клеток. Например, соединения по изобретению могут блокировать и/или ослаблять биохимические и биологические процессы, являющиеся результатом активации пути с-Ме!, включая, но не ограничиваясь ими, активацию с-Ме! киназы (например, с-Ме! фосфорилирование) и трансдукцию сигналов (активация и рекрутирование клеточных субстратов, таких как ОаЫ, ОгЬ2, 8йс и с-СЫ и последующая активация множества трансдукторов сигнала, включая ΡΙ-3 киназу, РЬС-γ, 8ТАТ, ЕКК1/2 и РАК), пролиферацию и выживание клеток, подвижность клеток, миграцию и инвазию, метастазирование,
- 12 026126 ангиогенез и т.п. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способам ингибирования сигнального пути лиганд/киназа, такого как сигнальный путь НОР/с-Ме! киназа, в клетке путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению. Настоящее изобретение далее относится к способам ингибирования пролиферативной активности клеток или ингибирования подвижности клеток, путем введения клетки в контакт с соединением по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, связанных с дисрегуляцией сигнального пути киназы, включая патологическую активность и/или чрезмерную экспрессию протеинкиназы, у человека (например, пациента), путем введения человеку терапевтически эффективного количества или дозы соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа относится к семейству Ме! (например, с-Ме!, Коп или 8еа). В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа суперэкспрессируется в патологически измененной ткани пациента. В некоторых вариантах осуществления дисрегулированная киназа аномально активна в патологически измененной ткани пациента. Дисрегуляция сигнального пути с-Ме! и НОР/с-Ме! включает активацию фермента через различные механизмы, включая, но не ограничиваясь ими, НОР-зависимую аутокринную и паракринную активацию, суперэкспрессию и амплификацию гена с-те!, точечные мутации, делеции, усечения, перегруппировку, а также патологический процессинг с-Ме! рецептора и дефектные негативные регуляторные механизмы.
В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в лечении заболеваний, таких как рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерация почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа. В других вариантах осуществления соединения по изобретению могут быть использованы в способах ингибирования роста опухоли или метастаза опухоли у пациента.
Пример рака, поддающегося лечению способами, описанными здесь, включает рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофаригеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому и опухоль Вилма и т.п.
В рамках изобретения термин клетка относится к клетке ίη νίίΓΟ, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах осуществления клетка ех νίνο может быть частью образца ткани, иссеченного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах осуществления клетка ίη νίίτο может быть клеткой в клеточной культуре. В некоторых вариантах осуществления клетка ίη νίνο представляет собой клетку, живущую в организме, таком как млекопитающее.
В рамках изобретения термин контакт относится к объединению указанных групп в системе ίη νί!γο или в системе ίη νίνο. Например введение в контакт соединения по изобретению с протеинкиназой включает введение соединения согласно настоящему-изобретению человеку или пациенту, такому как человек, а также, например, введение соединения по изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат протеинкиназы.
В рамках изобретения термины лицо или пациент, используемые взаимозаменямо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно к человеку.
В рамках изобретения фраза терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в ткани, системе, организме животного, лица или человека, нужную исследователю, ветеринару, врачу или другому медицинскому работнику, которая включает одно или более из следующих явлений:
(1) профилактика заболевания; например профилактика заболевания, состояния или нарушения у лица, которое может быть предрасположено к заболеванию, состоянию или нарушению, но еще не испытывает или не демонстрирует патологию или семиологию этого заболевания;
(2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения; и (3) улучшение в отношении заболевания; например улучшение в отношении заболевания, состояния или нарушения у лица, которое испытывает или демонстрирует патологию или семиологию заболевания, состояния или нарушения (т.е. обращение патологии и/или семиологии), такое как уменьшение серьезности заболевания.
Комбинированная терапия.
Одно или более дополнительных фармацевтических средств или способов лечения, таких как, например, химиотерапия, противораковые средства, цитотоксические средства или противораковые тера- 13 026126 пии (например, облучение, гормоны и т.д.), может использоваться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, нарушений или состояний, описанных здесь. Эти средства или терапии могут применяться вместе с соединениями по изобретению (например, в комбинации в единой лекарственной форме), или эти средства или терапии могут применяться одновременно или последовательно через отдельные пути введения.
Подходящие противораковые средства включают ингибиторы киназ, включая трастузумаб (НегсерДп), иматиниб (О1ееуес), гефитиниб (1ге88а), эрлотиниб гидрохлорид (Тагсеуа), цетуксимаб (ЕгЬДих), бевацизумаб (ЛуакИп), сорафениб (Ыехауаг), сунитиниб (8и1еп1), и ингибиторы КТК, описанные, например, в νθ 2005/004808, νθ 2005/004607, νθ 2005/005378, νθ 2004/076412, νθ 2005/121125, νθ 2005/039586, νθ 2005/028475, νθ 2005/040345, νθ 2005/039586, νθ 2003/097641, νθ 2003/087026, νθ 2005/040154, νθ 2005/030140, νθ 2006/014325, νθ 2005/070891, νθ 2005/073224, νθ 2005/113494 и в публикациях заявок на патенты США 2005/0085473, 2006/0046991 и 2005/0075340.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, алкилирующие агенты (включая, без ограничения, азотные горчицы, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как урациловая горчица, хлорметин, циклофосфамид (Су!охап™), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, антиметаболиты (включая, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндезаминазы), такие как метотрексат, 5-фтороурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабин фосфат, пентостатин и гемцитабин.
Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые средства также включают, например, некоторые натуральные продукты и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, араС, паклитаксел (Таксол™), митрамицин, дезоксико-формицин, митомицин-С, Ь-аспарагиназа, интерфероны (особенно ΙΡΝ-α), зтопозид и тенипозид.
Другие цитотоксические средства включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
Также подходящими являются такие цитотоксические средства, как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; и гематопоэтические факторы роста.
Другие противораковые средства включают антительную терапию, такую как трастузумаб (НегсерДп), антитела к костимулирующим молекулам, таким как СТЬЛ-4, 4-1ВВ и ΡΌ-1, или антитела к цитокинам (ГО-10, ΤΟΡ-β и т.д.). Другая антительная терапия включает антитела к тирозинкинзам и/или их лигандам, такие как анти-ΗΟΡ антитела и/или анти-с-Ме! антитела. Термин антитело включает цельные антитела (например, моноклональные, поликлональные, химерные, гуманизированные, человеческие и т.д.), а также их антиген-связывающие фрагменты.
Другие противораковые средства также включают средства, которые блокируют миграцию иммунных клеток, такие как антагонисты рецепторов хемокина, включая ССК2 и ССК4.
Другие противораковые средства также включают средства, которые усиливают иммунную систему, такие как адъюванты или адоптивные переносчики Т-клеток.
Другие противораковые средства включают противораковые вакцины, такие как дендритные клетки, синтетические пептиды, вакцины ДНК и рекомбинантные вирусы.
Способы безопасного и эффективного введения большинства вышеописанных противораковых средств известны специалисту.
Кроме того, их введение описано в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в РЬукЮапк1 ЭеГО КеГегепсе (РЭВ, е.д., 1996 ебйюп, Ме6юа1 Есопотюк Сотрапу, Моп1уа1е, N1), раскрытие которого полностью включено в настоящее описание путем ссылки.
Фармацевтические составы и лекарственные формы.
При использовании в качестве фармацевтических препаратов соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций, которая является комбинацией соединения по изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Эти композиции могут быть получены способом, известным в области фармации, и могут вводиться различными путями в зависимости от того, желательно ли местное или системное лечение, и от области, подлежащей лечению. Введение может быть топическим (включая глазное и нанесение на слизистые оболочки, включая внутриносовую, влагалищную и ректальную доставку), легочным (например, ингаляцией или вдуванием порошков или аэрозолей, включая введение с помощью небулайзера; эндотрахеальным, внутриносовым, эпидермальным и чрескожным), глазным, пероральным или парентеральным. Способы глазной доставки могут включать топиче- 14 026126 ское введение (глазные капли), подконъюнктивальное, периокулярная или интравитреальная инъекция или введение баллонным катетером или глазными вставками, хирургически помещаемыми в конъюнктивальный мешок. Парентеральное введение включает внутривенную, внутриартериальную, подкожную, внутрибрюшинную или внутримышечную инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например внутриоболочковое или внутрижелудочковое, введение. Парентеральное введение может быть в форме единственной дозы болюса или может быть, например, непрерывной перфузией с помощью насоса. Фармацевтические композиции и составы для топического введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загущающие агенты и т.п. могут быть необходимыми или желательными.
Это изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более соединений по изобретению, описанных выше, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым носителем. При получении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или включают в таком носителе в форму, например капсулы, саше, бумаги, или в другой контейнер. Когда эксципиент служит разбавителем, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который действует как основа, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (твердых или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При получении состава активное соединение может быть размолото для обеспечения нужного размера частиц до комбинирования с другими ингредиентами. Если активное соединение в основном нерастворимо, оно может быть размолото до величины частиц менее 200 меш. Если активное соединение в основном растворимо в воде, величина частиц может быть отрегулирована размалыванием для обеспечения в основном гомогенного распределения в составе, например, приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие вещества; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, известных из уровня техники.
Композиции могут быть составлены в стандартной лекарственной форме, причем каждая форма содержит от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, чаще от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин стандартные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для введения человеку и другим млекопитающим, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, вычисленное таким образом, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Понято, однако, что вводимое количество соединения будет обычно определяться врачом согласно обстоятельствам, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое применяемое соединение, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, серьезность симптомов у пациента и т.п.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, получая твердую композицию первичного состава, содержащую гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Применительно к этим композициям первичного состава, гомогенный означает, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован по всей композиции так, чтобы композиция могла быть легко подразделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый первичный состав затем подразделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от, например, 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут иметь покрытие, или они могут быть иначе составлены, чтобы обеспечить лекарственную форму, обладающую преимуществом длительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать внутренний компонент и внешний компонент, причем последний имеет форму снимающегося защитного покрытия по отношению к первому. Эти два компонента могут быть отделены энтеросолюбильным слоем, который служит для того, чтобы обеспечить резистентность к разложению в желудке и позволить внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или для отсрочки высвобождения. Для таких энтеросолюбиль- 15 026126 ных слоев или покрытий могут использоваться различные материалы, включая множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены для перорального введения или для введения инъекцией, включают водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят респираторным путем через рот или нос для местного или общего действия. Композиции могут быть введены небулайзером при помощи инертных газов. Распыляемые небулайзером растворы могут быть введены непосредственно из небулайзера, или небулайзер может быть присоединен к маске или к механизму, обеспечивающему положительное давление в периодическом режиме. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка может вводиться перорально или через нос из устройств, которые выдают состав соответствующим образом.
Количество соединения или композиции, вводимых пациенту, варьирует в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических применениях композиции могут вводиться пациенту, уже страдающему заболеванием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере частичного, прекращения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от подлежащего лечению болезненного состояния, а также в соответствии с суждением наблюдающего клинического врача в зависимости от таких факторов, как серьезность заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.п.
Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции могут стерилизоваться обычными методиками стерилизации или могут быть подвергнуты стерилизующей фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для использования как таковые или могут быть лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат перед введением комбинируют со стерильным водным носителем. Величина рН препаратов соединения обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов приведет к формированию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений согласно настоящему изобретению может варьировать согласно, например, конкретному использованию, для которого проводят лечение, способу введения соединения, здоровью и состоянию пациента и суждению предписывающего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции могут варьировать в зависимости от множества факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть использованы в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% вес./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза, вероятно, будет зависеть от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или нарушения, полный статус здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав эксципиента и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы от динамических характеристик дозы, полученных ίη νίίτο или в тестах на модели животных.
Соединения по изобретению могут также быть составлены в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами, которые могут включать любое фармацевтическое средство, такое как противовирусные средства, вакцины, антитела, иммуноусилители, иммуносупрессивные средства, противовоспалительные средства и т.п.
Меченые соединения и способы тестирования.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям по изобретению, меченным флуоресцентной краской, спин-меткой, тяжелым металлом или радиоактивным изотопом, которые могут быть использованы не только в визуализации, но также и в тестах как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, для того, чтобы ограничить и количественно определить мишень протеинкиназы в образцах ткани, включая ткани человека, и для того, чтобы идентифицировать лиганды киназы ингибирующим связыванием меченого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает тесты фермента киназы, которые включают такие меченые соединения.
Настоящее изобретение далее включает изотопно-меченые соединения соединений по изобретению. Изотопно или меченное радиоактивным изотопом соединение представляет собой соединение по изобретению, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в приро- 16 026126 де (т.е. естественного). Подходящие радионуклиды, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничены ими, 2Н (также обозначаемый как И, дейтерий), 3Н (также обозначаемый как Т, тритий), ПС, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 18Ρ, 35δ, 36С1, 82Вг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 1231, 1251 и 1311. Радионуклид, который включен в меченные радиоактивным изотопом со41, единения по изобретению, будет зависеть от конкретного применения того меченного радиоактивным изотопом соединения. Например, для мечения фермента ГОО и конкурентных тестов ίη νίίτο наиболее подходящими обычно являются соединения, включающие Н, С, Вг, I, I, δ или для радиовизуализации наиболее подходящими являются С, Ρ, I, I, I, I, Вг, 6Вг или Вг.
Следует понимать, что меченное радиоактивным изотопом или меченое соединение является соединением, которое включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществ3 14 125 35 82 ления радионуклид выбирают из группы, состоящей из Н, С, I, δ и Вг.
Синтетические способы для того, чтобы включить радиоактивные изотопы в органические соединения, применимы к соединениям по изобретению и известны из уровня техники.
Меченное радиоактивным изотопом соединение по изобретению может использоваться в тесте скрининга для идентификации/оценки соединений. В общих терминах недавно синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. тестируемое соединение) может быть оценено на его способность уменьшить связывание меченного радиоактивным изотопом соединения по изобретению с ферментом. Соответственно, способность тестируемого соединения конкурировать с меченным радиоактивным изотопом соединением за связывание с ферментом непосредственно коррелирует с его связывающим сродством.
Наборы.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, которые могут быть использованы, например, в лечении или профилактике заболеваний, таких как рак и других заболеваний, упомянутых здесь, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Такие наборы могут дополнительно включать, если желательно, один или больше различных обычных фармацевтических компонентов набора, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., что очевидно для специалиста. Инструкции, в форме вкладышей или ярлыков, указывающие количества вводимых компонентов, руководства по введению и/или руководства по смешиванию компонентов могут также быть включены в набор.
Изобретение будет описано более детально посредством частных примеров. Следующие примеры предлагаются в иллюстративных целях и не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничить изобретение. Специалисты легко определят некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы так, чтобы привести, по существу, к тем же самым результатам. Было обнаружено, что соединения из примеров являются ингибиторами с-Ме! согласно одному или более описанных здесь тестов.
Примеры
Экспериментальные данные для соединений по изобретению приведены ниже. В некоторых случаях сырой продукт представляет собой смесь региоизомеров. Как правило, эти изомеры разделяют в препаративном масштабе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или флэшхроматографией (силикагель), как указано в примерах. Типичные условия колонки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обратной фазой (ОФ-ВЭЖХ) являются следующими:
рН 2 очистки: ^а1ег8 δυηίύΐ™ С18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирование с мобильной фазой А: 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) в воде и мобильной фазой В: 0,1% ТФК в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/мин, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Сотроипй δрес^ί^с Ме!кой Орйпи/аОоп. как описано в литературе [Ргерага1ще Εί,’Μδ Риййсайоп: Ипргсл'ей Сотроипй δрес^Πс Ме!кой Орйт1/айоп, К. В1от, В. О1а88, К. δραΓίδ, А. СотЬк, 1. СотЬ. Скет., 6, 874-883 (2004)].
рН 10 очистки: ^а1ег8 ХВййде С18 5 мкм, колонка 19x100 мм, элюирующих с мобильной фазой А: 0,15% ΝΗ-^Η в воде и мобильной фазой В: 0,15% ΝΗ-^Η в ацетонитриле; объемная скорость потока 30 мл/м, градиент разделения оптимизирован для каждого соединения с использованием протокола Сотроипй δрес^ί^с Ме!кой ОрОпи/акоп как описано в литературе [РгерагаГОе ΕίΜδ Рипйсайоп: Ипргсл'ей Сотроипй δрес^ί^с Ме!кой ОрОни/акоп, К. В1от, В. О1а88, К. δра^кδ, А. СотЬз, 1. СотЬ. Скет., 6, 874883 (2004)].
Разделенные изомеры обычно подвергают аналитической масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией (^СΜδ) для чистоты при следующих условиях: прибор: Адйеп! серии 1100, ^^δΌ, колонка: ^а1ег8 δικιΠίΌ™ С18 5 мкм, 2,1х5,0 мм, буферы: мобильная фаза А: 0,025% ТФК в воде и мобильная фаза В: 0,025% ТФК в ацетонитриле; градиент от 2 до 80% В за 3 мин с объемной скоростью потока 1,5 мл/мин. Данные в отношении времени удерживания (К!) в примерах относится к этим аналитическим условиям ^С/Μδ. если не указано иное.
- 17 026126
Пример 1. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин
Стадия 1. 2,2-Диэтокси-1-(4-фторфенил)этанон.
Смесь 1-(4-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона (4,0 г, 0,024 моль), этилортоформиата (7,3 г, 49 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (200 г, 1,05 моль) в дихлорметане (50 мл) нагревали с обратным холодильником 40 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды (КТ) смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием дихлорметаном, получая желаемый продукт (5,2 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,18-8,25 (м, 2Н), 7,08-7,16 (м, 2Н), 5,18 (с, 1Н), 3,58-3,82 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
Стадия 2. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3(2Н)-он.
Смесь 2,2-диэтокси-1-(4-фторфенил)этанона (5,2 г, 23 ммоль), гидрохлорида семикарбазида (2,6 г, 24 ммоль) в этаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали до 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл), которую нагревали при 130°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с простым диэтиловым эфиром, фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром и затем гексанами. Кристаллический материал собирали и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт. (4,2 г, 96%) ЬСМ8: (М+Н)=192,1.
Стадия 3. 3-Хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин.
Смесь 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (1,0 г, 5,23 ммоль) и фосфорилхлорида (8,0 мл) в хлороформе (5,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (60 мл) и выливали в лед при перемешивании. Смесь нейтрализовали водным 2н. раствором карбоната калия и фильтровали через слой Целита. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая желаемый продукт. (600 мг, 54,6%).
’Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): 8,88 (с, 1Н), 8,06-8,12 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 2Н). ЬСМ8: (М+Н)= 210,1/212,1.
Стадия 4. 6-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Газообразный аммиак барботировали через раствор 3-хлор-6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (600 мг, 0,0029 моль) в тетрагидрофуране (8 мл) в течение 5 мин при -40°С. Реакционную смесь герметизировали и нагревали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (550 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=209,1.
Стадия 5. 3-(4-Метоксифенил)пропаналь.
Раствор диметилсульфоксида (5,1 мл) в дихлорметане (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (3,0 мл, 36 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при -78°С за 30 мин. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°С в течение 5 мин с последующим добавлением раствора 4метоксибензолпропанола (3,0 г, 18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -78°С за 30 мин. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем по каплям за 10 мин добавляли триэтиламин (15 мл, 110 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Ее разбавляли дихлорметаном (30 мл) и гасили водой (15 мл). Органические экстракты отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (градиент: 3 мин: 0/100 - 23 мин: 20/80), получая желаемый продукт (1,50 г, 51%).
Стадия 6. 2-Хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналь.
Ν-Хлорсукцинимид (980 мг, 0,0073 моль) добавляли к смеси 3-(4-метоксифенил)пропиональдегида (1,0 г, 6,1 ммоль) и Ό-пролина (40 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл, 200 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до КТ, через 1 ч гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (860 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 9,52 (с, 1Н), 7,18 (дд, 2Н), 6,84 (дд, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н).
Стадия 7. 2-(4-Фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амингидрохлорида (50 мг, 0,2 ммоль) и 2-хлор-3-(4метоксифенил)пропаналь (48 мг, 0,24 ммоль) в трет-амиловом спирте (1 мл) нагревали при 130°С в тече- 18 026126 ние 4 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт (7,1 мг). ЬСМЗ: (М+Н)=335,1.
Пример 2. 2-(4-Фторфенил)-7-[1-(4-метоксифенил)циклопропил]имидазо[1,2-Ь]-[1,2,4]триазин
Стадия 1. 1-Метокси-4-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилбензол.
1,0 М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (ТГФ) (6,8 мл, 6,8 ммоль) при -10°С медленно добавляли к суспензии хлор(метоксиметил)трифенилфосфорана (2,3 г, 6,8 ммоль) в ТГФ (6,0 мл, 74 ммоль) и затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляли по каплям 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбальдегид (300 мг, 1,7 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля с элюированием дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. [1-(4-Метоксифенил)циклопропил]ацетальдегид.
1н. НС1 (3,0 мл) добавляли к раствору 1-метокси-4-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилбензола (350 мг, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч и затем добавляли концентрированную соляную кислоту (0,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=190,9.
Стадия 3. Хлор[1-(4-метоксифенил)циклопропил]ацетальдегид.
Ь-пролин (10 мг, 0,1 ммоль) добавляли к раствору [1-(4-метоксифенил)циклопропил]ацетальдегида (100 мг, 0,53 ммоль) в хлороформе (1 мл) при 0°С с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (84 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-10%), получая желаемый продукт.
Стадия 4. 2-(4-Фторфенил)-7-[1-(4-метоксифенил)циклопропил]имидазо[1,2-Ь]-[1,2,4]триазин.
Смесь 6-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (20,1 мг, 0,106 ммоль) и хлор[1-(4метоксифенил)циклопропил]ацетальдегида (53 мг, 0,24 ммоль) в изопропиловом спирте (0,6 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли метанолом и очищали массконтролируемой ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н) = 3 61,1.
Пример 3. 6-(1 -(2-(4-Фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил)хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные примеру 2. ЬСМЗ: (М+Н)=382,0. Пример 4. 6-(4-Фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин.
Смесь 5-бром-2-хлорпиримидина (500 мг, 2 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (430 мг, 3,1 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) и дихлорметана (1:1) (210 мг, 0,26 ммоль) и карбоната калия (1,8 г, 13 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. После охлаждения выпаривали растворитель. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах, получая желаемый продукт (376 мг). ЬСМЗ: (М+Н) = 209,0.
Стадия 2. 5-(4-Фторфенил)пиримидин-2-амин.
2-Хлор-5-(4-фторфенил)пиримидин (376 мг) в 7М аммиака в метаноле (10 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 50°С в течение ночи. После концентрации получали продукт (360 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ЬСМЗ: (М+Н)=190,1.
Стадия 3. 6-(4-Фторфенил)-3 -(4-метоксибензил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин.
Смесь 5-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина (50 мг, 0,3 ммоль), 2-хлор-3-(4-метоксифенил)пропаналя (52 мг, 0,26 ммоль) в трет-амиловом спирте (1,0 мл) в герметизированной реакционной ампуле на- 19 026126 гревали при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=334,0.
