TW200413362A

TW200413362A - Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors

Info

Publication number: TW200413362A
Application number: TW092125637A
Authority: TW
Inventors: Laura Cook Blumberg; Michael John Munchhof
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-09-18
Filing date: 2003-09-17
Publication date: 2004-08-01
Also published as: CN1681810A; US20040110797A1; HRP20050250A2; CO5550473A2; ES2323421T3; EA200500354A1; AR041273A1; WO2004026863A1; BR0314383A; AU2003256003A1; PE20040987A1; JP4518956B2; MA27443A1; US7273936B2; CA2499429A1; DE60327443D1; WO2004026863A8; EP1542994B1; EP1542994A1; ATE430147T1

Description

200413362 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎噚唑及嘍唑化合物，包括其衍生物、其製備用中間物、含有彼等化合物之醫藥組合物及其醫藥用途。本發明化合物為強力變形生長因子（「TGF」）_p發訊路徑抑制劑。本發明化合物可用於治療多種TGF相關疾病，包括例如癌症及纖維性病變疾病。【先前技術】 TGF-β可活化抗增生發訊串級以及腫瘤促進發訊串級二者。已經識別三種哺乳類TGF-β同質異形體（TGF屮、-ρπ 及jIII)〇TGF_pi製造促進腫瘤的進行，而TGF卬之遮斷可提升抗腫瘤活性。TGF-β遮斷可增強抗腫瘤免疫反應，且抑制腫瘤的移轉。如此業界需要有一種化合物其可抑制TGF-p 發訊路徑。後文說明之本發明可滿足此項需求。【發明内容】本發明提供一種新穎化合物，其含有一個核心嘮唑或違吐環經以至少一個經取代或未經取代之2 —吡啶基部分取代以及至少一個R1部分（陳述如此處）取代及其醫藥上可接受之鹽類、前藥、互變異構物、水合物及溶劑合物。本發明化合物中，經取代或未經取代之2-吡啶基部分以及Ri部分可環繞核心哼唑或嘍峻環呈1，2-、i，3-或l，4-關係；較佳呈 1，2-或鄰位關係。本發明提供一種式（Ia)或（lb)化合物： 87621 200413362 R；

-N R4 (la)

或

及其全部醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、水合物及溶劑合物，此處X、Rl、R3、反4及S各自陳述如後，但當R4為經取代之苯基部分時，（a)Ri非為莕基、苯基或蒽基以及（b)若R1為苯基稠合一個5_7員芳香族或非芳香族環狀環，其中該環狀環選擇性含有至多三個獨立分別選自N、Ο 及S之雜原子，則該R1之稠合環狀環部分係經取代；但當R4 為NH2以及X為S時，R1非為經胺基取代之吡啶基部分或嘧啶基部分；以及但當式（la)中R4為CH3以及X為S時，R1非為經3,4-二甲氧基取代之苯基部分。一具體實施例中，本發明提供一種前述式（Ia)_(Ib)化合物但菖R為經取代之本基部分時，（a)Ri非為茶基、苯基或慈基以及（b)若R1為苯基部分稠合一個含有至多三個獨立選自N、〇或S之雜原子之5-7員芳香族或非芳香族環狀環，則 87621 200413362 該R1苯基部分含有至少一個選自N、〇及3之雜原子。 -具體實施例中，本發明提供_種前述式（Ia)_(ib)化合物，但當R4為經取代之苯基部分時，⑷Rl非衫基 '苯基或蒽基以及（b)若R1為$基部分網合一個含有至多彡個獨立選自Ν、Ο或S之雜原子之5_7員芳香族或非芳香族環狀環，則孩R1之稠合環狀環含有一個c==〇基及/或至少一個經取代之雜原子。一具體實施例中，本發明提供一種前述式（Ia)_(Ib)化合物，但當R為經取代之苯基部分時，（a)Ri非為莕基、苯基或 E基以及（b)若R1為苯基部分稠合一個含有至多三個獨立選自N、0或S之雜原子之5-7員芳香族或非芳香族環狀環，選擇性經以=0取代，則該R1之稠合環狀環進一步含有至少一個經取代之雜原子。如前文陳述，式（Ia)-(Ib)中： X為Ο或S ; R1為選擇性含有至少一個選自由N、0及s組成的組群之雜原子之飽和、未飽和或芳香族C3_C2G單環、雙環或多環狀環’其中R1可選擇性進一步獨立經以至少一個部分取代，該部分獨立係選自下列基團組成的組群（但非限於）：羰基、鹵原子、鹵（Ci-C：6)烷基、全鹵（CVC6)烷基、全鹵乳基、（C1-C6)燒基、（C2-C6)^基、（c2-C6)決基、經基、酮基、巯基、（CVC6)烷硫基、（(VC6)烷氧基、（c5_c1G)芳基或 (c5-c1())雜芳基、（C5-C1{))芳氧基或（C5-C1())雜芳氧基、（c5-c10) 芳（CVC6)烷基或（c5-c1G)雜芳（CVC6)烷基、（c5-c1())芳（CVC6) 87621 200413362 烷氧基或（C5-C1G)雜芳（CVC6)烷氧基、ΗΟ-(ΟΟ)-、酯基、酿胺基、醚基、胺基、胺基（C^-Cd烷基、（C^CO烷基胺基 (CVC6)烷基、二（CVC6)烷基胺基（cvc6)烷基、（C5-C1G)雜環基（Ci-C6)燒基、（0丨_〇：6)燒基·以及二（Ci-C6)燒基胺基、氰基、硝基、胺基甲醯基、（Ci-CJ烷基羰基、（Ci-C6)烷氧羰基、（Ci-CO烷基胺基羰基、二（CVC6)烷基胺基羰基、（c5-c10) 芳基羰基、（C5-C1G)芳氧羰基、（CVC6)烷基磺醯基及（c5-c10) 芳基磺醯基；較佳R1可選擇性地進一步獨立經以0至2個獨立選自下列基團組成的組群（但非限制性）之部分取代：鹵 (CVC6)烷基、全 _ (CVC6)烷基、全 _ (CVC6)烷氧基、（CVC6) 烷基、（CVC6)烷氧基、（c5-c1())芳（CVC6)烷氧基或（c5-c10) 雜芳（CVC6)烷氧基、胺基、胺基（CVC6)烷基、（Ci-CO烷基胺基（cvc6)烷基、二（CrC^)烷基胺基（CVC6)烷基及（c5-c10) 雜環基（CVC6)烷基；各個R3獨立係選自由下列基團組成的組群：氫、鹵原子、鹵（CVC6)烷基、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、全函（<^-(：6)烷基、苯基、（c5-c10)雜芳基、（c5-c10)雜環基、（C3-C10)環烷基、羥基、（CVC6)烷氧基、全鹵（CrCd烷氧基、苯氧基、（C5-C10)雜芳基-0-、（c5-c10)雜環基-〇-、（c3-c10) 環燒基-〇 -、（ C 1 - C 6 )燒》基-S -、（ C 1 - C 6 )燒基-S Ο 2 -、（ C 1 - C 6 )燒基-NH-S02-、02N-、NC-、胺基、PhCCHduHN-、（C!_C6) 烷基HN_、（CVC6)烷基胺基、[(CVC6)烷基]2-胺基、（CrCO 烷基-S02-NH-、胺基（C = 0)_、胺基 02s-、（Ci-C6)烷基 -(C=0)-NH-、（CVC6)烷基烷基）-N]-、苯基 87621 -9- 200413362 -(ΟΟ)-ΝΗ-、苯基-(〇〇H((Cl-C6)燒基）-N-]、（CVC6)燒基 -(〇〇)_、苯基-(〇0)-、（C5-C1())雜芳基-(C=0)-、（c5-c10)雜環基-(c=0)-、（C3-C10)環燒基-(〇0)-、H0-(C=0)-、（CVC6) 烷基-0-(C = 0)-、H2N(C = 0)-、（CVC6)烷基-NH-(OO)-、 [(Ci-C6)燒基]2_N-(C=〇)-、苯基-NH-(OO)-、苯基-[((c^CJ 烷基）-NH〇〇)-、（C5_C1())雜芳基-NH-(C=0)_、（C5-C10)雜環基-NH-(C = 0)-、（c3_c1())環烷基-NH-(C = 0)-及（cvc6)烷基 -(00)-0-;較佳R3為氫或（(^-(:6)燒基；更佳R3為氫或甲基；此處R之燒基、埽基、块基、苯基、雜芳基、雜環基、環燒基、燒氧基、苯氧基、胺基選擇性經以至少一個獨立選自（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、鹵（(VC6)烷基、鹵基、 H2N-、及（CVC6)烷基HN·之取代基取代； s為1至5之整數；較佳為1至2 ;更佳為1 ; R4獨立係選自由下列基團組成的組群··氫、鹵原子、鹵 (Ci-C6)燒基、（Ci-C6)fe 基、（C2-C6)晞基、（C2-C6)块基、全鹵（Ci-C6)烷基、苯基、（c5-c10)雜芳基、（c5-c10)雜環基、 (C3-Ci〇)環燒基、#坐基、（C!-C(S)：fc€氧基、全鹵（Ci_C(5)燒氧基、苯氧基、（C5-C1Q)雜芳基- 0-、（C5-C10)雜環基- 0-、（C3-C10) 環燒基-0-、（Ci_C6)燒基-S-、（Ci-C6)统基-S〇2_、（Ci-C(S)燒基-NH-S02·、02N-、NC-、胺基、PhCCHOuHN-、（CrCJ 烷基HN-、（CVC6)烷基胺基、[(q-Cd烷基]2-胺基、（(VQ) 烷基-S02-NH-、胺基（C=0)-、胺基〇2S_、（CVC6)烷基 -(C=0)-NH-、（CVC6)燒基-(0=0)-(((^-(:6)燒基）-N-、苯基 87621 -10- 200413362 -(OO)-NH-、苯基-(OCO-CCCVCd 垸基）-N-、（CVC6)虎基 -（〇〇)-、苯基-(C=0)_、（C5-C1())雜芳基-(〇〇)-、（c5-c1〇)雜環基-(C=0)-、（C3-C10)環烷基-(c=0)-、HO-(OO)·、（CrC6) 境基 _0-(00)、H2N(C=〇)-、（Ci-Cd 燒基 _NH-(C=0)-、 ((<^_0：6)燒基）2-N-(C=0)-、苯基-NH-(C=0)-、苯基 _((Ci-C6) 烷基）-N-(C=0)-、（C5-C1())雜芳基-NH-(C=0)-、（C5-C1(>)雜環基-NH_(C=0)-、（C3-C1G)環烷基-NH_(C=0)•及（CVC6)烷基 -(〇0)-0-;較佳r4為氫、（CVC6)烷基或胺基；更佳R4為氫、甲基或H2N-; 此處R4之烷基、晞基、块基、苯基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、苯氧基、胺基選擇性經以至少一個獨立選自由（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、鹵（CVC6)烷基、鹵原子、H2N_、PMCHduHN-及（Ci-CO烷基 HN-、（C5-C1())雜芳基及（C 5 - C 1 〇 )雜環基組成的組群；但當R4為經取代之苯基部分時，（a)R1非為莕基、苯基或 E基以及（b)若R1為苯基稠合一個5-7員芳香族或非芳香族環狀環，其中該環狀環選擇性含有至多三個獨立選自N、〇及S之雜原子，則該R1之稠合環狀環部分係經取代；但當R4為NH2以及X為S時，R1非為經胺基取代之吡啶基部分或嘧啶基部分；以及但當式（la)中R4為CH3以及X為S時，Ri非為經3,4•二甲氧基取代之苯基部分。本發明之另-具體實施例中，式（Ia)或（Ib)(各自定義如前）之R1為： 87621 • 11 - 200413362 N-NR2a

