CN113195467A - 适用作alk5抑制剂的萘啶和喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供活化素受体样激酶5(ALK5)的抑制剂。本发明还公开调节ALK5的活性的方法和治疗由ALK5所介导病症的方法。(I)

Description

适用作ALK5抑制剂的萘啶和喹啉衍生物
交叉引用
本申请要求2018年12月11日申请的美国临时申请第62/778,142号和2019年11月22日申请的美国临时申请第62/939,192号的权益，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
人类纤维化疾病，如全身性硬化症(SSc)、硬皮病样移植物抗宿主疾病、肾源性系统纤维化和放射线诱发的纤维化以及心脏、肺、皮肤、肝脏、膀胱和肾脏纤维化构成主要健康问题。归因于缺乏可供使用的治疗，这些疾病经常进展至器官功能障碍，最终器官衰竭和死亡，主要因为失控纤维化的病原性机制为复杂、异源的，且难以解密。活化肌成纤维细胞可负责用非功能纤维化组织替换正常组织。因此，负责刺激肌成纤维细胞中的促纤维化反应的信号传导路径具有作为研发治疗纤维化疾病的疗法的目标的可能性。
正常组织修复涉及通过恒稳调节机制的纤维化反应。然而，不受控纤维化可能导致细胞外基质(ECM)大分子在随时间推移硬化的间质性空间中过量沉积。沿着分子路径存在多个导致肌成纤维细胞活化的位点，包括(但不限于)转化生长因子-β(TGF-β)和骨骼形态形成蛋白(BMP)信号传导路径。在本发明中重要的是涉及转化生长因子-β(TGF-β)、TGF-β受体I(TGF-βRI)和TGF-β受体II(TGF-βRII)的路径。
典型地通过TGF-β配体结合至TGF-βRII来引发TGF-β信号传导。这又可补充TGF-βRI(也称为活化素受体样激酶5(ALK5))且使其磷酸化。在磷酸化后，ALK5典型地采用活性构形且与Smad2或Smad3自由结合并使其磷酸化。在磷酸化后，Smad 2和3蛋白质随后可Smad4形成异二聚复合物，其可在整个核膜中易位且调节Smad介导的基因表达，包括例如胶原蛋白的生产。Smad蛋白质为转录的细胞内调节因子，且因此可充当TGF-β调节基因的调节剂，尤其涉及上皮和造血细胞中的细胞周期停滞、控制间叶细胞增殖和分化、创伤越合、细胞外基质生产、免疫抑制和致癌。
相信ALK5为纤维化过程中最相关的活化素样激酶(ALK)(罗森布鲁姆(Rosenbloom)等人,纤维化:方法和协议，分子生物学方法(Fibrosis:Methods andProtocols,Methods in Molecular Biology),2017,第1627卷,第1章,第1-21页)。已研发出针对与肿瘤学最相关的不同治疗适应症抑制ALK5活性的若干小分子(参见英林(Yingling)等人,自然评论:药物发现(Nature Reviews:Drug Discovery),2004年12月,第3卷,第1011-1022页)。
发明内容
迄今为止研发出的ALK5抑制剂的主要问题之一是这些分子已与临床前安全性研究中的心室或心脏重塑作用相关，由经口施用的显著全身性暴露量产生。鉴于前述，需要靶向ALK5的小分子且使用此类化合物治疗不同疾病，如癌症和纤维化，同时限制不良副作用。本发明提供这些和其它相关优势。本发明的一个目标为以最小全身性暴露量局部递送有效ALK5抑制剂，从而在治疗期间解决ALK5抑制的任何非预期和非所需全身性副作用。因此，在一些方面中，本发明提供用于治疗特发性肺纤维化的吸入、长效和肺脏选择性ALK5抑制剂。本发明的化合物可用于治疗其它疾病，包括(但不限于)肺纤维化、肝纤维化、肾小球硬化和癌症。本发明的化合物可用作单一疗法或与其它疗法共给药，无论通过吸入、经口、静脉内、皮下或体表递送。
在某些方面中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003109483470000021
其中：
W为N或C；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C或N；
a为1至3的整数；各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH(CH2)0-3R5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基或-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，W为N。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1且R1为F。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为3且R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1或2且R1独立地选自-CH3、-CH2OCH3和-OH。在一些实施例中，W为C。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1且R1为Cl。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为3且R1独立地选自F和Cl。
在一些实施例中，本发明提供包含本文所描述的化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物，任选地其中纤维化选自全身性纤维化、器官特异性纤维化、与癌症相关的纤维化、囊肿性纤维化和与自身免疫疾病相关的纤维化。器官特异性纤维化可选自心脏纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、门静脉纤维化、皮肤纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜纤维化、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化。在一些实施例中，肺纤维化选自特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、肺间质纤维化、与哮喘相关的纤维化、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的纤维化、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化和化学疗法诱导的肺脏纤维化，如特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，本发明提供用于治疗纤维化的本文所描述的化合物。在一些实施例中，本发明提供本文所描述的化合物的用途，其用于制造供治疗纤维化用的药物。
在某些方面中，本发明提供式II化合物：
Figure BDA0003109483470000041
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式III化合物：
Figure BDA0003109483470000042
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式IV化合物：
Figure BDA0003109483470000043
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式V化合物：
Figure BDA0003109483470000051
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式VI化合物：
Figure BDA0003109483470000052
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式VII化合物：
Figure BDA0003109483470000053
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式VIII化合物：
Figure BDA0003109483470000054
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式IX化合物：
Figure BDA0003109483470000061
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式X化合物：
Figure BDA0003109483470000062
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XI化合物：
Figure BDA0003109483470000063
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XII化合物：
Figure BDA0003109483470000064
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XIII化合物：
Figure BDA0003109483470000065
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XIV化合物：
Figure BDA0003109483470000071
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XV化合物：
Figure BDA0003109483470000072
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XVI化合物：
Figure BDA0003109483470000073
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XVII化合物：
Figure BDA0003109483470000074
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XVIII化合物：
Figure BDA0003109483470000075
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XIX化合物：
Figure BDA0003109483470000081
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XX化合物：
Figure BDA0003109483470000082
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XXI化合物：
Figure BDA0003109483470000083
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XXII化合物：
Figure BDA0003109483470000084
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XXIII化合物：
Figure BDA0003109483470000091
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XXIV化合物：
Figure BDA0003109483470000092
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式XXV化合物：
Figure BDA0003109483470000093
其中W、X、Y、R1、R2、R3、R4和a如上文所定义，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及包含药学上可接受的载剂和本发明的化合物的药物组合物。
本发明的又一方面涉及适用于制备本发明的化合物的方法和中间物。本发明的另一方面涉及一种制备式I化合物的药学上可接受的盐的方法，其包含使呈游离酸或碱形式的式I化合物与药学上可接受的碱或酸接触。在其它方面中，本发明涉及通过本文所描述的任何方法制备的产物，以及在此类方法中使用的新颖中间物。
本发明提供体内代谢为已发现具有ALK5抑制活性的化合物的化合物。因此，本发明的化合物预期作为用于治疗罹患通过抑制ALK5治疗的疾病或病症的患者的治疗剂为适用且有利的。因此，本发明的一个方面涉及一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用治疗有效量的式I化合物。纤维化可为全身性纤维化、器官特异性纤维化、与癌症相关的纤维化、囊肿性纤维化或与自身免疫疾病相关的纤维化。器官特异性纤维化可为心脏纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、门静脉纤维化、皮肤纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜纤维化、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化。
在一个优选实施例中，本发明涉及通过向患者施用治疗有效量的式I化合物来治疗肺纤维化。确切地说，肺纤维化选自特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、肺间质纤维化、与哮喘相关的纤维化、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的纤维化、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化和化学疗法诱导的肺脏纤维化。在一个更优选实施例中，纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的又一方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造药物，尤其用于制造适用于治疗纤维化的药物。本发明的另一方面涉及本发明的化合物的用途，其用于抑制哺乳动物中的ALK5。本文公开本发明的其它方面和实施例。
在某些方面中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003109483470000101
其中：
W为N；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1且R1为F。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为3且R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1或2且R1独立地选自-CH3、-CH2OCH3和-OH。
在某些方面中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003109483470000111
其中：
W为CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为3；
R1独立地选自F和Cl；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII或XXIII化合物：
Figure BDA0003109483470000131
Figure BDA0003109483470000141
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；和
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。
在某些方面中，本发明提供式I化合物：
Figure BDA0003109483470000151
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为0至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自氢、苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在、为氢或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；
其限制条件为，当R2为H时：
(i)W为N；或
(ii)W为CH；a为3；且R1独立地选自F和Cl。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，W为N。在一些实施例中，W为CH。在一些实施例中，X和Y各自为C。在一些实施例中，X为N且Y为C。在一些实施例中，X为C且Y为N。在一些实施例中，X和Y各自为N。在一些实施例中，R3和R4独立地不存在或为氢。在一些实施例中，X为N，Y为C，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X为C，Y为N，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X和Y各自为N，R3为氢，且R4不存在。
在一些实施例中，对于式(I)化合物：
R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯。在一些实施例中，R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；和-N(CH3)CH2CH2R5。在一些实施例中，R2选自-NH-(CH2)1-3R5和-NHR5。在一些实施例中，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。在一些实施例中，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。在一些实施例中，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；和吡咯烷基-R5。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。在一些实施例中，R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代。
在一些实施例中，对于式(I)化合物：
各R1独立地选自F和Cl；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；和
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。在一些实施例中，X为N，Y为C，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X为C，Y为N，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X和Y各自为N，R3为氢，且R4不存在。
在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)、(III)或(VII)化合物：
Figure BDA0003109483470000181
或其药学上可接受的盐，任选地其中R2选自
Figure BDA0003109483470000182
Figure BDA0003109483470000183
Figure BDA0003109483470000191
在一些实施例中，化合物为式(II)化合物。在一些实施例中，化合物为式(III)化合物。在一些实施例中，化合物为式(VII)化合物。
在一些实施例中，对于式(I)化合物：
X-R3为N；
Y-R4为CH或NH；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自F和Cl；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；且R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和吡啶基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；或
R2选自哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；和三唑基-R5；且R5选自甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；和-CH2CH2NHCH3。
在某些方面中，本发明提供本文所描述的化合物的基本上纯的立体异构体。在一些实施例中，以至少90％对映异构体过量提供立体异构体。在某些方面中，本发明提供选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。在某些方面中，本发明提供包含本文所描述的化合物或盐和药学上可接受的载剂的药物组合物，任选地其中所述药物组合物被调配成用于吸入。
在某些方面中，本发明提供一种抑制ALK5的方法。所述方法可包含使ALK5与有效量的本文所描述的化合物或盐接触。在一些实施例中，本发明提供一种治疗个体的ALK5介导的疾病或病况的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文所描述的化合物或盐，任选地其中所述疾病或病况选自纤维化、秃发和癌症。在一些实施例中，疾病或病况为纤维化。在一些实施例中，本发明提供一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物或盐。在一些实施例中，纤维化选自全身性硬化症、肾源性全身性纤维化、器官特异性纤维化、与癌症相关的纤维化、囊肿性纤维化和与自身免疫疾病相关的纤维化，任选地其中器官特异性纤维化选自心脏纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、门静脉纤维化、皮肤纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜纤维化、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化，且任选地其中肺纤维化选自特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、肺间质纤维化、与哮喘相关的纤维化、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的纤维化、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化和化学疗法诱导的肺脏纤维化。在一些实施例中，纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，疾病或病况为癌症，任选地其中癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌。在一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌。本发明的方法可包含施用第二治疗剂。任选地，第二治疗剂为免疫治疗剂，如PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在一些实施例中，免疫治疗剂选自帕博利珠单抗(pembrolizumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。本发明的方法可进一步包含施用有效量的辐射。
引用并入
本说明书中所提及的所有公开案和专利申请均以引用的方式并入本文中，其引用的程度如各个别公开案或专利申请经特定且单独指示以引入的方式并入一般。
具体实施方式
如
Figure BDA0003109483470000201
软件(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer,Inc.),马萨诸塞州剑桥市(Cambridge,MA))中所实施，本文中根据IUPAC公约命名化学结构。
除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个参考物。
术语“包含”、“包括”和“具有”意图为包含性的且意指可存在除所列元件的外的其它元件。除非另外指明，否则本文所使用的表示成分数量、特性(如分子量、反应条件等)的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。相应地，本文所阐述的数字为可视本发明所设法获得的所需特性而变化的近似值。至少且不试图等效物原则的应用限制为权利要求书的范围，各数值至少根据所报告的有效数位且和应用普通四舍五入技术来解释。
术语“约(about)”、“约(approximately)”或“约(approximate)”由典型地约为标准差的两倍或95百分比置信区间的半宽的误差边际定义。本发明其它部分中的术语“约”可用于指示标准偏差或变化量或一组数值的离差。
如本文所使用，片语“式的”或“具有式”或“具有结构”并不意图为限制性的且以与术语“包含”通常使用的相同方式使用。举例来说，如果描绘一种结构，则应理解除非另外说明，否则涵盖所有立体异构体和互变异构体形式。
肺脏功能测试包括检查肺脏工作情况的测试。举例来说，肺活量测量法测量肺脏可容纳的空气量以及可从肺脏排空空气的力量情况。术语“用力呼气量(FEV)”测量个体可在用力呼吸期间呼出的空气量。举例来说，FEV1为个体可在一秒内自其肺脏用力呼出的空气量。术语“用力肺活量(FVC)”为在FEV测试期间呼出的空气总量。FEV1/FVC的比率也称为气流指数或蒂菲努-皮内利(Tiffeneau-Pinelli)指数，其为用于评定患者的肺脏功能的健康的量度。<80％的比率指示阻塞性缺陷存在于肺脏中，如慢性阻塞性肺病(COPD)。>80％的比率指示限制性缺陷存在于肺脏中，如肺纤维化。限制性肺脏疾病中>80％的比率由FEV1和FVC均降低产生，但FVC下降超过FEV1，产生高于80％值。
术语“药学上可接受”是指当在本发明中使用时，物质不为生物学上不可接受或在其它方面不可接受。举例来说，术语“药学上可接受的载剂”是指可结合入组合物中且向患者施用，而不引起不可接受的生物学效应或以不可接受的方式与组合物的其它组分相互作用的物质。此类药学上可接受的物质通常满足毒理学和制造测试的所需标准，且包括由美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug administration)鉴别为适合的非活性成分的那些物质。
术语“药学上可接受的盐”意指从碱或酸制备的可向患者(如哺乳动物)施用且接受的盐，例如对给定剂量方案来说具有可接受的哺乳动物安全性的盐。然而，应理解由本发明所涵盖的盐不必需为药学上可接受的盐，如不意图用于向患者施用的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可来源于药学上可接受的无机或有机碱，且来源于药学上可接受的无机或有机酸。另外，当化合物含有碱性部分(如胺、吡啶或咪唑)和酸性部分(如羧酸或四唑)时，可形成两性离子，且包括在如本文所使用的术语“盐”内。来源于药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、六价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，包括经取代的胺、环状胺、天然产生的胺等，如精氨酸、甜菜碱(betaine)、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。来源于药学上可接受的无机酸的盐包括以下的盐：硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、胺磺酸和硫酸。来源于药学上可接受的有机酸的盐包括以下的盐：脂族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳族羟基酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸和丁二酸)、葡萄糖醛酸(glucoronic acid)、扁桃酸、粘液酸、烟酸、乳清酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸)、辛那酸(xinafoic acid)等。
术语“转化生长因子-β”还可称为TGF-β、转化生长因子β-1、TGF-β-1。其还裂解为潜伏相关肽(LAP)。
术语“TGF-β受体II”还可称为TβRII、II型TGF-β受体、TGF-βRII、TGF-β受体类型-2、TGFR-2、TGF-βII型受体、转化生长因子-β受体II型、TGF-β受体II型或TβR-II。
术语“TGF-β受体I”还可称为TβRI、I型TGF-β受体、TGF-βRI、TGF-β受体1型、TGFR-1、53kD的活化素A受体II型样蛋白激酶、活化素受体样激酶5、ALK-5、ALK5、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶受体R4、SKR4、TGF-βI型受体、转化生长因子-β受体I型、TGF-β受体I型或TβR-I。
术语“治疗有效量”意指在向有需要的患者施用时足以实现治疗的量，即获得所需治疗效果所需要的药物量。举例来说，治疗肺纤维化的治疗有效量为例如减少、抑制、消除或预防患者的纤维化形成或治疗肺纤维化的潜在病因所需要的化合物的量。另一方面，术语“有效量”意指足以获得所需结果(可不必为治疗结果)的量。举例来说，“有效量”可为抑制酶所需要的量。
如本文所使用，术语“治疗(treating/treatment)”意指治疗患者(如哺乳动物，尤其人类)的疾病或医学病况(如肺纤维化)，其包括以下中的一或多者：(a)预防疾病或医学病况出现，即，预防疾病或医学病况复发或预防性处理易患所述疾病或医学病况的患者；(b)改善疾病或医学病况，即，消除患者的疾病或医学病况或使所述疾病或医学病况消退；(c)抑制疾病或医学病况，即，减缓或阻止患者的疾病或医学病况的发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。举例来说，术语“治疗肺纤维化”将包括预防纤维化出现，改善纤维化，抑制纤维化，和减轻纤维化的症状(例如提高血液中的氧含量和肺脏功能测试改善)。术语“个体”或“患者”意图包括需要治疗或疾病预防，或目前正针对疾病预防进行治疗或治疗特定疾病或医学病况的那些哺乳动物(如人类)，以及其中对化合物进行评估或用于分析的测试个体(例如动物模型)。
本文所使用的所有其它术语均意图具有相关领域的一般技术人员所理解的其普通含义。
本发明的化合物含有一或多个手性中心，且因此，这些化合物可以各种立体异构形式制备和使用。在一些实施例中，为了使本发明的化合物的治疗活性最佳化，例如治疗纤维化，可能需要碳原子具有特定(R,R)、(S,S)、(S,R)或(R,S)构形或富含具有此类构形的立体异构形式。在其它实施例中，本发明的化合物以外消旋混合物形式存在。相应地，除非另外指明，否则本发明还关于外消旋混合物、纯立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)、富含立体异构体的混合物等。当在本文中描绘无任何立体化学的化学结构时，应理解此类结构包涵所有可能的立体异构体。类似地，当在本文中展示或命名特定立体异构体时，所属领域的技术人员应理解，除非另外指明，否则本发明的组合物中可能存在少量的其它立体异构体，其限制条件为组合物整体的效用不因所述其它异构体的存在而消除。单独立体异构体可通过所属领域中熟知的大量方法来获得，包括使用适合的手性固定相或载体的手性色谱；或通过将其化学转化为非对映异构体，通过常规手段(如色谱或再结晶)分离所述非对映异构体，随后再生初始立体异构体来获得。
另外除非另外说明，否则在适用情况下，本发明的化合物的所有顺-反或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构形式和拓朴异构形式均包括在本发明的范围内。
如本文所使用，术语“互变异构体”是指平衡存在和预备相互转变的化合物的两种或更多种异构体中的每一种。举例来说，所属领域的技术人员将容易地理解，1,2,3-三唑以两种互变异构形式存在：
Figure BDA0003109483470000231
除非另外说明，否则本文所描述的化学实体意图包括所有可能的互变异构体，即使在结构仅描绘其中一者的情况下。举例来说，尽管式(I-A)化合物的单一互变异构体可描绘于本文中，但本发明意图包括所有可能的互变异构体，包括：
Figure BDA0003109483470000232
本发明的化合物以及用于其合成的那些化合物还可包括经同位素标记的化合物，即，其中一或多个原子已用原子质量不同于在自然界中主要所见的原子质量的原子增浓。可结合在式I化合物中的同位素的实例例如包括(但不限于)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl和18F。尤其受关注的是富含氚或碳-14的式I化合物，其可用于例如组织分布研究；富含氘(尤其在代谢位点处富含氘)的本发明的化合物，其产生例如具有较大代谢稳定性的化合物；和富含正电子发射同位素(如11C、18F、15O和13N)的式I化合物，其可用于例如正电子发射断层摄影(Positron Emission Topography，PET)研究中。
除非另外说明，否则视需要在本文所描绘的结构中隐含氢原子以满足价数需要。
横跨一键绘制的波浪线
Figure BDA0003109483470000241
或虚线键
Figure BDA0003109483470000242
在本文中可互换使用以表示一键断开或发生连接。举例来说，在结构
Figure BDA0003109483470000243
中，Ra通过单键连接至氟苯基环的对位位置。如果Ra为如
Figure BDA0003109483470000244
中的2-吡啶，则Ra可描绘为
Figure BDA0003109483470000245
本发明提供能够选择性地结合至ALK5和/或调节ALK5的化合物。在一些实施例中，化合物通过结合至一或多个氨基酸和/或一或多个金属离子或与一或多个氨基酸和/或一或多个金属离子相互作用来调节ALK5。这些化合物的结合可能破坏ALK5下游信号传导。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003109483470000246
其中：
W为N或C；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，W为N。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1且R1为F。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为3且R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1或2且R1独立地选自-CH3、-CH2OCH3和-OH。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，W为C。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1且R1为Cl。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为3且R1独立地选自F和Cl。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003109483470000261
其中：
W为N；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003109483470000271
其中：
W为CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为3；
R1独立地选自F和Cl；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
在某些方面中，式(I)化合物为式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)或(XXX)化合物：
Figure BDA0003109483470000281
Figure BDA0003109483470000291
Figure BDA0003109483470000301
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；和
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。
在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)或(XXIII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)、(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XXIII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)、(III)、(XVII)或(XVIII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)、(III)或(VII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)或(III)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(II)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(III)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(VII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(XVII)或(XVIII)化合物。在一些实施例中，式(I)化合物为式(VII)、(VIII)或(XXIII)化合物。
在某些方面中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BDA0003109483470000311
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为0至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自氢、苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在、为氢或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0-3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；
其限制条件为，当R2为H时：
(i)W为N；或
(ii)W为CH；a为3；且R1独立地选自F和Cl。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，X和Y中的至少一者为N。在一些实施例中，X为C且Y为N，任选地其中R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X为N且Y为C，任选地其中R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X和Y各自为N，任选地其中R3为氢且R4不存在。在一些实施例中，X和Y各自为C。在一些实施例中，X和Y形成吡咯环。在一些实施例中，X和Y形成咪唑环。在一些实施例中，X和Y形成三唑环。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，R3不存在或选自氢、苯甲基和-CH2-吡啶基。在一些实施例中，R3不存在或为氢。在一些实施例中，R4不存在或为氢。在一些实施例中，R3和R4独立地不存在或为氢。
在一些实施例中，对于式(I)化合物，R3和R4与其所连接的原子一起形成任选地经取代的C5-6碳环或任选地经取代的5元至6元杂环。举例来说，R3和R4可与其所连接的原子一起形成6元芳族环。在一些实施例中，R3和R4一起形成
Figure BDA0003109483470000331
Figure BDA0003109483470000332
在一些实施例中，R3和R4一起形成
Figure BDA0003109483470000333
在一些实施例中，式(I)化合物为式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
Figure BDA0003109483470000334
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，W为N。在一些实施例中，W为CH。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物，R1在每次出现时独立地选自卤基、-OH、-CH3和-CH2OCH3。在一些实施例中，R1在每次出现时独立地选自Cl、F和-CH2OCH3。在一些实施例中，R1在每次出现时独立地选自Cl和F。在一些实施例中，a为1至3的整数。在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，a为2。在一些实施例中，a为3。在一些实施例中，a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl。在一些实施例中，a为1或2且R1独立地选自-CH3、-CH2OCH3和-OH。在一些实施例中，a为1且R1选自Cl、F和-CH2OCH3。在一些实施例中，a为1且R1为F。在一些实施例中，a为2且各R1独立地选自Cl、F、-OH和-CH3。在一些实施例中，a为2且各R1独立地选自Cl和F。在一些实施例中，a为2且R1为F，或R1为Cl和F。在一些实施例中，a为2，第一R1为Cl且第二R1为F。在一些实施例中，a为3且各R1独立地选自Cl和F。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物：
R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯。在一些实施例中，R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；和-N(CH3)CH2CH2R5。在一些实施例中，R2选自-NH-(CH2)1-3R5和-NHR5。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。在一些实施例中，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5。在一些实施例中，R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；和吡咯烷基-R5。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R5选自
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和
甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。
在一些实施例中，R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2选自
Figure BDA0003109483470000351
Figure BDA0003109483470000352
Figure BDA0003109483470000361
Figure BDA0003109483470000362
在一些实施例中，R2选自
Figure BDA0003109483470000363
Figure BDA0003109483470000364
Figure BDA0003109483470000371
在一些实施例中，R2选自
Figure BDA0003109483470000372
Figure BDA0003109483470000373
Figure BDA0003109483470000374
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003109483470000375
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003109483470000376
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003109483470000377
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003109483470000378
在一些实施例中，R2为
Figure BDA0003109483470000379
在一些实施例中，R2为
Figure BDA00031094834700003710
在一些实施例中，R2为
Figure BDA00031094834700003711
在一些实施例中，R2为
Figure BDA00031094834700003712
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2为-L1L2R10，其中：
L1选自不存在；C1-6亚烷基、C3-12碳环和3元至12元杂环；
L2选自不存在、-NH-、-C(O)O-和-OC(O)-；
R10选自：
-C(O)OR12和-OC(O)R12；
C1-10烷基，任选地经一或多个选自以下的取代基取代：-N(R12)2、-C(O)OR12、-OC(O)R12、C3-12碳环和3元至12元杂环；和
C3-12碳环和3元至12元杂环，
其中R10中的各C3-12碳环和3元至12元杂环独立地任选地经一或多个选自以下的取代基取代：-N(R12)2、-C(O)OR12、-OC(O)R12和C1-6烷基；和
R12在每次出现时独立地选自氢；和C1-10烷基、C3-12碳环和3元至12元杂环，其中的每一个任选地经-NH2、-CH3、C3-12碳环-NH2或3元至6元杂环取代。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2为-L1L2R10，其中：
L1不存在；
L2选自-C(O)O-和-OC(O)-；和
R10选自：
C1-10烷基，任选地经一或多个选自以下的取代基取代：-NH2、C3-12碳环和3元至12元杂环；和
C3-12碳环和3元至12元杂环，
其中R10中的各C3-12碳环和3元至12元杂环独立地任选地经一或多个选自-NH2和C1-6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2为-L1L2R10，其中：
L1为3元至12元杂环；
L2选自-C(O)O-和-OC(O)-；和
R10选自：
C1-10烷基，任选地经一或多个选自以下的取代基取代：-NH2、C3-12碳环和3元至12元杂环；和
C3-12碳环和3元至12元杂环，
其中R10中的各C3-12碳环和3元至12元杂环独立地任选地经一或多个选自-NH2和C1-6烷基的取代基取代。
在一些实施例中，对于式(I)至(XXX)中任一者的化合物，R2为-L1L2R10，其中：
L1不存在；
L2为-NH-；和
R10选自：
C1-10烷基，经C3-12碳环或3元至12元杂环取代；和
C3-12碳环和3元至12元杂环，
其中R10中的各C3-12碳环和3元至12元杂环经-C(O)OR12或-OC(O)R12取代；
R12在每次出现时独立地选自氢；和C1-10烷基、C3-12碳环和3元至12元杂环，其中的每一个任选地经-NH2、-CH3、C3-12碳环-NH2或3元至6元杂环取代。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
X和Y各自独立地选自C和N，其中X和Y中的至少一者为N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自Cl和F；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3和R4各自独立地不存在或为氢；和
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
各R1独立地选自F和Cl；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；和
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。
在一些实施例中，X为N，Y为C，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X为C，Y为N，且R3和R4各自为氢。在一些实施例中，X和Y各自为N，R3为氢，且R4不存在。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
X-R3为N；
Y-R4为CH或NH；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自F和Cl；和
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；且R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和吡啶基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；或
R2选自哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；和三唑基-R5；且R5选自甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；和-CH2CH2NHCH3。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
W为N；
X和Y各自独立地选自C和N，其中X和Y中的至少一者为N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自Cl和F；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3和R4各自独立地不存在或为氢；和
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2。
在一些实施例中，对于式(I)、(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物：
W为N；
a为1至3的整数；
R3和R4各自独立地不存在或为氢；和
R2选自：
Figure BDA0003109483470000401
Figure BDA0003109483470000411
在某些方面中，本发明提供式(II)、(III)或(VII)化合物：
Figure BDA0003109483470000412
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自
Figure BDA0003109483470000413
Figure BDA0003109483470000414
Figure BDA0003109483470000415
在一些实施例中，化合物为式(II)化合物。在一些实施例中，化合物为式(III)化合物。在一些实施例中，化合物为式(VII)化合物。
在一些实施例中，式(I)至(XXX)中任一者的化合物以基本上纯的立体异构体形式提供。在一些实施例中，以至少80％对映异构体过量，如至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.9％对映异构体过量提供立体异构体。
在一些实施例中，本发明提供软性ALK5抑制剂。如本文所使用，术语“软性药物”或“软性ALK5抑制剂”是指在进入全身循环后转化成相对于母体化合物展现降低的生物活性的可预测代谢物的生物活性化合物。软性药物优选在靶器官或组织处局部发挥其所需治疗效果，随后在进入全身循环后快速转化成较少活性代谢物，因此降低生物活性化合物的全身性暴露量。因此，软性药物相对于具有相当生物活性的非软性药物化合物具有更低的非所需副作用可能性。优选地，本发明的软性药物在预期作用部位(例如肺脏)处展现良好稳定性，在进入全身循环后快速代谢，且相比于对应代谢物呈现更大功能活性。
在一些实施例中，本文所提供的软性药物展现大于或等于9的ALK5 pKi，同时对应软性药物代谢物展现8或小于8的ALK5 pKi(根据实例254中提供的分析评定)。在一些实施例中，软性药物和对应软性药物代谢物的pKi差值为至少1.0，如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或至少2.0。在一些实施例中，本文所提供的软性药物展现大于或等于7的BEAS2B pIC50，同时对应软性药物代谢物展现6或小于6的BEAS2B pIC50(根据实例255中提供的分析评定)。在一些实施例中，软性药物和对应软性药物代谢物的pIC50差值为至少1.0，如至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或至少2.0。
在一些实施例中，本发明提供包含酯的软性ALK5抑制剂。优选地，酯抑制ALK5活性，同时酯的对应羧酸展现降低的ALK5抑制活性。举例来说，酯和对应酸的ALK5 pKi差值可为至少1.0。在一些实施例中，本发明的软性药物酯例如通过吸入施用至肺脏，且抑制肺脏中的ALK5的活性。然而，在离开肺脏后，酯可容易地水解成对应羧酸，因此降低酯的全身性暴露量。
Figure BDA0003109483470000421
本文所描述的化学实体可根据本文中的一或多个说明方案和/或所属领域中已知的技术合成。本文所使用的材料是市售的或通过所属领域中通常已知的合成方法制备。这些方案不限于实例中列出的化合物或任何特定取代基，其出于说明的目的采用。尽管不同步骤描述且描绘于方案1-5和实例1-253中，在一些情况下可以与方案1-5和实例1-253中所示的顺序不同的顺序进行所述步骤。可对这些合成反应方案进行各种修改且将向本发明已提及的所属领域的技术人员提出。除非另外指明，否则各方案中的编号或R基团典型地具有与本文中其它地方所定义的那些相同的含义。
除非相反地说明，否则本文所描述的反应在大气压下一般在-10℃至200℃的温度范围内发生。另外，除了如另外所指定，反应时间和条件意图为近似的，例如在约大气压下在约-10℃至约110℃的温度范围内在约1至约24小时的时间段内进行；反应物静置过夜，平均约16小时的时间段。
一般来说，本发明的化合物可通过以下反应方案制备：
方案1
Figure BDA0003109483470000431
在一些实施例中，式1f或式1i化合物可根据方案1制备。举例来说，萘啶1a可与未经取代或R1经取代的苯甲酸甲酯1b反应，得到乙酮1c。为了将1c转化成吡唑，1c可首先在高温下与DMF·DMA反应，得到中间物1d，其可与肼单水合物反应以提供吡唑1e。任选地，1e可经受一或多种偶合反应和任选地一或多种保护基操作，以提供式1f的吡唑。替代地，1c的氧化可提供二酮1g，其可在乌洛托品和乙酸铵存在下转化成咪唑1h。任选地，1h可经受一或多种偶合反应和任选地一或多种保护基操作，以提供式1i的咪唑。
方案2
Figure BDA0003109483470000432
在一些实施例中，式2f化合物可根据方案2制备。举例来说，萘啶1a可与R2偶合，得到2a，任选地通过将1a转化成(6-甲基-1,5-萘啶-3-基)硼酸，且随后通过与I-R2的铃木反应安设所需R2基团。化合物2a可氧化以提供醛2b。醛可经受塞弗斯-吉尔伯特(Seyferth-Gilbert)同系化，任选地使用贝斯特曼-大平(Bestmann-Ohira)试剂，以提供炔2c。通过薗头反应，2c与未经取代或R1经取代的碘苯(2d)的交叉偶合提供炔2e，其可在适合的叠氮化物，如TMS-N3存在下转化成式2f的三唑。
方案3
Figure BDA0003109483470000441
在一些实施例中，式3h或式3k化合物可根据方案3制备。举例来说，未经取代或R1经取代的苯甲醛(3a)可在PhNH2存在下与膦酸酯3b反应以提供3c，其可与醛3d偶合，得到乙酮3e。自3e，可遵循方案1中概述的相同通用程序以提供式3h的吡唑或式3k的咪唑。
方案4
Figure BDA0003109483470000442
在一些实施例中，式4b化合物可根据方案4制备。举例来说，遵循方案2中概述的相同通用程序，喹啉3d可经受塞弗斯-吉尔伯特同系化且通过薗头反应与适合的碘苯偶合以提供炔4a。在环化成三唑之后，一或多种任选的偶合反应和任选地一或多种保护基操作可提供式4b的三唑。
方案5
Figure BDA0003109483470000452
在一些实施例中，式5c化合物可根据方案5制备。举例来说，杂芳基溴化物5a可经受与非环状伯或仲胺(5b)或环状仲胺(5d)的C-N偶合反应，任选地Pd催化的偶合反应，如布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)胺化，以提供式5c的杂芳基胺。替代地，可在一个步骤中使用硼酸5e或在两个步骤(其中杂芳基溴化物5a首先转化成对应硼酸，随后与适合的卤化物(例如R2X)偶合)中通过铃木反应进行所需R2取代基的安设，得到式5c化合物。
在一些实施例中，本发明的化合物，例如表1中给出的式的化合物根据方案1-5、实例1-253中概述的通用途径中的一者或通过所属领域中一般已知的方法合成。在一些实施例中，例示性化合物可包括(但不限于)选自表1的化合物或其盐。
表1
Figure BDA0003109483470000451
Figure BDA0003109483470000461
Figure BDA0003109483470000471
Figure BDA0003109483470000481
Figure BDA0003109483470000491
Figure BDA0003109483470000501
Figure BDA0003109483470000511
Figure BDA0003109483470000521
Figure BDA0003109483470000531
Figure BDA0003109483470000541
Figure BDA0003109483470000551
Figure BDA0003109483470000561
Figure BDA0003109483470000571
Figure BDA0003109483470000581
Figure BDA0003109483470000591
Figure BDA0003109483470000601
Figure BDA0003109483470000611
Figure BDA0003109483470000621
Figure BDA0003109483470000631
Figure BDA0003109483470000641
Figure BDA0003109483470000651
Figure BDA0003109483470000661
Figure BDA0003109483470000671
Figure BDA0003109483470000681
Figure BDA0003109483470000691
Figure BDA0003109483470000701
Figure BDA0003109483470000711
Figure BDA0003109483470000721
Figure BDA0003109483470000731
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方法
在一些方面中，本发明提供一种抑制TGFβ信号传导的方法，其包含使细胞与有效量的本文所公开化合物(如式(I)至(XXX)中任一者的化合物)接触。在一些实施例中，本发明提供一种抑制ALK5的方法，其包含使ALK5与有效量的本文所公开化合物接触。ALK5或TGFβ信号传导的抑制可通过所属领域中已知的多种方法评定。非限制性实例包括展示(a)ALK5的激酶活性降低；(b)TGFβ/TGFβ-RII复合物与ALK5之间的结合亲和力降低；(c)TGFβ信号传导路径下游的磷酸化细胞内信号传导分子含量降低，如pSMAD2或pSMAD3含量降低；(d)ALK5对下游信号传导分子，如SMAD2和SMAD3的结合降低；和/或(e)ATP含量提高或ADP含量降低。试剂盒和市售分析可用于测定以上中的一或多者。
在一些方面中，本发明提供一种治疗个体中ALK5介导的疾病或病况的方法，其包含向个体施用治疗有效量的本文所公开化合物。在一些实施例中，所述疾病或病况选自纤维化和癌症。在一些实施例中，所述疾病或病况为秃发。在一些实施例中，所述疾病为神经退化性疾病，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)。在一些实施例中，本发明提供一种逆转老化症状的方法。举例来说，所述方法可增强神经生成、减少神经发炎、改善认知性能、再生肝脏组织和降低p16含量。
在一些方面中，本发明提供一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用有效量的本文所公开化合物。在一些实施例中，纤维化通过ALK5介导。在一些实施例中，纤维化选自全身性硬化症、全身性纤维化、器官特异性纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、门静脉纤维化、皮肤纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜纤维化、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化。在一些实施例中，纤维化为肺纤维化，如特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、肺间质纤维化、与哮喘相关的纤维化、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的纤维化、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化或化学疗法诱导的肺脏纤维化。在一些实施例中，纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。
在一些方面中，本发明提供一种治疗癌症的方法，其包含向患者施用有效量的本文所公开化合物。在一些实施例中，癌症通过ALK5介导。在一些实施例中，癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺癌，如非小细胞肺癌。在一些方面中，本发明提供一种治疗癌症，如非小细胞肺癌的方法，其包含向患者施用有效量的本文所公开化合物和免疫治疗剂。在一些实施例中，癌症为III期非小细胞肺癌。在一些实施例中，所述方法进一步包含向患者施用辐射。在一些实施例中，免疫治疗剂为PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。在一些实施例中，免疫治疗剂选自阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、BGB-A317、曲美单抗(tremelimumab)和伊派利单抗(ipilimumab)。在一些实施例中，免疫治疗剂选自帕博利珠单抗和德瓦鲁单抗。
本文所描述的化合物(包括式(I)至(XXX)中的任一者的化合物)为限制TGFβ的活性的ALK5抑制剂。TGFβ为涉及纤维化疾病在整个主体中引发和发展的若干因子中的一个。因而，本发明的化合物预期适用于通过施用治疗有效量的本文所公开的化合物来治疗、预防和/或降低患者的纤维化。通过抑制ALK5，预期化合物增强罹患细胞外基质过度沉积的身体区域中的纤维化形成。在下文描述那些区域。
全身性纤维化疾病
全身性硬化症(SSc)为影响皮肤和内脏且导致自体抗体产生、小血管的血管内皮活化和由于成纤维细胞功能障碍的组织纤维化的自身免疫病症。转化生长因子β(TGF-β)已鉴别为SSc中的病理学纤维生成的调节因子(艾尔斯(Ayers),N.B.等人,生物医学研究杂志(Journal of Biomedical Research),2018,32(1),第3-12页)。根据作者，“理解TGF-β路径在全身性硬化症的病理学中所起的必不可少的作用可提供治疗的可能出口和此重度疾病的更好理解”。在一些实施例中，本发明提供一种治疗SSc的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
多灶性纤维硬化(MF)和特发性多灶性纤维硬化(IMF)为特征在于不同位点处的纤维损伤的病症且包括腹膜后纤维化、纵隔纤维化和弗瑞德氏甲状腺炎(Riedel'sthyroiditis)。多灶性纤维硬化和特发性多灶性纤维硬化均被视为IgG4相关纤维化/疾病的结果且相信TGF-β为涉及纤维化引发和发展的一种因子(帕达里(Pardali),E.等人,国际分子科学杂志(Int.J.Mol.Sci.),18,2157,第1-22页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗多灶性纤维硬化或特发性多灶性纤维硬化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗肾源性全身性纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。肾源性全身性纤维化为主要发生在患有晚期肾衰竭的人(具有或不具有透析)中的罕见疾病。在凯利(Kelly)等人进行的研究中(美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol.),2008,58,6,第1025-1030页)，其展示TGF-β以及Smad 2/3似乎与肾源性全身性纤维化中可见的纤维化有关。
硬皮病样移植物抗宿主病(GVHD)为在同种异体骨髓移植之后两至三个月出现的同种异体造血干细胞移植的普遍并发症。所述疾病导致自体抗体的产生和皮肤和内部器官的纤维化。使用小鼠皮肤GVHD模型，已展示，早期皮肤和肺脏疾病的进展可用TGF-β中和抗体抑制(麦考密克(McCormick),L.L.等人,免疫学杂志(J.Immunol.),1999,163,第5693-5699页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗硬皮病样GVHD的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
器官特异性纤维化疾病
心脏纤维化是指归因于心脏成纤维细胞异常增殖的心瓣膜异常增厚，导致心肌中的ECM过量沉积。成纤维细胞分泌胶原蛋白，其充当心脏的结构载体。然而，当在心脏中过度分泌胶原蛋白时，壁和瓣膜增厚会导致组织积聚于三尖瓣和肺瓣膜。此又造成柔性损失且最终瓣膜功能障碍导致心脏衰竭。心脏纤维化的特定类型为高血压相关心脏纤维化，如J.迪茨(Diez)(临床高血压杂志(J.Clin.Hypertens.),2007,7月9日(7),第546-550页)所描述。根据迪茨，心脏组织的组分变化在患有左心室肥大的高血压患者中产生且导致心脏组织的结构性重塑。一种改变涉及胶原蛋白类型I和III分子的合成和降解之间的平衡破坏，导致胶原蛋白纤维过度积聚于心脏组织中。其它类型的心脏纤维化包括心肌梗塞后和却格司氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化。在却格司氏病中，转化生长因子β1(TGF-β1)已涉及却格司氏病生理病理学，其中在感染期间上调动物模型表明TGF-β1路径(阿罗约-豪尔赫(Araujo-Jorge),T.C.等人,临床药理学与治疗学(Clin.Pharmacol.Ther.),2012,92(5),第613-621页；库尔沃(Curvo),E.,奥斯瓦尔多·克鲁兹研究所(Mem Inst OswaldoCruz),2018,第113卷(4),e170440,第1-8页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗各种形式的心脏纤维化，如高血压相关心脏纤维化，心肌梗塞后或却格司氏病诱导的心肌纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
肾纤维化涵盖与TGF-β的异常表达和活性相关的多种病症，包括(但不限于)糖尿病和高血压肾病、泌尿道阻塞诱导的肾脏纤维化、发炎性/自身免疫诱导的肾脏纤维化、马兜铃酸肾病、进行性肾脏纤维化和多囊肾脏疾病。如上文所论述，纤维化涉及ECM过量积聚，当用疤痕组织替换正常组织时，其又造成功能缺失(韦恩(Wynn),T.A.,临床研究杂志(JClin Invest.),2007,117,第524-529页)。早在2005年，已在肾病模型中研究ALK5抑制剂(剌平(Laping),N.J.,当代药理学观点(Current Opinion in Pharmacology),2003,3,第204-208页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗肾纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
尤其难以治疗的一种纤维化疾病为特发性肺纤维化(IPF)。IPF为存活率仅通过肺脏移植改善的慢性、进行性且致死性纤维化肺脏疾病。如尼达尼布(nintedanib)和吡非尼酮(pirfenidone)的目前经口疗法已展示减缓疾病进展，但具有导致患者顺应性中断和缺乏的不良作用。尽管在靶向不同路径的研发中存在其它疗法，患有IPF的患者仍存在未被满足的需要。
尽管ALK5为纤维化疾病路径中重要且已知的组份，但归因于全身性不良作用，尤其在心脏中的不良作用，在IPF中尚未实现ALK5抑制剂的疗效。因此，本发明的目标之一为研发具有较高肺脏选择性和快速清除率的ALK5抑制剂。本发明的一个优选实施例为用本文所描述的化合物治疗患有特发性肺纤维化的患者，例如通过每天一次或两次施用具有最小全身性暴露量的可吸入ALK5抑制剂。吸入的ALK5抑制剂可以单一疗法形式施用或与其它经口有效IPF疗法共同给药。在一些实施例中，本发明提供一种治疗特发性肺纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。在一些实施例中，化合物通过吸入施用。
家族性肺纤维化为其中两个或更多个家庭成员已确诊IPF的遗传性疾病。在一些实施例中，本发明提供一种治疗家族性肺纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
其它类型的间质性肺病包括(但不限于)：(1)起因于细菌、病毒或真菌的间质性肺炎；(2)通常与自身免疫病况，如类风湿性关节炎或硬皮病相关的非特异性间质性肺炎；(3)起因于吸入粉尘、霉菌或其它刺激物的过敏性肺炎；(4)隐源性机化性肺炎；(5)急性间质性肺炎；(6)落屑性间质性肺炎；(7)类肉瘤病；和(8)药物诱导的间质性肺病。在一些实施例中，本发明提供一种治疗间质性肺病的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
转化生长因子(TGF)-β(1)和活化素-A均已涉及哮喘中的呼吸道重塑(卡里亚瓦萨姆(Kariyawasam),H.H.,变态反应与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol.),2009,9月,124(3),第454-462页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
慢性阻塞性肺病(COPD)为特征在于起因于气管发炎和气肿的不良可逆和进行性气流限制的肺部病症，而IPF与漫射能力受损相关(基洛西(Chilosi),M.等人,呼吸研究(Respir.Res.),2012,13(1),3,第1-9页)。然而，两种疾病均证明肺泡的进行性损失，导致呼吸道功能重度障碍。与气肿相关的纤维化为已知的且研究已展现慢性鼻窦疾病、肺纤维化、哮喘和COPD中的TGF-β1参与(杨(Yang),Y.C.等人,变态反应(Allergy),2012,67,第1193-1202页)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
导致纤维化的其它类型的肺损伤包括二氧化硅诱导的肺尘埃沉着病(硅肺病)、石棉诱导的肺纤维化(石棉沉着病)和化学治疗剂诱导的肺纤维化。在一些实施例中，本发明提供一种治疗损伤诱导的纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗肝纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。当肝脏重复或连续受损时，例如在患有慢性肝炎的患者中，肝脏中产生纤维化。TGF-β信号传导参与疾病进展的所有阶段，自初次肝脏损伤直至发炎和纤维化，至肝硬化和癌症(法夫雷加特(Fabregat),I.等人,欧洲生化联盟杂志(The FEBS J.),2016,283(12),第2219-2232页)。
相关病况涉及由特发性非肝硬化门静脉高血压(INCPH)产生的纤维化。此疾病具有不明确病因，其特征在于门脉周性纤维化且涉及门静脉的小和中等分支。根据中沼(Nakanuma)等人，患有硬皮病和INCPH的患者之间的小门静脉和皮肤发现类似(中沼,Y.,肝脏病学研究(Hepatol.Res.),2009,39,第1023-1031页)。转化生长因子-β(TGF-β)和结缔组织生长因子(分别为纤维化相关和血管内皮生长因子)在血清、皮肤和门静脉中增加表明这些可能是INCPH中的门静脉闭塞的机制。另外，北尾(Kitao)等人基于这些发现提出内皮间质转化(EndMT)理论(北尾,A.等人,美国病理学杂志(Am.J.Pathol.),2009,175,第616-626页)。血清中TGF-β的增加可充当EndMT的有效诱导物。在一些实施例中，本发明提供一种治疗INCPH的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
其它类型的肝纤维化包括酒精性和非酒精性肝纤维化、C型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化或胆管炎和寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)。在一些实施例中，本发明提供一种治疗酒精性肝纤维化、非酒精性肝纤维化、C型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、原发性胆汁性胆管炎或寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
纤维化皮肤病况包括(但不限于)肥厚性瘢痕形成、瘢痕瘤和局限性或全身性硬化症(硬皮病)。如先前所论述，TGF-β为结缔组织积聚的有效刺激物，且已涉及硬皮病和其它纤维化病症的致病机制(洛科什(Lakos),G.等人,美国病理学杂志,2004,165(1),第203-217页)。洛科什等人证明，Smad3充当正常皮肤成纤维细胞中的促纤维化TGF-β反应的关键的细胞内信号转导蛋白且发现TGF-β/Smad3信号传导的定向破坏调节硬皮病小鼠模型中的皮肤纤维化。在一些实施例中，本发明提供一种治疗皮肤纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
其它类型的器官特异性纤维化或涉及TGF-β路径的纤维化疾病包括(但不限于)放射线诱发的纤维化(不同器官)、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜硬化症、弥漫性筋膜炎、杜普宜特朗氏病(Dupuytren's disease)、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化。在一些实施例中，本发明提供一种治疗放射线诱发的纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜硬化症、弥漫性筋膜炎、杜普宜特朗氏病、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化或视网膜纤维化的方法，其包含向个体施用有效量的本文所公开的化合物。
尽管本发明的目标之一为局部或以定向方式治疗纤维化疾病，但还可使用本文所描述的化合物来全身性治疗患者。可全身性治疗的疾病包括例如肿瘤学疾病，如神经胶母细胞瘤、胰腺癌和肝细胞癌瘤、转移至肺脏的乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、囊肿性纤维化和原发癌亚型的其它形式的癌转移。同样还可局部治疗前述疾病中的一些。
本文所公开的化合物可治疗的其它纤维化疾病包括血管性水肿、抗老化和秃发。秃发包括全秃、普秃、雄性型秃发、斑秃、弥漫性秃发、产后秃发和拉扯性秃发。
其它适应症
在某些方面中，本发明提供一种逆转老化的一或多个症状的方法，其包含向个体施用ALK5抑制剂。所述方法可进一步包含施用MAPK路径的活化剂，如催产素。所述方法可在增强海马体中的神经生成、减少神经发炎、改善认知能力、减少肝脏肥胖症、减少肝纤维化和减少p16+细胞数目中的一或多个方面有效。在一些实施例中，本文所描述的方法提高干细胞活性。干细胞活性增强可允许个体产生新肌纤维和/或在海马体中形成新神经元。ALK5抑制剂，如本文所描述的化合物的治疗可预防或减缓年龄相关的疾病，如阿尔茨海默氏病的发作。(参见迈赫迪(Mehdipour),M.等人老化(Aging)2018,10,5628-5645)。
药物组合物
在一些方面中，本发明提供一种药物组合物。所述药物组合物可包含本文所公开的化合物，如式(I)至(XXX)中任一者的化合物和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于经口施用。在一些实施例中，药物组合物被调配成用于吸入。在一些实施例中，药物组合物包含本文所公开的化合物和额外治疗剂。下文描述此类治疗剂的非限制性实例。
药物组合物典型地包括至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂和式(I)至(XXX)中的任一者的至少一种化合物或表1中提供的化合物(本文中描述为活性剂)。活性剂可以适合于特定施用模式的任何形式提供，如游离碱、游离酸或药学上可接受的盐。另外，本发明的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(例如多晶型)以及具有类似活性的这些化合物的代谢物。本文所描述的化合物的所有互变异构体包括于本发明的范围内。另外，本文所描述的化合物涵盖非溶剂化以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂，如水、乙醇等。
适合的施用途径包括(但不限于)经口、静脉内、经直肠、经阴道、气雾剂、经肺、经鼻、经粘膜、局部、经皮、经耳、经眼和非经肠施用模式。另外，仅举例来说，非经肠递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施例中，本文所描述的化合物以局部而非全身方式施用，例如常常以储槽式制剂或持续释放调配物形式通过将化合物直接注射至器官中。在一些实施例中，长效调配物通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉内注射施用。在一些实施例中，本文所描述的化合物以快速释放调配物、延长释放调配物或中等释放调配物的形式提供。在一些实施例中，本文所描述的化合物以雾化调配物的形式提供。在一些实施例中，本文所描述的化合物通过吸入局部施用至肺脏。
本发明的化合物在较宽剂量范围内为有效的。举例来说，在治疗成年人类时，可向对其有需要的个体每天施用0.01至1000mg，0.5至100mg，1至50mg或5至40mg的剂量。精确剂量将视施用途径、化合物的施用形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重和主治医师的偏好和经历而定。
本发明的化合物可以单次剂量形式施用。在一些实施例中，本发明的化合物以多次剂量形式施用，如每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在一些实施例中，给药为约一月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次。在一些实施例中，本发明的化合物和额外治疗剂一起每天约一次至每天约6次施用。在一些实施例中，施用继续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或超过约一年。在一些实施例中，给药时程维持所需时长。本发明的化合物可持续长期施用，例如用于治疗慢性作用。
本发明的药物组合物典型地含有治疗有效量的本发明的化合物。然而，所属领域的技术人员将认识到，药物组合物可含有超过治疗有效量(例如主体组合物)或小于治疗有效量(例如经设计用于共施用以获得治疗有效量的个别单位剂量)。
典型地，本发明的药物组合物含有约0.01至约95重量％活性剂；包括例如约0.05至约30重量％；和约0.1重量％至约10重量％活性剂。
任何常规载剂或赋形剂可用于本发明的药物组合物中。选择特定载剂或赋形剂，或载剂或赋形剂的组合将视用于治疗特定患者或类型的医学病况或疾病病况的施用模式而定。另外，本发明的药物组合物中使用的载剂或赋形剂可为市售的。常规调配技术描述于雷明顿：药学的科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第20版,利平科特·威廉姆斯与怀特出版社(Lippincott Williams&White),马里兰州巴尔的摩市(Baltimore,Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(Ansel)等人,药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版,利平科特·威廉姆斯与怀特出版社,马里兰州巴尔的摩市(1999)中。
可充当药学上可接受的载剂的材料的代表性实例包括(但不限于)以下：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，如微晶纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原质水；等张生理盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物组合物中采用的其它无毒可相容物质。
典型地通过将活性剂与药学上可接受的载剂和一或多种任选的成分充分且紧密地混合或掺合来制备药物组合物。随后可使用常规程序和设备将所得均匀掺合的混合物成形为片剂、胶囊、丸剂等或装载至其中。
在一个方面中，药物组合物适用于吸入施用。用于吸入施用的药物组合物典型地呈气雾剂或散剂形式。此类组合物一般使用吸入剂递送装置施用，如干燥散剂吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)、喷雾器吸入器或类似递送装置。
在一个特定实施例中，药物组合物通过吸入，使用干燥散剂吸入器施用。此类干燥散剂吸入器典型地以在吸气期间分散于患者的气流中的自由流动散剂形式施用药物组合物。为了获得自由流动散剂组合物，治疗剂典型地以如乳糖、淀粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸交酯-共-乙交酯(PLGA)或其组合的适合的赋形剂调配。典型地，使治疗剂微粉化且与适合的载剂组合以形成适用于吸入的组合物。
用于干燥散剂吸入器中的代表性药物组合物包含乳糖和本文所公开的化合物的微粉化形式。此类干燥散剂组合物可例如通过将干燥研磨乳糖与治疗剂组合，且随后干掺合组分制得。随后典型地将组合物装载至干燥散剂施配器中或与干燥散剂递送装置一起使用的吸入套筒或胶囊中。
适用于通过吸入施用治疗剂的干燥散剂吸入器递送装置描述于所属领域中且此类装置的实例为市售的。举例来说，代表性干燥散剂吸入剂递送装置或产品包括Aeolizer(诺华(Novartis))；Airmax(艾瓦克斯公司(IVAX))；ClickHaler(英诺伐拓生物医学(Innovata Biomed))；Diskhaler(葛兰素史克(GlaxoSmithKline))；Diskus/Accuhaler(葛兰素史克)；Ellipta(葛兰素史克)；Easyhaler(奥里恩制药(Orion Pharma))；Eclipse(安万特公司(Aventis))；FlowCaps(好利安(Hovione))；Handihaler(勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；Pulvinal(凯西(Chiesi))；Rotahaler(葛兰素史克)；SkyeHaler/Certihaler(斯基制药(SkyePharma))；Twisthaler(先灵葆雅(Schering-Plough))；Turbuhaler(阿斯利康公司(AstraZeneca))；Ultrahaler(安万特公司)；等等。
本发明的药物组合物可通过吸入使用定量吸入器施用。此类定量吸入器典型地使用压缩推进剂气体，排出测量量的治疗剂。因此，使用定量吸入器施用的药物组合物典型地包含治疗剂于液化推进剂中的溶液或悬浮液。可采用任何适合的液化推进剂，包括氢氟烷烃(HFA)，如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷(HFA 227)；和氯氟碳化物，如CCl3F。在一个特定实施例中，推进剂为氢氟烷烃。在一些实施例中，氢氟烷烃调配物含有共溶剂，如乙醇或戊烷；和/或表面活性剂，如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和丙三醇。
用于定量吸入器中的代表性药物组合物包含约0.01重量％至约5重量％本发明的化合物；约0重量％至约20重量％乙醇；和约0重量％至约5重量％表面活性剂；其余部分为HFA推进剂。此类组合物典型地通过向含有治疗剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的适合的容器中添加经冷却或经加压的氢氟烷烃来制备。为制备悬浮液，将治疗剂微粉化，且随后与推进剂合并。随后将组合物装载至气雾剂罐中，其典型地形成定量吸入器装置的一部分。
适用于通过吸入施用治疗剂的定量吸入器装置描述于所属领域中且此类装置的实例为市售的。举例来说，代表性定量吸入器装置或产品包括AeroBid吸入器系统(弗雷斯特制药(Forest Pharmaceuticals))；Atrovent吸入气雾剂(勃林格殷格翰)；Flovent(葛兰素史克)；Maxair吸入器(3M公司(3M))；Proventil吸入器(先灵(Schering))；Serevent吸入气雾剂(葛兰素史克)；等等。
本发明的药物组合物可通过吸入使用喷雾器吸入器施用。此类喷雾器装置典型地产生使药物组合物喷雾为进入患者的呼吸道的雾状物的高速空气流。因此，当用于喷雾器吸入器调配时，可使治疗剂溶解于适合的载剂中以形成溶液。或者，治疗剂可经微粉化或纳米研磨且与适合的载剂组合以形成悬浮液。
用于喷雾器吸入器的代表性药物组合物包含溶液或悬浮液，其包含约0.05μg/mL至约20mg/mL本发明的化合物和与雾化调配物相容的赋形剂。在一个实施例中，溶液具有约3至约8的pH。
适用于通过吸入施用治疗剂的喷雾器装置描述于所属领域中且此类装置的实例为市售的。举例来说，代表性喷雾器装置或产品包括
Figure BDA0003109483470001161
SoftmistTM Inhalaler(勃林格殷格翰)；
Figure BDA0003109483470001162
经肺递送系统(阿拉迪姆公司(Aradigm Corp.))；PARI LC
Figure BDA0003109483470001164
可重复使用喷雾器或PARI
Figure BDA0003109483470001163
快速喷雾器系统(百瑞有限公司(Pari GmbH))；等等。
本发明的药物组合物可以意图用于经口施用的剂量形式制备。用于经口施用的适合的药物组合物可呈胶囊、片剂、丸剂、口含锭、扁囊剂、糖衣药丸、散剂、颗粒形式；或呈于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式；或呈水包油或油包水液体乳液形式；或呈酏剂或糖浆形式；和其类似形式；各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。
当以固体剂量形式意图用于经口施用时，本发明的药物组合物将典型地包含活性剂和一或多种药学上可接受的载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙。任选地或替代地，此类固体剂量形式还可包含：填充剂或增量剂、粘合剂、保湿剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、湿润剂、吸附剂、润滑剂、着色剂和缓冲剂。脱模剂、湿润剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于本发明的药物组合物中。
替代调配物可包括控制释放调配物、用于经口施用的液体剂量形式、经皮贴片和非经肠调配物。制备此类替代调配物的常规赋形剂和方法描述于例如前述雷明顿参考文献中。
以下非限制性实例说明了本发明的代表性药物组合物。
干燥散剂组合物
将本发明的微粉化化合物(1g)与研磨的乳糖(25g)掺合。随后以足以提供每剂量约0.1mg至约4mg之间的化合物的量将此经掺合的混合物装载至可剥离泡壳包装的个别泡壳中。使用干燥散剂吸入器施用泡壳的内含物。
干燥散剂组合物
将本发明的微粉化化合物(1g)与研磨的乳糖(20g)掺合以形成化合物与经研磨的乳糖的重量比为1:20的主体组合物。将掺合组合物包装于每剂量能够递送约0.1mg至约4mg之间的化合物的干燥散剂吸入装置中。
定量吸入器组合物
使本发明的微粉化化合物(10g)分散于通过使卵磷脂(0.2g)溶解于去矿物质水(200mL)中制备的溶液中。喷雾干燥所得悬浮液，且随后经微粉化以形成包含平均直径小于约1.5μm的粒子的微粉化组合物。随后将微粉化组合物装载至以当通过定量吸入器施用时每剂量足以提供约0.1mg至约4mg化合物的量含有加压1,1,1,2-四氟乙烷的定量吸入器套筒中。
喷雾器组合物
代表性喷雾器组合物如下。使本发明的化合物(2g游离碱等效物)溶解于含有80mL逆渗透水、0.1-1重量％无水柠檬酸和0.5-1.5当量盐酸的溶液中，继而添加氢氧化钠以将pH调节至3.5至5.5。其后，添加4至6重量％之间的右旋甘露醇且使溶液足量至100mL。随后通过0.2μm过滤器过滤溶液且在使用之前储存于室温下。使用每剂量提供约0.1mg至约4mg化合物的喷雾器装置施用溶液。
试剂盒
在某些方面中，本发明提供一种包含一或多个单位剂量的化合物或本文所描述的药物组合物的试剂盒，任选地其中所述试剂盒进一步包含使用化合物或药物组合物的说明书。在一些实施例中，所述试剂盒包含载剂、包装，或经分隔以接收一或多个容器(如小瓶、导管等)的容器，容器中的每一个包含本文所描述的方法中所使用的对应元件中的一个。适合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可由如玻璃或塑料的多种材料形成。
本文所提供的制品可含有包装材料。用于包装医药产物的包装材料包括例如美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号中所发现的那些。医药包装材料的实例包括(但不限于)泡壳包装、瓶子、导管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和适合于所选调配物和预期施用和治疗模式的任何包装材料。举例来说，容器可包括一或多种本文所描述的化合物，任选地呈组合物形式或与如本文所公开的其它药剂组合。容器可任选地具有无菌进入口(例如容器为静脉内溶液袋或具有可通过皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒可任选地包含化合物和识别描述或标签或与其在本文所描述的方法中的用途相关的说明书。
在一些实施例中，试剂盒包括一或多个容器，各容器具有自商业和使用者角度出发使用本文所描述的化合物所需的各种物质(如任选地呈浓缩形式的试剂和/或装置)中的一或多者。此类物质的非限制性实例包括(但不限于)缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器、载剂、包装、容器、小瓶和/或列出内含物和/或使用说明书和药品说明书与使用说明书的导管标签。典型地还将包括一组说明书。标签任选地附于容器上或与容器系连。举例来说，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、成型或蚀刻于容器本身上时，标签可附于容器上；当标签存在于还装有容器的接收器或运载器内时，标签与容器关联，例如呈药品说明书形式。另外，标签用以指示用于特定治疗应用的内含物。另外，标签指示内含物如在本文所描述的方法中的使用指南。在某些实施例中，药物组合物呈现于含有一或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型的包装或施配器装置中。包装可含有金属或塑料箔片，如泡壳包装。在一些实施例中，包装或施配器装置附有施用说明书。任选地，包装或施配器附有与容器相关的注意事项，其呈管制医药品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式，所述注意事项反映所述机构批准所述药物形式用于人类或兽医学施用。此类通知例如为经美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)核准用于处方药物的标签，或核准的药品说明书。在一些实施例中，制备含有本文所提供的化合物于相容医药载剂中所调配的组合物，置放于适当容器中，且针对所指定病况的治疗加以标记。
组合疗法
本发明的化合物和药物组合物可与一或多种治疗剂组合使用，所述治疗剂通过相同机制或通过不同机制起作用来治疗疾病。一或多种药剂可在分开的组合物或同一组合物中依序或同时施用。对于组合疗法适用的药剂类别包括(但不限于)用于治疗心脏、肾脏、肺脏、肝脏、皮肤、免疫和肿瘤病况的化合物。
在实施本发明方法中的任一者时，可依次施用ALK5抑制剂和第二治疗剂，其中两种药剂在两个不同时间点引入至个体中。两个时间点可间隔超过2小时、1天或更多天、1周或更多周、1个月或多个月或根据本文所公开的任何间歇性方案时程。
在一些实施例中，ALK5抑制剂和第二治疗剂同时施用。两种药剂可形成相同组合物的部分，或两种药剂可以一或多个单位剂量形式提供。
在一些实施例中，ALK5抑制剂或第二治疗剂非经肠、经口、吸入、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、经脂质体、通过导管或血管内支架通过局部递送、皮下、脂肪内或鞘内施用。如本文所使用，治疗有效量的ALK5抑制剂与第二治疗剂的组合是指ALK5抑制剂与第二治疗剂的组合，其中组合足以影响预期应用，包括(但不限于)如本文所定义的疾病治疗。本发明方法中还涵盖使用呈组合形式的低于治疗量的ALK5抑制剂和第二治疗剂来治疗预期疾病病况。组合的个别组分(但以低于治疗量存在)协同产生有效作用和/或降低预期应用中的副作用。
ALK5抑制剂和第二治疗剂的施用量可视预期应用(体外或体内)或待治疗的个体和疾病病况(例如个体的体重和年龄)、疾病病况的严重程度、施用方式等而变化，其可容易地由一般所属领域的技术人员决定。
测量免疫反应和/或ALK5的生物效应的抑制可包含对生物样品，如来自个体的样品进行分析。可根据分析选择多种样品中的任一者。样品的实例包括(但不限于)血液样品(例如血浆或血清)、呼气冷凝液样品、支气管肺泡灌洗液、唾液样品、尿液样品和组织样品。
可监测用ALK5抑制剂和第二治疗剂治疗的个体以测定治疗效果，且可基于个体对治疗的生理反应调节治疗方案。举例来说，如果ALK5抑制的生物效应的抑制高于或低于阈值，则可分别减少或增加给药量或频率。替代地，可相对于免疫反应调节治疗方案。如果确定疗法有效，则所述方法可进一步包含继续疗法。如果确定疗法有效，则所述方法可包含维持、渐减、减少或停止疗法中(一或多种)化合物的施用量。如果确定其无效，则所述方法可包含增加疗法中(一或多种)化合物的施用量。替代地，如果确定其无效，则所述方法可包含停止疗法。在一些实施例中，如果生物效应的抑制高于或低于阈值，如缺乏反应或反应不良，则中断用ALK5抑制剂和第二治疗剂治疗。生物效应可为多种生理指示中任一者的变化。
可与本文所公开的化合物组合使用的特定药剂包括(但不限于)
Figure BDA0003109483470001191
(尼达尼布)和
Figure BDA0003109483470001192
(吡非尼酮)。在一些实施例中，本文所公开的化合物与吡非尼酮组合施用，任选地其中通过吸入施用吡非尼酮。在一些实施例中，本发明提供一种治疗个体的纤维化，如特发性肺纤维化的方法，其包含向个体施用ALK5抑制剂，如表1中所公开的化合物和尼达尼布或吡非尼酮。在一些实施例中，本发明提供一种治疗个体的癌症，如肺癌的方法，其包含向个体施用ALK5抑制剂，如表1中所公开的化合物和尼达尼布或吡非尼酮。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗有需要的个体的增生性病症(例如肺癌)的方法，其包含向所述个体施用ALK5抑制剂和免疫治疗剂。TGF-β已展示调节淋巴细胞分化，抑制T细胞增殖且增强肿瘤生长。另外，TGF-β已展示预防免疫疗法耐受性患者中的免疫系统的最优活化(参见洛菲克
Figure BDA0003109483470001201
S.J.肿瘤学(Oncolo.)2018,1-9；以全文引用的方式并入本文中)。不希望受任何特定理论束缚，本发明人预期ALK5抑制可增强特定免疫疗法的疗效。因而，预期用如德瓦鲁单抗或帕博利珠单抗的免疫治疗剂和如本发明的化合物的ALK5抑制剂治疗可改善患有癌症的个体，如患有非小细胞肺癌的个体的临床结果。预期组合产生协同效果。对于辐射疗法、免疫疗法和ALK5抑制的三重组合，还预期协同组合。另外，ALK5抑制剂，甚至在局部施用(例如通过吸入施用至肺脏)时，可刺激局部和全身性免疫反应，允许治疗除局部递送位点以外的组织中的原发性或转移性肿瘤。举例来说，吸入的ALK5抑制剂可与免疫治疗剂组合施用来治疗黑色素瘤、肾细胞癌、结肠癌或乳腺癌。
在一些实施例中，ALK5抑制剂和免疫治疗剂依次或同时施用。在一些实施例中，ALK5抑制剂和免疫治疗剂在治疗增生性病症方面比单独药剂更有效。在一些实施例中，ALK5抑制剂和免疫治疗剂在治疗增生性病症方面产生协同效果。协同效果可为大于在相当条件下以相当量单独使用的药剂的治疗效果。协同效果可为大于各单独药剂的效果相加的预期结果的治疗效果。在一些实施例中，增生性病症为癌症病况。在一些实施例中，癌症病况为肺癌，如非小细胞肺癌。
术语“免疫治疗剂”是指诱导、增强、遏制或以其它方式修改免疫反应的任何药剂。此包括向个体施用活性剂或对个体进行任何类型的干预或处理，目标为修改免疫反应。免疫治疗剂可例如提高或增强个体的现有免疫反应的效果或性能，例如通过刺激增强内源性宿主免疫反应的机制或克服抑制内源性宿主免疫反应的机制。
“免疫反应”是指免疫系统细胞的作用，所述细胞包括例如B淋巴细胞、T淋巴细胞、自然杀手(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、骨髓衍生的抑制细胞、树突状细胞和嗜中性粒细胞和这些细胞或肝脏中的任一者所产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和互补序列)，其导致选择性靶向、结合至、损伤、破坏和/或消除感染有病原体、癌性或其它异常细胞的侵入病原体、细胞或组织，或在自身免疫或病理学发炎的情况下，来自个体身体的正常人类细胞或组织。
在一个实施例中，免疫治疗剂可包含PD-1抑制剂。在另一实施例中，免疫治疗剂可包含CTLA-4抑制剂。在再一实施例中，免疫治疗剂可包含B7抑制剂。
例示性PD-1抑制剂：适用于本发明方法的PD-1抑制剂可选自多种类型的分子。举例来说，PD-1抑制剂可为生物或化学化合物，如有机分子或无机分子、肽、肽模拟物、抗体或抗体的抗原结合片段。适用于本发明方法的一些例示性类别的药剂详述于以下部分中。用于本发明中的PD-1抑制剂可为所属领域中已知的任何PD-1抑制剂，且可包括在向患者施用后导致患者中PD-1路径的抑制的任何实体。PD-1抑制剂可通过任何生物化学机制抑制PD-1，包括破坏PD-1/PD-L1、PD1/PD-L2和PD-L1/CD80相互作用中的任何一或多者。
在一些实施例中，PD-1抑制剂为抑制PD-1与其配体结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，PD-1配体结合搭配物为PD-L1和/或PD-L2。在另一实施例中，PD-1抑制剂为抑制PD-L1与其结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，PD-L1结合搭配物为PD1和/或CD80。在另一实施例中，PD-1抑制剂为抑制PD-L2与其结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，PD-L2结合搭配物为PD1。抑制剂可为抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
在一些实施例中，PD-1抑制剂为抗PD-1抗体。在一些其它实施例中，抗PD-1抗体能够抑制PD-1与PD-L1之间的结合。在另一实施例中，抗PD-1抗体能够抑制PD-1与PD-L2之间的结合。在一些实施例中，PD-1抑制剂为抗PD-L1抗体。在一些实施例中，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1与PD-1之间和/或PD-L1与CD80之间的结合。在一些实施例中，PD-1抑制剂为抗PD-L2抗体。在一些其它实施例中，抗PD-L2抗体能够抑制PD-1与PD-L2之间的结合。在又一实施例中，PD-1抑制剂为纳武单抗或帕博利珠单抗。在一些实施例中，PD-1抑制剂选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、德瓦鲁单抗和BGB-A317。
抑制PD-1路径可增强患者对于癌细胞的免疫反应。PD-1与PD-L1之间的相互作用削弱T细胞反应，如通过肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)的减少和T细胞受体介导的增殖的减少所体现，从而导致T细胞惰能、耗竭或细胞凋亡和癌细胞免疫逃避。此免疫抑止可通过使用PD-1抑制剂(包括例如抗PD-1和/或抗PD-L1 Ab)抑制PD-L1与PD-1之间的局部相互作用而逆转。PD-1抑制剂可改善或恢复抗肿瘤T细胞功能。
适用于本发明中的抗PD-1抗体可使用所属领域中熟知的方法产生。例示性PD-1抑制剂包括(但不限于)：纳武单抗(BMS936558)、帕博利珠单抗(MK-3475)、皮立珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224、AMP-514、BMS-936559、RG7446(MPDL3280A)、MDX-1106(梅德雷克斯公司(Medarex Inc.))、MSB0010718C、MEDI4736和HenGrui mAB005(WO 15/085847)。其它PD-1抗体和其它PD-1抑制剂包括WO 04/056875、WO 06/121168、WO 07/005874、WO 08/156712、WO 09/014708、WO 09/114335、WO 09/101611、WO 10/036959、WO10/089411、WO 10/027827、WO 10/077634、WO 11/066342、WO 12/145493、WO 13/019906、WO13/181452、WO 14/022758、WO 14/100079、WO 14/206107、WO 15/036394、WO 15/085847、WO15/112900、WO 15/112805、WO 15/112800、WO 15/109124、WO 15/061668、WO 15/048520、WO15/044900、WO 15/036927、WO 15/035606；美国公开案第2015/0071910号；和美国专利第7,488,802号、第7,521,051号、第7,595,048号、第7,722,868号、第7,794,710号、第8,008,449号、第8,354,509号、第8,383,796号、第8,652,465号；和第8,735,553号中所描述的那些；所述文献均以引用的方式并入本文中。一些抗PD-1抗体为可商购的，例如可购自阿布凯姆(ABCAM)(AB137132)、博莱德(BIOLEGEND)(EH12.2H7，RMP 1-14)和昂飞电子生物科学(AFFYMETRIX EBIOSCIENCE)(J105、J116、M1H4)。
例示性CTLA-4抑制剂：适用于本发明方法的CTLA-4抑制剂可选自多种类型的分子。举例来说，CTLA-4抑制剂可为生物或化学化合物，如有机或无机分子、肽、肽模拟物、抗体或抗体的抗原结合片段。适用于本发明方法的一些例示性类别的药剂详述于以下部分中。用于本发明中的CTLA-4抑制剂可为所属领域中已知的任何CTLA-4抑制剂，且可包括在向患者施用后导致患者中CTLA-4路径的抑制的任何实体。CTLA-4抑制剂可通过任何生物化学机制抑制CTLA-4，包括破坏CTLA-4/CD80和CTLA-4/CD86相互作用中的一者或两者。
在一些实施例中，CTLA-4抑制剂为抑制CTLA-4与其配体结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，CTLA-4配体结合搭配物为CD80和/或CD86。在另一实施例中，CTLA-4抑制剂为抑制CD80与其结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，CD80结合搭配物为CTLA-4。在另一实施例中，CTLA-4抑制剂为抑制CD86与其结合搭配物的结合的分子。在一个特定方面中，CD86结合搭配物为CTLA-4。抑制剂可为抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。
在一些实施例中，CTLA-4抑制剂为抗CTLA-4抗体。在一些其它实施例中，抗CTLA-4抗体能够抑制CTLA-4与CD80之间的结合。在另一实施例中，抗CTLA-4抗体能够抑制CTLA-4与CD86之间的结合。在一些实施例中，CTLA-4抑制剂为抗CD80抗体。在一些实施例中，抗CD80抗体能够抑制CTLA-4与CD80之间的结合。在一些实施例中，CTLA-4抑制剂为抗CD86抗体。在一些其它实施例中，抗CD86抗体能够抑制CTLA-4与CD86之间的结合。在又一实施例中，CTLA-4抑制剂为曲美单抗或伊派利单抗。
抑制CTLA-4路径可增强患者对于癌细胞的免疫反应。CTLA-4与其天然配体(CD80和CD86)中的一者之间的相互作用递送负调控信号至T细胞。此免疫抑止可通过使用CTLA-4抑制剂(包括例如抗CTLA-4Ab、抗CD80 Ab或抗CD86 Ab)抑制CD80或CD86与CTLA-4之间的局部相互作用而逆转。CTLA-4抑制剂可改善或恢复抗肿瘤T细胞功能。
适用于本发明中的抗CTLA-4抗体可使用所属领域中熟知的方法产生。例示性CTLA-4抑制剂包括(但不限于)曲美单抗和伊派利单抗(也称为10D1或MDX-010)。其它CTLA-4抗体和其它CTLA-4抑制剂包括WO 98/042752、WO 00/037504、WO 01/014424和WO 04/035607；美国公开案第2002/0039581号、第2002/086014号和第2005/0201994号；美国专利第5,811,097号；第5,855,887号；第5,977,318号；第6,051,227号；第6,207,156号；第6,682,736号；第6,984,720号；第7,109,003号；第7,132,281号；第7,605,238号；第8,143,379号；第8,318,916号；第8,435,516号；第8,784,815号；和第8,883,984号；欧洲专利第1212422号；赫维茨(Hurwitz)等人,美国国家科学院院刊(PNAS)1998,95(17):10067-10071；卡马乔(Camacho)等人,临床肿瘤学杂志(J Clin Oncology)2004,22(145):摘要号2505(抗体CP675206)；和莫基尔(Mokyr)等人,癌症研究(Cancer Research)1998,58:5301-5304中所描述的那些；其中的每一者以引用的方式并入本文中。
本文还提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种其它治疗剂。治疗剂可选自上文所指定的药剂类别和上文所描述的特定药剂清单。在一些实施例中，药物组合物适合于递送至肺脏。在一些实施例中，药物组合物适合于吸入或雾化施用。在一些实施例中，药物组合物为干燥散剂或液体组合物。
另外，在一个方法方面中，本发明提供一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其包含向哺乳动物施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和一或多种其它治疗剂。
当用于组合疗法中时，药剂可调配成单一药物组合物，或药剂可提供于单独组合物中，其同时或在不同时间通过相同或不同施用途径施用。此类组合物可分开地包装或可作为试剂盒包装在一起。试剂盒中两种或更多种治疗剂可通过相同施用途径或通过不同施用途径施用。
实例
提供以下反应方案/制备和实例以说明本发明的特定实施例。然而除非尤其指明，否则这些特定实施例不意图以任何方式限制本发明的范围。
除非另外指明，否则下列缩写具有下列含义，且本文中所使用但未定义的任何其它缩写具有其一般接受的标准意义：
AcOH ＝乙酸
AcONa ＝乙酸钠
ACN ＝乙腈
Atm ＝气氛
Boc2O ＝二-二碳酸叔丁酯
(Bpin)2 ＝双(频哪醇根基)二硼
BrettPhos ＝2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联二苯
BrettPhos Pd G4 ＝N-取代的2-氨基联二苯甲烷磺酸钯预催化剂
BSA ＝牛血清白蛋白，洗脱份V
Cp*RuCl(PPh3)2 ＝五甲基环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)
d ＝天
DCE ＝1,2-二氯乙烷
DCM ＝二氯甲烷或氯化甲烷
DHP ＝二氢吡喃
DIAD ＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAH ＝氢化二异丁基铝
DIPEA ＝N,N-二异丙基乙胺
DMA或DMAc ＝二甲基乙酰胺
DMAP ＝4-二甲基氨基吡啶
DMEDA ＝1,2-双(甲基氨基)乙烷
DMF ＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲亚砜
DPPA ＝二苯基磷酰基叠氮化物
DTT ＝二硫苏糖醇
EDCI ＝N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
EDTA ＝乙二胺四乙酸
EGTA ＝乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N',N'-四乙酸
EtOH ＝乙醇
EtOAc或EA ＝乙酸乙酯
g ＝克
h ＝小时
HATU ＝六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓
HEPES ＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOBT ＝羟基苯并三唑
i-PrOBPin ＝2-异丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
KHMDS ＝双(三甲基硅烷基)酰胺钾
LDA ＝二异丙基氨基锂
LiHDMS ＝六甲基二硅氮烷锂盐
MeCN ＝乙腈
MeOH ＝甲醇
min ＝分钟
MTBE ＝甲基叔丁基醚
NBS ＝N-溴丁二酰亚胺
Pd(dppf)Cl2 ＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)
Pd/C ＝钯/活性碳，10％装载量
Pd2(dba)3 ＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PE ＝石油醚
RT、rt或r.t. ＝室温
RuPhos ＝2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联二苯
RuPhos Pd G2 ＝氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联二苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)
RuPhos Pd G4 ＝巴哈法(Buchwald)第4代钯环的配体
SEMCl ＝2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯
SPhos Pd G3 ＝(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联二苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联二苯)]钯(II)甲烷磺酸盐
TBAB ＝四丁基溴化铵
TBSCl ＝叔丁基二甲基氯硅烷
t-BuOK ＝叔丁醇钾
TEA、Et3N ＝三乙胺
TFA ＝三氟乙酸
THF ＝四氢呋喃
TMS ＝四甲基硅烷
TosCl ＝对甲苯磺酰氯
Tris-HCl ＝三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐
Tween-20 ＝聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯
Xantphos ＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃
XPhos Pd G4 ＝巴哈法第4代钯环
除非另外提及，否则所有物质(如试剂、起始物质和溶剂)均自商业供应商(如西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡里德尔德海恩(Fluka Riedel-de
Figure BDA0003109483470001261
)和其类似供应商)购得，且不经进一步纯化即使用。
除非另外提及，否则反应在氮气气氛下进行。通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(anal.HPLC)和质谱监测反应的进程，监测的细节在特定实例中给出。
如例如在各制备中尤其描述来处理反应，通常通过萃取和其它纯化方法(如温度依赖性和溶剂依赖性结晶以及沉淀)纯化反应混合物。另外，通过制备型HPLC来常规纯化反应混合物，典型地使用Microsorb C18和Microsorb BDS柱填充物和常规洗脱剂。典型地通过液相色谱质谱(LCMS)来测量反应的进程。通过核奥氏效应光谱法(Nuclear Overhausereffect spectroscopy，NOE)进行异构体表征。通过质谱和1H-NMR光谱常规地进行反应产物的表征。对于NMR测量来说，使样品溶解于氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，且在标准观测条件下用瓦里安双子座(Varian Gemini)2000仪器(400MHz)获得1H-NMR光谱。典型地用应用生物系统(Applied Biosystems)(加利福尼亚州福斯特市(Foster City,CA))型号API150EX仪器或安捷伦(Agilent)(加利福尼亚州帕洛阿尔托市(Palo Alto,CA))型号1200LC/MSD仪器使用电喷雾电离法(ESMS)来进行化合物的质谱鉴别。
实例1：合成7-溴-2-甲基-1,5-萘啶(1)。
Figure BDA0003109483470001262
在100℃下将含(E)-丁-2-烯醛(30.66g，437mmol)的甲苯(90mL)逐滴添加至含5-溴吡啶-3-胺(18.0g，104.0mmol)的HCl(1.8L，6M)，且在100℃下搅拌混合物1小时。一次性添加其它量的含(E)-丁-2-烯醛(30.66g，437mmol)的甲苯(90mL)，且在100℃下再搅拌混合物4小时。在真空中去除溶剂至干燥且用NaHCO3固体将残余物的pH调节至pH 8.0。重复此程序四次且组合粗产物且通过柱色谱(PE:EA ＝100:1至5:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物1(71g，95％纯度，15.3％产率)。[M+H]+C9H8BrN2的计算值：222.99，实验值：222.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),2.76(s,3H)。
实例2：合成5-溴-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-甲酸叔丁酯(4)。
Figure BDA0003109483470001271
步骤1：在30分钟内向化合物2(10.0g，91.6mmol)冷却至0℃的搅拌溶液中逐滴添加三乙胺(9.00g，88.9mmol)和含DMAP(0.500g，4.09mmol)的氯仿(200mL)、Boc2O(20.0g，91.6mmol)，且在室温下搅拌反应块状物16小时。随后，蒸发挥发物且使粗产物经受硅胶柱色谱(己烷/MTBE)，得到19.2g(91.8mmol，90％)化合物3。
步骤2：在-80℃下向化合物3(10.0g，47.8mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LDA于THF(48mL)中的2M溶液。在1小时内，在相同温度下逐滴添加二溴四氟乙烷(24.5g，94.3mmol)。在15分钟内，将反应混合物倒入盐水(300mL)中且用MTBE(300mL)立即萃取。蒸发溶剂且通过柱色谱(氯仿/己烷)纯化残余物，得到4.00g(13.9mmol，28％)呈白色固体状的标题化合物4。[M+H]+C10H14BrN3O2的计算值：288.04，实验值：288.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.72(s,1H),4.34(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(t,J＝7.6Hz,2H)1.53(s,9H)。
实例3：合成7-碘-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-1-甲酸叔丁酯(7)。
Figure BDA0003109483470001272
步骤1：向NaH(2.75g，68.8mmol)于DMF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加4,5-二碘-1H-咪唑5(20.0g，62.5mmol)于DMF(400mL)中的溶液，且搅拌所得混合物直至气体逸出停止。随后，添加1-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯乙烷(11.2g，62.5mmol)于DMF(100mL)中的溶液且在室温下搅拌反应块状物过夜。将所得混合物浓缩至初始体积的1/2且倾倒于碎冰上。通过过滤收集沉淀固体且干燥以获得24.6g(53.1mmol，85％)化合物6。
步骤2：在40℃下在氩气流下搅拌化合物6(11.6g，25.0mmol)于乙腈(100mL)中的溶液15分钟。随后，添加K2CO3(6.91g，50.0mmol)、CuI(0.714g，3.75mmol)和DMEDA(0.556g，6.31mmol)，且反应块状物在80℃下维持21小时。滤出不可溶的固体且在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化粗产物，得到1.26g(3.76mmol，15％)呈淡黄色固体状的标题化合物7。[M+H]+C10H14IN3O2的计算值：336.02，实验值：336.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H),4.48(m,2H),4.06(m,2H),1.55(s,9H)。
实例4：合成5-溴-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-1-甲酸叔丁酯(9)。
Figure BDA0003109483470001281
步骤1：在氢气气氛下搅拌化合物7(1.00g，2.98mmol)和Pd/C(0.150g，10wt.％)于甲醇中的混合物过夜，且随后过滤。在减压下蒸发滤液以获得0.498g(2.38mmol，80％)化合物8。
步骤2：在15分钟内向化合物8(0.498g，2.38mmol)于无水THF(20mL)中冷却至-78℃的搅拌溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi于己烷中的溶液(1.05mL，2.62mmol n-BuLi),且在相同温度下搅拌所得混合物15分钟。随后，添加二溴四氟乙烷(0.681g，2.62mmol)于THF(10mL)中的溶液，且在-78℃下搅拌反应块状物额外1小时。反应物用NH4Cl水溶液淬灭，升温直至室温，用盐水稀释，且用二氯甲烷萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.104g(0.360mmol，15％)呈白色固体状的标题化合物9。[M+H]+C10H14BrN3O2的计算值：288.04，实验值：288.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.55(s,1H),4.40(t,J＝8.7Hz,2H),4.09(t,J＝8.7Hz,2H),1.53(s,9H)。
实例5：合成2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(17)。
Figure BDA0003109483470001282
步骤1：使化合物10(80.0g，490mmol)和H2SO4(2.40g，24.5mmol)于甲醇(500mL)中的溶液回流12小时，且随后在减压下蒸发。将残余物与NaHCO3水溶液混合。通过过滤收集不可溶的固体，用水洗涤，且干燥以获得78.1g(441mmol，90％)化合物11。
步骤2：在室温下在氢气压力(3atm.)下搅拌化合物11(75.0g，423mmol)、Pd/C(4.00g，10wt.％)和甲醇(600mL)的混合物16小时。随后，滤出催化剂且在减压下蒸发滤液。干燥所得固体以获得57.4g(317mmol，75％)化合物12。
步骤3：在室温下向化合物12(50.0g，276mmol)和Boc2O(72.2g，331mmol)于THF(400mL)中的溶液中逐滴添加含1M LiHMDS的THF(304mL，304mmol LiHMDS)，且在室温下搅拌反应块状物12小时。混合物用NaHCO3溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下蒸发。残余物用己烷湿磨且干燥以获得46.7g(166mmol，60％)化合物13，对于下一步骤来说纯度足够。
步骤4：在室温下搅拌化合物13(45.0g，160mmol)、水(20mL)、甲醇(200mL)和NaOH(9.60g，240mmol)的混合物8小时。随后，蒸馏出MeOH且将残余物与碎冰混合。添加10％盐酸直至pH 6且产物用二氯甲烷萃取。有机萃取物用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。残余物用己烷湿磨且干燥以获得29.9g(112mmol，70％)化合物14。
步骤5：在80℃下搅拌化合物14(25.0g，93.5mmol)、三乙胺(10.4g，103mmol)、DPPA(28.3g，103mmol)和甲苯(300mL)的混合物4小时，冷却至40℃，且用苯甲醇(25.3g，234mmol)处理。使反应块状物回流8小时，且随后在减压下蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用NaHSO4水溶液、水和NaHCO3水溶液萃取，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到7.09g(28.1mmol，30％)化合物15。
步骤6：在室温下在氢气气氛(气囊压力，1atm)下搅拌化合物15(7.00g，27.7mmol)、Pd/C(1.00g，10wt.％)和甲醇(60mL)的混合物12小时，且随后通过硅藻土垫过滤。在减压下蒸发滤液，且用MTBE湿磨残余物且过滤以获得4.62g(19.4mmol，70％)化合物16。
步骤7：向化合物16(4.50g，18.9mmol)和对甲苯磺酸(3.91g，22.7mmol)于乙腈(50mL)中冷却至0℃的搅拌溶液中添加TBAB(7.32g，22.7mmol)、CuBr2(0.211g，0.945mmol)、亚硝酸叔丁酯(2.34g，22.7mmol)，且反应块状物在0℃下搅拌2小时且随后在室温下搅拌6小时。所得混合物用NaHCO3水溶液稀释且用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.228g(756mmol，4％)呈白色固体状的目标化合物17。[M+H]+C11H16BrN3O2的计算值：302.06，实验值：302.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.5(s br,1H),4.12(t,J＝5.5Hz,2H),3.78(t,J＝4.3Hz,2H),2.14(m,2H),1.55(s,9H)。
实例6：合成3-溴-6,7-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-8(5H)-甲酸叔丁酯(20)。
Figure BDA0003109483470001301
步骤1：向化合物18(24.8g，201mmol)、三乙胺(24.5g，242mmol)和DMAP(2.46g，20.1mmol)于二氯甲烷(450mL)中的冷却至-10℃溶液中逐滴添加Boc2O(52.8g，242mmol)。在-10℃下搅拌混合物30分钟，随后升温至室温且搅拌过夜。次日，在真空下蒸发反应混合物。使残余物经受硅胶柱色谱，得到30.0g(134mmol，67％)化合物19。
步骤2：向化合物19(7.39g，33.1mmol)于THF(100mL)中的冷却至-78℃溶液中逐滴添加LDA(18.5mL，23％于己烷中，40.0mmol)的溶液，且在-78℃下搅拌混合物1.5小时。随后，在-78℃下逐滴添加二溴四氟乙烷(12.9g，49.6mmol)。在相同温度下搅拌混合物30分钟，随后升温至室温且用水(200mL)稀释。所获得的溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机层用硫酸二钠干燥且在真空下蒸发。在急骤色谱之后，4.00g(13.2mmol，40％)呈白色固体状的纯标题化合物20。[M+H]+C11H16BrN3O2的计算值：302.06，实验值：302.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),3.86(m,4H),2.15(pent,J＝7.0Hz,2H),1.56(s,9H)。
实例7：合成7-溴-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸叔丁酯(22)。
Figure BDA0003109483470001302
向化合物21氢溴酸盐(1.21g，4.50mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(于矿物油中的60％分散液，0.420g，10.5mmol)和DMAP(0.055g，0.450mmol)，继而Boc2O(2.00g，9.16mmol)。在室温下搅拌反应块状物过夜，且随后用水(50mL)稀释。用二氯甲烷(3×50mL)萃取产物。有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.09g(3.78mmol，84％)呈白色固体状的标题化合物22。C10H14BrN3O2：288.04，实验值：288.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),4.42(t,J＝7.8Hz,2H),4.25(t,J＝7.8Hz,2H),1.58(s,9H)。
实例8：合成3-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(24)。
Figure BDA0003109483470001311
向化合物23(3.00g，14.8mmol)于无水THF(60mL)中的搅拌溶液中添加NaH(于矿物油中的60％分散液，0.750g，17.9mmol)和DMAP(0.182g，1.50mmol)，继而Boc2O(6.50g，29.8mmol)。在室温下搅拌反应块状物过夜，且随后用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取产物。有机萃取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2.70g(8.94mmol，60％)呈白色固体状的目标化合物24。[M+H]+C11H16BrN3O2的计算值：302.06，实验值：302.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,1H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),3.78(t,J＝5.8Hz,2H),2.15(pent,J＝5.8Hz,2H),1.52(s,9H)。
实例9：合成3-溴-4,5-二氢吡咯并[2,3-c]吡唑-6(1H)-甲酸叔丁酯(30)。
Figure BDA0003109483470001312
步骤1：在5℃下向三乙胺(19.0mL，136mmol)中逐滴添加搅拌的甲酸(12.5mL，321mmol)。向所得试剂中添加DMF(150mL)，米氏酸(Meldrum's acid)(13.2g，91.7mmol)和醛25(23.3g，91.7mmol)。在80℃下搅拌反应混合物10小时，且随后在减压下蒸发。残余物用水(300ml)湿磨且用浓盐酸水溶液酸化直至pH 2。过滤所形成的产物，在空气中干燥，且再结晶以获得13.5g(45.3mmol，50％)化合物26。
步骤2：向化合物26(13.5g，45.3mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加TFA(0.350mL，4.57mmol)和乙基乙烯基醚(6.50mL，68.0mmol)，且在室温下搅拌反应块状物过夜。所得混合物用水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发，得到15.0g(40.5mmol，89％)化合物27。
步骤3：使化合物27(15.0g，40.5mmol)、三乙胺(9.00mL，64.6mmol)和DPPA(13.4g，48.7mmol)于t-BuOH(200mL)中的混合物回流24小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。使残余物经受硅胶柱色谱，得到5.00g(11.3mmol，28％)化合物28。
步骤4：在氩气下向化合物28(5.00g，11.3mmol)于乙腈(100mL)中冷却至0℃的搅拌溶液中添加CuI(0.290g，1.52mmol)、DMEDA(0.44mL，4.09mmol)和K2CO3(2.64g，19.1mmol)，且使反应块状物回流过夜。滤出不可溶的固体且在减压下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.50g(4.16mmol，37％)化合物29。
步骤5：向化合物29(1.50g，4.16mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.072g，0.420mmol)，且在室温下搅拌反应块状物过夜。随后，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发以获得0.490g(1.70mmol，41％)呈白色固体状的标题化合物30。[M+H]+C10H14BrN3O2的计算值：288.04，实验值：288.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.6(s br,1H),4.32(m,2H),2.89(t,J＝8.6Hz,2H),1.54(s,9H)。
实例10：合成3-溴-6,7-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-甲酸叔丁酯(36)。
Figure BDA0003109483470001321
步骤1：向化合物31(15.0g，92.0mmol)于THF(300mL)中的搅拌溶液中添加化合物32(18.4g，91.9mmol)和Cu(OAc)2(3.00g，16.5mmol)，且在室温下搅拌反应块状物48小时。随后蒸馏出溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用1N NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。残余物由己烷/2-丙醇9:1混合物再结晶且干燥以获得12.7g(35.0mmol，38％)化合物33。
步骤2：在氩气下向化合物33(12.7g，35.0mmol)于甲苯(200mL)中的溶液中添加t-BuOK(4.30g，38.3mmol)和Pd(OAc)2，且在110℃下在惰性气氛下搅拌反应块状物12小时。过滤所获得的混合物且滤液用水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过用MTBE洗脱的硅胶柱色谱纯化所得固体，得到4.20g(14.9mmol，43％)化合物34。
步骤3：向NaOH(0.900g，22.5mmol)于水(30mL)中的搅拌溶液中添加化合物34(4.20g，14.9mmol)，且搅拌反应块状物12小时。随后，将冰(40g)添加于其上且用HCl使所获得的混合物酸化直至pH 2。用乙酸乙酯(4×60mL)萃取产物。有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下蒸发以获得2.90g(10.8mmol，76％)化合物35。
步骤4：向化合物35(1.80g，6.71mmol)和NaHCO3(0.600g，7.14mmol)于甲醇(30mL)中冷却至0℃的搅拌溶液中添加Br2(0.350mL，6.83mmol)，且在室温下搅拌反应块状物过夜。随后蒸发挥发物且将水(100mL)添加至残余物中。通过过滤收集不可溶的固体且通过硅胶柱色谱纯化，得到0.600g(1.98mmol，30％)呈白色固体状的标题化合物36。[M+H]+C10H15BrN4O2的计算值：303.05，实验值：303.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.46(t,J＝7.7Hz,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.20(m,2H),1.54(s,9H)。
实例11：合成3-溴-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑-4-甲酸叔丁酯(41)。
Figure BDA0003109483470001331
步骤1：向化合物31(15.0g，92.0mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加化合物37(17.0g，91.3mmol)和Cu(OAc)2(3.00g，16.5mmol)，且在室温下搅拌反应块状物48小时。随后蒸馏出THF且将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用1N NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。残余物由己烷/2-丙醇9:1混合物再结晶以获得8.40g(24.1mmol，26％)化合物38。
步骤2：在氩气下向化合物38(8.40g，24.1mmol)于无水二噁烷(200mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(17.0g，52.2mmol)、Xantphos(0.700g，1.21mmol)和Pd2(dba)3(0.600g，0.655mmol)，且在100℃下搅拌反应块状物12小时。随后过滤反应块状物且用二噁烷冲洗滤饼。在减压下蒸发滤液和冲洗液且通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到3.10g(11.6mmol，49％)化合物39。
步骤3：向NaOH(0.700g，17.5mmol)于水(20mL)中的搅拌溶液中添加化合物39(3.10g，11.6mmol)，且搅拌反应块状物12小时。随后，将冰(30g)添加于其上且用盐酸使所获得的混合物酸化直至pH 2。用乙酸乙酯(4×50mL)萃取产物。有机萃取物经Na2SO4干燥且在减压下蒸发以获得2.20g(8.65mmol，76％)化合物40。
步骤4：向化合物40(2.20g，8.65mmol)和NaHCO3(0.800g，9.52mmol)于甲醇(30mL)中冷却至0℃的搅拌溶液中添加Br2(0.450mL，8.79mmol)，且在室温下搅拌反应块状物过夜。随后蒸发挥发物且将水(100mL)添加至残余物中。通过过滤收集不可溶的固体且通过硅胶柱色谱纯化，得到0.560g(1.94mmol，23％)呈白色固体状的目标化合物41。[M+H]+C9H13BrN4O2的计算值：289.02，实验值：289.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(t,J＝8.9Hz,2H),4.50(t,J＝8.9Hz,2H),1.59(s,9H)。
实例12：合成3-溴-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯(46)。
Figure BDA0003109483470001341
步骤1：向化合物42(10.0g，81.2mmol)和三乙胺(8.63g，85.3mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加Boc2O(18.6g，85.3mmol)，且在室温下搅拌反应块状物过夜。所得混合物用水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发以获得16.7g(74.7mmol，92％)化合物43。
步骤2：向化合物43(15.0g，67.2mmol)于THF(200mL)中冷却至0℃的搅拌溶液中添加NaH(于矿物油中的60％分散液，2.82g，70.6mmol)，且使反应块状物升温直至室温，且搅拌20分钟。随后添加N,N-二甲基胺磺酰氯(10.1g，70.6mmol)于THF(100mL)中的溶液，且在50℃下搅拌反应块状物过夜。蒸发挥发物且将残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中。溶液用水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。使粗产物经受硅胶柱色谱，得到15.5g(47.0mmol，70％)化合物44。
步骤3：向化合物44(15.0g，45.4mmol)于THF(300mL)中冷却至-78℃的搅拌溶液中添加LDA于己烷(48mL，48.0mmol)中的1M溶液，且在-78℃下搅拌混合物30分钟。随后，添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(12.5g，48.0mmol)，且在-78℃下搅拌所获得的混合物30分钟，且随后在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物且将残余物溶解于二氯甲烷中。溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发以获得16.4g(40.0mmol，88％)化合物45。
步骤4：使化合物45(0.819g，2.00mmol)、NaOH(0.240g，6.00mmol)和甲醇(10mL)的混合物回流8小时，且随后在减压下蒸发。将残余物分配于水与二氯甲烷之间且用H3PO4酸化。用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。有机萃取物经Na2SO4干燥，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到0.393g(1.30mmol，65％)呈白色固体状的标题化合物46。[M+H]+C11H16BrN3O2的计算值：302.06，实验值：302.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58(s,2H),3.65(m,2H),2.50(m,2H),1.47(s,9H)。
实例13：合成6-溴-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-甲酸叔丁酯(48)。
Figure BDA0003109483470001351
步骤1：在2小时内向化合物3(10.5g，50.0mmol)于氯仿(500mL)中的溶液中逐滴添加NBS(26.7g，150mmol)于氯仿(100mL)中的溶液。此后，用Na2SO3的2M溶液(200mL)处理反应混合物且蒸发至干燥。使用柱色谱(己烷/CHCl3)纯化残余物，得到1.80g(4.90mmol，10％)化合物47。
步骤2：在-40℃下向化合物47(1.84g，5.00mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中添加含0.8M i-PrMgCl的THF(6.25mL)。在2小时内，用盐水处理反应混合物且用氯仿萃取粗产物。在减压下去除溶剂且通过柱色谱(己烷/MTBE)纯化残余物，得到0.600g(2.08mmol，60％)呈白色固体状的标题化合物48。[M+H]+C10H14BrN3O2的计算值：288.04，实验值：288.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,1H),4.31(t,J＝7.7Hz,2H),4.07(t,J＝7.7Hz,2H),1.56(s,9H)。
实例14：合成6-溴-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-甲酸叔丁酯(54)。
Figure BDA0003109483470001352
步骤1：在20℃下向化合物49(10.0g，44.2mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(28.9g，88.7mmol)，继而(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(11.1g，46.5mmol)。随后将混合物加热至75℃且搅拌16小时。反应物用冷水(500mL)淬灭且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机物用盐水(5×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过色谱(硅胶，己烷至80:20己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到14.7g(38.3mmol，86％)呈淡黄色油状的化合物50。
步骤2：向化合物50(10.0g，26.0mmol)于无水THF(300mL)中冷却至-90℃的溶液中添加n-BuLi于己烷(11mL，27.3mmol n-BuLi)中的2.5M溶液，将内部温度维持低于-80℃。在完成添加后，反应混合物维持额外45分钟，其后一次性添加新压碎的干冰。去除冷却浴且在室温下搅拌反应物过夜。蒸发挥发物。所需酸的锂盐由石油醚再结晶(注意：此盐更佳可溶于有机溶剂而非水中)，溶解于水(200mL)中，且用H3PO4酸化。用MTBE(3×100mL)萃取产物。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到7.50g(21.5mmol，82％)呈米色粉末状的化合物51。
步骤3：向化合物51(5.00g，14.3mmol)于无水t-BuOH(100mL)中的悬浮液中添加三乙胺(6.10mL，43.8mmol)。在澄清溶液形成之后，在20℃下添加DPPA (3.70mL，17.2mmol)。随后使混合物逐渐升温至90℃且搅拌1小时，导致在加热后发生气体逸出。使反应混合物冷却至75℃，静置过夜，且蒸发。残余物用饱和K2CO3淬灭且用MTBE(3×150mL)萃取。滤出不可溶的物质。有机物经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过色谱(硅胶，MTBE)纯化残余物，得到4.70g(11.2mmol，78％)呈淡黄色固体状的化合物52。
步骤4：向化合物52(4.00g，9.51mmol)于无水乙腈(75mL)中的溶液中添加氟化钾(1.65g，28.5mmol)，且在60℃下搅拌反应物过夜。随后在减压下蒸发反应混合物。通过色谱(硅胶，MTBE)纯化粗物质，得到2.20g(7.19mmol，75％)呈米色晶体状的化合物53。
步骤5：在0℃下在氮气下向化合物53(1.25g，4.08mmol)于无水THF(75mL)中的溶液中添加三正丁基膦(1.12mL，4.50mmol)和DIAD(0.910g，4.50mmol)。随后在室温下搅拌溶液2.5小时。滤出不可溶的固体，且在残余压力下浓缩滤液。将水添加至残余物中，且用乙酸乙酯萃取所获得的悬浮液。依序用水和盐水洗涤萃取物，且随后经无水Na2SO4干燥。通过色谱(硅胶，MTBE)纯化粗物质，得到0.70g(2.43mmol，60％)呈白色粉末状的标题化合物54。C10H14BrN3O2 288.04，实验值：288.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.70(s,1H),4.31(m,4H),1.55(s,9H)。
实例15：合成5-氯-2-氟苯酸甲酯(56)。
Figure BDA0003109483470001361
向5-氯-2-氟苯甲酸55(80g，458.3mmol)于MeOH(800mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(162g，1374.9mmol)。在15℃下搅拌反应物16小时，之后在真空中浓缩。随后用H2O(500mL)稀释浓缩液且通过添加NaHCO3饱和水溶液调节至pH 8。用EtOAc(3×300mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩且通过柱色谱(PE:EA＝100:1至20:1)纯化，得到呈无色油状的化合物56(80g，95％纯度，93％产率)。[M+H]+C8H7ClFO2的计算值：189.01，实验值：189.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.95(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.14(t,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,3H)。
实例16：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(57)。
Figure BDA0003109483470001371
在-78℃下将KHMDS(81mL，81.08mmol，1M)逐滴添加至化合物1(9g，40.54mmol)和化合物56(23g，121.62mmol)于THF(250mL)中的混合物中。随后在-78℃下搅拌混合物1小时，之后升温至15℃，且再搅拌30分钟。用H2O(400mL)淬灭混合物形成黄色固体沉淀物。此程序重复一次且过滤合并的沉淀物。用H2O(50mL)洗涤所得滤饼且用PE/EA＝5:1(180mL)进一步滴定，得到呈黄色固体状的中间物57(27g，95％纯度，88％产率)。[M+H]+C16H9BrClFN2O的计算值：378.96，实验值：378.9。
实例17：合成7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(60)。
Figure BDA0003109483470001372
步骤1：(E)-2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-氯-2-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(58)。在80℃下在N2下搅拌化合物57(20g，52.68mmol)于DMF-DMA (500mL)中的溶液6.5小时。在真空中浓缩混合物以获得呈黑色油状的粗化合物58(23g)，其直接用于步骤2中。[M+H]+C19H14BrClFN3O的计算值：434.01，实验值：433.9。
步骤2：7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(59)。向化合物58(23g，52.68mmol，粗物质)于MeCN(360mL)中的溶液中添加AcOH(23g，383.01mmol)和水合肼(15g，299.70mmol)。在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应物且滤饼用H2O(50mL，3×)洗涤，随后用MeCN(3×50mL)洗涤。在真空中浓缩滤饼以获得呈黄色固体状的标题化合物59(16.5g)。[M+H]+C17H9BrClFN4的计算值：402.98，实验值：403.0。
步骤3：7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(60)。向化合物59(16.5g，40.88mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加MsOH(50滴，催化量)和DHP(18.0g，213.98mmol)。在80℃下在N2下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩反应物，得到残余物，其用NaHCO3饱和水溶液(150mL)稀释，且随后用EA(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层且通过湿磨(PE/EA＝1/1，80mL)纯化，得到呈灰色固体状的化合物60(14.0g)(14g，99％纯度，70％产率)。[M+H]+C22H17BrClFN4O的计算值：487.03，实验值：487.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.84(s,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.32(t,J＝9.1Hz,1H),5.58(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),4.06-3.97(m,1H),3.72(ddd,J＝11.5,8.0,5.7Hz,1H),2.27-2.11(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.81-1.65(m,1H),1.60(p,J＝4.7Hz,2H)。
实例18：合成(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)硼酸(61)。
Figure BDA0003109483470001381
向化合物60(7.5g，15.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(5.9g，23.1mmol)和KOAc(4.5g，46.2mmol)于二噁烷(230mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(563mg，0.7mmol)。在90℃下在N2下搅拌混合物2小时。用H2O(250mL)稀释混合物，用EA(200mL×3)萃取水相。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。通过制备型HPLC(菲罗门双子座(Phenomenex Gemini)C18 250×50mm×10μm，水(0.05％氢氧化氨v/v)纯化合并的残余物，得到呈白色固体状的标题化合物61(3.4g，99％纯度，45％产率)。[M+H]+C22H19BClFN4O3的计算值：453.13，实验值：453.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H),7.49(dt,J＝8.8,4.3,2.8Hz,1H),7.13(t,J＝9.1Hz,1H),5.59(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),4.14(d,J＝11.3Hz,1H),3.83(td,J＝11.3,2.8Hz,1H),2.39-1.98(m,3H),1.94-1.59(m,2H),1.35-1.10(m,1H)。
实例19：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲醛(64)。
Figure BDA0003109483470001391
步骤1：6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(62)。在N2气氛下向化合物59(5.7g，14.1mmol)、Xantphos(1.6g，2.8mmol)和NaOAc(1.7g，21.2mmol)于MeOH(50mL)和DMF(50mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(943mg，4.2mmol)。在80℃下在CO(50psi)下搅拌反应物48小时。在真空中浓缩反应物。通过柱色谱(20-100％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物62(3.5g，80％纯度，64％产率)。[M+H]+C19H12ClFN4O2的计算值：382.06，实验值：382.9。
步骤2：(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇(63)。在-10℃下向化合物62(3×1.17g，3×3.06mmol)于THF(3×100mL)中的混合物中逐份添加LiAlH4(3×232mg，3×6.12mmol)。在-10℃下搅拌混合物10分钟。所得混合物用酒石酸钠钾饱和水溶液(300mL)稀释且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机部分经干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩且通过柱色谱(50％-100％EA/PE；0-10％MeOH/EA)纯化，得到呈黄色固体状的化合物63(2.3g，96％纯度，70％产率)。[M+H]+C18H12ClFN4O的计算值：354.07，实验值：355.0。
步骤3：6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲醛(64)。向化合物63(2×0.9g，2×2.5mmol)于THF(2×12mL)中的溶液中添加MnO2(2×1.1g，2×12.5mmol)。在70℃下搅拌混合物16小时。过滤混合物且在真空中浓缩，随后通过制备型HPLC纯化以获得呈白色固体的化合物64(760mg，96％纯度，33％产率)。[M+H]+C18H10ClFN4O的计算值：353.05，实验值：352.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),10.27(s,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.48-8.40(m,2H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.78-7.49(m,2H),7.34-7.29(m,1H)。
实例20：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙炔基-1,5-萘啶(65)。
Figure BDA0003109483470001401
向化合物64(200mg，0.567mmol)于冷却至0℃的MeOH(5.6mL)中的浆液中添加(1-重氮-2-氧代基丙基)膦酸二甲酯(0.119mL，0.794mmol)，继而K2CO3(157mg，1.134mmol)。于冷却冰浴中搅拌所得混合物(浓稠浆液)，使其达到室温过夜。随后在真空中浓缩混合物，干燥装载于硅胶上且使用RediSep二氧化硅12g Gold
Figure BDA0003109483470001403
柱，使用0至15％MeOH-DCM作为洗脱剂纯化。在真空中浓缩标题化合物65，得到138mg(66.3％产率，95％纯度)。[M+H]+C19H10ClFN4的计算值：349.07，实验值：349.0。
实例21：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(1-1)。
Figure BDA0003109483470001402
向2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺(26.6mg，0.169mmol)中添加化合物60(75mg，0.154mmol)、BrettPhos(8.25mg，0.015mmol)和BrettPhos Pd G4(14.15mg，0.015mmol)，继而碳酸铯(150mg，0.461mmol)和二噁烷(1538μl)。在95℃下搅拌所得混合物16小时。随后用1mL TFA处理残余物且在50℃下搅拌1小时直至THP保护基完全去除。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(15mg)。[M+H]+C25H27ClFN7的计算值：480.21，实验值：480.1。
实例22：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(1-15)。
Figure BDA0003109483470001411
将含7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶、4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33.7mg，0.121mmol)、BrettPhos Pd G4(18.58mg，0.020mmol)、BrettPhos(10.83mg，0.020mmol)和碳酸铯(99mg，0.303mmol)的1,4-二噁烷(673μl)的小瓶加热至85℃后维持16小时。随后用1mL TFA处理残余物且在50℃下搅拌1小时直至THP和Boc保护基完全去除。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至40％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(21.1mg)。[M+H]+C26H22ClFN8的计算值：501.16，实验值：501.1。
实例23：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(1-29)。
Figure BDA0003109483470001412
将6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(11.2mg，0.022mmol)、AcOH(1.282μl，0.022mmol)和甲醛(3.33μL，0.045mmol)的混合物于甲醇(250μL)中搅拌1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.24mg，0.067mmol)。使所得混合物在室温下搅拌16小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至32％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(4.5mg)。[M+H]+C27H24ClFN8的计算值：515.18，实验值：515.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04-8.98(m,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(dd,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),7.21-7.12(m,1H),7.00(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),4.92-4.81(m,2H),3.77(s,2H),3.63(s,2H),3.08(s,2H),2.99(s,3H)。
实例24：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(1-30)。
Figure BDA0003109483470001421
将6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(11.2mg，0.022mmol)、AcOH(1.282μL，0.022mmol)和丙酮(3.33μL，0.045mmol)的混合物于甲醇(250μL)中搅拌1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(14.24mg，0.067mmol)。使所得混合物在室温下搅拌16小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至32％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(4.5mg)。[M+H]+C29H28ClFN8的计算值：543.27，实验值：543.1。
实例25：合成2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪。
Figure BDA0003109483470001422
向含有化合物66(46.4mg，0.132mmol)、正苯甲基哌嗪(46.7mg，0.265mmol)、RuPhos(12.35mg，0.026mmol)、RuPhos PD G4(22.51mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(38.2mg，0.397mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(0.8mL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在100℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用TFA(0.5mL)处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过逆相色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(0至50％)纯化，得到标题中间物67的TFA盐(29mg)。[M+H]+C16H22N6的计算值：299.19，实验值：299.0。
实例26：合成2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪。
Figure BDA0003109483470001431
向含有化合物68(40.0mg，0.132mmol)、正苯甲基哌嗪(46.7mg，0.265mmol)、RuPhos(12.35mg，0.026mmol)、RuPhos PD G4(22.51mg，0.026mmol)和叔丁醇钠(38.2mg，0.397mmol)的小瓶中添加1,4-二噁烷(0.8ml)，且随后用氮气鼓泡5分钟。在100℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用TFA(0.5mL)处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过逆相色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(0至50％)纯化，得到标题中间物69的TFA盐(49mg)。[M+H]+C17H23N5的计算值：298.20，实验值：298.0。
实例27：合成1-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N,N-二甲基氮杂环丁-3-胺(1-31)。
Figure BDA0003109483470001432
向装有化合物60(32mg，0.066mmol)和3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(23mg，0.066mmol)的小瓶中添加RuPhos(3.08mg，6.60μmol)、RuPhos Pd G2(5.13mg，6.60μmol)和碳酸铯(65mg，0.198mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(600μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用1mL TFA处理且在45℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(17至31％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(23.1mg)。[M+H]+C22H20ClFN6的计算值：423.14，实验值：423.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.56(d,J＝2.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.7Hz,1H),8.47(s,1H),7.70(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.9,4.4,2.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),7.11(d,J＝2.5Hz,1H),4.57(dd,J＝9.9,7.7Hz,2H),4.48-4.36(m,3H),2.99(s,6H)。
实例28：合成1-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N-甲基氮杂环丁-3-胺(1-49)。
Figure BDA0003109483470001441
向装有化合物60(32mg，0.066mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(13mg，0.072mmol)的小瓶中添加RuPhos(3.08mg，6.60μmol)、RuPhos Pd G2(5.13mg，6.60μmol)和碳酸铯(65mg，0.198mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(600μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用1mL TFA处理且在45℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(12至38％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(10.4mg)。[M+H]+C21H18ClFN6的计算值：409.13，实验值：409.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.33(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.68(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.11(m,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.33-4.21(m,3H),2.81(s,3H)。
实例29：合成(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-甲酸(71)。
Figure BDA0003109483470001442
步骤1：2-甲基(2R)-4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯(70)。向装有化合物60(70mg，0.144mmol)和2-甲基(R)-哌嗪-1,2-二甲酸1-(叔丁基)酯(45.6mg，0.187mmol)的小瓶中添加RuPhos(13.39mg，0.029mmol)、RuPhos Pd G4(24.41mg，0.028mmol)和碳酸铯(140mg，0.431mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(718μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物2.5小时。冷却反应物且在真空中浓缩。通过正相柱色谱使用乙酸乙酯/己烷的梯度(5至90％)纯化所得残余物，得到呈淡棕色油状的标题中间物70(81.2mg，87％产率)。[M+H]+C33H36ClFN6O5的计算值：651.24，实验值：651.0。
步骤2：(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-甲酸(71)。向含化合物70(81.2mg，0.125mmol)的1:1MeOH:THF(1248μL)的小瓶中添加呈于H2O(624μL，0.624mmol)中的1M溶液形式的LiOH。在室温下搅拌所得混合物16小时。在真空中浓缩反应物，产生呈粗产物形式的标题中间物71。在以下反应中按原样使用所得固体作为所得总质量的一部分和100％理论产率的假设。[M+H]+C32H34ClFN6O5的计算值：637.23，实验值：637.0。
实例30：合成(R)-4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N-异丙基哌嗪-2-甲酰胺(1-66)。
Figure BDA0003109483470001451
搅拌含化合物71(12mg，0.019mmol)、DIPEA(9.87μL，0.057mmol)和HATU(9.31mg，0.024mmol)的DMF(0.306ml)的小瓶30分钟，之后添加异丙胺(3.34mg，0.057mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。随后，在真空中浓缩反应物。所得残余物用0.5mL TFA处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至55％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(3.4mg)。[M+H]+C25H25ClFN7O的计算值：494.18，实验值：494.0。
实例31：合成7-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(1-69)。
Figure BDA0003109483470001452
向装有60(50mg，0.103mmol)和3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯(22mg，0.113mmol)的小瓶中添加RuPhos(9.57mg，0.021mmol)、RuPhos Pd G4(17.43mg，0.021mmol)和碳酸铯(100mg，0.308mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(500μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。冷却反应物，且随后在真空中浓缩。所得残余物用1mL TFA处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(29mg)。[M+H]+C22H18ClFN6的计算值：421.13，实验值：421.1。
实例32：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1l2-吡唑-4-基)-7-(6-异丙基-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-1,5-萘啶(1-70)。
Figure BDA0003109483470001461
向装有7-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(9.01mg，0.021mmol)和MeOH(253μL)的小瓶中添加乙酸(1.289mg，0.021mmol)和丙酮(7.88μL，0.107mmol)。在室温下搅拌所得反应物30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(11.26mg，0.053mmol)，且随后在室温下持续搅拌21小时。通过添加H2O淬灭反应物，且随后在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化所得残余物，得到标题化合物的TFA盐(8.0mg)。[M+H]+C25H24ClFN6的计算值：463.17，实验值：463.1。
实例33：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)-6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-1,5-萘啶(1-84)。
Figure BDA0003109483470001462
向装有化合物60(20mg，0.041mmol)和2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪(22mg，0.054mmol)的小瓶中添加RuPhos(3.83mg，0.008mmol)、RuPhos PdG4(6.98mg，0.008mmol)和碳酸铯(40mg，0.123mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(410μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于乙醇(354μL)中，继而添加钯(10wt.％于碳上，湿润)(2.263mg，2.127μmol)。在氢气气氛下置放反应物且加热至40℃后维持16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用TFA(0.5mL)处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(19至33％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(2.4mg)。[M+H]+C27H25ClFN9的计算值：530.20，实验值：530.1。
实例34：合成7-(2-溴-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(72)。
Figure BDA0003109483470001471
向装有化合物60(60mg，0.112mmol)和2-溴-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(29.7mg，0.146mmol)的小瓶中添加RuPhos(10.49mg，0.022mmol)、RuPhos Pd G4(19.11mg，0.022mmol)和碳酸铯(110mg，0.337mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(562μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在95℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。通过正相柱色谱使用乙酸乙酯/己烷的梯度(0至100％)纯化所得残余物，得到标题中间物72(38mg)。[M+H]+C27H23BrClFN8O的计算值：609.09，实验值：609.0。
实例35：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,5-萘啶(1-85)。
Figure BDA0003109483470001472
含有含72(38mg，0.062mmol)、碳酸钠(19.81mg，0.187mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(9.12mg，0.012mmol)和1-boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯2(22.07mg，0.075mmol)的2:1 1,4-二噁烷(415μL):水(208μL)的小瓶用氮气鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。冷却反应物，且随后在真空中浓缩。所得残余物用TFA(0.5mL)处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(20.4mg)。[M+H]+C21H18ClFN6的计算值：514.16，实验值：514.0。
实例36：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,5-萘啶(1-86)。
Figure BDA0003109483470001481
向含有含2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,5-萘啶(10mg，0.019mmol)的甲醇(250μL)的小瓶中添加AcOH(1.114μL，0.019mmol)且在室温下搅拌1小时。随后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.37mg，0.058mmol)且在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(3.6mg)。[M+H]+C21H18ClFN6的计算值：528.17，实验值：528.0。
实例37：合成2-(4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(1-87)。
Figure BDA0003109483470001482
向装有7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(35mg，0.072mmol)和氨基甲酸、N-甲基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基]-，1,1-二甲基乙基酯(30.2mg，0.086mmol)的小瓶中添加无水磷酸三钾(45.7mg，0.215mmol)、XPhos Pd G4(6.17mg，7.18μmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯1g(3.42mg，7.18μmol)。用氮气净化混合物，之后添加水(144μL)和二噁烷(144μL)，且在85℃下搅拌所得浆料1.5小时，随后冷却至室温且通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤并于
Figure BDA0003109483470001493
中浓缩。暗色残余物用1.2mL TFA处理且在55℃下搅拌1小时，且之后浓缩，过滤且通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(20至55％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(29.5mg，100％纯度，60.8％)。[M+H]+C23H19ClFN7的计算值：448.14，实验值：448.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,br,1H),8.48(s,br,1H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H)8.29(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H)8.12(d,J＝2.2Hz,0.9Hz 1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H)7.69-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(qnt,J＝6.0Hz,2H),2.59(t,J＝5.3Hz,3H)。
实例38：合成3-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1l2-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1-90)。
Figure BDA0003109483470001491
实例37中提供的程序也用于制得标题化合物，不同的处在于碳酸铯25g(58.4mg，0.179mmol)取代为无水K3PO4。另外，在氮气脱气之后，添加二噁烷(287μL)且在搅拌之前在100℃下封盖黄色反应混合物过夜。与上述类似，反应产物随后通过硅藻土过滤，用THF(5mL)洗涤并于
Figure BDA0003109483470001494
中浓缩。随后用1.2mL TFA处理残余物且在55℃下搅拌1小时。浓缩所得产物且通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(5.6mg)。[M+H]+C23H15ClFN5O的计算值：432.09，实验值：432.1。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,br,1H),8.45(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.90(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.84-7.73(m,2H),7.64(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.5,8.8Hz,1H),6.54(t,J＝7.1Hz,1H),3.67(s,3H)。
实例39：合成4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)环己-3-烯-1-胺(1-91)。
Figure BDA0003109483470001492
含7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(39.4mg，0.081mmol)、碳酸钠(25.7mg，0.242mmol)、[1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(11.81mg，0.016mmol)和4-(N-boc-氨基)环己-1-烯基-1-硼酸频哪醇酯(33.9mg，0.105mmol)的1,4-二噁烷(269μL)/水(135μL)的小瓶用氮气流鼓泡5分钟，之后加热至95℃过夜。将反应混合物冷却至室温且于
Figure BDA0003109483470001503
中浓缩。添加TFA(500μL且将所得混合物加热至50℃后维持1小时，之后浓缩且通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(28.5mg)。[M+H]+C23H19ClFN5的计算值：420.13，实验值：420.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),8.09(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.20-7.09(m,1H),6.43(td,J＝3.3,1.7Hz,1H),3.52(s,1H),2.75(s,3H),2.45-2.21(m,1H),2.02-1.86(m,2H)。
实例40：合成N-(2-(4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)丙-2-胺(1-94)。
Figure BDA0003109483470001501
在室温下搅拌含2-(4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺、2TFA(15mg，0.023mmol)、丙酮(2.5μL，0.034mmol)和AcOH(1.297μL，0.023mmol)的MeOH(0.25mL)的小瓶1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(9.61mg，0.045mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时，之后用H2O(0.5mL)淬灭并于
Figure BDA0003109483470001504
中浓缩。通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至55％)纯化暗色残余物，得到标题化合物的TFA盐(4.6mg)。[M+H]+C25H23ClFN7的计算值：476.17，实验值：476.1。
实例41：合成4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N,N-二甲基环己-3-烯-1-胺(1-96)。
Figure BDA0003109483470001502
2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,5-萘啶(11mg，0.026mmol)、AcOH(1.5μL，0.026mmol)和甲醛溶液37wt.％水溶液(3.90μL，0.052mmol)的小瓶于甲醇(250μL)中搅拌60分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(16.66mg，0.079mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜，之后用H2O(0.5mL)淬灭并于
Figure BDA0003109483470001513
中浓缩。通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(22至40％)纯化暗色残余物，得到标题化合物的TFA盐(5.7mg)。[M+H]+C25H23ClFN5的计算值：4 48.16，实验值：448.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.29(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),8.10(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.5,8.8Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),3.60(s,1H),2.96(s,7H),3.03-2.72(m,2H),2.72-2.52(m,1H),2.38(s,1H),2.05-1.84(m,1H)。
实例42：合成4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)环己-1-胺(1-98)。
Figure BDA0003109483470001511
向含有含4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)环己-3-烯-1-胺(11mg，0.026mmol)的MeOH(262μl)的小瓶中添加甲酸铵(10.57mg，0.168mmol)和钯/碳(1.729mg，1.624μmol)，且在70℃下搅拌所得混合物1小时。混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH(1mL)洗涤，于
Figure BDA0003109483470001514
中浓缩。通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(22至40％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(4.9mg)。[M+H]+C23H21ClFN5的计算值：422.15，实验值：422.1。
实例43：合成2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1,5-萘啶(1-100)。
Figure BDA0003109483470001512
向小瓶中装入61(20mg，0.044mmol)、2-碘-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-甲酸叔丁酯(19mg，0.053mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(2.106mg，4.42μmol)和Xphos Pd G4(3.80mg，4.42μmol)，且小瓶的内含物用氮气净化，之后添加二噁烷(100μL)和无水磷酸三钾(28.1mg，0.133mmol)于水(100μL)中的储备溶液。在85℃下搅拌反应小瓶过夜，之后通过硅藻土垫过滤且在过滤器上用3mL THF洗涤。浓缩滤液且在50℃下用0.8mL TFA处理。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(20至40％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(9.9mg)。[M+H]+C22H16ClFN8的计算值：447.12，实验值：447.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s br,1H),9.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,1H),8.36(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),8.31(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.58(ddd,J＝9.1,4.2,2.7Hz,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.47(s,1H),4.64(s,2H),4.48(t,J＝5.8Hz,2H),3.76(t,J＝5.8Hz,2H)。
实例44：合成1-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(73)。
Figure BDA0003109483470001521
在100℃下搅拌57(10.9g，28.7mmol)、SeO2(15.9g，144mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液3.5小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的73(11g，97％产率，82％纯度)。[M+H]+C16H7BrClFN2O2的计算值：392.95，实验值：393.0。
实例45：合成7-溴-2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(75)。
Figure BDA0003109483470001522
将73(11.0g，22.92mmol)、1,3,5,7-四氮杂金刚烷74(9.6g，68.76mmol)和NH4OAc(10.6g，137.5mmol)于AcOH(100mL)中的溶液加热至95℃。在30分钟之后，添加额外AcOH(100mL)，且搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物且用NaHCO3饱和水溶液(300mL)碱化至pH 9。用EA(3×400mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×400mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空下浓缩，得到残余物。通过柱(EA:MeOH＝1:0至10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的75(6.0g，55％产率，95％纯度)。[M+H]+C17H9BrClFN4的计算值：402.98，实验值：403.1。
实例46：合成7-溴-2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(76)。
Figure BDA0003109483470001531
在0℃下向75(6.0g，14.86mmol)于DMF(120mL)中的溶液中添加NaH(773mg，19.32mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。随后将SEMCl(3.0g，17.83mmol)添加至混合物中。在20℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用H2O(200mL)稀释，用EA(3×300mL)萃取。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱(PE:EA＝10:0至3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的76和77(76，3.3g，42％产率，98％纯度；77，3.5g，44％产率，97％纯度)。[M+H]+(76和77)C23H23BrClFN4OSi的计算值：533.06，实验值：533.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝2.0Hz,1H),8.49-8.38(m,2H),8.25(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.72-7.62(m,2H),7.42(t,J＝8.9Hz,1H),5.32(s,2H),3.42(t,J＝8.2Hz,2H),0.78(t,J＝8.2Hz,2H),-0.08(s,9H)和1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.39(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),8.26(s,1H),7.71(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝9.9,8.8Hz,1H),5.87(s,2H),3.36-3.29(m,2H),0.60(dd,J＝8.6,7.4Hz,2H),-0.29(s,9H)。
实例47：合成(1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3-基)硼酸(80)。
Figure BDA0003109483470001532
步骤1：在20℃下搅拌3-碘-1H-吡唑(5.0g，25.9mmol)、78(9.8g，51.2mmol)、碳酸铯(16.7g，51.2mmol)于DMF(100mL)中的混合物12小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用EA(200mL×3)萃取。有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/50至1/10)纯化残余物，得到呈无色油状的产物79(4.0g，45％)。
步骤2：在0℃下向79(6.0g，17.1mmol)、i-PrOBPin(4.8g，25.7mmol)于THF(100mL)中的混合物添加i-PrMgCl(17.1mL，34.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。在真空中浓缩混合物，得到呈棕色固体状的粗物质80(10g，33％纯度)。物质直接用于后续反应中或通过制备型HPLC：菲罗门协同(Phenomenex Synergi)C18 550×50×10μm(含有0.05％HCl/H2O，35％-50％MeCN/H2O)纯化。4.5g粗物质仅产生450mg呈黄色固体状的纯80(24％产率，95％纯度)。[M+H]+C11H20BN3O3的计算值：270.15，实验值：270.3。
实例48：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(2-1)。
Figure BDA0003109483470001542
向化合物76(80mg，0.150mmol)和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(34.6mg，0.180mmol)中添加BrettPhos(8.04mg，0.015mmol)、BrettPhos Pd G4(13.79mg，0.015mmol)和碳酸铯(146mg，0.450mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(749μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在95℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(10mL)洗涤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.1mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至40％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(40mg)。[M+H]+C27H24ClFN8的计算值：515.18，实验值：515.1。
实例49：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(2-5)。
Figure BDA0003109483470001541
向装有溶解于DCE(0.33mL)和甲醇(0.16mL)中的6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1,5-萘啶-3-胺(25mg，0.050mmol)的小瓶中添加乙酸(10μL，0.175mmol)和丙酮(50μL，0.681mmol)，且在55℃下搅拌2小时。随后，用三乙酰氧基硼氢化钠(31.7mg，0.150mmol)处理反应物。封盖所得混合物且在室温下搅拌16小时。随后，通过添加H2O淬灭反应物，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化所得材料，得到标题化合物的TFA盐(6.4mg)。[M+H]+C29H28ClFN8的计算值：543.21，实验值：543.1。
实例50：合成1-(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺(2-6)。
Figure BDA0003109483470001551
向装有化合物76(30mg，0.056mmol)和4-(二甲氨基)哌啶(9.37mg，0.073mmol)的小瓶中添加RuPhos(5.24mg，0.011mmol)、RuPhos Pd G2(9.56mg，0.011mmol)和叔丁醇钠(16.2mg，0.169mmol)。向所得混合物中添加1,4-二噁烷(375μL)，且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(18.6mg)。[M+H]+C24H24ClFN6的计算值：451.17，实验值：451.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.99-8.90(m,2H),8.28(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.78(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.73-7.60(m,2H),7.48(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),4.23(d,J＝13.2Hz,1H),3.58-3.43(m,1H),3.13-2.88(m,3H),2.92(s,6H),2.31-2.22(m,2H),1.91(qd,J＝12.2,4.1Hz,2H)。
实例51：合成(S)-4-(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-甲酸(2-13)。
Figure BDA0003109483470001561
将含76、(S)-1-N-boc-哌嗪-2-甲酸甲酯(26.0mg，0.107mmol)、碳酸铯(80mg，0.246mmol)、RuPhos Pd G4(13.95mg，0.016mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(7.65mg，0.016mmol)的1,4-二噁烷(410μL)的小瓶加热至85℃后维持16小时。此后在真空中浓缩混合物且用200μL 6N HCl水溶液和200μL二氯乙烷处理。将反应混合物加热至80℃后维持3小时直至完全脱保护和酯水解成羧酸。浓缩所得暗色混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(12至40％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(13.3mg)。[M+H]+C22H18ClFN6O2的计算值：453.12，实验值：453.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.94(d,J＝2.8Hz,1H),8.68(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.70(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.9,4.4,2.7Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),4.33(dd,J＝9.1,3.6Hz,1H),4.18(dd,J＝13.6,3.3Hz,1H),3.92(m,1H),3.70-3.51(m,3H),3.51-3.31(m,1H)。
实例52：合成2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-7-(2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,5-萘啶(2-14)。
Figure BDA0003109483470001562
步骤1：在96℃下加热含2-溴-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(29.7mg，0.146mmol)、76(60mg，0.112mmol)、碳酸铯(110mg，0.337mmol)、RuPhos Pd G4(19.11mg，0.022mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(10.49mg，0.022mmol)的1,4-二噁烷(562μL)的小瓶16小时。冷却反应物且通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩。小瓶正相色谱(0-100％EA:己烷)纯化粗物质，产生杂芳基溴化物中间物(43mg，58％)米色粉末。[M+H]+C28H29BrClFN8OSi的计算值：655.11，实验值：655.0
步骤2：将含来自步骤1的杂芳基溴化物(40.9mg，0.62mmol)、碳酸钠(19.81mg，0.187mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二-氯钯(II)(9.12mg，0.012mmol)和1-boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯2(22.07mg，0.075mmol)的1,4-二噁烷(415μL)和水(208μL)的小瓶鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。此后冷却反应物并在真空中浓缩。随后将200μL 6N HCl水溶液和200μL二氯乙烷添加至反应物中。将反应混合物加热至80℃后维持3小时直至完全脱保护。使粗物质混合物溶解于含15％ACN的H2O中，过滤且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(16.8mg)。[M+H]+C26H21ClFN9的计算值：514.16，实验值：514.0。
实例53：合成2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-7-(2-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,5-萘啶(2-15)。
Figure BDA0003109483470001571
在室温下搅拌含甲醛溶液37wt.％水溶液(2.90μl，0.039mmol)、乙酸(1.114μL，0.019mmol)和化合物2-13(10mg，0.019mmol)的MeOH(0.250mL)的小瓶1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.37mg，0.058mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。反应物用H2O(0.5mL)淬灭并在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(5mg)。[M+H]+C27H23ClFN9 5的计算值：28.18，实验值：528.0。
实例54：合成2-(3-(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(2-16)。
Figure BDA0003109483470001572
将含76(32.3mg，0.060mmol)、80(27.2mg，0.091mmol)、碳酸钠(19.2mg，0.181mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二-氯钯(II)(8.84mg，0.012mmol)的1,4-二噁烷(269μL)和水(134μL)的小瓶的内含物用N2鼓泡5分钟，之后加热至96℃后维持16小时。在真空中浓缩混合物且用100μL 6N HCl水溶液和300μL二氯乙烷处理。将反应混合物加热至80℃后维持16小时。浓缩所得暗色混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至32％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(14.4mg)。[M+H]+C23H19ClFN7的计算值：448.14，实验值：448.1。
实例55：合成2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-7-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-1,5-萘啶(2-21)。
Figure BDA0003109483470001581
步骤1：将含76(500mg，0.937mmol)、乙酸钾(276mg，2.81mmol)、双(频哪醇根基)二硼(309mg，1.217mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(137mg，0.187mmol)的1,4-二噁烷(4.4mL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后在85℃下加热16小时。冷却此混合物且用于步骤2中作为0.2M储备溶液。
步骤2：向(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)硼酸(286μL，0.060mmol)(0.2M于二噁烷中)的小瓶中添加2-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(21.8mg，0.072mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二-氯钯(II)(8.80mg，0.012mmol)和碳酸钠(19.12mg，0.180mmol)。将水(143μL)添加至各反应物中且反应物用N2鼓泡5分钟，之后加热至94℃。冷却反应混合物并在真空中浓缩。随后添加200μL 6N HCl水溶液和200μL二氯乙烷，反应物和所得物在80℃下加热3小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至29％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(20.5mg)。[M+H]+C23H17ClFN7的计算值：446.12，实验值：446.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.46(d,J＝2.1Hz,1H),9.12(s,1H),8.74(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.41(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.81(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.69(ddd,J＝9.1,4.4,2.7Hz,1H),7.39(t,J＝9.1Hz,1H),6.98(t,J＝1.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.57(t,J＝5.9Hz,2H),3.88(d,J＝5.9Hz,2H)。
实例56：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(2-29)。
Figure BDA0003109483470001582
向76(33.30mg，0.062mmol)和(2S,6R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27.0mg，0.075mmol)于PhCH3(0.249ml)中的溶液中添加Pd2dba3(1.43mg，1.56μmol)、XantPhos(0.90mg，1.56μmol)和叔丁醇钠(18.0mg，0.187mmol)。所得混合物用N2脱气且加热至100℃后维持2小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于TFA(0.50mL)中且加热至50℃后维持1小时。在真空中浓缩粗产物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至60％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(33.4mg)。[M+H]+C25H27ClFN7的计算值：480.20，实验值：480.2。1H NMR(601MHz,甲醇-d4)δ9.29(s,1H),8.88(d,J＝2.7Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.72(ddd,J＝9.0,4.4,2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.42(t,J＝9.1Hz,1H),4.02-3.93(comp m,6H),3.67(t,J＝6.1Hz,2H),3.39(t,J＝13.3Hz,2H),1.46(d,J＝6.5Hz,6H)。
实例57：合成2-溴-2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(81)。
Figure BDA0003109483470001591
向57(3.3g，8.7mmol)于冷却至0℃的DCM(85mL)中的混合物中添加NBS(1.6g，8.7mmol)，且在25℃下搅拌混合物1小时。浓缩混合物且通过柱色谱(PE:EA＝50:1至30:1)纯化，得到呈黄色固体状的81(4.1g)(4.1g，75％产率，73％纯度)。[M+H]+C16H8Br2ClFN2O的计算值：456.88，实验值：456.8。
实例58：合成7-溴-2-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,5-萘啶(83)。
Figure BDA0003109483470001592
向81(4.1g，8.94mmol)于二噁烷(65mL)中的混合物中添加吡啶-2-胺82(2.5g，26.83mmol)，在60℃下搅拌混合物16小时。将反应物与两个额外批次组合，在真空中浓缩以获得黄色固体。通过柱色谱(PE:EA＝30:1至10:1)纯化黄色固体且用PE:EA＝1:1(40mL)湿磨，采集滤饼且在真空中干燥，得到呈白色固体状的83(2.0g，40％产率，97％纯度)。[M+H]+的计算值：452.99，实验值：452.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.85(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.58(dd,J＝8.9,1.1Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.14-7.02(m,2H)。
实例59：合成6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(3-1)。
Figure BDA0003109483470001601
将含83(30mg，0.066mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(13.62mg，0.080mmol)、叔丁醇钠(19.11mg，0.199mmol)、BrettPhos 1g瓶(3.56mg，6.63μmol)和BrettPhos Pd G4(6.10mg，6.63μmol)的1,4-二噁烷(331μL)(用N2脱气)的小瓶加热至90℃过夜。此后反应混合物通过硅藻土垫过滤，在过滤器上用THF(4mL)洗涤。浓缩合并的滤液且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(18至32％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(mg)。[M+H]+C30H31ClFN7的计算值：544.23，实验值：544.2。
实例60：合成2-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(哌嗪-1-基)-1,5-萘啶(3-2)。
Figure BDA0003109483470001602
步骤1：含83(30mg，0.066mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(6.17mg，0.013mmol)、1-boc-哌嗪(14.78mg，0.079mmol)、叔丁醇钠(19.06mg，0.198mmol)和RuPhos Pd G2(10.27mg，0.013mmol)的1,4-二噁烷(220μL)的小瓶的内含物用氮气鼓泡，加热至90℃后维持16小时。
步骤2：将含4M氯化氢的二噁烷(300μl，0.066mmol)添加至反应混合物中，且在室温下搅拌溶液2小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(19至33％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(45mg)。[M+H]+C25H20ClFN6的计算值：459.14，实验值：459.1。
实例61：合成2-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-7-(4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,5-萘啶(3-6)。
Figure BDA0003109483470001611
步骤1：将含83(338mg，0.745mmol)、双(频哪醇根基)二硼(265mg，1.044mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(109mg，0.149mmol)和乙酸钾(220mg，2.237mmol)的1,4-二噁烷(3.5mL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后在85℃下加热过夜。浓缩反应混合物且粗物质不经进一步纯化即用于步骤2中。
步骤2：步骤1中所获得的粗物质(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-1,5-萘啶-3-基)硼酸(33.5mg，0.080mmol)、3-溴-6,7-二氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(36.3mg，0.120mmol)、碳酸钠(0.025g，0.240mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.21mg，0.016mmol)水溶液(0.150mL)和1,4-二噁烷(0.300mL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至94℃后维持18小时。冷却反应混合物，在真空中浓缩且用于步骤3中。
步骤3：将TFA(300μL)添加至残余物中且将所得暗色溶液加热至60℃后维持1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(32.7mg)。[M+H]+C26H18ClFN8的计算值：497.13，实验值：497.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.83(dt,J＝7.0,1.1Hz,1H),9.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.70(ddd,J＝9.0,6.8,1.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.9,4.3,2.7Hz,1H),7.31-7.19(m,2H),5.06(s,2H),4.91-4.81(m,2H),3.91(dd,J＝6.3,5.4Hz,2H)。
实例62：合成1,5-萘啶1-氧化物(85)。
Figure BDA0003109483470001612
以若干部分向1,5-萘啶84(24.0g，184mmol)于DCM(500mL)中的溶液中添加m-CPBA(47.7g，277mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。其用亚硫酸钠饱和水溶液(200mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)淬灭。其用DCM(3×300mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过柱色谱(DCM:MeOH 30:1至20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的85(13.0g，46％产率，95％纯度)。[M+H]+C8H6N2O的计算值：147.06，实验值：147.1。
实例63：合成2-溴-1,5-萘啶(86)。
Figure BDA0003109483470001621
在0℃下以若干部分向85(2.0g，13.68mmol)于CHCl3(60mL)中的溶液中添加氧溴化磷(5.9g，20.52mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟。随后其在20℃下搅拌15分钟。其用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)淬灭。其用DCM(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。用柱色谱(PE:EA＝7:1至5:1)纯化残余物以提供呈黄色固体状的86(4.8g，21％产率，89％纯度)和呈黄色固体状的87(3.9g，17％产率，97％纯度)。[M+H]+C8H5BrN2的计算值：208.97，实验值：209.0。
实例64：合成2-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1,5-萘啶(89)。
Figure BDA0003109483470001622
在N2下向86(4.8g，22.96mmol)、乙炔基三甲基硅烷88(3.4g，34.44mmol)、碘化铜(I)(438mg，2.30mmol)和三乙胺(4.6g，45.92mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(806mg，1.15mmol)。将其在90℃下搅拌3小时。将混合物倒入水(40mL)中，且滤出悬浮液。用EA(3×100mL)萃取水相。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且经硫酸钠干燥。在浓缩之后，通过柱色谱(PE:EA＝7:1至5:1)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的89(4.0g，77％产率，82％纯度)。[M+H]+C13H14N2Si的计算值：227.10，实验值：227.0。
实例65：合成2-乙炔基-1,5-萘啶(90)。
Figure BDA0003109483470001623
向89(1.9g，8.39mmol)于异丙醇(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.5g，25.17mmol)。将其在20℃下搅拌16小时。反应混合物用水(50mL)洗涤，用DCM(3×80mL)萃取。有机层用盐水(3×80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱色谱(PE:EA ＝5:1至3:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的90(1.7g，68％产率，99％纯度)。[M+H]+C10H6N2的计算值：155.06，实验值：155.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.0,1.6Hz,1H),8-41-8.38(m,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H).3.32(s,1H)。
实例66：合成2-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)-1,5-萘啶(92)。
Figure BDA0003109483470001631
向含90(30mg，0.195mmol)的THF(256μL)的小瓶中添加4-氯-1-氟-2-碘苯91和三乙胺(256μL)。反应混合物用N2鼓泡5分钟。随后将碘化铜(I)(7.41mg，0.039mmol)和Pd(PPh3)4(22.49mg，0.019mmol)添加至混合物中。在80℃下搅拌反应物过夜，通过硅藻土垫过滤且在真空中去除溶剂之后粗产物用于以下反应中。[M+H]+C10H6N2的计算值：283.04，实验值：283.0。
实例67：合成2-(1-苯甲基-4-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1,5-萘啶(4-1)。
Figure BDA0003109483470001632
将含粗物质92(0.055g，0.195mmol)、苯甲基叠氮(0.029g，0.215mmol)和Cp*RuCl(PPh3)2(7.76mg，9.75μmol)的1,4-二噁烷(1.300mL)的小瓶鼓泡5分钟。在80℃下加热反应混合物过夜。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(56至71％)纯化，得到呈低极性异构体形式的标题化合物的TFA盐(4.7mg)。[M+H]+C23H15ClFN5的计算值：416.11，实验值：416.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.02(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.55(ddd,J＝8.6,1.6,0.9Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),7.78(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.18-7.02(m,6H),6.09(d,J＝0.6Hz,2H)。
实例68：合成3-溴-1,5-萘啶(87)。
Figure BDA0003109483470001633
在80℃下向84(30g，230.5mmol)和AcONa(37.8g，461.0mmol)于AcOH(350mL)中的混合物中逐滴添加Br2(12.9mL，253.5mmol)于AcOH(50mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物14小时。将反应物与两种额外反应物组合。浓缩全部混合物以去除AcOH，随后用水(200mL)缓慢稀释，中和至pH＝7，用EA(3×500mL)萃取。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥且在真空下浓缩，且通过二氧化硅柱(PE:EA＝100:1至10:1)纯化，得到呈白色固体状的87(57g，39％产率)。
实例69：合成7-溴-1,5-萘啶1-氧化物(93)。
Figure BDA0003109483470001641
在0℃下向87(13g，62.2mmol)于DCM(250mL)中的溶液中逐份添加m-CPBA(12.9g，74.6mmol)。在25℃下搅拌混合物25小时。反应混合物依次用饱和Na2SO3(200mL)和饱和NaHCO3(300mL)洗涤，且随后用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液，得到粗产物，其通过柱色谱(DCM:MeOH＝100:1至50:1)纯化，得到呈黄色固体状的93(10g，71％产率)。
实例70：合成7-溴-1,5-萘啶-2(1H)-酮(94)。
Figure BDA0003109483470001642
向93(10.0g，44.4mmol)和K2CO3(20.9g，151.0mmol)于H2O(33mL)和CHCl3(100mL)中的混合物中添加TosCl(10.2g，53.3mmol)。在16℃下搅拌混合物25小时且与第二反应物组合。反应混合物用水(200mL)稀释且过滤。滤饼用水(100mL)洗涤并浓缩，得到呈白色固体状的94(24g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(s,br,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H)。
实例71：合成6-氧代基-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(95)。
Figure BDA0003109483470001643
在N2气氛下向94(7.5g，33.3mmol)、Xant-phos(3.9g，6.66mmol)和NaOAc(4.1g，50.0mmol)于MeOH(150mL)和DMF(30mL)中的溶液添加Pd(OAc)2(2.2g，9.99mmol)。在80℃下在CO(50psi)下搅拌反应物72小时。浓缩混合物，得到呈灰色固体状的粗物质95(12g，53％纯度)。归因于不佳溶解度，粗产物直接用于下一步骤。[M+H]+C10H8N2O3的计算值：205.06，实验值：205.1。
实例72：合成6-溴-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(96)。
Figure BDA0003109483470001651
在100℃下搅拌95(11.0g，53.9mmol)、POBr3(30.9g，107.7mmol)和DMF(0.2mL)于甲苯(120mL)中的溶液3小时。在真空中浓缩溶液。残余物用NaHCO3水溶液碱化至pH 8，用DCM(3×300mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。用DCM和EA(50mL，DCM:EA＝1:2)的溶液洗涤固体以获得呈灰色固体状的纯96(5g，90％纯度)。在真空中浓缩滤液且通过二氧化硅柱使用0至100％DCM/PE的梯度纯化以获得呈黄色固体状的粗物质96(2g，50％产率)。[M+H]+C10H7BrN2O2的计算值：266.98，实验值：266.9。
实例73：合成6-((三甲基硅烷基)乙炔基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(97)。
Figure BDA0003109483470001652
在N2下向96(5.0g，18.7mmol)、88(2.8g，28.1mmol)、碘化铜(I)(356mg，1.87mmol)和TEA(3.8g，37.4mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(1.3g，1.87mmol)。将其在100℃下搅拌2小时。添加H2O(150mL)，用EA(400mL)萃取，用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱纯化残余物以获得呈黄色固体状的97(3.5g，66％产率，87％纯度)。[M+H]+C15H16N2O2Si的计算值：285.11，实验值：285.1。
实例74：合成6-乙炔基-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(98)。
Figure BDA0003109483470001653
在25℃下搅拌97(3.5g，12.3mmol)和K2CO3(3.4g，24.6mmol)于MeOH(100mL)中的溶液1小时。在真空中浓缩溶液。添加H2O(200mL)且用EA(3×300mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以获得呈灰色固体状的98(2.6g，99％产率，98％纯度)。[M+H]+C12H8N2O2的计算值：213.07，实验值：213.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.53(d,J＝2.0Hz,1H),9.02(t,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),4.06(s,3H),3.38(s,1H)。
实例75：合成6-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(99)。
Figure BDA0003109483470001661
向含98(50mg，0.236mmol)存于THF(310μL)中的小瓶中添加91和TEA(310μL)。反应混合物用N2鼓泡5分钟。随后添加碘化铜(I)(8.97mg，0.047mmol)和Pd(PPh3)4(27.2mg，0.024mmol)。在80℃下搅拌反应物16小时。通过硅藻土垫过滤反应物，浓缩，且粗产物99直接用于以下反应。[M+H]+C18H10ClFN2O2的计算值：341.04，实验值：341.0。
实例76：合成6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(5-1)。
Figure BDA0003109483470001662
向99(33mg，0.098mmol)于无水DMF(653μL)中的溶液中添加三甲基硅烷基叠氮(51.8μL，0.392mmol)。在100℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(40至90％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(2.2mg)。[M+H]+C18H11ClFN5O2的计算值：384.07，实验值：384.0。
实例77：合成4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(101)。
Figure BDA0003109483470001663
向100(30.0g，147.0mmol)于H2SO4(600mL，50％)中的溶液中添加N-碘丁二酰亚胺(39.7g，176.4mmol)。在15℃下搅拌混合物3小时。反应物用H2O(800mL)稀释且在15℃下再搅拌12小时。过滤混合物且用H2O(3×300mL)洗涤滤饼，随后在真空中浓缩以获得呈白色固体的101(40.0g，69％产率，99％纯度)。[M+H]+C4H2F3IN2的计算值：262.92，实验值：262.8
实例78：合成4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑。
Figure BDA0003109483470001671
向101(25.0g，95.4mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加TosOH(1.6g，9.5mmol)和二氢吡喃(40.1g，477.0mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。反应物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)稀释且用EA(300mL×3)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱(0-5％EA/PE)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的粗物质102(33.0g)。
实例79：合成2-甲基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(104)。
Figure BDA0003109483470001672
向1(5.0g，22.4mmol)和双(频哪醇根基)二硼(6.8g，26.8mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.2mmol)和乙酸钾(6.6g，67.2mmol)。在100℃下在N2下加热混合物2小时。混合物用H2O(200mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以获得呈黑色油状的粗物质103(6.0g)，其直接用于以下反应中。[M+H]+C9H9BN2O2的计算值：189.09，实验值：189.1。向103(6.0g，22.4mmol，粗物质)于二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的混合物中添加102(15.5g，44.8mmol)、PdCl2(dppf)(1.6g，2.2mmol),Cs2CO3(14.6g，44.8mmol)。在100℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。反应物用H2O(100mL)稀释且用EA(3×120mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱(10-50％EA/PE)纯化残余物，得到呈棕色油状的104(8.0g，87％产率，88％纯度)。[M+H]+C18H17F3N4O的计算值：363.14，实验值：363.0。
实例80：合成7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-2-甲醛(105)。
Figure BDA0003109483470001681
向104(9.4g，25.9mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液中添加SeO2(3.5g，31.1mmol)。在100℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。过滤反应物且在真空中浓缩，随后通过柱(10-50％EA/PE)纯化以获得呈红色固体状的105(4.8g，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.7(d,J＝0.8Hz,1H),9.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H)5.63(dd,J＝9.6,2.4 1H),4.03-3.99(m,1H),3.76-3.71(m,1H),2.18-1.96(m,3H),2.82-2.65(m,1H),1.62-1.57(m,2H)。
实例81：合成2-乙炔基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(106)。
Figure BDA0003109483470001682
向105(3.8g，10.1mmol)于MeOH(76mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.8g，20.2mmol)和(1-重氮-2-氧代基丙基)膦酸二甲酯(3.9g，20.2mmol)。在20℃下搅拌混合物2小时。混合物用H2O(300mL)稀释且用EA(200mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩且通过制备型HPLC使用乙腈/0.05％氢氧化氨水溶液的梯度(5至30％)纯化，获得呈白色固体的106(2.4g，50％产率，96％纯度)。[M+H]+C19H15F3N4O的计算值：373.12，实验值：373.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.48(t,J＝8.7,0.9Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.62(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),4.65(s,1H),4.00(dt,J＝12.2,3.6Hz,1H),3.78-3.66(m,1H),2.27-1.88(m,3H),1.79-1.68(m,1H),1.60(q,J＝4.9,4.4Hz,2H)。
实例82：合成2-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶。
Figure BDA0003109483470001691
含103(50mg，0.134mmol)、Pd(PPh3)4(15.52mg，0.013mmol)、88(52mg，0.201mmol)和碘化铜(I)(5.11mg，0.027mmol)的THF(0.5ml):TEA(0.500ml)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至90℃后维持16小时。将反应物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并在真空中浓缩。粗物质104不经进一步纯化即直接用于下一反应中。[M+H]+C25H17ClF4N4O的计算值：501.10，实验值：501.0。
实例83：合成2-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(5-2)。
Figure BDA0003109483470001693
向含107(0.067g，0.134mmol，粗物质)的DMF(1ml)的小瓶中添加TMS-N3(0.071ml，0.536mmol)。将反应物加热至100℃后维持16小时。将反应物冷却至室温且在真空中浓缩。使粗物质再溶解于DCM(0.300ml)中且添加TFA(0.300ml，3.89mmol)。在50℃下搅拌混合物1小时。在真空中浓缩反应物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(30至90％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(10.3mg)。[M+H]+C20H10ClF4N7的计算值：460.06，实验值：460.9。
实例84：合成5-氯-2,4-二氟苯甲酸甲酯(109)。
Figure BDA0003109483470001692
向5-氯-2,4-二氟苯甲酸(108)(35.0g，181.77mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(64.9g，545.31mmol)。在15℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩反应物，随后用H2O(500mL)稀释且通过添加NaHCO3饱和水溶液调节至pH 8，用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层用盐水(2×300mL)洗涤，用(Na2SO4)干燥，在真空中浓缩且通过柱色谱(PE:EA＝100:1至20:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物109(30.0g，95％纯度，80％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝9.6Hz,1H),3.92(s,3H)。
实例85：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-氯-2,4-二氟苯基)乙-1-酮(110)。
Figure BDA0003109483470001701
在-78℃下向1(10.0g，45.0mmol)和109(23.3g，112.6mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS(90.0mL，90.0mmol，1.0M/L)。在-78℃下搅拌混合物30分钟。随后在0℃下搅拌混合物30分钟。用H2O(200mL)淬灭混合物且过滤。所得滤饼用PE:EA(1:1，50mL，2×)和H2O(20mL，3×)洗涤，之后在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物110(14.0g，70％纯度，78％产率)。[M+H]+C16H8BrClF2N2O的计算值：396.95，实验值：397.0。
实例86：合成(Z)-2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-氯-2,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(111)。
Figure BDA0003109483470001702
在80℃下在N2气氛下搅拌110(14.0g，35.2mmol)于DMF-DMA(300mL)中的溶液4小时。在真空中浓缩混合物以获得呈黑色油状的粗物质111(14.9g，粗物质)，其直接用于以下实例87中。[M+H]+C19H13BrClF2N3O的计算值：451.99，实验值：451.9。
实例87：合成7-溴-2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(112)。
Figure BDA0003109483470001703
向111(14.9g，32.91mmol，粗物质)于MeCN(200mL)中的溶液中添加AcOH(14.0g，233.66mmol)和NH2NH2 H2O(9.0g，181.00mmol)。在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应物且用MeCN(30mL，3×)洗涤滤饼，随后用H2O(30mL，3×)洗涤。干燥滤饼以获得呈红色固体状的标题化合物112(5.5g，37％产率，87％纯度)。[M+H]+C17H8BrClF2N4的计算值：420.96，实验值：421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,J＝8.0Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝9.6Hz,1H)。
实例88：合成7-溴-2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(113)。
Figure BDA0003109483470001711
向112(5.5g，13.05mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加MsOH(15滴，催化量)和DHP(5.5g，65.22mmol)。在80℃下在N2下搅拌混合物2小时。反应物用NaHCO3饱和水溶液(150mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。残余物通过柱色谱(PE:EA＝100:1至5:1)纯化且通过制备型HPLC(菲罗门双子座C18，250×50mm×10μm，水(0.05％氢氧化氨)-ACN，5-30％，100mL/min)进一步纯化，得到呈黄色固体状的113(5.1g，77％产率，95％纯度)。[M+H]+C22H16BrClF2N4O的计算值：505.02，实验值：505.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.30-8.32(m,2H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H,6.93(t,J＝8.8Hz,1H).5.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.13-4.16(m,1H),3.74-3.80(m,1H),2.20-2.21(m,2H),2.08-2.20(m,1H),1.64-1.76(m,3H)。
实例89：合成2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,5-萘啶(114)。
Figure BDA0003109483470001712
向化合物113(2.8g，5.53mmol)和(BPin)2(2.1g，8.30mmol)于二噁烷(60mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(405mg，0.553mmol)和KOAc(1.6g，16.6mmol)。在100℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。过滤反应物，在真空中浓缩。通过正相柱色谱(50％EA/PE)纯化残余物以获得呈黄色油状的化合物114(2.78g，91％产率，92％纯度)。C22H18BClF2N4O3 471.11，实验值：471.2 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(s,2H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.61(t,J＝9.6Hz,1H),5.57(dd,J＝9.7,2.5Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),3.72(dt,J＝11.8,6.7Hz,1H),2.10-2.02(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.62-1.57(m,3H)。
实例90：合成2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-乙炔基-1,5-萘啶(118)。
Figure BDA0003109483470001721
步骤1：在N2气氛下向113(5.0g，9.9mmol)、Xantphos(1.2g，2.0mmol)和乙酸钠(1.2g，14.9mmol)于甲醇(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(673mg，3.0mmol)。在80℃下在CO(50psi)下搅拌反应物48小时。在真空中浓缩反应物且通过硅胶柱色谱(10％-50％EA/PE)纯化以获得呈黄色固体状的115(4.6g，95％产率，98％纯度)。[M+H]+C24H19ClF2N4O3的计算值：485.11，实验值：485.0。
步骤2：在-30℃下向酯115(1.2g×3，2.47mmol×3)于THF(100mL×3)中的溶液中逐份添加LiAlH4(187mg×3，4.94mmol×3)。在-30℃下搅拌混合物15分钟。所得混合物用酒石酸钠钾饱和水溶液(200mL)稀释且用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，在真空中浓缩且通过硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色固体状的乙醇116(2.6g，60％产率，96％纯度)。[M+H]+C23H19ClF2N4O2的计算值：457.11，实验值：457.0。
步骤3：向116(2.6g，5.7mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加MnO2(5.0g，57.0mmol)。在70℃下搅拌混合物16小时且通过TLC监测。在完全转化后，过滤反应物，在真空中浓缩且通过柱纯化以获得呈淡黄色固体状的醛117(920mg，35％产率，100％纯度)。[M+H]+C23H17ClF2N4O3的计算值：455.10，实验值：455.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.92(s,1H),8.50-8.41(m,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.59(t,J＝9.6Hz,1H),5.58(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),4.07-3.92(m,1H),3.72(ddd,J＝11.5,8.0,5.8Hz,1H),2.28-2.14(m,1H),2.12-1.95(m,2H),1.84-1.66(m,1H),1.61(dq,J＝9.3,5.3,4.6Hz,2H)。
步骤4：向醛117(210mg，0.462mmol)于冷却至0℃的甲醇(5.7mL)的浆液中添加(1-重氮-2-氧代基丙基)膦酸二甲酯(0.097mL，0.646mmol)，继而碳酸钾(128mg，0.923mmol)。搅拌黄色浆液，同时使冷却冰浴缓慢停用过夜。在18小时之后，浓缩混合物且使用硅胶柱色谱(0至15％甲醇/DCM梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的118(140mg，61％产率，90％纯度)。[M+H]+C24H17ClF2N4O的计算值：451.11，实验值：451.0。
实例91：合成6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(6-1)。
Figure BDA0003109483470001731
向化合物113(65mg，0.129mmol)和2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(25.3mg，0.148mmol)中添加BrettPhos(6.90mg，0.013mmol)、BrettPhos Pd G4(11.83mg，0.013mmol)和碳酸铯(123mg，0.386mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(500μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在105℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(10mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用2mL TFA处理且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(20至35％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(27.3mg)。[M+H]+C26H28ClF2N7的计算值：512.21，实验值：512.2。1H NMR(601MHz,乙腈-d3)δ8.60(s,1H),8.57(s,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.13(t,J＝9.4Hz,1H),3.75-3.61(m,6H),3.61-3.47(m,5H),3.41-3.36(m,2H),1.34(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例92：合成N-(2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)乙基)-6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-胺(6-13)。
Figure BDA0003109483470001741
步骤1：制备2-((6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)氨基)乙-1-醇。向装有化合物113(200mg，0.395mmol)和乙醇胺(0.028mL，0.455mmol)的小瓶中添加BrettPhos(21.23mg，0.040mmol)、BrettPhos Pd G4(36.4mg，0.040mmol)和碳酸铯(387mg，1.186mmol)。所得混合物用氮气净化5分钟且添加二噁烷(2.3mL)。所得黄色混合物封盖且在90℃下搅拌16小时。冷却所得混合物且通过硅藻土栓塞过滤，用THF(20mL)洗涤，且随后在真空中浓缩。所得残余物通过二氧化硅柱色谱使用甲醇/DCM的梯度(0至15％)纯化，得到标题中间物119(88.9mg)。[M+H]+C24H22ClF2N5O2的计算值：486.14，实验值：486。
步骤2：制备2-((6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)氨基)乙基甲烷磺酸酯(120)。向装有溶解于DCM(648μL)中的化合物119(31.5mg，0.065mmol)的小瓶中添加三乙胺(18.07μL，0.130mmol)，且使所得混合物冷却至0℃，之后用甲磺酰氯(10.03μL，0.130mmol)处理。搅拌所得混合物且在2小时内升温至室温。随后，反应物用碳酸氢钠饱和溶液淬灭，用DCM萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤，且随后在真空中浓缩。此产生含有标题中间物120的干燥粗混合物，其不经进一步纯化即使用。[M+H]+C25H24ClF2N5O4S的计算值：564.12，实验值：564。
步骤3：制备N-(2-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)乙基)-6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-胺。向装有溶解于干燥乙腈(650μL)中的来自先前步骤的化合物120的小瓶中添加1-叔丁基哌嗪(18.44mg，0.130mmol)和DIPEA(28.3μL，0.162mmol)。所得混合物封盖且在80℃下搅拌16小时。随后，在真空中浓缩反应物。所得残余物用1.0mLTFA处理且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至40％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(27.3mg)。[M+H]+C27H30ClF2N7的计算值：526.22，实验值：526.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.1,7.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.5Hz,1H),7.08(d,J＝2.3Hz,1H),3.66-3.51(m,2H),3.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.28-3.21(m,2H),3.21-3.13(m,2H),2.84(t,J＝6.1Hz,2H),2.64-2.49(m,2H),1.43(s,9H)。
实例93：合成2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(3-(哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-1,5-萘啶(6-14)。
Figure BDA0003109483470001751
将含113(30mg，0.059mmol)、RuPhos Pd G4(10.09mg，0.012mmol)、RuPhos(5.54mg，0.012mmol)、碳酸铯(58.0mg，0.178mmol)和1-(3-氮杂环丁基)哌啶(10.0mg，0.071mmol)的1,4-二噁烷(0.5mL)的小瓶加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(10.0mg)。[M+H]+C25H23ClF2N6的计算值：481.16，实验值：481.1。
实例94：合成1-(6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(6-23)。
Figure BDA0003109483470001752
将含113(45mg，0.044mmol)、RuPhos Pd G2(3.42mg，0.004mmol)、RuPhos(2.05mg，0.004mmol)、叔丁醇钠(13.0mg，0.132mmol)和4-n-boc-4-n-甲基氨基哌啶(71.0mg，0.066mmol)的1,4-二噁烷(0.4mL)的小瓶加热至105℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将1:1TFA:DCM(1mL)的混合物添加至残余物中且加热至45℃后维持4小时直至THP和Boc保护基完全去除。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(6.6mg)。[M+H]+C23H21ClF2N6的计算值：455.15，实验值：455.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.46(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.28-7.17(m,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,2H),3.39(tt,J＝11.6,4.1Hz,1H),3.17(ddd,J＝13.7,12.3,2.5Hz,2H),2.76(s,3H),2.32-2.26(m,2H),1.77(qd,J＝12.3,4.1Hz,2H)。
实例95：合成(R)-6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-1,5-萘啶-3-胺(6-37)。
Figure BDA0003109483470001761
将含113(30mg，0.059mmol)、RuPhos Pd G4(10.09mg，0.012mmol)、RuPhos(5.54mg，0.012mmol)、碳酸铯(58.0mg，0.178mmol)和(r)-3-(甲基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.0mg，0.071mmol)的1,4-二噁烷(0.5mL)的小瓶加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时直至THP和Boc保护基完全去除。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到(R)-6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1,5-萘啶-3-胺(121)的TFA盐(16.8mg)。[M+H]+C22H19ClF2N6的计算值：441.13，实验值：441.1。在25℃下搅拌含化合物121(9.38mg，0.021mmol)、丙酮(3.13μL，0.043mmol)和AcOH(1.218μL，0.021mmol)的甲醇(0.2mL)的小瓶1小时，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(13.53mg，0.064mmol)。在25℃下搅拌所得混合物16小时。反应物用H2O(0.2mL)淬灭并在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至65％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(6.6mg)。[M+H]+C25H25ClF2N6的计算值：483.18，实验值：483.0。
实例96：合成2-(3-(6-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(6-40)。
Figure BDA0003109483470001771
含113(33.7mg，0.067mmol)、80(26.9mg，0.100mmol)、碳酸钠(21.18，0.200mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.84mg，0.012mmol)的1,4-二噁烷(269μL)和水(134μL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至96℃后维持18小时。此后在真空中浓缩混合物且在直至50℃下用300μL TFA处理1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(18至42％)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(24.1mg)。[M+H]+C23H18ClF2N7的计算值：466.13，实验值：466.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.31(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),7.87-7.75(m,3H),7.22(t,J＝9.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),4.64-4.57(m,2H),3.63-3.57(m,2H),2.80(s,3H)。
实例97：合成2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,5-萘啶(6-43)。
Figure BDA0003109483470001772
步骤1：含113(30.6mg，0.61mmol)、碳酸钠(19.25mg，0.182mmol)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.86mg，0.012mmol)和1-boc-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯(23.23mg，0.079mmol)的1,4-二噁烷(202μL)和水(101μL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至95℃后维持18小时。冷却反应混合物并在真空中浓缩。添加TFA(500μL)且将暗色溶液加热至50℃后维持1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(8至20％)纯化，得到呈白色固体状的中间物2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2,5-二氢-1-吡咯-3-基)-1,5-萘啶的TFA盐(19.8mg)。[M+H]+C21H14ClF2N5的计算值：410.09，实验值：410.0。
步骤2：将2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(2,5-二氢-1-吡咯-3-基)-1,5-萘啶(11.6mg，0.028nnol)、乙酸(1.620μL，0.028mmol)和甲醛溶液37wt.％水溶液(4.21μL，0.057mmol)的小瓶于甲醇(250μL)中搅拌60分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(17.99mg，0.085mmol)。在室温下搅拌所得混合物18小时。反应混合物用水(0.5mL)淬灭，浓缩且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(25至40％)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(7mg)。[M+H]+C22H16ClF2N5的计算值：424.11，实验值：424.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.13(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.20(t,J＝9.4Hz,1H),6.73(t,J＝2.2Hz,1H),4.73-4.38(m,3H),4.30-4.17(m,1H),3.15(s,3H)。
实例98：合成2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,5-萘啶(6-45)。
Figure BDA0003109483470001781
向含有3-溴-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(46.2mg，0.153mmol)和化合物114(60mg，0.127mmol)的小瓶中添加XPhos Pd G4(10.97mg，0.013mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(6.08mg，0.013mmol)和磷酸钾(81mg，0.382mmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加二噁烷(300μL)和水(300μL)，且黄色悬浮液用氮气鼓泡20分钟。反应瓶封盖且在105℃下搅拌1.5小时。RM通过硅藻土垫过滤，在过滤器上用THF(5mL)洗涤，浓缩滤液。在55℃下用1.5mL TFA处理残余物1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(22至40％)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(17mg)。[M+H]+C23H16ClF2N7的计算值：464.11，实验值：464.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.86-7.75(m,2H),7.22(t,J＝9.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.87(t,J＝5.9Hz,2H)。
实例99：合成7-(1-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(3-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(6-62)。
Figure BDA0003109483470001791
步骤1：合成叠氮化物。在氮气气氛下向4(5)-(羟基甲基)咪唑(100mg，1.019mmol)于乙腈(1.2mL)中的浆液中添加亚硫酰氯(0.5mL，6.85mmol)，且在室温下搅拌所得粘性混合物2小时，之后浓缩。将残余物溶解于DMF(1.5mL)中且用叠氮化钠(199mg，3.06mmol)处理，其产生红色混合物，所述混合物随后在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(5mL)、乙酸乙酯(20mL)和饱和NaHCO3(10mL)稀释。分离有机层且经硫酸钠干燥，且随后浓缩，得到呈绿色液体状的4-(叠氮基甲基)-1H-咪唑(90mg，68％产率，95％纯度)。
步骤2：向含有118(14.48mg，0.032mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(6.74mg，0.035mmol)的小瓶中添加二氯乙烷(250μL)。在55℃下搅拌反应混合物1小时。此后添加4-(叠氮基甲基)-1H-咪唑(4.55mg，0.037mmol)于71μL DCE中的储备溶液且在室温下搅拌混合物18小时。在真空中浓缩粗反应物浆液且在55℃下用TFA(0.370ml，4.80mmol)处理残余物1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(23至37％)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(13.6mg)。[M+H]+C23H14ClF2N9的计算值：490.10，实验值：489.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.90(d,J＝1.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.49(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.33(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.21(t,J＝9.4Hz,1H),5.87(d,J＝0.7Hz,2H)。
实例100：合成1-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-2-(5-氯-2,4-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(122)。
Figure BDA0003109483470001792
在100℃下搅拌110(12.8g，32.2mmol)和SeO2(17.9g，161mmol)于二噁烷(150mL)中的溶液0.5小时。混合物用水(60mL)淬灭且通过EA (2×60mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩残余物以获得12.1g呈黑色油状的粗物质122，其用于以下反应中。
实例101：合成7-溴-2-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(123)。
Figure BDA0003109483470001801
将122(12.1g，14.5mmol)、74(6.1g，43.5mmol)和NH4OAc(6.7g，86.9mmol)于AcOH(50mL)中的溶液加热至95℃。在30分钟之后，添加额外AcOH(50mL)，且搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩反应混合物且用NaHCO3饱和水溶液(200mL)碱化至pH 10。过滤混合物。在真空中干燥过滤残余物，得到呈黄色固体状的123(4.3g，70％产率，93％纯度)。[M+H]+C17H8BrClF2N4的计算值：420.96，实验值：420.9。
实例102：合成7-溴-2-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(124)和7-溴-2-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,5-萘啶(125)
Figure BDA0003109483470001802
在0℃下向NaH(783mg，19.6mmol)于DMF(20mL)中的悬浮液中添加含123(3.3g，7.83mmol)的DMF(30mL)，且在0℃下搅拌0.5小时。随后在0℃下将SEMCl(3.3g，19.6mmol)添加至混合物中且使反应混合物升温至25℃且搅拌1小时。混合物用水(100mL)淬灭且用EA(3×80mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩液体且通过硅胶柱(EA:PE 0-30％)纯化以获得呈黄色固体状的124(880mg，15％产率，98％纯度)。[M+H]+C23H22BrClF2N4OSi的计算值：551.04，实验值：551.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.21(d,J＝2.3Hz,1H),8.88(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.54(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(dd,J＝8.3,7.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(t,J＝9.4Hz,1H),6.12(s,2H),3.69(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),0.92(dd,J＝8.4,7.5Hz,2H),0.00(s,9H)。和呈黄色固体状的125(1.3g，23％产率，97％纯度)。[M+H]+C23H22BrClF2N4OSi的计算值：551.04，实验值：551.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.42-8.28(m,2H),8.18(s,1H),8.05(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),5.36(s,2H),3.60-3.51(m,2H),0.95-0.84(m,2H),0.00(s,9H)。
实例103：合成6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(7-1)。
Figure BDA0003109483470001811
向7-溴-2-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(124)(30mg，0.054mmol)和4-(2-氨基乙基)-1-boc哌嗪(16.2mg，0.071mmol)中添加BrettPhos(5.84mg，10.87μmol)、BrettPhos Pd G4(10.01mg，10.87μmol)和碳酸铯(53.1mg，0.163mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(544μL)，且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(10mL)洗涤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(8至22％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(6.9mg)。[M+H]+C23H22ClF2N7的计算值：470.16，实验值：470.1。
实例104：合成(R)-4-(6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-甲酸(7-3)。
Figure BDA0003109483470001812
向7-溴-2-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(124)(40mg，0.072mmol)和(r)-1-n-boc哌嗪-2-甲酸甲酯(23.02mg，0.094mmol)中添加RuPhos(6.76mg，0.014mmol)、RuPhos Pd G4(12.33mg，0.014mmol)和碳酸铯(70.8mg，0.217mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(725μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(10mL)洗涤且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至24％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(24.5mg)。[M+H]+C22H17ClF2N6O2的计算值：471.11，实验值：471.1。
实例105：合成2-(4-(6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(7-4)。
Figure BDA0003109483470001821
向含有装入的7-溴-2-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(124)(30mg，0.071mmol)的小瓶中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(24.82mg，0.071mmol)，继而碳酸钠(23.05mg，0.217mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.95mg，10.87μmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加脱气水(109μL)和1,4-二噁烷(435μL)。小瓶封盖且在85℃下搅拌16小时。随后冷却反应物，且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至25％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.8mg)。[M+H]+C23H18ClF2N7的计算值：466.13，实验值：466.1。
实例106：合成3,4-二氟苯甲酸甲酯(127)。
Figure BDA0003109483470001822
向化合物126(20.0g，127mmol)于MeOH(200mL)中的混合物中逐滴添加SOCl2(46.0g，380mmol)。随后在15℃下搅拌反应物16小时。在减压下浓缩混合物。残余物用EA(200mL)稀释，用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩且在真空中干燥，得到呈白色固体的化合物127(18.3g，84％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.82(2H,m),7.27-7.22(1H,m),3.93(3H,s)。
实例107：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(128)。
Figure BDA0003109483470001831
在-78℃下向1(4.0g，18.0mmol)和化合物127(9.3g，54.0mmol)于THF(120mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS(27.0mL，27.0mmol，1.0M)。在-78℃下搅拌混合物2小时。随后在15℃下搅拌混合物2小时。混合物用H2O(80mL)淬灭，且用EA(3×80mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。用PE/EA＝10:1(3×50mL)纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物128(3.0g，46％产率)。
实例108：合成(Z)-2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(3,4-二氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(129)。
Figure BDA0003109483470001832
在80℃下在N2气氛下将化合物128(3.0g，8.3mmol)于DMF-DMA(60mL)中的溶液搅拌16小时。在真空中浓缩混合物以获得呈黑色油状的粗化合物129(4.0g)，其直接用于合成的下一步骤中。[M+H]+C19H14BrF2N3O的计算值：418.04，实验值：418.1。
实例109：合成7-溴-2-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(130)。
Figure BDA0003109483470001833
向化合物129(4.0g，5.1mmol，53％)于MeCN(60mL)中的溶液中添加AcOH(2.1g，36.2mmol)和NH2NH2 H2O(1.4g，28.1mmol)。在15℃下搅拌混合物16小时。过滤反应物且滤饼用MeCN(3×50mL)洗涤，随后用H2O(3×50mL)洗涤。在真空中浓缩滤饼以获得呈黄色固体状的标题化合物130(1.8g，57％产率，78％纯度)。[M+H]+C17H9BrF2N4的计算值：387.01，实验值：386.9。
实例110：合成7-溴-2-(3-(3,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(131)。
Figure BDA0003109483470001841
向化合物130(1.8g，4.95mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加MsOH(六滴，催化量)和DHP(2.0g，23.25mmol)。在80℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。反应物用NaHCO3饱和水溶液(50mL)稀释且用EA(3×80mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物131(1.8g，64％产率，99％纯度)。[M+H]+C22H17BrF2N4O的计算值：471.06，实验值：471.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.45(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.38(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.75-7.64(m,1H),7.53-7.40(m,2H),5.55(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.05-3.97(m,1H),3.78-3.63(m,1H),2.27-2.12(m,1H),2.08-1.95(m,2H),1.73(s,1H),1.59(h,J＝4.2Hz,2H)。
实例111：合成4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(133)。
Figure BDA0003109483470001842
向化合物132(20.0g，103mmol)和Boc2O(34.0g，155mmol)于THF(200mL)中的混合物中添加DMAP(1.3g，10.3mmol)。在15℃下搅拌混合物3小时且与两种额外反应物组合，用H2O(100mL)淬灭且用EA(3×200mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈白色固体的化合物133(25.8g，76％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(1H,s),7.70(1H,s),1.65(9H,s)。
实例112：合成3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(134)。
Figure BDA0003109483470001843
在0℃下向化合物133(23.8g，80.9mmol)、i-PrOBPin(22.6g，121mmol)于THF(300mL)中的混合物中添加i-PrMgCl(81mL，162mmol)。在20℃下搅拌反应物3.5小时。反应物用H2O(50mL)淬灭，用DCM(2×300mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩且在真空中干燥，得到呈白色固体的直接用于下一步骤中的粗产物134(20.0g，60％产率，71％纯度)。
实例113：合成2-(3-(3,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(135)。
Figure BDA0003109483470001851
在100℃下在N2下搅拌化合物131(1.5g，3.18mmol)、化合物134(4.0g，9.55mmol)、Pd(dppf)Cl2(466mg，0.637mmol)和K2CO3(880mg，6.37mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(4mL)中的混合物16小时。将混合物与两种额外反应物组合。在减压下浓缩经组合的混合物。通过柱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的产物135(1.2g，59％产率，97％纯度)。[M+H]+C25H20F2N6O的计算值：459.17，实验值：459.3。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(t,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),8.09(s,2H),7.76-7.65(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,1H),5.55(dd,J＝6.9,5.5Hz,1H),4.21-4.13(m,1H),3.78(td,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.22(q,J＝5.6,4.7Hz,2H),2.11(s,2H),1.88-1.50(m,2H)。
实例114：合成6-氯-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(136)。
Figure BDA0003109483470001852
在100℃下搅拌95(20.0g，44.0mmol，45％纯度)于POCl3(200mL)中的溶液3小时。将混合物倒入冰水中且用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH 8。过滤所得固体且湿磨(PE:EA＝5:1，3×30mL)以获得呈黑色固体状的粗物质136(5.2g，60％纯度)。[M+H]+C10H7ClN2O2的计算值：223.02，实验值：222.9。
实例115：合成6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(138)。
Figure BDA0003109483470001861
在80℃下在N2下搅拌136(5.2g，23.35mmol)、137(8.4g，30.36mmol)、K2CO3(6.4g，46.70mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.3mmol)于二噁烷(90mL)和H2O(15mL)中的混合物16小时。在真空中浓缩混合物且通过柱(10％-100％EA/PE)纯化以获得呈棕色固体状的138(5.2g，29％产率，85％纯度)。[M+H]+C18H18N4O3的计算值：339.14，实验值：339.0。
实例116：合成(6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇(139)。
Figure BDA0003109483470001862
向138(4.2g，12.40mmol)于在-30℃下搅拌的THF(240mL)中的溶液中逐份添加LiAlH4(941mg，24.80mmol)，在-30℃下搅拌混合物10分钟。将混合物与相同反应物的其它批料组合(以2.0g 138为起始物质)，且合并的混合物用饱和酒石酸钠钾(200mL)淬灭，随后用EA(3×300mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层且通过柱纯化以获得呈黄色固体状的139(5.0g，94％产率)。
实例117：合成7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(140)。
Figure BDA0003109483470001863
向139(3.0g，9.67mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加1H-咪唑(2.0g，29.01mmol)和TBSCl(4.4g，29.01mmol)，在20℃下搅拌混合物2小时。混合物(与相同反应物的其它批料组合，以2.0g 139为起始物质)用H2O(80mL)稀释，用EA(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱(20-50％EA/PE)纯化残余物以获得呈黄色油状的140(6.3g，92％产率)。
实例118：合成7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(141)。
Figure BDA0003109483470001871
向140(11×200mg，11×0.47mmol)于THF(11×10mL)中的溶液中逐滴添加LDA(11×0.59mL，11×1.17mmol)(在2分钟内)，在-78℃下搅拌0.5小时。随后逐滴添加溶解于THF(11×2mL)中的I2(11×239mg，11×0.94mmol)。在15℃下搅拌混合物1.5小时。经组合的混合物用NH4Cl饱和水溶液(200mL)淬灭且用EA(2×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层且通过柱(0-30％EA/PE)纯化以获得141(2.3g，80％产率)。
实例119：合成(6-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇(142)。
Figure BDA0003109483470001872
向141(3.2g，5.81mmol)于THF(64mL)中的混合物中添加TBAF(11.6mL，11.62mmol)。在15℃下搅拌混合物2小时。混合物(与相同反应物的其它批料组合，以500mg141为起始物质)用H2O(100mL)稀释且用EA(3×80mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层且通过柱(0-10％EA/PE)纯化以获得呈红色固体状的142(2.9g，96％产率，97％纯度)。[M+H]+C17H17IN4O2的计算值：437.04，实验值：437.0。
实例120：合成6-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲醛(143)。
Figure BDA0003109483470001873
在80℃下搅拌142(5×480mg，5×1.10mmol)和MnO2(5×478mg，5×5.50mmol)于2-Me-THF(5×10mL)中的混合物12小时。过滤混合物且在真空中浓缩。通过柱(10％-60％EA/PE)纯化残余物以获得呈淡黄色固体状的143(1.7g，71％产率)。
实例121：合成6-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-甲醛(145)。
Figure BDA0003109483470001881
向143(900mg，2.07mmol)和K2CO3(572mg，4.14mmol)于MeOH(15mL)中的混合物中添加144(596mg，3.10mmol)，在15℃下搅拌2小时。混合物(与相同反应物的其它批料组合，以800mg 143为起始物质)用H2O(50mL)稀释且用EA(4×50mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层且通过柱(0-30％EA/PE)纯化，随后通过湿磨(PE/EA＝10/1，3×10mL)纯化以获得呈白色固体的145(850mg，43％产率，95％纯度)。[M+H]+C18H15IN4O的计算值：431.0.，实验值：430.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.52-8.42(m,2H),8.33(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),5.63(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.67(s,1H),4.02-3.94(m,1H),3.74-3.62(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.05(d,J＝13.2Hz,1H),1.96(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),1.76(s,1H),1.58(s,2H)。
实例122：合成6-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(8-1)。
Figure BDA0003109483470001882
向装有131(35.2mg，0.075mmol)和碳酸铯(73.0mg，0.224mmol)的小瓶中添加BrettPhos Pd G4(6.88mg，7.47μmol)、BrettPhos(4.01mg，7.47μmol)和2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙-1-胺(17.68μL，0.097mmol)。所得混合物用N2净化，之后添加脱气二噁烷(299μL)。在105℃下搅拌所得黄色反应混合物过夜持续15小时。通过硅藻土栓塞过滤混合物，在过滤器上用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩滤液。残余物在55℃下用TFA(1mL)处理1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(16至31％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(28.5mg)。[M+H]+C26H29F2 N7的计算值：478.25，实验值：478.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.57-7.47(m,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.06(d,J＝2.6Hz,1H),3.58-3.46(m,1H),3.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.26-3.09(m,4H),2.83(t,J＝6.1Hz,2H),2.66-2.36(m,4H),1.37(d,J＝6.6Hz,6H)。
实例123：合成2-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,5-萘啶(8-3)。
Figure BDA0003109483470001891
向含有131(35mg，0.074mmol)的小瓶中添加1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(17.70mg，0.097mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(3.47mg，7.43μmol)和RuPhos Pd G2(5.77mg，7.43μmol)，继而叔丁醇钾(25.00mg，0.223mmol)，且所得混合物用氮气净化，之后用二噁烷(371μL)处理且在90℃下搅拌14小时。混合物通过硅藻土栓塞过滤，在过滤器上用3mL THF洗涤，浓缩滤液且在55℃下用1mL TFA处理1小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至45％)纯化，得到呈淡黄色固体状的标题化合物的TFA盐(14.6mg)。[M+H]+C27H29F2 N7的计算值：490.25，实验值：490.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,J＝2.8Hz,1H),8.48(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),8.39(s,1H),7.58-7.43(m,3H),7.40-7.27(m,2H),4.24(d,J＝13.3Hz,2H),3.56-3.44(m,3H),3.42-3.32(m,2H),3.16(t,J＝11.7Hz,4H),3.10-2.99(m,2H),2.88(s,3H),2.15(d,J＝12.5Hz,2H),1.85-1.71(m,2H)。
实例124：合成2-(4-(6-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(8-12)。
Figure BDA0003109483470001892
向含有135(35.2mg，0.075mmol)的小瓶中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(31.5mg，0.090mmol)，继而磷酸三钾(47.6mg，0.224mmol)、Xphos Pd G4(6.43mg，7.47μmol)和Xphos(3.56mg，7.47μmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加脱气水(149μL)和1,4-二噁烷(149μL)。小瓶封盖且在105℃下搅拌1.5小时。随后冷却反应物，通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用1.2mL TFA处理且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(21至36％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.2mg)。[M+H]+C23H19F2N7的计算值：432.17，实验值：432.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.39-8.37(m,2H),8.29(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝0.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(ddd,J＝11.6,7.7,1.8Hz,1H),7.39-7.24(m,2H),4.64-4.56(m,2H),3.62-3.54(m,2H),2.78(s,3H)。
实例125：合成2-(4-(6-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(8-21)。
Figure BDA0003109483470001901
向含有2-氯乙氧基三甲基硅烷(10.82mg，0.071mmol)的小瓶中添加2-(3-(3,4-二氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(25mg，0.055mmol)，继而碳酸铯(35.5mg，0.109mmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加乙腈(500μL)且封盖小瓶且在85℃下搅拌18小时。随后冷却反应物，且在真空中浓缩。所得残余物用1mL TFA处理且在50℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(4.6mg)。[M+H]+C22H16F2N6O的计算值：419.14，实验值：419.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.31-8.28(m,2H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(ddd,J＝11.6,7.5,1.5Hz,1H),7.37-7.29(m,2H),4.32(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(t,J＝5.3Hz,2H)。
实例126：合成2-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1,5-萘啶(8-22)。
Figure BDA0003109483470001902
向装有溶解于甲醇(0.25mL)中的化合物8-20(10.62mg，0.028mmol)的小瓶中添加含甲醛37％的H2O(4.21μL，0.057mmol)，继而三乙酰氧基硼氢化钠(17.99mg，0.085mmol)。封盖所得混合物且在室温下搅拌16小时。随后，通过添加H2O淬灭反应物，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(22至40％)纯化所得材料，得到标题化合物的TFA盐(6.6mg)。[M+H]+C22H17F2N5的计算值：390.15，实验值：390.1。
实例127：合成4-(6-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N-异丙基环己-3-烯-1-胺(8-24)。
Figure BDA0003109483470001911
向装有溶解于甲醇(0.25mL)中的化合物8-19(10.58mg，0.026mmol)的小瓶中添加含丙酮的H2O(3.85μL，0.052mmol)，继而三乙酰氧基硼氢化钠(16.67mg，0.079mmol)。封盖所得混合物且在室温下搅拌16小时。随后，通过添加H2O淬灭反应物，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(15至55％)纯化所得材料，得到标题化合物的TFA盐(6.4mg)。[M+H]+C26H25F2N5的计算值：446.21，实验值：446.0。
实例128：合成2-(4-(6-(3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(8-27)。
Figure BDA0003109483470001912
向含有化合物145(25mg，0.058mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(14.4mg，0.075mmol)的小瓶中添加DCM(0.2mL)。小瓶封盖且在55℃下搅拌1小时。随后，添加(2-叠氮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.8mg，0.064mmol)，且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，产生含有(2-(4-(6-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物。向此材料中添加碳酸钠(15.13mg，0.143mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.96mg，9.52μmol)和3,4-二氟苯基硼酸(9.02mg，0.057mmol)，继而1,4-二噁烷(317μL)和H2O(159μL)。反应物用氮气鼓泡5分钟，之后密封且在85℃下搅拌16小时。随后，冷却反应物且在真空中浓缩。向经干燥的材料中添加TFA(0.2mL)且将其在50℃下搅拌1小时。随后，冷却反应物且在真空中浓缩，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(1.2mg)。[M+H]+C22H18F2N8的计算值：433.16，实验值：433.0。
实例129：合成1-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(146)。
Figure BDA0003109483470001921
在100℃下搅拌128(7.2g，19.8mmol)和二氧化硒(11.0g，99.1mmol)于二噁烷(140mL)中的溶液0.5小时。过滤混合物。在真空中浓缩滤液以获得呈黑色油状的粗物质146(14.7g，粗物质，51％纯度)。[M+H]+C16H7BrF2N2O2的计算值：376.98，实验值：376.8。
实例130：合成7-溴-2-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(147)。
Figure BDA0003109483470001922
在95℃下搅拌146(14.7g，19.8mmol)、74(8.3g，59.4mmol)和乙酸铵(9.1g，119mmol)于乙酸(120mL)中的溶液2.5小时。在真空中浓缩反应混合物且用碳酸氢钠饱和水溶液碱化至pH 8。用EA(3×500mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩，得到残余物，其通过硅胶柱色谱(EA/PE 20-60％)纯化，得到呈黄色固体状的147(3.5g，46％)。
实例131：合成7-溴-2-(5-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(148)和7-溴-2-(4-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)-1,5-萘啶(149)。
Figure BDA0003109483470001923
在0℃下在N2下向147(3.5g，9.04mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(724mg，18.1mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，之后在0℃下在N2下添加SEM-氯化物(1.8g，10.8mmol)。在0℃下再搅拌反应物0.5小时且用氯化铵饱和水溶液(50mL)淬灭。用EA(3×100mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且在真空下浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈黄色油状的148(740mg，16％产率，100％纯度)和呈黄色固体状的149(1.9g，41％产率，100％纯度)。[M+H]+C23H23BrF2N4OSi的计算值：517.09，实验值：517.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)148δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.27(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(ddd,J＝11.4,7.7,2.1Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),7.08(dt,J＝10.1,8.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.47-3.37(m,2H),0.84-0.70(m,2H),-0.15(s,9H)。和1H NMR(400MHz,氯仿-d)149δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),8.28-8.14(m,2H),7.81(s,1H),7.52-7.42(m,1H),7.34-7.21(m,2H),5.17(s,2H),3.65-3.49(m,2H),1.03-0.83(m,2H),0.00(s,9H)。
实例132：合成6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(9-1)。
Figure BDA0003109483470001931
含有含148(30mg，0.058mmol)、4-(2-氨基乙基)-1-boc-哌嗪(17.28mg，0.075mmol)、BrettPhos Pd G4(10.67mg，0.012mmol)、BrettPhos(6.22mg，0.012mmol)和碳酸铯(56.7mg，0.174mmol)的1,4-二噁烷(580μL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤且在真空中浓缩滤液。将200μL6N盐酸水溶液和200μL二氯乙烷添加至残余物中且将混合物加热至80℃后维持3小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(6至36％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(15.8mg)。[M+H]+C23H23F2N7的计算值：436.20，实验值：436.1。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝2.8,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝10.2,7.2,1.7Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),3.43(t,J＝6.1Hz,2H),3.29-3.25(m,2H),2.86-2.76(m,8H)。
实例133：合成2-(4-(6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(9-3)。
Figure BDA0003109483470001941
含148(30mg，0.058mmol)、(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(26.5mg，0.075mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(8.48mg，0.012mmol)和碳酸钠(24.58mg，0.232mmol)的1,4-二噁烷(464μL)和水(116μL)的小瓶用氮气鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。使反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤且在真空中浓缩滤液。将200μL 6N HCl水溶液和200μL二氯乙烷添加至残余物中且将混合物加热至80℃后维持3小时。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至38％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(25.8mg)。[M+H]+C23H19F2N7的计算值：432.17，实验值：432.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.65(s,1H),8.53(dd,J＝2.1,0.9Hz,1H),8.41(d,J＝0.8Hz,1H),8.34(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),8.23(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(ddd,J＝11.4,7.4,1.8Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),4.65-4.57(m,2H),3.63-3.55(m,2H),2.79(s,3H)。
实例134：合成2-甲基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(150)。
Figure BDA0003109483470001942
化合物1(4.8g，21.5mmol)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(7.2g，25.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.2mmol)、碳酸钾(5.9g，43.0mmol)于二噁烷(50mL)和水(5mL)中的混合物用氮气鼓泡，且随后在100℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进展。通过硅藻土垫过滤反应混合物。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:10至1:1)纯化，得到呈黄色固体状的150(5.8g，87％)。[M+H]+C17H18N4O的计算值：295.15，实验值：295.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),5.46(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.75(td,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.77(s,3H),2.16(q,J＝4.4Hz,2H),2.16-2.01(m,1H),1.82-1.52(m,3H)。
实例135：合成2-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(10-1)。
Figure BDA0003109483470001951
步骤1：在经烘箱干燥的烧瓶中装入2,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(54.9mg，0.273mmol)和150(80mg，0.273mmol)。所得混合物用氮气净化且添加THF(0.7mL)。将混合物冷却至-78℃且在10分钟时程内逐滴添加双(三甲基硅基)氨基钾(0.5M于甲苯中)(655μL，0.328mmol)，产生深红色混合物。在-78℃下搅拌所得混合物2小时。去除干冰浴且使混合物升温至室温，且在室温下搅拌2小时，之后用水(5mL)淬灭。混合物用EA(3×7mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱(EA/己烷，0至100％梯度)纯化，得到呈白色固体状的中间物1-(2,4-二氟苯基)-2-(7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-2-基)乙-1-酮151(32mg，27％)。[M+H]+C24H20F2N4O2的计算值：435.16，实验值：435。
步骤2：向含有151(32mg，0.074mmol)的小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(250μL，1.882mmol)且在80℃下搅拌所得物3.5小时，之后浓缩。使暗色残余物溶解于乙醇(407μL)中且用乙酸(23μL，0.402mmol)和水合肼(20.36μL，0.407mmol)处理。在室温下搅拌混合物2小时，之后在真空中浓缩且在50℃下用TFA(0.7mL)处理1小时。浓缩所得暗色混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(20至50％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(23.7mg)。[M+H]+C20H12F2N6的计算值：375.12，实验值：375.1。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.02(s,1H),8.40(s,1H),8.27(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),8.24-8.22(m,1H),7.97(s,2H),7.49(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.40(dt,J＝9.5,7.7Hz,1H),6.89(dd,J＝9.5,7.4Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),6.34(s,br 2H)。
实例136：合成6-(3-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(10-2)。
Figure BDA0003109483470001961
向装有113(100mg，0.198mmol)和2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(41.4μL，0.227mmol)的小瓶中添加BrettPhos(10.61mg，0.020mmol)、BrettPhos Pd G4(18.20mg，0.020mmol)和碳酸铯(193mg，0.593mmol)。所得混合物用氮气净化且添加二噁烷(791μL)。所得黄色反应混合物用绿色盖帽封盖且在105℃下搅拌过夜。暗色混合物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(10mL)洗涤并浓缩。残余物用2mL TFA处理且在55℃下搅拌且持续1小时。浓缩所得混合物，再溶解于1:2ACN:H2O(10mL)中，过滤且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(20至35％)纯化，得到呈少量副产物形式的标题化合物的TFA盐(2.1mg)。[M+H]+C26H29F2N7的计算值：478.25，实验值：478.0。
实例137：合成7-溴-2-(3-(2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(154)。
Figure BDA0003109483470001962
步骤1：在经烘箱干燥的烧瓶中装入2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(82mg，0.448mmol)和1(100mg，0.448mmol)。所得混合物用氮气净化且添加THF(1.1mL)。将混合物冷却至-78℃且在10分钟时程内逐滴添加双(三甲基硅基)氨基钾(0.5M于甲苯中)(1.076mL，0.538mmol)，产生深红色混合物。在-78℃下搅拌所得混合物2小时。去除干冰浴且使混合物升温至室温，且在室温下搅拌2小时，之后用水(5mL)淬灭。混合物用EA(3×7mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，浓缩且通过硅胶柱色谱(EA/己烷，0至100％梯度)纯化，得到呈黄色固体状的中间物2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(2-氟苯基)乙-1-酮152(23mg，15％)。[M+H]+C16H10BrFN2O的计算值：344.00，实验值：345.0。
步骤2：向含有152 2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(23mg，0.067mmol)的小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(179μL，1.505mmol)，且在80℃下搅拌所得物4小时，之后浓缩。使暗色残余物溶解于乙醇(333μL)中且用乙酸(23μL，0.402mmol)和水合肼(1.68μL，0.333mmol)处理。将混合物在室温下搅拌1.5小时，之后在真空中浓缩且通过硅胶柱色谱(EA/己烷，0至80％梯度)纯化，得到呈黄色固体状的中间物153(17.7mg，63％)。[M+H]+C17H10BrFN4的计算值：369.01，实验值：369。
步骤3：向含有153(15.5mg，0.042mmol)或7-溴-2-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(16.95mg，0.042mmol)的小瓶中添加单水合对甲苯磺酸(1.198mg，6.30μmol)，继而DMF(280μL)和100ml 3,4-二氢-2H-吡喃(11.49μL，0.126mmol)。所得混合物用氮气净化且在85℃下搅拌3小时。反应混合物用20μL三乙胺处理，在真空中浓缩，之后通过硅胶柱色谱(EA/己烷，0至80％梯度)纯化，得到呈黄色固体状的154(13.5mg，64％)。[M+H]+C17H10BrFN4的计算值：453.06，实验值：453。
实例138：合成2-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-1,5-萘啶(11-1)。
Figure BDA0003109483470001971
向小瓶中添加1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(3.23mg，0.018mmol)、RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(0.824mg，1.765μmol)和RuPhos Pd G2(1.371mg，1.765μmol)，继而叔丁醇钠(5.09mg，0.053mmol)，且所得混合物用氮气净化，之后用溶解于二噁烷(77μL)中的154(8mg，0.018mmol)处理。在85℃下搅拌所得混合物15小时。冷却混合物，通过硅藻土栓塞过滤，在过滤器上用THF(3mL)洗涤。浓缩合并的滤液且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(8至48％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(12.2mg)。[M+H]+C27H30FN7的计算值：472.25，实验值：472.3。
实例139：合成1-(6-(3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)吡咯烷-3-胺(11-2)。
Figure BDA0003109483470001981
向小瓶中添加60(20mg，0.041mmol)和3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(8.0mg，0.045mmol)，且随后二噁烷(400μL)。反应物随后用N2鼓泡5分钟，继而添加RuPhos G2 Pd(3.18mg，4.10μmol)、RuPhos(1.913mg，4.10μmol)和碳酸铯(40.1mg，0.123mmol)，继而用N2额外鼓泡5分钟。反应瓶随后封盖且加热至105℃后维持20小时，之后在真空中浓缩所得混合物。用1mL 1:1TFA/DCM处理残余物且升温至45℃后维持4小时。浓缩所得暗色混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(12至27％)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物的TFA盐(10.3mg)。[M+H]+C21H19FN6的计算值：375.17，实验值：375.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.68-7.46(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.23-7.12(m,2H),4.15(m,1H),3.90(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68(ddd,J＝14.8,10.0,4.4Hz,2H),2.58(m,1H),2.34-2.17(m,1H)。
实例140：合成6-((2-氟苯基)乙炔基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(156)。
Figure BDA0003109483470001982
向含95(50mg，0.236mmol)的THF(310μL)的小瓶中添加1-氟-2-碘苯155(78mg，0.353mmol)和NET3(310μL)。反应混合物用N2鼓泡5分钟。随后添加碘化铜(I)(8.97mg，0.047mmol)和Pd(PPh3)4(27.2mg，0.024mmol)。在80℃下搅拌反应物过夜，通过硅藻土垫过滤且在真空中去除溶剂之后粗产物用于以下反应中。[M+H]+C18H11FN2O2的计算值：307.09，实验值：307.0。
实例141：合成6-(4-(2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-1,5-萘啶-3-甲酸甲酯(12-1)。
Figure BDA0003109483470001991
向粗物质156(30mg，0.098mmol)于无水DMF(653μL)中的溶液中添加95％三甲基硅烷基叠氮(51.8μL，0.392mmol)。在100℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱，乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(25至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(5.6mg)。[M+H]+C18H12FN5O2的计算值：350.11，实验值：350.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.63(s,br,1H),8.48(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),8.35(s,br,1H),7.68(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.35(td,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.22(td,J＝9.3Hz,1.8Hz 1H),4.00(s,3H)。
实例142：合成5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(158)。
Figure BDA0003109483470001992
向含有5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯157(100mg，0.602mmol)和咪唑(49.2mg，0.722mmol)于DCM(6mL)中的溶液的小瓶中添加叔丁基二甲基氯硅烷(100mg，0.662mmol)，且在室温下搅拌所得多云混合物过夜。将额外量的叔丁基二甲基硅烷基氯化物(50mg，0.332mmol)和咪唑(30mg，0.441mmol)引入至反应混合物中且在室温下搅拌22小时。当TLC分析指示大部分起始材料转化成产物时，反应混合物用DCM(10mL)稀释且用0.1M HCl水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥，且浓缩。所得粗产物158(85％纯度，190mg，96％)不经额外纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.49(s,3H),0.96(s,9H),0.17(s,6H)。
实例143：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)乙-1-酮(159)。
Figure BDA0003109483470001993
向含有158(150mg，0.535mmol)和1(119mg，0.535mmol)且用氮气净化的经烘箱干燥的圆底烧瓶中添加无水THF(2mL)，且将所得混合物冷却至-78℃。在冷却15分钟之后，逐滴添加双(三甲基硅基)氨基钾溶液(1M于THF中)(0.669mL，0.669mmol)，且搅拌所得混合物且使其缓慢升温至室温过夜。反应物用1mL MeOH淬灭，并浓缩，之后在硅胶柱(0至100％EA/己烷梯度)上纯化，得到所需产物159(12mg，5％)，[M+H]+C23H27BrN2O2Si的计算值：471.1，实验值：471，和呈白色固体状的脱保护产物160(50mg，26％)。
实例144：合成7-溴-2-(3-(5-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(161)。
Figure BDA0003109483470002001
向含有159(12mg，0.025mmol)的小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(85μL，0.636mmol)，且在80℃下搅拌所得混合物3小时。在高真空中浓缩混合物。随后使残余物再溶解于EtOH(127μL)中且用乙酸(7.29μL，0.127mmol)和水合肼(6.37μL，0.127mmol)处理。在室温下搅拌混合物2.5天，之后在硅胶柱(0至10％甲醇/DCM梯度)上纯化，得到呈浅黄色固体状的所需产物161(5.6mg，44％)。[M+H]+C24H27BrN4OSi的计算值：395.1，实验值：395。
实例145：合成4-甲基-3-(4-(7-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯酚(13-1)。
Figure BDA0003109483470002002
向含有161(5.8mg，0.012mmol)和(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(4.93mg，0.014mmol)的小瓶中添加XPhosPd G4(1.007mg，1.171μmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.558mg，1.171μmol)、磷酸钾(7.45mg，0.035mmol)和二噁烷(58.5μL)，继而水(58.5μL)。所得混合物用氮气鼓泡，之后在85℃下搅拌16小时。添加额外(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(4.93g，14.05mmol)和XPhos Pd G4(1.007g，1.171mmol)，且在105℃下持续搅拌4小时。通过硅藻土栓塞过滤反应混合物且在过滤器上用3mL THF洗涤，之后在真空中浓缩。残余物随后用0.3mL DCM和0.3mL TFA处理，且在室温下搅拌所得产物1小时。浓缩所得暗色混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至40％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(2.8mg)。[M+H]+C24H23N7O的计算值：426.20，实验值：426.1。
实例146：合成3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(163)。
Figure BDA0003109483470002011
向162(20.0g，111mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加BH3THF(333mL，333mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。随后使混合物升温至25℃后维持15.5小时。将混合物与第二批次组合且用MeOH(400mL)淬灭并在真空中浓缩。用H2O(200mL)稀释残余物，用EA(3×400mL)萃取水相。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到无色油状物(21.0g，91％产率)。
实例147：合成3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(164)。
Figure BDA0003109483470002012
在0℃下向163(23.0g，138mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加NaH(8.3g，207mmol)。随后在25℃下搅拌混合物30分钟。随后逐滴添加CH3I(72.5g，511mmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。在0℃下用HCl(1M)(240mL)淬灭混合物。将反应混合物与第二反应物组合且用EA(3×400mL)萃取。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩成残余物。通过柱(PE:EA＝10:1至5:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的164(12.0g，53％产率，88％纯度)。[M+H]+C10H12O3的计算值：181.09，实验值：181.3。
实例148：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-酮(165)。
Figure BDA0003109483470002013
在-78℃下向1(5.0g，22.4mmol)和164(6.1g，33.6mmol)于THF(80mL)中的溶液中逐滴添加KHMDS(45mL，44.8mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时。在-78℃下用H2O(100mL)淬灭混合物。具有第二反应物的混合物和总混合物用EA(3×200mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到呈黄色油状的165(7.5g，79％产率，87％纯度)。[M+H]+C18H15BrN2O2的计算值：371.14，实验值：371.2。
实例149：合成(E)-2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(甲氧基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(166)。
Figure BDA0003109483470002021
在80℃下向165(7.4g，19.9mmol)于DMF-DMA(80mL)中的溶液中搅拌4小时。在真空中浓缩混合物，得到呈棕色油状的166(8.4g)。粗产物直接用于下一步骤中。
实例150：合成7-溴-2-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(167)。
Figure BDA0003109483470002022
向166(8.4g，19.7mmol)于MeCN(100mL)中的溶液中添加AcOH(8.4g，140mmol)和NH2NH2 H2O(5.4g，108mmol)。在25℃下搅拌混合物15小时。将混合物与第二反应物组合且在真空中浓缩。残余物用H2O(2×40mL)和MeCN(40mL)洗涤，过滤。在真空中干燥滤饼，得到呈黄色固体状的167(7.0g，75％产率，84％纯度)。[M+H]+C19H15BrN4O的计算值：395.05，实验值：395.2。
实例151：合成7-溴-2-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(168)。
Figure BDA0003109483470002031
向167(6.9g，14.7mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加MsOH(280mg，1.47mmol)和DHP(12.4g，147mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。用H2O(100mL)稀释混合物(与第二反应物组合)，用EA(3×200mL)萃取水相。有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈黄色油状的168(7.1g，97％产率，97％纯度)。[M+H]+C24H23BrN4O2的计算值：479.11，实验值：479.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.47(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),7.41-7.30(m,2H),5.54(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.42(s,2H),4.06-3.96(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.27(s,3H),2.27-2.12(m,1H),2.09-1.93(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.67-1.48(m,2H)。
实例152：合成2-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(169)。
Figure BDA0003109483470002032
在N2下向168(970mg，2.02mmol)、t-BuOK(680mg，6.06mmol)和134(3.6g，12.1mmol)于二噁烷(20mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(739mg，1.01mmol)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。过滤混合物且在真空中浓缩，得到残余物。通过二氧化硅柱(PE:EA＝1:1至0:1)和制备型HPLC(Xtimate C18 10μm，250mm×50mm，水(0.5％氢氧化氨v/v-ACN，32％至62％MeCN/H2O)纯化残余物，得到呈黄色固体状的169(460mg，42％产率，100％纯度)。[M+H]+C27H26N6O2的计算值：467.22，实验值：467.3。[M+H]+C27H26N6O2的计算值：467.22，实验值：467.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),9.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.47-8.38(m,3H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.48(dt,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),5.56(dd,J＝10.0,2.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.06-3.96(m,1H),3.73(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),3.24(s,3H),2.21(q,J＝9.4Hz,1H),2.10-1.96(m,2H),1.74(s,1H),1.60(dt,J＝9.3,5.3Hz,2H).)。
实例153：合成1-(6-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(14-1)。
Figure BDA0003109483470002041
向装有168(21mg，0.044mmol)和(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(14mg，0.066mmol)的小瓶中添加RuPhos(2.05mg，4.40μmol)、RuPhos Pd G2(3.42mg，4.40μmol)和叔丁醇钠(13mg，0.132mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(400μL)且随后用氮气鼓泡5分钟。在105℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。反应物通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用1mL TFA处理且在45℃下搅拌4小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(12至35％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(22.2mg)。[M+H]+C25H28N6O的计算值：429.23，实验值：429.2。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.44-8.40(m,1H),8.38(s,1H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(m,1H),7.46-7.40(m,4H),4.46(s,2H),4.28(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.33(s,3H),3.22-3.13(m,2H),2.76(s,3H),2.28m,2H),1.77(qd,J＝12.5,4.3Hz,2H)。
实例154：合成2-(4-(6-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(14-8)。
Figure BDA0003109483470002042
向含有装入168(70mg，0.146mmol)的小瓶中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(59.0mg，0.168mmol)，继而磷酸三钾(93mg，0.438mmol)、Xphos Pd G4(12.57mg，0.015mmol)和Xphos(6.69mg，0.015mmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加脱气水(292μL)和1,4-二噁烷(292μL)。小瓶封盖且在105℃下搅拌1.5小时。随后冷却反应物，通过硅藻土栓塞过滤，用THF(5mL)洗涤且在真空中浓缩。所得残余物用1.5mL TFA处理且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(18至33％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(61.3mg)。[M+H]+C25H25N7O的计算值：440.21，实验值：440.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.18(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝1.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.30-8.19(m,3H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.51-7.40(m,3H),4.64-4.56(m,2H),4.45(s,2H),3.62-3.55(m,2H),3.31(s,3H),2.79(s,3H)。
实例155：合成4-(6-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-N,N-二甲基环己-3-烯-1-胺(14-14)。
Figure BDA0003109483470002051
向装有溶解于甲醇(0.25mL)中的4-(6-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)环己-3-烯-1-胺(10.79mg，0.026mmol)的小瓶中添加甲醛(37wt.％于H2O中)(3.90μL，0.052mmol)，继而三乙酰氧基硼氢化钠(16.67mg，0.079mmol)。封盖所得混合物且在室温下搅拌16小时。随后，通过添加H2O淬灭反应物，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至50％)纯化所得材料，得到标题化合物的TFA盐(4.2mg)。[M+H]+C27H29N5O的计算值：440.24，实验值：440.1。
实例156：合成2-(4-(6-(3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(14-15)。
Figure BDA0003109483470002052
向含有7-乙炔基-2-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(25mg，0.058mmol)和噻吩-2-甲酸铜(I)(14.4mg，0.075mmol)的小瓶中添加DCM(0.2mL)。小瓶封盖且在55℃下搅拌1小时。随后添加(2-叠氮基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(12.8mg，0.064mmol)，且在55℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，产生含有(2-(4-(6-(3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的粗混合物。向此材料中添加碳酸钠(15.13mg，0.143mmol)、Pd(dppf)Cl2(6.96mg，9.52μmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(9.48mg，0.057mmol)，继而1,4-二噁烷(317μL)和H2O(159μL)。反应物用氮气鼓泡5分钟，之后密封且在85℃下搅拌16小时。随后冷却反应物，且在真空中浓缩。向经干燥的材料中添加TFA(0.2mL)且将其在50℃下搅拌1小时。冷却反应物且在真空中浓缩，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至45％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(2.2mg)。[M+H]+C24H24N8O的计算值：441.21，实验值：441.1。
实例157：合成1-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-2-(3-(甲氧基甲基)苯基)乙烷-1,2-二酮(170)。
Figure BDA0003109483470002061
在100℃下搅拌165(7.4g，19.9mmol)、SeO2(11.0g，99.5mmol)于二噁烷(100mL)中的溶液0.5小时。将反应混合物与第二反应物组合且通过硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的170(8.0g，62％产率，60％纯度)。[M+H]+C18H13BrN2O3的计算值：385.02，实验值：385.1。
实例158：合成7-溴-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(171)。
Figure BDA0003109483470002062
170(7.9g，12.3mmol)、74(5.2g，36.9mmol)和NH4OAc(5.7g，73.8mmol)于AcOH(100mL)中的溶液。在100℃下搅拌反应混合物2.5小时。将反应混合物与第二反应物组合，在真空中浓缩，且用饱和NaHCO3(200mL)碱化至pH 9。用EA(3×400mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到残余物。通过柱(EA:MeOH＝1:0至10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的171(3.5g，71％产率，97％纯度)。[M+H]+C19H15BrN4O的计算值：395.05，实验值：395.2。
实例159：合成7-溴-2-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(172)。
Figure BDA0003109483470002063
在0℃下向171(3.4g，8.60mmol)于THF(70mL)中的溶液中添加NaH(1.0g，25.8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。向混合物中添加SEMCl(2.9g，17.2mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物与第二反应物组合，用H2O(100mL)稀释，用EA(3×200mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过柱纯化残余物，得到呈黄色油状的172(3.5g，74％产率，99％纯度)。[M+H]+C25H29BrN4O2Si的计算值：525.13，实验值：524.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,2H),8.16(s,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.54-7.35(m,3H),5.26(s,2H),4.45(s,2H),3.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.32(s,3H),0.78(t,J＝8.1Hz,3H),-0.08(s,6H)。
实例160：合成6-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(15-1)。
Figure BDA0003109483470002071
向化合物172(30mg，0.057mmol)和4-(2-氨基乙基)-1-boc哌嗪(17.02mg，0.074mmol)中添加BrettPhos(6.13mg，0.011mmol)、BrettPhos Pd G4(10.51mg，0.011mmol)和碳酸铯(55.8mg，0.171mmol)。向所得混合物中添加二噁烷(571μl)且随后用氮气鼓泡5分钟。在85℃下封盖搅拌所得黄色反应混合物16小时。冷却混合物，且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物，且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(12至27％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(5.4mg)。[M+H]+C25H29N7O的计算值：444.24，实验值：444.1。
实例161：合成2-(4-(6-(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(15-3)。
Figure BDA0003109483470002081
向含有172(30mg，0.057mmol)的小瓶中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(26.1mg，0.074mmol)，继而碳酸钠(24.20mg，0.228mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.35mg，0.011mmol)。所得混合物用氮气净化，之后添加脱气水(114μL)和1,4-二噁烷(457μL)。小瓶封盖且在85℃下搅拌16小时。随后冷却反应物，且在真空中浓缩。使所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(0.2mL)中，且随后用6N HCl水溶液(0.2mL)处理且在80℃下搅拌3小时。在真空中浓缩粗产物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至25％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(21.7mg)。[M+H]+C25H25N7O的计算值：440.21，实验值：440.1。
实例162：合成5-氯-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(173)。
Figure BDA0003109483470002082
向55(9.0g，51.6mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.5g，77.3mmol)、HOBT(8.4g，61.9mmol)、EDCI(11.9g，61.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加Et3N(20.9g，206mmol)，在25℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过硅胶柱(0至10％EA/PE)纯化以获得呈无色油状的173(10.0g，89％纯度，99％纯度)。[M+H]+C9H9ClFNO2的计算值：218.03，实验值：218.2。
实例163：合成5-氯-2-氟苯甲醛(174)。
Figure BDA0003109483470002083
在-78℃下向173(10.0g，46.0mmol)于THF(200mL)中的溶液中逐滴添加DIBAH(92mL，92.0mmol)，且在-78℃下搅拌1小时。在0℃下搅拌混合物且用(i-Pr)2O(100mL)稀释。随后将水(3.7mL)添加至混合物中，随后添加NaOH溶液(3.7mL，15％)，且随后添加水(9.2mL)。在添加之后，使混合物升温至25℃且搅拌15分钟。用Na2SO4干燥混合物且过滤。在真空中浓缩滤液且通过硅胶柱(0至10％EA/PE)纯化以获得呈无色油状的174(6.4g，87％产率)。
实例164：合成((5-氯-2-氟苯基)(苯基氨基)甲基)膦酸二苯酯(175)。
Figure BDA0003109483470002091
在25℃下向174(5.4g，34.1mmol)、PhNH2(3.8g，40.9mmol)于i-PrOH(100mL)中的混合物中添加膦酸二苯酯(13.8g，44.3mmol)。混合物用水(200mL)稀释且用EA(2×100mL)萃取。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(0至10％EA/PE)纯化以获得呈白色固体的175(12.8g，80％产率)。
实例165：合成2-(3-溴喹啉-6-基)-1-(5-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(177)。
Figure BDA0003109483470002092
在25℃下向175(12.8g，28.0mmol)、Cs2CO3(13.7g，41.9mmol)于THF(100mL)和i-PrOH(20mL)中的混合物中添加176(6.6g，28.0mmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用3.0M HCl(60mL)稀释且在25℃下搅拌1小时。反应混合物用固体NaOH碱化至pH8，用EA(3×200mL)萃取。有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度(55至85％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的177的TFA盐(7.3g，60％产率，99％纯度)。[M+H]+C17H10BrClFNO的计算值：377.96，实验值：377.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(dd,J＝6.2,2.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.8,4.2,2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.47(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),4.60(d,J＝2.2Hz,2H)。
实例166：合成3-溴-6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉(178)。
Figure BDA0003109483470002101
向含177(0.500g，1.321mmol)的DMF(4.58mL)的小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺二乙醇缩乙醛(2.88ml，16.64mmol)且加热至90℃后维持1.5小时。在真空中浓缩反应混合物。使残余物再溶解于EtOH(4.58mL)中。添加水合肼(0.321mL，6.60mmol)且使反应混合物回流1小时。在真空中浓缩反应混合物且粗物质(0.833g)不经进一步纯化即用于下一步骤。使3-溴-6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.833g，2.069mmol，粗物质)和3,4-二氢-2H-吡喃(5.66mL，62.1mmol)溶解于THF(6.0mL)中。添加甲磺酸(0.027mL，0.414mmol)。将混合物加热至80℃后维持2小时。在真空中浓缩粗物质且通过正相色谱(0至60％EA/己烷)纯化残余物，产生呈黄色油状的178(540mg，53.6％产率)。[M+H]+C23H18BrClFN3O的计算值：486.03，实验值：486.0。
实例167：合成2-(4-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(16-1)。
Figure BDA0003109483470002102
将含(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(32.5mg，0.092mmol)、178(30mg，0.062mmol)、碳酸钠(19.60mg，0.185mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.07mg，0.012mmol)的脱气水(154μL):DMF(308μL)的小瓶加热至95℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至65％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(15.1mg)。[M+H]+C24H20ClFN6的计算值：447.14，实验值：447.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.14(t,J＝9.1Hz,1H),4.60(dd,J＝6.2,5.0Hz,2H),3.62-3.54(m,2H),2.77(s,3H)。
实例168：合成(S)-1-(6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(16-3)。
Figure BDA0003109483470002111
将含178(30mg，0.062mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(7.74mg，0.068mmol)、RuPhos(2.88mg，6.16μmol)、碳酸铯(60.2mg，0.185mmol)和RuPhos Pd G2(4.79mg，6.16μmol)的1,4-二噁烷(205μL)(用N2脱气)的小瓶加热至90℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(6.1mg)。[M+H]+C24H23ClFN5的计算值：436.16，实验值：436.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.68(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.93(dt,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.83(t,J＝2.3Hz,2H),7.60(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.8,4.3,2.7Hz,1H),7.17-7.08(m,1H),4.14(p,J＝7.3Hz,1H),3.95(dd,J＝10.8,7.4Hz,1H),3.80(td,J＝11.1,10.3,6.3Hz,2H),3.56(dt,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.01(s,6H),2.66(dtd,J＝13.0,7.4,3.5Hz,1H),2.41(dq,J＝13.1,8.4Hz,1H)。
实例169：合成6-(3-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(16-5)。
Figure BDA0003109483470002112
将含178(30mg，0.062mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(12.35μL，0.068mmol)、碳酸铯(60.2mg，0.185mmol)、BrettPhos(3.31mg，6.16μmol)、BrettPhos PdG3(5.59mg，6.16μmol)的1,4-二噁烷(308μL)(用N2脱气)的小瓶加热至90℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(5.0mg)。[M+H]+C27H30ClFN6的计算值：493.22，实验值：493.1。
实例170：合成1-(3-溴喹啉-6-基)-2-(5-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二酮(179)。
Figure BDA0003109483470002121
向含177(800mg，2.113mmol)的DMSO(9.4mL)的小瓶中添加二氧化硒(391mg，3.53mmol)。密封反应混合物且在微波中加热至110℃后维持2分钟。过滤反应物并在
Figure BDA0003109483470002123
中浓缩。通过正相色谱(0至65％EA/己烷)纯化残余物，产生呈黄色粉末状的179(823mg，89％产率)。[M+H]+C17H8BrClFNO2的计算值：391.96，实验值：392.0。
实例171：合成3-溴-6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(180)。
Figure BDA0003109483470002122
将含六胺(1.76g，12.58mmol)、179(0.823g，2.097mmol)和乙酸铵(4.85mg，62.9mmol)的乙酸(23.500mL)的小瓶加热至120℃后维持1小时。浓缩反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。用EA(3×30mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，且在真空中浓缩，产生180(2.09g，粗物质)。[M+H]+C18H10BrClFN3的计算值：401.97，实验值：402.0。
实例172：合成3-溴-6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(181)。
Figure BDA0003109483470002131
使粗物质180(2.09g，5.19mmol)的小瓶再溶解于无水DMF(51.9mL)中且冷却至0℃。添加NaH(0.477g，11.94mmol)。在0℃下搅拌混合物45分钟，之后逐滴添加SEM-Cl(1.837mL，10.38mmol)。使所得混合物升温至室温持续3小时。反应物用饱和NH4Cl淬灭且用DCM(3×80mL)萃取。合并有机层且用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱(0至100％EA/己烷)纯化残余物，产生呈黄色油状的181(263mg，9.5％产率，23.5％产率BRSM)，[M+H]+C24H24BrClFN3OSi的计算值：532.04，实验值：532.0。在纯化期间回收呈黄色粉末状的起始材料180(465.6mg，55.1％)。[M+H]+C18H10BrClFN3的计算值：401.97，实验值：402.0。
实例173：合成(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)硼酸(182)。
Figure BDA0003109483470002132
含180(300mg，0.745mmol)、双(频哪醇根基)二硼(265mg，1.044mmol)、Pd(dppf)Cl2(109mg，0.149mmol)和乙酸钾(220mg，2.237mmol)的1,4-二噁烷(3.55mL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。在真空中浓缩反应物。粗物质182不经进一步纯化即用于下一反应中。[M+H]+C18H12BClFN3O2的计算值：368.07，实验值：368.0。
实例174：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(17-1)。
Figure BDA0003109483470002133
将含1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(32.9mg，0.112mmol)、180(30mg，0.075mmol，粗物质)、碳酸钠(23.69mg，0.224mmol)和Pd(dppf)Cl2(12.17mg，0.015mmol)的脱气水(248μL):DMF(497μL)的小瓶加热至95℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。在铃木反应期间去除boc基团。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至60％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(15.2mg)。[M+H]+C21H13ClFN5的计算值：390.0，实验值：390.1。
实例175：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(17-3)。
Figure BDA0003109483470002141
将含181(30mg，0.056mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.012ml，0.068mmol)、叔丁醇钠(16.23mg，0.169mmol)、BrettPhos(3.02mg，5.63μmol)和BrettPhosPd G3(5.10mg，5.63μmol)的1,4-二噁烷(0.300mL)(用N2脱气)的小瓶加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200ml)。将混合物加热至75℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至60％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(6.7mg)。[M+H]+C27H30ClFN6的计算值：493.22，实验值：493.2。
实例176：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-3-(哌嗪-1-基)喹啉(17-4)。
Figure BDA0003109483470002142
将含181(30mg，0.056mmol)、1-boc-哌嗪(12.58mg，0.068mmol)、叔丁醇钠(16.23mg，0.169mmol)、SPhos(4.62mg，0.011mmol)和SPhos Pd G3(8.78mg，0.011mmol)的1,4-二噁烷(0.300ml)(用N2脱气)的小瓶加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200ml)。将混合物加热至75℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至60％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(4.4mg)。[M+H]+C22H19ClFN5的计算值：408.13，实验值：408.2。
实例177：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-3-(2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基)喹啉(17-9)。
Figure BDA0003109483470002151
含182(29.4mg，0.080mmol，粗物质)、54(34mg，0.120mmol)、碳酸钠(0.025g，0.240mmol)和Pd(dppf)Cl2(9.21mg，0.016mmol)的水(0.150mL):1,4-二噁烷(0.300mL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至95℃后维持16小时。将TFA(300μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中去除TFA且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(15.3mg)。[M+H]+C23H16ClFN6的计算值：431.11，实验值：431.1。
实例178：合成3-溴-6-乙炔基喹啉(183)。
Figure BDA0003109483470002152
向176(6.0g，25.4mmol)和K2CO3(7.0g，50.8mmol)于MeOH(100mL)中的悬浮液中逐滴添加(1-重氮-2-氧代基丙基)膦酸二甲酯(9.8g，50.8mmol)，且在25℃下搅拌2小时。混合物用水(100mL)稀释且用EA(2×100mL)萃取。在真空中浓缩有机层。通过硅胶柱(0至7％EA/PE)纯化残余物以获得呈白色固体的183(11.0g，80％产率，90％纯度)。[M+H]+C11H6BrN的计算值：231.97，实验值：231.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.76(dt,J＝8.7,1.4Hz,1H),3.22(s,1H)。
实例179：合成3-溴-6-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)喹啉(184)。
Figure BDA0003109483470002153
含183(100mg，0.431mmol)、91(166mg，0.646mmol)、Pd(PPh3)Cl2(30.2mg，0.043mmol)和碘化铜(I)(16.41mg，0.086mmol)的2:1TEA(958μL):甲苯(479μL)的小瓶用N2鼓泡5分钟，之后加热至60℃后维持2小时。反应物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶柱(0至50％EA/己烷)纯化残余物以获得呈浅橙色粉末状的184(136g，88％产率)。[M+H]+C17H8BrClFN的计算值：359.95，实验值：360.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.90(d,J＝2.3Hz,1H),8.30-8.25(m,1H),8.05(dt,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.8,0.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H)。
实例180：合成3-溴-6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉(185)。
Figure BDA0003109483470002161
将含184(200mg，0.555mmol)和叠氮化钠(108mg，1.664mmol)的DMF(5.55mL)的小瓶加热100℃后维持16小时。反应物用水(15mL)淬灭且用DCM(3×30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过正相色谱(0至20％MeOH/DCM)纯化残余物，产生呈黄色固体状的185(168mg，75％产率)。[M+H]+C17H9BrClFN4的计算值：402.97，实验值：403.0。
实例181：合成2-(4-(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(18-1)。
Figure BDA0003109483470002162
将含184(50mg，0.139mmol)、Pd(dppf)Cl2(20.29mg，0.028mmol)、碳酸钠(44.1mg，0.416mmol)和(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(73.1mg，0.208mmol)的脱气2:1DMF(462μL):水(231μL)的小瓶加热至95℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。通过正相色谱(0-5％MeOH/DCM)纯化粗物质，产生(2-(4-(6-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.5mg，72.1％产率)。[M+H]+C28H26ClFN4O2的计算值：505.17，实验值：505.0。向含(2-(4-(6-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.5mg，0.100mmol)的无水DMF(1mL)的小瓶中添加叠氮化钠(26.00mg，0.400mmol)。将反应混合物加热至100℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物。使残余物再溶解于1,4-二噁烷(0.300mL)中且添加含4M HCl的二噁烷(0.100mL)。搅拌反应混合物1小时且在真空中浓缩。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(12.3mg)。[M+H]+C23H19ClFN7的计算值：448.14，实验值：448.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.36-8.31(m,1H),8.18(d,J＝0.8Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.63(dd,J＝6.1,2.7Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.8,4.2,2.7Hz,1H),7.22(t,J＝9.1Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,2H),3.70-3.63(m,2H),2.78(s,3H)。
实例182：合成6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(18-3)。
Figure BDA0003109483470002171
将含185(25mg，0.062mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(13.50μL，0.074mmol)、叔丁醇钠(17.81mg，0.185mmol)、BrettPhos(19.89mg，0.036mmol)和BrettPhos Pd G3(33.60mg，0.036mmol)的1,4-二噁烷(309μL)(用N2脱气)的小瓶加热至90℃后维持48小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％TFA水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(5mg)。[M+H]+C26H29ClFN7的计算值：494.22，实验值：494.2。
实例183：合成(S)-1-(6-(5-(5-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)喹啉-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(18-4)。
Figure BDA0003109483470002172
将含185(25mg，0.062mmol)、RuPhos(5.78mg，0.012mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(10.61mg，0.093mmol)、叔丁醇钠(17.86mg，0.186mmol)和RuPhos Pd G2(48.10mg，0.062mmol)的1,4-二噁烷(206μL)的小瓶加热至90℃后维持32小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(5.7mg)。[M+H]+C23H22ClFN6的计算值：437.92，实验值：437.2。
实例184：合成3-溴-6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉(186)。
Figure BDA0003109483470002181
密封含177(300mg，0.792mmol)、2-氨基吡啶(82mg，0.872mmol)和碳酸氢钾(79mg，0.792mmol)的9:2ACN(1.29mL):CBrCl3(0.288mL)的小瓶，且在微波中加热至110℃后维持3小时。在真空中浓缩反应物且通过正相色谱(0至80％EA/Hex)纯化残余物，产生呈黄色粉末状的186(158mg，44％产率)。[M+H]+C22H12BrClFN3的计算值：451.99，实验值：452.0。
实例185：合成2-(4-(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(19-1)。
Figure BDA0003109483470002182
将含(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(34.9mg，0.099mmol)、186(30mg，0.066mmol)、碳酸钠(21.07mg，0.199mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.82mg，0.013mmol)的脱气水(166μL):DMF(331μL)的小瓶加热至95℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将含4M HCl的二噁烷(200μL)添加至残余物中且搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(26.4mg)。[M+H]+C28H22ClFN6的计算值：497.16，实验值：497.1。
实例186：合成6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(哌嗪-1-基)喹啉(19-4)。
Figure BDA0003109483470002191
将含186(30mg，0.066mmol)、RuPhos(6.18mg，0.013mmol)、1-boc-哌嗪(18.51mg，0.099mmol)、叔丁醇钠(19.11mg，0.199mmol)和RuPhos Pd G2(10.29mg，0.013mmol)的1,4-二噁烷(221μL)的小瓶加热至90℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物。添加含4M HCl的二噁烷(500μL，0.066mmol)且将其搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(13.4mg)。[M+H]+C26H21ClFN5的计算值：458.15，实验值：458.0。
实例187：合成6-(2-(5-氯-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(19-6)。
Figure BDA0003109483470002192
将含186(30mg，0.066mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(17.03mg，0.099mmol)、叔丁醇钠(19.11mg，0.199mmol)、BrettPhos(3.56mg，6.63μmol)和BrettPhosPd G3(6.01mg，6.63μmol)的脱气1,4-二噁烷(331μL)的小瓶加热至90℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(28.1mg)。[M+H]+C31H32ClFN6的计算值：543.24，实验值：543.1。
实例188：合成3-溴-6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)喹啉(187)。
Figure BDA0003109483470002201
含184(80mg，0.222mmol)、3-(叠氮基甲基)吡啶(83.4mg，0.622mmol)和Cp*RuCl(PPh3)2(8.83mg，0.011mmol)的1,4-二噁烷(2.22mL)的小瓶用N2鼓泡10分钟。随后将反应混合物加热至80℃后维持16小时。形成两种异构体。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。通过正相色谱(0至70％EA/Hex)纯化残余物，产生呈透明油状的187。[M+H]+C23H14BrClFN5的计算值：494.01，实验值：494.0。
实例189：合成2-(4-(6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(20-1)。
Figure BDA0003109483470002202
异构体187(50mg，0.101mmol)、(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(46.1mg，0.131mmol)、Pd(dppf)Cl2(14.79mg，0.020mmol)和碳酸钠(32.1mg，0.303mmol)于1,4-二噁烷(808μL):水(202μL)中的混合物用N2鼓泡5分钟，之后加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA(500μL)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时直至完全脱保护。在真空中浓缩反应物。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(2至60％)分离异构体，得到标题化合物的TFA盐(6.7mg，8.64％产率)。[M+H]+C29H24ClFN8的计算值：539.18，实验值：539.1。
实例190：合成((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷(189)。
Figure BDA0003109483470002211
在90℃下在N2下搅拌188(7.0g，33.4mmol)、乙炔基三甲基硅烷(11.5g，117.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.2g，1.7mmol)和碘化铜(I)(637mg，3.3mmol)于Et3N(70mL)中的混合物2小时。在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱(PE)纯化残余物，得到呈红色油状的189(9.5g，粗物质)。
实例191：合成4-氯-2-乙炔基-1-氟苯(190)。
Figure BDA0003109483470002212
向189(9.5g，33.4mmol，粗物质)于DCM(100mL)和MeOH(50mL)中的溶液中添加K2CO3(12.0g，83.8mmol)，在20℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物且用H2O(200mL)稀释滤液，用DCM(3×100mL)萃取水相。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈红色油状的190(4.7g，70％产率)。
实例192：合成2-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-胺(192)。
Figure BDA0003109483470002213
向190(2.3g，14.74mmol)和191(1.7g，9.83mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加TEA(16.9g，167.04mmol)、碘化铜(I)(94mg，0.49mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(138mg，0.20mmol)。在110℃下在N2下搅拌混合物1小时。用H2O(200mL)稀释混合物，用EA(4×150mL)萃取水溶液，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到残余物，随后通过柱(PE:EA＝3:1至1:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的192(2.3g，94％产率，98％纯度)。
实例193：合成N-(2-((5-氯-2-氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(193)。
Figure BDA0003109483470002214
在0℃下向192(2.0g，8.23mmol)、TEA(5.0g，49.38mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TFAA(6.9g，32.92mmol)。将混合物加热至40℃且在40℃下搅拌16小时。用NaHCO3饱和水溶液(100mL)稀释混合物，用EA(3×80mL)萃取水相，合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩，通过柱(PE:EA＝4:1至3:1)和湿磨(PE:EA＝10:1(50mL))纯化残余物，得到呈白色固体状的193(1.0g，30％产率，100％纯度)。[M+H]+C15H7ClF4N2O的计算值：343.02，实验值：342.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.74(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,1H)。
实例194：合成乙酸喹啉-6-酯(196)。
Figure BDA0003109483470002221
在0℃下向194(24.0g，165mmol)和吡啶(15.7g，198mmol)于DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加195(15.5g，198mmol)。随后在25℃下在N2下搅拌混合物8小时。混合物通过NaHCO3饱和溶液碱化至pH 8且通过EA(2×300mL)萃取。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(0至36％EA/PE)纯化以获得呈黄色固体状的196(26.8g，86％产率，99％纯度)。[M+H]+C11H9NO2的计算值：188.06，实验值：188.0。
实例195：合成乙酸3-溴喹啉-6-酯(197)。
Figure BDA0003109483470002222
在0℃下向196(26.8g，143mmol)和吡啶(24.9g，315mmol)于CCl4(400mL)中的溶液中添加Br2(45.7g，286mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。过滤混合物且在真空中浓缩滤液。通过湿磨(10％EA/PE(50mL))纯化残余物以获得呈白色固体的197(32.8g，86％产率，87％纯度)。[M+H]+C11H8BrNO2的计算值：265.97，实验值：265.8。
实例196：合成(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(199)。
Figure BDA0003109483470002223
在-10℃下向198(127.0g，1095mmol)、NaHCO3(263.0g，4380mmol)于THF(1.0L)和H2O(1.2L)中的混合物中逐滴添加含Boc2O(368.0g，1204mmol)的THF(200mL)。使反应混合物升温至20℃且在此温度下搅拌24小时。通过硅藻土过滤残余物。用EA(3×500mL)稀释反应混合物。有机层用盐水(2×300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的199(220.0g，100％产率)。
实例197：合成(2-氯乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(78)。
Figure BDA0003109483470002231
在20℃下向199(30.00g，167mmol)、MeI(107.53g，757mmol)于THF(500mL)中的混合物中逐滴添加LiHMDS(251mL，251mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。残余物用H2O(400mL)稀释，用EA(3×300mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状的78(27.9g，86％产率)。
实例198：合成(2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79)。
Figure BDA0003109483470002232
在80℃下搅拌3-碘-1H-吡唑(24.0g，124mmol)、78(47.9g，247mmol)、Cs2CO3(80.5g，247mmol)于DMF(400mL)中的混合物3小时。过滤混合物。滤液用盐水(1L)稀释且用EA(2×500mL)萃取。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(0至20％EA/PE)纯化以获得呈黄色油状的79(40.0g，93％产率，97％纯度)。[M+H]+C11H18INO2的计算值：352.04，实验值：351.9。
实例199：合成(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯。
Figure BDA0003109483470002233
在0℃下向79(40.0g，114mmol)、i-PrOBPin(31.8g，171mmol)于THF(300mL)中的混合物中添加i-PrMgCl(114mL，228mmol)。在20℃下搅拌反应物12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到直接使用的呈黄色固体状的200(91.0g，51％纯度)。[M+H]+C17H30BN3O4的计算值：352.23，实验值：352.0。
实例200：合成乙酸3-(1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-酯(201)。
Figure BDA0003109483470002241
向197(9.2g，34.6mmol)、200(30.0g，38.1mmol)和K3PO4(14.7g，69.3mmol)于二噁烷(160mL)和H2O(32mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.5g，3.46mmol)。在N2下在60℃下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩混合物且通过硅胶柱纯化以获得呈黑色油状的201(6.3g，41％产率)。
实例201：合成(2-(4-(6-羟基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(202)。
Figure BDA0003109483470002242
在40℃下搅拌201(6.3g，15.3mmol)于NaOH/H2O(14mL，40％)和MeOH(80mL)中的溶液3小时。TLC展示起始材料耗尽。在真空中浓缩混合物。残余物通过HCl(2M)酸化至pH 7。混合物用水(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(40至90％EA/PE)纯化以获得呈白色固体的202(4.6g，81％产率)。
实例202：合成三氟甲烷磺酸3-(1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-酯(203)。
Figure BDA0003109483470002243
在0℃下历经0.5小时向202(4.6g，12.5mmol)和DMAP(3.1g，25.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(4.2g，15.0mmol)。在0℃下搅拌混合物0.5小时。在真空中浓缩混合物且通过硅胶柱(30至60％EA/PE)纯化以获得呈白色固体的203(4.0g，64％产率)。
实例203：合成(2-(4-(6-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(204)。
Figure BDA0003109483470002251
向203(4.0g，7.99mmol)和(BPin)2(2.4g，9.59mmol)于二噁烷(60mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(584mg，0.799mmol)和KOAc(1.6g，16.0mmol)。在100℃下在N2气氛下搅拌混合物2小时。在真空中浓缩混合物且通过硅胶柱(30至70％EA/PE)纯化以获得呈白色固体的204(4.1g，76％产率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.40-8.31(m,2H),8.13(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),4.31(t,J＝5.8Hz,2H),3.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(s,3H),1.36(s,9H)。
实例204：合成2-(4-(6-(2-(5-氯-2-氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(21-1)。
Figure BDA0003109483470002252
在110℃下加热含193(20mg，0.058mmol)、碳酸铯(38.0mg，0.117mmol)、Pd(PPh3)4(6.74mg，5.84μmol)和204(46.3mg，0.117mmol)的ACN(292μL)的小瓶2小时。在真空中浓缩反应混合物。将TFA(500μL)添加至反应物中且加热至50℃后维持1小时直至完全脱保护。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(7.5mg)。[M+H]+C28H22ClFN6的计算值：497.16，实验值：497.0。
实例205：合成((5-氯-2,4-二氟苯基)(苯基氨基)甲基)膦酸二苯酯(206)。
Figure BDA0003109483470002253
在25℃下向205(9.0g，51.0mmol)、PhNH2(5.7g，61.2mmol)于i-PrOH(100mL)中的混合物中添加膦酸二苯酯(20.7g，66.3mmol)。在25℃下搅拌反应混合物3小时。过滤混合物。在真空中干燥过滤残余物，得到呈白色固体的206(22.0g，89％产率)。
实例206：合成2-(3-溴喹啉-6-基)-1-(5-氯-2,4-二氟苯基)乙-1-酮(207)。
Figure BDA0003109483470002261
在20℃下向206(15.5g，31.9mmol)、Cs2CO3(10.3g，31.9mmol)于THF(100mL)和i-PrOH(20mL)中的混合物中添加176(5.0g，21.3mmol)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。反应混合物用3.0M HCl(16mL)稀释，且在20℃下搅拌1小时。混合物用固体NaOH碱化至pH 8且过滤。通过EA (10mL)洗涤滤饼且在真空中干燥以获得呈白色固体的207(9.0g，75％产率，99％纯度)。通过EA(3×50mL)萃取母液。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(0-20％EA/PE)纯化以获得呈黄色固体状的207(2.0g，11％产率，70％纯度)。[M+H]+C17H9BrClF2NO的计算值：395.95，实验值：396.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.26(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.09-7.96(m,2H),7.59(dq,J＝4.3,2.0Hz,2H),7.02(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),4.44(d,J＝2.9Hz,2H)。
实例207：合成1-(3-溴喹啉-6-基)-2-(5-氯-2,4-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(208)。
Figure BDA0003109483470002262
在100℃下搅拌207(4.0g，10.1mmol)和SeO2(5.6g，50.4mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液16小时。过滤混合物。滤液用水(100mL)稀释且用EA(3×100mL)萃取。在真空中浓缩有机层以获得呈黑色固体状的208(5.0g，80％纯度，粗物质)。[M+H]+C17H7BrClF2NO2的计算值：409.93，实验值：409.8。
实例208：合成3-溴-6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(209)。
Figure BDA0003109483470002263
在95℃下搅拌208(6.0g，11.7mmol，粗物质)、六胺(26.45g，189mmol)和NH4OAc(5.4g，70.2mmol)于AcOH(50mL)中的溶液2.5小时。在真空中浓缩反应混合物且用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH 8。通过EA(3×150mL)萃取混合物。在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(25-75％EA/PE)纯化以获得呈黄色固体状的209(3.5g，83％产率，99％纯度)。[M+H]+C18H9BrClF2N3的计算值：419.96，实验值：419.8。
实例209：合成3-溴-6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(210)和3-溴-6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)喹啉(211)。
Figure BDA0003109483470002271
在0℃下向NaH(666mg，16.6mmol)于DMF(40mL)中的悬浮液中添加含209(3.5g，8.32mmol)的DMF(40mL)，且在0℃下搅拌0.5小时。随后在0℃下将SEMCl(2.8g，16.6mmol)添加至混合物中且使反应混合物升温至25℃且搅拌1小时。混合物通过水(60mL)淬灭且通过EA(3×100mL)萃取。有机层用盐水(3×70mL)洗涤。随后在真空中浓缩有机层且通过硅胶柱(0-25％EA/PE)纯化以获得呈黄色固体状的异构体210和211的混合物(1:1.6比率)(3.3g，56％产率，99％纯度)。[M+H]+C24H23BrClF2N3OSi的计算值：549.05，实验值：549.9。1H NMR-区位异构体的混合物-(400MHz,氯仿-d)δ8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,2H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,3H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.98-7.89(m,4H),7.89-7.61(m,7H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.73(t,J＝9.2Hz,1H),5.22(s,2H),5.14(s,4H),3.58(dd,J＝8.8,7.6Hz,2H),3.46(t,J＝8.2Hz,4H),1.00-0.90(m,2H),0.87(dd,J＝9.0,7.4Hz,4H),-0.00(s,9H),-0.03(s,14H)。
实例210：合成(1R,2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)甲烷磺酸环己酯(213)。
Figure BDA0003109483470002272
向装有叔丁基212(70mg，0.325mmol)的小瓶中添加DCM(2.3mL)和三乙胺(113μL，0.813mmol)。将混合物冷却至0℃，之后用甲磺酰氯(45.3μL，0.585mmol)处理。在0℃下搅拌所得澄清溶液且使其缓慢升温至25℃且搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)淬灭。水层用DCM(3×10mL)萃取，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩，产生呈白色固体状的213(89.5mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。
实例211：合成(1R,2R)-2-(4-(6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)环己-1-胺(22-1)。
Figure BDA0003109483470002281
步骤1：含211(44.5mg，0.081mmol)、碳酸钠(42.8mg，0.404mmol)、1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40.4mg，0.137mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.81mg，0.016mmol)的1,4-二噁烷(323μL):水(81μL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至110℃后维持16小时。在铃木反应期间去除boc基团。过滤反应混合物且在真空中浓缩。通过正相色谱(0至100％EA/己烷)纯化残余物，产生呈黄色油状的6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(27mg，62％产率)。[M+H]+C27H26ClF2N5OSi的计算值：538.16，实验值：538.0。
步骤2：向含有213(22.79mg，0.078mmol)的小瓶中添加碳酸铯(33.8mg，0.104mmol)，继而含有含6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-((2(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(27mg，0.050mmol)的乙腈(1mL)的溶液，且封盖所得混合物且在100℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物。使残余物溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200ml)。将混合物加热至75℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(4.4mg)。[M+H]+C27H23ClFN6的计算值：505.16，实验值：505.1。通过NOE确认产物的立体化学。
实例212：合成2-(4-(6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(22-2)。
Figure BDA0003109483470002282
含(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(24.87mg，0.071mmol)、211(30mg，0.054mmol)、碳酸钠(23.09mg，0.218mmol)和Pd(dppf)Cl2(7.97mg，0.011mmol)的脱气水(109μL):1,4-二噁烷(436μL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(9.8mg)。[M+H]+C24H19ClF2N6的计算值：465.13，实验值：465.0。
实例213：合成6-(5-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(22-4)。
Figure BDA0003109483470002291
将含211(30mg，0.054mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.013ml，0.071mmol)、碳酸铯(53.2mg，0.163mmol)、BrettPhos(5.85mg，10.03μmol)和BrettPhos PdG4(10.03mg，10.89μmol)的1,4-二噁烷(0.545mL)(用N2脱气)的小瓶加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至65％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(13.6mg)。[M+H]+C27H29ClF2N6的计算值：511.21，实验值：511.1。
实例214：合成((3,4-二氟苯基)(苯基氨基)甲基)膦酸二苯酯(214)。
Figure BDA0003109483470002292
在15℃下向3,4-二氟苯甲醛(8.0g，56.3mmol)、PhNH2(7.9g，84.5mmol)于i-PrOH(100mL)中的混合物中添加膦酸二苯酯(19.8g，84.5mmol)。在15℃下搅拌反应混合物3小时。过滤混合物且用i-PrOH(3×30mL)洗涤滤饼。随后干燥滤饼以获得呈白色固体的214(21.5g，84％产率)。
实例215：合成2-(3-溴喹啉-6-基)-1-(3,4-二氟苯基)乙-1-酮(215)。
Figure BDA0003109483470002301
向176(5.0g，21.2mmol)、Cs2CO3(13.8g，42.4mmol)于THF(100mL)和i-PrOH(25mL)中的溶液中添加214(14.3g，31.8mmol)。在15℃下搅拌混合物15小时。随后反应物用2.0MHCl水溶液酸化至pH 2且在15℃下搅拌1小时。混合物通过添加NaHCO3饱和水溶液调节至pH8且进一步用H2O(150mL)稀释且用EA(3×200mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过柱(0至20％EA/PE)纯化残余物以获得呈淡黄色固体状的215(7.2g，75％产率)。
实例216：合成1-(3-溴喹啉-6-基)-2-(3,4-二氟苯基)乙烷-1,2-二酮(216)。
Figure BDA0003109483470002302
向215(2.0g，5.52mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加SeO2(3.1g，27.60mmol)。过滤混合物且在真空中浓缩有机层以获得呈棕色固体状的粗物质216(2.0g)。
实例217：合成3-溴-6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(217)。
Figure BDA0003109483470002303
在95℃下搅拌216(2.0g，5.52mmol)、六胺(2.3g，16.56mmol)和NH4OAc(2.5g，33.12mmol)于AcOH(30mL)中的溶液2.5小时。在真空中浓缩反应混合物且用NaHCO3饱和水溶液碱化至pH 8。用EA(3×100mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过柱(20至100％EA/PE)纯化残余物以获得呈红色固体状的217(1.2g，56％产率)。
实例218：合成3-溴-6-(5-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(218)和3-溴-6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)喹啉(219)。
Figure BDA0003109483470002311
向在0℃下搅拌的217(1.2g，3.11mmol)于DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(249mg，6.22mmol)。在0℃下搅拌反应物0.5小时。随后添加SEMCl(621mg，3.73mmol)且在0℃下再搅拌混合物0.5小时。混合物用H2O(50mL)稀释且用EA(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤且在真空中浓缩。通过柱(10至50％EA/PE)纯化残余物以获得呈红色油状的218和219的混合物(1:0.9比率)(2.8g，87％产率，100％纯度)。[M+H]+C24H24BrF2N3OSi的计算值：516.08，实验值：516.0。1H NMR-区位异构体的混合物-(400MHz,氯仿-d)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.21-8.11(m,2H),7.97-7.85(m,3H),7.81-7.77(m,2H),7.72(ddd,J＝12.3,8.8,1.9Hz,2H),7.39-7.14(m,4H),7.19-7.06(m,1H),6.96(dt,J＝10.3,8.4Hz,1H),5.14(s,4H),3.60-3.49(m,4H),0.98-0.83(m,4H),0.01(s,9H),-0.01(s,9H)。
实例219：合成2-(4-(6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(23-1)。
Figure BDA0003109483470002312
含2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(26.50mg，0.076mmol)、218和219(30mg，0.058mmol)、碳酸钠(24.63mg，0.232mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.50mg，0.012mmol)的脱气水(116μL):1,4-二噁烷(465μL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时直至完全脱保护。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(15.6mg)。[M+H]+C23H18F2N6的计算值：417.16，实验值：417.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.26(d,J＝2.1Hz,1H),9.14(s,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝0.7Hz,1H),8.18(t,J＝1.7Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝11.0,7.4,2.1Hz,1H),7.39(dt,J＝10.1,8.2Hz,1H),7.32(dddd,J＝8.6,4.1,2.1,1.0Hz,1H),4.55(dd,J＝6.3,5.2Hz,2H),3.56-3.46(m,2H)。
实例220：合成(1R,2R)-2-(4-(6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)环己-1-胺(23-3)。
Figure BDA0003109483470002321
步骤1：含218和219(41.7mg，0.081mmol)、碳酸钠(42.8mg，0.404mmol)、1-boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(40.4mg，0.137mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.81mg，0.016mmol)的1,4-二噁烷(323μL):水(81μL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至110℃后维持16小时。在铃木反应期间去除boc基团。过滤反应混合物且在真空中浓缩。通过正相色谱(0至100％EA/己烷)纯化残余物，产生呈黄色油状的6-(5-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(34mg，84％产率)。[M+H]+C27H27F2N5OSi的计算值：504.20，实验值：504.0。
步骤2：向含有6-(5-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(22.79mg，0.078mmol)的小瓶中添加碳酸铯(33.8mg，0.104mmol)，继而含有含6-(5-(3,4-二氟苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑-4-基)喹啉(26.1mg，0.052mmol)的乙腈(1mL)的溶液，且封盖所得混合物且在100℃下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物。使残余物溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至75℃后维持16小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(13.2mg)。[M+H]+C27H24F2N6的计算值：471.20，实验值：471.1。通过NOE确认产物的立体化学。
实例221：合成6-(5-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(23-4)。
Figure BDA0003109483470002331
将含218和219(30mg，0.058mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.014ml，0.076mmol)、碳酸铯(56.8mg，0.174mmol)、BrettPhos(6.24mg，0.012mmol)和BrettPhos PdG4(10.69mg，0.012mmol)的1,4-二噁烷(0.581mL)(用N2脱气)的小瓶加热至85℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(16.5mg)。[M+H]+C27H30F2N6的计算值：477.25，实验值：477.2。
实例222：合成3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(221)。
Figure BDA0003109483470002332
向220(5.0g，31.9mmol)于DMF(100mL)中的混合物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.7g，38.3mmol)、TEA(3.4g，33.5mmol)和EDCI(6.4g，33.5mmol)。在30℃下搅拌混合物6小时。反应混合物用H2O(100mL)稀释且水相用EA(4×80mL)萃取。合并的有机层用盐水(4×100mL)洗涤且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状的221(5.2g，82％产率，94％纯度)。[M+H]+C9H10ClNO2的计算值：200.04，实验值：200.1。
实例223：合成3-氯苯甲醛(222)。
Figure BDA0003109483470002333
向221(5.2g，26.0mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加DIBALH(52.1mL，52.1mmole)。在-78℃下搅拌所得混合物1小时。用H2O(100mL)稀释反应混合物。用EA(3×80mL)萃取水相。合并的有机层用(4×100mL)盐水洗涤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的222(1.5g，42％产率，90％纯度)。
实例224：合成((3-氯苯基)(苯基氨基)甲基)膦酸二苯酯(223)。
Figure BDA0003109483470002341
向222(1.5g，11.0mmol)、PhNH2(1.5g，16.5mmol)于i-PrOH(45mL)中的混合物中添加膦酸二苯酯(3.9g，16.5mmol)。在20℃下搅拌反应混合物3小时。过滤混合物且用i-PrOH(50mL)洗涤滤饼。随后在真空中干燥滤饼以获得呈白色固体状的223(3.1g，65％产率)。
实例225：合成2-(3-溴喹啉-6-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(224)。
Figure BDA0003109483470002342
在20℃下搅拌176(1.5g，6.3mmol)、223(3.1g，7.0mmol)和Cs2CO3(2.7g，8.3mmol)于i-PrOH(15mL)和THF(60mL)中的混合物3小时。添加3M HCl以调节pH 2～3且搅拌混合物1小时。混合物用饱和NaHCO3碱化至pH 7。用EA(3×60mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥且在减压下浓缩。通过硅胶柱(0至20％EA/PE)纯化残余物，得到呈白色固体状的224(2.0g，87％产率，90％纯度)。[M+H]+C17H11BrClNO的计算值：359.97，实验值：359.9。
实例226：合成1-(3-溴喹啉-6-基)-2-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二酮(225)。
Figure BDA0003109483470002343
在100℃下搅拌224(2.0g，5.55mmol)和SeO2(1.3g，11.09mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物4小时。过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色油状的225(3.1g，粗物质，70％纯度)，其直接用于下一步骤中。[M+H]+C17H9BrClNO2的计算值：373.95，实验值：373.9。
实例227：合成3-溴-6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(226)。
Figure BDA0003109483470002351
在95℃下搅拌225(3.1g，8.28mmol)、六胺(3.5g，24.83mmol)和NH4OAc(3.8g，49.65mmol)于AcOH(40mL)中的混合物5小时。在真空中浓缩混合物至约40mL。残余物用H2O(100mL)稀释，在0℃下用固体NaOH碱化至pH 7。混合物用DCM(3×150mL)萃取，在减压下浓缩合并的有机层且在真空中干燥，得到呈棕色固体状的226(2.4g，76％产率，96％纯度)。[M+H]+C18H11BrClN3的计算值：383.92，实验值：383.9。
实例228：合成3-溴-6-(5-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)喹啉(227)和3-溴-6-(4-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-5-基)喹啉(228)。
Figure BDA0003109483470002352
向226(1.2g，3.12mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NaH(230mg，9.36mmol)，在0℃下搅拌0.5小时。添加SEMCl(624mg，3.74mmol)且在25℃下搅拌混合物3小时。用饱和NH4Cl(100mL)淬灭混合物。用EA(3×80mL)萃取混合物，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱(20至30％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的227(300mg，19％产率，99％纯度)和呈黄色固体状的228(280mg，18％产率，98％纯度)。[M+H]+C24H25BrClN3OSi的计算值：514.06，实验值：514.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.60(t,J＝1.8Hz,1H),7.27-7.12(m,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),5.15(s,2H),3.61-3.50(m,2H),0.97-0.83(m,2H),-0.01(s,8H)。和1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.20-8.14(m,1H),7.98-7.86(m,2H),7.81-7.73(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.14(s,2H),3.56-3.42(m,2H),1.01-0.85(m,2H),0.00(s,9H)。
实例229：合成2-(4-(6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基乙-1-胺(24-1)。
Figure BDA0003109483470002361
含(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(24.56mg，0.070mmol)、228(30mg，0.058mmol)、碳酸钠(24.70mg，0.233mmol)和Pd(dppf)Cl2(8.53mg，0.012mmol)的脱气水(117μL):1,4-二噁烷(466μL)的小瓶用N2鼓泡10分钟，之后加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(8.0mg)。[M+H]+C24H21ClN6的计算值：429.15，实验值：429.0。
实例230：合成6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-3-胺(24-2)。
Figure BDA0003109483470002362
含228(30mg，0.058mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.012ml，0.064mmol)、碳酸铯(56.9mg，0.175mmol)、BrettPhos(5.25mg，0.012mmol)和BrettPhos Pd G3(10.56mg，0.012mmol)的1,4-二噁烷(0.583mL)(用N2脱气)的小瓶加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(13.1mg)。[M+H]+C27H31ClN6的计算值：475.23，实验值：475.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.15(s,1H),8.68(d,J＝2.8Hz,1H),8.06-7.95(m,2H),7.66(dd,J＝2.8,0.8Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.55-7.45(m,1H),7.50-7.35(m,2H),3.64-3.51(m,3H),3.48(s,5H),3.43-3.37(m,2H),3.14(t,J＝6.0Hz,2H),2.90(s,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,6H)。
实例231：合成7-溴-2-氯-1,5-萘啶(229)。
Figure BDA0003109483470002371
在100℃下搅拌94(12.0g，53.3mmol)于POCl3(220.0g)中的溶液2小时。在真空中浓缩反应混合物。反应混合物用H2O(200mL)淬灭，用3.0M NaOH碱化至pH＝8且过滤。用H2O(100mL)洗涤滤饼。在真空中干燥残余物，得到呈灰色固体状的229(13.0g，80％产率，91％纯度)。[M+H]+C8H4BrClN2的计算值：242.92，实验值：242.9。
实例232：合成2-氯-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(231)。
Figure BDA0003109483470002372
在80℃下在N2下搅拌229(9.0g，37.0mmol)、230(10.3g，37.0mmol)、K2CO3(15.3g，111mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.7g，3.70mmol)于二噁烷(150mL)和H2O(15mL)中的混合物1小时。通过TLC监测反应。通过柱(EA/PE＝1/5至1/1)纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的231(5.7g，50％产率)。
实例233：合成2-碘-7-(1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(232)。
Figure BDA0003109483470002373
在20℃下搅拌231(5.0g，15.9mmol)、NaI(14.3g，95.4mmol)于HI(100mL)中的混合物12小时。通过TLC监测反应混合物。反应混合物用固体NaHCO3碱化至pH＝8，用EA(200mL×3)萃取。有机层用Na2SO3(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色固体状的232(3.5g，70％产率)。
实例234：合成(2-(4-(6-碘-1,5-萘啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(233)。
Figure BDA0003109483470002381
在40℃下搅拌232(2.0g，1.55mmol)、78(598mg，3.10mmol)、Cs2CO3(1.5g，4.65mmol)于DMF(20mL)中的混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物。通过柱(EA/PE＝1/5至2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的233(560mg，19％产率，93％纯度)。[M+H]+C19H22IN5O2的计算值：480.08，实验值：480.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.05(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),4.31(s,1H),3.63(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,1H),2.61(s,2H),1.36(s,9H)。
实例235：合成2-[4-[6-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]-1,5-萘啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-乙胺(25-2)。
Figure BDA0003109483470002382
在110℃下加热含193(30mg，0.088mmol)、碳酸铯(57.0mg，0.175mmol)、Pd(PPh3)4(10.12mg，8.75μmol)和233(84mg，0.175mmol)的ACN(292μL)的小瓶2小时。在真空中浓缩反应混合物。将TFA(500μL)添加至反应物中且加热至50℃后维持1小时直至完全脱保护。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(63.6mg)。[M+H]+C27H21ClFN7的计算值：498.15，实验值：498.0。
实例236：合成7-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(234)。
Figure BDA0003109483470002383
在30℃下向94(25.0g，111mmol)于DMF(300mL)中的溶液中添加NaH(6.7g，167mmol)。在30℃下搅拌反应混合物1小时。随后向反应混合物中添加PMBCl(26.1g，167mmol)。在30℃下搅拌反应混合物11小时。反应混合物用H2O(200mL)淬灭，用EA(200mL×3)萃取。有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱(EA/PE＝1/10至1/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的234(20.0g，51％产率)。
实例237：合成7-(4-(甲基氨基)哌啶-1-基)-1,5-萘啶-2(1H)-酮(235)。
Figure BDA0003109483470002391
在100℃下在N2下搅拌含234(8.0g，23.2mmol)、(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯甲酯(6.0g，27.8mmol)、Pd2(dba)3(1.1g，1.16mmol)、Xantphos(670mg，1.16mmol)、Cs2CO3(22.7g，69.6mmol)于二噁烷(100mL)中的混合物4小时。在真空中浓缩反应混合物。通过二氧化硅柱(EA/PE＝1/10至2/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(1-(5-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代基-5,6-二氢-1,5-萘啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g，45％产率)。将TFA(100.0mL)添加至固体中且在80℃下搅拌12小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的235(2.5g，92％产率)。
实例238：合成1-(6-氯-1,5-萘啶-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(236)。
Figure BDA0003109483470002392
在100℃下搅拌235(2.5g，9.69mmol)于POCl3(168g)中的溶液1小时。在真空中浓缩反应混合物。残余物用H2O(100mL)稀释，用固体NaHCO3碱化至pH＝8。过滤混合物。在真空中干燥滤饼，得到呈黄色固体状的236(2.5g，93％产率)。
实例239：合成1-(6-碘-1,5-萘啶-3-基)-N-甲基哌啶-4-胺(237)。
Figure BDA0003109483470002393
在20℃下搅拌236(2.5g，9.06mmol)、NaI(13.6g，90.6mmol)于HI/H2O(50mL)中的混合物12小时。反应混合物用H2O(50mL)稀释，用固体Na2CO3碱化至pH＝8。过滤混合物。在真空中干燥滤饼，得到呈棕色固体状的237(3.0g，90％产率)。
实例240：合成(1-(6-碘-1,5-萘啶-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(238)。
Figure BDA0003109483470002401
在20℃下搅拌237(3.0g，8.15mmol)、Boc2O(2.7g，12.2mmol)、TEA(2.5g，24.5mmol)于THF(50mL)中的混合物12小时。在真空中浓缩反应混合物。通过柱(EA/PE＝1/10至1/2)纯化残余物且自EA(15mL)湿磨，得到呈黄色固体状的238(1.0g，26％产率，95％纯度)，且在真空中浓缩母溶液，得到呈黄色固体状的238(1.0g，80％纯度)。[M+H]+C19H25IN4O2的计算值：469.10，实验值：462.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝2.9,0.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.00(dq,J＝10.9,2.3Hz,2H),3.03(t,J＝12.2Hz,2H),2.77(s,3H),1.87(d,J＝24.9Hz,1H),1.84(s,3H),1.50(s,9H)。
实例241：合成1-[6-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]-1,5-萘啶-3-基]-N-甲基-哌啶-4-胺(25-1)。
Figure BDA0003109483470002402
实例235中所提供的程序也用于制得标题化合物，不同的处在于233取代为238(82mg，0.175mmol)。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化材料，得到标题化合物的TFA盐(28.7mg)。[M+H]+C27H24ClFN6的计算值：487.17，实验值：487.0。
实例242：合成2-[4-[6-[2-(5-氯-2,4-二氟-苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]-1,5-萘啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-乙胺(26-1)。
Figure BDA0003109483470002403
实例235中所提供的程序也用于制得标题化合物，不同的处在于193取代为N-(2-((5-氯-2,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(22.1mg，0.061mmol)，其遵循实例192使用1-氯-5-乙炔基-2,4-二氟苯代替190来制得。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化材料，得到标题化合物的TFA盐(15.5mg)。[M+H]+C28H22ClFN6的计算值：516.14，实验值：516.0。
实例243：合成2-[4-[6-[2-(3,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基]-1,5-萘啶-3-基]吡唑-1-基]-N-甲基-乙胺(27-1)。
Figure BDA0003109483470002411
实例235中所提供的程序也用于制得标题化合物，不同的处在于193取代为N-(2-((3,4-二氟苯基)乙炔基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(20mg，0.061mmol)，其遵循实例192使用4-乙炔基-1,2-二氟苯代替190来制得。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(10至80％)纯化材料，得到标题化合物的TFA盐(43.5mg)。[M+H]+C28H22ClFN6的计算值：482.18，实验值：482.0。
实例244：合成2-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(240)。
Figure BDA0003109483470002412
在-70℃下在N2下向1(1.0g，4.48mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加KHMDS(9.0mL，9.0mmol)。将其在-70℃下搅拌0.5小时。随后添加239(1.1g，6.72mmol)。将其在-70℃下再搅拌0.5小时。将其在-70℃下用饱和NH4Cl淬灭。将其用DCM(50mL×3)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。其通过湿磨(PE:EA＝1:1，30mL)纯化，得到呈黄色固体状的240(1.1g，68％产率)。[M+H]+C16H10BrClN2O的计算值：360.97，实验值：360.9。
实例245：合成7-溴-2-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(241)。
Figure BDA0003109483470002413
在80℃下搅拌240(1.0g，2.77mmol)于DMF-DMA(20mL)中的混合物6小时。在真空中浓缩反应混合物。在0℃下将含AcOH(1.0g，16.8mmol)的EtOH(20mL)和NH2NH2·H2O(601mg，12.0mmol)添加至残余物中。在20℃下搅拌所得混合物2小时。将其在真空中浓缩。将残余物与241的额外批次组合。其通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈黄色固体状的241(400mg，34％，超过2个步骤)。[M+H]+C17H10BrClN4的计算值：384.98，实验值：384.9。
实例246：合成7-溴-2-(3-(3-氯苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶(242)。
Figure BDA0003109483470002421
向241(300mg，0.778mmol)和DHP(654mg，7.78mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加TFA(10滴)。将其在80℃下搅拌6小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物与242的额外批次组合。其通过二氧化硅柱(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈黄色油状的242(305mg，63％产率，97％纯度)。[M+H]+C22H18BrClN4O的计算值：469.04，实验值：469.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(dd,J＝8.8,0.9Hz,1H),7.71(t,J＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),5.57-5.48(m,1H),4.22-4.09(m,1H),3.85-3.70(m,1H),3.54(d,J＝20.2Hz,1H),2.39-2.17(m,2H),2.11(s,1H),1.80-1.65(m,1H),1.33-1.21(m,1H)。
实例247：合成6-(3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(28-1)。
Figure BDA0003109483470002422
将含242(30mg，0.064mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.015ml，0.083mmol)、碳酸铯(56.9mg，0.175mmol)、BrettPhos(6.86mg，0.013mmol)和BrettPhos PdG3(11.58mg，0.013mmol)的1,4-二噁烷(0.639ml)(用N2脱气)的小瓶加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。将TFA (0.50ml)添加至残余物中且加热至50℃后维持1小时。在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(6.7mg)。[M+H]+C26H30ClN7的计算值：476.23，实验值：476.2。
实例248：合成1-(7-溴-1,5-萘啶-2-基)-2-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二酮(243)。
Figure BDA0003109483470002431
在100℃下搅拌240(5.1g，14.1mmol)和SeO2(3.1g，28.2mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物1小时。过滤混合物且在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体状的243。240(5.3g，粗物质)直接用于下一步骤中。[M+H]+C16H8BrClN2O2的计算值：374.95，实验值：374.8。
实例249：合成7-溴-2-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(244)。
Figure BDA0003109483470002432
在100℃下搅拌243(5.3g，14.1mmol)、六胺(5.9g，42.3mmol)和NH4OAc(6.5g，84.6mmol)于AcOH(100mL)中的混合物3小时。在真空中浓缩混合物(与243的额外批次组合)。残余物用H2O(100mL)稀释，用固体NaHCO3碱化至pH＝7。用EA(300mL×3)萃取混合物。在减压下浓缩合并的有机层。通过硅胶柱(EA/MeOH＝1/0～10/1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的244(3.2g，53％产率，96％纯度)。[M+H]+C17H10BrClN4的计算值：384.98，实验值：384.9。
实例250：合成7-溴-2-(5-(3-氯苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶(245)。
Figure BDA0003109483470002433
向NaH(416mg，10.4mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加244(2.0g，5.18mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。随后在0℃下向混合物中添加SEMCl(2.6g，15.5mmol)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物(与244的额外批次组合)。用EA(300mL×3)萃取混合物且有机层经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层。通过硅胶柱(EA/MeOH＝1/0至10/1)和制备型HPLC(50至80％乙腈/0.05％HCl水溶液)纯化残余物，得到呈黄色固体状的245(1.0g，37％产率，98％纯度)。[M+H]+C23H24BrClN4OSi的计算值：515.06，实验值：515.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.9,0.8Hz,2H),8.21(dd,J＝2.2,0.9Hz,2H),8.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.83(s,2H),7.67-7.61(m,2H),7.54-7.45(m,2H),7.47-7.37(m,3H),5.19(s,3H),3.57-3.47(m,3H),0.97-0.86(m,2H)。
实例251：合成6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙基)-1,5-萘啶-3-胺(29-1)。
Figure BDA0003109483470002441
将含245(30mg，0.058mmol)、2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙胺(0.012ml，0.064mmol)、碳酸铯(56.8mg，0.174mmol)、BrettPhos(6.24mg，0.012mmol)和BrettPhos PdG3(10.54mg，0.012mmol)的1,4-二噁烷(0.581mL)(用N2脱气)的小瓶加热至80℃后维持16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，且在真空中浓缩。使粗物质溶解于DCE(0.300mL)中且添加6M HCl水溶液(0.200mL)。将混合物加热至80℃后维持3小时。在真空中浓缩反应混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化残余物，得到标题化合物的TFA盐(7.4mg)。[M+H]+C26H30ClN7的计算值：476.23，实验值：476.1。
实例252：合成2-(4-(6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-基)乙酸(29-4)。
Figure BDA0003109483470002442
含245(86mg，0.0161mol)、1-boc-2-甲氧基羰基甲基哌嗪(50.0mg，0.194mmol)、碳酸铯(158mg，0.484mmol)、RuPhos Pd G4(13.73mg，0.016mmol)、RuPhos(15.07mg，0.032mmol)的1,4-二噁烷(807μL)的小瓶用N2鼓泡，之后加热至80℃后维持16小时。在真空中浓缩混合物且用200μL 6N HCl水溶液和200μL二氯乙烷处理。将反应混合物加热至80℃后维持3小时直至完全脱保护和酯水解成羧酸。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(4.2mg)。[M+H]+C23H21ClN6O2的计算值：449.14，实验值：449.1。
实例253：合成2-(4-(6-(5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,5-萘啶-3-基)哌嗪-2-基)乙酸甲酯(29-3)。
Figure BDA0003109483470002451
将粗物质29-4(30mg，0.067mmol)和硫酸(3.56μl，0.067mmol)于MeOH(0.50ml)中的混合物加热至回流过夜。浓缩所得混合物且通过制备型HPLC色谱使用乙腈/0.05％三氟乙酸水溶液的梯度(5至75％)纯化，得到标题化合物的TFA盐(16.1mg)。[M+H]+C24H23ClN6O2的计算值：463.16，实验值：463.0。
实例254：测量pKi的生物化学ALK5(TGF-βR1)分析。
使用如下文所描述的重组人类ALK5(TGF-βR1)蛋白质(产品编号PR9075A或等效物，Life Technologies(生命技术))和市售激酶分析(
Figure BDA0003109483470002452
(镧系螯合激发)UltraULightTM激酶分析，产品编号TRF0130-M和TRF02108-M，珀金埃尔默)测定本发明的化合物的表观pKi值。
在384孔板(24列×16孔/行)中进行分析。
Figure BDA0003109483470002453
550液体处理器(拉伯赛特公司(Labcyte))用于在100％DMSO中制备不同中间浓度的本发明的化合物。自中间浓度，制备一系列浓度(10μM至25pM，对应于高达105nL的体积)，且喷射进用于产生每一目标化合物的个体剂量反应曲线的最终分析板中。向分析板内的单独行中，在各孔中105nL DMSO用于确定最大分析信号。另外，在孔的其它行中使用105nL 100μM SD-208(选择性TGF-βR1抑制剂(目录号S7624，赛莱克化学药品(Selleck Chemicals)))以确定最小分析信号。
利用多头施配器，将8μL酶混合物(1.25×最终)添加至各孔中。酶混合物由在使用之前添加2mM DTT的分析缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Tween-20，pH7.5，在室温下)中制备的250pM ALK5酶和62.5nM肽底物(
Figure BDA0003109483470002455
(镧系螯合激发)UltraULightTM-DNA拓朴异构酶2-α(Thr1342))组成。培养板随后用粘着性密封件密封且使其在室温下平衡60分钟。
随后，将2μL 125μM ATP(5×最终，具有2mM DTT的分析缓冲液中制备的125μMATP)添加至经培育的混合物中，覆盖有
Figure BDA0003109483470002454
环境盖(产品编号LLS-0310，拉伯赛特公司)，且立即转移至37℃。使反应在37℃下进行60分钟，之后在室温下在检测混合物(12mMEDTA，在检测缓冲液(50mM Tris-HCl、150mM NaCl、0.5％BSA(洗脱份V)，pH 7.0)中制备的4nM检测抗体)时添加10μL检测抗体(
Figure BDA0003109483470002462
(镧系螯合激发)Ultra Europium-抗磷光DNA拓朴异构酶2-α(Thr1342))来终止反应。随后在珀金埃尔默预想(EnVision)板读取器上使用具有分别设定为320或340nm和665nm的激发和发射波长的铕特定读取器设置读取培养板。这些数据用于基于DMSO和SD-208背景对照物计算酶抑制值百分比。
对于剂量-反应分析，绘制相对于化合物浓度的抑制百分比，且自4参数稳固拟合模型与格拉夫帕德普锐斯(GraphPad Prism)V5软件(格拉夫帕德软件公司(GraphPadSoftware,Inc).,加利福尼亚州拉荷亚市(La Jolla,CA))测定pIC50值。此模型通过将S形剂量-反应(变量斜率)等式与数据拟合来获得pIC50值。结果表示为pIC50(IC50的负对数)，且随后使用郑-普鲁索夫(Cheng-Prusoff)等式变换为pKi(解离常数Ki的负对数)。
pKi值(Ki的下限值)越高，ALK5活性抑制越大。当在生物化学ALK5分析中测试时，本文所公开的某些化合物展现大于8或大于9的pKi值。
表2展示生物化学ALK5分析中的所选化合物的生物活性。化合物编号与表1和实例1-253中所提供的编号和结构相对应。
表2
Figure BDA0003109483470002461
Figure BDA0003109483470002471
实例255：测量pIC50的细胞ALK5性能分析，BEAS-2B细胞中的TGF-β刺激pSMAD3形成的抑制。
在BEAS-2B细胞，人类肺脏上皮细胞系中测量本发明的化合物抑制TGF-β刺激的SMAD3磷酸化的性能。TGF-β在SMAD3磷酸化之前立即通过活化素受体样激酶5(ALK5)传导信号。因为AlphaLISA SureFire Ultra试剂盒(珀金埃尔默)定量地测量裂解物中的pSMAD3水准，分析展现测试化合物的ALK5细胞性能。
使用补充有10％胎牛血清(ATCC)、25mM HEPES(生命技术)和1×Pen-Strep(生命技术)的50％DMEM(生命技术)和50％F-12(生命技术)培养基，使BEAS-2B细胞生长。在设定为37℃、5％CO2的含湿气培育箱中培养细胞，且使用具有0.5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的0.25％胰蛋白酶来胰蛋白酶化。
对于所述分析，在384孔板中以7,500个细胞/孔(25μL/孔)接种BEAS-2B细胞，且培养过夜。在给药之前，抽取生长培养基且用补充有25mM HEPES(生命技术)和1％牛血清白蛋白(罗氏(Roche))的HBSS缓冲液(具有钙和镁的HBSS，生命技术)冲洗孔。在DMSO中连续稀释化合物，随后用补充的HBSS缓冲液(50μL/孔)进一步稀释以产生3×最终分析浓度的化合物培养板，在0.3％DMSO下。随后将经稀释的化合物添加至细胞中(8μL/孔)且在37℃，5％CO2下培育1小时。在化合物培育之后，将补充的HBSS缓冲液中复原的TGF-β(安迪生物公司(R&DSystems))添加至细胞中(12μL/孔，最终浓度10ng/mL)，且另外培育30分钟，其后细胞立即用AlphaLISA裂解缓冲液(珀金埃尔默)裂解。相隔2小时添加AlphaLISA受体和检测器珠粒(珀金埃尔默)，随后培育过夜以便次日读取。通过pSMAD3信号相对于基线(非化合物处理的TGF-β刺激细胞)的剂量依赖性定量变化的分析，测定化合物的性能。数据表示为pIC50(负十进位对数IC50)值。当在BEAS-2B细胞中测试时，本文所公开的某些化合物展现大于6或大于7的pIC50值。
表3展示细胞ALK5性能分析中的所选化合物的生物活性。化合物编号与表1和实例1-253中所提供的编号和结构相对应。
表3
Figure BDA0003109483470002481
Figure BDA0003109483470002491
实例256：通过过早染色体缩合测量的细胞毒性[15](pCC15)。
在Beas2B细胞，人类肺脏上皮细胞系中测量本发明的化合物对细胞三磷酸腺苷(ATP)水准的影响。ATP的水准与细胞的存活率相关且经常测量以测定化合物的可能的细胞毒性。CellTiter-Glo使细胞溶解且产生与所存在的ATP的量成正比的发光信号，其用于测定测试化合物对细胞存活率的作用。
在补充有10％胎牛血清(ATCC)、25mM HEPES(生命技术)和1×Pen-Strep(生命技术)的50％DMEM(生命技术)和50％F-12(生命技术)培养基中，使Beas2B细胞生长。在设定为37℃、5％CO2的含湿气培育箱中培养细胞，且使用具有0.5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的0.25％胰蛋白酶来胰蛋白酶化。
对于所述分析，在384孔板中以500个细胞/孔(25μL/孔)接种Beas2B细胞，且培养过夜。在DMSO中连续稀释化合物，随后用生长培养基(40μL/孔)进一步稀释以产生6×最终分析浓度的化合物培养板，在0.6％DMSO下。将经稀释的化合物随后添加至细胞(5μL/孔)中且在37℃，5％CO2下培育48小时。在化合物培育之后，将CellTiter-Glo(普洛麦格(Promega))直接添加至细胞中(30μL/mL)。密封分析培养板且在变暗环境中以700rpm振荡15分钟，随后以1500rpm离心2分钟以使裂解物在孔底部沉降。通过ATP相对于基线(非化合物处理的细胞)的剂量依赖性定量变化的分析和用60μM AT9283(充分表征的细胞毒性化合物)处理的孔，测定化合物对细胞存活率的作用。数据表示为pCC15(负十进位对数CC15)值。当在Beas2B细胞中测试时，本文所公开的某些化合物展现小于6或小于5.5的pCC15值。
表4展示过早染色体缩合分析中的所选化合物的细胞毒性。化合物编号与表1和实例1-253中所提供的编号和结构相对应。
表4
Figure BDA0003109483470002492
Figure BDA0003109483470002501
实例257：体外人类肝脏微粒体固有清除率(HLM Clint)。
肝脏微粒体用于体外测定本发明的化合物的肝脏清除率。用缓冲至pH 7.4(碧迪生物科学公司(BD Biosciences),马萨诸塞州沃本市(Woburn,MA))、补充有2mM NADPH(西格玛奥德里奇,密苏里州圣路易斯市(St.Louis,MO))的100mM磷酸钾制备微粒体培育辅因子溶液。稀释测试化合物的10mM DMSO原料且掺入至辅因子溶液中，得到0.2μM浓度(0.02％v/v DMSO)。使冷冻人类肝脏微粒体(生物再生公司(Bioreclamation IVT),马里兰州巴尔的摩市(Baltimore MD))的等分试样解冻且稀释至100mM磷酸钾缓冲液中，得到0.2mg/mL的微粒体蛋白质浓度。在保持在37℃下的水浴中单独地预温热辅因子/药物和微粒体溶液4分钟。通过相等体积的辅因子/药物溶液与微粒体溶液的组合开始培育(n＝1)。测试化合物的最终浓度为0.1μM，其中最终蛋白质浓度为0.1mg/mL且最终NADPH浓度为1mM。在0、3、8、15、30和45分钟时采集样品以监测测试化合物消失。在每一时间点，去除50μL培育样品且掺入至25μL水加3％甲酸加内标物中以便反应终止。随后将样品注射至AB Sciex API 4000三重四极质谱仪上以便通过LC-MS/MS定量。流动相A由HPLC级水/0.2％甲酸组成且流动相B由HPLC级乙腈/0.2％甲酸组成，其中所有样品穿过赛默(Thermo)HyPURITY C18 50×2.1mm柱(马萨诸塞州沃尔瑟姆市(Waltham,MA))。HLM Clint数据以μL/min/mg的单位报告。参见莱利(Riley),R.J.等人,药物代谢与处置(Drug Metab.Dispos.),2005,9月,33(9),第1304-1311页。本文所公开的某些化合物展现大于50μL/min/mg或大于100μL/min/mg的HLM Clint。
实例258：肺脏PK/PD。
生活中部分
在使用之前使C57bl/6n小鼠适应至少3天。在实验当天，将动物分组成5的样品尺寸(对于TGF-β刺激组，n＝10)。通过经口吸气(OA；通过覆盖其鼻子强迫动物将溶液抽吸至肺脏中)预处理本发明的化合物(在含3％甘油的PBS中调配；pH＝4)。所有经口抽吸使用50μL给药体积进行且附有适当的媒剂对照组。在化合物OA处理之后，使动物返回至其饲养笼且进行监测。化合物预处理在采集用于筛选和剂量-反应研究之前4小时进行；持续时间研究具有不同化合物预处理时间。在采集之前一小时，通过经口吸气用PBS媒剂或重组人类TGF-β1蛋白质(0.01μg每动物溶解于1份4mM HCl和2份含3％甘油的PBS中)刺激动物第二次。在采集之前五分钟，动物在异氟醚下深度麻醉且通过颈椎脱位术安乐死。在采集期间收集支气管肺泡灌洗液(BALF)、血浆和左肺叶。
样品收集和处理
通过开胸心脏穿刺收集血浆。在全血收集之后，将样品置放于经EDTA涂布的导管中以预防凝血。血液样品在4℃下以15300xg's旋转4分钟以分离血浆。血浆立即经分离、冷冻和提交用于生物分析(BA)。
为了收集BALF，通过气管用0.7mL PBS冲洗肺脏3次。
由几乎全部组织衍生的巨噬细胞构成的BALF以700xg's立即离心15分钟。在离心之后，去除上清液，使BALF再悬浮于1X细胞溶解缓冲液中且立即冷冻。在BA提交之前，使BALF解冻且在冷水上超声处理30分钟以使细胞溶解开。
在BALF收集之后立即采集左肺叶。在500μL 1×细胞溶解缓冲液中使肺脏样品均质化。在均匀化之后，分离样品：一半样品立即置放于烤器上10分钟，同时另一半立即冷冻以用于BA分析。置放于烤器上的样品随后以10,000xg's离心10分钟以便分离来自粒化残渣的上清液中的蛋白质。在收集上清液之后，进行总蛋白质定量分析(布拉德福(Bradford))以使所有样品的浓度标准化。使用汉弥尔顿(Hamilton)星形液体处置系统，在1×细胞溶解缓冲液中各样品稀释成2mg/ml蛋白质。样品储存于-80℃下或使用中标度Discovery系统立即处理。
使用中标度Discovery的磷酸基-SMAD3(pSMAD3)和总SMAD3(tSMAD3)定量
中标度Discovery(MSD)为需要具有连接至底部的碳电极的特殊化微量培养板的电化学蛋白质定量分析。这些碳电极允许生物试剂更多连接至微量培养板，因此允许当相比于传统ELISA时更灵敏的读出。与标准夹心ELISA类似，MSD需要使用结合样品内的目标蛋白的包被抗体。在样品培育之后，一级抗体用于结合相关抗原决定基。在添加一级抗体之后，具有SULFO-TAG检测的二级抗体用于允许定量相关抗原决定基。最后，通过使得SULFO-TAG发射光的电脉冲读取微量培养板，其充当分析的最终读出结果。
在4℃下在特殊化MSD微量培养板中培育包被抗体(SMAD3，殖株＝5G-11)过夜。次日，在3％BSA(牛血清白蛋白)中阻断微量培养板70分钟以防止非特异性蛋白质结合至微量培养板底部。在洗涤步骤之后，将50μg肺脏样品装载至MSD培养板中且在室温下培育2小时。再次洗涤培养板以去除未结合样品；培育磷光-SMAD3(pSMAD3；殖株＝EP568Y)或总SMAD3(tSMAD3)一级抗体1小时。在洗涤步骤之后，培育抗兔SULFO标记物检测抗体50分钟。在最终洗涤步骤之后，将MSD读取缓冲液添加至各样品中。使用MSD特定板读取器(Sector S 600)进行pSMAD3和tSMAD3定量。
数据分析
使用离群值分析(格拉布氏测试(Grubbs test)，α＝0.05)立即分析样品。在离群值去除之后，原始pSMAD3除以tSMAD3发光读数。在筛选和剂量-反应研究中，使pSMAD3/tSMAD3比率标准化至TGF-β诱导组(设定为100％)以便使刺激之间的变化降到最低。首先，用斯图登氏t检验(student's t-test)(截止：p＝0.05)将3％甘油/PBS组与3％甘油/TGF-β进行相比于以确保存在pSMAD3窗口。单向ANOVA(费雪未校正的LSD)用于比较所有药物治疗组与3％甘油/TGF-β组以判定是否观测到统计显著差异。使用媒剂pSMAD3作为基线值计算pSMAD3抑制百分比且呈现为最终读数。剂量反应曲线与4个参数非线性回归算法拟合；最小反应设定为0％pSMAD3抑制且最大反应设定为100％pSMAD3抑制。化合物效力获自回归且报告为ID50。
PK研究
对血浆、肺脏和巨噬细胞药物浓度进行定量。相对于BALF中回收的全部药物，总巨噬细胞浓度标准化至总巨噬细胞体积。计算中使用的肺泡巨噬细胞体积基于克龙巴赫(Krombach)等人(环境健康展望(Environmental Health Perspectives),1997年9月,第105卷,增刊5,第1261-1263页)的公开案，其估算大鼠肺泡巨噬细胞体积为大致1200μm3或1.2e-9mL。假设小鼠肺泡巨噬细胞体积与大鼠类似。标准化总回收巨噬细胞浓度＝(自BALF回收的全部药物)/(全部细胞计数×1.2e-9mL)。
本文所公开的某些化合物展现大于10，如大于50，大于75或大于100的(肺脏AUC0-t):(血浆AUC0-t)比率。具有最小全身性暴露量的意图用于局部递送至肺脏的化合物优选展现大于50的(肺脏AUC0-t):(血浆AUC0-t)比率。具有大于9.5的pKi值的表2中所提供的某些化合物展现大于75的(肺脏AUC0-t):(血浆AUC0-t)比率。
实例259：心脏PK/PD。
生活中部分
在使用之前使C57bl/6n小鼠适应至少3天。在实验当天，将动物分组成5-10的样品尺寸。通过经口吸气(OA；通过覆盖其鼻子强迫动物将溶液抽吸至肺脏中)预处理测试化合物。所有经口抽吸使用50μL给药体积进行且附有媒剂对照组(含3％甘油的PBS，pH＝4)。在化合物OA处理之后，使动物返回至其饲养笼且进行监测。在采集之前2或4小时进行化合物预处理。在采集之前一小时，通过尾静脉静脉内注射PBS媒剂或重组人类TGF-β1蛋白质(1μg每动物溶解于1份4mM HCl和2份含3％甘油的PBS中)刺激动物。在采集之前五分钟，动物在异氟醚下深度麻醉且通过颈椎脱位术安乐死。在采集期间收集血浆、左肺叶和整个心脏。
样品收集和处理
如上文所描述在肺脏PK/PD实验中采集血浆。在与肺脏PK/PD实验中的左肺叶相同的方式中处理整个心脏。在500μL水中使左肺叶均质化且提交用于BA分析。
使用中标度Discovery的磷酸基-SMAD3(pSMAD3)和总SMAD3(tSMAD3)定量
使用MSD以与上述左肺叶相同的方式处理心脏样品。以与肺脏PK/PD实验相同的方式进行数据分析。对血浆、肺脏和心脏药物浓度进行定量。
在用本文所公开的一或多种化合物全身性处理后存在最小靶接合，如通过SMAD3磷酸化抑制所测量。在一些实例中，本文所公开的化合物展现小于10％全身性靶接合，如通过SMAD3磷酸化抑制所测量。
实例260：同基因型癌症模型中的疗效研究。
当单独或与免疫治疗剂组合施用时，本文所公开的一或多种化合物，例如具有大于9.5，优选大于10.5的ALK5 pKi值(反映化合物抑制ALK5活性的能力的量度，根据实例254测量)的表1中所提供的化合物预期抑制同基因型癌症模型中的肿瘤生长。根据IACUC指南，六至8周龄BALB/c小鼠用于体内疗效研究。可商购的4T1细胞(0.5-2.0×104个细胞/小鼠)皮下植入至BALB/c小鼠的右侧腹中。当肿瘤直径达到大致8-10mm的可触尺寸时，以手术方式去除原发性肿瘤，且小鼠随机地分到媒剂对照或化合物处理组。替代地，将CT26细胞(0.5-2.0×104个细胞/小鼠)静脉内注射至BALB/c小鼠中以产生癌症模型。在手术之后两天，或在注射CT26细胞之后7天，小鼠用以下处理：(1)媒剂对照，(2)通过经口吸气或鼻内适当量和频率(在含3％甘油的PBS中调配；pH＝4)的本发明的化合物，(3)适当量和频率的免疫治疗剂(例如帕博利珠单抗或德瓦鲁单抗)，或(4)本发明的化合物和免疫治疗剂，各自在适当量和频率下。
每周两次测量体重。在治疗2至4周之后，采集各动物的肺脏和肝脏和使用细胞群落癌转移分析测定的各组织样品中的转移性细胞的数目。细胞可进一步经受FACS分析、T细胞功能分析和RNA萃取中的一或多者。预期用本文所公开的ALK5抑制剂中的一或多者处理的动物组展现肺肿瘤负荷降低。通过ALK5抑制剂活化免疫反应可刺激局部和全身性抗肿瘤T细胞活化，因此也可观测到肝脏肿瘤负荷降低。当与免疫治疗剂组合施用时，本发明的化合物，如表1中所提供的化合物预期使得肺肿瘤负荷降低相对于在用单独单一药剂处理的动物中观测到的肿瘤负荷降低提高。本文所描述的化合物预期与免疫治疗剂协同相互作用以抑制肿瘤生长和提高存活率。

Claims (62)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003109483460000011
其中：
W为N；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0- 3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中a为1且R1为F，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中a为2且R1为F，或R1为Cl和F，或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中a为3且R1独立地选自F和Cl，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中a为1或2且R1独立地选自-CH3、-CH2OCH3和-OH，或其药学上可接受的盐。
7.一种式I化合物，
Figure FDA0003109483460000031
其中：
W为CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为3；
R1独立地选自F和Cl；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0- 3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；或
其药学上可接受的盐。
8.一种式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII或XXIII化合物：
Figure FDA0003109483460000041
Figure FDA0003109483460000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0- 3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；和
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。
9.一种式I化合物，
Figure FDA0003109483460000071
或其药学上可接受的盐，其中：
W为N或CH；
X和Y形成吡咯、吡唑、咪唑或三唑环，且X和Y独立地选自C和N；
a为0至3的整数；
各R1独立地选自卤基、-OH、-C1-6烷基和-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；
R2选自H；-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
R3不存在或选自氢、苯甲基和-C0-3亚烷基-R7；或R3与R4一起形成六元芳族环；
R4不存在、为氢或与R3一起形成六元芳族环；
R5选自：
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基、吡咯啉基、-CH2-R6和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基、正丙基、经取代或未经取代的哌嗪基、羧基、羧酸酯或苯甲基取代；和
甲胺；二甲胺；经取代或未经取代的环戊基；经取代或未经取代的环己烷基；-(CH2)0- 3OH；-(CH2)0-3OCH3；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；甲酰胺；甲基甲酰胺；二甲基甲酰胺；异丙基甲酰胺；苯甲基甲酰胺；N-甲基乙酰胺；-NH2；-NH-苯甲基；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2H2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；-CH2CH2NHC(CH3)2；-CH2CH2NH-苯甲基；羧基；羧酸酯；甲酸苯甲酯；甲酸甲酯；甲酸异丙酯；经取代或未经取代的哌嗪基；乙基氮杂环丁基；和1,5-二氮杂双环[3.3.2]癸基；
R6选自氮杂环丁基、咪唑基和5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；和
R7为杂环；
其限制条件为，当R2为H时：
(i)W为N；或
(ii)W为CH；a为3；且R1独立地选自F和Cl。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中a为1至3的整数且各R1独立地选自F和Cl，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中W为N，或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求9或10所述的化合物，其中W为CH，或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中X和Y各自为C，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中X为N且Y为C，或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中X为C且Y为N，或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中X和Y各自为N，或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4独立地不存在或为氢，或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中X为N，Y为C，且R3和R4各自为氢，或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中X为C，Y为N，且R3和R4各自为氢，或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其中X和Y各自为N，R3为氢，且R4不存在，或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中
R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；或
R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自-NH-(CH2)0-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；苯基-R5；吡咯啉基；吡咯烷基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基；1,4-二氮杂环庚烷基；哌嗪基；(2R,5R)-1,2,5-三甲基哌嗪基；1-甲基吡啶-2(1H)-酮基；和羧酸酯；
或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；和-N(CH3)CH2CH2R5；
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R2选自-NH-(CH2)1-3R5和-NHR5，或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自：
氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；异丙基哌嗪基-R5；甲基哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；2,7-二氮杂螺[4.4]壬基-R5；2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基-R5；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]嘧啶基；5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-c]哒嗪基；4,5,6,7-四氢-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡嗪基；3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚基-R5；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑基；2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基；4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基-R5；5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基；5,6-二氢-4H-咪唑并[1,2-c][1,2,3]三唑基；2,4,5,6-四氢吡咯并[2,3-c]吡唑基；(R)-2-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；
或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R2选自氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；和吡咯烷基-R5，或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的化合物，其中R5选自
哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和
甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2；
或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和氮杂环丁基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代，或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1、7、9或10中任一权利要求所述的化合物，其中：
各R1独立地选自F和Cl；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHCH2C(CH3)(CH2OCH3)R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；氮杂环丁基-R5；哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；三唑基-R5；环己烯基-R5；和环己烷基-R5；和
R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吡啶基和吡咯啉基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；和甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；卤基；-CF3；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；-CH2CH2NHCH3；和-CH2CH2NHC(CH3)2；
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中X为N，Y为C，且R3和R4各自为氢，或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中X为C，Y为N，且R3和R4各自为氢，或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求30所述的化合物，其中X和Y各自为N，R3为氢，且R4不存在，或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物为式(II)、(III)或(VII)化合物：
Figure FDA0003109483460000121
或其药学上可接受的盐，其中：
R2选自
Figure FDA0003109483460000122
Figure FDA0003109483460000123
35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中所述化合物为式(II)化合物。
36.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中所述化合物为式(III)化合物。
37.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中所述化合物为式(VII)化合物。
38.根据权利要求1、7、9或10中任一权利要求所述的化合物，其中：
X-R3为N；
Y-R4为CH或NH；
a为1至3的整数；
各R1独立地选自F和Cl；
R2选自-NH-(CH2)1-3R5；-NHCH2C(CH3)2R5；-NHR5；-NH-C(CH3)2CH2R5；-N(CH3)R5；-N(CH3)CH2R5；-N(CH3)CH2CH2R5；且R5选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和吡啶基，其中的每一个任选地经一或多个甲基、乙基、异丙基或正丙基取代；或
R2选自哌嗪基-R5；吡咯烷基-R5；哌啶基-R5；吡唑基-R5；和三唑基-R5；且R5选自甲胺；二甲胺；甲基；乙基；异丙基；正丙基；-NH2；-CH2NHCH3；-CH2CH2NH2；-CH2CH2N(CH3)2；和-CH2CH2NHCH3；
或其药学上可接受的盐。
39.一种根据权利要求1至38中任一权利要求所述的化合物的基本上纯的立体异构体，或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中所述立体异构体以至少90％对映异构体过量提供。
41.一种选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐和药学上可接受的载剂。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配成用于吸入。
44.一种抑制ALK5的方法，其包含使ALK5与有效量的根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐接触。
45.一种治疗个体中ALK5介导的疾病或病况的方法，其包含向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病况选自纤维化、秃发和癌症。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病况为纤维化。
48.一种治疗纤维化的方法，其包含向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述纤维化选自全身性硬化症、肾源性全身性纤维化、器官特异性纤维化、与癌症相关的纤维化、囊肿性纤维化和与自身免疫疾病相关的纤维化。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述器官特异性纤维化选自心脏纤维化、肾脏纤维化、肺纤维化、肝纤维化、门静脉纤维化、皮肤纤维化、膀胱纤维化、肠道纤维化、腹膜纤维化、骨髓纤维化、口腔粘膜下纤维化和视网膜纤维化。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述肺纤维化选自特发性肺纤维化(IPF)、家族性肺纤维化(FPF)、肺间质纤维化、与哮喘相关的纤维化、与慢性阻塞性肺病(COPD)相关的纤维化、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化和化学疗法诱导的肺脏纤维化。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述肺纤维化为特发性肺纤维化(IPF)。
53.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病或病况为癌症。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
56.根据权利要求44至55中任一权利要求所述的方法，其包含施用第二治疗剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述第二治疗剂为免疫治疗剂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述免疫治疗剂为PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述免疫治疗剂选自帕博利珠单抗和德瓦鲁单抗。
60.根据权利要求44至59中任一权利要求所述的方法，其进一步包含施用有效量的辐射。
61.根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐，其用于治疗纤维化。
62.一种根据权利要求1至41中任一权利要求所述的化合物或盐的用途，其用于制造供治疗纤维化用的药物。
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