KR20050057392A - 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물 - Google Patents

전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050057392A
KR20050057392A KR1020057004570A KR20057004570A KR20050057392A KR 20050057392 A KR20050057392 A KR 20050057392A KR 1020057004570 A KR1020057004570 A KR 1020057004570A KR 20057004570 A KR20057004570 A KR 20057004570A KR 20050057392 A KR20050057392 A KR 20050057392A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
cycloalkyl
heteroaryl
heterocyclic
Prior art date
Application number
KR1020057004570A
Other languages
English (en)
Inventor
로라 쿡 블룸버그
마이클 존 문치호프
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 화이자 프로덕츠 인크.
Publication of KR20050057392A publication Critical patent/KR20050057392A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 신규한 이미다졸 화합물, 그의 유도체, 상기 화합물의 제조에 사용되는 중간체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 의약용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 전환성장인자(TGF)-β 신호전달경로의 유효한 억제제이다. 상기 화합물은, 예를 들어 암 및 섬유증 등의 다양한 TGF-관련 질환 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

전환성장인자(ＴＧＦ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물{Novel Imidazole Compounds As Transforming Growth Factor(TGF) Inhibitors}
본 발명은 신규한 이미다졸 화합물, 그의 유도체, 상기 화합물의 제조에 사용되는 중간체, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 의약용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 전환성장인자(TGF)-β 신호전달경로의 유효한 억제제이다. 상기 화합물은, 예를 들어 암 및 섬유증 등의 TGF-β와 관련된 질환 상태를 치료하는데 유용하다.
TGF-β는 항증식성 신호전달 연속단계 및 종양-촉진성 신호전달 연속단계 둘다를 활성화시킨다. 3가지 유형의 포유류 TGF-β 아이소형(isoform)이 밝혀져 있다(TGF-βI, TGF-βII 및 TGF-βIII). TGF-β가 생성되면 종양의 증식이 촉진되는 반면, 이를 차단하면 항종양 활성이 증가된다. TGF-β를 차단하면 항종양 면역반응이 향상되고 종양전이가 억제된다. 즉, 당업계에서 TGF-β 신호전달경로를 억제하는 화합물이 요구되고 있다. 본 발명은, 후술하는 바와 같이, 이러한 요구를 만족시킨다.
발명의 개요
본 발명은 하나 이상의 비치환 또는 치환된 2-피리딜 잔기 및 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 R1 잔기로 치환된 중심 이미다졸 고리를 포함하는 신규한 화합물, 및 그의 모든 제약학상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체, 수화물 및 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화합물에서, 비치환 또는 치환된 2-피리딜 잔기 및 R1 잔기는 중심 이미다졸 고리에서 1,2-관계, 1,3-관계 또는 1,4-관계로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 1,2-관계 또는 오르토 관계이다.
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 모든 제약학상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체, 수화물 및 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R3, R4, R6 및 s는 각각 하기 정의된 바와 같으나, 단,
R4가 치환된 페닐 기인 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
R4가 수소인 경우, (a) R1은 나프틸 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
R4가 수소 또는 치환된 페닐이 아닌 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하며 임의로 옥소(=O)로 치환된 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐 또는 피리딜인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 1개 이상의 치환된 헤테로원자를 함유한다.
상기 화학식 Ia에서,
R1은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족의 C3-C20 모노사이클릭, C3-C20 바이사이클릭 또는 C3-C20 폴리사이클릭 고리이고, 이때 R1은 임의로 카르보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시, (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시, (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, 에스테르, 아미도, 에테르, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C5-C10)아릴카르보닐, (C5-C10)아릴옥시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐 및 (C5-C10)아릴술포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있으며,
바람직하게는, R1은 비치환되거나 또는 임의로 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시, (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 및 (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 비제한적으로 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는, R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, 더욱 바람직하게는, R3은 수소 또는 메틸이며, 이때
상기 R3의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, 페닐(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
s는 1 내지 5의 정수이고, 바람직하게는, 1 또는 2이며, 더욱 바람직하게는, 1이고;
R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, 아미노알킬, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는, R4는 수소, (C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 아미노알킬, 아미노(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬이며, 더욱 바람직하게는, R4는 수소, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 페놀, 이소프로필, 티아졸, 사이클로프로필, H2NC(=O)- 또는 메탄올이며, 이때
상기 R4의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 임의로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, NC-, HO-, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 바람직하게는, 할로, HO-, NC- 또는 (C5-C10)헤테로아릴로 치환되며;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-(C1-C6)알킬, 페닐-(SO2)-, H2N-(SO2)-, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2N-(SO2)-, 페닐-NH-(SO2)-, (페닐)2N-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, 페닐-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-(C3-C10)사이클로알킬, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-, (페닐)2N-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)- 및 (C3-C10)사이클로알킬-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는, R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-(C3-C10)사이클로알킬이며, 이때
상기 R6의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 임의로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 페닐, 벤질, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬-SO2-, 포르밀, NC-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-O-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬-O-, 페녹시, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-O-, 페닐-(C=O)-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-O-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-O-, O2N-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2-아미노, 포름아미딜, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-NH-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-NH-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-[(C1-C6)알킬-N]-, (C1-C6)알킬-SO2NH-, (C3-C10)사이클로알킬-SO2NH-, 페닐-SO2NH-, (C5-C10)헤테로사이클릭-SO2NH- 및 (C5-C10)헤테로아릴-SO2NH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환되고, 바람직하게는, R6은 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬 및 (C3-C10)사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 또는 둘의 기로 치환되며,
상기 R6 치환기중 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 임의로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 추가로 치환되나, 단,
R4가 치환된 페닐 기인 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
R4가 수소인 경우, (a) R1은 나프틸 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
R4가 수소 또는 치환된 페닐이 아닌 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하며 임의로 옥소로 치환된 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐 또는 피리딜인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 1개 이상의 치환된 헤테로원자를 함유한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, , 또는 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, , , 또는 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 또는 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, , , , , 또는 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, , 또는 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, , , 또는 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 또는 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
상기 R1 각각은 임의로 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 R2a 기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 이다(이때, R2a는 본원에서 정의된 바와 같으며, 단서조건은 적용되지 않는다).
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 로 구성된 군에서 선택되고, 이때 단서조건은 적용되지 않으며, Me는 메틸을 의미하고, Et는 에틸을 의미한다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 로 구성된 군에서 선택되고, 이때 단서조건은 적용되지 않는다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ia중 R1은, 상기 정의된 바와 같이, 로 구성된 군에서 선택되고, 이때 R2a는 본원에서 정의된 바와 같으며, 단서조건은 적용되지 않는다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 추가로 치료적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 TGF-관련 질환 상태를 앓고 있는 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 추가로 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물의 용도를 제공한다.
정의
본원에서 사용된 바와 같이, 관사 "a" 또는 "an"은 이들이 언급하는 대상의 단수 형태 및 복수 형태 둘다를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어 및 본원에 기재된 다른 기들(예를 들어, 알콕시)의 알킬 잔기들은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸).
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄소환 고리를 지칭한다(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 바이사이클로[5.2.0]노나닐).
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로-치환된 알킬" 또는 "할로알킬"이란 용어는 전술한 바와 같은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리클로로에틸을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "퍼할로알킬"이란 용어는 알킬 기의 각 수소가 전술한 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"로 대체된, 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 2개 이상의 탄소원자 및 하나 이상의 이중결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 및 2-부테닐을 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 삼중결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르보닐"이란 용어는 >C=O 잔기를 지칭한다. 알콕시카르보닐아미노(즉, 알콕시(C=O)-NH-)는 알킬 카르바메이트 기를 지칭한다. 카르보닐 기는 또한 본원에서 (C=O)와 동일하게 정의된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐-[(알킬)-N]-(C=O)-"란 용어는 일반식 의 N,N'-이치환된 아미드 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"이란 용어는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 인다닐과 같은 방향족 라디칼을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예를 들어, 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 티아졸릴(예를 들어, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴(예를 들어, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴), 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,3-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,3,4-티아디아졸릴), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 및 인돌릴을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"이란 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 C3-C20 모노사이클릭, C3-C20 바이사이클릭 또는 C3-C20 폴리사이클릭 기를 지칭한다. 헤테로사이클릭 기의 예에는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티아지닐, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 테트라히드로디아지닐, 옥사지닐, 옥시티아지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀸쿠클리디닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조카지닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템의 예로는 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 이미다졸린-1-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일 및 1,2,5-옥사티아진-4-일이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약학상 허용되는 산 부가 염"이란 용어는 비독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온으로부터 유래한 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제약학상 허용되는 염기 부가 염"이란 용어는 비독성 염기 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘)으로부터 유래한 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염(예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 제약학상 허용되는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 기타 염기 염을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "적합한 치환기", "치환기" 또는 "치환된"이란 표현은 화학적으로 그리고 제약학상 허용되는 작용기, 즉 본 발명의 화합물의 억제 활성 및/또는 치료 활성을 무효화시키지 않는 잔기를 의미한다. 상기 적합한 치환기는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환기의 예시적인 예에는 카르보닐, 할로, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 옥소, 머캅토, 알킬티오, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시, HO-(C=O)-, 에스테르, 아미도, 에테르, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르바모일, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 당업자라면 많은 치환기들이 추가의 치환기들로 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "TGF-관련 질환 상태"란 용어는 TGF-β 생산에 의해 매개된 임의의 질환 상태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Ph"란 용어는 페닐을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족의 C3-C20 모노사이클릭, C3-C20 바이사이클릭 또는 C3-C20 폴리사이클릭 고리"란 용어는
를 지칭하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기 일반식들에서, R2a는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아미노, 카르보닐, 카르복실, (C2-C6)산, (C1-C6)에스테르, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알콕시, 니트로, 할로, 히드록실, (C1-C6)알콕시(C1-C6)에스테르 및 본원에 그 전체가 참고로 인용된 미국 특허원 제10/094,717호, 제10/094,760호 및 제10/115,952호에 기재된 기들로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R2a의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아미노, 산, 에스테르, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 알콕시는 각각 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, 포르밀, NC-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, O2N-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2-아미노, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-NH-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-[(C1-C6)알킬-N]-, 페닐-HN-(C=O)-NH-, (페닐)2N-(C=O)-NH-, 페닐-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (페닐)2N-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-O-(C=O)-NH-, 페닐-O-(C=O)-[(알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-SO2NH-, 페닐-SO2NH-, (C1-C6)알킬-SO2-, 페닐-SO2-, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)에스테르-(C1-C6)알킬-O-, 페닐-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-O-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-O-, 페닐-HN-(C=O)-O- 및 (페닐)2N-(C=O)-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 임의로 치환된다.
발명의 상세한 설명
하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 본 발명의 화합물은 미국 특허원 제 10/094,717 호, 제 10/094,760 호 및 제 10/115,952 호 및 제 WO 02/40476 호에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 달리 지시하지 않는 한, 하기 반응식들과 이하의 설명에서 R1, R3, R4, R6 및 s는 각각 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 Ia중 R6=H인 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 1에서는, 화학식 II의 화합물을 부틸 리튬과 같은 염기로 약 -60℃의 온도에서 약 90분간 처리한 후, 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서 통상적으로 구입가능하거나 하기 반응식 B에 따라 제조되는 화학식 III의 아미드를 천천히 첨가함으로써 화학식 IV의 화합물을 제조하였다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -20℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 수행되었다.
또다르게는 화학식 IV의 화합물은 데이비스(Davies, I. W.), 마르쿡스(Marcoux, J.-F.), 코를리(Corley, E. G.), 조르넷(Journet, M.), 카이(Cai, D.-W.), 팔룩키(Palucki, M.), 위(Wu, J.), 라센(Larsen, R. D.), 로센(Rossen, K.), 파이(Pye, P. J.), 디마이클(DiMichele, L.), 도르머(Dormer, P.) 및 라이더(Reider, P. J.)의 문헌[J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420, 2000]의 방법에 따라 제조된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 극성 양성자성 용매중에서 산화제와 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 산화제는 수소 브로마이드, 아세트산제1구리, 피리디늄클로로크로메이트(PCC) 및 테트라프로필암모늄 퍼우테네이트/N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(TPAP/NMO)를 포함하며, 아세트산제1구리가 바람직하다. 적합한 용매는 아세트산 및 디메틸 술폭사이드(DMSO)를 포함한다. 상기 반응은 무용매하에서 또는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올) 및 아세트산과 같은 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 15분 내지 약 4시간 동안 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 약 60℃에서 약 3시간 동안 무용매 조건하에서 수행된다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 암모니아 공급원의 존재하에 일반식 R4-(C=O)H와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 암모니아 공급원은 암모늄 트리플루오로아세테이트, 암모니아 및 암모늄 아세테이트를 포함하며, 암모늄 아세테이트가 바람직하다. 상기 반응은 무용매하에서 또는 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 부탄올) 및 아세트산과 같은 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 20℃ 내지 약 80℃의 온도에서 약 15분 내지 약 4시간 동안, 바람직하게는 약 60℃에서 약 2시간 동안 무용매 조건하에서 수행될 수 있다.
또다르게는, 화학식 Ia의 화합물은 제 WO 02/72576 호에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2는 화학식 Ia의 화합물의 제조시 유용한 중간체인 화학식 IV의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 2에서는, 화학식 VI의 알데히드를 먼저 극성 용매중에서 아닐린과 같은 방향족 아민으로 처리함으로써 화학식 VII의 화합물을 제조하였다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 테트라히드로푸란을 포함하며, 이소프로필 아세테이트가 바람직하다. 생성된 반응 혼합물은 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃의 온도로 가열된 후, 아인산 디페닐 에스테르로 천천히 처리된다. 반응 혼합물의 온도는 약 30분 내지 약 3시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 유지된 후, 하룻밤 동안 주위 온도로 냉각된다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 극성 용매중에서 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 화학식 VIII의 피리딘 알데히드와 반응시킴으로써 제조되었다. 상기 반응에 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 테트라히드로푸란을 포함하며, 테트라히드로푸란과 이소프로필 아세테이트의 혼합물이 바람직하다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 22℃(주위 온도)의 온도에서 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행될 수 있다. 그다음 생성된 반응 혼합물은 염산과 같은 산으로 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 처리되었다.
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 A에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VI의 화합물도 또한 데이비스, 마르쿡스, 코를리, 조르넷, 카이, 팔룩키, 위, 라센, 로센, 파이, 디마이클, 도르머 및 라이더의 문헌[J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420, 2000]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 D에 따라 제조되었다.
반응식 3은 화학식 Ia의 화합물의 제조시 유용한 중간체인 화학식 XI의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 3에서는, 화학식 IX의 화합물을 상기 반응식 2에서 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하는 절차와 유사한 방식으로 화학식 VIII의 피리딘 알데히드로부터 제조하였다. 화학식 VIII의 화합물은 하기 반응식 D에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 상기 반응식 2에서 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하는 절차와 유사한 조건하에서 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조하였다.
또다르게는 화학식 XI의 화합물은 데이비스, 마르쿡스, 코를리, 조르넷, 카이, 팔룩키, 위, 라센, 로센, 파이, 디마이클, 도르머 및 라이더의 문헌[J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420, 2000]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 상기 반응식 1에서 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 V의 화합물을 거쳐 화학식 Ia의 화합물로 전환시키는 절차와 유사한 방법에 의해 화학식 Ia의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 4는 화학식 Ia중 R1이 인 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 4에서, 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XII의 화합물로부터 제조되었는데, 이때 화학식 XII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 하기 반응식 A에 기재된 화학식 XVI의 화합물을 제조하는 절차 또는 하기 반응식 C에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서는 화학식 Ia의 화합물을 상기 반응식 1에 기재된 절차에 따라 화학식 XIII의 화합물로부터 제조하였다.
반응식 5는 화학식 Ia중 R6이 H가 아닌 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 5에서는, 화합물을 화학식 Ia중 R6이 H인 화합물을 염기 및 용매의 존재하에 일반식 R6L'(이때, L'는 할로이거나 또는 메실과 같은 다른 이탈기이다)의 알킬화제와 반응시킴으로써 상기 화학식 Ia중 R6이 H가 아닌 화합물을 제조하였다. 적합한 염기는 나트륨 히드라이드 및 탄산세슘을 포함한다. 적합한 용매는 디메틸 술폭사이드 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃의 온도에서 약 10분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다. 화학식 Ia중 R6이 H인 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조되었다.
반응식 A는 상기 반응식 2 및 반응식 3에서 각각 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 XI의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 A에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬 기이다. 반응식 A에서는, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XV중 X가 클로라이드 또는 브로마이드인 화합물로부터 알콕시카르보닐화 반응에 의해 제조하였다. 적합한 조건은 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 약 0℃의 온도에서 약 30분간 부틸 리튬으로 금속-할로겐 교환반응시킨 후, 약 0℃의 온도에서 에틸클로로포르메이트를 첨가하고, 이어서 약 50℃에서 약 2.4시간 동안 에틸클로로포르메이트를 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 2단계 방법에 의해 화학식 XVI의 화합물로부터 제조되었다. 먼저, 화학식 XVI의 화합물을 적합한 용매중에서 환원제로 처리하였다. 적합한 환원제는 테트라히드로푸란중의 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 및 보란을 포함한다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 디옥산을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분간 수행되었다. 그다음 생성된 1차 알코올을 적합한 용매중에서 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드/TPAP, 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent), PCC 또는 옥살릴 클로라이드-DMSO와 같은 산화제, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드-DMSO로 처리함으로써 화학식 VI의 상응하는 알데히드로 산화시켰다. 상기 반응에 적합한 용매는 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄을 포함한다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 22℃의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행되었다.
반응식 B는 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 III의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 B에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬 기이다. 반응식 B에서는, 화학식 XVII의 화합물을 극성 양성자성 용매중에서 수산화리튬과 같은 염기로 처리함으로써 화학식 XVIII의 화합물을 제조하였는데, 이때 화학식 XVII의 화합물은 상업적으로 구입가능하거나 상기 반응식 A에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 상기 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 물을 포함한다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)의 온도에서 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행되었다.
화학식 III의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 활성화제, 일반식 의 화합물 및 염기와 반응시킴으로써 제조되었다. 적합한 활성화제는 티오닐 클로라이드, 카르보닐디이미다졸, EDCI 및 DCC를 포함하며, 옥살릴 클로라이드가 바람직하다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 허니그 염기(Hunig's base) 또는 DBU를 포함하며, 트리에틸아민이 바람직하다. 상기 반응에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, N,N'-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물을 포함하며, 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)의 온도에서 약 6시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 수행되었다.
반응식 C는 전술한 바와 같은 화학식 Ia중 R1이 인 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 XII의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 C에서, R은 (C1-C6)알킬이다. 화학식 XII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 N,N'-디메틸포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매중에서 나트륨 히드라이드와 같은 염기의 존재하에 메틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드로 처리함으로써 제조되었다. 화학식 XIX의 화합물은 상업적으로 구입가능하다.
반응식 D는 전술한 바와 같이 화학식 Ia의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체인 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 D에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단순한 알킬 기이다. 반응식 D에서는, 상기 반응식 A에 기재된 화합물 XV로부터 화합물 XVI를 제조하는 절차와 유사한 조건하에서 화학식 XX의 헤테로아릴할라이드(식중 X는 클로라이드 또는 브로마이드이다)로부터 화학식 XXI의 화합물을 제조하였다.
화학식 VIII의 화합물은 상기 반응식 A에 기재된 화합물 XVI로부터 화합물 VI를 제조하는 2단계 방법과 유사한 조건하에서 화학식 XXI의 화합물로부터 제조되었다.
반응식 E는 화학식 Ia의 화합물의 제조시 사용되는 중간체인 화학식 XXV의 화합물의 제조 방법을 나타낸다. 반응식 E에서는, 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로부터 포르밀화 반응에 의해 제조하였다. 포르밀화 반응에 적합한 조건은 테트라히드로푸란과 같은 용매중에서 약 0℃의 온도에서 약 30분간 이소프로필마그네슘 클로라이드로 금속-할로겐 교환반응시킨 후, 약 0℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 이어서 약 50℃의 온도에서 약 2.5시간 동안 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하는 것을 포함한다.
화학식 XXIII의 화합물은 모란(Moran, D.B.), 모르톤(Morton, G.O.) 및 알브라이트(Albright, J.D.)의 문헌[J. Heterocycl. Chem., Vol. 23, pp. 1071-1077 (1986)]에 기재된 바와 같이 제조되거나 또는 화학식 XXII의 화합물(이때 식중 L 및 L'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다)을 히드라진과 반응시킴으로써 제조되었다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물을 산 클로라이드, 산 무수물, 트리알킬오르토아세테이트 또는 트리알킬오르토포르메이트와 같은 고리화 반응제와 축합시킴으로써 제조되었다. 화학식 XXII의 화합물은 상업적으로 구입가능한다.
본 발명의 화합물의 모든 제약학상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체, 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명에 포함된다.
염기성인 본 발명의 화합물은 여러가지 무기산 및 유기산과 매우 다양한 여러 염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 동물 및 인간에게 투여하는데 제약학상 허용되어야 하지만, 경우에 따라서는 초기에 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약학상 비허용적인 염으로 단리한 후, 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 간단히 유리 염기 화합물로 전환시킨 다음, 이러한 유리 염기 화합물을 제약학상 허용되는 산 부가 염으로 전환시키는 방법도 바람직하게 실시할 수 있다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 상기 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)중에서 실질적으로 동일한 양의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 제약학상 허용되는 산 부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가 염들, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염들, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트 또는 바이술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염들을 형성하는 것들이다.
또한 산성인 본 발명의 화합물, 예를 들어 COOH 또는 테트라졸 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 동물 및 인간에게 투여하는데 제약학상 허용되어야야 하지만, 경우에 따라서는 초기에 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 제약학상 비허용적인 염으로 단리한 후, 이를 산성 시약으로 처리하여 간단히 유리 산 화합물로 전환시킨 다음, 이러한 유리 산 화합물을 제약학상 허용되는 염기 부가 염으로 전환시키는 방법도 바람직하게 실시할 수 있다. 상기 제약학상 허용되는 염기 부가 염의 예에는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다. 이들 염은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약학상 허용되는 염기 부가 염을 제조하는데 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 본원에 기재된 본 발명의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이들 비독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유래한 염들을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온이 함유된 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발시켜 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 또다르게는, 이들 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 상기와 동일한 방식으로 생성된 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 양쪽 경우 둘다 반응의 완결 및 최대 생성물 수율을 확실하게 보증하기 위해, 바람직하게는 화학량론적 양의 시약들이 사용된다.
동위원소-표지 화합물이 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, "동위원소-표지 화합물"은 각각 본원에 기재된 바와 같이 그의 제약 염, 전구약물을 포함하는 본 발명의 화합물을 지칭하고, 여기서 1개 이상의 원자는 천연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물로 삽입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 화합물을 동위원소-표지함으로써, 본 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분배 분석법에 유용할 수 있다. 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 표지 화합물이 이들의 제조용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면 보다 우수한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소에서 유래되는 임의의 치료적 장점을 얻을 수 있으며, 이로써 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 그의 제약 염, 그의 전구약물을 포함하는 본 발명의 동위원소 표지 화합물은 당업계에 공지된 임의의 수단으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 입체이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예를 들어, R 및 S 거울상 이성질체), 및 라세미체, 부분입체 이성질체 및 상기 이성질체의 다른 혼합물이 본 발명에서 고려된다.
본 발명의 화합물, 염, 전구약물, 수화물 및 용매화물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 몇몇 호변이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 상기 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중의 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 보통 1종의 호변이성질체가 우세하다. 1종의 호변이성질체를 기재하더라도, 본 발명은 본 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전 제한 이성질체로 분리될 수 있는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태의 예방 또는 치료적 요법을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전환성장인자 ("TGF")-β신호전달경로의 강력한 억제제이며, 이로 인해 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 TGF-관련 질환 상태를 앓고 있는 동물 또는 인간에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서의 TGF-관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 TGF-β신호전달경로를 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, "치료적 유효량"은 환자별로 다를 것이며 사안별로 결정될 것이다. 고려 인자는 치료될 환자, 체중, 건강, 투여 약물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
TGF-β신호전달경로를 억제하여 치료될 수 있는 많은 질환 상태가 있다. 상기 질환 상태는 모든 유형의 암 (예를 들어, 유방, 폐, 결장, 전립선, 난소, 췌장, 흑색종, 모든 혈액암 등) 및 모든 유형의 섬유성 질환 (예를 들어, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 간섬유증, 폐섬유증, 내막 과다증식증 및 재발협착증, 피부경화증 및 피부 흉터형성)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약학상 허용되는 담체는, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기재된 것을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 상기 담체일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물과 제약학상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 동물 또는 인간에서 상기한 바와 같이 TGF-관련 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 경구, 협측, 비측내, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소 또는 직장 투여를 위한 제약 조성물 또는 흡입 또는 통기법 (insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태의 제약 조성물로서 제제화될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 제약 조성물은, 예를 들어 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)와 같은 제약학상 허용되는 부형제와 통상적인 방법에 의하여 제조되는 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제조는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 비히클과의 구성을 위한 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 상기 액상 제제는 제약학상 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
협측 투여에 있어서, 본 조성물은 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라서 서방성 형태로 제제화될 수 있다. 상기 제제의 예는 미국 특허 제3,538,214호, 제4,060,598호, 제4,173,626호, 제3,119,742호 및 제3,492,397호에서 발견될 수 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조문헌으로 인용된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 도관 기법 (catheterization technique) 또는 주입법을 사용하는 것을 포함하는, 주사에 의한 비경구 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 단위 투여 형태, 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다용량 용기로 존재할 수 있다. 본 조성물은 현탁액, 용액 또는 유화액 (유성 또는 수성 비히클 중)과 같은 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화 제제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분이 사용 전에 적절한 비히클, 예를 들어 무균의 파이로겐이 없는 물로 재구성되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로서 제제화될 수 있다.
비측내 투여 또는 흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 환자에 의하여 압착되거나 또는 펌프되는 펌프 스프레이 용기로부터의 용액 또는 현탁액 형태 또는 적절한 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하는 가압 용기 또는 연무기로부터의 에어로졸 스프레이로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 용량 단위는 계량 용량을 전달하는 밸브를 제공하도록 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 연무기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 기복기 (insufflator)로 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어 젤라틴으로 제조)는 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 분말 기재의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
TGF-관련 질환 상태의 치료를 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 협측 투여하기 위한 본 발명의 화합물의 제시된 용량은, 예를 들어 하루 1 내지 4회로, 투여될 수 있는 단위 용량 당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 200 mg의 활성 성분이다.
평균 성인 인간에 있어서 앞서 언급한 질병을 치료하기 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "한번 부는 양"이 본 발명의 화합물 약 20 ㎍ 내지 약 10,000 ㎍, 바람직하게는 약 20 ㎍ 내지 약 1000 ㎍을 함유하도록 정해진다. 에어로졸의 전체 1일량은 약 100 ㎍ 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 100 ㎍ 내지 약 10 mg 범위 내일 것이다. 투여는 예를 들어 각 회마다 1, 2 또는 3 용량으로 하루 수 회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기 질병의 치료를 위한 에어로졸 조합 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "한번 부는 양"이 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 상기 화합물 약 1 mg 내지 약 10 mg을 함유하도록 정해진다. 투여는 예를 들어 각 회마다 1, 2 또는 3 용량으로 하루 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있다.
평균 성인 인간에서 상기 질병의 치료를 위한 에어로졸 제제는 바람직하게는 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "한번 부는 양"이 본 발명의 화합물 약 0.01 mg 내지 약 20,000 mg, 바람직하게는, 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 200 mg을 함유하도록 정해진다. 투여는 예를 들어 각 회마다 1, 2 또는 3 용량으로 하루 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8 회일 수 있다.
국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림으로서 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물의 전구약물을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체 내에서 활성 약물을 유리하기 위해 자발적 또는 효소적 생물학적 변성이 필요한 모약물 분자의 약리학적 비활성 유도체를 지칭한다. 전구약물은 대사 조건 하에서 절단가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 변이체 또는 유도체이다. 전구약물은 그것이 생리학적 조건 하에서 가용매분해되거나 효소적 분해될 때, 생체내에서 약제학상 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 전구약물 화합물은 생체 내에서 활성 약물을 유리하는데 필요한 생물학적 변성 단계의 수에 따라서 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있고, 전구체-유형 형태에 존재하는 작용기의 수를 나타낸다. 전구약물 형태는 종종 포유동물 생체에서 용해도, 조직 적합성, 서방성의 장점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Dryg Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992] 참조). 당업계에 일반적으로 공지된 전구약물은 당업자에게 잘 알려진 산 유도체, 예를 들어 모 산 (parent acid) 과 적절한 알코올과의 반응으로 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 아민의 반응으로 제조된 아미드, 또는 염기 기가 반응하여 생성된 아실화 염기 유도체를 포함한다. 또한, 본 발명의 전구약물 유도체는 생체이용률을 개선한다고 본원에 교시된 다른 특성과 조합될 수 있다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 펩티드 결합을 통하여 공유결합된 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드쇄를 포함한다. 아미노산 잔기는 3글자의 기호로 일반적으로 표시되는 20개의 천연 아미노산을 포함하고, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 전구약물은 또한 카르보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통하여 본 발명의 화합물의 상기 치환기에 공유결합되는 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르인 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, TGF-관련 질환 상태의 치료에서 본원에 기재한 바와 같이 본 발명의 화합물은 단일로 또는 제약 조성물의 일부로서, 본 발명의 다른 화합물(들) 및(또는) 다른 치료제(들)와 조합할 수 있다. 적절한 치료제(들)의 예는 표준 비스테로이드성 소염제 (이하에서 NSAID's) (예를 들어, 피록시캄, 디클로페낙), 프로피온산 (예를 들어, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트 (예를 들어, 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론 (예를 들어, 페닐부타존), 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브 및 에토리콕시브), 마취제 및 관절내 치료 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 및 히알루론산 (예를 들어, 히알간 및 신비스크), 항암제 (예를 들어, 엔도스타틴 및 안지오스타틴), 세포독성 약물 (예를 들어, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플래티늄, 에토포사이드, 탁솔, 탁소테어), 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴), 및 항대사제 (예를 들어, 메토트렉세이트), 심혈관 제제 (예를 들어, 칼슘 채널 차단제), 지질저하제 (예를 들어, 스타틴), 피브레이트, 베타-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제, CNS 제제 (예를 들어, 항우울제 (예를 들어, 서트랄린)), 항-파킨슨병 약물 (예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레퀴프, 미라펙스), MAOB 억제제 (예를 들어, 셀레긴 및 라사길린), comP 억제제 (예를 들어, 타스마 (Tasmar)), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경 산화질소 합성효소의 억제제, 항-알쯔하이머병 약물 (예를 들어, 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트), 골다공증 제제 (예를 들어, 롤록시펜, 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포사맥스), 및 면역억제제 (예를 들어, FK-506 및 라파마이신)를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
생물학적 활성
본원에 기재된 각종 TGF-관련 질환 상태에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 1종 이상의 이하의 분석법에 따라서 결정할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 약 10μM 미만의 시험관내 IC50 값을 나타낸다. 예를 들어, 실시예 12의 화합물은 약 44.5nM의 TβRIIC50 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 TβRII 및 TβRIII에 대한 TβRI의 상이한 활성 (즉, 선택성)을 갖는다. 선택성은 각 분석법에서 억제의 IC50 비율로서 표준 분석법으로 측정한다.
TGF-β유형 II 수용체 (TβRII) 키나아제 분석법 프로토콜
TβRII 키나아제에 의한 미엘린 염기성 단백질 (MBP)의 인산화를 이하와 같이 측정하였다: 최종 농도가 3 μM MBP가 되도록 하는 50 mM MOPS, 5 mM MgCl2를 함유하는 키나아제 반응 완충액 (KRB) (pH 7.2)에 희석한 MBP (업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology) #13-104) 80 ㎕를 밀리포어 96-웰 멀티스크린-DP 0.65 마이크론 여과 플레이트 (#MADPNOB50)의 각 웰에 첨가하였다. KRB에 희석한 억제제 20 ㎕를 적절한 웰에 첨가하여 바람직한 최종 농도 (10-0.03 μM)를 얻었다. KRB에 희석된 ATP (시그마 (Sigma) #A-5394) 및 33P-ATP (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) #NEG/602H)의 10 ㎕의 혼합물을 첨가하여 웰 당 최종 농도 0.25 μM ATP 및 0.02 마이크로퀴리의 33P-ATP를 얻었다. KRB에 희석된 GST-TβRII 융합 단백질 (TβRII의 세포질 도메인의 N-말단에서의 글루타치온 S-트랜스퍼라아제-아미노산 438에서 A를 V로 변경한 아미노산 193-567) 10 ㎕을 각 웰에 첨가하여 27 nM GST-TβRII의 최종 농도를 얻었다. 플레이트를 혼합하고, 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 반응 인큐베이션 후에, 냉 20% 트리클로로아세트산 (알드리치 (Aldrich) #25, 139-9) 100 ㎕을 웰 마다 첨가하고, 플레이트를 혼합하고, 60 분 동안 4 ℃에서 인큐베이션하였다. 그후 밀리포어 (Millipore) 진공 매니폴드를 사용하여 웰로부터 액체를 제거하였다. 플레이트를 웰 당 냉 10% 트리클로로아세트산 200 ㎕으로 1회, 이어서 웰 당 냉 10% 트리클로로아세트산 100 ㎕로 2회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 건조하였다. 웰락 옵티페이즈 수퍼믹스 (Wallac OptiPhase SuperMix) 신틸레이션 칵테일 20 ㎕을 각 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 웰락 1450 마이크로베타 (Wallac 1450 Microbeta) 신틸레이션 계수기를 사용하여 산출하였다. 억제제의 효능을 MBP 기질의 TβRII-매개 인산화를 감소시키는 그의 능력으로 측정하였다.
ALK-5 (TβRI) 키나아제 분석법 프로토콜
키나아제 분석법을 50 mM HEPES 중의 65 nM GST-ALK5 및 84 nM GST-Smad3 , 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 및 3 M ATP로 수행하였다. 반응을 3 시간 동안 30 ℃에서 0.5 Ci [33 P] ATP와 인큐베이션하였다. 인산화 단백질을 P-81 종이 (와트만 (Whatman), 영국 메이드스톤)상에서 포획하고, 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 신틸레이션으로 계수하였다. 다르게는, Smad3 또는 Smad1 단백질을 플래쉬플래이트 무균 표준 마이크로플레이트 (FlashPlate Sterile Basic Microplate) (퍼킨엘머 라이프 사이언스 (PerkinElmer Life Sciences), 메사추세스주 보스턴) 상에 코팅하였다. 그후, 키나아제 분석을 기질로서 Smad3를 갖는 ALK5의 키나아제 도메인 또는 기질로서 Smad1를 갖는 ALK6 (BMP 수용체)의 키나아제 도메인을 사용하여 동일한 분석 조건에서 플래쉬-플레이트에서 수행하였다. 플레이트를 인산염 완충액으로 3회 세척하고, 탑카운트 (TopCount) (패커드 바이오-사이언스 (Packard Bio-science), 코네티컷주 메이덴)로 계수하였다 (Laping, N. J. et al. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)).
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않았다. NMR 데이타를 백만부로 표시하고 (d), 샘플 용매 (다르게 특정되지 않으면 중수소클로로포름)로부터의 중수소 고정신호를 기준으로 하였다. 질량 스펙트럼 데이타를 길슨 (Gilson) 구배 고성능 액체 크로마토그래피가 장착된 마이크로매스 ZMD APCI 질량 분광계 (Micromass ZMD APCI Mass Spectrometer)를 사용하여 얻었다. 하기 용매 및 구배를 본 분석법을 위하여 사용하였다. 용매 A; 98% 물/2% 아세토니트릴/0.01% 포름산 및 용매 B; 0.005% 포름산 함유 아세토니트릴. 통상적으로, 구배가 약 4분의 기간에 걸쳐 95% 용매 A에서 시작하여 100% 용매 B로 종결하도록 하였다. 그후 주요 용리 성분의 질량 스펙트럼을 165 AMU 내지 1100 AMU 분자량 범위의 양이온 또는 음이온 모드 스캐닝으로 얻었다. 특정 회전을 나트륨 D 선 (589 nm)을 사용하여 실온에서 측정하였다. 시판 시약을 추가의 정제 없이 사용하였다. THF는 테트라히드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32-63 mm 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 수행되는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 실온 또는 주위 온도는 20-25 ℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편의를 위하고 수율을 최대화하기 위하여 질소 분위기 하에서 수행하였다. 감압에서의 농도는 회전 증발기를 사용하는 것을 의미한다.
당업자는 일부 경우에 제조 중에 보호기가 필요할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 목적 분자가 제조된 후, 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 문헌[Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2nd Ed, John Wiley & Sons 1991)]에 기재된 바에 의하여 보호기를 제거할 수 있다.
질량 분광 검출기(LSMS)가 있는 역상의 분석 고성능 액체 크로마토그래피를 폴라리스 2x20 mm C18 칼럼을 사용하여 수행하였다. 3.75 분 기간 동안 0.01 % 수성 포름산 중의 아세토니트릴 농도를 5 % 내지 100 %로 증가시켜서 구배 용리를 적용하였다. 질량 분광기 마이크로매스 ZMD를 분자 이온 동정을 위하여 사용하였다.
실시예 1
1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸의 제조
단계 A: 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카르복실산 메톡시메틸아미드의 제조
3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카르복실산(1.67g, 5.6mmol)을 25㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시켰다. 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.0g, 6.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분간 교반하였다. 그다음, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(593㎎, 6.2mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액에 용해시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 건조시켰다. 조질물을 바이오테이지 플래쉬(Biotage Flash) 40S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 클로로포름/메탄올 구배 시스템(각각 100:0 내지 97:3)을 사용하여 정제하여 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카르복실산 메톡시메틸아미드(1.01g, 82%)를 수득하였다.
단계 B: 1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-에탄온의 제조
10㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 2,6-디메틸피리딘(292㎕, 2.5mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 헥산중의 2.5M n-부틸리튬(1.0㎖, 2.5mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 3㎖의 무수 테트라히드로푸란중의 3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-카르복실산 메톡시메틸아미드(500㎎, 2.27mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시켰다. 냉각된 음이온 용액을 냉각된 아미드 용액에 천천히 적가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 몇 시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온시키면서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염화암모늄 포화 수용액에 용해시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 물로 1회 세척한 다음 식염수로 1회 세척하였다. 합친 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 건조시켰다. 조질물을 바이오테이지 플래쉬 40S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 구배 시스템(각각 80:20 내지 40:60)을 사용하여 정제하여 1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-에탄온(320㎎, 53%)을 수득하였다.
단계 C: 1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-에탄-1,2-디온의 제조
16㎖의 디메틸 술폭사이드중의 1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일)-에탄온(280㎎, 1.05mmol)의 용액을 60℃로 가열하였다. 48% 브롬화수소산 수용액(7.4㎖, 65.1mmol)을 수분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 75㎖의 물에 부었다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 그다음 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-에탄-1,2-디온(146㎎, 50%)을 수득하였다.
단계 D: 1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸의 제조
1-(3-메틸-3H-벤조트리아졸-5-일)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-에탄-1,2-디온(35㎎, 0.125mmol), 37% 포름알데히드 수용액(14㎕, 0.188mmol), 암모늄 아세테이트(97㎎, 1.25mmol), 2㎖의 메틸 t-부틸 에테르 및 2㎖의 메탄올을 나사 유리 압력관(threaded glass pressure tube)에서 합쳤다. 상기 관을 밀봉시키고, 반응물을 65℃에서 2일간 가열하였다. 반응물을 농축시켜 건조시켰다. 조질물을 바이오테이지 플래쉬 12S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 클로로포름/메탄올 구배 시스템(각각 99:1 내지 90:10)을 사용하여 정제하여 1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸(8㎎, 22%)을 수득하였다. HPLC tR=3.30분, LC-MS=291(M+1).
실시예 2
6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=2.92분, LC-MS=277(M+1).
실시예 3
2-메틸-5-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=4.00분, LC-MS=291(M+1).
실시예 4
2-메틸-5-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.84분, LC-MS=305(M+1).
실시예 5
6-[2-3급-부틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.27분, LC-MS=319(M+1).
실시예 6
1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=4.45분, LC-MS=359(M+1).
실시예 7
2-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-[1,5]나프티리딘
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.12분, LC-MS=302(M+1).
실시예 8
2-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-[1,5]나프티리딘
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.12분, LC-MS=302(M+1).
실시예 9
6-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=2.89분, LC-MS=291(M+1).
실시예 10
1-메틸-6-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.25분, LC-MS=305(M+1).
실시예 11
1-메틸-6-(2-메틸-5-피리딘-2-일-1H-이미다졸-4-일)-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=2.93분, LC-MS=291(M+1).
실시예 12
1-메틸-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=2.92분, LC-MS=277(M+1).
실시예 13
2-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-[1,5]나프티리딘
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.16분, LC-MS=288(M+1).
실시예 14
6-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.9분, LC-MS=359(M+1).
실시예 15
6-[2-메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-3-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.83분, LC-MS=345(M+1).
실시예 16
4-[4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-페놀
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=4.36분, LC-MS=383(M+1).
실시예 17
4-[4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-벤조니트릴
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=5.29분, LC-MS=392(M+1).
실시예 18
5-[2-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-메틸에틸)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=5.2분, LC-MS=453(M+1).
실시예 19
2-메틸-5-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2-(2-메틸술파닐에틸)-1H-이미다졸-4-일]-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=4.12분, LC-MS=365(M+1).
실시예 20
2-메틸-5-[5-(6-메틸피리딘-2-일)-2-티아졸-2-일-1H-이미다졸-4-일]-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=4.75분, LC-MS=374(M+1).
실시예 21
6-[2-사이클로프로필-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-1-메틸-1H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.62분, LC-MS=331(M+1).
실시예 22
5-[2-사이클로프로필-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-벤조트리아졸
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.82분, LC-MS=331(M+1).
실시예 23
6-[2-사이클로프로필-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-퀴녹살린
표제 화합물을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. HPLC tR=3.73분, LC-MS=328(M+1).
실시예 24
[4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올의 제조
단계 A: 5-[2-디메톡시메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-벤조트리아졸
5-[2-디메톡시메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-벤조트리아졸을 실시예 1에 기술된 절차와 유사한 절차에 따라 제조하였다. LC-MS=365(M+1).
단계 B: 4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드
5-[2-디메톡시메틸-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]-2-메틸-2H-벤조트리아졸(700㎎, 1.92mmol)을 40㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 6M 염산 수용액(3.2㎖, 19.2mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 대략 pH 8이 될 때까지 첨가하였다. 유기 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후 농축시켜 갈색 고체로서 4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드(600㎎, 98% 수율)를 수득하였다.
단계 C: [4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올
4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드(20㎎, 0.063mmol)를 2㎖의 무수 메탄올에 용해시켰다. 나트륨 보로히드라이드(3㎎, 0.069mmol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 정지시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 바이오테이지 플래쉬 12S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 클로로포름/메탄올 구배 시스템(각각 97:3 내지 95:5)을 사용하여 정제하여 백색 고체로서 [4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일]-메탄올(13㎎, 64% 수율)을 수득하였다. HPLC tR=3.18분, LC-MS=321(M+1).
실시예 25
디메틸-[4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민의 제조
테트라히드로푸란중의 2M 디메틸아민 용액(189㎕, 0.378mmol)을 2㎖의 무수 메탄올에 용해시켰다. 빙초산을 대략 pH 4가 될 때까지 첨가하였다. 4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르브알데히드(20㎎, 0.063mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드(6㎎, 0.095mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 반응물의 pH가 8이 될 때까지 첨가한 후, 유기 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 바이오테이지 플래쉬 12S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 클로로포름/메탄올 구배 시스템(각각 95:5 내지 80:20)을 사용하여 정제하여 디메틸-[4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일메틸]-아민(6㎎, 28% 수율)을 수득하였다. HPLC tR=3.29분, LC-MS=348(M+1).
실시예 26
4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아민의 제조
2㎖의 무수 벤젠중의 염화암모늄(12㎎, 0.21mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔중의 2M 트리메틸알루미늄 용액(105㎕, 0.21mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 1㎖의 무수 벤젠중의 4-(2-에틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산 메틸 에스테르(25㎎, 0.07mmol)의 별도의 현탁액(실시예 1과 유사한 절차에 따라 제조됨)에 첨가하고, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열시켰다. 과량의 1M 염산 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응물을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 질량 분광법으로 분석한 결과, 원하는 생성물은 존재하지 않는 것으로 나타났다. 잔존하는 수층을 농축시켜 건조시켰다. 수성 추출 잔류물을 바이오테이지 플래쉬 12S 실리카겔 칼럼상에서 용리액으로서 클로로포름/메탄올 구배 시스템(각각 99:1 내지 80:20)을 사용하여 정제하여 4-(2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-카르복실산 아미드(4㎎, 16% 수율)를 수득하였다. HPLC tR=3.70분, LC-MS=344(M+1).
본 출원에서 인용된 등록 특허, 특허 출원 및 저널 논문을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 모든 간행물은 각각 그 전체가 본원에 참조문헌으로 인용된다.
본 발명은 개시된 실시태양과 관련하여 앞서 기재되었지만, 당업자는 상술한 특정 실험이 단지 본 발명의 예시임을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명의 취지에서 벗어나지 않고 각종 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 하기 청구의 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 전구약물, 호변이성질체, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서,
    R1은 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 포화, 불포화 또는 방향족의 C3-C20 모노사이클릭, C3-C20 바이사이클릭 또는 C3-C20 폴리사이클릭 고리이고, 이때 R1은 비치환되거나 또는 카르보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 히드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시, (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시, (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO-(C=O)-, 에스테르, 아미도, 에테르, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 시아노, 니트로, 카르바모일, (C1-C6)알킬카르보닐, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C5-C10)아릴카르보닐, (C5-C10)아릴옥시카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐 및 (C5-C10)아릴술포닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    각각의 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때
    상기 R3의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, 페닐(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬HN-으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    s는 1 내지 5의 정수이고;
    R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, 아미노알킬, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이때
    상기 R4의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 비치환되거나 또는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, NC-, HO-, 페닐(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬HN-, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
    R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-(C1-C6)알킬, 페닐-(SO2)-, H2N-(SO2)-, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(SO2)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2N-(SO2)-, 페닐-NH-(SO2)-, (페닐)2N-(SO2)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, 페닐-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-(C3-C10)사이클로알킬, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-, (페닐)2N-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)- 및 (C3-C10)사이클로알킬-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-로 구성된 군에서 선택되고, 이때
    상기 R6의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 각각 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, 페닐, 벤질, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C5-C10)헤테로아릴, (C1-C6)알킬-SO2-, 포르밀, NC-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-O-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, ((C1-C6)알킬)2-N-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, 히드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C3-C10)사이클로알킬-O-, 페녹시, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-O-, 페닐-(C=O)-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-O-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-O-, O2N-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2-아미노, 포름아미딜, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-NH-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-NH-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-[(C1-C6)알킬-N]-, (C1-C6)알킬-SO2NH-, (C3-C10)사이클로알킬-SO2NH-, 페닐-SO2NH-, (C5-C10)헤테로사이클릭-SO2NH- 및 (C5-C10)헤테로아릴-SO2NH-로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 치환되며,
    상기 R6 치환기중 페닐 또는 헤테로아릴 잔기는 비치환되거나 또는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C6)알킬 및 퍼플루오로(C1-C6)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 추가로 치환되나, 단,
    R4가 치환된 페닐 기인 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
    R4가 수소인 경우, (a) R1은 나프틸 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되며;
    R4가 수소 또는 치환된 페닐이 아닌 경우, (a) R1은 나프틸, 안트라세닐 또는 페닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않으며 옥소로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐 또는 피리딜인 경우, 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 1개 이상의 치환된 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 식중 R1이 , 또는 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식중 R1이 , , 또는 인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 식중 R1이 또는 인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식중 R1이 , , , , 또는 인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식중 R1이 , 또는 인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 식중 R1이 , , 또는 인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 식중 R1이 또는 인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 식중 s가 1 또는 2이고;
    R3이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R4가 수소, (C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬-, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬, 아미노알킬, 아미노(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬이고;
    R6이 H, (C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(SO2)-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-NH-(SO2)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-(C1-C6)알킬, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)-(C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-NH-(C3-C10)사이클로알킬인 화합물.
  10. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 전환성장인자(TGF)-관련 질환 상태를 앓고 있는 동물 또는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방하거나 치료하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 암, 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 간섬유증, 폐섬유증, 내막 과다증식증 및 재발협착증, 피부경화증 및 피부 흉터형성으로 구성된 군에서 선택된 TGF-관련 질환 상태를 예방하거나 치료하는 방법.
KR1020057004570A 2002-09-18 2003-09-08 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물 KR20050057392A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41189402P 2002-09-18 2002-09-18
US60/411,894 2002-09-18
US48452203P 2003-07-02 2003-07-02
US60/484,522 2003-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20050057392A true KR20050057392A (ko) 2005-06-16

Family

ID=32033577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057004570A KR20050057392A (ko) 2002-09-18 2003-09-08 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7153872B2 (ko)
EP (1) EP1542990B1 (ko)
JP (1) JP4547271B2 (ko)
KR (1) KR20050057392A (ko)
CN (1) CN1681805A (ko)
AP (1) AP2005003264A0 (ko)
AR (1) AR041274A1 (ko)
AT (1) ATE433968T1 (ko)
AU (1) AU2003263404A1 (ko)
BR (1) BR0314372A (ko)
CA (1) CA2498047C (ko)
CO (1) CO5550453A2 (ko)
DE (1) DE60328028D1 (ko)
EA (1) EA200500378A1 (ko)
EC (1) ECSP055680A (ko)
ES (1) ES2325687T3 (ko)
HR (1) HRP20050252A2 (ko)
IS (1) IS7712A (ko)
MA (1) MA27441A1 (ko)
MX (1) MXPA05002981A (ko)
NO (1) NO20051008L (ko)
OA (1) OA12928A (ko)
PA (1) PA8583301A1 (ko)
PE (1) PE20050072A1 (ko)
PL (1) PL375980A1 (ko)
TW (1) TW200404793A (ko)
UY (1) UY27982A1 (ko)
WO (1) WO2004026859A1 (ko)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
AP2005003264A0 (en) * 2002-09-18 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGD) inhibitors.
AU2003259475A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (TGF) inhibitors
KR20050057415A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
US20080319012A1 (en) * 2004-04-21 2008-12-25 In2Gen Co., Ltd. 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
KR100749566B1 (ko) 2004-04-21 2007-08-16 이화여자대학교 산학협력단 Ａｌｋ5 및/또는 ａｌｋ4 억제제로 유효한 2-피리딜이치환된 이미다졸 유도체
EP1765789B1 (en) * 2004-06-18 2013-02-27 Novartis AG N-(1-(1-benzyl-4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl)benzamide derivatives and related compounds as kinesin spindle protein (ksp) inhibitors for the treatment of cancer
CA2578630A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
EP1798229A4 (en) * 2004-09-07 2009-07-29 Sankyo Co SUBSTITUTED BIPHENYL DERIVATIVE
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
CN101330914A (zh) * 2005-12-16 2008-12-24 爱尔康公司 使用alk5调节剂控制眼内压
CN1990473B (zh) * 2005-12-30 2013-07-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 三取代1h-咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
WO2008094556A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 Biogen Idec Ma Inc. Imidazolone compounds as tgf-beta family type i receptors, alk5 and/or alk4 antagonists
JP2010529031A (ja) * 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
WO2009047163A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating inflammatory diseases
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
BRPI0908906A2 (pt) * 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
US8324241B2 (en) 2008-04-11 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as DGAT1 inhibitors
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
WO2009155388A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
AU2010264698C1 (en) 2009-06-26 2013-05-16 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
USRE47141E1 (en) 2010-06-29 2018-11-27 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
US8080568B1 (en) * 2010-06-29 2011-12-20 Ewha University - Industry Collaboration Foundation 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
ES2813875T3 (es) 2014-01-01 2021-03-25 Medivation Tech Llc Compuestos y procedimientos de uso
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
US10961239B2 (en) 2017-01-05 2021-03-30 Bristol-Myers Squibb Company TGF beta receptor antagonists
AU2019396360A1 (en) 2018-12-11 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as ALK5 inhibitors
EP4061809A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
KR102539660B1 (ko) 2020-08-20 2023-06-02 가천대학교 산학협력단 베타-폴리비닐리덴 플루오라이드 코팅층이 형성된 아연 음극 및 상기 음극을 포함하는 수계 아연 이온 전지
KR20220031386A (ko) 2020-09-04 2022-03-11 고려대학교 세종산학협력단 전기화학적 및 광전기화학적 수소 생산용 황화니켈 나노결정 촉매 및 이의 제조방법
US20230089180A1 (en) * 2021-08-13 2023-03-23 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds and use thereof
CN115466260B (zh) * 2022-09-06 2023-10-13 延边大学 含氨基酸结构的咪唑和噻唑类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
IL132736A0 (en) 1997-05-22 2001-03-19 Searle & Co 3(5)-Heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
ES2187473T3 (es) * 1999-04-09 2003-06-16 Smithkline Beecham Corp Triarylimidazoles.
AR029803A1 (es) * 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
GB0007405D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0027987D0 (en) * 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1349851A4 (en) 2000-11-16 2004-09-08 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS
GB0100762D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
WO2002066462A1 (en) 2001-02-02 2002-08-29 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives against tgf overexpression
GB0102672D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2004521901A (ja) 2001-02-02 2004-07-22 グラクソ　グループ　リミテッド Ｔｇｆ阻害剤としてのピラゾール
CA2440211A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
JP2005539000A (ja) 2002-07-31 2005-12-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｌｋ５阻害剤としての２−フェニルピリジン−４−イル誘導体
AP2005003264A0 (en) 2002-09-18 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGD) inhibitors.
KR20050057415A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물
PL375973A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2497971A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
AU2003259475A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (TGF) inhibitors
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)

Also Published As

Publication number Publication date
US20040106608A1 (en) 2004-06-03
EP1542990A1 (en) 2005-06-22
OA12928A (en) 2006-10-13
ECSP055680A (es) 2005-05-30
HRP20050252A2 (en) 2005-10-31
MA27441A1 (fr) 2005-07-01
MXPA05002981A (es) 2005-06-22
PE20050072A1 (es) 2005-03-01
US7153872B2 (en) 2006-12-26
US7635702B2 (en) 2009-12-22
ATE433968T1 (de) 2009-07-15
EA200500378A1 (ru) 2005-08-25
DE60328028D1 (de) 2009-07-30
JP4547271B2 (ja) 2010-09-22
CO5550453A2 (es) 2005-08-31
IS7712A (is) 2005-02-24
CA2498047A1 (en) 2004-04-01
TW200404793A (en) 2004-04-01
BR0314372A (pt) 2005-07-19
PA8583301A1 (es) 2004-09-16
PL375980A1 (en) 2005-12-12
JP2006502237A (ja) 2006-01-19
NO20051008L (no) 2005-06-07
AU2003263404A1 (en) 2004-04-08
EP1542990B1 (en) 2009-06-17
US20070088037A1 (en) 2007-04-19
CA2498047C (en) 2009-05-19
AP2005003264A0 (en) 2005-03-31
WO2004026859A1 (en) 2004-04-01
CN1681805A (zh) 2005-10-12
AR041274A1 (es) 2005-05-11
UY27982A1 (es) 2004-04-30
ES2325687T3 (es) 2009-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20050057392A (ko) 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 이미다졸 화합물
US7151110B2 (en) Pyrazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
KR20050057393A (ko) 전환 성장 인자 (ｔｇｆ) 억제제로서 트리아졸 유도체
US7273936B2 (en) Oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
US20080275235A1 (en) Novel fused heteroaromatic compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
KR20050057441A (ko) 전환 성장 인자 억제제로서의 신규한 아이소티아졸 및아이속사졸 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application