N-N

，或

N-NH

此處R2a陳述如文。本發明之另一具體實施例中，式（la)或（lb)(各自陳述如前）之R1為：

本發明之另一具體實施例中，式（la)或（lb)(各自陳述如前）之R1為··

本發明之另一具體實施例中，式（la)或（lb)(各自陳述如前）之R1為： 87621 12- 200413362

本發明之另一具體實施例中，式（la)或（lb)(各自陳述如前）之R1為：

此處R2a陳述如文。 87621 -13- 200413362 本發明之另一具體實施例中，式（la)或（lb)(各自陳述如前）之R1為：

此處R2a陳述如文。經以至少一個R2a基團（陳述如前述各個R1選擇性進一步文）取代。本發明《另-具體實施例中，式办)(陳述如前）之^為： // -NR2a

此處R2a陳述如文。本發明之另具&實袍例中，式（ia)(陳述如前）之^為： R2a>

本發明之另-具體實施例中，式⑽(陳述如前 R2a /=(

87621 ，14- 200413362 本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

此處R2a陳述如文。本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之…為：

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

87621 -15- 200413362 本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

R2a 本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

N-~NH

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

此處R2a陳述如文。本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為： 87621 -16- 200413362

此處R2a陳述如文。本發明之另一具體實施例中，式（Ia)(陳述如前）之Rl為：

此處R2a陳述如文。式（la)(陳述如前）之R1為本發明之另-具體實施例中此處尺29陳迷如本發明 87621 R2a

文具體實施例中，式㈣(陳逑如前)之 -17, 200413362 R2a

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

此處R2a陳述如文。本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為： 87621 -18- 200413362

•R 2a 本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為

本發明之另一具體實施例中，式（la)(陳述如前）之R1為：

本發明之另一具體實施例中，式（Ia)-(Ib)(各自定義如前）之R1為：

此處R2a陳述如文以及此處但書不適用。本發明之另一具體實施例中，式（Ia)-(Ib)(各自陳述如前）之R1係選自由下列基團組成的組群：

87621 -19- 200413362 及此處但書不適用。本發明之另一具體實施例中，式（Ia)-(Ib)(各自陳述如前）之R1係選自由下列基團組成的組群：

以及此處但書不適用。本發明之另一具體實施例中，式（Ia)-(Ib)(各自陳述如前）之R1係選自由下列基團組成的組群： r23 R2a

此處R2a陳述如文以及此處但書不適用。本發明也提供一種醫藥組合物，包含至少一種本發明化合物以及一種醫藥上可接受之載劑。此外，本發明提供一種製備本發明化合物之方法。本發明進一步提供一種於動物或人類預防或治療TGF-相關疾病之方法，包含下述步驟，對患有該TGF-相關疾病之 87621 -20- 200413362 動物或人類投予治療有效量之至少一種本發明化合物。本發明進一步提供一種本發明化合物用於製備藥物之用途，該藥物係用於動物或人類預防或治療TGF-相關疾病。定義用於此處，「一」或「一個」一詞表示該述及物件之單數形及複數形。用於此處「燒基」一詞以及此處所述其它基團（例如垸氧基）之燒基部分表示線性或分支飽和烴（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基）。用於此處「環烷基」一詞表示單環或雙環碳環狀環（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環戊晞基、環己缔基、雙環[2.2.1 ]庚基、雙環[3·2 1] 辛基及雙環[5·2·0]壬基）。用於此處「鹵素」或「鹵原子」一詞表示氟、氯、溴或琪原子或氟、氯、溴或琪陰離子。用於此處「經函原子取代之烷基」或「齒烷基」一詞表示前述烷基經以一或多個前述函原子取代，包括（但非限制性）乳甲基、一氣甲基、氟甲基、二象i甲基、三氟甲基及2,2,2«* 三氣乙基。用於此處「全自烷基」一詞表示前述烷基，此處該烷基之各個氫皆以前述「鹵素」或「鹵原子」置換。用於此處「烯基」一詞表示含有至少兩個碳原子以及至少一個雙鍵之線性或分支烴鏈基團。例如包括（但非限制性）乙缔基、1-丙晞基、2-丙晞基（晞丙基）、異丙埽基、2_ 87621 -21 - 200413362 甲基-1-丙稀基、1-丁締基及2 -丁缔基。用於此處「炔基」一詞表示具至少一個參鍵之線性或分支烴鏈基團，包括（但非限制性）乙炔基、丙炔基及丁炔基。用於此處「羰基」一詞表示〉C=〇部分。烷氧基羰基胺基 (亦即烷氧基（C=0)_NH_)表示烷基胺基甲酸基。羰基也相當於此處定義之（c=o)。用於此處「苯基_[(燒基）-N]_(C=0)-」一詞表示下式n，N，_ 經二取代之醯胺基

用於此處「芳基」一詞表示芳香族基團例如苯基、莕基、四氫莕基以及四氫茚基。用於此處「雜芳基」一詞表示含有至少一個選自〇、§及 N之雜原子之芳香族基。例如雜芳基包括（但非限制性）吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噚唑基（例如i，3_呤唑基、丨，2_嘮唑基）、嘧唑基 (例如1，2-嘍唑基、1，3-噻唑基）、吡唑基、四唑基、三唑基 (例如i，2,3-三唾基、U2,4-三吨基）、巧二唾基（例如二攻基）”塞二吐基（例如u，4·,塞二吐基）、p奎啉基、異喳啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基及吲哚基。用於此處「雜環基」一詞表示含有至少一個選自i⑽ S之雜原子之飽和或未飽和C3_C2。單環、雙環或多環基。雜環基例如包括（但非限制性）,丫 m四氫吱喃基、味Μ 基、吡洛咬基、喊唉基m、，号唆咬基、塞味咬基、 87621 -22· 200413362 吡唑哫基、硫嗎啉基、四氫嘍畊基、四氫-嘧二畊基、嗎啉基、一氧丁％基、四氫二哨:基、呤畊基、呤西嘧畊基、峭料基、異^丨料基、4核驗基、苯并二氫Μ喃基、異苯并二氫4喃基、苯并十井基等。單環飽和或未飽和環系例如為四氫呋喃-2-基、四氫呋喃_3_基、咪唑啶-丨-基、咪唑啶 -2-基、咪唑啶_4_基、吡咯啶_1_基、吡咯啶_2_基、吡咯啶_3_ 基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶_3_基、哌畊基、哌畊_2_ 基、哌畊-3-基、噚唑啶-3_基、異嘍唑啶、丨，3_異嘧唑_> 啶、1，2-吡唑啶_2_基、1,3-吡唑啶-1-基、硫嗎淋基、匕^四氫嘧畊-2-基、1，3-四氫嘍畊_3_基、四氫嘧二畊基、嗎啉基、1，2-四虱一 _-2-基、1，3-四氫二__1_基、1，心17号?7井-2-基及 1，2,5-哼嘧〃井_4_基。用於此處「醫藥上可接受之酸加成鹽」一詞表示無毒酸加成鹽，亦即衍生自藥理上可接受之陰離子之鹽，例如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、鱗酸鹽、酸性硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁晞二酸鹽、葡萄糖酸鹽、沙卡鱗酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯橫酸鹽及巴母酸鹽[亦即1，Γ-亞甲基貳-(2-羥基-3-莕甲酸鹽）]。用於此處「醫藥上可接受之鹼加成鹽」一詞表示無毒驗加成鹽，亦即衍生自藥理上可接受之陽離子之鹽，例如衍生自鹼金屬陽離子（例如鉀及鈉）及鹼土金屬陽離子（如約及鎂）之鹽；銨鹽或水溶性胺加成鹽如Ν-甲基葡萄糖胺 87621 -23- 200413362 -(meglumine);以及低碳烷醇銨鹽以及其它醫藥上可接受之有機胺之鹼鹽。用於此處「適當取代基」、「取代基」或「經取代之」等詞表示化學上及醫藥上可接受之官能基，意即不會抵消本發明化合物之抑制活性及/或治療活性之部分。此等適當取代基可由熟諳技藝人士以例行採用之方式選用。適當取代基例如包括（但非限制性）羰基、#原子、函烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、块基、羥基、酮基、豌基、燒硫基、燒氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、H0-(C==0)-、酯基、醯胺基、醚基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基、氰基、硝基、胺基甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酿基、芳基續酿基等。熟諳技藝人士了解多個取代基可經以額外取代基取代。用於此處「TGF-相關疾病」一詞表示經由產生TGF-β而媒介之任一種疾病。用於此處「Ph」一詞表示苯基。用於此處「選擇性含有至少一個雜原子之飽和、未飽和或芳香族Cs-Cm單環、雙環或多環狀環」一詞表示（但非限制性）， 87621 -24- 200413362

