KR20050057441A - 전환 성장 인자 억제제로서의 신규한 아이소티아졸 및아이속사졸 화합물 - Google Patents

전환 성장 인자 억제제로서의 신규한 아이소티아졸 및아이속사졸 화합물 Download PDF

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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 신규한 아이소티아졸 및 아이속사졸 화합물 및 이들의 유도체, 이들의 제조를 위한 중간체, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 약제적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 전환 성장 인자("TGF")-β 신호 경로의 강력한 억제제이다. 이들은 예컨대 암 및 섬유증성 질병을 포함하는 다양한 TGF-관련 질병 상태의 치료에 유용하다.

Description

전환 성장 인자 억제제로서의 신규한 아이소티아졸 및 아이속사졸 화합물{NOVEL ISOTHIAZOLE AND ISOXAZOLE COMPOUNDS AS TRANSFORMING GROWTH FACTOR(TGF) INHIBITORS}
본 발명은 신규한 아이소티아졸 및 아이속사졸 화합물 및 이들의 유도체, 이들의 제조를 위한 중간체, 이들을 함유하는 약학적 조성물 및 이들의 약제적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 전환 성장 인자("TGF")-β 신호 경로의 강력한 억제제이다. 이들은 예컨대 암 및 섬유증성 질병을 포함하는 TGF-관련 질병 상태의 치료에 유용하다.
TGF-β는 항증식성 및 종양-증진 신호 케스케이드 모두를 활성화시킨다. 3개의 포유류 TGF-β 아이소폼(isoform)이 규명되어졌다(TGF-βI, TGF-βII 및 TGF-βIII). TGF-β 생성은 종양 진행을 증진시키는 반면, 이의 차단은 항종양 활성을 증진시킨다. TGF-β의 차단은 항종양 면역 반응을 증진시키고, 전이를 억제한다. 따라서, TGF-β 신호 경로를 억제하는 화합물에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 하기된 바와 같이, 본 발명은 이런 필요성에 대한 답변을 제시한다.
발명의 요약
본 발명은 본원에 개시된 바와 같이 하나 이상의 치환 또는 비치환 2-피리딜 잔기 및 하나 이상의 R1 잔기로 치환된 중심 아이소티아졸 또는 아이속사졸 고리를 함유하는 신규 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변이체, 수화물 및 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화합물에서, 치환 또는 비치환 2-피리딜 잔기 및 R1 잔기는 중심 아이소티아졸 또는 아이속사졸 고리 주변에서 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 존재할 수 있고; 바람직하게는, 1,2- 또는 오르토 위치로 존재한다.
본 발명은 화학식 A의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변이체, 수화물 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 N, O 및 S로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노-, 바이- 또는 폴리사이클릭 고리로서, R1은 임의적으로 카보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시 또는 (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, 에스터, 아미도, 에테르, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C5-C10)아릴카보닐, (C5-C10)아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 (C5-C10)아릴설포닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
바람직하게는, R1은 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 및 (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬로 구성된(단, 이에 한정되지는 않음) 그룹에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
각 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노 (C=O)-, 아미노02S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고; 바람직하게는, R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 보다 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이고;
이 때, R3의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시, 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
s는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2, 보다 바람직하게는 1의 정수이고;
R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, 02N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6NH-, 알킬NH-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노SO2-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, 사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 그룹에서 선택되고; 바람직하게는, R4는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이 때, R4의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시, 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
상기의 각 R1은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 R2a기에 의해 임의적으로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음과 같다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같고, 이 때 단서 용어는 사용되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음의 그룹에서 선택되고, 이 때 단서 용어는 사용되지 않는다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음의 그룹에서 선택되고, 이 때 단서 용어는 사용되지 않는다:
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 화학식 A의 R1은 다음의 그룹에서 선택된다:
상기 식에서,
R2a는 본원에 개시된 바와 같고, 이 때 단서 용어는 사용되지 않는다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 TGF-관련 질병 상태를 앓고 있는 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질병 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용된, 부정관사 "a" 또는 "an"은 이것이 언급하는 목적물의 단수 및 복수 형태 모두를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "알킬" 뿐만 아니라 본원에서 언급된 다른 기(예, 알콕시)의 알킬 잔기는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸)를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 모노 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 고리(예, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[3.2.1]옥탄일 및 바이사이클로[5.2.0]노난일)를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "할로-치환 알킬" 또는 "할로알킬"은 클로로메틸, 다이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이클로로에틸을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 하나 이상의 상기의 할로겐으로 치환된 상기의 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "퍼할로알킬"은 알킬기의 각 수소가 상기의 "할로겐" 또는 "할로"로 대체된 상기의 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "알케닐"은 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다. 예로는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴), 아이소-프로펜일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부텐일 및 2-부텐일을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된, 용어 "알카이닐"은 에타이닐, 프로파이닐 및 부타이닐을 포함하지만 이에 한정되지는 않는, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소쇄 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "카보닐"은 >C=O 잔기를 의미한다. 알콕시카보닐아미노(즉, 알콕시(C=O)-NH-)는 알킬 카바메이트기를 의미한다. 또한, 카보닐기는 본원에서 (C=O)로서 균등하게 정의된다.
