JP2006506443A - 形質転換成長因子(tgf)阻害剤としての新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物 - Google Patents

形質転換成長因子(tgf)阻害剤としての新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、それらの誘導体を含む新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物、それらの調製のための中間体、それらを含む医薬組成物及びそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、形質転換成長因子(“TGF”)−Pシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。当該化合物は、例えば癌及び線維性疾患を含むTGF−β関連疾患症状の治療に有用である。

Description

本発明は、それらの誘導体を含む新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物、それらの製造のための中間体、それらを含む医薬組成物及びそれらの医学的使用に関する。本発明の化合物は、形質転換成長因子(“TGF”)−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤である。当該化合物は、例えば癌及び線維性疾患を含むTGF−β関連疾患症状の治療に有用である。
TGF−βは、抗増殖性物質及び癌進行シグナルカスケードを活性化する。3種の哺乳類TGF−β異性体が同定されている(TGF−βI、−βII及び−βIII)。TGF−βの産生は、癌の進行を促進するが、その遮断薬は抗腫瘍活性を促進する。TGF−β遮断薬は、抗腫瘍免疫反応を促進し、転移を阻害する。
従って、当該分野では、TGF−βシグナル伝達経路を阻害する化合物が求められている。以下に記載するように、本発明は、かかる要求に答えるものである。
本発明は、少なくとも一つの置換又は無置換の2−ピリジル部分及びここで述べる少なくとも一つのR1部分で置換されたコアのイソチアゾール又はイソキサゾール環を含む新規化合物、並びにそれらの全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物を提供する。本発明の化合物において、置換又は無置換の2−ピリジル部分及びR1部分は、コアのイソチアゾール又はイソキサゾール環に対して1,2−、1,3−又は1,4−の関係、好ましくは1,2−又はオルトの関係にある。
本発明は、下記式(A):
Figure 2006506443
で表わされる化合物、並びにそれらの全ての薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物であり。X、R1、R3、R4及びsは、各々以下に記載される。
式(A)において、以下に記載のように、
Xは、O又はSであり;
1は、場合により、N、O及びSからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族C3−C20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
1は、カルボニル、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アリールもしくは(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)アリールオキシもしくは(C5−C10)ヘテロアリールオキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシもしくは(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C5−C10)アリールカルボニル、(C5−C10)アリールオキシカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル及び(C5−C10)アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい。
好ましくは、R1は、特に限定されないが、ハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル及び(C5−C10)ヘテロサイクル(C1−C6)アルキルから選ばれる群より独立して選択される0〜2の成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい。
各R3は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH21-6HN−、(C1−C6)アルキルHN−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノO2S−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、フェニル−[((C1−C6)アルキル)−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれる。
好ましくR3は、水素原子又は(C1−C6)アルキルであり、より好ましくはR3は、水素原子又はメチルである。
3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH21-6−HN−及び(C1−C6)アルキルHN−からなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により置換されていてもよい。
sは、1〜5の整数であり、好ましくは1〜2、より好ましくは1である。
4は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)へテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH21-6NH−、アルキルNH−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノSO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[((C1−C6)アルキル)2−N]−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、[フェニル−(C1−C6)アルキル−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より選ばれる。
好ましくは、R4は、水素原子、(C1−C6)アルキル又は(C3−C10)シクロアルキルであり、R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH21-6HN−及び(C1−C6)アルキルHN−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により、置換されていてもよい。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
上記の各R1は、場合により、ここで記載の少なくとも一つのR2a基で更に置換されていてもよい。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明されている。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(1a)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
である。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
であり、R2aはここで説明したとおりであり、但し書きはない。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
からなる群より選ばれ、但し書きはない。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
からなる群より選ばれ、但し書きはない。
本発明の他の具体例では、式(A)のR1は、上述のように、下記式:
Figure 2006506443
からなる群より選ばれ、R2aはここで説明したとおりであり、但し書きはない。
本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、本発明の化合物の製造方法を提供する。
本発明は更に、TGF−関連疾患症状を患う動物又はヒトに、本発明の少なくとも一つの化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、動物又はヒトのTGF−関連疾患症状を予防又は治療する方法を提供する。
本発明は更にまた、動物又はヒトのTGF−関連疾患症状を予防又は治療するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
