CN1681805A - 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的咪唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的咪唑化合物，包括其衍生物，制备该化合物的中间体，含有它们的药物组合物及其药物应用。本发明的化合物是转化生长因子(“TGF”)－β信号传导途径的有效抑制剂。它们用于多种TGF－相关疾病的治疗，所述疾病包括例如癌症和纤维变性疾病。

Description

作为转化生长因子(TGF)抑制剂 的新的咪唑类化合物
发明背景
本发明涉及新的咪唑类化合物，包括其衍生物，制备该化合物的中间体，含有它们的药物组合物及其医药应用。本发明的化合物是转化生长因子(″TGF″)-β信号传导途径的有效抑制剂。它们有效治疗TGF-β有关的疾病，包括，例如癌症和纤维变性疾病。
TGF-β激活抗增殖和促肿瘤信号级联。已经识别三种哺乳动物TGF-β同工型(TGF-βI，-βII和-βIII)。TGF-β的产生促进肿瘤进程而对其的阻断增强抗肿瘤活性。TGF-β的阻断提高抗肿瘤免疫反应且抑制转移。由此本领域中需要抑制TGF-β信号传导途径的化合物。如下所述，本发明满足了这种需求。
发明概述
本发明提供含有在此说明的带有至少一个取代或未取代2-吡啶基部分和至少一个R1部分的核心咪唑环的化合物，和其所有药物可接受盐，前药，互变异构体，水合物，及溶剂化物。在本发明的化合物中，取代或未取代的2-吡啶基部分和R1部分在核心咪唑环四周处于1，2-，1，3-或1，4-关系，优选为1，2-或邻位关系。
本发明提供式(Ia)的化合物
和其所有药物可接受盐，前药，互变异构体，水合物，和溶剂化物，其中R1，R3，R4，R6，和s分别如下所述，条件是当R4为取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的，和
条件是当R4为氢时，则(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的；和
条件是当R4不是氢或取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基或吡啶基时，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，并且选择性地被氧代(＝O)取代，则该R1部分的稠合环含有至少一个取代的杂原子。
在式(Ia)中，如上所述
R1为饱和、不饱和或芳族的C3-C20一-、二-或多元环，其选择性地含有至少一个选自N，O和S的杂原子，其中R1可以选择性地进一步独立地被至少一个独立选自下列的基团取代：羰基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，羟基，氧代，巯基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)杂芳氧基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳(C1-C6)烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，二(C1-C6)烷基氨基羰基，(C5-C10)芳基羰基，(C5-C10)芳氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，和(C5-C10)芳基磺酰基；
优选，R1可以选择性地进一步独立地被0-2个独立选自但不限于下列基团取代，卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳(C-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳(C1-C6)烷氧基，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，和(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基；
各R3独立地选自氢，卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)杂芳基-O-，(C5-C10)杂环-O-，(C3-C10)环烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[(((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；优选，R3为氢或(C1-C6)烷基；更优选，R3为氢或甲基；
其中R3的烷基，链烯基，链炔基，苯基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤素，H2N-，Ph(CH2)1-6HN-，和(C1-C6)烷基HN-；
S为1-5的整数，优选1-2，更优选1；
R4独立地选自氢，卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)杂芳基-O-，(C5-C10)杂环-O-，(C3-C10)环烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，氨基烷基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-((C1-C6)烷基)-N-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C-C6)烷基；优选，R4为氢，(C1-C6)烷基，全卤代(C-C6)烷基，苯基，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C5-C10)杂芳基，(C3-C10)环烷基，氨基烷基，氨基(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基；更优选，R4为氢，甲基，叔丁基，三氟甲基，酚，异丙基，噻唑，环丙基，或H2NC(＝O)-或甲醇；
其中R4的烷基，链烯基，链炔基，苯基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤素，H2N-，NC-，HO-，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C5-C10)杂芳基和(C5-C10)杂环基；优选，卤素，HO-，NC-，(C5-C10)杂芳基；
R6选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，苯基-(SO2)-，H2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(SO2)-，苯基-NH-(SO2)-，(苯基)2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-O-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C5-C10)杂环-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，和(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；优选，R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，或(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-(C3-C10)环烷；
其中R6的烷基，链烯基，链炔基，苯基，苄基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基被至少一个独立选自下列的基团取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，苯基，苄基，(C5-C10)杂环，(C5-C10)杂芳基，(C1-C6)烷基-SO2-，甲酰基，NC-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，HO-(C-O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基-O-，苯氧基，(C5-C10)杂环-O-，(C5-C10)杂芳基-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-，苯基-(C＝O)-O-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-O-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-O-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，甲酰氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-NH-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-NH-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，(C3-C10)环烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C5-C10)杂环-SO2NH-和(C5-C10)杂芳基-SO2NH-；优选，R6被0-2个独立选自(C1-C6)烷基和(C3-C10)环烷基的基团取代；
其中R6取代基的苯基或杂芳基选择性地进一步被至少一个独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，全氟代(C1-C6)烷基和全氟代(C1-C6)烷氧基的基团取代，
条件是当R4是取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的；和
条件是当R4为氢时，则(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的；和
