JP2006506443A - 形質転換成長因子(tgf)阻害剤としての新規なイソチアゾール及びイソキサゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、O又はSであり;
R1は、場合により、N、O及びSからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族C3−C20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
R1は、カルボニル、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アリールもしくは(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)アリールオキシもしくは(C5−C10)ヘテロアリールオキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシもしくは(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C5−C10)アリールカルボニル、(C5−C10)アリールオキシカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル及び(C5−C10)アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい。
好ましくR3は、水素原子又は(C1−C6)アルキルであり、より好ましくはR3は、水素原子又はメチルである。
ここで用いる「一つ(a)」又は「一つ(an)」の語は、これらが言及する目的語の単数形又は複数形の両方を言う。
ここで用いる「アルキル」の語は、ここで言う他の基のアルキル部分(例えばアルコキシ)と同様に、直線又は分岐の飽和炭化水素(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)を言う。
ヘテロサイクリック基の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトアヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチチアジニル、インドリル、イソインドリル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル等を含むが、これらに限定されない。
R2aのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アミノ、酸、エステル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル及びアルコキシは、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、ホルミル、NC−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、((C1−C6)アルキル)2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、フェニル−[((C1−C6)アルキル−N]−(C=O)−、O2N−、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2−アミノ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、H2N−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−NH−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−HN−(C=O)−NH−、(フェニル)2N−(C=O)−NH−、フェニル−HN−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(フェニル)2N−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、フェニル−O−(C=O)−NH−、フェニル−O−(C=O)−[(アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−SO2NH−、フェニル−SO2NH−、(C1−C6)アルキル−SO2−、フェニル−SO2−、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)エステル−(C1−C6)アルキル−O−、フェニル−(C=O)−O−、H2N−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−HN−(C=O)−O−、((C1−C6)アルキル)2N−(C=O)−O−、フェニル−HN−(C=O)−O−及び(フェニル)2N−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分により、場合により、置換されていてもよい。]
を言うが、これらに限定されない。
結合剤(例えば、未ゼラチン化とうもろこしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はカルシウム・ホスフェート);潤滑剤(例えば、マグネシウム・ステアレート、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモでんぷん又はナトリウム・でんぷんグリコレート);又は滑剤(例えば、ナトリウム・ラウリルサルフェート)等の薬学的に許容される賦形剤と共に、一般的な手段により調製される。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によって被覆されていてもよい。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとってもよく、使用前に水又は好適な媒体を加える構成とするための乾燥物として提供してもよい。当該液体調製物は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂);乳化剤(例えば、レクチン又はアカシア);非水媒体(例えば、アーモンド油、油状エステル又はエチルアルコール);及び保存剤(例えば、メチルもしくはプロピル p−ヒドロシベンゾエート又はソルビン酸)等の薬学的に許容される添加物と共に、一般的な手段により調製される。
本発明の化合物の種々のTGF−関連疾患症状に対する活性は、ここで記載したように、1以上の次の試験に従って測定できる。本発明によれば、本発明の化合物は、in vitroで約10μM未満のIC50値を示した。例えば、実施例5の化合物は。約118nMのTβRI IC50値を示した。
本発明の化合物はまた、差のある、TβRII及びTβRIIIを超えるTβRI活性(TβRI選択的)を有した。選択性は、標準試験で各試験のIC50阻害割合として測定した。