본원에서 사용된, 용어 "페닐-[(알킬)-N]-(C=O)-"는 다음 화학식의 N,N'-이치환 아마이드기를 의미한다:
본원에서 사용된, 용어 "아릴"은 방향족 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인단일을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족기를 의미한다. 예컨대, 헤테로아릴기는 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 푸릴, 이미다졸일, 피롤일, 옥사졸일(예, 1,3-옥사졸일, 1,2-옥사졸일), 티아졸일(예, 1,2-티아졸일, 1,3-티아졸일), 피라졸일, 테트라졸일, 트라이아졸일(예, 1,2,3-트라이아졸일, 1,2,4-트라이아졸일), 옥사다이아졸일(예, 1,2,3-옥사다이아졸일), 티아다이아졸일(예, 1,3,4-티아다이아졸일), 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 및 인돌일을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로사이클릭"은 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 포화 또는 불포화 C3-C20 모노-, 바이- 또는 폴리사이클릭기를 의미한다. 헤테로사이클릭기의 예는 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 이미다졸리딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피라졸리딘일, 티오모폴린일, 테트라하이드로티아진일, 테트라하이드로-티아다이아진일, 모폴린일, 옥세탄일, 테트라하이드로다이아진일, 옥사진일, 옥사이티아진일(oxcithiazinyl), 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀸쿠클리딘일(quincuclidinyl), 크로만일, 아이소크로만일, 벤조카진일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템의 예는 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 티오모폴린-일, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아다이아진-일, 모폴린-일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일 또는 1,2,5-옥사티아진-4-일이다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 비독성 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온으로부터 유도된 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 사이트레이트, 산 사이트레이트, 타르타레이트, 바이타르타레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 비독성 염기 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 양이온[예컨대 알칼리 금속 양이온(예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예, 칼슘 및 마그네슘)]으로부터 유도된 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 기타 염기 염을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "적당한 치환기", "치환기" 또는 "치환"은 화학적으로 및 약학적으로 허용가능한 작용기, 즉 본 발명의 화합물의 억제적 활성 및/또는 치료적 활성을 무력화시키지 않는 잔기를 의미한다. 이런 적당한 치환기는 당업자에 의해 일반적으로 선택될 수 있다. 적당한 치환기의 예시적 예는 카보닐, 할로, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, 알킬티오, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시, HO-(C=O)-, 에스터, 아미도, 에테르, 아미노, 알킬- 및 다이알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 많은 치환기가 부가적 치환기에 의해 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용된, 용어 "TGF-관련 질병 상태"는 TGF-β의 생성에 의해 매개되는 임의의 질병 상태를 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "Ph"는 페닐을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "임의적으로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노-, 바이- 또는 폴리사이클릭 고리"는 다음의 화학식의 화합물들을 의미하지만, 이에 한정되지는 않는다:
상기 식에서,
R2a는 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아미노,카보닐, 카복실, (C2-C6)산, (C1-C6)에스터, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알콕시, 나이트로, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알콕시(C1-C6)에스터, 및 미국 특허 출원 제10/094,717호, 제10/094,760호 및 제10/115,952호(이들 각각은 본원에 참고로 인용된다)에 기술된 기들로 구성된 그룹에서 선택되고; 이 때, R2a의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 아릴, 아미노, 산, 에스터, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 알콕시는 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, 폼일, NC-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, 02N-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2-아미노, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-NH-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-[(C1-C6)알킬-N]-, 페닐-HN-(C=O)-NH-, (페닐)2N-(C=O)-NH-, 페닐-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (페닐-)2N-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-O-(C=O)-NH-, 페닐-O-(C=O)-[(알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-SO2NH-, 페닐-SO2NH-, (C1-C6)알킬-SO2-, 페닐-SO2-, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)에스터-(C1-C6)알킬-O-, 페닐-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-O-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-O-, 페닐-HN-(C=O)-O- 및 (페닐)2N-(C=O)-O-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의적으로 치환된다.
다음의 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 본 발명의 화합물은 미국 특허 출원 제10/094,717호, 제10/094,760호 및 제10/115,952호 및 국제 특허 출원 공보 WO 02/40476에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 반응식 및 다음의 논의에서 X, R1, R3, R4, R2a 및 s는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 X가 O인 화학식 A의 화합물의 제조에 관한 것이다. 반응식 1에서, 먼저 극성 용매 중에서 방향족 아민, 예컨대 아닐린으로 처리하여, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 알데하이드로부터 제조하였다. 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란을 포함하고, 바람직하게는 아이소프로필 아세테이트이다. 생성된 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열한 후, 포스포러스 산 다이페닐 에스터로 천천히 처리하였다. 반응 혼합물의 온도를 약 30분 내지 약 3시간 동안, 바람직하게는 1시간 동안 유지시킨 후, 밤새 주변 온도로 냉각시켰다. 화학식 II의 화합물을 다음에 기술되는 제조 E에 따라 제조하였다.
극성 용매 중에서 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 화학식 IV의 알데하이드와 반응시킴에 의해 화학식 V의 화합물을 화학식 III의 화합물로부터 제조하였다. 적당한 용매는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 또는 테트라하이드로푸란을 포함하고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 아이소프로필 아세테이트의 혼합물이다. 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 22℃(주변 온도)의 온도에서 약 30분 내지 약 5시간 동안, 바람직하게는 2시간 동안 실시하였다. 그 후, 생성된 반응 혼합물을 염산과 같은 산으로 약 30분 내지 약 5시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 처리하였다. 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 실온의 온도에서 과량의 하이드록실 아민으로 처리하여, X가 O인 화학식 A의 화합물을 화학식 V의 화합물로부터 제조하였다. 그 후, 생성된 첨가생성물을 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈 중에서 교반하고, 용매 없이 약 60℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 약 60분 내지 약 60시간, 바람직하게는 약 36시간 동안 가열하였다.
반응식 2는 반응식 1의 화학식 A의 화합물의 제조에서의 중간체인 화학식 V의 화합물의 제조에 관한 것이다. 반응식 2에 대해서, 화학식 VI의 화합물을 약 -60℃에서 약 90분 동안 부틸 리튬과 같은 염기로 처리한 후, 상업적으로 입수가능하거나 또는 이후에 기술되는 제조 C(여기서, R1은 로 대체된다)의 방법과 유사한 방법에 따라 제조되는 화학식 VII의 피리딜 아마이드를 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 천천히 첨가하여 화학식 V의 화합물을 화학식 IV의 화합물로부터 제조하였다. 상기 반응을 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 10시간 동안, 바람직하게는 약 3시간 동안 실시하였다.
다르게는, 문헌[Davies, I. W.; Marcoux, J. F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)]의 방법에 따라 화학식 V의 화합물을 제조한다.
반응식 3은 R1이 인 화학식 A의 화합물의 제조에 관한 것이다.
반응식 3에서, 상업적으로 입수가능하거나 또는 이후에 기술되는 제조 D의 방법과 유사한 방법에 따라 제조되는 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 제조하였다. 반응식 3에서, 반응식 1에 기술된 절차에 따라서 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 A의 화합물을 제조하였다.
반응식 4는 반응식 1에서의 화학식 A의 화합물의 제조에서의 중간체인 화학식 V의 화합물의 제조에 관한 것이다. 반응식 4에 대해서, 상업적으로 입수가능하거나 또는 이후에 기술되는 제조 B의 방법과 유사한 방법에 따라 제조되는 화학식 X의 화합물을 테트라하이드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 II 아세테이트, 염기(예, 칼륨 3급-부톡사이드 및 AMPHOSR[즉, 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐, 미국 메사추세스주 뉴부라이포트의 스트렘 케미칼스로부터 상업적으로 입수가능함])의 존재 하에 화학식 R1-Cl의 화합물과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 화학식 X의 화합물로부터 제조하였다. 상기 반응을 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 75℃의 온도에서 약 6시간 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 18시간 동안 실시하였다.
반응식 5는 X=S인 화학식 A의 화합물의 제조에 관한 것이다. 반응식 5에 대해서, 화학식 XV의 화합물(미국 위스컨신주 밀워키의 알드리치 케미칼로부터 상업적으로 입수가능함)을 티오닐 클로라이드로 처리한 후 암모니아로 켄칭하여 화학식 XXIX의 아마이드를 화학식 XV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 로슨스(Lawson's) 시약으로 톨루엔과 같은 용매 중에서 20 내지 100℃의 온도에서 처리하여, 티오아마이드 XXX를 화학식 XXIX의 화합물로부터 제조할 수 있다. 문헌[Tetrahedron Letters, 25,409-410, 1984]에 기술된 바와 같이 화학식 XXX의 화합물로부터 아세틸렌 XXXI과 반응시켜 X=S인 화학식 A의 화합물을 제조할 수 있다. 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 극성 용매 중에서 에타이닐-트라이메틸-실레인 및 CuI와 같은 첨가제의 존재 하의 PDCl2(PPh)2와 같은 촉매와 R1Br을 조합하여 화학식 XXXI의 화합물을 제조할 수 있다. 그 후, 트라이메틸-실레인기는 표준 탈보호 조건 하에 제거될 수 있다.
제조 A
제조 A는 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 IV의 화합물의 제조에 관한 것이다. 제조 A에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬기이다. 제조 A에서, 알콕시카보닐화 반응에 의해 X가 클로라이드 또는 브로마이드인 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물을 제조하였다. 적당한 조건은 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 약 0℃에서 약 30분 동안 부틸 리튬과의 금속-할로겐 교환 후, 약 0℃에서 에틸클로로폼에이트를 첨가한 후, 약 50℃에서 2.4시간 동안 유지시키는 것을 포함한다. 화학식 XI의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
2단계 공정에 의해 화학식 IV의 화합물을 화학식 XII의 화합물로부터 제조하였다. 먼저, 화학식 XII의 화합물을 환원제로 처리하였다. 적당한 환원제는 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 리륨 알루미늄 하이드라이드 및 보레인을 포함한다. 상기 반응에 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 다이에틸 에테르 및 다이옥세인을 포함한다. 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분 동안 실시하였다. 그 후, N-메틸 모폴린 N-옥사이드/TPAP, 데쓰-마틴 시약, PCC 또는 옥살릴 클로라이드-DMSO, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드-DMSO와 같은 산화제로 처리하여 생성된 1차 알콜로부터 상응하는 화학식 IV의 알데하이드로 산화시켰다. 상기 반응에 적당한 용매는 클로로폼, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메테인을 포함한다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 22℃의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 실시되었다.
제조 B
제조 B는 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 X의 화합물의 제조에 관한 것이다. 제조 B에서, 테트라하이드로푸란 및 톨루엔의 혼합물과 같은 극성 용매 중에서 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 화학식 XIII의 화합물을 화학식 II의 화합물로부터 제조하였다. 상기 반응을 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -60℃의 온도에서 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 40분 동안 실시한 후, -10℃의 온도에서 약 90분 동안 실시하였다. 화학식 II의 화합물은 하기의 제조 E에 따라 제조되었다.
N-메틸 모폴린 N-옥사이드/TPAP, 데쓰-마틴 시약, PCC 또는 옥살릴 클로라이드-DMSO, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드-DMSO와 같은 산화제로 처리하여, 화학식 X의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로부터 제조하였다. 상기 반응에 적당한 용매는 클로로폼, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메테인을 포함한다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 22℃의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 실시되었다.
제조 C
제조 C는 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 VII의 화합물의 제조에 관한 것이다. 제조 C에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬기이다. 제조 C에서, 극성 양성자성 용매 중에서 수산화 리튬과 같은 염기로 처리하여, 제조 A에 기술된 절차에 따라서 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능한 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 제조하였다. 상기 반응에 적당한 용매는 메탄올, 에탄올 및 물을 포함했다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 22℃(실온)의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 실시되었다.
적당한 활성화제 및 화학식 의 화합물 및 염기와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 화학식 XV의 화합물로부터 제조하였다. 적당한 활성화제는 티오닐 클로라이드, 카보닐다이이미다졸, EDCI 및 DCC, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드를 포함했다. 상기 반응에 적당한 염기는 트라이에틸아민, 후니그스(Hunig's) 염기 또는 DBU, 바람직하게는 트라이에틸아민을 포함했다. 상기 반응에 적당한 용매는 메틸렌 클로라이드, N,N'-다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 22℃(실온)의 온도에서 약 6시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 실시되었다.
제조 D
제조 D는 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체인, R1이 인 화학식 VIII의 화합물의 제조에 관한 것이다.
제조 D에서, R은 (C1-C6)알킬이다. 화학식 VIII의 화합물은 N,N'-다이메틸폼아마이드와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 메틸 요도다이드와 같은 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 XVI의 화합물로부터 제조되었다. 화학식 XVI의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
제조 E
제조 E는 상술한 바와 같이 화학식 A의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 II의 화합물의 제조에 관한 것이다. 제조 E에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬기이다. 제조 E에서, 제조 A의 화합물 XI로부터 화학식 XII의 화합물의 제조에 대해 기술된 절차에 따라서, X가 클로라이드 또는 브로마이드인 화학식 XVII의 헤테로아릴할라이드로부터 화학식 XVIII의 화합물을 제조하였다. 제조 A에서 화합물 XII로부터 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 기술된 2단계 공정에 따라서, 화학식 II의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조하였다.
본 발명의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변이체, 수화물 및 용매화물은 또한 본 발명에 의해 포함된다. 본래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 서로 다른 다양한 염을 형성할 수 있다. 이런 염은 동물 및 인간에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실시상에 있어서는 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 비허용가능한 염으로서 먼저 단리시킨 후, 약학적으로 비허용가능한 염을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 전환시키고, 이어서 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것도 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 중에서 또는 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매 중에서 실질적으로 균등량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리하여 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜, 원하는 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 비 독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 비스설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 사이트레이트 또는 산 사이트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메테인설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]를 형성하는 것들이다.
또한, 본래 산성인(예, COOH 또는 테트라졸 잔기를 함유하는) 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이런 염은 동물 및 인간에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실시상에 있어서는 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 비허용가능한 염으로서 먼저 단리시킨 후, 간단하게 약학적으로 비허용가능한 염을 산성 시약으로 처리하여 유리 산 화합물로 다시 전환시키고, 이어서 유리 산을 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염으로 전환시키는 것도 종종 바람직하다. 이런 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이런 염은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 제조를 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 본원에 기술된 본 발명의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이런 비독성 염기 염은 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등에서 유도된 염을 포함한다. 이런 염은, 원하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액과 상응하는 산성 화합물을 처리한 후, 생성 용액을 바람직하게는 감압 하에 건조시까지 증발시켜 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 또한 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 혼합한 후, 상기와 같은 방식으로 생성 용액을 건조시까지 증발시켜 제조될 수 있다. 어느 한 경우에서, 반응의 완결 및 최대 생성 수율을 보증하기 위해 화학양론적 양의 시약이 바람직하게 사용된다.
또한, 동위원소적으로 표지된 화합물이 본 발명에 의해 포함된다. 본원에서 사용된 "동위원소적으로 표지된 화합물"은 하나 이상의 원자가 자연 상태에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된, 각각 본원에 기술된 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적 염, 전구약물을 의미한다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 포함한다.
본 발명의 화합물을 동위원소적으로 표지시킴에 의해, 이들 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 유용할 수 있다. 특히 삼중수소표지(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물이 제조 용이성 및 검출능력 면에서 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(2H)으로의 치환으로 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량으로 인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있으므로, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 본 발명의 화합물(이들의 약학적 염, 전구약물을 포함한다)은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체(예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예, R 및 S 거울상이설질체), 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성질체 및 이런 이성질체의 기타 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다.
본 발명의 화합물, 염, 전구약물, 호변이체, 수화물 및 용매화물은 에놀 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민(enamine) 형태 및 기하이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 몇몇 호변이체로 존재할 수 있다. 모든 이런 호변이체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 호변이체는 용액 중에서 호변이체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 보통 하나의 호변이체가 우세하다. 하나의 호변이체가 기술될 수 있지만, 본 발명은 본 발명의 모든 호변이체를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 회전장애이성질체(atropisomer)를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전적으로 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다.
상기된 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질병 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전환 성장 인자("TGF")-β 신호 경로의 강력한 억제제이므로, 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 TGF-관련 질병 상태를 앓는 동물 또는 인간에게 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료학적 유효량"은 TGF-β 신호 경로를 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, "치료학적 유효량"은 환자에 따라서 변할 것이고, 각 경우에 맞게 결정될 것이다. 고려되는 인자는 치료받는 환자, 체중, 건강, 투여되는 화합물 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
TGF-β 신호 경로의 억제에 의해 치료될 수 있는 많은 질병 상태가 있다. 이런 질병 상태는 모든 유형의 암(예, 유방암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 모든 혈액학적 악성 종양 등) 뿐만 아니라, 모든 유형의 섬유증(fibrotic) 질병(예, 사구체신염, 당뇨성 신장병증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 동맥 증식증 및 재발협착증(restenosis), 피부경화증 및 피부 흉터형성)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 캐리어는 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. , (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술된 것들을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 캐리어일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은, 예컨대 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 캐리어와 혼합시키는 것을 포함하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 동물 또는 인간에서 상기된 TGF-관련 질병 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구 투여, 구강 투여, 비강내 투여, 비경구 투여(예, 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소 투여 또는 직장 투여용 또는 흡입 또는 불어 넣음에 의한 투여에 적당한 형태의 약학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
경구 투여용으로, 약학적 조성물은, 예컨대 통상적인 수단에 의해 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제(예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트); 또는 습윤제(예, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 제조된 정제 또는 캡슐 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비히클과 구성되는 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이런 액체 제제는 현탁제(예, 소비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예, 아몬드 오일, 유성 에스터 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소브산(sorbic acid))를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여용으로, 본 발명의 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠즈의 형태를 취할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 따라서 서방성 전달용으로 제형화될 수 있다. 이런 제형의 예는 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 3,538,214 호, 제 4,060,598 호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 카테테르 삽관 기술 또는 주입을 이용하는 것을 포함하는, 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 다-투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 배합제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예컨대 피로겐-유리의 멸균수와 재구성될 수 있는 분말 형태일 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 코코아 버터 또는 기타 글라이세리드와 같은 좌약 기재(base)를 함유하는 좌약 또는 정체(retention) 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여용으로, 본 발명의 화합물은 통상적으로 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 적합한 분사제(예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용과 함께, 가압된 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제제로서 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 측정된 양을 전달하기 위한 밸브를 구비함으로써 측정될 수 있다. 상기 가압된 용기 또는 네뷸라이저는 본 발명 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 기재(예를 들어, 락토즈 또는 전분)의 분말 믹스를 포함하여 제형화될 수 있다.
TGF-관련 질병 상태의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 투여될 수 있는 단위 투여 당 활성 성분 약 0.1mg 내지 약 2000㎎, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 200㎎, (예를 들어, 일일 1 내지 4회)이다.
평균 성인에게 상기에 언급된 증상의 치료를 위한 에어로졸 제형은 각각의 계량된 투여 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 약 20μg 내지 약 10,000μg, 바람직하게는 약 20μg 내지 약 1000μg의 양으로 함유하도록 바람직하게 배열된다. 에어로졸을 이용한 전체 일일 투여량은 약 100μg 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 100μg 내지 약 10㎎의 범위내일 것이다. 일일 수 회(예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회) 투여되고, 매번 1, 2 또는 3 투여량으로 투여된다.
평균 성인에게 상기에 언급된 증상의 치료를 위한 에어로졸 조합 제형은 각각의 계량된 투여 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 약 0.01mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 10mg의 양으로 함유하도록 바람직하게 배열된다. 일일 수 회(예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회) 투여되고, 매번 1, 2 또는 3 투여량으로 투여된다.
평균 성인에게 상기에 언급된 증상의 치료를 위한 에어로졸 제형은 각각의 계량된 투여 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 약 0.01mg 내지 약 20,000mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 2000mg, 보다 바람직하게는 약 1mg 내지 약 200mg의 양으로 함유하도록 바람직하게 배열된다. 일일 수 회(예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회) 투여되고, 매번 1, 2 또는 3 투여량으로 투여된다.
국소 투여용으로, 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 전구약물을 함유한 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 본원에서 사용된, 용어 "전구약물"은 생물체 내에서 자발적으로 또는 효소적으로 생전환(biotransformation)하여 활성 약물을 방출하는 것을 필요로 하는 모 약물 분자의 약리학적 비활성 유도체를 의미한다. 전구약물은 대사 조건 하에 분리가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 생리학적 조건 하에서 용매화분해(solvolysis)되거나 효소적 분해(degradation)될 때, 전구약물은 생체 내에서 약학적 활성을 갖게 된다. 본 발명의 전구약물 화합물은 생물체내에서 활성 약물을 방출하기 위해 필요한 생전환 단계의 수에 따라서, 단일, 이중, 삼중 상태 등으로 불릴 수 있으며, 이는 전구체-유형에 존재하는 작용기의 수를 지시한다. 종종, 전구 약물은 포유 동물에서 용해도, 조직 병존성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다(문헌[Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992] 참조). 당업계에 공지된 전구약물은 당업자에게 공지되어 있는 산 유도체, 예컨대 모(parent) 산과 적당한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아마이드, 또는 반응되어 아실화된 염기 유도체를 형성하는 염기성 기를 포함한다. 또한, 본 발명의 전구약물 유도체는 본원에 교시된 다른 특징과 조합되어 생체이용률을 증진시킬 수 있다. 예컨대, 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 펩타이드 결합을 통해서 공유결합된 두 개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4)의 아미노 잔기의 폴리펩타이드 사슬 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 통상적으로 세 글자 심볼로 표시되는 20개의 자연 발생의 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티릭산, 사이트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메타이오닌 설폰을 포함한다. 전구약물은 또한 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 본 발명의 상기 치환기에 공유결합된 카보네이트, 카바메이트, 아마이드 및 알킬 에스터 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, TGF-관련 질병 상태의 치료에서, 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서의 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 본 발명의 다른 화합물(들) 및/또는 다른 치료제(들)과 조합될 수 있다. 적당한 치료제(들)의 예는 표준 비-스테로이드성 항-염증제(이후, NSAID)(예, 피록시캄, 다이클로페나크), 프로피온산(예, 나프록센, 플루바이프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트(예, 메페나믹 산, 인도메타신, 술린다크, 아파존), 피로졸론(예, 페닐부타존), 살리실레이트(예, 아스피린), COX-2 억제제(예, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 진통제 및 내관절 요법(예, 코티코스테로이드) 및 하이알루로닉(hyaluronic) 산(예, 하이알간 및 사인비스크), 항암제(예, 엔도스타틴 및 안지오스타틴), 세포독성 약물(예, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포사이드, 탁솔, 탁소티어), 알칼로이드(예, 빈크리스틴), 및 항대사산물(예, 메토트렉세이트), 심혈관제(예, 칼슘 채널 차단제), 지질 저하제(예, 스타틴), 화이브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2-수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제, CNS제(예, 서트랄린과 같은 항우울제), 항파킨슨병 약물(예, 디프레닐, L-도파, 레퀴프, 미라펙스), MAOB 억제제(예, 셀레진 및 라사질린), 콤프(comP) 억제제(예, 타스마), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경 산화 질소 신타아제 억제제, 항알츠하이머 약물(예, 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토파일린 또는 메트리포네이트), 골다공증제(예, 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소맥스) 및 면역억제제(예, FK-506 및 라파마이신)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
생물학적 활성
하나 이상의 다음 어세이에 따라 본원에 기술된 다양한 TGF-관련 질병 상태에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하였다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 약 10μM 미만의 시험관 내의 IC50 값을 보인다. 예컨대, 실시예 5의 화합물은 약 118nM의 TβRIIC50 값을 보인다.
또한, 본 발명의 화합물은 TβRII 및 TβRIII에 대해 TβRI에 대한 상이한 활성(즉, 선택적임)을 갖는다. 선택도는 각 어세이에서 IC50 억제비로서 표준 어세이에 따라 측정된다.
TGF-β 유형 II 수용체(TβRII) 키나아제 어세이 프로토콜
TβRII 키나아제에 의한 마이엘린 기초 단백질(MBP)의 인산화를 다음과 같이 측정하였다: 50 mM MOPS, 5 mM MgCl2를 함유하는 키나아제 반응 완충액(KRB)(pH 7.2)에 희석되어, 최종 3 마이크로몰 MBP의 농도를 갖는 80 마이크로리터의 MBP(업스테이트 바이오테크놀로지 #13-104)를 밀리포어(Millipore) 96-웰 다중스크린-DP 0.65 마이크론 여과 플레이트(#MADPNOB50)의 각 웰에 첨가하였다. KRB에 희석된 20마이크로리터의 억제제를 적절한 웰에 첨가하여, 원하는 최종 농도(10-0.03 마이크로몰)를 수득하였다. KRB에 희석된 ATP(시그마(Sigma) #A-5394) 및 33P-ATP(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #NEG/602H)의 혼합물 10 마이크로리터를 첨가하여 웰당 0.25 마이크로몰의 ATP 및 0.02 마이크로큐리의 33P-ATP의 최종 농도를 수득하였다. 10 마이크로리터의 GST-Tβ3RII 용융 단백질(Tβ3RII의 세포질 도메인-438에서 A를 V로 변경시킨 아미노산 193-567의 N-말단 끝에서의 글루타티온 S-트랜스퍼라아제)을 각 웰에 첨가하여, 최종 농도가 27 나노몰의 GST-Tβ3RII를 수득하였다. 플레이트를 혼합하고, 실온에서 90분간 배양시켰다. 반응 배양 후, 20% 냉 트라이클로로아세트산(알드리치 #25, 139-9) 100 마이크로리터를 웰마다 첨가하고, 플레이트를 혼합하고, 4℃에서 60분간 배양시켰다. 그 후, 밀리포어 진공 매니폴드를 사용하여 액체를 웰로부터 제거하였다. 플레이트를 웰 당 10% 냉 트라이클로로아세트산 200 마이크로리터로 1 회 세척 후, 100 마이크로리터로 2 회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 건조시켰다. 20 마이크로리터의 월락 옵티페이스 수퍼믹스 신틸레이션 칵테일(Wallac OptiPhase SuperMix scintillation cocktail)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉시키고, 월락 1450 마이크로베타 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수하였다. MBP 기질의 Tβ3RII-매개 인산화를 감소시키는 이들의 능력으로 억제제의 효능을 측정하였다.
ALK-5(TβRI) 키나아제 어세이 프로토콜
50 mM HEPES 중의 65 nM GST-ALK5 및 84 nM GST-Smad3, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM 다이티오트레이톨 및 3 M ATP를 사용하여 키나아제 어세이를 실시하였다. 반응을 30℃에서 3시간 동안 0.5 Ci의 [33P] ATP와 함께 배양시켰다. 인산화된 단백질을 P-81 페이퍼(영국 매이드스톤 소재의 와트만) 상에 포착하고, 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 신틸레이션에 의해 계수하였다. 다르게는, 또한 Smad3 또는 Smad1 단백질을 플래시플레이트 스터릴 베이직 마이크로플레이트(FlashPlate Sterile Basic Microplates)(미국 메사추세스주 보스톤 소재의 퍼킨엘머 라이프 사이언시스) 상으로 코팅했다. 그 후, 기질로서 Smad3을 갖는 ALK5의 키나아제 도메인 또는 기질로서 Smad1을 갖는 ALK6(BMP 수용체)의 키나아제 도메인을 사용하여 동일한 어세이 조건으로 플래시-플레이트에서 키나아제 어세이를 실시하였다. 플레이트를 포스페이트 완충액으로 3회 세척하고, 탑카운트(미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오-사이언스)에 의해 계수하였다(문헌[Laping, N. J. et al. Molecular Pharmacology 62: 58-64 (2002)]).
다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 것이다. 융점은 비교정된 것이다. NMR 데이터는 ppm(d)으로 기록되고, 샘플 용매(달리 특정되지 않는 한 중수소클로로폼)로부터의 중수소 잠금 신호를 기준으로 하였다. 길슨(Gilson) 구배 고성능 액체 크로마토그래프를 구비한 마이크로매스 ZMD APCI 매스 스펙트로미터를 사용하여 질량 스펙트럼 데이터를 수득하였다. 분석을 위해 다음의 용매 및 구배를 사용하였다. 용매 A; 98% 물/2% 아세토나이트릴/0.01 % 폼산 및 용매 B; 0.005% 폼산을 함유하는 아세토나이트릴. 전형적으로, 구배는 약 4분에 걸쳐 95% 용매 A에서 시작하여 100% 용매 B로 종결되도록 수행되었다. 그 후, 주요 용리 성분의 질량 스펙트럼을 165 AMU 내지 1100 AMU의 분자량 범위를 스캐닝하여 양성 또는 음성 이온 방식으로 수득하였다. 나트륨 D 라인(589nm)을 사용하여 실온에서 구체적 회전을 측정하였다. 상업적 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다. DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드를 의미한다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래시 크로마토그래피) 조건 하에 실시되는 컬럼 크로마토그래피를 의미한다. 실온 또는 주변 온도는 20℃ 내지 25℃를 의미한다. 모든 비수성 반응은 편의를 위해 질소 분위기 하에서 실시되어 수율을 최대화한다. 감압 하에서의 농축은 회전 증발기가 사용되었음을 의미한다.
일부 경우에서 제조 도중 보호기가 필요할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 표적 분자가 제조된 후, 보호기는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" (2nd Ed, John Wiley & Sons 1991)]에 의해 제거될 수 있다.
질량 분광 검출과 함께 역상에서의 분석적 고성능 액체 크로마토그래피를 폴라리스 2x20 mm C18 컬럼을 사용하여 실시하였다. 구배 용리는 3.75 분의 기간 동안 0.01%의 수성 폼산 중의 아세토나이트릴의 농도를 5%에서 100%로 증가시켜 적용되었다. 질량 분광기 마이크로매스 ZMD를 분자 이온 규명에 사용하였다.
실시예 1
4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-퀴놀린의 제조
단계 A: [(6-메틸-피리딜-2-일)-페닐아미노-메틸]-포스폰산 다이페닐 에스터의 제조
2L의 원형 바닥 플라스크를 6-메틸-피리딘-2-카발데하이드(40g, 330mmol), 아닐린(30.1 mL, 330mmol), 및 380 mL의 아이소프로필 아세테이트로 채웠다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 다이페닐포스파이트(112 mL, 495mmol)를 60분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 추가로 60분 동안, 그 후 밤새 실온에서 교반하였다. 진공 하에 농축시켜, 시럽을 수득하고, 이를 1리터의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 10 내지 20% 에틸아세테이트/헥세인 용매 구배를 사용하여 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 126.5 그램의 순수 물질을 수득하였다.
HPLC tR = 6.68 분, LC-MS = 431(M+1).
단계 B: 1-(6-메틸-피리딜-2-일)-2-퀴놀린-4-일-에탄온의 제조
2L 원형 바닥 플라스크를 [(6-메틸-피리딜-2-일)-페닐아미노-메틸]-포스폰산 다이페닐 에스터(24.5 g, 57mmol), 퀴놀린-4-카발데하이드(11.65 g, 74.1mmol), 90 mL의 테트라하이드로푸란 및 180 mL의 아이소프로필알콜로 채웠다. 반응 혼합물을 25℃로 가온시키고, 칼륨 t-부톡사이드(1.0M, 74.1 mL, 74.1mmol)를 90분에 걸쳐 적가하였다. 추가 30분간 교반한 후, 염산(2M, 122 mL)을 첨가하고, 혼합물을 한 시간 교반하였다. 용액을 45℃로 가열하고, 6M 수산화 나트륨으로 pH를 5로 조정하고, 추가 1시간 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로폼 중에서 용해시키고, 실리카 겔로 농축시켰다.
0 내지 10% 에틸아세테이트/헥세인 용매 구배를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 10.97 그램의 순수 물질을 수득하였다. HPLC tR = 5.02 분, LC-MS = 263(M+1).
단계 C: 4-[3-(6-메틸-피리딜-2-일)-1H-피라졸-4-일-퀴놀린의 제조
10mL의 원형 바닥 플라스크를 1-(6-메틸-피리딜-2-일)-2-퀴놀린-4-일-에탄온(100mg, 0.38mmol), 1.5 mL의 에탄올 및 하이드록실아민(140μL, 2.3 mmol, 물 중 50%)로 채웠다. 이런 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
LC-MS으로 목적하는 중간체가 형성되었음을 확인하였다. 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 완전히 건조하게 농축시켰다. 이 잔류물을 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(1.6 mL, 12mmol)에 용해시킨 후, 이를 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적 생성물임을 보여주었다. 반응 혼합물을 다시 완전히 건조하게 농축시켰다. 5 내지 100%의 아세토나이트릴/물 용매 구배(양쪽 모두의 용매 중 0.1 % 폼산, λ= 242 nm에서 스캔)를 사용하여 시모츠 제조용(Shimodzu prep) HPLC에 의해 생성물을 정제하여, 18 mg의 목적 생성물을 수득하였다. HPLC tR = 4.74 분, LC-MS = 288 (M+1).
실시예 2
6-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘
실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. HPLC = 3.71 (분). LC-MS = 278 (M+1)
실시예 3
6-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-퀸옥살린
실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. HPLC = 4.24 (분). LC-MS = 289(M+1)
실시예 4
4-클로로-6-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-퀴놀린
실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. HPLC = 4.87 (분). LC-MS = 322 (M+1)
실시예 5
6-메톡시-4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-아이속사졸-4-일]-퀴놀린
실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. HPLC = 4.64 (분). LC-MS = 318 (M+1)
본원에 인용된 등록된 특허, 특허 출원 및 저널 논문을 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 문헌은 각각 본원에 참고로 인용된다.
본 발명이 개시된 실시양태를 참고하여 위와 같이 기술되어졌지만, 상세한 특정 실험은 오직 본 발명을 설명하기 위한 것임을 당업자는 쉽게 이해할 것이다. 다양한 변형이 본 발명의 정신에서 벗어남이 없이 가해질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구범위에 의해서만 한정된다.

Claims (13)

  1. 화학식 A의 화합물 또는 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변이체, 수화물 및 용매화물:
    화학식 A
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 N, O 및 S로 구성된 그룹에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노-, 바이- 또는 폴리사이클릭 고리로서, R1은 임의적으로 카보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시 또는 (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, 에스터, 아미도, 에테르, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C5-C10)아릴카보닐, (C5-C10)아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 (C5-C10)아릴설포닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
    각 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노 (C=O)-, 아미노02S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    이 때, R3의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시, 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되고;
    s는 1 내지 5의 정수이고;
    R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알카이닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, 02N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6NH-, 알킬NH-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노SO2-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, 사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 그룹에서 선택되고;
    이 때, R4의 알킬, 알케닐, 알카이닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시, 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물:
    상기 식에서 R2a는 본원에 기재된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물:
    상기 식에서 R2a는 본원에 기재된 바와 같다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물:
    상기 식에서 R2a는 본원에 기재된 바와 같다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물:
    상기 식에서 R2a는 본원에 기재된 바와 같다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X는 O이고; s는 1 내지 2이고; R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X는 S이고; s는 1 내지 2이고; R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬인 화합물.
  11. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물.
  12. TGF-관련 질병 상태를 앓는 인간 또는 동물에게 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 또는 동물에서 TGF-관련 질병 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 TGF-관련 질병 상태가 암, 사구체신염, 당뇨성 신장병증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 동맥 증식증 및 재발협착증, 피부경화증 및 피부 흉터형성으로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
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