<定義>
ここで用いる「一つ(a)」又は「一つ(an)」の語は、これらが言及する目的語の単数形又は複数形の両方を言う。
ここで用いる「アルキル」の語は、ここで言う他の基のアルキル部分(例えばアルコキシ)と同様に、直線又は分岐の飽和炭化水素(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)を言う。
ここで用いる「シクロアルキル」の語は、一又は二環性の環状炭化水素(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル及びビシクロ[5.2.0]ノナニル)を言う。
ここで用いる「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、又はフルオライド、クロライド、ブロマイドもしくはヨーダイドを言う。
ここで用いる「ハロ置換アルキル」又は「ハロアルキル」の語は、特に限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び2,2,2−トリクロロエチルを含む、上述の1以上のハロゲンで置換された上述のアルキルラジカルを言う。
ここで用いる「パーハロアルキル」の語は、上述のアルキルラジカルであって、当該アルキル基の各水素原子が上述の「ハロゲン」又は「ハロ」で置換されているものを言う。
ここで用いる「アルケニル」の語は、少なくとも2つの炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を含む、直線又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言う。例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル及び2−ブテニルを含むが、これらに限定されない。
ここで用いる「アルキニル」の語は、少なくとも一つの三重結合を有する直線又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを言い、エチニル、プロピニル及びブチニルを含むが、これらに限定されない。
ここで用いる「カルボニル」の語は、>C=O部分を言う。アルコキシカルボニルアミノ(すなわち、アルコキシ(C=O)−NH−)は、アルキルカルバメート基を言う。カルボニル基はまた、ここでは、(C=O)と同義である。
ここで用いる「フェニル−[(アルキル)−N]−(C=O)−」は、下記式:
Figure 2006506443
のN,N’−ジ置換アミド基を言う。
ここで用いる「アリール」の語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル及びインダニル等の芳香族ラジカルを言う。
ここで用いる「ヘテロアリール」の語は、O、S及びNから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む芳香族基を言う。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1,3−オキサゾリル、1,2−オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1,2−チアゾリル、1,3−チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,2,3−オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4−チアジアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びインドリルを含むが、これらに限定されない。
ここで用いる「ヘテロサイクリック」の語は、N、O及びSから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、C3−C20の単環性基又は多環性基を言う。
ヘテロサイクリック基の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトアヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチチアジニル、インドリル、イソインドリル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等を含むが、これらに限定されない。
単環性の飽和又は不飽和環系は、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、イミダゾリジン−1−イル、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペラジン−1−イル、ピペラジン−2−イル、ピペラジン−3−イル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジン、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、チオモルホリン−イル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、1,4−オキサジン−2−イル及び1,2,5−オキサチアジン−4−イルである。
ここで用いる「薬学的に許容される酸付加塩」の語は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフタレン酸塩)]塩等の薬学的に許容されるアニオンから誘導される塩を言う。
ここで用いる「薬学的に許容される塩基付加塩」は、非毒性塩基付加塩、すなわち、アルカリ金属カチオン(例えばカリウム、ナトリウム)、アルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウム及びマグネシウム)、アンモニウム等の薬学的に許容されるカチオンから誘導される塩;又はN−メチルグルカミン−(メグルミン)等の水溶性アミン付加塩;低級アルカノールアンモニウム;及び薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を言う。
ここで用いる「好適な置換基」、「置換基」又は「置換された」の語は、化学的又は薬学的に許容される官能基、すなわち本発明化合物の阻害的及び/又は治療的活性を否定しない部分を言う。このような好適な置換基は、当業者によって通常選択される。好適な置換基の具体例は、カルボニル、ハロ、ハロアルキル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、アルキルチオ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルアルコキシ、ヘテロアルアルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アルキル−及びジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等を含むが、これらに限定されない。当業者であれば、多くの置換基が、別の置換基によって置換され得ることを理解できよう。
ここで用いる「TGF−関連疾患症状」の語は、TGF−β産生が媒介するいずれかの疾患症状を言う。
ここで用いる「Ph」の語はフェニルを言う。ここで用いる「場合により少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和、不飽和又は芳香族C3−C20の単環式、二環式もしくは多環式環」は、下記式:
Figure 2006506443
Figure 2006506443
[式中、R2aは、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C5−C10)アリール、(C1−C6)アルキルアリールアミノ、カルボニル、カルボキシル、(C2−C6)酸、(C1−C6)エステル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリル、(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)のエステルからなる群より選ばれる基、及び米国特許出願番号第10/094,717号、第10/094,760号第10/115,952号に記載の基、各基についてはここに参考としてその全体を示したが、から独立して選ばれ;
2aのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル及びアルコキシは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、ホルミル、NC−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、((C1−C6)アルキル)2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、フェニル−[((C1−C6)アルキル−N]−(C=O)−、O2N−、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2−アミノ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、H2N−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−NH−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−HN−(C=O)−NH−、(フェニル)2N−(C=O)−NH−、フェニル−HN−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(フェニル)2N−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−O−(C=O)−NH−、フェニル−O−(C=O)−[(アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−SO2NH−、フェニル−SO2NH−、(C1−C6)アルキル−SO2−、フェニル−SO2−、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)エステル−(C1−C6)アルキル−O−、フェニル−(C=O)−O−、H2N−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−O−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−O−、フェニル−HN−(C=O)−O−及び(フェニル)2N−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分により、場合により、置換されていてもよい。]
を言うが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、形質転換成長因子(“TGF”)−βシグナル伝達経路の強力な阻害剤であり、そのため治療上有用である。
次の反応スキームは、本発明の化合物の製造法を示す。本発明の化合物は、米国特許出願番号第10/094,717号、第10/094,760号、第10/115,952号及び国際公開第02/40476号パンフレットに記載の方法に類似した方法よって製造できる。特に断らなければ、本反応スキームのX、R1、R3、R4、R2a及びs、並びその説明は、前記定義のとおりである。
Figure 2006506443
スキーム1は、XがOの式(A)で表される化合物の製造を説明する。スキーム1において、式IIIの化合物は、まず、極性溶媒中、アニリン等の芳香族アミンで式IIのアルデヒドを処理して製造できる。好適な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくは酢酸イソプロピルを含む。得られる反応混合物を、約50℃〜約100℃の温度、好ましくは60℃の温度に加熱し、次いでリン酸ジフェニルエステルでゆっくりと処理した。反応混合物の温度を約30分間〜約3時間、好ましくは1時間維持し、終夜室温まで冷却した。式IIの化合物は、下記の製造Eに準じて製造した。
式Vの化合物は、極性溶媒中、カリウムtert−ブトキシド等の塩基の存在下、式IIIの化合物と式IVのアルデヒドとの反応から製造できた。好適な溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又はテトラヒドロフラン、好ましくはテトラヒドロフランと酢酸イソプロピルとの混合物を含む。前記反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約22℃(室温)の温度で、約30分間〜約5時間、好ましくは2時間行った。次いで、反応混合物を塩酸等の酸で、約30分間〜約5時間、好ましくは約1時間処理した。XがOの式(A)の化合物は、エタノール等の極性溶媒中、約0℃〜約60℃、好ましくは室温程度で、式Vの化合物を過剰のヒドロキシアミンで処理して製造した。次いで、反応混合物をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中で攪拌し、そのまま、約60℃〜約100℃の温度、好ましくは約80℃で、約60分間〜約60時間、好ましくは約36時間、加熱した。
Figure 2006506443
スキーム2は、スキーム1の式(A)の化合物の製造中間体である、式Vの化合物の製造を説明する。スキーム2では、式Vの化合物は、約−60℃の温度で、約90分間、ブチルリチウム等の塩基で式VIの化合物を処理し、次いで式VIIのピリジルアミドをゆっくり添加することによって製造できた。ここで、式VIIのアミドは、市販品を入手するかあるいは下記の製造Cの方法と類似した方法に準じて製造することができる。ここで、R1は、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、下記式:
Figure 2006506443
によって置換される。前記反応は、−78℃〜約0℃、好ましくは約−20℃の温度で、約1時間〜約10時間、好ましくは約3時間行った。
あるいは、式Vの化合物は、Davies, I. W.; Marcoux, J. F.;Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. I.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)の方法に従って製造できる。
Figure 2006506443
スキーム3は、R1が下記式:
Figure 2006506443
の式(A)の化合物の製造を説明する。
スキーム3において、式IXの化合物は、市販品として入手できるあるいは以下に説明の製造Dに記載の方法に準じて製造できる、式VIIIの化合物から製造した。スキーム3において、式(A)の化合物は、スキーム1に記載の方法に従い、化合物IXから製造した。
Figure 2006506443
スキーム4において、スキーム1の式(A)の化合物の製造中間体である、式Vの化合物の製造を説明する。スキーム4において、式Vの化合物は、式Xの化合物から製造した。ここで、式Xの化合物は、市販品として入手でき、あるいは以下のように、製造Bに準じて、すなわちパラジウムII酢酸エステル等の触媒、塩基[例えばカリウムtert−ブトキシド及びAMPHOS(登録商標)(すなわち、2−ジクロロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル、Strem Chemicals, Newburyport, MA)]物との反応により製造できる。前記反応は、約50℃〜約100℃、好ましくは約75℃の温度で、約6時間〜約24時間、好ましくは約18時間行った。
Figure 2006506443
スキーム5は、XがSである式(A)の化合物の製造を説明する。スキーム5において、式XXIXのアミドは、式XVの化合物(Aldrich Chemical, Milwaukee, WI社製)をチオニルクロリドで処理して、次いでアンモニアで停止することによって製造できる。チオアミドXXXは、XXIXから、20〜100℃の温度で、トルエン等の溶媒中、ローソン試薬で処理することにより製造できる。XがSである式(A)の化合物は、アセチレンXXXIとの反応により、Tetrahedron Letters,25, 409-410, 1984に記載のようにして製造できる。式XXXIの化合物は、CuI及びエチニル−トリメチルシラン等の添加剤の存在下、約0℃〜約80℃の温度、好ましくは室温で、テトラヒドロフラン等の極性溶媒中で、PdCl2(PPh)2等の触媒との組み合わせにより、R1Brより製造できる。次いで、トリメチルシラン基は、標準的な脱保護条件下で除去できる。
Figure 2006506443
製造Aは、式(A)の化合物の製造に有用な中間体である、式IVの化合物の製造を説明する。製造Aにおいて、Rは、メチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Aでは、式XIIの化合物は、Xが塩素又は臭素である式XIの化合物から、アルコキシカルボニル化反応により製造できる。好適な条件は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、約0℃で、約30分間、ブチルリチウムでの金属ハロゲン交換、次いで約0℃でのエチルクロロホルメートの添加、更に約2.4時間、約50℃での反応を含む。式XIの化合物は、市販されている。
式IVの化合物は、式XIIの化合物から2ステップ方法で製造した。まず、式XIIの化合物を還元剤で処理した。好適な還元剤は、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド及びボロンのテトラヒドロフラン溶液を含む。前記反応の好適な溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル及びジオキサンを含む。前記反応は、約0℃〜約100℃、好ましくは約65℃の温度で、約10分間〜約1時間、好ましくは約30分間行った。次いで、得られた第一アルコールを、N−メチルモルホリン・N−オキシド/TPAP、デスマーチン試薬、PCC又はオキサリルクロリド−DMSO、好ましくはオキサリルクロリド−DMSO等の酸化剤で処理して、対応する式IVのアルデヒドに導いた。上記反応の好適な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む。上記反応は、約−78℃〜約22℃の温度で、約15分間〜約3時間、好ましくは約1時間行った。