TβRIIキナーゼによるミエリン塩基性蛋白質(MBP)のリン酸化反応は、以下のようにして測定した。50mM MOPS、5mM MgCl2、pH7.2を含むキナーゼ反応緩衝液(KRB)で希釈した、80μLのMBP(Upstate Biotechnology#13-104)を3μM MBPの最終濃度となるように、Millipore96ウェル・マルチスクリーン−DP 0.65ミクロン・フィルトレーションプレート(#MADPNOB50)の各ウェルに加えた。KRBで希釈した20μLの阻害剤を、適当なウェルに添加し、所望の最終濃度とした(10〜0.03μM)。KRBで希釈した10μLのATP(Sigma#A-5394)及び33P−ATP(Perkin Elemer#NEG/602H)の混合物を、各ウェル当たり、0.25μMのATP及び0.02μCiの33P−ATPを添加した。KRBで希釈した10μLのGST−TβRII融合蛋白(438番目がAからVに変化した、193〜567番のアミノ酸からなるTβRIIの細胞ドメインのN−末端に、グルタチオン S−トランスフェラーゼが位置する)を、各ウェルに添加し、27nMGST−TβRIIの最終濃度とした。
キナーゼ試験は、65nMのGST−ALK5及び84nMのGST−Smad3の50mM HEPES溶液、5mM MgCl2、1mM CaCl2、1mM ジチオスレイトール及び3M ATPを用いて行った。反応は、30℃で3時間、0.5Ciの33P−ATPでインキュベートした。リン酸化蛋白質は、P−81ろ紙(Whatman, Maidstone, England)に吸着させ、0.5%リン酸で洗浄し、液体シンチレーションでカウントした。あるいは、Smad3又はSmad1蛋白質はまた、Flash−Plate Sterile Basic Microplate(Perkin Elemer Life Science, Boston, MA)上で被覆した。次いで、キナーゼ試験は、基質としてSmad3を用いるALK5のキナーゼドメイン又は基質としてSmad1を用いるALK5(BMP受容体)のキナーゼドメインを用いて、同じ試験条件下でFlash−Plateで行った。プレートは、リン酸緩衝液で3回洗浄し、TopCount(Packard Bio-science, Meriden, CT)(Laping, N. J. et al., Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002))でカウントした。
4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノリン
ステップA:[(6−メチル−ピリジル−2−イル)−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステルの製造
2Lの丸底フラスコに、6−メチル−ピリジン−2−カルブアルデヒド(40g,330mmol)、アニリン(30.1mL,330mmol)及び380mLのイソプロピルアセテートを入れた。反応混合物を65℃で加熱し、デフェニルホスファイト(112mL,495mmol)を、60分間をかけて1滴ずつ加えた。混合物を65℃に更に60分間攪拌し、その後室温で攪拌した。真空下で濃縮するとシロップが得られ、これを1Lの酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸ナトリウム(3×200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、シリカゲル上に装填した。生成物を10〜20%の酢酸エチル/ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。126.5gの純粋な原料を得た。
HPLCtR:6.68分
LC−MS:431(M+1)
2Lの丸底フラスコに、[(6−メチル−ピリジル−2−イル)−フェニルアミノ−メチル]−ホスホリン酸ジフェニルエステル(24.5g,57mmol)、キノリン−4−カルブアルデヒド(11.65g,74.1mmol)、90mLのテトラヒドロフラン及び180mLのイソプロピルアルコールを入れた。反応混合物を25℃に暖め、カリウムtert−ブトキシド(1.0M,74.1mL,74.1mmol)を、90分間をかけて1滴ずつ加えた。混合物を更に30分間攪拌した後、塩酸(2M,122mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。当該溶液を45℃まで加熱し、pHを6M水酸化ナトリウムで5に調整し、更に1時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル上に装填した。生成物を0〜10%の酢酸エチル/ヘキサン溶媒でグラジュエントして、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、10.97gの純粋な原料を得た。
HPLCtR:5.02分
LC−MS:263(M+1)
10mLの丸底フラスコに、1−(6−メチル−ピリジル−2−イル)−2−キノリン−4−イル−エタノン(100mg,0.38mmol)、1.5mLのエタノール及びヒドロキシルアミン(140μL,2.3mmol,50%水溶液)を入れた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。
LC−MSによる所望の中間体が生成したことを確認した。次いで、反応混合物を真空で乾燥するまで濃縮した。当該残渣をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.6mL,12mmol)に溶解し、次いで80℃で48時間攪拌した。LC−MSは所望の生成物を示した。反応混合物を再度乾燥するまで濃縮した。生成物を0〜10%のアセトニトリル/水溶媒でグラジュエント(両溶媒には0.1%のギ酸を含む、λ242nmでスキャン)して、Shimadzu prep HPLCにより精製し、18mgの所望の生成物を得た。
HPLCtR:4.74分
LC−MS:288(M+1)
6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:3.71分
LC−MS:278(M+1)
6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.24分
LC−MS:289(M+1)
4−クロロ−6−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.87分
LC−MS:322(M+1)
6−メトキシ−4−[3−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−イソキサゾール−4−イル]−キノキサリン
表題化合物は、実施例1記載の方法に類似した方法に準じて製造した。
HPLCtR:4.64分
LC−MS:318(M+1)
Claims (13)
- 下記式(A):
Xは、O又はSであり;
R1は、場合により、N、O及びSからなる群より選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の、又は芳香族C3−C20の単環式、二環式もしくは多環式環であって、
