CN102731488A

CN102731488A - 苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

Info

Publication number: CN102731488A
Application number: CN2011100842862A
Authority: CN
Inventors: 徐柏玲; 陈晓光; 周洁; 张翼; 金晶
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2011-04-02
Filing date: 2011-04-02
Publication date: 2012-10-17

Abstract

本发明公开了一类新的苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I和I’所示的苯并咪唑类衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个该化合物的组合物，和该类化合物在制备、预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。

Description

苯并咪唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及通式I所示的苯并咪唑类衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，以及用途。

背景技术

癌症是威胁人类生命的重大疾病之一。据统计，20世纪80年代以后，恶性肿瘤发病人数以年均3％到5％的速度递增，我国每年新增的癌症病人有160万，每年因癌症死亡的病人达130万。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点与难点问题之一。从天然产物中寻找有抗肿瘤活性的成分，通过结构修饰开发抗肿瘤药物是药物研发的重要手段之一。Combretastatin A-4(CA-4)是1982年Pettit等人从南非Combretum caffrum树干中提取分离出来的顺式二苯乙烯类化合物。CA-4对许多实体肿瘤细胞的细胞毒活性IC50值在10-8-10-10M水平，对多药耐药(MDR)细胞株(如：HL-60R和K-562ADR)也具有很强的细胞毒活性[Int J Cancer，2000，87，838；Anticancer Drugs，2000，11，385]，而且CA-4对增生的上皮细胞有很高的选择性[Expert Opin Ther Targets 2007，11，1443-1457]。

血管阻断剂(Vascular Disrupting Agents，VDA)是近年来出现的一种新作用机制的抗肿瘤药物。秋水仙碱(colchicine)是血管阻断剂(VDA)的代表化合物，但是由于秋水仙碱的有效剂量与最大耐受剂量接近，限制了秋水仙碱作为抗肿瘤药物在临床中的应用[Drug Development Research 2008，69，352-358]。CA-4的抗肿瘤作用机制研究表明，CA-4对微管蛋白上的colchicine结合位点有较高的亲和力(IC50＝2.4±1.4μM)，能利用肿瘤组织与正常组织内皮细胞的生理差异，选择性地抑制肿瘤微管蛋白的聚合，改变肿瘤内皮细胞的骨架结构与形态，增强肿瘤血管渗透性，导致肿瘤血管阻塞，降低了肿瘤细胞的血流量，切断了肿瘤生长所需的氧气和营养成分，引起肿瘤血管内皮细胞凋亡以及肿瘤细胞死亡。因此，CA-4被认为是一种肿瘤血管阻断剂(VDA)，靶向性阻断肿瘤血管的血流量，导致肿瘤细胞坏死。

尽管在体外评价中CA-4显示了非常强的抗肿瘤活性和非常广的抗肿瘤谱，但是在体内没有抗肿瘤活性。一方面是由于CA-4的亲脂性强，水溶解度差；另一方面是由于CA-4结构中顺式双键易于异构化为热力学稳定的反式产物，反式异构体没有抗肿瘤活性。为了克服CA-4药代性质差，提高CA-4的水溶解度，药物化学家做了大量的前药研究工作。美国OxiGene公司开发的水溶性前药Combretastatin A4磷酸二钠盐(CA-4P)，已进入III期临床试验研究阶段[Current Pharmaceutical Design 2005，11，1655-1677；J Med Chem 2006，49，3033-3044]。美国Aventis公司对CA-4的B环进行结构改造，成功开发了CA-4的B环类似物AC-7739。AC-7739的前药AVE-8062已经进入II期临床研究[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 1998，8，3371-3374；J Cancer2003，89，1334-1344]。

本发明设计合成了新结构的苯并咪唑类CA-4衍生物，旨在寻找抗肿瘤活性强、药代性质改善的新型抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提供一种新的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐；

本发明的第二发明目的在于提供这种苯并咪唑类衍生物的制备方法；

本发明的第三发明目的在于提供含有苯并咪唑类衍生物的化合物；

本发明的第四发明目的在于提供这种苯并咪唑类衍生物的化合物的用途。

为实现本发明的第一发明目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种新的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，其通式如式I和I’所示及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

X，Y，Z表示CH，N，O，S，C＝O的任何一种可能的组合

其中，R₁选自氢、三氟甲基、三氯甲基、卤素、羟基、羧基、硝基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C_3-6环烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的苯基、-NH₂、NHR’、NR’R”，R’和R”独立地选自取代或未取代的C_1-6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C_1～6直链或支链磺酰基；

R₂选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C_3-6环烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C_1～6直链或支链磺酰基；

取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、腈基、C_1～6直链或支链烷基、C_1～6直链或支链烷氧基、酰胺基、磺酰基、苯基、杂环芳香基、苯酚基。

根据本发明，优选的通式(I和I’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IA和IA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

根据本发明，优选的通式(IA和IA’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAA和IAA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

R₂选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰基、取代或未取代的C_1～6直链或支链酰胺基、取代或未取代的C_1～6直链或支链磺酰基；

取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、腈基、C_1～6直链或支链烷基、C_1～6直链或支链烷氧基、酰胺基、苯基、杂环芳香基、苯酚基。

根据本发明，优选的通式(IAA和IAA’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAAa和IAAa’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：：

其中，R₃选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基，取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯酚基、取代或未取代的杂环取代基；

取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、腈基、C_1～6直链或支链烷基、C_1～6直链或支链烷氧基、酰基、酰胺基、苯基、杂环芳香基、苯酚基。

根据本发明，优选的通式(IAAa和IAAa’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAAa1)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：：

其中，R₄选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基，取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯酚基、取代或未取代的杂环取代基；