Figure 2006506443
製造Bは、式(A)の化合物の製造に有用な中間である、式Xの化合物の製造を説明する。製造Bにおいて、式XIIIの化合物は、テトラヒドロフラン及びトルエンの混合物等の極性溶媒中で、メチルマグネシウムブロミドとの反応により、式IIの化合物から製造した。上記反応は、約−78℃〜約0℃、好ましくは−60℃の温度で、約10分間〜約1時間、好ましくは約40分間、次いで約−10℃の温度で約90分間行った。式IIの化合物は、下記の製造Eに準じて製造した。
式Xの化合物は、式XIIIの化合物を、N−メチルモルホリン・N−オキシド/TPAP、デスマーチン試薬、PCC又はオキサリルクロリド−DMSO、好ましくはオキサリルクロリド−DMSO等の酸化剤で処理して製造した。上記反応の好適な溶媒は、クロロホルム、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む。上記反応は、約−78℃〜約22℃の温度で、約15分間〜約3時間、好ましくは約1時間行った。
Figure 2006506443
製造Cは、式(A)の化合物の製造に有用な中間である、VIIの化合物の製造を説明する。製造Cにおいて、Rはメチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Cにおいては、式XVの化合物は、製造Aに記載の方法に従って製造できるあるいは市販されている式XIVの化合物から、極性プロトン性溶媒中で、水酸化リチウム等の塩基で処理して製造した。前記反応の好適な溶媒は、メタノール、エタノール及び水を含む。前記反応は、約0℃〜約30℃、好ましくは約22℃(室温)の温度で、約15分間〜約3時間、好ましくは約1時間行った。
式VIIの化合物は、式XVの化合物と、好適な活性化剤、下記式:
Figure 2006506443
の化合物及び塩基との反応により製造した。好適な活性化剤は、チオニルクロリド、カルボニルジイミダゾール、EDCI及びDCC、好ましくはオキサリルクロリドを含む。好適な塩基は、トリエチルアミン、ヒューニク塩基(Hunig’s base)又はDBU、好ましくはトリエチルアミンである。前記反応の好適な溶媒は、メチレンクロリド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びこれらの混合物、好ましくはメチレンクロリドを含む。前記反応は約0℃〜約30℃、好ましくは約22℃(室温)の温度で、約6時間〜約48時間、好ましくは約12時間行った。
Figure 2006506443
製造Dは、式(A)の化合物であって、R1が下記式:
Figure 2006506443
で表される化合物の製造に有用な中間である、VIIIの化合物の製造を説明する。
製造Dにおいて、Rは(C1−C6)アルキルである。式VIIIの化合物は、式XVIの化合物を、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキルハライドで処理することにより製造した。式XVIの化合物は、市販されている。
Figure 2006506443
製造Eは、式(A)の化合物の製造に有用な中間体である、式IIの化合物の製造を説明する。製造Eにおいて、Rはメチル又はエチル等の簡単なアルキル基である。製造Eにおいて、式XVIIIの化合物は、製造Aにおいて、化合物XIから化合物XIIの製造について述べた方法に従い、Xが塩素又は臭素である式XVIIの化合物のヘテロアリールハライドを製造した。式IIの化合物は、製造Aにおいて、化合物XIIから化合物IVの製造について述べた2ステップ法に従い、式XVIIIの化合物から製造した。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物も全て、本発明に包含される。本来塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸及び有機酸を有する幅広い異なった塩を形成することができる。当該塩は、動物及びヒトへの投与に関し薬学的に許容される塩である必要があるが、実際には、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として、反応混合物からまず単離し、次いで、アルカリ試薬で処理して遊離の塩基性化合物に変換し、続いて、当該遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変換することが一般には望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を、実質的に等量の、水性媒体又はメタノール又はエタノール等の好適な有機溶媒中の選ばれた鉱物あるいは有機酸で処理して容易に製造できる。
本発明の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために用いられる酸は、無毒性の酸付加塩すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフタレン酸塩)]塩等の薬学的に許容されるアニオンを含む塩である。
例えばCOOH又はテトラゾール部分等を含む、本来酸性でもある本発明の化合物は、種々の薬学的に許容されるカチオンを有する塩基性塩を形成することができる。当該塩は、動物及びヒトへの投与に関し薬学的に許容される塩である必要があるが、実際には、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として、反応混合物からまず単離し、次いで、酸性試薬で処理して遊離の酸性化合物に変換し、続いて、当該遊離酸を薬学的に許容される塩基付加塩に変換することが一般には望ましい。
薬学的に許容される塩基付加塩の具体例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。当該塩は、一般的な技術によって製造できる。本発明の薬学的に許容される塩基付加塩を製造するための試薬として使用される化学的塩基は、ここで述べた本発明の酸性化合物を有する無毒性塩基性塩を形成するものである。当該無毒性塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等の薬学的に許容されるカチオンから誘導される塩を含む。当該塩は、所望の薬学的に許容されるカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで得られた溶液を乾燥するまで、好ましくは減圧下で濃縮することにより容易に製造できる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール及び所望のアルカリ金属アルコキシドの溶液を混合し、次いで、得られた溶液を前記と同じ方法で濃縮することによっても製造できる。いずれの場合においても、反応の完了及び最高収率を確実なものとするために、試薬は化学量論的な量が使用されることが好ましい。
同位体標識化合物もまた、本発明に包含される。ここで用いる「同位体標識化合物」は、ここで、それぞれについて記載するように、1以上の原子が、通常、現実的に発見されている原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置換されている、薬学的に許容される塩、そのプロドラッグを含む本発明の化合物を言う。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。
本発明の化合物を同位体標識することにより、当該化合物は、薬物及び/又は基質組織分配試験において有用である。トリチウム化(3H)及び炭素−14(14C)標識化合物は、特にその調製の簡便さと検出可能性の点で好ましい。更に、デュウテリウム(2H)等の重同位体による置換は、より大きな代謝安定性から、一定の治療上の利点、例えばin vivoでは半減期が増加し、必要な用量を減じるという利点を与え、状況によっては好ましい。その薬学的に許容される塩、プロドラッグを含む本発明の同位体標識化合物は、当該分野で知られたいずれかの方法によって調製できる。
本発明の立体異性体(例えばシス及びトランス異性体)及び全ての光学異性体(例えばR及びSエナンチオマー)、並びにラセミ体、ジアステレオマー体及びこれらの異性体の他の混合物は、本発明に含まれる。
本発明の化合物、塩、プロドラッグ、互変体、水和物及び溶媒和物は、エノール型及びイミン型、ケト型及びエナミン型、幾何異性体及びそれらの混合物を含み、様々な互変体の形で存在することができる。当該互変体の形は全て本発明の請求の範囲内である。互変体は、溶液中で一組の互変体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変体が優位を占める。一方の互変体について記載している場合でも、本発明は本発明の化合物の全ての互変体を含む。