条件是当R4不是氢或取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基或吡啶基时，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，并且选择性地被氧代取代，则该R1部分的稠合环含有至少一个取代的杂原子。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，如上所述，是
Figure A0382216000131
或
Figure A0382216000132
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000133
或
Figure A0382216000134
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
或
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
或
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
或
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
或
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
或
Figure A0382216000144
其中R2a定义如上。
上述各个R1可以选择性地进一步被至少一个定义如上的R2a基团取代。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000146
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000151
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000152
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是，
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000156
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000161
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000163
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000164
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000165
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000171
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000172
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000173
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
其中R2a定义如上。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000183
在本发明的另一实施方案中式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
Figure A0382216000186
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，是
其中R2a定义如上且其中附加条件不适用。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，选自下列的基团：
Figure A0382216000191
和
并且其中附加条件不适用。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，选自下列的基团
Figure A0382216000194
Figure A0382216000195
和
并且其中附加条件不适用。
在本发明的另一实施方案中，式(Ia)的R1，定义如上，选自下列基团：
和
Figure A0382216000198
其中R2a定义如上且附加条件不适用。
本发明还提供一种含有至少一种本发明的化合物和药物可接受载体的药物组合物。
本发明进一步提供一种制备本发明的化合物的方法。
本发明进一步提供一种预防或治疗动物或人中TGF-相关疾病的方法，包括向患有TGF-相关疾病的动物或人给药治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明进一步提供化合物在制备用于预防或治疗动物或人中TGF-相关疾病的药物中的应用。
定义
本文中所用的冠词″一个″或″一种″是指所述客体的单数和复数两种形式。
本文中所用的术语″烷基，″以及其他所述基团(例如，烷氧基)的烷基部分是指直链或支链饱和烃(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基)。
本文中所用的术语″环烷基″是指单或双环碳环(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环戊烯基，环己烯基，二环[2.2.1]庚烷基，二环[3.2.1]辛烷基和二环[5.2.0]壬烷基)。
本文中所用的术语″卤素″或″卤代″是指包括氟、氯、溴或碘或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文中所用的术语″卤素取代的烷基″或″卤代烷基″是指定义如上的被一个或多个上述卤素取代的烷基，包括，但不限于，氯代甲基，二氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，和2，2，2-三氯乙基。
本文中所用的术语″全卤代烷基″是指定义如上的烷基，其中烷基的各个氢被上述″卤素″或″卤代″取代。
本文中所用的术语″链烯基″是指直链或支链含有至少两个碳原子和至少一个双键的烃链基团。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，异丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，和2-丁烯基。
本文中所用的术语″链炔基″是指具有至少一个叁键的直链或支链烃链基团，包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
本文中所用的术语″羰基″是指＞C＝O部分。烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)是指烷基氨基甲酸酯基团。羰基在此也等同定义为(C＝O)。
本文中所用的术语″苯基-[(烷基)-N]-(C＝O)-″是指下式的N，N′-二取代的酰胺基团
本文中所用的术语″芳基″是指芳族基团，例如苯基，萘基，四氢萘基，和二氢化茚基。
本文中所用的术语″杂芳基″是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的芳族基团。例如，杂芳基包括，但不限于，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻酚基，呋喃基，咪唑基，吡咯基，噁唑基(例如，1，3-噁唑基，1，2-噁唑基)，噻唑基(例如，1，2-噻唑基，1，3-噻唑基)，吡唑基，四唑基，三唑基(例如，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基)，噁二唑基(例如，1，2，3-噁二唑基)，噻二唑基(例如，1，3，4-噻二唑基)，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，和吲哚基。
本文中所用的术语″杂环″是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和C3-C20单-，二-或多元环基团。杂环基团的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，咪唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，噻唑烷基，吡唑烷基，硫代吗啉基，四氢噻嗪基，四氢-噻二嗪基，吗啉基，氧杂环丁烷基，四氢二嗪基，噁嗪基，oxcithiazinyl，吲哚基，异吲哚基，quincuclidinyl，色满基，异色满基，苯并cazinyl等。单环饱和或不饱和环系的实例为四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基，咪唑啉-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基，哌嗪-3-基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1-基，硫代吗啉-基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪-基，吗啉-基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，1，4-噁嗪-2-基，和1，2，5-噁噻嗪-4-基。
本文中所用的术语“药物可接受酸加成盐”是指无毒酸加成盐，即衍生自药学可接受阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，糖质酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
本文中所用的术语″药物可接受碱加成盐″是指无毒碱加成盐，即衍生自药物可接受阳离子的盐，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙和镁)，铵或水溶性胺加成盐，例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，和低级烷醇铵和其他药物可接受有机铵的碱盐。