R2a

87621 -25 - 200413362

此處R2a分別係選自由下列基團組成的組群：（Cl-C6)燒基、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C3-C1())環烷基、（C5-C1())芳基、 (CVC6)烷基芳基、胺基、羰基、羧基、（c2-c6)酸、（Ci-Cd 酯、（C5-C1())雜芳基、（C5-C1G)雜環基、（CVC6)烷氧基、硝基、鹵原子、羥基、（Ci-Cd烷氧基（CrCJ酯以及美國專利申請案第 10/094,717、10/094,760 及 10/115,952 號所述之基團，各案全文以引用方式併入此處；以及此處R2a之烷基、晞基、決基、環烷基、芳基、胺基、酸、酯、雜芳基、雜環基及燒氧基選擇性經以至少一個部分取代，該至少一個部分獨立選自由下列基團組成的組群：函原子、（Ci-Cd烷基、 (c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、全鹵（Cl-C6)烷基、苯基、（C3-C10) 環燒基、（C5-Ci〇)雜芳基、（C5-C10)雜環基、甲酿基、NC-、 (Ci-C6)烷基-(c=0)-、苯基-(C=〇)-、H0-(C=0)-、（Ci-Cd烷基-〇-(C=0)-、（CVC6)烷基 _NH_(〇〇)-、（(CVC6)烷基）2-N-(C=0)-、苯基-NH-(OO)-、苯基-[((Ci_C6)烷基）-N 卜(c==0)-、02N-、胺基、（(VC6)燒基胺基、（(Ci_c6)虎基胺基、（Ci-c6) 燒基-(C=0)-NH-、（CVC6)烷基-(〇〇)七(Ci-Cs)垸基）-N]-、苯基-(C = 0)-NH·、苯基 _(C = 〇)-[((Ci-C6)燒基、H2N- 87621 • 26 - 200413362 (ΟΟ)-ΝΗ-、（CVC6)燒基-HN-(〇0)-NH-、（(CVC6)燒基）2义 (OO)-NH-、（CVC6)烷基烷基）-N]-、 ((C1-C6)^*)2N-(C=0)-[(Ci-C6)^S-N]-、^*-HN-(C==:〇)-NH-、（苯基）2N-(O0)-NH_、苯基-HNJOOHGC^Cd 烷基）-N]-、（苯基 hN-CCsOHCCCVCd 烷基）-N]·、（CVC6)烷基嶋0-(O0)-NH-、（(VC6)燒基-CKOOMGCrCO燒基）-N]-、苯基-0-(C=0)_NH-、苯基-〇-(〇0)-[(烷基）-N]-、（Ci-CJ 烷基-S02NH-、苯基-S02NH-、（(VC6)烷基 _so2-、苯基-scv 、羥基' (CVC：6)烷氧基、全鹵（CVC6)烷氧基、苯氧基、（Cl-C6) 烷基 _(〇〇)-〇-、（CVC6)酯-((VC6)烷基-Ο-、苯基 _(〇〇)-〇-、H2N-(C=0)-0-、（c^-c6)燒基-HN-(C=〇)-〇_、（(Cl-C6)燒基)2N-(C=0)-0_、苯基-HN-(C=0)-〇-及（苯基)2Ν-(〇0)·0_。【實施方式】下列反應圖舉例說明本發明化合物之製備。本發明化合物可經由類似美國專利申請案第1〇/〇94,717、1〇/〇94,760及 10/115,952號及WO 02/40476所述之方法製備。除非另行指示，否則反應圖中及後文討論中之R1、R3、R4、R2a、乂及s 定義如前。 87621 27- 200413362 反應圖1

反應圖1表示式Ia化合物之製備。參照反應圖丨，式1¥化合物係由式π化合物製備，經由於約_6(rc溫度使用鹼如丁基鋰處理式Π化合物經歷約90分鐘時間，接著緩慢加入式m 酿胺（其可為市售或根據下述製備例C製備）於極性質子惰性溶劑如四氫呋喃而製備。前述反應係於約_781至約ot: 且較佳於約-20°C溫度經歷約丨小時至約1〇小時且較佳約3 小時時間。式II化合物為商業上取得。另外，式IV化合物可根據下述方法製備· Davies，w.; Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.； DiMichele，L·; Dormer，P.;Reider，RJ·;有機化學期刊，第 65 期，8415-8420頁（2000年）。式v化合物係由式IV化合物經由與Βγζ於極性溶劑反應而 87621 -28- 200413362 製備。適當溶劑包括乙酸、氯仿或二氣甲烷且較佳為乙酸。前述反應係於約0 C至約30°c且較佳約22°C (室溫）進行約 10分鐘至約4小時且較佳約3 0分鐘時間。式la化合物係由式V化合物（其中X為氧）製備，首先經由使用羧酸鹽如乙酸鉀，於極性溶劑如N，N、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氣甲烷較佳為N，N，-二甲基甲醯胺處理v。前述反應係於約50°C至約10(TC之溫度且較佳於約6〇t進行約10分鐘至約4小時且較佳約丨小時時間。所得乙酸鹽加合物隨後於極性質子性溶劑如乙酸、乙醇或第三丁醇且較佳為乙酸使用乙酸銨處理。前述反應係於約8(rc至約12〇它，且較佳約105t：之溫度處理約丨小時至約4小時且較佳約3小時時間。式la化合物係由式v化合物（其中χ為硫）製備，經由於鹼如碳酸鉀存在下，於極性質子性溶劑如甲醇、乙醇或異丙醇且較佳為乙醇，使用硫醯胺衍生物如硫脲處理ν而製備。前述反應係於約50°C至約i〇(TC且較佳於約8〇艺進行約5小時至約18小時且較佳約丨2小時時間。另外，本發明化合物可根據參考文獻所述方法由式V化合物製備（Gauthier，J. Y.; Leblanc，Y; Black，c ; Chan，cc;

Cromlish, W. A.; Gordon, R.； Kennedey, B. P.； Lau, C. K.;

Leger, S., Wang, Z.； Ethier, D.; Guay, J.； Mancini, J.;

Riendeau, D.; Tagari, P.； Vickers, P.； Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P.生物有機醫藥化學函件，1996, 6, 87_92^ 87621 -29- VI200413362 反應同7

R

VII

IX &應圖2表不式Ib化合物之製備。反應圖2中，L為自素例戈/臭或氯。參照反應圖2，式VII化合物係由式VI化合物製備式VI化合物為商業上可得，或可根據下述製備例a所述考序I備，經由於鹼如碳酸鉀存在下，於極性質子性溶劑士甲醇、乙醇或異丙醇且較佳為甲醇使用卜異氰基甲燒續醯基甲基-苯處理式竹化合物而製備。前述反應係於約 5〇°C至約100。(：且較佳約7(rc溫度進行約i小時至約5小時 87621 -30- 200413362 且較佳約3小時時間 ,c. , τ ^ Μ Λ 了予間。（S1Sk〇, J·; Kassik，A· J·; Mellinger，Μ·;

Filan，J· J·; AUen，Α·; 〇lsen，M A ;有機化學期刊 2〇〇〇, 1516-1524) 〇式VIII化合物其中L為溴係由式VII化合物製備，首先經由使用強鹼如貳（三甲基矽烷基）醯胺鋰，於極性溶劑如N，N，_ 二甲基甲醯胺、四氫呋喃或乙醚且較佳為N，N、二甲基甲醯 200413362 反應圖3

R

VI

反應圖3說明式la化合物之製備。參照反應圖3，式X化人物係由式VI化合物製備，式VI化合物為市售或可根據後述製備例A所述程序而製備，首先經由使用4-甲基_苯亞磺酸及酸如10-棒腦績酸於甲醯胺處理式VI化合物。前述反應係於約50 C至約l〇(TC且較佳約75。〇溫度進行約丨小時至約7 小時且較佳約4小時時間。然後所得產物使用脫水劑如磷醯 87621 -32- 200413362 氯，於極性質子惰性溶劑如四氫呋喃、氯仿或二氯f烷且較佳為四氫吱喃處理。前述反應係於約至約3(rc且較佳於約22 C (周圍溫度）之溫度進行約24小時至約52小時且較佳約48小時時間。式la化合物可由式X化合物製備，係經由於鹼如碳酸鉀存在下，於極性質子性溶劑如曱醇、乙醇或異丙醇且較佳為甲醇，使用式XI醛（其為市面上可得或可根據後述製備例E 4程序製備）處理式X化合物而製備。前述反應係於約5(rc 至約100 C且較佳於約7〇°c溫度進行約丨小時至約5小時且較佳約2小時時間。（Sisk(W ; 〖a·，Α· 制μ·;

Filan，J· J·; Allen，Α·; 〇lsen，Μ Α ;有機化學期刊 2〇〇〇, η， 1516-1524) 〇反應圖4 〇

XII ο

〇

Β「反應圖4 化合物係由 87621 顯示式ib化合物之製備。參照反應圖式ΧΠ化合物製備；式ΧΙΙ化合物為市面上可得 -33- 200413362 或可根據後述製備例B製備；係經由與式R^Cl雜芳基氣反應而由式XII化合物製備，該反應係於催化劑如乙酸鈀 II，鹼如第三丁氧化鉀以及安福司（AMPHOS®)(亦即2-二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯苯，市面上得自史崔 (Strem)化學公司，麻省，紐伯立堡）存在下，於極性質子惰 ‘ 性溶劑如四氫呋喃進行。前述反應係於約50°C至約l〇〇°C 且較佳約75°C之溫度進行約6小時至約24小時且較佳約 1 8小時時間。式XIV化合物係由式XIII化合物，根據反應圖1對由式III φ 化合物製備式IV化合物所述程序而製備。式lb化合物係由式XIV化合物，根據反應圖1對由式V化合物製備式la化合物所述程序而製備。本發明化合物可根據參考文獻所述方法由式XIV化合物製備（Gauthier，J. Y·; Leblanc，Y·; Black，C·; Chan，C.-C·;

Cromlish，W. A.; Gordon，R·; Kennedey, B. P·; Lau，C. K·; Leger, S·; Wang, Z·; Ethier，D·; Guay, J.; Mancini，J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P·生物有機醫藥化學函件，1996，6，87-92)。反應圖5

87621 -34- 200413362 反應圖5顯示式IV化合物之製備，該式1¥化合物為反應圖 1中用於製備式la化合物之中間物。參照反應圖5，式化合物係由式VI醛製備，首先使用芳香族胺如苯胺於極性溶劑處理式VI駿。適當溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯或四氫呋喃且較佳為乙酸異丙酯。所得混合物加熱至約5〇t至約l〇〇°C且較佳約60°c溫度，以及然後使用磷酸二苯酯緩慢處理。反應混合物溫度維持一段約30分至約3小時且較佳約 1小時時間，然後冷卻至周圍溫度隔夜。式IV化合物係由式χν化合物經由與式χζ吡啶醛，於驗如第二丁氧化钾存在下’於極性溶劑反應而製備。適當溶劑包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯或四氫呋喃且較佳為四氫咬喃與乙酸異丙酯之混合物。前述反應係於約〇。〇至約i 〇〇〇c且較佳約2 2 C (周圍溫度）之溫度進行約3 0分鐘至約5小時且較佳約2小時時間。然後所得反應混合物使用酸如鹽酸處理一段約30分鐘至約5小時且較佳約1小時時間。另外，式VI化合物可根據下述方法製備：Davies，L w Marcoux, J.-F.; Corley, E. G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. 〇·； Rossen, K.; Pye P j DiMichele，L·; Dormer，P·; Reider, P· J·;有機化學期刊，第 & 期，8415-8420 頁（2000年）。反應圖6

87621 -35- 200413362 反應圖6顯示式XIII化合物之製備，該化合物為反應圖4 中製備式lb化合物之有用中間物。參照反應圖6，式XVI化合物係由式XI吡啶醛，根據反應圖5用於由式VI化合物製備式XV化合物所述之程序而製備。式XIII化合物係由式XVI化合物，根據反應圖5對由式XV 化合物製備式IV化合物所述程序而製備。另夕卜，式XIII化合物可根據下述方法製備：Davies，I. W·; Mareoux, J.-F.; Corley, E. G·; Journet, M.; Cai，D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R. D.; Rossen, K.; Pye, P. J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P. J.;有機化學期刊，第 65 期，8415-8420頁（2000年）。反應圖7

(Ia)-(Ib) 87621 -36 200413362 反應圖7顯示式ia及ib化合物之製備，此處R1為 R23

N- —NH

ί Ν 參照反應圖7，式VI化合物係由式XVIII化合物製備，式 XVIII化合物為市售或可根據後文說明之製備例a所述程序而製備。

反應圖7中，化合物ia及lb可由化合物VI根據反應圖ί、2 、3、5及6所述程序製備。

R1/ XVII

製備例A ο ι R1 八OR

XVIII

〇 R1人Η VI 製備例A顯示式VI化合物之製備，該化合物為反應圖2、反應圖3、反應圖5及反應圖6中製備式Ib、IV及ΧΙΠ化合物之有用中間物。製備例A中，R為單純烷基如甲基或乙基。參照製備例A，式XVIII化合物係由式XVII化合物其中义為氣化物或溴化物，經由燒氧基羰基化反應而製備。適當條件包括於溶劑如四氫呋喃，於約0°c溫度經歷約30分鐘時間 ’使用丁基經進行金屬-函素交換；接著為於約〇。〇溫度添加氯甲酸乙酯；接著為於約50°C經歷一段約2.4小時時間。式VI化合物係由式χνΐΙΙ化合物使用二步驟式方法製備。首先，式XVIII化合物使用還原劑處理。適當還原劑包括 87621 -37- 200413362 硼氫化鋰、硼氫化鈉、鋁氫化鋰及硼烷於四氫呋喃。適杏溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚及二氧己烷。前述反應係於約0°c至約loot：且較佳約65°c溫度進行一段約1〇分鐘至約1小時且較佳約30分鐘時間。然後所得第一級醇經由使用氧化劑處理而氧化成為對應式VI醛；氧化劑例如為 N-甲基嗎啉N-氧化物/TPAP、戴絲馬丁試劑（Dess_Mutin reagent)，PCC或草醯氯_DMSO且較佳為草醯氯-DMso。前述反應之適當溶劑包括氯仿、四氫呋喃或二氯甲烷。前述反應係於約-78。(：至約22。(：溫度進行一段約15分鐘至約3小時且較佳約1小時時間。

製備例B

製備例B顯示式XII化合物之製備，該化合物為反應圖4 中製備式lb化合物之有用中間物。參照製備例b，式κιχ化合物係經由式XI化合物與甲基溴化鎂，於極性溶劑如四氫吱喃與甲苯之混合物反應而製備。前述反應係於約-78t至約〇 C且較佳約-60。(：溫度進行一段約1 〇分鐘至約i小時且較佳約40分鐘時間，接著於約-10〇c溫度經歷約9〇分鐘時間。式XII化合物係由式XIX化合物製備，經由使用氧化劑處理而製自式XIX化合物，氧化劑例如為N_甲基嗎啉氧化物 /TPAP、戴絲馬丁試劑（Dess-Martin reagent)，PCC或草醯氣 87621 -38· 200413362 •DMSO且較佳為草醯氯-DMSO。前述反應之適當溶劑包括氯仿、四氫呋喃或二氣甲烷。前述反應係於約_78t至約 22°C溫度進行約15分鐘至約3小時且較佳約丨小時時間。

製備例C

OR ->

XVIII XX 〇 R1 人 N/〇Me

I

III 製備例c顯示式in化合物之製備，該化合物為反應圖1中籲製備式la化合物之有用中間物。製備例c中，C為簡單燒基如甲基或乙基。參照製備例c，式XX化合物係由式χνπι化合物（可根據製備例Α所述程序而製備或由市面上獲得），經由使用鹼如氫氧化鋰，於極性質子溶劑處理而製備。前述反應之適當落劑包括甲醇、乙醇及水。前述反應係於約至約30°c且較佳約22°c (室溫）之溫度進行約15分鐘至約3小時且較佳約1小時時間。式III化合物係由式XX化合物經由與適當活化劑以及式 _ η cr Η、 I/O、 - T、CH3 ch3 化合物及鹼而製備。適當活化劑包括亞磺醯氣、羰基二咪唑、EDCI及DCC且較佳為草醯氯。適當鹼包括三乙基胺、漢尼鹼（Himig’s base)或DBU且較佳為三乙基胺。前述反應足適當溶劑包括二氣甲烷、N，N，-二甲基甲醯胺、四氫呋喃 87621 -39- 200413362 及其混合物且較佳為二氯甲烷。前述反應係於約ot至約 30°C且較佳約221：(室溫）之溫度經歷約6小時至約48小時且較佳約12小時。

製備例D

製備例D顯示式XVIII化合物之製備，該化合物為前述式 (la)及(lb)化合物製備上有用的中間物，此處…為

製備例D中，R為（Ci-C6)烷基。sxvm化合物係由式χχι 化合物製備，經由於鹼如氫化鈉存在下，於極性質子惰性落劑如N，N’-二甲基甲醯胺，使用烷基鹵如甲基碘處理式 XXI化合物而製備。式XXI化合物為市面上可得或可藉熟諳技藝人士眾所周知之方法製備。

製備例E 87621 -40- 200413362

製備例E說明式化合物之製備’該化合物為前述式（h) 及（lb)化合物製備上有用之中間物。製備例e中，&為问單产基如甲基或乙基。參照製備例E，式XXIII化合物係由雜芳基鹵（其中X為氣化物或溴化物），根據製備例A對由式 XVII化合物製備式XVIII化合物所述程序而製備。式XI化合物係由式XXIII化合物，根據製備例A對由式 XVIII化合物製備式VI化合物所述之二步驟式方法而製備\ 本發明化合物之全部醫藥上可接受之鹽、前藥、互變異構物、水合物及溶劑合物也涵蓋於本發明之範圍。本質上為鹼性之本發明化合物可與多種無機酸及有機酸生成寬廣多種不同鹽類。雖然此等鹽類須為醫藥上可接受供投予動物體及人體，但經常實際上需要初步由反應混合物呈醫藥上不可接受之鹽而分離本發明化合物，然後單純將該醫藥上不可接受之鹽經由使用鹼性反應劑處理轉回自由態鹼化合物，以及隨後將該自由態鹼轉成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明鹼化合物之酸加成鹽方便經由下述方式製備，經由使用實質上等量之選用之無機酸或有機酸，於水性溶劑介質或於適當有機溶劑如甲醇或乙醇處理鹼化合物製備。小心蒸發去除溶劑，獲得所需固體鹽。可用於製備本發明之鹼化合物之醫藥上可接受之酸加成、<等為了生成供毒酸加成鹽之酸，無毒酸加成鹽亦 87621 • 41- 200413362 即為含有藥理上可接受之陰離子之鹽，例如氯化物、溴化物碘化物、確酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、鱗酸鹽或酸性磷馱鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁缔二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、沙卡磷酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽及巴母酸鹽[亦即1，1，-亞甲基貳_(2_羥基_3_萘甲酸鹽）]。本質上為酸性之本發明化合物，例如含有c〇〇H4四唑部分之化合物可與多種藥理上可接受之陽離子生成鹼鹽。雖然此等鹽類必須為醫藥上可接受用於投予動物體及人體，但實際上經常需要初步由反應混合物呈醫藥上不可接受之鹽而分離本發明化合物，然後單純經由使用酸性劑處理而將後者轉回自由態酸化合物，以及隨後將該自由態酸轉成醫藥上可接受之驗加成鹽。此種醫藥上可接受之驗加成鹽例如包括驗金屬鹽或驗土金屬鹽特別為鈉鹽及4甲鹽。此等鹽可經由習知技術製備。可用作為鹼反應劑來製備本發明之醫藥上可接受之鹼加成鹽之化學鹼為可與此處所述本發明酸性化合物形成無毒驗鹽之該等驗。此等無毒驗鹽包括衍生自鈉、鉀、鈣及鎂等藥理上可接受之陽離子之鹽。此等鹽容易製備，經由使用含有所需藥理上可接受之陽離子之水溶液處理對應酸性化合物，以及然後將所生成之溶液蒸發至乾，且較佳係於減壓下蒸發至乾而製備。另外，也可經由下述方式製備，混合酸性化合物之低碳烷醇溶液與所需鹼金屬烷氧化物，以及然後以前述相同方式，將所得溶液蒸發至乾而製備。任一種情況下，皆較佳採用化學計 87621 • 42- 200413362 算量之反應劑來確保反應的完成以及最大產物產率。經同位素標記之化合物也涵蓋於本發明之範圍。用於此處「經同位素標1己之化合物」表示本發明化合物包括其醫藥鹽、前藥（各別說明如此處），其中一或多個原子經以^有原子量或質量數與通常於天然出現之原子量或質量數不同之原子置換。可結合本發明化合物之同位素例如包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯同位素例如2h、、13c、I%、by 、18〇、17〇、np、32p、35S、18f 及 36ci 等。經由同位素標圮本發明化合物，該化合物可用於藥物及/ 或酶基質組織分佈檢定分析。氚化（3H)及碳_14(UC)標記化合物由於容易製備及容易偵測故為特佳。此外，以較重的同位素如氘（2H)取代可獲得由於代謝安定性較高之治療優勢’代謝安定性較高例如於活體内之半生期延長或劑量需求減少，因此於某些情況下為較佳。本發明之經同位素標記之化合物包括其醫藥鹽、前藥可藉業界已知之任一種手段製備。本發明化合物之立體異構物（例如順式及反式異構物）以及全部光學異構物（例如R及S對映異構物）以及此等異構物之外消旋混合物、非對映異構物及其它混合物皆涵蓋於本發明之範圍。本發明之化合物、鹽、前藥、水合物及溶劑合物可以數種互變異構形式存在’包括埽醇與亞胺形式，以及酮基與晞胺形式及其幾何異構物及混合物。全部此等互變異構形式皆係含括於本發明之範圍。互變異構物係呈互變異構物 87621 -43- 200413362 集合混合物於溶液之形式。於固體形式，通常以一種互變異構物占大多數。即使描述一種互變異構物，本發明包括本發明化合物之全部互變異構物。本發明也包括本發明之滯轉異構物。滯轉異構物表示可分離成為旋轉性受約束之異構物之本發明化合物。如前文說明，本發明化合物可用於製造藥物供用於動物體或人體預防或治療TGF-相關疾病。本發明化合物為變形生長因子（「TGF」）-β發訊路徑之強力抑制劑，因此可用於治療。如此本發明提供一種於動物體或人體預防或治療TGF-相關疾病之方法，包含下述步驟 ,對患有TGF-相關疾病之動物體或人體，投予治療有效量之至少一種本發明化合物。用於此處「治療有效量」一詞表示抑制TGF邛發訊路徑所需本發明化合物之用量。熟諳技藝人士了解「治療有效量」因各病人而異，治療有效量係依據個別病例決定。考慮因素包括（但非限制性）接受治療的病人、體重、健康情況、投藥化合物等。有多種疾病可經由抑制TGF-β發訊路徑治療。此等疾病包括（但非限制性）各類型癌症（例如乳癌、肺癌、結腸癌、攝護腺癌、卵巢癌、胰癌、黑素瘤、全部血液方面惡性病等）以及全部類別之纖維性病變疾病（例如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病變、肝硬化、肺纖維變性、血管過度增生及血管再狹窄、硬皮病及皮膚結痂）。本發明也提供一種醫藥組合物，包含至少一種本發明化 87621 -44 - '又及至少一種醫藥上可接受之載劑。醫藥上可接受之載劑可為任-種業界已知之載劑，包括述於例如雷明頓製藥科予，默克出版公司（A· R· 〇ennar〇編輯，1985年）。本發明<醫藥組合物可經由業界已知之任一種習知手段製備，包括例如混合至少一種本發明化合物與一種醫藥上可接受之載劑而製備。本發明之醫藥組合物可用於本發明或用於動物體或人體 Q療如述TGF-相關疾病。如此本發明化合物可調配成經口、··Λ續、鼻内、腸道外（例如靜脈、肌肉或皮下）局部或直腸投藥用之醫藥組合物，或調配成適合藉吸入或吹入投藥形式。供經口投藥，醫藥組合物可呈例如錠劑或膠囊劑，錠劑或膠囊劑可藉習知手段與醫藥上可接受之賦形劑製備，賦形劑例如為黏結劑（如預明膠化玉米澱粉、聚乙晞基吡咯啶鋼或幾丙基甲基纖維素）；填充劑（如乳糖、微晶纖維素或磷酸舞）；潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石或矽氧）；崩散劑（如馬鈴薯殿粉或乙醇酸澱粉鈉）；或濕潤劑（如硫酸月桂酯鈉）。錠劑可以業界眾所周知之方法包衣。口服投藥用之液體製劑可呈例如溶液劑、糖漿劑或懸浮液劑劑型；或可呈乾品形式’而於使用前以水或其它適當媒劑調配。此等液體製劑可藉習知手段與醫藥上可接受之添加劑製備，該等添加劑例如懸浮劑（如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪）；乳化劑（如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性媒劑（如杏仁油、油酯類或乙醇）；以及保藏劑（如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯 87621 -45- 或山梨酸）。供頰用投藥9組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。本發明化合物也可根據熟諳技藝人士眾所周知之方法調配供持續輸送之用。調配劑例如參考美國專利3,538,214、 4,〇60,598、4，173,626、3，119,742 及 3,492,397 ,各案全文以引用方式併入此處。本發明化合物可調配供藉注射經腸道外投藥，包括使用習知插管技術注射或輸注。注射用調配劑可呈單位劑型，例如置於安瓿或置於多劑量容器而添加有保藏劑。組合物可呈懸浮液、溶液或乳液於油性或水性媒劑之劑型，組合物可含有調配劑例如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。另外，活性成分可呈粉末形式供於使用前使用適當媒劑例如無菌無熱原水重新調配。本發明化合物也可調配成直腸用組合物，例如栓劑或留置浣腸劑，例如含有習知栓劑基劑，如可可脂或其它甘油酯類。供鼻内投藥或藉吸入投藥，本發明化合物可方便地呈溶液或懸浮液形式由幫浦喷霧容器輸送，該幫浦喷霧容器係由病人擠塾或系送；或呈氣霧劑嘴射形式由加壓容器或霧化器輸送，該劑型使用適當推進劑例如二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體。以加壓氣霧劑為例，單位劑量係經由設置閥門輸送經過計量之用量決定。加壓容器或霧化器可含有本發明化合物之溶 87621 -46- 2)00413362 液或懸浮液。用於吸入器或吹入器之膠囊及卡匣（例如由明膠製成）可調配成含有本發明化合物與適當粉狀基劑（如乳糖或澱粉）之粉狀混合物。本發明化合物用於經口、經腸道外或經頰投予一般成人來治療TGF-相關疾病之提議使用劑量為每個劑量單位約 0.1毫克至約2000毫克且較佳為約0.1毫克至約200毫克活性成分，例如可每日投予1至4次。用於治療前述病情之氣霧劑調配劑用於一般成人較佳係设計成氣霧劑每次計量劑量或每一「喷」含有約2〇微克至約10,000微克且較佳約20微克至約1〇〇〇微克本發明化合物。使用氣霧劑之總每日劑量係於約1 〇〇微克至約1 〇〇毫克且較佳約100微克至約1 〇毫克之範圍。可每日投藥數次例如2 、3、4或8次，每次投予例如1、2或3劑。用於治療前述病情之氣霧劑組合調配劑用於一般成人較佳係設計成氣霧劑每次計量劑量或每一「喷」含有约〇〇1 毫克至約1000毫克且較佳約〇·〇1毫克至約1〇〇毫克本發明化合物，且更佳約1愛克至約1 〇毫克此種化合物。可每日投藥數次例如2、3、4或8次，每次投予例如丨、2或3劑。用於治療前述病情之氣霧劑組合調配劑用於一般成人較佳係設計成氣霧劑每次計量劑量或每一「喷」含有約〇〇1 笔克至約20,000毫克且較佳約〇〇1毫克至約2〇〇〇毫克本發明化合物，且更佳約1毫克至約2〇〇毫克此種化合物。可每曰投藥數次例如2、3、4或8次，每次投予例如！、2或3劑。供局部投藥，本發明化合物可調配成軟膏劑或乳膏劑。 87621 -47- 200413362 本發明也涵蓋含有至少一種本發明化合物之前藥之醫藥組合物，以及治療或預防方法包含投予至少一種本發明化合物之前藥。用於此處「前藥」一詞表示親代藥物=子之藥理無活性衍生物，其要求於生物體内經自發性或經過酶催化之生物轉換來釋放出活性藥物。前藥為具有可於代謝條件下被裂解之基團之本發明化合物之變化或衍生物。前藥當於生理條件下進行溶劑分解或進行酶催化分解時，變成於活體内具有醫藥活性之本發明化合物。依據於活體内釋放出活性藥物所需生物轉換步驟數目決定，本發明之前藥化合物可稱作單一、雙重、三重等，指示前藥形式存在之官能基數目。前藥形式常提供於哺乳動物體溶解、組織相容或延遲釋放等優勢（參考Bundgard，前藥設計，7_9、 21-24頁，艾斯維爾（Eisevier),阿姆斯特丹1985年以及 Silverman ’藥物設計與藥物作用之有機化學，352_4〇ι頁，學術出版社，加州聖地牙哥，1992年）。業界已知前藥包括熟淆技藝人士眾所周知之酸衍生物，例如經由親代酸與適當醇反應製備之酯；經由親代酸化合物與胺反應生成之醯胺，或鹼基反應而生成醯化鹼衍生物。此外本發明之前藥衍生物可組合此處教示之特色來提高生物利用率。例如具有自由態胺基、酿胺基、經基或叛基之本發明化合物可轉成前藥。前藥包括下述化合物，其中胺基酸殘基，或兩或兩個以上（例如二、三或四）胺基酸殘基多肽鏈，該胺基酸殘基經由肽鍵結至本發明化合物之自由態胺基、羥基或羧酸基而共價接合。胺基酸殘基包括2〇種天然胺基酸，常見以 87621 -48- 200413362 三個字母符號表示；胺基酸殘基也包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、戴蒙辛（demosine)、異戴蒙辛（isodemosine)、3-甲基組胺酸、新纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸高半胱胺酸、絲胺酸、鳥胺酸及蛋胺酸砜。前藥也包括下述化合物，其中碳酸根、胺基甲酸根、醯胺及烷基酯經由羰基碳前藥支鏈而共價鍵結至前述本發明化合物取代基。根據本發明，治療TGF-相關疾病時，此處所述本發明化合物包括單獨或作為醫藥組合物之一部分可組合另一種本發明化合物及/或組合另一種治療劑。適當治療劑例如包括 (但非限制性）標準非類固醇抗炎劑（後文稱作NS AID’S)(例如皮洛西肯（piroxicam)、戴可羅費那（diclofenac))、丙酸類 (例如那普山（naproxen)、福比普芬（flubiprofen)、芬諾普芬 (fenoprofen)、卡妥普芬（ketoprofen)及依布普芬（ibuprofen)) 、芬胺酸類（fenamates)(例如甲芬胺酸（mefenamic acid)、啕嗓美沙辛（indomethacin)、蘇林達（sulindac)、阿帕松 (apazone))、说峻酮類（例如苯基丁腙（phenylbutazone)、水楊酸類（例如阿斯匹靈（aspirin))、COX-2抑制劑（例如西拉考西 (celecoxib)、凡得考西（valdecoxib)、羅費考西（rofecoxib)及衣妥瑞考西（etoricoxib))、止痛劑及關節内治療劑（例如皮質類固醇類）及玻尿酸類（例如海根（hyalgan)及辛維斯克 (synvise))、抗癌劑（例如内抑制素及血管抑制素）、胞毒性藥物（例如亞立亞黴素（adriamycin)、道諾黴素（daunomycin) 、順式鉑、依妥普赛得（etoposide)、紫杉酚（taxol)、紫杉帖 (taxotere))、生物驗類（例如維克利司丁（vincristine))以及抗 87621 -49- 200413362 代謝劑（例如美左萃赛特（methotrexate))、心血管用藥（例如約通道阻斷劑）、脂質下降劑（例如抑制素類（statins))、纖維鹽類（fibrates)、β-遮斷劑類、Ace抑制劑類、血管張力素一2 受體拮抗劑類及血小板凝集抑制劑類、中樞神經系統作用劑（例如作為抗營劑（如色左林（sertraline)))、抗帕金森氏病藥物（例如迪皮尼（deprenyl)、左多巴（L-dopa)、銳奎普 (Requip)、米拉派（Mirapex))、MA0B抑制劑類（例如席拉金 (selegine)及拉薩吉林（rasagiline))、comP抑制劑（例如塔司馬 (Tasmar))、A-2抑制劑類、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激體劑、多巴胺激體劑及神經元氧化氮合成酶抑制劑）、抗阿茲海默氏病藥物（例如東皮席爾（d〇nepezil) 、塔奎恩（t a c r i n e )、C Ο X - 2抑制劑、普潘妥費尼 (propentofylline)或美左風奈特（metryfonate))、齡骨病藥劑 (例如洛羅席芬（roloxifene)、左羅席芬（dr〇l〇xifene)、拉索福席芬（lasofoxifene)或福索麥司（f0S0max))以及免疫抑制劑 (例如FK-506及拉帕黴素（rapamycin))。生物活性本發明化合物對此處所述多種TGF-相關疾病狀態之活性可根據下列一或多種檢定分析測定。根據本發明，本發明化合物具有試管内ICm值低於約1 〇 μΜ。例如實施例3-13化合物具有 TpRI IC5〇值約 19.7-600 ηΜ。本發明化合物也具有對TpRI優於Τβίΐπ& T(3RIII之差異活性（換言之具有選擇性）。選擇性係於標準檢定分析以於各種檢定分析之抑制作用之IC5G比值測定。 87621 -50- 200413362 TGF-β第II型受體（ΤβΙΙΙΙ)激酶檢定分析方案髓磷脂鹼性蛋白質（ΜΒΡ)藉ΤβΙΙΙΙ激酶磷酸化測量如下： 80微升ΜΒΡ(阿普史態特（Upstate)生技公司#13-104)於含50 mM MOPS、5 mM氯化鎂，pH 7.2之激酶反應緩衝液（KRB) 稀釋，獲得終濃度為3微莫耳之MBP，MBP添加至米里孔 (Millipore)96孔多重篩檢-DP 0.65微米過濾孔板 (#MADPNOB50)之各孔。20微升抑制劑稀釋於KRB，添加至適當孔内獲得所需終濃度（1〇至0.03微莫耳濃度）。10微升 ATP(西革瑪（Sigma)#A-5394)及 33P-ATP(博金艾瑪（Perkin Elmer)#NEG/602H)之混合物稀釋於KRB，添加至孔内獲得終濃度為每孔〇·25微莫耳ATP以及0·02微居里33P-ATP。10微升GST-ΤβΙΙΠ融合蛋白質（麩胱甘肽S-轉移酶於ΤβΜΙ胞質領域之Ν終端-胺基酸193-567於438具有Α至V之改變）稀釋於KRB，添加至各孔，獲得終濃度為27奈莫耳之GST-ΤβΙΙΠ 。孔板於室溫混合及培養90分鐘。反應培養後，加入每孔 100微升冷20%三氯乙酸（亞利敘（Aldrich)#25，139-9)，各孔經混合及於4°C培養60分鐘。然後使用米里孔真空歧管由孔内去除液體。孔板以每孔200微升冷10%三氯乙酸洗一次，接著以每孔1〇〇微升冷10%三氯乙酸洗兩次。然後讓孔板於室溫乾燥隔夜。20微升瓦勒克光相超混合（Wallac OptiPhase SuperMix)閃爍混合液添加至各孔。孔板經密封以及使用瓦勒克1450微貝它液體閃爍計數器計數。抑制劑強度係藉其減少MBP基質之ΤβίΙΙΙ媒介磷酸化之能力測定。 ALK-5(TpRI)激酶檢定分析方案 87621 -51 - 200413362 激酶檢定分析係使用65 nM GST-ALK5及84 nM GST-Smad3於 50 mM HEPES、5 mM氣化鍰、1 mM氣化約、 1 mM二硫赤絲醇及3—Μ ATP進行。反應與0.5—Ci[33P]—ATP 於3〇°C共同培養3小時。磷酸化蛋白質捕捉於P-81紙上（瓦特曼（Whatman)，英國梅石），以〇·5%磷酸洗滌，藉液體閃爍計數。另外，Smad3或Smadl蛋白質也塗覆於急速板無菌基本微孔板（博金艾瑪生命科學公司，麻省，波士頓）。激酶檢定分析也於急速板，使用相同檢定分析條件，使用ALK5之激酶領域以Smad3作為基質，或使用ALK6(BMP受體）激酶領域以Smadl作為基質進行。孔板使用磷酸鹽緩衝液洗三次，藉頂計數器（TopCount)計數（派克（Packard)生科公司，麥瑞登（Meriden)，康乃狄克州）(Laping，NJ·等人，分子藥理學62 : 58-64(2002))。下列實施例舉例說明本發明化合物之製備。熔點未經校正。NMR資料係以每百萬份之份數（d)表示，且係參照得自樣本溶劑（除非另行規定否則為氘氯仿）之氘鎖定信號。質譜資料係使用微質量（Miciromass)ZMD APCI質譜儀獲得，質譜儀裝配有吉爾森（Gilson)梯度高效液相層析儀。使用下列溶劑及梯度進行分析。溶劑A ; 98%水/2%乙腈/0.01%甲酸及溶劑B ;乙腈含0.005%甲酸。典型地，梯度係始於95%溶劑 A終於100°/。溶劑B進行一段約4分鐘時間。然後主要洗提成分之質譜係以正離子或負離子形式掃描165 AMU至1100 AMU分子量範圍獲得。比旋係於室溫使用鈉D線（589奈米）測定。市售反應劑未經進一步純化即供使用。THF表示四 87621 -52- 200413362 風失南DMF表πΝ，Ν_二甲基甲酿胺。層析術係指管柱層析術’管柱層析術係使用32_63毫切膠，於氮氣壓力（急速層析術)條件下進行。t溫或周圍溫度表示20_25。。。全部非水性反應為求方便係於氮氣氣氛下進行錢得最大產率。於減壓下濃縮表示使用旋轉蒸發器。熟相技藝人士了解某些情況下，製備期間需要保護基。製造目標分子後，保護基可藉熟讀技藝人士眾所周知之方法去除，例如述於Greene及Wuts「有機合成保護基」（第2 版’約翰威力父子公司，1991年）。於反相 < 分析高效液相層析術帶有質譜術偵測（lsms^^、使用跑拉立（P〇laris)2x20毫米C18管柱進行。梯度洗提係使 3·75分鐘時間乙腈於0·01%水性甲酸之濃度由5%升高至 100%應用。質ΐ普儀微質量ZMD用於分子離子識別。實施例1 2-(5- +并[1，3]二氧戊環-5-基-巧吐-4-基）-6 -甲基ρ比淀之製備步驟A:於苯并[1，3]二氧戊環-5-甲醛（657毫克，4.83毫莫耳）於甲醇（15毫升）之經攪拌之溶液内加入碳酸鉀（786毫克，5.69毫莫耳，1.3當量）及1-異氰基甲烷磺醯基-4-甲基苯（863 毫克，4.38毫莫耳，1當量）。所得溶液於氮氣氣氛下加熱至 70°C經歷3小時，冷卻至周圍溫度，及真空濃縮。殘餘物分溶於二氣甲烷及水，水層以二氯甲烷萃取三次。組合有機層以硫酸鈉脫水及真空濃縮。矽膠層析術（30%乙酸乙酯於己烷），獲得5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-嘮唑（676毫克’ 87621 -53- 200413362 82%) 〇步驟Β :於5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-17号唑（670毫克，3·54 毫莫耳）於二甲基甲醯胺（5毫升）之-78°C溶液内，緩慢加入貳（三甲基矽烷基）醯胺鋰（3.54毫升，1 Μ於THF，3.54毫莫耳，1當量）。反應混合物於-78°C於氮氣氣氛下攪拌1小時，然後使用N-溴丁二醯胺（630毫克，3.54毫莫耳，1當量）於二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液緩慢處理。所得反應混合物於 -78°C攪拌1小時，溫熱至周圍溫度，倒入二氣甲烷與1 n水性氫氧化鈉之混合物。水層以二氯甲烷萃取，組合有機相以1 N水性氫氧化納及鹽水洗條，然後以硫酸鎂脫水及真空濃縮’獲得5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-4-溴-噚唑（853毫克， 90%) 〇步驟C: 5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-4-溴-噚唑（156毫克， 0·58毫莫耳），2-溴-6·甲基·吡啶（1〇〇毫克，〇·58毫莫耳，；[ 當量），1，1，1，2,2,2-六甲基-二錫烷（190毫克，〇·58毫莫耳，丄當量）及肆（三苯基膦）鈀（0)(67毫克，〇〇58毫莫耳，〇1當量）於1，4-二氧己烷（6毫升）之溶液加熱至回流隔夜。所得反應混合物冷卻至周圍溫度及真空濃縮。矽膠層析術（由己烷至 30%乙酸乙酯於己烷梯度），獲得2_(5•苯并氧戊環_5_ 基 ^亏唑-4-基）_6_ 甲基吡啶（114 毫克，7〇%)。[LCMS ·· Rt=：1,79 min，Μ+Η=281·2]。實施例2 2 (5冬并[1，3] 一氧戊環-5-基-π号咬基）-p比淀之製備於5苯并[1，3] 一氧戊環-5-基-4-溴唆（50毫克，0.19毫莫 87621 -54- 200413362 耳）及肆（三苯基膦）鈀（0)(11毫克，0·009毫莫耳，0.05當量）於THF(2^升）之除氣溶液内，加入2_鋅溴-吡啶（1毫升，〇5 Μ於THF，0·500毫莫耳，2·6當量）。所得反應混合物加熱至回流隔夜，冷卻至周圍溫度，使用飽和水性氯化銨處理及以乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和水性氯化銨洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。矽膠層析術（5〇%乙酸乙酯於己烷）獲得 2-(5-苯并[丨，3]二氧戊環·5-基-呤唑-4-基）-吡啶（22.7毫克， 46%)。[LCMS : Rt=1.79 min，Μ+Η=267·1]。對應貫施例3-13之化合物係根據類似實施例丨及2所述程序而製備。實施例3 2-(5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-唠唑-4-基）_6_甲氧基_吡啶係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=2 78 min， Μ+Η=297·3。實施例4 2-(5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-嘮唑·4_基三氟甲基_吡啶係根據類似實施例^及2所述程序而製備。Rt=2.8〇 min， Μ+Η=335·1 〇 2-甲基-5-[4-(6-甲基-吡啶-2-基）-呤唑·5_基]_211•苯并三唑根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=i.63 m Μ+Η=292·2。實施例6 4-[4-(6-甲基-吡啶-2·基）-嘮唑_5 -基]〃奎啉係根據類似實施 87621 -55- 200413362 例1及2所述程序而製備。Rt=i μ min，m+h=288.2。實施例7 1甲基6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基）_嘮唑-5-基]-1H-苯并三唑係根據類似實施例所述程序而製備。Rt=i 48 min， Μ+Η=292·2 〇實施例8 6 (4吡啶_2-基-呤唑_5-基）〇奎噚啉係根據類似實施例1及2 所述程序而製備。Rt=149 min，Μ+Η==275 2。實施例9 6·[4-(6-甲基_吡啶_2_基）号唑_5_基]_喳嘮啉係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=1.78 min，Μ+Η=289.3。實施例10 6-0(6-甲基-吡啶_2_基 >噚唑_%基]_喹啉係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=1.41 min，Μ+Η=287.9。實施例11 6-(4^比咬-2-基吐_5_基）_喳啉係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=l 3() min> M+H=273 9。實施例12 2-(5-苯并[1，3]二氧戊環_5•基-噚唑_4•基）_6_乙基_吡啶係根據读似實施例1及2所述程序而製備。Rt=2.i6 min， Μ+Η=295·3。實施例13 2-(5-苯并[1，3]二氧戊環基-嘮唑基）_6_丙基-吡啶係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=2.73 min， 87621 -56- 200413362 Μ+Η=309·3。實施例14 6-[4-(6-甲基-Ρ比淀-2-基呤唑-5-基 >苯并嘍唑係根據類似實施例1及2所述程序而製備。Rt=196 min，μ+η=294·3。實施例15 2-(4-苯并[1，3]二氧戊環_5_基_吟唑_5_基）_6_甲基-吡啶之製備步驟A:苯并[1，3]二氧戊環_5_甲醛（lo克，6·66毫莫耳）， 4-甲基-苯亞磺酸（1.1克，7·24毫莫耳，1〇9當量）以及1〇_樟腦磺酸（0·4克，1·72毫莫耳，0.25當量）於甲醯胺（2.8毫升）溶液加熱至75 °C 4小時。所得反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入飽和水性碳酸氫鈉（1 〇〇毫升）、水（1 〇〇毫升）、乙酸乙醋 (20毫升）及己烷（20毫升）之混合物内，於周圍溫度攪拌2〇分鐘。所得白色固體經過滤出且與甲苯（2 X 50毫升）共滞蒸餘 ’獲仔N-[ +并[1，3] 一氧戊環-5-基-(甲苯-4-績醯基）_甲基]_ 甲醯胺（740毫克，33%)。步驟B·於N-[麥并[1，3] 一氧戊J哀-5-基-(甲苯-4-績酿基）_甲基]-甲醯胺（740毫克，2.22毫莫耳）於THF(50毫升）之溶液内，緩慢加入磷酸氯（〇·41毫升，4.44毫莫耳，2當量）。所得反應混合物於周圍溫度撥摔2小時，冷卻至〇 °c及以2 6 -二甲基吡啶（1.55毫升，13·32毫莫耳，6當量）緩慢處理。反應混合物於周圍溫度授拌4 8小時’使用飽和水性碳酸氫納（$ 〇毫升）處理，然後使用乙酸乙醋（50毫升）萃取。有機相以硫酸鎂脫水及真空濃縮。矽膠層析術（20%乙酸乙酯於己燒）獲得 87621 •57- 200413362 5-[異氰基-(甲苯-4-磺醯基）-甲基l·苯并Π，3]二氧戊環，呈白色固體（200毫克，29%)。步驟C: 5-[異氰基-(甲苯-4-橫酸基）-甲基]-苯并[1，3]二氧戊環（40毫克，〇·127毫莫耳），6 -甲基-说淀-2-甲酸（15.4毫克，〇·127毫莫耳，1當量）及碳酸鉀（26毫克，0.19毫莫耳，當量）於甲醇（1毫升）之溶液於70°C振搖2小時。反應混合物經真空濃縮，所得殘餘物分溶於水（1毫升）及二氯甲烷（丨毫升）。有機相藉矽膠層析術（20%丙酮於己烷）純化獲得2-(4-苯并 [1，3]二氧戊環-5-基《^号吐-5-基）-6-甲基比淀，呈無色油（8毫克，22%)。[LCMS : Rt=2.34 min，Μ+Η=281·2]〇實施例16 4-[5-(6-甲基·吡啶-2-基）·哼唑-4-基]-喳啉係根據類似實施例15所述之程序而製備。pcMS ·· Rt=1.78 min，M+H= 288.2]° 實施例17 1- 甲基-6-[5-(6-曱基-吡啶-2-基）_，号唑-‘基卜丨比苯并三唑係根據類似實施例15所述之程序而製備。實施例18 2- 甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）_嘮唑_4_基]_2H_苯并三唑係根據類似實知例15所述之程序而製備。實施例19 6-[5-(6甲基吡哫-2-基）_呤唑_4-基]-喹啉係根據類似實施例1 5所述之程序而製備。實施例20 87621 -58- 200413362 6-[5-(6_甲基-吡啶_2-基）_吟唑-4_基]_喳嘮啉係根據類似實施例1 5所述之程序而製備。實施例21 2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）-呤唑基H1，5]莕啶係根據類似實施例15所述之程序而製備。實施例22 {4-[5-(6-甲基-吡呢-2-基）^号唑_4_基卜吡啶_2_基卜苯基-胺係根據類似實施例15所述之程序而製備。實施例23 2-(4-笨并[1，3]二氧戊環_5_基-2-甲基唑-5-基）-6-甲基-吡啶之製備步驟A·於表并[1，3]二氧戊環叛酸（69克，415毫莫耳）於二甲基甲醯胺（500毫升）之經攪拌之溶液内，於周圍溫度一次加入二-咪唑_1_基-甲酮（74克，457毫莫耳，U當量）。所仔i液於周圍溫度攪拌90分鐘，然後使用〇，N-二甲基_經基胺鹽酸鹽（43.7克，457毫莫耳，1β1當量）處理。反應混合物又於周圍溫度授拌18小時，濃縮至其原先容積之1 /4 ,然後倒入水性碳酸氫鈉（5%，1〇〇〇毫升），攪拌2〇分鐘，然後以 2-甲氧基_2_甲基-丙烷（2 X 300毫升）萃取。合併有機相以硫酸誤脫水’真空濃縮及與甲苯共滞蒸館，獲得標題化合物。粗產物苯并[1，3]二氧戊環-5-羧酸甲氧基-甲基_醯胺未經進一步純化即用於次一步驟。步驟Β :於-60°C之2,6-二甲基-吨啶（48.3毫升，457毫莫耳，