取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、腈基、C_1～3直链或支链烷基、C_1～3直链或支链烷氧基、酰基、酰胺基。

根据本发明，优选的通式(IAA和IAA’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAAb)、(IAAb’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：：

其中，R₅选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基，取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯酚基、取代或未取代的杂环取代基；

根据本发明，优选的通式(IAAb)、(IAAb’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAAb1，IAAb1’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：：

其中，R₆选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基，取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯酚基、取代或未取代的杂环取代基；

根据本发明，优选的通式(IA和IA’)所示的化合物包括、但不限定于通式(IAB)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R₇选自羧基、腈基、卤素、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、C_1～6直链或支链酰基、C_1～6直链或支链磺酰基、-NHR’、-NR’R”，其中R’、R”独立的选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、C_1～6直链或支链酰基、C_1～6直链或支链磺酰基；

取代基选自卤素、氨基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、酰胺基、苯基、杂环芳香基、苯酚基。

根据本发明，优选的通式(IAB)所示的化合物包括、但不限定于通式(IABa)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R₈分别选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、酰基、磺基、苯基、杂环芳香基、苯酚基；

取代基选自卤素、羟基、羧基、氨基、腈基、C_1～6直链或支链烷基、C_1～6直链或支链烷氧基、酰基、酰胺基。

根据本发明，优选的通式(IABa)所示的化合物包括、但不限定于通式(IABa1)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中R₉选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基，取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基、取代或未取代的苯酚基；

取代基选自氨基、羟基、C_1～6直链或支链烷氧基。

根据本发明，优选的通式(IAB)所示的化合物包括、但不限定于通式(IABb)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R₁₀分别选自氨基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、酰基、磺基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂环芳香基、取代或未取代的苯酚基；

其中，本发明所述的卤素选自氟、氯、溴、碘；

所述的C_1～6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基；

所述的C_1～6直链或支链烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1-乙基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基；

C_3-6环烷基选自丙环烷基、丁环烷基、戊环烷基、己环烷基、甲基-环丙烷基、乙基环丙烷基、二甲基环丙烷基、二甲基环丁烷基；

C_1～6直链或支链酰基选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基；

C_1～6直链或支链酰胺基选自甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基；

C_1-6酰氧基选自甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、已酰氧基；

C_1～6直链或支链磺酰基甲酰磺基、乙酰磺基、丙酰磺基、丁酰磺基、戊酰磺基、己酰磺基；

杂环芳香基选自呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基，吡喃基；

C_1～3烷基选自甲基、乙基和丙基；C_1～3烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基。

为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-甲基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-甲氧羰酰基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑)：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲氧羰酰基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙酸基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙酸基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(8a)：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙酰胺基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙酰胺基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲磺酰基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-((2-甲氧羰酰基)-噻吩磺酰基)-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-羟乙基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-羟乙基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-羟丙基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-羟丙基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲氧羰酰基氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲酰氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲磺酰基氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-[1’-(O-叔丁基)-羟乙基-(N-叔丁氧羰基)-氨乙酰基]胺基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-[(1’-羟乙基)氨乙酰基]胺基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-三氯甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-羧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲氧羰酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑：

根据本发明的第二发明目的，采用的技术方案为：

本发明还涉及所述化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物与取代的7-甲氧基苯并咪唑缩合，得到五元杂环连接的苯并咪唑类衍生物，再经取代或缩合反应，引入R₁或R₂基团，得到式I和I’所示化合物；或

(2)将3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物与2，3-二硝基-4-甲氧基苯甲醛缩合，得到五元杂环连接的二芳基类衍生物，再经还原、缩合和取代反应等得到五元杂环连接的苯并咪唑类衍生物，如式I和I’所示化合物；

其中，对R₁和R₂的限定如前所述。

本发明的制备方法的第一优选技术方案为：所述的3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，所述的7-甲氧基苯并咪唑为式B所示化合物，化合物A与化合物B反应得到化合物C，再经取代或缩合反应，引入R₂基团，得到式IAA和IAA’所示化合物：

其中，对R₁和R₂的限定如前所述。

本发明的制备方法的第二优选技术方案为所述的3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，式A化合物与2，3-二硝基-4-甲氧基苯甲醛缩合，得到式E所示化合物：4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二硝基-4-甲氧基苯基)噁唑，再经还原、缩合和取代等反应，得到式IAB所示化合物：

其中，对R₇的限定如前所述。

另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I和I’所述苯并咪唑类衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I和I’所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的3-取代水杨酰胺衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。

根据本发明的第三发明目的，本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括作为有效成分的本发明所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。

本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物，该组合物包括本发明中至少一种化合物和在药学上可接受的载体。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

根据本发明的第四发明目的，本发明还涉及本发明所述的化合物或其药用盐在制备预防和\或治疗肿瘤有关的疾病的药物中的应用。

具体实施方式

以下结合实施例对发明作进一步的说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR测定是用Varian mercury 300，测定溶剂为CDCl₃、DMSO-d₆，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。Ms的测定用安捷伦LC/MSD TOF。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。