R1は、カルボニル、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルキル、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)アリールもしくは(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)アリールオキシもしくは(C5−C10)ヘテロアリールオキシ、(C5−C10)アル(C1−C6)アルキルもしくは(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルキル、(C5−C10)アル(C1−C6)アルコキシ、(C5−C10)ヘテロアル(C1−C6)アルコキシ、HO−(C=O)−、エステル、アミド、エーテル、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C10)ヘテロサイクリル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、カルバモイル、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C5−C10)アリールカルボニル、(C5−C10)アリールオキシカルボニル、(C1−C6)アルキルスルホニル及び(C5−C10)アリールスルホニルからなる群より独立して選ばれる少なくとも一つの成分で、場合により、独立して更に置換されていてもよい;
各R3は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH2)1-6HN−、(C1−C6)アルキルHN−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノO2S−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N−]−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−[((C1−C6)アルキル)−N]−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、フェニル−[((C1−C6)アルキル)−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれ、R3のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ、アミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH2)1-6HN−及び(C1−C6)アルキルHN−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基で、場合により、置換されていてもよい;
sは、1〜5の整数であり;
R4は、水素原子、ハロ、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、パーハロ(C1−C6)アルキル、フェニル、(C5−C10)ヘテロアリール、(C5−C10)ヘテロサイクリック、(C3−C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、パーハロ(C1−C6)アルコキシ、フェノキシ、(C5−C10)ヘテロアリール−O−、(C5−C10)へテロサイクリック−O−、(C3−C10)シクロアルキル−O−、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−NH−SO2−、O2N−、NC−、アミノ、Ph(CH2)1-6NH−、アルキルNH−、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2−アミノ、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、アミノ(C=O)−、アミノSO2−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、フェニル−(C=O)−NH−、フェニル−(C=O)−((C1−C6)アルキル−N)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、フェニル−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−(C=O)−、シクロアルキル−(C=O)−、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、((C1−C6)アルキル)2−N−(C=O)−、フェニル−NH−(C=O)−、[フェニル−(C1−C6)アルキル−N]−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C5−C10)ヘテロサイクリック−NH−(C=O)−、(C3−C10)シクロアルキル−NH−(C=O)−及び(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−からなる群より独立して選ばれ、R4のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキル、アルコキシ、フェノキシ及びアミノは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ、H2N−、Ph(CH2)1-6NH−及び(C1−C6)アルキルNH−から独立して選ばれる少なくとも一つの置換基によって、場合により、置換されていてもよい。
]で表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変体、水和物もしくは溶媒和物。 - XがOであり;sが1〜2であり;R3が水素原子又は(C1−C6)アルキルであり;かつ、R4が水素原子、(C1−C6)アルキル又は(C3−C10)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- XがSであり;sが1〜2であり;R3が水素原子又は(C1−C6)アルキルであり;かつ、R4が水素原子、(C1−C6)アルキル又は(C3−C10)シクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- TGF関連疾患症状を患う動物又はヒトに、請求項1記載の化合物の治療上有効量を投与するステップを含む、当該動物又はヒトのTGF関連疾患症状を予防又は治療する方法。
- 前記TGF関連疾患症状が、癌、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、肝線維症、肺線維症、内膜性線維増殖、再狭窄、強皮症及び皮膚瘢痕からなる群より選ばれる、請求項12記載の方法。
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