HRP20050246A2 - Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors - Google Patents

Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20050246A2
HRP20050246A2 HR20050246A HRP20050246A HRP20050246A2 HR P20050246 A2 HRP20050246 A2 HR P20050246A2 HR 20050246 A HR20050246 A HR 20050246A HR P20050246 A HRP20050246 A HR P20050246A HR P20050246 A2 HRP20050246 A2 HR P20050246A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
image
phenyl
amino
formula
Prior art date
Application number
HR20050246A
Other languages
English (en)
Inventor
Cook Blumberg Laura
John Munchhof Michael
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of HRP20050246A2 publication Critical patent/HRP20050246A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na nove izotiazolske i izoksazolske spojeve, uključujući njihove derivate, na međuprodukte u njihovom dobivanju, na farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te na njihovu medicinsku upotrebu. Spojevi prema ovom izumu potentni su inhibitori signalnog puta transformirajućeg čimbenika rasta ("TGF")-�. Upotrebljivi su u liječenju bolesnih stanja povezanih s TGF-�, uključujući, primjerice, rak i fibrozirajuće bolesti.
TGF-� aktivira i antiproliferativne i tumorski aktivirajuće signalne kaskade. Kod sisavaca su identificirane tri izoforme TGF-� (TGF-�I, -�II i -�II). Proizvodnja TGF-� potiče tumorski rast, dok njegova blokada pojačava antitumorsku aktivnost. Blokada TGF-� pojačava antitumorske imunosne odgovore i inhibira metastaziranje. Stoga, u struci postoji potreba za spojevima koji inhibiraju signalni put TGF-�. Ovaj izum, kao što je opisano niže, odgovara na takvu potrebu.
BIT IZUMA
Ovaj izum osigurava novi spoj koji sadrži izotiazolski ili izoksazolski prsten kao jezgru, supstituiran s najmanje jednim supstituiranim ili nesupstituiranim 2-piridilnim ostatkom i najmanje jednim ostatkom R1, kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, te sve njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate. U spoju prema ovom izumu supstituirani ili nesupstituirani 2-piridilni ostatak i ostatak R1 mogu biti u 1,2-, 1,3- ili 1,4- odnosu oko izotiazolskog ili izoksazolskog prstena kao jezgre; po mogućnosti u 1,2- odnosno ortho- odnosu.
Ovaj izum osigurava spoj formule (A):
[image] ,
te sve njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate, gdje svaki od X, R1, R3, R4 i s je kao što je iznijeto niže.
U formuli (A), kako je iznijeta gore:
X je O ili S;
R1 je zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira iz skupine koju čine N, O i S, gdje R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: karbonil, halogen, halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, hidroksi, okso, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril ili (C5-C10)heteroaril, (C5-C10) ariloksi ili (C5-C10)heteroariloksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkil, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkil- i di(C1-C6)alkilamino, cijano, nitro, karbamoil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C5-C10)arilkarbonil, (C5-C10)ariloksikarbonil, (C1-C6) alkilsulfonil i (C5-C10)arilsulfonil;
po mogućnosti, R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s 0-2 ostatka, koje se neovisno bira iz skupine koju čine, no ne ograničuje se na halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6) alkoksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil i (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil;
svakog R3 neovisno se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10) cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10) heterocikl-O-, (C3-C10)cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)alkil HN-, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoO2S-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-; po mogućnosti, R3 je vodik ili (C1-C6)alkil; poželjnije je da R3 je vodik ili metil;
kada su alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi, amino u R3 izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkila, halogena, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- i (C1-C6)alkilHN-;
s je cijeli broj od 1 do 5; po mogućnosti od 1 do 2; poželjnije 1; a
R4 se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10)cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10)heterocikl-O-, (C3-C10) cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6NH-, alkilNH-, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoSO2-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6)alkil)2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-; po mogućnosti, R4 je vodik, (C1-C6)alkil ili (C3-C10)cikloalkil, gdje su alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi i amino u R4 izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno iz skupine koju čine: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkil, halogen, H2N-, Ph(CH2)1-6-NH- i (C1-C6)alkilNH-.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
Svaki od R1, gore, može izborno biti daljnje supstituiran s najmanje jednom skupinom R2a, kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (Ia), kao što je iznijeto gore, je
[image]
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, je
[image] ,
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma R1 u formuli (A), kako je iznijeta gore, se bira iz skupine koju čine:
[image]
[image]
gdje R2a je kao što je iznijeto u ovoj specifikaciji, no gdje definicija iznijeta u ovoj specifikaciji ne vrijedi.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak, koji sadrži najmanje jedan spoj prema ovom izumu i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također osigurava postupak dobivanja spoja prema ovom izumu.
Ovaj izum također nadalje osigurava postupak sprječavanja ili liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka, koji se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine najmanje jednog spoja prema ovom izumu na životinji ili čovjeku pogođenim bolesnim stanjem povezanim s TGF-om.
Ovaj izum također nadalje osigurava upotrebu spoja prema ovom izumu u dobivanju lijeka za sprječavanje ili liječenje bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka.
DEFINICIJE
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, član "a" ili "an" odnosi se i na jedninu i na množinu objekta na koji se odnosi.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkil," kao i alkilni ostaci drugih skupina koje se navodi u ovoj specifikaciji (npr. alkoksi) odnosi se na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljikovodik (npr. metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "cikloalkil" odnosi se na mono- ili biciklički karbociklički prsten (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklopentenil, cikloheksenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[3.2.1]oktanil i biciklo[5.2.0]nonanil).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "halogen" odnosno "halo" odnosi se na fluor, klor, brom ili jod, ili fluorid, klorid, bromid ili jodid.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "halogenom supstituirani alkil" ili "halogenalkil" odnosi se na alkilni radikal, kao što je iznijeto gore, supstituiran s jednim ili više halogena, kao što je iznijeto gore, uključujući, no ne ograničavajući se na klormetil, diklormetil, fluormetil, difluormetil, trifluormetil i 2,2,2-trikloretil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "perhalogenalkil" odnosi se na alkilni radikal, kao što je iznijeto gore, gdje je svaki vodik u alkilnoj skupini zamijenjen "halogenom" odnosno s "halo", kao što je iznijeto gore.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkenil" odnosi se na nerazgranati ili razgranati ugljikovodični lanac kao radikal, koji sadrži najmanje 2 atoma ugljika i najmanje jednu dvostruku vezu. Primjeri uključuju, no ne ograničuju se na etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil-1-propenil, 1-butenil i 2-butenil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "alkinil" odnosi se na nerazgranati ili razgranati ugljikovodični lanac kao radikal s najmanje jednom trostrukom vezom, uključujući, no ne ograničavajući se na etinil, propinil i butinil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "karbonil" odnosi se na ostatak >C=O. Alkoksikarbonilamino (tj. alkoksi(C=O)-NH-) odnosi se na alkil-karbamatnu skupinu. Karbonilnu skupinu je također se u ovoj specifikaciji ekvivalentno definira kao (C=O).
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "fenil-[(alkil)-N]-(C=O)-" odnosi se na N,N-disupstituiranu amidnu skupinu formule
[image] .