缩写：

TLC：薄层色谱；

CDCl3：氘代氯仿；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

min：分钟；

h：小时。

中间体的制备

(一)5-(异氰基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯

a)5-(甲酰胺基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯

取3，4，5-三甲氧基苯甲醛1.92g(10mmol)，2.4ml(60mmol)甲酰胺，4mL(32mmol)TMSCl，3.12g(20mmol)TolSO₂H，9mL甲苯和9mL乙腈置于50mL的圆底烧瓶中。加热至50℃反应，4h后TLC显示原料反应完全，停止反应。将反应液倒入10mL叔丁基甲基醚和50mL水的混合液中，搅拌，10min后有固体析出，30min后抽滤，得到白色固体3.2g，产率84.4％。m.p.：182.0～183.2℃；¹H-NMR(ACETONE-d₆，300MHz，δppm)8.70(d，J＝102Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.83(s，2H)，6.31(d，J＝10.8Hz，1H)，3.76(s，6H)，3.72(s，3H)，2.42(s，3H)。

b)5-(异氰基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯

取5-(甲酰胺基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯1.89g(5mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入30mL THF和13mL(90mmol)Et₃N。在冰浴下滴加3.66mL(40mmol)POCl₃的10mL THF溶液，滴毕，继续在冰浴下搅拌反应，4h后停止反应。将反应液倒入碎冰中，用CH₂Cl₂(30mL×3)萃取，饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得到淡黄色固体800mg，产率44.4％。m.p.：110.0～111.8℃；HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₁₈H₂₀NO₅S[M+23]362.1057，found 362.1064。

(二)4-甲氧基-7-甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑

a)2-氨基-3-硝基苯甲醚

取3-硝基-2-氨基苯酚24.64g(160mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，加入150mLDMF、44.16g(320mmol)K₂CO₃。室温搅拌30min后加入12mL(200mmol)MeI，继续室温搅拌反应，4h后停止反应。将反应液倒入碎冰中，有固体析出，抽滤，滤饼干燥，将滤饼柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12)，得到橙红色固体20g，产率74.4％。Mp 68.3～68.7℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)7.73(d，J＝9.3，1H)，6.88(d，J＝7.8，1H)，6.60(t，J＝7.5，1H)，，6.42(bs，2H)，3.92(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.ForC₇H₉N₂O₃[M+1]169.0608，Found 169.0607

b)3-甲氧基-1，2-苯二胺

取2-氨基-3-硝基苯甲醚120g置于250mL的圆底烧瓶中，加入100mLEtOH，2.4g 10％Pd/C，常温常压氢化。3d后停止反应，抽滤，浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到褐色固体7.5g，产率76.5％。Mp 77.5～78.0℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)6.68(t，J＝7.8Hz，1H)，6.41(td，J₁＝5.4Hz，J₂＝1.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.31(brs，4H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₇H₁₁N₂O[M+1]139.0866，found，138.0870。

c)化合物4-甲氧基-N¹-H苯并[d]咪唑

取化合物3-甲氧基-1，2-苯二胺10g置于250mL的圆底烧瓶中，加入70mLHCOOH加热回流反应。4h后停止反应。将反应液冷却，倒入碎冰中，用NaOH溶液调PH在7左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到类白色固体9g，产率84.1％。Mp 165.3～167.1℃；¹H-NMR(ACETONE-d₆，300MHz，δppm)8.08(s，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，3.97(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₈H₉N₂O 149.0709[M+1]found 149.0707

d)4-甲氧基-7-甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑

取4-甲氧基-N¹-H苯并[d]咪唑4.44g(30mmol)，乌洛托品21g(150mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，加入80mL TFA加热回流反应。36h停止反应。将反应液倒入碎冰中，用NaOH溶液调PH在8左右，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥，得到类白色固体2.5g，产率47.3％。Mp 234.9～237.1℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)12.94(brs，1H)，9.96(s，1H)，8.15(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₉H₉N₂O₂[M+1]177.0658，found 177.0663。

(三)2-甲基-4-甲氧基-7-甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑

a)4-甲氧基-2-甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑

取化合物3-甲氧基-1，2-苯二胺276mg(2mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入5mL 4N HCl，0.22mL(4mmol)醋酸，加热回流反应。6h后停止反应。将反应倒入碎冰中，用NaOH溶液调PH在7～8左右，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到类白色固体175mg，产率54％。m.p.：167.4～168.6℃；HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₉H₁₁N₂O[M+1]163.0866，found 163.0870。

b)2-甲基-4-甲氧基-7-甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑

取化合物4-甲氧基-2-甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑489mg(3mmol)，乌洛托品2.1g(15mmol)置于50mL的圆底烧瓶中，加入15mL TFA加热回流反应。2日停止反应。浓缩，加入20mL水，用NaOH溶液调PH在8左右，用CH₂Cl₂(15mL×3)萃取，饱和NaCl溶液(15mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1)，得到类白色固体240mg，产率42％。m.p.：189.0～189.5℃¹；H-NMR(ACETONE-d₆，300MHz，δppm)11.18(brs，1H)，9.39(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝8.7Hz，1H)，3.56(s，3H)，2.04(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.ForC₁₀H₁₁N₂O₂[M+1]191.0815，found，191.0817

(四)4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑

a)2-硝基-4-甲氧基苄溴

取化合物3-硝基4-甲基-苯甲醚334mg(2mmol)，392mg(2.2mmol)NBS和33mg(0.2mmol)AIBN置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL四氯化碳，5mL乙腈，加热回流反应，4h后停止反应。浓缩，加入40mL乙酸乙酯，用饱和NaCl 20mL×2洗，无水MgSO4干燥，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶80)，得到淡黄色固体390mg，产率79％。Mp 58.6～59.2℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)7.56(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7，13(dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.8Hz，1H)，4.81(s，2H)，3.89(s，3H).

b)2-硝基-4-甲氧基苄醇

取化合物2-硝基-4-甲氧基苄溴490mg置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL丙酮和10mL水加热回流反应。24h后停止反应。浓缩，用CH₂Cl₂10mL×3萃取，合并有机层，用饱和NaHCO₃溶液10mL×3洗，用饱和NaCl溶液10mL×3洗涤，无水MgSO₄干燥。浓缩得到类白色固体300mg，产率81.9％。m.p.：74.8～75.6℃.

