BRPI0619966A2 - controle de pressão intra-ocular usando agentes de modulação de alk5 - Google Patents

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Debra L Fleenor
Iok-Hou Pang
Allan R Shepard
Mark R Hellberg
Abbot F Clark
Peter G Klimko
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Abstract

CONTROLE DE PRESSãO INTRA-OCULAR USANDO AGENTES DE MODULAçãO DE ALK5. Uma composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glaucoma e controle de pressão intra-ocular compreendendo uma quantidade eficaz de um modulador seletivo de atividade de receptor de ALK5 é revelada. é também revelado um método de tratamento de glaucoma e controle da pressão intra-ocular compreendendo aplicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um modulador seletivo de atividade de receptor de ALK5 a um olho afetado de um paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CONTROLE DE PRESSÃO INTRA-OGULAR USANDO AGENTES DE MODULAÇÃO DE ALK5".
O presente pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. §119 para o Pedido de Patente Provisório U.S. Nq 60/751.130 depositado em 16 de dezembro de 2006, cujo conteúdo em sua totalidade é aqui incorporado a título de referência. Campo da Técnica da Invenção
A presente invenção refere-se em geral a tratamentos para glau- coma e mais especificamente a agentes que seletivamente modulam a ativi- dade da cinase 5 tipo receptor de activina (ALK5, ou receptor de TGF-β Tipo 1) deste modo diminuindo a pressão intra-ocular tal como aquela associada com glaucoma.
Antecedentes da Invenção
A doença do olho glaucoma é caracterizada por uma perda per- manente de função visual devido a dano irreversível do nervo óptico. Os vá- rios tipos morfologicamente ou funcionalmente distintos de glaucoma são tipicamente caracterizados por uma elevação indesejável de pressão intra- ocular (IOP), que é considerada estar causalmente relacionada com o curso patológico da doença. IOP continuamente elevada foi associada com a dete- rioração progressiva da retina e perda de função visual. Em alguns casos, hipertensão ocular, uma condição onde IOP é elevada, pode se apresentar sem perda aparente de função visual. No entanto, pacientes com hiperten- são ocular são considerados estar sob alto risco para eventualmente desen- volver a perda visual associada com glaucoma. Deste modo, diminuição da IOP pode ser um objetivo para o tratamento de pacientes com glaucoma e para pacientes com hipertensão ocular a fim de diminuir o potencial para, ou severidade de, retinopatia glaucomatosa. Infelizmente, muitos indivíduos não respondem bem quando tratados com terapias para glaucoma existentes.
Pacientes conhecidos como pacientes com normotensão ou glaucoma de baixa tensão têm IOP relativamente baixa, contudo apresentam perda de campo visual glaucomatosa. Esses pacientes podem se beneficiar de agentes que diminuem e controlam IOP, porque o glaucoma que é detec- tado precocemente e tratado imediatamente pode ter perda reduzida ou re- tardada de função visual. Agentes terapêuticos convencionais que provaram ser eficazes para a redução de IOP incluem ambos agentes que diminuem a produção de humor aquoso e agentes que aumentam a facilidade de fluxo de saída. Tais agentes são em geral administrados através de uma de duas vias; topicamente através de aplicação direta ao olho ou oralmente. No en- tanto, muitos desses agentes têm efeitos colaterais associados que podem torná-los indesejáveis como agentes terapêuticos oculares.
A família de fator-beta de crescimento transformante (TGF-β) de citocinas inclui proteínas multifuncionais que regulam a produção de uma ampla variedade de produtos de gene, e então controlam uma ampla varie- dade de processos celulares. Por exemplo, membros da família TGF-β estão envolvidos em inflamação, cicatrização de ferida, acúmulo de matriz extrace- lular, formação de osso, desenvolvimento de tecido, diferenciação celular e progressão de tumor, dentre outros. [Barnard e outros, Biochim. Biophys. Acta., 1990; Vol. 1032:79-87; Sporn e outros, J. Cell. Biol., 1992; Vol. 119:1017-1021; Yingling e outros, Nature Reviews, 2004; Vol. 3:1011-1022; Janssens e outros, Endocr. Rev., 2005; (epub ahead of print)]. Três isofor- mas de mamífero foram identificadas até agora: TGF-βΙ, TGF^2 e TGF^3, e essas isoformas são estruturalmente similares, apesar de serem codifica- das por genes diferentes. [Massague J., Annu. Ver. Cell. Biol., 1990; Vol. 6:597-641].
Em humor aquoso (AH) coletado de olhos humanos afetados por glaucoma de ângulo aberto primário (POAG), uma das formas mais comuns de glaucoma em pacientes Ocidentais, vários grupos relataram níveis signifi- cantemente mais altos, comparado com olhos normais, da isoforma TGF^2. [Tripathi e outros, Exp. Eye Res., 1994; Vol. 59:723-727; Inatani e outros, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2001; Vol. 239:109-113; Picht e ou- tros, Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 2001; Vol. 239:199-207; Ochiai e outros, Jpn. J. Ophthalmol., 2002; Vol. 46:249-253; Ozcan e outros, Int. Oph- thalmol., 2004; Vol. 25:19-22]. A isoforma TGF^2 é também relatada au- mentar produção de matriz extracelular (ECM). [Kottler e outros, Exp. Eye Res., 2005; Vol. 80:121-134]. Em POAG, uma secreção desproporcionada de ECM na região da rede trabecular (TM) do olho é acreditada dar maior resistência ao fluxo de saída de AH, resultando em IOP aumentada. [Rohen e outros, Grafe's Arch. Klin. Exp. Ophthalmol., 1972; Vol. 183:251-266; Lee e outros, Trans. Ophthalmol. Soe. UK., 1974: Vol. 94:430-449]. Uma ligação direta pode então existir entre níveis de TGF-32 elevados em AH e uma IOP elevada.
Breve Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se em parte a métodos de tratamen- to de glaucoma em pacientes humanos ou outros mamíferos. A presente invenção refere-se também a métodos de diminuição ou controle de IOP normal ou elevada em um paciente humano ou outros mamíferos.
Modalidades da invenção controlam IOP e tratam glaucoma a- través de modulação da atividade do receptor de ALK5. In vitro, TGF-32 age sobre ALK5 (receptor TGF-β Tipo 1) resultando em produção aumentada de proteínas de matriz extracelular (ECM) na rede trabecular (TM). É então pos- tulado que o aumento induzido por TGF-P2 em produção de ECM na TM resulte por fim em IOP aumentada in vivo. Sub-regulagem dos efeitos de resposta(s) mediada(s) por TGF-P2 então representa um meio potencial pa- ra diminuir e/ou controlar IOP e tratar glaucoma. Por exemplo, inibição de atividade de ALK5 seria esperada levar a uma redução em acúmulo de ECM mediado por TGF-32. Deste modo, se um composto que inibe ou de outro modo seletivamente modula o receptor de ALK5 é introduzido em tal siste- ma, os efeitos indesejáveis de TGF-P2 sobre IOP podem ser reduzidos ou melhorados.
Ainda, isoformas de TGF-β 1, 2 e 3 pertencem a uma família de citocinas que sinaliza através de receptores de serina/treonina cinase de transmembrana; outros membros desta superfamília incluem activinas, inibi- nas, proteínas morfogenéticas do osso, fatores de crescimento e diferencia- ção e substância de inibição Mulleriana. Os receptores para isoformas TGF- beta são agrupados em duas classes: Receptores de cinase Tipo 1 ou tipo activina (ALK5 ou ALK1) e Tipo II. Sinalização de TGF-β é realizada através de fosforilação de receptor Tipo Il de receptores Tipo I, por exemplo, ALK5, na presença de TGF-β. ALK5 ativada, por sua vez, fosforila as proteínas ci- tossólicas Smad2 e Smad3. Proteínas Smad2 e Smad3 fosforiladas então formam um complexo com outra proteína Smad, Smad4. O complexo de pro- teína Smad resultante subseqüentemente transloca para o núcleo e dirige transcrição de gene.
Conforme aqui usado, os termos "modulador de ALK5 seletivo" ou "modulador seletivo" então refere-se a um agente, outro que não proteí- nas Smad inibidoras (por exemplo, Smad6 e Smad7), que inibe ou a ativa- ção/fosforilação da própria ALK5 ou que inibe a habilidade de ALK5 em ati- var/fosforilar suas proteínas Smad alvo. Tal agente de preferência inibe re- ceptores de ALK5 a outros receptores tipo ALK, tal como ALK3, que modula a sinalização através de proteínas morfogenéticas do osso. Tal agente tam- bém de preferência inibe receptores de ALK5 conforme comparado com re- ceptores Tipo Il ou a outras cinases de sinalização tal como MAPK p38. Por exemplo, GW-6604 foi relatada potencialmente inibir a fosforilação de ALK5 (IC50 -0,14 μΜ), conforme comparado com fosforilação de receptores do Tipo Il de TGF-β e MAPL p38 (IC50's de 10 μΜ e 9,5 μΜ, respectivamente). Brit. J. Pharmacol., 2005; Vol. 145:166-177.
Certas modalidades da presente invenção compreendem com- posições ou métodos que incluem ou usam compostos capazes de modula- ção seletiva de atividade de receptor de ALK5 deste modo modulando pres- são intra-ocular no olho. Interação de citocinas, tal como TGF^2, ou outros compostos com o receptor de ALK5 pode resultar na produção de proteínas de matriz extracelular na rede trabecular, deste modo modulando pressão intra-ocular. Através da modulação da atividade do receptor de ALK5, com- postos objetos de acordo com certas modalidades da presente invenção são então úteis para diminuição e/o controle de IOP associada com glaucoma de tensão normal, hipertensão ocular e glaucoma, incluindo glaucoma de ângu- lo aberto primário em seres humanos e outros animais de sangue quente. Quando usados em tais aplicações, os compostos podem ser formulados em composições farmacêuticas adequadas para aplicação tópica ao olho.
Em ainda outra modalidade da presente invenção, um método in vivo avalia um modulador seletivo para atividade de receptor de ALK. Tal avaliação pode auxiliar na seleção de novos compostos para o tratamento de glaucoma e controle de IOP. O método compreende cultura de células da rede trabecular em um meio de crescimento apropriado. As células cultura- das são separadas em grupos de réplica e/ou experimental e/ou controle aos quais são adicionadas soluções controle ou soluções experimentais compre- endendo um modulador seletivo da atividade de ALK5. Níveis de proteínas relacionadas com matriz extracelular, tal como fibronectina, inibidor de ativa- ção de plasminogênio I (PAI-1), colágenos, fibrilina, vitronectina, laminina, trombospondina I, proteoglicanos ou integrinas, são então medidos em cada grupo de cultura celular. Os níveis de proteína de matriz extracelular podem então ser comparados entre grupos para determinar o efeito de soluções experimentais compreendendo um modulador seletivo sobre atividade de ALK5.
O breve sumário acima descreve amplamente as características e vantagens técnicas de certas modalidades da presente invenção. Caracte- rísticas e vantagens técnicas adicionais serão descritas na descrição deta- Ihada da invenção que segue. Novas características que são acreditadas ser características da invenção serão melhor compreendidas a partir da descri- ção detalhada da invenção quando consideradas em conexão com quais- quer figuras acompanhantes. No entanto, figuras providas aqui são pretendi- das ilustrar a invenção ou auxiliar no desenvolvimento de uma compreensão da invenção, e não pretendem ser definições do escopo da invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
Uma compreensão mais completa da presente invenção e das suas vantagens pode ser adquirida com referência à descrição que segue, tomada em conjunto com as figuras do desenho acompanhante onde núme- ros de referência iguais indicam características iguais e onde:
A FIGURA 1 é um gráfico de resultados mostrando os efeitos de TGF-32 infundida sobre a IOP de um segmento anterior humano perfundido comparado com controle;
A FIGURA 2 é um gráfico de resultados mostrando os efeitos de um inibidor de ALK5 sobre os níveis de fibronectina em um modelo de seg- mento anterior humano perfundido tratado com TGF-P2 comparado com controle;
A FIGURA 3 apresenta gráficos mostrando níveis medidos de fibronectina e PAI-1 em culturas de célula TM in vitro às quais várias concen- trações de um inibidor de ALK5 foram adicionadas; e
A FIGURA 4 apresenta gráficos mostrando níveis medidos de Ο- peptídeo tipo I pró-colágeno (PIP) em culturas de célula TM in vitro. Descrição Detalhada da Invenção
Certas modalidades da presente invenção compreendem com- postos, composições ou métodos que incluem ou usam compostos capazes de modulação seletiva de atividade de receptor de ALK5, deste modo modu- Iando a pressão intra-ocular no olho. Compostos representativos específicos que foram verificados possuir atividade de modulação de ALK5 são listados abaixo. Em modalidades preferidas, compostos para prática do método da presente invenção compreendem compostos 1 e 2, mostrados abaixo. Em ainda outras modalidades, um ou mais dos compostos que seguem podem ser usados: <formula>formula see original document page 8</formula>
Certos compostos mostrados acima podem ser referidos através de uma designação do fabricante. Esses incluem composto 1 (SB-431542),
composto 2 (LY-364947), composto 3 (LY-550410), composto 4 (LY- 580276), composto 5 (SB-504124), composto 12 (GW-6604), composto 13 (A-83-01), composto 14 (SB-525334) e composto 15 (SC-68376). Em adição aos compostos acima, ou em outras modalidades, um ou mais dos compos- tos que seguem listados nos Grupos I e Il abaixo podem ser usados: Grupo I:
4-(3-(6-metil piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-7-etóxi quinolina; 4-(3- piridin-2-il- 1 H-pirazol-4-il)-7-etoxiquinolina; 7-flúor-4-[3-(6-metil-piridin-2-il)- 1H- pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(6-bromopiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4- [3-(6-[n-buti!amino)piridin-2-il]-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(6- metilpiridin- 2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6-cloro-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H- pirazol- 4-il] -quinolina; 6-trifluormetil-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- quinolina; 7-metil-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-quinolina; 6- metóxi- 4-[3-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6-trifluormetóxi-4-[3-(6-metilpiridin- 2-il)-1 H- pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6-butóxi-4- (3-piridin-2-il- 1H-pirazol-4-il)-quinolina; 6-sec-butil-4-(3-piridin-2-il- 1H- pirazol-4-il)-quinolina; 5-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-4-(-4-fluorfenii)- 1H- pirazol; 4-(4-metoxifenil)-5-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol; 4-[5-metil-3- (6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(6- propilpiridin-2-il)-1 H- pirazol-4-il]-quinolina; 3-ciclopropil-5-piridin-2-il-4- quinolin-4-il-pirazol; 3-(3- trifluormetilfenil)-4-quinolin-4-il-pirazol; 1 - benzil-3-(2-piridil)-4-(4- quinolil)pirazol; 1-(4-fenilbutil)-3-(2-piridil)-4-(4- quinolil)pirazol; 2-(3-(2-piridil)- 4-(4-quinolil)pirazolil)etan-1-ol; metilsulfonato de 2-(3-(2-piridil)-4-(4- quinolil)pirazolil)etila; 4-[2-(3-(2-piridil)-3-(4-quinolil)-pirazolil)etil]morfolina; fenil[2-(3-(2-piridil)-4-(4-quinolil)-pirazolil)etil]amina; 4-(4-piridin-2-il-1 H- pirazol-3-il)-quinolina; e 4-(3- piridin-2-il- 1 H-pirazol-4-il)-quinolina.
Grupo II:
5-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzo [1,2,5] tiadi- azol; 5-[2-etil-5-(6-metilpiridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol; 6-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-[1,2,3]triazol-4-il]-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina; 2-[5- (2.3-diidrobenzofuran-5-il)-3H-[1,2 3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; 2-[5-(2,3-dii- drobenzo[1 -4]dioxin-6-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridiria; 1 -metil-6- [5-(6- metilpiridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-1 H-benzimidazol; 6-(2-etil-5-(6-metilpi- ridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-[1,2,4]triazol [1,5-a]piridina; 6-(2-metil-5-(6- metilpiridin-2-il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina; 2-[5-(4-Me- toxifenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; 2-[5-(3-flúor-4-mettioxifenil)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; e 2-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2H-[1,2,3] tria- zol-4-il]-6-metilpiridina.
A partir do conjunto de compostos descrito acima, o que segue pode ser obtido a partir de fontes comerciais: 1, comercialmente disponível da Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis, MO, 63178-9916; 2, comercialmente disponível da Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC, 29224-5067; e 15, comercialmente disponível da G. Scientific1 Inc., 6450 Lusk Blvd. Suite E102, San Diego1CA1 92121.
Os outros compostos podem ser sintetizados conforme descrito em referências-fonte como segue [formato: número(s) do composto, referên- cia de síntese]:
3 e 4, Sawyer e outros, Bioorganic and Medicinal Chemistry Let- ters, 2004; Vol. 14:3581-3584;
5 e 14, WO 2001/062756A1;
6, WO 2004/026871;
7, Gellibert e outros, Journal of Medicinal Chemistry, 2004; Vol. 47:4494-4506;
8, WO 2004/021989;
9, WO 2004/026307;
10, WO 2000/012497;
11, WO 2004/147574;
16, Kim e outros, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004; Vol. 12: 2013-2020;
12, WO 2002/066462;
13, Tojo e outros, Câncer Science, 2005; Vol. 96:791-800; 17-21, WO 2004/016606;
22, Publicação de Pedido de Patente U.S. N9 2004/116474;
23 e 24, Sawyer e outros., Journal of Medicinal Chemistry, 2003; Vol. 46:3953- 3956;
Compostos do Grupo I, WO 2004/026302; e
Compostos do Grupo II, Pub. de Pedido de Patente U.S. N9 US
2004/152738.
Os compostos representativos acima não pretendem de modo algum limitar o escopo da invenção. O escopo da invenção compreende quaisquer agentes que possam ser identificados como tendo a habilidade 30 em seletivamente regular, inibir ou modular a atividade da cinase do tipo re- ceptor de activina 5 (ALK5; ou receptor de TGF-β Tipo I).
A FIGURA 1 é um gráfico mostrando o efeito de TGF-P2 infundi- do sobre um modelo de segmento anterior humano perfundido. Todos os olhos de doadores usados neste modelo foram usados de acordo com as condições da Declaração de Helsinki para pesquisa envolvendo tecido hu- mano e foram usados dentro de 24 horas pós-morte. Quaisquer doadores eram conhecidos ter uma história de glaucoma ou outro distúrbio ocular.
Cultura de órgão de perfusão ocular humano foi realizada con- forme descrito na literatura disponível. [Tschumper e outros, Curr. Eye. Res., 1990; Vol. 9:363-369; Clark e outros, Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 1995; Vol. 36:478-489; Pang e outros, J. Glaucoma, 2000; Vol. 15 9:468-479; Pang e outros, Invest. Oftalmol. Vis. Sci., 2003; Vol. 44:3502-3510]. Resumidamen- te, segmentos anteriores foram dissecados e montados em câmaras de cul- tura Plexiglas de uso, então perfundidos com meio da Eagle modificado com da Dulbecco livre de soro. IOP foi monitorada a cada 5 segundos e tirada a média a cada hora. Tecido perfundido foi deixado equilibrar a 37Q C e CO2 a 5% até que uma IOP de linha de base fosse atingida, tipicamente 2-4 dias; tecidos com IOP instável foram descartados. Tecidos estáveis foram então perfundidos mais com meio contendo o(s) composto(s) de teste conforme indicado e mudanças em IOP foram registradas. Amostras de eluato foram coletadas diariamente para análise de ELISA de teor de fibronectina e PAI-1. Os tecidos foram fixados e avaliados quanto à viabilidade/morfologia através de microscopia de luz e eletrônica no término de cada estudo. Dados de te- cidos inaceitáveis foram excluídos dos resultados. Critérios para tecidos "i- naceitáveis" incluíam constatações tal como restos em excesso na região TM, desnudamento de feixes de TM1 perda de TM e/ou células do canal de Schlemm e quebras ou colapsos do canal de Schlemm.
Os resultados mostrados na FIGURA 1 indicam que um modelo de segmento anterior humano perfundido infundido com TGF-P2 a 5 ng/mL resultou em IOP elevada dentro de 24 horas quando comparado com um controle. IOP do modelo recebendo a infusão de TGF-p2 foi quase o dobro daquela do controle após 72 horas.
Conforme acima postulado, a introdução de compostos com ati- vidade de modulação de ALK5 seletiva reduz ou melhora os efeitos indese- jáveis de produção de ECM induzida por TGF-P2. Na FIGURA 2, resultados experimentais são apresentados mostrando níveis de fibronectina diminuí- dos em perfusatos de segmentos anteriores humanos tratados com TGF-P2 e composto 1, mostrados abaixo, comparado com um modelo controle per- fundido com apenas TGF-p2. O Composto 1 antagonizou completamente aumento mediado por TGF-P2 em teor de fibronectina do perfusato.
A FIGURA 3 mostra gráficos sumarizando resultados de um es- tudo usando células TM humanas culturadas. Geração e caracterização da linhagem de célula transformada com GTM-3 foram previamente descritas (Pang e outro, Curr. Eye Res., 1994; Vol. 13:51-63). Resumidamente, meio de crescimento de manutenção consistia em meio da Eagle modificado com da Dulbecco com Glutamax I (Gibco/BRL, Grand lsland, NY) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, UT) e 50 pg/mL de gentami- cina (Gibco/BRL). Para ensaio, culturas foram tripsinizadas e semeadas em placas de 24 cavidades (Corning Costar, Acton, MA) e deixadas crescer até que monocamadas atingissem aproximadamente 90% de confluência. Meio de cultura foi então substituído com 0,25 mL de meio livre de soro e antibió- tico contendo o(s) composto(s) de teste apropriado(s). As células foram in- cubadas 24 horas, a 5% de CO2 e 37Q C. Alíquotas de sobrenadantes de cultura foram então ensaiadas quanto ao teor de fibronectina e/ou PAI-1 a- través de ELISA.
Os resultados do estudo mostrados na FIGURA 3 revelam uma inibição dependente da dose de aumento mediado por TGF-P2 em teor de fibronectina e PAI-1 em sobrenadantes de culturas celulares de TM huma- nas através dos compostos de modulação de ALK5 1 e 2. <formula>formula see original document page 13</formula>
A Figura 4 mostra gráficos sumarizando níveis de C-peptídeo tipo I pró-colágeno (PIP) em culturas de célula de TM humanas. Para este experimento, células GTM-3 transformadas culturadas (Pang e outros, Curr. Eye Res., 1994; Vol; 13:51-63) foram cultivadas em um meio de crescimento consistindo em meio da Eagle modificado com da Dulbecco com Glutamax (Gibco/lnvitrogen, Grand Island1 NY) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, UT) e 50 pg/mL de gentamicina (Gibco/lnvitrogen). Para ensaio, culturas foram enzimaticamente dissociadas (TrypLE Express; Gibco/lnvitrogen), então semeadas em placas de 24 cavidades (Corning Costar, Acton, MA) e deixadas crescer até que monocamadas atingissem aproximadamente 90-95% de confluência. Meio de cultura foi então substitu- ído com 0,25 mL de meio livre de soro e antibiótico contendo o(s) compos- to^) de teste apropriado(s). As células foram incubadas a 24 horas, a 5% de CO2 e 37Q C. Alíquotas de sobrenadantes de cultura foram então ensaiadas usando um estojo ELISA para C-peptídeo Tipo I pró-colágeno (TaKaRa Bio, Shiga, Japão).
Colágenos são sintetizados como pró-colágenos, a maioria dos quais contém seqüências de peptídeo adicionais chamadas "propeptídeos". Propeptídeos estão localizados em ambas extremidades terminais N- e C- das moléculas. Esses propeptídeos servem para facilitar a formação da es- trutura helical tripla do colágeno dos pró-colágenos dentro do retículo endo- plasmático. As porções de propeptídeo são então clivadas das moléculas de colágeno de hélice tripla quando da secreção - então concentração de pro- peptídeo livre, tal como PlP, pode ser usada para correlacionar mudanças na quantidade de colágeno sendo sintetizado pelas células. Os resultados de ambas réplicas de estudo mostram que níveis de PIP são bastante ele- vados em culturas tratadas com TGF-32 comparado com veículo. No entan- to, quando culturas são tratadas com ambos TGF-32 e Composto 1 modula- dor de ALK5, esta elevação de PIP dependente de TGF-32 é eliminada. Deste modo, os resultados do estudo mostrados na FIGURA 4 demonstram inibição de aumentos mediados por TGF-P2 em níveis de PIP pelo composto de modulação de ALK5. Dado que os níveis de PIP são diretamente ligados à produção de colágeno, um modulador de ALK-5 tal como Composto 1 pa- rece diminuir a produção de colágeno, e então deve inibir a produção de pro- teína ECM geral na TM.
A Tabela 1, mostrada abaixo, sumariza os resultados de um es- tudo medindo o efeito de TGF-P2 sobre níveis de proteína relacionados com ECM (fibronectina, PAI-1) em células de TM culturadas de várias linhagens. O TGF-32 estava presente nas culturas em uma concentração de 5 ng/mL, e níveis de proteína (média ± s.e.m.) foram medidos após 24 horas. Os resul- tados da tabela indicam que TGF-P2 aumenta a produção de fibronectina e PAI-1 em uma variedade de culturas de célula de TM humana. TABELA 1: Efeito de TGF-p2 sobre Secreção de Célula de HTM de Fibro- nectina e PAI-1
<table>table see original document page 14</column></row><table> Em vista dos resultados sumarizados acima, uma conclusão apropria- da é que os níveis de IOP podem ser eficazmente controlados e glaucoma tratado com composições e métodos com composições e métodos compre- endendo e usando compostos com um efeito modulador sobre atividade de receptor de ALK5.
Compostos moduladores seletivos usados de acordo com certas modalidades da presente invenção podem ser incorporados em vários tipos de formulação oftálmicas para aplicação. Os compostos podem ser aplica- dos diretamente ao olho (por exemplo: gotas oculares tópicas ou ungüentos; dispositivos de liberação lenta no cul-de-sac ou implantados adjacentes à esclera ou dentro do olho; injeções perioculares, conjuntivais, subtenons, intracamerais, intravitreais ou intracanaliculares). Em certas modalidades, compostos podem ser aplicados sistemicamente (por exemplo: oralmente, injeções intravenosas, subcutâneas ou intramusculares; parenteralmente; aplicação dermal ou nasal) usando técnicas bem conhecidas por aqueles de habilidade comum na técnica. É ainda compreendido que os agentes da in- venção podem ser formulados em inserto intra-ocular ou dispositivos de im- plante.
Em modalidades preferidas, compostos moduladores seletivos de acordo com a presente invenção são incorporados a formulações oftálmi- cas tópicas para aplicação ao olho. Os compostos podem ser combinados com preservativos, tensoativos, aumentadores de viscosidade, aumentado- res de penetração, tampões, cloreto de sódio e/ou água oftalmologicamente aceitáveis para formar uma suspensão ou solução oftálmica estéril, aquosa. Formulações de solução oftálmica podem ser preparadas dissolvendo um composto em um tampão aquoso isotônico fisiologicamente aceitável. Ainda, a solução oftálmica pode incluir um tensoativo oftalmologicamente aceitável para auxiliar na dissolução do composto. A solução oftálmica pode também conter um agente para aumentar a viscosidade, tal como, hidroximetilcelulo- se, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirro- lidona, ou similar, para melhorar a retenção da formulação no saco conjunti- val. Agentes de gelação podem ser também usados, incluindo, mas não Iimi- tado a, gelano ou goma xantano.
A fim de preparar formulações de urigüento oftálmicas estéreis, um composto modulador seletivo é combinado com um preservativo em um veículo apropriado, tal como óleo mineral, Ianolina líquida ou petrolato bran- co. Formulações em gel oftálmicas estéreis podem ser preparadas suspen- dendo o composto em uma base hidrofílica preparada a partir da combina- ção de, por exemplo, carbopol-974, ou similar, de acordo com as formula- ções publicadas para preparações oftálmicas análogas; conservantes e a- gentes de tonicidade podem ser incorporados.
Em certas modalidades, compostos moduladores seletivos são de preferência formulados como suspensões ou soluções oftálmicas tópicas, com um pH de cerca de 4 a 8. Os compostos serão normalmente contidos nessas formulações em uma quantidade de 0,01 a 5 por cento em pe- so/volume ("% p/v"), mas de preferência em uma quantidade de 0,25 a 2% p/v. Um regime de dosagem típico vai compreender administração de 1 a 2 gotas dessas formulações à superfície do olho 1 a 4 vezes por dia, de acor- do com o critério de um clínico versado.
Os compostos moduladores seletivos podem ser também usa- dos em combinação com outros agentes para tratamento de glaucoma, tal como, mas não limitado a, β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, ini- bidores de anidrase carbônica, agonistas a2, mióticos e neuroprotetores.
Certas modalidades da presente invenção compreendem méto- dos in vitro de avaliação de moduladores seletivos de atividade de receptor de ALK5 para o tratamento de glaucoma e controle de IOP. Em geral, essas modalidades compreendem cultura de uma pluralidade de células de TM em um meio adequado. Células de TM podem ser culturadas em certas modali- dades de acordo com o procedimento de cultura de TM descrito na descri- ção para a Figura 3. Um modulador seletivo de atividade de ALK5 é adicio- nado a uma primeira população de células culturadas. Nessas modalidades, uma população de controle que não tem um modulador seletivo é também preparada. Então, os níveis de uma proteína de matriz extracelular, tal como fibronectina ou PAI-1, são medidos para cada população de cultura de célula na presença e na ausência de TGF-p2. Quaisquer proteínas de matriz extra- celular podem ser medidas em modalidades da presente invenção. Os níveis medidos em uma primeira população e em uma população controle são en- tão comparados. Tal comparação pode ser usada para avaliar moduladores seletivos para atividade de receptor de ALK5 e determinar se tais modulado- res seletivos serão úteis para tratamento de glaucoma e controle de IOP.
São mostrados abaixo vários exemplos de composições farma- cêuticas de acordo com as modalidades da presente invenção. Os exemplos que seguem são providos para ilustrar a utilidade da presente invenção, mas não devem ser considerados como implicando quaisquer limitações às rei- vindicações.
EXEMPLO 1
<table>table see original document page 17</column></row><table> EXEMPLO 3
<table>table see original document page 18</column></row><table>
EXEMPLO 4
<table>table see original document page 18</column></row><table>
A presente invenção e suas modalidades foram descritas em deta- lhes. No entanto, o escopo da presente invenção não pretende ser limitado às modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritos no relatório. Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas no material revelado sem se afastar do espírito e/ou características essenciais da pre- sente invenção. Deste modo, uma pessoa de habilidade comum na técnica vai prontamente compreender a partir da revelação que modificações, subs- tituições e/ou variações posteriores realizando substancialmente a mesma função ou atingindo substancialmente o mesmo resultado que as modalida- des descritas aqui podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades re- lacionadas da presente invenção. Deste modo, as reivindicações que se- guem pretendem compreender dentro de seu escopo modificações, substitu- ições e variações de processos, fabricações, composições de matéria, com- postos, meios, métodos e/ou etapas revelados aqui.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica oftálmica útil rio tratamento de glau- coma e controle de pressão intra-ocular compreendendo: uma quantidade eficaz de um modulador seletivo da atividade do receptor de ALK5.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o dito modulador seletivo é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 20</formula> -4-(3-(6-metil piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il)-7-etóxi quinolina; 4-(3-piridin-2-il- 1H- pirazol-4-il)-7-etoxiquinolina; 7-flúor-4-[3-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- quinolina; 4-[3-(6-bromopiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(6-[n-butila- mino)piridin-2-il]-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol- -4-il]-quinolina; 6-cloro-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6- trifluormetil-4-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-quinolina; 7-metil-4-[3-(6- metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6-metóxi-4-[3-1 H-pirazol-4-il]-qui- nolina; 6-trifluormetóxi-4-[3-(6- metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 4- [3-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 6-butóxi-4-(3-piridin-2-il-1 H-pirazol- -4-il)-quinolina; 6-sec-butil-4-(3-piridin-2-il-1 H-pirazol-4-il)-quinolina; 5-metil-3- (6-metilpiridin-2-il)-4-(-4-fluorfenil)-1 H-pirazol; 4-(4-metoxifenil)-5-metil-3 -(6- metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol; 4-[5-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- quinolina; 4-[3-(6-propilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-quinolina; 3-ciclopropil-5- piridin-2-il-4- quinolin-4-il-pirazol; 3-(3-trifluormetilfenil)-4-quinolin-4-il-pirazol; -1 -benzil-3-(2-piridil)-4-(4-quinolil)pirazol; 1 -(4-fenilbutil)-3-(2-piridil)-4-(4- qui- nolil)pirazol; 2-(3-(2-piridil)-4-(4-quinolil)pirazolil)etan-1-ol; metilssulfonato de -2-(3-(2- piridil)-4-(4-quinolil)pirazoiil)etila; 4-[2-(3-(2-piridil)-3-(4-quinolil)- pirazolil)etil]morfolina; fenil[2-(3-(2-piridil)-4-(4-quinolil)- pirazolil)etil] amina; -4-(4-piridin-2-il-1 H-pirazol-3-il)-quinolina; e 4-(3- piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)- quinolina; 5-[5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H- [1,2,3]triazol-4-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol; -5-[2-etil--5-(6-metilpiridin-2-il)-2H- [1 ^,Sltriazol^-ilj-benzotU.Sltiadiazol; 6- [5-(6-metilpiridin-2-il)-1 H- [1,2,3]triazol-4-il]-[1 ^,^triazoltl^-ajpindina; 2-[5- (2,3-diidrobenzofuran-5-il)- 3H-[1 )2J3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; 2-[5-(2,3- diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; 1 -metil-6-[5- (6-metilpiridin-2-il)-2H- [1,2,3]triazol-4-il]-1 H-benzimidazol; 6-(2-etil-5-(6- metilpiridin-2-il)-2H- [1,2,3]triazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina; 6-(2-metil- 5-(6-nietilpiridin-2- il)-2H-[1,2,3]triazol-4-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina; 2-[5-(4- Metoxifenil)- 2H-[1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; 2-[5-(3-flúor-4-metoxifenil)- 2H- [1,2,3]triazol-4-il]-6-metilpiridina; e 2-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-2H- [1,2,3 ]triazol-4-il] -6-metilpiridina.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do um sal farmaceuticamente aceitável do dito modulador seletivo.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do ainda um composto selecionado do grupo consistindo em: conservante oftalmologicamente aceitáveis, tensoativos, aumentadores de viscosidade, aumentadores de penetração, agentes de gelação, bases hidrofóbicas, veí- culos, tampões, cloreto de sódio e água.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden- do ainda um agente de tratamento de glaucoma.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, onde o dito a- gente de tratamento de glaucoma é selecionado do grupo consistindo em: β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores de ani- drase carbônica, agonistas a2, mióticos e neuroprotetores.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a dita composição compreende de a partir de cerca de 0,01 por cento em pe- so/volume a cerca de 5 por cento em peso/volume do dito composto.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a dita composição compreende de a partir de cerca de 0,25 por cento em pe- so/volume a cerca de 2 por cento em peso/volume do dito composto.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a dita composição compreende ainda um preservativo, agente de tonicidade, anti- oxidante, estabilizador, agente umectante, agente clarificante ou um agente de aumento de viscosidade.
10. Método in vitro de avaliação de um modulador seletivo de a- tividade do receptor de ALK5 para o tratamento de glaucoma e controle de pressão intra-ocular compreendendo: cultura de uma pluralidade de células de rede trabecular (TM) em um meio adequado; adição do dito modulador seletivo a uma primeira população das ditas células de TM; e comparação dos níveis medidos de uma proteína relacionada à matriz extracelular na dita primeira população e em uma população controle.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, onde a dita prote- ína relacionada com matriz extracelular é selecionada do grupo consistindo em: fibronectina, inibidor de ativação de plasminogênio (PAI-1), co- lágenos, fibrilina, vitronectina, laminina, trombospondina I, proteoglicanos e integrinas.
12. Método de tratamento de glaucoma e controle de pressão in- tra-ocular compreendendo: aplicação de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um modulador seletivo de ativi- dade de receptor de ALK5 a um olho afetado de um paciente.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, onde a dita apli- cação compreende: aplicação de uma composição como definida na reivindicação 2.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, onde a dita apli- cação compreende aplicação usando uma técnica selecionada do grupo consistindo em: injeção periocular, injeção conjuntival, injeção subtenon, in- jeção intracameral, injeção intravítrea, injeção intracanalicular, implante de dispositivo de aplicação no cul-de-sac, implante de dispositivo de aplicação adjacente à esclera, implante de dispositivo de aplicação dentro do olho, administração oral, administração intravenosa, administração subcutânea, administração intramuscular, administração parenteral, administração dermal e administração nasal.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, onde a dita com- posição farmacêutica compreende um preservativo, um agente de tonicida- de, antioxidante, estabilizador, agente umectante, agente clarificante ou um agente de aumento de viscosidade.
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