KR20080082618A - Ａｌｋ5 조절제를 사용한 안압의 조절 - Google Patents

Ａｌｋ5 조절제를 사용한 안압의 조절 Download PDF

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데브라 엘. 플리너
이옥-호우 팽
앨런 알. 쉐퍼드
마크 알. 헬버그
애벗 에프. 클라크
피터 지. 클림코
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알콘, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제의 유효량을 포함하는 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 안용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 개시된 것은 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 환자의 병에 걸린 눈에 적용하는 것을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절 방법이다.
Figure 112008039758565-PCT00011

Description

ＡＬＫ5 조절제를 사용한 안압의 조절{CONTROL OF INTRAOCULAR PRESSURE USING ALK5 MODULATION AGENTS}
본 출원은 35 U.S.C. §119하에서 전체가 본원에 참조로 인용되는 2006년 12월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/751,130호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 일반적으로 녹내장의 치료에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는, 액티빈 수용체-유사 키나아제 5 (ALK5 또는 1형 TGF-β 수용체)의 활성을 선택적으로 조절하여, 예를 들어, 녹내장과 연관된 안압을 낮추는 약제에 관한 것이다.
안질환 녹내장은 시각 신경에 대한 비가역적인 손상에 의한 시각적 기능의 영구적 손실이 특징이다. 녹내장의 몇가지 형태학적으로, 또는 기능적으로 구별되는 유형은 전형적으로, 원하지 않는 안압 (IOP)의 상승이 특징이며, 이는 질병의 병리학적 과정과 원인적으로 연관된 것으로 간주된다. 계속적으로 상승한 IOP는 망막의 점진적인 악화 및 시각 기능의 손실을 수반한다. 일부 경우에서, IOP가 상승하는 고안압증은 시각 기능의 명백한 손실 없이 존재할 수 있다. 그러나, 고안압증이 있는 환자는 결국 녹내장과 연관된 시각 손실이 발달할 높은 위험성이 있는 것으로 간주된다. 따라서, IOP를 낮추는 것은 녹내장 환자 및 녹내장성 망막변증의 잠재성 또는 중증도를 감소시키기 위하여 고안압증 환자의 치료의 목적일 수 있다. 불행하게도, 많은 개인들은 현존하는 녹내장 치료로 치료될 때 좋게 반응하지 않는다.
정상혈압 또는 저안압 녹내장 환자로 공지된 환자는 상대적으로 낮은 IOP를 갖지만, 녹내장성 시계 손실이 존재한다. 이들 환자는 조기에 검출되고, 즉각적으로 처리되는 녹내장은 시각 기능의 감소, 또는 지연된 손상을 가질 수 있기 때문에, IOP를 낮추고, 조절하는 약제로부터 이득을 얻을 수 있다. IOP의 감소에 대하여 효과적인 것으로 증명된 통상적인 치료제는 안방수 생성을 감소시키는 약제 및 방수유출률을 증가시키는 약제 모두를 포함한다. 이러한 약제는 일반적으로, 두개의 경로, 눈에 직접적 적용에 의한 국소, 또는 경구적중 하나로 투여된다. 그러나, 이들 약제의 다수는 안 치료제로서 그들을 바람직하지 않게 하는 부작용을 수반한다.
시토카인의 전환성장인자-베타 (TGF-β)류는 광범위한 유전자 산물의 생성을 조절하고, 따라서, 광범위한 세포 과정을 조절하는 다기능 단백질을 포함한다. 예를 들어, TGF-β류 멤버는 그중에서도, 염증, 상처치유, 세포외 기질 축적, 뼈 형성, 조직 발달, 세포 분화 및 종양 진행에 포함된다. [Barnard et al., Biochim Biophys Acta. 1990; Vol. 1032:79-87; Sporn et al., J Cell Biol, 1992; Vol. 119:1017-1021; Yingling et al., Nature Reviews, 2004; Vol. 3:1011-1022; Janssens et al., Endocr Rev., 2005; (인쇄전 전자논문상태)]. 현재까지 3개의 포유류 아이소형 (isoform): TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3이 확인되었고, 이들 아이 소형은 다른 유전자에 의해 코딩되었음에도 구조적으로 유사하다. [Massague J., Annu Rev Cell Biol, 1990; Vol. 6:597-641]
서구 환자들에게서 가장 흔한 형태의 녹내장의 하나인 원발개방각녹내장 (POAG)이 침범한 인간의 안으로부터 수집한 안방수 (AH)에서, 다양한 그룹이 정상안에 비해, 상당하게 높은 수준의 TGF-β2 아이소형을 갖는 것으로 보고되었다. [Tripathi et al., Exp Eye Res., 1994; Vol. 59:723-727; Inatani et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol., 2001; Vol. 239:109-113; Picht et al., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2001; Vol. 239:199-207; Ochiai et al., Jpn J Ophthalmol, 2002; Vol. 46:249-253; Ozcan et al., Int Ophthalmol, 2004; Vol. 25:19-22]. TGF-β2 아이소형은 또한, 세포외 기질 (ECM) 생성을 증가시키는 것으로 보고되었다. [Kottler et al., Exp Eye Res., 2005; Vol. 80:121-134]. POAG에서, 눈의 잔기둥그물 (TM) 영역중에 ECM의 불균형의 증대는 AH 유출에 대하여 더욱 큰 내성을 주고, 증가된 IOP를 야기하는 것으로 여겨진다. [Rohen et al., Graefe's Arch Klin Exp Ophthalmol, 1972; Vol. 183:251-266; Lee et al., Trans Ophthalmol Soc UK, 1974; Vol. 94:430-449]. 따라서, AH에서 상승된 TGFβ2 수준 및 상승된 IOP 사이에 직접적인 관련이 있을 수 있다.
[발명의 간단한 요약]
본 발명은 부분적으로, 인간 환자, 또는 다른 포유류에서 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간 환자, 또는 다른 포유류에서 정상 또는 상승된 IOP를 낮추거나, 또는 조절하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구체예는 ALK5 수용체의 활성을 조절함으로써 IOP를 조절하고, 녹내장을 치료한다. 시험관내에서, TGF-β2는 ALK5 (1형 TGF-β 수용체)에 작용하여, 잔기둥그물 (TM)에서 세포외 기질 (ECM) 단백질의 증가된 생성을 야기한다. 따라서, TM에서 ECM 생성에서의 TGF-β2-유발 증가는 궁극적으로, 생체내에서 증가된 IOP를 야기한다는 것이 가정된다. 따라서, TGF-β2-매개 반응(들)의 효과의 하향 조절은 IOP를 낮추고/낮추거나 조절하고, 녹내장을 치료하는 잠재적인 수단을 나타낸다. 예를 들어, ALK5 활성의 억제는 TGF-β2-매개 ECM 축적의 감소를 유도할 것으로 기대될 수 있다. 따라서, ALK5 수용체를 억제하거나, 또는 선택적으로 조절하는 화합물이 이러한 시스템에 도입된다면, IOP에 대한 TGF-β2의 바람직하지 않은 효과는 감소되거나, 또는 개선될 수 있다.
또한, TGF-β 아이소형 1, 2 및 3은 막통과 (transmembrane) 세린/트레오닌 키나아제 수용체를 통해 신호하는 시토카인류에 속하며; 이러한 상과 (superfamily)의 다른 멤버는 액티빈, 인히빈, 뼈 형태형성 단백질, 성장 및 분화 인자 및 뮬러관 억제 물질을 포함한다. TGF-베타 아이소형에 대한 수용체는 두개의 부류이고 그룹화된다: I형 또는 액티빈-유사 키나아제 (ALK5 또는 ALK1) 수용체 및 II형 수용체. TGF-β 신호화는 TGF-β의 존재하에서 I형 수용체, 예를 들어, ALK5의 II형 수용체 인산화를 통해 달성된다. 다음에는 활성화된 ALK가 세포질 단백질 Smad2 및 Smad3을 인산화한다. 인산화된 Smad2 및 Smad3 단백질은 그 후, 다른 Smad 단백질, Smad4과 복합체를 형성한다. 얻어진 Smad 단백질 복합체는 이어서 핵으로 이동하고, 유전자 전사를 추진한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "선택적 ALK5 조절제" 또는 "선택적 조절제"는 ALK5 자체의 활성화/인산화를 억제하거나, 또는 그의 표적화된 Smad 단백질을 활성화/인산화하는 ALK5의 활성을 억제하는, 억제성 Smad 단백질 (예: Smad6 및 Smad7)을 제외한 약제를 의미한다. 이러한 약제는 다른 ALK-형 수용체, 예를 들어, ALK3을 넘어 우선적으로 ALK5 수용체를 억제하고, 이는 뼈 형성 단백질을 통해 신호를 조절한다. 이러한 약제는 또한, II형 수용체에 비해, 또는 p38 MAPK와 같은 다른 신호화 키나아제에 비해 ALK5 수용체를 우선적으로 억제한다. 예를 들어, GW-6604는 TGF-β Type II 수용체 및 p38 MAPK의 인산화 (각각 10 μM 및 9.5 μM의 IC50)에 비해 ALK5의 인산화 (IC50 ~ 0.14 μM)를 강력하게 억제하는 것으로 보고되었다. Brit J Pharmacol, 2005; Vol. 145:166-177.
본 발명의 특정한 구체예는 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절이 가능한 화합물을 포함하거나 사용하는 조성물 또는 방법을 포함하여 눈에서 안압을 조절하는 것이다. 시토카인, 예를 들어, TGF-β2 또는 다른 화합물과 ALK5 수용체의 상호작용은 잔기둥그물에서 세포외 기질 단백질의 생성중에 변화를 야기하여 안압을 조정할 수 있다. ALK5 수용체 활성을 조절함에 따라 본 발명의 특정한 구체예에 따른 주된 화합물은 인간 및 다른 온혈 동물에서 원발개방각 녹내장을 포함하는, 정상안압 녹내장, 고안압증 및 녹내장과 연관된 IOP의 저하 및/또는 조절에 유용하다. 이러한 적용에서 사용될 때, 화합물은 눈에 국소적으로 전달하기에 적합한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 시험관내 방법은 ALK5 수용체 활성에 대한 선택적 조절제를 스크린한다. 이러한 스크리닝 (screening)은 녹내장의 치료 및 IOP의 조절을 위한 신규한 화합물을 선택하는 것을 도와준다. 방법은 적절한 성장 배지에서 잔기둥그물 세포를 배양하는 것을 포함한다. 배양된 세포를 복제 (replicate) 및/또는 실험 및/또는 대조군으로 나누어, 여기에 대조군 용액 또는 ALK5 활성의 선택적 조절제를 포함하는 실험 용액을 첨가하였다. 세포외 기질-관련 단백질, 예를 들어, 파이브로넥틴, 플라스미노겐 활성제 억제제 I (PAI-1), 콜라겐, 피브릴린, 비트로넥틴, 라미닌, 트롬보스폰딘 I, 프로테오글리칸 또는 인테그린의 수준은 그 후, 각각의 세포 배양군에서 측정된다. 그 후, 세포외 기질 단백질 수준은 그룹들간에 비교되어 선택적 조절제를 포함하는 실험 용액의 ALK5 활성에 대한 효과를 결정할 수 있다.
상기의 간단한 요약은 본 발명의 특정한 구체예의 특징 및 기술적 이점을 개괄적으로 기술한 것이다. 부가적인 특징 및 기술적 이점은 하기의 본 발명의 상세한 설명에서 기술될 것이다. 본 발명의 특성으로 생각되는 신규한 특징은 임의의 수반된 도면을 참조로 할 때 본 발명의 상세한 설명으로부터 더욱 잘 이해될 것이다. 그러나, 본원에서 제공한 도면은 본 발명을 예시하고, 본 발명의 이해를 전개하는 것을 돕도록 의도되었고, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 더욱 완전한 이해 및 그의 이점은 수반된 그림의 도면과 관련하 여, 하기 설명을 참조하여 얻어질 수 있고, 여기에서 유사한 참조 번호는 유사한 특징을 나타낸다:
도 1은 대조군과 비교한 관류 인간 전안부 모델의 IOP에 대한 주입된 TGF-β2의 효과를 나타내는 결과 그래프이고;
도 2는 대조군과 비교한 TGF-β2-처리 관류 인간 전안부 모델에서 파이브로넥틴 수준에 대한 ALK5 억제제의 효과를 나타내는 결과 그래프이며;
도 3은 다양한 농도의 ALK5 억제제가 첨가된 시험관내 TM 세포 배양에서 파이브로넥틴 및 PAI-1의 측정된 수준을 나타내는 그래프이고;
도 4는 시험관내에서 TM 세포 배양에서 프로-콜라겐 I형 C-펩티드 (PIP)의 측정된 수준을 나타내는 그래프이다.
본 발명의 특정한 구체예는 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절이 가능한 화합물을 포함하거나 사용하는 화합물, 조성물 또는 방법을 포함하여 눈에서 안압을 조절하는 것이다. ALK5 조절 활성을 갖는 것으로 발견된 구체적인 대표적 화합물은 하기에 열거되었다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법을 실행하기 위한 화합물은 하기에 나타낸 화합물 1 및 2를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 하기 화합물의 하나 이상이 사용될 수 있다:
Figure 112008039758565-PCT00001
상기에 나타낸 특정 화합물은 제조자 지정에 의해 참조될 수 있다. 이들은 화합물 1 (SB-431542), 화합물 2 (LY-364947), 화합물 3 (LY-550410), 화합물 4 (LY-580276), 화합물 5 (SB-504124), 화합물 12 (GW-6604), 화합물 13 (A-83-01), 화합물 14 (SB-525334) 및 화합물 15 (SC-68376)을 포함한다. 상기 화합물, 또는 다른 구체예외에도, 하기의 그룹 I 및 II에 열거된 화합물의 하나 이상이 사용될 수 있다:
그룹 I:
4-(3-(6-메틸 피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7-에톡시 퀴놀린; 4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-7-에톡시퀴놀린; 7-플루오로-4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-[n-부틸아미노)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-클로로-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-트리플루오로메틸-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 7-메틸-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-메톡시-4-[3-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-트리플루오로메톡시-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-부톡시-4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린; 6-sec-부틸-4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린; 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(-4-플루오로페닐)-1H-피라졸; 4-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸; 4-[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-프로필피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 3-사이클로프로필-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-피라졸; 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-퀴놀린-4-일-피라졸; 1-벤질-3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸; 1-(4-페닐부틸)-3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸; 2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸릴)에탄-1-올; 2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸릴)에틸 메틸설포네이트; 4-[2-(3-(2-피리딜)-3-(4-퀴놀릴)-피라졸릴)에틸]모폴린; 페닐[2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)-피라졸릴)에틸]아민; 4-(4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)-퀴놀린; 및 4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린.
그룹 II:
5-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조[1,2,5]티아디아졸; 5-[2-에틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조[1,2,5]티아디아졸; 6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 2-[5-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 2-[5-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1H--벤즈이미다졸; 6-(2-에틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 6-(2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 2-[5-(4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 2-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 및 2-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘.
상술된 화합물의 컬렉션에서, 하기의 것은 상업적인 공급처에서 얻을 수 있다: 1, Sigma (P.O. Box 14508, St. Louis, MO, 63178-9916)에서 구입 가능; 2, Matrix Scientific (P.O. Box 25067, Columbia, SC, 29224-5067)에서 구입 가능; 및 15, G. Scientific, Inc. (6450 Lusk Blvd. Suite E102, San Diego, CA, 92121)에서 구입 가능.
다른 화합물은 하기에 참조된 공급처에서 기술된 바와 같이 합성될 수 있다 [형식: 화합물 번호(들), 합성 참조]:
3 및 4, Sawyer et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004; Vol. 14:3581-3584;
5 및 14, WO 2001/062756A1;
6, WO 2004/026871;
7, Gellibert et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2004; Vol. 47:4494-4506;
8, WO 2004/021989;
9, WO 2004/026307;
10, WO 2000/012497;
11, WO 2004/147574;
16, Kim et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004; Vol. 12: 2013-2020;
12, WO 2002/066462;
13, Tojo et al., Cancer Science, 2005; Vol. 96:791-800;
17-21, WO 2004/016606;
22, U.S. Patent Application Publication No. 2004/116474;
23 및 24, Sawyer et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2003; Vol. 46:3953- 3956;
그룹 I 화합물, WO 2004/026302; 및
그룹 II 화합물, 미국 특허출원 공보 US 2004/152738호.
상기 대표적 화합물은 절대로 본 발명의 범위를 제한하고자 의도된 것이 아니다. 본 발명의 범위는 액티빈 수용체-유사 키나아제 5 (ALK5; 또는 I형 TGF-β 수용체)의 활성을 선택적으로 조절, 억제 또는 변화시키는 능력을 가진 것으로 확인될 수 있는 임의의 약제를 포함한다.
도 1은 관류 인간 전안부 모델에서 주입된 TGF-β2의 효과를 나타내는 그래프이다. 본 모델에서 사용된 모든 제공자 안을 인간 조직을 포함하는 연구를 위한 헬싱키 선언 (Declaration of Helsinki)의 규정에 따라 사용하였고, 사후 24시간 이내에 사용하였다. 녹내장 또는 다른 안 질환의 병력을 가진 제공자는 없는 것으로 공지되었다.
인간 안 관류 장기 배양을 입수가능한 문헌에 기술된 바와 같이 수행하였다. [Tschumper et al., Curr Eye Res., 1990; Vol. 9:363-369; Clark et al., Invest Ophthalmol Vis Sci., 1995; Vol. 36:478-489; Pang et al., J Galucoma, 2000; Vol. 15 9:468-479; Pang et al., Invest Ophthalmol Vis Sci., 2003; Vol. 44:3502-3510]. 요약하면, 전안부를 절개하고, 통상적인 플렉시글라스 배양 챔버에 고정시킨 후, 혈청이 없는 (serum-free) 듈베코 (Dulbecco's) 변형 이글 (Eagle's) 배지로 관류하였다. IOP를 매 5초마다 관찰하였고, 매 시간 평균하였다. 관류된 조직을 안정한 베이스라인 IOP가 달성될 때까지, 전형적으로 2 내지 4일간 37℃ 및 5% CO2에서 평형화시키고; 불안정한 IOP를 가진 조직을 폐기하였다. 그 후, 지시된 바와 같은 시험 화합물(들)을 함유한 배지로 안정한 조직을 추가로 관류하고, IOP에서의 변화를 기록하였다. 파이브로넥틴 및 PAI-1 함량의 ELISA 분석을 위해, 용출액 시료를 매일 수집하였다. 조직을 고정시키고, 각 조사의 끝에서 빛과 전자 현미경에 의해 활성 (viability)/형태를 평가하였다. 허용되지 않는 조직으로부터의 데이터를 결과로부터 배제하였다. "허용되지 않는 (unacceptable)" 조직에 대한 기준은 TM 영역에서의 과량의 파편, TM 빔 (beam)의 노출, TM 및/또는 슐렘 관 (Schlemm's canal) 세포의 손실, 및 슐렘관의 파손 또는 붕괴와 같은 발견을 포함한다.
도 1에 나타낸 결과는 5 ng/mL로 TGF-β2로 주입된 관류 인간 전안부 모델이 대조군과 비교되었을 때 24시간 내에 상승된 IOP를 야기한다는 것을 나타낸다. TGF-β2 주입을 받은 모델의 IOP는 72시간 후, 대조군의 약 2배였다.
상기에 주장되었듯이, 선택적 ALK5 조절 활성을 가진 화합물의 도입은 TGF-β2-도입 ECM 생성의 원하지 않는 효과를 감소시키거나, 개선시킨다. 도 2에서, 실험 결과는 TGF-β2로만 관류된 대조군 모델에 비해, 하기에 나타낸 TGF-β2 및 화합물 1로 치료된 인간 전안부로부터 관류액에서 감소된 파이브로넥틴 수준을 나타내는 것으로 제시되었다. 화합물 1은 관류액중 파이브로넥틴 함량의 TGF-β2매개된 증가를 완전히 상쇄시켰다.
Figure 112008039758565-PCT00002
도 3은 배양된 인간 TM 세포를 사용한 조사의 결과를 요약하는 그래프를 나타낸다. GTM-3 변형 세포주의 생성 및 특성화는 이전에 기술되었다 (Pang et al., Curr Eye Res., 1994; Vol. 13:51-63). 요약하면, 글루타맥스 I (Gibco/BRL, Grand Island, NY)을 가진 듈베코 변형 이글 배지로 구성된 유지 성장 배지를 10% 소태아혈청 (Hyclone, Logan, UT) 및 50 μg/mL 겐타마이신 (Gibco/BRL)으로 보충하였다. 분석을 위해, 배양지를 트립신 처리하고, 24-웰 플레이트 (Corning Costar, Acton, MA)에 시딩하고, 단층이 약 90% 합류 (confluence)에 도달할 때까지 성장시켰다. 그 후, 배양 배지를 적절한 시험 화합물(들)을 함유한 혈청이 없고, 항생제가 없는 배지 0.25 mL로 대체하였다. 세포를 24시간 동안 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 그 후, 배양 상등액의 분할량 (aliquot)을 파이브로넥틴 및/또는 PAI-1 함량에 대하여 ELISA로 분석하였다.
도 3에 나타낸 조사 결과는 ALK5-조절 화합물 1 및 2에 의해 인간 TM 세포 배양지로부터의 상등액중에 파이브로넥틴 및 PAI-1 함량의 TGF-β2-매개 증가가 투여량 의존적 억제임을 나타낸다.
Figure 112008039758565-PCT00003
도 4는 인간 TM 세포 배양에서 측정된 프로-콜라겐 1형 C-펩티드 (PIP) 수준을 요약한 그래프를 나타낸다. 이러한 실험을 위해, 배양된 변형 GTM-3 세포 (Pang et al., Curr Eye Res., 1994; Vol. 13:51-63)를 10% 소태아혈청 (Hyclone, Logan, UT) 및 50 μg/mL 겐타마이신 (Gibco/Invitrogen)으로 보충한 글루타맥스 I (Gibco/Invitrogen, Grand Island, NY)을 가진 듈베코 변형 이글 배지로 구성된 성장 배지에서 성장시켰다. 분석을 위해, 배양을 효소적으로 분리시키고 (TrypLE Express; Gibco/Invitrogen), 그 후, 24-웰 플레이트 (Corning Costar, Acton, MA))에 시딩하고, 단층이 약 90 내지 95% 합류에 도달할 때까지 성장시켰다. 그 후, 배양 배지를 적절한 시험 화합물(들)을 함유한 혈청이 없고, 항생제가 없는 배지 0.25 mL로 대체하였다. 세포를 24시간 동안 5% CO2 및 37℃에서 배양하였다. 그 후, 배양 상등액의 분할량을 프로콜라겐 I형 C-펩티드 (TaKaRa Bio, Shiga, Japan)에 대하여 ELISA 키트를 사용하여 분석하였다.
콜라겐을 프로-콜라겐으로 합성하였고, 이의 대부분은 "프로펩티드"라고 하는 추가의 펩티드 서열을 함유한다. 프로펩티드는 분자의 N- 및 C-말단 모두에 위치한다. 이들 프로펩티드는 세포질그물내에서 프로-콜라겐으로부터 성숙 콜라겐의 삼중나선형 구조의 형성을 용이하게 하는데 도움이 된다. 그 후, 프로펩티드 부분은 분비 도중 삼중나선 콜라겐 분자로부터 쪼개지고, 따라서 유리 프로펩티드, 예를 들어, PIP의 농도는 세포에 의해 합성되는 콜라겐의 양에서의 변화를 관련시키는데 사용될 수 있다. 연구의 반복 양쪽 모두에서의 결과는 비히클에 비해, PIP의 수준이 TGF-β2-처리된 배양지에서 크게 상승함을 나타낸다. 그러나, 배양지가 TGF-β2 및 ALK5 조절제 화합물 1 모두로 처리되었을 때, 이러한 TGF-β2-의존성 PIP 상승은 제거된다. 따라서, 도 4에 나타낸 연구 결과는 ALK5-조절 화합물 1에 의한 PIP 수준에서의 TGF-β2-매개 증가의 억제를 나타낸다. PIP 수준이 직접적으로 콜라겐 생성과 연결된다면, ALK5-조절제, 예를 들어, 화합물 1은 콜라겐 생성을 감소시키는 것으로 보이고, 따라서, TM중에 전체적인 ECM 단백질 생성을 억제할 것이다.
하기에 나타낸 표 1은 다양한 균주의 배양된 TM 세포에서 ECM-관련 단백질 수준 (파이브로넥틴, PAI-1)에 대한 TGF-β2의 효과를 측정하는 조사의 결과를 요약한 것이다. TGF-β2는 배양지에서 5 ng/mL의 농도로 존재하였고, 단백질 수준 (평균 ± s.e.m.)은 24시간 후에 측정되었다. 표 결과는 TGF-β2가 다양한 인간 TM 세포 배양지에서 파이브로넥틴 및 PAI-1의 생성을 증가시킴을 나타낸다.
표 1: 파이브로넥틴 및 PAI-1의 HTM 세포 분비에 대한 TGF-β2의 효과
Figure 112008039758565-PCT00004
상기 요약된 결과에 비추어, 적절한 결론은 IOP 수준이 효과적으로 조절될 수 있고, 녹내장은 ALK5 수용체 활성에 대하여 변형 효과가 있는 화합물을 포함하고, 사용하는 방법 및 조성물로 치료된다는 것을 나타낸다.
본 발명의 특정 구체예에 따라 사용된 선택적 조절제 화합물은 전달을 위하여 다양한 유형의 안과 제제에 포함될 수 있다. 화합물은 눈에 직접적으로 전달될 수 있다 (예: 국소적 안 점안제 또는 연고; 막힌낭 (cul-de-sac) 또는 이식된 공막 인접부 또는 안 내에서 서방형 장치; 안구주위, 결막, 서브-테논 (sub-tenon), 전방내, 유리체내, 또는 소관내 주입). 특정 구체예에서, 화합물은 해당 분야의 숙련자에 의해 잘 공지된 기술을 사용하여 전신적으로 전달될 수 있다 (예: 경구적; 정맥내, 피하 또는 근육내 주입; 비경구적; 피부 또는 비강내 전달). 본 발명의 약제는 안내 삽입 또는 이식 장치에서 제제화될 수 있음이 추가로 예상된다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 선택적 조절제 화합물은 눈으로 전달하기 위하여 국소적 안과 제제내에 포함된다. 화합물은 안과적으로 허용가능한 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화나트륨, 및/또는 수성, 멸균 안 현탁액 또는 용액을 형성하기 위한 물과 결합될 수 있다. 안 용액 제제는 화합물을 생리적으로 허용가능한 등장성 수성 완충제에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안 용액은 화합물을 용해시키는 것을 돕기 위해 안과적으로 허용가능한 계면활성제를 포함할 수 있다. 안 용액은 또한 점성을 증가시키기 위한 약제, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 함유하여 결막낭에서 제제의 보유를 개선시킬 수 있다. 제한하는 것은 아니지만, 젤란 및 크산탄 검을 포함하는 겔화제가 또한 사용될 수 있다.
멸균 안 연고 제제를 제조하기 위해, 선택적 조절제 화합물은 적절한 비히클, 예를 들어, 광유, 액체 라놀린 또는 백색 바셀린에서 보존제와 결합된다. 멸균 안 젤 제제는 유사한 안 제제에 대하여 공개된 제제에 따라, 화합물을 예를 들어, 카보폴-974 등의 배합물로부터 제조된 친수성 염기중에 현탁시켜 제조될 수 있고; 보존제 및 등장화제 (tonicity agent)가 포함될 수 있다.
특정 구체예에서, 선택적 조절제 화합물은 바람직하게, pH가 약 4 내지 8인 국소적 안 현탁액 또는 용액으로 제제화된다. 화합물은 보통 이들 제제중에 0.01 내지 5 중량/부피% ("w/v%")의 양, 바람직하게는 0.25 내지 2 w/v%의 양으로 함유된다. 전형적인 투여량 용법 (dosage regimen)은 숙련된 임상의의 결정에 따라, 이들 제제 1 내지 2방울을 눈의 표면에 1일당 1 내지 4회 투여하는 것을 포함한다.
선택적 조절제 화합물은 또한, 녹내장을 치료하기 위한 다른 약제, 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제 및 신경보호제와 배합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 녹내장의 치료 및 IOP의 조절을 위하여 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제를 스크리닝 하는 시험관내 방법을 포함한다. 일반적으로, 이들 구체예는 적절한 배지중에 복수의 TM 세포를 배양하는 것을 포함한다. TM 세포는 도 3의 설명에 기술된 TM 배양 방법에 따른 특정 구체예에서 배양될 수 있다. ALK5 활성의 선택적 조절제는 배양된 세포의 제1 집단 (first population)에 첨가된다. 이들 구체예에서, 선택적 조절제를 갖지 않은 대조군 집단도 또한 준비된다. 그 후, 세포외 기질 단백질, 예를 들어, 파이브로넥틴 또는 PAI-1의 수준은 TGF-β2가 존재할 때 및 존재하지 않을 때의 각각의 세포 배양 집단에 대하여 측정된다. 임의의 세포외 기질 단백질은 본 발명의 구체예에서 측정될 수 있다. 제1 집단 및 대조군 집단에서 측정된 수준은 그 후, 비교된다. 이러한 비교는 ALK5 수용체 활성을 위한 선택적 조절제를 스크린 하는데 및 이러한 선택적 조절제가 녹내장의 치료 및 IOP의 조절에 유용할 것인지를 결정하는데 사용될 수 있다.
하기에 나타낸 것은 본 발명의 구체예에 따른 약제학적 조성물의 몇가지 예이다. 하기 실시예는 본 발명의 효용을 예시하기 위해 제공된 것이고, 청구항에 대하여 어떤 제한을 내포하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
Figure 112008039758565-PCT00005
실시예 2
Figure 112008039758565-PCT00006
실시예 3
Figure 112008039758565-PCT00007
실시예 4
Figure 112008039758565-PCT00008
본 발명 및 그의 구체예가 상세히 기술되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기술한 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정한 구체예에 대하여 제한되는 것을 의도하지 않았다. 본 발명의 정신 및/또는 본질적인 특성에서 이탈하지 않으면서, 개시된 물질에 대한 다양한 변형, 치환 및 변경이 행해질 수 있다. 따라서, 해당 분야의 숙련자는 본원에 기술된 구체예와 실질적으로 같은 기능을 수행하거나, 실질적으로 같은 결과를 달성하는 최근의 변형, 치환 및/또는 변경을 본 발명의 이러한 연관된 구체예에 따라 이용할 수 있음을 본 명세서로부터 바로 인식할 수 있을 것이다. 따라서, 하기 청구항은 그의 범위 내에서 본원에 개시된 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변경을 포함하는 것으로 의도하였다.

Claims (15)

  1. ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제의 유효량을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 안용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 선택적 조절제는 하기로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112008039758565-PCT00009
    Figure 112008039758565-PCT00010
    4-(3-(6-메틸 피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7-에톡시 퀴놀린; 4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-7-에톡시퀴놀린; 7-플루오로-4-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-[n-부틸아미노)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-클로로-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-트리플루오로메틸-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 7-메틸-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-메톡시-4-[3-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-트리플루오로메톡시-4-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 6-부톡시-4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린; 6-sec-부틸-4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린; 5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-4-(-4-플루오로페닐)-1H-피라졸; 4-(4-메톡 시페닐)-5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸; 4-[5-메틸-3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 4-[3-(6-프로필피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일]-퀴놀린; 3-사이클로프로필-5-피리딘-2-일-4-퀴놀린-4-일-피라졸; 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-퀴놀린-4-일-피라졸; 1-벤질-3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸; 1-(4-페닐부틸)-3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸; 2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸릴)에탄-1-올; 2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)피라졸릴)에틸 메틸설포네이트; 4-[2-(3-(2-피리딜)-3-(4-퀴놀릴)-피라졸릴)에틸]모폴린; 페닐[2-(3-(2-피리딜)-4-(4-퀴놀릴)-피라졸릴)에틸]아민; 4-(4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-일)-퀴놀린; 4-(3-피리딘-2-일-1H-피라졸-4-일)-퀴놀린; 5-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조[1,2,5]티아디아졸; 5-[2-에틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-벤조[1,2,5]티아디아졸; 6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 2-[5-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 2-[5-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1H-벤즈이미다졸; 6-(2-에틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 6-(2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘; 2-[5-(4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 2-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘; 및 2-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-6-메틸피리딘.
  3. 제 1항에 있어서, 선택적 조절제의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 안과적으로 허용가능한 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투증진제, 겔화제, 소수성 염기, 비히클, 완충제, 염화나트륨 및 물로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 녹내장 치료제는 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제 및 신경보호제로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물을 약 0.01 중량/부피% 내지 약 5 중량/부피%로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 화합물을 약 0.25 중량/부피% 내지 약 2 중량/부피%로 포 함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 보존제, 등장화제, 항산화제, 안정제, 습윤제, 정화제 (clarifying agent) 또는 점성-증가제 (viscosity-increasing agent)를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 적절한 배지중에 복수의 잔기둥그물 (TM) 세포를 배양하고;
    선택적 조절제를 상기 TM 세포의 제1 집단에 첨가하고;
    제1 집단 및 대조군 집단에서의 세포외 기질-관련 단백질의 측정 수준을 비교하는 것을 포함하는,
    녹내장 치료 및 안압 조절을 위한 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제를 스크리닝하는 시험관내 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 세포외 기질-관련 단백질은 파이브로넥틴, 플라스미노겐 활성제 억제제 I (PAI-1), 콜라겐, 피브릴린, 비트로넥틴, 라미닌, 트롬보스폰딘 I, 프로테오글리칸 및 인테그린으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 환자의 병에 걸린 눈에 ALK5 수용체 활성의 선택적 조절제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조 절 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 제 2항의 조성물을 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 안구주위 주입, 결막 주입, 서브-테논 (sub-tenon) 주입, 전방내 주입, 유리체내 주입, 소관내 주입, 막힌낭에 전달 장치 이식, 공막에 인접하여 전달 장치 이식, 안 내에 전달 장치 이식, 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비경구적 투여, 피부 투여 및 비강내 투여로 구성된 그룹에서 선택되는 기술을 사용하여 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 약제학적 조성물은 보존제, 등장화제, 항산화제, 안정제, 습윤제, 정화제 또는 점성-증가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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