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分類される本発明の化合物を言う。
上述のように、本発明の化合物は、動物又はヒトのTGF−関連疾患症状の予防的又は治療的処置のための医薬の製造に使用できる。
従って、本発明は、TGF−関連疾患症状に苦しんでいる動物又はヒトに、本発明のすくなくとも一つの化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、動物又はヒトのTGF−関連疾患の予防又は治療する方法を提供する。
ここで用いる「治療上の有効量」は、TGF−βシグナル伝達経路を阻害するために必要とされる本発明の化合物の量を言う。当業者によって理解されているように、「治療上の有効量」は、患者によって異なり、ケースバイケースで決められる。考慮すべき要因は、特に限定されないが、治療を受ける患者、体重、健康、投与される化合物等を含む。
TGF−βシグナル伝達経路の阻害によって治療され得る多数の疾患症状がある。かかる疾患症状は、特に限定されないが、全てのタイプの癌(例えば、乳房、肺、結腸、前立腺、卵巣、膵臓、黒色腫、全ての血液の悪性腫瘍)及び全てのタイプの線維性疾患(例えば、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、肝線維症、肺線維症、内膜性繊維増殖、再狭窄、強皮症及び皮膚瘢痕)を含む。
本発明はまた、本発明の少なくとも一つの化合物及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。薬学的に許容される担体は、例えば「レミントンの薬学」, Merck Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)に記載の担体を含み、当該分野で知られている担体であればいずれのものでもよい。本発明の医薬組成物は、例えば本発明の少なくとも一つの化合物を薬学的に許容される担体と混合することを含む、当該分野で通常知られた方法によって製造できる。
本発明の医薬組成物は、上述のように、動物又はヒトのTGF−関連疾患症状の予防又は治療に用いることができる。従って、本発明の化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口(例えば静脈内、筋肉内又は皮下)、局所もしくは直腸の投与、あるいは吸入もしくは吹き入れのための医薬組成物として製剤化できる。
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば錠剤又はカプセルの形態をとってもよい。
結合剤(例えば、未ゼラチン化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はカルシウム・ホスフェート);潤滑剤(例えば、マグネシウム・ステアレート、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモでんぷん又はナトリウム・でんぷんグリコレート);又は滑剤(例えば、ナトリウム・ラウリルサルフェート)等の薬学的に許容される賦形剤と共に、一般的な手段により調製される。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよく、使用前に水又は好適な媒体を加える構成とするための乾燥物として提供してもよい。当該液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レクチン又はアカシア);非水媒体(例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール);及び保存剤(例えば、メチルもしくはプロピル p−ヒドロシベンゾエート又はソルビン酸)等の薬学的に許容される添加物と共に、一般的な手段により調製される。
口内投与のためには、組成物は、一般的な方法によって製剤化される錠剤又はトローチ剤の形態をとってもよい。
本発明の化合物はまた、当業者によく知られた方法に従って徐放送達のために製剤化してもよい。当該製剤の例は、ここに参考としてその全体を示した、米国特許第3,538,214号、4,060,598号、4,173,626号、3,119,742号及び3,492,397号に見られる。
本発明の化合物は、一般的なカテーテル法技術又は輸液を含む注射による非経口投与のために製剤化してもよい。注射用製剤は、例えば保存剤を添加したアンプル又は複数用量容器でのユニット剤形で提供してもよい。組成物は、油状又は水溶性媒体の懸濁液、溶液又はエマルション等の形態をとってもよく、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に殺菌した発熱物質がない水等の好適な媒体で再構成するための粉剤でもよい。
本発明の化合物はまた、座薬等の直腸組成物又はココアバターもしくは他のグリセライド等の一般的な座薬用原料を含む保存浣腸剤として製剤化してもよい。
鼻腔内投与又は吸入投与のためには、本発明の化合物は、一般的に、患者が圧搾する又はポンプで汲み上げるポンプ式スプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、あるいはジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な高圧ガスを使用する、加圧容器又は噴霧器からエアゾールスプレー的な提供として送達してもよい。加圧エアゾールの場合には、用量ユニットは、計量された量を送達するためにバルブを設置して決めることができる。加圧容器又は噴霧器は、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入器又は吹き入れ器での使用のためのカプセル及びカートリッジ(例えばゲラチンから製造)は、本発明の化合物及びラクトース又はでんぷん等の好適な粉末原料の混合粉体を含んで製剤化してもよい。
TGF−関連疾患症状の治療のための、標準的な成人に対する経口、非経口又は口内投与のための本発明の化合物の提案されている用量としては、例えば1日に1〜4回投与されるユニット用量当たり、活性成分の約0.1mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約200mgである。
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール製剤は、計量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約20μg〜約10000μg、好ましくは約20μg〜約1000μgを含むように調整することが好ましい。エアゾールを用いる全日用量は、約100μg〜約100mg、好ましくは約100μg〜約10mgの範囲内である。投与は、日に数回、例えば2、3、4又は8回であり、例えば各回に1、2又は3用量である。
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール混合製剤は、量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約0.01mg〜約1000mg、好ましくは約0.01mg〜約100mg、より好ましくは約1mg〜約10mgを含むように調整することが好ましい。投与は、日に数回、例えば2、3、4又は8回であり、例えば各回に1、2又は3用量である。
標準的な成人の上述の条件での治療のためのエアゾール製剤は、計量された各用量又はエアゾールの「パフ」が、本発明の化合物の約0.01mg〜約20000mg、好ましくは約0.01mg〜約2000mg、より好ましくは約1mg〜約200mgを含むように調整することが好ましい。投与は、日に数回、例えば2、3、4又は8回であり、例えば各回に1、2又は3用量である。
局所投与のためには、本発明の化合物は、軟膏又はクリームとして製剤化してもよい。
本発明はまた、少なくとも一つの本発明の化合物のプロドラッグを投与することを含む医薬組成物及び治療又は予防の方法を包含する。ここで用いる「プロドラッグ」の語は、自然に又は酵素的な生体内変換を必要とし、生物内で活性薬物を放出する、親薬物分子の薬学的に不活性な誘導体を言う。プロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する本発明の化合物の変形物又は誘導体である。プロドラッグは、物理的条件下での加溶媒分解又は酵素的分解を経るならば、in vivoで薬学的に活性である本発明の化合物となる。本発明のプロドラッグは、生物内で活性薬物を放出するために必要とされる生体内変換ステップの数によって、また前駆体型の形態中に存在する官能基の数の表示によって、シングル、ダブル、トリプル等と呼ばれる。プロドラッグ型は、哺乳類の生体内での溶解性、組織相溶性又は徐放性の利点を提供することがよくある(Bundgard, 「プロドラッグの設計」, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, 「薬物設計及び薬物作用の有機化学」, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Califf., 1992参照)。当該分野で一般的に知られているプロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されるエステル、又は親酸とアミンとの反応によって調製されるアミド等の当業者によく知られた酸誘導体、あるいは反応してアシル化塩基性誘導体を生成する塩基性基を含む。更に、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティーを増加させるために、ここで示されている他の特徴と組み合わせてもよい。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。