Пример 5. 6-(4-Фторфенил)-3 -(1 -(4-метоксифенил)циклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. ЬСМ8: (М+Н)+ = 360,1.
Пример 6. 6-(1 -(6-(4-Фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил)циклопропил)хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4. ЬСМ8: (М+Н)+ = 381,0.
Пример 7. 2-Фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. 4-Бром-3-фтор-^метокси-^метилбензамид.
Оксалилхлорид (38,1 мл, 450 ммоль) медленно добавляли к смеси 4-бром-3-фторбензойной кислоты (49,3 г, 225 ммоль) в дихлорметане (300 мл). Затем добавляли Ν,Ν'-диметилформамид (1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно упаривали 3 раза с толуолом. Остаток затем растворяли в дихлорметане (100 мл). Раствор добавляли по каплям к смеси Ν,Ο-диметилгидроксиламин гидрохлорида (30,7 г, 315 ммоль) и карбоната калия (120 г, 900 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая продукт (58,5 г). ЬСМ8: (М+Н)=261,9/263,9.
Стадия 2. 1-(4-Бром-3-фторфенил)этанон.
К раствору 4-бром-3-фтор-^метокси^-метилбензамида (58,5 г, 223 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) при 0°С добавляли 3М метилмагнийхлорида в ТГФ (125 мл, 380 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и гасили холодным водным раствором хлорида аммония (150 мл). Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в этилацетате (100 мл). Водный слой разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация при пониженном давлении дали продукт (48,4 г), который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
Стадия 3. (4-Бром-3-фторфенил)(оксо)ацетальдегид и 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанон.
К раствору 1-(4-бром-3-фторфенил)этанона (9,0 г, 41 ммоль) в диметилсульфоксиде (40 мл) медленно добавляли 48%-й водный раствор бромида водорода (14 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи и затем охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и промывали водой и твердое вещество высушивали над вакуумом в течение ночи, чтобы получить 8,1 г желаемого продукта. Водный слой экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали, получая дополнительные 2,2 г желаемого продукта (общее количество 10,3 г).
Стадия 4. 1-(4-Бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанон.
К смеси 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-дигидроксиэтанона или 4-бром-3-фторфенил)(оксо)ацетальдегида (7,0 г, 28 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли этилортоформиат (12 мл, 70 ммоль) и птолуолсульфоновую кислоту (200 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Концентрация при пониженном давлении дала желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 5. 6-(4-Бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Смесь 1-(4-бром-3-фторфенил)-2,2-диэтоксиэтанона (15,2 г, 50 ммоль), аминогуанидинбикарбоната
- 20 026126 (10,2 г, 75 ммоль) и гидроксида калия (6,6 г, 100 ммоль) в этаноле (200 мл) и воде (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток промывали ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой, солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (50 мл). К раствору добавляли 0,2н. соляную кислоту (50 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч и охлаждали в ванне воды со льдом. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт (5,5 г, 41%). ЬСМ§: (М+Н) = 286,8/288,8.
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,60 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,3, 7,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н).
Стадия 6. 3-Хинолин-6-илпропиональ.
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (480 мг, 0,52 ммоль) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (300 мг, 1,0 ммоль) в колбе эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Добавляли 1,4диоксан (31 мл) с последующим последовательным добавлением 6-бромхинолина (7,2 г, 35 ммоль), 2пропен-1-ола (4,7 мл, 69 ммоль) и ^циклогексил-Ы-метилциклогексанамина (8,9 мл, 42 ммоль). Реактор эвакуировали и снова наполняли азотом (2 раза). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли простой диэтиловый эфир (30 мл) и затем фильтровали и промывали простым диэтиловым эфиром. Органический экстракт концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-50%), получая желаемый продукт. (~55%) ЬСМ8: (М+Н)=186,0; (М+Н2О+Н)+ = 204,0.
Стадия 7. 2-Хлор-3-хинолин-6-илпропаналь.
Ь-пролин (410 мг, 3,5 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 3-хинолин-6-илпропаналя (3,27 г, 17,6 ммоль) в хлороформе (39 мл) с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (2,48 г, 18,5 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч, контролируя ЬСМ§. Растворитель концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали на колонке с силикагелем с этилацетатом в гексане (0-50%), получая желаемый продукт. (95%) ЬСМ§: (М+Н+Н2О) = 237,9/239,9.
Стадия 8. 6-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (800 мг, 2,97 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6илпропаналя (784 мг, 3,57 ммоль) в изопропиловом спирте (10,0 мл) в герметизированной пробирке нагревали при 110°С в течение 48 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды продукт осаждали и собирали фильтрацией. Маточный раствор концентрировали и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (0-6%), получая желаемый продукт. (65%) ЬСМ§: (М+Н)=434,0/436,0.
Стадия 9. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Цианид цинка (131 мг, 1,11 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (35 мг, 0,038 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (78,5 мг, 0,136 ммоль), и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (0,22 мл, 1,4 ммоль) добавляли последовательно к смеси 6-[2-(4-бром-3фторфенил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (480 мг, 1,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8,7 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза и нагревали до 160°С под микроволновым облучением в течение 500 с. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате, промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором и высушивали над сульфатом магния. Фильтрация и концентрация давали остаток, который очищали на колонке с силикагелем с метанолом в дихлорметане (06%), получая желаемый продукт. (90%) ЬСМ§: (М+Н)=381,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ] [1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (750 мг, 2 ммоль) в концентрированном растворе соляной кислоты (5,0 мл, 53 ммоль) и воде (1,0 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток промывали водой и фильтровали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ЬСМ§: (М+Н)=400,0.
Стадия 11. 2-Фтор-Х-метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойную кислоту (0,350 г, 0,876 ммоль) и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфоний гексафторфосфат (540 мг, 1,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 мин. При 0°С медленно добавляли раствор 2М метиламина в ТГФ (3,0 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,61 мл, 4,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество желтого цвета. Добавляли воду (1,0 мл) и твердое вещество отфильтровывали и промывали
- 21 026126 ацетонитрилом и водой. ЬСМ8 показала, что это твердое вещество желтого цвета (260 мг) является желаемым продуктом в форме свободного основания. Это твердое вещество затем обрабатывали 1,05 экв. соляной кислоты, чтобы получить соль соляной кислоты. Маточный раствор затем очищали препаративной ВЭЖХ, получая другую загрузку продукта. (~ 90%) ЬСМ8: (М+Н)=413,0.
Пример 8. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
Стадия 1. 1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4-анизол.
К охлажденному на льду раствору этилата натрия (3,26 г, 48,0 ммоль) в этаноле (25,0 мл) медленно добавляли 4-метоксибензолтиол (6,73 г, 48,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,64 мл, 48,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После отделения осадка фильтрацией маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли простым дизтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый сырой продукт (11,0 г), который непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,40 (м, 2Н), 6,85 (м, 2Н), 4,47 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Η), 3,34 (с, 6Н), 3,01 (д, 1=5,6 Гц, 2Н).
Стадия 2. [(4-Метоксифенил)тио]ацетальдегид.
1-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]-4-анизол (11,0 г) растворяли в 1% водном растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении и остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт (8,5 г, 97%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 9,55 (т, 1=4,2 Гц, 1Н), 7,36 (м, 2Н), 6,84 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Η), 3,40 (д, 1=4,2 Гц, 2Н).
Стадия 3. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°С) реакционной смеси [(4-метоксифенил)тио]ацетальдегида (36,4 мг, 0,2 ммоль) и Ό-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,2 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до КТ в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли [6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)+ = 431,0.
Пример 9. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-^метилбензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-^метилбензамид.
Смесь 4-бром-2-фтор-^метилбензамида (900 мг, 3,9 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (710 мг, 3,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (1,3 г, 9,7 ммоль) в толуоле (6,0 мл) и этаноле (3,0 мл) и воде (3,0 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь гасили водой и экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой и простым диэтиловым эфиром, получая желаемый продукт (720 мг).
Стадия 2. 2-Фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-^метилбензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. ЬСМ8: (М+Н)=409,0.
Пример 10. 2-Хлор-4-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил^-метилбензамид
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. ЬСМ8: (М+Н)=425,0/427,0.
- 22 026126
Пример 11. 2-Фтор-Н-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 2-Фтор-4-имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-Ы-метилбензамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида (123 мг, 0,5 ммоль) и хлорацетальдегида (0,318 мл, 2,5 ммоль) в изопропиловом спирте (4 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток растирали с этилацетатом и гексанами. Образовавшееся твердое вещество собирали и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (120 мг, 88,8%). ЬСМ8: (М+Н) = 271,0.
Стадия 2. 4-(3-Бромимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамид.
Бром (17,4 мкл, 0,338 ммоль) добавляли к смеси ацетата натрия (40,3 мг, 0,491 ммоль) и 2-фтор-4имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил-Ы-метилбензамида (83,0 мг, 0,307 ммоль) в уксусной кислоте (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в дихлорметане (0-50%), получая желаемый продукт (95 мг, 88,6%). ЬСМ8: (М+Н)=348,8/350,9.
Стадия 3. Хинолин-6-тиол.
К раствору 6-бромхинолина (0,81 г, 3,89 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4 мл) добавляли меркаптид метилнатрия (2,0 г, 28,5 ммоль). Смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и нейтрализовали водным 1н. раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. (0,50 г, 79%) ЬСМ8: (М+Н)+ = 161,9.
Стадия 4. 2-Фтор-Ы-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (70 мкл, 0,4 ммоль), трис (дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,58 мг, 0,0050 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (5,79 мг, 0,010 ммоль) добавляли последовательно к раствору 4-(3-бромимидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамид (69,8 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (0,42 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза, и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли метанолом и фильтровали. Фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 430,0.
Пример 12. 2-Хлор-Н-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 11. ЬСМ8: (М+Н)=446,0
Пример 13. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илтио)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат
Стадия 1. 6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин.
К раствору 6-бромхинолина (0,832 г, 4,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (4,0 мл) добавляли меркаптид метилнатрия (0,841 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (1,41 мл, 12,0 моль), и реакционную смесь разбавляли этанолом (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч. После того как осажденная соль была выделена фильтрацией, маточный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (50 мл), промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=249,9.
Стадия 2. (Хинолин-6-илтио)ацетальдегид.
6-[(2,2-Диметоксиэтил)тио]хинолин (1,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (6 мл) и ацетоне (3 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон
- 23 026126 удаляли при пониженном давлении. Водный слой нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=204,0; (М+Н2О) = 221,9; (М+МеОН)=236,0.
Стадия 3. 4-Ацетил-2-фторбензонитрил.
Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,667 мл, 4,42 ммоль), цианид цинка (1,46 г, 12,4 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (54,05 мг, 0,059 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфин) (124,3 мг, 0,215 ммоль) добавляли последовательно к раствору 1-(4-бром-3фторфенил)этанона (4,34 г, 20,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в микроволновой пробирке. Пробирку герметизировали и дегазировали три раза и нагревали до 160°С под микроволновым облучением со временем задержки 240 с и максимумом входящей мощности 300 Вт. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через слой Целита с тонким слоем силикагеля в середине, используя дихлорметан в качестве элюента. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с этилацетатом в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт. (3,20 г, 98,1%).
Стадия 4. 4-Ацетил-2-фторбензойная кислота.
Суспензию 4-ацетил-2-фторбензонитрила (2,42 г, 14,8 ммоль) в водном растворе соляной кислоты (20%, 100 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани: 110°С) в течение ночи. После охлаждения образовавшиеся кристаллы собирали фильтрацией и высушивали, получая желаемый продукт (2,16 г). Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали водой и фильтровали, получая 300 мг желаемого продукта. (2,46 г, 91%) ЬСМЗ (М+Н)=182,9.
Стадия 5. 4-Ацетил-2-фторметилбензоат.
4-Ацетил-2-фторбензойную кислоту (46,1 ммоль, 0,0461 моль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывали оксалилхлоридом (7,8 мл, 92 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамидом (0,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в дихлорметане (50 мл, 0,78 моль) и охлаждали до 0°С. Добавляли раствор метанола (4,7 мл) и триэтиламин (16 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой, водным 1н. раствором соляной кислоты и солевым раствором. Органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием 20% этилацетата в гексанах, получая желаемый продукт (5,64 г, 62,4%).
Стадия 6. 2-Фтор-4-(оксоацетил)метилбензоат.
Смесь 4-ацетил-2-фторметилбензоата (1,6 г, 8,2 ммоль) и 8,8М бромида водорода в воде (2,8 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения смесь лили в воду со льдом. Реакционную смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки. (1,60 г, 93,3%).
Стадия 7. Метил 4-(диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат.
Смесь 2-фтор-4-(оксоацетил)метилбензоата (6,0 г, 0,028 моль), этилортоформиата (12,0 мл, 0,071 моль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (200 мг) в толуоле (60 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 8. 2-Фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоат.
4-(Диэтоксиацетил)-2-фторметилбензоат (3,0 г, 0,01 моль) растворяли в этаноле (30 мл). К реакционной смеси добавляли тиосемикарбазид (1,2 г, 0,013 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100 мг). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь добавляли при температуре окружающей среды к метилйодиду (3 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (50 мл) и нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в метаноле и осадок собирали фильтрацией и высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (1,2 г, 41%).
Стадия 9. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметилбензоат.
К раствору 2-фтор-4-[3-(метилтио)-1,2,4-триазин-6-ил]метилбензоата (1,2 г, 4,3 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°С медленно добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (1,5 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемое промежуточное соединение. ЬСМЗ: 295,9 (М+Н).
- 24 026126
Смесь вышеуказанного промежуточного соединения и 2М раствора аммиака в изопропиловом спирте (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией и промывали изопропанолом, получая желаемый продукт (700 мг, 60%). ЬСМ8: 248,9, 267,0.
Стадия 10. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
К охлажденной (0°С) смеси (хинолин-6-илтио)ацетальдегида (40,6 мг, 0,2 ммоль) и Ό-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) добавляли при перемешивании Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К смеси добавляли 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторметилбензоат (24,8 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=432,3.
Пример 14. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
Стадия 1. (4-Метоксифенокси)ацетальдегид.
1-(2,2-Диэтоксиэтокси)-4-метоксибензол (4,8 г, 20 ммоль) растворяли в 1% водном растворе НС1 (30 мл) и ацетоне (15 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. Водную смесь нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток высушивали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (3,30 г, 99,3%).
Стадия 2. 2-(4-Бром-3-фторфенил)-7-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин.
К охлажденной (0°С) смеси (4-метоксифенокси)ацетальдегида (33,2 мг, 0,2 ммоль) и Ό-пролина (4,6 мг, 0,04 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) при перемешивании добавляли Ν-хлорсукцинимид (26,7 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4триазин-3-амин (26,9 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в изопропаноле (2 мл) и нагревали до 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали и фильтрат очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=415,0/416,9.
Пример 15. 3 -(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин
Стадия 1. 5-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 4-метил-1Н-пиразола (0,72 г, 0,0088 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди(1) (58,2 мг, 0,306 ммоль), ГС№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,0 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=176,0.
Стадия 2. 3 -(4-Метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. ЬСМ8: (М+Н) = 322,0.
Пример 16. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-а]пиримидин
Стадия 1. (22)-2-(4-Бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегид.
Фосфорилхлорид (55,0 мл, 590 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к Ν,Ν-диметилформамиду (80,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 30 мин, после чего добавляли по каплям 4-бромфенилуксусную кислоту (43,0 г, 200 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь добавляли медленно к смеси льда и воды с внешним охлаждением. Лед добавляли периодически, чтобы поддерживать температуру <10°С. После полного гашения медленно добавляли карбонат калия и лед, пока не был достигнут рН 11. Добавляли
- 25 026126 малые количества этанола для контроля вспенивания. К щелочной смеси добавляли толуол (120 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч и охлаждали до температуры окружающей среды. Водный слой экстрагировали толуолом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан/гексаны, получая желаемый продукт (26,5 г, 52%). ЬСМ8: (М+Н)=281,0/283,0.
Стадия 2. 5-(4-Бромфенил)пиримидин-2-амин.
Смесь ^)-2-(4-бромфенил)-3-(диметиламино)акрилальдегида (1,27 г, 5 ммоль), гидрохлорида гуанидина (0,525 г, 5,5 ммоль) и карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтровали, промывали метанолом и водой и высушивали над высоким вакуумом, получая желаемый продукт (1,2 г, 96%). ЬСМ8: (М+Н)=249,9/251,9.
Стадия 3. 6-(4-Бромфенил)-3-(4-метоксифенокси)имидазо[1,2-а]пиримидин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. ЬСМ8: (М+Н) = 395,9/397,9.
Пример 17. 2-Хлор-Ы-метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. 6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин.
К охлажденному (0°С) раствору хинолин-6-ола (5,81 г, 40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) медленно добавляли раствор 1М гексаметилдисалазана натрия в ТГФ (40 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего добавляли 2-бром-1,1-диметоксиэтан (5,18 мл, 44 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-50%), получая желаемый продукт (9 г, 96%). ЬСМ8: (М+Н)+ = 233,9.
Стадия 2. 2-(Хинолин-6-илокси)ацетальдегид.
6-(2,2-Диметоксиэтокси)хинолин (9,0 г) растворяли в водном 1н. растворе соляной кислоты (60 мл) и ацетоне (30 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Ацетон удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и раствор нейтрализовали водным 1н. ЫаОН. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (4,8 г). ЬСМ8: (М+Н2О) = 205,9 и (М+МеОН) = 219,9.
Стадия 3. 2-Хлор-Ы-метил-4-[3 -(хинолин-6-илокси)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 14. ЬСМ8: (М+Н)=430,0/432,0.
Пример 18. 2-Фтор-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. Хинолин-6-илацетонитрил.
К смеси (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (6,7 г, 12 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (10 г, 12 ммоль), 6-бромхинолина (12 0 г, 577 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (360 мл) в 3-горлой круглодонной колбе при перемешивании под положительным давлением азота добавляли (триметилсилил)ацетонитрил (98,7 мл, 721 ммоль) с последующим добавлением дифторида цинка (42 г, 400 ммоль). Колбу герметизировали в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 20 ч. После охлаждения раствора до температуры окружающей среды реакционную смесь гасили водным раствором гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэшхроматографией при элюировании этилацетатом в гексанах (0-65%), получая желаемый продукт (70 г, 72,1%). ЬСМ8: (М+Н)=168,9.
Стадия 2. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбонитрил.
мл 50% водного раствора гидроксида натрия добавляли при 50°С к смеси 1-бром-2-хлорэтана (22,0 мл, 265 ммоль), хинолин-6-илацетонитрила (16,0 г, 66,6 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида
- 26 026126 (990 мг, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь лили в 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 20% этилацетатом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (12,4 г, 96%).
Стадия 3. 1-Хинолин-6-илциклопропанкарбальдегид.
Диизобутилалюминийгидрид (1М в ТГФ, 9 6 мл, 96 ммоль) при -78°С в атмосфере азота добавляли к раствору 1-хинолин-6-илциклопропанкарбонитрила (12,4 г, 63,9 ммоль) в толуоле (120 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры от -5 до 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до -60°С. Аккуратно по каплям добавляли изопропиловый спирт (10 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь нагревали до температуры от -5 до 0°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали через слой силикагеля при элюировании 40% этилацетатом в гексанах. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (12 г, 95,1%).
Стадия 4. 6-1-[(Е)-2-Метоксивинил]циклопропилхинолин.
К суспензии хлор(метоксиметил)трифенилфосфорана (3,5 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -10°С добавляли по каплям раствор 1,0М трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 1 ч, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли раствор 1-хинолин-6-илциклопропанкарбальдегида (500 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля при элюировании дихлорметаном. Раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-30% за 17 мин), получая желаемый продукт (450 мг, 78,8%). ЬСМ8: (М+Н) = 226,3.
Стадия 5. (1-Хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид.
К раствору 6-1-[(Е)-2-метоксивинил]циклопропилхинолина (450 мг, 2,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре окружающей среды при перемешивании добавляли 3 мл 10% водного раствора НС1. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки (410 мг, 97,2%). ЬСМ8: (М+Н) = 212,2; (М+Н2О+Н)=230,2.
Стадия 6. (1-Хинолин-6-илциклопропил)хлорацетальдегид.
К охлажденной (0°С) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (410 мг, 1,94 ммоль), Όпролина (45 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при перемешивании Ν-хлорсукцинимид (311 мг, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией с элюированием этилацетатом в гексанах (0-25% в 18 мин), получая желаемый продукт (320 мг, 67,1%). ЬСМ8: (М + Н)=246,2; (М + Н2О + Н)=264,2.
Стадия 7. 2-Фтор-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-Ы-метилбензамида (0,72 г, 2,9 ммоль) и 1-[2-хлор-1гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (1,0 г, 2,9 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь очищали ВЗЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли трифторуксусной кислоты (1,0 г, 43,9%). ЬСМ8: (М + Н)=438,0.
Пример 19. 6-(4-Бромфенил)-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. ЬСМ8: (М+Н) = 412,0/414,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,83 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 7,39 (м, 2Н), 7,14 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Пример 20. 2-(4-Фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин
- 27 026126
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 8. ЬСМ§: (М+Н) = 353,0;
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): 8,88 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96-8,01 (м, 4Н), 7,45 (м, 2Н), 6,82 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н).
Пример 21. 6-(1-{6-[3 -Фтор-4-( 1 -метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо [1,2а] пиримидин-3 -ил}циклопропил)хинолин
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенол.
Смесь 5-бромпиримидин-2-амина (3,3 г, 19 ммоль), (3-фтор-4-гидроксифенил)бороновой кислоты (2,7 г, 17 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,6 г, 0,5 ммоль), карбоната натрия (18,3 г, 172 ммоль) в этаноле (15 мл), воде (5 мл) и толуоле (15 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали, чтобы получить желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]-трет-бутилпропионат.
К раствору трифенилфосфина (0,315 г, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ, 5,0 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,19 мл, 1,2 ммоль) и (§)-2-гидрокси-трет-бутилпропаноат (292 мг, 2 ммоль) с последующим добавлением при температуре окружающей среды (КТ) в атмосфере азота 4-(2аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенола (0,20 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, получая желаемый продукт (0,24 г, 72%). ЬСМ§: (М+Н)=334,1.
Стадия 3. 2-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси}трет-бутилпропаноат.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенокси]-трет-бутилпропаноата (0,33 г, 1,0 ммоль) и хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,24 г, 1,0 ммоль) в изопропаноле нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2,0), получая желаемый продукт (0,22 г, 42%). ЬСМ§: (М+Н)=525,2.
Стадия 4. 2-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенокси} пропановая кислота.
трет-Бутил-2-{2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенокси} пропаноат (100 мг, 0,2 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метиленхлорида (5,0 мл) и трифторуксусной кислоты (5,0 мл). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали три раза с толуолом и непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ§: (М+Н) = 469,1.
Стадия 5. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3 -ил}циклопропил)хинолин.