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "aril" odnosi se na aromatski radikal, poput, primjerice, fenila, naftila, tetrahidronaftila i indanila.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "heteroaril" odnosi se na aromatsku skupinu koja sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira između O, S i N. Kao primjer, heteroarilne skupine uključuju, no ne ograničuju se na piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tienil, furil, imidazolil, pirolil, oksazolil (npr. 1,3-oksazolil, 1,2-oksazolil), tiazolil (npr. 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolil, triazolil (npr. 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil), oksadiazolil (npr. 1,2,3-oksadiazolil), tiadiazolil (npr. 1,3,4-tiadiazolil), kinolil, izokinolil, benzotienil, benzofuril i indolil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "heterocikl" odnosi se na zasićenu ili nezasićenu C3-C20 mono-, bi- ili policikličku skupinu, koja sadrži najmanje jedan heteroatom, kojeg se bira između N, O i S. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju, no ne ograničuju se na azetidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, tiazolidinil, pirazolidinil, tiomorfolinil, tetrahidrotiazinil, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, oksetanil, tetrahidrodiazinil, oksazinil, oksatiazinil, indolinil, izoindolinil, kinuklidinil, kromanil, izokromanil, benzoksazinil i slično. Primjeri monocikličkih zasićenih ili nezasićenih prstenastih sustava su tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-il, imidazolidin-4-il, pirolidin-1-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidin, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, 1,4-oksazin-2-il i 1,2,5-oksatiazin-4-il.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "farmaceutski prihvatljiva kisela adicijska sol" odnosi se na netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih aniona, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih, kiselih citratnih, tartaratnih, bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "farmaceutski prihvatljiva bazična adicijska sol" odnosi se na netoksične bazične adicijske soli, tj. soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput kationa alkalnih (npr. kalij i natrij) i kationa zemnoalkalnih metala (npr. kalcij i magnezij), te amonija, ili na u vodi topive aminske adicijske soli, poput onih N-metilglukamina (meglumina) i nižih alkanolamonijskih i drugih bazičnih soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "pogodni supstituent", "supstituent" ili "supstituirani" odnosi se na kemijski i farmaceutski prihvatljivu funkcionalnu skupinu, tj. na ostatak koji ne poništava inhibicijsku i/ili terapijski aktivnost spojeva prema ovom izumu. Takve pogodne supstituente mogu rutinski birati stručnjaci u ovom području tehnike. Ilustrativni primjeri pogodnih supstituenata uključuju, no ne ograničuju se na karbonil, halogen, halogenalkil, perfluoralkil, perfluoralkoksi, alkil, alkenil, alkinil, hidroksi, okso, merkapto, alkiltio, alkoksi, aril ili heteroaril, ariloksi ili heteroariloksi, aralkil ili heteroaralkil, aralkoksi ili heteroaralkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, alkil- i dialkilamino, cijano, nitro, karbamoil, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, arilkarbonil, ariloksikarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil i slično. Stručnjaci u ovom području tehnike imat će na umu da se mnoge supstituente može supstituirati dodatnim supstituentima.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "bolesno stanje povezano s TGF-om" odnosi se na bilo koje bolesno stanje posredovano proizvodnjom TGF-�.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "Ph" odnosi se na fenil.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom" odnosi se, no ne ograničuje se na
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
gdje R2a se neovisno bira iz skupine koju čine: (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C10)cikloalkil, (C5-C10)aril, (C1-C6)alkilaril, amino, karbonil, karboksil, (C2-C6)kiselina, (C1-C6)ester, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10) heterociklil, (C1-C6)alkoksi, nitro, halo, hidroksil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)ester, te skupina opisanih u US patentnim prijavama br. 10/094,717, 10/094,760 i 10/115,952, od kojih je svaka uključena u ovu specifikaciju kao referenca u svojoj cijelosti; te gdje su alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, amino, kiselina, ester, heteroaril, heterociklil i alkoksi u R2a izborno supstituirani s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: halogen, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C3-C10)cikloalkil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, formil, NC-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6)alkil)2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, O2N-, amino, (C1-C6)alkilamino, ((C1-C6)alkil)2-amino, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-NH-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-[(C1-C6)alkil-N]-, fenil-HN-(C=O)-NH-, (fenil)2N-(C=O)-NH-, fenil-HN-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (fenil-)2N-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-O-(C=O)-NH-, fenil-O-(C=O)-[(alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-SO2NH-, fenil-SO2NH-, (C1-C6)alkil-SO2-, fenil-SO2-, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C1-C6)alkil-(C=O)-O-, (C1-C6)ester-(C1-C6)alkil-O-, fenil-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)alkil-HN-(C=O)-O-, ((C1-C6)alkil)2N-(C=O)-O-, fenil-HN-(C=O)-O- i (fenil)2N-(C=O)-O-.
DETALJNI OPIS IZUMA
Reakcijske sheme koje slijede prikazuju dobivanje spojeva prema ovom izumu. Spoj prema ovom izumu može se dobiti postupcima analognim onima opisanim u US patentnim prijavama br. 10/094,717, 10/094,760, 10/115,952 i WO 02/40476. Ukoliko se drugačije ne naznači, X, R1, R3, R4, R2a i s su u sljedećim reakcijskim shemama i raspravi definirani kao gore.
Shema 1
[image]
Shema 1 odnosi se na dobivanje spojeva formule (A), gdje X je O. Prema Shemi 1, spoj formule III dobije se iz aldehida formule II, najprije obradom aromatskim aminom, poput anilina, u polarnom otapalu. Pogodna otapala uključuju etil-acetat, izopropil-acetat ili tetrahidrofuran, po mogućnosti izopropil-acetat. Dobivenu reakcijsku smjesu grije se do temperature od približno 50-100 °C, po mogućnosti 60 °C, te polako obradi difenilnim esterom fosforne kiseline. Temperaturu reakcijske smjese održava se u trajanju od približno 30 minuta do približno 3 sata, po mogućnosti 1 sat, te preko noći ohladi do temperature okoliša. Spoj formule II dobije se kao u Pripravi E, iznijetom niže.
Spoj formule V dobije se iz spoja formule III reakcijom s aldehidom formule IV, u prisustvu baze, poput kalijevog tert-butoksida, u polarnom otapalu. Pogodna otapala uključuju etil-acetat, izopropil-acetat ili tetrahidrofuran, po mogućnosti smjesu tetrahidrofurana i izopropil-acetata. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno 0-100 °C, po mogućnosti približno 22 °C (temperature okoliša), u trajanju od približno 30 minuta do približno 5 sati, po mogućnosti 2 sata. Dobivenu reakcijsku smjesu zatim se obradi kiselinom, poput klorovodične, u trajanju od približno 30 minuta do približno 5 sati, po mogućnosti približno 1 sat. Spoj formule (A), gdje X = O dobije se iz spoja formule V obradom hidroksilaminom u suvišku, u polarnom otapalu poput etanola, na temperaturi od približno 0-60 °C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi. Dobiveni adukt zatim se miješa u N,N-dimetilformamid-dimetil-acetalu, te grije čist na temperaturi od približno 60-100 °C, po mogućnosti približno 80 °C, u trajanju od približno 60 minuta do približno 60 sati, po mogućnosti približno 36 sati.
Shema 2
[image]
Shema 2 odnosi se na dobivanje spojeva formule V, koji su međuprodukti u dobivanju spojeva formule (A) u Shemi 1. Prema Shemi 2, spoj formule V dobije se iz spoja formule VI obradom bazom, poput butillitija, na temperaturi od približno –60 °C, u trajanju od približno 90 minuta, te se polako dodaje piridilamid formule VII, koji je bilo dostupan na tržištu ili ga se dobije postupcima analognim onima u Pripravi C, kao što je iznijeto niže, gdje R1 je zamijenjen s
[image]
u polarnom neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno –78 °C do 0 °C, po mogućnosti približno –20 °C, u trajanju od približno 1-10 sati, po mogućnosti približno 3 sata.
