KR101364762B1

KR101364762B1 - 증식성 장애의 치료를 위한 화합물

Info

Publication number: KR101364762B1
Application number: KR1020077021347A
Authority: KR
Inventors: 리준 선; 크리스토퍼 보렐라; 하오 리; 준 지앙; 쇼우준 첸; 케이조 코야; 타카요 이노우에; 젠지안 두; 케빈 포레이; 야밍 우; 메이 창; 웨이웬 잉
Original assignee: 신타 파마슈티칼스 코프.
Priority date: 2005-02-17
Filing date: 2006-02-16
Publication date: 2014-02-17
Also published as: IL185016A0; CA2597430A1; AU2006214164B2; ZA200706791B; SG164378A1; BRPI0607688A2; US20140045795A1; AU2006214164A1; CN101142198B; US8598366B2; US20120289483A1; US20110059893A1; NZ560712A; JP2008530240A; JP5123671B2; CN101142198A; TW200640883A; US8269017B2; US9090603B2; MX2007009888A

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물(clathrate), 및 포로드러그에 관한 것으로서, 여기서, Ra, Rb, 및 R₂은 본원에서 정의된 바와 같다. 이 화합물은 튜불린 중합 및/또는 표적 혈관계를 억제하고 암과 같은 증식성 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

증식성 장애의 치료를 위한 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS}

관련된 출원

본 출원은 미국 가출원 60/653,890(2005. 2. 17 출원); 미국 가출원 60/660,112 (2005. 3. 8 출원); 및 미국 가출원 60/733,912 (2005. 11. 4 출원)의 이익을 청구하며, 이것들은 본원에 참조로서 그대로 통합된다.

기술 분야

본 발명은 생물학적으로 활성 화학 화합물에 관한 것이다, 다시 말해 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 이속사졸 유도체에 관한 것이다.

배경 기술

많은 화학 요법적 방법은 암을 치료하는데 사용이 가능하다. 가장 성공적인 방법 중 하나는 미세관의 조립 또는 분해를 방해하는 항-유사 분열제의 사용이다. 미세관 조립 및 분해는 미토시스가 필요하기 때문에, 미세관의 조립 또는 분해의 억제는 세포 증식을 방해한다. 따라서, 미세관의 조립을 억제하는 화합물은 암과 같은 빠르거나 이상적 세포 증식에 의해 원인이 되거나 악화되는 질병 또는 질환을 치료하는데 유용하다.

여러 항-유사 분열제는 상당한 임상적 성공을 가져왔다. 예를 들어, 미세관 조립을 억제하는 하기 빈카(vinca) 알칼로이드는 임상적으로 성공적임이 증명되었고; 빈크리스틴(Vincristine)은 혈액암 및 작지 않은 세포 폐 암종을 치료하는데 성공적으로 사용되고 있으며; 빈블라스틴은 혈액암, 고환 암종 및 작은 세포 허파 암종을 치료하는데 성공적으로 사용되고 있고; 비노렐빈(Vinorelbine)은 혈액암, 유방 암종 및 비소세포폐암을 치료하는데 성공적으로 사용되고 있다. 추가로, 미세관 분해를 억제하는 탁센(taxanes)은 임상적으로 성공적임이 또한 증명되었다. 예를 들어, 파클리탁셀(Paclitaxel)은 유방암, 난소암 및 비소세포폐암을 치료하는데 성공적이고; 도세탁셀(Docetaxel)은 유방 및 비소세포 폐암를 치료하는데 성공적이다.

이 성공에도 불구하고, 유용한 항-유사 분열제들은 다수의 이유로 부적당하다. 예를 들어, 파클라탁셀, 도세탁셀 및 빈크리스틴은 치료의 반복 과정에서 이들의 사용을 제한할 수 있는 중요한 신경장애에 관련이 있다. 추가로, 두 빈카 알칼로이드 및 탁센은 대부분의 다제 내성 세포(multi-drug resistant 세포)에서 발견되는 170 kDa P-글리코프로테인 (Pgp) 유출 펌프를 위한 우수한 기질이다. 이 단백질은 종양 세포가 치료에 내성이 되도록 하는 종양 세포의 밖으로 약을 펌프한다. 환자의 암이 다제 내성이 되자마자, 이 질병의 추가 진행을 정지 또는 지연하도록 할 수 있는 것이 전형적으로 거의 없다.

그래서 여전히 암의 치료에서 현재 사용되는 약의 상기 언급된 단점의 하나 이상을 극복하는 새로운 약에 대한 필요성이 존재한다. 새로운 항 암제의 요구되는 특성은 그래서 우수한 치료적 인덱스, 현재 치료되지 않거나 잘 치료되지 않는 암에 대한 효능, 다제 내성 종양에 대한 효능 및/또는 감소된 부작용을 포함한다.

본 발명의 요약

본 발명은 튜불린 중합을 억제하는 특정 이속사졸 유도체를 제공함에 의해 상기 언급된 필요를 충족시킨다. 본 발명의 화합물은 또한 혈관 표적의 능력이 있으며, 특히 신혈관구조에서 혈류를 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 분열하는 능력이 있다. 이 화합물은 암과 같은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_a 또는 R_b 중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;

R₂ 는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 디페닐, 치환되거나 치환되지 않은 4-피리디닐-페닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 및 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서,

Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고, 다른 하나는

또는

에 의해 나타내어지는 치환된 페닐, 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;

R₄는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R₁₈, R₁₉, R₂₂, 및 R₂₃ 각각은 독립적으로 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R7, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₂₀는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -N₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR7, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이며;

R₂₁는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR7, -OS(O)_pR7, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₇ 및 R₈는 각 발생에 대해, 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

R₁₀ 및 R₁₁은 각 발생에 대하여 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이거나; R₁₀ 및 R₁₁은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 주어지는 경우 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고;

R₁₇은 각 발생에 대하여, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

p는 1 또는 2이다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그s는 튜불린 중합을 억제하고 따라서 미세관 성장을 억제할 수 있는 잠재력이 있는 항유사분열제이다. 세포가 미토시스를 겪기 위해, 미세관은 동적 불안정(dynamic instability)로 알려진 방법으로 조립 및 분해할 수 있어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량으로 세포에 접촉시켜 시포에 튜불린 중합을 억제하도록 사용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 대상에 투여함에 의해 대상에 튜불린 중합을 억제하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그는 신혈관구조에 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 혈류 분열 그리고 그 결과 혈관구조의 파괴를 이끌 수 있는 혈관 표적제이다. 따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그를 신혈관구조에 접촉시켜 신혈관구조 내 혈류를 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 분열시키는데 사용될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 대상에 투여함에 의해 대상의 신혈관구조 내 혈류를 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 분열하도록 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 미토시스를 튜불린 중합을 억제함에 의해 분열하기 때문에, 이들은 암과 같은 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 특별히 유용하다. 그래서, 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 대상에 투여함에 의해 대상 내 증식성 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 모든 방법은 본 발명의 화합물 그 자체로 또는 다른 항암제와 같은 다른 작용제와 조합하여 실시될 수 있다.

상세히 아래에 기재될 것과 같이, 본 발명의 화합물은 알려진 항-유사 분열제의 몇몇의 제한을 극복 또는 개선한다. 특히, 본 발명의 화합물은 다제 내성 세포에 세포독성이 있고 따라서 다른 치료제에 내성이 되는 암을 치료하는데 유용할 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1은 치료되지 않은 세포와 알려진 암 약 탁솔(Taxol) 및 17AAG에 비교하여 간세포에서 본 발명의 화합물의 세포독성 효과를 보여준다.

도 2는 치료되지 않은 세포와 알려진 암 약 17AAG에 비교하여 간세포에서 본 발명의 화합물의 세포독성 효과를 보여준다.

도 3은 DMSO로 처리된 후 벡터 엔코딩(벡터 엔코딩) α-튜불린-YFP로 감염된 중국 함스터 난소(Chinese Hamster Ovary) (CHO) 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 4는 0.1 μM 탁솔(Taxol)로 처리된 후 벡터 엔코딩 α-튜불린-YFP로 감염된 CHO 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 5는 0.1 μM 화합물 1로 처리된 후 백터 엔코딩 α-튜불린-YFP으로 감염된 CHO 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 6는 0.1 μM 화합물 3으로 처리된 후 벡터 엔코딩 α-튜불린-YFP으로 감염된 CHO 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 7는 0.1 μM 화합물 6으로 처리된 후 벡터 엔코딩 α-튜불린-YFP으로 감염된 CHO 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 8A은 DMSO로 처리된 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다. CV-1 세포는 콜히친 및 빈크리스틴의 해중합 효과에 내성이 있음이 알려져 있다.

도 8B는 화합물 3로 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 8C은 콜히친으로 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 8D은 빈크리스틴으로 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 8E는 화합물 3로 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크의 확대도를 보여준다.

도 9A은 DMSO로 처리된 후 48 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 9B은 화합물 3로 처리된 후 48 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 9C는 콜히친으로 처리된 후 48 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 9D는 빈크리스틴으로 처리된 후 48 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 9E는 화합물 3로 처리된 후 48 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크의 확대도를 보여준다.

도 10A은 DMSO로 처리된 후 72 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 10B은 화합물 3로 처리된 후 72 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 10C는 콜히친으로 처리된 후 72 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 10D는 빈크리스틴으로 처리된 후 72 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 10E는 화합물 3로 처리된 후 72 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크의 확대도를 보여준다.

도 11은 누드 마우스 이종 이식 연구의 결과를 보여주며, 인간 종양 세포 라인 MDA-MB435S의 생체 내 성장 속도에서의 화합물 3의 효과를 결정한다.

종양을 가진 동물 (10 mice/group)은 총 10 용량(해치 바(hatched bar))을 생체 내 일주일에 3회 주입되고, 각 군(±SEM)에 대한 평균 종양 부피를 매 2-4 일 결정하였다. 화합물 3의 12.5 및 25 mg/kg 몸 무게의 용량으로 처리는 종양 후퇴를 일으켰고, 반면에 파클리탁셀의 7.5 mg/kg 몸 무게의 용량은 그렇지 않았다.

도 12는 도 11에서 보여준 연구 중 동물의 몸 무게에 변화 백분율을 보여준다. 화합물 3으로의 처리는 인간 종양 세포 라인 MDA-MB-435S을 사용하여 누드 마우스 이종 이식 모델에 과잉 독성을 일으키지 않았다. 종양을 가진 동물 (10 mice/group)에 10 용량(헤치된 바(hatched bar))의 총량을 생체 내 일주일에 3회 주입하였고, 도징 (+/-SEM)의 출발에 비해 각 군에 대한 몸 무게의 누적적 평균 변화 백분율을 매 1-3일 결정하였다. 화합물 3의 6.25, 12.5 및 25 mg/kg 몸 무게의 용량으로 처리함은 과잉 독성을 일으키지 않으며, 시험 품목 처리된 그룹 대 비히클 처리된 그룹에서의 동물 몸무게에 최소 효과로 나타내어진다.

도 13은 누드 마우스 이종 이식 연구의 결과를 보여주며, 인간 종양 세포 라인 RERF-LC-AI의 생체 내 성장 속도에 화합물 3의 효과를 결정한다. 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 총 8 용량(hatched bar)을 생체 내 주당 3회 주입하였고, 각 군 (+/-SEM)을 위한 평균 종양 부피를 매 3-4일 결정하였다. 화합물 3의 25 mg/kg 몸무게로 처리는 종양 성장을 억제하며, 그 정도는 파클리탁셀의 12.5 mg/kg 몸무게의 용량으로 관찰되는 것과 유사한 정도이다.

도 14는 도 13에서 보여준 연구 중 동물의 몸무게에서의 변화 백분율을 보여준다. 화합물 3으로의 처리는 인간 종양 세포 라인 RERF-LC-AI을 사용하여 누드 마우스 이종 이식 모델에서 과잉 독성을 일으키지 않았다. 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 생체 내 주당 3회 총 9 용량 (hatched bar)을 주입하였고, 용량 (±SEM)의 출발에 비해 각 군에 대한 몸무게에 누적 평균 백분율 변화를 매 1-3일 결정하였다. 화합물 3의 25 mg/kg 몸무게로의 용량으로의 처리는 과잉 독성이지 않았으며, 시험 품목 처리된 그룹 대 비히클 처리된 그룹에서의 동물 몸무게에 최소 효과로 나타내어진다.

도 15는 누드 마우스 이종 이식 연구의 결과를 보여주며, 인간 종양 세포 라인 MDA-MB-435S의 생체 내 성장 속도에 화합물 169 및 174의 효과를 결정한다. 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 주당 1회 총 3 용량(arrowheads)을 주입하였고, 각 군에 대한 평균 종량 부피 (error bars represent SEM)를 매 3-4일 결정하였다. 화합물 174의 4.55 mg/kg 몸무게 및 화합물 169의 2 mg/kg 몸무게의 용량으로 처리는 실질적으로 종양 성장을 억제하였다.

도 16은 도 15에서 보여준 연구 중 동물의 몸무게에 백분율 변화를 보여준다. 화합물 169 및 174로의 처리는 인간 종양 세포 라인 MDA-MB-435S를 사용하여 누드 마우스 이종 이식 모델에서 과잉 독성을 일으키지 않았다 (도 15에서 나타내어진 동일 연구로부터 데이타를 얻음). 종양을 가진 동물 (8 mice/group)을 생체 내 주당 1번 총 3 용량 (arrowheads)을 주입하였고, 용량의 출발에 비해 각 군에 대한 몸무게에서의 누적 평균 백분율 변화를 매 1-4일 결정하였다(명확성을 위해 오류 바를 도시하지 않음). 화합물 169의 2 및 1 mg/kg 몸무게 및 화합물 174의 4.55 및 2.28 mg/kg 몸무게의 용량으로의 처리는 과잉 독성이지 않으며, 시험 품목 처리된 그룹 대 비히클 처리된 그룹에서의 동물 몸무게에 최소 효과로 나타내어진다.

도 17는 누드 마우스 이종 이식 연구의 결과를 보여주며, 인간 종양 세포 라인 MDA-MB-435S의 생체 내 성장 속대에서 화합물 178의 효과를 결정한다. 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 화합물 178을 주당 3회 총 3 용량 25 mg/kg 몸무게 (closed arrowheads)를 주입하였고, 후속적으로 주당 3회 총 3용량 37.5 mg/kg 몸무게 (open arrowheads)을 주입하였고, 후속적으로 주당 3회 총 3 용량 50 mg/kg 몸무게 (arrows)를 주입하였다. 각 군에 대한 평균 종양 부피를 (error bars represent SEM) 매 3-5 일 결정하였다. 화합물 178은 37.5 및 50 mg/kg 몸무게의 용량에서 알맞은 효능을 보여주기 시작하였다.

도 18은 도 17에서 보여준 연구 중 동물의 몸무게에 백분율 변화를 보여준다. 화합물 178로 처리는 인간 종양 세포 라인 MDA-MB-435S 을 사용하는 누드 마우스 이종 이식 모델에서 과잉 독성을 일으키지 않았다(도 17에서 나타내어진 동일 연구로부터 얻음). 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 주당 3 회 화합물 178을 총 3 용량 25 mg/kg 몸무게 (closed arrowheads)를 주입하였고, 후속적으로 주당 3회 총 3용량 37.5 mg/kg 몸무게 (open arrowheads)을 주입하였고, 후속적으로 주당 3회 총 3 용량 50 mg/kg 몸무게 (arrows)을 주입하였다. 도징의 출발에 비교하여 각 그룹에 대한 몸무게에 누적적 평균 백분율(error bars represent SEM)을 매 1-3 일 결정하였다. 화합물 178의 25, 37.5 또는 50 mg/kg 몸무게의 도징으로의 처리는 과잉 독성이 아니었고, 시험 품목 처리된 그룹 대 비히클 처리된 그룹에서의 동물 몸무게에 최소 효과로 나타내어진다.

도 19는 누드 마우스에서 EMT6 마우스 유방 암종(mammary carcinoma) 종양 모델에서 종양 괴사의 생체 내 유발에 있어 화합물 3의 효과를 보여준다. 종양을 가진 동물(5 mice/group)에 비히클 또는 화합물 3의 단일 생체 내 볼루스 주입이 주어졌고, 지시된 시간 지점에서 후속 도징으로 종양을 제거하였고 조직학으로 처리하였다. 광학 현미경을 사용하여 각 치료 그룹으로부터 종양 섹션에서 총 면적의 백분율로서 괴사의 평균 면적을 양적 평가하였다(error bars represent SEM). 화합물 3의 25 mg/kg 몸무게의 단일 용량으로의 처리는 종양 괴사에 있어서 약 최대 2.4 폴드 증가의 결과를 약 처리 후 4시간에서 가져왔다.

도 20A는 DMSO로 처리 후 24시간 CV-1의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 20B는 화합물 249의 1 nM의 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 20C는 화합물 249의 10 nM의 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 20D는 화합물 249의 100 nM의 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 20E는 화합물 249의 1000 nM의 처리 후 24 시간 CV-1 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21A는 DMSO의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21B는 화합물 249의 1 nM의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21C는 화합물 249의 5 nM의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21D는 화합물 249의 10 nM의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21E는 화합물 249의 50 nM의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 21F는 화합물 249의 100 nM의 처리 후 24 시간 HUVEC 세포의 미세관 네트워크를 보여준다.

도 22는 누드 마우스 종양 연구를 보여주며 동종이계 마우스 유방 암종 세포 라인 EMT6의 생체 내 성장 속도에서의 화합물 174의 효과를 결정한다. 종양을 가진 동물(15 mice/group)은 비히클 또는 화합물의 단일 생체 내 볼루스가 주어졌고 각 군에 대해 평균 종양 부피에서의 변화를 (error bars represent SEM) 3 일 후에 결정하였다. 화합물 174의 4.55 및 3.22 mg/kg 몸무게의 용량으로의 처리는 실질적으로 종양 성장을 억제하였다. 이 연구에서 임의의 군을 위해 관찰된 몸무게에 가장 큰 평균 백분율 변화는 4.55 mg/kg 몸무게의 화합물 174의 도징 후 하루 -7.3% (+/-0.9 SEM)이었다. 어떠한 개개 동물도 이 연구의 과정에 걸쳐 임의의 지점에서 >11% 몸무게를 잃지 않았다.

도 23는 누드 마우스에서 수행된 EMT6 마우스 유방 암종 종양 모델에서 에반 블루 다이 검사에 의해 측정된 화합물 174의 혈관 분열 활동을 시험하는 연구를 보여준다. (상부) 종양을 가진 동물 (8 mice/group)에 시간 0 hr에서 화합물 174 또는 비히클의 단일 생체 내 주입이 주어지고 후속적으로 +1 시간에서 에반스 블루 다이의 단일 생체 내주입이 주어졌다. +4 시간에서, 종양은 제거되었고, 종양 다이 침투는 양이 측정되었다. 블랙 및 화이트 주의 표현은 각각 에반스 블루 다이가 주입된 또는 주입되지 않은 동물을 나타낸다. (아래) 화합물 174의 4.55, 3.22 또는 2.28 mg/kg 몸무게의 단일 용량의 치료는 +4 시간에서 실질적 종양 다이에서의 감소를 야기한다. 유사한 감소는 또한 +2 시간에서 화합물 174의 4.55 mg/kg 몸무게의 단일 용량 후 관찰된다(데이타는 도시되지 않음).

상세한 설명

정의

다르게 특정되지 않는다면, 본원에 사용되는 아래 용어는 아래와 같이 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "방향족 고리" 또는 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 단환 또는 다중환 방향족 고리 또는 고리 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 아릴기는 약 6 내지 약 14 개의 탄소 고리원을 가진다. 적합한 아릴 기의 예는 제한되지는 않지만 페닐, 톨일, 안타세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸, 뿐만아니라 벤조-융합된 카르보사이클릭 부분 예를 들어 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸을 포함한다.

아릴 기는 하나 이상의 치환체 (제한 없이 알킬 (바람직하게는, 저급 알킬 또는 하나 이상의 할로로 치환된 알킬), 하이드록시, 알콕시 (바람직하게는, 저급 알콕시), 알킬설파닐, 시아노, 할로, 아미노, 및 니트로)와 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 구체예에서, 아릴 기는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 단환이다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 통상적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 비사이클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하고; 포화 분지쇄 알킬은 이소프로필, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환기의 예는 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬술파닐, 옥소, 할로, 아실, 니트로, 하이드록실, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴술파닐, 아릴아미노, 카르보시클릴, 카르보시클록시, 카르보시클릴티오, 카르보시클릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴티오 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 알킬 세그먼트 내의 임의의 탄소는 산소 (=0), 황 (=S), 또는 질소 (=NR³², 여기서 R³²는 -H, 알킬, 아세틸, 또는 아르알킬임)로 치환될 수 있다. 저급 알킬이 통상적으로 본 발명의 화합물에 바람직하다.

용어 알킬렌은 두개의 부분에 대해 두 지점의 부착을 지니는 알킬기 또는 시클로알킬기를 의미한다 (예를들어, {-CH₂-}, -{CH₂CH₂-},

,

등, 여기서 { }는 부착 지점을 나타낸다)). 알킬렌기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

아르알킬기는 알킬렌 링커를 통해 또 다른 부분에 부착된 아릴기를 의미한다. 아르알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 또 다른 부분에 연결된 알킬기를 의미한다. 알콕시기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬술파닐"은 2가 황 원자를 통해 또 다른 부분에 연결된 알킬기를 의미한다. 알킬술파닐기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴술파닐"은 2가 황 원자를 통해 또 다른 부분에 연결된 아릴기를 의미한다. 아릴술파닐기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬 에스테르"는 화학식 -C(O)OR₃₂로 나타내는 기를 의미하고, 여기서 R₃₂는 알킬기이다. 저급 알킬 에스테르는 화학식 -C(O)OR₃₂로 나타내며, 여기서 R₃₂는 저급 알킬기이다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 -0-, -S- 또는 -NR₃₃-으로 대체된 알킬 사슬 내에 하나 이상의 탄소를 지니는 알킬기를 의미하고, 여기서 R₃₃은 H 또는 저급 알킬이다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는 질소에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 알킬기로 대체된 아미노기를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "디알킬아미노"는 질소에 부착된 두개의 질소 원자가 알킬기로 대체되고, 이러한 알킬기가 동일하거나 상이할 수 있는 아미노기를 의미한다. 알킬아미노기 및 디알킬아미노기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 통상적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 지니고, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 의민한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 알케닐은 비닐, 알릴 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐 등을 포함한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 통상적으로 2 내지 10개의 탄소 원자를 지니고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 지니는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적 직쇄 및 분지쇄 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐, 9-데시닐 등을 포함한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 통상적으로 3 내지 14개의 탄소 원자를 지니는 포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 아다만틸, 데카하이드로나프틸, 옥타하이드로펜탈렌, 비시클로[1.1.1]펜타닐 등을 포함한다. 시클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 시클릭 시스템 내에 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지니고, 통상적으로 5 내지 14개의 탄소 원자를 지니는 시클릭 비방향족 알케닐 라디칼을 의미한다. 대표적인 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로옥타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 시클로노네닐, 시클로노나디에닐, 시클로데세닐, 시클로데카디에닐 등을 포함한다. 시클로알케닐은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화된 고리 또는 불포화된 비방향족 고리인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 (통상적으로 3 내지 14원을 지님)를 의미한다. 3원의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 4 내지 14원의 헤테로사이클은 1 내지 약 8개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각각의 헤테로원자는 쿼터마이징(quatermizing)될 수 있는 질소; 산소; 및 술폭시드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 4H-피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로원자는 당업자에게 공지된 보호기로 치환될 수 있고, 예를들어 질소상의 수소는 3차-부톡시카르보닐기로 치환될 수 있다. 더욱이, 헤테로시클릴기는 하나 이상의 치환기 (할로, 알킬, 할로알킬, 또는 아릴을 포함하나 이에 제한되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 치환된 헤테로시클릭기의 안정한 이성질체만이 본 정의에서 고려된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자 고리 일원 및 하나 이상의 헤테로원자 고리 일원 (예를들어, 산소, 황 또는 질소)을 포함하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 고리 (또는 이의 라디칼)을 의미한다. 통상적으로, 헤테로방향족 고리는 하나 이상의 고리 일원이 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로원자인 5 내지 약 14개의 고리 일원을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 헤테로방향족 고리는 5 또는 6원의 고리이고, 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 헤테로원자 고리 시스템은 7 내지 14개의 고리 일원을 지니고, 1 내지 약 7개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌를, 이미다조피리딜, 쿠니자올리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미딜, 피라졸로[3,4]피리미딜 또는 벤조(b)티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

헤테로알킬기는 알킬렌 링커를 통해 또 다른 부분에 부착되는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아르알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 -H가 할로기로 대체된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예는 -CF₃, -CHF₂, -CCl₃, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH(CH₂CH₂Br)CH₃, -CHICH₃ 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 -H가 할로기로 대체된 알콕시기를 의미한다. 할로알콕시기의 예는 -OCF₃ 및 -OCHF₂를 포함한다.