К раствору 2-{2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенокси} пропановой кислоты (59,1 мг, 0,126 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) при температуре окружающей среды добавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (56 мг, 0,126 ммоль), пирролидин (9,0 мг, 0,13 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилзтиламин (0,1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=522,0.
Пример 22. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-1-ил}имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Стадия 1. 5-(1Н-Пиразол-1-ил)пиримидин-2-амин.
Суспензию 1Н-пиразола (0,42 г, 0,0061 моль), 5-бромпиримидин-2-амина (1,3 г, 7,3 ммоль), йодида меди(1) (58,2 мг, 0,306 ммоль), ^№-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,193 мл, 1,22 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,8 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5,00 мл) облучали в микроволновом реакторе при 180°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь очищали хроматографией на силикагеле с метанолом в
- 28 026126 метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=162,1.
Стадия 2. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(1Н-пиразол-1-ил)пиримидин-2-амина (0,08 г, 0,5 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,1 г, 0,5 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=353,1.
Пример 23. 6-{1-[6-(4-Метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали из 4-метил-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. ЬСМ§: (М+Н)=367,1.
Пример 24. Ν,Ν-Диметил-1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоксамид
Стадия 1. 1-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-3 этилкарбоксилат.
Это соединение получали из 1Н-пиразол-3-этилкарбоксилата с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22, стадии 1 и 2. ЬСМ§: (М+Н)=425,1.
Стадия 2. 1-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4карбоновая кислота.
1-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-этилкарбоксилат (0,42 г, 1,0 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали водным раствором гидроксида лития (0,048 г, 2,0 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, охлаждали до температуры окружающей среды, нейтрализовали 1н. НС1 (2 мл). Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом (х3) и высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ§: (М+Н) = 397,1.
Стадия 3. Ν,Ν-Диметил-1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоксамид.
К раствору 1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты (50 мг, 0,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (65 мг, 0,15 ммоль), диметиламин (2М в ТГФ, 0,10 мл, 0,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 424,1.
Пример 25. Ν-[1 -(4-Метил-1,3-тиазол-2-ил)этил] -1-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
Это соединение получали из 1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 24. ЬСМ§: (М+Н)=521,0.
Пример 26. ^Циклогексил-3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид
Стадия 1. 3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилат.
Смесь 2-аминопиримидин-5-метилкарбоксилата (153 мг, 1,0 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6- 29 026126 илциклопропил)ацетальдегида (270 мг, 1,1 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом (3 мл) и подвергали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, получая два региоизомера: 3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилат (изомер-1, 45 мг, К! = 1,763 мин) и 3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-7-метилкарбоксилат (изомер-11, 89 мг, К! = 1,001 мин). ЬСМЗ: (М+Н)=345,1.
Стадия 2. 3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-карбоновая кислота.
Смесь 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-метилкарбоксилата (14 мг, 0,040 ммоль, изомер-1 со стадии 1), 1М гидроксида лития в воде (0,16 мл) и метанола (1,0 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь нейтрализовали 1н. НС1 (0,16 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМЗ: (М+Н)=331,0.
Стадия 3. ^Циклогексил-3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид.
Триэтиламин (13,9 мкл, 0,1 ммоль) добавляли к смеси 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (8,26 мг, 0,025 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфонийгексафторфосфата (14,3 мг, 0,0275 ммоль) и циклогексанамина (5,7 мкл, 0,05 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и разбавляли метанолом (1,3 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=412,1.
Пример 27. 3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид
Это соединение получали из 3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6карбоновой кислоты, используя процедуру, аналогичную используемым в примере 26. ЬСМЗ: (М+Н)=414,1.
Пример 28. ^Циклобутил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)трет-бутилбензоат.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амина (0,348 г, 2,0 ммоль), [4-(трет-бутоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3 мл) и толуоле (3 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт (470 мг, 86,6%), который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМЗ: (М+Н)=272,1.
Стадия 2. 4-[3-(1 -Хинолин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6 -ил] -трет-бутилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-трет-бутилбензоата (0,144 г, 0,531 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,156 г, 0,637 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Устанавливали рН смеси 9 с использованием триэтиламина, растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя МеОН в метиленхлориде (0-5%), получая желаемый продукт (125 мг, 50,9%). ЬСМЗ: (М+Н) = 463,1.
Стадия 3. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота. трет-Бутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоат (0,125 г, 0,27 ммоль) обрабатывали 4М НС1 в 1,4-диоксане (1,5 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, пслучая желаемый продукт в форме соли НС1 (129 мг, 99,5%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМЗ: (М+Н)=407,1.
Стадия 4. ^Циклобутил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (18,5 мг, 0,0386 ммоль), циклобутанамина (4,12 мг, 0,0579 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гек- 30 026126 сафторфосфата (20,5 мг, 0,0463 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=460,1.
Пример 29. 6-(1-{6-[4-Фенил(азетидин-1-илкарбонил)]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 446,1.
Пример 30. Ы,Ы-Диметил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=434,1.
Пример 31. 4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=490,1.
Пример 32. N-(1 -Бензилпирролидин-3 -ил)-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=579,2.
Пример 33. N-(1 -Пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28.
ЬСМ8: (М+Н)=566,2.
Пример 34. Ы-(1-Пиридин-2-илэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2- 31 026126
а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 511,1.
Пример 35. 6-{1-[6-(4-[(38)-3-Фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 478,1.
Пример 36. Ν-[1 -(Метоксиметил)циклобутил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 504,1
Пример 37. Ν-(1 -Пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. (1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-трет-бутил карбамат.
Смесь 2-фторлиридина (1,0 г, 10,3 ммоль) и пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамата (1,80 г, 9,66 ммоль) нагревали при 120°С в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды образовавшееся твердое вещество обрабатывали простым эфиром, фильтровали и промывали простым эфиром. Твердое вещество собирали и высушивали, получая желаемый продукт (2,50 г, 98,2%). ЬСМ8: (М+Н)=264,1.
Стадия 2. 1-(Пиридин-2-ил)пирролидин-3-аминдигидрохлорид.
(1-Пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-трет-бутилкарбамат (2,5 г) растворяли в метаноле (4 мл) и обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (8 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (2,1 г, 92%). ЬСМ8: (М+Н) = 164,1.
Стадия 3. Ν-(1 -Пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=552,2.
Пример 38. 6-[1-(6-{4-[(3-Пиридин-2-илпирролидин-1-ил)карбонил]фенил}имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)циклопропил]хинолин
/>
™ N
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=537,2.
Пример 39. 6-{ 1-[6-(4-[(38)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
- 32 026126
Стадия 1. (8)-2-(Пирролидин-3-илокси)пиридиндигидрохлорид.
К раствору (8)-3-гидроксипирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,936 г, 5,0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,3 г, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин с последующим добавлением 2-фторпиридина (0,5 г, 5,15 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь лили в воду со льдом и экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт. ЬСМ8: (М+56) = 209,1.
Вышеуказанный продукт обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли простой эфир (10 мл) и растворитель декантировали. Твердое вещество промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (1,07 г, 90,2%).
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-[(38)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 553,2.
Пример 40. ^[2-Этил(пиридин-2-илокси)] -4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. [2-(Пиридин-2-илокси)этил]трет-бутилкарбамат.
Диэтилазодикарбоксилат (630 мкл, 4,00 ммоль) добавляли к смеси 2-гидроксипиридина (0,380 г, 4,0 ммоль), (2-гидроксиэтил)-трет-бутилкарбамата (0,322 г, 2,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,05 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с Е!ОАс в гексанах, получая продукт (0,353 г, 74,1%). ЬСМ8: (М+Н)=239,2.
Стадия 2. 2-(Пиридин-2-илокси)этанамин дигидрохлорид.
2-(Пиридин-2-илокси)-трет-бутилэтилкарбамат (0,353 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (0,6 мл) при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт (0,30 г, 96,8%).
Стадия 3. ^[2-(Пиридин-2-илокси)этил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 527,1
Пример 41. Ν-[1 -Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил] -4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из (2-гидроксипропил)-трет-бутилкарбамата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 40. ЬСМ8: (М+Н)=541,1.
Пример 42. ^(2-Феноксиэтил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
- 33 026126
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н) = 526,2.
Пример 43. Ν-(18)-2,2-Диметил- 1-[(метиламино)карбонил] пропил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. Дигидрохлорид (28)-3,3-диметил-2-({4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а] пиримидин-6-ил] бензоил} амино)бутановой кислоты.
Триэтиламин (230 мкл) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (162 мг, 0,339 ммоль), гидрохлорида (28)-2-амино-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат (75,8 мг, 0,339 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (165 мг, 0,373 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, промывали NаНСОз (7,5%) и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток [ЬСМ8: (М+Н) = 576,2] обрабатывали НС1 в 1,4-диоксане (4М, 1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Растворитель выпаривали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт.
Стадия 2. Ν-(18)-2,2-Диметил- 1-[(метиламино)карбонил]пропил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30,0 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида (28)-3,3диметил-2-(4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты (15,4 мг, 0,0260 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и метиламина (2М в ТГФ, 0,020 мл) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=533,2.
Пример 44. ^(18)-1-[(диметиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлориад-(28)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н)=547,2.
Пример 45. Ν-[(18)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-(4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н) = 559,2.
Пример 46. ^Циклопропил-3 -[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. 3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-трет-бутилбензоат.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-бромпиримидин-2-амин (0,348 г, 2,0 ммоль), [3-(трет-бутоксикарбонил)фенил]бороновой кислоты (0,533 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуол (3,0 мл). Полученную
- 34 026126 смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали метанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая продукт (399 мг, 73,5%). 272,1.
Стадия 2. 3-[3-(1-(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота. Смесь 3-(2-аминопиримидин-5-ил)-трет-бутилбензоата (167 мг, 0,616 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (151 мг, 0,616 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл, 40 ммоль) нагревали при 90°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток обрабатывали 50% ТФК в метиленхлориде (2,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК (0,36 г), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)+ = 407,1.
Стадия 3. ^Циклопропил-3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (194 мкл, 1,11 ммоль) добавляли к смеси соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (126,9 мг, 0,2 ммоль), циклопропиламина (17,1 мг, 0,3 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (97,3 мг, 0,22 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=446,1.
Пример 47. №(Пиридин-2-илметил)-3 -[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
А.
Ν χ·Ν -3 о Λ,„·
Л-Ν
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8: (М+Н)=497,1.
Пример 48. Н^Диметил-3-|3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8: (М+Н)=434,1.
Пример 49. ^Метил-3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из соли ТФК 3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 46. ЬСМ8: (М+Н)=420, 1.
Пример 50. Ν-[(18)-1 -Метил-2-(метиламино)-1 -оксоэтил]-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Η) = 491,1.
Пример 51. Ν-[(ΕΓ)-1 -Метил-2-(метиламино)-2-оксоэтил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
- 35 026126
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 43. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 52. (3К)-1-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил} пирролидин-3 -карбонитрил
Это соединение получали из дигидрохлорида 4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 28. ЬСМ8: (М+Н)=485,1.
Пример 53. 4-{5-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2ил}пиперазин-1 -метилкарбоксилат
Стадия 1. 4-[5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Карбонат натрия (1,59 г) в воде (6,0 мл) добавляли к смеси 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,205 г, 0,526 ммоль), 5бромпиримидин-2-амина (0,0940 г, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (6,0 мл) и толуоле (6,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли Е!ОАс и водой. Осадок собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (120 мг, 63,9%). ЬСМ8: (М+Н) = 357,1.
Стадия 2. 4-{5-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2ил}пиперазин-1 -трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 4-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,120 г, 0,337 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,0827 г, 0,337 ммоль) в изопропиловом спирте (2,0 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (10,0), получая желаемый продукт (80 мг, 43,4%). ЬСМ8: (М+Н)=548,2.
Стадия 3. 6-{1-[6-(6-Пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил} хинолин.
4-{5-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1трет-бутилкарбоксилат (80,0 мг, 0,146 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали и остаток совместно упаривали с ацетонитрилом, получая желаемый продукт (125 мг) в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=448,1.
Стадия 4. 4-{5-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2ил}пиперазин-1 -метилкарбоксилат.
4-Метилморфолин (19,3 мкл, 0,175 ммоль) добавляли к раствору соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1илпиридин-3-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (25,0 мг, 0,0292 ммоль) в ацетонитриле (0,8 мл), с последующим добавлением метилхлорформиата (3,39 мкл, 0,0438 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и разбавляли метанолом (1,0 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=506,1.
Пример 54. 6-[1 -(6-{6-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1 -ил] пиридин-3 -ил}имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил)циклопропил] хинолин
- 36 026126
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53. Ι.ίΑΙδ: (М+Н)=526,1.
Пример 55. ^^Диметил-4-{5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1 -карбоксамид
Это соединение получали из соли ТФК 6-{1-[6-(6-пиперазин-1-илпиридин-3-ил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 53. Ι.ίΑΙδ: (М+Н)=519,2.
Пример 56. ^(^)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
О оАЛ А н
7~Ч 7
......'
Стадия 1. (1 δ)-1-[(Диметиламино)карбонил] -2-метилпропил-трет-бутилкарбамат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (1,0 мл, 5,74 ммоль) добавляли к смеси (2δ)-2-[(Ίрет-бутоксикарбонил)амино]-3-метилбутановой кислоты (0,217 г, 1,0 ммоль), гидрохлорид N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида (0,211 г, 1,1 ммоль) и диметиламина в ТГФ (2М, 1,0 мл) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой, насыщенным раствором NаΗСОз, солевым раствором, высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (131 мг, 53,6%).
Стадия 2. Гидрохлорид (2δ)-2-амино-N,N,3-триметилбутанамида.
(^)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-трет-бутилкарбамат (131 мг) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая желаемый продукт (96 мг).
Стадия 3. ^(^)-1-[(Диметиламино)карбонил]-2-метилпропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (40,0 мкл, 0,23 ммоль) добавляли к смеси дигидрохлорида 4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (21 мг, 0,044 ммоль), гидрохлорида (2δ)-2-амино-N,N,3-триметилбутанамида (11,9 мг, 0,0657 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0526 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ^СΜδ: (М+Н)=533,2.
Пример 57. №1-[(Диметиламино)карбонил]циклобутил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклобутанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 56. ^СΜδ: (М+Н) = 531,2.
Пример 58. ^[(^)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
- 37 026126
Стадия 1. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиколиновая кислота.
Карбонат натрия (0,636 г, 6,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,442 г, 2,0 ммоль), метилового эфира 5-бромпиридин-2карбоновой кислоты (0,518 г, 2,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (69 мг, 0,06 ммоль) в этаноле (3,0 мл) и толуоле (3,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Органические растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и рН устанавливали с помощью 1н. НС1 на рН 4. Осадки собирали фильтрацией, промывали водой и Е!ОАс и высушивали, получая желаемый продукт (0,25 г, 58%). ЬСМ8: (М+Н)=217,0.
Стадия 2. (28)-2-([5-(2-Аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-третбутилбутаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (1,13 мл, 6,48 ммоль) добавляли к смеси (28)-2-амино-3,3-диметил-третбутилбутаноат гидрохлорида (0,250 г, 1,12 ммоль) и 5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-карбоновой кислоты (0,242 г, 1,12 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и фильтровали. Фильтрат разбавляли метанолом (10 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (182 мг, 42,3%). ЬСМ8: (М+Н) = 386,2.
Стадия 3. (28)-3,3-Диметил-2-[({5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]пиридин-2-ил}карбонил)амино]бутановая кислота.
Смесь (28)-2-([5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиридин-2-ил]карбониламино)-3,3-диметил-третбутилбутаноата (0,182 г, 0,472 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,128 г, 0,519 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя МеОН в метиленхлориде (0-5%), получая сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г, 77,1%). ЬСМ8: (М+Н)=577,2.
Указанный сложный трет-бутиловый эфир (0,21 г) обрабатывали 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (1,0 мл) при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли простой эфир (3 мл). Растворитель декантировали. Остаток промывали простым эфиром и высушивали, получая желаемый продукт в форме соли НС1 (0,229 г). ЬСМ8: (М+Н)=521,3.
Стадия 4. ^[(18)-1-(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (30 мкл, 0,172 ммоль) добавляли к смеси тригидрохлорида (28)-3,3диметил-2-[(5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] пиридин-2-илкарбонил) амино]бутановой кислоты (16,4 мг, 0,026 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (12,6 мг, 0,0286 ммоль) и азетидингидрохлорида (3,65 мг, 0,039 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и разбавляли метанолом (0,8 мл). Полученный раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 560,2.
Пример 59. ^(18)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8: (М+Н) = 534,2.
Пример 60. ^(18)-1-[(Циклопропиламино)карбонил]-2,2-диметилпропил-5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] пиридин-2-карбоксамид
- 38 026126
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8: (М+Н) = 560,2.
Пример 61. Ν-[(18)-2-( Диметиламино)-1 -метил-2-оксоэтил] -5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-карбоксамид
V’ (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3 -(1 -хинолин-6кислоты, ис- А *νΛν
Это соединение получали из тригидрохлорида илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой пользуя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8: (М+Н)=506,2.
Пример 62. Ш[(1К)-2-(диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а] пиримидин-6 -ил] пиридин-2 -карбоксамид
Это соединение получали из тригидрохлорида (28)-3,3-диметил-2-[(5-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-илкарбонил)амино]бутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 58. ЬСМ8: (М+Н)=506,1.
Пример 63. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин
Стадия 1. 1-[(4-Бромфенокси)ацетил]пирролидин.
К суспензии (4-бромфенокси)уксусной кислоты (0,462 г, 2,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли оксалилхлорид (0,5 мл, 5,9 ммоль) и 2 капли Ν,Ν-диметилформамида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом (10 мл), охлаждали в бане воды со льдом и добавляли 1М водного раствора гидроксида натрия (3,0 мл). К смеси добавляли пирролидин (167 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали и давали нагреться до температуры окружающей среды. Органический слой отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки (550 мг, 96,7%). ЬСМ8: (М+Н)=286,0/284,0.
Стадия 2. 5-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амин.
Карбонат натрия (0,318 г, 3,0 ммоль) в воде (2,0 мл) добавляли к смеси 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,221 г, 1,0 ммоль), 1-[(4-бромфенокси)ацетил]пирролидина (0,341 г, 1,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (35 мг, 0,03 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и толуоле (1,5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (0,29 г) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=299,1.
Стадия 3. 6-(1-{6-[4-(2-Оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин.
Смесь 5-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]пиримидин-2-амина (23,9 мг, 0,08 ммоль) и хлор (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19,6 мг, 0,08 ммоль) в изопропиловом спирте (0,4 мл) нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 490,1.
Пример 64. 1-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбонитрил
- 39 026126
Это соединение получали из 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=428,1.
Пример 65. Ы,Ы-Диметил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензолсульфонамид
Карбонат натрия (79,5 мг) в воде (0,5 мл) добавляли к смеси Ы,Ы-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (93,4 мг, 0,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2-амина (43,5 мг, 0,25 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (8,7 мг, 0,0075 ммоль) в этаноле (1,0 мл) и толуоле (1,0 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой, фильтровали и промывали водой. Твердое вещество собирали и высушивали. К указанному твердому веществу добавляли хлор(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид (45,0 мг, 0,183 ммоль) в изопропаноле (1,0 мл). Смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=470,1.
Пример 66. 2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензилметилкарбамат
Стадия 1. (4-Бром-2-фторбензил)метилкарбамат.
Метилхлорформиат (85,0 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 1-(4-бром-2фторфенил)метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,1 ммоль) в метиленхлориде (5 мл). Через 10 мин баню с водой со льдом удаляли. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (220 мг, 83,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=263,9/261,8.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензилметилкарбамат.
Это соединение получали из (4-бром-2-фторбензил)метилкарбамата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=4 68,1.
Пример 67. Ы'-2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензилΝ,Ν-диметилмочевина
Стадия 1. Ы'-(4-Бром-2-фторбензил)-Ы,Ы-диметилмочевина.
Ν,Ν-Диметилкарбамоилхлорид (101 мкл, 1,1 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 1-(4-бром-2фторфенил)метанамина (0,204 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (148,1 мкл, 1,10 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (0,012 г, 0,1 ммоль). Через 10 мин баню воды со льдом удаляли и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (253 мг, 91,9%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=276,9/274,9.
Стадия 2. №-2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил-N,Nдиметилмочевина.
Это соединение получали из N'-(4-бром-2-фторбензил)-N,N-диметилмочевины с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=481,1.
- 40 026126
Пример 68. (3К)-1-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил] бензил} пирролидин-3 -ол
Стадия 1. (3К)-1-(4-Бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ол.
4-Бром-2-фторбензальдегид (203,0 мг, 1,0 ммоль) смешивали с (3К)-пирролидин-3-олом (87,1 мг, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (318 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и гасили, добавляя 1н. ΝαΟΗ. Органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Να2δΟ.1, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (252 мг, 91,9%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=275,9/273,9.
Стадия 2. (3К)-1-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил] бензил} пирролидин-3 -ол.
Это соединение получали из (3К)-1-(4-бром-2-фторбензил)пирролидин-3-ола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=480,1.
Пример 69. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин
Стадия 1. 1-(4-Бром-2-фторбензил)-1Н-пиразол.
Смесь 4-бром-1-(бромметил)-2-фторбензола (0,268 г, 1,0 ммоль), 1Н-пиразола (0,0681 г, 1,0 ммоль) и карбоната цезия (0,489 г, 1,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕЮАе и фильтровали. Фильтрат промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали над Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (210 мг, 82,3%) непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=256,9/254,9.
Стадия 2. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1Н-пиразол-1-илметил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин.
Это соединение получали из 1-(4-бром-2-фторбензил)-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=461,0.
Пример 70. 3-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}1,3-оксазолидин-2 -он
Стадия 1. 3-(4-Бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-он.
2-Хлорэтил хлоридокарбонат (114 мкл, 1,1 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-бром-2фторфенил)метанамин гидрохлорида (0,240 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (293 мкл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, и затем добавляли 1М трет-бутоксида калия в ТГФ (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли метиленхлоридом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над Να2δΟ.4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=275,9/273,9.
Стадия 2. 3-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензил}-1,3оксазолидин-2-он.
Это соединение получали из 3-(4-бром-2-фторбензил)-1,3-оксазолидин-2-она с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=480,0.
Пример 71. 2-Фтор-Х-метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
- 41 026126
Стадия 1. 3-Хиноксалин-6-илпропанал.
Смесь 6-бромхиноксалина (0,40 г, 1,9 ммоль), 2-пропен-1-ола (0,260 мл, 3,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (26 мг, 0,029 ммоль), три-трет-бутилфосфоний тетрафторбората (16 мг, 0,057 ммоль) и ^циклогексил-Ы-метилциклогексанамина (0,49 мл, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл) перемешивали при 40°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали, промывали метиленхлоридом и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (195 мг). ЬСМ8: (М+Н)=187,3.
Стадия 2. 2-Хлор-3-хиноксалин-6-илпропанал.
К охлажденному (0°С) раствору 3-хиноксалин-6-илпропанала (0,195 г, 0,00105 моль) в хлороформе (3 мл) добавляли Ό-пролин (24 мг, 0,00021 моль), затем Ν-хлорсукцинимид (147 мг, 0,00110 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли метиленхлоридом. Раствор промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт (220 мг, 95%). ЬСМ§: (М+Н) = 221,3.