Alternativno se spoj formule V dobije postupcima u članku I.W. Davies, J.F. Marcoux, E.G. Corley, M. Journet, D.-W. Cai, M. Palucki, J. Wu, R.D. Larsen, K. Rossen, P.J. Pye, L. DiMichele, P. Dormer, P.J. Reider: J. Org. Chem., svezak 65, str. 8415-8420, (2000.).
Shema 3
[image]
Shema 3 odnosi se na dobivanje spojeva formule (A), gdje R1 je
[image]
Prema Shemi 3, spojeve formule IX dobije se iz spojeva formule VIII, od kojih su oba bilo dostupni na tržištu ili ih se može dobiti postupkom opisanim u Pripravi D, kao što je iznijeto niže. U Shemi 3 spojeve formule (A) dobije se iz spoja IX, postupcima opisanim u Shemi 1.
Shema 4
[image]
Shema 4 odnosi se na dobivanje spojeva formule V, koji su međuprodukti u dobivanju spojeva formule (A) u Shemi 1. Prema Shemi 4, spoj formule V dobije se iz spoja formule X, koji je bilo dostupan na tržištu ili ga se dobiva kao u Pripravi B, kao što je iznijeto niže, reakcijom sa spojem formule R1-Cl, u prisustvu katalizatora, poput paladijevog(II) acetata, baze (npr. kalijevog tert-butoksida i AMPHOS� (tj. 2-dicikloheksilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil, dobavljiv na tržištu od firme Strem Chemicals, Newburyport, MA)), u polarnom neprotonskom otapalu, poput tetrahidrofurana. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno 50-100 °C, po mogućnosti približno 75 °C, u trajanju od približno 6-24 sata, po mogućnosti približno 18 sati.
Shema 5
[image]
Shema 5 odnosi se na dobivanje spojeva formule A, gdje X = S. Prema Shemi 5, amid formule XXIX može se dobiti iz spojeva formule XV (dobavljivi na tržištu od firme Aldrich Chemical, Milwaukee, WI), obradom tionil-kloridom, te gašenjem amonijakom. Tioamid XXX može se dobiti iz XXIX obradom Lawsonovim reagensom, u otapalo poput toluena, na temperaturama od 20-100 °C. Spoj formule (A), gdje X = S, može se dobiti iz XXX, kako što je opisano u Tetrahedron Letters, 25, 409-410, (1984.), reakcijom s acetilenom XXXI. Spoj formule XXXI može se dobiti iz R1Br miješanjem s katalizatorom poput PDCl2(PPh)2, u prisustvu aditiva, poput CuI, i etiniltrimetilsilana, na temperaturi od približno 0-80 °C, po mogućnosti približno na sobnoj temperaturi, u polarnom otapalu poput tetrahidrofurana. Trimetilsilansku skupinu može se zatim ukloniti u standardnim uvjetima uklanjanja zaštite.
Priprava A
[image]
Priprava A odnosi se na dobivanje spojeva formule IV, koji su međuprodukti korisni u dobivanju spojeva formule (A). U Pripravi A, R je jednostavna alkilna skupina, poput metila ili etila. Prema Pripravi A, spojeve formule XII dobiva se iz spoja formule XI, gdje X je klorid ili bromid, alkoksikarbonilacijskom reakcijom. Pogodni uvjeti uključuju metalno-halogensku izmjenu s butillitijem u otapalu, poput tetrahidrofurana, na temperaturi od približno 0 °C, u trajanju od približno 30 minuta, te se dodaje etil-klorformijat, na temperaturi od približno 0 °C, te približno 2,4 sata na približno 50 °C. Spoj formule XI dostupan je na tržištu.
Spoj formule IV dobije se iz spoja formule XII, postupkom u dva koraka. Spoj formule XII najprije se obradi reducensom. Pogodni reducensi uključuju litijev borohidrid, natrijev borohidrid, litijev aluminijev hidrid, te boran u tetrahidrofuranu. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, dietil-eter i dioksan. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno 0-100 °C, po mogućnosti približno 65 °C, u trajanju od približno 10 minuta do približno 1 sat, po mogućnosti približno 30 minuta. Dobiveni primarni alkohol se zatim oksidira u odgovarajući aldehid formule IV obradom oksidansom, poput smjese N-metilmorfolin-N-oksid:TPAP, Dess-Martinovog reagensa, PCC-a ili smjese oksalil-klorid:DMSO, po mogućnosti smjesom oksalil-klorid:DMSO. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju uključuju kloroform, tetrahidrofuran ili diklormetan. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno –78 °C do 22 °C, u trajanju od približno 15 minuta do približno 3 sati, po mogućnosti približno 1 sat.
Priprava B
[image]
Priprava B odnosi se na dobivanje spojeva formule X, koji su međuprodukti korisni u dobivanju spojeva formule (A). Prema Pripravi B, spoj formule XIII dobiva se iz spoja formule II, reakcijom s metilmagnezijevim bromidom, u polarnom otapalu, poput smjese tetrahidrofurana i toluena. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno –78 °C do 0 °C, po mogućnosti približno –60 °C, u trajanju od približno 10 minuta do približno 1 sat, po mogućnosti približno 40 minuta, te približno 90 minuta na temperaturi od približno –10 °C. Spoj formule II dobiva se prema Pripravi E, iznijetom niže.
Spoj formule X dobiva se iz spoja formule XIII obradom oksidansom, poput smjese N-metilmorfolin-N-oksid:TPAP, Dess-Martinovog reagensa, PCC-a ili smjese oksalil-klorid:DMSO, po mogućnosti smjesom oksalil-klorid:DMSO. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju uključuju kloroform, tetrahidrofuran ili diklormetan. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno –78 °C do 22 °C, u trajanju od približno 15 minuta do približno 3 sata, po mogućnosti približno 1 sat.
Priprava C
[image]
Priprava C odnosi se na dobivanje spojeva formule VII, koji su međuprodukti korisni u dobivanju spojeva formule (A). U Pripravi C, R je jednostavna alkilna skupina, poput metila ili etila. Prema Pripravi C, spojeve formule XV dobije se iz spoja formule XIV, kojeg se može dobiti postupkom opisanim u Pripravi A ili je dostupan na tržištu, obradom bazom, poput litijevog hidroksida, u polarnom protonskom otapalu. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju uključuju metanol, etanol i vodu. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno 0-30 °C, po mogućnosti približno 22 °C (sobna temperatura), u trajanju od približno 15 minuta do približno 3 sata, po mogućnosti približno 1 sat.
Spoj formule VII dobije se iz spoja formule XV reakcijom s pogodnim aktivacijskim sredstvom, te spojem formule
[image] ,
i bazom. Pogodna aktivacijska sredstva uključuju tionil-klorid, karbonildiimidazol, EDCI i DCC, po mogućnosti oksalil-klorid. Pogodne baze uključuju trietilamin, Hunigovu bazu ili DBU, po mogućnosti trietilamin. Pogodna otapala za gore navedenu reakciju uključuju metilen-klorid, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, te njihovu smjesu, po mogućnosti metilen-klorid. Gore navedenu reakciju provodi se na temperaturi od približno 0-30 °C, po mogućnosti približno 22 °C (sobna temperatura), u trajanju od približno 6-48 sati, po mogućnosti približno 12 sati.
Priprava D
[image]
Priprava D odnosi se na dobivanje spojeva formule VIII, koji su međuprodukti korisni u dobivanju spojeva formule (A), gdje R1 je
[image]
U Pripravi D, R je (C1-C6)alkil. Spoj formule VIII dobije se iz spoja formule XVI, obradom alkil-halogenidom, poput metil-jodida, u prisustvu baze, poput natrijevog hidrida, u polarnom neprotonskom otapalu, poput N,N-dimetilformamida. Spojevi formule XVI dostupni su na tržištu.