용어 "생동등체(bioisostere)" 및 "생등입체성 (Bioisosteric) 대체"는 당 분야에 일반적으로 인지되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 생동등체는 원자, 이온, 또는 전자의 외각층이 실질적으로 동일한 것으로 간주될 수 있는 분자이다.

용어 생동등체는 보통 전체 분자 자체와 반대되는 전체 분자의 일부를 의미하는 것으로 사용된다. 생등입체성 대체는 하나의 생동등체를 또 다른 생동등체로 대체시 최초 생동등체의 생물학적 활성을 유지시키거나 약간 변형시키는 것으로 예상되는 것으로 사용되는 것을 포함한다. 따라서, 본원에서의 생동등체는 유사한 크기, 형태 및 전자 밀도를 지니는 원자 또는 원자의 그룹이다. 에스테르, 아미드 또는 카르복실산의 바람직한 생동등체는 수소 결합 허용을 위해 두개의 부위를 함유하는 화합물이다. 한 구체예에서, 에스테르, 아미드 또는 카르복실산 생동등체는 5원의 모노시클릭 헤테로아릴기, 예를들어 치환되거나 치환되지 않은 1H-테트라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 1H-테트라졸릴, [1,2,4]트리아졸릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 [1,2,4]옥사디아졸릴이다.

본원에서 사용되는 용어 "피검체", "환자" 및 "동물"은 상호교환적으로 사용되고, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 미니 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 래빗, 기니아 피그 및 인간을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 피검체, 환자 또는 동물은 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "저급"은 4개 이상의 탄소 원자를 지니는 기를 의미한다. 예를들어, "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 알킬 라디칼을 의미하고, "저급 알케닐" 또는 "저급 알키닐"은 각각 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 의미한다. 저급 알콕시 또는 저급 알킬술파닐은 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 알콕시 또는 아킬술파닐을 의미한다. 저급 치환기가 통상적으로 바람직하다.

특정 치환기, 예를들어 알킬 치환기가 주어진 구조 또는 부분에서 다수로 발생하는 경우, 치환기의 확인은 각각의 경우에서 독립적이고, 구조 또는 부분에서 상기 치환기의 다른 발생과 동일하거나, 이와 상이할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 특정 구체예 및 예시적 화합물에서 개별적 치환기는 상기 개별적 치환기가 바람직한 것으로 명백히 지시되어 있지 않거나 기타 치환기와 함께 조합되는 것으로 명백히 나타내지 않더라도, 본 발명의 화합물내의 이러한 상기 치환기와 조합되는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물은 본원에서 이의 화학 구조 및/또는 화합물명으로 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화합물명 둘 모두로 언급시, 화합물 구조와 화합물명이 불이치하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체를 확정한다.

알킬, 알콕시, 아킬술파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로알킬기에 대해 적절한 치환기는 본 발명의 안정한 화합물을 형성하는 임의의 치환기를 포함한다. 알킬, 알콕시, 알킬술파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬에 대한 치환기의 예는 알킬, 알콕시, 알킬술파닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테르아르알킬, 할로알킬, -C(O)NR₃₄R₃₅, -NR₃₆C(O)R₃₇, 할로, -OR₃₆, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R₃₆, -NR₃₄R₃₅, -SR₃₆, -C(O)OR₃₆, -OC(O)R₃₆, -NR₃₆C(O)NR₃₄R₃₅, -OC(O)NR₃₄R₃₅, -NR₃₆C(O)OR₃₇, -S(O)PR₃₆, 또는 -S(O)PNR₃₄R₃₅를 포함하고, 여기서 R₃₄ 및 R₃₅는 각각의 발생에 대해 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬이거나; R₃₄ 및 R₃₅는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; R₃₆ 및 R₃₇는 각각의 발생에 대해 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테르아르알킬이다.

또한, 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 헤테로시클릴, 및 시클로알케닐, 알키닐, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 알케닐의 임의의 포화된 부분은 또한 =0, =S, =N-R₃₂로 치환될 수 있다.

헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬기가 질소 원자를 함유하는 경우, 이는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로아릴기의 방향족 고리 내의 질소 원자가 치환기를 지니는 경우, 질소는 4차 질소일 수 있다.

본 발명에 계획되는 치환기 및 변이체의 선택 및 조합은 안정한 화합물을 형성하는 것만이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 본원에 상술된 목적 (예를들어, 피검체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)에 사용하기에 충분한 기간 동안 화합물을 제조하고, 이의 완전성이 유지되도록 하기 에 충분한 안정성을 지니는 화합물을 의미한다. 통상적으로, 이러한 화합물은 1주 이상 동안 과도한 수준의 부재하에서 40℃이하의 온도에서 안정하다. 이러한 선택 및 조합은 당업자에게 명백하고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.

달리 나타내지 않는 경우, 반응성 작용기 (예를들어, 카르복시, 하이드록시, 및 아미노 부분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음)를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 이의 보호된 유도체를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응 부위 또는 부위가 하나 이상의 보호기로 블로킹된 화합물이다. 카르복시 부분에 대해 적절한 보호기는 벤질, 3차-부틸 등을 포함한다. 아미노 및 아미노기에 대해 적절한 보호기는 아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 하이드록시에 대해 적절한 보호기는 벤질, 트리메틸 실릴 (TMS) 등을 포함한다. 기타 적절한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 문헌[T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]에서 발견되는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 화합물(들)" 및 유사한 용어는 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라드레트 (clathrate) 또는 프로드러그를 의미하고, 이의 보호된 유도체도 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노산 잔기"는 펩티드 결합(들)의 형성에서 아미노산의 좌측 (질소 측으로부터 H⁺, 카르복실측으로부터 OH^-를 잃거나, 질소측으로부터 H⁺와 카르복실측으로부터 OH^-를 잃음)을 의미한다. "아미노산 유사체"는 NH₂-CHR-C(O)OH의 화학식을 지니는 D 또는 L 아미노산을 포함하고, 여기서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 방향족기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기이고, R은 천연 발생 아미노산의 측쇄에 해당하지 않는다. "아미노산 잔기 유사체"는 펩티드 결합(들)의 형성에서 아미노산 유사체의 좌측 (질소 측으로부터 H⁺, 또는 카르복실측으로부터 OH^-를 잃거나, 질소측으로부터 H⁺와 카르복실측으로부터 OH^-를 잃음)을 의미한다.

달리 지시되지 않는 경우 본원에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 생물학적 환경 (시험관내 또는 생체내)하에서 가수분해되거나, 산화되거나, 달리 반응하여 본 발명의 화합물을 생성할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 생물학적 환경하에서 상기 반응시 활성이 될 뿐만 아니라, 이들은 이들의 미반응 형태에서도 활성을 지닐 수 있다. 본 발명에서 고려되는 프로드러그의 예는 생가수분해가능한 부분, 예를들어 생가수분해가능한 아미드, 생가수분해가능한 에스테르, 생가수분해가능한 카르바메이트, 생가수분해가능한 카르보네이트, 생가수분해가능한 우레이드, 및 생가수분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 프로드러그의 기타 예는 -NO, -NO₂, -ONO 또는 -ON0₂ 부분을 포함하는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드러그는 예를들어 참조로서 본원에 포함된 문헌[1 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기술된 것과 같이 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

달리 지시되지 않는 경우 본원에서 사용되는 용어 "생가수분해가능한 아미드", "생가수분해가능한 에스테르", "생가수분해가능한 카르바메이트", "생가수분해가능한 카르보네이트", "생가수분해가능한 우레이드" 및 "생가수분해가능한 포스페이트 유사체"는, 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴시키지 않으면서, 흡수, 작용 기간, 또는 작용 개시와 같이 생체내에서 화합물의 이로운 특성을 부여하거나; 2) 그 자체로는 비활성이나 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는, 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트 유사체를 각각 의미한다. 생가수분해가능한 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 생가수분해가능한 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 생가수분해가능한 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물중 하나의 산 및 염기성 기로부터 형성된 염이다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 트라트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 산성 작용기, 예를들어 카르복실산 작용기, 및 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기를 지니는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물로부터 제조된 염을 의미한다. 적절한 염기는 알칼리 금속, 예를들어 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리토금속, 예를들어 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예를들어 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를들어 치환되지 않거나 하이드록시 치환된 모노알킬아민, 디알킬아민 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시-저급 알킬아민), 예를들어 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민, 2-하이드록시-3차-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N,-디-저급 알킬-N-(하이드록시 저급 알킬)-아민, 예를들어 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를들어 아르기닌, 리신 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 염기성 작용기, 예를들어 아미노 작용기, 및 약학적으로 허용되는 무기또는 유기산을 지니는, 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물로부터 제조된 염을 의미한다. 적절한 산은 수소 술페이트, 시트르산, 아세트산, 옥살산, 염산, 수소 브로마이드, 수소 요오다이드, 질산, 인산, 이소니코틴산, 락트산, 살리실산, 타르타르산, 아스코르브산, 숙신산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 사카르산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 임의의 하나의 화합물중 하나 이상의 분자의 회합으로부터 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물 (예를들어, 반-수화물, 모노-수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "클라드레트"는 안쪽에 트래핑된 게스트 분자 (예를들어, 용매 또는 물)를 지니는 공간 (예를들어, 채널)을 함유하는 결정 격자의 형성에서 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.

튜불린 중합화의 억제는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를들어 본원의 실시예 7에 기술된 방법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 억제제의 부재하에서 발생하는 튜불린 중합화의 50%를 억제하는 튜불린 중합화 억제제의 양 (즉, IC50)은 정제된 튜불린과 다양한 양의 억제제를 37℃에서 15분 동안 예비 인큐베이팅 시킴으로써 결정될 수 있다. 이후, 혼합물은 실온으로 냉각되고, GTP가 첨가되어 튜불린 중합화가 유도된다. 중합화는 350 nm에서 분광광도계에서 모니터할 수 있다. 통상적인 반응 혼합물 (0.25 mL)은 1.5 mg/mL의 튜불린, 0.6 mg/mL의 미세소관 관련 단백질 (MAP), 0.5 mM의 GTP, 0.5 mlM의 MgCl.sub.2, 4%의 DMSO 및 0.1M의 4-모르폴린에탄술포네이트 완충용액 (MES, pH 6.4)을 함유한다.

본원에서 사용되는 용어 "증식성 장애" 또는 "과증식 장애" 및 기타 동등한 용어는 세포의 병리적 성장을 포함하는 질병 또는 의학적 질환을 의미한다. 증식성 장애는 암, 평활근 세포 증식, 전신경화증, 간의 간경화증, 성인성 호흡곤란증후군, 특발성 심근병증, 홍반루푸스, 망막병증 (예를들어, 당뇨성 망막병증 또는 기타 망막병증), 맥락막 혈관신생 (예를들어, 황반 변성), 심근과형성, 생식기 계통 관련 장애, 예를들어 전립샘비대 및 난소낭, 폐섬유증, 자궁내막증, 섬유종증, 하마토마스 (harmatomas), 림판지오마토시스 (lymphangiomatosis), 사코이드증 및 데스모이드 종양을 포함한다.

평활근 세포 증식은 맥관계에서의 세포의 과증식, 예를들어 내막평활근 세포 과증식, 재협착 및 혈관 폐쇄, 특히 생물학적 또는 기계적으로 매개된 관 손상, 예를들어 혈관성형술과 관련된 손상 후의 협착증을 포함한다. 더욱이, 내막평활근 세포 과증식은 맥관아닌 평활근에서의 과증식, 예를들어 신장 간질성 섬유증 등을 지닌 환자의 신장에서의 담관 폐색, 천식을 지닌 환자에서의 폐의 기관지 기도를 포함한다.

비암성 증식 장애는 또한 피부에서의 세포의 과증식, 예를들어 건선 및 이의 변형된 임상적 형태인 라이터 증후군, 모공성 홍색비강진, 및 각질화의 과증식 변이 장애 (예를들어, 광선각화증, 노인성 각화증), 공피증 등을 포함한다.

한 바람직한 구체예에서, 증식 장애는 암이다. 본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 암은 인간 육종 및 암종, 예를들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피암종, 림프관육종, 림프관내피암종, 활막종, 중피종, 유잉육종, 평활근육종, 횡문근 육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포암, 선암종, 한선암, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성암종, 기관지암, 신세포암, 간암, 담관암, 융모막암종, 정상피종, 태생암, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포폐암종, 방광 암종, 상피성 암종, 교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종; 백혈병, 예를들어 급성 림프구성 백혈병 및 급성 골수구성 백혈병 (골수모구, 전골수구성, 골수 단핵세포성, 단핵세포성 및 적백혈병); 만성 백혈병 (만성 골수구성 (과립구) 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병); 및 진성다혈구증, 림프종 (호지킨병 및 비-호지킨병), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 중쇄병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

백혈병의 다른 예는 급성 및/또는 만성 백혈병, 예를들어 림프구성 백혈병 (예를들어, p388 (뮤린) 세포주에 의해 예증된 것), 거대 과립상 림프구성 백혈병, 및 림프모구성 백혈병; T-세포 백혈병, 예를들어 T-세포 백혈병 (예를들어, CEM, Jurkat, 및 HSB-2 (급성), YAC-1 (뮤린) 세포주에 의해 예증된 것), T-림프구성 백혈병, 및 T-림프모구성 백혈병; B 세포 백혈병 (예를들어, SB (급성) 세포주에 의해 예증된 것), 및 B-림프구성 백혈병; 혼합 세포 백혈병, 예를들어 B 및 T 세포 백혈병 및 B 및 T 림프구 백혈병; 골수성 백혈병, 예를들어 과립구 백혈병, 골수구성 백혈병 (예를들어, HL-60 (풋골수세포) 세포주에 의해 예증된 것), 및 골수 백혈병 (예를들어, K562 (만성) 세포주에 의해 예증된 것); 호중구성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단구성 백혈병 (예를들어, THP-1 (급성) 세포주에 의해 예증된 것); 골수 단구성 백혈병; 내겔리 유형 (Naegeli-type) 골수성 백혈병; 및 비림프구성 백혈병 백혈병을 포함한다. 백혈병의 기타 예는 문헌[Chapter 60 of The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed., Williams & Williams (1992) and Section 36 of Holland Frie Cancer Medicine 5th Ed., Bast et al. Eds., B.C. Decker Inc. (2000)]에 기재되어 있다. 상기 참고 문헌의 전체 교시내용은 본원에 참조로서 포함된다.

한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈액암 (예를들어, 호지킨병, 비호지킨림프종, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 및 다발성 골수종)을 지니는 피검체를 치료하는데 특히 유효한 것으로 생각된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고형암을 치료하는데 특히 유용한 것으로 생각된다.

한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암이 "다제 내성 (multi-drug resistant)"이 된 피검체를 치료하는데 특히 유효하다. 처음에 항암제에 반응했던 암은 암을 지닌 피검체에 치료에 항암제가 더 이상 유효하지 않는 경우에 항암제에 대해 내성을 지니게 된다. 예를들어, 다수의 종양은 처음에는 크기가 감소하거나 소실됨으로써 항암제를 이용한 치료에 반응할 것이나, 항암제에 대한 내성이 발달할 것이다. 약물 내성 종양은 항암제의 투여량을 증가하여 투여하더라도, 외관상 소실된 후에 성장 및/또는 재형성의 회귀를 특징으로 한다. 2개 이상의 항암제에 대해 내성이 발달된 암을 "다제 내성"이라고 한다. 예를들어, 암은 3개 이상의 항암제, 종종 5개 이상의 항암제, 때때로 10개 이상의 항암제에 대해 내성이 되곤 한다.

"유효량"은 화합물이 피검체에 투여되는 경우 이로운 결과가 달성되는 화합물의 양, 또는 대안적으로 생체내 또는 시험관내에서 요망되는 활성을 지니는 화하물의 양이다. 증식 장애의 경우에서, 이로운 임상적 결과는 치료의 부재하와 비교시 질병 또는 장애와 관련된 증상의 범위 또는 중증도의 감소 및/또는 피검체의 생존 수명 및/또는 생존의 질의 증가를 포함한다. 예를들어, 암을 지닌 피검체에서, "이로운 임상적 결과"는 치료의 부재시와 비교하여 종양 크기의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 전이의 감소, 암과 관련된 증상의 중증도의 감소 및/또는 피검체의 수명의 증가를 포함한다. 피검체에 투여되는 정확한 양은 질병 또는 질환의 유형 및 중증도와 피검체의 특징, 예를들어 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약에 대한 내성에 좌우될 것이다. 이는 또한 증식성 장애의 정도, 중증도 및 유형에 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 화합물의 유효량은 통상적으로 하루당 약 1 mg/mm² 내지 하루당 약 10 grams/mm², 바람직하게는 하루당 10 mg/mm² 내지 약 1 gram/mm²의 범위이다.

한 양태에서, 본 발명의 화합물은 "신생맥관구조"에서의 혈류를 차단하거나, 폐쇄시키거나, 달리 중단시키는데 유효하다. 한 양태에서, 본 발명은 암; 감염성 질환; 자가 면역 장애; 양성 종양, 예를들어 혈관종, 청신경종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종; 죽상 판 (artheroscleric plaque); 안구 혈관형성병, 예를들어, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 황반부 변성, 각막 이식편 거절, 혈관 신생 녹내장, 수정체후부섬유증식증, 피부조홍, 망막모세포종, 지속적 증식성 유리체 증후군, 맥락막 신생 혈관 형성, 안구의 포도막염 및 익상편 (비정상적인 혈관 발육); 류머티스관절염; 건선; 사마귀; 알레르기성 피부염; 수포 형성 질환; 카포시 육종; 후발성 창상치유; 자궁 내막증; 자궁출혈; 난소낭; 난소 과다자극; 혈관형성; 육아조직; 비후성 반흔(켈로이드); 골절 불유합; 피부경화증; 트라코마; 맥관 접착; 맥관 기형; 디죠지 증후군; HHT; 이식 동맥병증; 재협착; 비만; 심근 맥관형성; 관상 혈관 측지; 대뇌 측지; 동정맥 기형; 허혈지 맥관형성; 원발성 폐고혈압; 천식; 비폴립; 염증성 장질환; 치주질환; 복수; 복막의 접착; 오슬러-웨버 증후군; 판 신생 혈관 형성; 말초혈관확장증; 혈우병환자 관절; 활막염; 골수염; 골증식체 생성; 맥관 섬유종; 섬유근성 형성장애; 창상 육아조직; 크론병, 및 죽상 동맥 경화증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 신생 혈관 ("신생맥관구조")의 성장을 수반하는 질병의 신규한 치료법을 제공한다.

관 표적화는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를들어 본원의 실시예 11에 기술된 방법에 의해 입증될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성질체, 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상 이성질체, 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 포함하는 본원에 도시된 화학 구조는 모든 상응하는 화합물의 거울상 이성질체 및 입체이성질체, 즉 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를들어, 기하적으로 순수하거나, 거울상적으로 순수하거나, 부분입체적으로 순수한 형태), 및 거울상 이성질체 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물 및 기하 이성질체 혼합물 둘 모두를 포함한다. 몇몇 경우, 하나의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체는 다른 것에 비해 우수한 활성 또는 개선된 독성 또는 동역학 프로파일을 지닐 것이다. 이 경우, 예를들어 본 발명의 화합물의 상기 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 기하 이성질체가 바람직하다.

본원에서 사용되는 "실질적으로" 화합물을 포함하는 조성물은 상기 조성물이 약 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 95중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상의 화합물을 함유하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 화합물이 "실질적으로 결여된" 조성물은 상기 조성물이 약 20중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 3중량% 이하의 화합물을 함유하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 "실질적으로 완전한" 반응물은 상기 반응물이 약 80중량% 이상의 요망되는 생성물, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 이상의 요망되는 생성물, 더욱 더 바람직하게는 약 95중량% 이상의 요망되는 생성물, 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상의 요망되는 생성물을 함유하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 라세미 혼합물은 분자 내의 모든 키랄 중심에 관하여 약 50%의 하나의 거울상 이성질체 및 약 50%의 상응하는 거울상 이성질체가 존재하는 것을 의미한다. 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 내지 (Ⅹ), (ⅠA) 내지 (ⅩA), (ⅠB) 내지 (ⅩB), 또는 표 1중 어느 하나의 화합물의 모든 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물, 거울상 이성질체적으로 우세한 화합물, 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물, 부분입체 이성질체적으로 우세한 화합물, 및 라세미 혼합물을 포함한다.

거울상 이성질체 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물은 널리 공지된 방법, 예를들어 키랄-상 기체 크로마토그래피, 키랄-상 고성능 액체 크로마토그래피, 키랄 염 착물로서 화합물의 결정화, 또는 키랄 용매중에서의 화합물의 결정화에 의해 이들의 성분을 이루는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분해될 수 있다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 또한 널리 공지된 비대칭 합성 방법에 의해 부분입체 이성질체적으로 순수한 중간체 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 중간체, 시약, 및 촉매로부터 수득될 수 있다.

환자, 예를들어 가축용 또는 가축의 개량용의 비인간 동물, 또는 임상적으로 사용하기 위해 인간에게 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 통상적으로 분리된 형태 또는 약학적 조성물 내에 분리된 형태로 투여된다. 본원에서 사용되는 "분리된"은 본 발명의 화합물이 (a) 천연 공급원, 예를들어 식물 도는 세포, 바람직하게는 박테리아 배양물, 또는 (b) 합성 유기 화합 반응 혼합물의 기타 성분으로부터 분리되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 통상적인 기술을 통해, 본 발명의 화합물이 정제된다. 본원에서 사용되는 "정제된다"는 분리시에 분리물이 분리물의 중량을 기준으로 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상의 본 발명의 단일 화합물을 함유하는 것을 의미한다.

안정적인 구조를 발생시키는 화합물의 선택 및 치환기의 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당업자에게 명백할 것이고, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.

본 발명은 하기의 상세한 설명 및 예시적 실시예를 참조로 하여 더욱 완전하게 이해될 수 있고, 이는 본 발명의 비제한적인 구체예를 예증하기 위한 것이다.

특정 구체예

본 발명은 암과 같은 증식성 장애를 치료하거나 예방하는데 특히 유용하고 튜불린 중합을 억제하는데 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈관 표적 작용제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이며, 신혈관구조에서 혈류를 차단하고, 방해하고 그렇지 않다면 분열한다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물(clathrate), 및 포로드러그에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

R_a 또는 R_b 중 하나는 H이고 다른 것은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R₂는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 디페닐, 치환되거나 치환되지 않은 4-피리디닐-페닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 및 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서,

Rc 또는 Rd 중 하나는 H이고, 다른 하나는

또는

R₁₈, R₁₉, R₂₂, 및 R₂₃ 각각은 독립적으로 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

p는 1 또는 2이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 및 프로드러그에 관한 것이다.

(III)

상기 식에서,

R_e 또는 R_f 중 하나는 -H 이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R₂는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 디페닐, 치환되거나 치환되지 않은 4-피리디닐-페닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피롤릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서,

R_g 또는 R_h 중 하나는 -H이고 다른 하나는

(i)

또는

중 하나에 의해 나타내어지는 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐; 또는

(ii) 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;

R₄, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, 및 R23은 화학식(II)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

상기 식에서,

R_i 또는 R_j 중 하나는 -H 이고 다른 하나는

에 나타내어지며, X₁ 및 X₂ 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 각각, 독립적으로, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₂는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 화학식(II)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

상기 식에서,

R_k 또는 R₁ 중 하나는 -H 이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며, 점선은 결합이 단일 결합 또는 이중 결합임을 나타내며;

X₃ 및 X₄ 는 각각, 독립적으로, CH, N, CH₂, NR₁₆, O, 또는 S이며;

X₅ 및 X₆ 는 각각, 독립적으로, CR₂₉ 또는 N이고;

R₁₅ 는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R7, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₁₆ 는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, -C(O)R이고, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 또는 아랄킬이고;

R₂₉는 각 발생에 대해 독립적으로 H 또는 치환체이며;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₇, 및 p는 화학식(II)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

상기 식에서,

R_m 또는 R_n 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R₄, R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀는 화학식(II)에서 정의된 바와 같고;

X₁ 및 X₂는 화학식(V)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VIII)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서,

R_o 또는 R_p 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R₄, R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃은 화학식(II)에서 정의된 바와 같고;

X₁ 및 X₂는 화학식(V)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

R_q 또는 R_r 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어진다.