本文中所用的术语“适当的取代基”、“取代基”或“取代的”是指化学上和药学上可接受的官能团，即，对本发明化合物的抑制和/或治疗活性没有不利影响的部分。本领域技术人员可以按惯例选择适当的取代基。适当取代基的实例包括，但不限于，羰基，卤素，卤代烷基，全氟烷基，全氟烷氧基，烷基，链烯基，链炔基，羟基，氧代，巯基，烷硫基，烷氧基，芳基或杂芳基，芳氧基或杂芳氧基，芳烷基或杂芳烷基，芳烷氧基或杂芳烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，烷基-和二烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲酰基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳基羰基，芳氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基等。本领域的技术人员应理解，许多取代基可以被另外的取代基取代。
本文中所用的术语″TGF-相关疾病″是指由TGF-β的生成介导的疾病。
本文中所用的术语″Ph″是指苯基。
本文中所用的术语″选择性地含有至少一个杂原子的饱和、不饱和或芳族C3-C20一-、二-或多元环″是指，但不限于，
和
Figure A0382216000233
其中R2a独立地选自：(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C3-C10)环烷基，(C5-C10)芳基，(C1-C6)烷基芳基，氨基，羰基，羧基，(C2-C6)酸，(C1-C6)酯，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环基，(C1-C6)烷氧基，硝基，卤素，羟基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酯，和那些公开在美国专利申请10/094,717，10/094,760，和10/115,952中的基团，其分别在此全文引入作为参考；和其中R2的烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基，氨基，酸，酯，杂芳基，杂环基，和烷氧基选择性地被至少一个独立选自下列的基团取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C3-C10)环烷基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，甲酰基，NC-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，H2N-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，苯基-HN-(C＝O)-NH-，(苯基)2N-(C＝O)-NH-，苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(苯基-)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-O-(C＝O)-NH-，苯基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C1-C6)烷基-SO2-，苯基-SO2-，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)酯-(C1-C6)烷基-O-，苯基-(C＝O)-O-，H2N-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-，((C1-C6)烷基)2N-(C＝O)-O-，苯基-NH-(C＝O)-O-，和(苯基)2N-(C＝O)-O-。
发明详述
下列反应图解举例说明本发明化合物的制备。本发明的化合物通过类似于美国专利申请10/094,717，10/094,760和10/115,952和WO 02/40476所述的方法制备。除非另外说明，反应图解和下面讨论中的R1，R3，R4，R6和s定义如上。
                           线路1
Figure A0382216000241
图解1涉及其中R6＝H的式(Ia)化合物的制备。参见图解1，式IV的化合物由式II的化合物通过用碱例如丁基锂的处理，在温度约-60℃于极性非质子溶剂如四氢呋喃中反应约90分钟，随后加入式III的酰胺来制备，式III的酰胺可商购或按照如下所述的制备方法B制得。上述反应在约-78℃至约0℃，优选在约-20℃下进行约1小时-约10小时，优选约3小时。
或者，式IV的化合物可按照DaVies，I.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.； J.Org.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制备。
式V的方法由式IV的化合物通过与氧化剂在极性质子溶剂中反应来制备。适当的氧化剂包括溴化氢，乙酸亚铜，氯铬酸吡啶翁(PCC)和peruthenate四丁基铵/N-甲基吗啉-N-氧化物(TPAP/NMO)，优选乙酸亚铜。适当的溶剂包括乙酸和二甲基亚砜。上述反应可以在纯净条件或溶剂例如醇(如甲醇，乙醇或丁醇)和乙酸的存在下进行。上述反应可以在约20℃-约80℃下进行约15分钟-约4小时。优选，该反应在纯净条件和约60℃下进行约3小时。
式(Ia)的化合物可以由式V的化合物通过与R4-(C＝O)H的化合物在氨源的存在下反应来制备。适当的氨源包括三氟乙酸铵、氨和乙酸铵，优选乙酸铵。上述反应可以在纯净或溶剂例如醇(例如，甲醇，乙醇或丁醇)和乙酸的存在下进行。上述反应在约20℃-约80℃下进行约15分钟-约4小时，优选在纯净条件和约60℃下进行约2小时。
或者，式(Ia)的化合物可以按照WO 02/72576所述的方法制备。
                            线路2
图解2涉及式IV的化合物的制备，该化合物是用于式(Ia)化合物制备的中间体。参见图解2，式VII的化合物是由式VI的醛制备，首先通过在极性溶剂中用芳族胺，例如苯胺处理。适用的溶剂包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯或四氢呋喃，优选乙酸异丙酯。将所得反应混合物加热至约50℃-约100℃的温度，优选约60℃，并且随后缓慢用磷酸二苯酯处理。该反应混合物的温度保持约30分钟-约3小时，优选约1小时，并且随后冷却至室温过夜。
式IV的化合物由式VII的化合物制备，采用与式VIII的吡啶醛在碱，例如叔丁醇钾的存在下在极性溶剂中反应。适合的上述反应的溶剂包括乙酸乙酯，乙酸异丙酯，或四氢呋喃，优选四氢呋喃和乙酸异丙酯的混合物。上述反应在温度约0℃-约100℃，优选约22℃(常温)下进行约30分钟-约5小时，优选约2小时。所得反应混合物随后用酸如盐酸处理约30分钟-约5小时，优选约1小时。
式VI的化合物可以按照下述制备方法A制备。式VI的化合物还可以按照Davies，I.W.；Marcoux，IJ.F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.； J.Org.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制备。
式VIII的化合物按照下述制备方法D制备。
                          线路3
图解3涉及式XI的化合物的制备，该化合物用于制备式(Ia)化合物的中间体。
参见图解3，式IX的化合物由式VIII的吡啶醛按照类似于图解2所说的由式VI化合物制备式VII的化合物的方法来制备。式VIII的化合物可以按照下述制备方法D制备。
式XI的化合物通过式IX的化合物与式X的化合物在类似于图解2所说由式VII的化合物制备式IV的化合物的方法来制备。
另外，式XI的化合物可以按照Davies，1.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.；Cai，D.-W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.； J.Ors.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)所述的方法制备。
通过类似于图解1所述的化合物IV转化为化合物V再转化为式(Ia)的化合物的方法，将式XI的化合物转化为式(Ia)的化合物
                        线路4
图解4涉及其中R1为下式的式Ia化合物的制备
参见图解4，式XIII的化合物由式XII的化合物制备，式XII的化合物或者可商购或者可以按照制备化合物XVI的制备方法A或者制备方法C所述的方法制备。图解4中，化合物(Ia)是由化合物XIII按照图解1所述的方法制备。
                           线路5
图解5涉及其中R6不是H的式(Ia)化合物的制备。参见图解5，该化合物是通过其中R6是氢的式(Ia)化合物与式R6L′的烷基化试剂在碱和溶剂的存在下的反应来制备，其中L′是卤素或其他离去基团如甲磺酰基。适当的碱包括氢化钠和碳酸铯。适当的溶剂包括二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺。上述反应在约0℃-约30℃，优选约22℃下进行约10分钟-约2小时，优选约1小时。其中R6为H的式(Ia)的化合物按照上述图解1制备。
                         制备方法A
制备方法A涉及式VI的化合物的制备，它是用于分别制备图解2和图解3中式VIII和XI的化合物的中间体。在制备方法A中，R是简单烷基，例如甲基或乙基。参见制备方法A，式XVI的化合物由式XV的化合物通过烷氧基羰基化反应来制备，其中X是氯或溴。适宜的条件包括与丁基锂的金属-卤素交换反应，在溶剂例如四氢呋喃中，在约0℃下进行，反应时间为约30分钟，随后在约0℃下加入氯甲酸乙酯，进而在约50℃下反应约2.4小时。
式VI的化合物由式XVI的化合物通过两步方法来制备。首先式XVI的化合物用还原剂在适当溶剂中处理。适当的还原剂包括在四氢呋喃中的硼氢化锂，硼氢化钠，氢化锂铝，和硼烷。适当的溶剂包括甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙醚，和二噁烷。上述反应在约0℃-约100℃，优选约65℃下进行约10分钟-约1小时，优选约30分钟。所得伯醇随后在适当溶剂中用氧化剂处理氧化为相应的式VI的醛，所述氧化剂例如N-甲基吗啉N-氧化物/TPAP，Dess-Martin试剂，PCC或草酰氯-DMSO，优选草酰氯-DMSO。上述反应适合的溶剂包括氯仿，四氢呋喃，或二氯甲烷。上述反应在-78℃至约22℃下进行约15分钟-约3小时，优选约1小时。
                        制备方法B
制备方法B涉及式III的化合物的制备，它是用于制备式(Ia)化合物的中间体。在制备方法B中，R是简单烷基例如甲基或乙基。参见制备方法B，式XVIII的化合物由式XVII的化合物通过用碱例如氢氧化锂在极性质子溶剂中处理来制成，式XVII的化合物可以按照制备方法A所述方法制备或是商购。上述反应适合的溶剂包括甲醇，乙醇和水。上述反应是在约0℃-约30℃，优选约22℃(室温)下进行约15分钟-约3小时，优选约1小时。
式III的化合物是由式XVIII的化合物通过与适当活化剂和下式化合物和碱反应来制成：
Figure A0382216000292
适当的活化剂包括亚硫酰氯，羰基二咪唑，EDCI和DCC，优选草酰氯。适当的碱包括三乙胺，Hunig氏碱或DBU，优选三乙胺。上述反应适合的溶剂包括二氯甲烷，N，N′-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，和其混合物，优选二氯甲烷。上述反应在约0℃-约30℃，优选约22℃(室温)的温度下进行约6小时-约48小时，优选约12小时。
                         制备方法C
制备方法C涉及式XII的化合物的制备，它是用于制备上述式(Ia)化合物的中间体，其中R1是下式化合物
Figure A0382216000301
在制备方法C中，R为(C1-C6)烷基。式XII的化合物由式XIX的化合物通过用烷基卤化物例如碘甲烷，在碱例如氢化钠的存在下，在极性非质子溶剂例如N，N′-二甲基甲酰胺中处理来制备。式XIX的化合物可商购。
                       制备方法D
Figure A0382216000302
制备方法D涉及式VIII的化合物的制备，它是用于制备上述式(Ia)化合物的中间体。在制备方法D中，R是简单烷基例如甲基或乙基。参见制备方法D，式XXI的化合物由式XX的杂芳基卤化物在类似于上述制备方法A所述的由化合物XV制备化合物XVI的条件下制备，其中X为氯或溴。
式VIII的化合物由式XXI的化合物在类似于上述制备方法A所述的由化合物XVI制备化合物VI的两步方法的条件下制备。
                        制备方法E
Figure A0382216000303
制备方法E涉及式XXV的化合物的制备，它是制备式(Ia)化合物的中间体。参见制备方法E，式XXV的化合物由式XIV的化合物通过甲酰化反应来制备。该甲酰化反应的合适条件包括在溶剂例如四氢呋喃中在温度约0℃下与氯化异丙基镁的金属卤素交换约30分钟，随后在约0℃的温度下加入N，N-二甲基甲酰胺，此后在约50℃下进行约2.5小时。
式XXIII的化合物按照文献(Moran，D.B.；Morton，G.0.；Albright，J.D.，J.Heterocycl.Chem.，Vol.23，pp.1071-1077(1986))所说方法制备或由其中L和L′可以相同或不同且为氯、溴或碘的式XXII的化合物通过与肼反应来制备。式XIV的化合物是由式XXIII的化合物通过化合物XIV与环化试剂例如酰氯、酸酐、原乙酸三烷基酯或原甲酸三烷基酯的缩合反应来制备。式XXII的化合物可商购。
本发明化合物的所有药物可接受盐，前药，互变异构体，水合物和溶剂化物也属于本发明。
本发明的呈碱性的化合物能够与不同的无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管这些盐必须在给药给动物和人时是药物可接受的，但实践中常常希望首先从反应混合物分离出呈药学不可接受盐的本发明化合物，并且随后通过用碱性试剂处理使后者简单转化回到游离碱化合物，再将游离碱转化为药物上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐很容易通过用基本等量的选定无机或有机酸在含水溶剂介质或适当有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理该碱性化合物来制备。小心蒸发溶剂之后，得到所需固体盐。
可用于制备本发明碱性化合物的药物可接受酸加成盐的酸是那些生成无毒酸加成盐，即含有药物可接受阴离子的盐的酸，例如，氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，糖质酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和扑酸[即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。
本发明的呈酸性的化合物，例如含有COOH或四唑部分的化合物，能够与不同的药物可接受阳离子形成碱盐。尽管这些盐必须在给药于动物和人时是药物可接受的，但实践中常常适宜首先从反应混合物中分离出呈药学不可接受盐的本发明化合物，并且随后通过用酸性试剂处理使后者简单转化回到游离酸化合物，此后将该游离酸转化为药物可接受碱加成盐。此类药物可接受碱加成盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐可以通过常规技术制备。可以用作制备本发明的药物可接受碱加成盐的试剂的化学碱是那些与本发明所述的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。这些无毒碱盐包括衍生自药物可接受阳离子例如钠、钾、钙和镁等的盐。这些盐可以通过用含所需药物可接受阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，并且随后蒸发所得溶液至干燥来制备，优选在减压下进行。另外，还可以通过混合该酸性化合物的烷醇溶液和所需金属醇盐，随后采取与上述相同的方式蒸发所得溶液至干燥来制备。在上述两种情况中，优选使用化学计量量的试剂，从而使反应完全且产物收率最高。
同位素标记的化合物也属于本发明。本文中，″同位素标记的化合物″是指本发明的化合物，包括其上述药物可接受盐、前药，其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然原子质量或质量数的原子替代。可以掺杂在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32p，35S，18F和36Cl。
通过同位素标记本发明的化合物，该化合物可以用于药物和/或底物组织的分布测定中。氚(3H)和碳-14(14C)标记的化合物由于其易于制备和检测而特别优选。此外，被更重的同位素取代，例如氘(2H)代可以提供某些治疗优点，这得自于其较高的代谢稳定性，例如增加体内半寿期或减少所需剂量，并且由此在某些情形中优选。本发明的同位素标记化合物，包括其药物可接受盐、前药，可以通过本领域的已知方法制备。
本发明的化合物的立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映异构体)以及此类异构体的外消旋体、非立体异构体和其他混合物也考虑在本发明中。
本发明的化合物，盐，前药，水合物，和溶剂化物可以存在数种互变异构形式，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式以及几何异构体及其混合物。所有此类互变异构形式均包括在本发明的范围内。互变异构体是以互变异构体的混合物存在于溶液中。在固体中，通常一种互变异构体占优势。虽然可能描述了一种互变异构体，但本发明包括本发明化合物的全部互变异构体。
本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体是指可以分离为旋转受限制异构体的本发明化合物。
如上所述，本发明的化合物可以用于预防或治疗动物或人中TGF-相关疾病的药物的制备中。
本发明的化合物是转化生长因子(″TGF″)-β信号传导途径的有效抑制剂并由此可应用到治疗中。所以，本发明提供一种预防或治疗动物或人中TGF-相关疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明化合物于患有TGF-相关疾病的动物或人的步骤。
本文中，术语″治疗有效量″是指抑制TGF-β信号传导途径所需的本发明化合物的量。本领域技术人员应理解，不同患者的″治疗有效量″有差异且应在个案中根据基本情况进行判断。考虑的因素包括，但不限于，被治疗的患者，体重，健康，给药的化合物等。
许多疾病可以通过抑制TGF-β信号传导途径来治疗。此类疾病包括，但不限于，所有类型的癌症(例如乳腺，肺，结肠，前列腺，卵巢，胰腺，黑素瘤，所有血液恶性肿瘤)以及所有类型的纤维变性疾病(例如，肾小球性肾炎，糖尿病性肾病，肝脏纤维变性，肺纤维变性，动脉增生和再狭窄，硬皮病，和皮肤瘢痕)。
本发明还提供含有至少一种本发明化合物和至少一种药物可接受载体的药物组合物。药物可接受载体可以是任何本领域已知的载体，包括例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，(A.R.Gennaroedit.1985)中所述的那些。本发明的药物组合物可以通过本领域已知的常规方法制备，例如，混合至少一种本发明的化合物和药物可接受载体。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗动物或人中上述TGF-相关疾病。所以，本发明的化合物可以配制为口服、经口含、鼻内、非肠道(例如，静脉内、肌肉内或皮下)，局部或直肠给药或适合吸入或吹入给药的形式的药物组合物。
对于口服给药，所述的药物组合物可以为例如片剂或胶囊的形式，其采用常规方式利用药物可接受赋形剂制成，例如粘合剂(例如，预胶凝玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，土豆淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域已知方法包衣。口服给药的液体制剂可以为例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者它们可以以用水和其他适当载体在使用之前配制的干燥产物存在。
适当的液体制剂可以通过常规方法用药物可接受添加剂来制备，例如助悬剂(例如，山梨醇浆，甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如，杏仁油，油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，羟基苯甲酸甲酯或丙酯类或山梨酸)。
对于经口含给药，所述的化合物可以采取通过常规方式制备的片剂或锭剂的形式。
本发明的化合物还可以按照本领域普通技术人员熟知的方法配制为缓释给药剂型，例如此类制剂的实例参见美国专利3,538,214，4,060,598,4,173,626，3,119,742，和3,492,397，其全文在此引入作为参考。
本发明的化合物可以配制用于通过注射的非肠道给药，包括利用常规插导管技术或输注。注射用制剂可以以单位剂型存在于例如安瓿或者多剂量容器内，同时加入防腐剂。该组合物可以是存在于油性或含水载体中的例如混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制试剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，适于在使用之前用适当载体重新配制，例如，灭菌的无热原水重新配制。
本发明的化合物还可以配制为直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，含有常规栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明化合物一般可以溶液或混悬液的形式从患者按压或泵压的泵喷雾容器中给药，或者以气雾剂喷雾形式自加压容器或雾化器给药，同时使用适当的抛射剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳和其他适当气体。在加压气雾剂的情况中，剂量单位可以通过释放计量量的阀门来测定。加压容器或雾化器可以含有本发明化合物的溶液或混悬液。吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒(由例如明胶制成)可以配制含有本发明化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明对一般成年人的口服、非肠道或经口含给药用于治疗TGF-相关疾病的推荐剂量为每单位剂量约0.1mg-约2000mg，优选约0.1mg-约200mg的活性成分，该剂量可以每天给药例如1-4次。
在一般成年人的上述疾病的治疗中，气雾剂优选制成使各计量剂量或″喷″的气雾剂含有约20μg-约10,000μg，优选约20μg-约1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量在约100μg-约100mg的范围内，优选约100μg-约10mg。每天可以给药数次，例如2，3，4或8次，每次给药例如1，2或3个剂量。
在一般成年人的上述疾病的治疗中，气雾联合制剂优选制成使各计量剂量或″喷″的气雾剂含有约0.01mg-约1000mg，优选约0.01mg-约100mg的本发明化合物，更优选约1mg-约10mg的所述化合物。每天可以给药数次，例如2，3，4或8次，每次给药例如1，2或3个剂量。
在一般成年人的上述疾病的治疗中，气雾制剂优选制成使各计量剂量或″喷″的气雾剂含有约0.01mg-约20,000mg，优选约0.01mg-约2000mg的本发明化合物，更优选约1mg-约200mg的所述化合物。每天可以给药数次，例如2，3，4或8次，每次给药例如1，2或3个剂量。
对于局部给药，本发明的化合物可以配制为软膏或霜剂。
本发明还包括含有本发明化合物的前药的药物组合物，和包括给药至少一种本发明的化合物的前药的治疗或预防方法。本文中，术语″前药″是指需要在生物体中自发或酶作用下生物转化释放出活性药物的母体药物分子的药学无活性衍生物。前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的本发明化合物的变体或衍生物。当在生理条件下经过溶剂分解或者经过酶促降解时，前药变成具有体内药学活性的本发明化合物。本发明的前药化合物可以是单一的，双倍的，三倍的等，这取决于在生物体内释放活性药物所需的生物转化步骤的数量，并且表明以前体形式存在的官能团的数目。前药形式常常具有溶解度、组织相容性和延迟在哺乳动物生物体中释放的优点(参见Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985 and Silverman，TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，Calif，1992)。本领域公知的前药包括本领域专业人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适当醇的反应制成的酯，或者通过母体酸化合物与胺的反应制成的酰胺，或反应形成酰化碱衍生物的碱性基团。此外，本发明的前药衍生物可以兼具其他特征以便提高生物利用度。例如，本发明的具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物可以转化为前药。前药包括其中氨基残基或两个或多个(例如，2，3或4)氨基酸残基的多肽链与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团通过肽键共价连接的化合物。氨基酸残基包括20个天然氨基酸，一般用三个字母符号表示，并且包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，demosine，isodemosine，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药也包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯与本发明化合物的上述取代基经羰基碳前药侧链共价连接的化合物。
按照本发明，在TGF相关疾病的治疗中所述的本发明化合物，无论单用或者作为药物组合物的一部分都可以与本发明的另一个或多个化合物和/或与另一种或多种治疗剂联合。适当治疗剂的实例包括，但不限于，标准非甾类抗炎剂(此后称NSAID′s)(例如，吡罗昔康，二氯芬酸)，丙酸类(例如，萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬)，灭酸类(fenamates)(例如，甲灭酸，消炎痛，舒林酸，阿扎丙宗)，吡唑酮类(例如，保泰松)，水杨酸盐类(例如，阿司匹林)，COX-2抑制剂(例如塞来昔布，valdecoxib，洛芬昔布和etoricoxib)，镇痛剂和关节内(intraarticular)治疗剂(例如，皮质类固醇类)和透明质酸类(例如，hyalgan和synvisc)，抗癌药(例如，尹度他汀(endostatin)和安吉他汀(angiostatin))，细胞毒素药物(例如，ladriamycin，柔红霉素，顺铂，依托泊甙，紫杉醇，多西紫杉)，生物碱类(例如，长春新碱)，和抗代谢药物(例如，甲氨蝶呤)，心血管药物(例如，钙通道阻滞剂)，降脂药(例如，他汀类)，贝特类，β-阻滞剂，Ace抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板凝集抑制剂，CNS药物(例如，作为抗抑郁药物(例如舍曲林))，抗帕金森药物(例如，苄甲炔胺，L-多巴，罗匹尼罗，帕尔米司)，MAOB抑制剂(例如，司立吉林(selegine)和拉司吉林(rasagiline))，comP抑制剂(例如托卡朋)，A-2抑制剂，多巴胺摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经原氧化氮合酶的抑制剂)，抗阿尔茨海默氏病药物(例如，杜尼匹次，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或metryfonate)，骨质疏松症药物(例如，roloxifene，着洛西芬，lasofoxifene orfosomax)，和免疫抑制剂(例如，FK-506和雷怕霉素)。
生物活性
本发明的化合物对于上述多种TGF-相关疾病的作用可以按照一种或多种下列试验进行测定。按照本发明，本发明的化合物具有小于约10μm的体外IC50值。例如，实施例12的化合物具有约44.5nM的TβRIIC50值。
本发明的化合物对TβRI具有不同于TβRII和TβRITI的活性(即选择性)。选择性是在标准试验中测定各试验中抑制作用的IC50值。
TGF-β型II受体(TβRII)激酶试验方案
髓磷脂碱性蛋白(MBP)通过TβRII激酶的磷酸化作用按照下列方法测定：80微升在激酶反应缓冲液(KRB)中稀释至终浓度微3微摩尔MBP的MBP(Upstate Biotechnology #；13-104)加入到Millipore 96孔多筛-DP 0.65微米过滤平板(#MADPNOB50)的各孔内，上述KRB含有50mM MOPS，5mMMgCl2，pH 7.2。将在KRB中稀释的20微升的抑制剂加入到适当孔内得到所需终浓度(10-0.03微摩尔)。加入10微升在KRB中稀释的ATP(Sigma#；A-5394)和33P-ATP(Perkin Elmer#NEG/602H)的混合物达到每孔0.25微摩尔ATP和0.02微居里33P-ATP的终浓度。将10微升在KRB中稀释的GUST-TβRII融合蛋白(谷胱甘肽S-转移酶在TβRII-氨基酸193-567的胞质结构域的N末端在438位A转变位V)加入到各孔内达到终浓度位27nmolGST-TβRII。混合平板且在室温下温育90分钟。反应物温育后，每孔内加入100微升的冷20％三氯乙酸(Aldrich&num；25，139-9)且混合平板并在4℃下温育60分钟。随后用Millipore真空歧管除去液体。平板用200微升/孔的冷10％三氯乙酸洗涤1次，此后用100微升/孔的冷10％三氯乙酸洗涤2次。使该平板在室温下干燥过夜。取20微升的Wallac OptiPhase SuperMix闪烁混合液加入到各孔内。密封平板且用Wallac 1450Microbeta液体闪烁计数器计数。抑制剂的效价是通过其减小TβRII介导的MBP底物的磷酸化的性能来测定。
ALK-5(TβRI)激酶试验方案
激酶试验使用65nM GST-ALK5和84nM GST-Smad3在50mM HEPES，5mMMgCl2，1mMCaCl2，1mM二硫苏糖醇和3M ATP中进行。反应物用0.5Ci的[33P]ATP在30℃下保温3小时。磷酸化的蛋白捕获在P′-81纸上(Whatman，Maidstone，England)，用0.5％磷酸洗涤，并且通过液体闪烁法计数。或者，Smad3或Smad1蛋白也可以覆盖在FlashPlate SterileBasicMicroplates(PerkinElmer Life Sciences，Boston，MA)上。激酶试验随后在Flash平板上以相同的试验条件采用ALK5的激酶结构域和Smad3作为底物或采用ALK6的激酶结构域(B′MP受体)和Smad1作为底物进行。平板用磷酸盐缓冲液洗涤3次且通过TopCount(Packard Bio-science，Meriden，CT)。(Laping，N.J.等Molecular Pharnzacology 62：58-64(2002))计数。
下列实施例举例说明本发明化合物的制备。熔点未经校准。NMR数据以百万分之几(ppm)(d)报告并且参照样本溶剂的氘固定信号(氘代氯仿，除非另外说明)。质谱数据采用Micromass ZMD APCI质谱仪得到，该仪器带有Gilson梯度高效液相色谱。下列溶剂和梯度用于分析。溶剂A：98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，和溶剂B：含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度是在约4分钟的时间内由95％溶剂A开始并以100％溶剂B结束。主要洗脱组分的质谱随后以阳或阴离子模式得到，扫描的分子量范围为165AMU-1100AMU。旋光率是在室温下用钠D线(589nm)测定。市售试剂无需进一步纯化就可使用。THF是指四氢呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色谱是指用32-63mm硅胶并在氮气压(快速色谱)条件下进行的柱色谱。室温或常温是指20-25℃。所有非水反应是在氮气氛下进行从而达到方便和收率最高。减压下浓缩是指采用旋转蒸发器。
本领域的普通技术人员应理解，在某些情况中需要在制备中需要保护基。当制得目标分子后，通过本领域普通技术人员熟知的那些方法可以脱除保护基，例如如Greene和Wuts在″Protective Groups in Organic Synthesis″(2nidEd，John Wiley&Sons 1991)中所述的。
反相的分析高效液相色谱和质谱检测(LSMS)使用Polaris 2×20mm C18柱进行。梯度洗脱采用在0.01％水性甲酸中的乙腈在3.75分钟内自5％至100％的浓度增加。质谱仪Micromass ZMD用于分子离子鉴定。
实施例1
1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑的制备
步骤A：3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺的制备
将3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸(1.67g，5.6mmol)悬浮在25ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入1，1′-羰基二咪唑(1.0g，6.2mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。随后，加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(593mg，6.2mmol)且该反应混合物在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于饱和氯化铵溶液内并用氯仿萃取3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。粗产物在Biotage Flash 40S硅胶柱上用氯仿/甲醇梯度体系(100∶0至97∶3)作为洗脱剂纯化得到3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(1.01g，82％)。
步骤B：1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮的制备
将2，6-二甲基吡啶(292μl，2.5mmol)在10ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-30℃。缓慢滴加2.5M正丁基锂在己烷(1.0ml，2.5mmol)中的溶液。一旦加入完毕，在-30℃下搅拌该反应混合物1小时。在另一独立烧瓶中，使3-甲基-3H-苯并三唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，2.27mmol)在3ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-30℃。将该冷却的阴离子溶液缓慢滴加到冷却的酰胺溶液内。一旦加料完毕，使该反应混合物在数小时内缓慢升至室温且搅拌过夜。反应混合物用水中止且通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在饱和氯化铵水溶液内并用氯仿萃取3次。合并的有机物用水洗涤1次并再用盐水洗涤1次。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干。粗产物在BiotageFlash 40S硅胶柱上用己烷/乙酸乙酯梯度体系(80∶20至40∶60)作为洗脱剂纯化得到1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(320mg，53％)。
步骤C：1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二 酮的制备
将1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(280mg，1.05mmol)在16ml二甲基亚砜中的溶液加热至60℃。在数分钟内缓慢加入48％氢溴酸的水溶液(7.4ml，65.1mmol)。一旦加料完毕，将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。该反应混合物冷却至室温且倾入75ml水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液调整pH至8。水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮(146mg，50％)。
步骤D.1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑的制 备
在螺纹玻璃耐压管中混和1-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮(35mg，0.125mmol)，37％的甲醛水溶液(14μl，0.188mmol)，乙酸铵(97mg，1.25mmol)，2ml甲基叔丁基醚和2ml甲醇。密封该管且将该反应混合物在65℃加热2天。浓缩该反应混合物至干。粗产物在Biotage Flash 12S硅胶柱上用氯仿/甲醇梯度体系(分别为99∶1-90∶10)作为洗脱剂纯化得到1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑(8mg，22％)。HPLC tR＝3.30min，LC-MS＝291(M+1)。
实施例2
6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备.HPLC tR＝2.92min，LC-MS＝277(M+1)。
实施例3
2-甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑
标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLCtR＝4.00min，LC-MS＝291(M+1)。
实施例4
2-甲基-5-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.84min，LC-MS＝305(M+1)。
实施例5
6-[2-叔丁基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLCtR＝3.27min，LC-MS＝319(M+1)。
实施例6
1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝4.45min，LC-MS＝359，(M+1)。
实施例7
2-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.12min，LC-MS＝302(M+1)。
实施例8
2-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLCtR＝3.12min，LC-MS＝302(M+1)。
实施例9
6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLCtR＝2.89min，LC-MS＝291(M+1)。
实施例10
1-甲基-6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基！-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.25min，LC-MS＝305(M+1)。
实施例11
1-甲基-6-(2-甲基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-4-基-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLCtR＝2.93min，LC-MS＝291(M+1)。
实施例12
1-甲基-6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝2.92min，LC-MS＝277(M+1)。
实施例13
2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-[1，5]萘啶
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.16min，LC-MS＝288(M+1)。
实施例14
6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-1-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.9min，LC-MS＝359(M+1)。
实施例15
6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑并[4.3-a]吡啶
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.83min，LC-MS＝345(M+1)。
实施例16
4-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-酚
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝4.36min，LC-MS＝383(M+1)。
实施例17
4-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-苯甲腈
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝5.29min，LC-MS＝392(M+1)。
实施例18
5-[2-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-乙基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝5.2min，LC-MS＝453(M+1)。
实施例19
2-甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(2-甲基硫基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2H-苯并三唑。
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝4.12min，LC-MS＝365(M+1)。
实施例20
2-甲基-5-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基1-2H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝4.75min，LC-MS 3374(M+1)。
实施例21
6-[2-环丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-1-甲基-1H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.62min，LC-MS＝331(M+1)。
实施例22
5-[2-环丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.82min，LC-MS＝331(M+1)。
实施例23
6-[2-环丙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-喹喔啉
本标题化合物按照类似于实施例1所述的那些方法制备。HPLC tR＝3.73min，LC-MS＝328(M+1)。
实施例24
[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基1-甲醇的制备
步骤A：5-[2-二甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑的制备
5-[2-二甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑按照类似于实施例1所述的方法制备。LC-MS＝365(M+1)。
步骤B：4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛
将5-[2-甲氧基甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-2H-苯并三唑(700mg，1.92mmol)溶解于40ml无水四氢呋喃中。加入6M盐酸水溶液(3.2ml，19.2mmol)。反应混合物回流13小时，然后冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH8。用旋转蒸发除去有机溶剂。将剩余物溶解于水，然后用氯仿萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩，得到4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(600mg，收率98％)，褐色固体。
步骤C：[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇
将4-(2-甲基-2H)苯并三唑-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(20mg，0.063mmol)溶解于2ml无水甲醇中。加入硼氢化钠(3mg，0.069mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应用水中止，用旋转蒸发除去溶剂。剩余物在Biotage Flash 12S硅胶柱上用氯仿/甲醇梯度体系(分别97∶3-95∶5)作为洗脱剂纯化；得到[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(13mg，收率64％)，白色固体。HPLCtR＝3.18min，LC-MS＝321(M+1)。
实施例25
二甲基-[4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺的制备
将2M二甲胺在四氢呋喃中的溶液(189μl，0.378mmol)溶解在2ml无水甲醇中。加入冰醋酸至约pH 4。加入4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-甲醛(20mg，0.063mmol)且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(6mg，0.095mmol)且该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入1M氢氧化钠的水溶液直至该反应混合物pH为8且随后通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在水中且用氯仿萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。残余物在Biotage Flash 12S硅胶柱上用氯仿/甲醇梯度体系(分别95∶5-80∶20)作为洗脱剂纯化得到二甲基-[4-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(6mg，收率28％)。HPLC tR＝3.29min，LC-MS＝348(M+1)。
实施例26
4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸酰胺的制备
将氯化铵(12mg，0.21mmol)在2ml干燥苯中的混悬液冷却至0℃。缓慢加入2M三甲基铝在甲苯中的溶液(105μl，0.21mmol)并且使该反应混合物升至室温且搅拌2小时。将该混悬液加入到单独的4-(2-乙基-2H-苯并三唑-5-基)5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(25mg，0.07mmol)(按照类似于实施例1所说方法制备)在1ml干燥苯中的混悬液。且将该反应混合物在50℃加热过夜。该反应通过加入过量的1M盐酸水溶液中止。该反应混合物用氯仿萃取3次。有机萃取物的质谱分析显示不存在预期化合物。将残余水层浓缩至干。含水萃取残余物在Biotage Flash 12S硅胶柱上用氯仿/甲醇梯度体系(分别99∶1-80∶20)作为洗脱剂纯化得到4-(2-甲基-2H-苯并三唑-5-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-羧酸酰胺(4mg，16％收率)。HPLC tR＝3.70min，LC-MS＝344(M+1)。
本申请中引用的所有出版物，包括但不限于专利、专利申请和杂志论文分别在此全文引入作为参考。
尽管本发明参考公开的实施方案进行描述，本领域的技术人员很容易理解，详述的具体实验仅仅举例说明本发明。应该懂得，在不背离本发明精神的前提下可以进行多种改变。所以，本发明只由下列权利要求书限定。

Claims (12)

1.式(Ia)的化合物：
Figure A038221600002C1
和其药物可接受盐，前药，互变异构体，水合物，和溶剂化物，
其中
R1为饱和、不饱和或芳族的C3-C20一-、二-或多元环，其选择性地含有至少一个选自N，O和S的杂原子，其中R1可以选择性地进一步独立地被至少一个独立选自下列的基团取代：羰基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，羟基，氧代，巯基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷氧基，(C5-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)杂芳氧基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳(C1-C6)烷基，(C5-C10)芳(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳(C1-C6)烷氧基，HO-(C＝O)-，酯，酰胺基，醚，氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，二(C1-C6)烷基氨基羰基，(C5-C10)芳基羰基，(C5-C10)芳氧基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基，和(C5-C10)芳基磺酰基；
各R3独立地选自氢，卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)杂芳基-O-，(C5-C10)杂环-O-，(C3-C10)环烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[(((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；
其中R3的烷基，链烯基，链炔基，苯基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤素，H2N-，Ph(CH2)1-6HN-，和(C1-C6)烷基HN-；
s为1-5的整数；
R4独立地选自氢，卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，苯氧基，(C5-C10)杂芳基-O-，(C5-C10)杂环-O-，(C3-C10)环烷基-O-，(C1-C6)烷基-S-，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C1-C6)烷基-SO2-，(C1-C6)烷基-NH-SO2-，O2N-，NC-，氨基，氨基烷基，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C1-C6)烷基氨基，[(C1-C6)烷基]2-氨基，(C1-C6)烷基-SO2-NH-，氨基(C＝O)-，氨基O2S-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-((C1-C6)烷基)-N-，苯基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，H2N(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，和(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C-C6)烷基；
其中R4的烷基，链烯基，链炔基，苯基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基选择性地被至少一个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，卤素，H2N-，NC-，HO-，Ph(CH2)1-6HN-，(C1-C6)烷基HN-，(C5-C10)杂芳基和(C5-C10)杂环基；
R6选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，苯基，(C5-C10)杂芳基，(C5-C10)杂环，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，苯基-(SO2)-，H2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2N-(SO2)-，苯基-NH-(SO2)-，(苯基)2N-(SO2)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，苯基-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-O-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-，H2N-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C5-C10)杂环-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，和(C3-C10)环烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；
其中R6的烷基，链烯基，链炔基，苯基，苄基，杂芳基，杂环，环烷基，烷氧基，苯氧基，氨基被至少一个独立选自下列的基团取代：卤素，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，全卤代(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，苯基，苄基，(C5-C10)杂环，(C5-C10)杂芳基，(C1-C6)烷基-SO2-，甲酰基，NC-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-，(C3C10)环烷基-(C＝O)-，苯基-(C＝O)-，(C5-C1)杂环-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-，HO-(C-O)-，(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-O-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-O-(C＝O)-，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-，苯基-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂环-NH-(C＝O)-，(C5-C10)杂芳基-NH-(C＝O)-，((C1-C6)烷基)2-N-(C＝O)-，苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-，羟基，(C1-C6)烷氧基，全卤代(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基-O-，苯氧基，(C5-C10)杂环-O-，(C5-C10)杂芳基-O-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-O-，苯基-(C＝O)-O-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-O-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-O-，O2N-，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2-氨基，甲酰氨基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-，苯基-(C＝O)-NH-，(C5-C10)杂环-(C＝O)-NH-，(C5-C10)杂芳基-(C＝O)-NH-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-，苯基-(C＝O)-[(C1-C6)烷基-N]-，(C1-C6)烷基-SO2NH-，(C3-C10)环烷基-SO2NH-，苯基-SO2NH-，(C5-C10)杂环-SO2NH-和(C5-C10)杂芳基-SO2NH-；
其中R6取代基的苯基或杂芳基选择性地进一步被至少一个独立选自卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，全氟代(C1-C6)烷基和全氟代(C1-C6)烷氧基的基团取代，
条件是当R4是取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的；和
条件是当R4为氢时，则(a)R1不是萘基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，则该R1部分的稠合环是被取代的；和
条件是当R4不是氢或取代的苯基时，则(a)R1不是萘基，蒽基或苯基和(b)如果R1为与5-7员的芳族或非芳族环稠合的苯基或吡啶基时，其中该环选择性地含有至多3个独立选自N，O和S的杂原子，并且选择性地被氧代取代，则该R1部分的稠合环含有至少一个取代的杂原子。
2.权利要求1的化合物，其中R1为
，或
3.权利要求1的化合物，其中R1为
                  或
Figure A038221600005C4
4.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A038221600005C5
或
5.权利要求1的化合物，其中R1为
，或
Figure A038221600006C3
6.权利要求1的化合物，其中R1为
，或
Figure A038221600006C5
7.权利要求1的化合物，其中R1为
                  或
Figure A038221600006C7
8.权利要求1的化合物，其中R1为
或
9.权利要求1的化合物，其中s是1-2；R3为氢或(C1-C6)烷基；R4为氢，(C1-C6)烷基，全卤代(C1-C6)烷基，苯基，(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基-，(C5-C10)杂芳基，(C3-C10)环烷基，氨基烷基，氨基(C＝O)-，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基；和
R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(SO2)-NH-(C2-C6)烷基，(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基-NH-(C＝O)-(C3-C10)环烷基，或(C3-C10)环烷基-(C＝O)-NH-(C3-C10)环烷基。
10.一种含有权利要求1的化合物和药物可接受载体的药物组合物。
11.一种预防或治疗动物或人中TGF-相关疾病的方法，包括向患有TGF-相关疾病的动物或人给药治疗有效量的权利要求1的化合物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中该TGF-相关疾病选自癌症，肾小球性肾炎，糖尿病性肾病，肝脏纤维变性，肺纤维变性，内膜增生和再狭窄，硬皮病和皮肤瘢痕。
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