Priprava E
[image]
Priprava E odnosi se na dobivanje spojeva formule II, koji su međuprodukti korisni u dobivanju spojeva formule (A), kako je iznijeta gore. U Pripravi E, R je jednostavna alkilna skupina, poput metila ili etila. Prema Pripravi E, spojeve formule XVIII dobije se iz heteroaril-halogenida formule XVII, gdje X je klorid ili bromid, prema postupku opisanom za dobivanje spoja XII iz spoja XI u Pripravi A. Spoj formule II dobije se iz spoja formule XVIII, postupkom u dva koraka, opisanom za dobivanje spoja IV iz spoja XII u Pripravi A.
Ovaj izum također obuhvaća sve farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove, tautomere, hidrate i solvate spoja prema ovom izumu.
Spoj prema ovom izumu koji je bazične prirode može tvoriti široki raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama i ljudima, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj prema ovom izumu iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom, a zatim prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju, ili u pogodnom organskom otapalu, poput, primjerice, metanola ili etanola. Prilikom pažljivog otparavanja otapala dobije se željena čvrsta sol.
Kiseline koje se može upotrijebiti za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva prema ovom izumu su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput kloridnih, bromidnih, jodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih i pamoatnih [tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)] soli.
Spoj prema ovom izumu koji je također kisele prirode, npr. sadrži COOH ili tetrazolni ostatak, može tvoriti bazične soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama i ljudima, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj prema ovom izumu iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni kiseli spoj obradom s kiselim reagensom, a zatim prevesti slobodnu kiselinu u farmaceutski prihvatljivu bazičnu adicijsku sol. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih bazičnih adicijskih soli uključuju soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, a osobito, soli natrija i kalija. Ove soli može se dobiti konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se može upotrijebiti kao reagense za dobivanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih adicijskih soli prema ovom izumu su one koje tvore netoksične bazične soli s kiselim spojevima prema ovom izumu, opisanim u ovoj specifikaciji. Ove netoksične bazične soli uključuju soli koje se izvodi iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput natrija, kalija, kalcija i magnezija itd. Ove soli lako se dobije obradom odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, te otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno ih se također može dobiti miješanjem zajedno otopina kiselih spojeva i alkoksida željenog alkalnog metala u nižim alkanolima, te otparavanjem dobivene otopine do suhog na jednak način kao ranije. U svakom slučaju po mogućnosti se upotrebljava stehiometrijske količine reagensa kako bi se osiguralo potpunost reakcije i maksimalne prinose produkta.
Ovaj izum također obuhvaća izotopski obilježene spojeve. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, "izotopski obilježeni spoj" odnosi se na spoj prema ovom izumu, uključujući njihove farmaceutske soli i predlijekove, koji su svi opisani u ovoj specifikaciji, u kojima jedan ili više atoma zamjenjuje atom atomske mase ili masenog broja različitih od onih uobičajenih u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl.
Kao izotopski obilježeni spojevi prema ovom izumu, spojevi mogu biti korisni u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Zbog lakoće svog dobivanja i detekcije osobito su poželjni spojevi obilježeni tricijem (3H) i ugljikom-14 (14C). Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija (2H), može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljeni poluvijek in vivo ili smanjena potrebna doza, te stoga to može biti poželjno u izvjesnim okolnostima. Izotopski obilježeni spojevi prema ovom izumu, uključujući njihove farmaceutske soli i predlijekove, može se dobiti na različite načine poznate u struci.
Stereoizomere (npr. cis i trans izomere) i sve optičke izomere spoja prema ovom izumu (npr. R i S enantiomere), kao i racemske, dijastereomerne i druge smjese takvih izomera smatra se dijelom ovog izuma.
Spojevi, soli, predlijekovi, tautomeri, hidrati i solvati prema ovom izumu mogu postojati u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enolni i iminski oblik, te keto i enaminski oblik, kao i geometrijskih izomera i njihovih smjesa. Svi takvi tautomerni oblici ulaze u opseg zaštite ovog izuma. Tautomeri postoje kao tautomerne smjese u otopini. U čvrstom obliku obično prevladava jedan tautomer. Iako se može opisati jedan tautomer, ovaj izum uključuje sve tautomere spojeva prema ovom izumu.
Ovaj izum također uključuje atropizomere prema ovom izumu. Atropizomeri se odnose na spojeve prema ovom izumu koje se može razdvojiti na rotacijski ograničene izomere.
Spoj prema ovom izumu, kao što je opisano gore, može se upotrijebiti u proizvodnji lijeka za profilaktično ili terapijsko liječenje bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka.
Spoj prema ovom izumu potentni je inhibitor signalnog puta transformirajućeg čimbenika rasta ("TGF")-�, te je stoga koristan u terapiji. Prema tome, ovaj izum osigurava postupak sprječavanja ili liječenja bolesti povezane s TGF-om kod životinje ili čovjeka, koji se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine najmanje jednog spoja prema ovom izumu na životinji ili čovjeku pogođenih bolesnim stanjem povezanim s TGF-om.
Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "terapijski djelotvorna količina" odnosi se na količinu spoja prema ovom izumu potrebnu za inhibiranje signalnog puta TGF-�. Kao što je toga svjestan stručnjak u ovom području tehnike, "terapijski djelotvorna količina" varirat će od pacijenta do pacijenta, te će je se određivati ovisno o slučaju. Čimbenici koje treba uzimati u obzir uključuju, no ne ograničuju se na pacijenta kojeg se liječi, težini, zdravlju, primijenjenom spoju itd.
Postoji niz bolesnih stanja koja se može liječiti inhibicijom signalnog puta TGF-�. Takva bolesna stanja uključuju, no ne ograničuju se na sve oblike raka (npr. rak dojke, pluća, debelog crijeva, prostate, jajnika, gušterače, melanom, svi hematološki malignomi itd.), kao i na sve oblike fibrozirajućih bolesti (npr. glomerulonefritis, dijabetična nefropatija, fibroza jetre, fibroza pluća, arterijska hiperplazija i restenoza, skleroderma i ožiljci na koži).
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži najmanje jedan spoj prema ovom izumu i najmanje jednu farmaceutski prihvatljivu podlogu. Farmaceutski prihvatljiva podloga može biti bilo koja takva podloga poznata u struci, uključujući one opisane u, primjerice, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., urednik A.R. Gennaro, (1985.). Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može se načiniti na konvencionalne načine poznate u struci, uključujući, primjerice, miješanje najmanje jednog spoja prema ovom izumu s farmaceutski prihvatljivom podlogom.
Farmaceutski pripravak prema ovom izumu može se upotrijebiti u sprječavanju ili liječenju bolesnog stanja povezanog s TGF-om, kao što je opisano gore, kod životinje ili čovjeka. Stoga, spoj prema ovom izumu može se formulirati kao farmaceutski pripravak za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr. intravensku, intramuskularnu ili supkutanu), topikalnu ili rektalnu primjenu, ili u obliku pogodnom za primjenu inhalacijom ili insuflacijom.
