TW200410954A - Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors - Google Patents

Description

200410954 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎異噻唑及異噁唑化合物，包括其衍 生物，用於其製備之中間物，含其之醫藥組成物及其醫療 用途，本發明化合物是轉形生長因子（“TGF”）- /3傳訊通 道之有效的抑制劑，其可用於治療與TGF- Θ相關的病症 狀態，包括例如癌症及纖維變性的病症。 【先前技術】 TGF- /3活化抗增生及腫瘤-促進的傳訊級聯，經鑑定 三種哺乳動物的 T G F - 0異構物形式（T G F -石I、T G F -冷11 及TGF^III) ，TGF-/3製造可促進腫瘤發展而其阻滯可 強化抗腫瘤活性，TGF- /3之阻滯可強化抗腫瘤免疫回應 及抑制轉移，因此在此項技藝中存在需求可抑制TGF-傳訊通道之化合物，下文揭示之本發明可回答此需求。 【發明內容】 本發明提供一種新穎的化合物，其含經至少一個經取 代或未經取代的2 - Dtt H定基及至少一個本文陳述的pj基取 代之核心異噻唑及異噁唑環，及其全部藥學上可接受的鹽 類、前驅藥、互變異構物、水合物及溶劑化物，在本發明 化合物中，經取代或未經取代的2-吡啶基及基在核心 裹噻唑及異噁唑環可以是152_、153_或15心關係，較宜是 12-或鄰位關係。 -4- (2)200410954 本發明提供式（A )化合物：

㈧ 及其全部藥學上可接受的鹽類、前驅藥、互變異構物、水 合物及溶劑化物，其中X、R1、R3、R4及s各陳述於下 文。 在上述式（A )中： X是〇或S ; R]是飽和、不飽和或芳族 C3-C2Q單-、二-或多環， 視需要含至少一個選自包括N、0及S之雜原子，其中R1 可視需要另外獨立地經至少一個獨立地選自包括下列的基 取代：鑛基、鹵基、鹵基（C!-C6)院基、全鹵基（Cl-C6)院基、全鹵基（C1-C6)院氧基、（C】-C6)院基、 (c2-c6 )烯基、（c2-c6)炔基、羥基、酮基、锍基、 (c]-c6)烷硫基、（c】-c6)烷氧基、（c5-c]〇)芳基或 (C5-Ci〇 )雜芳基、（c5-c1())芳氧基或（C5-C]G )雜芳 氧基、（C5-C】G)芳基（c】-c6)烷基或（C5-C]G)雜芳基 (C】-C6)院基、（C5_C】G)方基（C】-C6)院氧基或（C5-c]0)雜芳基（C】-C6)烷氧基、H0-(C = 0)-、酯基、醯 (3) (3)200410954 胺基、醚基、胺基、胺基（)烷基、（CrCd烷胺 基（（^-(：6)烷基、二（H6)烷胺基（C]-C6)烷基、 (C5-C1G)雜環基（C】-C6)烷基、（C】-C6)烷基-及二 (c】-c6 )烷基胺基、氰基、硝基、胺基甲醯基、（C!-c6)烷基羰基、（CKC6)烷酯基、（c】-c6)烷胺基羰 基、二（Ci-C6 )烷胺基羰基、（C5-C]〇 )芳基羰基、 (C5-C1G )芳酯基、（C^Ce)烷基磺醯基及（C5-C1())芳 基礦釀基； 較宜R1可視需要另外獨立地經零至兩個獨立地選自 包括但不限於鹵基（C]-C6 )烷基、全鹵基（C】-C6 )烷 基、全鹵基（C^Cs)烷氧基、烷基、（C!-C6)院氧基、（C5-C】〇)芳基（C】-C6)院氧基或（C 5 · c10 )雜芳基（C「C6 )烷氧基、胺基、胺基（)烷 基、（C】-C6 )烷胺基（C】-C6 )烷基、二（C]-C6 )院胺 基烷基及（C5-C1G)雜環基（G-C6)烷基之基 取代； 各R3是獨立地選自包括：氫、鹵基、鹵基 院基、（C]-C6)院基、（C2-C6)燒基、（C2-C6)快 基、全鹵基（c]-c6)烷基、苯基、（c5-c〗〇)雜芳基、 (C5-C】〇 )雜環基、（C3-Ci〇 )環烷基、羥基、（Ci-C6) 烷氧基、全鹵基（)烷氧基、苯氧基、（C5-C10) 雜芳基-〇-、 （c5-c1G)雜環基-〇-、 （c3-c1())環烷基·0- 、（c】-c6)烷基-s-、 （ c]-c6)烷基-so2-、 （c】-c6)烷 基-NH-S02-、 02N-、 NC-、胺基、Ph ( CH2 )卜6HN-、 (4) (4)200410954 (0,-06)烷基 HN -、 （ )烷胺基、[()烷 基]2-胺基、（C^Ce)烷基-S02-NH-、胺基（C = 0 ) ' 胺 基 O2S-、 （ Crh )烷基-(C = 0 ) -NH、 （C】-C6)烷基- (C = 0 ) -[( (C^Cd 烷基）·Ν]-、苯基-(C = 0) -NH-、 苯基-(C = 0) -[( (C「C6)烷基）-N]' (C^Cs)烷基- (C = O )-、苯基-(C = 0 ) -、 （ C5_C】g )雜方基- (c = o ) -、 （ c5-c1G)雜環基-(c = o ) -、 （ c3-c1())環 烷基-(c = 0 ) -、HO- ( C = 0 ) -、 ( C!-C6 )烷基-O- (C = 0) -、H2N ( C = 0 ) -、 ( C!-C6 )烷基-NH-(C = 0) - 、[(c】-c6)烷基]2-n-(c = o)-、苯基-nh-(c = o)-、 苯基-[((c】-c6)烷基）-N]- ( C = 0) -、 （ C5-C1())雜芳 基-NH- ( C = 0) -、 ( C5-C,0 )雜環基-NH_ ( C = 0)-、 (C3-C]〇 )環烷基-NH- ( C = 0 )-及（CrQ )烷基-(C = O )-；較宜R3是氫或（C]-C6)院基；更宜R3是氫 或甲基； 其中 R3之烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環 基、環烷基、烷氧基、苯氧基、胺基是視需要經至少一個 獨立地選自包括（C】-C6 )烷基、（C!-C6 )烷氧基、鹵基 (C】-C6)烷基、鹵基、H2N -、Ph ( CH2 ) uHN-及（C】-C6 )烷基HN-之取代基取代； s是從0至5之整數；較宜是1或2;更宜是1;且 R4是選自包括：氫、鹵基、鹵基（G-C6)烷基、 (C】-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、全鹵 基（C]-C6)院基、本基、（Cfi-C】G)雑方基、（C5-C10) -7- (5) 200410954 雜環基、（C3-C1G )環烷基、羥基、（ 全鹵基（CrCd烷氧基、苯氧基、（C 、（C5-Ci〇 )雜環基-0-、 ( C3-C,〇 ) Ϊ1 C-6)院基- S-、 ( C 1 - C 6 )院基- S〇2_、( S02-、O2N-、NC-、胺基、Ph ( CH2 ) 1· 烷基 HN-、 ( C]-C6 )烷胺基、[(C】-C (C,-C6 )烷基-S02-NH-、胺基（C = 0 ) (C]-C6 )烷基-(c = 0 ) -NH-、 ( C,-C6 [((Ci-Cs )烷基）-N]-、苯基-(C = (C = 0 ) -[ ( ( C!-C6 )烷基）-N]-、 (c = o )-、本基-(c = o) -、 ( c (c = o)-、 （c5-c】〇)雜環基-(c = o) 烷基-(c = 0 ) ·、HO- ( C = 0 )-、( (c = 0 ) -、H2N ( C = 0 ) -、 （ c】-c6)侯 、[(C】-C6)院基]2-N- ( c = o)-、苯基 苯基-[((Ci-C6 )烷基）-1^]_((： = 0)-基-NH- ( C = 0 ) ·、 （ C5-C】〇 )雜環基 (C3-C1G )環烷基-NH- ( C = 0 )-及 (C = 0 )-;較宜R4是氫、（CkQ)烷 烷基，其中R4之烷基、烯基、炔基、3 環基、環烷基、烷氧基、苯氧基及胺基J 個獨立地選自包括（)烷基、（C 基（C】-C6 )烷基、鹵基、H2N-、Ph (CVC6 )烷基HN-之取代基取代。

CrQ )烷氧基、 5-C】〇)雜方基- Οι 院基 -〇-、 (C ]- CKC6 )烷基-ΝΗ_ 6ΗΝ-、 （ C】-C6 ) 6)院基]2-胺基、 -、胺基 S Ο 2 -、 )院基-(c = o) _ 0 ) -NH-、苯基· (Ci_C6)院基-5-C〗〇) 雜方基--、（C3-C】0)環 C ] - C 6 )烷基-0 -:基-NH- ( C = 0 )--NH- ( C = 0 )-、 、（C 5 - C】ο )雜芳 -NH- ( C = 0 )-、 (c】-c6 )烷基-基或（C 3 - C 1 G )環 蓉基、雜芳基、雜 S視需要經至少一 I-C6)院氧基、齒 (CH2 )卜6HN-及 -8- (6)200410954 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R]

， ? Μ 5 其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A)之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是

-9- (7) 200410954 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之W 是 -10- (8) (8)200410954

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 上述各R1可視需要另外經至少一個本文陳述之R2a 基取代。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是 -11 - (9) 200410954 N-NR2a

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之Ri 是 -12- 200410954 do)

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

-13- (11) 200410954 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

N

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R] - 14 - (12) (12)200410954

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 -15- (13) 200410954

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（I a )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是 r2s

-16- (14) (14)200410954 其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是 R2a

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la)之R] 是

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 -17- (15)200410954

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

•R 2a

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

-18- (16)200410954 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1

在本發明之另一個具體實施例中，上述式（la )之R1 是

其中R2a是根據本文之陳述且其中條件說法不適用。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是選自包括：

且其中條件說法不適用。 -19- (17) 200410954 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是選自包括：

，及 且其中條件說法不適用。 在本發明之另一個具體實施例中，上述式（A )之R1 是選自包括： R2a R28

其中R2a是根據本文之陳述且其中條件說法不適用。 本發明也提供一種醫藥組成物，其含至少一種本發明 之化合物及藥學上可接受的載劑。 本發明也提供一種製備本發明化合物之方法。 -20- (18) 200410954 本發明也提供一種在動物或人類中預防或 TGF-相關的病症狀態之方法，其步驟包括將有效 至少一種本發明化合物用藥至罹患與TGF-相關的 態之動物或人類。 本發明也提供一種本發明化合物製備藥劑在動 類中用於預防或治療與TGF-相關的病症狀態之用途 定義 在本文使用時，項目“一個”係指所只的主題之 多數形式。 在本文使用時，名詞“烷基”以及本文所稱的 (例如烷氧基）之烷基部份係指直鏈或支鏈飽和烴 如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 丁基、第三丁基）。 在本文使用時，名詞“環院基”係指單或二環 (例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 基、環壬基、環戊烯基、環己烯基、二環[2.2.1]庚 環[3.2.1]辛基及二環[5.2.0]壬基）。 在本文使用時，名詞“鹵素”或“鹵基”係指氟 基、溴基或碘基或氟、氯、溴或碘。 在本文使用時，名詞“鹵基取代之烷基，，或“ ; 係指經一或多個上述鹵素取代之上述院基，包括但 氯甲基、—氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟 2,2,2-三氯乙基。 治療與 醫療量 病症狀 物或人 單一或 其他基 基（例 、第二 碳環基 、環辛 基、氯 S烷基” 不限於 甲基及 -21 ^ (19) 200410954 在本文使用時，名詞“全鹵基烷基”係指上述 其中烷基的各氫經上述“鹵素”或“鹵基”取代。 在本文使用時，名詞“烯基”係指含至少兩個 至少一個雙鍵之直鏈或支鏈烴鏈基，實例包括但 烯基、1-丙烯基、2 -丙烯基（烯丙基）、異丙烧 基-1-丙烯基、卜丁烯基及2-丁烯基。 在本文使用時，名詞“炔基”係指含至少一個 鏈或支鏈烴鏈基，實例包括但不限於乙炔基、丙 炔基。 在本文使用時，名詞“羰基”係指>C = 0基。 烷酯基胺基（也就是烷氧基（C = 0) -NH-) 甲酸烷酯基，、羰基也相當於本文定義之（C = Ο ) 在本文使用時，名詞“苯基-[(烷基）-N]- I 係指下式N，N 5-二取代之醯胺基 之烷基， 碳原子及 不限於乙 基、2-甲 參鍵之直 炔基及丁 係指胺基 〇 C = 0 )-，，

在本文使用時，名詞“芳基”係指芳族基，例 萘基、四氫萘基及氫茚基。 在本文使用時，名詞“雜芳基”係指含至少 〇、S及N的雜原子之芳族基，例如雜芳基包拒 吡啶基、吡哄基、嘧D定基、嗒哄基、噻嗯基、哕 唑基、吡咯基、噁唑基（例如1，3 -噁唑基、 如苯基、 一個選自 但不限於 喃基、咪 1,2 -噁唑 -22- (20) (20)200410954 基）、噻唑基（例如1，2-噻唑基、l53_噻哩基）d[± 口坐 基、四唑基、三唑基（例如1，2 5 3 -三唑基、l52,4_三哗 基）、H惡二_基（例如1 5 2 5 3 -卩惡二唑基）、噻二D坐基（例 如1，3，心噻二哗基）、D奎啉基、異喹啉基、苯並噻嗯基、 苯並呋喃基及吲哚基。 在本文使用時’名詞“雜環基，，係指含至少一個選自 〇、S及N的雜原子之飽和或不飽和CpCw單· 一 _或多 環基，雜環基實例包括但不限於D、/ 丁啶基、四氫咲喃基、 咪哇啶基、_略D定基、六氫D[±啶基、六氫吡哄基、_哩口定 基、噻唑啶基、吡唑啶基、硫嗎福啉基、四氫噻D井基、四 氫噻一畊基、嗎福啉基、11惡坦基（〇 X e t a n y 1 )、四_ 一口井 基、喔13井基、R惡噻哄基、D引D朵啉基、異间D朵琳基 D奎口定 基、晚基、異喷基、苯並卡哄基（benzocazinyl)帛。胃 環飽和或不飽和環系統之實例是四氫呋喃-2-基、匹|氨口夫 喃-3-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶基、吼咯 呢-1 -基、卩tt略卩疋-2 -基、卩比咯卩定-3 -基、六氯d比卩定-1 —基 六 氫吡啶-2 -基、六氫吡啶-3 -基、六氫吡畊-1 -基、六氫吼 哄-2 _基、六氫D[t D井-3 -基、1 5 3 - D惡D坐d定-3 ·基、異噻π坐旋 基、1,3-噻唑碇-3-基、1，2-吼,哗啶-2-基、153-吡唑啶-1_ 基、硫嗎福啉-1 -基、1 5 2 -四氫噻啡-2 -基、1，3 -四氫噻哄_ 3 -基、四氫噻二哄基、嗎福啉基、1 ,2 -四氫二I]并-2 -基、 1，3-四氫二畊-卜基、1，4,噁畊-2-基及1，2,5-噁噻哄-4-基。 在本文使用時，名詞“藥學上可接受的酸加成鹽’’係指 無毒的酸加成鹽，也就是衍生自藥理上可接受的陰離子之 -23- (21) (21)200410954 鹽類，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、 硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬 酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸 鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸 鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽 及巴莫酸鹽[也就是1515 -亞甲基-雙-(2-羥基-3 -萘酸 鹽）]〇 在本文使用時，名詞“藥學上可接受的鹼加成鹽，，係指 無毒的鹼加成鹽，也就是衍生自藥理上可接受的陽離子例 如鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（例如 鈣及鎂）之鹽類、銨或水溶性胺加成鹽例如N -甲基還原 葡糖胺-(葡甲胺），及低碳烷醇錢及藥學上可接受的有 機胺之其他鹼鹽。 在本文使用時，名詞“合適的取代基”、“取代基，’或 “經取代，，係指化學及藥學上可接受的官能基，也就是不會 破壞本發明化合物的抑制及/或醫療活性之基，此合適的 取代基可經由從事此藝者例行j:也選擇’合適的取代基之代 表性實例包括但不限於鑛基、鹵基、鹵基烷基、全氟烷 基、全氟院氧基、院基、嫌基、炔基、經基、酮基、疏 基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧 基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳院氧基、HO-(C = 0 )-、酯基、醯胺基、醚基、胺基、烷基-及二烷基 胺基、氰基、硝基、胺基甲酿基、院基羰基、烷酯基、烷 基胺基羰基、二烷基胺基羯基、芳基羰基、芳酯基、烷基 -24- (22) 200410^4 磺醯基、芳基磺 _ 基等，從事此藝者將了解許多取代其可 用其他取代基取代。 代基1 在本文使用時，名詞‘‘與TGF-相關的病症狀態，，係指 經由TGF- A之製造居間影響的任何病症狀態。 在本文使用時，名詞“Ph”係指苯基。 在本文使用時，名詞“視需要含至少一個雜原子之飽和、 不飽和或芳族C3-C^單 ' 二-或多環基，，係指但不限於

-25- (23) (23)200410954

其中 R2a是獨立地選自包括：（CrQ )烷基、（C2-C6 ) 嫌基、（C 2 - C 6 )快基、（C3-C1G)環 I完基、（C5-C1G)方 基、（c】-c6)烷基芳基、胺基、羰基、羧基、（c2-c6) 酸、（c]-c6)酯、（c5-c】〇 )雜芳基、（c5-c】〇)灘環 基、（c]-c6)烷氧基、硝基、鹵基、羥基、（κ6)烷 氧基 （C「c6 ) 酯及揭示在美國專利申請編號 10/094,7 17、10/094760 及 10/115,952 的基，其各整份倂 於本文供參考；且其中R2a之烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、胺基、酸、酯、雜芳基、雜環基及烷氧基是視 需要經至少一個獨立地選自下列的基取代：鹵基、(C,-c6 )烷基、（c2-c6 )烯基、（c2-c6 )炔基、全鹵基 -26- (24) 200410954 (C]-C6)院基、苯基、（C3-C1G) ί哀院基、（C5-芳基、（C5-C】G)雜環基、甲醯基、NC-、 ( C! 基-(C = 0)-、苯基-(C = 0) -、H0-(C = 0)-C 6 )院基( C = 0) -、 ( C 1 - C 6 )院基-NH- ( C = [(C]-C6 )烷基]2-N- ( C = 0 )-、苯基-NH- ( C = 0 基-[(()烷基）-N]- ( C = 0 )-、胺基、（ 院基胺基、[(C1-C6)院基]2胺基、（Ci-C6, (c = 0 ) -NH-、 ( C,-C6 )烷基-(c = 0 ) -[ ( ( C! 基）-N]-、苯基- (C = 0) -NH-、苯基- (C = 0)-[ C6 )烷基）-N]-、H2N ( C = 0 ) -NH-、 （ )侯 (C = 0 ) -NH-、[ ( C] -C6 )烷基]2N- ( C = 0 ) -NH-C6 )烷基-HN- ( C = 0 ) -[ ( C】- C.6 )烷基]-N] -、[( 院基]2N- ( C = 0) -[ ( C1-C6)院基]-N]-、本 (C = 0 ) -NH-、（苯基）2-N- ( C = 0 ) -NH-、苯 (C = 0 ) -[ ( ( Ci-C6 )烷基）-N]-、（苯基 (C = 0) -[ ( ( C】-C6)烷基）-N]-、 （ C】-C6)： (C = 0 ) -NH-、 （ C】-C6)烷基-〇- ( C = 0)-[(( 烷基）-N]-、苯基- 0-(C = 0) -NH·、苯基- 0-( [((C]-C6 )烷基）-N]-、 （ C]»C6 )烷基- S02NH- S02NH-、 （C】-C6)烷基-S02-、苯基-S02·、羥基 C6 )烷氧基、全鹵基（C]-C6 )烷氧基、苯氧基 c6)烷基- (C = 0)-0-、 （CrC^)酯基 0-、苯基-(C = 0) -〇-、h2n-(c = o) -〇-、 （c] 基-HN- ( OO ) -Ο -、[ ( C]-C6 )烷基 h-N- ( 〇〇

Ci〇)雜 -C6 )烷 、（C】-=〇 )-、 ) '苯 Ci-C6 ) )烷基--c 6 )烷 ((Cj. :基-HN-、(c 1 -Ci-C6) 基-HN-基 rHN-)2-N-院基_〇_ Ci-C6 ) C = 0 )- 、苯基- 、（C】-、(C 1 - )烷基--C 6 )院 ) -27- (25) 200410954 苯基- HN-CC^O) -0 -及（苯基）2N-(C = 0) -Ο-。 【實施方式】 〔發明之詳細說明〕 下列反應圖示說明本發明化合物之製備，由類似於美 國專利申請編號 10/094,717、10/094,760 及 10/115,952 與 WO 02/4 0476揭示之方法製備，除非另外說明，在反應圖 示及討論中的X、R1、R3、R4、R2a及s是根據上述的定 義。 圖示1

圖示1是關於其中X是0的式（A )化合物之製備， 在圖示1中，在極性溶劑中先用芳族胺例如苯胺處理，從 式11之醛類製備式111化合物，合適的溶劑包括醋酸乙 酯、醋酸異丙酯或四氫呋喃，較宜是醋酸異丙酯，將所得 -28- (26) 200410954 的反應混合物加熱至溫度從約5〇t至約i〇(rc ’較宜是 ’然後緩慢加入亞磷酸二苯醋，將反應混合物之溫度 保持從約30分鐘至約3小時’較宜帛丨小時，且隨後冷 卻至環境溫度過夜，根據下文陳述之製備E製備式n化 合物。

在極性丨谷劑中’在驗例如第二丁醇鉀存在下，從式 III化合物與式IV之醛的反應製備式V化合物，合適的溶 片!1包括醋酸乙醋、醋酸異丙醋或四氨D夫喃，較宜是四氫口夫 喃與醋酸異丙酯之混合物，上述反應之操作溫度是從約〇 °C至約100°c，較宜約22°c (環境溫度），進行從約30 分鐘至約5小時，較宜是2小時，然後將所得的反應混合 物用酸例如氫氯酸處理從約3 0分鐘至約5小時，較宜是 約1小時，在溫度約〇 t至約6 0 °C，較宜約室溫’在極性 溶劑例如乙醇中，經由用過量的羥基胺處理，從式 V化 合物製備其中X = 〇之式（A )化合物，然後將所得的加成 物在N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛中攪拌並在溫度從約 6 〇 °C至約1 0 0。(：，較宜約8 0 °C，加熱約6 0分鐘至約6 〇小 時，較宜約30小時。 圖示2

R1Me -29-

VI (27) (27)200410954 圖示2是關於式V化合物之製備，其係在圖示1中 製備式（A )化合物之中間物，在圖示2中，式v化合物 是從式vi化合物製備，經由用鹼例如丁基鋰在約_6(rc之 溫度下處理約9 0分鐘，隨後緩慢加入式v 11之Dtt Π定基醯 胺，其係商業化供應或根據下述製備c之類似方法製備，

其中R1是經 取代，在極性非質子 溶劑例如四氫呋喃中進行，上述反應之操作溫度是從約- 7 8 °C至約0 °C，較宜約-2 0 °C，進行從約1小時至約1 0小 時，較宜約3小時。 或者是，根據 Davies，I· W·; Marcoux，J. F.; C 〇 r 1 e y， E. G·; Journet，M.; Cai，D.，W·; Palucki，Μ·; Wu，J·; Larsen. R. D.; Rossen? K.; Pye5 P. J.; DiMichele; L.; Dormer，P .; R eider，P . J . ； J · Org. C h e m . ? V o 1. 65，pp . 8 4 1 5 - 84 2 0 (2 000)揭示之方法製備。 >30- (28)200410954 圖示3 R2a

VIII v R2a

IX (A) 圖示3是關於式（A )化合物之製備其中R1是 R2a

在圖示3中，式IX化合物是從式VIII化合物製備 -31 - (29) (29)200410954 兩者都是可得自商業化供應或根據各在下文陳述的製備D 揭示之步驟製備，在圖示3中，式（A )化合物是根據圖 示1揭示之步驟從式IX化合物製備。 圖示4

圖示4是關於式V化合物之製備，其係在圖示1中 製備式（A )化合物之中間物，在圖示4中，式V化合物 是從式X化合物製備，其係可得自商業化供應或根據在 下文陳述的製備B製備，經由與式R^Cl化合物在觸媒例 如醋酸鈀Π、鹼（例如第三丁醇鉀）及 AMPHOS® (也 就是2-二環己基膦基- 2’- ( N，N-二甲基胺基）聯苯，可商 業化從 S t r e m C h e m i c a I s 5 N e w b u 1· y ρ 〇 r t, Μ A 獲得）存在 下，在極性非質子溶劑例如四氫呋喃中反應，上述反應之 操作溫度是從約5 0 °C至約1 0 0 °C，較宜約7 5 °C，進行從 約6小時至約2 4小時，較宜約1 8小時。

製備A 〇 〇 ,^x —-► Rl/^OR XI XII -► ^ IV -32- (30) (30)200410954 製備A是關於式IV化合物之製備，其係在製備式 (A )化合物之中間物，在製備A中，R是簡單的烷基例 如甲基或乙基，關於製備A，式X11化合物是經由烷酯基 化反應從式XI化合物製備，其中X是氯或溴，合適的情 形包括在約0 °C之溫度下在溶劑例如四氫呋喃中，用丁基 鋰進行金屬-鹵素交換經約3 0分鐘，隨後在約〇 °C之溫度 下加入氯甲酸乙酯，在約5 (TC之溫度經約2 · 4小時，式 XI化合物可得自商業化供應。 式IV化合物是經由兩段式方法從式ΧΠ化合物製 備’首先將式XII化合物用還原劑處理，合適的還原劑包 括硼氫化鋰、硼,氫化鈉、氫化鋁鋰及在四氫咲喃中的硼 烷’上述反應之合適溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙 醚及二鸣烷，上述反應是在從約〇°C至約；loot之溫度下 操作，較宜約651，進行從約1 〇分鐘至約1小時，較宜 約3 0分鐘.，然後將所得的一級醇經由用氧化劑處理，例 如 N·甲基嗎福啉 N-氧化物/TPAP、Dess-Martin試劑、 PCC或草醯氯-DSMO，較宜是草醯氯- DSMO，氧化成式 IV之對應的醛，上述反應之合適溶劑包括氯仿、四氫D夫 喃或二氯甲烷，上述反應是在從約-78t至約22°C之溫度 下操作，進行從約1 5分鐘至約3小時，較宜約1小時。 -33- (31) (31)200410954

製備B

製備B是關於式χ化合物之製備，其係在製備式 (A )化合物之中間物，在製備b中，式χΙΠ化合物是從 式11化合物經由與甲基溴化鎂在極性溶劑例如四氫呋喃 與甲苯之混合物中反應而製備，上述反應是在從約_ 7 8艺 至約〇 °C之溫度下操作，較宜約_ 6 〇它，進行從約1 〇分鐘 至約】小時，較宜約40分鐘，隨後在約-〗〇艺之溫度下約 90分鐘，根據下文陳述之製備e製備式η化合物。 式X化合物是從式X111化合物經由用氧化劑處理而 製備’例如Ν-甲基嗎福啉Ν-氧化物/ΤΡΑρ、Dess-Martin 試劑、PCC或草醯氯-DSMO，較宜是草醯氯_DSM〇，上述 反應之Q適彳谷劑包括氯仿、四氣咲喃或二氯甲丨完，上述反 應是在從約-78 °C至約22 °C之溫度下操作，進行從約15 分鐘至約3小時，較宜約1小時。

製備C 〇 0 R1/^0R - X R1"^OH 1 ^OMe *--- ^ R1，、N〆 1 XIV XV 1 VII -34 (32) 200410954 製備C是關於式VII化合物之製 (A )化合物之中間物，在製備C中， 如甲基或乙基，關於製備C，式XV化 合物製備，其係根據製備A揭示之方 化供應，經由在極性質子溶劑中用鹼例 上述反應之合適溶劑包括甲醇、乙醇及 從約 〇 °C至約3 0 °C之溫度下操作， 溫），進行從約1 5分鐘至約3小時，車 式V11化合物是從式X V化合物經 及下式化合物 η cr Η、 I/O、 Ν+ 、CH3 I ° ch3 及驗反應而製備，合適的活化劑包括亞 唑、EDCI及〇(3(：，較宜是草醯氯， 胺、Hunig氏鹼或DBU，較宜是三乙胺 溶劑包括二氯甲烷、N，N ’ -二甲基甲醯 混合物，較宜是二氯甲烷，上述反應是 °C之溫度下操作，較宜約2 2 °C (室溫！ 時至約4 8小時，較宜約12小時。 備’其係在製備式 R是簡單的烷基例 合物是從式XIV化 法製備或得自商業 如氫氧化鋰處理， 水’上述反應是在 較宜約 2 2 °C (室 芝宜約1小時。 由與合適的活·化劑 硫醯氯、羰基二咪 合適的鹼包括三乙 ，上述反應之合適 胺、四氫π夫喃及其 在從約〇 °C至約3 0 )，進行從約6小 -35- (33)200410954

製備D

XVI

VIII 製備D是關於式VIII化合物之製備，其係在製備式 (A )化合物之中間物，其中R1是 、 . R2a

在製備D中，R是（Cl-C6)烷基，製備式VIII化合 物是在極性非質子溶劑例如N，N;-二甲基甲醯胺.中，在鹼 例如氫化鈉存在下，從式XVI化合物經由用烷基鹵例如 甲基碘處理，式XVI化合物·可得自商業化供應。

製備E

-36- (34) (34)200410954 製備E是關於式11化合物之製備，其係在上述製備 式（A )化合物之中間物，在製備E中，R是簡單的烷基 例如甲基或乙基，關於製備E，式XVIU化合物是根據揭 示在製備A中從化合物XI製備化合物XII之方法，從式 XV11之雜芳基鹵製備，其中X是氯或溴，式II化合物是 根據揭示在製備A中從化合物XII製備化合物iv之方 法’從式XVIII化合物製備。 本發明化合物之全部藥學上可接受的鹽類、前驅藥、 互變異構物、水合物及溶劑化物，也都包括在本發明內。 本質上是鹼性之本發明化合物可與不同的無機及有機 酸形成多種不同的鹽類，雖然這些鹽類必須是藥學上可接 受供用藥至動物及人類，實際上經常需要先從反應混合物 中分離本發明化合物之樂學上不能接受的鹽類，然後經由 用鹼性試劑處理，將後者簡單地轉化成自由態驗化合物， 且隨後將自由態鹼轉化成藥學上可接受的酸加成鹽，本發 明驗性化合物之酸加成鹽可在水性溶劑介質或合適的有機 溶劑例如甲醇或乙醇中，使鹼性化合物與實質上等量的選 用無機或有機酸反應而輕易地製備，小心將溶劑蒸發後， 得到所要的固體鹽。 可用於製備本發明驗性化合物藥學上可接受的酸加成 鹽之酸是可形成無毒的酸加成鹽者，也就是含藥理上可接 受的陰離子之鹽類’例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸 鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、 乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫 -37 - (35) (35)200410954 鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸 鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對 甲苯磺酸鹽及巴莫酸鹽[也就是〗，1，-亞甲基-雙-(2-羥基-3 -萘酸鹽）]。 也是酸性本質之本發明化合物，例如含C Ο Ο Η或四唑 基，可與多種藥理上可接受的陽離子形成鹼鹽，雖然此種 鹽必須是藥學上可接受供用藥至動物及人類，實際上經常 需要先從反應混合物中分離本發明化合物之藥學上不能接 受的鹽類，然後經由用酸性試劑處理，將後者簡單地轉化 成自由態酸化合物，且隨後將自由態酸轉化成藥學上可接 受的鹼加成鹽，此種藥學上可接受的鹼加成鹽之實例包括 驗金屬或鹼土金屬鹽類且特別是鈉及鉀鹽.，這些鹽類可經 由傳統技術製備，可作爲試劑用於製備本發明藥學上可接 受的鹼加成鹽之化學驗是可與本文揭示的酸性化合物形成 無毒的鹼鹽者，這些無毒的鹼鹽包括衍生自此藥理上可接 受的陽離子例如鈉、鉀、鈣及鎂等之鹽類，這些鹽類可經 由將對應的酸牲化合物用函索要的藥理上可接受的陽離子 之水溶液處理，且隨後將所得的溶液蒸乾，較宜在減壓下 進行而輕易地製備，或者是，其製備也可經由將酸性化合 物之低碳醇系溶液與所要的鹼金屬烷醇混合，然後如同上 述方法將所得的溶液蒸乾，在任一種情形下，較宜使用化 學計量之試劑，以便完成反應且得到最大的產物產量。 本發明也包括同位素標示的化合物，在本文使用時， 名詞”同位素標示的化合物”係指包括上述其醫藥鹽類、前 -38- (36) 200410954 驅樂之本發明化合物’其中一或多個原子經原子量 數不同於自然界常見的原子量或質量數之原子取代 混至本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮 磷、氟及氯之同位素，例如分別是2 Η、3 Η、13 C、 ]5Ν、】8〇、17〇、3】p、32p、，35s、18f 及 36C1。 本發明化合物經同位素標示後，該化合物可在 /或作用物組織分布測試法中使用，氣化（3 η ) 2 (14C )標示的化合物因爲其製備及偵測容易而 宜’另外，用較重的同位素例如氘（2H )取代，因 大的代謝女疋性’可以得到某些醫療優點，例如增 內半衰期或減少劑量需求，因此在部份情形下較宜 .明經同位素標示'的化合物，包括上述其醫藥鹽類 藥，可經由此項技藝中已知的任何方法製備。 本發明化合物之立體異構物（例如順及反異構 全部的光學異構物（例如R及S對掌異構物）， 消旋異構物、非對掌異構物及這些異構物之其他混 都包括在本發明之範圍內。 本發明化合物、其鹽類、前驅藥、互變異構物 物及溶劑化物，可存在爲數種互變異構物形式，包 與亞胺形式，及酮與烯胺形式及幾何異構物及其混 全部這些互變異構物形式都包括在本發明之範圍內 異構物在溶液中以互變異構物組之混合物存在，在 式中，通常其中一種互變異構物佔優勢，即使描述 種互變異構物，本發明包括本發明化合物之全部互 或質量 ，可摻 、氧、 14c、 藥劑及 乏碳-1 4 特別較 爲有較 加活體 。本發 、前驅 物）及 以及外 合物， 、水合 括烯醇 合物， ，互變 固體形 其中一 變異構 -39- (37) (37)200410954 物。 本發明也包括本發明之阿拖異構物，阿拖異構物係指 可分離成旋轉限制的異構物之本發明化合物。 上述之本發明化合物，可用於製造藥劑在動物或人類 中供預防或醫療處理與TGF-相關的病症。 本發明化合物是轉形生長因子（“TGF”）-/3傳訊通道 之有效抑制劑且因此具有醫療用途，據此，本發明提供一 種方法在動物或人類中預防或醫療處理與TGF-相關的病 症，其步驟包括將有效醫療量至少一種本發明化合物用藥 至罹患與TGF-相關的病症之動物或人類。 在本文使用時，名詞“有效醫療量”係指抑制TGF-万 傳訊通.道所需的：本發爾化合物之量.，從事此藝者當然了解 “有效醫療量”將隨著病人改變且可根據情形決定，考慮的 因素包括但不限於被治療的病人、體重、健康、用藥的化 合物等。 有許多疾病狀態可經由抑制 TGF- A傳訊通道而治 療’這些疾病狀態包括但不限於全部形式之癌症（例如乳 癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰臟癌、黑色素 癌、全部的血液惡性病等）以及全部形式之纖維變性疾病 (例如血管球性腎炎、糖尿病性神經病、肝纖維化、肺纖 維化、動脈增生及再狹窄、硬皮病及皮膚瘢痕）。 本發明也提供一種醫藥組成物，其含至少一種本發明 化合物及至少一種藥學上可接受的載劑，此藥學上可接受 的載劑可以是此項技藝中已知的任何載劑，包括揭示在例 -40- (38) (38)200410954 如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.， （ A. R· Geniiaro edit. 1 9 8 5 )，本發明之醫藥組成物 可經由此項技藝中已知的慣用方法製備，包括例如混合至 少一種本發明化合物及藥學上可接受的載劑。 本發明之醫藥組成物可在動物或人類中用於預防或治 療上述與TGF相關的病症，據此，本發明化合物可調製 成醫藥組成物供口服、頰內、鼻內、不經腸道（例如靜脈 內、肌肉內或皮下）、局部、或直腸用藥或合適經由吸入 或噴入用藥之形式。 對於口服用藥，該醫藥組成物之形式可以是例如經由 慣用方法以藥學上可接受的賦形劑例如黏著劑（例如預膠 化的玉米源粉义.聚乙稀基吡略酮或經基丙基甲基纖維 素）、塡充劑（例如:乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）、潤滑 劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石）、分解劑（例如馬鈴薯 澱粉或澱粉羥基乙酸鈉）或溼化劑（例如硫機月桂酯鈉） 製備之片劑或膠囊劑，該片劑可經由此項技藝中已知的方 法包衣，用於口服用藥的液體製劑之形式可以是例如溶 液、發劑或懸浮液，或其可存在爲乾燥產品並在使用前用 水或其他合適的媒劑組成，此種液體製劑可經由慣用方法 用藥學上可接受的添加劑例如，懸浮劑（例如山梨糖醇、糖 號、甲基纖維素或氫化食用脂肪）、乳化劑（例如卵磷脂 或阿拉伯膠）、非水性媒劑（例如杏仁油、油性酯類或乙 醇）及防腐劑（例如對羥基苯鉀酸甲酯或丙酯或山梨酸） 製備。 -41 - (39) (39)200410954 對於頰內用藥，該組成物之形式可以是慣用方法調製 之片劑或錠劑。 本發明化合物也可根據一般從事此藝者熟知的方法調 製成持續輸送，此種調製物之實例可見於美國專利 3,5 3 8,2 1 4 、 4，060,598 、 4，173,626 、 3 ? 1 1 9 5 7 4 2 及 3,4 92,3 97，其整份倂於本文供參考。 本發明化合物可以調製經由注射供不經腸道用藥，包 括使用傳統的導管化技術或輸注，用於注射之調製物可存 在爲單元劑量形式，例如在添加防腐劑之瓿或多重劑量容 器內，組成物之形式可以是例如在油性或水性媒劑中的懸 浮液、溶液或乳液，且可含調製劑例如懸浮劑、安定劑及 /或分散劑，或:者是，.活性成份可以是粉末，形式，並在使 用前用合適的媒劑例如無菌無病原的水再組成。 本發明化合物也可以調製成直腸組成物例如栓劑或保 留灌腸，例如含傳統的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油 酯。 對於鼻內用藥或經由吸入用藥，本發明化合物可在溶 液或懸浮液之形式經由病人擠壓或抽動從泵噴霧容器輸送 或作爲氣溶膠噴霧製劑並使用合適的拋射劑例如二氯二氟 甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適 的氣體從壓力容器或噴霧器內輸送，劑量單元可經由提供 一個閥使輸送一定劑量而決定，加壓容器或噴霧器可含本 發明化合物之溶液或懸浮液，在吸入器或吹入器內使用的 膠囊劑及筒劑（例如用明膠製成）可調製成含本發明化合 -42- (40) 200410954 物及合適的粉劑基質例如乳糖或澱粉之粉末混合物 本發明化合物用於口服、不經腸道或頰內用藥 成人供治療與TGF-相關的病症狀態之建議劑量是 劑量約〇 . 1毫克至約2 0 0 0毫克，較宜約0.1毫克至 毫克之活性成份，其可每天用藥例如1至4次。 在一般成人中用於治療上述情形之氣溶膠調製 宜安排使得各氣溶膠之計量或“撲”含約 20微 1 0000微克，較宜約20微克至約1 000微克的本發 物，氣溶膠之總計每日計量範圍是在從約1 00微 1 0 0毫克，較宜約1 0 0微克至約1 0毫克，可以每 用藥，例如2、3、4或8次，得到每次例如1、2 劑量。 。 λ . r· 在一般成人中用於治療上述情形之氣溶膠組 物，較宜安排使得各氣溶膠之計量或“撲，、含約〇. 〇 至約1 〇 〇 〇毫克’較宜約〇 · 0 1毫克至約1 〇 〇毫克的 化合物，更宜從約1毫克至約1 0毫克之此化合物 每天數次用藥，例如2、3、4或8次，得到每次例 2或3個劑量。 在一般成人中用於治療上述情形之氣溶膠調製 宜安排使得各氣溶膠之計量或“撲，，含約〇 · 〇 1毫 20000毫克，較宜約〇.〇1毫克至約2000毫克的本 合物，更宜從約1毫克至約200毫克之此化合物， 天數次用藥，例如2、3、4或8次，得到每次例多 或3個劑量。 至平均 每單位 •約 200 物，較 克至約 明化合 克至約 天數次 或3個 合調製 1 毫克 本發明 ，可以 如1、 物，較 克至約 發明化 可以每 !口 1、 2 -43- (41) (41)200410954 對於局部用藥，本發明化合物可以調製成軟膏或乳 膏。 本發明也包括含至少一種本發明化合物的前驅藥之醫 藥組成物及包括用藥前驅藥之治療或預防方法，在本文使 用石，名詞”前驅藥”係指母體藥劑之藥理不活性的衍生 物，其在生物體內需要自發或酶解性生物轉化而釋出活性 藥劑，前驅藥是本發明化合物之變化或衍生物，其含在代 謝情形下可以解離伯基，前驅藥在活體內當在生理情形下 進行溶劑解離或進行酶分解後，變成醫藥活性之本發明化 合物，決定於在活體內釋出活性藥劑所需的生物轉化步 驟’本發明之前驅藥化合物可稱爲單一、雙重或三重等， 且指出存在於前驅劑形式之官能基數，前驅藥形式通常提 供在哺乳動物體內之溶解性、組織相容性、或延遲釋放之 優點（見 Β υ η d g a 1· d，D e s i g η 〇 f P r 〇 d 1· u g s 5 p p · 7 - 9 , 2 1 - 2 4 5 Elsevier，Amsterdam 1 9 8 5 及 Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp· 3 52 -4 0 1， Academic Press, San Diego, Calif., 1 9 92 ) ’ 一般已知於 此項技藝中的前驅藥包括從事此項技藝者熟知的酸衍生 物5例如經由母體酸與合適的醇反應而製備之酯類，或經 由母體酸化合物與胺反應而製備之醯胺，或鹼性基反應而 形成之醯基化驗衍生物，另外，本發明之前驅藥衍生物可 結合本文提到的其他特性以強化生物利用度，例如，含自 由態胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化成 前驅藥，前驅藥包括化合物其中一個胺基酸基或二或多個 -44 - (42) (42)200410954 (例如二、三或四個）胺基酸基之多肽鏈，經由肽鍵共價 性結合至本發明化合物之自由態胺基、羥基或羧酸基，胺 基酸基包括一般經由三個字母稱呼的2 0個自然產生的胺 基酸，且也包括4 -羥基脯胺酸、羥基賴胺酸、鎖鏈酸、 異鎖鏈酸、3 -甲基組織胺酸、正纈胺酸、θ -丙胺酸、_ 胺基丁酸、瓜胺·酸高半胱胺酸、高半胱胺酸、鳥胺酸及甲 硫胺酸硕，前驅藥也包括其中碳酸酯、胺基.甲酸酯、醯胺 及烷酯經由羰基碳前驅藥側鏈共價性鍵結至本發明化合物 上述取代基之化合物。 根據本發明，在治療與TGF-相關的病症狀態中，本 文揭示之本發明化合物’不論是單獨或作爲醫藥組成物之 —部份，可結合本發明之其他化合物及/或其他醫療劑，. 合適的醫療劑賓例包括但不限於標準非類固醇的抗發炎劑 (以下稱爲 NSAID，s )(例如炎痛喜康、二氣芬 (diclofenac ))、丙酸（例如萘普生、福比芬 (flu bi profen )、苯氧基氫化阿拖酸、酮苯丙·及布洛 勞）、菲那邁特（例如甲滅酸、消炎痛、蘇靈大、阿巴宗 (apazone )).、.吼唑啉酮（例如苯丁唑酮）、水楊酸酯 類（例如阿斯匹靈)、COX-2抑制劑（例如賽力克 (celecoxib )、瓦地克（v a 1 d e c o x i b )、洛費克 (rofecoxib)及伊多瑞克（etoricoxib))、止痛劑及關 節內醫療劑（例如腎上腺皮質類固醇）及透明質酸（例如 哈根（hy algan )及西維（synvisc ))、抗癌劑（例如伊 多 斯特丁 （ endo statin ) 及 安 其 斯 特 丁 -45- (43) (43)200410954 (a n g i o s t a t i η ))、細胞毒性劑（例如阿黴素、柔紅黴 素、順-鉑、鬼臼乙叉$ 、紅豆杉醇、特斯特 (taxotere ))、生物鹼（例如長舂新鹼）及抗代謝劑 (例如胺基甲基葉酸）、心血管藥劑（例如鈣通道阻滯 劑）、降脂劑（例如斯特丁（ statins ))、纖維酯類、 /3 -阻滯劑、A c e抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑及血 小板聚集抑制劑、CN S劑（·例如抗抑鬱劑（例如賽特靈 (sertraline )))、抗巴金森氏症藥劑（例如地普尼 (deprenyl)、L·多巴、Requip、Mirapex)、MA〇B 抑制 劑（例如賽力精（selegine )及瑞賽靈（rasagiline ))、 comP抑制劑（例如Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再攝 取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁刺激劑.、…多巴胺刺激劑 及神經元硝酸氧化物合成酶之抑制劑）、抗河爾茲海默氏 症藥劑（例如東比（d ο n e p e z i 1 )、9 -胺基四氫d、/ D定.、 C Ο X - 2抑制齊U、普本多靈（p r o p e n t o f y 11 i n e )或美特芬 (metry f〇n ate ))、骨質疏鬆症藥劑，（例如洛芬 (roloxifene )、特洛芬（troloxifene )、拉梭芬 (lasofoxifene )或富梭美（f 〇 so m ax ))及免疫抑制劑 (例如 FL-5 06 及瑞巴新（rapamycin ))。 生物活性 本發明化合物對於本文揭示的多種與T G F -相關的病 症狀態之活性可根據一或多種下列測試法測定，根據本發 明’本發明化合物顯不低於約1 〇微吴耳濃度之試管內 -46- (44) (44)200410954 IC 5 ο値，例如，實例5之化合物顯示約丨〗8毫微莫耳濃度 之 Τ /5 RI IC50 値。 本發明化合物對於RI及τβ ΚΙΙ與RIII有不 同的活性（也就是有選擇性），在標準測試法中的選擇性 是以在各測試法中抑制作用的1C μ比例測定。 TGF- β II型受體（T/3 RII)激酶測試法草案 髓磷脂鹼性蛋白質（Μ Β Ρ )經由τ /3 R π激酶之磷酸 化作用測試如下：將 80微升的 ΜΒρ ( upstate

Biotechnology #13-104)稀釋在含 50 毫莫耳濃度 MOPS、 5毫莫耳濃度M gC 12之激酶反應緩衝液（κRB ) pH 7.2 而得到最終濃度是.1微奠耳'濃度之MBP，將其添加至 M ill ipo re 96-糟多重篩網-DP 0.65 微米過濾平板 (#MADPNOB50 )之各槽內，將稀釋在KRB之20微升抑 制劑添加至合適的槽內而得到所要的最終濃度（1 0 - 〇 . 0 3 微莫耳濃度），加入1 0微升稀釋在KRB之ATP ( Sigma #A- 5 3 94 )及 33P-ATP (Perkin Elmer #NEG/602H)混合 物而得到每槽最終濃度是0.25微莫耳濃度之ATP及〇· 02 微莫耳濃度之33P-ATP，將稀釋在KRB之10微升GST-T /3 RII輸注蛋白質（T点RII-胺基酸1 93 - 5 67之胞漿部份 N -末端之變胺基硫A至V在4 3 8變化）添加至各槽而得 到最終濃度是27毫微莫耳濃度之GST-T々RII，將平板混 合並在室溫培養9 0分鐘，經反應培養後’在每槽內加入 1 〇〇微升冷卻的20%三氯醋酸（Aldrich #25，1 39-9 )，將 -47- (45) (45)200410954 平板混合並在培養60分鐘，然後使用Mil lip 〇 re真空 歧管將液體從槽內取出，將平板每槽用200微升冷卻的 10%三氯醋酸淸洗一次，隨後每槽用1〇〇微升冷卻的10% 三氯醋酸淸洗兩次，使平板在室溫下供氣乾燥過夜’在各 槽內加入 2 0微升 W a 11 a c 0 p t i P h a s e S u p e r M i X閃燦混合 劑，將平板密封並使用 Wallac 1 45 0 Microbeta液體閃爍 計數器計數，經由其降低MBP作用物之T冷RIM中介的磷 酸化作用之能力測定抑制劑之效應。 ALK-5 ( T/3 RI)激酶測試法方案 用在50毫莫耳濃度HEPES、5毫莫耳濃度MgCl2、1 毫莫耳濃度.:::C:aCl2、1毫莫耳濃度dithiothreitol及3莫耳 濃度ATP之65毫微莫耳濃度GST-ALK-5及84毫微莫耳 濃度 GST-Smad3進行激酶測試，將反應用 〇.5_Ci之 [3 3P] —ATP在3 0t：培養3小時，將磷酸化的蛋白質捕集在 P-81 紙（Whatman，Maidstone, England)，用 0.5%磷酸 淸洗，並用液體閃爍器計數，或者是，將 Smad3或 Smadl 蛋白質也塗覆在 FlashPlate Sterile Basic Microplates ( P e r k i η E1 m e r Life Sciences, Boston， MA )，然後使用含Smad3作爲作用物之ALK5之激酶部 份或S m a d 1作爲作用物之A L K 6 ( Β Μ P受體）之激酶部 份用相同的測試條件在Flash-Plates進行激酶測試，將平 板用磷酸鹽緩衝液淸洗三次並經由TopCount ( packard

Bio-science，Meriden，CT )計數（Laping，N.J. et al. -48- (46) (46)200410954

Molecular Pharmacology 62:58-64 ( 2002 ) ) 〇 下列實例說明本發明化合物之製備，熔點未經校正， NMR數據以每百萬組份表示（d)且參考至樣本溶劑（氘 氯仿除非另外說明）之氘鎖定訊號，質譜數據是使用配備 G i 1 s ο η梯度高效能液相層析之M i c r 〇 m a s s Z Μ D A P C I M a s s S p e c t r o m e t e r獲得，使用下列溶劑及梯度進行分析，溶劑 A : 98%水/ 2%乙腈/ 0.01 %甲酸且溶劑B ··含0.005 %甲酸之 乙腈，通常梯度是開始用9 5 %溶劑A且結束用10 0 %溶劑 B進行約4分鐘，然後主要流洗成份之質譜是在正或負離 子模式掃描從165 AMU至1100 AMU之分子量範圍獲 得，使用鈉D線（5 8 9毫微米）在室溫下測量旋光率，商 業化的試劑使用時1不:再純化，THF係指四氫呋喃，：DMF 係指N，N-二甲基甲醯胺，層析係指使用32乂63毫米矽膠 並在氮氣（快速層析法）情形下進行之管柱層析法，室溫 或環境溫度係指20-25 t，爲了方便及使產量最大；全部 非水性反應是在氮氣壓下進行，濃縮係指使用旋轉蒸發 器。 一般從事此藝者將了解在部份情形下，製備過程中需 要保護基，標的分子製成後，可經由一般從事此藝者熟知 的方法將保護基去除，例如揭示在 G r e e n e a n d W u t s， “ P r o t e c t i v e G r ο υ p s i n 0 r g a n i c S y li t h e s i s，， （ 2 n d E d，J 〇 h n Wi]ey & Sons 1991) 〇 使用質譜偵測在逆相上的分析高效能液相層析法 (LSMS)是使用Polaris 2x20毫米C18管柱完成，梯度 -49- (47) (47)200410954 流洗在3 . 7 5分鐘增加在0.0 1 %甲酸水溶液中的乙腈從5 % 至1 00%，質譜儀Micro mass ZMD用於分子離子鑑定。 實例1 製備4-[3- ( 6-甲基- Dj±啶-2-基）-異噁唑-4-基]D奎啉 步驟A :製備[(6-甲基-吡啶-2-基）-苯基胺基-甲基卜膦 酸二苯酯 在2升圓底燒瓶中加入6-甲基-吡啶-2-醛（40克， 3 3 0毫莫耳）、苯胺（3 0 · 1毫升，3 3 0毫莫耳）及3 8 0毫 升醋酸異丙酯，將反應混合物加熱至65 °C並逐滴加入亞 磷酸二苯酯（1 12毫升，4 9 5.毫，莫耳）歷時60分鐘，將混 合物在65°C再疆拌、60分鐘，·然後在室:溫下過夜，在真空 濃縮後得到稠漿，將其溶解在1升醋酸乙酯並用飽和的碳 酸氫鈉（3x200毫升）淸洗，將有機層經由硫酸鈉乾燥， 過濾並在矽膠上濃縮，將產物經由快速層析法使用1 0-2 0 %醋酸乙酯/己烷溶劑梯度純化後得到1 2 6.5克純的物 質，HPLC tR = 6.68 分鐘，LC-MS = 4 3 1 ( M.+ 1 )。 步驟B 製備1- ( 6-甲基-吡啶-2-基）-2-D奎啉-4-基-乙酮 在2升圓底燒瓶中加入[(6-甲基·吼啶-2-基）-苯基 胺基-甲基]-膦酸二苯酯（24.5克，57毫莫耳）、喹啉-4-醛（11.65克，74.1毫莫耳）、90毫升四氫呋喃及180毫 升異丙醇，將反應混合物溫熱至2 5 t並逐滴加入第三丁 醇鉀（1.0莫耳濃度，74.1毫升，7 4.1毫莫耳）歷時 90 -50- (48) (48)200410954 分鐘，再攪拌3 0分鐘後，加入氫氯酸（2莫耳濃度，122 毫升）並將混合物攪拌1小時，將溶液加熱至4 5 °C並用6 莫耳濃度氫氧化鈉將pH調整至5，再攪拌1小時後在真 空濃縮，將殘留物溶解在氯仿並在矽膠上濃縮，將產物經 由快速層析法使用〇 -1 〇 %醋酸乙酯/己烷溶劑梯度純化後 得到10.97克純的物質，HPLC tR = 5.02分鐘，LC-MS = 263 (M + 1 )。 步驟C :製備4-[3- ( 6-甲基-吡啶-2-基）-異噁唑-4-基]D奎 啉 在10毫升圓底燒瓶中加入1- ( 6-甲基-D比啶-2-基）-2-口奎啉~4 ·:基^乙酮(1.00毫克.，〇 · 3 8毫莫耳）、，1 . 5毫升乙 醇及羥基胺（Μ 0微升，2 · 3毫莫耳，5 0 %在水中），將此 反應混合物在室溫下攪拌24小時； LC· MS證實形成所要的中間物，其次在真空.將反應 混合物濃縮至完全乾燥，將此殘留物溶解在N，N -二甲基 甲醯胺二甲基縮醒（1 . 6毫升，1 2毫莫耳）.，隨後將其在 8 〇 °C攪拌4 8小時，L C - M S顯現所要的產物，將反應混合 物再度濃I®至完全乾無’將產物經由p r e ρ Η P L C使用5 ·* 100%乙腈/水溶劑梯度（0.1%甲酸在兩種溶·，在λ = 242 毫微米掃描）純化後得到1 8毫克所要釣產物，Η P L C tR = 4.74 分鐘，LC-MS = 2 8 8 (M+1) 〇 實例2 -51 - (49) (49)200410954 6 - [ 3 - ( 6 -甲基-吡啶-2 -基）-異噁唑-4 -基]-[1，2，4 ]三唑並 [4,3-a]吼啶 根據類似於實例1續樹脂方法製備標題化合物， HPLC =3.71 分鐘，LC-MS = 278 (M+1)。 實例3 6 - [ 3 - ( 6 -甲基-哦啶-2 -基）-異噁唑-4 -基]喹螺啉 根據類似於實例1續樹脂方法製備標題化合物， HPLC =4.24 分鐘，LC-MS = 289 (M+1)。 實例4 4-氯-6-[3-(6-甲基::-吡陡-2-基）-異噁唑-4-基押奎啉 根據類似於實例1續樹脂方法製備標題化合物， HPLC=4.87 分鐘，LC-MS = 322 (M+1)。 實例5 6 -甲氧基-4 - [ 3 - ( 6 -甲基·吼啶-2 -基）-異噁唑-4 -基]口奎啉 根據類似於實例1續樹脂方法製備標題化合物， HPLC 吨 64 分鐘，LC-MS = 318 (M+1)。 在此申請案中提到的全部出版品，包括但不限於提到 的專利、專利申請案及期刊論文，各整份倂於本文供參 考。 雖然本發明經參照上述具體實施例說明，從事此藝者 很容易可以了解特定的實驗細節只是用於說明本發明，當 -52 - 200410954 (50) 然可以有多種變化而沒有偏離本發明之精神，據此，本發 明只受限於下列申請專利範圍。

Claims (1)

1. (1) 200410954 拾、申請專利範圍 1 . 一種式（A )之化合物：

   鼇 或其全部藥學上可接受的鹽類、前驅藥、互變異構物、水 合物或溶劑化物，其中： X是0或S ; R1是飽和、不飽和或芳族C3-C2G單-、二-或多環， 視需要含至少一個選自包括N、0及S之雜原子，其中R1 可視需要另外獨立地經至少一個獨立地選自包括下列的基 取代：鑛基、鹵基、鹵基（C】-C6)院基、全鹵基（c】~ c 6 )烷基、全鹵基（c ! - C 6 )烷氧基、（C】-C 6 )烷基、 (C2-C6)燃基、（C2-C6)快基、翔基、醒基、疏基、 (C 1 - C 6 )院硫基、（C I - C 6 )院氧基、（C 5 - c 1 0 )方基或 (C5-C]())雜芳基、（c5-c】〇 )芳氧基或（C5-C1G )雜芳 氧基、（C5-C1G)芳基（Ci-C6)院基或（C5-C1G)雜芳基 (C^Cs)烷基、（C5-C1G )芳基（CrCs )烷氧基或（C5-C]0)雜芳基（C】-C6)烷氧基、H0-(C = 0)-、酯基、醯 胺基、醚基、胺基、胺基（C】-C 6 )烷基、（C】-C 6 )烷胺 -54- (2) (2)200410954 基（CkCs)烷基、二（C】-C6)烷胺基（Κ6)院基、 (c5-c】G)雜環基（（：「(：6)烷基、（c】-c6)烷基-及二 (C ] - C 6 )院基胺基、気基、硝基、胺基甲II基、（C! -C6)院基簾基、（C!-C6)院醋基、（Ci_C6)院胺基羯 基、二（C^Cs)烷胺基羰基、（c5-cia)芳基羰基、 (C5-CIG)芳酯基、（)烷基磺醯基及（C5-C1G )芳 基磺醯基； 各R3是獨立地選自包括：氫、鹵基、鹵基（Ci-Cd 院基、（Ci_C6)院基、（C2-C6)傭基、（C2-C6)快 基、全鹵基（C^Cd烷基、苯基、（C5-Ci〇)雜芳基、 (C5-C1G)雜環基、（C3-C】G )環烷基、羥基、（Ci-Cs) 烷氧基、全鹵基（c】-c6)院氧基、苯氧基、.（c5-c10) 雜芳基-〇-、 （C5-Ci〇)雜環基-0-、 （C3-C】a)環烷基-ο- 、（C〗-C6)烷基-S-、 ( C!.C6)烷基-S02·、 （CrCd 烷 基-NH-S02-、02N-、NC-、胺基、Ph ( CH2 )】·6ΗΝ-、 (C】-C6 )烷基 HN -、 （ CrQ )烷胺基、[(C】-C6 )院 基]2~胺基、（C]-C6)院基- S〇2-NH-、胺基（c = o)-、胺 基 02S -、 （ Cl-C6 )烷基-(OO ) -NH -、 （ C】-C6 )烷基- (c = 0 ) ·[ ( ( Ci-C6)烷基）-N]-、苯基-(C = 0) -NH-、 苯基-(C = 0 )-[(()烷基）-N]·、 （ C]-C6 )烷基- (C = 0 )-、苯基-(C = 0 ) -、 （ C5，Ci〇 )雜方基 _ (c = o) -、 （ c5-c】〇)雜環基-(c = o ) -、 （ c3-c】〇)環 烷基-(c = 0 ) -、HO- (〇〇)-、 ( C!-C6 )烷基-〇- (c = 0 ) -、 H2N ( C = 0 ) -、 ( Ci-C6 )烷基-NH- ( C = 0 )、 -55- (3) (3)200410954 、[(C!-C6 )烷基]2-N-(O0)-、苯基-NH-(C = 0)-、 苯基-[((C]-C6 )烷基）-N]- ( C = 0 ) -、 （ .C5-C]())雜芳 基-NH- ( C = 0 ) ·、 ( C 5 - C i 〇 )雜環基-NH- ( C = 0 )-、 (C3-C1G)環院基-NH- ( C = 0)-及（C]-C6)院基-(c = 0)-; 其中 R3之烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環 基、環烷基、烷氧基、苯氧基、胺基是視需要經至少一個 獨立地選自包括（Cl -C 6)院基、（Ci-C6)院氧基、鹵基 (C]_c6 )烷基、鹵基、H2N -、Ph ( CH2 ) b6HN_及（Cr C6 )烷基HN-之取代基取代； s是從〇至5之整數；且 R4是選自包括：氫、鹵基、鹵基（C!-C6 )院基、 (Ci-C6 )烷基、（C2-C6 )烯基、（C2-C6 )炔基、全鹵 基（Ci~C6)院基、苯基、（C5-C1Q)雜方基、（C5'C]〇) 雜環基、（C3-C】〇 )環烷基、羥基、（CK-C6 )烷氧基、 全鹵基（CKC6 )烷氧基、苯氧基、（C5-CIG ):雜芳基- 0-、（c5-c10)雜環基-0 -、 （ C3-C10 )環烷基-0-、 （ C】- c6 )烷基、 （ C「C6 )烷基- S02 -、 （ C]-C6 )烷基-NH- S02-、02N、NC-、胺基、Ph ( CH2 )】·6ΗΝ-、 ( c! - C 6 ) 烷基HN-、 （ Ci-C^ )烷胺基、[()烷基]2-胺基、 (c】-c6)烷基-so2-nh-、胺基（c = o )-、胺基 so2-、 (C^Cs)烷基- (C = 0)-NH-、 （C】-C6)烷基·（〇〇)- [((C】_C6)院基）-N]-、本基-(C = 0) -NH-、本基~ (C = 0) -[ ( ( Ci-C6)院基）-N]-、 （ C】-C6)院基- -56- (4) 200410954 (c = o )-、苯基-(c = o ) -、 （ c5-c1())雜芳基- (c = o)-、 （c5-c1())雜環基-(〇〇)-、 （C3-C】G)環 烷基-(c = 0 ) -、HO- ( c = o ) -、 （ c】-c6 )烷基-ο χ c=〇） -、H2N ( C = 0 ) -、 （ C】-C6)烷基-NH- ( C = 0) -、[(C!-C6 )烷基]2-N-(C = 0)-、苯基-NH-(C = 0)-、 苯基·[( (C】-C6)烷基）-N]-(C = 0) -、 （C5-C】〇)雜芳 基-NH- ( C = 0) -、 ( C5-C10 )雜環基-NH- ( C = 0)-、

   (CyC〗。）環烷基-NH- ( C = 0 )-及（CrQ )烷基-(C = 0 )-; 其中 R4之烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環 基、環烷基、烷氧基、苯氧基及胺基是視需要經至少一個 獨立地選自包，括’ C C 1 - C 6 )院基、.（c】*· C 6 )院氧基、齒基 (Ci-C6 )烷基、鹵基、H2N-、Ph ( CH2 )卜 6HN-及（C]-c6 )烷基HN-之取代基取代。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是

   3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1是 -57- 200410954

   6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R]是 -58- (6) 200410954

   ，或 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是

   8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中11]是

   -59- 200410954 \n/ 請 申；ί 據 2 或 根至基 9 1 焼 是6) s C 3 R C 基 之院 項6)。 1-C基 第C1烷 圍 C 環 範或} 利氫 專是 物 合 化 且 是 X H、 中是 其4R ο C C 是 C I ΤΧ C 利 專RC 請2;或 申2基 據至院 根1 } 第 圍 範 或 氫 是 C I 3 C 其 是 X 中 Η 是 R4 ， 且 物； 合基 化烷 之 }。 項C6基 .院 環 C 11.一種用以在動物或人類中預防或治療與TGF-相關 的病症狀態之醫藥組成物，其含根據申請專利範圍第1項 之化合物及藥學上可接受的載劑。 1 2.根據申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該 與TGF-相關的病症狀態是選自包括癌症、血管球性腎炎 、糖尿病性神經病、肝纖維化、肺纖維化、血管內膜增生 及再狹窄、硬皮病及皮膚瘢痕。 -60- 200410954 柒、指定代表圖： (一) 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：