c)2-硝基-4-甲氧基苯甲醛

取化合物PCC 354mg(1.64mmol)，硅藻土354mg置于50mL的圆底烧瓶中，加入10mL CH₂Cl₂，冰浴下搅拌反应30min，将化合物2-硝基-4-甲氧基苄醇溶于10mL CH₂Cl₂中，滴加入反应瓶中，滴毕，室温搅拌反应，7h停止反应。过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到淡黄色固体190mg，产率96.4％。Mp 90.8～92.0℃；¹H-NMR(acetone-d₆，300MHz，δppm)10.16(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.42(dd，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.7Hz，1H)，4.03(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₈H₈NO₄[M+1]182.0448，found，182.0453。

d)2，3-硝基-4-甲氧基苯甲醛

取化合物2-硝基-4-甲氧基苯甲醛181mg(1mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，冰浴下加入5mL浓H₂SO₄，将冷却下的0.25mL(5mmol)发烟HNO₃和0.16mL(3mmol)浓H₂SO₄的混合物滴加入反应瓶中，滴毕，冰浴下搅拌反应。30min后停止反应。将反应液倒入碎冰中，用乙酸乙酯10mL×3萃取，合并有机层，用饱和NaHCO₃溶液10mL×2和饱和NaCl溶液10mL×2涤，无水MgSO₄干燥，柱层析，得到点1(3，5-二硝基-4-甲氧基苯甲醛)90mg，产率39.4％。m.p.：83.0～85.6℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)10.31(s，1H)，[8.63(s，0.5H)]，8.44(s，1H)，7.74(s，1H)，[7.43(s，0.5H)]，[4.16(s，1.5H)]，4.15(s，3H)；点2(2，3-硝基-4-甲氧基苯甲醛)80mg，产率35.4％。m.p.：118.5～120.0℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)9.96(s，1H)，[8.35(d，J＝9.3Hz，0.5H)]，8.44(d，J＝9Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，[7.33(d，J＝9.3Hz，0.5H)]，[4.12(s，1.5H)]，4.09(s，3H)。

(e)4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二硝基-4-甲氧基苯基)噁唑

取化合物2，3-二硝基-4-甲氧基苯甲醛65mg(0.28mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入5mL CH₃OH和101mg(0.28mmol)化合物5-(异氰基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯以及58mg(0.42mmol)K₂CO₃，室温搅拌反应24h后，加热回流30min，停止反应。冷却反应液，过滤，滤饼水洗，甲醇洗。得到黄色固体70mg，产率58.3％。m.p.：229.8～231.6℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)7.96(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，6.78(s，2H)，4.03(s，3H)，3.87(s，3H)，3.78(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₁₉H₁₈N₃O₉[M+1]432.1038，found，432.1038

(f)4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二硝基-4-甲氧基苯基)噁唑60mg置于中压氢化瓶中，加入5mL乙酸乙酯和6mg PtO₂，45Psi下进行氢化反应。2h后停止反应。过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)得到暗紫色固体30mg，产率58％。m.p.：209.5～211.0℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)7.99(s，1H)，6.94(s，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，6.49(d，J＝9Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.72(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₁₉H₂₂N₃O₅[M+1]372.1554，found372.1555

实施例1

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(1)

取4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-甲酰基650mg(3.69mmol)，5-(异氰基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯1.33g(3.69mmol)和764mg(5.535mmol)K₂CO₃置于100mL的圆底烧瓶中中，加入40mL MeOH。反应物不完全溶解，室温搅拌反应。20h后改为加热回流反应，5h后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到白色固体1.1g，产率78.5％。m.p.212.7～213.8℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.85(s，3H)，3.64(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₀H₂₀N₃O₅[M+1]382.1397，found，382.1393。

实施例2

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(2)

取2-甲基-4-甲氧基-7-甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑95mg(O.5mmol)，5-(异氰基-(对甲基苯磺酰基)甲基)-1，2，3-三甲氧基苯180mg(0.5mmol)和103mg(0.75mmol)K₂CO₃置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL MeOH，室温搅拌反应。20h后改为加热回流反应，3h后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得到类白色固体105mg，产率53％。m.p.：101.6～103.1℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.00(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.89(s，3H)，3.70(s，6H)，2.62(s，3H)；HRMS(ESI)：m/zcalcd.For C₂₁H₂₂N₃O₅[M+1]396.1554，found，396.1558。

实施例3

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-甲基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(3a)与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(3b)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑127mg(0.3mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL丙酮，0.09mL(0.45mmol)MeI和62mg(0.45mmol)的K₂CO₃，加热回流反应。36h后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1，二氯甲烷∶甲醇＝45∶1)，分别得到淡黄色固体3a 20mg，产率16.8％，淡黄色固体3b 45mg，产率34.5％。3a：m.p.130.1～132.6℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)：8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(s，2H)，4.09(s，3H)，3.80(s，3H)，3.55(s，6H)，3.44(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₂₁H₂₂N₃O₅[M+1]396.1554，found 396.1552。3b，m.p.152.3～154.0℃，NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，2H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.98(s，3H)，3.84(s，3H)，6.68(s，6H)。HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₂₁H₂₂N₃O₅[M+1]396.1554，found 396.1557。

实施例4

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-甲氧羰酰基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(4a)

与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲氧羰酰基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(4b)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑85mg(0.223mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入8mL干燥的CH₂Cl₂，0.077mL(0.446mmol)DIEA，冰浴下加入0.026mL(0.334mmol)的氯甲酸甲酯，加毕，改为室温搅拌反应。16h后停止反应。加入20mL CH₂Cl₂，用饱和NH₄Cl溶液(10mL×2)，饱和NaCl溶液(10mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝75∶1)，分别得到淡黄色固体4a 35mg，产率35.7％，类白色固体4b 40mg，产率40.8％，4a m.p.170.8～172.5℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.39(s，1H)，7.97(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(s，2H)，4.09(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，3.60(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₂₂H₂₂N₃O₇[M+1]440.1457，found 440.1456。4b m.p.174.5～175.1℃，¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.44(s，1H)，8.06(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87(s，2H)，4.11(s，3H)，4.02(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，6H)HRMS(ESI)：m/z calcd.for C₂₂H₂₂N₃O₇[M+1]440.1457，found 440.1458。

实施例5

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(5a)

与4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(5b)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑127mg(0.3mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL丙酮，0.08mL(0.78mmol)溴乙酸乙酯，加入62mg(0.45mmol)K₂CO₃，加热回流反应。20h后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1，二氯甲烷∶甲醇＝45∶1)，分别得到淡黄色固体5a 25mg，产率16.2％，类白色固体5b 100mg，产率64.9％。5a m.p.149.3～152.0℃，¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.01(s，1H)，7.80(s，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(s，2H)，4.61(s，2H)，4.09(s，3H)，3.84(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.57(s，6H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₄H₂₆N₃O₇[M+1]486.1765，found，486.1756；5b m.p.195.7～197.3℃，¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.05(s，1H)，7.83(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，6H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₄H₂₆N₃O₇[M+1]486.1765，found，486.1767。

实施例6

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙酸基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(6)

取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑65mg(0.139mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入2mL THF，2mL CH₃OH和21mg(0.51mmol)的LiOH的2mL水溶液，室温搅拌反应。40min后停止反应。浓缩，加入5mL水，充分溶解后抽滤，滤液用1N HCl溶液调PH值在4～5左右，有白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体20mg，产率32％，m.p.195.9～198.1℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)12.88(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.11(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.66(s，2H)，3.99(s，3H)，3.60(s，3H)，3.45(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₂N₃0₇[M+1]440.1452，found，440.1455。

实施例7

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙酸基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(7)

取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙氧羰亚甲基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑65mg(0.134mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入2mL THF，2mL CH₃0H和20mg(0.496mmol)的LiOH的2mL水溶液，室温搅拌反应。40min后停止反应。浓缩，加入5mL水，充分溶解后抽滤，滤液抽滤，用1N HCl溶液调PH值在4～5左右，有白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，得到白色固体40mg，产率67.5％，m.p.126.0～127.8℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)12.16(brs，1H)，8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(s，2H)，5.19(s，2H)，3.91(s，3H)，3.60(s，3H)，3.48(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₂N₃O₇[M+1]440.1452，found，440.1452。

实施例8

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(8a)与4-

(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(8b)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑200mg(0.525mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL丙酮，0.05mL(0.682mmol)溴乙腈和145mg(1.05mmol)的K₂CO₃，加热回流反应。6h后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1，二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)，分别得到土黄色固体8a 40mg，产率18.1％，类白色固体8b 150mg，产率68％。8a m.p.165.4～167.0℃；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₁N₄O₅[M+1]421.1506，found，421.1501；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.11(s，1H)，7.84(s，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.70(s，2H)，4.10(s，3H)，3.80(s，3H)，3.54(s，6H)。8bm.p.175.9～176.8℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.05(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₁N₄O₅[M+1]421.1506，found，421.1509。

实施例9

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙酰胺基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(9)

取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑35mg(0.083mmol)置于25ml的圆底烧瓶中，加入5mL叔丁醇，14mg(0.249mmol)KOH，加热回流反应。1h后停止反应。冷却至室温，加入15mL水，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液(15mL×6)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(20mL×2)洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到淡黄色固体8mg，产率22％。m.p.225.4～226.8℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)8.47(s，1H)，8.08(s，1H)，7.22(s，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，2H)，4.56(s，2H)，3.98(s，3H)，3.59(s，3H)，3.45(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₃N₄O₆[M+1]439.1612，found，439.1613。

实施例10

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙酰胺基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(10)

取4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-乙腈基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑78mg(0.185mmol)置于25ml的圆底烧瓶中，加入5mL叔丁醇，41mg(0.742mmol)KOH，加热回流反应。2h后停止反应。冷却至室温，加入15mL水，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液(15mL×6)萃取，用无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到白色固体35mg，产率43％。m.p.193.0～195.1℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.64(s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(s，2H)，5.04(s，2H)，3.90(s，3H)，3.61(s，3H)，3.49(s，6H)，3.30(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₃N₄O₆[M+1]439.1612，found，439.1615。

实施例11

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-甲磺酰基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(11)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑200mg(0.525mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL CH₂Cl₂，0.085mL(1.05mmol)吡啶和0.12mL(1.574mmol)甲基磺酰氯，40℃反应.。30h后停止反应。加入20mLCH₂Cl₂，用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝120∶1)，得到粘稠液体110mg，产率45.6％。¹H-NMR (CDCl₃，300MHz，δppm)8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(s，2H)，4.09(s，3H)，3.85(s，3H)，3.69(s，6H)，3.67(s，3H).

