KR20220137037A

KR20220137037A - 이식편의 면역 거부의 억제를 위한 항-노화 글리코펩타이드들의 사용

Info

Publication number: KR20220137037A
Application number: KR1020227029372A
Authority: KR
Inventors: 라클란 그랜트 영
Original assignee: 프로토키네틱스 인코포레이티드
Priority date: 2020-01-24
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2022-10-11
Also published as: EP4093422A1; EP4093422A4; CA3165196A1; WO2021146812A1; CN115427061A; AU2021211397A1; US20230142705A1; JP2023514068A

Abstract

본 발명은 이를 필요로 하는 대상에서 이식 전, 상기 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물을 이용하는 방법들 및 용도들을 기재한다.

Description

이식편의 면역 거부의 억제를 위한 항-노화 글리코펩타이드들의 사용

배경

(a) 분야

개시되는 주제는 일반적으로 이식편(graft)의 이식(transplantation)의 방법에 대한, 더 특히 이식 후 면역억제 약물(immunosuppressant drug) 요법이 중단된 이식의 필요가 있는 대상에서 이식된 이식편에 대한 면역 거부의 예방 또는 억제 방법에 대한 것이다.

(b) 관련된 선행 기술

부동(Antifreeze) 생물학적 화합물들, 및 특히 당단백질들은 자연 환경에 존재한다. 이들 화합물들은 예를 들어 일부 어류들에 존재하여, 그것들이 저온 환경(즉 거의 영 또는 영하의 온도)에서 생존할 수 있게 한다. 과학자들은 자연 환경(어류, 양서류, 식물, 곤충 등 )에서 채취한 부동 화합물들이 어떻게 이들 현상들에 영향을 미치는지에 대해 조사해 왔다. 연구는 상업적 적용들을 위하여, 그 활성이 천연 분자들의 활성에 대해 적어도 동일하거나 또는 그보다 크고 충분히 안정적인 유사 화합물의 합성에 초점을 맞춰 왔다.

부동 단백질들 (Anti-freeze proteins) (AFP)은 여러가지 조건들 하 세포들을 보호하는 그것들의 능력에 대해 증가하는 관심을 만들어 왔다. 그것들은 다른 한랭-기후에 사는 무척추동물들을 비롯해 북극 및 남극 어류에서 자연적으로 접하게 되며(encountered) 영하의 온도들에서 세포들 및 조직을 기능적으로 유지한다. AFP는 1950년대에 성공적으로 단리되어, 빙정들에 결합하여 체액들의 동결 온도를 비-총괄적으로(non-colligatively) 낮추는 능력을 입증하여 왔다.

장기 및 조직의 이식 분야에서 이들 화합물들로 한 초기의 실험들은 유망한 결과들을 보여주었고, 그것들을 회수(retrieval)-보존(preservation)-재관류(reperfusion)의 공정에 관련된 해로운 상황들(conditions)에 대해 세포들을 보호하기 위한 매력있는 치료적 후보들로 만들었다. 또한 크리오스타시스(cryostasis) 동안 AFP로 보충될 때 그것들의 생존능력(viability) 및 기능이 유의하게 증가되는 추가의 이점들이, 랑게르한스 섬들을 포함하는 여러가지 세포들의 냉동보존(cryopreservation) 동안 입증되었다. 본 발명에서 사용되는 항-노화 글리코펩타이드들(Anti-aging glycopeptides) (AAGP™)은 부동 당단백질들의 아날로그들(analogs)을 얻기 위한 시도로부터 유래한다.

항-노화 글리코펩타이드들 (AAGP™) 화합물들은 가혹한 세포 스트레스들, 예를 들어 영양 부족, 고온 및 냉동보존, 과산화수소(H2O2)로부터 산화적 스트레스, UV 조사, 및 염증 하 적용성(applicability)을 갖도록 제안되어온 gem 디플루오르화된(gem difluorinated) C-글리코펩타이드들이다.

세포, 장기 (또는 그것의 일부들), 및 조직 이식은 질환들 때문에 상실된 조직을 대체하기 위한 유망한 접근이다. 그러나 부분적으로는 면역 거부를 이끄는 면역 거부 질환 때문에, 또한 이식편의 기능성의 상실을 이끄는 면역억제 약물들(immunosuppressant drugs)의 독성 때문에, 장기간에 걸친 이식된 세포들, 장기들 또는 조직들의 생존 및 기능적 통합율(integration rate)이 이슈로 남는다는 것이 분명해졌다.

그러므로, 이식편 생존을 개선하는 수단에 대한 당업계의 수요가 존재한다.

도면들의 간단한 설명
본 개시의 추가의 특징들 및 이점들은 첨부된 도면들과 조합하여 취해진, 다음의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이고, 여기서:

도 1은 실시예 1에 제시된 연구 디자인의 플로우 차트이다.

도 2는 실시예 1에서 사용된 만능 인간 ES 세포들 (hESC)로부터 광수용기 전구 세포들(Photoreceptor precursor cells) (PPCs)을 생성하는데 사용되는 절차의 플로우 차트이다.

도 3은 실시예 1에 대한 토끼 처리(treatment) 및 조직 프로세싱의 플로우차트이다.

도 4는 이식 후 6 달(months)에 대조군(control) (AAGP™ 없는 PPC 세포들) 및 처리군(treatment) (AAGP™ 있는 PPC 세포들)로부터의 플랫마운트 이미지들을 보여준다.

도 5A는 급성 안구 건조 병(dry eye disease) 유도 후 결막 상피에서 CD4+ T 세포들을 나타낸다.

도 5B는 급성 안구 건조 병 유도 후 결막 상피에서 CD4+ T 세포들을 나타낸다.

첨부된 도면들에 걸쳐 비슷한 특징들은 비슷한 참조 숫자들로 식별된다는 것이 주목될 것이다.

관련된 출원들에 대한 상호-참조

이 출원은 2020년 1월 24일 출원된 US provisional patent applications Nos. 62/965,289, 및 2020년 11월 26일 출원된 63/118,715의 우선권을 주장하며, 그 명세서는 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.

개요

구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방 방법이 제공된다:

a) 일반 화학식(general formula) I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염(addition salt with an acid), 수화물(hydrate) 또는 용매화물(solvate)과 이를 필요로 하는 대상에서 이식 전 단리된(isolated) 이식편을 접촉시키는 단계:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 는 독립적으로 비극성(non-polar) 곁사슬(side chain)을 갖는 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인(independent) 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y'은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴(trimethylsilyl), tert-부틸디메틸실릴(butyldimethylsilyl, tert-부틸디페닐실릴(butyldiphenylsilyl) 또는 아세테이트 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴(allyl), 벤질, 토실레이트(tosylate) 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드(glycoside) 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호(protector) 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸은 수소 원자 H 또는 유리(free) 또는 보호되는(protected) 알코올 작용기(function)이고,

그리고

만약 R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R³=

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

이때 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP''이고 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 이면

그러면 R²=

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

만약 R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,

tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다

b) 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는 대상인, 이를 필요로 하는 대상에 이식편을 이식하는 단계;

c) 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션(implantation)에 충분한 시간 후 면역 억제제 약물 요법을 중단하는 단계.

방법은 단계 a) 전 단계 a'), a') 이식편을 단리하는 단계를 더 포함할 수 있다.

면역억제 약물(immunosuppressant drug)은 시롤리무스(sirolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 에베롤리무스(everolimus) 또는 그 조합들 중 하나일 수 있다.

대상은 인간 대상일 수 있다.

단리된 이식편은 살아 있는 도너(donor), 시체(cadaveric) 도너, 또는 그 조합들로부터 단리될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부탈디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부탈디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸는 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

그리고

만약 R¹= R²= H 또는 CH₃ 이면

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 는 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 는 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R¹= R³= H 또는 CH₃ 이면,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

만약 R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고

Y, Y' 는 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 는 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

단리된 이식편의 접촉은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과의 것일 수 있다.

단리된 이식편의 접촉은 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과의 것일 수 있다.

단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함한다.

장기 또는 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장(intestine), 흉선(thymus), 자궁(uterus), 위(stomach), 고환, 페니스, 손일 수 있다.

조직은 뼈, 골수, 힘줄(tendon), 각막(cornea), 심장 판막(heart valve), 피부 및 혈관일 수 있다.

단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포(progenitor cell), 성체 줄기 세포, 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell), 망상 세포(reticular cell), 신경아교 세포(glial cell), 신경 세포(neural cell), 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 중 어느 하나일 수 있다.

단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합일 수 있다.

단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포일 수 있다.

신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포(photoreceptor precursor cell)일 수 있다.

이식편은 이식 전 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 화합물과 접촉될 수 있다.

본 발명의 방법에서, 장기는 췌장일 수 있고, 당뇨병 치료를 위한 것일 수 있다.

본 발명의 방법에서, 단리된 세포는 신경감각 전구 세포일 수 있고, 방법은 망막 퇴행성 질환(retinal degenerative disease)을 치료하기 위한 것일 수 있다.

망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성 (age-related macular degeneration) (AMD), 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa) (RP), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)일 수 있다.

분리된 이식편은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척될 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 일반 화학식 I의 gem-디플루오로화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 이를 필요로 하는 대상에서 이식 전에, 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부(immune rejection)를 억제 또는 예방하기 위하여, 제공될 수 있다:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 은

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부탈디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁸ 는 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

이를 필요로 하는 대상은 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받을 수 있다.

면역 억제제 약물 요법은 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단될 수 있다.

면역억제 약물(immunosuppressant drug)은 시롤리무스, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 에베롤리무스 또는 그 조합들 중 하나일 수 있다.

대상은 인간 대상일 수 있다.

단리된 이식편은 살아있는 도너, 시체 도너, 또는 그 조합들로부터 단리될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있고:

여기서: N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

그리고

만약 R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

만약 R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

만약 R²= R³= H 또는 CH₃ 이면,

그러면 R¹=

여기서: n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

화학식 I 의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

단리된 이식편의 접촉은 약 0.01 mg/ml부터 약 5 mg/ml 까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과의 것일 수 있다.

단리된 이식편의 접촉은 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과의 것일 수 있다.

장기 또는 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손일 수 있다.

조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막, 심장 판막, 피부 및 혈관일 수 있다.

단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포, 성체 줄기 세포, 신경감각 전구 세포, 망상 세포, 신경아교 세포, 신경 세포, 심장 근육 세포, 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포 중 어느 하나일 수 있다.

단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포일 수 있다.

신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포일 수 있다.

단리된 이식편은 이식 전 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 화합물과 접촉될 수 있다.

단리된 이식편은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척될 수 있다.

본 발명의 용도에서, 장기는 췌장일 수 있고, 그리고 용도는 당뇨병의 치료를 위한 것일 수 있다.

본 발명의 용도에서, 단리된 세포는 신경감각 전구 세포일 수 있고, 그리고 용도는 망막 퇴행성 질환을 치료하기 위한 것일 수 있다.

망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 색소성 망막염 (RP), 망막 혈관염 또는 유육종증일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 하기 단계를 포함하는 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한 방법이 제공된다:

a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물과, 이를 필요로 하는 대상에서 이식 전 단리된 이식편을 접촉시키는 단계:

여기서:

N 은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 는 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 는 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP

는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R¹=

여기서 : n 은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다,

b) 이를 필요로 하는 대상에 이식편을 이식하는 단계로, 이를 필요로 하는 대상은 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받지 않는, 단계.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에 이식 전, 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방에서 사용을 위하여 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 은 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고

그리고

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,

R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

또다른 구현예에 따라, 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방을 위하여, 이를 필요로 하는 대상에서 이식 전 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉되는 단리된 이식편이 제공된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R²및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

면역 억제제 약물 요법은 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션(implantation)에 충분한 시간 후 중단될 수 있다.

다음 용어들이 아래에 정의된다.

여기에 사용되는 대로 용어 ≪면역억제(immunosuppression) ≫는 면역 시스템의 효능(efficacy) 또는 활성화의 감소를 의미하는 것으로 의도된다. 면역 시스템(immune system) 자체의 조금 일부들은 면역 시스템의 다른 부분들에 면역억제 효과들을 갖고, 그리고 면역억제는 다른 컨디션들(conditions)의 치료에 유해 반응(adverse reaction)으로 일어날 수 있다. 그러나 본 발명의 맥락에서 더 구체적으로, 면역억제는 면역 거부 질환을 통하여. 신체가 장기 이식(organ transplant)를 거부하는 것을 예방하도록 수행된다. 면역억제를 겪는 사람, 또는 몇몇 다른 이유들로 면역 시스템이 약한 사람은 면역손상(immunocompromised)이다.

면역 억제제 약물 요법의 중단(discontinuation)과 관련하여 여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 중단하다(discontinue) ≫는 면역 억제제 약물을 제공하는 것을 중지하는(cease) 것을 의미하도록 의도된다. 본 발명의 맥락에서, 이것은 아래에서 정의되는 대로, 이식되는(transplanted) 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후이다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 이식편(graft) ≫은 외과적으로 이식되는(transplanted) 살아 있는 장기의 조각, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 의미하는 것으로 의도된다. 이식편들의 타입들은 일반적으로 예컨대, 피부 이식편(skin graft)인, 개인의 신체의 한 부분에서 채취되고 동일한 개인에서 또다른 부위로 이식되는(transplanted) 자가이식편(autograft); 예컨대 일란성 쌍둥이들 사이의 이식편들인, 한 개인으로부터 채취되고 동일한 유전적 구조(constitution)의 또다른 개인에 두는(placed) 이식편인 이소이식편(isograft); 동종이식편(allograft): 한 개인으로부터 채취되고 동일한 종의 유전적으로 동일하지 않은 멤버에게 두는 이식편 및 예컨대 동물에서 사람(man)으로인, 한 개인으로부터 채취되고 또다른 종에 속하는 개인에게 두는 이식편인 이종이식편(xenograft)을 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 이식편은 보통 면역 거부를 받는(subject) 이종이식편들(xenografts) 및 동종이식편들(allografts)을 가리킨다. 한 구현예에 따라, 이식편은 에컨대 액체 질소에서 동결함(freezing)으로써 냉동보존된(cryopreserved) 것일 수 있다. 또다른 구별되는 구현예에서, 이식편은 어떤 형태의 동결 및/또는 어떤 냉동보존도 받지 않아 온 것일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법 또는 용도들은 단리된 이식편이 냉동보존되는 단계를 포함하지 않을 것이다.

여기에서 사용되는 대로 용어들 ≪ 이식편 임플랜테이션 (graft implantation) ≫ 및 ≪ 임플랜테이션(implantation) ≫은 사람의 신체로 이식편의 삽입(insertion), 고정(fixing) 또는 부착(attachment)을 의미하는 것으로 의도된다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 임플랜테이션에 충분한 시간(time sufficient for implantation) ≫은 이식된 이식편이 사람의 신체로 부착(attach) 및/또는 고정(get fixed)되기 위해 걸리는 시간을 의미하는 것으로 의도된다. 이 시간은 이식되는 이식편의 타입에 의존하며 가변성(variable)일 것이다.

그것은 몇 분, 몇 시간, 하루 또는 며칠, 한 주 또는 몇 주부터 몇 달까지에 이를 수 있다. 충분한 시간은 약 1 분부터 약 10 분까지, 또는 약 1 분부터 약 15 분까지, 또는 약 1 분부터 약 30 분까지, 또는 약 1 분부터 약 45 분까지, 또는 약 1 분부터 약 1 시간까지, 또는 약 1 분부터 약 2 시간까지, 또는 약 1 분부터 약 6 시간까지, 또는 약 1 분부터 약 12 시간까지, 또는 약 1 분부터 약 18 시간까지, 또는 약 1 분부터 약 1 일까지, 또는 약 1 분부터 약 2 일까지, 또는 약 1 분부터 약 3 일까지, 또는 약 1 분부터 약 4 일까지, 또는 약 1 분부터 약 5 일까지, 또는 약 1 분부터 약 6 일까지, 또는 약 1 분부터 약 1 주까지, 또는 약 1 분부터 약 2 주까지, 또는 약 1 분부터 약 3 주까지, 또는 약 1 분부터 약 1 달까지, 또는 약 1 분부터 약 2 달까지, 또는 약 1 분부터 약 3 달까지, 또는 약 1 분부터 약 4 달까지, 또는 약 1 분부터 약 5 달까지, 또는 약 1 분부터 약 6 달까지, 또는 약 10 분부터 약 15 분까지, 또는 약 10 분부터 약 30 분까지, 또는 약 10 분부터 약 45 분까지, 또는 약 10 분부터 약 1 시간까지, 또는 약 10 분부터 약 2 시간까지, 또는 약 10 분부터 약 6 시간까지, 또는 약 10 분부터 약 12 시간까지, 또는 약 10 분부터 약 18 시간까지, 또는 약 10 분부터 약 1 일까지, 또는 약 10 분부터 약 2 일까지, 또는 약 10 분부터 약 3 일까지, 또는 약 10 분부터 약 4 일까지, 또는 약 10 분부터 약 5 일까지, 또는 약 10 분부터 약 6 일까지, 또는 약 10 분부터 약 1 주까지, 또는 약 10 분부터 약 2 주까지, 또는 약 10 분부터 약 3 주까지, 또는 약 10 분부터 약 1 달까지, 또는 약 10 분부터 약 2 달까지, 또는 약 10 분부터 약 3 달까지, 또는 약 10 분부터 약 4 달까지, 또는 약 10 분부터 약 5 달까지, 또는 약 10 분부터 약 6 달까지, 또는 약 15 분부터 약 30 분까지, 또는 약 15 분부터 약 45 분까지, 또는 약 15 분부터 약 1 시간까지, 또는 약 15 분부터 약 2 시간까지, 또는 약 15 분부터 약 6 시간까지, 또는 약 15 분부터 약 12 시간까지, 또는 약 15 분부터 약 18 시간까지, 또는 약 15 분부터 약 1 일까지, 또는 약 15 분부터 약 2 일까지, 또는 약 15 분부터 약 3 일까지, 또는 약 15 분부터 약 4 일까지, 또는 약 15 분부터 약 5 일까지, 또는 약 15 분부터 약 6 일까지, 또는 약 15 분부터 약 1 주까지, 또는 약 15 분부터 약 2 주까지, 또는 약 15 분부터 약 3 주까지, 또는 약 15 분부터 약 1 달까지, 또는 약 15 분부터 약 2 달까지, 또는 약 15 분부터 약 3 달까지, 또는 약 15 분부터 약 4 달까지, 또는 약 15 분부터 약 5 달까지, 또는 약 15 분부터 약 6 달까지, 또는 약 30 분부터 약 45 분까지, 또는 약 30 분부터 약 1 시간까지, 또는 약 30 분부터 약 2 시간까지, 또는 약 30 분부터 약 6 시간까지, 또는 약 30 분부터 약 12 시간까지, 또는 약 30 분부터 약 18 시간까지, 또는 약 30 분부터 약 1 일까지, 또는 약 30 분부터 약 2 일까지, 또는 약 30 분부터 약 3 일까지, 또는 약 30 분부터 약 4 일까지, 또는 약 30 분부터 약 5 일까지, 또는 약 30 분부터 약 6 일까지, 또는 약 30 분부터 약 1 주까지, 또는 약 30 분부터 약 2 주까지, 또는 약 30 분부터 약 3 주까지, 또는 약 30 분부터 약 1 달까지, 또는 약 30 분부터 약 2 달까지, 또는 약 30 분부터 약 3 달까지, 또는 약 30 분부터 약 4 달까지, 또는 약 30 분부터 약 5 달까지, 또는 약 30 분부터 약 6 달까지, 또는 약 45 분부터 약 1 시간까지, 또는 약 45 분부터 약 2 시간까지, 또는 약 45 분부터 약 6 시간까지, 또는 약 45 분부터 약 12 시간까지, 또는 약 45 분부터 약 18 시간까지, 또는 약 45 분부터 약 1 일까지, 또는 약 45 분부터 약 2 일까지, 또는 약 45 분부터 약 3 일까지, 또는 약 45 분부터 약 4 일까지, 또는 약 45 분부터 약 5 일까지, 또는 약 45 분부터 약 6 일까지, 또는 약 45 분부터 약 1 주까지, 또는 약 45 분부터 약 2 주까지, 또는 약 45 분부터 약 3 주까지, 또는 약 45 분부터 약 1 달까지, 또는 약 45 분부터 약 2 달까지, 또는 약 45 분부터 약 3 달까지, 또는 약 45 분부터 약 4 달까지, 또는 약 45 분부터 약 5 달까지, 또는 약 45 분부터 약 6 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 2 시간까지, 또는 약 1 시간부터 약 6 시간까지, 또는 약 1 시간부터 약 12 시간까지, 또는 약 1 시간부터 약 18 시간까지, 또는 약 1 시간부터 약 1 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 2 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 3 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 4 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 5 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 6 일까지, 또는 약 1 시간부터 약 1 주까지, 또는 약 1 시간부터 약 2 주까지, 또는 약 1 시간부터 약 3 주까지, 또는 약 1 시간부터 약 1 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 2 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 3 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 4 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 5 달까지, 또는 약 1 시간부터 약 6 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 6 시간까지, 또는 약 2 시간부터 약 12 시간까지, 또는 약 2 시간부터 약 18 시간까지, 또는 약 2 시간부터 약 1 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 2 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 3 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 4 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 5 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 6 일까지, 또는 약 2 시간부터 약 1 주까지, 또는 약 2 시간부터 약 2 주까지, 또는 약 2 시간부터 약 3 주까지, 또는 약 2 시간부터 약 1 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 2 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 3 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 4 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 5 달까지, 또는 약 2 시간부터 약 6 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 12 시간까지, 또는 약 6 시간부터 약 18 시간까지, 또는 약 6 시간부터 약 1 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 2 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 3 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 4 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 5 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 6 일까지, 또는 약 6 시간부터 약 1 주까지, 또는 약 6 시간부터 약 2 주까지, 또는 약 6 시간부터 약 3 주까지, 또는 약 6 시간부터 약 1 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 2 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 3 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 4 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 5 달까지, 또는 약 6 시간부터 약 6 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 18 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 1 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 2 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 3 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 4 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 5 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 6 일까지, 또는 약 12 시간부터 약 1 주까지, 또는 약 12 시간부터 약 2 주까지, 또는 약 12 시간부터 약 3 주까지, 또는 약 12 시간부터 약 1 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 2 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 3 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 4 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 5 달까지, 또는 약 12 시간부터 약 6 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 1 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 2 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 3 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 4 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 5 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 6 일까지, 또는 약 18 시간부터 약 1 주까지, 또는 약 18 시간부터 약 2 주까지, 또는 약 18 시간부터 약 3 주까지, 또는 약 18 시간부터 약 1 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 2 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 3 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 4 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 5 달까지, 또는 약 18 시간부터 약 6 달까지, 또는 약 1 일부터 약 2 일까지, 또는 약 1 일부터 약 3 일까지, 또는 약 1 일부터 약 4 일까지, 또는 약 1 일부터 약 5 일까지, 또는 약 1 일부터 약 6 일까지, 또는 약 1 일부터 약 1 주까지, 또는 약 1 일부터 약 2 주까지, 또는 약 1 일부터 약 3 주까지, 또는 약 1 일부터 약 1 달까지, 또는 약 1 일부터 약 2 달까지, 또는 약 1 일부터 약 3 달까지, 또는 약 1 일부터 약 4 달까지, 또는 약 1 일부터 약 5 달까지, 또는 약 1 일부터 약 6 달까지, 또는 약 2 일부터 약 3 일까지, 또는 약 2 일부터 약 4 일까지, 또는 약 2 일부터 약 5 일까지, 또는 약 2 일부터 약 6 일까지, 또는 약 2 일부터 약 1 주까지, 또는 약 2 일부터 약 2 주까지, 또는 약 2 일부터 약 3 주까지, 또는 약 2 일부터 약 1 달까지, 또는 약 2 일부터 약 2 달까지, 또는 약 2 일부터 약 3 달까지, 또는 약 2 일부터 약 4 달까지, 또는 약 2 일부터 약 5 달까지, 또는 약 2 일부터 약 6 달까지, 또는 약 3 일부터 약 4 일까지, 또는 약 3 일부터 약 5 일까지, 또는 약 3 일부터 약 6 일까지, 또는 약 3 일부터 약 1 주까지, 또는 약 3 일부터 약 2 주까지, 또는 약 3 일부터 약 3 주까지, 또는 약 3 일부터 약 1 달까지, 또는 약 3 일부터 약 2 달까지, 또는 약 3 일부터 약 3 달까지, 또는 약 3 일부터 약 4 달까지, 또는 약 3 일부터 약 5 달까지, 또는 약 3 일부터 약 6 달까지, 또는 약 4 일부터 약 5 일까지, 또는 약 4 일부터 약 6 일까지, 또는 약 4 일부터 약 1 주까지, 또는 약 4 일부터 약 2 주까지, 또는 약 4 일부터 약 3 주까지, 또는 약 4 일부터 약 1 달까지, 또는 약 4 일부터 약 2 달까지, 또는 약 4 일부터 약 3 달까지, 또는 약 4 일부터 약 4 달까지, 또는 약 4 일부터 약 5 달까지, 또는 약 4 일부터 약 6 달까지, 또는 약 5 일부터 약 6 일까지, 또는 약 5 일부터 약 1 주까지, 또는 약 5 일부터 약 2 주까지, 또는 약 5 일부터 약 3 주까지, 또는 약 5 일부터 약 1 달까지, 또는 약 5 일부터 약 2 달까지, 또는 약 5 일부터 약 3 달까지, 또는 약 5 일부터 약 4 달까지, 또는 약 5 일부터 약 5 달까지, 또는 약 5 일부터 약 6 달까지, 또는 약 6 일부터 약 1 주까지, 또는 약 6 일부터 약 2 주까지, 또는 약 6 일부터 약 3 주까지, 또는 약 6 일부터 약 1 달까지, 또는 약 6 일부터 약 2 달까지, 또는 약 6 일부터 약 3 달까지, 또는 약 6 일부터 약 4 달까지, 또는 약 6 일부터 약 5 달까지, 또는 약 6 일부터 약 6 달까지, 또는 약 1 주부터 약 2 주까지, 또는 약 1 주부터 약 3 주까지, 또는 약 1 주부터 약 1 달까지, 또는 약 1 주부터 약 2 달까지, 또는 약 1 주부터 약 3 달까지, 또는 약 1 주부터 약 4 달까지, 또는 약 1 주부터 약 5 달까지, 또는 약 1 주부터 약 6 달까지, 또는 약 2 주부터 약 3 주까지, 또는 약 2 주부터 약 1 달까지, 또는 약 2 주부터 약 2 달까지, 또는 약 2 주부터 약 3 달까지, 또는 약 2 주부터 약 4 달까지, 또는 약 2 주부터 약 5 달까지, 또는 약 2 주부터 약 6 달까지, 또는 약 3 주부터 약 1 달까지, 또는 약 3 주부터 약 2 달까지, 또는 약 3 주부터 약 3 달까지, 또는 약 3 주부터 약 4 달까지, 또는 약 3 주부터 약 5 달까지, 또는 약 3 주부터 약 6 달까지, 또는 약 1 달부터 약 2 달까지, 또는 약 1 달부터 약 3 달까지, 또는 약 1 달부터 약 4 달까지, 또는 약 1 달부터 약 5 달까지, 또는 약 1 달부터 약 6 달까지, 또는 약 2 달부터 약 3 달까지, 또는 약 2 달부터 약 4 달까지, 또는 약 2 달부터 약 5 달까지, 또는 약 2 달부터 약 6 달까지, 또는 약 3 달부터 약 4 달까지, 또는 약 3 달부터 약 5 달까지, 또는 약 3 달부터 약 6 달까지, 또는 약 4 달부터 약 5 달까지, 또는 약 4 달부터 약 6 달까지, 또는 약 5 달부터 약 6 달까지일 수 있다.

여기에서 사용되는 대로 용어들 ≪ 숙주-대-이식편 질환 (host-versus-graft disease) ≫ 및 ≪ 이식편-대-숙주 질환 (graft-versus-host disease) ≫ 은 일반적으로 고형 장기 이식들(transplants), 고형 장기 이식들의 부분들, 세포 이식들 예를 들어 줄기 세포 이식들 예를 들어 골수 이식들과 발생하는 것들, 췌장 세포 이식들을 포함하는, 이식을 받은 대상에서 임의의 타입의 이식과 관련된 다른(different) 장기들에서의 염증에 의해 특징되는 증후군을 가리키며, 이때 이식편, 또는 숙주는 숙주 또는 이식편에 대한 면역 반응을 각각 끌어낸다.

여기에서 사용되는 대로 용어들 ≪ 이식(transplant) ≫ 또는 ≪ 장기 이식(organ transplantation) ≫은 손상되거나 없어진 장기, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 대체하기 위하여, 장기가 하나의 신체로부터 제거되고 받는이(recipient)의 신체에 두는(placed) 의학적 절차(procedure)이다. 도너 및 받는이는 같은 장소에 있을 수 있고, 또는 장기는 도너 위치로부터 또다른 장소로 이동될 수 있다. 동일한 사람의 신체 내에 이식되는 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들은 자가이식편들(autografts)로 불린다. 동일한 종들의 두 대상들 사이에 최근 수행된 이식들은 동종이식들(allografts)로 불린다. 동종이식편들(Allografts)은 살아있는 또는 시체 소스로부터일 수 있다.

본 발명의 맥락에서 여기에서 사용되는 대로 용어들 “억제하다(inhibit)”, “억제(inhibition)” 또는 “억제하는(inhibiting)”은 늦추거나(slow), 방해하거나(hinder), 제지하거나(restrain), 감소시키거나(reduce), 연기하거나(delay), 대해 보호하거나(protect against) 또는 예방하는(prevent) 것을 의미한다. 예를 들어, 그 용어가 사용되는 대로 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들의 “숙주-대-이식편 질환을 억제하는 것” 또는 “이식편-대-숙주 질환을 억제하는 것” 또는 “면역 거부를 억제하는 것”은 숙주-대이식편 / 이식편-대-숙주 질환 및/또는 면역 거부 및/또는 면역 거부의 시작(onset)을 늦추거나, 방해하거나, 제지하거나, 감소시키거나, 대해 보호하거나 또는 예방하는 것을 의미한다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 면역 거부(immune rejection) ≫ 또는 ≪ 이식 거부(transplant rejection) ≫ 는 이식된 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 파괴하는, 받는이의 면역 시스템에 의하여 이식된 장기, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들이 거부되는 경우를 가리킨다. 이식 거부는 도너 및 받는이 사이의 분자적 유사함(similitude)을 결정(determining)하고 그리고 이식 후 면역억제 약물들(immunosuppressant drugs)의 사용에 의하여 줄일 수 있다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 접촉하는(contacting) ≫ 은 화합물들에 의하여 주어지는 효과(들)을 제공하기에 충분한 양의 시간 동안, 본 발명의 화합물로 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 터치하는(touching) 것을 의미하는 것이 의도된다. 몇몇 구현예들에서, 접촉하는 것은 화합물을 포함하는 적절한 용액과 장기들, 그 일부(들), 조직들 및/또는 세포들을 인큐베이팅하는 것을 의미하는 것이 의도된다. 몇몇 구현예들에서, 이것은 장기들, 그 일부(들), 조직들의 관류(perfusion) (즉 장기 또는 조직에서 혈관들 또는 다른 천연 채널들을 통한 혈액, 혈액 대체물(substitute) 또는 다른 유체(fluid)의 통과(passage))를 포함할 수 있다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 장기(organ) ≫ 는 인간들에서 심장 또는 간과 같이, 특정 바이탈 기능을 갖고 보통 자체-포함되는 생물의 부분을 의미하는 것으로 의도된다.

용어 ≪ 대상(subject) ≫ 은 바람직하게는 인간 대상이지만 동물 모델을 포함하는 임의의 포유동물일 수도 있다. 관심이 있는 포유동물들은: 설치 동물들, 예컨대 마우스들, 래트들; 가축들, 예컨대, 돼지들, 말들, 소들, 등, 반려동물들, 예컨대 개들, 고양이들; 및 영장류를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 대상은 또한 여기에서 “환자(patient)”로 지칭될 수 있다.

여기에서 사용되는 대로 용어 ≪ 조성물(composition) ≫ 은 특정된 양으로 특정된 성분들(ingredients)의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 제품을 비롯해, 특정된 양으로 특정된 성분들을 포함하는 제품(product)을 포함하는 것이 의도된다. 약학적 조성물(pharmaceutical composition) 또는 다른 조성물과 관련하여 이러한 용어는 일반적으로 임의의 둘 이상의 성분들의 조합(combination), 복합화(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 하나 이상의 성분들의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 상호작용들 또는 반응들의 다른 타입들로부터, 직접적으로 또는 간접적으로 생기는 임의의 제품을 비롯해, 담체를 이루는(make up) 비활성(inert) 성분(들) 및 활성(active) 성분(들)을 포함하는 제품을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 전반적인 다른 조성물들 또는 약학적 조성물들은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여(admixing) 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다. “약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)” 또는 “허용가능한(acceptable)”에 의하여, 담체, 희석제(diluent) 또는 부형제(excipient)가 제형(formulation)의 다른 성분들과 양립가능하고(compatible) 그 받는이에게 해롭지 않아야 한다는 것이 의미된다.

용어들 “신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell)”는 인 비보(in vivo), 엑스 비보(ex vivo) 및/또는 인 비트로 (in vitro)에서 자란 세포들을 비롯해, 아래 여기에서 기재된 대로의 그리고/또는 알려진 프로토콜들을 통해 단리된, 유도 만능 줄기 세포들(induced pluripotent stem cells) 또는 인간 배아 줄기 세포들(human embryonic stem cells)로부터 유래된 세포들을 의미하는 것으로 의도된다.

용어들 “췌장 세포(pancreatic cell)”, “단리된 췌장 세포(isolated pancreatic cell)”, “섬 세포들(islet cells)”, 또는 “단리된 섬 세포들(isolated islet cells)”은 인 비보, 엑스 비보 및/또는 인 비트로로 자란 췌장 기원의 세포들을 비롯해, 알려진 프로토콜들을 통해 및/또는 아래 여기에 기재된 대로 단리된 살아있는 또는 시체 도너들로부터의 췌장으로부터의 랑게르한스 섬으로부터 유래되는 세포들을 의미하는 것으로 의도된다. 랑게르한스 섬의 세포들은 섬 세포들의 약 15-20%에 해당하고 호르몬 글루카곤을 생산하는, 알파 세포들, 섬 세포들의 약 65-80%에 해당하고, 호르몬들 인슐린 및 아밀린(amylin)을 생산하는 베타 세포들, 섬 세포들의 약 3-10%에 해당하고 호르몬 소마토스타틴(somatostatin)을 생산하는 델타 세포들, 호르몬 췌장 폴리펩타이드(pancreatic polypeptide)를 생산하는 (감마 세포들로도 알려진) PP 세포들 (섬 세포들의 3-5%, 및 섬 세포들의 <1%에 해당하는, 호르몬 그렐린(ghrelin)을 생산하는 엡실론 세포들을 포함한다.

용어들 “췌장 베타 세포(pancreatic beta cell)” 및 “단리된 췌장 베타 세포”는 인 비보, 엑스 비보 및/또는 인 비트로로 자란 췌장 기원의 베타 세포들을 비롯해, 알려진 프로토콜들을 통해 및/또는 아래 여기에 기재된 대로 단리된 살아있는 또는 시체 도너들로부터의 췌장으로부터 유래된 세포들을 의미하는 것으로 의도된다.

용어들 “췌장 선조(pancreatic progenitor)” 및 “단리된 췌장 선조(isolated pancreatic progenitor)”는 자연적으로 또는 알려진 프로토콜들을 통하여 췌장 선조 세포들로 인 비보, 엑스 비보 또는 인 비트로로 분화하거나 또는 분화한 (인간 또는 다른 기원의) 배아 줄기 세포들과 같은, 임의의 적합한 소스들로부터 유래되는 세포들을 의미하는 것으로 의도된다. 단리된 췌장 선조 세포들은 인 비보, 엑스 비보 또는 인 비트로로, 알려진 프로토콜들로 처리(treatment)를 통해 또는 자연적으로 추가의 분화를 통해 췌장 베타 세포들이 될 가능성(potential)을 갖는다. 예를 들어, 단리된 췌장 선조 세포들은 분화 프로토콜을 통해 인 비트로로 얻어질 수 있고, 분화 프로토콜을 통해 인 비트로로 췌장 베타 세포들로 더 분화될 수 있다. 또한 단리된 췌장 선조 세포들은 분화 프로토콜을 통해 인 비트로로 얻어질 수 있고, 이를 필요로 하는 환자에게 임플랜테이션/이식 후 인 비보에서 췌장 베타 세포들로 더 분화될 수 있다.

알콕시(alkoxy) 및 알카노일(alkanoyl)과 같이, 접두사 “alk”를 갖는 다른 기들을 비롯해, “알킬(Alkyl)”은, 탄소 사슬이 다르게 정의되지 않는 한, 선형 또는 가지달린(branched), 및 그 조합들일 수 있다. 알킬 기들의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 등을 포함한다. 특정된 수의 탄소 원자들이 허용하는 경우, 예컨대, C3-10로부터, 용어 알킬은 또한 사이클로알킬 기들, 및 사이클로알킬 구조들과 조합된 선형 또는 가지달린 알킬 사슬들의 조합들을 포함한다. 탄소 원자들의 수가 특정되지 않을 때, C1-6이 의도된다.

“사이클로알킬(Cycloalkyl)”은 알킬의 서브세트이며 특정된 수의 탄소 원자들을 갖는 포화된 카보사이클릭 고리(carbocyclic ring)를 의미한다. 사이클로알킬의 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 사이클로알킬 기는 달리 언급되지 않는 한 일반적으로 모노사이클릭이다. 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한 포화된다.

용어 “알콕시(alkoxy)”는 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C1-6알콕시), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트(straight) 또는 가지달린 사슬 알콕사이드들(alkoxides)을 지칭한다 [즉, 메톡시 (MeO-), 에톡시, 이소프로폭시, 등].

용어 “알킬티오(alkylthio)”는 특정된 탄소 원자들의 수 (예컨대 C1-6알킬티오), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설파이드들(alkylsulfides)을 지칭한다 [즉, 메틸티오 (MeS-), 에틸티오, 이소프로필티오, 등]

용어 “알킬아미노(alkylamino)”는 특정된 탄소 원자들의 수(예컨대 C1-6알킬아미노), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 알킬아민들(alkylamines)을 지칭한다 [즉, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, 등]

용어 “알킬설포닐(alkylsulfonyl)”은 특정된 탄소 원자 수의 (예컨대, C1-6 알킬설포닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설폰들(alkylsulfones)을 지칭한다 [즉, 메틸설포닐(MeSO₂ ^-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 등].

용어 “알킬설피닐(alkylsulfinyl)”은 특정된 탄소 원자들의 수 (예컨대, C_1-6 알킬설피닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 알킬설폭사이드들(alkylsulfoxides)을 지칭한다 [즉, 메틸설피닐 (MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 등].

용어 “알킬옥시카르보닐(alkyloxycarbonyl)”은 특정된 탄소 원자들의 수 (예컨대, C_1-6 알킬옥시카르보닐), 또는 이 범위 내의 임의의 수의 본 발명의 카르복실산 유도체의 스트레이트 또는 가지달린 사슬 에스터들(esters)을 지칭한다 [즉, 메틸옥시카르보닐 (MeOCO^-), 에틸옥시카르보닐, 또는 부틸옥시카르보닐].

“아릴(Aryl)”은 탄소 고리 원자들을 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 아릴들은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(bicyclic) 6-10 멤버의(membered) 방향족 고리 시스템이다. 페닐 및 나프틸이 바람직한 아릴들이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.

“헤테로사이클릴(Heterocyclyl)”은 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리들 또는 고리 시스템들을 지칭하며, 황의 산화된 형태, 즉 SO 및 SO2를 더 포함한다. 헤테로사이클들의 예들은 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) (THF), 디하이드로퓨란(dihydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 모르폴린(morpholine), 1,4-디티안(1,4-dithiane), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 1,3-디옥솔란(1,3-dioxolane), 이미다졸리딘(imidazolidine), 이미다졸린(imidazoline), 피롤린(pyrroline), 피롤리딘(pyrrolidine), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 디하이드로피란(dihydropyran), 옥사티올란(oxathiolane), 디티올란(dithiolane), 1,3-디옥산(1,3-dioxane), 1,3-디티안(1,3-dithiane), 옥사티안(oxathiane), 티오모르폴린(thiomorpholine), 2-옥소피페리딘-1-일(2-oxopiperidin-1-yl), 2-옥소피롤리딘-1-일(2-oxopyrrolidin-1-yl), 2-옥소아제티딘-1-일(2-oxoazetidin-1-yl), 1,2,4-옥사디아진-5(6H)-온-3-일(1,2,4-oxadiazin-5(6H)-one-3-yl), 등을 포함한다.

“헤테로아릴(Heteroaryl)”은 O, S 및 N으로부터 선택되는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 부분적으로 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 따라서 헤테로아릴은 방향족이 아닌 아릴들, 사이클로알킬들 및 헤테로사이클들과 같은, 다른 종류의 고리들에 축합된(fused) 헤테로아릴들을 포함한다. 헤테로아릴 기들의 예들은 하기를 포함한다: 피롤릴(pyrrolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl) (부분적으로, 1,3,4-옥사디아졸-2-일(1,3,4-oxadiazol-2-yl) 및 1,2,4-옥사디아졸-3-일(1,2,4-oxadiazol-3-yl)), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 퓨릴(furyl), 트리아지닐(triazinyl), 티에닐(thienyl), 피리미딜(pyrimidyl), 벤지스옥사졸릴(benzisoxazolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 디하이드로벤조퓨라닐(dihydrobenzofuranyl), 인돌리닐(indolinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 인다졸릴(indazolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 디하이드로벤조티에닐(dihydrobenzothienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퓨리닐(purinyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이소벤질퓨라닐(isobenzylfuranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 퀴놀릴(quinolyl), 인돌릴(indolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 디벤조퓨라닐(dibenzofuranyl), 등. 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 기들에 대해, 3-15개 원자들을 포함하는 고리들 및 고리 시스템들이 포함되어, 1-3개 고리들을 형성한다.

“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요오드(iodine)을 지칭한다. 염소 및 불소는 일반적으로 선호된다. 할로겐들이 알킬 또는 알콕시 기에 치환될 때 불소가 가장 선호된다 (예컨대 CF3O 및 CF3CH2O).

본 발명을 상세히 설명하기 전에 다수의 용어들이 정의될 것이다. 여기에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 “a”, “an”, 및 “the”는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상들을 포함한다.

“바람직하게는(preferably)”, “일반적으로(commonly)” 및 “보통(typically)” 같은 용어들이 청구된 발명의 범위를 제한하거나 또는 특정 특징들이 청구된 발명의 구조 또는 기능에 결정적이거나, 필수적이거나, 또는 심지어 중요하다는 것을 암시하기 위하여 여기에서 사용되지 않는다는 것이 주목된다. 오히려, 이들 용어들은 단순히 본 발명의 특정 구현예에서 사용될 수 있거나 또는 사용될 수 없는 대체적인 또는 추가적인 특징들을 강조하는 것으로 의도된다.

본 발명을 설명하고 정의하는 목적을 위해, 용어 “실질적으로(substantially)”는 임의의 정량적 비교, 값, 측정 또는 다른 표현(representation)에 기인할 수 있는 고유한(inherent) 불확실성 정도를 나타내기 위해 여기에서 사용된다는 것이 주목된다. 용어 “실질적으로”는 또한 정량적 표현이 이슈가 되는 주제의 기본 기능에 변화를 일으키지 않으면서 언급된 참조와 다를(vary) 수 있는 정도를 나타내기 위해 여기에서 사용된다.

여기의 주제의 특징들 및 이점들은 첨부 도면들에 예시된 바와 같이, 선택된 구현예들의 하기 상세한 설명에 비추어 더욱 명백해질 것이다. 인식되는 바와 같이, 개시되고 청구된 주제는 모두 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 다양한 측면에서 변형될 수 있다. 따라서, 도면들 및 설명은 본질적으로 예시적이며, 제한적인 것이 아니며 그리고 주제의 전체 범위는 청구범위에 기재된 것으로 간주되어야 한다.

상세한 설명

구현예들에서 하기 단계를 포함하는 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한 방법이 개시된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 은 독립적으로 비극상 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세??이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

b) 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는 이를 필요로 하는 대상인, 이를 필요로 하는 대상에 이식편을 이식하는 단계;

c) 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 면역 억제제 약물 요법을 중단하는 단계.

방법은 단계 a) 전에 단계 a'), a') 이식편을 단리하는 단계를 더 포함할 수 있다.

면역억제 약물은 시롤리무스, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 에베롤리무스 또는 그 조합들 중 하나일 수 있다.

대상은 인간 대상일 수 있다.

대상은 이식편의 이식(transplantation) 전 적어도 약 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 5 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 주 내지 약 4 주 동안 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받을 수 있다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,

그리고

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그리고

만약 R¹= R²= H 또는 CH₃이면,

그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는

C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

만약 R¹= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',

R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,

Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

만약 R²= R³= H 또는 CH₃이면,

그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:

단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 0.01 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 할 수 있다. 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 할 수 있다.

단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함할 수 있다. 장기 또는 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손일 수 있다. 조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막, 심장 판막, 피부 및 혈관일 수 있다. 이때 상기 단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포, 성체 줄기 세포들, 신경감각 전구 세포, 망상 세포, 신경아교 세포, 신경 세포, 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포 중 어느 하나이다. 단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합일 수 있다. 단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포일 수 있다. 신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포(photoreceptor precursor cell)일 수 있다. 구현예에 따라, 이식편은 예컨대 액체 질소에서 동결함으로써 냉동보존된 것일 수 있다. 또다른 구별되는 구현예에서, 이식편은 어떤 형태의 동결 및/또는 어떤 냉동보존도 받지 않아 온 것일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법 또는 용도들은 단리된 이식편이 냉동보존되는 단계를 포함하지 않을 것이다.

이식편은 이식(transplantation) 전 적어도 약 1 분, 또는 약 15 분, 또는 약 30 분, 또는 약 1 시간, 또는 6 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 24 시간, 또는 약 48 시간, 또는 약 72 시간, 또는 약 1 분 내지 약 15 분 동안, 또는 약 1 분 내지 약 30 분 동안, 또는 약 1 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 30 분 동안, 또는 약 15 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 1 분(min), 15 분(mins), 30 분,1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 또는 72 시간 동안 화합물과 접촉될 수 있다.

이식편의 이식(transplantation) 후 그 후에 면역 억제제 약물 요법이 중단되는 기간 또는 다시 말해서 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주부터, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 5 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 주 내지 약 4 주 동안 일 수 있다.

본 발명의 방법에서, 장기는 췌장일 수 있고, 방법은 당뇨병의 치료를 위한 것일 수 있다.

본 발명의 방법에서, 단리된 세포는 신경감각 전구 세포일 수 있고, 방법은 망막 퇴행성 질환을 치료하기 위한 것일 수 있다. 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성 (AMD), 색소성 망막염 (RP), 망막 혈관염, 또는 유육종증일 수 있다.

구현예들에서, 단리된 이식편은 이를 필요로 하는 대상에 이식 전, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척될 수 있다.

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

b) 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법(immune suppressant drug therapy)을 받지 않은 이를 필요로 하는 대상인, 이를 필요로 하는 대상에 이식편을 이식하는 단계(transplanting).

예를 들어, 면역 억제제 약물 요법을 받지 않는, 이를 필요로 하는 대상은 면역손상된(immunocompromised) 대상, 또는 약한 면역 시스템을 가진 대상일 수 있다. 이 구현예에 따른 약해진 면역 시스템을 가진 사람들의 예들은 HIV/AIDS; 암을 가진 이들; 및 면역 시스템에 영향을 미치는 유전병들을 가진 이들 (예컨대, 선천적인 무감마글로불린혈증(agammaglobulinemia), 선천적인 IgA 결핍)을 포함한다. 중병을 발달시키는 리스크는 면역 억제의 각 개인의 정도에 따라 다를 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상에서 이식(transplantation) 전, 화합물과 접촉되는 단리된 이식편에 대한 면역 억제의 억제 또는 예방을 위한 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

AA₁ 및 AA₂ 는 독립적으로 비극성 곁사슬을 갖는 아미노산들을 나타내고

그리고

R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는CH₂-OGP 이고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,

용도에서, 화합물은 이식(transplantation) 전, 약 1 분 내지 약 15 분 동안, 또는 약 1 분 내지 약 30 분 동안, 또는 약 1 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 1 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 30 분 동안, 또는 약 15 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 15 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 1 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 30 분 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 48 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 약 24 시간 내지 약 72 시간 동안, 또는 1 분(min), 15 분(mins), 30 분,1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 또는 72 시간 동안 사용될 수 있다.

본 발명의 사용에서, 이를 필요로 하는 대상은 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는다. 대상은 이식편의 이식 전 적어도 약 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 5 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 주 내지 약 4 주 동안 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받을 수 있다.

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면역 억제제 약물 요법은 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단될 수 있다. 이식편의 이식(transplantation) 후 그 후에 면역 억제제 약물 요법이 중단되는 기간 또는 다시 말해서 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주부터, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 5 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 주 내지 약 4 주 동안일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상은 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위해 면역 억제제 약물 요법을 받지 않는 대상일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 화합물과 접촉되는 단리된 이식편에 대한 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한, 이를 필요로 하는 대상에 이식 전 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉되는 단리된 이식편이 개시된다:

여기서:

N은 1 및 5 사이의 정수이고,

R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,

그리고

R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:

n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그리고

그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,

Y, Y' 은 독립적인 기들이고

여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',

R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,

면역 억제제 약물 요법은 이를 필요로 하는 대상에서 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단될 수 있다. 이식편의 이식 후 그 후에 면역 억제제 약물 요법이 중단되는 기간 또는 다시 말해서 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주 또는 4 주부터, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 12 시간 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 5 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 6 일 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 1 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 2 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 3 주 동안, 또는 약 12 시간 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 1 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 2 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 3 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 3 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 5 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 4 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 4 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 6 일 동안, 또는 약 5 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 5 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 1 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 2 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 3 주 동안, 또는 약 6 일 내지 약 4 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 2 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 1 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 3 주 동안, 또는 약 2 주 내지 약 4 주 동안, 또는 약 3 주 내지 약 4 주 동안일 수 있다.

또다른 구현예에 따라, 이를 필요로 하는 대상은 이식편에 대한 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받지 않는 대상일 수 있다.

예를 들어, 면역 억제제 약물 요법을 받지 않는, 이를 필요로 하는 대상은 면역손상된(immunocompromised) 대상, 또는 약한 면역 시스템을 가진 대상일 수 있다. 이 구현예에 따른 약해진 면역 시스템을 가진 사람들의 예들은 HIV/AIDS; 암을 가진 이들; 및 면역 시스템에 영향을 미치는 유전병들을 가진 이들 (예컨대, 선천적인 무감마글로불린혈증, 선천적인 IgA 결핍)을 포함한다. 중병을 발달시키는 리스크는 면역 억제의 각 개인의 정도에 따라 다를 수 있다.

본 발명은 나타난대로의 화합물들을 포함하고 또한 (가능한 경우에는) 화합물들의 각각의 부분입체 이성질체들(diastereomers), 거울상 이성질체들(enantiomers) 및 에피머들(epimers) 및 라세미 혼합물들을 포함하는 그 부분입체 이성질체들 및/또는 거울상 이성질체들의 혼합물들을 포함한다. 여기에서 개시되어 있는 특정 입체화학들이 바람직하지만 부분입체 이성질체들, 거울상 이성질체들, 에피머들 및 이들의 혼합물들을 포함하는 다른 입체 이성체들(stereoisomers) 또한 유용할 수 있다. 불활성인 또는 덜 활성인 부분입체 이성체들(diastereoisomers) 및 거울상 이성질체들은 표적들 및/또는 활성화의 메커니즘에 관한 과학적 연구들에 유용하다.

여기에 개시되는 화합물들은 (a) 화합물(들) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물들에 사용될 수 있다. 화합물들은 하나 이상의 다른 활성 약학적 성분들을 포함하는 약학적 조성물들에 사용될 수 있다. 화합물들은 또한 화학식 I, II 또는 III의 화합물들, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이 유일한 활성 성분인 의약 조성물들에 사용될 수 있다.

구조적 화학식(structural Formula) I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심들(asymmetric centers)을 포함할 수 있고 따라서, 라세미화합물들(racemates) 및 라세미 혼합물들, 단일 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체(diastereomeric) 혼합물들 및 각각의 부분입체 이성질체들로서 발생할 수 있다. 본 발명은 구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들의 모든 이러한 이성체 형태들(isomeric forms)을 포함하는 것으로 의미된다.

구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III의 화합물들은 예를 들어 적절한 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에틸 아세테이트 또는 그 혼합물로부터의 분별 결정에 의하여, 또는 광학 활성 고정상(stationary phase)을 이용하는 카이랄(chiral) 크로마토그래피을 통하여 그것들의 각각의 부분입체 이성체들(diastereoisomers)로 분리될 수 있다. 절대(Absolute) 입체화학은 필요한 경우, 절대 배치(absolute configuration)가 알려진 비대칭 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된(derivatized) 결정 중간체들 또는 결정 산물들의 X-선 결정학(crystallography)에 의해 결정할 수 있다.

대체하여, 일반 구조적 화학식 I, 구조적 화학식 II 및/또는 구조적 화학식 III 의 화합물의 임의의 입체 이성체(stereoisomer)는 광학적으로 순수한 출발 물질들 또는 시약들이며 절대 배치가 알려진 것을 사용하여 입체 특이적(stereospecific) 합성에 의하여 얻을 수 있다.

원하는 경우, 화합물들의 라세미 혼합물들은 각각의 거울상 이성질체들이 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 화합물들의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체적으로(enantiomerically) 순수한 화합물로 커플링하여 부분입체 이성질체(diastereomeric) 혼합물을 형성하고, 뒤이어 분별 결정 또는 크로마토그래피와 같은, 표준적인 방법들에 의해 각각의 부분입체 이성질체들(diastereomers)의 분리가 이어지는 것과 같은, 당 기술 분야에서 잘 알려진 방법들에 의해 수행될 수 있다. 커플링 반응은 많은 경우, 거울상 이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용하는 염들의 형성이다. 그 다음에 부분입체 이성질체 유도체들(diasteromeric derivatives)은 부가된(added) 카이랄 잔기의 절단에 의하여 순수한 거울상 이성질체들로 변환될 수 있다. 화합물들의 라세미 혼합물은 또한 카이랄 고정상들을 이용하는 크로마토그래피 방법들에 의하여 직접적으로 분리될 수 있고 이 방법들은 당 기술 분야에서 잘 알려져 있다.

여기에 기재되어 있는 화합물들의 일부는 올레핀 이중 결합들을 함유하고, 다르게 명시되지 않는 한 E 및 Z 기하 이성질체들(geometric isomers) 둘 다를 포함하는 것으로 의미된다.

여기에 기재되어 있는 화합물들의 일부는 하나 이상의 이중 결합 시프트들(shifts)에 동반되는 수소의 부착(attachment)의 다른 포인트들을 갖는 토토머들(tautomers)로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그것의 엔올(enol) 형태는 케토-엔올 토토머들이다. 각각의 토토머들 및 그 혼합물들은 본 발명의 화합물들에 포함된다.

일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III 의 화합물들에서, 원자들은 그것들의 천연 동위원소(isotopic) 풍부들(abundances)을 나타낼 수 있고, 또는 하나 이상의 원자들이 동일한 원자 번호를 가지나, 자연에서 주로(predominantly) 발견되는 원자 질량(atomic mass) 또는 질량 수(mass number)와는 다른 원자 질량 혹은 질량 수를 갖는 특정 동위원소(isotope)가 인공적으로 농축될(enriched) 수 있다. 본 발명은 일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들의 모든 적절한 동위원소(isotopic) 변형들(variations)을 포함하는 것으로 의미된다. 예를 들어 수소(H)의 다른 동위원소 형태들(isotopic forms)은 프로튬(¹H) 및 듀테륨(²H)을 포함한다. 프로튬(Protium)은 자연에서 발견되는 주된 수소 동위원소(isotope)이다. 듀테륨(deuterium)을 농축하는 것은, 인 비보 반감기를 증가시키는 것 또는 투여량 요구들(dosage requirements)을 감소시키는 것과 같은, 어떤(certain) 치료적 이점들을 줄 수 있거나, 또는 생물학적 샘플들의 특성 부여(characterization)를 위한 표준로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 일반적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 내의 동위원소-농축(Isotopically-enriched) 화합물들은 당업자에게 잘 알려진 종래 기술들에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.

염들 및 제형들(formulations)

여기에서 사용되는 대로, 구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들에 대한 언급들은 또한 약학적으로 허용가능한 염들, 및 유리 화합물들 또는 그것들의 약학적으로 허용가능한 염들에 대한 전구체들(precursors)로서 또는 다른 합성 조작들(manipulations)에 사용되는 때 약학적으로 허용가능하지 않는 염들 또한 포함하는 것으로 의미된다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)”은 무기 또는 유기 염기들 및 무기 또는 유기 산들을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 비-독성(non-toxic) 염기들 또는 산들로부터 제조되는 염들을 가리킨다. 용어 “약학적으로 허용가능한 염” 내 포함되는 염기성(basic) 화합물의 염들은 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 이 발명의 화합물들의 비-독성 염들을 가리킨다. 본 발명의 염기성 화합물들의 대표적인 염들은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트(acetate), 벤젠설포네이트(benzenesulfonate), 벤조에이트(benzoate), 비카르보네이트(bicarbonate), 비설페이트(bisulfate), 비타르트레이트(bitartrate), 보레이트(borate), 브로마이드(bromide), 캄실레이트(camsylate), 카르보네이트(carbonate), 클로라이드(chloride), 칼불라네이트(clavulanate), 시트레이트(citrate), 에데테이트(edetate), 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 헥실레소르시테이트(hexylresorcinate), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드록시나프토에이트(hydroxynaphthoate), 아이오다이드(iodide), 이소티오네이트(isothionate), 락테이트(lactate), 락토비오네이트(lactobionate), 라우레이트(laurate), 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드(methylbromide), 메틸나이트레이트(methylnitrate), 메틸설페이트(methylsulfate), 무케이트(mucate), 납실레이트(napsylate), 나이트레이트(nitrate), N-메틸글루카민 암모늄 염(N-methylglucamine ammonium salt), 올리에이트(oleate), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(pamoate) (엠보네이트(embonate)), 팔미테이트(palmitate), 판토테네이트(pantothenate), 포스페이트(phosphate)/디포스페이트(diphosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 살리실레이트(salicylate), 스테아레이트(stearate), 설페이트(sulfate), 서브아세테이트(subacetate), 숙시네이트(succinate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오다이드(triethiodide) 및 발리레이트(valerate). 더욱이, 본 발명의 화합물들이 산성 모이어티(moiety)를 갖는 경우, 그 적절한 약학적으로 허용가능한 염들은 알루미늄(aluminum), 암모늄(ammonium), 칼슘(calcium), 구리(copper), 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬(lithium), 마그네슘(magnesium), 망가닉(manganic), 망가머스(mangamous), 포타슘(potassium), 소듐(sodium), 아연(zinc) 등을 포함하는 무기 염기들로부터 유래되는 염들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 및 소듐 염들이 특히 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기들로부터 유래되는 염들은 일차(primary), 이차(secondary), 및 삼차(tertiary) 아민들(amines), 사이클릭 아민들(cyclic amines), 및 염기성 이온-교환 수지들(basic ion-exchange resins), 예를 들어 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카베인(caffeine), 콜린(choline), N,N-디벤질에틸렌디아민(N,N-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루카민(glucamine), 글루코사민(glucosamine), 히스티딘(histidine), 이소프로필아민(isopropylamine), 라이신(lysine), 메틸글루카민(methylglucamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 수지들(polyamine resins), 프로카인(procaine), 퓨린들(purines), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine), 등의 염들을 포함한다.

또한 본 발명의 화합물들에 카르복실산(-COOH) 또는 알코올 기가 존재하는 경우, 카르복실산 유도체들의 약학적으로 허용가능한 에스터들, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 피발로일옥시메틸(pivaloyloxymethyl) 또는 알코올들의 아실 유도체들(acyl derivatives), 예를 들어 아세틸, 피발로일(pivaloyl), 벤조일(benzoyl), 및 아미노아실(aminoacyl)이 이용될 수 있다. 서방(sustained-release) 또는 프로드러그 제형들(formulations)로서 사용을 위한 가용성(solubility) 또는 가수분해 특성들을 변경하기(modifying) 위한 당 업계에 알려진 이들 에스터들 및 아실 기들이 포함된다.

구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물의 용매화물들(Solvates), 특히 수화물들(hydrates)도 본 발명에 포함된다.

구현예에 따라, 구조적 화학식 I, 화학식 II 및/또는 화학식 III의 화합물들은 의약들로서 사용을 위하여 여러가지 제형들(formulations)에 포함될 수 있다.

수성 현탁액들(suspensions)은 수성 현탁액들의 제조(manufacture)에 적합한 부형제들(excipients)과 혼합인 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제들은 현탁 제제들(suspending agents), 예를 들어 소듐 카르복시메틸-셀룰로스(sodium carboxymethyl-cellulose), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(hydroxypropylmethy-cellulose), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 폴리비닐-피롤리돈(polyvinyl-pyrrolidone), 검 트라가칸트(gum tragacanth) 및 검 아카시아(gum acacia)이다; 분산(dispersing) 또는 습윤(wetting) 제제들(agents)은 자연적으로-발생하는 포스파티드(naturally-occurring phosphatide), 예를 들어 레시틴(lecithin), 또는 지방 산들과 알킬렌 옥사이드(alkylene oxide)의 축합 산물들(condensation products), 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아테이트(polyoxyethylene stearate), 또는 긴 사슬(long chain) 지방족 알코올들과 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)의 축합 산물들, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올(heptadecaethylene-oxycetanol), 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate)와 같은 헥시톨(hexitol) 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들(partial esters)과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물들, 또는 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyethylene sorbitan monooleate)인, 헥시톨 무수물들(anhydrides) 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물들일 수 있다. 수성 현탁액들은 또한 하나 이상의 보존제들(preservatives), 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트(hydroxybenzoate), 하나 이상의 착색제들(coloring agents), 하나 이상의 향미제들(flavoring agents) 및 하나 이상의 감미제들(sweetening agents), 예를 들어 수크로스(sucrose), 사카린(saccharin) 또는 아스파탐(aspartame)을 함유할 수 있다.

유성 현탁액들(Oily suspensions)은 식물 오일(vegetable oil), 예를 들면 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름(sesame oil) 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀(liquid paraffin)에 활성 성분(active ingredient)을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액들은 증점제(thickening agent), 예를 들어 밀랍(beeswax), 경질 파라핀(hard paraffin) 또는 세틸(cetyl) 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 것들과 같은 감미제들, 및 향미제들은 맛있는(palatable) 경구 제제(oral preparation)를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이들 조성물들은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성(Dispersible) 분말들 및 그래뉼들(granules)은 분산 또는 습윤 제제, 현탁 제제 및 하나 이상의 보존제들과 혼합인 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤 제제들 및 현탁 제제들은 이미 상기 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가적인 부형제들, 예를 들어 감미제들, 향미제들 및 착색제들 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물들은 또한 수중유(oil-in-water) 에멀젼(emulsion)의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물들일 수 있다. 적합한 유화제들(emulsifying agents)은 자연적으로-발생하는 포스파티드들, 예를 들어 대두(soy bean), 레시틴, 및 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트(sorbitan monooleate)인, 헥시톨 무수물들 및 지방산들로부터 유래된 부분적 에스터들 또는 에스터들, 및 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)인, 에틸렌 옥사이드와 부분적 에스터들의 축합 산물들일 수 있다. 에멀젼들은 또한 감미제들 및 향미제들을 함유할 수 있다.

약학적 조성물들은 무균(sterile) 주사가능한(injectable) 수성 또는 유성(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 이들 적절한 분산 또는 습윤 제제들 및 현탁 제제들을 사용하여 알려진 기술에 따라 제형화될(formulated) 수 있다. 무균 주사가능한 제제(preparation)는 또한 예를 들어 1,3-부탄 다이올(1,3-butane diol) 내 용액으로서인, 비-독성 비경구적으로(parenterally)-허용가능한 희석제 또는 용매(solvent)에 무균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성(isotonic) 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 불휘발성 오일들(fixed oils)이 용매 또는 현탁 매체(medium)로서 종래부터(conventionally) 이용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드들(diglycerides)을 포함하는 임의의 무자극(bland) 불휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 올레산(oleic acid)과 같은 지방산들이 주사제들(injectables)의 제조에 사용된다(find use).

구현예에 따라, 세포들은 그것들의 제조를 위해 당해 기술 분야에서 알려진 방법들을 사용하여 단리된다. 예를 들어, 세포들은 콜라게나제(Collagenase) I 및 콜라게나제(Collagenase) II, 서몰리신(Thermolysin), 비-클로스트리디알 중성 프로테아제(non-clostridial neutral protease), 또는 이러한 목적을 위해 사용되는 다른 효소들과 같은 효소들의 혼합물들을 사용하여 도너들로부터 단리될 수 있다. 그 다음에 단리된 세포들은 표준 조직 배양 플라스크들에서 정상 조직 배양 조건들 하에서 배양될 수 있다.

구현예에 따라, 신경감각 전구 세포들은 약 0.01 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 1 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml부터 약 5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.1 mg/ml부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.5 mg/ml부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 1 mg/ml부터 약 3 mg/ml까지, 또는 약 0.01 mg/ml부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.5 mg/ml부터 약 1 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.1 mg/ml부터 약 0.5 mg/ml까지; 또는 약 0.01 mg/ml부터 약 0.1 mg/ml까지; 또는 약 3 mg/ml 달라지는(varying) 농도로 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물 - 바람직하게는 화학식 II의 화합물, 그리고 가장 바람직하게는 화학식 III의 화합물로 처리될 수 있다. 구현예들에 따라, 상기 양들은 본 발명들의 목적을 위해 치료적으로 효과적인 양들로 생각된다.

또다른 구현예에 따라, 세포들은 세포 생존능력(viability) 및 생존율(survival rate)에 개선을 초래하기에 충분한 시간 동안 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물과 접촉된다. 구현예들에 따라, 충분한 시간은 약 12 시간부터 120 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 96 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 72 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 48 시간까지, 또는 약 12 시간부터 약 24 시간까지, 또는 약 120 시간, 또는 약 96 시간, 또는 약 72 시간, 또는 약 48 시간, 또는 약 24 시간, 또는 약 12 시간, 또는 약 10 시간, 또는 약 8 시간, 또는 약 6 시간, 또는 약 4 시간, 또는 약 2 시간, 또는 약 1 시간일 수 있다. 구현예들에서, 이때 단리된 신경감각 전구 세포는 1 시간, 55 분(mins), 50 분, 45 분, 40 분, 35 분, 30 분, 25 분, 20 분, 15 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분, 1 분, 45 초(secs), 또는 30 초, 또는 적어도 1 hour, 또는 적어도 55 분, 또는 적어도 50 분, 또는 적어도 45 분, 또는 적어도 40 분, 또는 적어도 35 분, 또는 적어도 30 분, 또는 적어도 25 분, 또는 적어도 20 분, 또는 적어도 15 분, 또는 적어도 10 분, 또는 적어도 5 분, 또는 적어도 4 분, 또는 적어도 3 분, 또는 적어도 2 분, 또는 적어도 1 분, 또는 적어도 45 초, 또는 적어도 30 초 동안 화합물과 접촉된다.

또다른 구현예에서, 약학적으로 허용되는 담체에서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 세포 제제(cell preparation)가 개시된다. 구현예에 따라, 세포 제제는 세포 이식(cell transplantation)을 위한 의약(medicament)의 제조를 위하여 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 따라, 세포 제제는 세포 이식을 위해 사용될 수 있다.

또다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상에 본 발명의 세포 제제를 이식하는 것(transplanting)을 포함하는 이식(transplantation)의 방법이 개시된다. 대상은 포유동물, 그리고 바람직하게는 인간일 수 있다.

본 발명은 그것의 범위를 제한하기 보다는 발명을 설명하기(illustrate) 위하여 주어진 다음 실시예들(examples)을 참조하여 더 쉽게 이해될 것이다.

실시예 1

이 연구의 목적은 망막 변성(retinal degeneration)을 가진 토끼들의 눈으로 망막밑(subretinal) 이식(transplantation) 후 광수용기 전구 세포들(photoreceptor precursor cells) (PPCs)의 장기 (6 달) 생존 및 기능적 활성에 4 mg/mL으로 항-노화 당단백질(anti-aging glycoprotein) (AAGP™)으로 24-시간 전처리(pretreatment)의 효과를 결정하는 것이다.

AAGP™ 항-노화 당단백질(Anti-aging glycoprotein)

DMEM/F12 Dulbecco 변형 Eagle’s 배지/ Nutrient Mixture F12

(Dulbecco’s modified Eagle’s medium/Nutrient Mixture F12)

EB 배아체들(Embryoid bodies)

ERG 망막전위도(Electroretinogram)

GCL 신경절 세포 층(Ganglion cell layer)

hESC 인간 배아 줄기 세포들(Human embryonic stem cells)

ID 식별(Identification)

IGF-1 인슐린-유사 성장 인자 1(Insulin-like growth factor 1)

INL 내부 핵 층(Inner nuclear layer)

ONL 외부 핵 층(Outer nuclear layer)

PBS 인산염 완충 식염수(Phosphate buffered saline)

PPCs 광수용기 전구 세포들(Photoreceptor precursor cells)

RD 망막 변성(Retinal degeneration)

인 비보 시스템

종: 토끼 (Oryctolagus cuniculus)

계통(Strain): 화이트 알비노 뉴질랜드(White albino New Zealand), Crl: KBL (NZW) BR

소스(Source): Charles River Canada Inc

324 St-Regis Nord, C.P. 400

Saint Constant, Quebec, Canada

성별: 암컷

연령: 5 주령 (시험 기관(test facility) 도착 시)

무게: 1.25 내지 1.50 kg (시험 기관 도착 시)

9 마리 뉴질랜드 토끼들이 1.25 내지 1.50 kg 무게로, 5 주령으로, Charles River로부터 입수되었다. 동물들은 12 h 명/암 사이클로 유지되었고 연구는 시력 연구에서 동물들의 사용을 위한 the Association for Research in Vison and Ophthalmology 성명서(statement)와 the University of British Columbia의 the Animal Care Committee의 승인으로 the Canadian Council on Animal Care에 따르는 프로토콜들에 따라 수행되었다.

종 식별(Identification) 및 순응(Acclimation)

동물들은 다른 연구 그룹들에 배치되기 전 적어도 5 일 동안 실험실 컨디션들에 순응되었다. 각 동물은 영구 마커들을 사용하여 그들의 귀들에 식별(identification) (ID) 번호들로 고유하게 식별되었다.

실험 디자인

PPC들은 만능 인간 배아 줄기 세포들(pluripotent human embryonic stem cells) (hESCs)로부터 인 비트로에서 생성되었고 그리고 4 mg/mL AAGP™을 함유하는 배지(media) 또는 배지 단독 (대조군)에서 24 시간 동안 인큐베이션되었다(incubated). 인큐베이션 후, 처리된(treated) 및 미처리된(untreated) PPC들이 표지되었고(labeled) 유도된 망막 변성을 가진 면역억제된(immunosuppressed) 토끼들의 눈의 망막밑 공간(subretinal space)으로 주입되었다(injected) (4-5 토끼들/그룹). 동물들은 6 달 후 안락사되었고, 망막들(retinas)이 수집되었고, 그리고 세포 생존이 공초점(confocal) 레이저 스캐닝 시스템으로 이미징에 의해 절제된(excised) 망막 플랫마운트들(flatmounts)에서 결정되었다(determined). 이식된 세포들의 기능적 활성은 시냅틱(synaptic) (Ribeye and Bassoon) 및 광수용기 마커들 (Arrestin and Blue Opsin)에 대하여 면역염색법(immunostaining)에 의해 평가되었다. 연구 디자인 개요는 도 1에 제시된 플로우차트 및 표에 제시된다.

그룹	동물 수/그룹	AAGP 농도 (mg/mL)^a	PPC 이식	조직병리학(histopathology) 및 면역염색법
PPCs 대조군 (AAGP 없음)	4	0	200,000 세포들	6 달
AAGP-처리된 PPCs	5	4	200,000 세포들	6 달

표 1- 연구 디자인. a - 처리 기간은 24 시간이었다 (이식 직전).

절차들

망막 변성의 유도

연구의 1일(Day 1)에 망막 변성이 유도되었다. 동물들은 20 mg/kg 케타민(ketamine) (Narketan™, 100 mg/mL; Vetoquinol N.-A. Inc. Lavaltrie, QC, Canada) 및 5 mg/kg 자일라진(xylazine) (Rompun™, 20 mg/mL; Bayer Inc. Toronto, Canada)의 근육내(intramuscular) 투여에 의해 전신 마취되었고, 동공들(pupils)은 1% 트로피카마이드(tropicamide) (Bausch and Lomb, Rochester, NY, USA)로 확장되었다. 포비돈-아이오다인(Povidone-iodine) (Alcon) 항미생물 용액이 받는이(recipient)의 눈, 눈꺼풀(lids), 주변(surrounding) 피부, 및 털을 세척하기 위하여 사용되었다. 눈물-겔(Tear-gel) (Alcon)이 수술 내내 각막(cornea)에 적용되었다.

인산염 완충 식염수(Phosphate buffered saline) (PBS) (Life Technologies Inc, Toronto, Canada)가 30-G 니들 (BD, Canada)과 연결된 1 mL 주사기(syringe)에 넣어졌다(drawn). 250 μL PBS가 천천히, 망막밑으로(subretinally) 주입되어(injected), 수술현미경 하 명확히 보이는 균일한 수포(bleb)를 형성하였다. 역류를 최소화하기 위하여 주입 동안 수포 내 팁(tip)을 유지하도록 주의를 기울였다. 망막 변성이 각 동물의 하나의 눈에 유도되었고 반면 다른 눈은 온전하게 남겨두었다.

수술후 국소 항생제들(Postsurgical topical antibiotics) (1% 클로람페니콜(Chloramphenicol) 안연고(eye ointment), Netcare Healthcare UK Ltd, London)가 주어졌다. 수술후 팔로우-업 시, 눈들 중 어느 것도 안구외 또는 안구내 감염 또는 염증의 징후들을 보이지 않았다.

면역억제(Immunosuppression)

이식 받는이들은 이식(transplantation) 전 1 주 동안 그리고 이식 후 2 주 동안, 10 mg/kg/일(day)로 면역억제제(immunosuppressant), 사이클로스포린-A (cyclosporine-A) (Neoral™, Novartis, East Hanover, NJ, USA)의 매일 경구 투여를 겪었고 그리고 투여는 그 후에 중단되었다. 사이클로스포린 A는 경구 위관영양법(oral gavage)에 의해 투여되었다.

PPC들의 제조

광수용기 전구 세포들 (PPC들)은 Yanai et al., 2013 및 Yanai et al., 2015에 의한 프로토콜에 따라 만능 인간 ES 세포들 (hESC) 라인(line) WA09 (Wi Cell)로부터 유래되었다.

1) hESCs, 라인 WA09,이 인큐베이터의 맨 아래에서 트레이(tray)에서 증류된(distilled) H₂O에 의하여 제공된 습도 및 5% CO₂ 에서 37 ℃ 인큐베이터에서 완전 TeSR^TM2 성장 배지 (StemCell Technologies)에서 배양되었다 [1, 2]. 세포들은 성장 인자-감소된 Matrigel (BD biosciences)로 코팅된 6-웰 플레이트들 (Nunclon Delta Surface, Thermo Scientific)에서 배양되었다.

hESC들은 아래 섹션에서 그리고 Yanai et al., 2013 및 Yanai et al., 2015에서 상세히 기재된, 아래 도면에서 보이는 대로 다단계 절차를 통해 PPC들로 분화되었다.

2) 크기-제어된 배아체들(size-controlled embryoid bodies) (EBs)을 생성하기 위하여, hESC들이 DMEM/F12 (Life Technologies)으로 세척되었고, 웰 당 0.75 mL의 Accutase™ (StemCell Technologies)을 이용하여 단일 세포들로 해리되었다(dissociated). 세포들은 대부분의 세포들이 제거되었을(dislodged) 때까지, 37 ℃에서 6-10 분(min) 동안 인큐베이션되었고, 그리고 그 다음에 4 mL/웰의 DMEM/F12으로 수집되었고, 5 분 동안 300 g에서 원심분리되었고 그리고 펠렛(pellet)이 EB 형성(formation) 배지에서 재현탁되었다 [10 μM Rho-Associated Coil Kinase (ROCK) 억제제 (StemCell Technologies)로 보충된 TeSR™2]. 생존가능한(Viable) 세포들은 트리판 블루(trypan blue)로 계수되었고 1.2×10⁶ 생존가능한 hESC들이 AggreWell400™ 플레이트(StemCell Technologies)의 각 웰로 시딩되었다(seeded). 플레이트는 100 g에서 3 분 동안 원심분리되었고 24 시간 동안 37 ℃ 인큐베이터로 배치되었다(placed).

3) 인큐베이션 후, EB들이 부드러운(gentle) 피펫팅에 의해 채취되었고(harvested), 통합되지 않은(unincorporated) 단일 세포들을 버리기 위하여 37 μm 세포 스트레이터(strainer) (StemCell Technologies)를 통해 통과되었고 그리고 초-저 부착(ultra-low attachment) 24-웰 접시들 (Corning)에 분배되었다(distributed). 다음 삼일 동안 EB들은 망막 유도 배지로도 불리는, EB 재현탁(resuspension) 배지에 유지되었다 [(DMEM/F12, 10% 넉아웃 혈청 대체(replacement), 2% 커스텀(custom) B-27 및 1% N-2 보충들(supplements) (Life Technologies), 1 ng/mL 재조합 인간 DKK-1, 1 ng/mL 마우스 노긴(noggin) 및 5 ng/mL 재조합 인간 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor) (IGF-1) (R&D Systems)].

4) 사 일째에, EB들은 50 ml 튜브로 수집되었고, 100 g에서 5 분 동안 원심분리되었고, PPC 분화 배지에서 재-현탁되었고 [DMEM/F12, 2% 커스텀 B-27 및 1% N-2 보충들 (Life Technologies), 10 ng/mL 마우스 노긴(noggin), 10 ng/mL 재조합 인간 Dkk-1, 10 ng/mL 재조합 인간IGF-1 및 5 ng/mL 재조합 인간 염기성(basic) FGF (Life Technologies)] 그리고 Matrigel 코팅된 6-웰 접시들 상에 플레이팅되었다(plated) (상기와 동일한 접시들). 배양 배지는 격일로 교체되었다. 인큐베이션 10-17일에 (포함(including)), PPC 분화 배지가 타우린(taurine) (Sigma) 및 트리요오드티로닌 (triiodothyronine) (T3, Sigma)으로 각각 20 mM 및 40 ng/mL으로 보충되었고, 그리고 동일한 스케쥴로 공급(feeding)이 계속되었다.

AAGP™으로 PPC들의 처리

세포 이식 24 시간 전 PPC들이, 기본(basic) 세포 배양 배지 (DMEM/F12, 2% B-27 및 1% N-2 보충들,1% 소듐 피루베이트(Sodium Pyruvate) 및 1% 비-필수(Non-essential) 아미노산들)에서 필요로 하는 양의 AAGP™ 분말을 용해하여 처리 날 제조된, 4 mg/mL의 AAGP™로 처리되었다. 모든 요소들은 Life Technologies에서 구입되었다. pH는 1N NaOH를 첨가함으로써 조정되었다. Whatman pH 지시약 종이(indicator paper) (범위들 pH 4.5 내지 10)이 배지 pH를 체크하기 위하여 사용되었다. pH 조정 후, AAGP™ 함유 배지가 필터 멸균되었다 (0.22 μm Millipore 주사기(syringe) 필터).

PPC 배양 배지가 제거되었고 4 mg/mL AAGP™을 함유하는 배양 배지로 교체되었다. 세포들의 대조군은 AAGP™이 없는 동일한 기본 배양 배지를 받았다. 세포 배양 플레이트들은 인큐베이터의 맨 아래에서 트레이에서 증류된 H₂O에 의해 제공된 습도 및 5% CO₂ 로 37℃에서 인큐베이션되었다.

세포 표지 및 이식

AAGP™과 또는 없이 24-시간 인큐베이션 후, PPC들은 제조업자 설명서들 (Life Technologies)에 따라 Cell Trace Far Red DDAO-SE로 표지되었다. 표지 후, 세포들은 TrypLE™ Express Enzyme (Life Technologies)를 사용하여 해리되었다(dissociated). 기본 세포 배양 배지가 흡인되었고(aspirated) 저장되었다(saved). 1 mL의 TrypLE™ 이 각 웰에 첨가되었고 세포들은 3분 동안 인큐베이션되었고 그 후 수집된 배양 배지가 트립신을 중화하기 위하여 웰들에 다시 첨가되었다. 세포들이 수집되었고, 1500 rpm에서 5 분 동안 원심분리되었고, 상청액들이 버려졌고, 그리고 세포들이 멸균된 Dulbecco PBS (Life Technologies)에서 재-현탁되었다.

세포 생존능력이 Trypan blue 에 의하여 결정되었다. 표지된 세포들은 10⁶ 생존가능한 세포들/mL의 농도로 조정되었고 그리고 이식 전 얼음에 보관되었다.

200,000 세포들이 망막 변성이 전에 유도되었던 망막-밑 공간에 무균성으로(aseptically) 주입되었다. 동물 핸들링 및 주입 절차는 상기 섹션 “망막 변성의 유도”에서 기재된 것과 동일했다.

조직 프로세싱, 면역염색 및 공초점 이미징

동물들은 세포 이식 6 달 후에 안락사되었다. 안락사 후, 받는이 눈들이 오리엔테이션(orientation)을 위해 Blue 염료로 아래 정중선(inferior midline) 및 코 적도(nasal equator)에 표시되었고 그 다음에 적출되었고(enucleated) 그리고 4 ℃에서 24 h 동안 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)에서 고정되었다. 이것은 PBS에서 세 번의 5-분 세척들 및 4 ℃에서 24 h 동안 (PBS에서) 30% 수크로스로 인큐베이션으로 구성되는 냉동보존이 이어졌다. 신경감각 망막 플랫마운트들(Neurosensory retina flatmounts)이 이들 아이컵들(eyecups)로부터 망막의 뭉툭한 절개(blunt dissection), Superfrost™ Plus 현미경 슬라이드들 (Fisher) 상에 조직을 편평하게 하기(flattening), 및 DAPI Fluoromount-G™ (Southern Biotech)으로 커버슬립 아래 얹기(mounting)에 의하여 얻어졌다. PPC들은 형광 현미경관찰(microscopy)에 의하여 시각화되었고 그것들의 수들은 육안 검사(visual examination)에 의하여 정성적으로 평가되었다.

플랫마운트 제조 후, 시냅틱 마커들 (Ribeye and Bassoon) 및 광수용기 마커들 (Arrestin and Blue Opsin)에 대한 면역염색이 표준 프로토콜에 따라 수행되었다. 조직들은 4% 파라포름알데하이드로 실온에서 5 분 동안 재-고정되었고 4 ℃에서 밤새 (PBS에서) 30% 수크로스로 냉동보존되었고, 그리고 그 다음에 Polyfreeze™ 배지 (Polysciences)에서 끼워졌다(embedded). 면역표지는 Superfrost™ Plus 현미경 슬라이드들 상에 위치된 ~10 μm 두께 동결 망막 섹션들을 이용하여 수행되었다. 섹션들은 실온에서 1 시간 동안 공기 건조되었고 그리고 실온에서 1 시간 동안 차단(blocking) 버퍼 (2% 정상 염소 혈청, 0.1% Triton X-100, PBS에서)으로 차단되었다. 이 후, 섹션들이 차단 버퍼에서 희석된 적절한 일차(primary) 항체와 4 ℃에서 밤새 인큐베이션되었다.

(각 10 분 동안 3 회) PBS에서 0.1% Tween 20에서 광범위한(extensive) 세척들 후 섹션들은 0.1% Tween 20을 함유하는 PBS에서 희석된 적절한 형광 이차 항체와 1 시간 동안 인큐베이션되었다. (상기 기재된 대로) PBS에서 0.1% Tween 20에서 3 회 세척 후, 핵들(nuclei)이 DAPI Fluoromount-G로 대조염색되었다(counter stained). 공초점 이미지들이 Zeiss LSM 510 META 공초점 레이저 스캐닝 시스템을 이용하여 획득되었다.

다음 염색 및 이미징 조건들이 각 마커에 대해 사용되었다:

어레스틴(Arrestin) 염색

일차 항체: 항-어레스틴 (Cat# MAB5580; MILLIPORE ; 희석 1:500, 4 ℃에서 밤새 인큐베이션)

이차 항체: 염소 항-마우스 IgG (H+L) 교차-흡착된(Cross-Adsorbed) 이차 항체, Alexa Fluor 488 (Cat# A11001; INVITROGEN; 희석 1:200; 실온에서 한-시간 인큐베이션). 여기(Excitation): 488nm

바순(Bassoon) 염색

일차 항체 - 항-바순 (Cat# D63B6; CELL SIGNALING TECHNOLOGY; 희석 1:150, 4 ℃에서 밤새 인큐베이션). 이차 항체 - 염소 항-토끼 IgG (H+L) 교차-흡착된 이차 항체, Alexa Fluor 488 (Cat# A11008; INVITROGEN; 희석 1:200; 실온에서 한-시간 인큐베이션). 여기 - 488nm

립아이(Ribeye) 염색

일차 항체 - 항-CTBP2 CLONE 16/CTBP2 (RUO) (Cat# 612044; BD TRANSDUCTION LABORATORIES; 희석 1:100, 4 ℃에서 밤새 인큐베이션). 이차 항체 - 염소 항-마우스 IgG (H+L) 교차-흡착된 이차 항체, Alexa Fluor 488 (Cat# A11001; INVITROGEN; 희석 1:200; 실온에서 한-시간 인큐베이션). 여기 - 488nm

블루 옵신(Blue Opsin) 염색

일차 항체 - 항-옵신 (Cat# AB5407; MILLIPORE ; 희석 1:500, 4 ℃에서 밤새 인큐베이션). 이차 항체 - 염소 항-토끼 IgG (H+L) 교차-흡착된 이차 항체, Alexa Fluor 488 (Cat# A11008; INVITROGEN; 희석 1:200; 실온에서 한 시간 인큐베이션). 여기 - 488nm

핵 염색

시약 - DAPI Fluoromount-G (Cat# 0100-20; SOUTHERN BIOTECH; 영역 커버리지(area coverage)에 기초해 1 또는 2 방울들(drops)). 여기 - 405nm

이식된(Transplanted) 세포들

(이식 전 Cell Trace™ Far Red DDAO-SE, LIFE TECHNOLOGIES으로 전-표지된(Pre-labelled)). 여기- 633nm

모든 마커들은 형광 현미경에 의하여 검사되었고 육안 검사에 의해 정성적으로 평가되었다. 토끼 처리(treatment) 및 조직 프로세싱(processing)의 플로우차트가 도 3에 제시된다.

결과들 및 논의

AAGP™-처리된 PPC들로 이식된 토끼들 및 대조군 (AAGP 처리 없는 PPC)으로부터의 토끼들의 망막들이 세포 생존에 대해 분석되었다. PPC 및 PPC+AAGP™-처리된 그룹들로부터의 토끼 망막들의 대표적인 이미지들은 도 1에 보여진다. 얻어진 결과들은 4 mg/mL AAGP™으로 PPC들의 인 비트로 전-처리(pre-treatment)가 예상 밖으로 연구의 시작부터 35 일의 초기 단계(stage)를 지나서 사이클로스포린으로 면역 억제의 부존재에도 불구하고, 망막 변성을 가진 토끼들의 망막밑 영역으로 PPC 이식 6 달 후에 세포 생존의 상당한(substantial) 증가를 야기했다는 것을 나타낸다.

이식된 PPC들의 기능적 활성 및 동일성(identity)을 특성화하기 위하여 추가적인 테스트들이 수행되었고 광수용기 마커들의 대표적인 예들로서 어레스틴(Arrestin) 및 블루 옵신(Blue Opsin) 그리고 시냅틱 마커들의 예들로서 바순(Bassoon) 및 립아이(Ribeye)의 형광 면역표지(immunolabeling)가 포함되었다. 면역염색 분석이 선택된 동물들에 대해 완료되었다.

결론

결론적으로, 연구는 4 mg/mL AAGP으로 PPC들의 인 비트로 전-처리가 망막 변성을 가진 토끼들의 망막밑 영역으로 세포 이식 후 6 월(months)에 세포 생존의 상당한 증가를 야기했다는 것을 입증하였다. 이들 결과들은 예상 밖으로, AAGP™으로 전-처리가 이식된 세포들의 면역 거부를 억제하고 면역 거부의 시작(onset)을 예방하는 것으로 보인다는 것을 제안한다.

실시예 2

CD4+ T 세포들을 검출하기 위한 면역조직화학

온전한 결막(conjunctiva)을 가진 제핵(Enucleated) 마우스 눈들이 최적 절단 온도 (optimal cutting temperature) (OCT) 화합물에서 현탁되었고 액체 질소에서 급속 냉동되었다(flash frozen). 면역조직화학(Immunohistochemistry)은 CD4 (클론(clone) H129.9, 10 μg/mL; BD Biosciences® cat # 553647), 비오틴화된(biotinylated) 이차 항체 (BD Pharmingen® cat # 559286), 및 NovaRED® 페록시다제 (peroxidase) (Vector Laboratories® cat # SK-4800)에 대해 양성으로(positively) 염색된 결막 상피(epithelium)에서 세포들의 수를 계수하고 검출하기 위해 여섯-마이크로미터 동결된 섹션들에 수행되었다. 이차 항체 단독 및 항-래트 아이소타입(isotype) (클론 A110-2; BD Biosciences® cat # 553992) 대조군들(controls)이 또한 검사되었다. 양성으로 염색된 세포들이 10x 대물렌즈(objective)를 사용하여 이미지 분석 소프트웨어 (Nikon NIS Elements® software)를 사용하여 결막의 GC-풍부(rich) 영역에서 계수되었다(counted). T-세포 검출 및 정량화가 Arms 1, 2, 4, 및 5에서만 수행되었다.

CD4+ T 세포 침윤

결막 상피에 CD4+ T 세포들 침윤은 안구 건조 병(dry eye disease) (DED)의 주요(primary) 임상 지표(clinical indicator)이며, 이는 망막 변성으로 고통받는 질환에 걸린(diseased) 조직에 면역 세포 침윤(infiltration)을 연구하기 위한 프록시(proxy)로 여기에서 사용된다. 결막 상피에서 CD4+ T 세포들의 존재는 처리되지 않은 DED-유도된 마우스들에서 유의하게 증가했다 (도 5A 및 B; *,p=0.0130; 언페어드(Unpaired) Student’s t-테스트). 비히클 투여는 T-세포 침윤을 감소시키는데 영향이 없었지만, 반면 5% PKX-001의 양쪽(bilateral) 국소(topical) 투여는 DS-유도된 마우스들에서 T-세포 침윤을 유의하게 감소시켰다 (도 5A 및 B; 표 2; ***, p≤0.0001; 언페어드(Unpaired) Student’s t-테스트).

표 2. T-세포 밀도 칼럼 통계

CD4+ T 세포들 침윤 분석의 결과들은 예상 밖으로 AAGP™이 T-세포 반응을 억제하고 면역 시스템에 직접적인 영향을 갖는다는 것을 보여준다. 면역 세포들에 대해(against) 작용하는 이 능력은 꽤 놀랍고 완전히 예상밖이었다.

참고문헌들

1) Yanai et al, 2015. Efficient production of photoreceptor precursor cells from human embryonic stem cells. Methods in molecular biology, 1307:357-369.

2) Yanai et al, 2013. Differentiation of human embryonic stem cells using size-controlled embryoid bodies and negative cell selection in the production of photoreceptor precursor cells. Tissue Eng. Part C Methods, 19(10): 755-764.

바람직한 구현예들이 위에 기재되고 첨부된 도면들에 보여졌으나, 이 개시에서 벗어나지 않고 변경들이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 이러한 변경들은 개시의 범위 내에 포함되는 가능한 변형들(variants)로 생각된다.

Claims

하기 단계를 포함하는 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한 방법:
a) 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물과, 이를 필요로 하는 대상에 이식 전 단리된 이식편을 접촉시키는 단계:

여기서:
N은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 은 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기(function)이고,
그리고
만약 R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴(tertbutyldimethylsilyl), tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기(protector group)이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다
b) 상기 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는 상기 이를 필요로 하는 대상인, 상기 이를 필요로 하는 대상에 상기 이식편을 이식하는 단계;
c) 상기 이를 필요로 하는 대상에서 상기 이식편의 임플랜테이션(implantation)에 충분한 시간 후 상기 면역 억제제 약물 요법을 중단하는 단계(discontinue).
제 1항에 있어서,
단계 a) 전 단계 a')을 더 포함하는 방법,
a') 상기 이식편을 단리하는 단계.
제 1항 내지 제 2항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역억제 약물은 시롤리무스(sirolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 에베롤리무스(everolimus) 또는 그 조합들 중 하나인, 방법.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 살아있는 도너, 시체(cadaveric) 도너, 또는 그 조합들로부터 단리되는, 방법.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인 방법:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서
R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R¹= R³= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R²= R³= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 상기 화합물은 화학식 III의 화합물인, 방법:
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 방법.
제 8항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 방법.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함하는, 방법.
제 10항에 있어서,
상기 장기 또는 상기 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손인, 방법.
제 10항에 있어서,
상기 조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막(cornea), 심장 판막, 피부 및 혈관인, 방법.
제 10항에 있어서,
상기 단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포(progenitor cell), 성체 줄기 세포들, 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell), 망상 세포(reticular cell), 신경아교 세포(glial cell), 신경 세포(neural cell), 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 중 어느 하나인, 방법.
제 13항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합인, 방법.
제 13항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포인, 방법.
제 13항에 있어서,
상기 신경감각 전구 세포는 광수용기(photoreceptor) 전구 세포인, 방법.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이식편은 이식(transplantation) 전 약 1 분 내지 약 1 시간 동안 화합물과 접촉되는, 방법.
제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
이식 전 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안 화합물과 상기 접촉되는, 방법.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 약 1 주 내지 약 2 주인, 방법.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 2 주인, 방법.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 이식편의 이식 전 적어도 약 1 주 동안 면역 억제제 약물 요법을 받는, 방법.
제 11항에 있어서, 상기 장기는 췌장인 방법, 또는 제 14항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방법은 당뇨병의 치료를 위한 것인 방법.
제 13항에 있어서, 상기 단리된 세포는 신경감각 전구 세포인 방법, 또는 제 16항에 있어서, 망막 퇴행성 질환(retinal degenerative disease)을 치료하기 위한, 방법.
제 23항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 방법.
제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척되는, 방법.
일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물의, 이를 필요로 하는 대상에 이식 전, 상기 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방을 위한, 용도(Use):

여기서:
N은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 은 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 는 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 작용기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 26항에 있어서,
상기 이를 필요로 하는 대상은 상기 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는, 용도.
제 27항에 있어서,
상기 면역 억제제 약물 요법은 상기 이를 필요로 하는 대상에서 상기 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단되는, 용도.
제 26항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역억제 약물은 시롤리무스, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 에베롤리무스 또는 그 조합들 중 하나인, 용도.
제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 용도.
제 26항 내지 제 30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 살아있는 도너, 시체 도너, 또는 그 조합들로부터 단리되는, 용도.
제 26항 내지 제 31항중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인 용도:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R¹= R³= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ is은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R²= R³= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 26항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인 용도:
제 26항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 용도.
제 34항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 용도.
제 26항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함하는, 용도.
제 36항에 있어서,
상기 장기 또는 상기 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손인, 용도.
제 36항에 있어서,
상기 조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막(cornea), 심장 판막, 피부 및 혈관인, 용도.
제 36항에 있어서,
상기 단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포(progenitor cell), 성체 줄기 세포들, 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell), 망상 세포(reticular cell), 신경아교 세포(glial cell), 신경 세포(neural cell), 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 중 어느 하나인, 용도.
제 39항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합인, 용도.
제 40항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포인, 용도.
제 41항에 있어서,
상기 신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포인, 용도.
제 26항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 1 분 내지 약 1시간 동안 화합물과 접촉되는, 용도.
제 26항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안 화합물과 접촉되는, 용도.
제 26항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 약 1 주 내지 약 2 주인, 용도.
제 26항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 2 주인, 용도.
제 26항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 이식편의 이식 전 적어도 약 1 주 동안 면역 억제제 약물 요법을 받는, 용도.
제 26항 내지 제 47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척되는, 용도.
제 37항에 있어서, 상기 장기는 췌장인, 용도, 또는 제 40항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한, 용도.
제 39항에 있어서, 상기 단리된 세포는 신경감각 전구 세포인, 용도, 또는 제 42항에 있어서, 망막 퇴행성 질환을 치료하기 위한, 용도.
제 50항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 용도.
이를 필요로 하는 대상에서 이식 전, 상기 화합물과 접촉되는 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방에서 사용을 위한, 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물:

여기서:
N은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 은 독립적으로 비극성 곁사슬을 갖는 아미노산들을 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 52항에 있어서,
상기 이를 필요로 하는 대상은 상기 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는, 사용을 위한 화합물.
제 53항에 있어서,
상기 면역 억제제 약물 요법은 상기 이를 필요로 하는 대상에서 상기 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단되는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역억제 약물은 시롤리무스(sirolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 사이클로스포린(cyclosporine), 에베롤리무스(everolimus), 또는 그 조합들 중 하나인, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 54항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 살아있는 도너, 시체(cadaveric) 도너, 또는 그 조합들로부터 단리되는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용을 위한 화합물:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R²= R³= H 또는 CH₃ 이면,
그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 52항 내지 제 56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 사용을 위한 화합물:
제 52항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 사용을 위한 화합물.
제 59항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함하는, 사용을 위한 화합물.
제 61항에 있어서,
상기 장기 또는 상기 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손인, 사용을 위한 화합물.
제 62항에 있어서,
상기 조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막(cornea), 심장 판막, 피부 및 혈관인, 사용을 위한 화합물.
제 62항에 있어서,
상기 단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포(progenitor cell), 성체 줄기 세포들, 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell), 망상 세포(reticular cell), 신경아교 세포(glial cell), 신경 세포(neural cell), 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 중 어느 하나인, 사용을 위한 화합물.
제 64항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합인, 사용을 위한 화합물.
제 65항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포인, 사용을 위한 화합물.
제 66항에 있어서,
상기 신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포인, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 1 분 내지 약 1시간 동안 화합물과 접촉되는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안 화합물과 접촉되는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 약 1 주 내지 약 2 주인, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 2 주인, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 71항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 이식편의 이식 전 적어도 약 1 주 동안 면역 억제제 약물 요법을 받는, 사용을 위한 화합물.
제 52항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척되는, 사용을 위한 화합물.
제 52항에 있어서, 상기 장기는 췌장인, 사용을 위한 화합물, 또는 제 65항 내지 제 66항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한, 사용을 위한 화합물.
제 54항에 있어서, 상기 단리된 세포는 신경감각 전구 세포인, 사용을 위한 화합물, 또는 제 67항에 있어서, 망막 퇴행성 질환을 치료하기 위한, 사용을 위한 화합물.
제 75항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 사용을 위한 화합물.
상기 화합물과 접촉되는 상기 단리된 이식편의 면역 거부의 억제 또는 예방을 위하여, 이를 필요로 하는 대상에 이식 전 일반 화학식 I의 gem-디플루오르화된 C-글리코펩타이드 화합물, 또는 일반 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉되는 단리된 이식편:

여기서:
N은 1 및 5 사이의 정수이고,
R⁴= H, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
R⁵= OH, AA₁, 또는 AA₁-AA_2,
AA₁ 및 AA₂ 는 독립적으로 비극성 곁사슬을 가진 아미노산들을 나타내고
그리고
R¹, R², R³ 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂ 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R², R³ 는

여기서:
n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP' 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R³=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R¹= R³= H, CH₃, CH₂Ph, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,

만약 R²= R³= H, CH₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, 또는 CH(CH₃)CH₂CH₃이면
그러면 R¹=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-글리코사이드 기, 또는 CH₂-OGP 이고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert부틸디메틸실릴,
tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 47항에 있어서,
상기 이를 필요로 하는 대상은 상기 이식편의 면역 거부를 억제 또는 예방하기 위하여 면역 억제제 약물 요법을 받는, 단리된 이식편.
제 48항에 있어서,
상기 면역 억제제 약물 요법은 상기 이를 필요로 하는 대상에서 상기 이식편의 임플랜테이션에 충분한 시간 후 중단되는, 단리된 이식편.
제 77항 내지 제 79항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 면역억제 약물(immunosuppressant drug)은 시롤리무스, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 에베롤리무스 또는 그 조합들 중 하나인, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 80항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 인간 대상인, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 81항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 살아있는 도너, 시체 도너, 또는 그 조합들로부터 단리되는, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 82항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물인, 사용을 위한 화합물:

여기서: N은 1 및 5 사이의 정수이고,
그리고
R¹, R², R³ 은 독립적인 기들이고 여기서 R¹, R² 및 R³ 중 둘은 H, CH₃ 로부터 선택되고 그리고 나머지 R¹, R² 및 R³ 는

여기서　: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'' 또는 SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
그리고
만약 R¹= R²= H 또는 CH₃이면,
그러면 R³=

여기서 : n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는
C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R¹= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R²=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' = H, OR, N₃, NR'R'', SR''',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴,
Bn, 토실레이트, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ = OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 H 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이고,
만약 R²= R³= H 또는 CH₃이면,
그러면 R¹=

여기서: n은 3 및 4 사이의 정수이고,
Y, Y' 은 독립적인 기들이고
여기서 Y, Y' H, OR, N₃, NR'R'', 또는 SR' ' ',
여기서 R = H, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기,
R', R'' 독립적으로 = H, 알킬, 알릴, 벤질, 토실레이트 기, C(=O)-알킬, 또는 C(=O)-Bn,
R''' = H, 알킬, 또는 아세테이트 기,
R⁶ 는 H, CH₃, CH₂OH, 또는 CH₂-OGP 로부터 선택되고 여기서 GP 는 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 선택되는 보호 기이고,
R⁷ =OH, OGP', NH₂, N₃, NHGP', 또는 NGP'GP'' 여기서 GP' 및 GP'' 은 알킬, 벤질, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 또는 아세테이트 기로부터 독립적으로 선택되고,
R⁸ 은 수소 원자 또는 유리 또는 보호되는 알코올 작용기이다.
제 77항 내지 제 81항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물인, 사용을 위한 화합물:
제 77항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 0.01 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 사용을 위한 화합물.
제 85항에 있어서,
상기 단리된 이식편을 접촉시키는 것은 약 1 mg/ml 부터 약 5 mg/ml 까지의 상기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물과 하는, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 86항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 장기, 장기의 단편, 조직, 단리된 세포, 또는 그 조합들을 포함하는, 사용을 위한 화합물.
제 87항에 있어서,
상기 장기 또는 상기 장기의 단편은 간, 심장, 신장, 폐, 췌장, 장, 흉선, 자궁, 위, 고환, 페니스, 손인, 사용을 위한 화합물.
제 88항에 있어서,
상기 조직은 뼈, 골수, 힘줄, 각막(cornea), 심장 판막, 피부 및 혈관인, 사용을 위한 화합물.
제 88항에 있어서,
상기 단리된 세포는 단리된 췌장 세포, 및 단리된 췌장 선조 세포(progenitor cell), 성체 줄기 세포들, 신경감각 전구 세포(neurosensory precursor cell), 망상 세포(reticular cell), 신경아교 세포(glial cell), 신경 세포(neural cell), 심장 근육 세포(cardiac myocyte), 간세포(hepatocyte) 및 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell) 중 어느 하나인, 사용을 위한 화합물.
제 90항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 알파 세포, 단리된 베타 세포, 단리된 델타 세포, 단리된 감마 세포, 엡실론 세포, 또는 그 조합인, 사용을 위한 화합물.
제 91항에 있어서,
상기 단리된 췌장 세포는 단리된 베타 세포인, 사용을 위한 화합물.
제 92항에 있어서,
상기 신경감각 전구 세포는 광수용기 전구 세포인, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 1 분 내지 약 1시간 동안 화합물과 접촉되는, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 이식 전 약 12 시간 내지 약 24 시간 동안 화합물과 접촉되는, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 약 1 주 내지 약 2 주인, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 93항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 임플랜테이션에 충분한 시간은 적어도 약 2 주인, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 97항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상은 이식편의 이식 전 적어도 약 1 주 동안 면역 억제제 약물 요법을 받는, 사용을 위한 화합물.
제 77항 내지 제 98항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 단리된 이식편은 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제거하기 위하여 세척되는, 사용을 위한 화합물.
제 77항에 있어서, 상기 장기는 췌장인, 사용을 위한 화합물, 또는 제 91항 내지 제 92항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한, 사용을 위한 화합물.
제 79항에 있어서, 단리된 세포는 신경감각 전구 세포인, 사용을 위한 화합물, 또는 제 93항에 있어서, 망막 퇴행성 질환을 치료하기 위한, 사용을 위한 화합물.
제 101항에 있어서,
상기 망막 퇴행성 질환은 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration) (AMD), 색소성 망막염(retinitis pigmentosa) (RP), 망막 혈관염(retinal vasculitis) 또는 유육종증(sarcoidosis)인, 사용을 위한 화합물.