Prilikom oralne primjene farmaceutski pripravak može biti u obliku, primjerice, tablete ili kapsule, koje se oblikuje na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari, poput veziva (npr. preželatiniranog kukuruznog škroba, polivinilpirolidona ili hidroksipropilmetilceluloze); punila (npr. laktoze, mikrokristalne celuloze ili kalcijevog fosfata); maziva (npr. magnezijevog stearata, talka ili silicijevog dioksida); sredstva za raspadanje (npr. krumpirovog škroba ili natrij-karboksimetilškroba); ili ovlaživača (npr. natrijevog lauril-sulfata). Tablete se može obložiti postupcima dobro poznatim u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti u obliku, primjerice, otopine, sirupa ili suspenzije, ili ih se može prezentirati kao suhi proizvod za prislagivanje s vodom ili drugim pogodnim vehikulumom prije upotrebe. Takve tekuće pripravke može se načiniti na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim aditivom, poput suspendirajućeg sredstva (npr. sorbitolnog sirupa, metilceluloze ili hidrogeniranih jestivih masnoća); emulgatora (npr. lecitina ili arapske gume); nevodenog vehikuluma (npr. bademovog ulja, uljnih estera ili etil-alkohola); te konzervansa (npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoata ili sorbinske kiseline).
Prilikom bukalne primjene pripravak može biti u obliku tableta ili pastila, formuliranih na konvencionalan način.
Spoj prema ovom izumu također se može formulirati za produljeno otpuštanje, postupcima dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjeri takvih formulacija može se naći u US patentima br. 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 i 3,492,397, koji su uključeni u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Spoj prema ovom izumu može se formulirati za parenteralnu primjenu injekcijom, uključujući konvencionalne tehnike kateterizacije ili infuzije. Injekcijske formulacije može se prezentirati u obliku jedinice doziranja, npr. u ampulama ili u višedoznim spremnicima, uz dodatak konzervansa. Ti pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehikulumima, te mogu sadržavati formulacijsko sredstvo, poput suspendirajućeg, stabilizirajućeg i/ili dispergirajućeg sredstva. Alternativeno aktivni sastojak može biti u obliku praha za rekonstituciju s pogodnim vehikulumom, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije upotrebe.
Spoj prema ovom izumu također se može formulirati u rektalne pripravke, poput supozitorija ili retencijskih klizmi, što npr. sadrže konvencionalne supozitorijske podloge, poput kakao-maslaca ili drugih glicerida.
Prilikom intranazalne primjene ili primjene inhalacijom spoj prema ovom izumu može se pogodno unijeti u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika za sprej s pumpom koju pacijent stišće ili pumpa, ili u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila, kojim se unaša odmjerena količina. Spremnik ili nebulizator pod tlakom mogu sadržavati otopinu ili suspenziju spoja prema ovom izumu. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja prema ovom izumu s pogodnom praškastom podlogom, poput laktoze ili škroba.
Predložena doza spoja prema ovom izumu za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku radi liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om je približno 0,1-2000 mg, po mogućnosti približno 0,1-200 mg aktivnog sastojka po jedinici doziranja koju se može primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.
Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 20-10,000 µg, po mogućnosti približno 20-1000 µg spoja prema ovom izumu. Ukupna dnevna doza u aerosolu kretat će se u rasponu od približno 100 µg do približno 100 mg, po mogućnosti približno 100 µg do približno 10 mg. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se, primjerice, daje po 1, 2 ili 3 doze.
Aerosolne kombinacijske formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-1000 mg, po mogućnosti približno 0,01-100 mg spoja prema ovom izumu, poželjnije približno 1-10 mg takvog spoja. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se, primjerice, daje po 1, 2 ili 3 doze.
Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-20,000 mg, po mogućnosti približno 0,01-2000 mg spoja prema ovom izumu, poželjnije približno 1-200 mg. Primjenu se može vršiti nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, gdje se primjerice daje po 1, 2 ili 3 doze.
Prilikom topikalne primjene spoj prema ovom izumu može se formulirati kao mast ili kremu.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske pripravke koji sadrže predlijekove, te postupke liječenja ili sprječavanja koji se sastoje u primjeni predlijekova najmanje jednog spoja prema ovom izumu. Kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, termin "predlijek" odnosi se na farmakološki inaktivni derivat osnovne molekule lijeka koji zahtijeva biotransformaciju, bilo spontano ili enzimski, u organizmu, čime se otpušta aktivni lijek. Predlijekovi su varijante ili derivati spojeva prema ovom izumu koji imaju skupine koje se može odcijepiti u metaboličkim uvjetima. Predlijekovi postaju farmaceutski aktivni spojevi prema ovom izumu in vivo prilikom solvolize u fiziološkim uvjetima ili prilikom enzimske razgradnje. Spojeve koji su predlijekovi prema ovom izumu može se zvati primarni, sekundarni, tercijarni itd., ovisno o broju biotransformacijskih koraka potrebnih za otpuštanje aktivnog lijeka u organizmu, a označuje broj funkcionalnih skupina prisutnih u preteči. Predlijekovi kao oblici često pružaju pogodnosti topivosti, podudarnost s tkivom ili odgođeno otpuštanje u organizmu sisavca (vidjeti Bundgard: "Design of Prodrugs", str. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, (1985.) i Silverman: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", str. 352-401, Academic Press, San Diego, Kalifornija, (1992.)). Predlijekovi opće poznati u struci uključuju kiselinske derivate dobro poznate praktičarima u ovom području tehnike, poput, primjerice, estere koje se dobiva reakcijom osnovnih kiselina s pogodnim alkoholom, ili amide koje se dobiva reakcijom osnovnog kiselog spoja s aminom, ili bazične skupine reagiraju u acilirane derivate baze. Osim toga, derivate koji su predlijekovi prema ovom izumu može se kombinirati i s drugim svojstvima opisanim u ovoj specifikaciji za koja se spominje da povećavaju biodostupnost. Kao primjer, spoj prema ovom izumu sa slobodnom amino, amido, hidroksi ili karboksilnom skupinom može se prevesti u predlijekove. Predlijekovi uključuju spojeve u kojima je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. 2, 3 ili 4) aminokiselinskih ostataka kovalentno vezan peptidnim vezama na slobodnu amino, hidroksi ili karboksilnu skupinu u spojevima prema ovom izumu. Aminokiselinski ostaci uključuju 20 prirodnih aminokiselina, koje se uobičajeno označuje troslovnim simbolima, a također uključuju i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, �-alanin, �-aminomaslačnu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon. Predlijekovi također uključuju spojeve u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkilni esteri kovalentno vezani na gore navedene supstituente spoja prema ovom izumu preko karbonilnog ugljika u pobočnom lancu predlijeka.
Prema ovom izumu, prilikom liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om spoj prema ovom izumu, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, bilo sam ili kao dio farmaceutskog pripravka, može se kombinirati s još jednim ili više spojeva prema ovom izumu i/ili s još jednim ili više terapijskih sredstava. Primjeri pogodnih terapijskih sredstava uključuju, no ne ograničuju se na standardna nesteroidna protuupalna sredstva (nadalje NSAID) (npr. piroksikam, diklofenak), derivate propionske kiseline (npr. naproksen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen), fenamate (npr. mefenamna kiselina, indometacin, sulindak, apazon), pirazolone (npr. fenilbutazon), salicilate (npr. aspirin), inhibitore COX-2 (npr. celekoksib, valdekoksib, rofekoksib i etorikoksib), analgetike i intraartikularna terapijska sredstva (npr. kortikosteroidi) i derivate hijaluronske kiseline (npr. hijalgan i sinvisk), protukancerozna sredstva (npr. endostatin i angiostatin), citotoksične lijekove (npr. adriamicin, daunomicin, cisplatin, etopozid, Taxol�, Taxotere�), alkaloide (npr. vinkristin), te antimetabolite (npr. metotreksat), kardiovaskularna sredstva (npr. blokatori kalcijskih kanala), sredstva za snižavanje razine lipida (npr. statini), fibrate, �-blokatore, inhibitore ACE, antagoniste receptora angiotenzina II i inhibitore agregacije trombocita (antiagregacijska sredstva), sredstva za CNS (npr. primjerice antidepresivi (poput sertralina)), antiparkinsonske lijekove (npr. deprenil, l-DOPA, Requip�, Mirapex�), inhibitore MAO-B (npr. selegin i razagilin), inhibitore comP (npr. Tasmar�), inhibitore A-2, inhibitore povratnog unosa dopamina, antagoniste NMDA, nikotinske agoniste, dopaminske agoniste i inhibitore neuronske sintaze dušičnog oksida), antialzheimerske lijekove (npr. donepezil, takrin, inhibitori COX-2, propentofilin ili metrifonat), sredstva protiv osteoporoze (npr. raloksifen, droloksifen, lasofoksifen ili Fosamax�), te imunosupresivna sredstva (imunosupresivi) (npr. FK-506 i rapamicin).