R₄는 화학식(II)에서 정의된 바와 같고;

R1₅ 및 R2₉는 화학식(VI)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_s 또는 R_t 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 정의되며;

R₄는 화학식(II)에서 정의된 바와 같고;

R₁₅, R₁₆, 및 R₂₉는 화학식(VI)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IA)의 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R^x는 (R^aa)_m, -R^aa-C(O)(CH₂)_nC(O)OH, -C(O)(CH₂)_nC(O)OH, -C(O)YR^z, -C(O)NH-R^aa, 또는 (R^aa)_qC(O)(Y1)이고;

R^y 는 -H 또는 저급 알킬이며;

R^w 는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이고;

R₇는 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

R^aa 는 아미노산 잔기 또는 아미노산 잔기 유사체이고;

Y는 CH₂, O, 또는 NH이며;

R^z 는 Alk-NH₂, Alk-C(O)OH, Het, 또는 Y₁이고;

Alk은 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌이며;

Het는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬이고;

Y₁는 60,000 돌턴 미만 분자량을 가진 물 용해성 폴리머이며;

n은 1, 2, 3, 또는 4이고;

m은 1 내지 10의 정수이고;

q는 0 또는 1이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

상기 식에서,

R_c 또는 R_d 중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,

또는

에 의해 나타내어지는 치환되지 않는 페닐, 치환된 페닐이며;

R₁₈, R₁₉, R₂₂, 및 R₂₃은 각각, 독립적으로, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₂₀는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)PR7, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이며;

R₂₁는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₇ 및 R₈는, 각 발생에 대해, 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

R₁₀ 및 R₁₁는, 각 발생에 대해, 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이고; 또는 R₁₀ 및 R₁₁, 이들에 부착되는 질소와 함께 주어지며, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하고;

R₁₇, 각 발생에 대해, 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

p는 1 또는 2이고;

R_x, R_y, 및 R_w은 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 (IIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_e 또는 R_f 중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;

R_x, R_y, 및 R_w 는 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IVA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_g 또는 R_h 중 하나는 -H이고 다른 하나는

i)

또는

에 의해 나타내어지는 치환되지 않은 페닐 또는 치환된 페닐; 또는

ii) 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸피리다진일로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고:

R₇ 및 R₈, 각 발생에 대해, 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

R₁₀ 및 R₁₁, 각 발생에 대해, 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬; 또는 R₁₀ 및 R₁₁, 이들에 부착되는 질소와 함께 주어지며, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성가고;

R₁₈, R₁₉, R₂₂, 및 R₂₃은 화학식(IIA)을 위해 정의된 바와 같으며;

p는 1 또는 2이고;

R_x, R_y, 및 R_w 는 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

R_i 또는 R_j 중 하나는 -H이고 및 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂은 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄은 각각, 독립적으로, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이며;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 화학식(IIA)을 위해 정의된 바와 같고;

R_x, R_y, 및 R_w 은 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_k 또는 R_l 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;

X₃ 및 X₄는 각각, 독립적으로, CH, N, CH₂, NR₁₆, O, 또는 S이고;

X₅ 및 X₆ 은 각각, 독립적으로, CR₂₉ 또는 N이며;

R₁₅는 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클일, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₁₆는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, -C(O)R이며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 또는 아랄킬이고;

R₂₉, 각 발생에 대해, 독립적으로, H 또는 치환체이며;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₇, 및 p는 화학식(IIA)을 위해 정의된 바와 같고;

R_x, R_y, 및 R_w는 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

상기 식에서

R_m 또는 R_n 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂은 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀은 화학식(IIA)을 위해 정의된 바와 같고;

R_x, R_y, 및 R_w은 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(VIIIA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_o 또는 R_p 중 하나는 -H 이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂는 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃은 화학식(IIA)에서 정의된 바와 같고;

R_x, R_y, 및 R_w은 화학식(IA)에서 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IXA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_q 또는 R_r 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R₁₅ 및 R₁₉는 화학식(VIA)을 위해 정의된 바와 같고; 및

R_x, R_y, 및 R_w은 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(XA)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_s 또는 R_t 중 하나는 수소이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R₁₅, R₁₆, 및 R₂₉은 화학식(VIA)을 위해 정의된 바와 같고

R_x, R_y, 및 R_w은 화학식(IA)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 포접 화합물에 관한 것이다:

R_w은 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이며;

R₇은 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

Ra 또는 Rb 중 하나는 -H 및 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

Rc 또는 Rd 중 하나는 -H 이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴,

또는

에 의해 나타내어지는 치환되지 않은 페닐, 또는 치환된 페닐이며;

R₁₈, R₁₉, R₂₂, 및 R₂₃, 은 각각, 독립적으로, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR7, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₂₀은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이며;

R₂₁은 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이고;

R₇ 및 R₈은, 각 발생에 대해, 독립적으로, -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이고;

R₁₀ 및 R₁₁은, 각 발생에 대해, 독립적으로 -H, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬; 또는 R₁₀ 및 R₁₁, 이들에 부착되는 질소와 함께 주어지며, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴을 형성하며;

R₁₇은, 각 발생에 대해, 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬이며;

p는 1 또는 2이고;

R_w은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_w 은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IVB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_g 또는 R_h 중 하나는 -H이고 다른 하나는

i)

또는

ii) 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이속사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이소티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 피라졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 티아디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사디아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소크로마닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조푸라닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조이미다졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 1H-벤조트리아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인다졸일, 치환되거나 치환되지 않은 9H-퓨린일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리미디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피라진일, 치환되거나 치환되지 않은 피롤로피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다조피라진일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸핀다진일로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이며;

R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃은 화학식 (IIB)을 위해 정의된 바와 같다;

R_w은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같고;

p는 1 또는 2이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_i 또는 R_j 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂은 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R_w은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같고;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 화학식 (IIB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_k 또는 R_l 중 하나는 -H이고 다른 하나는 에 의해 나타내어지며;

점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

X₃ 및 X₄은 각각, 독립적으로, CH, N, CH₂, NR₁₆, O, 또는 S이며;

X₅ 및 X₆ 은 각각, 독립적으로, CR₂₉ 또는 N이고;

R₁₅은 H, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₁₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁이며;

R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₁₇, 및 p은 화학식 (IIB)을 위해 정의된 바와 같고;

R₁₆은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아랄킬, -C(O)R이며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 또는 아랄킬이고;

R_w은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같으며;

R₂₉은, 각 발생에 대해, 독립적으로, H 또는 치환체이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VIIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_m 또는 R_n 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂는 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R_w는 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같으며;

R₁₈, R₁₉, 및 R₂₀은 화학식 (IIB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (VIIIB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_o 또는 R_p 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

X₁ 및 X₂는 각각, 독립적으로, CH 또는 N이고;

R_w는 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같으며;

R₂₁, R₂₂, 및 R₂₃는 화학식 (IIB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (IXB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_q 또는 R_r 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R_w는 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같고; 및

R₁₅ 및 R₁₉은 화학식 (VIB)을 위해 정의된 바와 같다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (XB)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다:

R_s 또는 R_t 중 하나는 -H이고 다른 하나는

에 의해 나타내어지며;

R_w은 화학식 (IB)을 위해 정의된 바와 같고;

R₁₅, R₁₆, 및 R₂₉은 화학식 (VIB)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체에에서, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Ra 또는 Rb 중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 페닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 페닐 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R1₀, R1₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 페닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, 13 SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 페닐 기는 1 내지 3개의 치환체로부터 치환된다. 더욱 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 페닐 기는 3개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (IA), (IB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Ra 또는 Rb 중 하나는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예에의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR7, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는 Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 3개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Ra 또는 Rb 중 하는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR7, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 1 내지 3개의 치환체로부터 치환된다. 더욱 바람직하게는 Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Ra 또는 Rb은 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 치환되지 않는다. 본 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR7, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 본 구체예의 또 다른 측면에서, Ra 또는 Rb의 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 1 내지 3 개의 치환체로부터 치환된다. 더욱 바람직하게는, Ra 또는 Rb에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, (II), (IIA), 또는 (IIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Rc 또는 Rd는 -H 이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, -Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR7, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p은 상기 정의된 바와 같다.이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 나타내어지는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 3개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IIA), 또는 (IIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Rc 또는 Rd는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로부터 치환된다. 바람직하게는, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는 Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IIA), 또는 (IIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Rc 또는 Rd는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR7, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는 Rc 또는 Rd에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 1 개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (III), (IIIA), 또는 (IIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_e 또는 R_f은 -H이고 다른 것은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 페닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 페닐 기기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 다섯 개의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 페닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 다섯개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 페닐 기는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 페닐 기는 3 개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (III), (IIIA), 또는 (IIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_e 또는 R_f는 수소이고 다른 것은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체이며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R^e 또는 R^f에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 하나 내지 세 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 3 개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (III), (IIIA), 또는 (IIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_e 또는 R_f은 -H이고 다른 것은 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R.sub.e 또는 R.sub.f에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서, R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (III), (IIIA), 또는 (IIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_e 또는 R_f는 -H이고 다른 것은 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_e 또는 R_f 에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR7, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_e 또는 R_f에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IV), (IVA), 또는 (IVB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_g 또는 R_h는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR7, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pN₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 1 내지 3개의 치환체로부터 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 3개의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IV), (IVA), 또는 (IVB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R.sub.g 또는 R.sub.h는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, R.sub.g 또는 R.sub.h에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₈C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R.sub.g 또는 R.sub.h에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 벤조[1,3]디옥솔릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IV), (IVA), 또는 (IVB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_g 또는 R_h는 -H이고 다른 하나는 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴이다. 이 구체예의 한 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테르아랄킬, 시아노, 니트로, 구아나디노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -OR₇, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₇, -C(O)OR₇, -OC(O)R₇, -C(O)NR₁₀R₁₁, -NR8C(O)R₇, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, -SR₇, -S(O)_pR₇, -OS(O)_pR₇, -S(O)_pOR₇, -NR₈S(O)_pR₇, 또는 -S(O)_pNR₁₀R₁₁로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 하나 내지 세 개의 치환체로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R_g 또는 R_h에 의해 나타내어지는 1H-인돌릴 기는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (III), 또는 (V)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₂는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R2에 의해 나타내어지는 페닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R2에 의해 나타내어지는 페닐 기는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 치환되며, 여기서

p는 상기 정의된 바와 같고;

R₂₄ 및 R₂₇는, 각 발생에 대해 독립적으로, H, 알킬, 또는 사이클로알킬이며;

R₂₅ 및 R₂₆는, 각 발생에 대해 독립적으로, H, 알킬, 또는 사이클로알킬; 또는 R₂₅ 및 R₂₆는 이들에 부착되는 질소와 함께, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고;

R₂₈는 각 발생에 대해 알킬 또는 사이클로알킬이다.

이 구체예의 한 측면에서, R₂에 의해 나타내어지는 페닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로부터 치환된다. 이 구체예의 한 측면에서, R₂로에 의해 나타내어지는 페닐 기는 2개의 치환체로 치환된다. 한 측면에서, 페닐은 하나의 아미노 기 및 하나의 알콕시 기로 치환된다. 이 구체예의 한 측면에서, R₂에 의해 나타내어지는 페닐은 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (Ill), 또는 (V)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₂는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R2에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R2에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR24, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 한 측면에서, R₂에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R2에 의해 나타내어지는 피리디닐은 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (I), (III), 또는 (V)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₂는 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 디페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R₂는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R₂는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 한 측면에서, R₂는 1 내지 3개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R₂는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 페닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 페닐 기는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR2₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR27)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 기로 치환되며, 여기서 R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ 및 p는 상기 정의된 바와 같다. R₄에 의해 나타내어지는 페닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 이 구체예의 한 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 페닐 기는 2 개의 치환체로 치환된다. 한 측면에서, 페닐은 하나의 아미노 기 및 하나의 알콕시 기로 치환된다. 한 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 페닐는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 한 측면에서, R₄에 의해 나타내어지는 피리디닐 기는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R₄에 의해 나타내어지는 피리디닐은 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), 또는 (X)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₄는 치환되거나 치환되지 않은 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 치환되거나 치환되지 않은 디페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐-페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 1H-인돌릴, 치환되거나 치환되지 않은 옥사졸릴, 치환되거나 치환되지 않은 벤조[1,3]디옥솔릴, 치환되거나 치환되지 않은 피리다진일, 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤조푸라닐이다. 이 구체예의 한 측면에서, R₄는 치환되지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R₄는 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 옥사졸릴, 1H-테트라졸일, 1-메틸-1H-테트라졸일, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR27)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환되며, 여기서 R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ 및 p는 상기 정의된 바와 같다. 이 구체예의 한 측면에서, R4는 1 내지 3 개의 치환체로 치환된다. 바람직하게는, R4는 하나의 치환체로 치환된다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (V), (VA), 또는 (VB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₁₂, R₁₃, 및 R₁₄는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이다. 이 구체예의 한 측면에서, R₁₂, R₁₃, 및 R1₄ 각각, 독립적으로, 알콕시이다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, R₁₂, R₁₃, 및 R₁₄는 각각 메톡시이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (V), (VA), (VB), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA), 또는 (VIIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1 및 X2는 CH이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (V), (VA), (VB), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA), 또는 (VIIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1 및 X2는 N이다.

몇몇 구체예에서, (V), (VA), (VB), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA), 또는 (VIIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1는 N이고 X2는 CH이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (V), (VA), (VB), (VII), (VIIA), (VIIB), (VIII), (VIIIA), 또는 (VIIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1는 CH이고 X2는 N이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VI), (VIA), 또는 (VIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X₃ 및 X₄는 O이고 X₅ 및 X₆는 CH이다. 이 구체예의 한 측면에서, X₃ 및 X₄는 O이고; X₅ 및 X₆는 CH이며; R₁₅는 알콕시, 예를 들어 메톡시이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VI), (VIA), 또는 (VIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X₃는 CH이고; X4는 NR₁₆이며; X₅ 및 X₆는 CH이다. 이 구체예의 한 측면에서, X₃는 CH이고; X₄는 NR₁₆이며; X₅ 및 X₆는 CH이고; R₁₆는 H이다. 이 구체예의 한 측면에서, X₃는 CH이며; X4는 NR₁₆이고; X₅ 및 X₆는 CH이며; R₁₆는 저급 알킬이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VI), (VIA), (VIB), (IX), (IXA), (IXB), (X), (XA), 또는 (XB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₁₅는 H, 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂이며; 여기서 R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IX), (IXA), (IXB), (X), (XA) 또는 (XB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₁₅는 H, 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR24C(O)R27, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂이고; 및 R₂₉는, 각 발생에 대해, 독립적으로, H, 알콕시, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -OR₂₄, -SR₂₄, -C(O)R₂₄, -C(O)OR₂₄, -OC(O)R₂₄, -C(O)NR₂₅R₂₆, -NR₂₄C(O)R₂₇, -NR₂₄C(O)OR₂₇, -OC(O)NR₂₅R₂₆, 구아니디노, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, -NR₂₄S(O)_pR₂₈, -S(O)_pR₂₈, -S(O)_pOR₂₇, -OS(O)_pR₂₈, -OS(O)_pOR₂₇, -OP(O)(OR₂₇)₂, 또는 -SP(O)(OR₂₇)₂이며; 여기서 R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈, 및 p는 상기 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VII), (VIIA), 또는 (VIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₁₈ 및 R₁₉는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실; 및 R₂₀ 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며; 여기서 R₇는 상기 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IIA) 또는 (IIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Rc 또는 Rd는 -H이고 다른 것은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 치환된 페닐이다:

R₁₈ 및 R₁₉는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이고;

R₂₀은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며; 여기서 R₇는 상기 정의된 바와 같고 "}"은 이속사졸 고리에 페닐 고리의 부착지점을 나타낸다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IV), (IVA), 또는 (IVB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R.sub.g 또는 R.sub.h는 -H이고 다른 것은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 치환된 페닐이다:

R₁₈ 및 R₁₉는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이고; R20는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며; 여기서 R₇는 상기 정의된 바와 같고 "}"는 이속사졸 고리에 페닐 고리의 부착 지점을 나타낸다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VIII), (VIIIA), 또는 (VIIIB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R₂₂ 및 R₂₃는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이고; R₂₁는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며, 여기서 R7은 상기 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (II), (IIA), 또는 (IIB)에 의해 나타내는 화합물에서, Rc 또는 Rd는 -H이고 다른 것은 하기 화학식에 의해 나타내어지는 치환된 페닐이다:

R₂₂ 및 R₂₃는 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이며; R₂₁는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며, 여기서 R₇는 상기 정의된 바와 같고 "}"는 페닐 기의 이속사졸 고리에의 부착 지점을 나타낸다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IV), (IVA), 또는 (IVB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_g 또는 R_h는 -H이고 다른 하나는 하기 화학식에 의해 나타내어지는 치환된 페닐이다:

R₂₂ 및 R₂₃은 각각, 독립적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 알킬 에스테르, 또는 하이드록실이고; R21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -OP(O)(OR₇)₂, -SP(O)(OR₇)₂, 니트로, 또는 알킬 에스테르이며, 여기서 R₇는 상기 정의된 바와 같고 "}"는 페닐 고리의 이속사졸 고리에의 부착 지점을 나타낸다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 R^aa, -C(O)YR^z, 또는 -C(O)NH-R^aa이다. 한 측면에서, R^x는 R^aa이다. 또 다른 측면에서, R^x는 C(O)YR^z이다. R^aa, R^z, 및 Y는 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R_x는 (R_aa)_m이다. 한 측면에서, m은 3이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 R^aa이고 R^aa는 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, R.sup.aa는 글리신, 세린, 알라닌, 페닐알라닌, 류신, 또는 메티오닌이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 R^aa이고 R^aa는 D-아미노산 잔기 또는 D-아미노산 잔기 유사체이다. 한 측면에서, R^aa는 D-알라닌, D-발린, D-류신, D-이소류신, D-세린, D-트레오닌, D-시스테인, D-메티오닌, D-페닐알라닌, D-티로신, D-트리프토판, D-아스파르트산, D-아스파라긴, D-글루탐산, D-글루타민, D-아르기닌, D-히스티딘, D-리신, 또는 D-프롤린이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIII IA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 R^aa이고 R^aa는 L-아미노산 잔기 또는 L-아미노산 잔기 유사체이다. 한 측면에서, R^aa는 L-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-세린, L-트레오닌, L-시스테인, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-티로신, L-트리프토판, L-아스파르트산, L-아스파라긴, L-글루탐산, L-글루타민, L-아르기닌, L-히스티딘, L-리신, 또는 L-프롤린이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 R^aa이고 R^y는 -H이며, 여기서 R^aa는 화학식 (IA)를 위해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, R^aa는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트리프토판, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 또는 프롤린이다. 또 다른 측면에서, R^aa는 글리신, 세린, 알라닌, 페닐알라닌, 류신, 또는 메티오닌이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^x는 -C(O)YR^z이고 Y 및 R^z는 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다. 한 측면에서, Y는 CH₂이다. 또 다른 측면에서, Y는 O이다. 또 다른 측면에서, Y는 NH이다. 한 측면에서, R^z는 Y₁이고 Y₁는 화학식 (IA)를 위해 정의된 바와 같다. 또 다른 측면에서, R^z는 Alk-NH2이다. 또 다른 측면에서, R^z는 Alk-C(O)OH이다. 또 다른 측면에서, R^z는 Het이다. Alk 및 Het은 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, m은 1, 2 또는 3이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Y₁는 PEG, HPMA 중합체-메타크릴롤일-Gly-Phe-Leu-Gly-에틸렌디아민, 또는 HPMA 중합체-메타크릴롤일-Gly-Phe-Leu-Gly-OH이다. 한 측면에서, Y1는 PEG이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^y는 -H이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^y는 저급 알킬이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Y1는 20,000 달탄 초과 분자량을 가진다. 한 측면에서, Y1는 40,000 달턴 미만의 분자량을 가지지만, 25,000 달턴 초과의 분자량을 가진다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Alk는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬렌이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA), (IIA), (IIIA), (IVA), (VA), (VIA), (VIIA), 또는 (VIIIA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, Het은 치환되거나 치환되지 않은 저급 헤테로알킬이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1 및 X2는 CH이고 R₁₂, R₁₃, 및 R₁₄는 각각 메톡시이다. 한 측면에서, R^x은 R^aa이다. 또 다른 측면에서, R^x는 (R^aa)_m이다. 또 다른 측면에서, R^x는 -R^aa-C(O)(CH₂)nC(O)OH이다. 또 다른 측면에서, R^x는 -C(O)(CH₂)_nC(O)OH이다. 또 다른 측면에서, R^x는 -C(O)YR^z이다. 또 다른 측면에서, R^x는 -C(O)NH-R^aa이다. 또 다른 측면에서, R^x는 -(R^aa)_qC(O)(Y₁)이다. R^aa, Y, R^z, Y1, m, n, 및 q는 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X₁ 및 X₂는 CH이고 R₁₂, R₁₃, 및 R₁₄는 각각 메톡시이다. 한 측면에서, R^x는 R^aa이고 R^w는 알콕시이다. 또 다른 측면에서, R^x는 R^aa이고 R^y은 -H이다. 또 다른 측면에서, R^x는 R^aa이고, R^w은 알콕시이며, R^y은 -H이다. 또 다른 측면에서, R^x은 R^aa이고, R^w은 알콕시이고, R^y은 -H이다. 또 다른 측면에서, R^x은 R^aa이고, R^w은 메톡시이고, R^y은 -H이다. R^aa은 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VA)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X₁ 및 X₂는 CH이고; R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄은 메톡시이며; R^j은 -H이고; R^w은 메톡시이며; R^y은 -H이고; R^x은 R^aa이다. R^aa은 화학식 (IA)을 위해 정의된 바와 같다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (VB)에 의해 나타내어지는 화합물에서, X1 및 X2은 CH이고; R₁₂, R₁₃, 및 R₁₄은 각각 메톡시이며; R^w은 알콕시이다. 한 측면에서, R^w은 메톡시이다.

몇몇 구체예에서, 화학식 (IA 또는 B), (IIA 또는 B), (IIIA 또는 B), (IVA 또는 B), (VA 또는 B), (VIA 또는 B), (VIIA 또는 B), (VIIIA 또는 B), (IXA 또는 B), 또는 (XA 또는 B)에 의해 나타내어지는 화합물에서, R^w은 알콕시이다. 한 측면에서, R^w은 메톡시이다.

화학식 (I), (IA), 또는 (IB)에 의해 나타내어지는 몇몇 구체예에서, R_a은 -H이다. 화학식 (I), (IA), 또는 (IB)에 의해 나타내어지는 몇몇 구체예에서에서, R_b은 -H이다. 화학식 (V), (VA), 또는 (VB)에 의해 나타내어지는 몇몇 구체예에서, R_i은 -H이다. 화학식 (V), (VA), 또는 (VB)에 의해 나타내어지는 몇몇 구체예에서, R^j은 -H이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은

4-(4-브로모-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(나프탈렌-2-일)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-페닐-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디-옥신-6-일)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐 )-5-(3,4,5-트리하이드록시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4'-메톡시-디페닐4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-카르복시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(옥사졸-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(1H-인돌-5-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-[1-이소프로필-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[3-(에틸-하이드록시-포스포릴록시)-4-메톡시-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-이소프로필-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,4-트리메톡시-피리딘-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,5-디메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,5-디아세톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-메틸-5-메톡시-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-에틸-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔4-일)-이속사졸;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시)-이속사졸;

4-[2-(에틸-하이드록시-포스포릴록시)-4-메톡시-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리다진4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-3-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 염산 염;

4-(3-메르캅토-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-포스포노설파닐-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아세틸아미노4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-, 염산 염;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-카르복시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-설폭시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(2-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-5-포스포노옥시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)이속사졸, 디소듐 염;

4-(2-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-포스포노옥시-4-메틸설파닐-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아미노-4-메틸설파닐-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(4-포스포노옥시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(4-1H-테트라졸-5-일-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리다진4-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(피리딘-3-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 염산 염;

4-(3-메르캅토-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-

이속사졸;

4-(3-포스포노설파닐-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 염산 염;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-카르복시-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-설폭시-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-5-포스포노옥시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]-디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(2-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸-;

4-(3-포스포노옥시-4-메틸설파닐-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아미노-4-메틸설파닐-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(4-포스포노옥시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(4-1H-테트라졸-5-일-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(3-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(N,N-디메틸아미노-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-이속사졸-, 염산 염;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-[3-(3-하이드록시-2S-아미노-프로피온아미도)-4-메톡시-페닐]-이속사졸, 염산 염;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(N,N-디메틸아미노)-페닐]-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐y이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐y이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(N,N-디메틸아미노)-페닐]-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-메틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-에톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-부톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-부틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-브로모-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-[4-(N,N,-디메틸아미노)-페닐]-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-Dimethy-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐y이속사졸-;

4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-5-(3,4,5-트리하이드록시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4'-메톡시-디페닐4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-카르복시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(옥사졸-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메틸-페닐)이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(1H-인돌-5-일)-5-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-[1-이소프로필-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이소프로필-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,4-트리메톡시-피리딘-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,5-디아세톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-메틸-5-메톡시-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(1-에틸-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(벤조[1,3]디옥솔4-일)-이속사졸;

4-(피리다진4-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-3-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 염산 염;

4-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 염산 염;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-아미노-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-5-포스포노옥시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(2-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-, 디소듐 염;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-포스포노옥시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐y이속사졸, 디소듐 염;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리다진4-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-메르캅토-4-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-5-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-5-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-메틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-에톡시-페닐y이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-에틸-페닐)이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-부톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-부틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-브로모-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-클로로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-플루오로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(4-니트로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-5-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸; 및

4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은

4-(4-브로모-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(나프탈렌-2-일)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-henyl)-이속사졸;

4-페닐-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-프로필-페닐y이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-3-(3,4,5-트리하이드록시-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4'-메톡시-디페닐4-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-카르복시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시카르보닐-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(옥사졸-2-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-이오도-페닐)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-N,N-디메틸아미노-페닐)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-4-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(퀴놀린-7-일)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-4-일)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(이소퀴놀린-7-일)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(1H-인돌-5-일)-3-(3,4,5-트리에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-[1-이소프로필-1H-인돌-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[3-(에틸-하이드록시-포스포릴록시)-4-메톡시-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-이소프로필-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리메톡시-피리딘-6-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐)-이속사졸-;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(3,5-디아세톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(1-메틸-5-메톡시-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(1-에틸-1H-인돌-7-일)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(벤조[1,3]디옥솔-4-일)-이속사졸;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시)-이속사졸;

4-[2-(에틸-하이드록시-포스포릴록시)-4-메톡시-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리다진4-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리딘-3-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 염산 염;

4-(3-메르캅토-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-포스포노설파닐-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 염산 염;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4, 5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐y이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-카르복시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-설폭시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(2-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-5-포스포노옥시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(2-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-, 디소듐 염;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-포스포노옥시-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아미노-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-;

4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 소듐 염;

4-(4-포스포노옥시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(4-1H-테트라졸-5-일-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸

4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(피리다진-4-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(피리미딘-5-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(피리딘-3-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 염산 염;

4-(3-메르캅토-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-포스포노설파닐-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-아세틸아미노-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 염산 염;

4-(2-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(2-메톡시-피리딘-5-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(5-메톡시-피리딘-2-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-카르복시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-메톡시카르보닐-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-설폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-5-포스포노옥시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]-디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(2-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(4-메틸설파닐-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3-포스포노옥시-4-메틸설파닐-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3-아미노-4-메틸설파닐-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(4-하이드록시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸, 소듐 염;

4-(4-포스포노옥시-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(4-1H-테트라졸-5-일-페닐)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐]-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(4-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-6-일)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(3-포스포노옥시-4-메톡시-페닐)-이속사졸, 디소듐 염;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(N,N-디메틸아미노-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(3-아미노-4-메톡시-페닐)-이속사졸-, 염산 염;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-[3-(3-하이드록시-2S-아미노-프로피온아미도)-4-메톡시-페닐]-이속사졸, 염산 염;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(N,N-디메틸아미노)-페닐]-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-에틸-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로폭시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-프로필-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-부틸-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-브로모-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-플루오로-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(4-니트로-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-[4-(N,N-디메틸아미노)-페닐]-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-메틸-페닐)-이속사졸

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-프로폭시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-프로필-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-부톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-부틸-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-브로모-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-클로로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-이속사졸

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-[4-(N,N,-디메틸아미노)-페닐]-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(3-하이드록시-4-메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3,4,5-테트라메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이속사졸;

4-(3,4-Dimethy-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-클로로-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-아미노-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸;

4-(4-메톡시-페닐)-3-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸; 및

4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-3-(4-브로모-페닐)-이속사졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)아세타미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-3-하이드록시-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이소xa-zol4-일)-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸4-일)-페닐)프로판아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)부탄아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-3-페닐 프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-4-메틸 펜탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-y]-페닐카르보모일)-2-메틸-프로필-암모늄 클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐

카르보모일)-2-메틸-부틸-암모늄 클로라이드;

2-하이드록시-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일-]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-(4-하이드록시-페닐)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

C-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-C-페닐-메틸-암모늄 클로라이드;

2-(1H-인돌-2-일)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-벤조푸란-2-일-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-카르복실-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-y-l]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-y-l]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

3-카르바모닐-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-카르바모닐-1-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}에틸-암모늄 클로라이드;

5-아미노-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-펜틸-암모늄 클로라이드;

4-구아니디노-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-부틸-암모늄 클로라이드;

N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}숙신암산;

4-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-부티르산;

2-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-(2-메톡시-에톡시)-N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-프로피온아미드;

3-(2-PEG)-N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일-]-페닐}-프로피온아미드;

N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-3-(2-메틸아미노-에틸아미노)-프로피온아미드;

3-PEG-N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모닐}-메틸)-프로피온아미드;

N-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-메틸)-숙신암산

{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐y이속사졸-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;

2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐카르바메이트-PEG;

3-아미노-N-[4-구아나디노-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모닐}-부틸카르바모닐)-메틸]-숙신암산;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)아세타미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-3-하이드록시-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)프로판아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)부탄아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-3-페닐 프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-4-메틸 펜탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일)-페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-프로필-암모늄 클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-부틸-암모늄 클로라이드;

2-하이드록시-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일-]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-(4-하이드록시-페닐)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

C-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-C-페닐-메틸-암모늄 클로라이드;

2-(1H-인돌-2-일)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-벤조푸란-2-일-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-카르복실-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일-]-페닐카르보모일)프로필-암모늄 클로라이드;

3-카르바모닐-1-2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-카르바모닐-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]페닐)-카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

5-아미노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-펜틸-암모늄 클로라이드;

4-구아니디노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-부틸-암모늄 클로라이드;

N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}숙신암산;

4-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-부티르산;

2-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-(2-메톡시-에톡시)-N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-프로피온아미드;

3-(2-PEG)-N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-프로피온아미드;

N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-3-(2-메틸아미노-에틸아미노)-프로피온아미드;

3-PEG-N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모닐}-메틸)-프로피온아미드;

N-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모일}-메틸)-숙신암산;

{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐}-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스테르;

2-메톡시-5-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐카르바메이트-PEG;

3-아미노-N-[4-구아나디노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르바모닐}-부틸카르바모닐)-메틸]-숙신암산;

3-아미노-N-[4-구아나디노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)이속사졸-4-일]-페닐카르바모닐)부틸카르바모닐)-메틸]-숙신암산;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸)4-일)-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

메틸-2-(2-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)아세테이트;

4-아미노-5-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-5-옥소펜타노산 하이드로클로라이드;

3-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

3-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드;

메틸-2-(2-(2-메톡시-5-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)아세테이트;

4-아미노-5-(2-메톡시-5-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-5-옥소펜타노산 하이드로클로라이드;

3-아미노-N-(2-메톡시-5-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드; 및

3-아미노-N-(2-메톡시-5-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그에 관한 것이다.

본원에 기재되어 있는 모든 특징, 특정 구체예 및 특정 치환체는 임의의 조합에 의해 통합될 수 있다. 이 명세서에 기재되어 있는 각 특징. 구체예 또는 치환체는 동일, 등가 또는 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징, 구체예 또는 치환체에 의해 대체될 수 있다. 화학적 화합물의 경우에, 본원에 기재되어 있는 임의의 화학적 화학식에서 변수을 위한 특정 값(예를 들어 본원에 기재되어 있는 예시적인 화합물에서 보여주는 값)은 안정한 구조를 야기하는 임의의 조합으로 통합될 수 있다. 추가로, 화학적 구조의 한 타입에서 치환체를 위한 특정 값(바람직하던지 아니던지)은 화학적 구조의 동일 또는 상이한 따라서, 다르게 표현하며 언급되지 않는다면, 기재되어 있는 각 특징, 구체예 또는 치환체는 등가 또는 유사한 특징, 구체예 또는 치환체의 유전적 시리즈의 단지 예이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그를 활성 성분으로서 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 운반체로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 암 또는 황반성 변성을 치료하거나 막는데 유용하다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB)의 임의의 하나에 의해 나타내는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량으로 세포와 접촉하는 것을 포함하는 세포 내 튜불린 중합을 억제하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 세포와 접촉하는 것을 포함하는 세포에 미세관 해중합을 증진시키기 위한 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 대상에 투여함을 포함하는 대상에서 미세관 해중합을 증진시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 대상에 증식성 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그의 유효량을 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 대상에 암을 티료하는 방법에 관한 것이다. 이 구체예의 한 측면에서, 방법은 다제 내성 암을 가진 대상을 치료하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 방법은 고체 종양을 가지는 대상을 치료하는 것을 포함한다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 방법은 혈액암을 가진 대상을 치료하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그 및 추가적 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 대상에 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 구체예의 한 측면에서, 추가적 치료제는 또 다른 항암제이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 신혈관구조에 혈류를 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 분열하는 방법에 관한 것으로 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그 및 추가 치료제의 유효량으로 신혈관주고에 접촉하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상에서 신혈관구조에 혈류를 차단, 방해 또는 그렇지 않다면 분열하는 방법에 관한 것으로, 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB) 중 임의의 하나에 의해 나타내어지는 화합물 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 또는 프로드러그 및 추가 치료제의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 예시적인 화합물

본 발명의 예시적인 화합물은 아래 표 1에 묘사되어 있다.

본 발명의 화합물을 만드는 방법

본 발명의 화합물은 실시예 1에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 문헌[Olivera, et al., J. Org . Chem . (2000), 65:6398-6411 ; Olivera, et al., Tetrahedron (2002), 58:3021-3037; Dominguez, et al., J. Org . Chem. (1996), 61:5435-5439; Olivera, et al., Tet . Let. (1999), 40:3479-3480; Khilya, et al. Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal (Russian Edition) (1990), 56(3);280-286]에 기재된 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다. 이들 참조문헌의 전체 내용은 본원에서 참조로 통합된다.

치료 및 예방 방법

한 가지 구체 예에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물, 또는 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하여, 세포에서의 튜뷸린 중합을 억제하는 방법을 제공한다. 튜뷸린 중합의 억제는 상기된 화합물에 대한 튜뷸린 중합 억제에 대한 IC₅₀을 측정하거나, 본원의 실시예 7 및 실시예 8에 기재된 방법을 이용함으로써 측정될 수 있다.

또 다른 구체 예에서, 본 발명은 증식성 질환, 예컨대, 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물, 또는 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 그러한 대상에서의 증식성 질환, 예컨대, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 환자는 치료 경험이 없거나, 통상의 치료에 반응하지 않거나 부분적으로 반응하는 환자일 수 있다.

또 다른 구체 예에서, 본 발명은 신생혈관에서의 혈류를 블로킹하거나, 폐색시키거나, 달리 차단시킴을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물, 또는 화학식(I) 내지 화학식(X), 화학식(IA) 내지 화학식(XA), 화학식(IB) 내지 화학식(XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 포접화합물 및 프로드러그중 한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 그러한 대상에서 신생혈관내의 혈류를 블로킹하거나, 폐색시키거나, 달리 차단시키는 방법을 제공한다.

증식성 질환의 경우에서 본 발명의 화합물에 의한 치료에 대한 반응성은 질환 또는 질병과 연관된 증상의 범위 또는 중증도의 감소 및/또는 치료되지 않은 대상과 비교한 대상의 수명 및/또는 삶의 질에서의 향상에 의해서 측정될 수 있다. 암의 경우에서의 본 발명의 화합물에 의한 치료에 대한 반응성은 종양 크기의 감소, 종양 성장 속도의 감소, 전이의 감소, 암과 연관된 증상의 중증도의 감소 및 치료되지 않은 대상과 비교한 대상의 수명의 증가에 의해서 측정될 수 있다.

병합치료

본 발명은 또한 증식성 질환, 예컨대, 암, 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상에게 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 그 밖의 치료제(예, 증식성 질환, 예컨대, 암, 또는 증식성 질환과 연관된 하나 이상의 증상의 예방, 치료 또는 완화시키는데 현재 사용되거나, 사용되어 왔거나, 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용을 위해서 개발중인 하나 이상의 예방제 또는 치료제)를 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 병합 치료를 위한 예방제 또는 치료제는 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 특정의 구체 예에서, 본 발명의 병합 치료제는 하나 이상의 화합물 및 이 화합물(예, 튜뷸린 중합을 억제하는 치료제)과 동일한 작용 메카니즘을 지니는 하나 이상의 그 밖의 치료제(예, 또 다른 예방제 또는 치료제)를 포함한다. 또 다른 특정 구체 예에서, 본 발명의 병합 치료제는 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 이러한 화합물과는 상이한 작용 메카니즘을 지니는 하나 이상의 다른 치료제(예, 또 다른 예방제 또는 치료제)를 포함한다. 특정의 구체 예에서, 본 발명의 병합 치료제는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 함께 작용하여 추가의 효과 또는 상승 효과를 나타냄으로써 본 발명의 화합물의 예방 효과 또는 치료 효과를 개선시킨다. 특정의 구체 예에서, 본 발명의 병합 치료제는 치료제(예, 예방제 또는 치료제)와 연관된 부작용을 감소시킨다. 특정의 구체 예에서, 본 발명의 병합 치료제는 하나 이상의 치료제의 효과적인 용량을 감소시킨다.

병합 치료를 위한 예방제 또는 치료제는 대상, 바람직하게는 사람 대상에게, 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 또 다른 구체 예에서, 병합 치료를 위한 예방제 또는 치료제는 별도의 약제학적 조성물로 대상에게 동시에 투여될 수 있다. 예방제 또는 치료제는 동일하거나 상이한 투여경로에 의해서 대상자에게 투여될 수 있다.

특정의 구체 예에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 대상자, 바람직하게는 사람에게 투여되어 증식성 질환, 예컨대, 암, 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 완화시킨다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 그 밖의 작용제(예, 증식성 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료 또는 완화시키는데 현재 사용되거나, 사용되어 왔거나, 유용한 것으로 공지된 예방제 또는 치료제)를 포함할 수 있다.

본 발명은 증식성 질환, 예컨대, 암, 또는 이의 하나 이상의 증상에 대한 기존의 작용제 치료에 내성인 대상자에게서 그러한 증식성 질환을 예방, 관리, 치료, 또는 완화시키는 방법으로서, 그러한 대상자에게 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물의 용량 및 유효량의 하나 이상의 치료제(예, 증식성 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 완화시키기에 유용한 하나 이상의 예방제 또는 치료제)의 용량을 투여함을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 어떠한 다른 치료제(들)과 함께 그 밖의 치료제에 대해서 내성인 것으로 입증되고 이들 치료에 더 이상 효과가 없는 환자에게 투여함으로써 증식성 질환 또는 이의 증상을 예방, 치료, 관리, 또는 완화시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물 및/또는 그 밖의 치료제는 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 어떠한 경로로 대상자에게 투여될 수 있다. 투여 경로의 예는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 비경구, 예, 정맥내, 피부내, 피하, 경구(예, 흡입), 비내, 경피(국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물과 병합되기에 유용한 작용제

본 발명의 화합물과 동시 투여될 수 있는 항암제는 미세관 형성을 강화시키고 안정화시킴으로써 작용하는 공지된 항암 약물인 "파클리탁셀(paclitaxel)"이라고도 일컬어지는 택솔™(Taxol™) 및 택솔™의 유도체, 예컨대, 택소테레™(Taxotere™)를 포함한다. 공통의 구조 특징으로서 기초 탁샌(taxane) 구조를 지니는 화합물이 또한 안정화된 미세관에 기인하여 G2-M 기에서의 세포를 포획하는 능력을 지니는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 병용되어 암을 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 그 밖의 항암제는 아트리마이신(Adriamycin), 닥티노마이신(Dactinomycin), 블레오마이신(Bleomycin), 빈블라스틴(Vinblastine), 시스플라틴(Cisplatin), 아시비신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 하이드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암보마이신(ambomycin); 아메탄트론 아세테이트(ametantrone acetate); 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 암사크린(amsacrine); 아나스트로졸(anastrozole); 안트라마이신(anthramycin); 아스파라기나제(asparaginase); 아스페를린(sperlin); 아자시티딘(azacitidine); 아제타파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 바티마스타트(batimastat); 벤조데파(benzodepa); 바이칼루타미드(bicalutamide); 비스안트렌 하이드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스나피드 디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate); 브레퀴나르 소듐(brequinar sodium); 브로피리민(bropirimine); 부설판(busulfan); 칵티노마이신(cactinomycin); 칼루스테론(calusterone); 카라세미드(caracemide); 카르베티메르(carbetimer); 카르보플라틴(carboplatin); 카르무스틴(carmustine); 카루비신 하이드로클라이드(carubicin hydrochloride); 카르젤레신(carzelesin); 세테핀골(cedefingol); 클로람부실(chlorambucil); 시롤레마이신(cirolemycin); 클라드리빈(cladribine); 크리스나톨 메실레이트(crisnatol mesylate); 시클로포스파미드; 시타라빈(cytarabine); 다카르바진(dacarbazine); 다우노루부비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 덱소르마플라틴(dexormaplatin); 데자구아닌(dezaguanine); 데자구아닌 메실레이트(dezaguanine mesylate); 디아지쿠온(diaziquone); 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 드롤록시펜(droloxifene); 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트(dromostanolone propionate); 다우조마이신(duazomycin); 에다트렉세이트(edatrexate); 에플로르니틴 하이드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 엘사미트루신(elsamitrucin); 엔로플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에르불로졸(erbulozole); 에소르비신 하이드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라무스틴(estramustine); 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린(etoprine); 파드로졸 하이드로클로라이드(fadrozole hydrochloride); 파자라빈(fazarabine); 펜레티니드(fenretinide); 플록수리딘(floxuridine); 플루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate); 플루오르우라실; 플루오로시타빈(flurocitabine); 포스퀴돈(fosquidone); 포스트리에신 소듐(fostriecin sodium); 겜시타빈(gemcitabine); 겜시타빈 하이드로클로라이드(gemcitabine hydrochloride); 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드(idarubicin hydrochloride); 이포스파미드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 인터루킨 II (재조합 인터루킨 II 또는 rIL2를 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-Ia; 인터페론 감파-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride); 란데오티드 아세테이트(lanreotide acetate); 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate); 리아로졸 하이드로클로라이드(liarozole hydrochloride); 로메트렉솔 소듐(lometrexol sodium); 로무스틴(lomustine); 로속산트론 하이드로클로라이드(losoxantrone hydrochloride); 마소프로콜(masoprocol); 마이탄신(maytansine); 메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate); 멜렌게스트롤 아세테이트(melengestrol acetate); 멜팔란; 메노가릴(menogaril); 메르캅토퓨린(mercaptopurine); 메토트렉세이트(methotrexate); 메토트렉세이트 소듐; 메토프린(metoprine); 메투레데파(meturedepa); 미틴도미드(mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신(mitomycin); 미토스페르(mitosper); 미토탄(mitotane); 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미코페놀산(mycophenolic acid); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); 오르마플라틴(ormaplatin); 옥시수란(oxisuran); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠리오마이신(peliomycin); 펜타무스틴(pentamustine); 페플로마이신 설페이트(peplomycin sulfate); 페르포스파미드(perfosfamide); 피포브로만(pipobroman); 피포설판(piposulfan); 피록산트론 하이드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플리카마이신(plicamycin); 플포메스탄(plomestane); 포르피메르 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니무스틴(prednimustine); 프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드(rogletimide); 사핀골(safingol); 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 스파르포세이트 소듐(sparfosate sodium); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피로게르마늄 하이드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스트렙토니그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 설포페누르(sulofenur); 탈리소마이신(talisomycin); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔록산트론 하이드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 템포르핀(temoporfin); 타니포시드(teniposide); 테록시론(teroxirone); 테스톨락톤(testolactone); 티아미프린(thiamiprine); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 티아조푸린(tiazofurin); 티라파자민(tirapazamine); 토레미펜 시트레이트(toremifene citrate); 트레스톨론 시트레이트(trestolone acetate); 트리시리빈 포스페이트(triciribine phosphate); 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트리프토렐린(triptorelin); 투블로졸 하이드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 우라실 머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 파프레오티드(vapreotide); 베르테포르핀(verteporfin); 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신(vindesine); 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트(vinepidine sulfate); 빈글리시네이트 설페이트(vinginlycinate sulfate); 빈류로신 설페이트(vinleurosine sulfate); 비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate); 빈로시딘 설페이트(vinrosidine sulfate); 빈졸리딘 설페이트(vinzolidine sulfate); 보로졸(vorozole); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 조루비신 하이드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함한다.