实施例12

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-((2-甲氧羰酰基)-噻吩磺酰基)-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(12)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑200mg(0.525mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL CH₂Cl₂，0.17mL(2.1mmol)吡啶和151mg(0.63mmol)3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯，室温搅拌反应。20h后停止反应。加入20mL CH₂Cl₂，用饱和NaCl溶液(10mL×2)洗涤，无水MgSO₄干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝120∶1)，得到类白色固体250mg，产率81％。m.p.201.6～202.3℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.75(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H)，7.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.67(s，6H)；HRMS(ESI)：m/zcalcd.For C₂₆H₂₄N₃O₉S₂[M+1]586.0948，found，586.0953。

实施例13

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-羟乙基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(13a)与

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-羟乙基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(13b)

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑285mg(0.75mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL干燥的DMF，室温搅拌下加入90mg(2.25mmol)NaH，加毕室温搅拌。30min后，加入375mg(1.5mmol)2-溴乙氧基叔丁基二甲基硅醚，改为60℃反应，6h后停止反应。加入20mL水，用CH₂Cl₂(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×4)洗涤，无水MgSO₄干燥有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)，得到混合物380mg。将其溶于15mL干燥的THF中，N₂保护下加入365mg(2mmol)四丁基氟化铵的4mL THF溶液，加毕，室温搅拌反应。30min后停止反应。将反应液倒入20g碎冰中，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×4)洗涤，无水MgSO₄干燥有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，二氯甲烷∶甲醇＝25∶1，二氯甲烷∶甲醇＝18∶1)，分别得到白色固体13a120mg，产率37.6％，白色固体13b 130mg，产率40.7％。13a m.p.179.0～180.5℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.87(t，J＝4.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.64(t，J＝4.5Hz，2H)，3.49(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₄N₃O₆[M+1]426.1660，found，426.1662；13b m.p.240.1～241.0℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.04(s，1H)，7.94(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57(t，J＝5.1Hz，2H)，4.00～3.98(m，5H)，3.84(s，3H)，3.67(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₄N₃O₆[M+1]426.1660，found，426.1659。

实施例14

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基-N¹-羟丙基-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑(14a)与

4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5-(7-甲氧基-N¹-羟丙基-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(14b)

14a 14b

取4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-N¹-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑285mg(0.75mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL干燥的DMF，室温搅拌下加入90mg(2.25mmol)NaH，40℃搅拌30min，降至室温，加入378mg(1.5mmol)3-溴丙氧基叔丁基二甲基硅醚，于60℃反应，3h后停止反应。加入20mL水，用CH₂Cl₂(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×4)洗涤，无水MgS0₄干燥有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)，得到混合物360mg。将其溶于15mL干燥的THF中，N₂保护下加入339mg(2mmol)四丁基氟化铵的4mL THF溶液，加毕，室温搅拌反应。30min后停止反应。将反应液倒入20g碎冰中，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液(15mL×3)萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液(15mL×4)洗涤，无水MgSO₄干燥有机层，浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，分别得到类白色固体14a 50mg，产率15.2％，类白色固体14b 110mg，产率33.4％。14a m.p.149.2～150.6；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，2H)，4.08(s，3H)，3.99(t，J＝6.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.54(s，3H)，3.37(t，J＝5.7Hz，2H)，1.62(m，2H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₃H₂₆N₃O₆[M+1]440.1816，found，440.1817；14b m.p.184.8～186.2；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)8.04(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，4.57(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.84(s，3H)，3.67(s，3H)，3.61(t，J＝6Hz，2H)，2.11(m，2H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₃H₂₆N₃O₆[M+1]440.1816，found，440.1817。

实施例15

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(15)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二氨基-4-甲氧基苯基)噁唑30mg(0.08mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入3mLHFIP和13mg(0.12mmol)BrCN，室温搅拌反应。三日后停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，二氯甲烷∶甲醇＝7.5∶1)得到暗紫色固体20mg，产率62.5％。m.p.：170.2～171.4℃，¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)12.79(bs，1H)，8.57(s，1H)，7.73(bs，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(s，6H)，HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₀H₂₁N₄O₅[M+1]397.1506found 397.1511。

实施例16

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲氧羰酰基氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(16)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑115mg(0.29mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入10mL CH₂Cl₂，冰浴下加入0.125mLEt₃N(0.87mmol)，滴加入0.09mL甲氧羰酰氯(1.16mmol)，反应液浑浊，滴毕，室温搅拌反应。三日后停止反应。加入15mL CH₂Cl₂，用饱和NH₄Cl溶液10mL×3洗，饱和NaCl溶液10mL×2洗涤，无水MgSO₄干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)得到白色固体35mg，产率26.7％。m.p.：175.0～176.8℃，¹H-NMR(Acetone-d₆，300MHz，δppm)10.68(bs，2H)，8.29(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(s，2H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₂H₂₃N₄O₇[M+1]455.1561found455.1558。

实施例17

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲酰氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(17)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑118mg(0.3mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入5mL乙酸，0.06mL(0.6mmol)乙酸酐，加热回流反应。两日后停止反应。将反应液倒入碎冰中，用NaOH溶液调PH值在8左右，有固体析出，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液10mL×4萃取合并有机层，用饱和NaCl溶液10mL×2洗涤，无水MgSO₄干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)得到白色固体50mg，产率38％。M.p.：225.0～226.1℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)12.32(bs，1H)，11.30(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.86(s，3H)，3.74(s，6H)，2.21(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₂H₂₃N₄O₆[M+1]439.1612found 439.1609。

实施例18

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲磺酰基氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(18)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑118mg(0.3mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，室温下加入4mL吡啶，加入0.06mL(0.9mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌反应。3日后停止反应。浓缩，加入30mL二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液。用饱和NaCl溶液10mL×3洗涤，无水MgSO₄干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)得到土黄色固体14mg，产率9.8％。m.p.：225.0～226.1℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)9.50(bs，2H)，8.02(s，1H)，7.43(d，J＝9Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78(s，6H)，3.03(s，3H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₁H₂₃N₄O₇[M+1]475.1282found 475.1277。

实施例19

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-[1’-(O-叔丁基)-羟乙基-(N-叔丁氧羰基)-氨乙酰基]氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(19)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑118mg(0.3mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入94mg(0.36mmol)的N-BOC-O-t-Bu-Ser，86mg(0.45mmol)EDC，61mg(0.45mmol)HOBt以及0.17mL Et₃N，室温搅拌反应。三日后停止反应。加入30mL二氯甲烷∶甲醇＝10∶1的混合液。用饱和NH₄Cl溶液10mL×3洗涤，用饱和NaCl溶液10mL×3洗涤，无水MgSO₄干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，二氯甲烷∶甲醇＝70∶1)得到白色固体70mg，产率36.4％。m.p.：198.6～199.5℃；¹H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)11.02(bs，1H)，9.62(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.44(bs，1H)，6.93(s，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.42(bs，1H)，4.02(s，3H)，3.88(m，4H)，3.73(s，6H)，3.54(t，J＝6.3Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.18(s，9H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₃₂H₄₂N₅0₉[M+1]640.2977found 640.2972。

实施例20

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-[(1’-羟乙基)氨乙酰基]氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(20)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-[1’-(O-叔丁基)-羟乙基-(N-叔丁氧羰基)-氨乙酰基]氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑60mg(0.094mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入3mL CH₂Cl₂，室温搅拌下滴加1.04mL(14.07mmol)TFA，室温搅拌反应24h，停止反应。浓缩。加入10mL水，化合物完全溶解，用Na₂CO₃饱和溶液调PH值至7～8，有固体析出。抽虑，固体水洗，得到类白色固体30mg，产率66.7％。m.p.：185.0～187.2℃，¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)8.53(s，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(bs，3H)，3.69(s，3H)，3.48～3.62(m，11H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₃H₂₆N₅O₇[M+1]484.1827found 484.1821。

实施例21

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-三氯甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(21)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑371mg(1mmol)置于50mL的圆底烧瓶中，加入9mL乙醚和6mL二氯甲烷的混合液，化合物不完全溶解，加入0.218mL(1.25mmol)三氯甲基亚胺酸甲酯和0.5mL(6.4mmol)三氟乙酸，室温搅拌反应。5min后反应液澄清，20min后，停止反应。浓缩，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。得到白色固体470mg。产率94％。m.p.：207.8～209.0℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)9.63(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(s，2H)，.4.09(s，3H)，3.86(s，3H)，3.65(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₁H₁₉Cl₃N₃O₅[M+1]498.0385found 498.0374。

实施例22

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-羧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(22)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-三氯甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑50mg(0.1mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入2mL 1，4-二氧六环，和1.5mL 1N的NaOH溶液，室温搅拌反应。15min后，停止反应。浓缩，加入5mL H₂O，用乙醚5mL×2洗，水层用1N HCl调pH值至5～6，冷却，有固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥，得到淡黄色固体20mg，产率47.6％。m.p.：144.0～145.6℃；¹H-NMR(DMSO-d₆，300MHz，δppm)8.51(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，2H)，.3.99(s，3H)，3.61(s，3H)，3.51(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.ForC₂₁H₂₀N₃O₇[M+1]426.1296found 426.1303。

实施例23

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(23)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-三氯甲基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑50mg(0.1mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入3mL dioxane的NH₃溶液，室温搅拌反应，2h后TLC显示无反应，向反应瓶中通入NH₃(g)3h，继续室温搅拌反应。三日后，停止反应，浓缩，加入20mL二氯甲烷，用饱和NaCl溶液10mL×2洗，无水MgSO₄干燥，柱层析，得到白色固体18mg，产率45％。m.p.：197.0～198.8℃；¹H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)10.63(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79～6.82(m，3H)，4.09(s，3H)，3.89(s，3H)，3.69(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z，calcd.For C₂₁H₁₉N₄O₅[M+1]407.1350found 407.1345。

实施例24

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-甲氧羰酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(24)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-羧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑120mg置于25mL的圆底烧瓶中，加入15mLMeOH，冰浴下滴加0.3mL SOCl₂，滴毕，室温搅拌反应30min后加热回流反应。2日后，停止反应。浓缩，加入10mL水，用饱和NaCl溶液10mL×2洗，无水MgSO₄干燥，柱层析，(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到白色固体30mg。产率24％。m.p.：210.0～212.8℃；¹H-NMR(CDCl₃，300MHz，δppm)10.12(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.02(s，3H)，3.88(s，3H)，3.72(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₂H₂₂N₃O₇[M+1]440.1452，found，440.1452。

实施例25

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-氨甲酰基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑(25)

取化合物4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(7-甲氧基-2-羧基-N¹-H-苯并[d]咪唑-4-基)噁唑100mg(0.235mmol)置于25mL的圆底烧瓶中，加入8mL DCM，68mg(0.352mmol)EDC，47mg(0.352mmol)HOBt，0.1mL(0.704mmol)Et₃N和0.1mL(1.408mmol)氨水，加入氨水后体系析出固体，补加3mLDMF，室温搅拌反应。三日后停止反应。加入20mL DCM，用饱和NaCl溶液10mL×2洗，无水MgSO4干燥，柱层析，(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1，二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)。得到白色固体25mg。产率24％。m.p.：162.8～164.5℃；¹H-NMR(CDCl3，300MHz，δppm)10.82(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(bs，1H)，6.89(s，2H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.96(bs，1H)，4.09(s，3H)，3.87(s，3H)，3.71(s，6H)；HRMS(ESI)：m/z calcd.For C₂₁H₂₁N₄O₆[M+1]425.1456，found，425.1453。

药理实验

实验例1.化合物对肿瘤细胞生长抑制活性评价

实验方法：

本专利采用MTT法，选取人结肠癌细胞株(HT29)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人肺腺癌细胞株(A549)、人肝癌细胞株(HepG2)、人胰腺癌细胞株(BxPC-3)进行活性评价。

将对数生长期的细胞，用0.25％胰酶/EDTA消化后，配制成-定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按每孔800-2000个接种于96孔板细胞培养板中，每孔加入细胞悬液体积为100μL。各样品于加药前采用DMSO溶解配制成5mM的储备液，-20℃保存不超过1个月。接种细胞24小时后，再加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加入体积为100μL(DMSO终浓度＜0.2％)；每种受试化合物设4个剂量组(终浓度1×10^-5M，1×10^-6M，1×10^-7M和1×10^-8M)，每组设三个平行孔。于37℃恒温CO₂孵育箱继续培养96小时后，小心弃去培养基，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养基，继续培养4小时；弃上清后，晾干，每孔加入200μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，采用酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC₅₀：

抑制率＝(对照组平均OD值-给药组平均OD值)/对照组平均OD值×100％

表1.本发明部分化合物对肿瘤细胞生长抑制活性

从表1中选取对上述肿瘤细胞株抑制活性较好的化合物，评价了对人口腔上皮癌细胞(KB)，人口腔上皮癌耐长春新碱(VCR)细胞(KB/V)，人乳腺癌细胞(MX-1)和人乳腺癌耐紫杉醇(Taxol)细胞(MX-1/T)生长的抑制作用，结果见表2。

表2.本发明部分化合物对亲本及其耐药肿瘤细胞株的抑制活性

实验例2.动物体内药效学实验：

实验方法

1、实验动物

KM种清洁级小鼠，雄性，体重18～22g，购自中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心，动物合格证号：SCXK-(军)2007-004。每实验组设动物8只，共计11组，88只动物。

2、药物及剂量

样品2716(实施例1)和2906(实施例2)，给药前采用5％的羧甲基纤维素钠配制为均匀混悬溶液，按照0.2mL/10g配制为不同的浓度。于移植瘤H22接种24小时后口服灌胃给药，给予设定的次数和间隔时间。

阳性对照药VCR，购自北京友谊医院。给药前采用0.9％无菌生理盐水配制为溶液，按照0.1mL/10g配制为不同的浓度。于移植瘤H22接种24小时后腹腔注射给药，隔3天给1次，共2次。

3、方法

实验动物进入SPF级环境中饲养观察24小时后，无异常方可进入实验。将预先在KM种小鼠腹腔复苏的H22瘤液，以无菌的生理盐水按1∶3比例稀释。将稀释液接种于实验小鼠左前肢皮下，每只注射稀释后瘤液0.2mL。所有动物注射完毕后，按实验要求随机分组，每组8只，并记录动物初始体重。给药期间应注意观察动物出现的各种反应。

4、处理

H22移植瘤接种7天，对照组瘤重大于1g，即可终止实验，并记录终止时动物数量和体重。所有动物脱颈椎处死，剥取瘤组织块称重并进行数据处理和统计学分析。

受试样品对H22移植瘤生长的抑制率计算为：

抑制率％＝(阴性对照组瘤重-给药组瘤重)/阴性对照组瘤重×100％

实验结果见表3。

表3.化合物对小鼠移植瘤H22的生长抑制作用

**P＜0.01；***P＜0.001，与阴性对照组比较。

Claims

1.一种由下述通式(I和I’)表示的苯并咪唑类衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，

X，Y，Z表示CH，N，O，S，C＝O的任何一种可能的组合

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA和IA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAA和IAA’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAa和IAAa’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAa1)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAb、IAAb’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAAb1，IAAb1’)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

8.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAB)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R7选自羧基、腈基、卤素、羟基、硝基、氨基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、C_1～6直链或支链酰基、C_1～6直链或支链磺酰基、-NHR’、-NR’R”，其中R’、R”独立的选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、C_1～6直链或支链酰基、C_1～6直链或支链磺酰基；

9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABa)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

其中，R8分别选自取代或未取代的C_1～6直链或支链烷基、取代或未取代的C_1～6直链或支链烷氧基、酰基、磺基、苯基、杂环芳香基、苯酚基；

10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABa1)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

取代基选自氨基、羟基、C_1～6直链或支链烷氧基。

11.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IABb)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐：

12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：

4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)噁唑：

13.权利要求1～12所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物与取代的7-甲氧基苯并咪唑缩合，得到五元杂环连接的苯并咪唑类衍生物，再经取代或缩合反应，引入R₁或R₂基团，得到式I所示化合物；

其中，对R₁、R₂的限定同权利要求1～12中任一项。

14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，所述的7-甲氧基苯并咪唑为式B所示化合物，化合物A与化合物B反应得到化合物C，再经取代或缩合反应，引入R₂基团，得到式IAA和IAA’所示化合物：

15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述的3，4，5-三甲氧基取代的芳香化合物为式A所示化合物，式A化合物与2，3-二硝基-4-甲氧基苯甲醛缩合，得到式E所示化合物：4-(3，4，5-三甲氧基)-5-(2，3-二硝基-4-甲氧基苯基)噁唑，再经还原、缩合和取代等反应得到式IAB所示化合物：

16.一种药物组合物，所述药物组合物包括作为有效成分的权利要求1～12所述的化合物或其可药用盐和药学上的常用载体。

17.权利要求1～12所述的化合物或其药用盐在制备预防和\或治疗肿瘤有关的疾病的药物中的应用。