BIOLOŠKA AKTIVNOST
Aktivnost spojeva prema ovom izumu kod različitih bolesnih stanja povezanih s TGF-om, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, može se odrediti prema jednom ili više sljedećih testova. Prema ovom izumu, spoj prema ovom izumu pokazuje in vitro vrijednost IC50 �10 µM. Kao primjer, spoj u Primjeru 5 pokazuje vrijednost IC50 za T�RI od približno 118 nM.
Spojevi prema ovom izumu također posjeduju diferencijalnu aktivnost (tj. selektivni su) naspram T�RI u odnosu na T�RII i T�RIII. Selektivnost se mjeri u standardnim testovima kao odnos vrijednosti IC50 za inhibiciju u svakom testu.
Protokol za test na kinaznu aktivnost receptora TGF-� tip II (T�RII)
Fosforilaciju mijelinskog bazičnog proteina (MBP) T�RII kinazom mjeri se na sljedeći način: 80 µl MBP (Upstate Biotechnology #13-104) razrijedi se u kinaznom reakcijskom puferu (KRB), koji sadrži 50 mM MOPS, 5 mM MgCl2, pH 7,2 kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 3 µM MBP doda se u svaku jažicu na Millipore multiscreen-DP 0,65 µm filtracijskoj ploči s 96 jažica (#MADPNOB50). 20 µl inhibitora razrijeđenog u KRB doda se u odgovarajuće jažice kako bi se postiglo željenu konačnu koncentraciju (10-0,03 µM). Doda se 10 µl smjese ATP (Sigma #A-5394) i 33P-ATP (Perkin Elmer #NEG/602H) razrijeđenog u KRB kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 0,25 µM ATP i 0,02 mCi za 33P-ATP po jažici. 10 µl fuzijskog proteina GST-T�RII (glutation-S-transferaza na N-kraju citoplazmatske domene T�RII: aminokiseline 193-567, s promjenom A u V na položaju 438) razrijeđenog u KRB doda se u svaku jažicu kako bi se postiglo konačnu koncentraciju od 27 nM GST-T�RII. Ploče se pomiješa i inkubira 90 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon inkubacije reakcije, doda se 100 µl hladne 20 % trikloroctene kiseline (Aldrich #25,139-9) po jažici, a ploče pomiješa i inkubira 60 minuta na 4 °C. tekućinu se zatim ukloni iz jažica pomoću višestruke Millipore vakuumske crpke. Ploče se ispere 1 × s 200 µl hladne 10 % trikloroctene kiseline po jažici, te 2 × ispere sa 100 µl po jažici hladne 10 % trikloroctene kiseline. Ploče se opusti neka se osuše preko noći na sobnoj temperaturi. U svaku jažicu doda se po 20 µl Wallac OptiFase SuperMix scintilacijskog koktela. Ploče se hermetički zatvori, a radioaktivnost mjeri u Wallac 1450 Microbeta tekućinskom scintilacijskom brojaču. Potentnost inhibitora određuje se njihovom sposobnošću da smanje fosforilaciju MBP supstrata posredovanu s T�RII.
Protokol za test na kinaznu aktivnost ALK-5 (T�RI)
Testove na kinazu provodi se s 65 nM GST-ALK5 i 84 nM GST-Smad3 u 50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM ditiotreitol i 3 M ATP. Reakcijske smjese inkubira se 3 sata s 0,5 Ci [33P]-ATP na 30 °C. Fosforilirani protein uhvati se na papiru P-81 (Whatman, Maidstone, England), ispere 0,5 % fosfornom kiselinom, a radioaktivnost očita tekućinskom scintilacijom. Alternativno se protein Smad3 ili Smad1 također stavi na sterilne osnovne mikroploče FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Testove na kinazu zatim se provodi u Flash-Plates u istim uvjetima testiranja, uz upotrebu bilo kinazne domene ALK5 sa Smad3 kao supstratom ili kinazne domene ALK6 (BMP receptor) sa Smad1 kao supstratom. Ploče se ispere 3 × fosfatnim puferom, a radioaktivnost očita brojačem TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (N.J. Laping i suradnici: Molecular Pharmacology, 62, 58-64, (2002.)).
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva prema ovom izumu. Tališta su nekorigirana. NMR podaci su bilježeni su u dijelovima na milijun (�), a referenca je deuterijski ključni signal iz otapala za uzorke (deuteriokloroform, ukoliko se drugačije ne naznači). Podaci o spektru masa dobiveni su na APCI spektrometru masa Micromass ZMD, opremljenom gradijentnim tekućinskim kromatografom visoke djelotvornosti Gilson. U analizi su upotrijebljena sljedeća otapala i gradijenti. Otapalo A: 98 % voda:2 % acetoniril:0,01 % mravlja kiselina, te otapalo B: acetonitril, uz dodatak 0,005 % mravlje kiseline. Gradijent se u pravilu pušta u trajanju od približno 4 minute, počevši s 95 % otapala A, a završivši s 100 % otapala B. Spektar masa glavne eluirane komponente zatim se dobije skeniranjem u modu s pozitivnim ili negativnim ionima, kroz raspon molekulskih težina od 165-1100 ajm (atomske jedinice mase). Specifične rotacije mjerene su na sobnoj temperaturi, uz upotrebu natrijeve D linije (589 nm). Komercijalni reagensi upotrijebljeni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF je tetrahidrofuran. DMF je N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na stupcu, provedenu na silikagelu veličine čestica 32-63 mm, pod tlakom dušika (flash-kromatografija). Sobna odnosno temperatura okoliša odnosi se na 20-25 °C. Sve nevodene reakcije provodi se pogodnosti radi u atmosferi dušika, kako bi se maksimaliziralo prinose. Koncentriranje pod sniženim tlakom znači da je upotrijebljen rotacijski otparivač.
Prosječni stručnjak u ovom području tehnike ima na umu da u nekim slučajevima tijekom dobivanja mogu biti nužne zaštitne skupine. Nakon što se načini ciljanu molekulu, zaštitnu se skupinu može ukloniti postupcima dobro poznatim prosječnim stručnjacima u ovom području tehnike, kao što je opisano u Greene i Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley & Sons (1991).
Analitička tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti na obratnoj fazi, uz detekciju spektrometrijom masa (LSMS), provedena je na stupcu Polaris 2 × 20 mm C18. Primijenjen je gradijent eluensa, uz porast koncentracije acetonitrila u 0,01 % vodenoj otopini mravlje kiseline od 5-100 %, u trajanju od 3,75 minuta. Za identifikaciju molekulskih iona upotrijebljen je spektrometar masa Micromass ZMD.