Стадия 3. 6-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхиноксалин.
Смесь 2-хлор-3-хиноксалин-6-илпропанала (110 мг, 0,52 ммоль) и 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4триазин-3-амина (140 мг, 0,52 ммоль) в трет-бутиловом спирте (4 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексане (0-40%), получая желаемый продукт (140 мг, 62%). ЬСМ§: (М+Н)=435,2.
Стадия 4. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхиноксалина (120 мг, 0,28 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (8,6 мг, 0,0096 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (11 мг, 0,019 ммоль), цианида цинка (20,1 мг, 0,171 ммоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамина (49,9 мкл, 3,331 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,2 мл) облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 10 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (05%), получая желаемый продукт (65 мг, 62%). ЬСМ§: (М+Н)=382,0.
Стадия 5. 2-Фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (65 мг, 0,17 ммоль) в 10М водного раствора хлорида водорода (0,8 мл) и воде (20 мкл) перемешивали при 105°С в течение 3 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=401,3.
Стадия 6. 2-Фтор-Н-метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Смесь 2-фтор-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (20 мг, 0,05 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 37 мкл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (23,2 мг, 0,0524 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (26 мкл, 0,15 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=414,4.
Пример 72. 6-{ 1-[6-(4-Хлор-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали из 4-хлор-1Н-пиразола с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 22. ЬСМ§: (М+Н)+ = 387,0.
Пример 73. 6-{1-[6-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н)=384,0.
- 42 026126
Пример 74. 6-{1-[6-(1,3-Тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ8: (М+Н) = 370,0.
Пример 75. 3 -ФторШ-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. 3 -Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоат. Это соединение получали из 4-бром-3-фторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 63, стадии 2 и 3. ЬСМ§: (М+Н)=439,0.
Стадия 2. 3-Фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойная кислота.
К раствору 3 -фтор-4-[3 -(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоата (100 мг, 0,2 ммоль) в 5 мл ТНР-МеОН-Н2О (3:1:1) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли 2М гидроксида лития в воде (0,23 мл). Раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С и 1,5 ч при температуре окружающей среды. Реакционный раствор концентрировали досуха, получая желаемый продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. 3 -ФторШ-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид.
-Фтор-4-(3 -(1 -(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту, полученную на стадии 2, растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). К этому раствору добавляли метиламин (2М в ТГФ, 0,2 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (110 мг, 0,25 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, разбавляли МеОН и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. ЬСМ§: (М+Н): т/ζ = 438,0.
Пример 76. (3§)-1-{3 -Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил] бензоил}пирролидин-3 -ол
Это соединение получали из 3-фтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ§: (М+Н)=494,1.
Пример 77. 2,5-Дифтор-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, которая была получена из 4-хлор-2,5-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ§: (М+Н)=456,0.
Пример 78. 2,5-Дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2- 43 026126
а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8: (М+Н)=442,0.
Пример 79. ^Циклопропил-2,5-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6 -ил]бе нзамид
Это соединение получали из
2,5-дифтор-4-(3 -(1 -(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8: (М+Н) = 482,0.
Пример 80. 2,5-Дифтор-^(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2,5-дифтор-4-(3-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 75. ЬСМ8: (М+Н)=540,2.
Пример 81. 1-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} пирролидин-2-он
К раствору 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 2-пирролидинон (5,7 мг, 0,067 ммоль), (1δ,2δ)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (1 мг, 0,009 ммоль), йодид меди (I) (0,8 мг, 0,004 ммоль) и карбонат калия (13 мг, 0,095 ммоль). Смесь облучали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)+ = 464,1.
Пример 82. 3-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} 1,3 -оксазолидин-2 -он
Это соединение получали из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 81. ЬСМ8: (М+Н) = 4 61,0.
Пример 83. 4-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1 ил}пиперидин-1-этилкарбоксилат
Стадия 1. 6-{1-[6-(1-Пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат, который получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза в примере 88, стадии 1-4, обрабатывали ТФК в метиленхлориде, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 436,1.
Стадия 2. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-этилкарбоксилат.
- 44 026126
6-{1-[6-(1 -Пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил}хинолин (4 мг, 0,0092 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и охлаждали до 0°С, с последующим добавлением этилхлорформиата (1,0 мкл, 0,01 ммоль) и Ν,Ν-диизопропиламина (4,0 мкл, 0,023 ммоль). Раствору давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды за 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=508,2.
Пример 84. 2-(4-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} 1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид
Стадия 1. [4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,5 г, 7,7 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл) добавляли 2-бром-трет-бутилацетат (1,2 мл, 8,5 ммоль) и карбонат цезия (3,8 г, 0,012 моль). Суспензию перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и разделяли с ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали М§§04, фильтровали и концентрировали, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=309,4.
Стадия 2. [4-(4-Бром-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 4-бром-2-фтор-1-йодобензола (380 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли [4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат (390 мг, 1,3 ммоль), 2М карбоната натрия в воде (2,5 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг, 0,04 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с ЕЮАс в гексанах (30%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+57) = 299,0.
Стадия 3. 4-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-1Н-пиразол-1-ил-трет-бутилацетат.
К раствору [4-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетата (400 мг, 0,001 моль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (270 мг, 1,2 ммоль), фосфат калия (640 мг, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (70 мг, 0,06 ммоль). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 120°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду, экстрагировали ЕЮАс, промывали солевым раствором, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с ЕЮАс в гексанах (50%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=370,1.
Стадия 4. (4-2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил-1Нпиразол-1-ил)-трет-бутилацетат.
Смесь 4-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-1Н-пиразол-1-ил-трет-бутилацетата (100 мг, 0,27 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (67,2 мг, 0,273 ммоль) в этаноле (2 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в СН2С12 (0-90%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=561,1.
Стадия 5. 2-(4-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} 1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид.
К раствору (4-2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил-1Нпиразол-1-ил)-трет-бутилацетата (20 мг, 0,04 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ТФК (1 мл) и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл), обрабатывали 2М диметиламином в ТГФ (0,036 мл), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом (24 мг, 0,054 ммоль), и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (19 мкл, 0,11 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=532,0.
Пример 85. 5-{2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} -Νметилпиридин-2 -карбоксамид
О
Стадия 1. 5-(4-Бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амин.
- 45 026126
К раствору 5-бромпиримидин-2-амина (2,1 г, 0,012 моль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли (4-бром3-фторфенил)бороновую кислоту (2,0 г, 0,0091 моль), фосфат калия (6,4 г, 0,030 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (700 мг, 0,6 ммоль), воду (5 мл). Раствор дегазировали Ν2 и нагревали при 120°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, вливали в воду и экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с Е!ОАс в СН2С12 (030%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н) = 267,9.
Стадия 2. 6-{1-[6-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 5-(4-бром-3-фторфенил)пиримидин-2-амина (0,50 г, 1,9 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,463 г, 1,88 моль) в этаноле (20 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Раствор концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в СН2С12 (06%), получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=458,9.
Стадия 3. 5-{2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}^метилпиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (20 мг, 0,04 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли ^метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)пиридин-2-карбоксамид (17 мг, 0,065 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (3 мг, 0,003 ммоль) и фосфат калия (28 мг, 0,13 моль). Смесь нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=515,0.
Пример 86. 5-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} Н^диметилпиридин-2-карбоксамид
О
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 85. ЬСМ8: (М+Н)=529,0.
Пример 87. 6-(1-{6-[3-Фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[6-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 85. ЬСМ8: (М+Н)=461,1.
Пример 88. 6-(1-{6-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин
Стадия 1. Тетрагидрофуран-3-ил метансульфонат.
3-Гидрокситетрагидрофуран (83,3 мкл, 1,03 ммоль) растворяли в метиленхлориде (безводный, 2 мл) и охлаждали до 0°С с последующим добавлением триэтиламина (166 мкл, 1,2 ммоль) и метансульфонилхлорида (88 мкл, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, постепенно нагревая до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли метиленхлоридом (20 мл) и полученные слои разделяли. Органический слой промывали водой (2x2 мл) и объединенные водные фазы экстрагировали метиленхлоридом (2x3 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2x2 мл), высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Тетрагидрофуран-3-илметансульфонат растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и добавляли к предварительно перемешанному раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола
- 46 026126 (100 мг, 0,52 ммоль) и гидрида натрия (25 мг, 1,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 дней, охлаждали до температуры окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=265,1.
Стадия 3. 5-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
К раствору 1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (110 мг, 0,42 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли ΕΐΟΗ (1 мл) и воду (0,4 мл). Последовательно добавляли следующие реагенты: 5-бромпиримидин-2-амин (75 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (180 мг, 1,3 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (20 мг, 0,02 ммоль). Сосуд очищали несколько раз Ν2 и нагревали до 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой Целита, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (колонка 40 г, 0-15% МеОН/метиленхлорид), получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=232,0.
Стадия 4. 6-(1-{6-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин.
Целевое соединение получали в форме соли ТФК конденсацией 5-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин-2-амина и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7, стадия 8. ЬСМЗ: (М+Н)=423,1.
Пример 89. 6-(1-{6-[1-(1 -Бензилпирролидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил] имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил}циклопропил)хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 1-4, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=512,2.
Пример 90. 6-{1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин
Стадия 1. 6-{1-[6-(1Н-Пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 88, стадии 3-4, исходя из 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1Н-пиразола. Тритильную группу 6-{1-[6-(1-тритил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина удаляли обработкой ~1% ТФК в ацетонитриле и очищали ВЭЖХ с обратной фазой. ЬС/МЗ 353,1 (М+1Н).
Стадия 2. 6-{1-[6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин. К раствору 6-{1-[6-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолина (6 мг,
0,017 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мкл) добавляли карбонат калия (4,0 мг, 0,029 ммоль) и метилйодид (3 мкл, 0,048 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М + Н)=367,0.
Пример 91. ^Ы-Диметил-4-{4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-1 -ил} пиперидин-1 -карбоксамид
Это соединение получали, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 83 с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида в качестве ацилирующего агента на стадии 2, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМЗ: (М+Н)=507,2.
Пример 92. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил}циклогексанол
Стадия 1. 4-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1 - 47 026126 ил}циклогексанон.
Сырую реакционную смесь, содержащую 6-(1-{2-[1-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-пиразол-4ил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин (~30 мг, 0,07 ммоль), полученный с использованием процедуры, аналогичной описанному для синтеза примера 88, исходя из 1,4диоксаспиро[4,5]декан-8-ола, концентрировали и обрабатывали непосредственно АсОН (1 мл), водой (100 мкл) и нагревали до 100°С в течение 1 ч, получая желаемый продукт, который очищали ВЭЖХ с обратной фазой. ЬСМ8: (М+Н)=449,2.
Стадия 2. 4-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил}циклогэксанол.
4-{4-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] -1Н-пиразол-1 -ил}циклогексанон (16 мг, 0,036 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл) и охлаждали приблизительно до -20°С, с последующим добавлением тетрагидроборат натрия (3,0 мг, 0,079 ммоль). Реакционной смеси давали постепенно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=4 51,1.
Пример 93. {4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил}ацетонитрил
Это соединение получали в форме соли ТФК, используя процедуру, аналогичную описанную для примера 88, стадии 2-4. ьСм8: (М+Н)=392,1.
Пример 94. ^Метил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил] фенил}пиридин-2-карбоксамид
Стадия 1. 6-(4-Бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные описанным для синтеза примера 7, стадии 3-5, исходя из 4-бромацетофенона. ЬСМ8: (М+Н2О +Н) = 269,0/271,0.
Стадия 2. 6-{1-[2-(4-Бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Это соединение получали конденсацией 6-(4-бромфенил)-1,2,4-триазин-3-амина и хлор-(1-хинолин6-илциклопропил)ацетальдегида, используя процедуру, аналогичную описанной для синтеза примера 7, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н) = 442,3/444,2.
Стадия 3. ^Метил-5-{4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] фенил} пиридин-2-карбоксамид.
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (10,0 мг, 0,0226 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл), Е!ОН (0,2 мл) и воде (0,2 мл) добавляли ^метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-карбоксамид (12 мг, 0,045 ммоль), карбонат цезия (15 мг, 0,045 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (1,8 мг, 0,0023 ммоль). Реактор очищали Ν2 и затем нагревали в герметизированной пробирке при 120°С в течение 1 ч. Данные ЬСМ8 и ВЭЖХ показали, что реакция была полной. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=498,1.
Пример 95. 6-{1-[2-(4-Пиримидин-5-ил-фенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. ЬСМ8: (М+Н)=442,1.
Пример 96. 6-(1-{2-[4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин
- 48 026126
Стадия 1. 4-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-3,6дигидропиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат.
Это соединение получали, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. ЬСМ8: (М+Н)=545,2.
Стадия 2. Гидрохлорид 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-7-ил} циклопропил)хинолина.
4-{4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-трет-бутилкарбоксилат (36,0 мг, 0,0661 ммоль) растворяли в 4М хлорида водорода в 1,4диоксане (5,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток промывали ацетонитрилом в азеотропных условиях. Сырой материал использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=445,0.
Стадия 3. 6-(1-{2-[4-(1-Ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин.
К раствору 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7ил}циклопропил)хинолин гидрохлорида (12 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и ацетонитриле (1 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (23,0 мкл, 0,132 ммоль; ~5 экв.) и ацетилхлорид (3,8 мкл, 0,053 ммоль; ~2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, гасили МеОН и очищали непосредственно ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=487,1.
Пример 97. 6-[1-(2-{4-[1-(Метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7 -ил)циклопропил]хинолин
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-(1-{2-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин гидрохлорида, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 96. ЬСМ8: (М+Н)=523,2.
Пример 98. N,N-Диметил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил] фенил}пиридин-2-карбоксамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 94. ЬСМ8: (М+Н) = 512,3.
Пример 99. 6-(1-{2-[4-Фенил-(1Н-имидазол-1-ил)]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил) хинолин
К раствору 6-{1-[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолина (15 мг, 0,034 ммоль) и 1Н-имидазола (2,77 мг, 0,0407 ммоль) в 1,4-диоксане (0,50 мл) добавляли (1δ,2δ)-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин (0,96 мг, 0,0068 ммоль), йодид медиД) (0,64 мг) и карбонат калия (9,84 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=430,4.
Пример 100. 2-Фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имида- 49 026126 зо [ 1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Стадия 1. 6-{ 1-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (80,0 мг, 0,297 ммоль, пример 7, стадии 1-5) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,088 г, 0,36 ммоль) в изопропиловом спирте (3 мл) и каплю воды нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9 с помощью триэтиламина. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с Е!ОАс в СН2С12 (0-60%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 459,9/461,9.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-1-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропилхинолина (0,060 г, 0,13 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия(11) (0,02 г, 0,05 ммоль), карбоната натрия (0,016 г, 0,16 ммоль) и ацетата палладия (0,001 г, 0,006 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,0 мл, 11 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в СН2С12 (0-5%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=407,1.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензонитрил (40,0 мг, 0,0984 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (0,6 мл, 0,006 моль) перемешивали при 110°С в течение ночи. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток совместно упаривали с толуолом и высушивали, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 426,0.
Стадия 4. 2-Фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли к смеси 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,2 мг, 0,012 ммоль), транс-4аминоциклогексанол гидрохлорида и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл) при 0°С и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н) = 523,0.
Пример 101. N-Циклопропил-2-фтор-4-[7-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. ЬСМ8: (М+Н)=465,0.
Пример 102. 2-Фтор-Н-метил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
Это соединение получали исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6в форме соли ТФК, илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. ЬСМ8: (М+Н)=439,1.
Пример 103. 2-Фтор-Н-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогич- 50 026126 ные используемым в примере 100. ЬСМ8: (М+Н)=509,1.
Пример 104. 2-Фтор-4-(7-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 100. ЬСМ8: (М+Н)=425,1.
Пример 105. 4-[7-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-Ъ] [ 1,2,4]триазин-2-ил] -Ν-Сгетрагидрофуран-2-илметил)бензамид
Стадия 1. Метил 4-(оксоацетил)бензоат.
К раствору метилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты (25 г, 0,14 моль) в диметилсульфоксиде (300 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды медленно добавляли раствор бромида водорода в воде (48%, 48 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь лили в воду со льдом. Осадок отфильтровывали и высушивали, получая желаемый продукт (15,6 г, 79%).
Стадия 2. 4-(Диэтоксиацетил)метилбензоат.
Смесь 4-(оксоацетил)метилбензоата (13,5 г, 0,0702 моль), этилортоформиата (29 мл, 0,18 моль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,7 г) в толуоле (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой материал хроматографировали на силикагеле, получая желаемый продукт (15,4 г, 82%). ЬСМ8: (М+№) = 289,0.
Стадия 3. 4-(3-Оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(диэтоксиацетил)метилбензоата (15,4 г, 0,0578 моль), гидрохлорида семикарбазида (7,1 г, 0,064 моль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (12 мл, 0,069 моль) в 1,2-дихлорэтане (150 мл) и метаноле (2 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. К смеси добавляли дополнительные 0,1 экв. гидрохлорида семикарбазида. Смесь перемешивали при 95°С в течение 1 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток нагревали с обратным холодильником с уксусной кислотой (100 мл) и водой (1,0 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали, получая количественный выход сырого материала, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4. 4-(3-Хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Смесь 4-(3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил) метилбензоата (13,4 г, 0,0580 моль), фосфорилхлорида (30 мл, 0,3 моль) в хлороформе (50 мл) нагревали с обратным холодильником (температура масляной бани приблизительно 100°С) в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрировали, чтобы удалить избыток фосфорилхлорида. Остаток растворяли в метиленхлориде и вливали в воду со льдом и тщательно нейтрализовали К2СО3. Органический слой отделяли и водный раствор экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивали над №-ь8О+ концентрировали и далее очищали хроматографией, получая желаемый продукт (2,5 г, 17%). ЬСМ8: (М+Н) = 249,9.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ в м.д., 3,98 (с, 3Н), 8,18 (д, 2Н), 8,24 (д, 2Н), 8,96 (с, 1Н).
Стадия 5. 4-(3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоат.
Раствор 4-(3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (180 мг, 0,721 ммоль) и 2М аммиака в изопропиловом спирте (5 мл, 10 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и осадок отфильтровывали, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н2О+Н)=249,0.
Стадия 6. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (160 мг, 0,70 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (200 мг, 0,83 ммоль) в изопропиловом спирте (6 мл) нагревали при 110°С в течение 24 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин, и затем летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в СН2С12 (060%), получая желаемый продукт (130 мг, 44%). ЬСМ8: (М+Н)=421,1.
Стадия 7. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6- 51 026126 илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоата (30,0 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), метаноле (0,3 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и устанавливали на рН 2 с помощью конц. НС1. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток высушивали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ§: (М+Н)=408,1.
Стадия 8. 4-[7-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] -Ы-(тетрагидрофуран-2-илметил) бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (10,0 мг, 0,0245 ммоль), (тетрагидрофуран-2-ил)метанамина (8,0 мг) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ§: (М+Н)=4 91,1.
Пример 106. ^(Пиридин-2-илметил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил] бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=498,1.
Пример 107. ^Циклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=447,1.
Пример 108. ^Циклобутил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
О
О'
Это соединение получали в
форме соли илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=4 60,1.
Пример 109. Ν-(1 -Пиридин-2-илциклопропил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=524,1.
Пример 110. ^(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогич- 52 026126 ные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=479,1.
Пример 111. ^[(1§)-1-бензил-2-гидрокси Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид этил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=541,1.
Пример 112. (3К)-1-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3 -ол
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=477,1.
Пример 113. 4-(7-(1 -(Хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил)-Н-(тетра-
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105. ЬСМ§: (М+Н)=491,1.
Пример 114. ^Циклопропил-Х-метил-4-[7 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Гидрид натрия (0,54 мг, 0,013 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору Νциклопропил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамида (3,0 мг, 0,0067 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли метилйодид (1,2 мкл, 0,020 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. ЬСМ§ показала, что реакция была полной. Смесь разбавляли метанолом и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ§: (М+Н)=460,1.
Пример 115. ^[1-(Метоксиметил)циклопропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [1-(Гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,17 мл, 0,0018 моль) добавляли к раствору 1-[(бензилокси)карбонил]аминоциклопропанкарбоновой кислоты (0,35 г, 0,0015 моль) и триэтиламина (0,25 мл, 0,0018 моль) в ТГФ (5,0 мл) при -10°С. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (0,11 г, 0,0030 моль) в воде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь тщательно гасили 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАе. Экстракт промывали насыщенным NаΗСΟз, солевым раствором, высушивали над Μ§§Ο4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт (0,32 г, 97%). ЬСМ8: (М+Н)=222,0, (М+№) = 244,0.
Стадия 2. [1-(Метоксиметил)циклопролил]бензилкарбамат.
- 53 026126
К раствору [1-(гидроксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (0,32 г, 0,0014 моль) в метиленхлориде (5,0 мл) добавляли последовательно при температуре окружающей среды измельченный в порошок М8 4 Α, Ν,Ν,Ν',Ν' -тетраметил-1,8-нафталиндиамин (0,77 г, 0,0036 моль) и триметилоксоний тетрафторборат (0,43 г, 0,0029 моль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали Е!ОАс. Фильтрат промывали 1н. НС1, водой, солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с Е!ОАс в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт (140 мг, 41%). ЬСМ8: (М+Н) = 236,1.
Стадия 3. 1-(Метоксиметил)циклопропанамин.
К раствору [1-(метоксиметил)циклопропил]бензилкарбамата (400,0 мг, 1,700 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли Рй/С (50,0 мг) и перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой Целита. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=102,1.
Стадия 4. Ν-[1 -(Метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо-[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=491,1.
Пример 116. ^[1-(Метоксиметил)циклобутил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. ЬСМ8: (М+Н)=505,3.
Пример 117. ^[(18)-1-(метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 115. ЬСМ8: (М+Н)=507,1.
Пример 118. ^[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. [4-(Гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-трет-бутилкарбамат.
Этилхлорформиат (0,234 мл, 0,00245 моль) добавляли при -10°С к раствору 4-[(третбутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,341 мл, 2,45 ммоль) в ТГФ (6,8 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, фильтровали и промывали ТГФ. К фильтрату при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (0,15 г, 4,1 ммоль) в воде (1,0 мл) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1, экстрагировали Е!ОАс. Экстракт промывали насыщенным NаНСОз, солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Ыа)=254,1; (М-100+Н)=132,1.
Стадия 2. [4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-трет- бутилкарбамат.
К раствору [4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-трет-бутилкарбамата (0,89 г, 3,8 ммоль) в метиленхлориде (19,2 мл) при температуре окружающей среды добавляли последовательно измельченный в порошок М8 4 Α, ^^№,№-тетраметил-1,8-нафталиндиамин (2,0 г, 9,6 ммоль) и триметилоксоний тетрафторборат (1,1 г, 7,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, фильтровали через слой Целита и промывали Е!ОАс. Фильтрат промывали водным раствором Си8О4, водой, солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с
- 54 026126
ЕЮАс в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Να) = 268,0.
Стадия 3. 4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин гидрохлорид.
К раствору [4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-трет-бутилкарбамата (0,45 г, 0,0018 моль) в ЕЮАс (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=146,2.
Стадия 4. ^[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=535,2.
Пример 119. 4-[7-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-^1,3-тиазол-2илбензамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,0 мг, 0,012 ммоль), 1,3-тиазол2-амина (2,3 мг, 0,024 ммоль) и Ц^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфата (7,0 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=490,0.
Пример 120. ^Пиримидин-4-ил-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 119. ЬСМ8: (М+Н)=485,1.
Пример 121. №[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. (2К)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пропил диметилкарбамат.
Ν,Ν-Диметилкарбамоилхлорид (0,12 мл, 0,0013 моль) добавляли к раствору [(1К)-2-гидрокси-1метилэтил]-трет-бутилкарбамата (0,150 г, 0,856 ммоль), 4-диметиламинопиридина (0,02 г, 0,2 ммоль) и пиридина (0,14 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕЮАс и промывали 1н. НС1, насыщенным раствором NаΗСОз и солевым раствором. Органические слои высушивали над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексанах (0-30%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. (2К)-2-Аминопропил диметилкарбаматгидрохлорид.
К раствору (2К)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропилдиметилкарбамата (16,0 мг, 0,0650 ммоль) в ЕЮАс (0,2 мл) добавляли 4М хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемое соединение. ЬСМ8: (М+Н)=147,1.
Стадия 3. ^[4-(Метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 105, стадия 8. ЬСМ8: (М+Н)=536,2.
Пример 122. ^{(1К)-1-[(диметиламино)карбонил]-2-метилпропил}-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
- 55 026126
Стадия 1. 3-Хинолин-6-илбут-3-ен-1-ол.
Ацетат палладия (100 мг, 0,6 ммоль) добавляли к раствору 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)хинолина (8,0 г, 31 ммоль) и 3-бром-3-бутен-1-ола (6,2 г, 41 ммоль) в толуоле (118 мл) и воде (12 мл) с последующим добавлением 2-(дициклогексилфосфино)-2',6'-диметокси-1,1'дифенила (500 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и солевым раствором. Органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (0-50%), получая желаемый продукт.
Стадия 2. 3-Хинолин-6-илбутан-1-ол.
Смесь 3-хинолин-6-илбут-3-ен-1-ола (1,0 г, 0,0050 моль), платины на угле (5 вес.% на подложке из активированного угля, влажная, тип Оедикка Р101 га/\у, 0,20 г) в метаноле (15,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода (с баллоном) при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (1,0 г, 99%). ЬСМ§: (М+Н)=202,1.
Стадия 3. 3-Хинолин-6-илбутанал.
К раствору 3-хинолин-6-илбутан-1-ола (0,060 г, 0,30 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) добавляли 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси в форме свободного радикала (0,005 г, 0,03 ммоль) и йодобензол диацетат (0,10 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в гексанах (0-40%), получая желаемый продукт (0,050 г, 84%). ЬСМ§: (М+Н) = 200,0.
Стадия 4. 2-Хлор-3-хинолин-6-илбутанал.
Ь-пролин (5,8 мг, 0,050 ммоль) добавляли при 0°С к раствору 3-хинолин-6-илбутанала (50 мг, 0,25 ммоль) в хлороформе (0,5 мл) с последующим добавлением Ν-хлорсукцинимида (36,9 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляли гексанами и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт (0,048 г, 82%). ЬСМ§: (М+Н) 234,1/236,1.
Стадия 4. 4-[7-(1-Хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)метилбензоата (50 мг, 0,217 ммоль) и 2-хлор-3-хинолин-6илбутанала (61 мг, 0,26 ммоль) в изопропиловом спирте (3,0 мл) нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (0-60%), получая желаемый продукт (0,020 г, 22%). ЬСМ§: (М+Н)=410,0.
Стадия 5. 4-[7-(1-Хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
Моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,57 ммоль) добавляли к раствору 4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоата (47 мг, 0,115 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) и воде (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ЬСМ§ показала, что реакция была полной. Смесь устанавливали с помощью конц. НС1 на рН 2. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ§: (М+Н) = 396,1.
Стадия 6. N-(1Κ)-1-[(Диметиламино)карбонил] -2-метилпропил-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (13 мкл, 0,074 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (9,70 мг, 0,0245 ммоль), (2К)-2-аминоN,N,3-триметилбутанамида (5,3 мг, 0,037 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (16 мг, 0,037 ммоль) в N,N-диметилформамиде(0,6 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемое соединение в форме соли ТФК. ЬСМ§: (М+Н) = 522,1.
Пример 123. N-Циклопропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (4,9 мг, 0,012 ммоль, полученной как описано в примере 7, стадии 1-10), циклопропиламина (1,4 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1- 56 026126 илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (9,6 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=439,0.
Пример 124. 2-Фтор-И-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7 -(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=438,1.
Пример 125. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]-Н-(тетрагидро2Н-пиран-4 -ил) бензамид
соли
Это соединение получали в форме
ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=483,1.
Пример 126. (3К)-1-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил} пирролидин-3 -ол
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н) = 469,1.
Пример 127. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
соли
Это соединение получали в форме
ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=399,0.
Пример 128. 2-Фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=497,1.
Пример 129. 6-{2-[3-Фтор-4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-7-илметил} хинолин
К раствору 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ъ] [1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (6,5 мг, 0,015 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли (1§,2§)-Ы,№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,42 мг,
- 57 026126
0,0030 ммоль), йодид меди(1) (0,28 мг, 0,0015 ммоль), 1Н-имидазол (2,0 мг, 0,030 ммоль) и карбонат калия (4,34 мг, 0,0314 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМЗ: (М+Н)=422,0.
Пример 130. 3-{2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]фенил}-1,3оксазолидин-2 -он
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 6-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина с использованием процедур, аналогичных используемым в примере 129. ЬСМЗ: (М+Н) = 4 41,1.
Пример 131. Ν-( 1 З)-2,2-диметил- 1-[(метиламино)карбонил] пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. (2З)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (160 мкл, 0,90 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 2-фтор-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (90,0 мг, 0,225 ммоль), (2З)-2-амино3,3-диметил-трет-бутилбутаноата гидрохлорида (63 мг, 0,281 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (150 мг, 0,34 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и добавляли к водному раствору ацетонитрила. Осадки отфильтровывали, высушивали, получая желаемый продукт (0,093 г, 72%). ЬСМЗ: (М+Н)=569,5.
Стадия 2. (2З)-2-(2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановая кислота.
Трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 0,013 моль) добавляли к раствору (2З)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилбутаноата (0,092 г, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМЗ: (М+Н)=513,4.
Стадия 3. ^(1З)-2,2-Диметил-1-[(метиламино)карбонил]пропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (20 мкл, 0,11 ммоль) добавляли при 0°С к смеси соли ТФК (2З)-2-(2фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (19,2 мг, 0,0376 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (25 мг, 0,056 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМЗ: (М+Н)=526,4.
Пример 132. Ν-(1 З)-1-[(Диметиламино)карбонил] -2,2-диметилпропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК (2З)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМЗ: (М+Н)=540,4.
Пример 133. ^[(1З)-1-(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
- 58 026126
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из соли ТФК (28)-2-(2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=552,5.
Пример 134. Ν-{(18)-1-[(диметиламино)карбонил] -3 -метилбутил} -2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=540,4.
Пример 135. 2-ФторМ-{(1К)-3-метил- 1-[(метиламино)карбонил]бутил}-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=526,4.
Пример 136. №{(1К)-1-[(диметиламино)карбонил]-3-метилбутил}-2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=540,4.
Пример 137. Ν-[(1Κ)-1 -(азетидин-1 -илкарбонил)-3-метилбутил]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 131. ЬСМ8: (М+Н)=552,5.
Пример 138. 3-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}пропаннитрил
- 59 026126
Стадия 1. 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин.
Бром (3,8 г, 24 ммоль) в хлороформе (20 мл) добавляли к суспензии 1,2,4-триазин-3-амина (1,92 г, 20,0 ммоль) в хлороформе (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 ч. Смесь промывали насыщенным NаΗСОз. Органический слой отделяли, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали смесью ацетон/гексаны (1/1) и фильтровали, получая продукт (0,78 г, 22%) в форме твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ в ррт, 8,40 (с, 1Н), 7,42 (ушир., 2Н); ^СΜδ: (М+Н) = 175,2/177,2; (М+Н+Н2О) = 193,2/195,2.
Стадия 2. 6-[1-(1-Этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин.
Карбонат натрия (510 мг, 4,8 ммоль) в воде (1 мл) добавляли к смеси 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (0,420 г, 2,40 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,766 г, 2,88 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (7 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали смесью СН2С12/Е!2О и фильтровали, получая желаемый продукт (0,39 г, 69%). ΡΟ^δ: (М+Н) = 235,4.
Стадия 3. 6-[2-(1Н-Пиразол-4-ил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7 -ил]метилхинолин.
Смесь 6-[1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амина (390,0 мг, 1,665 ммоль) и 2хлор-3-хинолин-6-илпропанала (480 мг, 2,2 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл) нагревали при 110°С в течение 2 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли 0,2 мл концентрированной НС1 и перемешивали до полного удаления защитных групп. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, получая желаемый продукт (0,35 г, 64%). ^СΜδ: (М+Н)=328,3.
Стадия 4. 3-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пропаннитрил.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14 мкл, 0,092 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(1Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) и 2-пропеннитрила (4,0 мкл, 0,061 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ^СΜδ: (М+Н)=381,3.
Пример 139. 4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1илацетонитрил
Гидрид натрия (2,4 мг, 0,061 ммоль) добавляли при температуре окружающей среды к раствору 6[2-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10,0 мг, 0,0305 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (0,2 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли бромацетонитрил (4,1 мкл, 0,061 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ^СΜδ: (М+Н)=367,1.
Пример 140. 2-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}ацетамид
Карбонат цезия (40 мг, 0,12 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (10 мг, 0,0305 ммсль) и 2-бромацетамида (0,0084 г, 0,061 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при 60° С в течение ночи и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ^СΜδ: (М+Н)=385,3.
Пример 141. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат
Стадия 1. 4-[(Метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
К раствору 4-гидроксипиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,30 г, 1,5 ммоль) в метиленхлориде (4 мл) и триэтиламине (0,42 мл, 3,0 ммоль), охлажденному в бане со льдом, добавляли метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали 1н. НС1, солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества (0,41 г, 98%). ^СΜδ: (М+№) = 302,3.
- 60 026126
Стадия 2. 4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
Смесь 6-[2-(1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (101 мг, 0,308 ммоль), 4-[(метилсульфонил)окси]пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,17 г, 0,62 ммоль) и карбоната цезия (0,30 г, 0,92 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи.
Смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (14 мг). ЬСМ8: (М+Н)=511,2.
Стадия 3. 6-[2-(1-Пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолин.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,014 г, 0,027 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=411,1.
Стадия 4. 4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (4,0 мкл, 0,051 ммоль) добавляли к раствору 6-[2-(1-пиперидин-4-ил-1Нпиразол-4-ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (7,0 мг, 0,017 ммоль) и триэтиламина (9,5 мкл, 0,068 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=469,1.
Пример 142. 2-Фтор-Н-[(18,28)-2-гидроксициклопентил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=483,4.
Пример 143. 2-Фтор-Н-(2-гидроксиэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=443,2.
Пример 144. 2-Фтор-Н-[1 -(метоксиметил)циклобутил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н) = 497,2.
Пример 145. 2-Фтор-Н-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=527,4.
- 61 026126
Пример 146. ^(Циклопропилметил)-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, пропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты пользуемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=453,2.
Пример 147. 2-Фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-Н-(тетрагидро 2Н-пиран-4-илметил)бензамид исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклоиспользуя процедуры, аналогичные ис-
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=497,4.
Пример 148. ^[2-Этил-(диметиламине)]-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2 -ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=470,4.
Пример 149. 2-Фтор-И-(2-пиперидин-1-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=510,2.
Пример 150. 2-Фтор-Ы-[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=510,4.
Пример 151. 2-Фтор-Ы-(пиридин-2-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 152. 2-Фтор-Н-(пиридин-3-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триа- 62 026126 зин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 153. 2-Фтор-Н-(пиридин-4-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1, 2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=490,4.
Пример 154. 2-Фтор-И-(2-пиридин-2-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,1.
Пример 155. 2-Фтор-И-(1-пиридин-3-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,3.
Пример 156. 2-Фтор-И-(1-пиридин-4-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=504,3.
Пример 157. 2-Фтор-И-[(1§)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]-4-[7-(хинолин-6-илметил) имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=499,3.
- 63 026126
Пример 158. 2-Фтор-И-[1 -(гидроксиметил)циклопентил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение
из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н) = 497,2.
Пример 159. 2-Фтор-И-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Стадия 1. 6-1-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолин.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (100,0 мг, 0,3716 ммоль, полученного, как описано в примере 7, стадии 1-5) и 2-хлор-3-хинолин-6-илбутанала (0,10 г, 0,44 ммоль, полученного, как описано в примере 122, стадии 1-4) в изопропиловом спирте (3 мл) нагревали при 110°С в течение 48 ч. Смесь устанавливали на рН 9, добавляя триэтиламин. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (0-8%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). ЬСМ8: (М+Н) = 448/450,0.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил.
Смесь 6-1-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]этилхинолина (0,100 г, 0,223 ммоль), тригидрата гексацианоферрата калия(11) (30 мг, 0,06 ммоль), карбоната натрия (0,047 г, 0,45 ммоль) и ацетата палладия (2 мг, 0,01 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (1,2 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч. ЬСМ8 показала, что реакция была полной. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс, промывали водой, солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с МеОН в метиленхлориде (0-10%), получая желаемый продукт (0,10 г, 60%). ЬСМ8: (М+Н) = 395,0.
Стадия 3. 2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойная кислота.
2-Фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензонитрил (50,0 мг, 0,127 ммоль) в конц. соляной кислоте (0,6 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель удаляли (вода/толуол), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=414,0.
Стадия 4. 2-Фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (6,4 мкл, 0,037 ммоль) добавляли при 0°С к смеси 2-фтор-4-[7-(1хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты (5,1 мг, 0,012 ммоль), транс-4аминоциклогексанола гидрохлорида (3,7 мг, 0,024 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (8,1 мг, 0,018 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ЬСМ8: (М+Н)=511,0.
Пример 160. 2-Фтор-Н-метил-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ8: (М+Н)=427,1.
Пример 161. N-Циклопропил-2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид
- 64 026126
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ§: (М+Н)=453,0.
Пример 162. 2-Фтор-К-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 2-фтор-4-[7-(1-хинолин-6илэтил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 159. ЬСМ§: (М+Н)=4 97,0.
Пример 163. 2-Фтор-Х-(2-метокси-1-метилэтил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойная кислота.
Раствор карбоната натрия (1,4 г, 0,014 моль) в воде (8 мл) добавляли к смеси 4-бром-2фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин2-амина (1,5 г, 6,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,3 г, 0,2 ммоль) в толуоле (16 мл) и этаноле (8 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь промывали простым эфиром (3x10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали с помощью 1н. НС1 на рН 7,0 и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=234,1.
Стадия 2. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензойной кислоты (0,20 г, 0,86 ммоль) и хлор-(1хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 моль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н) = 425,0.
Стадия 3. 2-Фтор-Х-(2-метокси-1-метилэтил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид.
Смесь 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (19 мг, 0,045 ммоль), 1-метоксипропан-2-амина (8 мг, 0,090 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (40 мг, 0,090 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (31 мкл, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=496,1.
Пример 164. 6-{1-[6-(3-Фтор-4-[(3§)-3-фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин <1 ©γ ГЛ Г \
<' 'Ν' Ύ Ά ,-Ά .
ρ γ-.· : и λ· %' Ν
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ§: (М+Н)=49 6,1.
Пример 165. 2-Фтор-Ы-(пиридин-2-илметил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а]пиримидин-6-ил]бензамид ©н Η
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ§: (М+Н)=515,1.
Пример 166. 2-Фтор-Х-( 1 -пиридин-2-илциклопропил)-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо
- 65 026126 [1,2-а] пиримидин-6 -ил] бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=541,1.
Пример 167. 2-Фтор-^( 1 -пиридин-2-илпирролидин-3-ил)-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
У О /таял / νΝ ί К л ..--/ У
Α N
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=570,2.
Пример 168. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-^[(3К)тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=494,2.
Пример 169. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]^-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=508,2.
Пример 170. ^Циклопропил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин6-ил]бензамид л 0 — / \ ]!
4ЧгЛн' ν γ н рЛ
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=464,1.
Пример 171. 2-Фтор-№[( 18)-1-(метоксиметил)-2-метилпропил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=524,1.
Пример 172. 2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
- 66 026126
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=424,0.
Пример 173. 2-Фтор-^метил-^2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. А№-Диметил^-пиридин-2-илэтан-1,2-диамин.
Смесь 2-фторпиридина (0,485 г, 5 ммоль), А№-диметил-1,2-этанедиамина (1,32 г, 15 ммоль) и карбоната натрия (1,59 г, 15 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток совместно упаривали с 1,4-диоксаном (х2) и затем высушивали, получая желаемый продукт (810 мг, 98%).
Стадия 2. 2-Фтор-^метил-^2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМ8: (М+Н)=472,3.
Пример 174. 2-Хлор-^метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоат.
Раствор карбоната калия (0,39 г, 2,8 ммоль) в воде (3 мл) добавляли к смеси 4-бром-2хлорметилбензоата (0,49 г, 2,0 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2амина (0,31 г, 1,4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,08 г, 0,07 ммоль) в толуоле (5,3 мл) и этаноле (3 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток перекристаллизовывали из метанола и простого эфира. Осадок собирали фильтрацией и промывали простым эфиром, получая желаемый продукт (0,22 г, 59%). ЬСМ8: (М+Н) = 264,0/266,0.
Стадия 2. 2-Хлор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоат.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-хлорметилбензоата (0,22 г, 0,83 ммоль) и хлор(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (0,20 г, 0,83 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой продукт, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=455,1/457,1.
Стадия 3. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 2-хлор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]метилбензоата (180,4 мг, 0,41 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (34 мг, 0,82 моль) в метаноле (0,99 мл) и воде (0,33 мл) перемешивали при 40°С приблизительно в течение 3 ч. Смесь устанавливали на рН 5, добавляя 4н. НС1 в 1,4-диоксане. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток высушивали, получая сырой продукт, который загрязняли ЫС1 и непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЬСМ8: (М+Н)=441,0/443,0.
Стадия 4. 2-Хлор-^метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,081 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (0,027 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,2 мл, 0,4 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (14 мг, 0,032 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт.
- 67 026126
ЬСМ8: (М+Н)=454,1/456,0.
Пример 175. 2-ХлорШ-циклопропил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ§: (М+Н)=480,1/482,0.
Пример 176. 2-Хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]Ш(тетрагидрофуран-3 -ил)бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ§: (М+Н)=510,0/512,1.
Пример 177. 2-Хлор-Ы-( 1 -пиридин-2-илэтил)-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ§: (М+Н)=545,1/547,1.
Пример 178. 6-(1-{6-[4-(Азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорфенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил}циклопропил)хинолин
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ§: (М+Н)=480,1/482,0.
Пример 179. 2-ХлорШ-( 1 -пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ§: (М+Н)=586,0/588,1.
Пример 180. 2-ХлорШ-[1 -метил-2-(пиридин-2-илокси)этил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6- 68 026126 ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=575,1/577,1.
Пример 181. 2-Хлор-Ы-( 18)-1-[(диметиламино)карбонил] -2-метилпропил-4-[3 -(1 -хинолин-6илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-хлор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 174. ЬСМ8: (М+Н)=567,1/569,1.
Пример 182. 2-Циклопропил-5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]изоиндолин-1-он
О
Стадия 1. 4-Бром-2-(бромметил)метилбензоат.
Смесь 4-бром-2-метилметилбензоата (0,7 г, 0,003 моль), Ν-бромсукцинимида (0,65 г, 0,0037 моль) и пероксида бензоила (0,038 г, 0,00016 моль) в тетрахлорметане (30 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через силикагель, элюируя дихлорметаном, затем простым диэтиловым эфиром. Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30% ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,86 г, 90%).
Стадия 2. 5-Бром-2-циклопропилизоиндолин-1-он.
Смесь 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата (0,13 г, 0,42 ммоль), циклопропиламина (0,034 мл, 0,49 ммоль) и карбоната калия (0,090 г, 0,65 ммоль) в этаноле (0,9 мл) перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30% ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,10 г, 94%). ЬСМ8: (М+Н) = 252,0/254,0.
Стадия 3. 5-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-циклопропилизоиндолин-1-он.
Раствор карбоната калия (0,10 г, 0,75 ммоль) в воде (0,7 мл) добавляли к смеси 5-бром-2циклопропилизоиндолин-1-она (0,095 г, 0,38 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-амина (0,12 г, 0,56 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,02 г, 0,02 ммоль) в толуоле (1,4 мл) и этаноле (0,7 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои промывали солевым раствором, высушивали безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанола в дихлорметане, получая желаемый продукт (0,046 г, 46%). ЬСМ8: (М+Н)=267,1.
Стадия 4. 2-Циклопропил-5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он.
Смесь 5-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-циклопропилизоиндолин-1-она (20 мг, 0,075 ммоль) и хлор-(1хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (18 мг, 0,075 ммоль) в изопропиловом спирте (0,5 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=458,1.
Пример 183. 2-Этил-5 -[3-(1 -хинолин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] изоиндолин1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. ЬСМ8: (М+Н)=446,1.
Пример 184. 2-(2-Метокси-1 -метилэтил)-5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] изоиндолин- 1-он
- 69 026126
К.
Ν и
'Э1,,...
'Ν \ . 1- >
ν'Ν
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. ЬСМ8: (М+Н)=490,2.
Пример 185. 2 -(Пиридин-2 -илметил) -5-[3-(1 -хино лин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин6-ил] изоиндолин- 1-он о /а
Ίί /=
Ч ’7“”Ч Ул 'ϊ-.,ν мА
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. ЬСМ8: (М+Н)=509,1.
Пример 186. 2-Метил-5-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]изоиндолин-1-он
Это соединение получали из 4-бром-2-(бромметил)метилбензоата, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 182. ЬСМ8: (М+Н)=432,1.
Пример 187. Ν-Этил-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} циклопропанкарбоксамид
Стадия 1. 1-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропан-трет-бутилкарбоксилат.
Раствор карбоната натрия (0,56 г, 0,0052 моль) в воде (5,0 мл) добавляли к смеси 1-(4бромфенил)циклопропан-трет-бутилкарбоксилата (0,78 г, 0,0026 моль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,87 г, 0,0039 моль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,2 г, 0,0001 моль) в толуоле (10 мл) и этаноле (5 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин, гасили водой (5 мл) и промывали простым эфиром (3x10 мл). Осадок в водном слое отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая желаемый продукт (0,40 г, 60%). ЬСМ8: (М+Н) = 256,1.
