MXPA05002376A - Nuevos compuestos de pirazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf). - Google Patents

Nuevos compuestos de pirazol como inhibidores del factor de crecimiento transformante (tgf).

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MXPA05002376A
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Abstract

Se describen nuevos compuestos de pirazol, incluyendo sus derivados, intermedios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso medicinal. Los compuestos de al presente invencion son inhibidores potentes de la ruta se senalizacion del factor del crecimiento transformable ("TGF)-¦. Son la utilidad en el tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados con TGF incluyendo, por ejemplo cancer y enfermedades fibroticas.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE PIRAZOL COMO INHIBIDORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE (TGF) La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirazol, incluyendo sus derivados, a los intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso medicinal. Los compuestos de la presente Invención son inhibidores potentes de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("TGF")- . Son de utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con TGF-ß incluyendo, por ejemplo, cáncer y enfermedades fibróticas. TGF-ß activa tanto la cascada de señalización antiproliferativa como la promotora de tumores. Se han identificado tres isoformas de TGF-ß en mamíferos (TGF-ß?, -ß??, -ß??). La producción de TGF-ß promueve la progresión tumoral mientras que su bloqueo promueve la actividad antitumoral. El bloqueo de TGF-ß potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e inhibe la metástasis. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de compuestos que inhiben la ruta de señalización de TGF-ß. La presente invención, como se describe a continuación, da respuesta a tal necesidad. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo compuesto que contiene un anillo de pirazol núcleo al menos con un resto 2-piridilo sustituido o no sustituido y al menos un resto R1, como se describe en la presente memoria, y todas sus sales, profármacos, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. En un compuesto de la invención, el resto 2-piridilo sustituido o no sustituido y resto R1 puede estar en una posición 1 ,2-, 1 ,3- o 1 ,4- alrededor del anillo de pirazol núcleo; preferiblemente, en una posición 1 ,2- u orto. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (la): y todas sus sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, donde R1, R3, R6 y s son cada una como se describe más abajo, con la condición de que R1 contiene al menos un heteroátomo. En la fórmula (la), como se describe anteriormente: R1 es un anillo saturado o insaturado o aromático mono-, bi-, o policíciclo C3-C20 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S, en el que R1 además puede estar opcionalmente sustituido independientemente al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por: carbonilo, halo, haloalquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, perhaloalcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alqueniío C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, oxo, mercapto, alquitio C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo C5-C10, o heteroarilo C5-C10, ariloxi C5-C10, o heteroariloxi C5-C10, (ar C5-Cio)alquilo C1-C6 o (heteroar C5-Cio)alquilo Ci-C6, (ar C5-Ci0)alcoxi C1-C6 o (heteroar C5-Cio)alcoxi C1-C6, HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, aminoalquilo C1-C6, (alquil Ci-C6)aminoalquilo C1-C6, di(alquil C1-Cejaminoalquilo Ci-C6, (heterociclil C5-Ci0)alquil Ci-C6, (alquil Ci-C6) y di(alquil CrC6)amino, ciano, nitro, carbamoilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi C1-Csjcarbonilo, (alquil Ci-C6)aminocarbonilo, di(alquil Ci-Cejaminocarbonilo, (aril C5-Cio)carbonilo, (aril C5-Cio)oxicarbonilo, (alquil CrC6)sulfonilo, y (aril C5-Cio)sulfonilo; preferiblemente, cada R1 puede estar sustituido además de forma independiente con cero a dos restos seleccionados independientemente del grupo constituido, pero sin limitación, por haloalquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, perhalolacoxi (Ci-Ce), alquilo (Ci-Ce), alcoxi (Ci-C6), (ar C5-Cio)alcoxi C1-C6 o (heteroar C5-Cio)alcox¡ C1-C6, amino, aminoalquilo C1-C6, (alquil C1-C6)aminoalquilo C1-C6, di(alquil CrC6)aminoalquilo C1-C6, y (heterociclil C5-Cio)alquilo Ci-Ce; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo C5-C10, heterociclo C5-C10, cicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, perhaloalcoxi C1-C6, fenoxi, (heteroaril C5-Cio)-0-, (heterociclo C5-Cio)-0-, (cicloalquil C3-Cio)-0-, (alquil CrC6)-S-, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil Ci-C6)-NH-S02-, -02N, -NC, amino, -Ph(CH2)i-6HN, -(alquil CrC6)-HN, (alquil Ci-C6)amino, [(alquil Ci-C6)]2-amino, (alquil Ci-C6)-S02-NH-, amino-(C=0), -amino-02S, (alquil Ci-C6)-(C=0)-NH-, (alquil Ci-Ce)-(C=0)-[(alquil CrC6)-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-N]-, (alquil CrC6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-(C=O)-, (cicloalquil Ci-C6)-(C=0)-, HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, [(alquil CrC6)]2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-NH-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-Ci0)-NH-(C=O)- y (alquil Ci-C6)-(C=0)-0-, preferiblemente, R3 es hidrógeno o alquilo CrC6; más preferiblemente, R3 es hidrógeno o metilo; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R3 está opcionalmente sustituido al menos con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo C-i-C6, alcoxi Ci-C6, haloalquilo CrC6, halo, H2N, Ph(CH2)i-6-HN, y (alquil Ci-C6)-HN; s es un número entero de uno a cinco; preferiblemente, uno a dos; más preferiblmente uno; R4 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, perhaloalquilo C-1-C6, fenilo, heteroarilo C5-C10, heterociclo C5-C10, cicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi C1-C6, perhaloalcoxi C1-C6, fenoxi, (heteroaril Cs-Cio)-0-, (heterociclo C5-Cio)-0-, (cicloalquil C3-Cio)-0-, (alquil Ci-C6)-S, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil Ci-C6)-NH-S02-,-02N, -NC, amino, - Ph(CH2)i-eNH, -alquil-NH, (alquil Ci-C6)amino, [(alquil Ci-C6)]2-amino, (alquil Ci-C6)-S02-NH, amino-(C=0), amino-S02-, (alquil C1- Ce)-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-(alquil Ci-C6)-N]-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-(C=O)-, (heterociclo C5-C10)-(C=O)-, cicioalquil-(C=0)-, HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, (alquil Ci-C6)2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (heterociclo C5-Cio)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-NH-(C=0)- y (alquil Ci-C6)-(C=0)-0-; preferiblemente, R4 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, amino, (alquil Ci-C6)amino, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, o (cicloalquil C3-Ci0)-(C=O)-; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, y amino de R4 está opcionalmente sustituido de forma independiente al menos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6, haloalquilo Ci-C6, halo, H2N, Ph(CH2)i-6-NH, y (alquil d-CeJ-NH; y R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, heteroarilo C5-Cio,- heterociclo Cedo, cicloalquilo C3-C10, (alquil Ci-C6HS02)-, fenil-(S02)-, H2N(S02)-, (alquil Ci-C6)-NH-(S02)-, (alquil Ci-C6)2N-(S02)-, fenil-NH-(S02)-, (fenil)2N-(S02)-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-O-(C=O)-, (cicloalquil C3-Cio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (heterociclo C5-Cio)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-Ci0)-NH-(C=O)-, (alquil Ci-C6)2N-(C=0)-, (fenil)2N-(C=0)-, fenil-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-[(alquil Ci- C6)-N]-(C=0)-, (heterociclo C5-C10)-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, y (cicloalquil C3-Cio)-[(alquil preferiblemente, R6 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o cicloalquilo C3-C10; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R6 está opcionalmente sustituido al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, heterociclo C5-C10, heteroarilo C5-C10, (alquil Ci-C6)-S02-, formilo, -NC, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-0-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-O-(C=O)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-C10)-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=0)-, (heterociclo C5-C 0)-NH-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (alquil Ci-C6)2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, hidroxi, alcoxi C1-C6, perhaloalcoxi Ci-C6, (cicloalquil C3-Cio)-0-, fenoxi, (heterociclo C5-Cio)-0-, (heteroaril C5-Cio)-0-, (alquil C1-C6)-(C=0)-0-, (cicloaquil C3-Ci0)-(C=O)-O-, fenil-(C=0)-0-, (heterociclo C5-C10)-(C=0)-0-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-0-, -02N; amino, (alquil Ci-C6)amino, (alquil CrC6)2-amino, formamidilo, (alquil Ci-C6)-(C=0)-NH-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-NH-, (heterociclo C5-Ci0)-(C=O)-NH-, (heteroaril C5-Ci0)-(C=O)-NH-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-[(alqu¡l Ci-C6)-N]-, fenil-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-N]-, (alquil Ci-C6)-S02NH-, (cicloalquil C3-Cio)-S02NH-, fen¡l-S02NH-(heterociclo C5-Ci0)-SO2NH- y (heteroaril C5-Ci0)-SO2NH-; preferiblemente R6 está sustituido con cero a dos grupos seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo Ci-Ce y cicloalquilo C3-C10; en el que el resto fenilo o heteroarilo de un sustituyente R6 está opcionalmente sustituido además al menos con un radical seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, perfluoroalquilo C1-C6 y perfluoroalcoxi C1-C6; con la condición de que R1 contiene al menos un heteroátomo. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es: donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), como describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde 2a es como se describe en la presente memoria.
En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R2a es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R de fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R2a es como se describe en la presente memoria. Cada uno de los R anteriores puede estar sustituido además al menos con un grupo R2a, como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde F?2a es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la inv R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es R \^ N — N donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (la), se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, es donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, es donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R2 es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R es como se describe en la presente memoria. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, es En otra realización de la invención, R de fórmula (la), como se describe anteriormente, es donde R2a es como se describe en la presente memoria y donde no es de aplicación el lenguaje de las disposiciones. En otra realización de la invención, R1 de fórmula (la), como se describe anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: y donde no es de aplicación el lenguaje de las disposiciones. En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), como se describe anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: y donde no es de aplicación el lenguaje de las disposiciones.
En otra realización de la invención, R1 de la fórmula (la), se describe anteriormente, se selecciona del grupo constituido por: donde F¾a es como se describe en la presente memoria y donde no es de aplicación el lenguaje de las disposiciones. La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un procedimiento de preparación de un compuesto de la invención. La invención todavía proporciona además un procedimiento para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al menos de un compuesto de la invención al animal o humano que sufre el estado de enfermedad relacionado con TGF. La invención proporciona todavía además el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o humano. DEFINICIONES Como se usa en la presente memoria, el artículo "uno" o "una" se refiere tanto a la forma singular como plural del objeto al que se refiere. Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en la presente memoria (por ejemplo, alcoxi) se refieren a hidrocarburos lineales o ramificados saturados (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /sopropilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, ferc-butilo). Como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo). Como se usa en la presente memoria, el término "halógeno" o "halo" se refiere o incluye flúor, cloro, bromo o yodo o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo sustituido con halo" o. "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se describe anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, como se describe anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, y 2,2,2-tricloroetilo. Como se usa en la presente memoria, el término "perhaloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se describe anteriormente, en el que cada hidrógeno del grupo alquilo se reemplaza por un "halógeno" o "halo", como se describe anteriormente. Como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), ¡so-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, y 2-butenilo. Como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple incluyendo, pero sin limitación, etinilo, propinilo, y butinilo. Como se usa en la presente memoria, el término "carbonilo" se refiere a un resto >C=0. Alcoxicarbonilamino (es decir alcoxi(C=0)-NH-) se refiere a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo se define también de forma equivalente en la presente memoria como (C=0). Como se usa en la presente memoria, el término "fenil[(alquil)-N]- (C=0)-" se refiere a un grupo amida disustituido en ?,?' de fórmula fenilo alquilo Como se usa en la presente memoria, el término "arilo" ser refiere a un radical aromático tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. Como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Por ejemplo, los grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, pirazolilo (por ejemplo 1,2,3-pirazolilo, 1,2,4-pirazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, e indolilo. Como se usa en la presente memoria, el término "heterocíclico" se refiere a un grupo saturado o insaturado mono-, bi-, o policíciclo C3-C20 que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrotiazinilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetrahidrodiazinilo, oxazinilo, oxcitiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quincuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzocazinilo, y similares. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos saturados o insaturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3- tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazol¡d¡n-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, t¡omorfolin-1-¡lo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-iIo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrod¡azin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, y 1,2,5-oxatiazin-4-ilo. Como se usa en la presente memoria, el término "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales derivadas de aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bericenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Como se usa en la presente memoria, el término "sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, tales como sales de cationes de metales alcalinos (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metales alcalino férreos (por ejemplo calcio y magnesio), amonio o amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y los alcanolamonio inferiores y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria, el término "sustituyente adecuado", "sustituyente" o "sustituido" se refiere a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un resto que no niega la actividad inhibidora y/o terapéutica de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden ser seleccionados rutinariamente por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, carbonilo, halo, haloalquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, oxo, mercapto, alquiltio, alcoxi, arilo o heteroarilo, ariloxi o heteroariloxi, aralquilo o heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi, HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, alquil- y dialquilamino, ciano, nitro, carbamoilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo y similares. Los expertos en la técnica apreciarán que muchos sustituyentes pueden sustituirse con sustituyentes adicionales. Como se usa en la presente memoria, el término "estado de enfermedad relacionados con TGF" se refiere a cualquier estado de enfermedad mediado por la producción de TGF-ß Como se usa en la presente memoria, el término "Ph" se refiere a fenilo. Como se usa en la presente memoria, el término "un anillo saturado o insaturado o aromático mono-, bi-, o policíciclo C3-C20 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo" se refiere, pero sin limitación, a donde R se selecciona independientemente del grupo constituido por: alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo Cs-Cw, (alquil Ci-C6)arilo, amino, carbonilo, carboxilo, ácido C2-C3, éster C1-C6, heteroarilo C5-C10, heterociclilo C5-C10, alcoxi Ci-C6, nitro, halo, hidroxilo, (alcoxi Ci-C6)éster C1-C6, y aquellos grupos descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos n° 10/094.717, 10/094.760, y 10/1 15.952, cada una de las cuales se incorpora a la presente memoria como referencia; y donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, amino, ácido, éster, heteroarilo, heterociclilo, y alcoxi de R2a está sustituido adicionalmente al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-Ce, perhaloalquilo Ci-C6, fenilo, (cicloalquilo C3-C10), heteroarilo C5-C10, heterociclo C5-C10, formilo, -NC, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, (alquil Ci-Ce)2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil d-C6)-N]-(C=0)-, -O2N, amino, (alquil Ci-C6)amino, (alquil Ci-C6)2-amino, (alquil Ci-C6)-(C=0)-NH-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-[(alqu¡l Ci-C6)-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil)-N]-, H2N-(C=0)-NH-, (alquil CrC6)-HN-(C=0)-NH- (alquil Ci-C6)2N-(C=0)-NH-, (alquil CrC6)-N]-, (alquil d-C6)2N-(C=OH(alquil Ci-C6)-N]-, fenil-HN-(C=0)-NH-, (fenil)2N-(C=0)-NH-, fenil-HN-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-Nl-, (fen¡l)2N-(C=0)-[(alqu¡l Ci-C3)-N]-, (alquil CrC6)-0-(C=0)-NH-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-[(alquil CrC6)-N]-, fenil-0-(C=0)-NH-, fenil-0-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-N]-, (alquil Ci-C8)-S02NH-, fenil-S02NH-, (alquil Ci-C6)-S02-, fenil-SCV, hidroxi, alcoxi C1-C6 , perhaloalcoxi Ci-C6, fenoxi, (alquil Ci-C6)-(C=0)-0-, (éster Ci-C6)-(alquil Ci-C6)-0-, fenil-(C=0)-0-, H2N-(C=0)-0-, (alquil Ci-C6)-HN-(C=0)-0-, (alquil Ci-C6)2N-(C=0)-0-, fenil-HN-(C=0)-0-, y (fenil)2N-(C=0)-0-. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Puede prepararse un compuesto de la invención mediante procedimientos análogos a los descritos en las solicitudes de patentes de Estados Unidos n° 10/094.717, 10/094.760, y 10/115.952, y el documento WO 02/40476. A no ser que se indique lo contrario, R , R3, R6, R2 y s en los esquemas de reacción y en la exposición a continuación son los definidos anteriormente.
Esquema 1 El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula la. En referencia al Esquema 1 , se preparó un compuesto de fórmula III a partir de aldehidos de fórmula II mediante tratamiento primero con una amina aromática, tal como anilina, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, o tetrahidrofurano, preferiblemente acetato de isopropilo. La mezcla de reacción resultante se calienta a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 60°C, y después se trata lentamente con éster difenílico de ácido fosforoso. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se preparó un compuesto de fórmula II de acuerdo con la Preparación E, descrita más adelante. Se preparó un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula III mediante reacción con un aldehido de fórmula IV en presencia de una base, tal como íerc-butóxido potásico, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados , incluyen acetato de etilo, acetato de isopropilo, o tetrahidrofurano, preferiblemente una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de isopropilo. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción resultante se trató después con ácido, tal como ácido clorhídrico, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Se preparó un compuesto de fórmula la a partir de un compuesto de fórmula V mediante tratamiento con un exceso de dimetileformamida dimatilacetal, DMF-DMA, y calentando puro a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 80°C, durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. Después de la eliminación del dimetileformamida dimatilacetal en exceso, se añadió una hidracina apropiada, tal como H2NNHR6, en un disolvente polar. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen metanol y etanol. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. De forma alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula Va a partir de un compuesto de fórmula V mediante reacción con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de -78°C seguido de la adición de un éster simple de ácido carboxílico activado (R4C02H) tal como cloruro de ácido o imidazol de ácido. Después se forma un compuesto de fórmula la mediante la adición de una hidracina apropiada, tal como H2NNHR6. De forma alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula la mediante tratamiento de V con una base tal como hidruro sódico en un disolvente tal como piridina seguido de la adición de tioisocianato, SCNR4. Después se forma un compuesto de fórmula la mediante la adicción de una hidracina apropiada, tal como H2NNHR6. De forma alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula la de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO Esquema 2 V El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V, que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula la en el Esquema 1. En referencial al Esquema 2, se preparó un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula VI mediante tratamiento con una base, tal como butillitio, a una temperatura de aproximadamente -60°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 90 minutos, seguido de la adición lenta de amida de piridilo de fórmula VII, que está disponible en el mercado o se prepara de acuerdo con procedimientos análogos a los de la Preparación C, como se describe a continuación, donde R1 se sustituye por disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente aproximadamente -20°C, durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. De forma alternativa, el compuesto de fórmula V puede prepararse de acuerdo con los procedimientos de Davies, I. W.; Marcoux, J. F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. - W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J:; J. Ora. Chem.. Vol. 65, pág. 8415-8420 (2000). Esquema 3 ») El Esquema 3 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula la en los que R1 es En referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula IX se prepararon a partir de compuestos de fórmula VIII de acuerdo con el procedimiento para la conversión del compuesto XII al compuesto IV descrito en la preparación A, como se describe más adelante. Los compuestos de fórmula VIII se prepararon de acuerdo con la Preparación D, descrita a continuación. En el Esquema 3, puede prepararse el compuesto de fórmula la a partir del compuesto IX de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1. Esquema 4 El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V, que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula la en el Esquema 1. En referencia al Esquema 4, se preparó, un compuesto de fórmula V a partir de un compuesto de fórmula X, que está disponible en el mercado o se prepara de acuerdo con la Preparación B, como se describe a continuación, mediante reacción con un compuesto de fórmula R -CI, en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio II, una base (por ejemplo, íerc-butóxido potásico, y A PHOS® (es decir, 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, disponible en el mercado de Strem Chemicals, Newburyport, MA)) en un disolvente polar aprótico tal como tetrahidrofurano. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 75°C, durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24horas, preferiblemente aproximadamente 18 horas. PREPARACIÓN A XI XII IV La preparación A se refiere a la preparación de compuestos de fórmula IV, que son intermedios de utilidad en la preparación de compuestos de fórmula la. En la Preparación A, R es un alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación A, se prepararon compuestos de fórmula XII a partir de un compuesto de fórmula XI, en el que X es un cloruro o bromuro, mediante una reacción de alcoxicarbonilación. Las condiciones adecuadas incluyen intercambio de butillitio por metal-halógeno en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de cloroformiato de etilo a una temperatura de aproximadamente 0°C, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,4 horas a aproximadamente 50°C. Un compuesto de fórmula XI está disponible en el mercado. El compuesto de fórmula IV se preparó a partir de un compuesto de fórmula XII mediante un procedimiento de dos etapas. Primero se trató el compuesto de fórmula XII con un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, y borano en tetrahidrofurano. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen, metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dietílico, y dioxano. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 65°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. El alcohol primario resultante se oxidó después al aldehido correspondiente de fórmula IV mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-D SO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen cloroformo, tetrahidrofurano, o diclorometano. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 22°C, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
PREPARACIÓN B La Preparación B se refiere a la preparación de compuestos de fórmula X, que son intermedios de utilidad en la preparación de compuestos de fórmula la. En referencia a la Preparación B, se preparó un compuesto de fórmula XIII a partir de un compuesto de fórmula II mediante reacción con bromuro de magnesio metílico en un disolvente polar tal como una mezcla de tetrahidrofurano y tolueno. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente aproximadamente -60°C, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora, preferiblemente aproximadamente 40 minutos a una temperatura de aproximadamente -10°C. El compuesto de fórmula II se preparó de acuerdo con la Preparación E, descrita a continuación. El compuesto de fórmula X se preparó a partir de un compuesto de fórmula XIII mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como N-óxido de N-metilmorfolina/TPAP, reactivo de Dess-Martin, PCC o cloruro de oxalilo-DMSO, preferiblemente cloruro de oxalilo-DMSO. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen cloroformo, tetrahidrofurano, o diclorometano. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 22°C, durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. PREPARACIÓN C XIV XV VII La Preparación C se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VII, que son intermedios de utilidad en la preparación de compuestos de fórmula la. En la Preparación C, R es uh grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación C, los compuestos de fórmula XV se prepararon a partir de un compuesto de fórmula XIV, que puede prepararse de acuerdo con un procedimiento descrito en la Preparación A o están disponibles en el mercado, mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de litio, en un disolvente prótico. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluían metanol, etanol, y agua. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. El compuesto de fórmula VII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XV mediante reacción con un agente activador adecuado y un compuesto de fórmula y una base. Los agentes activadores adecuados incluían cloruro de tionilo, carbonildiimidazol, EDCI y DCC, preferiblemente cloruro de oxalilo. Las bases adecuadas incluían trietilamina, base de Huning, o DBU, preferiblemente trietilamina. Los disolventes adecuados para la reacción mencionada incluyen cloruro de metileno, ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, y una mezcla de las mismas, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción mencionada se realizó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, preferiblemente aproximadamente 22°C (temperatura ambiente), durante un periodo de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. PREPARACIÓN D La Preparación D se refiere a la preparación de compuestos de fórmula VIII, que es un intermedio de utilidad en la preparación de compuestos de fórmula (la), donde R En la Preparación D, R es alquilo Ci-Ce. El compuesto de fórmula VIII se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVI mediante tratamiento con un haluro de alquilo, tal como yoduro de metilo, en presencia de una base tal como hidruro sódico, en un disolvente aprótico polar tal como ?,?'-dimetilformamida. Los compuestos de fórmula XVI están disponibles en el mercado. PREPARACIÓN E La Preparación E se refiere a la preparación de compuestos de fórmula II,. que son intermedios de utilidad en la preparación de compuestos de fórmula (la). En la Preparación E, R es un grupo alquilo simple tal como metilo o etilo. En referencia a la Preparación E, los compuestos de fórmula XVIII se prepararon a partir de heteroarilhaluros de fórmula XVII, en los que X es un cloruro o bromuro, de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del compuesto XII a partir del compuesto XI en la Preparación A. El compuesto de fórmula II se preparó a partir de un compuesto de fórmula XVIII de acuerdo con el proceso de dos etapas descrito para la preparación del compuesto IV a partir del compuesto XII en la Preparación A.
PREPARACIÓN F La Preparación F se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XXII que son intermedios en la preparación de compuestos de fórmula (la). En referencia a la Preparación F, se prepararon compuestos de fórmula XXII a partir de compuestos de fórmula XXI mediante una reacción de formilación. Las condiciones adecuadas para la formilación incluyen intercambio de cloruro de isopropilmagnesio por halógeno metálico en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 30 minutos, seguido de la adición de ?,?-dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente 0°C, seguido de un periodo de tiempo de aproximadamente 2,5 horas a una temperatura de aproximadamente 50°C. Los compuestos de fórmula XX se prepararon como se describe en la bibliografía (Moran, D. B.; Morton, G. O.; Albright, J. D., J. Heterocvcl. Chem.. Vol. 23, pág. 1071-1077 (1986)) o a partir de compuestos de fórmula XIX en los que L y L', que pueden ser iguales o diferentes, son cloruro, bromuro o yoduro, mediante reacción con hidracina. Se preparó un compuesto de fórmula XXI a partir de un compuesto de fórmula XX mediante condensación de un compuesto XX con un reactivo de ciclación tal como cloruro de ácido, anhídrido de ácido, ortoacetano de trialquilo u ortoformiato de trialquilo. Los compuestos de fórmula XIX están disponibles en el mercado. Todas las sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos de un compuesto de la invención están comprendidos también en la invención. Un compuesto de la invención que es de naturaleza básica es capaz de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales y humanos, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir ésta última de nuevo al compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y subsiguientemente convertir la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, metanol o etanol. Tras cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Un compuesto de la invención que es de naturaleza ácida, por ejemplo, contiene un resto COOH o tetrazol, es capaz de formar de sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales y humanos, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la invención de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir ésta última de nuevo al compuesto de ácido libre mediante tratamiento con un reactivo ácido, y subsiguientemente convertir el ácido libre a una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales pueden prepararse mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la invención descritos en la presente memoria. Estas sales básicas no tóxicas incluyen sales derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, pueden prepararse también mezclando soluciones de alcandés inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad del mismo modo que anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que se completa la reacción y rendimientos de producto máximos. Los compuestos marcados isotópicamente están incluidos también en la presente invención. Como se usa en la presente memoria, un "compuesto marcado isotópicamente" se refiere a un compuesto de la invención que incluye sus sales y profármacos farmacéuticos, cada uno como se describe en la presente memoria, en el que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170) 31 P ( 32p( 35Sj 18^ y 36Q^ respectivamente. Mediante el mareaje isotópico de un compuesto de la presente invención, los compuestos pueden ser de utilidad en ensayos de distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Los compuestos tritiados (3H) y marcados con carbono 14 (14C) se prefieren particularmente por la facilidad de su preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, semividas in vivo aumentadas o necesidades de dosificación reducidas y, por lo tanto, pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente, incluyendo sus sales farmacéuticas, y profármacos pueden prepararse por cualesquiera medios conocidos en la técnica. Se contemplan en la presente invención los estereoisómeros (por ejemplo isómeros cis y trans) y los isómeros ópticos de un compuesto de la invención (por ejemplo enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoisoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos, sales, profármacos, tautómeros, hidratos y solvatos de la presente invención pueden existir en diversas formas tautómeras, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y sus mezclas. Todas tales formas tautómeras están incluidas en el alcance de la presente invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautómero en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Aunque puede describirse un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos. La presente invención incluye también los atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros se refieren a compuestos de la invención que pueden separarse en isómeros con rotación restringida.
Puede usarse un compuesto de la invención, como se describe anteriormente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o humano. Un compuesto de la invención es un inhibidor potente de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante ("?T?)-ß y es por lo tanto de uso terapéutico. En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con TGF en un animal o humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva al menos de un compuesto de la invención ai animal o humano que padece el estado de enfermedad relacionado con TGF. Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la invención necesaria para inhibir la ruta de señalización de TGF-ß. Como entenderán los expertos en la técnica, una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará de paciente a paciente y se determinará caso a caso. Los factores a considerar incluyen, pero sin limitación, el paciente en tratamiento, peso, salud, compuesto administrado, etc. Hay numerosos estados de enfermedad que pueden tratarse mediante la inhibición de la ruta de señalización de TGF-ß. Tales estados de enfermedad incluyen, pero sin limitación, todos los tipos de cáncer (por ejemplo, pulmón mama, colon, próstata, ovario, pancreático, melanoma, todas los cánceres hematológicos, etc.) así como todos los tipos de enfermedades fibróticas (por ejemplo glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia y reestenosis arteriales, esclerodermia, y cicatrización dérmica). La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier vehículo conocido en la técnica, incluyendo los descritos, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro editores, 1985). Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse por medios conocidos en la técnica incluyendo, por ejemplo, la mezcla al menos de un compuesto de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Puede usarse una composición farmacéutica de la invención en la prevención o tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, como se describe anteriormente, en un animal o humano. Así, puede formularse un compuesto de la invención como composición farmacéutica para la administración oral, bucal, ¡ntranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), tópica, o rectal o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar forma, por ejemplo, de comprimido o cápsula preparados por medios convencionales con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un agente aglutinante (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricante (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice); disgregante (por ejemplo, almidón de patata o almidónglicolato sódico); o agente humectante (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos notorios en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar forma, por ejemplo, de una solución, jarabe, o suspensión, o pueden presentarse como producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un agente de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículo no acuoso (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservante (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede tomar forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional. Un compuesto de la presente invención puede formularse también para la administración mantenida de acuerdo con procedimientos notorios para los expertos en la técnica. Pueden encontrarse ejemplos de tales formulaciones en las patentes de Estados Unidos n° 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397, que se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Un compuesto de la presente invención puede formularse para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma unidosis, por ejemplo en ampollas o en envases de multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener un agente tal como un agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril apirógena, antes de su uso. Un compuesto de la invención puede formularse también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, un compuesto de la invención puede administrarse convenientemente en forma de solución o suspensión con un envase de spray bombeado que es apretado o bombeado por el paciente o en forma de spray en aerosol con un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluororetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión de! compuesto de la invención. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para usarse en un inhalador o ¡nsuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de un compuesto de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al humano adulto medio para tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para tratar las afecciones mencionadas anteriormente en el humano adulto medio se preparan preferiblemente de forma que cada dosificación o "puff de aerosol contiene de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 10.000, preferiblemente, aproximadamente de 20 g a aproximadamente 1000 g de un compuesto de la invención. La dosis diaria total de un aerosol estará en el intervalo de aproximadamente 100 g a aproximadamente 100 mg, preferiblemente, de aproximadamente 100 µ a aproximadamente 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2, ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones combinadas en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el humano adulto medio se preparan preferiblemente de forma que cada dosificación o "puff' de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de esta invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2, ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el humano adulto medio se preparan preferiblemente de forma que cada dosificación o "puff de aerosol contiene de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 20.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4, u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2, ó 3 dosis cada vez. Para la administración tópica, un compuesto de la invención puede formularse en forma de ungüento o crema. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden la administración de profármacos al menos de un compuesto de la invención. Como se usa en la presente memoria, el término "profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de fármaco parental que requiere biotransformación, ya sea espontánea o enzimática, en el organismo para liberar el fármaco activo. Los profármacos son variaciones o derivados de los compuestos de esta invención que tienen grupos escindibles en condiciones metabólicas. Los profármacos se transforman en los compuestos de esta invención que son farmacéuticamente activos in vivo, cuando se someten a solvolisis én condiciones fisiológicas o sufren degradación enzimática. Los compuestos profármacos de esta invención pueden denominarse únicos, dobles, triples, etc., dependiendo del número de etapas de biotransformación necesario para liberar el fármaco activo en el organismo, e indicando el número de funciones presentes en una forma tipo precursor. Las formas profármaco a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular, o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, Design of Prodrugs, pág. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985 y Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Pág. 352-401 , Academic Press, San Diego, Calif., 1992). Los profármacos comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados ácidos notorios para los practicantes de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción de los ácidos parentales con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto del ácido parental con una amina, o grupos básicos que se hacen reaccionar para formar un derivado básico adiado. Además, los derivados profármacos de esta invención puedén combinarse con otras características que se enseñan en la presente memoria para mejorar la biodisponibilidad. Por ejemplo, puede convertirse a profármaco un compuesto de la invención que tiene grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos aminoacídicos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidorxi o carboxílico libres de compuestos de la invención. Los residuos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente con los símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo que están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de un compuesto de la invención a través del carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. De acuerdo con la invención, en el tratamiento de un estado de enfermedad relacionado con TGF, un compuesto de la invención, como se describe en la presente memoria, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica puede combinarse con otro(s) compuesto(s) de la invención y/o con otro(s) agente(s) terapéutico(s). Los ejemplos de agente(s) terapéutico(s) adecuado(s) incluyen, pero sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (denominados en lo sucesivo NSAID) (por ejemplo, piroxicam, diclofenaco), ácidos propiónicos (por ejemplo, naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno), fenamatos (por ejemplo ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona), pirazolonas (por ejemplo, fenilbutazona), salicilatos (por ejemplo, aspirina), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, valdecoxlb, rofecoxib y etoricoxib), analgésicos y terapias intraarticulares (por ejemplo, corticosteróides) y ácidos hialurónicos (por ejemplo, hialgan y sinvisc), agentes anticacerosos (por ejemplo, endostatina y angiostatina), fármacos citotóxicos (por ejemplo, adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero), alcaloides (por ejemplo, vincristina), y antimetabolitos (por ejemplo, metotrexáto), agentes cardiovasculares (por ejemplo, bloqueantes del canal de calcio), agentes reductores de lípidos (por ejemplo, estatinas), fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes del SNC (por ejemplo, como antidepresivos (tales como sertralina)), fármacos antiparkinsonianos (por ejemplo, deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex), inhibidores de MAOB (por ejemplo, selegina y rasagilina), inhibidores de comP (por ejemplo, Tasmar), inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal), fármacos antialzherimer (por ejemplo, donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato), agentes para la osteoporosis (por ejemplo, roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax), y agentes inmunodepresores (por ejemplo, FK-506 y rapamicina).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Puede determinarse la actividad de los compuestos de la invención para los diversos estados de enfermedad relacionados con TGF descritos en la presente memoria de acuerdo con uno o más de los siguientes ensayos. De acuerdo con la invención, un compuesto de la invención exhibe un valor de CI50 in vitro inferior a aproximadamente 10 µ?. Por ejemplo el compuesto del Ejemplo 7 exhibe un valor de CI50 de TßRI de aproximadamente 51 nM. Los compuestos de la presente invención poseen también actividad diferencial (es decir, son selectivos) hacia TpRI comparado con TpRIl y TpRIII. La selectividad se mide en ensayos estándar como la relación entre las CI50 de inhibición en cada ensayo. PROTOCOLO DEL ENSAYO DE LA CINASA DEL RECEPTOR DE TGF-B TIPO II (TBRII) Se midió la fosforilación de la proteína básica de la mielina (MBP) por la T3RII cinasa de la forma siguiente: 80 microlitros de MBP (Upstate Biotechnoloby n° 13-104) diluido en tampón de reacción de cinasa (KRB) que contenía MOPS 50 mM, MgCk 5 m , a pH 7,2 para dar una concentración final de MBP 3 micromolar se añadieron a cada pocilio de una placa de filtración de 0,65 mieras con filtros múltiples DP de Millipore de 96 pocilios (n° MADPNOB50). Se añadieron 20 microlitros de inhibidor diluido en KRB a los pocilios apropiados para dar la concentración final deseada (10 -0,03micromolar). Se añadieron 10 microlitros de una mezcla de ATP (Sigma n° A-5394) y JdP-ATP (Perkin Elmer n° NEG/602H) diluida en KRB para dar una concentración final de ATP 0,25 micromolar y 0,02 microcuries de 33P-ATP por pocilio. Se añadieron a cada pocilio 10 microlitros de una proteína de fusión GST-TpRIl (glutadiona S-transferasa en el extremo N del dominio citoplásmico de TPRII - aminoácidos 193-567 con un cambio de A a V en 438) diluida en KRB para dar una concentración final de GST- T RII 27 nanomolar. Se mezclaron las placas y se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de la reacción de incubación, se añadieron 100 microlitros de ácido tricloroacético frío al 20% (Aldrích n° 25.139-9) y las placas se mezclaron y se incubaron durante 60 minutos a 4°C. Después se extrajo el líquido de los pocilios usando un colector múltiple de vacío. Se lavaron las placas una vez con 200 microlitros por pocilio de ácido tricloroacético frío al 10% seguido de dos lavados con 100 microlitros por pocilio de ácido tricloroacético frío al 10%. Se dejaron secar las placas hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se añadieron 20 microlitros de cóctel de centelleo Wallac OptiPhase SuperMix a cada pocilio. Se sellaron las placas y se contaron usando un contador de centelleo líquido Wallac 1450 Microbeta. Se determinó la potencia de los inhibidores por su capacidad de reducir la fosforilación mediada por TpRIl del sustrato MBP.
PROTOCOLO DE ENSAYO DE ALK-5 (TBRI) CINASA Se realizaron los ensayos de cinasa con GST-ALK5 65 nM y GST-Smad3 84 nM en HEPES 50 mM, MgCI2 5 mM, CaCI2 1 mM, ditiotreitol 1 mM, y ATP 3 M. Se incubaron las reacciones con 0,5 Ci de P-ATP durante 3 h a 30°C. Se capturó la proteína fosforilada sobre papel P-81 (Whatman, Maidstone, Inglaterra), se lavó con ácido fosfórico al 0,5%, y se contó por centelleo líquido. De forma alternativa, se recubrió también proteína Smad3 o Smadl sobre microplacas básicas estériles ultrarrápidas FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Después se realizaron los ensayos de cinasa en placas ultrarrápidas con las mismas condiciones de ensayo usando el dominio de cinasa de ALK5 con Smad3 como sustrato o el dominio de cinasa de ALK6 (receptor BMP) con Smadl como sustrato. Se lavaron las placas tres veces con tampón fosfato y se contaron con una TopCount (Packard Bio-science, Meriden, CT). (Laping, N.J. y col., Molecular Pharmacology 62: 58-64 (2002)). Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión no están corregidos. Los datos de RMN se comunican en partes por millón (d) y son en referencia a la señal base del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a no ser que se especifique lo contrario). Los datos de los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas Micromass ZMD APCI provisto con un cromatógrafo líquido de alta resolución en gradiente Gilson. Se usaron los siguientes disolventes y gradientes para el análisis. Disolvente A; agua al 98%/acetonitrilo al 2%/ácido fórmico al 0,01% y disolvente B; acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0,005%. Típicamente, el gradiente se desarrolló en un periodo de aproximadamente 4 minutos comenzando con disolvente A al 95% y terminando con disolvente B al 100%. El espectro de masas del componente mayoritario en la elución se obtuvo después en modo iónico positivo o negativo barriendo un intervalo de peso molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Las rotaciones específicas se midieron a temperatura ambiente usando la línea D del sodio (589 nm). Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. THF se refiere a tetra idrofurano. DMF se refiere a ?,?-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar el rendimiento. La concentración a presión reducida quiere decir que se usó una evaporadora giratoria. Los expertos en la técnica apreciarán que en algunos casos pueden ser necesarios grupos protectores durante la preparación. Después de preparar la molécula diana, puede eliminarse el grupo protector mediante procedimientos notorios para los expertos en la técnica, tales como los que se describen en Greene y Wuts, "Protective Groups in Orqanic Svnthesis" (2a Ed. John Wilev & Sons. 1991). Se realizó la cromatografía líquida de alta resolución analítica de fase inversa con detección espectrométrica de masas (LSMS) usando una columna Polaris de 2x20 mm C18. Se aplicó una elución en gradiente con una concentración creciente del 5% al 100% de acetonitrilo en ácido fórmico acuoso al 0,01% durante un periodo de 3,75 minutos. Se usó el espectrómetro de masas Micromass ZMD para la identificación de los iones moleculares. EJEMPLO 1 Preparación de 4-f3-(6-metilpir¡dil-2-¡0-1 H-pirazol-4-il-quinolina Etapa A: Preparación de éster difenílicó del ácido |Y6-metilpiridil- 2-il enilaminometil]fosfónico Se cargó un matraz de base redondeada de 2 I con 6-metilpiridin-2-carbaldehído (40 g, 330 mmol), anilina (30,1 mi, 330 mmol), y 380 mi de acetato de isopropilo. La mezcla de reacción se calentó a 65°C y se añadió difenilfosfito (112 mi, 495 mmol) gota a gota durante 60 minutos. La mezcla se agitó otros 60 minutos más a 65°C, después a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La concentración a vacío dio un jarabe que se disolvió en 1 litro de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado (3 x 200 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró sobre gel de sílice. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente de 10-20% de acetato de etilo /hexano para obtener 126,5 gramos de material puro. HPLC ÍR = 6,68 min, CL-EM = 431 (M+1). Etapa B: Preparación de 1-(6-Met¡lpiridil-2-il)-2-quinolin-4-¡l-etanona Se cargó un matraz de base redondeada de 2 I con éster difenílicó del ácido [(6-metilpiridil-2-il)fenilaminometil]fosfónico (24,5 g, 57 mmol), quinolin-4-carbaldehído (11 ,65 g, 74,1 mmol), 90 mi de tetrahidrofurano, y 180 mi de alcohol isopropílico. La mezcla de reacción se calentó a 25°C y se añadió ferc-butóxido potásico (1,0 M, 74,1 mmol) gota a gota durante 90 minutos. Después de agitar otros 30 minutos más, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 122 mi) y se agitó la mezcla una hora. La solución se calentó a 45°C y el pH se ajustó a 5 con hidróxido sódico 6 M y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en cloroformo y se concentró sobre gel de sílice. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de disolvente de acetato de etilo 0-10%/hexano para obtener 10,97 gramos de material puro. HPLC tR = 5,02 min, CL-EM = 263 (M+1). Etapa C: Preparación de 4-[3-(6-metilpiridil-2-ilV1H-pirazol-4-il-quinolina Se cargó un matraz de base redondeada de 500 mi con 1-(6-metilpiridil-2-il)-2-quinol¡n-4-il-etanona (5,0 g, 19 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (40,4 mi, 304 mmol) y se calentó a 80°C. Después de 2 horas se concentró la solución a vacío y se añadieron 68 mi de etanol seguido de hidrato de hidrazina (6,74 mi, 108 mmol). Se agitó la mezcla otras 2 horas más y después se concentró a sequedad. La cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 20-60%/cloroformo dio 3,26 gramos del producto deseado. HPLC tR = 3,94 min, CL-EM = 287 (M+1).
EJEMPLO 2 2-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 /- -pirazol-3-il)-6-metilpir¡dina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,38 min, CL-EM = 280 (M+1). EJEMPLO 3 1- Metil-6-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-il]-1H-benzotriazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,52 min, CL-EM = 291 (M+1). EJEMPLO 4 4-(3-P¡ridin-2-il-1 H-pirazol-4-il)quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,6 min, CL-EM = 273 (M+1). EJEMPLO 5 2- (4-Benzo[ ,3]dioxol-5-il-1 -metil- H-pirazol-3-il)-6-metilpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,45 min, CL-EM = 294 (M+1). EJEMPLO 6 4-[1 -Metil-3-(6-met¡lpiridin-2-il)-1 A -pirazol-4-il]quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,17 min, CL-EM = 301 (M+1). EJEMPLO 7 2-(4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-1 A -pirazol-3-il)piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,18 min, CL-EM = 266 (M+1). EJEMPLO 8 2-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1 ,4]dioxi-6-il)-1W-pirazol-3-il]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,17 min, CL-EM = 280 (M+1). EJEMPLO 9 1-Metil-6-[1-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-1W-pirazol-4-il]-1H-benzotriazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,79 min, CL-EM = 305 (M+1). EJEMPLO 10 4-(1 -Metil-3-piridin-2-il-1 H-pirazol-4-il)qu¡nolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,73 min, CL-EM = 287 (M+1). EJEMPLO 1 1 4-(1 -Metil-5-piridin-2-il-1 A/-pirazol-4-il)quinolina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,9 min, CL-EM = 287 (M+1). EJEMPLO 12 6-[3-(6-Metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-¡l]-2-trifluoromet¡l-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 4,77 min, CL-EM = 345 (M+1). EJEMPLO 13 2-lsopropil-6-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-?]- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC tR = 4,08 min, CL-EM = 319 (M+1). EJEMPL0 4 3-metil-6-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-ajpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 2,77 min, CL-EM = 291 (M+1). EJEMPLO 15 2-Metil-6-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajpiridina El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,38 min, CL-E = 291 (M+1). EJEMPLO 16 2-Metil-5-[3-(6-metilpiridin-2-il)-1r -pirazol-4-il]-2H-benzotriazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 1. HPLC ÍR = 3,72 min, CL-EM = 291 (M+1). EJEMPLO 17 Preparación de 4-metoxi-6-f3-(6-metilpir¡din-2-il)-1 /-/-pirazol-4-illquinolina Etapa A : Preparación de 2-(4-Metoxiquinolin-6-il)-1-(6-metilpiridin-2-inetanona A un tubo de presión roscado de 20 mi se añadió 6-cloro-4-metoxquinolina (298 mg, 1,54 mmol), acetato de paladio (II) (7 mg, 0,03 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (también conocido como AMPHOS, 24 mg, 0,06 mmol), y terc-butóxido potásico (1 M en THF, 3,7 mmol). Esta mezcla se agitó y se añadió 1-(6-metilpiridin-2-il)etanona. Después se selló el tubo de presión y se calentó a 70°C. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 18 horas. La CL-EM mostró que era producto. Después se enfrió la mezcla de reacción y se vertió en una solución de 600 pl de ácido acético glacial en 30 mi de agua. Se extrajo el compuesto del título con 3x30 mi de cloroformo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) usando un sistema de disolventes de metanol al 1 %/cloroformo obteniendo 255 mg del producto deseado (rendimiento del 56%). HPLC ÍR = 4,39 min, CL-EM = 293 ( +H, pm = 292,34). Etapa B : Preparación de 4-metoxi-6-[3-(6-metilp¡ridin-2-il)-1H-pirazol-4-inquinolina A un matraz de 10 mi se añadió 2-(4-metoxiquinolin-6-il)-1-(6-metilpiridin-2-il)etanona (70 mg, 0,17 mmol), y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1 ,4 mi, 10,9 mmol). Esta solución se agitó a 80°C durante 2,5 horas, seguido de concentración a sequedad total mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en etanol (1,5 mi) y se añadió hidrato de hidracina (63 mi, 1 ,02 mmol). Esta nueva mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La CL-EM mostró que era producto. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparatoria de Shimodzu usando un gradiente de disolventes de acetonitrilo al 0-40% /agua (ácido fórmico al 0,1% en ambos disolventes) dando 28 mg de compuesto del título (rendimiento del 51%). HPLC ÍR = 3,34 min, CL-EM = 317 (M+H, pm = 316,37).
Todas las publicaciones incluyendo, pero sin limitación, las patentes expedidas, solicitudes de patente, y artículos de publicaciones citados en esta solicitud se incorporan cada una de ellas a la presente memoria como referencia en su totalidad. Aunque la invención ha sido descrita anteriormente con relación a las realizaciones descritas, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son únicamente ilustrativos de la invención. Debe entenderse que pueden realizarse diversas modificaciones sin separarse del espíritu de la invención. En consecuencia, la invención está limitada únicamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES -Un compuesto de fórmula (la): o una sal, profármaco, tautómero, hidrato y solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un anillo saturado, insaturado o aromático mono-, bi-, o policíciclo C3-C20 que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S, en el que R además puede estar opcionalmente sustituido independientemente al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por: carbonilo, halo, haloalquilo C1-C6, perhaloalquilo C1-C6, perhaloalcoxi C1-C6, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi, oxo, mercapto, alquitio C1-C6, alcoxi C1-C6, arilo C5-C10, o heteroarilo C5-C10, ariloxi C5-C10, o heteroariloxi C5-C10, (ar C5-C-io)alquilo Ci-Ce o (heteroar Cs-Cio)alquilo C1-C6, (ar Cs-Cio)alcoxi d-C6 o (heteroar C5-Cio)alcoxi Ci-C6, HO-(C=0)-, éster, amido, éter, amino, aminoalquilo Ci-Ce, (alquil Ci-C6)aminoalquilo C1-C6, di(alquil Cr C6)aminoalquilo C1-C6, (heterociclil C5-Cio)alqu¡l Ci-C6, (alquil C1-C6) y di(alquil Ci-C6)amino, ciano, nitro, carbamoilo, (alquil Ci-C6)carbonilo, (alcoxi Ci-C6)carbonilo, (alquil Ci-C6)aminocarbonilo, di(alquil Ci-C6)aminocarbonilo, (aril C5-Cio)carbonilo, (aril C5-Cio)oxicarbonilo, (alquil Ci-C6)sulfonilo, y (aril C5-Cio)sulfonilo; cada R3 se selecciona independientemente del grupo constituido pon hidrógeno, halo, haloalquilo C1-C6, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, fenilo, heteroarilo C5-C10, heterociclo C5-C10, cicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi Ci-C6, perhaloalcoxi C1-C6, fenoxi, (heteroaril Cs-Cio)-0-, (heterociclo Cs-CioJ-O-, (cicloalquil C3-Cio)-0-, (alquil Ci-C6)-S-, (alquil Ci-C6)-S02-, (alquil Ci-C6)-NH-S02-, -02N, -NC, amino, - * Ph(CH2)i-6HN, -(alquil Ci-C6)-HN, (alquil Ci-C6)amino, [(alquil Ci-C6)]2-amino, (alquil Ci-C6)-S02-NH-, amino-(C=0), -amino-02S-, (alquil C C6)-(C=0)-NH-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-[(alquil CrC6)-N]-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-(C=O)-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-, HO-(C=0)-, (alquil d-C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, [(alquil Ci-C6)]2-N-(C=0)-, fen¡l-NH-(C=0)-, fenil-[(alquil C1-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-NH-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-Ci0)-NH-(C=O)- y (alquil Ci-C6)-(C=0)-0-; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R3 está opcionalmente sustituido al menos con un sustituyente seleccionado independientemente de alquilo Cr C6, alcoxi Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, halo, H2N-, Ph(CH2) -6-HN, y (alquil Ci-C6)- HN; s es un número entero de uno a cinco; R4 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, halo, haloalquilo Ci-Ce, alquilo C C6, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C-i-Ce, fenilo, heteroarilo C5-C10, heterociclo C5-C10, cicloalquilo C3-C10, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, perhaloalcoxi Ci-C6, fenoxi, (heteroaril C5-Ci0)-O-, (heterociclo C5-Ci0)-O-, (cicloalquil C3-Cio)-0-, (alquil Ci-C6)-S, (alquil CrC6)-SO2-, (alquil Ci-C6)-NH-S02-,-02N, -NC, amino, - Ph(CH2)i-6NH, -alquil-NH, (alquil Ci-C6)amino, [(alquil Ci-Ce)]2-amino, (alquil Ci-C6)-S02-NH, amino-(C=0), amino-S02-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-NH-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-(alquil C -C6)-N]-, fenil-(C=0)-NH-, fen¡l-(C=0)-(alquil CrC6)-N]-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril cicloalquil-(C=0)- HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil C1-C6)-NH-(C=0)-, (alquil CrC5)2-N-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, fenil[(alquil d-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (heterociclo C5-Ci0)-NH-(C=O)-, (cicloalquil C3-Cio)-NH-(C=0)- y (alquil Ci-C6)-(C=0)-0-, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, y amino de R4 está opcionalmente sustituido de forma independiente al menos con un sustituyente seleccionado independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalquilo Ci-C6> halo, NH2, Ph(CH2)i-6-NH, y (alquil Ci-C6)-NH; y R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo d-?ß, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, fenilo, heteroarilo C5-C10, heterociclo C5- Cío, cicloalquilo C3-C10, (alquil Ci-C6)-(S02)-, fenil-(S02)-, H2N(S02)-, (alquil Ci-C6)-NH-(S02)-, (alquil Ci-C6)2N-(S02)-, fenil-NH-(S02)-, (fenil)2N-(S02)-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-O-(C=O)-, (cicloalquil C3-Cio)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, fenil-NH-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-NH-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-C10)-NH-(C=O)-, (alquil Ci-C6)2N-(C=0)-, (fenil)2N-(C=0)-, fenil-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-[(alquil C1-C6)-N]-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, y (cicloalquil C3-Cio)-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alcoxi, fenoxi, amino de R6 está opcionalmente sustituido al menos con un resto seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, perhaloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, fenilo, bencilo, heterociclo C5-C10, heteroarilo C5-C10, (alquil Ci-Ce)-S02-, formilo, NC-, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-, fenil-(C=0)-, (heterociclo C5-Cio)-(C=0)-, (heteroaril C5-Ci0)-(C=O)-, HO-(C=0)-, (alquil Ci-C6)-0-(C=0)-, (cicloalquil C3-Ci0)-O-(C=O)-, (heterociclo C5-Ci0)-O-(C=O)-, (alquil Ci-C6)-NH-(C=0)-, (cicloalquil C3-Ci0)-NH-(C=O)-, fenil-NH-(C=0)-, (heterociclo C5-Ci0)-NH-(C=0)-, (heteroaril C5-Cio)-NH-(C=0)-, (alquil Ci-C6)2-N-(C=0)-, fenil-[(alquil Ci-C6)-N]-(C=0)-, hidroxi, alcoxi C1-C6, perhaloalcoxi C1-C6, (cicloalquil C3-Cio)-0-, fenoxi, (heterociclo C5-Cio)-0-, (heteroaril C5-Cio)-0-, (alquil C1-C6)- (C=0)-0-, (cicloaquil C3-Cio)-(C=0)-0-, fen¡l-(C=0)-0-, (heterociclo C5-C10)-(C=0)-0-, (heteroaril C5-Ci0)-(C=O)-O-, 02N-; amino, (alquil Ci-C6)amino, (alquil Ci-Ce^-amino, formamidilo, (alquil Ci-C6)-(C=0)-NH-, (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-NH-, fenil-(C=0)-NH-, (heterociclo C5-Cio)-(C=0)-NH-, (heteroaril Ci-C6)-N]-, fenil-(C=0)-[(alquil Ci-C6)-N]-, (alquil Ci-C6)-S02NH-, (cicloalquil C3-Cio)-S02NH-, fenil-S02NH-, (heterociclo C5-Cio)-S02NH- y (heteroaril C5-Cio)-S02NH-; en el que el resto fenilo o heteroarilo de un sustituyente R6 está opcionalmente sustituido además al menos con un radical seleccionado independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C-i-Ce, alcpxi d-Ce, perfluoroalquilo C1-C6 y perfluoroalcoxi C1-C6, con la condición de que R1 contiene al menos un heteroátomo.
  2. 2.- Un compuesto de la reivindicación , en el que R1 es
  3. 3.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R e~
  4. 4.- Un com uesto de la reivindicación 1 en el que R1 es
  5. 5.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R es
  6. 6.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es
  7. 7.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R1 es
  8. 8.- Un compuesto de la reivindicación 1 , en el que R es
  9. 9.- Un compuesto de la reivindicación 1, en el que s es uno o dos; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R4 es hidrógeno, alquilo C-I-C6, cicloalquilo C3-C10, amino, (alquil Ci-C6)amino, (alquil Ci-C6)-(C=0)-, o (cicloalquil C3-Cio)-(C=0)-; y R6 es H, alquilo C1-C6.
  10. 10.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. - Un procedimiento para prevenir o tratar un estado de enfermedad relacionado con TGF en un animal o humano que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al animal o humano que sufre el estado de enfermedad relacionado con TGF.
  12. 12. - Un procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicho estado de enfermedad relacionado con TGF se selecciona del grupo constituido por cáncer, glomerulonefritis, nefropatía diabética, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, hiperplasia de la íntima, esclerodermia, y cicatrización dérmica.
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