プロドラッグは、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合的に結合する、アミノ酸残渣又は2以上(例えば2、3又は4)のアミノ酸残渣のポリペプチド鎖を含む。アミノ酸残渣は、3つの文字記号によって一般的に表される20の天然アミノ酸を含み、また4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、オリニチン及びメチオニンスルホンを含む。
プロドラッグはまた、プロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して本発明の化合物の上記置換基に共有結合している、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルを含む。
本発明によれば、TGF−関連疾患症状の治療において、ここで記載のように、本発明の化合物は、医薬組成物単独として又はその一部分として、本発明の別の化合物と混合するか及び/又は別の治療剤と混合してもよい。
好適な治療剤の例は、特に限定されないが、標準非ステロイド系抗炎症剤(ここではNSAID’s)(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク)、プロピオン酸(例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン)、フェナメート(例えば、メフェナミック酸、インドメタシン、サリンダク、アパゾン)、ピラゾロン(例えば、フェニルブタゾン)、シリシレート(例えば、アスピリン)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ、ヴァルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ)、鎮痛薬、関節内療法(例えば、コルチコステロイド)、ヒアルロン酸(例えば、ヒアルゲン及びシンヴィスク)、抗がん剤(例えば、エンドセリン及びアンジオスタチン)、細胞毒性剤(例えば、アドリアマイシン、ダウマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテラ)、アルカロイド(例えば、ビンクリスチン)、抗代謝剤(例えば、メトトレキサート)、心臓血管剤(例えば、カルシウムチャネル遮断剤)、脂質低下剤(例えばスタチン)、フィブリン酸、β遮断薬、Ace阻害剤、アンジオテンシン−2受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害薬、CNS剤(例えば、抗鬱薬(例えば、セルトラリン))、抗パーキンソン病薬(例えば、デプレニル、L−ドーパ、レカイプ、ミラペックス)、MAOB阻害剤(例えば、セレジン及びラサギリン)、comP阻害剤(例えば、タスマー)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ニューロン性硝酸シンターゼ阻害剤、抗アルツハイマー病薬(例えば、ドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロフェントフェリン又はメトリフォネート)、骨粗鬆症薬(例えば、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス)、並びに免疫抑制剤(例えば、FK−506及びラパマイシン)を含む。
<生物活性>
本発明の化合物の種々のTGF−関連疾患症状に対する活性は、ここで記載したように、1以上の次の試験に従って測定できる。本発明によれば、本発明の化合物は、in vitroで約10μM未満のIC50値を示した。例えば、実施例5の化合物は。約118nMのTβRI IC50値を示した。
本発明の化合物はまた、差のある、TβRII及びTβRIIIを超えるTβRI活性(TβRI選択的)を有した。選択性は、標準試験で各試験のIC50阻害割合として測定した。
<TGF−βタイプII受容体(TβRII)キナーゼ試験プロトコール>
TβRIIキナーゼによるミエリン塩基性蛋白質(MBP)のリン酸化反応は、以下のようにして測定した。50mM MOPS、5mM MgCl2、pH7.2を含むキナーゼ反応緩衝液(KRB)で希釈した、80μLのMBP(Upstate Biotechnology#13-104)を3μM MBPの最終濃度となるように、Millipore96ウェル・マルチスクリーン−DP 0.65ミクロン・フィルトレーションプレート(#MADPNOB50)の各ウェルに加えた。KRBで希釈した20μLの阻害剤を、適当なウェルに添加し、所望の最終濃度とした(10〜0.03μM)。KRBで希釈した10μLのATP(Sigma#A-5394)及び33P−ATP(Perkin Elemer#NEG/602H)の混合物を、各ウェル当たり、0.25μMのATP及び0.02μCiの33P−ATPを添加した。KRBで希釈した10μLのGST−TβRII融合蛋白(438番目がAからVに変化した、193〜567番のアミノ酸からなるTβRIIの細胞ドメインのN−末端に、グルタチオン S−トランスフェラーゼが位置する)を、各ウェルに添加し、27nMGST−TβRIIの最終濃度とした。
プレートを混合し、室温で90分間インキュベートした。反応インキュベーション後、100μLの冷20%トリクロロ酢酸(Aldrich#25, 139-9)を各ウェル当たり添加し、プレートを混合し、4℃で60分間インキュベートした。次いで、Millipore vacuum manifoldを使ってウェルから液体を除去した。プレートを各ウェル当たり200μLの冷10%トリクロロ酢酸で1回洗浄し、各ウェル当たり100μLの冷10%トリクロロ酢酸で2回洗浄した。プレートを室温で一晩乾燥した。20μLのWallac OptiPhase SuperMixシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。プレートを遮光し、Wallac 1450 Microbeta液体シンチレーションカウンターでカウントした。阻害剤の有効性は、MBP基質のTβRII媒介リン酸化反応を減ずる能力で測定した。
<ALK−5(TβRI)キナーゼ試験プロトコール>
キナーゼ試験は、65nMのGST−ALK5及び84nMのGST−Smad3の50mM HEPES溶液、5mM MgCl2、1mM CaCl2、1mM ジチオスレイトール及び3M ATPを用いて行った。反応は、30℃で3時間、0.5Ciの33P−ATPでインキュベートした。リン酸化蛋白質は、P−81ろ紙(Whatman, Maidstone, England)に吸着させ、0.5%リン酸で洗浄し、液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Smad3又はSmad1蛋白質はまた、Flash−Plate Sterile Basic Microplate(Perkin Elemer Life Science, Boston, MA)上で被覆した。次いで、キナーゼ試験は、基質としてSmad3を用いるALK5のキナーゼドメイン又は基質としてSmad1を用いるALK5(BMP受容体)のキナーゼドメインを用いて、同じ試験条件下でFlash−Plateで行った。プレートは、リン酸緩衝液で3回洗浄し、TopCount(Packard Bio-science, Meriden, CT)(Laping, N. J. et al., Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002))でカウントした。
次の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は補正しなかった。NMRデータは、ppm(δ)で記録し、試料溶媒由来のジュウテリウムシグナルロックを基準とした(特に断らなければ、重クロロホルム)。マススペクトルデータは、Gilsonグラジュエント高速液体クロマトグラフィーに装備されたMICROMASS ZMD APCIマススペクトロメーターを使って得た。次の溶媒とグラジュエントを分析に用いた。溶媒A;98%水/2%アセトニトリル/0.01%ギ酸、及び溶媒B;0.005%ギ酸を含有するアセトニトリル。一般的には、グラジュエントは、95%の溶媒Aで開始し、100%の溶媒Bで終了し、約4分間かけて行った。