본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 그 밖의 항암 약물은 20-epi-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론(abiraterone); 아클라루비신(aclarubicin); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아도젤레신(adozelesin); 알데스류킨(aldesleukin); ALL-TK 길항제; 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 아나그렐리드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴리드(andrographolide); 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렉릭스(antalelix); 항-도르살라이징 모르포지네틱 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선암제; 항에스트로겐; 안티네오플라스틴(antineoplaston); 안티센스 올리고누클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아폽토시스 유전자 조절제(apoptosis gene modulators); 아폽토시스 조절제; 아퓨린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제(arginine deaminase); 아설라크린(asulacrine); 아타메스탄(atamestane); 아트리무스틴(atrimustine); 악시나스타틴 1(axinastatin 1) ; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체(baccatin III derivatives); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosporine); 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴(beta-alethine); 베타클라마이신 B(betaclamycin B); 베툴린산(betulinic acid); bFGF 억제제; 비칼루타미드(bicalutamide); 비산트렌(bisantrene); 비사지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나피드(bisnafide); 비스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 브레플레이트(breflate); 브로피리민(bropirimine); 부토티탄(budotitane); 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine); 칼시포트리올(calcipotriol); 칼포스틴 C(calphostin C); 캄프토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카나리폭스 IL-2(canarypox IL-2); 카페시타빈(capecitabine); 카르복사미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 카르틸라게 유도된 억제제(cartilage derived inhibitor); 카르젤레신(carzelesin); 카제인 키나아제 억제제(casein kinase inhibitors: ICOS); 카스타노스페르민(castanospermine); 세크로핀 B(cecropin B); 세트로렐릭스(cetrorelix); 클로를린(chlorlns); 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트(cicaprost); 시스-포르피린; 클라드리빈(cladribine); 클로미펜 유사체(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신 A(collismycin A); 콜리스마이신 B(collismycin B); 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4); 콤브레스타스타틴 유사체; 코나게닌(conagenin); 크람베스시딘 816(crambescidin 816); 크리스나톨(crisnatol); 크립토피신 8(cryptophycin 8); 크립토피신 A 유사체; 쿠라신 A(curacin A); 시클로펜타트라퀴논; 시플로플라탐(cycloplatam); 시페마이신(cypemycin); 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate); 시톨리틱 인자(cytolytic factor); 시토스타틴; 다클릭시맙(dacliximab); 데시타빈(decitabine); 데하이드로디뎀닌 B(dehydrodidemnin B); 데슬로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱시포스파미드(dexifosfamide); 덱스라족산(dexrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 디아지퀴온(diaziquone); 디뎀민 B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스페르민(diethylnorspermine); 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론(dolasetron); 독시플루리딘(doxifluridine); 드롤록시펜(droloxifene); 드로나비놀(dronabinol); 두오카르마이신 SA(duocarmycin SA); 에브셀렌(ebselen); 에코무스틴(ecomustine); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로맙(edrecolomab); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 에미테푸르(emitefur); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드라졸; 파자라빈(fazavine); 펜레티니드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 피나스테리드(finasteride); 플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤라스틴(flezelastine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스타탄(formestane); 포스트리에신(fostriecin); 포데무스틴(fotemustine); 가돌리늄 텍사피린(gadolinium texaphyrin); 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렉릭스(ganirelix); 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제(glutathione inhibitors); 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌 비스아세타미드; 히페리신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이다루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이미다조크리돈(imidazoacridones); 이미퀴모드(imiquimod); 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인퍼페론; 인터류킨; 이오벤구안(iobenguane); 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린 B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 자스플라키놀리드(jasplakinolide); 카할라이드 F(kahalalide F); 라멜라린-N 트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레오티드(lanreotide); 레이나마이신(leinamycin); 레노가스팀(lenograstim); 렌티난 설페이트(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 류케미아 억제 인자(leukemia inhibiting factor); 류코사이트 알파 인터페론(leukocyte alpha interferon); 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프롤렐린; 레바미솔; 리아로졸(liarozole); 선형 폴리아민 유사체; 친지성 디사카라이드 펩티드; 친지성 플라티눔 화합물; 리소클린아미드 7(lissoclinamide 7); 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메트렉솔(lometrexol); 로니다민(lonidamine); 로속산트론(losoxantrone); 로바스타틴(lovastatin); 록소리빈(loxoribine); 루르토테칸(lurtotecan); 루테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소필린(lysofylline); 라이틱 펩티드(lytic peptides); 메인탄신(maitansine); 만노스타틴 A(mannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 마트릴리신 억제제(matrilysin inhibitors); 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(matrix metalloproteinase inhibitors); 메노가릴(menogaril); 메르바론(merbarone); 메테렐린(meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토클로프라미드(metoclopramide); MIF 억제제; 미페프리스톤(mifepristone); 밀테포신(miltefosine); 미리모스팀(mirimostim); 미스매치된 이중 가닥 RNA: 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미토크산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클론성 항체, 사람 코리오닉 고나도트로핀(monoclonal antibody, human chorionic gonadotrophin); 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽 sk(monophosphoryl lipid A+myobacterium cell wall sk); 모피다몰(mopidamol); 다중 약물 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제인자 1-기재 치료제; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B(mycaperoxide B); 마이코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론(myriaporone); N-아세틸디날린(N-acetyldinaline); N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프테르핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리드론산(neridronic acid); 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase); 닐루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 니트릭 옥사이드 조절제(nitric oxide modulators); 니트록사이드 항산화제(nitroxide antioxidant); 니트룰린(nitrullyn); O6-벤질구아닌; 옥트레오디트(octreotide); 오키세논(okicenone); 올리고누클레오티드; 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 경구 시토킨 유도제; 오르마플라틴(ormaplatin); 오사테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 팔라우아민(palauamine); 팔미토일리족신(palmitoylrhizoxin); 팔미드론산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 판노미펜(panomifene); 파라박틴(parabactin); 파젤립틴(pazelliptine); 페가스파르가제(pegaspargase); 펠데신(peldesine); 펜토산 폴리설페이트 소듐(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 펜트로졸(pentrozole); 페르플루브론(perflubron); 페르포스파미드(perfosfamide); 페릴릴 알콜(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐(picibanil); 필로카르핀 하이드로클로라이드(pilocarpine hydrochloride); 피라루비신(pirarubicin); 피리트렉심(piritrexim); 플라세틴 A(placetin A); 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플라티눔 복합체; 플라티눔 화합물; 플라티눔-트리아민 복합체; 포르피메르 소듐(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레드니손(prednisone); 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나아제 C 억제제; 단백질 키나아제 C 억제제, 미크로알갈; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 누크레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화된 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨주게이트(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate); raf 길항제; 랄티트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); ras 파르네실 단백질 트랜스페라제 억제제 (ras farnesyl protein transferase inhibitors); ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴(retelliptine demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트(etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보자임; RII 레틴아미드(retinamide); 로글레티미드(rogletimide); 로히투킨(rohitukine); 로무르티드(romurtide); 로퀴니멕스(roquinimex); 루비기논 B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사핀골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사르코피톨 A(sarcophytol A); 사르그라모스팀(sargramostim); Sdi 1 의태체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1(senescence derived inhibitor 1); 센스 올리코누클레오티드(sense oligonucleotides); 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단쇄 항원-결합 단백질; 시조피란(sizofiran); 소부족산(sobuzoxane); 소듐 보로카프테이트(sodium borocaptate); 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소네르민(sonermin); 스파르포시산(sparfosic acid); 스피카마이신 D(spicamycin D); 스피로무스틴(spiromustine); 스플레노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴 1(spongistatin 1); 스쿠알라민(squalamine); 줄기세포 억제제; 줄기세포 분할 억제제; 스티피아민(stipiamide); 스트로멜리신 억제제(romelysin inhibitors); 설피노신(sulfinosine); 초활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); 스와인소닌(swainsonine); 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜 메티오디드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란 소듐(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라피릴륨(tellurapyrylium); 텔로머라제 억제제; 테모포르핀(temoporfin); 테모졸로미드(temozolomide); 테니포시드(teniposide); 테트라크로로테카옥시드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(trazomine); 탈리블라스틴(thaliblastine); 티오코랄린(thiocoraline); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 트롬보포이에틴 의태체; 티말파신(thymalfasin); 티모포이에틴 수용체 효능제(thymopoietin receptor agonist); 티모트리난(thymotrinan); 티로이드 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민(tirapazamine); 티타노센 바이클로라이드(titanocene bichloride); 톱센틴(topsentin); 토레미펜(toremifene); 토티포덴트 줄기세포 인자(totipotent stem cell factor); 번역 억제제; 트레티노인(tretinoin); 트리아세틸우리딘(triacetyluridine); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트리프토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 투로스테리드(turosteride); 티로신 키나아제 억제제; 티르포스틴(tyrphostins); UBC 억제제; 우베니멕스(ubenimex); 비뇨생식동-유도된 성장 억제 인자(urogenital sinus-derived growth inhibitory factor); 우로키나아제 수용체 길항제(urokinase receptor antagonists); 바프레오티드(vapreotide); 바리올린 B(variolin B); 벡터 시스템, 적혈구 유전자 치료제(vector system, erythrocyte gene therapy); 벨라레솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 비노렐빈(vinorelbine); 빈크살틴(vinxaltine); 비탁신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 질라스코르브(zilascorb); 및 지노스타틴 스티말라메르(zinostatin stimalamer)를 포함한다. 바람직한 항암 약물은 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 및 류코보린(leucovorin)이다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 화학치료제로는 알킬화제, 항대사제, 천연 생성물 또는 호르몬이 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 T-세포 악성종양을 치료 또는 예방하는데 유용한 알킬화제의 예로는 질소 머스터드 (예컨대, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로르암부실 등), 알킬 설포네이트 (예컨대, 부술판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트리아젠 (데카르바진 등)이 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 T-세포 악성종양을 치료 또는 예방하는데 유용한 항대사제의 예로는 폴산 유사체 (예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예컨대, 시타라빈), 푸린 유사체 (예컨대, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 T-세포 악성종양을 치료 또는 예방하는데 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드), 항생제 (예컨대, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소 (예컨대, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 개질제 (예컨대, 인터페론 알파)가 있으나 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 알킬화제의 예로는 질소 머스터드 (예컨대, 메클로로에타민, 시클로포스파미드, 클로르암부실, 멜팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예컨대, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트 (예컨대, 부술판), 니트로소우레아 (예컨대, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트리아젠 (데카르바진 등)이 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 항대사제의 예로는 폴산 유사체 (예컨대, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체 (예컨대, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 푸린 유사체 (예컨대, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 천연 생성물의 예로는 빈카 알칼로이드 (예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신 (예컨대, 에토포시드, 테니포시드), 항생제 (예컨대, 액티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신), 효소 (예컨대, L-아스파라기나제), 또는 생물학적 반응 개질제 (예컨대, 인터페론 알파)가 있으나 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 암을 치료 또는 예방하는데 유용한 호르몬 및 길항제의 예로는 아드레노코르티코스테로이드 (예컨대, 프레드니손), 프로게스틴 (예컨대, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐 (예컨대, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐 (예컨대, 타목시펜), 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐 (예컨대, 플루타미드), 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 유사체 (예컨대, 류프롤리드)가 있으나 이로 제한되지 않는다. 암을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 다른 작용제로는 백금 배위 착물 (예컨대, 시스플라틴, 카르보블라틴), 안트라센디온 (예컨대, 미토크산트론), 치환된 우레아 (예컨대, 하이드록시우레아), 메틸 히드라진 유도체 (예컨대, 프로카르바진), 부신피질 억제제 (예컨대, 미토탄, 아미노글루테티미드)가 있다.

안정된 미세관으로 인해 G2-M 기에 세포를 포획함으로써 작용하며 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항암제의 예로는 하기 시판되는 약물 및 개발중인 약물이 있으나 이로 제한되지 않는다: 에르불로졸 (R-55104로서도 공지되어 있음), 돌라스타틴 10 (DLS-10 및 NSC-376128로서도 공지되어 있음), 미보불린 이세티오네이트 (CI-980으로서도 공지되어 있음), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드 (NVP-XX-A-296으로서도 공지되어 있음), ABT-751 (Abbott, E-7010으로서도 공지되어 있음), 알토르히르틴 (예컨대, 알토르히르틴 A 및 알토르히르틴 C), 스폰기스타틴 (예컨대, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 2, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8 및 스폰기스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드 (LU-103793 및 NSC-D-669356으로서도 공지되어 있음), 에포틸론 (예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데스옥시에포틸론 A 또는 dEpoA로서도 공지되어 있음), 에포틸론 D (KOS-862, dEpoB 및 데스옥시에포틸론 B로서도 공지되어 있음), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B (BMS-310705로서도 공지되어 있음), 21-하이드록시에포틸론 D (데스옥시에포틸론 F 및 dEpoF로서도 공지되어 있음), 26-플루오로에포틸론), 오리스타틴 PE (NSC-654663으로서도 공지되어 있음), 소블리도틴 (TZT-1027로서도 공지되어 있음), LS-4559-P (Pharmacia, LS-4577로서도 공지되어 있음), LS-4578 (Pharmacia, LS-477-P로서도 공지되어 있음), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, WS-9885B로서도 공지되어 있음), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, ILX-651 및 LU-223651로서도 공지되어 있음), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (LY-355703으로서도 공지되어 있음), AC-7739 (Ajinomoto, AVE-8063A 및 CS-39.HCl로서도 공지되어 있음), AC-7700 (Ajimoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl 및 RPR-258062A로서도 공지되어 있음), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (NSC-106969로서도 공지되어 있음), T-138067 (Tularik, T-67, TL-138067 및 TI-138067로서도 공지되어 있음), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로서도 공지되어 있음), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 A1 (BTO-956 및 DIME로서도 공지되어 있음), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, SPIKET-P로서도 공지되어 있음), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로서도 공지되어 있음), 나르코신 (NSC-5366으로서도 공지되어 있음), 나스카핀, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테를린, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로서도 공지되어 있음), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (NSC-698666으로서도 공지되어 있음), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, T-900607로서도 공지되어 있음), RPR-115781 (Aventis), 엘레우테로빈 (예컨대, 데스메틸엘레우테로빈, 데스아세틸엘레우테로빈, 이소엘레우테로빈 A, 및 Z-엘레우테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), 디아존아미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 탁칼로놀리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴 (-)-페닐아히스틴 (NSCL-96F037로서도 공지되어 있음), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 마이오세베린 B, D-43411 (Zentaris, D-81862로서도 공지되어 있음), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (SPA-110, 트리플루올로아세테이트 염으로서도 공지되어 있음)(Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 나트륨, BPR-0Y-007 (National Health Research Institute), 및 SSR-250411 (Sanofi).

약제학적 조성물

본 발명은 암과 같은 증식성 질병을 치료, 예방 및 개선시키기 위한 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물 이외에 하나 이상의 예방 또는 치료제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 다른 예방 또는 치료제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 단위 용량 형태이다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 용량 형태는 하나 이상의 활성 성분을 상대적인 양으로 포함하며, 제공된 약제학적 조성물 또는 용량 형태가 암과 같은 증식성 질병을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있도록 하는 방식으로 제형화된다. 바람직한 약제학적 조성물 및 용량 형태는 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB), 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 염, 용매화물, 클라트레이트, 수화물 또는 전구약물을 임의로 하나 이상의 추가 활성제와 함께 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로에 적합하게 제형화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예컨대 정맥내, 진피내, 피하, 경구 (예컨대, 흡입), 비강내, 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여가 있으나 이로 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 본 조성물은 통상적인 절차에 따라 사람에게 정맥내, 피하, 근내, 경구, 비강내 또는 국소적 투여하기 위해 개작된 약제학적 조성물로서 제형화된다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 통상적인 절차에 따라 사람에게 피하 투여하기 위해 제형화된다.

본 발명의 단일 단위 용량 형태는 환자에게 경구, 점막 (예컨대, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예컨대, 피하, 정맥내, 볼루스(bolus) 주사, 근내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여하기에 적합하다. 용량 형태의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 샤쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 찜질약 (습포); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로솔 (예컨대, 비강 분무제 또는 흡입제); 겔; 현탁액 (예컨대, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 용량 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 용량 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한, 재구성되어 액체 용량 형태를 제공할 수 있는 무균 고체 (예컨대, 결정질 또는 무정형 고체)가 있으나 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 용량 형태의 조성, 형상 및 유형은 통상적으로 이들의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 점막 투여에 적합한 용량 형태는 동일한 징후를 치료하기 위해 사용된 경구 용량 형태 보다 더 적은 양의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면은 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 참조[예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA].

통상적인 약제학적 조성물 및 용량 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제가 제약분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며 적합한 부형제의 비제한적인 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 약제학적 조성물 또는 용량 형태에 혼입되기에 적절한지 여부는 용량 형태가 환자에게 투여되는 방식을 포함하나 이로 제한되지 않는 당 분야에 널리 공지된 다양한 인자에 의존적이다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 용량 형태에 사용하기 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다.

특정 부형제의 적합성은 용량 형태 중의 특정 활성 성분에도 의존적일 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해가 락토오스와 같은 일부 부형제에 의해서나, 물에 노출될 때 가속될 수 있다. 1차 또는 2차 아민 (예컨대, N-데스메틸벤라팍신 및 N,N-디데스메틸벤라팍신)을 포함하는 활성 성분이 이렇게 가속된 분해에 특히 민감할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 락토오스가 존재하는 경우 소량 함유하는 약제학적 조성물 및 용량 형태를 포함한다. 본원에서 사용된 "무-락토오스"라는 용어는, 존재하는 경우, 존재하는 락토오스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에 충분하지 않은 것을 의미한다. 본 발명의 무-락토오스 조성물은 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 나열된 당 분야에 널리 공지된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 무-락토오스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제, 및 윤활제를 약제학적으로 적합하고 약제학저긍로 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 무-락토오스 용량 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로오스, 미리-젤라틴화된 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

본 발명은 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있으므로, 활성 성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 용량 형태를 추가로 포함한다. 예를 들어, 물의 첨가 (예컨대, 5%)는 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 약제학적 분야에 널리 허용된다. 참조[예컨대, Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability; Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80]. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 제형에 대한 물의 효과는 수분 및/또는 습기가 제형의 제조, 취급, 패키징, 저장, 선적, 및 이용 동안 일반적으로 만나게 되는 것이므로 매우 중요할 수 있다.

본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 용량 형태는 무수 또는 저 수분 함유 활성성분 및 저 수분 또는 저 습기 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 락토오스 및 1차 또는 2차 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 용량 형태는 제조, 패키징 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적이 접촉이 예상되므로 무수성인 것이 바람직하다.

무수 약제학적 조성물은 이의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 재료를 이용하여 패키징되어 적합한 처방 키트내에 포함될 수 있는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예로는 밀폐 밀봉된 포일, 플라스틱, 단위 용량 컨테이너 (예컨대, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 있으나 이로 제한되지 않는다.

본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 용량 형태를 포함한다. 본원에서 "안정화제"로서 언급되는 이러한 화합물로는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충액, 또는 염 완충액이 있으나 이로 제한되지 않는다.

3경구 투여형

경구 투여에 적합한 본 발명의 약제 조성물은 분리된 투여형, 예를 들어 비제한적으로 정제 (예를 들어, 저작형 정제), 캐플릿(caplet), 캡슐 및 액체 (예를 들어, 착향 시럽)으로서 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 널리 공지된 제약학적 방법에 의해 제조될 수 있다 (전반적 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA).

본 발명의 전형적인 경구 투여형은 활성 성분(들)을 통상적인 약제 제조 기술에 따라 하나 이상의 부형제와 함께 배합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여하고자 하는 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투여형에서 사용하기에 적합한 부형제로는 비제한적으로 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제 및 착색제가 있다. 경구용 고체 투여형 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 비제한적으로 전분, 당, 미세-결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제 및 붕해제가 있다.

투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 요망되는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여형은 조제 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약제 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액체 담체, 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 철저하게 혼합시킨 후, 생성물을 필요에 따라 요망되는 제공형태로 형상화함으로써 제조된다.

예를 들어, 정제는 압축 또는 성형(molding)에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 장치에서, 임의로 부형제와 혼합하여, 활성 성분을 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 장치에서 비활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 경구 투여형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 비제한적으로 결합제, 충전제, 붕해제 및 활택제가 있다. 약제 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적합한 결합제로는 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 그 밖의 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검(gum), 예를 들어 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 다른 알긴산염, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로오즈 및 이의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 사전 젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 (예를 들어, No. 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로오즈, 및 이들의 혼합물이 있다.

미세결정질 셀룰로오즈의 적합한 형태로는 비제한적으로 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (입수처: FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)로서 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 있다. 하나의 특정한 결합제는 AVICEL RC-581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로오즈와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 수분함량이 낮은 부형제 또는 첨가제로는 AVICEL-PH-103J 및 스타치(Starch) 1500 LM이 있다.

본원에 기재된 약제 조성물 및 투여형에서 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 비제한적으로 탈크, 탄산 칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로오즈, 분말 셀룰로오즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 있다. 본 발명의 약제 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 약제 조성물 또는 투여형을 기준으로 하여 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.

붕해제는 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공하도록 본 발명의 조성물에서 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 저장 동안 붕해될 수 있고, 너무 적게 함유하는 정제는 요망되는 속도로 또는 요망되는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많지도 않고 너무 적지도 않아서 활성 성분의 방출을 유해하게 변화시키지 않게 하기에 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 경구용 고체 투여형을 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형을 기초로 하여 달라지며, 당업자에게 용이하게 인식가능하다. 전형적인 약제 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.

본 발명의 약제 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 붕해제로는 비제한적으로 한천-한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미세결정질 셀룰로오즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카(tapioca) 전분, 그 밖의 전분, 사전 젤라틴화된 전분, 그 밖의 전분, 점토, 그 밖의 알긴, 그 밖의 셀룰로오즈, 검, 및 이들의 혼합물이 있다.

본 발명의 약제 조성물 및 투여형에서 사용될 수 있는 활택제로는 비제한적으로 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경질 광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 있다. 추가의 활택제로는 예를 들어 실로이드(syloid) 실리카겔 (AEROSIL 200, 제조원: W.R. Grace Co., Baltimore, MD), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (판매원: Degussa Co., Plano, TX), CAB-O-SIL (발열원성 이산화 규소 생성물, 판매원: Cabot Co., Boston, MA), 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 활택제는 전형적으로 이들이 혼입되는 약제 조성물 또는 투여형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.

조절 방출형 투여형

본 발명의 활성 성분은 조절 방출 수단 또는 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비제한적으로 미국 특허 제 3,845,770호; 제 3,916,899호; 제 3,536,809호; 제 3,598,123호; 및 제 4,008,719호, 제 5,674,533호, 제 5,059,595호, 제 5,591,767호, 제 5,120,548호, 제 5,073,543호, 제 5,639,476호, 제 5,354,556호 및 제 5,733,566호에 기재된 것들이 있으며, 이러한 미국 특허 각각은 본원에 참조로 포함되어 있다. 이러한 투여형은 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있는데, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오즈, 그 밖의 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다중층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미소구체 또는 이들의 배합물을 사용하여 요망되는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공한다. 본원에 기재된 제형을 포함하여 당업자에게 공지된 적합한 조절 방출형 제형은 본 발명의 활성 성분과 사용되도록 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일한 단위 투여형을 포함하는데, 이의 예로는 비제한적으로 조절 방출을 위해 적합된 정제, 캡슐, 젤캡(gelcap) 및 캐플릿이 있다.

모든 조절 방출형 약제 생성물은 이들의 비조절 대응물에 의해 달성되는 약물 치료에 비해 개선된 약물 치료를 제공한다는 공통적 목적을 지닌다. 이상적으로는, 의학 치료에서 최적 설계된 조절 방출형 제제를 사용한다는 것은 최소의 약물 성분을 사용하여 최소의 시간내에 질환을 치료하거나 제어함을 특징으로 한다. 조절 방출형 제형의 이점으로는 약물의 활성 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성 증가가 있다.

대부분의 조절 방출형 제형은 먼저 요망되는 치료 효과를 즉시 생성시키는 약물(활성 성분)량을 방출시키고, 장기간에 걸쳐 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키기 위해 나머지 약물량을 서서히 연속적으로 방출시키도록 설계된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지시키기 위해, 약물은 대사되어 신체로부터 배출되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극받을 수 있다.

본 발명의 특정한 지연 방출 제형은 치료적 또는 예방적 유효량의 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클래트레이트(clathrate) 또는 프로드러그를, 미세결정질 셀룰로오즈 및 임의로 에틸 셀룰로오즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈의 혼합물로 코팅된 하이드록시프로필메틸-셀룰로오즈를 추가로 포함하는 회전타원체(spheroid)내에 포함한다. 이러한 지연 방출 제형은 미국 특허 제 6,274,171호에 따라 제조될 수 있으며, 상기 미국 특허는 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.

본 발명의 특정한 조절 방출형 제형은 약 6 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 (I) 내지 (X), (IA) 내지 (XA), (IB) 내지 (XB)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 클래트레이트 또는 프로드러그, 약 50 중량% 내지 약 94 중량%의 미세결정질 셀룰로오즈 (NF), 및 임의로 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%의 하이드록시프로필-메틸셀룰로오즈 (USP)를 포함하며, 여기서 회전타원체는 에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈로 구성된 필름 코팅 조성물로 코팅된다.

비경구용 투여형

비경구용 투여형은 피하, 정맥내 (볼루스(bolus) 주사를 포함함), 근내 및 동맥내 경로를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 환자에 투여될 수 있다. 비경구용 투여형의 투여는 전형적으로 오염원에 대한 환자의 자연 방어를 회피하므로, 비경구용 투여형은 바람직하게는 멸균성이거나 환자에게 투여되기 전에 멸균될 수 있다. 비경구용 투여형의 예로는 비제한적으로 주사용 용액, 약제학적으로 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁되는 건조 생성물, 주사용 현탁액 및 에멀젼이 있다.

본 발명의 비경구용 투여형을 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예로는 비제한적으로 주사용수 (USP); 수성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로오스 주사액, 덱스트로오스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트 첨가된 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예를 들어 비제한적으로 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트가 있다.

본원에 기재된 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구용 투여형내로 혼입될 수 있다.

경피용 , 국소용 및 점막용 투여형

본 발명의 경피용, 국소용 및 점막용 투여형으로는 비제한적으로 점안액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 알려진 다른 형태가 있다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th 및 18th eds, Mack Publishing, Easton PA 및 Introduction to Pharmaceutical Dosages Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia). 구강내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여형은 구강세척액 또는 구강용 겔로서 제형화될 수 있다. 또한, 경피 투여형으로는 "저장소 유형 (reservoir type)" 또는 "매트릭스 유형 (matrix type)" 패치가 있고, 이는 피부에 적용되어 요망되는 양의 활성 성분의 침투가 일어날 수 있게 하는 특정 기간 동안 유지될 수 있다.

본 발명에 포함되는 경피용, 국소용 및 점막용 투여형을 제공하도록 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 약제 조성물 또는 투여형이 적용되는 특정 조직에 좌우된다. 이러한 사실을 염두에 두면, 전형적인 부형제로는 비제한적으로 로션, 팅크제(tincture), 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 있고, 이들은 비독성이고 약제학적으로 허용된다. 또한, 보습제 또는 습윤제가 요망되는 경우 약제 조성물 및 투여형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당 분야에 널리 공지되어 있다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th 및 18th eds., Mack Publishing, Easton PA).

치료하고자 하는 특정 조직에 따라, 추가 성분이 본 발명의 활성 성분에 의한 치료 전에, 치료와 함께 또는 치료 후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 향상제가 활성 성분을 조직에 전달하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 침투 향상제로는 비제한적으로 아세톤, 다양한 알코올, 예를 들어 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭시드, 예를 들어 디메틸 설폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 그레이드 (Kollidon grade) (Povidone, Polyvidone); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르, 예를 들어 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)가 있다.

또한, 약제 조성물 또는 투여형의 pH, 또는 약제 조성물 또는 투여형이 적용되는 조직의 pH는 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게는, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도, 또는 긴장도(tonicity)가 전달을 개선시키도록 조정될 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물이 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변화시켜서 전달을 개선시키도록 약제 조성물 또는 투여형에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 지질 비히클로서, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 향상제 또는 침투 향상제로서 기능할 수 있다. 활성 성분의 다양한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.

투여량 & 투여 빈도

암과 같은 증식성 질환, 또는 이의 하나 이상의 증상의 예방, 치료, 처치 또는 개선에 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 질병 또는 질환의 성질 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라진다. 또한, 빈도 및 투여량은 투여되는 특정 치료약 (예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질병 또는 질환의 중증도, 투여 경로 뿐만 아니라 환자의 연령, 신체, 체중, 반응 및 과거 병력에 좌우되는 각각의 환자에 대해 특이적인 인자에 따라 달라진다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 적합한 요법은 상기 인자를 고려하고, 예를 들어 문헌에 보고되어 있고 서적 [Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)]에 권고된 투여량을 준수함으로써 당업자에 의해 선택될 수 있다.

소형 분자의 예시적 투여량으로는 피검체 또는 샘플 무게의 킬로그램 당 소형 분자의 밀리그램 또는 마이크로그램 양이 있다 (예를 들어, 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 500 밀리그램, 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 5 밀리그램, 또는 킬로그램 당 약 1 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 50 마이크로그램).

일반적으로, 본원에 기술된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 권고되는 일일 투여량은 하루에 한번 투여되거나 바람직하게는, 하루에 걸쳐 나누어서 투여되는 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg이다. 한 구체예에서, 일일 투여량은 동일하게 나누어서 일일 2회 투여된다. 특히, 일일 투여량은 일일당 약 5mg 내지 약 500mg, 더욱 특히 일일당 약 10mg 내지 약 200mg이다. 환자 처리에 있어서, 치료는 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 가장 적은 용량 아마도, 약 1mg 내지 약 25mg으로 개시되어야 하며, 환자의 전반적인 반응에 따라 필요시 일일당 약 200mg 내지 약 1000mg으로 증가되어야 한다. 일부 경우에는 본원에 기재된 범위 이외의 용량으로 활성 성분을 사용할 수 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 임상의 또는 담당의가 개별적인 환자 반응과 관련하여 치료를 어떻게 그리고, 언제 중단하고, 조절하고 종료하는지 알 것이다.

다양한 치료학적 유효량은 다양한 증식성 질환에 대해 적용가능하며, 이는 당업자에게 용이하게 인지될 것이다. 유사하게는, 이러한 증식성 질환을 예방하거나, 조정하거나, 치료하거나 완화시키는데 충분하나, 본 발명의 화합물과 관련된 부작용을 초래하는데는 불충분하거나 이러한 부작용을 감소시키는데 충분한 양 또한, 상기 기술된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 포함된다. 또한, 본 발명의 다중 용량의 화합물을 환자에 투여하는 경우, 투여량 전체가 동일할 필요는 없다. 예를 들어, 환자에 투여되는 용량은 화합물의 예방학적 또는 치료학적 효과를 증진시키도록 증가될 수 있거나, 특정 환자가 경험하는 하나 이상의 부작용을 감소시키기 위해 감소될 수 있다.

특정 구체예에서, 환자에서 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위해 투여되는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 화합물의 투여량은 150㎍/kg, 바람직하게는 250㎍/kg, 500㎍/kg, 1mg/kg, 5mg/kg, 10mg/kg, 25mg/kg, 50mg/kg, 75mg/kg, 100mg/kg, 125mg/kg, 150mg/kg 또는 200mg/kg (환자의 체중) 이상이다. 또 다른 구체예에서, 환자에서 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위해 투여되는 본 발명의 조성물 또는 본 발명의 화합물의 투여량은 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 12 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 8 mg, 0.1 mg 내지 7 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 내지 8 mg, 0.25 mg 내지 7m g, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 8 mg, 1 mg 내지 7 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 용량이다.

본 발명의 복합 치료법에서 본 발명의 화합물 이외의 예방학적 또는 치료학적 제제의 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위해 사용되어 왔거나 현재 사용되는 투여량이 이용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 복합 치료법에서 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위해 사용되어 왔거나 현재 사용되는 것 보다 더 적은 투여량이 이용될 수 있다. 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위해 현재 사용되는 제제의 권고되는 투여량은 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Hardman et a/., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9^th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57^th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 참고문헌으로부터 알 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함게 투여되는 경우, 치료제 (예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)는 5분 미만, 30분 미만, 1시간, 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 9시간, 약 9시간 내지 약 10시간, 약 10시간 내지 약 11시간, 약 11시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 18시간, 18시간 내지 24시간, 24시간 내지 36시간, 36시간 내지 48시간, 48시간 내지 52시간, 52시간 내지 60시간, 60시간 내지 72시간, 72시간 내지 84시간, 84시간 내지 96시간, 또는 96시간 내지 120시간의 간격을 두고 투여된다. 한 구체예에서, 2개 이상의 치료제 (예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)가 환자의 방문시 투여된다.

특정 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제 (예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)가 주기적으로 투여된다. 주기적 치료법은 일정 기간 동안 일차 치료제 (예를 들어, 일차 예방학적 또는 치료학적 제제) 투여, 이어서 일정 기간 동안 이차 치료제 (예를 들어, 이차 예방학적 또는 치료학적 제제) 투여, 그 후, 일정 기간 동안 삼차 치료제 (예를 들어, 삼차 예방학적 또는 치료학적 제제) 투여 등을 포함하고, 이러한 일련의 투여를 반복하는 것을 포함한다. 즉, 하나의 제제에 대한 내성 발생을 감소시키고/거나 하나의 제제의 부작용을 회피하거나 감소시키고/거나 치료 효율을 개선시키기 위한 주기를 포함한다.

특정 구체예에서, 본 발명의 동일 화합물의 투여가 반복될 수 있으며, 투여는 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2달, 75일, 3달 또는 6달 이상의 간격을 두고 수행될 수 있다. 다른 구체예에서, 동일한 예방학적 또는 치료학적 제제의 투여는 반복될 수 있으며, 투여는 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2달, 75일, 3달 또는 6달 이상의 간격을 두고 수행될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명은 증식성 질환 예컨대, 암 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 조정하거나 완화시키기 위한 방법으로서, 피검체에 150㎍/kg 이상, 바람직하게는, 250㎍/kg 이상, 500㎍/kg 이상, 1mg/kg 이상, 5mg/kg 이상, 10mg/kg 이상, 25mg/kg 이상, 50 mg/kg 이상, 75 mg/kg 이상, 100 mg/kg 이상, 125 mg/kg 이상, 150 mg/kg 이상, 또는 200 mg/kg 이상의 용량의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 1일 1회, 바람직하게는 매 2일 1회, 매 3일 1회, 매 4일 1회, 매 5일 1회, 매 6일 1회, 매 7일 1회, 매 8일 1회, 매 10일 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회 또는 매 1달 1회 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예

본 발명의 화합물은 연구 도구 (예를 들어, 신규 약물의 활동 메카니즘을 평가하고, 실험관내 또는 생체내 검정에서 표준물로서 또는 ELISA 또는 ELISA-유사 검정에서 제제로서 친화성 크로마토그래피를 이용한 신규 약물 분석 표적물을 분리하기 위한)로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 이러한 용도 및 기타 용도 및 구체예는 당업자에게 자명할 것이다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 자세히 설명하는 하기 실시예를 참조로 하여 추가로 규정된다. 본 발명의 목적 및 이점으로부터 벗어나지 않으면서 재료 및 방법에 대한 많은 변형이 수행될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 하는 것이며, 본원에 기술되고 청구된 본 발명을 특정하게 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자의 이해범위내에 있는 현재 공지되어 있거나 후에 개발될 모든 등가물의 대체를 포함하는 본 발명의 이러한 변형 및 형식의 변화 또는 실험 계획의 미약한 변화는 본원에 통합된 본 발명의 범위내에 속하는 것으로 간주된다.

시험 원리

이론에 구애받지 않으면서, 본 발명의 화합물은 튜블린 중합화를 억제하고/거나 혈관을 표적화시켜, 암과 같은 질환에서 바람직하지 않은 세포 증식을 억제하는데 사용될 수 있다. 하기 실시예는 이러한 특성을 입증해준다.

재료 및 일반적 방법

하기 사용된 시제 및 용매는 시중의 공급원 예컨대, [Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)]로부터 수득될 수 있다. ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR 스펙트럼은 바리안 300MHz NMR 스펙트로미터 (Varian 300MHz NMR spectrometer)에 기록하였다. 중요한 피크를 다음 순서로 요약하였다: δ(ppm): 화학적 이동, 멀리플리서티 (s, 싱글렛; d, 더블렛; t, 트리플렛; q, 쿼터렛; m, 멀티플렛; br s, 브로드 싱글렛), 결합 상수 (헤르츠: Hz) 및 양성자 수.

실시예 1: 본 발명의 대표적 예시 화합물의 합성

화합물 3: 4-(4-메톡시-페닐)-5- (3,4,5-트리메톡시-페닐)- 이속사졸

(1) 3-(4-메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페논의 합성

에틸 알코올 (EtOH) (10mL)중의 p-아니슬알데히드 (1.36g, 10 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에타논 (2.1g, 10 mmol)의 교반된 용액에 H₂O중의 50% NaOH 용액 (1mL)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 휘발성 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (50mL)에 용해시켰다. EtOAc 층을 H₂O로 세척하고 (2 x 30mL), Na₂SO₄로 건조시켰다. EtOAc의 제거 후, 생성물을 EtOH/H₂O로부터 침전시켰다. 여과에 의해 고형 물질을 수집하고, H₂O (20 mL) 및 95% 에틸 알코올 (10mL)로 세척하였다. 생성물 3-(4-메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페논 (2.8g, 85% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR δ 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.95 (d, 2H, J = 8), 7.28(s, 2H), 7.39 (d, 1 H, J = 15), 7.65 (d, 2H, J=8), 7.85 (d, 1 H, J=15)ppm.

(2) [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)- 메타논의 합성

95% EtOH(22mL)중의 3-(4-메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페논 (1.64g, 5 mmol) 및 1N NaOH (2.52 mL)의 교반된 용액에 실온에서 30% H₂O₂ (0.77 mL) 냉 용액을 첨가하였다. 72h 교반 후, 침전 물질을 여과에 의해 모으고, 95% EtOH로 세척하여 [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메타논을 백색 고형물 (1.38g, 80% 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (d, 1 H, J =2), 4.20 (1 H, J=2), 6.95 (d, 2H, J =7), 7.25-7.35 (m, 4H)ppm.

(3) 4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸의 합성

무수 에테르 (15mL)중의 [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)- 메타논 (0.5g, 1.45 mmol) 교반된 용액에 BF₃.Et₂0 (2.52 mL)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 이를 1h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 얼음-H₂O (100mL)에 부었다. 에테르층을 분리하고, 수성 층을 에테르 (10mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 에테르층을 H₂O (20 mL x 2)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 그 후, 잔류물을 마이크로웨이브 반응기에 맞는 플라스크에 EtOH (3mL)와 함께 옮기고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.32g, 4.6 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-H₂O (20mL)에 부었다. 고체 물질을 모으고, H₂O로 세척하였다. 예비 HPLC 또는 반복된 용매화 기체 크로마토그래피 (SGC) (헥산 내지 14% 헥산/EtOAc) 후, 생성물 4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.70 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 6.94 (d, 2H, J = 8), 7.33 (d, 2H1 J = 8), 8.30 (s, 1 H) ppm; ESMS C₁₉H₁₉NO₅ 계산치: 341.0; 실측치: 342.0 (M + H⁺).

화합물 1 : 4-(4-브로모-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸

화합물 1을 화합물 3에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.75 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (s, 2H), 7.25 (d, 2H, J = 8), 7.58 (d, 2H, J = 8), 8.35 (S, 1H)ppm; ESMS C₁₈H₁₆BrNO₄ 계산치: 389.0; 실측치: 390.0 (M + H⁺).

화합물 46: 4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸

화합물 46을 화합물 3에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 3.75 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.28 9S, 4h), 6.80-7.30 (m, 5H), 8.28 (s, 1 H)ppm; ESMS C₂₀H₁₉NO₆에 대한 계산치; 369.1 ; 실측치: 370.1 (M + H⁺).

화합물 2: 4-(나프탈렌-2-일)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

보론 트리플루오리드 에테레이트 (20mL)중의 4-에틸-벤젠-1,3-디올 (a, 10 mmol)과 나프탈렌-2-일-아세토니트릴 (b, 10 mmol)의 혼합물에 12h 동안 기체 HCl을 버블링시켰다. 형성된 고형물을 여과에 의해 모으고, 6N HCl (100 mL) 및 EtOH (20 mL)중에 6h 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시켰다. 유기층 농축물에 대해 수득된 오일을 EtOAc/헥산중에 결정화시켜 1-(5-에틸-2,4-디하이드록시-페닐)-2-나프탈렌-2-일-에타논 (c, 0.74g)을 제공하였다.

1-(5-에틸-2,4-디하이드록시-페닐)-2-나프탈렌-2-일-에타논 (c, 0.50 g)에 피리딘 (2 mL), 트리메틸 오르토포르메이트 (2 mL) 및 피페리딘 (2 방울)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12h 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석한 후, 1N HCl (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 유기층 농축물에 대해 수득된 오일을 EtOAc/헥산중에서 결정화시켜 6-에틸-7-하이드록시-3-나프탈렌-2-일-크로멘-4-온 (d, 0.36 g)을 제공하였다.

무수 디메틸 포름아미드 (DMF) (5ml)중의 6-에틸-7-하이드록시-3-나프탈렌-2-일-크로멘-4-온 (d, 0.36 g)을 용해시키고, 요오도메탄 (Mel) (0.5 mL) 및 탄산칼륨 (1 g)으로 실온에서 2h 동안 용해시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-에틸-7-메톡시- 3-나프탈렌-2-일-크로멘-4-온 (e, 0.36 g)을 제공하였다.

EtOH (10mL)중의 6-에틸-7-메톡시-3-나프탈렌-2-일-크로멘-4-온 (e, 0.36 g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.6 g), 트리에틸아민 (0.5 mL) 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 4h 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH₂Cl₂ (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조제를 사용하여 건조시켰다. 농축물에 대해 수득된 오일을 실리카 겔상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 4-(나프탈렌-2-일)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸을 백색 분말 (f, 0.19 g)로서 제공하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 8.57 (s, 1 H), 7.8 (m, 4H), 7.5 (m, 3H), 7.10 (s, 1 H), 6.52 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.4 (q, 2H, J = 7), 1.0 (t, 3H, J = 7); ESMS C₂₂H₁₉NO₃에 대한 계산치: 345.1 ; 실측치: 346.0 (M+H)⁺.

화합물 163: 4-(4-클로로-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 163을 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 8.40 (s, 1 H), 7.6 (d, 2H, J = 8), 7.3 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.4 (q, 2H, J = 7), 1.0 (t, 3H, J = 7); ESMS C₁₈H₁₆ClNO₃에 대한 계산치: 329.1 ; 실측치: 330.0 (M+H)⁺.

화합물 164: 4-(4-메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 164을 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 8.40 (s, 1 H), 7.3 (d, 2H, J = 8), 7.2 (d, 2H, J = 8), 7.10 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.84 (s, 3H), 2.4 (q, 2H, J = 7), 2.18 (s, 3H), 1.0 (t, 3H, J = 7); ESMS C₁₉H₁₉NO₃에 대한 계산치: 309.1; 실측치: 310.0 (M+H)⁺.

화합물 165: 4-(4-아미노-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 165를 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 166: 4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 166을 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 167: 4-(4-메톡시-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 167을 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 4: 4-(4-요오도-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 4를 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 162: 4-(3,4-디메틸-페닐)-5-(2-하이드록시-4-메톡시-5-에틸-페닐)-이속사졸

화합물 162를 화합물 2에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 3b: 4-(4- 메톡시 - 페닐 )-3-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 이속사졸

에틸 알코올 (EtOH) (10 mL) 중의 p-아니스알데히드 (1.36g, 10 mmol) 및 1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에타논 (2.1g, 10 mmol)의 교반 용액에 H₂O (1 mL) 중의 NaOH의 50% 용액을 첨가하였다. 반응을 완료시킨 후에, 휘발 성분을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc) (50 mL)로 용해하였다. EtOAc 층을 H₂O (2 x 30 mL)로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. EtOAc를 제거한 후에, 생성물을 EtOH/H₂O로부터 침전시켰다. 고형 물질을 여과로 회수하고, H₂O (20 mL) 및 95% 에틸 알코올 (10 mL)로 세척하였다. 생성물, 3-(4-메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페논 (2.8g, 85% 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다.

(2) [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메타논의 합성

95% EtOH (22mL) 중의 3-(4-메톡시-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-프로페 논 (1.64g, 5 mmol) 및 1N NaOH (2.52 mL)의 교반 용액에, 실온에서 30% H₂O₂ (0.77 mL)의 냉 용액을 첨가하였다. 72시간 동안의 교반 후에, 침전 물질을 여과로 회수하고, 95% EtOH로 세척하여, [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메타을 백색 고형물논 (1.38g, 수율 80%)로서 수득하였다.

무수 에테르 (15 mL) 중의 [3-(4-메톡시-페닐)-옥시라닐]-(3,4,5-트리메톡시-페닐)- 메타논 (0.5g, 1.45 mmol)의 교반 용액에 BF₃.Et₂0 (2.52 mL)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후에, 이를 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 이것을 빙수 (100 mL)에 부었다. 에테르 층을 분리시키고, 수성 층을 에테르 (1O mL x 3)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고 이것을 H₂O (20 mL x 2)로 세척하고 농축 건조시켰다. 그런 다음, 잔류물을 EtOH (3m L)와 함께 극초단파 반응기로 적합한 플라스크로 옮기고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.32g, 4.6 mmol) 및 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 130℃에서 30분 동안 극초단파 반응기에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 빙수 (20 mL)에 부었다. 고형 물질을 회수하고, 이것을 H₂O로 세척하였다. 분취용 HPLC 또는 반복 용매화 가스 크로마토그래피 (SGC) (헥산 내지 14% 헥산/EtOAc)를 실시하여, 생성물 4-(4-메톡시-페닐)-5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸을 연황색 고형물로서 수득하였다.

화합물 202: 2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐카르바메이트-PEG

디클로로메탄 (3 ml) 중의 2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)아닐린 하이드로클로라이드 (300 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 ml, 1.60 mmol)의 용액을 질소 분위기 하 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 트리포스겐 (77 mg, 0.26 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후에 0℃로 냉각시키고, 그 후 2 ml의 디클로로메탄 중의 PEG (1.53 g, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2X)으로 추출하고, 유기 층을 합하여 이것을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EA 중의 20% MeOH)로 정제하여, 목적하는 생성물 2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐카르바메이트-PEG (130 mg)을 수득하였다.

아미노산 유도체의 합성

[하이드록시-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-포스폰산 디메틸 에스테르 ( 1 )

온도계, 응축기 및 가스 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (150 ml) 및 나트륨 메톡사이드 (1.074 g, 20 mmol)를 넣고, 이를 질소 보호 하에 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 연속하여 디메틸 포스페이트 (19.52 g, 0.177 mol) 및 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 (30 g, 0.153 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각한 다음, 트리플루오로아세트산 (4.6 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (300 ml)에 용해시키고, 18% 염수로 1회 세척하고, 포화 염수로 1회 세척한 후에, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과된 용액을 침전물이 형성되기 시작할 때까지 농축하였다. 생성된 현탁액에, t-부틸메틸 에테르와 헵탄의 1:1 혼합물 (50 ml)을 첨가하였다. 고형물이 여과되어 나왔고, 이를 2회 분획 (20 ml)의 동일 용매 혼합물로 세척하고 진공 하에서 건조시켜, 41.2 g (88%)의 화합물 (1)을 수득하였다: LC 순도 99.4% (AUC), m. p. 103-104℃.

2-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )-1-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 에타논 ( 2 )

온도계, 응축기 및 가스 유입구가 장착된 둥근 바닥 플라스크를 퍼지시키고, 이를 질소 하에서 유지한 다음, 여기에 하이드록시-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-메틸]-포스폰산 디메틸 에스테르 (10 g, 32.6 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란 (3.57 g, 42.4 mmol), 톨루엔 (100 ml) 및 p-톨루엔설폰산 수화물 (62.1 mg, 0.01 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 55℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. TLC (EtOAc)로부터, 출발 물질이 덜 극성인 화합물로 모두 전환되었음이 확인되었다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, THF (1M, 33.3 ml) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 적가하고 나서, THF (20 ml) 중의 4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드 (5.91 g, 32.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에 실온으로 냉각시켰다. TLC (헥산: EtOAc= 2:1)로부터, 2-[2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐옥시]-테트라하이드로-피란의 Z/E 이성질체가 형성되었고, 미량의 출발 물질이 잔류함을 확인하였다. 반응을 물 (140 ml)로 켄칭하고, EtOAc (60 ml)로 희석하고, 분별 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 X 50 ml), 염수로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 강력하게 기계적 교반하면서 메탄올 (100 ml)에 용해시키고, HCl의 1M 수용액 (10 ml)을 첨가하였다. 생성물이 즉시 침전되기 시작하였고, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고형물이 여과되어 나왔고, 이를 메탄올 (50 ml) 및 물 (3 x 30 ml)로 세척하고, 필터 상에서 여과하고 일정 중량이 될 때까지 진공 하 60℃에서 건조시켰다. 미정제 데옥시벤조인 (2), 6.81 g (58%)은 97% 이상의 LC 순도를 나타내었는 데, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.

3-디메틸아미노-2-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )-1-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 프로페논 ( 3 )

200 ml 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-에타논 (6.81 g, 18.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (52 ml)을 넣고, 75℃로 가열하였다. 모든 기질이 용해된 후에도 가열을 15분 동안 계속하여, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 과량의 DMF-DMA를 감압하에 제거하여 미정제 에나민 (3)을 오일 잔류물로 수득하였는 데, 이 오일 잔류물 은 일부 시약을 여전히 함유하고 있었다 (주의: 생성물 거품 및 응고물 어댑터). 이것을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

4-(4- 메톡시 -3-니트로- 페닐 )-5-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 이속사졸 ( 4 )

방법 A

미정제 에나민 (3) (약 18.8 mmol)을 함유하는 플라스크에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.44 g, 20.7 mmol), 아세트산 나트륨 (1.93 g, 23.6 mmol), 에탄올 (58 ml) 및 물 (29 ml)을 넣었다. 생성된 투명 용액을 아세트산을 사용하여 pH 4 내지 5 (약 11.2 ml)로 산성화시키고 4시간 동안 환류하였다. 반응을 TLC (헥산/EtOAc, 1:1)로 감시하여, 개방 사슬 중간체가 덜 극성인 이속사졸 유도체로 전환되었는 지를 확인하였다. 빙수 (59 ml)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 계속해서 교반하여 침전을 완료시켰다. 고형물을 여과하고, 물 (2 X 20 ml)로 세척하고 건조시켜, 에탄올 (15 ml)로 세척하여, 미정제 이속사졸 5.24 g (72%)을 수득하였다. EtOAc/2-ProOH로부터 재결정하여 4.95 g (68%)의 화합물 (4)를 99.2% 초과의 순도로 수득하였다 (AUC).

방법 B

미정제 에나민 (3) (약 10 mmol)을 함유하는 플라스크에 메탄올 (23 ml), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.39 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol)을 넣고, 이것을 1시간 동안 환류시켰다. TLC로부터, 미량의 출발 물질이 잔류함을 확인하였다. 반응 혼합물을 진공 펌프를 사용하여 농축시켜 트리에틸아민을 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고, 물을 오일로부터 따라내고, 이 조작을 2회 이상 반복하였다. 이후, 오일을 가열과 함께 에탄올 중에 용해시키고, 에탄올을 상기 용액으로부터 부분적으로 제거하고 고형물을 침전시켰다. 미정제 생성물을 여과로 분리하고, EtOAc/2-프로판올로부터 재결정하여 화합물 (4), 2.67 g (69%)을 수득하였다.

화합물 64: 2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐아민 하이드로클로라이드 ( 5 )

수소 벌루운에 연결된 T-구멍 스탑코크가 장착된 200 ml 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (4) (4.44 g, 11.5 mmol) 및 THF (40 ml)를 넣고, 이 혼합물을 교반하여 기질을 용해시켰다. 메탄올 (22 ml), 메탄올 중의 HCl 용액 (1M, 22 ml), 및 활성탄 상의 10중량% 팔라듐 (532 mg, 12 중량%)을 플라스크에 넣고, 이 시스템을 배기시키고, 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다 (헥산/EtOAc, 2:1, 2회 수행함). 촉매를 여과해 내고, 메탄올 (15 ml X 3)로 세척하였다. 여과물을 2-프로판올 (20 ml)로 희석하고, 감압하에서 약 20 ml의 부피로 농축시켰다. 생성된 현탁액을 EtOAc (20 ml)로 희석시키고, 고형물을 여과해 낸 다음, EtOAc (20 X 2)로 세척하고 건조시켜, 미정제 아민 하이드로클로라이드 (5)를 황색 고형물 3.3 g (80%)로 수득하였다. LC 순도: 97.1%. 고형물을 15분 동안 에탄올 (50 ml) 중에서 환류시켜 유색 불순물을 용해시켰다. 냉각된 현탁액을 여과해 내고, EtOAc (20 X 2)로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 크림색 고형물, 2.9 g (70%)을 수득하였다. LC 순도: 99.1%.

({2- 메톡시 -5-[5-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 이속사졸 -4-일]- 페닐카르바모일 }- 메틸 )- 카르밤산 3차-부틸 에스테르 ( 6 )

얼음 냉각시킨 THF (16 ml) 중의 N-t-Boc-글리신 (357 mg, 2 mmol) 및 N-메틸-이미다졸 (0.162 ml, 2 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.158 ml, 2 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 화합물 (5) (0.4 g, 1 mmol)을 고형물로 첨가한 다음, 트리에틸아민 (0.144 ml, 2.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 밤새 교반시켰다. 생성된 용액을 고형물로부터 따라 내고, 플라스크를 EtOAc로 헹군 다음, 합한 유기 용액을 염화암모늄 포화 용액으로 세척한 다음 물 및 염수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축한 다음, 잔류물을 가열과 함께 2-프로판올 (3 ml)에 용해시키고, 헥산 (1 내지 2 ml)을 적가하여 침전물을 형성시켰다. 1시간 이내에, 고형물을 여과해 내고, 1:1의 헥산: 에테르 혼합물 (10 ml X 2)로 세척하고 진공하에서 건조시켜, 화합물 (6), 0.49 g (93.7%)을 수득하였다. LC 순도: 99%.

화합물 169: 2-아미노-N-{2- 메톡시 -5-[5-(3,4,5- 트리메톡시 - 페닐 )- 이속사졸 -4-일]- 페닐 }- 아세트아미드 ( 7 )

THF (6 ml) 중의 화합물 (6)의 용액에 에탄올 (17 ml) 중의 HCl 1M 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시켜 현탁액을 형성시켰는 데, 생성물 이 부분적으로 침전되어 나왔다. 반응 혼합물을 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 감압 하에서 약 10 ml 부피로 농축시켰다. 고형물을 여과해내고, 에테르 (5 ml X 2), 헥산 (5 ml)으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (7), 353 mg (84%)을 수득하였다. LC 순도: 99%.

화합물 173: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)부탄아미드 하이드로클로라이드

화합물 173을 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 174: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-3-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드

화합물 174를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 172: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드

화합물 172를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 176: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드

화합물 176을 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 175: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드

화합물 175를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 241: 메틸 2-(2-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-2-옥소에틸아미노)아세테이트

화합물 274를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 242: 4-아미노-5-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐아미노)-5-옥소펜탄산 하이드로클로라이드

화합물 275를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 243: 3-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드

화합물 276을 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 244: 3-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드

화합물 277을 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 204: 2-아미노-N-(2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드

화합물 219를 화합물 169에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.

화합물 249: 2-메톡시-5-(5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-4-일)아닐린

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실시예 2: 본 발명의 화합물의 세포독성

종양 세포주, MDA-435를 DMEM 배지 중의 1 X 10⁴ 세포/웰에서 96웰 플레이트에 씨딩하고, 다양한 농도의 화합물로 처리하였다. 탁솔을 양성 대조로 사용하였다. 세포를 37℃에서 70시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포 생존력을 세포 계수용 키트 8 (Dojindo, Cat # CK04)을 사용하여 측정하였다. 화합물의 IC₅₀을 5 변수의 로지스틱 방정식으로 결정하였다. 하기 표 2로부터 확인할 수 있듯이, 본 발명의 다수 화합물은 탁솔에 필적할 만한 IC₅₀ 값을 나타낸다.

표 2

실시예 3: 다중약물 내성 세포주에서 본 발명의 화합물의 세포 독성

본 발명의 화합물의 시험관내 세폭독성을 하기한 사람 세포주에서 측정하였다: HL-60 (T-세포 백혈병), MDA-435 및 MCF-7 (사람 유방 암종), NCl-H460 및 H29 (결장 암종), DU 145 (전립선 암종), 및 MES-SA 및 MES-SA/DX5 (자궁 육종). MES-SA는 자궁 육종의 모델이며, 세포는 독소루비신, 다크티노마이신, 미토마이신 C, 탁솔 및 블레오마이신을 포함하는 다수의 화학치료제에 민감하나, 빈블라스틴 및 시스플라틴에 대해서는 내성이 있다. MES-SA/Dx5를 독소루비신의 농도를 증가시키는 가운데 형성시켰다. 세포들은 높은 수준의 mdr-1 mRNA 및 p-글리코단백질을 발현하며, 탁솔, 에토포시드, 미토마이신 C, 콜치신, 빈블라스틴, 다크티노마이신, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트 등을 포함하는 15종 초과의 화학요법제에 대해 교차 내성을 나타낸다. 모든 세포는 ATCC로부터 구매한 것이었다.

상기 세포주들을 10% FCS, 100 유닛/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이 신, 및 2 mM L-글루타민이 공급된 RPMI1640 (GIBCO) 중에서 유지하였다. 세포를 3일 간격으로 분할하고, 실험을 수행하기 하루 전에 2 X 10⁵ 세포/ml의 농도로 희석시켰다. 모든 실험을 지수적으로 성장하는 세포 배양물에 대해 수행하였다. 세포 밀도는 모든 실험에서 2.5 X 10⁵ 세포/ml이었다.

본 발명의 화합물은, 이 화합물을 100% DMSO 중에 10 mM의 농도로 용해시킴으로써 제조되었다. 최종 농도 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001 μM는 원액을 조직 배지 내로 직접 희석시킴으로써 얻어졌다. 세포를 72시간 동안 다양한 농도의 화합물과 함께 인큐베이션시키고, IC₅₀을 MTS (즉, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드) 검정으로 측정하였다. 상기 문맥에서 IC₅₀은 종양 세포 성장을 50% 억제시키는 데 필요한 화합물의 농도를 의미한다. 표 3 및 4로부터 확e인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 다중약물 내성 세포주 MES/DX5에 대해 탁솔보 훨씬 더 높은 활성을 나타내었다.

표 3

표 4

실시예 4: 본 발명의 화합물에 의한 세포아폽토시스의 유도

SB 세포(2×10⁵ 세포/ml)를 12-웰 플레이트(2 ml/웰)에서 배양하고, 처리하지 않거나(음성 대조군), 탁솔로 처리하거나(양성 대조군), 37℃에서 24 시간 동안 본 발명의 화합물로 처리하였다. 처리 후에, 세포를 1× PBS로 1차례 세척하고, FITC 라벨링된 항-안넥신 A 및 PI (10 ㎍/ml)로 실온에서 15 분 동안 염색하였다. 세포를 FACSCalibur(Becton Dickinson)으로 분석하였다. 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 많은 화합물들은 탁솔 보다 SB 세포에서 더욱 강력한 세포사멸 유도인자였다.

표 5

실시예 5 : 간세포 독성

정상 랫트로부터 분리된 간세포를 1.5×10⁴ 세포/웰로 세포외 매트릭스로 코팅된 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 처리하지 않거나(음성 대조군), 17AAG로 처리하거나(양성 대조군), 탁솔로 처리하거나(양성 대조군), 상이한 농도의 본 발명의 화합물로 37℃에서 48 시간 동안 처리하였다. 세포의 생존력을 셀 카운팅 키트 8(Cell Counting Kit 8)로 측정하였다. 도 1 및 2에서는 본 발명의 화합물이 탁솔과 비교하여 정상 간세포에서 유사한 세포독성 효과를 갖고 1 sowl 20 μM에서 17AAG 보다 작은 세포독성 활성을 갖음을 나타내었다.

실시예 6 : 세포 주기 분석

MDA-435 세포를 1×10⁶ 세포/웰로 6-웰 플레이트에 배양하고, 처리하지 않거나(음성 대조군), 탁솔로 처리하거나(양성 대조군), 본 발명의 화합물로 37℃에서 20 시간 동안 처리하였다. 세포를 1× 트립신으로 분리시키고, PBS로 한차례 세척하였다. 사이클 테스트 플러스 키트(Cycle TEST PLUS kit; BD PharMingen, Cat# 340242)를 사용하여 세포를 염색하였다. 세포 주기를 FACScomp 프로그램(BS PharMingen)으로 분석하였다. 표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유사분열로 들어가는 세포의 비율(G2/M 기)을 감소시키고, 처리되지 않은 세포와 비교하여 아폽토시스 개체수를 증가시킨다.

표 6

실시예 7 : 본 발명의 화합물에 의한 튜불린 중합의 억제

재료 및 방법 : 야생형 차이나 햄스터 난소 세포(WT CHO)를 10% 우태아 혈청(FBS; HyClone, Logan, UT)으로 보충된 햄스(Ham's) F-12 매질에 유지시켰다. 2-웰 챔버화된 커버-슬립(Labtek (Campbell, CA) 또는 Fisher Scientific)에서 성장하는 저밀도(~20%)의 세포를 제작자 설명서에 따라, FuGENE 6(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)을 사용하여 포유류 발현 벡터 엔코딩 α-튜불린-YFP(Clontech, Palo Alto, CA)로 감염시켰다. 감염 후 24 시간 후에, 세포를 400 ㎍/ml G418(Invitrogen, Carlsbad, CA)-함유 선택 매질에서 2 주 동안 배양하였다. 살아있는 세포를 α-튜불린-YFP 발현에 대해 형광 현미경을 사용하여 시험하였다. α-튜불린-YFP로 라벨링된 단일 콜로니 함유 미소관에 세포를 배치시키고, G418-함유 매질에서 확장시켰다. α-튜불린-YFP의 발현을 비-감염된 세포이 면역염색된 미소관 패턴과 동일한 튜블린-YFP 라벨링된 미소관 패턴의 존재에 의해 확인하고, 항-GFP 항체(Roche Molecular Biochemicals, Basel, Switzerland)를 사용하여 세포 를 웨스턴 블롯 분석을 수행하고 α-튜불린-YFP 키메라 단백질의 정확한 질량을 확인하므로써 확인되었다. 발현된 튜불린-YFP를 웨스턴 블롯에서 단일 밴드로서 검출하였다. 튜불린-YFP 발현 세포주(CHO-α-튜불린-YFP 세포로 칭함)를 하기에 기술된 연구에서 사용하였다. 유사한 방법을 사용하여 α-튜불린-YFP을 안정적으로 발현시키는 MCF-7 세포주(MCF7 α-튜불린-YFP 세포로서 칭함)를 생성시켰다.

CHO-α-튜불린-YFP 또는 MCF7-α-튜불린-YFP 세포를 본 발명의 화합물로 처리하기 전에 2-웰 챔버화된 커버-슬립(Labteck (Campbell, CA) 또는 Fisher Scientific)에서 24 시간 동안 배양하였다. 본 발명의 화합물을 지닌 α-튜불린-YFP 라벨링된 미소관 상에서의 처리 효과를 비교하기 위하여, CHO-α-튜불린-YFP 또는 MCF7-α-튜불린-YFP 세포를 본 발명의 화합물, 균등한 농도의 DMSO-함유 매질로 이미지화 전에 다양한 시간 동안 처리하였다. 살아있는 세포 또는 고정된 세포에서 튜불린-YFP 형광을 FITC에 대한 표준 필터 및 Leica DC50 칼라 디지탈 카메라(Leica, Bannockburn, IL) 또는 CoolSnap HQ 모노크롬 CCD 카메라(Photonetrics, Tucson, AZ)를 구비한 Nikon TE300 현미경 상에서 20× 또는 60× 배율의 대물렌즈를 사용하여 캡쳐하였다. Leica DC50 및 CoolSnapHQ 카메라를각각 Leica DC50 소프트웨어 및 MetaVue/MetaMorph 소프트웨어(Universal Imaging Corp, Downingtown, PA)로 조절하였다. 살아있는 세포에서 튜불린-YFP 신호는 통상적인 미소관 네트워크(정상 상태, 도 3에서 DMSO 처리된 MCF7-α-튜불린-YFP 세포로 나타냄), 미소관 번들(bundle) 형태(안정화된 미소관, 도 4에서 0.1 μM 탁솔로 처리된 MCF7-α-튜불린-YFP 세포로 나타냄), 또는 세포질 패턴(탈중합화된 튜불린-YFP, 도 5, 6 및 7 에서 1.0 μM의 본 발명의 화합물 1, 3 및 6으로 각각 처리된 MCF7-α-튜불린-YFP 세포로 나타냄)으로 존재한다. 도면들로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 튜불린 중합을 억제한다.

실시예 8 : 본 발명의 화합물은 콜키신 및 빈크리스틴의 탈중합 효과에 대해 내성인 세포에서 미소관을 분해시킨다 .

미소관 상에서 본 발명의 화합물의 효과를 CV-1 세포에서 연구하였다. CV-1 세포의 미소관은 콜키신 및 빈크리스틴의 탈중화 효과에 대해 내성인 것으로 공지되어 있다. CV-1 세포를 500 nM의 화합물 3, 빈크리스틴 또는 콜키신으로 처리하고, 이들 미소관을 24시간, 48 시간 및 72 시간에 시험하였다(도 8, 9 및 10). 이후 세포를 고정시키고, 미소관 구조를 시험하기 위해 염색하였다. 화합물 3으로 24 시간 동안 처리된 세포에서, 미소관 구조가 발견되지 않았다(도 8B 및 8E). 그러나, 파괴되었지만 투명한 미소관 구조는 빈크리스틴(도 8D) 또는 콜키신(도 8C)로 처리된 세포에서 발견되었다. 48 시간 처리에서, 화합물 3을 지닌 세포는 미소관 구조를 함유하고 있지 않았으며(도 9B 및 9E), 미소관 구조는 빈크리스틴(도 9D), 콜키신(도 9C) 및 DMSO(도 9A)에서 발견되었다. 가장 고려되게는, 화합물 3으로 처리하고 72 시간에(도 10B 및 10E), 대부분의 세포는 세포질에 단편화되고 짧고 강력하게 염색된 관 구조를 함유하였다. 이들 데이타는 화합물 3이 빈크리스틴 또는 콜키신에 대해 미소관 기능의 더욱 강력한 파괴자임을 제시한다.

실시예 9 : 화합물 3은 누드 마우스 이종이식 모델에서 인간 종양 세포주에 대해 항-종양 활성을 나타냄

인간 종양 세포주, MDA-MB-435S(ATCC #HTB-129; G. Ellison, et al., Mol. Pathol. 55:294-299, 2002)를 미국미생물보전센터(ATCC; Manassas, Virginia, USA)로부터 수득하였다. 인간 종양세포주, RERF-LC-AI(RCB0444; S. Kyoizumi, et al., Cancer. Res. 45:3274-3281, 1985)를 Riken Cell Bank(RCB; Tsukuba, Ibaraki, Japan)로부터 수득하였다. 세포주를 50% 둘베코 개질 이글 매질(고농도 글루코즈), 50% RPMI 매질 1640, 10% 우태아 혈청(FBS), 1% 100X L-글루타민, 1% 100X 페니실린-스트렙토마이신, 1% 100X 나트륨 피루베이트 및 1% 100X MEM 비-필수 아미노산으로부터 제조된 성장 매질에서 배양시켰다. FBS를 ATCC로부터 수득하고, 기타 모든 제제를 Invitrogen Corp.(Carlsbad, California, USA)로부터 수득하였다. 액체 질소에 동결건조된 대략 4 내지 5 ×10(6) 세포를 37℃에서 빠르게 해동시키고, 50 ml 성장 매질을 함유한 175 ㎠ 조직 배양 플라스크로 옮긴 후 37℃, 5% CO₂인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 성장 매질을 플라스크가 90% 융합이 될때까지 2 내지 3일 마다, 통상적으로 5 내지 7일 마다 교체하였다. 세포주를 통과시키고 확장시키기 위해, 90% 융합 플라스크를 10 ml의 실온 포스페이트 완충 염수(PBS)로 세척하고, 세포를 5 ml 1× 트립신-EDTA(Invitrogen)을 첨가하고 세포가 플라스크의 표면으로부터 분리될 때까지 37℃에서 인큐베이션시켜 분리하였다. 트립신을 비활성화시키기 위해, 5 ml의 성장 매질을 첨가한 후, 플라스크의 내용물을 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다. 상청액을 흡입시키고, 세포 펠렛을 10 ml의 성장 매질에 재현탁시키고, 세포수를 혈구 계산기를 사용하여 측정하였다. 플라스크 당 대략 1 내지 3 ×10(6) 세포를 50 ml의 성장 매질을 함유한 175 ㎠ 플라스크에 시딩하고, 37℃, 5% CO₂ 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 플라스크가 90% 융합에 도달할 때, 상기 통과 과정을 충분한 세포가 마우스로 이식시키기 위해 수득될 때까지 반복하였다.

7주 내지 8주령 암컷 Crl:CD-1-nuBR(누드) 마우스를 Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA)로부터 수득하였다. 동물들을 12시간/12 시간 낮/밤 주기를 갖는 마이크로-격리체에서 케이징 당 4 내지 5마리를 키우고, 사용전 적어도 1 주일 동안 순응시키고, 일반 실험실 식사를 자유롭게 공급하였다. 이식시에 7주 내지 19주령의 동물에 대해 연구를 수행하였다. MDA-MB-435S 종양 세포를 누드 마우스에 이식하기 위해, 세포를 상기와 같이 트립신처리하고, PBS에서 세척하고, PBS에 50×10(6) 세포/ml의 농도로 재현탁하였다. 27 게이지 니들 및 1 cc 시린지를 사용하여, 0.1 ml의 세포 현탁액을 누드 마우스의 슬개하 지방체에 주사하였다. 슬개하 지방체는 측관골(골반) 및 대퇴골(femur)의 접합에서 복부의 오른쪽 1/4에서 복부내장에 위치한 지방체이다. RERF-LC-AI 종양 세포를 누드 마우스에 이식하기 위하여, 세포를 상기와 같이 트립신처리하고, PBS에서 세척하고, 50% 비-보충된 RPMI Media 1640 및 50% Matrigel Basement Membrane Matrix(#354234; BD Biosciences; Bedford, Massachusetts, USA)에 50×10(6) 세포/ml의 농도로 재현탁하였다. 27 게이지 니들 및 1 cc 시린지를 사용하여, 0.1 ml의 세포 현탁액을 누드 마우스의 옆구리에 피하적으로 주사하였다.

이후 종양을 부피가 대략 100 내지 200 ㎣에 도달할 때까지 생체내에서 발달시켰으며, 이는 통상적으로 이식 후 2 내지 3주가 요구되었다. 종양 부피(V)를 하기 화학식을 사용하여 종양의 폭(W), 길이(L) 및 두께(T)의 캘리퍼스 측정으로 계산하였다: V=0.5326×(L×W×T). 각 군의 평균 종양 부피가 투약 개시시에 유사하도록 동물을 처리군에서 무작위화하였다.

시험 물품의 저장 용액을 적절한 양의 각 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 초음파 수욕에서의 초음파처리로 용해시켜 제조하였다. 저장용액을 연구 개시시에 제조하고, -20℃에서 저장하고, 투약을 위해 날에 희석시켰다. 먼저 100% 크레모포어 RH40을 50 내지 60℃에서 액화되고 맑아질 때까지 가열시키고 100% D5W로 1:5로 희석시키고, 다시 맑아질 때까지 재가열시킨 후 잘 혼합하여, 80% D5W(5% 수중 덱스트로즈; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA) 중 20% 크레모포어(Cremophore) RH40(폴리옥실 40 수소첨가된 캐스터 오일; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)의 용액을 또한 제조하였다. 이러한 용액을 사용하기 전까지 실온에서 3 개월 이하 동안 저장하였다. 일일 투약을 위한 제형을 제조하기 위하여, DMSO 저장 용액을 20% 크레모포어 RH40으로 1:10으로 희석시켰다. 투약을 위한 최종 제형은 10% DMSO, 18% 크레모포어 RH40, 3.6% 덱스트로즈, 68.4% 물 및 적절한 양의 시험 물품(화합물 3 또는 파클리탁셀)을 함유하였다. 총 9 내지 10회 투약을 위해 1주일에 3일의 스케줄(월요일, 수요일, 금요일; 토요일 및 일요일은 투약하지 않음)로 1 kg 체중 당 10 ml로 이러한 용액을 동물에 정맥내로 주사하였다.

도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 1 kg 체중 당 6.25, 12.5 및 25 mg의 화합물 3은 누드 마우스에서 MDA-MB-435S 흑색종 세포의 성장속도를 감소시켰다. 종양 퇴화가 두개의 가장 높은 투약 수준의 화합물 3에서 관찰되었다. 6.25 mg/kg의 화합물 3 또는 7.5 mg/kg의 파클리탁셀(인간의 암을 치료하는데 사용되는 비관련된 약물)로의 치료는 비히클 단독으로 처리된 동물과 비교하여 감소된 종양 성장을 초래하였다. 이러한 효과는 체중에 대한 최소 효과에 의해 알 수 있는 바와 같이, 화합물 3의 공공연한 독성과 관련있지 않다(도 12).

도 13에서 알 수 있는 바와 같이, 1 kg 체중 당 25 mg의 화합물 3으로의 치료는 또한 누드 마우스에서 RERF-LC-AI 폐 종양 세포의 성장 속도를 감소시켰다. 이러한 효과는 체중에 대한 최소 효과에 의해 알 수 있는 바와 같이, 공공연한 독성과 관련있지 않다(도 14).

실시예 10 : 화합물 167, 174 및 178은 누드 마우스 이종이식 모델에서 인간 종양 세포에 대한 항-종양 활성을 나타낸다

인간 종양 세포주, MDA-MB-435S(ATCC #HTB-129; G. Ellison, et al., Mol. Pathol. 55:294-299, 2002)를 상기 실시예 9에 기술된 바와 같이 수득하고 배양하였다.

7 내지 8주령의 암컷 Crl:CD-1-nuBR (누드) 마우스를 찰스 리버 래버러토리스 (Charles River Laboratories; Wilmington, Massachusetts, USA)에서 입수하였다. 동물을 사용하기 전에 최소 1주일 동안 환경에 익숙해지게 하기 위해 12시간 /12시간의 명/암 주기로 마이크로아이솔레이터 (microisolator)에서 우리당 4-5마리로 사육시키고, 표준 실험실 먹이에 자유롭게 접근하도록 두었다. 이식시에 7 내지 19주령의 동물에서 연구를 수행하였다. MDA-MB-435S 종양 세포를 누드 마우스에 이식시키기 위해, 세포를 상기에 기술된 바와 같이 트립신 처리하고, PBS에서 세척하고, PBS중에 50 x 10(6) 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 27 게이지 바늘 및 1 cc 주사기를 이용하여, 0.1 ml의 세포 현탁액을 누드 마우스의 지방체 (corpus adiposum)에 주사하였다. 지방체는 관골 (골반뼈)와 대퇴골 (넙다리뼈)의 접합점에서 복부의 우측 사분역 내의 배쪽에 위치한 지방체이다.

이후, 평균 100-200 mm³의 종양 부피에 도달할 때까지 종양을 생체내에서 발달시켰으며, 이는 통상적으로 이식후 2-3주를 필요로 하였다. 타원형의 매우 작거나 큰 종양을 지니는 동물을 버리고, 성장 곡선과 일치하는 것으로 나타난 종양을 지니는 동물만을 연구에 선택하였다. 종양 부피 (V)를 종양의 폭 (W), 길이 (L) 및 두께 (T)의 캘리퍼스 측정에 의해 식: V = 0.5326 x (L x W x T)을 이용하여 계산하였다. 동물을 처리 그룹으로 무작위화시켰고, 각각의 그룹의 정중 종양 부피는 투여 시작시에 유사하였다. 효능의 척도로서 %T/C 값을 하기와 같이 결정하였다:

(i) ΔT > 0인 경우: %T/C = (ΔT/□C) x 100

(ii) ΔT < 0인 경우: %T/C = (ΔT/T₀) x 100

(iii) ΔT = 투여 시작과 연구 종료 사이의 정중 종양 부피의 변화.

(iv) ΔC = 투여 시작과 연구 종료 사이의 정중 종양 부피의 변화.

(v) T₀ = 투여 시작시의 정중 종양 부피.

화합물을 D5W (화합물 169 및 174) 또는 DRD (화합물 178)에서 포뮬레이팅시켰다. D5W 중의 포뮬레이션을 위해, 초음파 수조에서의 음파처리에 의해 적절한 양의 각각의 화합물을 수중 5% 덱스트로오스 (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)에 용해시킴으로써 시험 품목의 용액을 제조하였다. DRD 중의 포뮬레이션을 위해, 초음파 수조에서의 음파처리에 의해 적절한 양의 각각의 화합물을 디메틸 설폭시드 (DMSO)에 용해시킴으로써 시험 품목의 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액을 매주 제조하고, -20℃에서 보관하고, 각각의 투여일에 새로이 희석시켰다. 우선 50-60℃에서 100% 크레모포어 (Cremophore) RH40을 액화되고 투명해질 때까지 가열시키고, 100% D5W로 1:5로 희석시키고, 투명해질때까지 다시 가열한 후, 잘 혼합시킴으로써 수중 5% 덱스트로오스 (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA) 중의 20% 크레모포어 RH40 (폴리옥실 40 수소처리된 피마자유; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)의 용액을 또한 제조하였다. 이 용액을 사용전 3개월까지 실온에서 보관하였다. 매일의 투여를 위한 DRD 포뮬레이션을 제조하기 위해, DMSO 스톡 용액을 20% 크레모포어 RH40로 1:10 희석시켰다. 투여를 위한 최종 DRD 포뮬레이션은 10% DMSO, 18% 크레모포어 RH40, 3.6% 덱스트로오스, 68.4% 물 및 적절한 양의 시험 품목을 함유하였다. 동물을 전체 3회의 투여 동안 주당 1일, 또는 전체 9회의 투여 동안 주당 3일 (월요 일, 수요일, 금요일에 투여, 토요일 및 일요일에는 투여하지 않음)의 스케줄로 체중(kg)당 10 ml로 상기 포뮬레이션을 정맥내 (i.v.) 주사하였다.

도 15에 나타난 바와 같이, 화합물 169의 체중(kg)당 2 mg의 용량 및 화합물 174의 체중(kg)당 4.55 mg의 용량의 주당 1회의 처리는 누드 마우스에서 MDA-MB-435S 세포의 성장률을 각각 38 및 25의 %T/C 값으로 현저하게 감소시켰다. 이러한 효과는 체중에서의 최소 영향으로 나타나는 바와 같이 현성 독성과 관련이 없었다 (도 16).

도 17에 나타난 바와 같이, 체중(kg)당 25 mg의 전체 3회의 투여 동안 주당 3회의 화합물 178을 이용한 처리 후, 체중(kg)당 37.5 mg의 전체 3회의 투여 동안 주당 3회의 처리 후, 체중(kg)당 50 mg의 전체 3회의 투여 동안 주당 3회의 처리 (화살표)는 투여량 증가가 37.5 mg/kg에 도달한 후 약간의 효능을 나타내었다. 이러한 효과는 체중에서의 최소 영향으로 나타나는 바와 같이 현성 독성과 관련이 없었다 (도 18).

실시예 11: 화합물 3은 누드 마우스 종양 모델에서 괴사를 신속하게 유도한다.

미국 미생물보존센터 (ATCC; Manassas, Virginia, USA)로부터 마우스 유선 암종 세포주인 EMT6 (ATCC #CRL-2755)를 수득하였다. 상기 세포주를 50% 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (고수준 글루코오스), 50% RPMI 배지 1640, 10% 우태아 혈청 (FBS), 1% 100X L-글루타민, 1% 100X 페니실린-스트렙토마이신, 1% 100X 나트륨 피루베이트 및 1% 100X MEM 비필수 아미노산으로 부터 제조된 성장 배지에서 배양시켰다. ATCC로부터 FBS를 수득하고, 모든 기타 시약을 인비트로겐사 (Invitrogen Corp., Carlsbad, California, USA)로부터 구입하였다. 액체 질소에서 냉동보관되었던 약 4-5 x 10(6)개의 세포를 37℃에서 신속하게 해동시키고, 50 ml의 성장 배지를 함유하는 175 cm² 조직 배양 플라스크로 옮긴후, 5% CO₂ 인큐베이터 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플라스크가 90%의 컨플루언스 (confluence)가 될때까지 (통상적으로 5-7일) 성장 배지를 2-3일 마다 대체시켰다. 세포주를 계대하고, 확대시키기 위해, 90% 컨플루언스 플라스크를 10 ml의 실온의 인산염 완충용액 (PBS)로 세척하고, 5 ml의 1X 트립신-EDTA (Invitrogen)를 첨가하여 해리시키고, 세포가 플라스크의 표면으로부터 분리될때까지 37℃에서 인큐베이션시켰다. 트립신을 불활성화시키기 위해, 5 ml의 성장 배지를 첨가한 후, 플라스크의 내용물을 원심분리시켜 세포를 펠레트화시켰다. 상층액을 흡출시키고, 세포 펠레트를 10 ml의 성장 배지에 재현탁시키고, 혈구계를 이용하여 세포 수를 결정하였다. 플라스크당 약 1-3 x 10(6)개의 세포를 50 ml의 성장 배지를 함유하는 175 cm² 플라스크에 시딩하고, 5% CO₂ 인큐베이터 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플라스크가 90% 컨플루언스에 도달시, 마우스로의 이식을 위해 충분한 세포가 수득될 때까지 상기 계대 과정을 반복하였다.

7 내지 8주령의 암컷 Crl:CD-1-nuBR (누드) 마우스를 찰스 리버 래버러토리스 (Wilmington, Massachusetts, USA)로부터 입수하였다. 동물을 사용하기 전에 최소 1주일 동안 환경에 익숙해지게 하기 위해 12시간/12시간의 명/암 주기로 마이크로아이솔레이터에서 우리당 4-5마리로 사육시키고, 표준 실험실 먹이에 자유롭게 접근하도록 두었다. 이식시에 8 내지 10주령의 동물에서 연구를 수행하였다. EMT6 종양 세포를 누드 마우스에 이식시키기 위해, 세포를 상기에 기술된 바와 같이 트립신 처리하고, PBS로 세척하고, PBS 중에 10 x 10(6) 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 27 게이지 바늘 및 1 cc 주사기를 이용하여, 0.1 ml의 세포 현탁액을 각각의 누드 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다.

이후, 종양을 대부분이 75-125 mm³의 종양 부피에 도달할때까지 생체내에서 발달하도록 두었으며, 이는 통상적으로 이식후 1주를 필요로 하였다. 타원형의 매우 작거나 큰 종양을 지니는 동물을 버리고, 성장 곡선과 일치하는 것으로 나타난 종양을 지니는 동물만을 연구에 선택하였다. 종양의 폭 (W), 길이 (L) 및 두께 (T)의 캘리퍼스 측정에 의해 식: V = 0.5236 x (L x W x T)을 이용하여 종양 부피 (V)를 계산하였다. 동물을 처리 그룹으로 무작위화시켰으며, 각각의 그룹은 투여 시작시에 ~100 mm³의 정중 종양 부피를 지녔었다.

DRD에 화합물을 포뮬레이팅시키기 위해, 초음파 수조에서의 음파처리에 의해 적절한 양의 화합물을 디메틸 설폭시드 (DMSO)에 용해시킴으로써 시험 품목의 스톡 용액을 제조하였다. 우선 50-60℃에서 100% 크레모포어 (Cremophore) RH40을 액화되고 투명해질 때까지 가열시키고, 100% D5W로 1:5로 희석시키고, 투명해질때까지 다시 가열한 후, 잘 혼합시킴으로써 수중 5% 덱스트로오스 (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA) 중의 20% 크레모포어 RH40 (폴리옥실 40 수소처리된 피마자유; BASF Corp., Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Germany)의 용액을 또한 제조하였다. 이 용액을 사용전 3개월까지 실온에서 보관하였다. 투여를 위한 DRD 포뮬레이션을 제조하기 위해, DMSO 스톡 용액을 20% 크레모포어 RH40로 1:10 희석시켰다. 투여를 위한 최종 DRD 포뮬레이션은 10% DMSO, 18% 크레모포어 RH40, 3.6% 덱스트로오스, 68.4% 물 및 적절한 양의 시험 품목을 함유하였다.

종양을 지닌 동물에 DRD 비히클 또는 DRD에 포뮬레이팅된 화합물 3을 체중(kg)당 10 ml로 단일 정맥내 (i.v.) 볼루스 주사하였다. 이후, 약물 처리 4-24시간 후, 종양을 절제하고, 반으로 절단하고, 10% 중성으로 완충된 포르말린에서 밤새 고정시켰다. 각각의 종양을 블록의 아래쪽으로 위치된 절단면을 이용하여 파라핀중에 엠베딩 (embedding)시키고, 완전한 절제물이 수득될때까지 대략적으로 절제하였다. 각각의 종양으로부터, 5 μM의 연속적 절제물을 제조하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시켰다. 슬라이드를 10 x 10 사각형의 격자 망선을 지닌 광학 현미경을 이용하여 수작업으로 평가하였다. 괴사를 함유하는 격자 사각형의 전체 수 및 생 (生) 종양 세포를 함유하는 격자 사각형의 전체 수를 스코어링함으로써 200X의 배율에서 종양에서의 괴사의 백분율을 정량하였다.

도 19에 나타난 바와 같이, 비히클이 처리된 종양에서 관찰된 기선 괴사에 비해 체중(kg)당 25 mg의 화합물 3이 단일 볼루스 주사된 후에 EMT6 종양의 중앙에서의 괴사 조직이 극적으로 증가한 것이 관찰되었다. 괴사에서 대략 최대 2.4배의 증가가 약물 처리 4시간 후에 관찰되었다. 관 표적 메커니즘 작용에 대해 예상되 는 바와 같이, 상기의 괴사의 신속한 개시는 저산소증을 일으키는 종양으로의 혈류의 손실 및 종양 세포 사멸과 일치한다.

실시예 12: 화합물 249는 CV -1 및 HUVEC 세포에서 미세소관을 해중합시킨다 .

미세소관을 해중합시키는 것은 분열하는 종양 세포를 사멸시킬 뿐만 아니라 종양에서 새로이 생성되는 혈관의 분열을 유도시킨다. 미세소관 해중합에서의 화합물 249의 효능을 아프리카 녹색 원숭이 신장 섬유모세포 (CV1 세포) 및 인간 일차 탯줄 정맥 내피 세포 (HUVEC 세포)에서 시험하였다. 세포에 24시간 동안 약물 (CV-1에 대해서는 1, 10, 100, 및 100OnM, HUVEC에 대해서는 1, 5, 10, 50, 100 nM)을 처리하고, 3% 파라포름알데하이드로 고정시킨 후, 저온의 메탄올을 처리하여 세포질 내에 미세소관 구조 및 해중합된 튜불린을 보존시켰다. 세포를 항-튜불린 항체로 염색시킨 후, 형광물질이 컨쥬게이션된 이차 항체로 염색시켜 형광 현미경으로 미세소관 네트워크 또는 세포질 튜불린을 시각화시켰다. 도 20 및 도 21에 나타난 바와 같이, 화합물 249는 1OnM에서 CV1 세포 및 1 nM 에서 HUVEC 세포를 현저한 비율로 MT를 완전히 해중합시켰다 (둘 모두의 세포주에 대해 약 10%; 데이터는 나타내지 않음). CV1에 대해서는 10OnM 및 HUVEC 세포에 대해서는 5nM에서, 거의 100%의 세포에서 미세소관이 완전히 해중합되었다. 이러한 세포에서의 튜불린 염색은 세포질 위치로 나타나게 되며, 이들 세포에서는 미세소관 구조가 발견되지 않았다. 단편화된 미세소관이 1 nM의 화합물 249로 처리된 HUVEC 세포에서 발견되었다 (도 21). 화합물 249는 효능있는 미세소관 해중합 약물이고, HUVEC 세포는 화합물 249의 항-미세소관 효과에 극도로 민감하였다.

실시예 13: 화합물 174는 누드 마우스 종양 모델에서 항종양 및 관 분열 활성을 나타낸다.

미국 미생물보존센터 (ATCC; Manassas, Virginia, USA)로부터 마우스 유선 암종 세포주인 EMT6 (ATCC #CRL-2755)를 수득하였다. 상기 세포주를 50% 둘베코 변형 이글 배지 (고수준 글루코오스), 50% RPMI 배지 1640, 10% 우태아 혈청 (FBS), 1% 100X L-글루타민, 1% 100X 페니실린-스트렙토마이신, 1% 100X 나트륨 피루베이트 및 1% 100X MEM 비필수 아미노산으로부터 제조된 성장 배지에서 배양시켰다. ATCC로부터 FBS를 수득하고, 모든 기타 시약을 인비트로겐사 (Invitrogen Corp., Carlsbad, California, USA)로부터 구입하였다. 액체 질소에서 냉동보관되었던 약 4-5 x 10⁶개의 세포를 37℃에서 신속하게 해동시키고, 50 ml의 성장 배지를 함유하는 175 cm² 조직 배양 플라스크로 옮긴후, 5% CO₂ 인큐베이터 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플라스크가 90%의 컨플루언스가 될때까지 (통상적으로 5-7일) 성장 배지를 2-3일 마다 대체시켰다. 세포주를 계대하고, 확대시키기 위해, 90% 컨플루언스 플라스크를 10 ml의 실온의 인산염 완충용액 (PBS)로 세척하고, 5 ml의 1X 트립신-EDTA (Invitrogen)를 첨가하여 해리시키고, 세포가 플라스크의 표면으로부터 분리될때까지 37℃에서 인큐베이션시켰다. 트립신을 불활성화시키기 위해, 5 ml의 성장 배지를 첨가한 후, 플라스크의 내용물을 원심분리시켜 세포를 펠레트화시켰다. 상층액을 흡출시키고, 세포 펠레트를 10 ml의 성장 배지에 재현 탁시키고, 혈구계를 이용하여 세포 수를 결정하였다. 플라스크당 약 1-3 x 10⁶개의 세포를 50 ml의 성장 배지를 함유하는 175 cm² 플라스크에 시딩하고, 5% CO₂ 인큐베이터 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 플라스크가 90% 컨플루언스에 도달시, 마우스로의 이식을 위해 충분한 세포가 수득될 때까지 상기 계대 과정을 반복하였다.

7 내지 8주령의 암컷 Crl:CD-1-nuBR (누드) 마우스를 찰스 리버 래버러토리스 (Wilmington, Massachusetts, USA)로부터 입수하였다. 동물을 사용하기 전에 최소 1주일 동안 환경에 익숙해지게 하기 위해 12시간/12시간의 명/암 주기로 마이크로아이솔레이터에서 우리당 4-5마리로 사육시키고, 표준 실험실 먹이에 자유롭게 접근하도록 두었다. 이식시에 8 내지 10주령의 동물에서 연구를 수행하였다. EMT6 종양 세포를 누드 마우스에 이식시키기 위해, 세포를 상기에 기술된 바와 같이 트립신 처리하고, PBS로 세척하고, PBS 중에 10 x 10⁶ 세포/ml의 농도를 재현탁시켰다. 27 게이지 바늘 및 1 cc 주사기를 이용하여, 0.1 ml의 세포 현탁액을 각각의 누드 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다.

종양 성장 지연 분석을 위해, 종양을 대부분이 90-200 mm³의 종양 부피에 도달할때까지 생체내에서 발달하도록 두었으며, 이는 통상적으로 이식후 1주를 필요로 하였다. 대안적으로, 에반스 블루 (Evans Blue) 염료 분석을 위해, 종양을 대부분이 40-90 mm³의 종양 부피에 도달할때 (종양 괴사의 범위를 최소화시키기 위한 것임)까지 생체내에서 발달하도록 두었으며, 이는 통상적으로 이식후 4-6일을 필요로 하였다. 명백한 괴사성의 타원형의 매우 작거나 큰 종양을 지니는 동물을 버리고, 성장 곡선과 일치하는 것으로 나타난 종양을 지니는 동물만을 연구에 선택하였다. 종양의 폭 (W), 길이 (L) 및 두께 (T)의 캘리퍼스 측정에 의해 식: V = 0.5236 x (L x W x T)을 이용하여 종양 부피 (V)를 계산하였다. 동물을 처리 그룹으로 무작위화시켰으며, 각각의 그룹은 투여 시작시에 종양 성장 지연 분석 또는 에반스 블루 염료 분석 각각에 대해 ~125 mm³ 또는 ~55 mm³의 정중 종양 부피를 지녔었다.

투여용의 화합물 174를 포뮬레이팅시키기 위해, 적절한 양의 화합물을 수중 5% 덱스트로오스 (D5W; Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA)에 용해시켰다. 비히클 처리된 동물에 D5W를 투여하였다.

종양을 지니는 동물에 체중(kg)당 10 ml로 비히클 또는 화합물 174를 단일 정맥내 (i.v.) 볼루스 주사하였다. 종양 성장률에 대한 약물 처리의 효과를 측정하기 위해, 투여 3일 후에 종양 부피를 측정하였다 (도 22).

에반스 블루 염료 분석 (도 23)을 수행하기 위해, 0시간에서 종양을 지니는 동물에 비히클 또는 시험 품목을 투여한 후, +1 시간에서 100 μL의 0.9% NaCl 중 1% (w/v) 에반스 블루 염료 (Sigma #E-2129; St. Louis, Missouri, USA)를 주사하였다. +4시간에서 종양을 절제하고, 칭량하고, 16시간 동안 60℃에서 50 μL의 1N KOH에서 인큐베이션시킴으로써 조직을 분리시켰다. 염료를 추출하기 위해, 125 μ L의 0.6N 인산 및 325□L 아세톤을 첨가하고, 샘플을 강하게 교반시킨 후, 15분 동안 3000 RPM에서 원심분리시켜 세포 데브리스를 펠레트화시켰다. 이후, 트라이어드 (Triad) 분광광도계 (Dynex Technologies, Chantilly, Virginia, USA)에서 620 nM에서 200 μL의 상층액의 흡광도를 측정하였다. 염료가 주사되지 않은 유사한 크기의 그룹의 비히클 또는 시험 품목으로 처리된 동물로부터의 백그라운드 OD₆₂₀ 값은 백그라운드로서 공제하였다. 이후, 종양 중량에 대해 OD₆₂₀ 값을 정상화시키고, 비히클 처리된 종양에 비한 염료 흡수를 계산하였다.

누드 마우스에서의 EMT6 마우스 유선 암종 종양 모델은 화합물 174를 이용한 처리에 매우 민감하였다. 도 22에 나타난 바와 같이, 체중(kg)당 4.55 또는 3.22 mg의 단일 정맥내 볼루스 주사는 비히클 처리된 동물에 비해 이후 3일에 걸쳐 종양 성장을 현저하게 감소시켰다.

화합물 174의 관 분열 활성을 시험하기 위해, 종양 혈액 부피의 측정으로서 에반스 블루 염료 분석을 이용하였다 (Graff et al, Eur J Cancer 36:1433-1440, 2000). 에반스 블루 염료는 염료의 설폰산기와 알부민의 리신 잔기의 말단 양이온 질소 사이의 정전기적 상호작용에 의해 혈청 알부민과 복합체를 형성한다. 염료는 주로 알부민에 여전히 결합한 채로 혈관외 조직으로의 확산에 의해 매우 천천히 순환하는 채로 존재한다. 알부민-염료 복합체는 비괴사 조직의 세포외 공간에 존재하는 종양에 의해 흡수되며, 세포내 흡수 및 괴사 영역에서의 흡수는 무시해도 된다. 종양에 존재하는 염료의 양은 종양 혈액 부피 및 미세혈관 투과성의 척도이 다. 도 23에 나타난 바와 같이, 체중(kg)당 4.55, 3.22 또는 2.28 mg의 화합물 174의 단일 정맥내 볼루스 주사는 비히클 처리된 동물에 비해 종양 염료 흡수를 현저하게 감소시켰다. 이러한 종양으로의 염료 투과의 감소는 종양 혈관계의 봉쇄에 기인한 종양으로의 혈류의 손실이 존재하는 것과 일치하며, 맥관 분열 메커니즘의 작용과 일치한다.

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하기 화학식 (VA)로 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

R_i 또는 R_j 중 하나는 -H이고, 다른 하나는
에 의해 나타내어지며,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 CH이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 메톡시이며;

R^x는 R^aa이고;

R^y는 -H 또는 C₁-C₄알킬이며;

R^w는 C₁-C₁₀알콕시이고;

R^aa는 아미노산 잔기이다.
제 39항에 있어서, R^j가 -H인 화합물.
제 39항에 있어서, R^y가 -H인 화합물.
제 39항에 있어서, R^w가 메톡시인 화합물.
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제 39항에 있어서, R^aa가 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 아스파르트산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘, 리신, 또는 프롤린인 화합물.
제 39항에 있어서,

X₁ 및 X₂가 CH이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄가 메톡시이며;

R_j가 -H이고;

R_w가 메톡시이며;

R_y가 -H이고;

R_x가 R^aa인 화합물.
하기 화학식 (VB)에 의해 나타내어지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

R_i 또는 R_j 중 하나는 -H 이고, 다른 하나는
에 나타내어지며,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 CH이고;

R₁₂, R₁₃ 및 R₁₄는 메톡시이며;

R_w가 C₁-C₁₀알콕시이다.
제 46항에 있어서, R_j가 -H인 화합물.
제 47항에 있어서, R_w가 메톡시인 화합물.
제 39항에 있어서, 상기 화합물이

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)아세트아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-3-하이드록시-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-3-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-프로필-암모늄 클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-부틸-암모늄 클로라이드;

2-하이드록시-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-(4-하이드록시-페닐)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(1H-인돌-2-일)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-카르복실-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

3-카르바모일-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-카르바모일-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

5-아미노-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-펜틸-암모늄 클로라이드;

4-구아니디노-1-{2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-부틸-암모늄 클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)아세트아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-3-하이드록시-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-3-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-프로필-암모늄 클로라이드;

1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-2-메틸-부틸-암모늄 클로라이드;

2-하이드록시-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-(4-하이드록시-페닐)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(1H-인돌-2-일)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-카르복실-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

3-카르복실-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-프로필-암모늄 클로라이드;

2-카르바모일-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

2-(3H-이미다졸-4-일)-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]페닐카르보모일}-에틸-암모늄 클로라이드;

5-아미노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-펜틸-암모늄 클로라이드;

4-구아니디노-1-{2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐카르보모일}-부틸-암모늄 클로라이드; 및

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 39항에 있어서, 상기 화합물이

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]페닐) 아세트아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-3-하이드록시-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)프로판아미드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-(메틸티오)부탄아미드 하이드로클로라이드;

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-3-페닐프로판아미드 하이드로클로라이드; 및

2-아미노-N-(2-메톡시-5-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이속사졸-4-일]-페닐)-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 39항에 있어서, 상기 화합물이:

하이드로클로라이드; 또는

하이드로클로라이드로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 39항 내지 제 42항, 및 제 44항 내지 제 51항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 치료용 약제학적 조성물.
제 52항에 있어서, 하나 이상의 추가적 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제 53항에 있어서, 상기 추가적 치료제가 항암제인 약제학적 조성물.
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