CN1496366A - 作为抗炎剂的三唑并吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式I三唑并吡啶化合物，其中Het是可选被取代的5元杂环，含有一至二个选自氮、硫和氧的杂原子，其中至少一个所述杂原子必须是氮；R2选自由氢、(C1－C6)烷基或其他适合的取代基组成的组；R3选自由氢、(C1－C6)烷基或其他适合的取代基组成的组；s是整数0－5；还涉及它们的制备中间体、含有它们的药物组合物和它们的医药用途。本发明的化合物是有效力的MAP激酶、优选p38激酶的抑制剂。它们可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自体免疫疾病和其他障碍。

Description

作为抗炎剂的三唑并吡啶
本发明涉及新颖的三唑并吡啶、它们的制备中间体、含有它们的药物组合物和它们的医药用途。本发明的化合物是有效力的MAP激酶、优选p38激酶的抑制剂。它们可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或缺血、自体免疫疾病和其他障碍。
细胞内信号转导是细胞响应于细胞外刺激的手段。与细胞表面受体(例如蛋白质酪氨酸激酶或七种跨膜G蛋白偶联的)的属性无关的是，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信号在细胞内被进一步传送的必需机构(Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995))。蛋白激酶可以分为五类，主要的两类是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于该酶是在特定的酪氨酸还是在丝氨酸/苏氨酸残基上磷酸化它的底物(Hunter，T.Methods inEnzymology(Protein Kinase Classification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.vol.200，Academic Press；San Diego，1991)。
关于大多数生物学反应，有多种细胞内激酶参与，单独一种激酶可以参与一种以上的发信号途径。这些激酶经常是细胞溶性的，能够易位于细胞核或核糖体，在那里它们能够分别影响转录和转译活动。目前对激酶在转录控制中的参与性的理解要好于它们对转译的作用，正如有关MAP/ERK激酶参与的、生长因子诱导的信号转导的研究所述(Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.和Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995))。
尽管很多发信号途径是正常细胞的内环境稳定的一部分，不过大量细胞因子(例如IL-1和TNF)和某些其他炎症介质(例如COX-2和iNOS)是仅仅作为对应激信号例如细菌脂多糖(LPS)的响应而产生的。早期的证据提示引起LPS-诱导细胞因子生物合成的信号转导途径牵涉蛋白激酶，这些证据来自Weinstein的研究(Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993))，但是没有鉴别所牵涉的特定蛋白激酶。用相似的观点进行研究，Han(Han等，Science 265，808(1994))鉴别了鼠p38是一种激酶，它是响应于LPS而被磷酸化的酪氨酸。p38激酶在引发促炎性细胞因子生物合成的、LPS刺激的信号转导途径中的参与性的额外证据是有由Lee提供的(Lee等，Nature，372，739(1994))，他发现p38激酶(CSBP1和2)是新一类抗炎剂的分子靶。因而，抑制p38的化合物将抑制人单核细胞中的IL-1与TNF合成。这类结果已有报道(Lee等，Int.J.Immunopharmac.，10(7)，835(1988)和Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993))。
                         图1
                  MAP激酶家族：一般特性
Figure A0280628200151
现已得到承认的是，CSBP/p38是若干参与应激反应信号转导途径的激酶之一，该途径平行于并且大大独立于类似的促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAP)级联(图1)。应激信号包括LPS、促炎性细胞因子、氧化剂、UV光和渗透压，它们在CSBP/p38上游活化激酶，后者继而磷酸化苏氨酸180和酪氨酸182上的CSBP/p38，导致CSBP/p38活化。MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3已被鉴别是CSBP/p38的下游底物，它们继而磷酸化热激蛋白Hsp27。现已知道的是，MAPKAP-2是LPS诱导的TNFα生物合成所必需的(Kotlyarov等，Nature Cell Biol.，1，94(1999)，另见Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997))。
除了抑制IL-1和TNF以外，CSBP/p38激酶抑制剂还减少多种促炎性蛋白质的合成，包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2。CSBP/p38激酶的抑制剂还已显示抑制TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达、TNF诱导的细胞溶性PLA2的磷酸化与活化和IL-1刺激的胶原酶与溶基质素的合成。这些和另外的数据证明，CSBP/p38不仅参与细胞因子合成，而且参与细胞因子发信号(Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)关于CSBP/p38激酶的评述)。
白介素(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由各种细胞产生的生物物质，例如单核细胞或巨噬细胞。IL-1已被证明介导各种生物活性，这些活性被认为对免疫调节和其他生理条件例如炎症而言是重要的(例如参见Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984))。无数已知的IL-1生物活性包括T辅助细胞的活化、发热的诱导、前列腺素或胶原酶产生的刺激、嗜中性白细胞趋化性、急性期蛋白质的诱导和血浆铁水平的抑制。
有很多这样的疾病状态，其中过度的或失调的IL-产生参与加剧和/或导致该疾病。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其他急性或慢性炎性疾病状态，例如由内毒素诱导的炎性反应或炎性肠疾病、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近的证据还将IL-1活性与糖尿病和胰β细胞疾病联系起来(Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985))。
过度的或失调的TNF产生已经参与介导或加剧大量疾病，包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎症；脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物对宿主的反应、同种移植物排斥、由感染引起的发热和肌痛，例如流感、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关性复征)、瘢痕瘤生成、瘢痕组织生成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胃灼热。
白介素-8(IL-8)是由若干细胞类型产生的趋化因子，包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞。从内皮细胞产生是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导的。IL-8体外刺激大量功能。已经显示它对嗜中性白细胞、T淋巴细胞和嗜碱细胞具有化学诱引性质。另外，它还诱导正常的和特应性个体的嗜碱细胞释放组胺，以及嗜中性白细胞释放溶酶体酶和突发呼吸。IL-8还已显示增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，无需蛋白质的重新合成。这可以有助于嗜中性白细胞对血管内皮细胞的粘连。很多疾病都是以大量嗜中性白细胞浸润为特征的。与IL-8产生(它负责嗜中性白细胞趋向炎性部位的趋化性)增加有关的病症将受益于抑制IL-8产生的化合物。
IL-1和TNF影响广泛的细胞和组织，这些细胞因子以及其他白细胞派生的细胞因子是广泛疾病状态和病症的重要的决定性炎性介质。抑制这些细胞因子有利于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。
除了上述IL-1、TNF和IL-8以外，抑制经由CSBP/p38的信号转导也是若干其他促炎性蛋白质(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质素)的合成和/或作用所需的，预期对调节免疫系统的过度的破坏性活化作用而言是非常有效的机理。这种预期得到了关于CSBP/p38激酶抑制剂所述潜在的、不同的抗炎活性的支持(Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.，279(3)：1453-1461(1996)；Griswold等，Pharmacol.Comm.，7，323-229(1996))。
本领域中，关于治疗仍然需要这样的化合物，它们是细胞因子抑制性抗炎药物，也就是能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。
CSBP/p38/RK激酶抑制剂是本领域技术人员所熟知的。2000年7月13日公布的国际专利公报WO 00/40243涉及吡啶取代的吡啶化合物，称这些化合物是p38抑制剂。2000年10月26日公布的国际专利公报WO00/63204涉及取代的唑系化合物，称这些化合物是p38抑制剂。2000年6月2日公布的国际专利公报WO 00/31065涉及某些杂环化合物，称这些化合物是p38抑制剂。2000年2月10日公布的国际专利公报WO 00/06563涉及取代的咪唑化合物，称这些化合物是p38抑制剂。2000年7月20日公布的国际专利公报WO 00/41698涉及某些ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物，称这些化合物是p38抑制剂。美国专利5,716,955涉及某些取代的咪唑化合物，称这些化合物是p38抑制剂。美国专利5,716,972涉及某些吡啶基取代的咪唑化合物，称这些化合物是p38抑制剂。美国专利5,756,499涉及某些取代的咪唑化合物，称这些化合物是p38抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物
Figure A0280628200181
其中Het是可选被取代的5元杂芳基，含有一至二个选自氮、硫和氧的杂原子，其中至少一个所述杂原子必须是氮；
R2选自由氢、(C1-C6)烷基或其他适合的取代基组成的组；
R3选自由氢、(C1-C6)烷基或其他适合的取代基组成的组；
s是从零至五的整数；
及其药学上可接受的盐和前体药物。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。用于制备上述本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是构成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可以用作试剂制备酸性式I化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物构成无毒碱盐的那些。这类无毒碱盐包括但不限于从这类药理学上可接受的阳离子衍生的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，和低级烷醇铵，和其他药学上可接受的有机胺的碱盐。
本发明的化合物包括式I化合物的所有立体异构体(例如顺式与反式异构体)和所有旋光异构体(例如R与S对映体)，以及这类异构体的外消旋的、非对映异构的和其他混合物。
本发明的化合物和前体药物可以存在若干互变异构型，包括烯醇与亚胺形式、酮基与烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有这类互变异构型都包括在本发明的范围内。互变体在溶液中以互变体混合物的形式存在。在固体形式中，通常一种互变体占主导地位。即使描述了一种互变体，本发明包括这些化合物的所有互变体。
本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体表示能够被分离为转动受限制的异构体的式I化合物。
本发明的化合物可以含有烯样双键。当存在这类键时，本发明的化合物以顺式与反式构型及其混合物的形式存在。
“适合的取代基”是要表示化学上和药学上可接受的官能团，也就是不否定本发明化合物抑制活性的部分。这类适合的取代基可以由本领域技术人员按照惯例加以选择。适合取代基的说明性实例包括但不限于卤代基团、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、链烯基、炔基、羟基、氧代基团、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C＝O)-基团、氨基、烷基-与二烷基-氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基羰基、酰氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。
更具体而言，本发明还涉及下式化合物
Figure A0280628200201
其中Het是可选被取代的5元杂芳基，它与(R3)s-苯基一起选自由下列基团组成的组：
Figure A0280628200202
每个R1独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基；其中每个上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中两个R1(C1-C6)烷基可以与它们所连接的氮原子一起构成五至六元杂环基或杂芳基环；
R2选自由氢、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(R1)2-N-；其中每个上述(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中当所述R2苯基含有两个相邻的取代基时，这类取代基可以可选地与它们所连接的碳原子一起构成五至六元碳环或杂环；其中每个含有苯基的所述部分或者也可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；
每个R3独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；其中两个相邻的R3取代基可以与它们所连接的碳原子一起构成五至六元碳环或杂环；
s是从零至五的整数；
R4和R6各自独立地选自由氢、卤代或R9-B-(CH2)n-组成的组；
n是从零至六的整数；
每个B独立地是一条键、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C＝O)-、-O-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-、-(O)-(C＝O)-(NR10)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；
R5和R7各自独立地选自由下列基团组成的组：氢、R14-(CR15H)p-、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-(SO2)-、苯基-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-、[(C1-C6)烷基]2N-(SO2)-、苯基-NH-(SO2)-、(苯基)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(苯基)2N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R5和R7取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基；
p是从一至六的整数；
R9选自由氢、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中所述苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基的两个相邻的R9取代基可以与它们所连接的碳或杂原子一起构成五或六元碳环或杂环；
m是从一至六的整数；
R10是氢、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基；
R11是氢或(C1-C6)烷基；
每个R12独立地选自由氢、氨基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基组成的组；
R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；
R14选自由下列基团组成的组：氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(苯基)2N-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基组成的组；
每个R15独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；
每个R16独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；其中所述(C1-C10)杂环基可以可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基组成的组；
或者R4与R6或R4与R7或R5与R6可以与它们所连接的原子一起构成可选被取代的五至十元饱和、不饱和或芳族的环，可选地含有二至三个独立地选自NH、N、O、S、SO或SO2的杂原子；其中所述的环可以可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：氧代、卤代、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-S-、苯基-(S＝O)-、苯基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、苯基-NH-SO2-、(苯基)2N-SO2-、苯基-[N(C1-C6)烷基]-SO2-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2-N-(C＝O)-NH-、(苯基)2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂芳基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂芳基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂芳基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂环基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂环基]2-N-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)环烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)环烷基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-、苯基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-O-和(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-O-；
或其药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”以及本文所涉及其他基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，它们还可以是环状的(例如环丙基或环丁基)；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的措辞“每个所述烷基”涉及烷氧基、链烯基或烷基氨基等基团内任意前述烷基部分。优选的烷基包括(C1-C4)烷基，最优选为甲基。
本文所用的术语“环烷基”涉及单或二环碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、二环并[2.2.1]庚基、二环并[3.2.1]辛基和二环并[5.2.0]壬基等)；可选地含有1-2条双键，并且可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的措辞“每个所述环烷基”涉及如烷氧基、链烯基或烷基氨基等基团内任意前述烷基部分。优选的环烷基包括环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文所用的术语“卤代烷基”涉及被一或多个卤素取代的上述烷基基团，包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“链烯基”表示2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“(C2-C6)炔基”用于表示具有一条叁键的直链或支链烃链，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“羰基”或“(C＝O)”(用在烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基等措辞中)是指＞C＝O部分与烷基或氨基等第二部分的连接(即酰氨基)。烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)是指烷基氨基甲酸酯基。羰基在本文中也被等价地定义为(C＝O)。烷基羰基氨基涉及乙酰胺等基团。
本文所用的术语“苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-”是指下式二取代的酰胺基团
Figure A0280628200291
本文所用的术语“芳基”表示芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指芳族杂环基团，环中通常具有一个选自O、S和N的杂原子。除了所述杂原子以外，芳族基团可以可选地在环中具有至多四个N原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。特别优选的杂芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和吡唑基(这些杂芳基是R4、R5、R6和R7杂芳基所最优选的)。
本文所用的术语“杂环基”是指含有1-9个碳原子和1-4个选自N、O、S或NR’的杂原子的环状基团。这类环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪基等。这类单环饱和或部分饱和的环系的实例是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；可选地被1至3个适合的取代基取代，取代基是如上所定义的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。优选的杂环基包括四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
本发明的实施方式是这样的式I化合物，其中R2是(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基或(C1-C10)杂环基。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，可选地被一至四个基团取代，取代基独立地选自卤代、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷氧基、-CN、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-CO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、可选被取代的苯基-(C＝O)-、可选被取代的苯基-(C＝O)-O-、可选被取代的苯氧基、可选被取代的苯基-NH-(C＝O)-、可选被取代的苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、可选被取代的苯基-(C＝O)-NH-、可选被取代的苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-。
本发明的优选实施方式是这样的式I化合物，其中R2是(C1-C4)烷基。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中R2是可选被取代的(C3-C6)环烷基；其中所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每个含有苯基的所述部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；更优选地，所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中R2是可选被取代的(C1-C10)杂环基；其中所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每个含有苯基的所述部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；更优选地，所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中R2是可选被取代的(C1-C10)杂芳基；其中所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每个含有苯基的所述部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；更优选地，所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I化合物，其中R2是可选被取代的苯基；其中所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每个含有苯基的所述部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；更优选地，所述取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本发明的一种较优选的实施方式是这样的式I化合物，其中R2是(R1)2-N-，其中每个R1独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基；其中每个上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中两个R1(C1-C6)烷基可以与氮原子一起构成五至六元杂环基或杂芳基环。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中R2是(R1)2-N-，其中每个R1独立地选自氢、(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C10)杂环基；其中所述(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C10)杂环基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；更优选地，可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、甲基、羟基和氨基。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-吡咯基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
Figure A0280628200361
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ia)化合物。
本发明的优选实施方式被称为苯基-咪唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
Figure A0280628200362
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ib)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-吡唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ic)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-噁唑基-三唑并吡啶是这样的式I化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A0280628200372
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Id)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-异噁唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
Figure A0280628200373
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ie)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-吡唑基-三唑并吡啶，是这样的式I化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A0280628200381
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(If)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-噻唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ig)化合物。
本发明的另一种实施方式被称为苯基-异噻唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基团，其中该化合物具有下式：
本发明的其他实施方式包括与每种上述R2实施方式结合的那些式(Ih)化合物。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是氢。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是氢，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，B是一条键，R9是R13-(R12CH)m-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，R9是R13-(R12CH)，并且与上述R2的实施方式结合。更优选的发明实施方式是这样的式I(和I(c)、I(e)和I(f)化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，R9是R13-(R12CH)m-，m是一至六，R12和R13各自是氢。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9选自由氢和R13-(R12CH)m-组成的组；更优选地，其中R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是氢或R13-(R12CH)m-(更优选地，其中R9是R13-(R12CH)m-)；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氢或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13选自由氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氢或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13选自由氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组，并且与上述R2的实施方式结合。更优选的发明实施方式是这样的式I(和I(c)、I(e)和I(f))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10、R12和R13各自是氢。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一条键；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一条键；R9是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9是如上所述的，并且与上述R2的
实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13是如上所述的，并且与上述R2的实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7选自由R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-和(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-组成的组；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R7取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基组成的组。更优选的发明实施方式是这样的式I(c)化合物，其中R7是氢。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定义的，并且与每种上述I(c)和I(f)R4实施方式和每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7选自由氢和可选被取代的苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定义的，并且与每种上述I(c)和I(f)R4实施方式和每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至六，优选一至四；R14选自由下列基团组成的组：氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2-氨基组成的组；
每个R15独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；
每个R16独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组。
本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定义的，并且与每种上述I(c)和I(f)R4实施方式和每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至六，优选一至四；R14选自由下列基团组成的组：氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、苯氧基、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-和R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
每个R15独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；其中不超过两个所述R15基团可以不是氢；
每个R16独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(c)和I(f))化合物，其中R7是如上所定义的，并且与每种上述I(c)和I(f)R4实施方式和每种上述R2实施方式结合。
更优选的本发明实施方式是这样的式I(c)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至四；R14选自由氢、(C2-C4)链烯基、HO-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C3)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、[(C1-C4)烷基]2-氨基和(C1-C3)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；每个R15独立地选自由氢、(C1-C2)烷基、羟基和氨基组成的组。更优选的式I(c)化合物是这样的化合物，其中R4和R7取代基的混合分子量小于200AMU。更优选地，R4和R7取代基的混合分子量小于100AMU。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是氢。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是氢，并且与每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基；其中每种上述杂环基和杂芳基取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-和[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述可选被取代的(C1-C10)杂环基或(C1-C10)杂芳基，并且与每种上述R2实施方式结合。更优选的杂环基化合物是吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CR15H)p-；p是1-6；R14选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2-氨基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述R14-(CR15H)p-；p是1-6；R14是如上所定义的，并且与每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、苯氧基、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-和R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
每个R15独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；其中不超过两个所述R15基团可以不是氢；
每个R16独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组。
本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14、R15和R16是如上所定义的，并且与每种上述R2实施方式结合。
更优选的本发明实施方式是这样的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14选自由氢、(C2-C4)链烯基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-NH-(C＝O)-、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基和[(C1-C2)烷基]2-氨基组成的组；每个R15独立地选自由氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C3)烷氧基、全卤代(C1)烷氧基、氨基、(C1-C2)烷基氨基、[(C1-C2)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；其中不超过两个所述R15基团可以不是氢。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是氢。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是氢，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是零。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是零，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是从一至五的整数，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一条键；R9选自由氢、-CF3、-CN、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基或(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基可以可选地被一至三个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一条键；R9是如上所定义的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；和R9选自由氢、(C3-C10)环烷基或苯基组成的组；其中上述苯基和(C3-C10)环烷基可以可选地被一至三个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是如上所定义的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13是如上所定义的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种优选实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氢或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13选自由氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氢或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13是如上所定义的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述(R3)s实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是一至六，优选一至四；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是一至四；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；R12是氢或甲基；R13是如上所定义的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述(R2)s实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH--(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9是如上所述的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9选自由可选被取代的苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-R10-N-、-(R10-N)-、-SO2-(R10)-N-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2
实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是一条键；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是从一至六的整数，更优选一至五，更优选一至三；B是-(C＝O)-R10-N-、-(R10-N)-、-SO2-(R10)-N-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氢或甲基；每个R12独立地选自由氢或甲基组成的组；R13是如上所述的，并且与每种上述I(a)R4实施方式、I(b)R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，每个R3独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，每个R3独立地选自由卤代、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基和全卤代(C1-C6)烷基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，一个或两个R3独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、-CN和H2N(C＝O)-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，一个R3选自由苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，一个R3选自由羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)-S-、(C1-C6)烷基-SO2-和(C1-C6)-NH-SO2-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，一个R3选自由氨基、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-和苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至四的整数，一个R3选自由(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至三的整数，每个R3独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、-CN和H2N(C＝O)-组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至二的整数，每个R3独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基和-CN组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
本发明的另一种实施方式是这样的式I化合物，其中s是从零至三的整数，每个R3独立地选自由氟、氯和甲基组成的组。本发明的其他实施方式包括这样的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定义的，并且与每种上述R6实施方式、R7实施方式、R4实施方式、R5实施方式或每种上述R2实施方式结合。
具体优选的式I化合物的实例如下：
3-异丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和
6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
其他具体的式I三唑并吡啶化合物包括如下：
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-二氟甲基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异噁唑-5-基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-(4-苯基-噁唑-5-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[3-(4-氟-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-异噁唑-5-基]-甲醇；
[4-(4-氟-苯基)-5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)噁唑-2-基]甲醇；
[4-(2，4-二氟-苯基)-5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-噁唑-2-基]-甲醇；
6-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-3-吡咯烷-3-基-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(3，4-二氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-氮杂环丁烷-3-基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(3-氯-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(3-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
2-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙磺酰胺；
4-(4-氟-苯基)-5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；
4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-羧酸；
6-[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(5-间甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-苯基-6-(5-间甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-3-吡咯烷-3-基-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(3-吡咯烷-3-基-5-间甲苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(2-甲基-5-间甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-2-基-1H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
N-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；
N-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；
3-异丙基-6-(2-哌嗪-2-基-5-间甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
N-[5-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-间甲苯基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；
N-[5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-间甲苯基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；
6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(2-哌啶-4-基-5-间甲苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-异噻唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-(4-氟-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-异噻唑-5-甲酰胺；
6-[3-(4-氟-苯基)-异噻唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异噻唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-(2-氯-苯基)-6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]-5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺；
3-(2-氯-苯基)-6-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]-5-间甲苯基-2H-吡唑-3-基胺；
{6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酸乙基酯；
{6-[5-氨基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酸乙基酯；
N-乙基-2-{6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酰胺；
2-{6-[5-氨基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-N-乙基-乙酰胺；
6-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
5-(3-氯-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；
6-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
5-(3-氯-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；
6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
5-(4-氟-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；
N-[5-(4-氟-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
2-[3-(4-氟-苯基)-4-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
6-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
5-(4-氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
5-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；
2-[3-(4-氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
2-[3-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
6-[4-(3-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
[6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]-乙酸乙基酯；
3-(2-氯-苯基)-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和
3-苯基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式I所引用的那些，但实际上是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如结合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式I化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
式I化合物或其药学上可接受的盐可以用于药剂的制造，该药剂用于人或其他哺乳动物任意疾病状态的预防性或治疗性处置，该疾病状态是由这类哺乳动物细胞过度的或失调的细胞因子产生所加剧或导致的，例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞。
式(I)化合物能够抑制促炎性细胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此用在疗法中。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影响广泛的细胞和组织，这些细胞因子以及其他白细胞派生的细胞因子是广泛疾病状态和病症的重要的决定性炎性介质。抑制这些促炎性细胞因子有利于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。
因此，本发明提供治疗细胞因子介导疾病的方法，包含施用有效的细胞因子干扰量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
某些式(I)化合物能够抑制诱导性促炎性蛋白质，例如COX-2，它还有很多其他名称，例如前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)，因此用在疗法中。这些环加氧酶(COX)途径的促炎性脂质介质是由诱导性COX-2酶产生的。因此，负责这些从花生四烯酸派生的产物、例如前列腺素的COX-2的调节作用影响广泛的细胞和组织。COX-1的表达不受式(I)化合物的影响。这种对COX-2的选择性抑制作用被公认为减轻或减少与COX-1抑制有关的溃疡生成倾向，由此抑制前列腺素，这是细胞保护效果所必需的。因而，抑制这些促炎性介质有利于控制、减少和减轻很多这些疾病状态。这些炎性介质、确切为前列腺素最突出地已经参与疼痛，例如参与疼痛受体的敏感化，或者参与水肿。因此，这方面的疼痛控制包括神经肌肉疼痛、头痛、癌痛和关节炎疼痛的治疗。式(I)化合物或其药学上可接受的盐通过抑制COX-2酶的合成，可用在人或其他哺乳动物的疗法中。
因此，本发明提供抑制COX-2合成的方法，包含施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供通过抑制COX-2酶的合成治疗人或其他哺乳动物的方法。
确切而言，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗人或其他哺乳动物的任意疾病状态，该疾病状态是由这类哺乳动物细胞过度的或失调的IL-1、IL-8或TNF产生所加剧或导致的，例如但不限于单核细胞和/或巨噬细胞。
因此，在另一方面，本发明涉及对需要的哺乳动物抑制IL-1产生的方法，包含给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
有很多这样的疾病状态，其中过度的或失调的IL-产生参与加剧和/或导致该疾病。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脑膜炎、缺血性与出血性中风、神经外伤/封闭性头部损伤、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其他急性或慢性炎性疾病状态，例如由内毒素诱导的炎性反应或炎性肠疾病、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、多发性硬化、恶病质、骨吸收、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎和急性滑膜炎。最近的证据还将IL-1活性与糖尿病、胰β细胞疾病和阿尔茨海默氏病联系起来。
利用p38抑制剂治疗p38介导疾病状态可以包括但不限于神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化等。在进一步的方面，本发明涉及对需要的哺乳动物抑制TNF产生的方法，包含给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
过度的或失调的TNF产生已经参与介导或加剧大量疾病，包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节病症；脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、脑型疟、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病、骨吸收疾病，例如骨质疏松，心、脑与肾再灌注损伤、移植物对宿主的反应、同种移植物排斥、由感染引起的发热和肌痛，例如流感(包括HIV诱发的类型)、脑型疟、脑膜炎、缺血性与出血性中风、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关性复征)、瘢痕瘤生成、瘢痕组织生成、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和胃灼热。
式(I)化合物还可用于治疗病毒感染，其中这类病毒对TNF的增量调节是敏感的，或者将引起体内TNF产生。这里治疗所针对的病毒是作为感染的结果产生TNF的那些，或者对式(I)的TNF抑制性化合物的抑制作用敏感的那些，例如直接或间接地减少复制。这类病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2与HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹类病毒，例如但不限于带状疱疹和单纯性疱疹。因此，在进一步的方面，本发明涉及治疗患有人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，包含给这样的哺乳动物施用有效的TNF抑制量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物还可以用于需要抑制TNF产生的、除人类以外的哺乳动物的兽医治疗。TNF介导的动物疾病包括上述那些疾病状态，但是确切为病毒感染。这类病毒感染的实例包括但不限于慢病毒属感染，例如马感染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊髓鞘脱落病毒、呼吸困难病毒或逆病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬免疫缺陷病毒或其他逆病毒感染。
式(I)化合物还可以局部用于治疗局部疾病状态，这些疾病状态是由过度的细胞因子、分别例如IL-1或TNF产生所介导或加剧的，例如关节炎症、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣和其他炎性皮肤病症，例如晒伤；炎性眼部病症，包括结膜炎；灼热、疼痛和其他与炎症有关的病症。牙周疾病也是由细胞因子的局部和全身性产生所引起的。因此，式(I)化合物的用途是本发明的另一方面，用于控制这类经口疾病中与细胞因子产生有关的炎症，例如齿龈炎和牙周炎。
式(I)化合物还已显示抑制IL-8(白介素-8，NAP)的产生。因此，在进一步的方面，本发明涉及对需要的哺乳动物抑制IL-8产生的方法，包含给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
有很多这样的疾病状态，其中过度的或失调的IL-8产生参与加剧和/或导致该疾病。这些疾病是以大量嗜中性白细胞浸润为特征的，例如牛皮癣、炎性肠疾病、气喘、心与肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病都与IL-8产生增加有关，IL-8负责嗜中性白细胞向炎性部位的趋化性。与其他炎性细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有独特的促进嗜中性白细胞趋化性和活化的性质。因此，抑制IL-8产生将直接减少嗜中性白细胞浸润。
将式(I)化合物按照足以抑制细胞因子特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的量给药，以便向下调节至正常水平，或者在有些情况下至低于正常水平，目的是改善或预防疾病状态。在本发明的上下文中，异常的IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平构成了：(i)游离的(未与细胞结合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于1微微克每ml；(ii)任意与细胞缔合的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF在分别产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的细胞或组织中的存在超过基础水平。
式(I)化合物是细胞因子具体为IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制剂这一发现的基础是式(I)化合物在体外测定法中对IL-1、IL-8和TNF产生的作用，这些测定法是如本文所述的或者是本领域技术人员熟知的。
本文所用的术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)产生”是指：
a)通过抑制所有细胞体内释放细胞因子，包括但不限于单核细胞或巨噬细胞，降低人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)体内水平至正常或低于正常水平；
b)在基因组水平上减量调节人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)体内水平至正常或低于正常水平；
c)通过抑制作为一种转译后事件的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成，减量调节至正常或低于正常水平；或者
d)在转译水平上减量调节人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平至正常或低于正常水平。
本文所用的术语“TNF介导的疾病或疾病状态”是指任意和所有这样的疾病状态，其中TNF通过其本身的产生或者通过导致另一种单核因子、例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8被释放，而起到一定作用。例如，其中IL-1是主要组分并且它的产生或作用响应于TNF而加剧或分泌的疾病状态因此将被视为由TNF介导的疾病状态。
本文所用的术语“细胞因子”是指任意所分泌的多肽，它影响细胞的功能，是在免疫、炎性或造血反应中调节细胞之间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，与何种细胞产生它们无关。例如，单核因子被看作是由单核细胞产生和分泌的，例如巨噬细胞和/或单核细胞。不过很多其他细胞也产生单核因子，例如中性杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞和B淋巴细胞。淋巴因子一般被看作是由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括但不限于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“细胞因子干扰性”或“细胞因子抑制量”是指式(I)化合物的有效量，在对患者给药时，它将导致细胞因子的体内水平减少至正常或低于正常水平，用于治疗由过度的或失调的细胞因子产生所加剧或导致的疾病状态。
本文所用的措辞“抑制细胞因子用于治疗HIV感染的人”中的细胞因子是这样一种细胞因子，它参与(a)引发和/或维持T细胞活化和/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制，和/或(b)任意细胞因子介导疾病相关性问题，例如恶病质或肌肉退化。
由于TNF-β(也已知为淋巴毒素)与TNF-α(也已知为恶液质素)具有密切的结构同源性，并且二者诱导相似的生物反应和与相同的细胞受体结合，因此TNF-α和TNF-β都被本发明的化合物所抑制，因而在本文中总称为“TNF”，除非有特殊的相反描述。
相对新的MAP激酶家族成员称CSBP、p38或RK，已被若干实验室所鉴别(Lee等，Nature，Vol.300，n(72)，739-746(1994))。用广谱的刺激物刺激，例如物理化学应激反应，和用脂多糖或促炎性细胞因子处理，例如白介素-1和肿瘤坏死因子，在不同的细胞系统中都已观察到这种蛋白激酶经由双磷酸化的活化作用。本发明的式(I)化合物是细胞因子生物合成抑制剂，已被测定是有效的选择性CSBP/p38/RK激酶活性抑制剂。这些抑制剂有助于测定参与炎性反应的发信号途径。确切而言，决定性的信号转导途径可以被指定为脂多糖在巨噬细胞产生细胞因子中的作用。除了本文已经提到的那些疾病以外，还包括治疗中风、神经外伤/CNS头部损伤、心、脑与肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病与胰β细胞疾病、多发性硬化、肌肉退化、湿疹、牛皮癣、晒伤和结膜炎。
随后在大量动物模型中试验了细胞因子抑制剂的抗炎活性。选择这样的模型系统，它们对环加氧酶抑制剂是相对不敏感的，目的是揭示细胞因子抑制剂的独特活性。这些抑制剂在很多这样的体内研究中表现显著的活性。最突出的是它在胶原诱导关节炎模型中的有效性和在内毒素性休克模型中对TNF产生的抑制作用。在后者研究中，血浆TNF水平的减少与幸免于内毒素性休克相关性死亡的存活和保护作用有关。重要性还在于化合物在抑制大鼠胚胎长骨器官培养系统骨吸收中的有效性。Griswold等，(1988)Arthritis Rheum.31：1406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
也被公认的是IL-6和IL-8都是在鼻病毒(HRV)感染期间产生的，可归因于与HRV感染有关的感冒发病和气喘加剧(Turner等，(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol.26，p.840；Teren等，(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol.155，p.1362；Grunberg等，(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol.156，p.609；Zhu等，J.Clin.Invest.(1996)，Vol.97，p 421)。体外还已证明肺上皮细胞被HRV感染导致IL-6和IL-8的产生(Subauste等，J.Clin.Invest.(1995)，Vol.96，p.549)。上皮细胞代表HRV感染的主要部位。因此，本发明的另一方面是减少与鼻病毒感染有关的炎症的治疗方法，该炎症并不必然是病毒本身的直接后果。
本发明的另一方面涉及这些p38/细胞因子抑制剂的新用途，用于治疗由过度的或不适当的血管生成导致的慢性炎性或增生性或血管生成性疾病。
具有不适当的血管生成因素的慢性疾病是各种眼部新血管形成，例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性。其他具有过度的或增加的血管组织增生的慢性疾病是肿瘤生长与转移、动脉粥样硬化和某些关节炎症。因此，细胞因子抑制剂将可用于阻滞这些疾病状态的血管生成因素。
本文所用的术语“过度的或增加的血管不适当形成的增生”包括但不限于以血管瘤为特征的疾病和眼部疾病。
本文所用的术语“不适当的血管形成”包括但不限于以囊泡增殖为特征的疾病，伴有组织增生，例如发生在癌症、转移瘤、关节炎和动脉粥样硬化中。
本发明还包括治疗或预防哺乳动物、优选人通过抑制ERK/MAP得以治疗或预防的障碍的方法，包含给所述哺乳动物施用有效量的式I化合物。
因此，本发明提供对需要的哺乳动物、优选人治疗p38激酶介导疾病的方法，包含给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
所治疗的优选的p38介导疾病包括但不限于牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎与急性滑膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎与其他关节炎症、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、阿尔茨海默氏病、中风、缺血性与出血性中风、神经外伤/封闭性头部损伤、气喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病、脑型疟、脑膜炎、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肌骨化、骨吸收疾病、骨质疏松、再狭窄、心再灌注损伤、脑与肾再灌注损伤、慢性肾衰、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、移植物对宿主的反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、神经变性疾病、多发性硬化、肌肉退化、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、肿瘤生长与转移、血管生成性疾病、鼻病毒感染、经口疾病(例如齿龈炎和牙周炎)、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤和结膜炎。
本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”是指刚才所定义的进行治疗的动作。
本发明还包括药物组合物，用于治疗哺乳动物包括人的选自下组的病症：关节炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎与急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎与其他关节炎症、脓毒病、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、阿尔茨海默氏病、中风、神经外伤、气喘、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、骨质疏松、再狭窄、心与肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、移植物对宿主的反应、同种移植物排斥、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、肌肉退化、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒伤或结膜炎休克(conjunctivitisshock)，该组合物包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。
本发明还包括药物组合物，用于治疗哺乳动物、包括人通过抑制ERK/MAP激酶得以治疗的病症，该组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
本发明还包括药物组合物，用于治疗哺乳动物、包括人通过抑制p38激酶得以治疗的病症，该组合物包含治疗有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
本发明还包括药物组合物，含有式I化合物的前体药物。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可以转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基共价结合。氨基酸残基包括20种天然存在的氨基酸，通常用三字母符号表示，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、链锁素(demosine)、异链锁素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前体药物还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前体药物侧链与式I的上述取代基共价键合。
本发明还包括持续释放的组合物。
本领域普通技术人员将领会到，本发明化合物可用于治疗不同组合的疾病。本领域普通技术人员还将领会到，在使用本发明化合物治疗特定疾病时，可以与各种现有治疗剂联合用于该疾病。
关于类风湿性关节炎的治疗，本发明化合物可以与这样的药物联合，例如TNF-α抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，COX-2抑制剂(例如celecoxib、rofecoxib、valdecoxib和etoricoxib)，小剂量甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或肠胃外或口服用的金。
本发明化合物还可以与现有治疗剂联合用于治疗骨关节炎。适合联合使用的药物包括标准的非固醇类抗炎剂(以下称为NSAID)，例如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类，例如萘普生、flubiprofen、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸类，例如甲芬那酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮类，例如保泰松，水杨酸类，例如阿司匹林，COX-2抑制剂，例如celecoxib、valdecoxib、rofecoxib和etoricoxib，止痛剂和关节内疗法，例如皮质类固醇，和透明质酸类，例如hyalgan和synvisc。
本发明化合物还可以与抗癌剂联合使用，例如endostatin和制管张素，或细胞毒性药，例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、taxotere和生物碱，例如长春新碱，法呢基转移基抑制剂、VegF抑制剂和抗代谢物剂，例如甲氨蝶呤。
本发明化合物还可以与抗病毒剂联合使用，例如Viracept、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，和抗菌化合物，例如Valant。
本发明化合物还可以与心血管药联合使用，例如钙通道阻滞剂、降脂剂，例如他汀类、贝特类，β-阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明化合物还可以与CNS药联合使用，例如抗抑郁剂(例如舍曲林)、抗震颤麻痹药(例如苄甲炔胺、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制剂，例如司来吉兰和雷沙吉兰，comP抑制剂，例如Tasmar，A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合成酶抑制剂)和抗阿尔茨海默氏病药(例如donepezil、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲膦酯)。
本发明化合物还可以与骨质疏松药联合使用，例如雷洛昔芬、屈洛昔芬、lasofoxifene或fosomax，和免疫抑制剂，例如FK-506和雷帕霉素。
发明的详细说明
式I化合物可以按照下列反应方案和讨论制备。除非有相反的指示，反应方案和其后讨论中的m、n、p、s、B、R1至R16和Het和结构式I是如上所定义的。
方案1
Figure A0280628200761
方案2
方案3
Figure A0280628200781
方案4
Figure A0280628200791
方案5
Figure A0280628200801
方案6
Figure A0280628200811
方案7
方案8
方案1涉及分两步从式III化合物制备式I化合物。参照方案1，式III化合物——其中L是适合的离去基团，例如氟、溴、氯或甲磺酰基(MeSO2)，优选溴或氯——是这样转化为对应的式II化合物的，与肼反应生成肼基吡啶，再与酰化剂反应。式III化合物与肼的反应是在极性溶剂中进行的，例如吡啶、乙醇或叔丁醇，或者是在纯粹的肼中进行的，优选在纯粹的肼中。与肼的反应在约40℃至约80℃、优选约70℃的温度下进行约10分钟至约60分钟，优选约15分钟。所得肼基吡啶的酰化作用得到式II化合物是这样进行的，利用酰氯，在碱的存在下，例如三乙胺，在溶剂中，例如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，优选二氯甲烷，时间在约10分钟至约120分钟之间，优选约30分钟，温度为约0℃至约22℃，优选约0℃。或者，按照本领域技术人员熟知的方式，使用酰胺偶联剂，将肼基吡啶用羧酸酰化得到式II化合物。
式II化合物可以这样转化为式I化合物：使用适合的脱水剂，或者在促进环化脱水作用的条件下。适合于式II化合物转化为式I化合物的脱水剂包括磷酰氯和二氯三苯基正膦，优选磷酰氯。使用磷酰氯的反应是在纯粹的磷酰氯中进行的，温度在约60℃至约110℃之间，时间在约2小时至约16小时之间。使用二氯三苯基正膦的反应是这样进行的，在碱的存在下，例如三乙胺，在极性溶剂中，例如乙腈，温度为约60℃至回流，时间从约1小时至约8小时。
式III化合物可以按照方案2的方法制备。
方案2涉及式III化合物的制备，它是可用于在方案1中制备式I化合物的中间体。参照方案2，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(c)或(f)——可以从式VII化合物与胺化剂反应制备。适合的胺化剂包括在极性溶剂中的式H2N-NH-R7肼。适合的溶剂包括醇，例如乙醇、丙醇、丁醇或醇与乙酸的混合物，优选乙醇或乙醇/乙酸。上述反应在约10℃至约100℃、优选约22℃至65℃的温度下进行约1小时至约24小时，优选约3小时。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(e)——可以从式VII化合物与盐酸羟胺和碱反应制备。适合的碱包括吡啶或三烷基胺，优选吡啶。适合的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或吡啶，优选吡啶。上述反应在在约0℃至约100℃、优选约60℃的温度下进行约1小时至约48小时，优选约20小时。
式VII化合物是从式IV化合物与缩醛反应制备的，缩醛例如二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛，温度为约60℃至约90℃，优选约80℃，时间从约1小时至约6小时，优选约3小时。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(c)或(f)——可以这样从式VIII化合物制备：按照类似于式VII化合物向式III化合物转化的方法，与胺化剂反应，例如H2N-NH-R7。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(e)——可以这样从式VIII化合物制备：按照类似于式VII化合物向式III化合物转化的方法，与盐酸羟胺反应。
式VIII化合物是通过与异硫氰酸酯的反应从式IV化合物制备的。适合的异硫氰酸酯包括式R4-N＝C＝S化合物。加入一种碱有利于与异硫氰酸酯的反应，例如氢化钠、二异丙氨基化锂或其他适合的强碱。适合于上述反应的溶剂包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选吡啶。上述反应在约0℃至约30℃的温度下进行约0.5小时至约4小时。与上述碱的去质子化反应之后，加入适合的异硫氰酸酯，在约0℃至约30℃的温度下进行约10分钟至约20小时，优选在约22℃下进行约0.5小时至约24小时。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以这样从式VI化合物制备，在乙酸亚铜和氨源的存在下，在极性溶剂中，与式R6-(C＝O)-H醛反应。适合的氨源包括三氟乙酸铵、氨和乙酸铵，优选乙酸铵。上述反应可以纯粹地进行或者在溶剂的存在下进行，例如醇(甲醇、乙醇或丁醇)和乙酸。上述反应可以在约20℃至约80℃的温度下进行约15分钟至约4小时，优选在纯粹的条件下，在约60℃下进行约2小时。
式VI化合物是这样从式V化合物制备的，在醇溶剂中，例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇，与甲醇钠、或乙醇钠、或叔丁醇钠反应，优选甲醇钠，温度为0℃至30℃，优选22℃，时间从15分钟至约3小时，优选30分钟。上述反应之后是含水酸性操作。
式V化合物是通过式IV化合物在极性溶剂中与Br2反应制备的。适合的溶剂包括乙酸、氯仿或二氯甲烷，优选乙酸。上述反应在约0℃至约30℃、优选约22℃(室温)的温度下进行约10分钟至约4小时，优选约30分钟。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(a)——可以通过从式IX化合物在极性溶剂中与氨源和乙酸亚铜反应制备。适合的氨源包括三氟乙酸铵、氨和乙酸铵，优选乙酸铵。上述反应可以纯粹地进行或者在溶剂的存在下进行，例如醇(甲醇、乙醇或丁醇)和乙酸。上述反应可以在约20℃至约80℃的温度下进行约15分钟至约4小时，优选在纯粹的条件下，在约60℃下进行约2小时。
式IX化合物是通过式IV化合物，在碱和溶剂的存在下，与下式试剂反应制备的，
Figure A0280628200861
其中L是离去基团，例如氯、溴、碘或甲磺酰基。适合的碱包括NaH和正丁基锂。适合的溶剂包括THF和DMF。上述反应可以在约-30℃至溶剂回流温度的温度下进行约5分钟至约24小时。
或者，式III(e)化合物可以按照US 5,859,257或US 5,633,272所述方法从式IV制备。
式IV和VI化合物是按照方案6的方法制备的。涉及式IV的化合物的另外合成途径是如文献所述的：Davies，I.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.； Cai，D.W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.；J.Orq.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)。式X化合物是通过本领域技术人员熟知的方法制备的。
或者，式III(g)和(h)化合物可以按照文献所述方法从式IV化合物制备(Gauthier，J.Y.；Leblanc，Y.；Black，C.；Chan，C.-C.；Cromlish，W.A.；Gordon，R.；Kennedey，B.P.；Lau，C.K.；Leger，S.；Wang，Z.；Ethier，D.；Guay，J.；Mancini，J.；Riendeau，D.；Tagari，P.；Vickers，P.；Wong，E.；Xu，L.；Prasit，P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，87-92)。
方案3涉及式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)或(d)——的制备，它们是方案1中的中间体，可用于制备式I化合物。参照方案3，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)——可以通过式XI化合物在极性溶剂的存在下与下式化合物反应而制备，
适合的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇，优选N，N-二甲基甲酰胺。上述反应在约15℃至约80℃、优选60℃的温度下进行约4小时至约4天，优选4小时。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以通过式XI化合物，按照类似于方案2中式VI化合物向式III化合物转化的方法在催化剂和氨源的存在下与式R6-(C＝O)-H醛反应而制备。
式XI化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——是通过式XII化合物在醇溶剂中例如甲醇、乙醇、异丙醇，优选甲醇，与甲醇钠、或乙醇钠、或叔丁醇钠反应制备的(优选甲醇钠)，温度为0℃至30℃，优选22℃，时间从15分钟至约3小时，优选30分钟。上述反应之后是含水酸性操作。
式XII化合物是通过式XIV化合物在极性或非极性溶剂中与Br2反应制备的。适合的溶剂包括乙酸、二氯甲烷、氯仿，优选乙酸。上述反应在约0℃至约30℃、优选约22℃(室温)的温度下进行约10分钟至4小时，优选30分钟。
式XIV化合物是通过式XV化合物(其中P2和P3独立地是(C1-C6)烷基)在溶剂中与式(R3)s-苯基-(CH2)-M格利雅试剂反应(其中M是活化基团，例如镁的溴化物或氯化物)制备的。适合的溶剂包括四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲基乙醚，优选四氢呋喃。上述反应在约0℃至约30℃、优选约22℃的温度下进行约6小时至约48小时，优选约6小时。
式XV化合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备，参见Gomtsyan，A.，Orq.Lett.，2，11-13(2000)。式(R3)s-苯基-(CH2)-M试剂是商业上可得到的或者可以由本领域技术人员制备。
方案4涉及式III化合物的制备，其中(R3)s-苯基-Het是式(b)或(d)，R6是氢，L是适合的离去基团，例如方案1所述。参照方案4，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以通过式XVI化合物在碱的存在下与下式异氰化物反应而制备，
适合的碱包括碳酸钾、三乙胺和哌嗪，优选碳酸钾。适合的溶剂包括极性溶剂，例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。上述反应可以在约22℃与约70℃之间、优选约22℃的温度下进行约2小时至约4小时，然后在约70℃的温度下进行约6小时至约10小时。
式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)——可以按照相似方式制备，首先在脱水条件下，通过式XVI化合物与适合的式NH2R5胺反应制备中间体式XVIII亚胺。这类条件包括在溶剂中，例如四氢呋喃或二氯甲烷，强式XVI化合物和胺NH2R5用脱水剂处理，例如无水硫酸镁或分子筛。或者，可以如文献所述制备式XVIII亚胺，随后在水性介质中反应(Sisko，J.；Kassik，A.J.；Mellinger，M.；Filan，J.J.；Allen，A.；Olsen，M.A.；J.Org.Chem.2000，65，1516-1524)。式XVI亚胺与适合的式XVII异氰化物的反应在约22℃下进行约1天至约21天，优选约1天。
式XVI化合物是文献中已知的(若L是氯，参见Corey，E.J.；Loh，T-P.；AchyuthaRao，S.；Daley，D.C.；Sarshar，S.J.Org.Chem.，1993，58，5600-5602)或者可以按照本领域技术人员熟知的方式制备。
方案5涉及式III化合物的替代制备方法，它们是方案1中的中间体，可用于制备式I化合物。参照方案5，式III化合物可以通过前述方案2的方法从式XIX化合物制备。
式XIX化合物可以从式XX化合物在碱和溶剂的存在下与式(R3)s-苯基-CO2P1酯反应制备，其中P1是甲基或乙基。适合的碱包括氢化钠、二异丙氨基化锂或钠的醇化物，优选乙醇钠。适合的溶剂包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或四氢呋喃，优选乙醇。上述反应在约23℃至约65℃、优选约50℃的温度下进行约2小时至约24小时，优选约20小时。
式XX化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
方案6涉及式IV和VI化合物的制备，它们是方案2中的中间体，可用于制备式I化合物。
式IV化合物可以通过式XXI化合物与还原剂的反应加以制备，其中OL是乙酰氧基、溴或氯。适合于还原式XXI化合物——其中OL是乙酰氧基——的还原剂包括披钛石墨、氯化镍和硼氢化钠。适合于还原式XXI化合物——其中OL是溴或氯——的还原剂包括锌粉、萘基钠和碘化钐。
式XXI化合物——其中OL是离去基团，例如乙酰氧基——可以通过式VI化合物制备，在碱的存在下，例如吡啶，与酰化剂(例如乙酰氯或乙酸酐)反应而制备，反应温度从约10℃至约65℃，优选约50℃，时间从约1小时至约4小时，优选约2小时。式XXI化合物——其中OL是离去基团，例如氯或溴——可以这样从式VI化合物制备：在乙酸中，与卤化剂反应，例如草酰氯、亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯和溴，温度从约10℃至约65℃，优选约50℃，时间从约1小时至约4小时，优选约2小时。
式VI化合物可以这样从式XXII化合物制备：与被适当取代的式(R3)s-苯基-M格利雅试剂反应，其中M是活化基团，例如镁的溴化物或氯化物(例如参见Jackson，W.R.；Jacobs，H.A.；Jayatilake，G.S.；Matthews，B.R.；Watson，K.G.Aust.J.Chem.1990，43，2045-2062)。式(R3)s-苯基-M试剂是商业上可得到的或者可以由本领域技术人员制备。
式XVI化合物的制备和向式XXII三甲代甲硅烷基氰醇的转化可以通过本领域技术人员已知的方法进行，例如Pirrung，M.；Shuey，S.W.；J.Org.Chem.1994，59，3890-3897。
方案7涉及式IV化合物的制备，它们是方案2中式III化合物的制备中间体。参照方案7，式IV化合物是这样从式XXIII化合物制备的：在溶剂中与式(R3)s-苯基-M格利雅试剂反应，其中M是活化基团，例如溴化镁或氯化镁。适合的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷、二甲基乙醚或二乙醚，优选四氢呋喃。上述反应在约-78℃至0℃的温度下进行约10分钟至约24小时，优选约2小时。式(R3)s-苯基-M试剂是商业上可得到的或者可以由本领域技术人员制备。
式XXIII化合物是这样从式XXIV化合物制备的，与下式羟胺
Figure A0280628200901
其中P2和P3独立地是(C1-C6)烷基，优选甲基，
和活化剂反应。适合的活化剂包括羰基二咪唑或草酰氯，优选羰基二咪唑。适合的溶剂包括二氯甲烷或二氯乙烷。
式XXIV化合物是这样从式XXVI化合物制备的：通过酸水解，例如与硫酸/水(优选1∶1)反应，温度为约100℃至约120℃，优选约110℃，时间从约1小时至约6小时，优选约4小时。或者，式XXII化合物是通过碱水解制备的：例如在水中与氢氧化锂反应，温度为约23℃至约100℃，优选约80℃，时间为约4至10小时。
方案8涉及式I化合物的制备，其中(R3)s-苯基-Het是(b)或(d)，R6是氢，它们是方案1中的中间体，可用于制备式I化合物。参照方案8，式I化合物——其中(R3)s-苯基-Het是(b)或(d)，R6是氢——可以从式XXVII醛制备，如前面方案4关于式XVI化合物向式III化合物的转化所述。式XXVII化合物是通过甲酰化反应从式XXVIII化合物制备的。适合于甲酰化的条件包括用氯化异丙基镁进行金属卤素置换，溶剂例如四氢呋喃，温度为约0℃，时间为约30分钟，然后在约0℃的温度下加入N，N-二甲基甲酰胺，然后在约50℃的温度下反应约2.5小时。
式XXVIII化合物是如文献所述制备的(Moran，D.B.；Morton，G.O.；Alright，J.D.，J.Heterocycl.Chem.，Vol.23，pp.1071-1077(1986))或者从式XXIX化合物制备，其中L’是溴或氟，如方案1关于式III化合物向式I化合物的转化所述。式XXIX化合物是商业上可得到的。
碱性的式I化合物能够与各种无机与有机酸生成各种不同的盐。尽管这类盐必须在药学上是对动物给药可接受的，不过经常在实践中需要首先从反应混合物中分离式I化合物的药学上不可接受的盐，然后通过碱性试剂的简单处理，转化该盐为游离碱化合物，随后转化游离碱为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐容易这样制备，在含水溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将碱化合物用基本上等量的所选择的无机或有机酸处理。小心地蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒的酸加成盐的那些，也就是含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
也是酸性的式I化合物——例如其中R1-R16包括COOH或四唑部分——能够与各种药理学上可接受的阳离子生成盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，确切为钠和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作试剂制备本发明药学上可接受的碱盐的化学碱是与本文所述酸性式I化合物生成无毒碱盐的那些。这些无毒的碱盐包括从钠、钾、钙和镁等药理学上可接受的阳离子派生的那些。这些盐容易这样制备，将对应的酸性化合物用含有所需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选地在减压下蒸发。作为替代选择，它们还可以这样制备，将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属醇化物混合在—起，然后按照与前面相同的方式蒸发所得溶液至干。在两者情况下，优选地采用化学计量的试剂，目的是确保反应完全和产物收率最大。
本发明化合物对上述各种障碍的活性可以按照一种或多种下列测定法加以测定。所有接受试验的本发明化合物在TNFα和MAPKAP体外测定法中的IC50小于10μM，在体内TNFα测定法中的ED50小于50mg/kg。
本发明化合物还对一种或多种p38激酶(即α、β、γ和δ)具有各不相同的活性(也就是选择性)。某些化合物对p38α的选择性优于p38β、γ和δ，其他化合物对p38β的选择性优于p38α、γ和δ，其他化合物对p38α和β的选择性优于p38γ和δ。在标准测定法中测量选择性，为每种测定法中抑制作用的IC50比。
用人的LPS-处理过的单核细胞产生TNF-α的抑制作用
利用Accuspin System-Histopaque-1077试管(Sigma A-7054)，从肝素化血液(向每50ml样本加入1.5ml 1000单位/ml注射用肝素，Elkins-Sinn，Inc.)中分离单核细胞。向每支试管加入35ml全血，在室温下，在带有制动器的Beckman GS-6KR离心机内将试管在2100rpm下离心20分钟。除去在界面处收集的单核细胞，用Macrophage无血清培养基(Gibco-BRL)(培养基)稀释至最终体积达到50ml，离心10分钟，收集。弃去上清液，将细胞的粒状沉淀用50ml培养基洗涤2次。在第二次洗涤之前取所悬浮的细胞样本进行计数。基于该计数结果，将洗涤过的细胞用含有1％FBS的培养基稀释至最终浓度为2.7×106细胞/ml，向96孔平板的每个小孔加入75μl细胞悬液。
化合物制备物
化合物试验按照惯例进行，最终浓度从2μM至.016μM，但是也可以在其他浓度下试验，因活性而异。将供试药物用DMSO稀释至最终浓度为2mM。利用该储备溶液，先将化合物按1∶25稀释(5μl 2mM储备溶液+120μl含有400ng/ml LPS和1％FBS的培养基)，再将40μl该稀释液用含有LPS的360μl培养基稀释。将20μl该溶液转移至80μl含有LPS和0.4％DMSO的培养基，进行系列稀释(1/5)，导致溶液含有8μM、1.6μM、0.32μM和0.064μM供试药物。
测定法
向单核细胞悬液加入25μl稀释过的化合物，将细胞在37℃和5％CO2下培育4小时。
然后在4℃下，在Beckman GS-6KR离心机内将96孔平板在2000rpm下离心10分钟，除去细胞和细胞碎片。除去各90μl的上清液，转移至96孔圆底平板，将该平板离心第二次，以确保除去所有细胞碎片。除去80μl上清液，转移至新的圆底平板。
利用R & D ELISA分析上清液的TNF-α含量。向含有25μl测定稀释液RD1F和75μl测定稀释液RD5的ELISA小孔加入各25μl的样本。遵照试剂盒说明书进行测定，但是使用100μl缀合物和底物溶液。
解释
样本中TNF-α免疫反应性的量是如下计算的：
对照％＝(X-B)/(TOT-B)×100
其中X＝供试化合物小孔的OD450
B＝ELISA上试剂空白小孔的OD450
共计＝仅用0.1％DMSO处理过的细胞的OD450
MAPKAP激酶-2测定法
单核细胞制备物
如上所述从肝素化人血液中收集单核细胞。将洗涤过的细胞接种在6孔成群平板内，密度为1×107细胞/孔(在2ml培养基中)。将平板在37℃5％CO2环境中培育2小时，待单核细胞粘附后，通过吸引作用除去含有未粘附细胞的培养基上清液，向每孔加入2ml新鲜的培养基。将平板在37℃5％CO2环境中培育过夜。
细胞活化
通过吸引作用除去培养基。将所附着的细胞用新鲜的培养基冲洗两次，然后向每孔加入2ml含有10％热灭活的FBS的DMEM培养基。制备供试化合物在DMSO中的30mM储备溶液，在含有1％DMSO和10％FBS的DMEM中稀释至1250、250、50、10、2和0.4μM。向单核细胞培养物的单个小孔加入20μl这些供试药物稀释液，导致最终的供试药物浓度为12.5、2.5、0.5、0.1、0.02和0.004μM。预培育10分钟后，向每孔加入20μl 10μg/ml LPS溶液，将平板在37℃下培育30分钟。随后通过吸引作用除去培养基，将所附着的单核细胞用磷酸盐缓冲盐水冲洗两次，然后向每孔加入1ml含有1％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水(溶解缓冲液，还含有1个CompleteTM片(Boehringer #1697498)每10ml缓冲液)。将平板在冰上培育10分钟，然后收获溶胞产物，转移至离心试管。收获全部样本后，通过离心(45,000rpm，20min)使它们澄清，回收上清液。
MAPKAP激酶-2免疫沉淀
向含有1ml 5％G蛋白-琼脂糖(Sigma #P3296)的PBS悬液的微量离心试管(每支试管含有一种上述溶胞产物)加入5μl抗MAPKAP激酶-2抗血清(Upstate Biotechnology #06-534)。将这些混合物在4℃下培育1小时(同时摇动)，然后离心回收含有所结合的IgG的珠粒，通过反复离心用1ml50mM Tris pH7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mM原钒酸酯、0.1％2-巯基乙醇、1％Triton X-100、5mM焦磷酸钠、10mM甘油磷酸钠、0.1mM苯甲磺酰氯、1μg/ml亮肽素、1μg/ml胃酶抑素和50mM氟化钠(缓冲液A)洗涤两次。然后将单个的单核细胞提取物(如上制备)转移至各含有IgG-涂覆的G蛋白-琼脂糖粒状沉淀的试管，将这些混合物在4℃下培育2小时(同时摇动)。随后通过离心收获珠粒，将所得珠粒沉淀用0.5ml含有0.5M NaCl的缓冲液A洗涤一次、用0.5ml缓冲液A洗涤一次、再用0.1ml由20mM MOPS pH7.2、25mM甘油磷酸钠、5mM EGTA、1mM原钒酸酯与1mM二硫苏糖醇组成的缓冲液(缓冲液B)洗涤一次。
MAPKAP激酶-2活性评估
激酶反应混合物储备溶液是如下制备的：2.2μl 10mCi/ml γ[32P]ATP，88μl 1.3μg/ml MAPKAP激酶-2底物肽溶液(Upstate Biotechnology#12-240)，11μl 10mM ATP，8.8μl 1M MgCl2，770μl缓冲液B。向每种免疫复合体-G蛋白-粒状沉淀加入40μl激酶反应混合物，将试管在30℃下培育30分钟。然后通过离心使试管澄清，将各25μl的上清液点在P81滤纸盘(Whatman #3698-023)上。待全部流体浸入滤纸后，将每盘置于6孔成群平板的单个小孔内，将滤纸先后用2ml 0.75％磷酸洗涤(3次，每次15min)，再用丙酮洗涤一次(10min)。然后将滤纸风干，转移至含有5ml闪烁流体的液体闪烁小瓶。在液体闪烁计数器内测定放射性。在每种供试药物浓度下与滤纸结合的放射性的量以相对于在没有供试药物的存在下由用LPS刺激的细胞所观察到的数值的百分率表示。
对TNFα的体内抑制作用
将大鼠称重，给以载体(0.5％甲基纤维素，Sigma)或药物。一小时后，向动物i.p.注射LPS(50μg/大鼠，Sigma L-4130)。90分钟后，通过CO2窒息处死动物，通过心穿刺放血。在Vaccutainer试管内收集血液，在3000rpm下自旋20分钟。利用ELISA(R & D Systems)测定血清的TNFα水平。
本发明还涵盖含有式I化合物前体药物的药物组合物和包含给以式I化合物前体药物的治疗或预防方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可以转化为前体药物。前体药物包括这样的化合物，其中一个氨基酸残基或者两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过肽键与式I化合物的游离氨基、羟基或羧基共价结合。氨基酸残基包括20种天然存在的氨基酸，通常用三字母符号表示，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、链锁素、异链锁素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前体药物还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前体药物侧链与式I的上述取代基共价键合。
使用一种或多种药学上可接受的载体，可以按照常规方式配制本发明的组合物。因而，本发明的活性化合物可以被配制成口服、颊、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或适合于吸入或吹入给药的剂型。
关于口服给药，药物组合物例如可以采取片剂或胶囊剂的剂型，借助常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，例如粘合剂(例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可以按照本领域熟知的方法将片剂包衣。口服液体制剂例如可以采取溶液、糖浆剂或悬液的剂型，或者它们可以呈现干燥产物的形式，在使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制剂可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
关于颊给药，组合物可以采取片剂或锭剂的剂型，按常规方式配制。
按照本领域普通技术人员熟知的方法，还可以将式I化合物配制成持续释放的剂型。这类制剂的实例可以在美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，全文引用在此作为参考。
本发明的活性化合物可以被配制成肠胃外注射给药的剂型，包括使用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以呈现单元剂量的形式，例如在安瓿或多剂容器内，并加入防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液等剂型，并且可以含有配制试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉剂，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
本发明的活性化合物还可以被配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
关于鼻内给药或者通过吸入给药，本发明的活性化合物适宜以溶液或悬液的形式从受患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器中释放，或者呈气雾剂的形式从加压容器或雾化器中释放，并使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。在加压气雾剂的情况下，提供计量释放的阀门可以确定剂量单位。加压容器或雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉剂基质的粉末混合物，基质例如乳糖或淀粉。
为对普通成人口服、肠胃外或颊给药治疗上述病症(例如炎症)所建议的本发明活性化合物剂量是0.1至200mg活性成分每单元剂量，例如每天可以分1至4次给药。
用于治疗普通成人上述病症(例如成人呼吸窘迫综合征)的气雾剂优选地是这样安排的，每计量剂量或“每揿”气雾剂含有20μg至1000μg本发明化合物。总的每日气雾剂剂量将在100μg至10mg的范围内。每天可以给药若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
用于治疗普通成人上述病症的气雾剂组合制剂优选地是这样安排的，每计量剂量或“每揿”气雾剂含有约0.01mg至约100mg本发明活性化合物，优选约1mg至约10mg该化合物。每天可以给药若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
用于治疗普通成人上述病症的气雾剂优选地是这样安排的，每计量剂量或“每揿”气雾剂含有约0.01mg至约2000mg的ERK激酶抑制剂，优选约1mg至约200mg的p38激酶抑制剂。每天可以给药若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
下列实施例阐述本发明化合物的制备。熔点是未经校正的。NMR数据是按百万分之份数(δ)报告的，并参照来自样本溶剂(氘代氯仿，除非有相反指示)的氘锁信号。质谱数据是利用装有Gilson梯度高效液相色谱的Micromass ZMD APCI质谱仪得到的。在分析时使用下列溶剂和梯度。溶剂A：98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，溶剂B：含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度历经约4分钟开始于95％溶剂A结束于100％溶剂B。然后以阳离子或阴离子模式得到主要洗脱组分的质谱，扫描的分子量范围从165amu至1100amu。比旋度是在室温下利用钠D线测量的(589nm)。商用试剂在使用时无需进一步纯化。THF表示四氢呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色谱法表示柱色谱法，使用32-63mm硅胶进行，在氮压(快速色谱)条件下完成。室温或环境温度表示20-25℃。为了方便和提高收率，所有非水性反应都是在氮气氛下进行的。在减压下浓缩意味着使用旋转蒸发器。
本领域普通技术人员将领会到，在有些情况下，在制备期间可能需要保护基团。制得靶分子后，可以通过本领域普通技术人员熟知的方法除去保护基团，例如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，(2nd Ed.，John Wiley & Sons，1991)所述。
实施例1
3-异丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
A)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺
向6-氯烟碱羧酸(40g，284mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液加入5mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在环境温度下，滴加2M草酰氯的二氯甲烷溶液(167ml，330mmol)。将反应混合物加热至40℃达2小时，然后在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩酰氯溶液，在真空下放置1小时。向盐酸N，O-二甲基羟胺(32g，330mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液加入三乙胺(70ml)；然后将混合物冷却至0℃。滴加前面生成的酰氯的二氯甲烷溶液(100ml)，速率保持温度在0℃。加入后，除去冰浴，待反应混合物温热至室温，搅拌20小时。反应混合物然后用饱和磷酸氢钠分层，萃取有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩溶液，得到标题化合物(48.9g，96％)。
B)6-氯-吡啶-3-甲醛
Corey，E.J.；Loh，T-P.；AchyuthaRao，S.；Daley，D.C.；Sarshar，S.J.Org.Chem.1993，58，5600-5602.
在氮下，在火焰干燥的烧瓶内，将6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(5g，25mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷却。加入1.5M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(24.9ml，37mmol)，速率保持反应的内部温度低于20℃。然后将反应在室温下搅拌3小时。将完成了的反应在冰浴中冷却，小心地用1N盐酸猝灭。继续在没有冰浴的条件下搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取；将萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩滤液，得到黄色固体(3.3g)。将固体溶于乙醚，通过硅藻土过滤，以除去一些不溶物。将滤液用己烷和石油醚稀释，待指定化合物结晶过夜。收集沉淀，干燥(850mg，24％)。熔点77-78℃。收集第二批，干燥(375mg，11％)。
C)2-氯-5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶
将6-氯-吡啶-3-甲醛(1.98g，14.0mmol)、苯基甲苯磺酰甲基异腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Organic Synthesis，Vol.77，198-205(1999))(3.8g，14.0mmol)与碳酸钾(2.13g，15.4mmol)的DMF(20ml)溶液在环境温度下搅拌4小时，然后在70℃下加热18小时。将反应冷却至室温，用水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液至深色的油。残余物经过快速色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯4∶1洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体2.55g(71％)。
D)5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼
将2-氯-5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶(2.55g，9.9mmol)的肼(8ml)悬液在70℃下加热，直至形成溶液(大约20分钟)。将肼产物撤去热源，在真空中浓缩，得到上述指定化合物，为深色固体(2.5g，100％)。
E)异丁酸N′-[5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼
在0℃下，向5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼(2.5g，9.9mmol)与N，N-二异丙基乙胺(8.6ml，50mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液滴加异丁酰氯(1.04ml，9.9mmol)；将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有机层，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液至深色粘性固体。残余物经过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/己烷3∶1洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体。
F)3-异丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
将异丁酸N′-[5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼(730mg，2.26mmol)溶于磷酰氯(10ml)，在75℃下加热18小时。将反应用冰浴冷却，加入到含有水(50ml)的烧杯内，滴加3N氢氧化钠使混合物呈碱性。碱性混合物用乙酸乙酯萃取(3x)；合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液至黄色的油。残余物从乙酸乙酯/甲醇(95/5)中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体(294mg，43％)。滤液经过快速色谱法纯化(用乙酸乙酯/甲醇97∶3洗脱)，得到更多的标题化合物(220mg，32％)。
实施例2
3-乙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628200991
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基异腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Organic Synthesis，Vol.77，198-205(1999)；Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Tetrahedron Letters，Vol.37，No.45，8113-8116，(1996)；US 5756499；按照相似的方式制备，从3-甲基苯甲醛开始)开始，在步骤E中从丙酰氯开始。LCMS (m/z) 305M+1。
实施例3
3-环丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628200992
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，andNeil H.Baine，Tetrahedron Letters，Vol.37，No.45，8113-8116，(1996)；US5756499)开始，在步骤E中从环丙烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)321 M+1。
实施例4
3-环丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201001
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始，在步骤E中从环丁烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)335 M+1。
实施例5
3-二氟甲基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201002
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从二氟乙酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制备)开始，在步骤F中使用含有三乙胺的二氯三苯基正膦的乙腈溶液。LCMS(m/z)313M+1。
实施例6
3-异噁唑-5-基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201011
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从异噁唑-5-羧酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制备)开始。LCMS(m/z)330 M+1。
实施例7
6-(4-苯基-噁唑-5-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201012
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从3，3，3-三氟丙酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制备)开始，在步骤F中使用二氯三苯基正膦的乙腈溶液。LCMS(m/z)345 M+1。
实施例8
3-环丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201021
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从环丁烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)317 M+1。
实施例9
3-环丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从环丙烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)303 M+1。
实施例10
3-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201023
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤E中从丙酰氯开始。LCMS(m/z)291 M+1。
实施例11
3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始，在步骤E中从丙酰氯开始。LCMS(m/z)309 M+1。
实施例12
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始。LCMS(m/z)323 M+1。
实施例13
3-环丁基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始，在步骤E中从环丁烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)331 M+1。
实施例14
3-异丙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201042
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始。LCMS(m/z)319 M+1。
实施例15
6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201051
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟-3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基异腈(从4-氟-3-甲基苯甲醛制备，后者从4-氟-3-甲基苯基溴化镁和DMF制备)开始。LCMS(m/z)337 M+1。
实施例16
3-环丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟-3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始，在步骤E中从环丙烷碳酰氯开始。LCMS(m/z)335 M+1。
实施例17
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照类似于实施例1的方式制备该化合物，在步骤C中从4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈开始，在步骤E中从苯甲酰氯开始。LCMS(m/z)357M+1。
实施例18
3-异丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201061
A)2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶
在氮气氛下，向搅拌着的、冷的(0℃)6-氯-吡啶-3-甲醛与5mg碘化锌的3ml二氯甲烷溶液经由注射器加入0.40ml三甲代甲硅烷基氰。除去冰浴，将黄色溶液/悬液在22℃下搅拌1.5小时。将混合物用稀的含水碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷萃取(2x)。将萃取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩滤液至黄色的油。将该油用1ml无水二乙醚(Et2O)稀释，在0℃下经由注射器缓慢加入到搅拌着的1.1ml溴化苯基镁(3M Et2O溶液)与1ml Et2O的混合物中。加入2ml更多的Et2O后，将所得糊状物在回流下加热。1.75小时后，将混合物冷却至22℃，用6ml 2N盐酸、2ml Et2O和2ml乙酸乙酯稀释。将混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。将乙酸乙酯萃取液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩滤液至黄色的油。该物质经过快速色谱法纯化(用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到苯偶姻2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羟基-1-苯基-乙酮。然后将该物质从1ml吡啶和0.75ml乙酸酐中浓缩两次。在15ml乙酸和1.6g乙酸铵中，将所得乙酸酯在回流下加热。将混合物冷却至22℃，浓缩至黄色的油，用含水碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，浓缩滤液至橙色的油，经过快速色谱法纯化(用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到273mg 2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)吡啶，为浅黄色固体。
B)5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼
将120mg 2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶在1ml肼(98％)中的混合物在70℃下加热45分钟，然后加入0.5ml二氯甲烷，以更好地混合肼和氯代吡啶。当二氯甲烷已被蒸发后，加入0.5ml乙醇，将混合物加热11小时。分离各层。将乙醇层用乙酸乙酯稀释，用含水碳酸钠洗涤(2x)，干燥(硫酸镁)，过滤，蒸发滤液，得到110mg粗的5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼，为橙色固体。该物质无需纯化即可用于下一步。
C)异丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼
向搅拌着的、冷的(0℃)5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼的0.5ml二氯甲烷、0.3ml DMF与0.325ml N，N-二异丙基乙胺溶液加入0.02ml异丁酰氯。5分钟后，加入另外0.005ml异丁酰氯，一分钟后用水猝灭反应。将混合物用二氯甲烷萃取(3x)，用水(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩滤液至深橙色油。该油经过快速色谱法纯化(用5∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到23mg异丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼，为橙色固体。
D)3-异丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
将23mg异丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼在0.68ml磷酰氯中的混合物在60℃下加热16小时。将混合物冷却至22℃，小心地加入到25ml水中。将含水混合物用3N氢氧化钠调至碱性，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩滤液至深黄色油。该油经过快速色谱法纯化(用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脱)，得到14mg 3-异丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，为浅黄色固体。
LCMS(m/z)319 M+1。
1H NMR(400Mz)CDCl3δ8.18(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.8Hz)，7.60-7.62(m，2H)，7.42-7.49(m，4H)，3.32-3.34(m，1H)，2.63(s，3H)，1.51(d，6H，J＝6.7Hz)。
实施例19
6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]-吡啶
按照类似于实施例18的方式制备该化合物，在步骤A中从4-氟苯基溴化镁开始。LCMS(m/z)337 M+1。
实施例20-33化合物可以按照实施例1-19的方法制备。
Figure A0280628201082
Figure A0280628201091
实施例33
6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
Figure A0280628201111
A)3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛
将22.1g 5-溴-2-氟吡啶与10ml 55％含水肼在165ml吡啶中的混合物在回流下加热7小时。将混合物冷却至22℃，浓缩近干。将所得浅黄色固体悬浮在含水氢氧化钠与甲苯中，搅拌，通过真空过滤收集固体，得到22g 5-溴-吡啶-2-基-肼，为微黄色固体。
向搅拌着的、冷的(0℃)5.5g 5-溴-吡啶-2-基-肼的40ml二氯甲烷、30ml N，N-二甲基甲酰胺与26ml N，N-二异丙基乙胺溶液滴加3.1ml异丁酰氯。将混合物在0℃下搅拌1小时，有沉淀生成。将混合物用水稀释，过滤收集固体，得到5.9g异丁酸N’-(5-溴-吡啶-2-基)-酰肼，微浅黄色固体。
将3g异丁酸N’-(5-溴-吡啶-2-基)-酰肼在25ml磷酰氯中的混合物在80℃下加热18小时。将混合物用冰浴冷却，缓慢加入到含有稀氢氧化钠的烧杯内。混合物用乙酸乙酯萃取(3x)；将萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩滤液，得到3.4g深色的油。该油经过快速色谱法纯化(用6∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2.0g 6-溴-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，为深色的油。
向搅拌着的、冷的(0℃)、深褐色的0.48g 6-溴-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的5ml四氢呋喃溶液缓慢加入1.3ml 2M氯化异丙基镁的四氢呋喃溶液。30分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺；除去冰浴，将混合物加热至50℃达150分钟。将混合物冷却至22℃，用1M盐酸稀释，搅拌10分钟。将混合物用饱和含水碳酸钠调至碱性，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并萃取液，用盐水洗涤(2x)，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩滤液，得到浅黄色固体，结晶(乙酸乙酯、己烷和甲醇)，得到0.19g 3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛，为微黄色固体。
B)6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
将0.2g 3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛的50ml四氢呋喃与0.1g浓氢氧化铵溶液在22℃下搅拌18小时。向所生成的中间体亚胺加入0.09g哌嗪和0.3g 4-氟苯基-甲苯磺酰甲基异腈。将所得混合物在22℃下搅拌24小时，然后将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。将萃取液用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩滤液。残余物经过快速色谱法纯化(用85∶15乙酸乙酯/甲醇)洗脱，得到6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，放置后结晶为白色固体。LCMSm/z 322(M+1)。关于相关工作，参见Sisko，J.；Kassick，A.J.；Mellinger，M.；Filan，J.J.；Allen，A.；Olsen，M.A.J.Org.Chem.2000，65，1516-1524。

Claims (15)

1、下式化合物
Figure A0280628200021
其中Het是可选被取代的5元杂芳基，它与(R3)s-苯基一起选自由下列基团组成的组：
Figure A0280628200022
每个R1独立地选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基；其中每个上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中两个R1(C1-C6)烷基可以与它们所连接的氮原子一起构成五至六元杂环基或杂芳基环；
R2选自由氢、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(R1)2-N-；其中每个上述(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基和(C1-C10)杂环基取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中当所述R2苯基含有两个相邻的取代基时，这类取代基可以可选地与它们所连接的碳原子一起构成五至六元碳环或杂环；其中每个含有苯基的所述部分或者也可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自由(C1-C6)烷基、卤代、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基和全卤代(C1-C6)烷氧基组成的组；
每个R3独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；其中两个相邻的R3取代基可以与它们所连接的碳原子一起构成五至六元碳环或杂环；
s是从零至五的整数；
R4和R6各自独立地选自由氢、卤代或R9-B-(CH2)n-组成的组；
n是从零至六的整数；
每个B独立地是一条键、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C＝O)-、-O-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-、-(O)-(C＝O)-(NR10)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；
R5和R7各自独立地选自由下列基团组成的组：氢、R14-(CR15H)p-、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基-(SO2)-、苯基-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-、[(C1-C6)烷基]2N-(SO2)-、苯基-NH-(SO2)-、(苯基)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(苯基)2N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R5和R7取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基；
p是从一至六的整数；
R9选自由氢、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基和(C3-C10)环烷基组成的组；其中每个上述R9苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基取代基可以可选地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中所述苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基的两个相邻的R9取代基可以与它们所连接的碳或杂原子一起构成五或六元碳环或杂环；
m是从一至六的整数；
R10是氢、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基；
R11是氢或(C1-C6)烷基；
每个R12独立地选自由氢、氨基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基组成的组；
R13选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；
R14选自由下列基团组成的组：氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(苯基)2N-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个上述苯基、杂环基、杂芳基或环烷基R14取代基可以可选地独立地被一至四个部分取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：卤代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、苄基、(C1-C10)杂环基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羟基、R16-(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)杂环基-O-、(C1-C10)杂芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)环烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)杂环基-SO2-NH-和(C1-C10)杂芳基-SO2-NH-；其中每个所述苯基和杂芳基部分可以可选地被一或两个基团所取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基组成的组；
每个R15独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、全卤代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；
每个R16独立地选自由氢、卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C10)杂环基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-组成的组；其中所述(C1-C10)杂环基可以可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苄基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基组成的组；
或者R4与R6或R4与R7或R5与R6可以与它们所连接的原子一起构成可选被取代的五至十元饱和、不饱和或芳族的环，可选地含有二至三个独立地选自NH、N、O、S、SO或SO2的杂原子；其中所述的环可以可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自由下列基团组成的组：氧代、卤代、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)杂芳基-O-、(C1-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-S-、苯基-(S＝O)-、苯基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、苯基-NH-SO2-、(苯基)2N-SO2-、苯基-[N(C1-C6)烷基]-SO2-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-O-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)杂环基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2-N-(C＝O)-NH-、(苯基)2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)杂芳基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂芳基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂芳基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂芳基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)杂环基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂环基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)杂环基]2-N-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C3-C10)环烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)环烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)环烷基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-(C＝O)-O-、(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-、苯基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)杂环基-NH-(C＝O)-O-和(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-O-；
或其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2是可选被取代的(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)杂芳基或(C1-C10)杂环基。
3、根据权利要求1的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，可选地被一至四个基团取代，取代基独立地选自卤代、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷氧基、-CN、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-CO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、可选被取代的苯基-(C＝O)-、可选被取代的苯基-(C＝O)-O-、可选被取代的苯氧基、可选被取代的苯基-NH-(C＝O)-、可选被取代的苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、可选被取代的苯基-(C＝O)-NH-、可选被取代的苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-。
4、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有下式结构：
Figure A0280628200111
5、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有下式结构：
Figure A0280628200112
6、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有下式结构：
7、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有下式结构：
8、根据权利要求1的化合物，其中该化合物具有下式结构：
9、根据权利要求1的化合物，其中R4是氢。
10、根据权利要求1的化合物，其中R7选自由氢和可选被取代的苯基、(C1-C10)杂芳基、(C1-C10)杂环基和(C3-C10)环烷基组成的组。
11、根据权利要求1的化合物，其中R6是氢。
12、根据权利要求1的化合物，其中s是从零至二的整数，每个R3独立地选自由卤代、(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基和-CN组成的组。
13、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
3-异丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丁基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(4-间甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-环丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3吡啶；
6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-异丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和
6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
14、对需要的哺乳动物治疗ERK/MAP激酶介导疾病的方法，包含给所述哺乳动物服用有效量的根据前述任一权利要求的化合物。
15、用于治疗哺乳动物包括人的通过抑制ERK/MAP激酶得以治疗的病症的药物组合物，包含该治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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