次いで、主な溶出成分のマススペクトルは、165AMUから1100AMUの範囲の分子量をスキャンするポジティブイオン又はネガティブイオンのモードで得た。比旋光度は、ナトリウムD線(589nm)を用いて、室温で測定した。市販の試薬は更に精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランを言う。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを言う。クロマトグラフィーは、32〜63mmのシリカゲルを用いて行い、窒素ガス(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実施するカラムクロマトグラフィーを言う。室温又は周囲温度は、20〜25℃を言う。非水性反応はすべて、簡便性と収量を最大限にするために窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮は、ロータリーエバポレーターを用いることを意味する。
特許、特許出願及び出願で引用した文献を含む全ての刊行物を、その全体について各々参考としてここに示した。本発明は、開示した具体例と共に上述してきたが、当業者ならば、詳述した特定の実験は本発明の例示にすぎないことは容易に理解できるだろう。種々の修飾が、本発明の精神から離れることなくなされることを理解するべきである。従って、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定されるものではない。
実施例1
4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノリン
ステップA:[(6−メチル−ピリジル−2−イル)−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステルの製造
2Lの丸底フラスコに、6−メチル−ピリジン−2−カルブアルデヒド(40g,330mmol)、アニリン(30.1mL,330mmol)及び380mLのイソプロピルアセテートを入れた。反応混合物を65℃で加熱し、デフェニルホスファイト(112mL,495mmol)を、60分間をかけて1滴ずつ加えた。混合物を65℃に更に60分間攪拌し、その後室温で攪拌した。真空下で濃縮するとシロップが得られ、これを1Lの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム(3×200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に装填した。生成物を10〜20%の酢酸エチル/ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。126.5gの純粋な原料を得た。
HPLCtR:6.68分
LC−MS:431(M+1)
ステップB:1−(6−メチル−ピリジル−2−イル)−2−キノリン−4−イル−エタノンの製造
2Lの丸底フラスコに、[(6−メチル−ピリジル−2−イル)−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステル(24.5g,57mmol)、キノリン−4−カルブアルデヒド(11.65g,74.1mmol)、90mLのテトラヒドロフラン及び180mLのイソプロピルアルコールを入れた。反応混合物を25℃に暖め、カリウムtert−ブトキシド(1.0M,74.1mL,74.1mmol)を、90分間をかけて1滴ずつ加えた。混合物を更に30分間攪拌した後、塩酸(2M,122mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。当該溶液を45℃まで加熱し、pHを6M水酸化ナトリウムで5に調整し、更に1時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上に装填した。生成物を0〜10%の酢酸エチル/ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、10.97gの純粋な原料を得た。
HPLCtR:5.02分
LC−MS:263(M+1)
ステップC:4−[3−(6−メチル−ピリジル−2−イル)]−1H−ピラゾール−4−イル−キノリンの製造
10mLの丸底フラスコに、−(6−メチル−ピリジル−2−イル)−2−キノリン−4−イル−エタノン(100mg,0.38mmol)、1.5mLのエタノール及びヒドロキシルアミン(140μL,2.3mmol,50%水溶液)を入れた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。
LC−MSによる所望の中間体が生成したことを確認した。次いで、反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。当該残渣をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.6mL,12mmol)に溶解し、次いで80℃で48時間攪拌した。LC−MSは所望の生成物を示した。反応混合物を再度乾燥するまで濃縮した。生成物を0〜10%のアセトニトリル/水溶媒でグラジュエント(両溶媒には0.1%のギ酸を含む、λ242nmでスキャン)して、Shimadzu prep HPLCにより精製し、18mgの所望の生成物を得た。
HPLCtR:4.74分
LC−MS:288(M+1)
実施例2
6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:3.71分
LC−MS:278(M+1)
実施例3
6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.24分
LC−MS:289(M+1)
実施例4
4−クロロ−6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.87分
LC−MS:322(M+1)
実施例5
6−メトキシ−4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.64分
LC−MS:318(M+1)

Claims (13)

  1. 下記式(A):
    Figure 2006506443
    [式中、
    Xは、O又はSであり;
    1は、場合により、N、O及びSからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族C3−C20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
    1は、カルボニル、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アリールもしくは(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)アリールオキシもしくは(C5−C10)ヘテロアリールオキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルキルもしくは(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C5−C10)アリールカルボニル、(C5−C10)アリールオキシカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル及び(C5−C10)アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい;
    各R3は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH21-6HN−、(C1−C6)アルキルHN−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノO2S−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N−]−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、フェニル−[((C1−C6)アルキル)−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれ、R3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH21-6HN−及び(C1−C6)アルキルHN−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により、置換されていてもよい;
    sは、1〜5の整数であり;
    4は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)へテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH21-6NH−、アルキルNH−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノSO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、((C1−C6)アルキル)2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、[フェニル−(C1−C6)アルキル−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれ、R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ及びアミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH21-6NH−及び(C1−C6)アルキルNH−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基によって、場合により、置換されていてもよい。
    ]で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物もしくは溶媒和物。
  2. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  3. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  4. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  5. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  6. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  7. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  8. 1が、下記式:
    Figure 2006506443
    で表される、請求項1記載の化合物。
  9. XがOであり;sが1〜2であり;R3が水素原子又は(C1−C6)アルキルであり;かつ、R4が水素原子、(C1−C6)アルキル又は(C3−C10)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  10. XがSであり;sが1〜2であり;R3が水素原子又は(C1−C6)アルキルであり;かつ、R4が水素原子、(C1−C6)アルキル又は(C3−C10)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  11. 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  12. TGF関連疾患症状を患う動物又はヒトに、請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、当該動物又はヒトのTGF関連疾患症状を予防又は治療する方法。
  13. 前記TGF関連疾患症状が、癌、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、肝線維症、肺線維症、内膜性線維増殖、再狭窄、強皮症及び皮膚瘢痕からなる群より選ばれる、請求項12記載の方法。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003263404A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
EA200500354A1 (ru) 2002-09-18 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. Новые оксазольные и тиазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр)
BR0314302A (pt) * 2002-09-18 2005-07-05 Pfizer Producs Inc Compostos de pirazol como inibidores do fator de crescimento trnasformante (tgf)
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
KR101364762B1 (ko) 2005-02-17 2014-02-17 신타 파마슈티칼스 코프. 증식성 장애의 치료를 위한 화합물
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
ZA200804496B (en) * 2005-12-16 2009-09-30 Alcon Inc Control of intraocular pressure using ALK5 modulation agents
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶,其組合物及使用其之治療方法
ES2908026T3 (es) 2013-03-14 2022-04-27 Brigham & Womens Hospital Inc Composiciones y procedimientos para la expansión y el cultivo de células madre epiteliales
WO2015103355A1 (en) 2014-01-01 2015-07-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of use
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
AU2017205194A1 (en) 2016-01-08 2018-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US20190119642A1 (en) 2016-03-15 2019-04-25 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
SG10201910821XA (en) 2016-12-30 2020-01-30 Frequency Therapeutics Inc 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
AU2019240065A1 (en) 2018-03-20 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
US20210254006A1 (en) 2018-06-06 2021-08-19 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds
AU2019321641A1 (en) 2018-08-17 2021-04-15 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
CA3124700A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5095272A (ja) * 1973-12-24 1975-07-29
AR037061A1 (es) 1997-05-22 2004-10-20 Searle & Co Compuesto derivado de pirazol sustituido, procesos para preparar dicho compuesto, composicion farmaceutica que lo contiene y su uso en la preparacion de medicamentos
CA2288787A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1169317B1 (en) 1999-04-09 2003-01-15 SmithKline Beecham Corporation Triarylimidazoles
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102668D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2002062787A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
ATE291020T1 (de) * 2001-02-02 2005-04-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento

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