Primjer 1
Dobivanje 4-[3-(6-metilpiridin-2-il)izoksazol-4-il]kinolina
Korak A: Dobivanje difenilnog estera [(6-metilpiridil-2-il)fenilaminometil]fosfonske kiseline
Tikvicu okruglog dna od 2 l napuni se 6-metilpiridin-2-karbaldehidom (40 g, 330 mmol), anilinom (30,1 ml, 330 mmol), te s 380 ml izopropil-acetata. Reakcijsku smjesu grije se do 65 °C, te se u trajanju od 60 minuta ukapava difenil-fosfit (112 ml, 495 mmol). Smjesu se miješa još 60 minuta na 65 °C, te preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentriranjem u vakuumu dobije se sirup, kojeg se otopi u 1 l etil-acetata, te ispere zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata (3 × 200 ml). Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira, te koncentrira na silikagelu. Produkt se pročisti flash-kromatografijom, uz upotrebu gradijenta otapala 10-20 % etil-acetat/heksan kako bi se dobilo 126,5 g čistog materijala.
Vrijeme zadržavanja za HPLC = 6,68 minuta.
LC-MS = 431 [M + 1].
Korak B: Dobivanje 1-(6-metilpiridil-2-il)-2-kinolin-4-il-etanona
Tikvicu okruglog dna od 2 l napuni se difenilnim esterom [(6-metilpiridil-2-il)fenilaminometil]fosfonske kiseline (24,5 g, 57 mmol), kinolin-4-karbaldehidom (11,65 g, 74,1 mmol), s 90 ml tetrahidrofurana, te 180 ml izopropil-alkohola. Reakcijsku smjesu zagrije se do 25°C, te se u trajanju od 90 minuta ukapava kalijev t-butoksid (1,0 M, 74,1 ml, 74,1 mmol). Nakon još 30 minuta miješanja, doda se klorovodična kiselina (2 M, 122 ml), a smjesu miješa 1 sat. Otopinu se grije do 45 °C, pH 6 M natrijevim hidroksidom podesi do 5, miješa još 1 sat, te koncentrira u vakuumu. Ostatak se otopi u kloroformu, te koncentrira na silikagelu. Produkt se pročisti flash-kromatografijom, uz upotrebu gradijenta otapala 0-10 % etil-acetat:heksan kako bi se dobilo 10,97 g čistog materijala.
Vrijeme zadržavanja za HPLC = 5,22 minuta.
LC-MS = 263 [M + 1].
Korak C: Dobivanje 4-[3-(6-metilpiridil-2-il)-1H-pirazol-4-ilkinolina
Tikvicu okruglog dna od 10 ml napuni se 1-(6-metilpiridil-2-il)-2-kinolin-4-iletanonom (100 mg, 0,38 mmol), s 1,5 ml etanola i hidroksilaminom (140 µl, 2,3 mmol, 50 % u vodi). Ovu reakcijsku smjesu miješa se 24 sata na sobnoj temperaturi.
LC-MS potvrđuje nastanak željenog međuprodukta. Zatim se reakcijsku smjesu posve koncentrira do suhog u vakuumu. Ovaj ostatak otopi se u N,N-dimetilformamid-dimetil-acetalu (1,6 ml, 12 mmol), što se zatim miješa 48 sati na 80 °C. LC-MS pokazuje željeni produkt. Reakcijsku smjesu se ponovno posve koncentrira do suhog. Produkt se pročisti Shimodzuovim preparativnim HPLC-om, uz upotrebu gradijenta otapala 5-100 % acetonitril:voda (0,1 % mravlja kiselina u oba otapala, skeniranje na � = 242 nm) kako bi se dobilo 18 mg željenog produkta.
Vrijeme zadržavanja za HPLC = 4,74 minuta.
LC-MS = 288 [M + 1].
Primjer 2
6-[3-(6-metilpiridin-2-il)izoksazol-4-il][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC = 3,71 minuta.
LC-MS = 278 [M + 1].
Primjer 3
6-[3-(6-metilpiridin-2-il)izoksazol-4-il]kinoksalin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC = 4,24 minuta.
LC-MS = 289 [M + 1].
Primjer 4
4-klor-6-[3-(6-metilpiridin-2-il)izoksazol-4-il]kinolin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC = 4,87 minuta.
LC-MS = 322 [M + 1].
Primjer 5
6-metoksi-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)izoksazol-4-il]kinolin
Naslovni spoj dobije se postupcima analognim onima opisanim u Primjeru 1.
HPLC = 4,64 minuta.
LC-MS = 318 [M + 1].
Sve publikacije, uključujući, no ne ograničujući se na objavljene patente, patentne prijave, te članke u časopisima, citirane u ovoj patentnoj prijavi uključene su u ovu specifikaciju kao reference u svojoj cijelosti.
Iako je ovaj izum opisan gore navođenjem otkrivenih izvedaba, stručnjaci u ovom području tehnike lako će shvatiti da su ovdje detaljno prikazani specifični eksperimenti samo ilustracija ovog izuma. Treba imati na umi da su moguće različite modifikacije bez odstupanja od duha ovog izuma. Prema tome, ovaj izum ograničuju samo Patentni zahtjevi koji slijede.

Claims (13)

1. Spoj formule (A): [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek, tautomer, hidrat ili solvat, naznačen time što: X je O ili S; R1 je zasićeni, nezasićeni ili aromatski C3-C20 mono-, bi- ili policiklički prsten, koji izborno sadrži najmanje jedan heteroatom biran iz skupine koju čine: N, O i S, gdje R1 može izborno biti daljnje neovisno supstituiran s najmanje jednim ostatkom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: karbonil, halogen, halogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkil, perhalogen(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, hidroksi, okso, merkapto, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkoksi, (C5-C10)aril ili (C5-C10)heteroaril, (C5-C10) ariloksi ili (C5-C10)heteroariloksi, (C5-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkil, (C5-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C5-C10)heteroaril(C1-C6)alkoksi, HO-(C=O)-, ester, amido, eter, amino, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, (C5-C10)heterociklil(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkil- i di(C1-C6)alkilamino, cijano, nitro, karbamoil, (C1-C6)alkilkarbonil, (C1-C6)alkoksikarbonil, (C1-C6) alkilaminokarbonil, di(C1-C6)alkilaminokarbonil, (C5-C10)arilkarbonil, (C5-C10)ariloksikarbonil, (C1-C6) alkilsulfonil i (C5-C10)arilsulfonil; svakog R3 neovisno se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6) alkenil, (C2-C6)alkinil, perhalogen(C1-C6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10) cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10) heterocikl-O-, (C3-C10)cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)alkil HN-, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoO2S-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-[((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10) heterocikl-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6)alkil]2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-[((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-; gdje su alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi, amino u R3 izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno bira između (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkila, halogena, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- i (C1-C6)alkilHN-; s je cijeli broj od 1 do 5; i R4 se bira iz skupine koju čine: vodik, halogen, halogen(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6) alkinil, perhalogen(CrC6)alkil, fenil, (C5-C10)heteroaril, (C5-C10)heterocikl, (C3-C10)cikloalkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, perhalogen(C1-C6)alkoksi, fenoksi, (C5-C10)heteroaril-O-, (C5-C10)heterocikl-O-, (C3-C10) cikloalkil-O-, (C1-C6)alkil-S-, (C1-C6)alkil-SO2-, (C1-C6)alkil-NH-SO2-, O2N-, NC-, amino, Ph(CH2)1-6NH-, alkilNH-, (C1-C6)alkilamino, [(C1-C6)alkil]2-amino, (C1-C6)alkil-SO2-NH-, amino(C=O)-, aminoSO2-, (C1-C6)alkil-(C=O)-NH-, (C1-C6)alkil-(C=O)-((C1-C6)alkil)-N]-, fenil-(C=O)-NH-, fenil-(C=O)-((C1-C6)alkil)-N]-, (C1-C6)alkil-(C=O)-, fenil-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-(C=O)-, cikloalkil-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)alkil-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alkil-NH-(C=O)-, ((C1-C6)alkil)2-N-(C=O)-, fenil-NH-(C=O)-, fenil-((C1-C6)alkil)-N]-(C=O)-, (C5-C10)heteroaril-NH-(C=O)-, (C5-C10)heterocikl-NH-(C=O)-, (C3-C10)cikloalkil-NH-(C=O)- i (C1-C6)alkil-(C=O)-O-; gdje su alkil, alkenil, alkinil, fenil, heteroaril, heterocikl, cikloalkil, alkoksi, fenoksi i amino u R4 izborno supstituirani s najmanje jednim supstituentom, kojeg se neovisno bira iz skupine koju čine: (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, halogen(C1-C6)alkil, halogen, H2N-, Ph(CH2)1-6-NH- i (C1-C6)alkilNH-.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image]
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image] [image]
4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image]
5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image] [image]
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image]
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image] [image]
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R1 je [image]
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je O; s je 1-2; R3 je vodik ili (C1,-C6)alkil; i R4 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C10)cikloalkil.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je S; s je 1-2; R3 je vodik ili (C1-C6)alkil; i R4 je H, (C1-C6)alkil ili (C3-C10)cikloalkil.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
12. Postupak sprječavanja ili liječenja bolesnog stanja povezanog s TGF-om kod životinje ili čovjeka, naznačen time što se sastoji u koraku primjene terapijski djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 na životinji ili čovjeku pogođenim bolesnim stanjem povezanim s TGF-ome.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time što navedeno bolesno stanje povezano s TGF-om se bira iz skupine koju čine: rak, glomerulonefritis, dijabetična nefropatija, fibroza jetre, fibroza pluća, hiperplazija intime i restenoza, skleroderma i ožiljci kože.
HR20050246A 2002-09-18 2005-03-16 Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors HRP20050246A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41213102P 2002-09-18 2002-09-18
US48458003P 2003-07-02 2003-07-02
PCT/IB2003/004005 WO2004026865A1 (en) 2002-09-18 2003-09-12 Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050246A2 true HRP20050246A2 (en) 2005-10-31

Family

ID=32033584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050246A HRP20050246A2 (en) 2002-09-18 2005-03-16 Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7030125B2 (hr)
EP (1) EP1542995A1 (hr)
JP (1) JP2006506443A (hr)
KR (1) KR20050057441A (hr)
CN (1) CN1681809A (hr)
AP (1) AP2005003262A0 (hr)
AR (1) AR041275A1 (hr)
AU (1) AU2003263431A1 (hr)
BR (1) BR0314286A (hr)
CA (1) CA2499332A1 (hr)
CO (1) CO5550458A2 (hr)
EA (1) EA200500286A1 (hr)
EC (1) ECSP055685A (hr)
HR (1) HRP20050246A2 (hr)
IS (1) IS7695A (hr)
MA (1) MA27444A1 (hr)
MX (1) MXPA05002378A (hr)
NO (1) NO20051852L (hr)
OA (1) OA12925A (hr)
PA (1) PA8583101A1 (hr)
PE (1) PE20050076A1 (hr)
PL (1) PL375973A1 (hr)
TW (1) TW200410954A (hr)
UY (1) UY27983A1 (hr)
WO (1) WO2004026865A1 (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003263404A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
EA200500354A1 (ru) 2002-09-18 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. Новые оксазольные и тиазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр)
BR0314302A (pt) * 2002-09-18 2005-07-05 Pfizer Producs Inc Compostos de pirazol como inibidores do fator de crescimento trnasformante (tgf)
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
KR101364762B1 (ko) 2005-02-17 2014-02-17 신타 파마슈티칼스 코프. 증식성 장애의 치료를 위한 화합물
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
ZA200804496B (en) * 2005-12-16 2009-09-30 Alcon Inc Control of intraocular pressure using ALK5 modulation agents
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
ES2908026T3 (es) 2013-03-14 2022-04-27 Brigham & Womens Hospital Inc Composiciones y procedimientos para la expansión y el cultivo de células madre epiteliales
WO2015103355A1 (en) 2014-01-01 2015-07-09 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of use
EP3189134A1 (en) 2014-09-03 2017-07-12 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
US10669528B2 (en) 2015-06-25 2020-06-02 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
AU2017205194A1 (en) 2016-01-08 2018-07-19 Massachusetts Institute Of Technology Production of differentiated enteroendocrine cells and insulin producing cells
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US20190119642A1 (en) 2016-03-15 2019-04-25 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
SG10201910821XA (en) 2016-12-30 2020-01-30 Frequency Therapeutics Inc 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
AU2019240065A1 (en) 2018-03-20 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use
US20210254006A1 (en) 2018-06-06 2021-08-19 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds
AU2019321641A1 (en) 2018-08-17 2021-04-15 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by upregulating Jag-1
US11617745B2 (en) 2018-08-17 2023-04-04 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating FOXO
CA3124700A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5095272A (hr) * 1973-12-24 1975-07-29
AR037061A1 (es) 1997-05-22 2004-10-20 Searle & Co Compuesto derivado de pirazol sustituido, procesos para preparar dicho compuesto, composicion farmaceutica que lo contiene y su uso en la preparacion de medicamentos
CA2288787A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1169317B1 (en) 1999-04-09 2003-01-15 SmithKline Beecham Corporation Triarylimidazoles
CO5271680A1 (es) 2000-02-21 2003-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002225730A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Compounds
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102668D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2002062787A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
ATE291020T1 (de) * 2001-02-02 2005-04-15 Smithkline Beecham Corp Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
AR040726A1 (es) 2002-07-31 2005-04-20 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 2- fenilpiridin-4-il-heterociclico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento

Also Published As

Publication number Publication date
UY27983A1 (es) 2004-04-30
US7030125B2 (en) 2006-04-18
OA12925A (en) 2006-10-13
US20040116473A1 (en) 2004-06-17
AP2005003262A0 (en) 2005-03-31
NO20051852L (no) 2005-06-16
JP2006506443A (ja) 2006-02-23
PE20050076A1 (es) 2005-03-26
WO2004026865A1 (en) 2004-04-01
CN1681809A (zh) 2005-10-12
IS7695A (is) 2005-02-14
KR20050057441A (ko) 2005-06-16
PL375973A1 (en) 2005-12-12
ECSP055685A (es) 2005-05-30
EA200500286A1 (ru) 2005-08-25
MA27444A1 (fr) 2005-07-01
AR041275A1 (es) 2005-05-11
TW200410954A (en) 2004-07-01
BR0314286A (pt) 2005-08-02
AU2003263431A1 (en) 2004-04-08
CA2499332A1 (en) 2004-04-01
EP1542995A1 (en) 2005-06-22
CO5550458A2 (es) 2005-08-31
PA8583101A1 (es) 2004-04-23
MXPA05002378A (es) 2005-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050246A2 (en) Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
HRP20050247A2 (en) Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
HRP20050251A2 (en) Triazole derivatives as transforming growth factor (tfg) inhibitors
HRP20050252A2 (en) Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tfg) inhibitors
US7199123B2 (en) Pyrazine compounds as transforming growth factor (TGF) compounds
US7417041B2 (en) Imidazopyrimidines as transforming growth factor (TGF) inhibitors
MXPA05002332A (es) Nuevos compuestos de oxazol y tiazol como inhibidores del factor de crecimiento transformador (tgf).
ZA200502277B (en) Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors.

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050317

Year of fee payment: 3

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn