KR20050057415A - 전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물 - Google Patents

전환성장인자(ｔｇｆ) 억제제로서의 신규한 싸이아졸 및 옥사졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신규한 트라이아졸 화합물, 옥사졸 화합물 및 이들의 유도체; 이들의 제조를 위한 중간체; 이들을 함유하는 약학 조성물; 및 이들의 약학적 용도를 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 전환성장인자(TGF)-β 신호 경로의 강력한 억제제이다. 이들은 예컨대 암 및 섬유증 질환을 비롯한 다양한 TGF-관련 질환 상태의 치료에 유용하다.

Description

전환성장인자(ＴＧＦ) 억제제로서의 신규한 트라이아졸 및 옥사졸 화합물{NOVEL TRIAZOLE AND OXAZOLE COMPOUNDS AS TRANSFORMING GROWTH FACTOR (TGF) INHIBITOR}
본 발명은, 신규한 옥사졸 화합물, 싸이아졸 화합물 및 이들의 유도체; 이들의 제조를 위한 중간체; 이들을 함유하는 약학 조성물; 및 이들의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 전환성장인자(TGF)-β 신호 경로의 강력한 억제제이다. 이들은 예컨대 암 및 섬유증 질환을 비롯한 TGF-β 관련 질환 상태의 치료에 유용하다.
TGF-β는 항증식성 및 종양-촉진 신호 케스케이드(cascade) 모두를 활성화시킨다. 3개의 포유동물 TGF-β 이성구조(isoform)로 정의되어 왔다(TGF-βI, TGF-βII 및 TGF-βIII). TGF-β 생성은 종양 진행을 촉진시킴과 동시, 그의 차단은 항종양 활성을 강화시킨다. TGF-β의 차단은 항종양 면역 반응을 강화시키고, 전이를 억제한다. 따라서, 당해 분야에서 TGF-β 신호 경로를 억제하는 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 아래 기술되는 바와 같이 본 발명은 이러한 요구에 대한 해답이다.
발명의 요약
본 발명은 본원에서 개시되는 바와 같이 하나 이상의 치환 또는 비치환된 2-피리딜 및 하나 이상의 R1 잔기로 치환된 코어(core) 옥사졸 또는 싸이아졸 고리를 함유하는 신규한 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 호변이성체 및 용매화물을 제공한다. 본 발명의 화합물에서, 치환 또는 비치환된 2-피리딜 및 R1 잔기는 코어 옥사졸 또는 싸이아졸 고리 주변에 1,2-, 1,3- 또는 1,4-관계, 바람직하게는 1,2- 또는 오쏘 관계로 존재할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변이성체, 수화물 및 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
X, R1, R3, R4 및 s는 아래 개시되는 바와 같되, 단
R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우(이때, 상기 사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다), 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되고,
R4가 NH2이고, X가 S인 경우, R1은 아미노-치환된 피리딜 또는 피리미디닐 잔기가 아니고,
화학식 Ia에서, R4가 CH3이고, X가 S인 경우, R1은 3,4-다이메톡시 치환된 페닐 잔기가 아니다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 앞서 개시된 바와 같되, 단 R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐 잔기인 경우, 상기 R1의 페닐 잔기는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 앞서 개시된 바와 같되, 단 R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐 잔기인 경우, 상기 R1의 융합된 사이클릭 고리는 하나의 C=O 그룹 및/또는 하나 이상의 치환된 헤테로원자를 함유하는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은, 앞서 개시된 바와 같되, 단 R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합되고 선택적으로는 =O에 의해 치환된 페닐 잔기인 경우, 상기 R1의 융합된 사이클릭 고리는 하나 이상의 치환된 헤테로원자를 추가로 함유하는 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
앞서 개시된 바와 같은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리이되,
선택적으로는 카보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시 또는 (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO=(C=O)-, 에스터, 아미도, 에터, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C5-C10)아릴카보닐, (C5-C10)아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 (C5-C10)아릴설포닐로 이루어지지만 이에 국한되지 않은 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고,
바람직하게는, R1은 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬 및 (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬로 이루어지지만 이에 국한되지 않은 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
각각의 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[(((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R3은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; 더욱 바람직하게는 R3은 수소 또는 메틸이되, 여기서
상기 R3의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬 HN-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
s는 1 내지 5, 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1의 정수이고;
R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 바람직하게는 R4는 수소, (C1-C6)알킬 또는 아미노이고; 더욱 바람직하게는 R4는 수소, 메틸 또는 H2N-이되, 여기서
상기 R4의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
단, R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우(이때, 상기 사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다), 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되고,
R4가 NH2이고, X가 S인 경우, R1은 아미노-치환된 피리딜 또는 피리미디닐 잔기가 아니고,
화학식 Ia에서, R4가 CH3이고, X가 S인 경우, R1은 3,4-다이메톡시 치환된 페닐 잔기가 아니다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
상기 각각의 R1은 본원에서 개시되는 바와 같이 추가로 하나 이상의 R2a 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같고, 단서 언어는 적용하지 않는다)이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, 단서 언어는 적용하지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, 단서 언어는 적용하지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 앞서 개시된 바와 같되 R1은 (여기서, R2a는 본원에서 개시되는 바와 같고, 단서 언어는 적용하지 않는다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 TGF-관련 질환 상태를 앓는 동물 또는 인간에게 하나 이상의 본 발명의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 또는 "an"은 언급되는 대상의 단수 형태 및 복수 형태 모두를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 본원에서 언급되는 다른 그룹의 알킬 잔기(예: 알콕시)와 더불어 선형 또는 분지형 포화 탄화수소(예: 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 고리(예: 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 바이사이클로[5.2.0]노나닐)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로-치환된 알킬" 또는 할로알킬"은, 앞서 개시된 바와 같은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 앞서 개시된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 이의 예로는 클로로메틸, 다이클로로메틸, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸 및 2,2,2-트라이클로로에틸이 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "퍼할로알킬"은 앞서 개시된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하되, 여기서 알킬 그룹의 각각의 수소는 앞서 개시된 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 2개 이상의 탄소원자 및 하나 이상의 이중결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 그의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), i-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-뷰테닐 및 2-뷰테닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 그의 예로는 에티닐, 프로피닐 및 뷰티닐이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카보닐"은 ＞C=O 잔기를 지칭한다. 알콕시카보닐아미노(즉, 알콕시(C=O)-NH-)는 알킬 카바메이트 그룹을 지칭한다. 카보닐 그룹은 또한 (C=O)로서 본원에서 동일하게 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "페닐-[(알킬)-N]-(C=O)"은 식 의 N,N'-이치환된 아미드 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 방향족 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 그룹을 지칭한다. 예를 들면, 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 싸이에닐, 퓨릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴(예: 1,3-옥사졸릴, 1,2-옥사졸릴), 싸이아졸릴(예: 1,2-싸이아졸릴, 1,3-싸이아졸릴), 피라졸릴, 테트라졸릴, 트라이아졸릴(예: 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴), 옥사다이아졸릴(예: 1,2,3-옥사다이아졸릴), 싸이아다이아졸릴(예: 1,3,4-싸이아다이아졸릴), 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤조싸이에닐, 벤조퓨릴 및 인돌릴을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릭"은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 C3-C20 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 헤테로사이클릭 그룹의 예로는 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 싸이아졸리디닐, 피라졸리디닐, 싸이오모폴리닐, 테트라하이드로싸이아지닐, 테트라하이드로-싸이아다이아지닐, 모폴리닐, 옥세타닐, 테트라하이드로다이아지닐, 옥사지닐, 옥시싸이아지닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 퀸쿠클리디닐, 크로마닐, 아이소크로마닐, 벤조카지닐 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리 시스템의 예로는 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피페라진-3-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리딘, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 싸이오모폴린-일, 1,2-테트라하이드로싸이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아다이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아다이아진-일, 모폴린-일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 1,4-옥사진-2-일 및 1,2,5-옥사싸이아진-4-일이 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 비독성 산 부가염, 즉 약물학적으로 허용가능한 음이온으로부터 유도된 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에테인설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염기 부가염"은 비독성 염기 부가염, 즉 약물학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 염, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예: 포타슘 및 소듐) 및 알칼리 토금속 양이온(예: 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "적합한 치환기", "치환기" 또는 "치환된"은 화학적으로 및 약학적으로 허용가능한 작용기, 즉 본 발명의 화합물의 억제 및/또는 치료 활성을 무효화하지 않는 잔기를 지칭한다. 이러한 적합한 치환기는 일상적으로 당해 분야의 숙련자에 의해 선택될 수 있다. 적합한 치환기의 예시적인 예로는 카보닐, 할로, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, 알킬싸이오, 알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 아르알콕시 또는 헤테로아르알콕시, HO-(C=O)-, 에스터, 아미도, 에터, 아미노, 알킬- 및 다이알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 아릴카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 당해 분야의 숙련자들은 다수의 치환기들이 추가의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TGF-관련 질환 상태"는 TGF-β의 생성에 의해 매개된 임의의 질환 상태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Ph"는 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리"는 하기 식들을 지칭하지만 이에 국한되지 않는다.
상기 식에서,
R2a는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)아릴, (C1-C6)알킬아릴, 아미노, 카보닐, 카복실, (C2-C6) 산, (C1-C6)에스터, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릴, (C1-C6)알콕시, 나이트로, 할로, 하이드록실, (C1-C6)알콕시(C1-C6)에스터, 및 미국 특허출원 제 10/094,717 호, 미국 특허출원 제 10/094,760 호 및 미국 특허출원 제 10/115,952 호(이들 모두는 전반적으로 본원에 참고로 인용한다)에 기술된 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
상기 R2a의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아미노, 산, 에스터, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 알콕시는 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, 포르밀, NC-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, O2N-, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, H2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-NH-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-HN-(C=O)-NH-, (페닐)2N-(C=O)-NH-, 페닐-HN-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (페닐)2N-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-O-(C=O)-NH-, 페닐-O-(C=O)-[(알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-SO2NH-, 페닐SO2NH-, (C1-C6)알킬-SO2-, 페닐-SO2-, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, (C1-C6)에스터-(C1-C6)알킬-O-, 페닐-(C=O)-O-, H2N-(C=O)-O-, (C1-C6)알킬-HN-(C=O)-O-, ((C1-C6)알킬)2N-(C=O)-O-, 페닐-HN-(C=O)-O- 및 (페닐)2N-(C=O)-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 본 발명의 화합물은 미국 특허출원 제 10/094,717 호, 미국 특허출원 제 10/094,760 호, 미국 특허출원 제 10/115,952 호 및 WO 02/40476 호에 기술된 바와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 반응식 및 그에 뒤따르는 설명에서의 R1, R3, R4, R2a, X 및 s는 앞서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 화학식 Ia의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 1을 참고하면, 화학식 IV의 화합물은 약 90분 동안 약 -60℃에서 염기(예: 뷰틸 리튬)로 처리한 후, 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 화학식 III의 아민(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 C에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)을 서서히 첨가함으로써 화학식 II의 화합물로부터 제조되었다. 전술된 반응은 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 약 -78 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -20℃에서 실시되었다. 화학식 II의 화합물은 시판 중에 있다.
다르게는, 화학식 IV의 화합물은 문헌 [Davies I. W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)]의 방법에 따라 제조된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 극성 용매 중에서 Br2와 반응시킴으로써 제조되었다. 적합한 용매는 아세트산, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 아세트산을 포함하였다. 전술된 반응은 약 10분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 30분 동안 약 0 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 실시되었다.
화학식 Ia의 화합물은 우선 화학식 V의 화합물(여기서, X는 산소이다)로부터 극성 용매(예: N,N'-다이메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 N,N'-다이메틸포름아미드) 중에서 화학식 V의 화합물을 카복실레이트 염(예: 포타슘 아세테이트)로 처리함으로써 제조되었다. 전술된 반응은 약 10분 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃에서 실시되었다. 그 다음, 생성된 아세테이트 부가물은 극성 양성자성 용매(예컨대, 아세트산, 에탄올 또는 t-뷰틸 알코올, 바람직하게는 아세트산) 중에서 암모늄 아세테이트로 처리되었다. 전술된 반응은 약 1 내지 약 4시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 약 80 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 105℃에서 실시되었다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 V의 화합물(여기서, X는 황이다)로부터 극성 양성자성 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 에탄올) 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 싸이오아미드 유도체(예: 싸이오유레아)로 처리함으로써 제조되었다. 전술된 반응은 약 5 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 80℃에서 실시되었다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 문헌 [Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chan, C. -C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Leger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,87-92]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 2에서, L은 할로겐, 예컨대 브롬 또는 염소이다. 반응식 2를 참고하면, 화학식 VII의 화합물은 극성 양성자성 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 메탄올) 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재 하에서 1-아이소사이아노메테인설포닐-4-메틸-벤젠으로 처리함으로써 화학식 VI의 화합물(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 A에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)로부터 제조되었다. 전술된 반응은 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃에서 실시되었다. 문헌 [Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A.; J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524].
화학식 VIII의 화합물(여기서, L은 브롬이다)은 우선 화학식 VII의 화합물로부터 극성 용매(예: N,N'-다이메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터, 바람직하게는 N,N'-다이메틸포름아미드) 중에서 강염기(예: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드)로 처리함으로써 제조되었다. 전술된 반응은 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 -90 내지 약 -50℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 실시되었다. 그 다음, 생성된 용액은 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 -90 내지 약 -50℃, 바람직하게는 약 -78℃에서 브롬의 공급원(예: N-브로모석신아미드)으로 처리되었다.
화학식 Ib의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 극성 양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 팔라듐(0) 촉매(예: 테트라키스(트리스페닐포스포핀)팔라듐(0))의 존재 하에서 화학식 IX의 화합물(여기서, Y는 징크 브로마이드이다)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 전술된 반응은 약 5 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃에서 실시되었다.
반응식 3은 화학식 Ia의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 3을 참고하면, 화학식 X의 화합물은 우선 포름아미드 중에서 4-메틸-벤젠설핀산 및 산(예: 10-캠퍼설폰산)으로 처리함으로써 화학식 VI의 화합물(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 A에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)로부터 제조되었다. 전술된 반응은 약 1 내지 약 7시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 75℃에서 실시되었다. 그 다음, 생성된 생성물은 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란) 중에서 탈수제(예: 포스포러스 옥시클로라이드)로 처리되었다. 전술된 반응은 약 24 내지 약 52시간, 바람직하게는 약 48시간 동안 약 0 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(상온)에서 실시되었다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터 극성 양성자성 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올, 바람직하게는 메탄올) 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재 하에서 화학식 XI의 알데히드(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 E에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)로 처리함으로써 제조될 수 있다. 전술된 반응은 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃에서 실시되었다. 문헌 [Sisko, J.; Kassik, A. J.; Mellinger, M.; Filan, J. J.; Allen, A.; Olsen, M. A. ; J. Org. Chem. 2000,65, 1516-1524].
반응식 4는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 4를 참고하면, 화학식 XIII의 화합물은 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 촉매(예: 팔라듐 II 아세테이트), 염기(예: 포타슘 t-뷰톡사이드) 및 AMPHOS(등록상표)(즉, 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐)(이는 메사추세츠주 뉴베리포트 소재의 스트렘 케미칼즈(Strem Chemicals)로부터 시판 중임)의 존재 하에서 식 R1-Cl의 헤테로아릴 클로라이드와 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 B에 따라 제조되거나 또는 시판 중에 있음)로부터 제조되었다. 전술된 반응은 약 6 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 75℃에서 실시되었다.
화학식 XIV의 화합물은 화학식 III의 화합물로부터의 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 반응식 1에 기술된 절차에 따라 화학식 XIII의 화합물로부터 제조되었다.
화학식 Ib의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터의 화학식 Ia의 화합물의 제조를 위한 반응식 1에 기술된 절차에 따라 화학식 XIV의 화합물로부터 제조되었다.
다르게는, 본 발명의 화합물은 문헌 [Gauthier, J. Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chan, C. -C.; Cromlish, W. A.; Gordon, R.; Kennedey, B. P.; Lau, C. K.; Leger, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, J.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92]에 기술된 방법에 따라 화학식 XIV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 5는 반응식 1에서 화학식 Ia의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 IV의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 5를 참고하면, 화학식 XV의 화합물은 우선 극성 용매 중에서 방향족 아민(예: 아닐린)으로 처리함으로써 화학식 VI의 알데히드로부터 제조되었다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 아이소프로필 아세테이트를 포함한다. 생성된 반응 혼합물은 약 50 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60℃로 가열된 후, 아인산 다이페닐 에스터로 서서히 처리되었다. 반응 혼합물의 온도는 약 30분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 유지된 후, 밤새도록 상온으로 냉각되었다.
화학식 IV의 화합물은 극성 용매 중에서 염기(예: 포타슘 t-뷰톡사이드)의 존재 하에서 화학식 XI의 피리딘 알데히드로 반응시킴으로써 화학식 XV의 화합물로부터 제조되었다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트 또는 테트라하이드로퓨란, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 아이소프로필 아세테이트의 혼합물을 포함한다. 전술된 반응은 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 22℃(상온)에서 실시되었다. 그 다음, 생성된 반응 혼합물은 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 산(예: 염산)으로 처리되었다.
다르게는, 화학식 VI의 화합물은 문헌 [Davies, I. W.; Marcoux, J. -F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)]의 방법에 따라 제조된다.
반응식 6은 반응식 4에서 화학식 Ib의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 XIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 6을 참고하면, 화학식 XVI의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터의 화학식 XV의 화합물의 제조를 위한 반응식 5에 기술된 절차에 따라 화학식 XI의 피리딘 알데히드로부터 제조되었다.
화학식 XIII의 화합물은 화학식 XV의 화합물로부터의 화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 반응식 5에 기술된 절차에 따라 화학식 XVI의 화합물로부터 제조되었다.
다르게는, 화학식 XIII의 화합물은 문헌 [Davies, I. W.; Marcoux, J. -F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D. -W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.; J. Org. Chem. , Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000)]의 방법에 따라 제조된다.
반응식 7은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물(여기서, R1은 이다)의 제조방법에 관한 것이다. 반응식 7을 참고하면, 화학식 VI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물(이는 아래 개시되는 바와 같이 제조방법 A에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)로부터 제조되었다.
반응식 7에서, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 반응식 1, 2, 3, 5 및 6에 기술된 절차에 따라 화합물 VI로부터 제조될 수 있다.
제조방법 A
제조방법 A는 반응식 2, 반응식 3, 반응식 5 및 반응식 6에서 화학식 Ib, 화학식 IV 및 화학식 XIII의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법 A에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단일 알킬 그룹이다. 제조방법 A를 참고하면, 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XVII의 화합물(여기서, X는 클로라이드 또는 브로마이드이다)로부터 알콕시카보닐화 반응에 의해 제조되었다. 적합한 조건은 약 30분 동안 약 0℃에서 용매(예: 테트라하이드로퓨란) 중에서 뷰틸 리튬을 사용하는 금속-할로겐 교환, 0℃에서 이후 약 50℃에서 약 2.4시간 동안 에틸클로로포르메이트의 첨가를 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물로부터 2단계 공정을 사용함으로써 제조되었다. 우선, 화학식 XVIII의 화합물은 환원제로 처리되었다. 적합한 환원제는 테트라하이드로퓨란 중의 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 보레인을 포함한다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 및 다이옥세인을 포함한다. 전술된 반응은 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 30분 동안 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 65℃에서 실시되었다. 그 다음, 생성된 1차 알코올은 산화제, 예컨대 N-메틸 모폴린 N-옥사이드/TPAP, 데스-마틴(Dess-Martin) 시약, PCC 또는 옥살릴 클로라이드-DMSO, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드-DMSO로 처리함으로써 상응하는 화학식 VI의 알데히드로 산화되었다. 전술된 반응에 적합한 용매는 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인을 포함한다. 전술된 반응은 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 -78 내지 약 22℃에서 실시되었다.
제조방법 B
제조방법 B는 반응식 4에서 화학식 Ib의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 XII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법 B를 참고하면, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 극성 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란과 톨루엔의 혼합물) 중에서 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 제조되었다. 전술된 반응은 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 40분 동안 약 -78 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 60℃에서, 이후 약 -10℃에서 약 90분 동안 실시되었다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XIX의 화합물로부터 산화제, 예컨대 N-메틸 모폴린 N-옥사이드/TPAP, 데스-마틴 시약, PCC 또는 옥살릴 클로라이드-DMSO, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드-DMSO로 처리함으로써 제조되었다. 전술된 반응에 적합한 용매는 클로로포름, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인을 포함한다. 전술된 반응은 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 -78 내지 약 22℃에서 실시되었다.
제조방법 C
제조방법 C는 반응식 1에서 화학식 Ia의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 III의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법 C에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단일 알킬 그룹이다. 제조방법 C를 참고하면, 화학식 XX의 화합물은 화학식 XVIII의 화합물(이는 제조방법 A에 따라 제조될 수 있거나 또는 시판 중에 있음)로부터 극성 양성자성 용매 중에서 염기(예: 리튬 하이드록사이드)로 처리함으로써 제조되었다. 전술된 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올 및 물을 포함한다. 전술된 반응은 약 15분 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 0 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 실시되었다.
화학식 III의 화합물은 화학식 XX의 화합물로부터 적합한 활성화제, 식 의 화합물 및 염기와 반응시킴으로써 제조되었다. 적합한 활성화제는 싸이오닐 클로라이드, 카보닐다이이미다졸, EDCI 및 DCC, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드를 포함하였다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, 후니그의 염기(Hunig's base) 또는 DBU, 바람직하게는 트라이에틸아민을 포함하였다. 전술된 반응에 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드, N,N'-다이메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 전술된 반응은 약 6 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 약 0 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 22℃(실온)에서 실시되었다.
제조방법 D
제조방법 D는 앞서 개시된 바와 같이 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물(여기서, R1은 이다)의 제조에 유용한 중간체인 화학식 XVIII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법 D에서, R은 (C1-C6)알킬이다. 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XXI의 화합물로부터 극성 비양성자성 용매(예: N,N'-다이메틸포름아미드) 중에서 염기(예: 수소화나트륨)의 존재 하에서 알킬 할라이드(예: 메틸 요오다이드)로 처리함으로써 제조되었다.
화학식 XXI의 화합물은 시판 중에 있거나, 또는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
제조방법 E
제조방법 E는 앞서 개시된 바와 같이 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 제조에 유용한 중간체인 화학식 XI의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 제조방법 E에서, R은 메틸 또는 에틸과 같은 단일 알킬 그룹이다. 제조방법 E를 참고하면, 화학식 XXIII의 화합물은 화학식 XXII의 헤테로아릴할라이드(여기서, X는 클로라이드 또는 브로마이드이다)로부터 제조방법 A에서 화학식 XVII의 화합물로부터의 화학식 XVIII의 화합물의 제조방법에 대해 기술된 절차에 따라 제조되었다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 XXIII의 화합물로부터 제조방법 A에서 화학식 XVIII의 화합물로부터의 화학식 VI의 화합물의 제조방법에 대해 기술된 2단계 공정에 따라 제조되었다.
본 발명의 화합물의 모든 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 호변이성체, 수화물 또는 용매화물이 또한 본 발명에 속한다.
본래 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기 산과의 폭넓은 여러 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물 및 인간에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 할 지라도, 이는 실제적으로 흔히 초기에 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 단리시킨 후, 상기 화합물을 알칼리성 시약으로 처리하여 자유 염기 화합물로 역으로 전환시키고, 후속적으로 자유 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실질적으로 동일한 양의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 염기 화합물을 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴에 따라, 목적하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은, 비독성 산 부가염, 즉 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염(예: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카라레이트, 벤조에이트, 메테인설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염)을 형성하는 산이다.
본래 산성이기도 한, 예컨대 COOH 또는 테트라졸 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 약물학적으로 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염이 동물 및 인간에게 투여하기 위한 약학적으로 허용가능해야 할 지라도, 이는 실제적으로 흔히 초기에 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 단리시킨 후, 상기 화합물을 산성 시약으로 처리하여 자유 산 화합물로 역으로 전환시키고, 후속적으로 자유 산을 약학적으로 허용가능한 염기 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 어러한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 소듐 및 포타슘 염을 포함한다. 이들 염은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 제조하는데 시약으로서 사용될 수 있는 화학 염기는, 본원에서 전술한 본 발명의 산 화합물을 사용하여 비독성 염기성 염을 형성하는 염기이다. 이들 비독성 염기성 염은 약물학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 이들은 염은 목적하는 약물학적으로 허용가능한 염을 함유하는 수용액으로 상응하는 산 화합물을 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압 하에서 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산 화합물의 저급 알칸올 용액을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드와 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 전술된 바와 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 둘 다의 경우, 화학량론적 양의 시약은 바람직하게는 완전한 반응 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 사용된다.
동위원소-표지된 화합물이 또한 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "동위원소-표지된 화합물"은 각각이 본원에서 기술된 바와 동일하지만 하나 이상의 원자가 통상 본래의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 한 원자에 의해 대체되는 약학 염, 그의 전구약물을 비롯한 본 발명의 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다.
본 발명의 화합물을 동위원소-표지하면, 본 발명의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물이 특히 바람직한데, 이는 그들의 제조 및 검출의 용이성 때문이다. 또한, 더욱 무거운 동위원소, 예컨대 이중수소(2H)로 치환시키면, 더욱 큰 대사 안정성에 기인하는 치료 이점, 예컨대 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 요구량이 가능하며, 이로 인해 일부 상황에서는 바람직할 것이다. 약학 염 및 전구약물을 비롯한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
입체이성체(예컨대, 시스 및 트랜스 이성체) 및 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성체(예컨대, R 및 S 거울상이성체), 그 뿐만 아니라 라세미체, 부분입체이성체 및 이러한 이성체의 혼합물이 본 발명으로 고려된다.
본 발명의 화합물, 염, 전구약물, 수화물 및 용매화물은 엔올 형태, 이민 형태, 케토 형태, 엔아민 형태, 기하이성체 및 이들의 혼합물을 비롯한 몇몇 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 호변이성체 형태 모두는 본 발명의 범위 내에 속한다. 호변이성체는 호변이성체 세트의 혼합물로서 용액 중에 존재한다. 고체 형태에서, 통상적으로 하나의 호변이성체가 주로 존재한다. 하나의 호변이성체가 기술될 수 있을지라도, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체들을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 회전장애이성체를 포함한다. 회전장애이성체는 회전적으로 제한된 이성체로 분리될 수 있는 본 발명의 화합물을 지칭한다.
전술된 바와 같이 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전환성장인자(TGF)-β 신호 경로의 강력한 억제제이므로 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은 TGF-관련 질환 상태를 앓는 동물 또는 인간에게 하나 이상의 본 발명의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료 효과량"은 TGF-β 신호 경로를 억제하는데 요구되는 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 당해 분야의 숙련자에게 알려진 바와 같이, "치료 효과량"은 환자마다 달라질 것이고, 경우에 따라 결정될 것이다. 고려되는 요인들로는 치료할 환자, 체중, 건강, 투여할 화합물 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
TGF-β 신호 경로를 억제함으로써 치료될 수 있는 다수의 질환 상태가 존재한다. 이러한 질환 상태는 암(예컨대, 유방암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 흑색종, 혈액암 등), 및 모든 유형의 섬유종 질환(예컨대, 사구체신염, 당뇨병 신장병증, 간섬유증(hepatic fibrosis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 동맥 과다형성 및 재협착증(restenosis), 피부경화증 및 피부 흉터형성(dermal scarring))을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A. R. Gennaro edit. 1985)]에 기술된 것을 비롯한 당해 분야에 공지된 임의의 담체일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 예컨대 하나 이상의 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 비롯한 당해 분야에 공지된 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 동물 또는 인간에서 전술된 바와 같은 TGF-관련 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 협측, 비강, 비경구(예: 정맥 내, 근육 내 또는 피하), 국소적 또는 직장 투여를 위한 약학 조성물로서 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 예컨대 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제(예: 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예: 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕괴제(예: 감자 전분 또는 소듐 스타치 글라이콜레이트); 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)를 사용하는 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐과 같은 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제조물은 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 조성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 적합한 액체 제조물은 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예: 아몬드 오일, 오일 에스터 또는 에틸 알코올); 및 보존화제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하는 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법에 따라 지속적으로 전달되도록 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 본원에서 전반적으로 참고로 인용하는 미국 특허 제 3,538,214 호, 미국 특허 제 4,060,598 호, 미국 특허 제 4,173,626 호, 미국 특허 제 3,119,742 호 및 미국 특허 제 3,492,397 호에서 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 도뇨관 삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 비롯한 주사에 의해 비경구 투여되도록 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 단일 투여 형태, 예컨대 첨가된 보존화제와 함께 앰플 또는 다중-투여 콘테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액으로서의 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 무균 발열원(pyrogen)-부재 물과의 재구성을 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 직장 조성물, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드와 같은 통상의 좌제 염기를 함유하는 좌제 또는 정체관장(retention enema)으로 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 펌프 스프레이 콘테이너(이는 환자가 짜거나 펌핑한다)로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로 전달되거나, 또는 적합한 추진제(예: 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체)를 사용하는 가압 콘테이너 또는 분무기(nebulizer)로부터의 에어로졸 스프레이 프리젠테이션(presentation)으로서 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 측량된 양을 전달하도록 하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 콘테이너 또는 분무기는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예컨대, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 염기(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
TGF-β 관련 질환 상태를 치료하기 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 협측 투여를 위한 본 발명의 화합물의 제안된 투여량은, 예컨대 매일 1 내지 4회 투여되는 단위 투여당 활성 성분 약 0.1 내지 약 2000㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 200㎎이다.
평균 성인에게서 전술된 상태의 치료를 위한 에어로졸 제형은, 각각의 측량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물 약 20 내지 약 10,000㎍, 바람직하게는 약 20 내지 약 1000㎍를 함유하도록 정렬된 것이 바람직하다. 에어로졸의 일일 총 투여량은 약 100㎍ 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 10㎎일 것이다. 투여는 매일 수회, 예컨대 매회 1, 2 또는 3번 투여량이 제공되는 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
평균 성인에게서 전술된 상태의 치료를 위한 에어로졸 조합 제형은, 각각의 측량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100㎎, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10㎎을 함유하도록 정렬된 것이 바람직하다. 투여는 매일 수회, 예컨대 매회 1, 2 또는 3번 투여량이 제공되는 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
평균 성인에게서 전술된 상태의 치료를 위한 에어로졸 제형은, 각각의 측량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물 약 0.01 내지 약 20,000㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2000㎎, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 200㎎을 함유하도록 정렬된 것이 바람직하다. 투여는 매일 수회, 예컨대 매회 1, 2 또는 3번 투여량이 제공되는 2, 3, 4 또는 8회일 수 있다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 연고 또는 크림으로서 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물, 및 이들을 투여함을 포함하는 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 활성 약물을 방출하는 생명체 안에서 자발작으로 또는 효소적으로 생체변환(biotransformation)이 필요한 모 약물 분자의 약물학적으로 비활성적인 유도체를 지칭한다. 전구약물은 대사 조건 하에서 분할가능한 그룹을 갖는 본 발명의 화합물의 변형체 또는 유도체이다. 전구약물은 이들이 생리학적 조건 하에서 용매화분해(solvolysis)를 겪거나 효소 분해를 겪을 경우 생체 내에서 약학적으로 활성적인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 전구약물 화합물은 생명체 내의 활성 약물을 방출하는데 필요한 생체변환 단계의 수에 따라 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있으며, 이는 전구체-유형 형태로 존재하는 작용기의 수를 나타낸다. 전구약물은 종종 포유동물 생체 내에서 가용성, 조직 상용성 또는 지연된 방출의 이점들을 제공한다[문헌 "Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985" 및 "Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992" 참조]. 당해 분야에 통상적으로 공지된 전구약물은 당해 기술의 숙련자에게 잘 공지된 산 유도체, 예컨대 모 산과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스터; 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해 제조된 아미드; 반응하여 아실화 염기 유도체를 형성하는 염기 그룹을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 전구약물 유도체는 생물이용가능성을 강화시키는 것으로 본원에서 교시되는 다른 특징과 조합될 수 있다. 예를 들면, 자유 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄(이는 펩타이드 결합을 통해 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 공유 결합되어 있다) 또는 아미노산 잔기를 포함한다. 아미노산 잔기는 3문자 기호에 의해 통상 명명된 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또한, 전구약물은 카보닐 카본 전구약물 측쇄를 통해 본 발명의 화합물의 상기 치환기에 공유 결합되는 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스터 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라, TGF 관련 질환 상태의 치료에서, 본 발명의 화합물은 본원에서 기술된 바와 같이 단독으로 또는 약학 조성물의 일부로서 본 발명의 다른 화합물(들) 및/또는 다른 치료제(들)과 조합될 수 있다. 적합한 치료제(들)의 예로는 표준 비스테로이드성 소염제(이후 본원에서 NSAID로 지칭함)(예: 피록시캄, 디클로페낙), 프로피온산(예: 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 페나메이트(예: 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아파존), 피라졸론(예: 페닐뷰타존), 살리실레이트(예: 아스피린), COX-2 억제제(예: 셀레콕십, 발데콕십, 로페콕십 및 에토리콕십), 진통제 및 관절내 치료(예: 코르티스테로이드), 하이알루론산(예: 하이알간 및 신비스크), 항암제(예: 엔도스타틴 및 안지오스타틴), 세포독성제(예: 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포사이드, 탁솔, 탁소테레), 알칼로이드(예: 빈크리스틴)), 항대사물질(예: 메토트렉세이트), 심혈관 약제(예: 칼슘 채널 차단제), 지질 저하제(예: 스타틴), 피브레이트, β-차단제, Ace 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제, CNS 약제(예: 항우울제(예: 세르트랄린)), 항파킨슨씨병 약물(예: 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스), MAOB 억제제(예: 셀레긴 및 라사길린), comP 억제제(예: 타스마르(Tasmar)), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경성 산화질소 신테타제의 억제제), 항알쯔하이머 약물(예: 도네페질, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트), 골다공증 약제(예: 롤록시펜, 드롤록시펜 또는 포소맥스) 및 면역억제제(예: FK-506 및 라파마이신)가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
생물학적 활성
본원에서 기술된 바와 같은 다양한 TGF 관련 질환 상태를 위한 본 발명의 화합물의 활성은 다음 검정들 중 하나 이상에 따라 측정할 수 있다. 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 약 10μM 미만의 생체 외 IC50 값을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 3 내지 13의 화합물은 약 19.7 내지 600nM의 TβRI IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 TβRII 및 TβRIII에 비교하여 TβRI에 대한 상이한 활성을 갖는다(즉, TβRI에 대해 선택적이다). 선택성은 각각의 검정에서의 억제의 IC50 비율로서 표준 검정에서 측정한다.
TGF-β 유형 II 수용기(TβRII) 키나제 검정 프로토콜
TβRII 키나제에 의한 미엘린 기초 단백질(myelin basic protein, MBP)의 포스포릴화를 다음과 같이 측정하였다. 3마이크로몰 MBP의 최종 농도를 얻기 위해 50mM MOPS, 5mM MgCl2를 함유하는 pH 7.2의 키나제 반응 완충액(KRB) 내에 희석된 MBP(Upstate Biotechnology #13-104) 80㎕를, 밀리포어(Millipore) 96-웰 멀티스크린-DP 0.65μ 여과판(#MADPNOB50)의 각 웰에 첨가하였다. KRB 중에 희석된 억제제 20㎕를 적절한 웰에 첨가하여 목적하는 최종 농도(10 내지 0.03마이크로몰)를 수득하였다. KRB 중에 희석된 ATP(Sigma #A-5394)와 33P-ATP(Perkin Elmer #NEG/602H)의 혼합물 10㎕를 첨가하여 웰당 0.25마이크로몰 ATP와 0.02마이크로퀴리 33P-ATP의 최종 농도를 얻었다. KRB 중에 희석된 GST-TβRII 융합 단백질(438에서 A-V 변화를 갖는 TβRII-아미노산의 세포질 도메인의 N-종결 말단에서의 글루타티온 S-트랜스퍼라제)을 각각의 웰에 첨가하여 27나노몰 GST-TβRII의 최종 농도를 얻었다. 플레이트들을 혼합하고 실온에서 90분 동안 항온처리하였다. 반응 항온처리 후, 차가운 20% 트라이클로로아세트산(Aldrich #25, 139-9) 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트들을 혼합하고 4℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 그 다음, 밀리포어 진공 매니폴드(manifold)를 사용하여 액체를 웰로부터 제거하였다. 웰당 차가운 10% 트라이클로로아세트산 200㎕를 사용하여 플레이트를 1회 세척한 후, 웰당 차가운 10% 트라이클로로아세트산 100㎕를 사용하여 2회 세척하였다. 플레이트를 실온에서 밤새도록 건조시켰다. 각 웰에 왈락 옵티페이스 수퍼믹스(Wallac OptiPhase SuperMix) 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) 20㎕를 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 왈락 1450 마이크로베타(Microbeta) 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수하였다. MBP 기질의 TβRII-매개된 포스포릴화를 감소시키려는 능력에 의해 억제제의 포텐시를 측정하였다.
ALK-5(TβRI) 키나제 검정 프로토콜
5mM MgCl2, 1mM CaCl2, 1mM 다이싸이오트레이톨 및 3_M ATP 중의 65nM GST-ALK5 및 84nM GST-Smad3을 사용하여 키나제 검정을 실시하였다. 30℃에서 3시간 동안 [33P]_ATP 0.5_를 사용하여 반응물을 항온처리하였다. 포스포릴화된 단백질을 P-81 페이퍼(잉글랜드 메이드스톤 소재의 와트만(Whatman)) 상에서 포획하고, 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 신틸레이션에 의해 계수하였다. 다르게는, Smad3 또는 Smad1 단백질을 또한 FlashPlate Sterile Basic Microplate(메사추세츠주 보스턴 소재의 퍼킨엘머 라이프 사이언스즈(PerkinElmer Life Sciences)) 상에 코팅하였다. 그 다음, 기질로서 Smad3을 갖는 ALK5의 키나제 도메인 또는 기질로서 Smad1을 갖는 ALK6(BMP 수용기)의 키나제 도메인 모두를 사용하는 동일한 검정 조건을 사용하여 플래쉬-플레이트(Flash-Plate) 내에서 실시하였다. 포스페이트 완충액을 사용하여 플레이트를 3회 세척하고, 탑카운트(TopCount)(코넥티컷주 메이덴 소재의 패커드 바이오-사이언스(Packard Bio-science)). (문헌 "Laping, N. J. et al. Molecular Pharmacology 62:58-64 (2002)).
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명한다. 융점은 보정되지 않는다. NMR 데이터는 1밀리언(d)당 부로 기록하고, 샘플 용매(달리 지적되지 않는 한 듀테리오클로로포름)로부터 이중수소 록 신호를 참고한다. 길슨(Gilson) 구배 고성능 액체 크로마토그래피가 장착된 마이크로매스(Micromass) ZMD APCI 질량 분광계를 사용하여 질량 분광 데이터를 수득하였다. 분석을 위해 하기 용매 및 구배를 사용하였다. 용매 A: 98% 물/2% 아세토나이트릴/0.01% 포름산. 용매 B: 0.005% 포름산을 함유하는 아세토나이트릴. 전형적으로, 95% 용매 A로 시작하여 100% 용매 B로 종결하는 약 4분에 걸쳐 구배를 실시하였다. 그 다음, 165 내지 1100AMU의 양성 또는 음성 이온 모드 주사 분자량 범위에서 주요 용출 성분의 질량 스펙트럼을 수득하였다. 소듐 D 라인(589㎚)을 사용하여 실온에서 특정 회전을 측정하였다. 시판중인 시약은 추가의 정제없이 이용하였다. THF는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다. DMF는 N,N-다이메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm의 실리카 겔을 사용하여 수행되며 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 수행되는 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 편리하게 질소 분위기 하에서 수행하여 수율을 최대화하였다. 감압 하의 농축은 회전 증발기를 사용한다는 의미이다.
당해 분야의 숙련자는 임의의 경우 보호기가 제조 도중 요구될 수 있음을 이해할 것이다. 표적 분자를 제조한 후, 보호기를 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 방법, 예컨대 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)의 문헌 ["Protective Groups in Organic. Synthesis" (2nd Ed, John Wiley & Sons 1991)]에 기술된 방법에 의해 제거할 수 있다.
Polaris 2x20㎜ C18 column을 사용하여, 질량 분광계 검출을 사용하는 역상에서의 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(LSMS)를 사용하였다. 0.01% 수성 포름산 중의 아세토나이트릴의 농도를 5%로부터 10%까지 증가시키면서 약 3.75분 동안 구배 용출을 적용하였다. 분자 이온 규정을 위해 질량 분광계 마이크로매스 ZMD를 사용하였다.
실시예 1
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-메틸-피리딘의 제조
단계 A:
메탄올(15㎖) 중의 벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데히드(657㎎, 4.83밀리몰)의 교반된 용액에 탄산칼륨(786㎎, 5.69밀리몰, 1.3당량) 및 1-아이소사이아노메테인설포닐-4-메틸-벤젠(863㎎, 4.38밀리몰, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 질소 분위기 하에서 70℃로 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔기를 메틸렌 클로라이드와 물로 분할시키고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출시켰다. 합친 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중의 30% 에틸 아세테이트)를 실시하여 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸(676㎎, 82%)을 수득하였다.
단계 B:
다이메틸포름아미드(5㎖) 중의 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸(670㎎, 3.54밀리몰)의 -78℃ 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아미드(3.54㎖, THF 중의 1 M, 3.54밀리몰, 1당량)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에서 교반한 후, 다이메틸포름아미드(2㎖) 중의 N-브로모석신아미드(630㎎, 3.54밀리몰, 1당량)의 용액으로 서서히 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 상온으로 가온시키고, 메틸렌 클로라이드와 1 N 수성 수산화나트륨의 혼합물 내에 부었다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합친 유기물을 1 N 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-브로모-옥사졸(853㎎, 90%)을 수득하였다.
단계 C:
1,4-다이옥세인(6㎖) 중의 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-브로모-옥사졸(156㎎, 0.58밀리몰), 2-브로모-6-메틸-피리딘(100㎎, 0.58밀리몰, 1당량), 1,1,1,2,2,2-헥사메틸-다이스타네인(190㎎, 0.58밀리몰, 1당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(67㎎, 0.058밀리몰, 0.1당량)의 용액을 밤새도록 가열 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인으로부터 헥세인 중의 30% 에틸 아세테이트까지의구배)를 실시하여 2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-메틸-피리딘(114㎎, 70%)을 수득하였다. [LCMS: Rt = 1.79분, M+H = 281.2]
실시예 2
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-피리딘의 제조
THF(2㎖) 중의 5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-브로모-옥사졸(50㎎, 0.19밀리몰) and 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(11㎎, 0.009밀리몰, 0.05당량)의 탈기된 용액에 2-징크 브로모-피리딘(1㎖, THF 중의 0.5 M, 0.500밀리몰, 2.6당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새도록 가열 환류시키고, 상온으로 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중의 50% 에틸 아세테이트)를 실시하여 2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-피리딘(22.7㎎, 46%)을 수득하였다. [LCMS: Rt = 1.79분, M+H = 267.1]
실시예 3 내지 13에 상응하는 화합물을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 3
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-메톡시-피리딘을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 2.78분, M+H = 297.3
실시예 4
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-트라이플루오로메틸-피리딘을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 2.80분, M+H = 335.1
실시예 5
2-메틸-5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-2H-벤조트라이아졸을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.63분, M+H = 292.2
실시예 6
4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴놀린을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.46분, M+H = 288.2
실시예 7
1-메틸-6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-1H-벤조트라이아졸을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.48분, M+H = 292.2
실시예 8
6-(4-피리딘-2-일-옥사졸-5-일)-퀴녹살린을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.49분, M+H = 275.2
실시예 9
6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴녹살린을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.78분, M+H = 289.3
실시예 10
6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴놀린을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.41분, M+H = 287.9
실시예 11
6-(4-피리딘-2-일-옥사졸-5-일)-퀴놀린을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.30분, M+H = 273.9
실시예 12
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-에틸-피리딘을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 2.16분, M+H = 295.3
실시예 13
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-4-일)-6-프로필-피리딘을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 2.73분, M+H = 309.3
실시예 14
6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-벤조싸이아졸을 실시예 1 및 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. Rt = 1.96분, M+H = 294.3
실시예 15
2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-5-일)-6-메틸-피리딘의 제조
단계 A:
포름아미드(2.8㎖) 중의 벤조[1,3]다이옥솔-5-카브알데히드(1.0g, 6.66밀리몰), 4- 메틸-벤젠설핀산(1.1g, 7.24밀리몰, 1.09당량) 및 10-캠포설폰산(0.4g, 1.72밀리몰, 0.25당량)의 용액을 4시간 동안 75℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트(100㎖), 물(10.0㎖), 에틸 아세테이트(20㎖) 및 헥세인(20㎖)의 혼합물 중에 붓고, 20분 동안 상온에서 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여거시키고, 톨루엔(2 x 50㎖)으로 공비제거하여 N-[벤조[1,3]다이옥솔-5-일-(톨루엔-4-설포닐)-메틸]-포름아미드(740㎎, 33%)를 수득하였다.
단계 B:
THF(50㎖) 중의 N-[벤조[1,3]다이옥솔-5-일-(톨루엔-4-설포닐)-메틸]- 포름아미드(740㎎, 2. 22밀리몰)의 용액에 포스포러스 옥시클로라이드(0.41㎖, 4.44밀리몰, 2당량)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 2,6-루티딘(1.55㎖, 13.32밀리몰, 6당량)으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트(80㎖)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중의 20% 에틸 아세테이트)를 실시하여 5-[아이소사이아노-(톨루엔-4-설포닐)-메틸]-벤조[1,3]다이옥솔을 백색 고체로서 수득하였다(200㎎, 29%).
단계 C:
메탄올(1㎖) 중의 5-[아이소사이아노-(톨루엔-4-설포닐)-메틸]-벤조[1,3]다이옥솔(40㎎, 0.127밀리몰), 6-메틸-피리딘-2-카브알데히드(15.4㎎, 0.127밀리몰, 1당량) 및 탄산칼륨(26㎎, 0.19밀리몰, 1.5당량)의 용액을 2시간 동안 70℃에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔기를 물(1㎖)과 메틸렌 클로라이드(1㎖)로 분할시켰다. 유기물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인 중의 20% 아세톤)에 의해 정제시켜 2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-옥사졸-5-일)-6-메틸-피리딘을 무색 오일로서 수득하였다(8㎎, 22%). [LCMS: Rt - 2.34분; M+H = 281.2].
실시예 16
4-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴놀린을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. [LCMS: Rt: 1.78 min; M+H = 288.2]
실시예 17
1-메틸-6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-1H-벤조트라이아졸을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18
2-메틸-5-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-2H-벤조트라이아졸을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 19
6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴놀린을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 20
6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴녹살린을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 21
2-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-[1,5]나프티리딘을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 22
{4-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 23
2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-옥사졸-5-일)-6-메틸-피리딘의 제조
단계 A:
다이메틸포름아미드(500㎖) 중의 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산(69g, 415밀리몰)의 교반된 용액에 상온에서 다이이미다졸-1-일-메타논(74g, 457밀리몰, 1.1당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 90분 동안 상온에서 교반한 후, O,N-다이메틸-하이드록실아민 하이드로젠 클로라이드(43.7g, 457밀리몰, 1.1당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 더 교반하고, 그의 원래 부피의 1/4로 농축시킨 후, 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트(5%, 1000㎖) 내에 붓고, 20분 동안 교반한 후, 2-메톡시-2-메틸-프로페인(2 x 300㎖)으로 추출하였다. 합친 유기물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 톨루엔으로 공비제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 조질의 물질, 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 메톡시-메틸-아미드를 추가 정제 없이 하기 단계에 사용하였다.
단계 B:
-60℃의 2,6-다이메틸-피리딘(48.3㎖, 457밀리몰, 1.1당량)에 n-뷰틸 리튬(183㎖, 헥세인 중의 2.5 M, 457밀리몰, 1.1당량)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 -60℃에서 추가로 수시간 더 교반한 후, THF(200㎖) 중의 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 메톡시-메틸-아미드(약 415밀리몰)의 용액으로 1시간에 걸쳐 처리하였다. 반응물을 3시간에 걸쳐 -20℃로 가온시킨 후, 얼음(1kg) 내에 부었다. 액체 층을 폐기시킨 후, 염수(3 x 100㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논(57g, 2단계에 걸쳐 54%)을 수득하였다.
단계 C:
아세트산(15㎖) 중의 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논(2g, 7.83밀리몰)의 교반된 용액에 아세트산(5㎖) 중의 브롬(0.40㎖, 7.83밀리몰, 1당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 밤새도록 다이에틸 에터(20㎖) 및 메틸렌 클로라이드(10㎖) 중에서 교반하였다. 밝은 베이지색 고체를 여거하여 2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-브로모-2-옥소-에틸)-6-메틸-피리디늄 브로마이드(3.0g, 92%)를 수득하였다.
단계 D:
다이메틸포름아미드(2㎖) 중의 2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-브로모-2-옥소-에틸)-6-메틸-피리디늄 브로마이드(150㎎, 0.36밀리몰)와 포타슘 아세테이트(70㎎, 0.72밀리몰, 2당량)의 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 아세트산 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-에틸 에스터(80㎎, 71%)를 수득하였다.
단계 E:
아세트산(4㎖) 중의 아세트산 2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-에틸 에스터(80㎎, 0.26밀리몰), 암모늄 아세테이트(200㎎, 2.6밀리몰, 10당량)의 용액을 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 고압 액체 크로마토그래피(0.1% 수성 포름산 중의 5%로부터 30%까지의 아세토나이트릴의 구배)를 실시하여 2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-옥사졸-5-일)-6-메틸-피리딘(15.9㎎, 21%)을 수득하였다. [LCMS: Rt = 2.10분; M+H = 295.2]
실시예 24
1-메틸-6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-1H-벤조트라이아졸을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 25
2-메틸-5-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-2H-벤조트라이아졸을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 26
6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴놀린을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 27
6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴녹살린을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 28
2-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-[1,5] 나프티리딘을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 29
{4-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 30
4-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-4-일]-퀴놀린을 실시예 23에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 31
4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민의 제조
에탄올(1㎖) 중의 2-(2-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-1-브로모-2-옥소-에틸)-6-메틸-피리디늄 브로마이드(30㎎, 0.072밀리몰), 싸이오유레아(7.5㎎, 0.094밀리몰, 1.3당량) 및 탄산칼륨(0.11밀리몰, 1.5당량)의 용액을 밤새도록 80℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 고압 액체 크로마토그래피(0.1% 수성 포름산 중의 5%로부터 30%까지의 아세토나이트릴 구배)를 실시하여 4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-5-(6-메틸-피리딘-2-일)싸이아졸-2-일아민(15.6㎎, 70%)을 수득하였다. [MS: M+H = 312.0].
실시예 32
4-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 33
4-(2-메틸-2H-벤조트라이아졸-5-일)-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 34
5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀴놀린-6-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 35
5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀴녹살린-6-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 36
5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[1,5]나프티리딘-2-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 37
{4-[2-아미노-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘-2-일-페닐-아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 38
5-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-퀴놀린-4-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 31에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 39
4-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀴놀린-6-일-싸이아졸-2-일아민의 제조
단계 A:
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 6-메틸-피리딘-2-카브알데히드(25g, 206밀리몰)의 -60℃ 용액에 40분에 걸쳐 메틸 마그네슘 브로마이드(200㎖, 테트라하이드로퓨란/톨루엔 중의 1.4 M, 1.36당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분에 걸쳐 -10℃로 서서히 가온시킨 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드(75㎖)로 서서히 켄칭시켰다. 고체로부터 액체 상을 폐기시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔기를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올(28g, 100%)을 수득하였다.
단계 B:
메틸렌 클로라이드(300㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(20㎖, 225밀리몰, 1.1당량)의 -75℃ 용액에 1시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드(400㎖) 중의 다이메틸설폭사이드(32㎖, 2.2당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 -75℃에서 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(600㎖) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에탄올(28g, 204밀리몰, 1당량)의 용액으로 서서히 처리하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후, 트라이에틸아민(140㎖, 1.02몰, 5당량)으로 서서히 처리하였다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 가온시킨 후, 물(500㎖)로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리시키고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥세인/에틸 아세테이트)를 실시하여 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논(25.36g, 92%)을 수득하였다.
단계 C:
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 6-클로로-퀴놀린(2.08g, 12.3밀리몰)의 용액에 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-에타논(2.0g, 14.8밀리몰, 1.1당량), 팔라듐 아세테이트(0.055g, 0.25밀리몰, 0.02당량), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(0.197g, 0.50밀리몰, 0.04당량) 및 포타슘 t-뷰톡사이드(3.76g, 30.75밀리몰, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열한 후, 20℃로 냉각시키고, 아세트산(3㎖)으로 서서히 처리하였다. 생성된 고체를 여거하고, 모 액체를 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥세인/아세톤)를 실시하여 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일-에타논(2.52g, 78%)을 수득하였다.
단계 D:
아세트산(15㎖) 중의 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일-에타논(1.0g, 3.81밀리몰)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 아세트산(5㎖) 중의 브롬(0.194㎖, 3.81밀리몰, 1당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 나머지 다이클로로메테인(10㎖)에 에터(60㎖)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여거시키고, 진공 하에 건조시켰으며, 이로 인해 2-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일)- 2-퀴놀린-6-일-에타논 하이드로브로마이드(1.52g, 95%)가 수득되었다.
단계 E:
에탄올(1㎖) 중의 2-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일-에타논 하이드로브로마이드(24.5㎎, 0.072밀리몰), 싸이오유레아(7.5㎎, 0.094밀리몰, 1.3당량) 및 탄산칼륨(0.11밀리몰, 1.5당량)의 용액을 밤새도록 80℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 역상 고압 액체 크로마토그래피(0.1% 수성 포름산 중의 5%로부터 30%까지의 아세토나이트릴 구배)를 실시하여 4-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀴놀린-6-일-싸이아졸-2-일아민을 수득하였다.
실시예 40
5-(3-메틸-3H-벤조트라이아졸-5-일)-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 41
5-(2-메틸-2H-벤조트라이아졸-5-일)-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 42
5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 43
4-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀴녹살린-6-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 44
4-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-[1,5]나프티리딘-2-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 45
{4-[2-아미노-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 46
4-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-퀴놀린-4-일-싸이아졸-2-일아민을 실시예 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 47
6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴놀린의 제조
단계 A:
다이메틸포름아미드(2㎖) 중의 2-브로모-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-퀴놀린-6-일-에타논 하이드로브로마이드(94㎎, 0. 36밀리몰) 및 포타슘 아세테이트(70㎎, 0.72밀리몰, 2당량)의 용액을 1시간 동안 60℃로 가열한다. 생성된 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 포화 수성 소듐 하이드로젠 카보네이트로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 아세트산 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-에틸 에스터를 수득하였다.
단계 B:
아세트산(4㎖) 중의 아세트산 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-에틸 에스터(83㎎, 0.26밀리몰)와 암모늄 아세테이트(200㎎, 2.6밀리몰, 10당량)의 용액을 3시간 동안 105℃로 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 역상 고압 액체 크로마토그래피(0.1% 수성 포름산 중의 5%로부터 30%까지의 아세토나이트릴)를 실시하여 6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴놀린을 수득하였다.
실시예 48
1-메틸-6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-1H-벤조트라이아졸을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 49
2-메틸-5-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-2H-벤조트라이아졸을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 50
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-옥사졸-4-일)-6-메틸-피리딘을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 51
6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴녹살린을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 52
2-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-[1,5]나프티리딘을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 53
{4-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실시예 54
4-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-옥사졸-5-일]-퀴놀린을 실시예 47에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예 55 내지 70을 실시예 30 및 38에 기술된 바와 유사한 절차에 따르되, 싸이오유레아를 싸이오포름아미드로 대체하여 제조할 수 있다[문헌 (Ronald H. Rynbrandt, Edward E. Nishizawa, Doris P. Balogoyen, A. Rene Mendoza, and Kathleen A. Annis, J. Med. Chem., Vol 24,1507-1510(1981))].
실시예 55
1-메틸-6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-1 H-벤조트라이아졸
실시예 56
2-메틸-5-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-2H-벤조트라이아졸
실시예 57
2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-4-일)-6-메틸-피리딘
실시예 58
6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴녹살린
실시예 59
2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-[1,5] 나프티리딘
실시예 60
{4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민
실시예 61
4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴놀린
실시예 62
6-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴놀린
실시예 63
1-메틸-6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-1H-벤조트라이아졸
실시예 64
2-메틸-5-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-2H-벤조트라이아졸
실시예 65
2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-싸이아졸-5-일)-6-메틸-피리딘
실시예 66
6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴녹살린
실시예 67
2-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-[1,5] 나프티리딘
실시예 68
{4-[5-(6-메틸-피리딘-2'-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민
실시예 69
4-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴놀린
실시예 70
6-[5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴놀린
하기 실시예 71 내지 86을 실시예 31 및 39에 기술된 바와 유사한 절차에 따르되, 싸이오유레아를 싸이오아세트아미드로 대체하여 제조할 수 있다[문헌 (I. Moreno, I. Tellitu, R. SanMartin, D. Badfa, L. Carrillo, and E. Dominguez, Tetrahedron Letters, Vol. 40,5067-5070(1999); Ronald H. Rynbrandt, Edward E. Nishizawa, Doris P. Balogoyen, A. Rene Mendoza, and Kathleen A. Annis, J. Med. Chenus., Vol 24,1507-1510(1981))].
실시예 71
1-메틸-6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-1H-벤조트라이아졸
실시예 72
2-메틸-5-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-2H-벤조트라이아졸
실시예 73
2-(5-벤졸[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-싸이아졸-4-일)-6-메틸-피리딘
실시예 74
6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴녹살린
실시예 75
2-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-[1,5] 나프티리딘
실시예 76
{4-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민
실시예 77
4-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴놀린
실시예 78
6-[2-메틸-4-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-5-일]-퀴놀린
실시예 79
1-메틸-6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-1H-벤조트라이아졸
실시예 80
2-메틸-5-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-2H-벤조트라이아졸
실시예 81
2-(4-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-싸이아졸-5-일)-6-메틸-피리딘
실시예 82
6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴녹살린
실시예 83
2-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-[1,5]나프티리딘
실시예 84
{4-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민
실시예 85
4-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴놀린
실시예 86
6-[2-메틸-5-(6-메틸-피리딘-2-일)-싸이아졸-4-일]-퀴놀린
본원에서 인용하는 허여된 특허, 특허출원 및 저널 문헌을 포함하지만 이에 국한되지 않는 모든 공개문헌은 각각 본원에서 전반적으로 참고로 인용하고 있다.
본 발명이 개시된 실시양태를 참고하여 전술되고 있지만, 당해 분야의 숙련자는 상세하게 기술된 특정 실험들이 단지 본 발명의 설명을 위한 것임을 쉽게 이해할 것이다. 다양한 변형이 본 발명의 취지에 벗어나지 않고서 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 오직 하기 청구의 범위에 의해서만 한정된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 수화물, 호변이성체 또는 용매화물.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 C3-C20 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리이되,
    선택적으로는 카보닐, 할로, 할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알킬, 퍼할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 하이드록시, 옥소, 머캅토, (C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알콕시, (C5-C10)아릴 또는 (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)아릴옥시 또는 (C5-C10)헤테로아릴옥시, (C5-C10)아르(C1-C6)알킬 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알킬, (C5-C10)아르(C1-C6)알콕시 또는 (C5-C10)헤테로아르(C1-C6)알콕시, HO=(C=O)-, 에스터, 아미도, 에터, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 다이(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C5-C10)헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬- 및 다이(C1-C6)알킬아미노, 사이아노, 나이트로, 카바모일, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 다이(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C5-C10)아릴카보닐, (C5-C10)아릴옥시카보닐, (C1-C6)알킬설포닐 및 (C5-C10)아릴설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기로 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R3은 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-[(((C1-C6)알킬)-N]-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
    상기 R3의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN- 및 (C1-C6)알킬 HN-으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    s는 1 내지 5의 정수이고;
    R4는 수소, 할로, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 퍼할로(C1-C6)알킬, 페닐, (C5-C10)헤테로아릴, (C5-C10)헤테로사이클릭, (C3-C10)사이클로알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 퍼할로(C1-C6)알콕시, 페녹시, (C5-C10)헤테로아릴-O-, (C5-C10)헤테로사이클릭-O-, (C3-C10)사이클로알킬-O-, (C1-C6)알킬-S-, (C1-C6)알킬-SO2-, (C1-C6)알킬-NH-SO2-, O2N-, NC-, 아미노, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2-아미노, (C1-C6)알킬-SO2-NH-, 아미노(C=O)-, 아미노O2S-, (C1-C6)알킬-(C=O)-NH-, (C1-C6)알킬-(C=O)-((C1-C6)알킬)-N-, 페닐-(C=O)-NH-, 페닐-(C=O)-[((C1-C6)알킬)-N]-, (C1-C6)알킬-(C=O)-, 페닐-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-(C=O)-, HO-(C=O)-, (C1-C6)알킬-O-(C=O)-, H2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-NH-(C=O)-, [(C1-C6)알킬]2-N-(C=O)-, 페닐-NH-(C=O)-, 페닐-[((C1-C6)알킬)-N]-(C=O)-, (C5-C10)헤테로아릴-NH-(C=O)-, (C5-C10)헤테로사이클릭-NH-(C=O)-, (C3-C10)사이클로알킬-NH-(C=O)- 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-O-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 여기서
    상기 R4의 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 알콕시, 페녹시 및 아미노는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알킬, 할로, H2N-, Ph(CH2)1-6HN-, (C1-C6)알킬 HN-, (C5-C10)헤테로아릴 및 (C5-C10)헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    단, R4가 치환된 페닐 잔기인 경우, (a) R1은 나프틸, 페닐 또는 안트라세닐이 아니고, (b) R1이 5 내지 7원의 방향족 또는 비방향족 사이클릭 고리와 융합된 페닐인 경우(이때, 상기 사이클릭 고리는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 선택적으로 함유한다), 상기 R1 잔기의 융합된 사이클릭 고리는 치환되고,
    R4가 NH2이고, X가 S인 경우, R1은 아미노-치환된 피리딜 또는 피리미디닐 잔기가 아니고,
    화학식 Ia에서, R4가 CH3이고, X가 S인 경우, R1은 3,4-다이메톡시 치환된 페닐 잔기가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 O이고, s가 1 또는 2이고, R3이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R4가 H, (C1-C6)알킬 또는 아미노인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 S이고, s가 1 또는 2이고, R3이 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, R4가 H, (C1-C6)알킬 또는 아미노인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  12. 전환성장인자(TGF)-관련 질환 상태를 앓는 동물 또는 인간에게 제 1 항의 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물 또는 인간에서 TGF-관련 질환 상태를 예방 또는 치료하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 TGF-관련 질환 상태가 암, 사구체신염, 당뇨병 신장병증, 간섬유증(hepatic fibrosis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 내막과다형성(intimal hyperplasia) 및 재협착증(restenosis), 피부경화증 및 피부 흉터형성(dermal scarring)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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