Стадия 2. 1-{4-[3-(1-Хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоновая кислота.
Смесь 1-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенил]циклопропанкарбоновая кислота (0,22 г, 0,86 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,21 г, 0,86 ммоль) в этаноле (8 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (0,12 г, 31%). ЬСМ8: (М+Н)=447,1.
Стадия 3. Ν-Этил-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} циклопропанкарбоксамид.
Смесь 1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}циклопропанкарбоновой кислоты (20 мг, 0,045 ммоль), этиламина (2,4 мг, 0,054 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (24 мг, 0,054 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (23 мкл, 0,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=474,1.
Пример 188. Ν-(1 -Пиридин-2-илэтил)-1-{4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в приме- 70 026126 ре 187. ЬСМ8: (М+Н)=551,2.
Пример 189. Ν-[1 -Метил-2-(пиридин-2-илокси)этил] -1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}циклопропанкарбоксамид
Это соединение получали из 1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]фенил}циклопропанкарбоновой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 187. ЬСМ8: (М+Н)=581,2.
Пример 190. 2-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} 2-гидрокси-И-метилацетамид
Стадия 1. 2-(4-Бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-Н-метилацетамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,2 мл, 0,001 моль) добавляли к смеси (4-бром-2фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты (0,1 г, 0,4 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,24 мл, 0,48 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (0,21 г, 0,00048 моль) в метиленхлориде (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанола в дихлорметане, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 261,9/263,9.
Стадия 2. 2-[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-гидрокси-И-метилацетамид.
Смесь 2-(4-бром-2-фторфенил)-2-гидрокси-И-метилацетамида (0,4 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (0,11 г, 0,48 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,01 г, 0,01 ммоль) и карбоната калия (0,16 г, 1,2 ммоль) в толуоле (0,6 мл) и 1,4-диоксане (0,6 мл) нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали 10% метанолом в дихлорметане. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле с 10% метанолом в дихлорметане, получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 277,0.
Стадия 3. 2-2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил-2гидрокси-И-метилацетамид.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторфенил]-2-гидрокси-Н-метилацетамида (18 мг, 0,066 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (19 мг, 0,079 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=4 68,1.
Пример 191. 2-{2-Фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил} 2-гидрокси-N,N-диметилацетамид
Это соединение получали из (4-бром-2-фторфенил)(гидрокси)уксусной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 190. ЬСМ8: (М+Н)=482,1.
Пример 192. N-(3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-№этилмочевина
В(
Р
ны о
А
НН -\
Стадия 1. [3-(3-Оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
трис-(Дибензилиденацетон)дипалладий (0,10 г, 0,00011 моль) и три-трет-бутилфосфоний тетрафторборат (0,064 г, 0,00022 моль) в колбе эвакуировали и снова наполняли Ν2 (3 раза). Затем добавляли 1,4-диоксан (7,0 мл) с последующим последовательным добавлением (3-бромфенил)-третбутилкарбамата (2,00 г, 0,00735 моль), 2-пропен-1-ола (0,854 г, 0,0147 моль), N-циклогексил-N-метил- 71 026126 циклогексанамина (1,7 г, 0,0088 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с 40% ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,5 г, 30%).
Стадия 2. [3-(2-Хлор-3-оксопропил)фенил]трет-бутилкарбамат.
Ν-Хлорсукцинимид (0,27 г, 0,0020 моль) добавляли при 0°С к смеси [3-(3-оксопропил)фенил]-третбутилкарбамата (0,50 г, 0,0020 моль) и Ό-пролина (0,05 г, 0,0004 моль) в метиленхлориде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 30% ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (0,50 г, 88%). ЬСМ8: (М+Н) = 209,9/211,9.
Стадия 3. (3-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-третбутилкарбамат.
Смесь 6-(4-бром-3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (19 мг, 0,070 ммоль) и [3-(2-хлор-3оксопропил)фенил]-трет-бутилкарбамата (20 мг, 0,070 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н)=498,0/500,0.
Стадия 4. 3-[2-(4-Бром-3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метиланилин.
Смесь (3-[2-(4-бром-3 -фторфенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилфенил)-трет-бутилкарбамата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии. ЬСМ8: (М+Н)=397,9/399,9.
Стадия 5. ^(3-[2-(4-Бром-3 -фторфенил)имидазо [ 1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-7 -ил] метилфенил)-№этилмочевина.
Изоцианатоэтан (1,3 мкл, 0,019 ммоль) добавляли к смеси 3-[2-(4-бром-3-фторфенил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метиланилина (5 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламина (7,0 мкл, 0,050 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл). После перемешивания реакционной смеси при температуре окружающей среды в течение 30 мин, ее очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (2 мг, 30%). ЬСМ8: (М+Н)=469,0/470,8.
Пример 193. 2-(2,3-Дихлорфенил)-7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-3амин
Смесь 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамина (19 мг, 0,076 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6илциклопропил)ацетальдегида (22 мг, 0,091 ммоль) в этаноле (0,50 мл) перемешивали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (12 мг, 35%). ЬСМ8: (М+Н) = 447,3/449,2/451,2.
Пример 194. 2,3-Дифтор-^метил-4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Стадия 1. 1-[2-Хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-дион.
К охлажденной (0°С) смеси (1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (9,9 г, 47 ммоль), Όпролина (1,1 г, 9,4 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (6,26 г, 46,9 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок отфильтровывали, получая желаемый продукт. Фильтрат хроматографировали на силикагеле с ЕЮАс в метиленхлориде (10%), получая хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегид, который загрязняли пирролидин-2,5-дионом (13,0 г) и который через несколько дней автоматически превращался в желаемый продукт. Полный полученный желаемый продукт 16 г. ЬСМ8: (М+Н)=345,0/347,0.
Стадия 2. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойная кислота.
Смесь 4-(дигидроксиборил)-2,3-дифторбензойной кислоты (0,47 г, 2,3 ммоль), 5-бромпиримидин-2амина (0,44 г, 2,6 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,1 г, 0,1 ммоль) и карбоната калия (0,96
- 72 026126 г, 7,0 ммоль) в толуоле (4,0 мл), этаноле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч.
После охлаждения до температуры окружающей среды, смесь промывали простым эфиром, чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на рН 6 с помощью 1н. НС1. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н) = 252,9.
Стадия 3. 2,3-Дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойная кислота.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2,3-дифторбензойной кислоты (15 мг, 0,060 ммоль) и 1-[2-хлор1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (1,0 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (9 мг, 40%). ЬСМ§: (М+Н) = 443,0.
Стадия 4. 2,3-Дифтор-Н-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид.
Смесь 2,3-дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензойной кислоты (9,0 мг, 0,020 ммоль), метиламина (2М в ТГФ, 0,02 мл, 0,041 ммоль), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (11 мг, 0,024 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (11 мкл, 0,061 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н)=456,0.
Пример 195. 6-Дифтор-И-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид
Это соединение получали из 4-(дигидроксиборил)-2,6-дифторбензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 194. ЬСМ§: (М+Н) = 456,0.
Пример 196. 2-Фтор-И-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензолсульфонамид
Стадия 1. 4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-Н-метилбензолсульфонамид.
4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (100 мг, 0,36 ммоль) добавляли к смеси метиламина (2М в ТГФ, 0,275 мл, 0,55 ммоль) и триэтиламина (0,10 мл, 0,73 ммоль) в метиленхлориде (2,0 мл). Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаНСОз (1,0 мл) и концентрировали, получая сырое промежуточное соединение в воде. Смесь промежуточного соединения в воде, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (81 мг, 0,36 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0,02 ммоль), карбоната калия (150 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (2,0 мл) и этаноле (1,0 мл) нагревали при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды к смеси добавляли простой эфир и твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и простым эфиром, получая желаемый продукт (0,086 г, 83%). ЬСМ8: (М+Н) = 282,9.
Стадия 2. 2-Фтор-И-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензолсульфонамид.
Смесь 4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фтор-Н-метилбензолсульфонамида (20 мг, 0,07 ммоль) и 1-[2хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (24 мг, 0,07 ммоль) в этаноле (0,4 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ§: (М+Н) = 474,0.
Пример 197. N,N-Диметил-2-{3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] 1Н-пиразол-1-ил}ацетамид
Стадия 1. [3-(2-Аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил]трет-бутилацетат.
К раствору 1Н-пиразол-5-илбороновсй кислоты (0,2 г, 2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли 1,1-диметилэтилбромацетат (0,38 г, 2 ммоль) и карбонат калия (0,74 г, 0,0054 моль). Реакци- 73 026126 онную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 5-бромпиримидин-2-амин (0,40 г, 2,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1 г, 0,09 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=276,0.
Стадия 2. 3-[3-(1 -Хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] -1Н-пиразол-1 -илтрет-бутилацетат.
Смесь [3-(2-аминопиримидин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-трет-бутилацетата (16 мг, 0,058 ммоль) и 1[2-хлор-1-гидрокси-2-(1-хинолин-6-илциклопропил)этил]пирролидин-2,5-диона (20 мг, 0,058 ммоль) в этаноле (0,3 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (10 мг, 37%). ЬСМЗ: (М+Н)=467,0.
Стадия 3. У^Диметил-2-{3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Нпиразол-1-ил)ацетамид.
Смесь 3- [3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил-третбутилацетата (10 мг, 0,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и метиленхлориде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении.
Остаток [ЬСМЗ: (М+Н) = 411,0] растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл) и обрабатывали диметиламином (2М в ТГФ, 0,016 мл, 0,032 ммоль), бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфатом (11 мг, 0,026 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (11 мкл, 0,064 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=438,1.
Пример 198. ^[(1З)-1 -(азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил] -2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Стадия 1. (2З)-2-(2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил] бензоиламино)-3,3 -диметил-трет-бутилбутаноат.
Это соединение получали из 2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 163. ЬСМЗ: (М+Н)=594,2.
Стадия 2. (2З)-2-(2-Фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3 -диметилбутановая кислота.
Смесь (2З)-2-(2-фтор-4-[3-( 1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметил-трет-бутилабутаноата (60 мг, 0,1 ммоль) в 2,0 мл 4н. НС1 в 1,4-диоксане перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, получая желаемый продукт в форме соли НС1. ЬСМЗ: (М+Н)=538,1.
Стадия 3. ^[(1З)-1 -(Азетидин-1-илкарбонил)-2,2-диметилпропил] -2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (14 мкл, 0,084 ммоль) добавляли к смеси (2З)-2-(2-фтор-4-[3-(1хинолин-6-илциклопропил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)-3,3-диметилбутановой кислоты (15 мг, 0,028 ммоль), гидрохлорида азетидина (3,9 мг 0,042 ммоль) и бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (18 мг, 0,042 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи реакционную смесь очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМЗ: (М+Н)=577,2.
Пример 199. ^[2-(Диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо [1,2-а] пиримидин-6 -ил] бензамид
Стадия 1. 2-[(4-Бром-2-фторбензоил)амино]метилпропаноат.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (2,0 мл, 0,011 моль) добавляли к смеси гидрохлорида 2аминометилпропаноата (0,64 г, 0,0046 моль), 4-бром-2-фторбензойной кислоты (1,0 г, 0,0046 моль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (2,12 г, 0,00479 моль) в Ν,Νдиметилформамиде (10,0 мл, 0,129 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при темпе- 74 026126 ратуре окружающей среды, гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным №2804, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с 60%-ым ЕЮАс в гексанах, получая желаемый продукт (1,33 г, 96%). ЬСМ8: (М+Н) =303,9/305,9.
Стадия 2. 2-{[4-(2-Аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]амино}пропановая кислота.
Раствор карбоната калия (0,35 г, 2,5 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к смеси 2-[(4-бром-2фторбензоил)амино]метилпропаноата (0,5 г, 1,6 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин-2-амина (0,28 г, 1,3 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,07 г, 0,06 ммоль) в толуоле (4 мл) и этаноле (2 мл). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром (3x10 мл), чтобы удалить примеси. Водный слой устанавливали на рН 7 водным раствором НС1 и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт (0,40 г, 100%). ЬСМ8: (М+Н)=305,0.
Стадия 3. 2-(2-Фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропановая кислота.
Смесь 2-[4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-фторбензоил]аминопропановой кислоты (0,20 г, 0,66 ммоль) и хлор-(1-хинолин-6-илциклопропил)ацетальдегида (0,19 г, 0,79 ммоль) в этаноле (4,0 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь концентрировали, получая сырой продукт. ЬСМ8: (М+Н) = 496,1.
Стадия 4. N-[2-(Диметиламино)-1-метил-2-оксоэтил]-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил) имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид.
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (31 мкл, 3,18 ммоль) добавляли к смеси 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропионовой кислоты (29,7 мг, 0,06 ммоль), диметиламина (4,0 мг, 0,09 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфата (40 мг, 0,09 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 10), получая желаемый продукт. ЬСМ8: (М+Н) =523,1.
Пример 200. N-(2-Азетидин-1-ил-1 -метил-2-оксоэтил)-2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил) имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2а]пиримидин-6-ил]бензоиламино)пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. ЬСМ8: (М+Н)=535,1.
Пример 201. 2-Фтор-И-2-[ (3К)-3-метоксипирролидин-1-ил]-1-метил-2-оксоэтил-4-[3-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид
Это соединение получали из 2-(2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2a] пиримидин-6-ил]бензоиламино) пропановой кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 199. ЬСМ8: (М+Н)=579,2.
Пример 202. 2-Фтор-И-[( 1 -гидроксициклопропил)метил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2b] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из 4-[7-(1-хинолин-6илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензойной кислоты, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 123. ЬСМ8: (М+Н)=469,1.
Пример 203. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] -1Нпиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат
- 75 026126
Стадия 1. 4-(Цианометилен)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат.
К раствору 1,0М трет-бутоксида калия в ТГФ (26,3 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор диэтилцианометилфосфоната (4,47 мл, 0,0276 моль) в ТГФ (33,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и затем снова охлаждали до 0°С. К реакционной смеси затем добавляли раствор 4-оксо-1-пиперидин-трет-бутил-карбоксилата (5,0 г, 0,025 моль) в ТГФ (6,72 мл). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. После гашения водой смесь экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали. Сырую смесь очищали на силикагеля при элюировании ЕЮАс в гексанах (0-60%), получая желаемый продукт (5,4 г, 96,81%). ^СΜδ: (М+№) = 244,9, (М-56+Н)=167,0.
Стадия 2. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1 -ил} пиперидин-1 -трет-бутилкарбоксилат.
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (68 мкл, 0,46 ммоль) добавляли к смеси 6-[2-(1Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]метилхинолина (50,0 мг, 0,153 ммоль) и 4-(цианометилен)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,068 г, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь очищали хроматографией на силикагеле с ЕЮАс в СН2С12 (0-70%), получая желаемый продукт (30 мг, 35,7%). ΙΑΑΙδ: (М+Н)=550,5.
Стадия 3. (4-{4-[7-(Хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрил.
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору 4-(цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] -1Н-пиразол-1 -ил}пиперидин-1 -трет-бутилкарбоксилата (0,015 г, 0,000027 моль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт в форме соли ТФК, которую непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. ^СΜδ: (М+Н)=450,5.
Стадия 4. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1-ил}пиперидин-1-метилкарбоксилат.
Метилхлорформиат (2,6 мкл, 0,033 ммоль) добавляли к раствору (4-{4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила (5,0 мг, 0,011 ммоль) и триэтиламина (6,2 мкл, 0,044 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (рН 2), получая желаемый продукт в форме соли ТФК. ^СΜδ: (М+Н)=508,5.
Пример 204. 4-(Цианометил)-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Нпиразол-1 -ил} пиперидин-1 -этилкарбоксилат
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. ^СΜδ: (М+Н)= 522,4.
Пример 205. (1-Ацетил-4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-
Это соединение получали в форме соли ТФК, исходя из (4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-4-ил)ацетонитрила, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 203, стадия 4. ^СΜδ: (М+Н)= 492,4.
Пример А. Тесты ш νίΙΐΌ фермента с-Ме! киназы.
Соединения скринировали ш νίΙΐΌ в отношении их способности ингибировать активность с-Ме! ки- 76 026126 назы. Значения 1С50 соединений в отношении ингибирования с-Ме! киназы определяли, как описано в литературе с некоторыми модификациями (\Уапд, X. е! а1., Мо1. Саисег Ткег. 2003, 2(11): 1085-1092; СаПс, М. е! а1., Сгоайса Скет1са1 АСТА. 2005, 78(3):367-374). Кратко, для теста использовали слитый белок, содержащий меченный гистидином каталитический домен с-Ме! (1иу1!годеи, # РУ3143). Измерения 1С50 были основаны на степени фосфорилирования поли-О1и-Туг (Ыдта-АИпск, # Р0275), который высеивали (0,01 мг/лунка) на микропланшеты с 96 лунками (Ρ&Ό кук!етк, # ΌΥ990). Реакцию осуществляли в 50 мкл раствора, содержащего 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МиС12, 10 мМ МдС12, 0,5 мМ ОТТ, 100 мкМ №3УО4, 5 мМ АТФ (Се11 81диа1шд Тескпо1оду, # 9804) и серийные разведения индивидуальных соединений. Реакция длилась в течение 25 мин при 30°С. После того как реакция была закончена, содержимое планшетов отбрасывали. Планшеты затем промывали ТВ8-Т (250 мкл/лунка, 5х) и затем блокировали ТВ8-Т, содержащим 1% В8А, в течение 2 ч. Содержимое планшетов отбрасывали и затем добавляли 100 мкл (на лунку) меченного пероксидазой антифосфотирозинового антитела (81дта, # А5964), разбавленного (1:60000) в ТВ8-Т, содержащем 1% В8А, и инкубировали в течение 1 ч. Планшеты промывали ТВ8-Т (250 мкл/лунка, 5х) и затем проводили цветную реакцию, используя 100 мкл (смесь 1:1) Н2О2 и тетраметилбензидина (Ρ&Ό 8ук!етк, # ΌΥ999). Реакцию останавливали через несколько минут с помощью 100 мкл 2н. Н28О4. Оптическую плотность сразу измеряли, используя устройство для считывания микропланшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения 1С50 вычисляли с помощью программного обеспечения ОгаркРай Рпкт. Для киназы определяли линейный диапазон (т.е. интервал времени, в течение которого скорость оставалась эквивалентной начальной скорости), и определения 1С50 осуществляли в пределах этого диапазона.
\Уапд, X., е! а1. Ро!еи! апй ке1есйуе шЫЬкогк оГ !ке Ме! [кера!осу!е дго\\1к ГасЮг/ксаПег Гас!ог (НОР/8Р) гесер!ог] 1угокше ктаке Ь1оск НОР/8Р-шйисей !итог се11 дго\\1к аий шуаыои. Мо1. Саисег Ткег. 2003, 2(11): 1085-1092, СаПс, М., е! а1. Р1ауоио1йк ак иййЬПоР9' оГ Ьск апй Руи кшакек. Сгоайса Скеписа АСТА. 2005, 78(3):367-374.
Данные 1С50 для некоторых соединений по изобретению приведены ниже.
Пример Ь-Ме5 1Сьо (нМ)
1 <500
2 <500
3 <500
4 <500
5 <500
6 <500
7 <500
8 <500
9 <500
10 <500
11 <500
12 <500
13 <500
14 <500
15 <500
16 <3000
17 <500
18 <500
19 <500
20 <500
21 <500
22 <500
23 <500
24 <500
25 <500
- 77 026126
53 <500
54 <500
55 <500
56 <500
57 <500
58 <500
59 <500
60 <500
61 <500
62 <500
63 <500
64 <500
65 <500
66 <500
67 <500
68 <500
69 <500
70 <500
71 <500
72 <500
73 <500
74 <500
75 <500
76 <500
77 <500
78 <500
79 <500
ео <500
81 <2000
82 <500
83 <500
84 <500
85 <500
86 <500
87 <500
88 <500
89 <3000
90 <500
91 <500
92 <500
93 <500
94 <500
95 <500
96 <500
97 <500
98 <500
99 <500
100 <500
101 <500
102 <500
103 <500
- 78 026126
Пример В. Тесты пролиферации/выживания клеток
Линии клеток, представляющие собой клетки различных форм человеческого рака (желудка 8Νυ-1 и 8υΝ-5, легкого А549 и КС1-Н441, глиобластомы υ-87, толстой кишки НТ-29, почек 786-0, поджелудочной железы РС-3) могут быть получены из Атепсап Туре Си1!иге Со11ес1юп и обычно поддерживаются в культуральных средах и в условиях, рекомендованных АТСС. Оптимальная плотность клеток, используемая в тесте пролиферации/выживания, может быть предварительно определена для индивидуальных линий клеток. Соединения скринируют в отношении их способности ингибировать пролиферацию/выживание клеток и определяют значения 1С50. Ниже приведены типовые протоколы для тестов пролиферации/выживания клеток 8Νυ-5 и 8Νυ-1. Клетки 8Νυ-5 и 8Νυ-1 высеивают в 96-луночные планшеты для клеточной культуры с плотностью 4000 клеток/лунка и 2000 клеток/лунка, соответственно, в подходящей среде, содержащей 2% РВ8 и дополняют серийными разведениями индивидуальных соединений в конечном объеме 100 мкл/лунка. После инкубации в течение 72 ч к каждой лунке добавляют 24 мкл реагента Се11Тйег 96® АЦиеои8 Опе 8о1и!юп (Рготеда, # О3581) (конечная концентрация = 333 мкг/мл), и планшеты инкубируют в течение еще 2 ч при 37°С в термостатах. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя устройство для считывания микропланшетов при 490 нм с коррекцией длины волны при 650 нм. Значения 1С50 вычисляют с использованием программного обеспечения ОгарЬРаб Рп8т. Для тестов пролиферации с использованием клеток А549, ΝΟΉ441, υ-87, НТ-29, 786-0 и РС-3, клетки сначала выдерживают в течение 48 часов в условиях с низким содержанием сыворотки (0,1-0,5% РВ8 в подходящих культуральных средах), затем обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 2 часов. После обработки клеток НОР (50 нг/мл) (К&И, # 294-НОN) в течение 24 ч добавляют реагент Се11ТЬег 96® АЦиеои8 Опе 8о1и!юп, и планшеты инкубируют в течение 2 ч. Результаты регистрируют спектрофотометром для считывания планшетов. Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Пример С. Клеточные тесты фосфорилирования с-Ме!.
Ингибирующее действие соединений на фосфорилирование с-Ме! на релевантных линиях клеток (клетки рака желудка 8Νυ-5, легкого А549 и КС1-Н441, глиобластомы υ-87, толстой кишки НТ-29, почек 786-0 и поджелудочной железы РС-3 и линия клеток ИИУЕС) может быть оценено с использованием анализов иммуноблоттинга и тестов фосфорилирования с-Ме!, основанных на методе ЕЫ8А. Клетки выращивают в подходящих культуральных средах и обрабатывают различными концентрациями индивидуальных соединений. Для клеток 8Νυ-5, НТ-29, 786-0, клетки выращивают в соответствующей среде, дополненной 0,2% или 2% РВ8, и обрабатывают соединениями в течение 3-4 ч. Получают белковые из цельных клеток, используя реагенты и протокол (# РNN0011), полученные от Вю8оигсе 1п!егпабопа1, с небольшими модификациями. Кратко, экстракты белка получают инкубацией в лизирующем буфере с ингибиторами протеазы и фосфатазы [50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 100 мМ №С1, 1,5 мМ МдС12, 10% глицерина, 1% ТгЪоп Х-100, 1 мМ ортованадата натрия, 1 мМ фторида натрия, апротинин (2 мкг/мл), дейпептин (2 мкг/мл), пепстатин А(2 мкг/мл) и фенилметилсульфонилфторид (1 мМ)] при 4°С. Экстракты белка очищают от продуктов распада клеток центрифугированием при 14000хд в течение 20 мин. Для клеток
- 79 026126
А549, Н441, И-87 и РС-3, клетки выдерживают в сыворотке (0,2% РВ8) в течение по меньшей мере 24 ч, затем предварительно обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 1 ч. Экстракты целых клеток получают после обработки клеток НОР (50 нг/мл) в течение 10 мин.
Анализ методом иммуноблоттинга.
Релевантные антитела получают из коммерческих источников: поликлональные антитела кролика, включающие анти-с-Ме! человека (8ап!а О Вю!есЬио1оду, # кс-161) и анти-фосфорилированный-с-Ме! (Вюкоигсе 1п1егпа11опа1, ρΥ 1230/4/5 и ρΥ1003). Для иммуноблоттинга 10-20 мкг экстракта белка, полученного в индивидуальных условиях обработки, разделяют электрофорезом на 10% геле 8И8-РАОЕ и переносят электрическим способом на нитроцеллюлозную (или РУЭР) мембрану. Мембрану блокируют в РВ8, содержащем 3% молока и 0,1% Тгееи-20, в течение 1 ч и затем инкубируют с первичным анти-сМе! антителами в блокирующем растворе в течение 1 ч. После 3 промывок мембрану инкубируют с подходящими конъюгированными с хреном вторичными антителами в течение 1 ч. После финальной промывки блот инкубируют с реагентом для детекции хемилюминесценции в течение 5 мин и экспонируют на рентгеновскую пленку. Изображения просматривают, определяют количественно и корректируют с общим с-Ме!, и вычисляют значения 1С50. Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными.
ЕЬ18А.
Экстракты клеточного белка анализируют, используя набор человеческий фосфо-с-Ме! ЕЬ18А согласно инструкциям изготовителя (К&И ЗуЧепъ, #^ΥС2480). Оптимальные количества экстрактов белка предварительно определяют для индивидуальных линий клеток. Кратко, для проведения теста подходящие количества экстрактов белка захватывают с помощью антитела анти-с-Ме! человека в течение 2 ч в 96-луночных микропалншетах. После промывки добавляют антитело для детекции (НКРконъюгированное антифосфотирозиновое антитело) и инкубируют в течение 2 ч. После дополнительной промывки в каждую лунку добавляют 100 мкл раствора субстрата (смесь 1:1 Н2О2 и тетраметилбензидина), и реакцию останавливают с помощью 2н. Н28О4 в течение подходящего количества времени в ходе проявления цвета. Оптическую плотность измеряют в линейном диапазоне, используя микроспектрофотометр для считывания планшетов при 450 нм с коррекцией длины волны при 540 нм. Значения 1С50 вычисляют с использованием программного обеспечения ОгарЬРай Рпмп Соединения, имеющие 1С50 10 мкМ или меньше, считают активными.
Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь будут очевидны для специалиста из предшествующего описания. Такие модификации также находятся в рамках приложенной формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патент и публикации, процитированные в настоящей заявке, полностью включена в настоящее описание путем ссылки.
1. Соединение формулы I

Claims (40)

  1. формула изобретения или его фармацевтически приемлемая соль, в которой
    А представляет собой Ν или СН;
    (а) причем когда А обозначает Ν,
    Су1 представляет собой фенил, хинолинил или хиноксалинил, каждый из которых необязательно замещен метоксигруппой;
    Су2 представляет собой фенил, гетероарил, Сз^циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 группами -Α-Χ'-Υ'-Ζ', где группа -Α'-Χ'-Υ'-Ζ' представляет собой галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С£-6галоалкил, галосульфанил, ΟΝ, NО2, N3, ОКа2, 8Ка2,
    С(О)КЬ2, СОММУ ИКс2С(О)ОКа2,
    8(О)КЬ2, 8(О)МКММ\
    С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, ОС(О)\К К'> МКММ\ МК С(О)К \ \К С(О)\К К';; ο2γ>02
    С(==νκ8)νκ°2κ02, мкс2с(=мк8)мкс2к‘
    Ь2
    8(О)2КЬ2, ММ 8(ОмК ' или 81ОМКМК
    Р(К%, ) с2Т> ^2·
    Р(ОКе2)2,
    Р(О)Ке2К£2,
    Р(О)ОКе2ОК£2,
    Ь1 обозначает СН2, СН2СН2, СНСН3, С3-7циклоалкилен, О или 8;
    Ь представляет собой химическую связь, фенилен, гетероарилен или (СК К ),ί’(Ο)ΝΚ (СК К ), где гетероарилен содержит 5-6 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из Ο, N и 8;
    К1 обозначает Н;
    К2 обозначает Н или ΝΉ2;
    К7 и К8 независимо выбраны из Н, галогена или С1-6алкила;
    К9 обозначает Н, С1-6алкил, С2-6алкенил или С2-6алкинил;
    - 80 026126
    Ка2 и Ка4 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6 галогеналкила, С2-балкенила, С2_балкинила, фенила, Сз_7циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила, причем указанный С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, С3-7циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклоалкил-С1-6алкил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6 галогеналкила и С1-6галогеналкокси;
    КЬ2, КЬ3 и КЬ4 независимо выбраны из Н, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С3-7циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила, причем указанный С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, С3-7циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклоалкил-С1-6алкил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6 галогеналкила и С1-6галогеналкокси;
    Кс2 и К42 независимо выбраны из Н, С1-10алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, гетероарила, С3-7циклоалкила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила, С3-7 циклоалкил-С1-6алкила, гетероциклоалкил-С1-6алкила, фенил-С3-7циклоалкила, фенилгетероциклоалкила, фенилгетероарила, бифенила, гетероарил-С3-7циклоалкила, гетероарилгетероциклоалкила, гетероарилфенила и бигетероарила, причем каждый указанный С1-10алкил, С1-6галогеналкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, фенил, гетероарил, С3-7циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил-С1-6алкил, гетероарил-С1-6алкил, С3-7циклоалкил-С1-6алкил, гетероциклоалкил-С1-6алкил, фенил-С3-7циклоалкил, фенилгетероциклоалкил, фенилгетероарил, бифенил, гетероарил-С3-7циклоалкил, гетероарилгетероциклоалкил, гетероарилфенил и бигетероарил может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, С1-6гидроксиалкила, циано-С1-6 алкила, фенила, гетероарила, С(О)ОКа4, С(О)КЬ4, 8(О)2КЬ3, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-6алкокси-С1-6алкокси;
    или Кс2 и К42 вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероциклоалкил или гетероарил, каждый из которых может быть замешен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6галогеналкила, С1-6галогеналкокси, гидроксиалкила, цианоалкила, фенила, гетероарила, С(О)ОКа4, С(О)КЬ4, 8(О)2КЬ3, С1-6алкокси-С1-6алкила и С1-6алкокси-С1-6алкокси;
    Ке2 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, (С1-6алкокси)-С1-6алкила, С2-6алкинила, фенила, циклоалкила, гетероарила, гетероциклоалкила, фенил-С1-6алкила, С3-7циклоалкилС1-6алкила, гетероарил-С1-6алкила и гетероциклоалкил-С1-6алкила;
    К2 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, фенила, С3-7 циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила;
    Кд обозначает Н;
    8 = 0, 1, 2, 3 или 4; ΐ = 0, 1, 2, 3 или 4, (Ь) причем когда А обозначает СН,
    Ь1 обозначает С3-7циклоалкилен, О или 8;
    остальные переменные имеют значения, определенные в (а);
    причем гетероарил относится к ароматическому гетероциклу и содержит от 5 до 6 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8; и причем гетероциклил или гетероциклоалкил относится к неароматическому гетероциклу и содержит от 3 до 7 образующих кольцо атомов, из которых от 1 до 3 образующих кольцо атомов являются гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором А обозначает Ν.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором А обозначает СН.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су1 обозначает хинолинил.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су2 обозначает фенил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен 1, 2 или 3 группами -Α'-Χ'-Υ'-Ζ', причем по меньшей мере один из указанных -Α'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает С(О)ХКс2К42
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором когда А обозначает Ν, Ь1 обозначает СН2 или циклопропилен.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ь1 обозначает циклопропилен.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ь1 обозначает О или 8.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Ь2 обозначает химическую связь.
    - 81 026126
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су2 обозначает фенил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ'.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су2 обозначает С3-7 циклоалкил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ'.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Су2 обозначает С3-20 гетероциклоалкил, который может быть замещен 1, 2 или 3 -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ'.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К2 обозначает Н.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К7 обозначает Н.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором К8 обозначает Н.
  16. 16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, ΟΝ, NΟ2, Ν3, ОКа2 или С(ОАКс2К12.
  17. 17. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, ΟΝ, NΟ2, Ν3, ОКа2
  18. 18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором -Ψ'-Χ'-Υ'-Ζ' обозначает галоген или С(Ο)NКс2К<12
  19. 19. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу 11а
  20. 20. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу III
  21. 21. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу VIII
  22. 22. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    2-(4-фторфенил)-7-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин;
    2-(4-фторфенил)-7-[1-(4-метоксифенил)циклопропил]имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин;
    6-(1 -(2-(4-фторфенил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил)хинолин;
    6-(4-фторфенил)-3 -(1 -(4-метоксифенил)циклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин;
    6-(1 -(6-(4-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил)циклопропил)хинолин; 2-фтор-^метил-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-(4-бром-3 -фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо [ 1,2-Ъ] [1,2,4]триазин;
    2-фтор-4-(3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)^-метилбензамид;
    2-хлор-4-3-[(4-метокскфенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил^-метилбензамид;
    2-фтор-^метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-хлор^-метил-4-[3-(хинолин-6-илтио)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-фтор-4-[7 -(хинолин-6-илтио)имидазо [1,2-Ъ][ 1,2,4]триазин-2-ил]метилбензоат;
    2-(4-бром-3 -фторфенил)-7 -(4-метоксифенокси)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин;
    3 -(4-метоксифенокси)-6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин;
    6-(4-бромфенил)-3 -(4-метоксифенокси)имидазо [ 1,2-а]пиримидин; 2-хлор^-метил-4-[3-(хинолин-6-илокси)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; 2-фтор-^метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; 6-(4-бромфенил)-3-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-а]пиримидин; 2-(4-фторфенил)-7-[(4-метоксифенил)тио]имидазо[1,2-Ъ][1,2,4]триазин;
    6-{1- [6-(1Н-пиразол-1 -ил)имидазо [1,2-а] пиримидин-3 -ил] циклопропил} хинолин; 6-{1-[6-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин; А^диметил-1-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-4карбоксамид;
    ^[1-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)этил]-1-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил] -1Н-пиразол-4 -карбоксамид;
    - 82 026126
    Шциклогексил-3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид;
    3- (1 -хинолин-6-илциклопропил)-И-(тетрагидрофуран-2-илметил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6карбоксамид;
    Шциклобутил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    6-( 1-{6-[4-фенил(азетидин-1-илкарбонил)]имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил}циклопропил)хинолин; ХШдиметил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    4- [3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] -Н-(тетрагидрофуран-2-илметил) бензамид;
    Ν-(1 -бензилпирролидин-3 -ил)-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6 -ил]бе нзамид;
    Ν-(1 -пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
    Ν-(1 -пиридин-2-илэтил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    6-{ 1-[6-(4-[(3 8)-3 -фторпирролидин-1 -ил]карбонилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил}хинолин;
    Ν-[1 -(метоксиметил)циклобутил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
    Ν-(1 -пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин6-ил]бензамид;
    6-[1-(6-{4-[(3 -пиридин-2-илпирролидин-1 -ил)карбонил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил)циклопропил]хинолин;
    Шциклопропил-3 -[3-(1 -хинолин-6 -илциклопропил)имидазо [1,2-а] пиримидин-6-ил] бензамид; Ш(пиридин-2-илметил)-3-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    ХШдиметил-3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; Шметил-3-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1, 2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; (3К)-1-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил}пирролидин-3 карбонитрил;
    4-{5-[3-(1-(инолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1метилкарбоксилат;
    6-[1-(6-{6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)циклопропил]хинолин;
    ХШдиметил-4-{5-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]пиридин-2ил}пиперазин-1 -карбоксамид;
    1- {4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбонитрил;
    ХШдиметил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензолсульфонамид;
    2- фтор-Ы-метил-4-[7-(хиноксалин-6-илметил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    6-{ 1-[6-(4-хлор-1Н-пиразол-1 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил}хинолин; 6-{1-[6-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]циклопропил}хинолин;
    6-{1-[6-( 1,3-тиазол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил}хинолин;
    3 -фтор-Ы-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; (38)-1-{3-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензоил}пирролидин-3-ол;
    2.5- дифтор-Н-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2.5- дифтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид; Шциклопропил-2,5-дифтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2.5- дифтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    4-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин1-этилкарбоксилат;
    6-(1-{6-[1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил]имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил}циклопропил) хинолин;
    6-{1-[6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 -ил]циклопропил}хинолин; ХШдиметил-4-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]-1Н-пиразол-1ил} пиперидин-1 -карбоксамид;
    4-{4-[3-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] -1Н-пиразол-1 -ил}циклогексанол;
    Шметил-5-{4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ъ][1,2,4]триазин-2-ил] фенил}пиридин- 83 026126
    2-карбоксамид;
    6-{ 1-[2-(4-пиримидин-5-ил-фенил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил]циклопропил}хинолин; 6-(1-{2-[4-(1-ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин;
    6-[1-(2-{4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенил}имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил)циклопропил]хинолин;
    N,N-диметил-5-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]Ίриазин-2-ил]фенил}пиридин-2-карбоксамид;
    6-(1-{2-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-7-ил}циклопропил)хинолин; 2-фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-Ь] [1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
    N-циклопропил-2-фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] бензамид;
    2-фтор-Н-метил-4-[7 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-Н-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-4-(7 -(1 -(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)бензамид;
    4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] -Н-(тетрагидрофуран-2илметил)бензамид;
    Н-(пиридин-2-илметил)-4-|7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид;
    N-циклопропил-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-циклобутил-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-(1-пиридин-2-илциклопропил)-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    Н-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    N-[(1§)-1-бензил-2-гидроксиэтил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин2- ил]бензамид;
    (3К)-1-{4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил}пирролидин3- ол;
    4-(7-(1-(хинолин-6-ил)циклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил)-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамид;
    N-циклопропил-N-метил-4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    Ν-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин2-ил]бензамид;
    Ν-[1 -(метоксиметил)циклобутил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин2-ил]бензамид;
    N-[(1§)-1-(метоксиметил)-2-метилпропил]-4-[7-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4] триазин-2-ил]бензамид;
    N-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид;
    4-[7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил] -И-1,3-тиазол-2-илбензамид; ^пиримидинМ-илМ-р-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; N-циклопропил-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [ 1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид; 2-фтор-Н-[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    2-фтор-4-[7 -(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] -И-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)бензамид;
    (3К)-1-{2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензоил}пирролидин-3-ол; 2-фтор-4-[7 -(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-Н-(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    4-{4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]-1Н-пиразол-1-ил}пиперидин-1метилкарбоксилат;
    2-фтор-Н-[(18,2§)-2-гидроксициклопентил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамид;
    2-фтор-Н-(2-гидроксиэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-Н-[1 -(метоксиметил)циклобутил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    2-фтор-Н-[4-(метоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь]
    - 84 026126 [1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    ^(циклопропилметил)-2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-4-[7 -(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил] -^(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)бензамид;
    ^[2-(диметиламино)этил] -2-фтор-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    2-фтор-^(2-пиперидин-1-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-№[2-( 1 -метилпирролидин-2-ил)этил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-2 -ил] бензамид;
    2-фтор-^(пиридин-2-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^(пиридин-3 -илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^(пиридин-4-илметил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^(2-пиридин-2-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^( 1 -пиридин-3 -илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^( 1 -пиридин-4-илэтил)-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4-]триазин-2-ил]бензамид;
    2-фтор-^[(18)-1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропил]-4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо[1,2-Ь] [ 1,2,4]триазин-2-ил] бензамид;
    2-фтор-^[1 -(гидроксиметил)циклопентил] -4-[7-(хинолин-6-илметил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамид;
    2-фтор-^(транс-4-гидроксициклогексил)-4-[7-(1-хинолин-6-илэтил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2ил]бензамид;
    2-фтор-^метил-4-[7 -(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; ^циклопропил-2-фтор-4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид; 2-фтор-^[1 -(метоксиметил)циклопропил] -4-[7-(1 -хинолин-6-илэтил)имидазо [1,2-Ь][1,2,4]триазин2-ил]бензамид;
    2-фтор-^(2-метокси-1 -метилэтил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
    6-{ 1-[6-(3 -фтор-4-[(3 8)-3 -фторпирролидин-1-ил]карбонилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-3 ил]циклопропил}хинолин;
    2-фтор-^(пиридин-2-илметил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
    2-фтор-^( 1 -пиридин-2-илциклопропил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-фтор-^( 1 -пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] ^-[(3К)-тетрагидрофуран-3 -ил] бензамид;
    2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] ^-(тетрагидрофуран-2илметил)бензамид;
    ^циклопропил-2-фтор-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-фтор-^[( 18)-1-(метоксиметил)-2-метилпропил] -4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    2-фтор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопролил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-хлор^-метил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-хлор^-циклопропил-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-хлор-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] -^(тетрагидрофуран-3 ил)бензамид;
    2-хлор^-(1-пиридин-2-илэтил)-4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6ил]бензамид;
    6-(1-{6-[4-(азетидин-1-илкарбонил)-3-хлорфенил]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил}циклопропил)хинолин;
    2-хлор^-( 1 -пиридин-2-илпирролидин-3 -ил)-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2- 85 026126
    а] пиримидин-6-ил] бензамид;
    N-этил-1-{4-[3-(1-хинолин-6-илциклопропил)имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил]фенил}циклопропанкарбоксамид;
    Ν-(1 -пиридин-2-илэтил)-1-{4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил] фенил}циклопропанкарбоксамид;
    2-(2,3-дихлорфенил)-7-(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [1,2-Ь][ 1,2,4]триазин-3 -амин;
    2,3-дифтор-М-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    6-дифтор-И-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензамид;
    2-фтор-И-метил-4-[3 -(1 -хинолин-6-илциклопропил)имидазо [ 1,2-а]пиримидин-6-ил]бензолсульфонамид;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  23. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-фтор-И-метил-4-[7-(хинолин-6илметил)имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазин-2-ил]бензамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение, которое представляет собой 6-(4-фторфенил)-3-(4-метоксибензил)имидазо[1,2а]пиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль.
  25. 25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  26. 26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.23 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Способ ингибирования активности рецепторной или нерецепторной тирозинкиназы ίη νίίΓο, включающий введение указанной киназы в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой солью.
  28. 28. Способ по п.27, в котором указанная киназа принадлежит к подсемействам Ме!, ΡΌΟΡΚ, НЕК, РЬК, §гс, АЬ1 или 1ак.
  29. 29. Способ по п.27, в котором указанная киназа представляет собой с-Ме!, Κοη, ΡΌΟΡΚ бета, с-кК ЕОРК, НЕК2, КОК, й!-3, §гс, АЬ1, 1ак1,1ак2 или 1ак3 киназу.
  30. 30. Способ по п.27, в котором указанная киназа представляет собой с-Ме!.
  31. 31. Способ ингибирования сигнального пути киназы НОР/с-Ме! в клетке ίη νίίΓο, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой солью.
  32. 32. Способ ингибирования пролиферативной активности клетки ίη νίίτο, включающий введение указанной клетки в контакт с соединением по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой солью.
  33. 33. Способ ингибирования роста опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
  34. 34. Способ ингибирования метастазирования опухоли у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
  35. 35. Способ лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание связано с дисрегуляцией сигнального пути НОР/с-МЕТ, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
  36. 36. Способ по п.35, в котором указанное заболевание представляет собой рак, атеросклероз, фиброз легкого, фиброз и регенерацию почек, заболевание печени, аллергическое нарушение, воспалительное заболевание, аутоиммунное нарушение, цереброваскулярное заболевание, сердечно-сосудистое заболевание или состояние, связанное с трансплантацией органа.
  37. 37. Способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-24 или его фармацевтически приемлемой соли.
  38. 38. Способ по п.37, в котором указанный рак представляет собой карциному, скелетно-мышечную саркому, саркому мягких тканей или гематопоэтический злокачественный процесс.
  39. 39. Способ по п.37, в котором указанный рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, холангиокарциному, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак головы и шеи, рак почек, рак печени, рак легкого, назофарингеальный рак, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, остеосаркому, синовиальную саркому, рабдомиосаркому, МРН/фибросаркому, лейомиосаркому, саркому Капоши, множественную миелому, лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, острый миелогенный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, глиобластому, астроцитому, меланому, мезотелиому или опухоль Вилма.
  40. 40. Способ по п.37, где указанный рак представляет собой рак легкого, рак печени, рак желудка, глиобластому, рак молочной железы или рак почек.
EA200970501A 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы EA026126B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86084006P 2006-11-22 2006-11-22
US86145906P 2006-11-29 2006-11-29
US95723607P 2007-08-22 2007-08-22
PCT/US2007/085100 WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2007-11-19 Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970501A1 EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
EA026126B1 true EA026126B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=39166437

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970501A EA026126B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы
EA201691862A EA032254B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691862A EA032254B1 (ru) 2006-11-22 2007-11-19 Имидазотриазины и имидазопиримидины в качестве ингибиторов киназы

Country Status (36)

Country Link
US (7) US7767675B2 (ru)
EP (4) EP3443958A1 (ru)
JP (1) JP5572388B2 (ru)
KR (2) KR101532256B1 (ru)
CN (2) CN101641093B (ru)
AR (1) AR066142A1 (ru)
AU (1) AU2007323725B2 (ru)
BR (1) BRPI0719333A2 (ru)
CA (1) CA2669991C (ru)
CL (1) CL2007003341A1 (ru)
CO (1) CO6210810A2 (ru)
CR (1) CR10841A (ru)
CY (3) CY1116763T1 (ru)
DK (3) DK2497470T3 (ru)
EA (2) EA026126B1 (ru)
EC (1) ECSP099400A (ru)
ES (3) ES2398843T3 (ru)
FR (1) FR22C1060I2 (ru)
GE (1) GEP20125658B (ru)
HK (3) HK1175700A1 (ru)
HR (3) HRP20130106T1 (ru)
HU (2) HUE026659T2 (ru)
IL (4) IL198716A (ru)
LT (1) LT3034075T (ru)
ME (2) ME01507B (ru)
MX (1) MX2009005144A (ru)
MY (2) MY188335A (ru)
NL (1) NL301209I2 (ru)
NO (4) NO346024B1 (ru)
NZ (1) NZ577127A (ru)
PL (3) PL2497470T3 (ru)
PT (3) PT2497470E (ru)
RS (3) RS57741B1 (ru)
SI (3) SI2497470T1 (ru)
TW (1) TWI429432B (ru)
WO (1) WO2008064157A1 (ru)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101391900B1 (ko) 2005-12-13 2014-05-02 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된 피롤로［2,3-ｂ］피리딘 및 피롤로［2,3-ｂ］피리미딘
WO2007120729A2 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Merck & Co., Inc. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
CA2660836A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
MY188335A (en) * 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
KR101549876B1 (ko) 2007-06-13 2015-09-03 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
JP5524071B2 (ja) * 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
JP5576802B2 (ja) 2008-02-28 2014-08-20 ノバルティス アーゲー Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
ES2643363T3 (es) * 2008-05-21 2017-11-22 Incyte Holdings Corporation Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparación de las mismas
US20110269740A1 (en) * 2008-07-02 2011-11-03 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
FR2933982A1 (fr) * 2008-07-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
UY32049A (es) * 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
KR20110114663A (ko) * 2009-02-13 2011-10-19 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 융합된 피리미딘
NZ596374A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
ES2487542T3 (es) 2009-05-22 2014-08-21 Incyte Corporation Derivados de N-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de cinasas Janus
BRPI1015135B1 (pt) 2009-06-29 2021-08-03 Incyte Holdings Corporation Pirimidinonas inibidoras de pi3k, composição compreendendo tais compostos, bem como usos dos mesmos
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
WO2011020861A1 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US9249145B2 (en) 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
KR101905350B1 (ko) 2009-12-31 2018-11-30 허치슨 메디파르마 리미티드 특정 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피라진, 이들의 조성물 및 이들의 사용 방법
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
SI3050882T1 (en) 2010-03-10 2018-06-29 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives, as inhibitors of JAK1
US8518945B2 (en) * 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US8410117B2 (en) * 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
US9193721B2 (en) 2010-04-14 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors
CN102985424B (zh) * 2010-04-14 2015-03-11 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
EP2571878B1 (en) * 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
JP5961187B2 (ja) 2010-12-20 2016-08-02 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン
TW201242965A (en) 2011-02-01 2012-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Ring-fused heterocyclic derivative
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013033569A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Incyte Corporation Heterocyclylamines as pi3k inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
RU2014118954A (ru) * 2011-10-12 2015-11-20 Эррэй Биофарма Инк. 5,7-ЗАМЕЩЕННЫЕ-ИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИНЫ
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
CN104245701A (zh) * 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013151913A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Tyrosine kinase inhibitor combinations and their use
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
AU2013287176C1 (en) 2012-06-13 2023-01-19 Incyte Holdings Corporation Substituted tricyclic compounds as FGFR inhibitors
RU2705095C2 (ru) * 2012-08-16 2019-11-05 Новартис Аг Комбинация ингибитора pik3 и ингибитора с-мет
UA120834C2 (uk) 2012-11-15 2020-02-25 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Лікарські форми руксолітинібу зі сповільненим вивільненням
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA3091179C (en) 2013-03-06 2023-01-17 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
CN107312009B (zh) * 2013-04-17 2022-09-20 上海医药集团股份有限公司 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
CN105579032A (zh) 2013-08-07 2016-05-11 因赛特公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
GB201321736D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
PE20161384A1 (es) 2014-02-13 2016-12-28 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd 1
CN111454188A (zh) 2014-02-13 2020-07-28 因赛特公司 作为lsd1抑制剂的环丙胺
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
TWI697500B (zh) 2014-03-14 2020-07-01 瑞士商諾華公司 針對ｌａｇ-３之抗體分子及其用途
MA39784B1 (fr) 2014-03-26 2021-03-31 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons des inhibiteurs du fgfr et du cmet destinées au traitement du cancer
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
KR20230136693A (ko) * 2014-07-25 2023-09-26 노파르티스 아게 2-플루오로-n-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 정제 제제
WO2016011658A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) * 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
ES2751669T3 (es) * 2015-02-20 2020-04-01 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR
TWI713497B (zh) * 2015-02-26 2020-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 咪唑并嘧啶及咪唑并三衍生物及包含該衍生物之醫藥組成物
CR20170389A (es) 2015-02-27 2018-01-26 Incyte Corp Sales de inhibidor de p13k y procesos de preparación
TN2017000375A1 (en) 2015-03-10 2019-01-16 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
CA2981998A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Imidazo isoindole derivative, preparation method therefor and medical use thereof
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
MY195058A (en) 2015-05-22 2023-01-05 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Heterocyclicalkyl Derivative Compounds as Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3317301B1 (en) 2015-07-29 2021-04-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
BR112018002553A8 (pt) 2015-08-12 2023-01-24 Incyte Corp Sais de um inibidor de lsd1
JP2019502695A (ja) * 2015-12-17 2019-01-31 ノバルティス アーゲー ＰＤ−１に対する抗体分子とＣ−Ｍｅｔ阻害剤との組合せおよびその使用
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
KR102482200B1 (ko) 2016-01-27 2022-12-27 우니페르지타에트 취리히 가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도
CN114456176A (zh) * 2016-03-28 2022-05-10 因赛特公司 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
EA201892395A1 (ru) 2016-04-22 2019-04-30 Инсайт Корпорейшн Лекарственные составы ингибитора lsd1
EP3464267B1 (en) * 2016-05-23 2020-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH New phenylpyrazolylacetamide compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496000A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 蚌埠学院 一种3‑氟‑4‑溴‑苯乙酮的合成方法
DK3842442T3 (da) 2016-12-22 2024-02-05 Prec Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af arginaseaktivitet
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US20200172628A1 (en) 2017-06-22 2020-06-04 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
KR20200088397A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 칠드런'즈 메디컬 센터 코포레이션 신규 이미다조피리미딘 화합물 및 그의 용도
EP3710007A4 (en) 2017-11-14 2021-12-15 Children's Medical Center Corporation USE OF IMIDAZOPYRIMIDINE TO MODULATE HUMAN IMMUNE RESPONSE
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
SG11202009441PA (en) 2018-03-30 2020-10-29 Incyte Corp Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
CN110526916B (zh) * 2018-05-23 2021-07-13 海创药业股份有限公司 氘代Capmatinib化合物及其用途
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN108530337B (zh) * 2018-06-25 2020-11-03 南华大学 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CA3118093A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk1/clk and uses thereof
MX2021007426A (es) * 2018-12-20 2021-09-08 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina e imidazopiridina como inhibidores de cinasa-2 de tipo receptor de activina.
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113329792A (zh) 2019-02-15 2021-08-31 诺华股份有限公司 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
EP4077389A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Novartis AG Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
WO2021173476A1 (en) * 2020-02-24 2021-09-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds, pharmaceutical formulations, and methods for treatment of cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111825678A (zh) * 2020-06-05 2020-10-27 连庆泉 一种卡马替尼的制备方法
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
WO2022007752A1 (zh) * 2020-07-06 2022-01-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
CN113896732B (zh) * 2021-10-13 2023-09-12 沈阳红旗制药有限公司 抗癌药物卡马替尼的制备方法及其应用
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer
CN116903627B (zh) * 2023-05-15 2024-01-16 云白药征武科技(上海)有限公司 一种咪唑并三嗪硫代苯甲酰胺衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001043978A (ja) * 1999-07-29 2001-02-16 Mitsui Chemicals Inc 有機電界発光素子
WO2006124354A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20070191376A1 (en) * 2005-12-23 2007-08-16 ZOU Dong Bicyclic heteroaryl compounds
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1411859A (en) 1920-12-08 1922-04-04 Marchand Robert Process for preparing hydrate of terpin
US2837520A (en) * 1955-05-26 1958-06-03 Ind Chimica Profarmaco S R L Fluorescent materials on the basis of tetrazoindenes
US4209621A (en) * 1979-04-27 1980-06-24 American Cyanamid Company (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
DE3311753A1 (de) 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
JPS6337347A (ja) 1986-08-01 1988-02-18 Fuji Photo Film Co Ltd 直接ポジカラ−画像形成方法
JPS63199347A (ja) 1987-02-14 1988-08-17 Konica Corp 鮮鋭性の向上した高感度ハロゲン化銀写真感光材料
JPS63310891A (ja) 1987-06-12 1988-12-19 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ピリダジン化合物
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JPH0313934A (ja) 1989-06-12 1991-01-22 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
JP2664264B2 (ja) 1990-02-15 1997-10-15 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真乳剤及びこれを用いた写真感光材料
FR2662163A1 (fr) 1990-05-16 1991-11-22 Lipha Nouvelles 8-amino-1,2,4-triazolo(4,3-a) pyrazines, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JPH04251243A (ja) 1991-01-09 1992-09-07 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
FR2671551B1 (fr) * 1991-01-15 1993-03-12 Adir Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5232618A (en) 1991-09-30 1993-08-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substantially constant boiling compositions of difluoromethane and trifluoroethane or perfluoroethane
JPH05232618A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
DE4309285A1 (de) 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL133800A0 (en) * 1997-07-03 2001-04-30 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
ES2137113B1 (es) 1997-07-29 2000-09-16 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
DE19734311A1 (de) 1997-08-08 1999-02-11 Bosch Gmbh Robert Anordnung zur Übertragung optischer Signale mit Ersatzschaltungswirkung
JP4251243B2 (ja) 1998-11-26 2009-04-08 株式会社日立メディコ 領域拡張装置
JP2003513977A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換２−アリール−３−（ヘテロアリール）−イミダゾ［１，２−α］ピリミジン類および関連薬剤組成物および方法
ES2195943T3 (es) 1999-11-12 2003-12-16 Neurogen Corp Compuestos heteroaromaticos biciclicos y triciclicos.
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
AU2000240570A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
AU2002212530B2 (en) 2000-11-10 2006-08-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1496366A (zh) 2001-03-09 2004-05-12 �Ʒ� 作为抗炎剂的三唑并吡啶
GB0107751D0 (en) 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CA2448076A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Masahiko Hayakawa 3-quinoline-2-(1h)-ylideneindolin-2-one derivatives
DE10130167A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Bayer Ag Imidazotriazine
CA2476757A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2003080621A1 (en) 2002-03-19 2003-10-02 Merck & Co., Inc. Process and intermediates to substituted imidazopyrimidines
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
GB0210127D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0210124D0 (en) * 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10230604A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine
CA2496812A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
CN100567296C (zh) 2002-12-18 2009-12-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的三唑并哒嗪
UA80171C2 (en) * 2002-12-19 2007-08-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolopyrimidine derivatives
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
CA2529558A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Astellas Pharma Inc. Agent inducing increase in bone mass
US7250417B2 (en) 2003-07-02 2007-07-31 Sugen Inc. Arylmethyl triazolo- and imidazopyrazines as c-Met inhibitors
CA2529622A1 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Sugen, Inc. Indolinone hydrazides as c-met inhibitors
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
US7037909B2 (en) 2003-07-02 2006-05-02 Sugen, Inc. Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors
KR20060034303A (ko) 2003-07-30 2006-04-21 라보라토리오스 에스.에이.엘.브이.에이.티., 에스.에이. 암을 예방하고 치료하기 위한 치환된 이미다조피리미딘
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
AU2004284420A1 (en) 2003-09-24 2005-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-azole substituted imidazole compositions useful as inhibitors or c-Met receptor tyrosine kinase
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7144889B2 (en) 2003-10-16 2006-12-05 Hoffman-La Roche Inc. Triarylimidazoles
US7169781B2 (en) 2003-10-17 2007-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives and their use as pharmaceutical agents
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0325031D0 (en) 2003-10-27 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
TW200536851A (en) 2004-01-23 2005-11-16 Amgen Inc Compounds and methods of use
EP1711495A2 (en) 2004-01-23 2006-10-18 Amgen Inc. Quinoline, quinazoline, pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer
WO2005077953A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素縮合へテロ芳香環誘導体
CN102924458B (zh) 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
US20050277650A1 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Sundaram Venkataraman Process for preparing aripirazole hydrate
WO2005113494A2 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
WO2005121125A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Pfizer Inc. Ether-linked heteroaryl compounds
AU2005270068B2 (en) 2004-07-02 2012-04-19 Exelixis, Inc. C-Met modulators and method of use
TW200613306A (en) * 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
NZ553267A (en) * 2004-07-27 2010-09-30 Sgx Pharmaceuticals Inc Pyrrolo-pyridine kinase modulators
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
EP1804801A2 (en) 2004-10-15 2007-07-11 Biogen Idec MA, Inc. Methods of treating vascular injuries
CA2586259A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel fused imidazole derivative
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
US7459564B2 (en) 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors
WO2007008539A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Smithkline Beecham Corporation Pyranopyridine compounds
WO2007015866A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
NZ568666A (en) 2005-11-30 2011-09-30 Vertex Pharma [1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivative as inhibitors of c-Met
JP5292102B2 (ja) 2005-12-21 2013-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ チロシンキナーゼ調節剤としてのトリアゾロピリダジン類
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
CA2660836A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
AU2007309237B2 (en) 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
MY188335A (en) * 2006-11-22 2021-11-30 Incyte Holdings Corp Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
CA2688823A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic kinase modulators
ES2643363T3 (es) 2008-05-21 2017-11-22 Incyte Holdings Corporation Sales de 2-fluoro-N-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparación de las mismas
JP5714030B2 (ja) 2010-02-03 2015-05-07 インサイト コーポレーションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン
CA2832994A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Takasago International Corporation Ruthenium-diamine complex and method for producing optically active compound

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001043978A (ja) * 1999-07-29 2001-02-16 Mitsui Chemicals Inc 有機電界発光素子
WO2006124354A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20070191376A1 (en) * 2005-12-23 2007-08-16 ZOU Dong Bicyclic heteroaryl compounds
WO2007096764A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. ACERO-ALARCÓN, ET AL.: "Unusual ring closure reaction of amides with pyrimidines: novel stereoselective synthesis of hexahydroimidazoÄ1,2-cÜpyrimidines", SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE., no. 12, 1 December 1999 (1999-12-01), STUTTGART, DE., pages 2124 - 2130, XP002162761, ISSN: 0039-7881, DOI: 10.1055/s-1999-3640 *
A. VIDAL, M. L. FERRÁNDIZ, A. UBEDA, A. ACERO-ALARCÓN, J. SEPULVEDA-ARQUES, M. J. ALCARAZ: "Effect of imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives on leukocyte function", INFLAMMATION RESEARCH, BIRKHAEUSER VERLAG, BASEL., CH, vol. 50, 1 January 2001 (2001-01-01), CH, pages 317 - 320, XP002473859, ISSN: 1023-3830 *
A.B.TOMCHIN: "HETEROCYCLIC SEMICARBAZONES AND THIOSEMICARBAZONES.XLV. 1,2,4-TRIAZINOINDOLE DERIVATIVES WITH A CONDENSED IMIDAZOLE, THIAZOLE, OR TRIAZOLE RING", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY USSR (ENGLISH TRANSLATION), PLENUM PUBL. CORP., US, vol. 18, no. 6, 1 January 1982 (1982-01-01), US, pages 1103 - 1110, XP009097438, ISSN: 0022-3271 *
DRUZHININ S U, ET AL: "ACID-BASE REACTIONS OF IMIDAZOÄ1,2-bÜ-1,2,4-TRIAZINES (IMITRINES) WITH PROTON DONORS", RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY., M A I K NAUKA - INTERPERIODICA, RU, vol. 63, 1 January 1993 (1993-01-01), RU, pages 953 - 958, XP009097450, ISSN: 1070-3632 *
KRUGLENKO V P, ET AL.: "CONDENSED IMIDAZO-1,2,4-AZINES. 28. SYNTHESIS AND TRANSFORMATIONS OF 2-AROYLMETHYL-6,7-DIPHENYLIMIDAZO-(1,2-b)-1,2,4-TRIAZIN-4H-3-ONES", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, SPRINGER NEW YORK LLC, US, vol. 34, no. 2, 1 January 1998 (1998-01-01), US, pages 232 - 236, XP009097440, ISSN: 0009-3122, DOI: 10.1007/BF02315190 *
LABOUTA, IBRAHIM M.; ESHBA, NAGIL H.; SALAMA, HASSAN M.: "Potential antineoplastics: some substituted imidazoÄ1,2- bÜÄ1,2,4Ütriazines,triazinoÄ4,3-bÜÄ1,2,4Ütriazines, and imidazotriazinoÄ5,6-bÜindoles", JOURNAL OF THE SERBIAN CHEMICAL SOCIETY, SERBIAN CHEMICAL SOCIETY, BELGRADE, vol. 52, no. 9, 1 January 1987 (1987-01-01), Belgrade, pages 523 - 527, XP009097490, ISSN: 0352-5139 *
RAFFAELLO FUSCO AND SILVANO ROSSI: "Ricerche sulle triazine asimmetriche sintesis di derivati tetrazaindenioi", RENDICONTI DELL'ISTITUTO LOMBARDO DI SCIENZE E LETTERE. CLASSE DI SCIENZE MATEMATICHE E NATURALI, ISTITUTO LOMBARDO, ACCADEMIA DI SCIENZE E LETTERE, MILANO, IT, vol. 88, 1 January 1955 (1955-01-01), IT, pages 194 - 202, XP009097442, ISSN: 0375-9164 *
SILVANO ROSSI, ROBERTO TRAVE: "Pigmenti fluorescenti derivati dall'1,4,7,9-tetrazaindene", CHIMICA E L'INDUSTRIA., SOCIETA CHIMICA ITALIANO, MILANO., IT, vol. 40, 1 January 1958 (1958-01-01), IT, pages 827 - 829, XP009097437, ISSN: 0009-4315 *
WERMUTH C.G.: "MOLECULAR VARIATIONS BASED ON ISOSTERIC REPLACEMENTS", PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY, XX, XX, 1 January 1996 (1996-01-01), XX, pages 203 - 237, XP002190259 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116763T1 (el) 2017-03-15
JP5572388B2 (ja) 2014-08-13
BRPI0719333A2 (pt) 2014-02-04
US11261191B2 (en) 2022-03-01
RS57741B1 (sr) 2018-12-31
IL276928A (en) 2020-10-29
US20110136781A1 (en) 2011-06-09
NZ577127A (en) 2012-03-30
EP3034075B1 (en) 2018-07-25
PT2497470E (pt) 2016-02-22
ME01507B (me) 2014-04-20
US20160326178A1 (en) 2016-11-10
HK1225978B (zh) 2017-09-22
US8461330B2 (en) 2013-06-11
KR20150014476A (ko) 2015-02-06
NO344399B1 (no) 2019-11-25
TWI429432B (zh) 2014-03-11
NL301209I1 (nl) 2022-12-21
RS54510B1 (en) 2016-06-30
CY1121021T1 (el) 2020-05-29
AU2007323725B2 (en) 2014-02-20
EP2497470A1 (en) 2012-09-12
SI2099447T1 (sl) 2013-03-29
DK2099447T3 (da) 2013-02-18
CN101641093B (zh) 2013-05-29
IL284889B2 (en) 2023-05-01
US20230002392A1 (en) 2023-01-05
KR101532256B1 (ko) 2015-06-29
NO20200077A1 (no) 2009-07-28
IL244244A0 (en) 2016-04-21
IL284889B1 (en) 2023-01-01
GEP20125658B (en) 2012-10-10
HRP20130106T1 (hr) 2013-03-31
US10738052B2 (en) 2020-08-11
US20180282340A1 (en) 2018-10-04
IL244244B (en) 2020-09-30
PT3034075T (pt) 2018-11-05
CN103288833A (zh) 2013-09-11
HK1175700A1 (zh) 2013-07-12
ES2560435T3 (es) 2016-02-19
US20200317680A1 (en) 2020-10-08
NO346024B1 (no) 2022-01-03
CO6210810A2 (es) 2010-10-20
NL301209I2 (nl) 2023-01-24
HUE026659T2 (en) 2016-07-28
EA201691862A2 (ru) 2017-09-29
IL284889A (en) 2021-08-31
LT3034075T (lt) 2018-11-26
US20130324515A1 (en) 2013-12-05
EP3443958A1 (en) 2019-02-20
PL2099447T3 (pl) 2013-06-28
HK1136489A1 (en) 2010-07-02
TW200835481A (en) 2008-09-01
NO20091924L (no) 2009-07-28
FR22C1060I1 (fr) 2023-02-03
AU2007323725A1 (en) 2008-05-29
MY188338A (en) 2021-11-30
CN101641093A (zh) 2010-02-03
MY188335A (en) 2021-11-30
CN103288833B (zh) 2018-01-12
KR20090094299A (ko) 2009-09-04
CA2669991A1 (en) 2008-05-29
US7767675B2 (en) 2010-08-03
IL198716A0 (en) 2010-02-17
NO344864B1 (no) 2020-06-02
EP3034075A1 (en) 2016-06-22
IL276928B (en) 2022-03-01
PL3034075T3 (pl) 2019-03-29
SI2497470T1 (sl) 2016-02-29
EA201691862A3 (ru) 2017-12-29
FR22C1060I2 (fr) 2023-11-17
EA200970501A1 (ru) 2009-12-30
EP2099447A1 (en) 2009-09-16
ES2398843T3 (es) 2013-03-22
EP2497470B1 (en) 2015-10-28
US20080167287A1 (en) 2008-07-10
CA2669991C (en) 2016-01-26
WO2008064157A1 (en) 2008-05-29
AR066142A1 (es) 2009-07-29
DK2497470T3 (en) 2015-12-07
ME02372B (me) 2016-06-20
PL2497470T3 (pl) 2016-04-29
NO2022057I1 (no) 2022-12-13
HUS2200052I1 (hu) 2023-01-28
MX2009005144A (es) 2009-05-27
JP2010510319A (ja) 2010-04-02
CY1117108T1 (el) 2017-04-05
EP2497470B8 (en) 2015-12-02
EA032254B1 (ru) 2019-04-30
IL198716A (en) 2016-03-31
KR101588583B1 (ko) 2016-01-28
PT2099447E (pt) 2013-02-27
NO20190709A1 (no) 2009-07-28
ES2689444T3 (es) 2018-11-14
HRP20181622T1 (hr) 2018-12-14
EP2099447B1 (en) 2012-11-07
RS52677B (en) 2013-06-28
SI3034075T1 (sl) 2018-12-31
CR10841A (es) 2009-06-30
CL2007003341A1 (es) 2008-04-18
US9944645B2 (en) 2018-04-17
HRP20160077T1 (hr) 2016-02-12
DK3034075T3 (en) 2018-10-22
ECSP099400A (es) 2009-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11261191B2 (en) Imidazotriaines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
US8143251B2 (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors