CN1681809A - 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的异噻唑和异噁唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了新的异噻唑和异噁唑化合物、包括其衍生物、制备它们的中间体、含有它们的药物组合物和它们的医药用途。本发明的化合物是转化生长因子(“TGF”)-β信号通路的强抑制剂。它们可用于治疗各种TGF相关性疾病状态、包括例如癌症和纤维化疾病。
Description
本发明涉及新的异噻唑和异噁唑化合物、包括其衍生物、制备它们的中间体、含有它们的药物组合物及它们的医药用途。本发明的化合物是转化生长因子(“TGF”)-β信号通路的强抑制剂。它们可用于治疗TGF-β相关性疾病状态,包括例如癌症和纤维化疾病。
TGF-β可激活抗增殖和促肿瘤信号级联放大。已鉴别了三种哺乳动物TGF-β同工型(TGF-βI、-βII和-βIII)。TGF-β的产生可促进肿瘤进展而其阻断可增强抗肿瘤活性。阻断TGF-β可增强抗肿瘤免疫响应并抑制转移。因此本领域需要抑制TGF-β信号通路的化合物。以下所述的本发明满足了这一需求。
发明概述
本发明提供了含有被至少一个取代或未取代的2-吡啶基部分和至少一个如此处所述的R1部分取代的异噻唑或异噁唑中心环的新化合物、其所有可药用盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂合物。在本发明的化合物中,取代或未取代的2-吡啶基部分和R1部分可在异噻唑或异噁唑中心环周围呈1,2-、1,3-或1,4-位关系、优选1,2-位或邻位关系。
本发明提供了式(A)化合物及其所有可药用盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂合物:
其中X、R1、R3、R4和s均如下所示。
在以上所示式(A)中:
X是O或S;
R1是饱和、不饱和或芳族C3-C20单-、双-或多环,任选含有至少一个选自N、O和S的杂原子,其中R1可任选进一步独立地被至少一个独立地选自以下的部分取代:羰基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氧代、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)杂芳基氧基、(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、(C5-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳基(C1-C6)烷氧基、HO-(C=O)-、酯、酰氨基、醚、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C5-C10)芳基羰基、(C5-C10)芳氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基和(C5-C10)芳基磺酰基;
优选地,R1可任选进一步独立地被零至两个独立地选自但不限于以下的部分取代:卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳基(C1-C6)烷氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基和(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基;
每个R3独立地选自:氢、卤代、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C5-C10)杂芳基-O-、(C5-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、O2N-、NC-、氨基、Ph(CH2)1-6HN-、(C1-C6)烷基HN-、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、氨基(C=O)-、氨基O2S-、(C1-C6)烷基-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C=O)-NH-、苯基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、苯基-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C=O)-、苯基-NH-(C=O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-NH-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-NH-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C=O)-和(C1-C6)烷基-(C=O)-O-;优选地,R3是氢或(C1-C6)烷基;更优选地,R3是氢或甲基;
其中作为R3的烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、苯氧基、氨基任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代、H2N-、Ph(CH2)1-6HN-和(C1-C6)烷基HN-;
s是1至5的整数、优选1至2、更优选1;且
R4选自:氢、卤代、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C5-C10)杂芳基-O-、(C5-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、O2N-、NC-、氨基、Ph(CH2)1-6NH-、烷基NH-、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、氨基(C=O)-、氨基SO2-、(C1-C6)烷基-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C=O)-NH-、苯基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、苯基-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-(C=O)-、环烷基-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、((C1-C6)烷基)2-N-(C=O)-、苯基-NH-(C=O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-NH-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-NH-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C=O)-和(C1-C6)烷基-(C=O)-O-;优选地,R4为氢、(C1-C6)烷基或(C3-C10)环烷基,其中作为R4的烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、苯氧基和氨基任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代、H2N-、Ph(CH2)1-6-NH-和(C1-C6)烷基NH-。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
或
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
或
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1为:
或
其中R2a如本文所示。
以上每个R1可任选进一步被至少一个如本文所示的R2a基团取代。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(Ia)的R1为:
其中R2a如本文所示且其中限制性描述不适用。
在本发明另一实施方案中,以上所示式(A)的R1选自:
且其中限制性描述不适用。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1选自:
且其中限制性描述不适用。
在本发明的另一实施方案中,以上所示式(A)的R1选自:
且其中R2a如本文所示且其中限制性描述不适用。
本发明还提供了包含至少一种本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
本发明还进一步提供了预防或治疗动物或人的TGF相关性疾病状态的方法,其包括向患有TGF相关性疾病状态的动物或人施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明还进一步提供了本发明的化合物在制备用于预防或治疗动物或人的TGF相关性疾病状态的药物中的用途。
定义
本文所用的冠词“一个”既指单数也指复数形式的其所指客体。
本文所用的术语“烷基”以及本文所指的其他基团(例如烷氧基)的烷基部分指的是直链或支链饱和烃基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
本文所用的术语“环烷基”指的是单环或双环碳环,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和双环[5.2.0]壬烷基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氟代、氯代、溴代或碘代或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文所用的术语“卤代取代的烷基”或“卤代烷基”指的是被一个或多个以上所示的卤素取代的以上所示的烷基,包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氯乙基。
本文所用的术语“全卤代烷基”指的是以上所示的烷基,其中烷基的每个氢均被以上所示的“卤素”或“卤代”所替代。
本文所用的术语“链烯基”指的是含有至少两个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链。实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文所用的术语“炔基”指的是具有至少一个三键的直链或支链烃链基团,包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
本文所用的术语“羰基”指的是>C=O部分。
烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C=O)-NH-)指的是氨基甲酸烷基酯基。羰基还以相当的方式在本文中定义为(C=O)。
本文所用的术语“苯基-[(烷基)-N]-(C=O)-”指的是下式的N,N′-二取代的酰胺基
本文所用的术语“芳基”指的是芳族基团,如例如苯基、萘基、四氢萘基和二氢化茚基。
本文所用的术语“杂芳基”指的是含有至少一个选自O、S和N的杂原子的芳族基团。例如,杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
本文所用的术语“杂环基”指的是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的饱和或不饱和C3-C20单-、双-或多环基团。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噁嗪等。单环饱和或不饱和环系的实例有四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-2-基和1,2,5-噁噻嗪-4-基。
本文所用的术语“可药用酸加成盐”指的是无毒酸加成盐,即由药理学可接受的阴离子衍生的盐,如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本文所用的术语“可药用碱加成盐”指的是无毒碱加成盐,即由药理学可接受的阳离子如碱金属阳离子(例如钾和钠离子)和碱土金属阳离子(例如钙和镁离子)衍生的盐、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺),以及低级链烷醇铵和其他可药用有机胺的碱盐。
本文所用的术语“适合的取代基”、“取代基”或“取代的”指的是化学和药学可接受的官能团,即对发明的化合物的抑制和/或治疗活性无不利影响的部分。这种适合的取代基可由本领域技术人员按常规选择。适合的取代基的示例性实例包括但不限于羰基、卤代、卤代烷基、全氟代烷基、全氟代烷氧基、烷基、链烯基、炔基、羟基、氧代、巯基、烷硫基、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳基氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-(C=O)-、酯、酰氨基、醚、氨基、烷基-和二烷基氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。本领域技术人员将理解许多取代基可以被其他取代基取代。
本文所用的术语“TGF相关性疾病状态”指的是由TGF-β的生成介导的任何疾病状态。
本文所用的术语“Ph”指的是苯基。
本文所用的术语“任选含有至少一个杂原子的饱和、不饱和或芳族C3-C20单-、双-或多环”指的是但不限于:
其中R2a独立地选自:(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C10)芳基、(C1-C6)烷基芳基、氨基、羰基、羧基、(C2-C6)酸、(C1-C6)酯、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、(C1-C6)烷氧基、硝基、卤代、羟基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酯和那些U.S.申请No.10/094,717、10/094,760和10/115,952所述的基团,其各自在此全体引入作为参考;且其中作为R2a的烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、氨基、酸、酯、杂芳基、杂环基和烷氧基任选被至少一个独立地选自以下的部分取代:卤代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)环烷基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、甲酰基、NC-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、苯基-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、((C1-C6)烷基)2-N-(C=O)-、苯基-NH-(C=O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C=O)-、O2N-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2-氨基、(C1-C6)烷基-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C=O)-NH-、苯基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-NH-、((C1-C6)烷基)2N-(C=O)NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、((C1-C6)烷基)2N-(C=O)-[(C1-C6)烷基-N]-、苯基-HN-(C=O)-NH-、(苯基)2N-(C=O)-NH-、苯基-HN-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基-)2N-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C=O)-NH-、苯基-O-(C=O)-[(烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2NH-、苯基-SO2NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、(C1-C6)酯-(C1-C6)烷基-O-、苯基-(C=O)-O-、NH2-(C=O)-O-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-O-、((C1-C6)烷基)2N-(C=O)-O-、苯基-NH-(C=O)-O-和(苯基)2N-(C=O)-O-。
发明详述
以下反应方案阐述了本发明化合物的制备。本发明的化合物可通过类似于U.S.申请10/094717、10/094760和10/115952和WO 02/40476所述的方法制备。除非另外指明,反应方案及其后的讨论中的X、R1、R3、R4、R2a和s如上所定义。
方案1
(A)其中X=O
方案1涉及其中X是O的式(A)化合物的制备。关于方案1,首先用芳族胺如苯胺在极性溶剂中处理、由式II的醛制备式III化合物。适合的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或四氢呋喃、优选乙酸异丙酯。将所得反应混合物加热至约50℃至约100℃、优选60℃的温度,然后缓慢地用亚磷酸二苯基酯处理。将反应混合物的温度保持约30分钟至约3小时、优选1小时,然后冷却至环境温度过夜。式II化合物根据以下所示制备E进行制备。
式V化合物由式III化合物、通过与式IV的醛在碱如叔丁醇钾存在下、在极性溶剂中反应而制备。适合的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯或四氢呋喃、优选四氢呋喃和乙酸异丙酯的混合物。使前述反应在约0℃至约100℃、优选约22℃(环境温度)的温度下进行约30分钟至约5小时、优选2小时。然后将所得反应混合物用酸如盐酸处理约30分钟至约5小时、优选约1小时。其中X=O的式(A)化合物由式V化合物、通过用过量的羟胺在极性溶剂如乙醇中、在约0℃至约60℃、优选约室温下处理而制备。然后将所得加合物在N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇中搅拌并在约60℃至约100℃、优选约80℃的温度下加热约60分钟至约60小时、优选约36小时。
方案2
方案2涉及作为方案I中制备式(A)化合物的中间体的式V化合物的制备。关于方案2,式V化合物如下制备:用碱如丁基锂在约-60℃的温度下将式VI化合物处理约90分钟,然后缓慢加入在极性非质子溶剂如四氢呋喃中的市购可得或根据类似于以下所示制备C的方法制备的、其中R1被以下基团替代的式VII的吡啶基酰胺,
使前述反应在约-78℃至约0℃、优选约-20℃的温度下进行约1小时至约10小时、优选约3小时。
备选地,根据以下方法制备式V化合物:Davies,I.W.、Marcoux,J.F.、Corley,E.G.、Journet,M.、Cai,D.-W.、Palucki,M.、Wu,J.、Larsen,R.D.、Rossen,K.、Pye,P.J.、DiMichele,L.、Dormer,P.、Reider,P.J.、
J.Org. Chem.,65卷,8415-8420页(2000)。
方案3
方案3涉及其中R1为下式的式(A)化合物的制备,
关于方案3,式IX化合物由式VIII化合物制备,这两种化合物均市购可得或可根据以下所示制备D所述的方法制备。在方案3中,式(A)化合物由式IX化合物、根据方案1所述方法制备。
方案4
方案4涉及作为方案1中制备式(A)化合物的中间体的式V化合物的制备。关于方案4,式V化合物如下制备:使市购可得或根据以下所示制备B制备的式X化合物与式R1-Cl化合物在催化剂如醋酸钯II、碱(例如叔丁醇钾和AMPHOS(即2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯,由Strem Chemicals,Newburyport,MA市购可得))存在下、在极性非质子溶剂如四氢呋喃中反应。使前述反应在约50℃至约100℃、优选约75℃的温度下进行约6小时至约24小时、优选约18小时。
方案5
方案5涉及其中X=S的式A化合物的制备。关于方案5,式XXIX的酰胺可如下制备:用亚硫酰氯处理式XV化合物(由Aldrich Chemical,Milwaukee,WI市购可得)、然后用氨淬灭。硫代酰胺XXX可由XXIX通过用Lawson′s试剂在溶剂如甲苯中、在20-100℃的温度下处理而制备。其中X=S的式(A)化合物可如Tetrahedron Letters,25,409-410,1984所述、由XXX通过与乙炔XXXI反应而制备。式XXXI化合物可由R1Br通过联合催化剂如PDCl2(PPh)2、在添加剂如CuI和乙炔基-三甲基-硅烷存在下、在约0℃至约80℃、优选约室温下、在极性溶剂如四氢呋喃中制备。然后可在标准脱保护条件下除去三甲基硅烷基。
制备A
制备A涉及可用作制备式(A)化合物的中间体的式IV化合物的制备。在制备A中,R是简单烷基如甲基或乙基。关于制备A,式XII化合物由其中X是氯或溴的式XI化合物通过烷氧基羰基化反应而制备。适合的条件包括:与丁基锂在溶剂如四氢呋喃中、在约0℃的温度下进行金属-卤素交换达约30分钟,然后加入约0℃下的氯甲酸乙酯,然后在约50℃下约2.4小时。式XI化合物市购可得。
式IV化合物由式XII化合物通过两步法制备。首先,将式XII化合物用还原剂处理。适合的还原剂包括硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂和硼烷/四氢呋喃。用于前述反应的适合溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二乙醚和二噁烷。使前述反应在约0℃至约100℃、优选约65℃的温度下进行约10分钟至约1小时、优选约30分钟。然后将所得伯醇通过用氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物/TPAP、Dess-Martin试剂、PCC或草酰氯-DMSO、优选草酰氯-DMSO处理而氧化为相应的式IV的醛。用于前述反应的适合溶剂包括氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷。使前述反应在约-78℃至约22℃的温度下进行约15分钟至约3小时、优选约1小时。
制备B
制备B涉及可用作制备式(A)化合物的中间体的式X化合物的制备。关于制备B,式XIII化合物由式II化合物通过与甲基溴化镁在极性溶剂如四氢呋喃和甲苯的混合物中反应而制备。使前述反应在约-78℃至约0℃、优选约-60℃的温度下进行约10分钟至约1小时、优选约40分钟,然后在约-10℃的温度下进行约90分钟。式II化合物根据以下所示制备E制备。
式X化合物由式XIII化合物、通过用氧化剂如N-甲基吗啉N-氧化物/TPAP、Dess-Martin试剂、PCC或草酰氯-DMSO、优选草酰氯-DMSO处理而制备。用于前述反应的适合溶剂包括氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷。使前述反应在约-78℃至约22℃的温度下进行约15分钟至约3小时、优选约1小时。
制备C
制备C涉及可用作制备式(A)化合物的中间体的式VII化合物的制备。在制备C中,R为简单烷基如甲基或乙基。关于制备C,式XV化合物由可根据制备A所述制备或市购可得的式XIV化合物、通过用碱如氢氧化锂在极性质子溶剂中处理而制备。用于前述反应的适合溶剂包括甲醇、乙醇和水。使前述反应在约0℃至约30℃、优选约22℃(室温)的温度下进行约15分钟至约3小时、优选约1小时。
式VII化合物由式XV化合物通过与适合的活化剂和下式化合物和碱反应而制备。
适合的活化剂包括亚硫酰氯、羰基二咪唑、EDCI和DCC、优选草酰氯。适合的碱包括三乙胺、Hunig′s碱或DBU、优选三乙胺。用于前述反应的适合溶剂包括二氯甲烷、N,N′-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和其混合物、优选二氯甲烷。使前述反应在约0℃至约30℃、优选约22℃(室温)的温度下进行约6小时至约48小时、优选约12小时。
制备D
制备D涉及可用作制备(A)化合物的中间体的式VIII化合物的制备,其中R1为
在制备D中,R为(C1-C6)烷基。式VIII化合物由式XVI化合物通过用卤代烷如甲基碘、在碱如氢化钠存在下、在极性非质子溶剂如N,N′-二甲基甲酰胺中处理而制备。式XVI化合物市购可得。
制备E
制备E涉及可用作制备以上所示式(A)化合物的中间体的式II化合物的制备。在制备E中,R为简单烷基如甲基或乙基。关于制备E,根据制备A中有关由式XI化合物制备化合物XII所述的方法,由其中X为氯或溴的式XVII的杂芳基卤制备式XVIII化合物。根据制备A中有关由化合物XII制备化合物IV所述的两步法,由式XVIII制备式II化合物。
本发明化合物的所有可药用盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂合物也包括在本发明范围内。呈碱性的本发明化合物能够与各种无机或有机酸形成多种类型的不同的盐。尽管对于施用于动物和人而言,这些盐必须是可药用的,但在实践中常常需要首先以不可药用盐的形式从反应混合物中分离本发明化合物,然后再将后者通过用碱性试剂处理而简单转化为游离碱化合物,随后将该游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可容易地通过用基本上等当量的所选无机或有机酸在水性溶剂介质中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理碱性化合物而制备。经小心蒸发溶剂后,得到所需固体盐。
可用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐即含有药理学可接受阴离子的盐的那些酸,所述盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐(即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
同时呈酸性性质、例如含有COOH或四唑基部分的本发明化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。尽管对于施用于动物和人而言,这些盐必须是可药用的,但在实践中常常需要首先以不可药用盐的形式从反应混合物中分离本发明的化合物,然后简单地将后者通过用酸性试剂处理而转化为游离酸化合物,随后将该游离酸转化为可药用的碱加成盐。这种可药用碱加成盐的实例包括碱金属和碱土金属盐,特别是钠盐和钾盐。这些盐可通过常规方法制备。可用作制备本发明的可药用碱加成盐的试剂的化学碱是可与此处所述本发明酸性化合物形成无毒碱盐的那些碱。这些无毒碱盐包括由药理学可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐可容易地通过用含有所需药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物、然后将所得溶液优选在减压下蒸发至干而制备。或者,它们也可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需碱金属醇盐混合在一起、然后以与上相同的方式将所得溶液蒸发至干而制备。在任一情况下,优选使用化学计算量的试剂,以便确保反应完全并获得最大产率。
本发明还包括同位素标记的化合物。此处所用的“同位素标记的化合物”指的是其中一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的原子代替的此处所述的本发明化合物、包括其药用盐、前药。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
通过将本发明的化合物同位素标记,这些化合物可用于药物和/或底物组织分布试验中。氚(3H)和C-14(14C)标记的化合物因其易于制备和检测而特别优选。此外,用较重的同位素如氘(2H)取代可获得因代谢稳定性更高而带来的某些治疗益处,例如体内半衰期增加或剂量要求降低,因此在一些情形下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物、包括其药用盐和前药可通过本领域已知的任何方法制备。
本发明还涉及本发明化合物的立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所用旋光异构体(例如R和S对映体)以及这些异构体的外消旋、非对映和其他混合物。
本发明的化合物、盐、前药、互变异构体、水合物和溶剂合物可以以几种互变异构形式、包括烯醇和亚胺形式以及酮和烯胺形式和几何异构体及其混合物形式存在。所有这些互变异构形式均包括在本发明范围内。在溶液中,互变异构体以互变异构集的混合物形式存在。在固体形式中,通常一种互变异构体占优势。即使仅描述一种互变异构体,但本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。
本发明还包括本发明的阻旋异构体。阻旋异构体指的是可分离为旋转受限异构体的本发明化合物。
以上所述的本发明化合物可用于制备用于预防性或治疗性治疗动物或人的TGF相关性疾病状态的药物。
本发明的化合物是转化生长因子(“TGF”)-β信号通路的强抑制剂并因此可用于治疗。由此,本发明提供了预防或治疗动物或人的TGF相关性疾病的方法,包括向所述患有TGF相关性疾病状态的动物或人施用治疗有效量的至少一种本发明化合物的步骤。
本文所用的术语“治疗有效量”指的是抑制TGF信号通路所需的本发明化合物的量。本领域技术人员将会理解,“治疗有效量”将因患者而异,并可基于个例确定。所要考虑的因素包括但不限于所治疗的患者、体重、健康、所施用的化合物等。
有多种疾病状态可通过抑制TGF信号通路而治疗。这种疾病状态包括但不限于所有类型的癌症(例如乳癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑素瘤、所有血液学恶性疾病等)以及所有类型的纤维化疾病(例如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、肝纤维化、肺纤维化、动脉增生和再狭窄、硬皮病和皮肤瘢疤形成(dermal scarring))。
本发明还提供了包含至少一种本发明化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。所述可药用载体可以是任何本领域已知的这类载体,包括例如在“Remington′s药学科学”,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑1985)中所述的那些。本发明的药物组合物可通过本领域已知的常规方法制备、例如包括将至少一种本发明化合物与可药用载体混合。
本发明的药物组合物可用于预防或治疗以上所述的动物或人的TGF相关性疾病状态。因此,可将本发明化合物配制为用于口服、口含、鼻内、胃肠道外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、局部或直肠施用的药物组合物或配制为适合于通过吸入或吹入施用的形式。
对于口服施用而言,药物组合物可采取例如片剂或胶囊剂形式,其通过常规方法用如下的可药用赋形剂制备:粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或硅胶);崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可采取例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式,或它们可以以在使用前周水或其它适合的溶剂复原的干产物的形式存在。这种液体制剂可通过常规方法、用可药用添加剂制备,所述可药用添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶);非水性赋形剂(例如杏仁油、油状酯或乙醇);以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
对于口含施用,所述组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
也可将本发明的化合物根据本领域技术人员熟知的方法配制用于持续递送。这种制剂的实例可见于美国专利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397,在此将其全体引入作为参考。
可将本发明的化合物配制用于通过注射胃肠道外施用,包括使用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以呈单位剂量形式,例如在安瓿或添加有防腐剂的多剂量容器中。所述组合物可呈诸如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式,且可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者,活性成分可以是使用前以适合的赋形剂、例如无菌无热源的水复原的粉末形式。
还可将本发明化合物配制在直肠用组合物如栓剂或留置灌肠剂中,例如所述栓剂或保留灌肠剂含有常规的栓剂基质如可可酯或其他甘油酯。
对于鼻内施用或通过吸入施用,可将本发明的化合物方便地以溶液或混悬液形式由患者从喷射泵容器中挤出或抽吸而递送,或以气雾喷雾形式由加压容器或雾化器中借助适宜的抛射剂递送,所述抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。对于加压气雾剂,可通过提供计量递送阀以确定剂量单位。加压容器或雾化器可含有本发明化合物的溶液或混悬液。可将用于吸入器或吹入器中的胶囊或药筒(例如由明胶制成)配制为含有本发明化合物和适宜的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向普通成人口服、胃肠道外或口含施用以治疗TGF相关性疾病状态的本发明化合物的建议剂量为每单位剂量约0.1mg至约2000mg、优选约0.1mg至约200mg的活性成分,可例如每天1至4次施用。
用于在普通成人中治疗以上所提及病症的气雾制剂优选这样施用:每一计量剂量的或每次“喷射(puff)”的气雾剂含有约20μg至约10,000μg、优选约20μg至约1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量可以为约100μg至约100mg、优选约100μg至约10mg。可每天数次施用,例如2、3、4或8次,例如每次给予1、2或3剂。
用于在普通成人中治疗以上所提及病症的气雾组合制剂优选这样施用:每一计量剂量的或每次“喷射”的气雾剂含有约0.01mg至约1000mg、优选约0.01mg至约100mg的本发明化合物、更优选约1mg至约10mg该化合物。可每天数次施用,例如2、3、4或8次,例如每次给予1、2或3剂。
用于在普通成人中治疗以上所提及病症的气雾制剂优选这样施用:每一计量剂量的或每次“喷射”的气雾剂含有约0.01mg至约20,000mg、优选约0.01mg至约2000mg的本发明化合物、更优选约1mg至约200mg。可每天数次施用,例如2、3、4或8次,例如每次给予1、2或3剂。
对于局部施用而言,可将本发明的化合物配制为软膏剂或乳膏剂。
本发明还包括含有至少一种本发明化合物的前药的药物组合物以及包括施用至少一种本发明化合物的前药的治疗或预防方法。本文所用的术语“前药”指的是母体药物分子的药理学无活性衍生物,其需要在生物体内自发或酶促生物转化,以释放活性药物。前药是具有在代谢条件下可裂解基团的本发明化合物的变体或衍生物。当经历生理条件下的溶剂分解或经历酶促降解后,前药即成为在体内具有药学活性的本发明化合物。本发明的前药化合物可称为单重、双重、三重前药等,这取决于在生物体内释放药物所需的生物转化步骤数,并且指示存在于前体形式中的官能团的数目。前药形式通常提供在哺乳动物组织中的溶解性、组织相容性或延迟释放的益处(参见Bundgard,“前药的设计”,7-9,21-24页,Elsevier,Amsterdam1985和Silverman,“药物设计和药物作用的有机化学”,352-401页,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本领域通常已知的前药包括本领域从业者熟知的酸衍生物,例如通过使母体酸与适宜的醇反应所制备的酯,或通过使母体酸化合物与胺反应所制备的酰胺,或碱性基团反应形成酰化的碱衍生物。此外,本发明的前药衍生物可与其他此处教导可增强生物利用度的特征性部分联合。例如具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可转化为前药。前药包括这样的化合物,其中氨基酸残基或两个或多个(例如2、3或4)氨基酸残基的多肽链通过共价键结合于本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基。氨基酸残基包括通常以三个字母符号命名的20种天然存在的氨基酸,也包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜(methionine sulfone)。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价键合于本发明化合物的上述取代基的化合物。
根据本发明,在治疗TGF相关性疾病状态时,单独或作为药物组合物一部分的本文所述的本发明化合物可与另外一种或多种本发明化合物和/或与另外一种或多种治疗剂组合。适宜的治疗剂的实例包括但不限于标准非甾体抗炎剂(以下称为NSAID)(例如吡罗昔康、双氯芬酸)、丙酸类(例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬钙、酮洛芬和布洛芬)、灭酸类(例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗)、吡唑酮类(例如保泰松)、水杨酸类(例如阿司匹林)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布、伐地昔布(valdecoxib)、洛芬昔布和依托昔布(etoricoxib))、止痛剂和关节内治疗剂(例如皮质类固醇)和透明质酸(例如Hyalgan和Synvisc)、抗癌剂(例如内皮抑素(endostatin)和血管抑素(angiostatin))、细胞毒药物(例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛)、生物碱(例如长春新碱)和抗代谢药物(例如甲氨蝶呤)、心血管药物(例如钙通道阻断剂)、降脂剂(例如他汀类药物)、贝特类、β-阻断剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板凝聚抑制剂、CNS药物(例如抗抑郁剂(如舍曲林))、抗帕金森药物(例如盐酸司来吉兰、L-多巴、Requip、Mirapex)、MAOB抑制剂(例如selegine和雷沙吉兰(rasagiline))、comP抑制剂(例如Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂)、抗-阿尔茨海默病药物(例如杜尼匹次、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或metryfonate)、骨质疏松药物(例如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)或Fosomax)以及免疫抑制剂(例如FK-506和雷帕霉素)。
生物学活性
本发明化合物对本文所述的多种TGF相关性疾病状态的活性可根据一种或多种以下试验法确定。根据本发明,本发明的化合物显示体外IC50值小于约10μM。例如,实施例5的化合物显示TβRI IC50值约118nM。
本发明化合物还对TβRI具有相对于TβRII和TβRIII的区别活性(即选择性)。选择性在标准试验中测定,以各试验中抑制作用的IC50比值表示。
TGF-βII型受体(TβRII)激酶试验方案
TβRII激酶对髓鞘碱性蛋白(MBP)的磷酸化作用如下测量:用含有50mM MOPS、5mM MgCl2的pH7.2激酶反应缓冲液(KRB)稀释MBP(Upstate Biotechnology #13-104),使MBP终浓度为3μM,将80μl该MBP溶液加入Millipore 96-孔multiscreen-DP 0.65微米滤板(#MADPNOB50)的每孔中。将用KRB稀释的抑制剂以每孔20μl加入到适合的孔中以达到所需终浓度(10-0.03μM)。加入10μl用KRB稀释的ATP(Sigma #A-5394)和33P-ATP(Perkin Elmer #NEG/602H)的混合物,以使每孔ATP终浓度为0.25μM,33P-ATP终浓度为0.02微居里。向每孔加入10μl用KRB稀释的GST-TβRII融合蛋白(谷胱甘肽S-转移酶位于TβRII胞质域的N-末端-氨基酸193-567中438位A改变为V),使GST-TβRII的终浓度为27nM。将各板混合并在室温下温育90分钟。在反应温育后,向每孔加入100μl冷20%三氯乙酸(Aldrich #25,139-9)并将各板混合、在4℃温育60分钟。然后使用Millipore多头抽真空装置从各孔除去液体。将各板用200μl/孔冷10%三氯乙酸洗涤一次、然后用100μl/孔冷10%三氯乙酸洗涤两次。使各板在室温下干燥过夜。向每孔加入20μl WallacOptiPhase SuperMix闪烁合剂。将板密封并用Wallac 1450 Microbeta液闪计数仪计数。抑制剂的效能通过其减少TβRII-介导的MBP底物的磷酸化来确定。
ALK-5(TβRI)激酶试验方案
用50mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、1mM二硫苏糖醇和3μM ATP中的65nM GST-ALK5和84nM GST-Smad3进行该激酶试验。将反应物与0.5_Ci[33P]_ATP在30℃温育3小时。将磷酸化的蛋白捕获在P-81纸上(Whatman,Maidstone,英国)、用0.5%磷酸洗涤并通过液体闪烁法计数。或者,将Smad3或Smad1蛋白涂布于FlashPlate Sterile BasicMicroplate(PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)上。然后于Flash-Plate中以同样的试验条件、使用ALK5激酶域以Smad3作为底物或ALK6激酶域(BMP受体)以Smad1作为底物进行激酶试验。将各板用磷酸缓冲液洗涤三次并通过TopCount(Packard Bio-science,Meriden,CT)计数(Laping,N.J.等人,Molecular Pharmacology 62:58-64(2002))。
以下实施例阐述了本发明化合物的制备。熔点未经校准。所报告的NMR数据以百万分率(d)计并以样品溶剂(除非另外指明,使用氘代氯仿)的氘锁信号作为参比。使用装备有Gilson梯度高效液相色谱的MicromassZMD APCI质谱仪获取质谱数据。使用以下溶剂和梯度进行分析:溶剂A:98%水/2%乙腈/0.01%甲酸,溶剂B:含有0.005%甲酸的乙腈。通常,梯度运行约4分钟,从95%溶剂A开始,结束于100%溶剂B。然后以正离子或负离子模式扫描分子量范围165AMU至1100AMU,得到主要洗脱组分的质谱图。使用钠D线(589nm)于室温下测量比旋度。使用市售试剂,不经进一步纯化。THF指的是四氢呋喃。DMF指的是N,N-二甲基甲酰胺。色谱法指的是使用32-63mm硅胶并在氮压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱法。室温或环境温度指的是20-25℃。为了方便并为了获得最高产率,所有非水相反应均在氮气氛下进行。减压浓缩意指使用旋转蒸发仪。
本领域技术人员可以理解:在某些情况下,在制备过程中可能需要保护基。在制备目标分子后,可通过本领域技术人员熟知的方法如Greene和Wuts,“有机合成中的保护基”(第2版,Ed,John Wiley & Sons 1991)所述的方法除去保护基。
使用Polaris 2×20mm C18柱进行以质谱检测的分析型反相高效液相色谱法(LSMS)。使用如下梯度洗脱:乙腈于0.01%甲酸水溶液中的浓度在3.75min内从5%增至100%。使用质谱仪Micromass ZMD进行分子离子鉴定。
实施例1
4-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-喹啉的制备
步骤A:[(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基-甲基]-膦酸二苯基酯的制备
将6-甲基-吡啶-2-甲醛(40g,330mmol)、苯胺(30.1mL,330mmol)和380mL乙酸异丙酯装入2L圆底烧瓶中。将该反应混合物加热至65℃并在60分钟内滴加亚磷酸二苯酯(112mL,495mmol)。将该混合物在65℃下再搅拌60分钟、然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩,得到浆液,将其溶于1升乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×200mL)。有机层经硫酸钠干燥、过滤并浓缩在硅胶上。将产物通过使用10-20%乙酸乙酯/己烷溶剂梯度的快速色谱法纯化,得到126.5g纯物质。HPLC tR=6.68min,LC-MS=431(M+1)。
步骤B:1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-喹啉-4-基-乙酮的制备
将[(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基-甲基]-膦酸二苯酯(24.5g,57mmol)、喹啉-4-甲醛(11.65g,74.1mmol)、90mL四氢呋喃和180mL异丙醇装入2L圆底烧瓶中。将该反应混合物温至25℃并在90分钟内滴加叔丁醇钾(1.0M,74.1mL,74.1mmol)。在另外搅拌30分钟后,加入盐酸(2M,122mL)并将混合物搅拌1小时。将该溶液加热至45℃并用6M氢氧化钠将pH调节至5、再搅拌1小时、然后真空浓缩。将残余物溶于氯仿并浓缩至硅胶上。将产物通过使用0-10%乙酸乙酯/己烷溶剂梯度的快速色谱法纯化,得到10.97g纯物质。HPLC tR=5.02min;LC-MS=263(M+1)。
步骤C:4-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]-喹啉的制备
将1-(6-甲基-吡啶基-2-基)-2-喹啉-4-基-乙酮(100mg,0.38mmol)、1.5mL乙醇以及羟胺(140μL,2.3mmol,50%水溶液)装入10mL圆底烧瓶中。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。
LC-MS证实所需中间体已经形成。接下来,将该反应混合物在真空下浓缩至完全干燥。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.6mL,12mmol),然后将其在80℃搅拌48小时。LC-MS显示出所需产物。再次将反应混合物浓缩至完全干燥。将产物通过使用5-100%乙腈/水溶剂梯度(两种溶剂均含0.1%甲酸,在λ=242nm扫描)的Shimodzu制备型HPLC纯化,得到18mg所需产物。HPLC tR=4.74min;LC-MS=288(M+1)。
实施例2
6-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶
该标题化合物按照类似于实施例1所述的方法制备。HPLC=3.71(min);LC-MS=278(M+1)。
实施例3
6-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-喹喔啉
该标题化合物按照类似于实施例1所述的方法制备。HPLC=4.24(min);LC-MS=289(M+1)。
实施例4
4-氯-6-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-喹啉
该标题化合物按照类似于实施例1所述的方法制备。HPLC=4.87(min);LC-MS=322(M+1)。
实施例5
6-甲氧基-4-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基]-喹啉
该标题化合物按照类似于实施例1所述的方法制备。HPLC=4.64(min);LC-MS=318(M+1)。
本申请中引用的所用出版物、包括但不限于授权专利、专利申请和期刊文章均在此全部引入作为参考。
尽管以上已参考所公开的实施方案描述了本发明,但本领域技术人员容易理解:所详述的特定实施例仅仅是对本发明的说明。应该理解,可以进行各种改变,只要不偏离本发明的精神即可。因此,本发明仅受到以下权利要求的限制。
Claims (13)
1.式(A)化合物或其可药用盐、前药、互变异构体、水合物或溶剂合物,
其中:
X是O或S;
R1是饱和、不饱和或芳族C3-C20单-、双-或多环,任选含有至少一个选自N、O和S的杂原子,其中R1可任选进一步独立地被至少一个独立地选自以下的部分取代:羰基、卤代、卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷基、全卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、氧代、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基、(C5-C10)芳基或(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)芳氧基或(C5-C10)杂芳基氧基、(C5-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C10)杂芳基(C1-C6)烷基、(C5-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C10)杂芳基(C1-C6)烷氧基、HO-(C=O)-、酯、酰氨基、醚、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C5-C10)杂环基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-和二(C1-C6)烷基氨基、氰基、硝基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C5-C10)芳基羰基、(C5-C10)芳氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基和(C5-C10)芳基磺酰基;
每个R3独立地选自:氢、卤代、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C5-C10)杂芳基-O-、(C5-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、O2N-、NC-、氨基、Ph(CH2)1-6HN-、(C1-C6)烷基HN-、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、氨基(C=O)-、氨基O2S-、(C1-C6)烷基-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C=O)-NH-、苯基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、苯基-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C=O)-、苯基-NH-(C=O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-NH-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-NH-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C=O)-和(C1-C6)烷基-(C=O)-O-;
其中作为R3的烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、苯氧基、氨基任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代、H2N-、Ph(CH2)1-6HN-和(C1-C6)烷基HN-;
s是1至5的整数;且
R4选自:氢、卤代、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、全卤代(C1-C6)烷基、苯基、(C5-C10)杂芳基、(C5-C10)杂环基、(C3-C10)环烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、全卤代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C5-C10)杂芳基-O-、(C5-C10)杂环基-O-、(C3-C10)环烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、O2N-、NC-、氨基、Ph(CH2)1-6NH-、烷基NH-、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、氨基(C=O)-、氨基SO2-、(C1-C6)烷基-(C=O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C=O)-NH-、苯基-(C=O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C=O)-、苯基-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-(C=O)-、环烷基-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)烷基-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C=O)-、((C1-C6)烷基)2-N-(C=O)-、苯基-NH-(C=O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C=O)-、(C5-C10)杂芳基-NH-(C=O)-、(C5-C10)杂环基-NH-(C=O)-、(C3-C10)环烷基-NH-(C=O)-和(C1-C6)烷基-(C=O)-O-;其中作为R4的烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基、杂环基、环烷基、烷氧基、苯氧基和氨基任选被至少一个独立地选自以下的取代基取代:(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤代、H2N-、Ph(CH2)1-6-NH-和(C1-C6)烷基NH-。
7.权利要求1的化合物,其中R1是
或
9.权利要求1的化合物,其中X是O;s是1或2;R3是氢或(C1-C6)烷基;且R4是H、(C1-C6)烷基或(C3-C10)环烷基。
10.权利要求1的化合物,其中X是S;s是1或2;R3是氢或(C1-C6)烷基;且R4是H、(C1-C6)烷基或(C3-C10)环烷基。
11.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
12.预防或治疗动物和人的TGF相关性疾病状态的方法,其包括向患有TGF相关性疾病状态的动物或人施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法,其中所述TGF相关性疾病状态选自癌症、肾小球肾炎、糖尿病性肾病、肝纤维化、肺纤维化、内膜增生和再狭窄、硬皮病以及皮肤瘢疤形成。
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CN101208089A (zh) | 2005-06-03 | 2008-06-25 | 泽农医药公司 | 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂 |
US20070142376A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Alcon, Inc. | Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
KR102168088B1 (ko) | 2013-03-14 | 2020-10-20 | 더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크. | 상피 줄기 세포 확장 및 배양을 위한 조성물 및 방법 |
CA2935392C (en) | 2014-01-01 | 2022-07-26 | Medivation Technologies, Inc. | Amino pyridine derivatives for the treatment of conditions associated with excessive tgf.beta activity |
WO2016037016A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss |
EP3313420B1 (en) | 2015-06-25 | 2024-03-13 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
EP3400286A1 (en) | 2016-01-08 | 2018-11-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells |
US11260130B2 (en) | 2016-03-02 | 2022-03-01 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV |
US10201540B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-12 | Frequency Therapeutics, Inc. | Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I |
US10213511B2 (en) | 2016-03-02 | 2019-02-26 | Frequency Therapeutics, Inc. | Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents |
DK3429603T3 (da) | 2016-03-15 | 2022-03-14 | Childrens Medical Center | Fremgangsmåder og sammensætninger vedrørende ekspansion af hæmatopoietiske stamceller |
MX2019007890A (es) | 2016-12-30 | 2020-01-20 | Frequency Therapeutics Inc | Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte. |
CA3093340A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
WO2019236766A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Ideaya Biosciences, Inc. | Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds |
US11617745B2 (en) | 2018-08-17 | 2023-04-04 | Frequency Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO |
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AU2019419414A1 (en) | 2018-12-31 | 2023-04-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
Family Cites Families (18)
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---|---|---|---|---|
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