1·1當量）以30分鐘時間緩慢加入正丁基鋰（183毫升，25 M 87621 -59- 200413362 於己烷，457毫莫耳，ι·ι當量）。所得紅色溶液又於_6〇(>c攪拌1小時，然後使用苯并[1，3]二氧戊環巧_羧酸甲氧基-甲基_ 醯胺（約415笔莫耳）於THF(200毫升）之溶液處理丨小時時間。反應以3小時時間緩慢溫熱至-2(rc，然後倒入冰（1千克）。液體層經傾析，然後以鹽水（3 x 1 〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。由甲苯再結晶獲得丨_苯并[u]:氧戊環 -5·基-2_(6-甲基-p比啶_2_基）_乙酮（57克，54%共二步驟）。步驟C :於1-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-乙酮（2克，7.83毫莫耳）於乙酸（15毫升）之經揽拌溶液内缓慢加入 >臭（〇.40耄升，7.83毫莫耳，1當量）於乙酸（5毫升）之溶液。所得反應混合物於周圍溫度攪拌丨小時然後真空濃縮。殘餘物於乙醚（20毫升）及二氯甲烷（1〇毫升）攪拌隔夜。淺嗶嘰色固體經過濾出，獲得2-(2-苯并[1，3]二氧戊環基-卜溴 -2-酮基-乙基）-6_甲基溴化p比咬鏆（3.0克，92%)。步驟D· 2_(2_苯并[1，3]二氧戊環-5-基-1-溴-2-酮基-乙基甲基-溴化吡啶鏘（150毫克，0.36毫莫耳）及乙酸4甲（7〇毫克， 0.72毫莫耳，2當量）於二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液加熱至 60°C歷1小時時間。所得反應混合物冷卻至周圍溫度，以飽和水性碳酸氫鈉處理，且以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得乙酸2-苯并[丨，3]二氧戊環-5-基-1-(6 -甲基比淀-2-基）-2-酮基-乙酯（8〇毫克， 710/〇) 〇步驟E :乙酸2-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-1-(6-甲基_吡啶_2_ 基）-2-_基-乙酯（80毫克，0.26毫莫耳），乙酸銨（2 〇〇毫克， 87621 -60- 200413362 2.6毫莫耳，丨〇當量）於乙酸（4毫升）之溶液加熱至l〇5°C歷3 小時。所得反應混合物經真空濃縮，反相高壓液相層析術 (由5_30%乙腈之0.1%水性甲酸梯度），獲得2-(4-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-2-甲基-呤唑-5-基）-6-甲基-吡啶（15.9毫克， 21%)。[LCMS : Rt=2.10 min，Μ+Η=295·2]。實施例24 1-甲基-6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘮唑-4-基]-1Η-苯并三唑係根據類似實施例23所述程序製備。實施例25 2-甲基-5-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-噚唑-4-基]-2H-苯并三唑係根據類似實施例23所述程序製備。實施例26 6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-呤唑-4-基]-喳啉係根據類似實施例23所述程序製備。實施例27 6-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-喝唑-4-基]-喹呤啉係根據類似實施例23所述程序製備。實施例28 2-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-呤唑-4-基]-[1，5]莕啶係根據類似實施例23所述程序製備。實施例29 {4-[2_甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基）-崎唑-4-基]-吡啶-2-基卜苯基-胺係根據類似實施例23所述程序製備。實施例30 87621 -61 - 200413362 4_[2甲基-5-(6-甲基·吡啶—2-基）号唑_4_基卜喹啉係根據類似實施例2 3所述程序製備。 , 實施例3 1 4-苯并[1，3] 一氧戊環-5·基- 5-(6-甲基-吡啶-2-基）—塞嗤-2-基胺之製備 2-(2-苯并[1，3]二氧戊環基小漠_2•酮基乙基）_6甲基_澳化吡啶鐳（30毫克，0·072毫莫耳）、硫脲（7 5毫克，〇〇94毫莫耳，1·3當量）及碳酸鉀（0.u毫莫耳，丨5當量）於乙醇（1毫升）之落液加熱至80°C隔夜。所得反應混合物冷卻至周園溫度及真空濃縮。反相高壓液相層析術（5_3〇%乙腈於〇1%水性甲酸梯度）獲得4-苯并[1，3]二氧戊環基_5_(6_甲基_吡啶 -2-基）-嘧唑-2-基胺（15.6毫克，70%)。[MS: Μ+Η=312·〇]。實施例32 4-(3 -甲基-3Η-本并二唾-5-基）-5-(6-甲基比淀基）-嘆嗅 -2-基胺可根據類似實施例3 1所述之程序製備。實施例33 4- (2-甲基-2H-苯并二唑-5-基）-5-(6-甲基_吡啶_2_基）_嘍唑 -2-基胺可根據類似實施例3 1所述之程序製備。實施例34 5- (6-甲基-说淀-2-基）-4-喹啉-6-基-4唑-2-基胺可根據類似實施例31所述之程序製備。實施例35 5-(6-甲基ο比淀-2-基）-4-0奎$ n林-6-基^塞唉-2-基胺可根據類似實施例3 1所述之程序製備。 87621 -62- 200413362 實施例36 5-(6-甲基比淀-2-基）-4-[1，5]莕淀-2-基塞峻-2-基胺可根據類似實施例31所述之程序製備。實施例37 {4-[2-胺基- 5- (6-甲基- π比淀-2 -基）-魂峻-4-基]-u比咬-2-基卜苯基-胺可根據類似實施例3 1所述之程序製備。實施例38 5-(6_甲基比淀-2_基）-4-峻淋-4-基4塞也-2-基胺可根據類似實施例31所述之程序製備。實施例39 4-(6-甲基-吡啶-2-基）-5淋-6-基-p塞唑-2-基胺之製備步驟A :於6-甲基-吡啶-2-甲醛（25克，206毫莫耳）於四氫嗅喃（200毫升）之-60 C溶液内，以40分鐘時間加入甲基溴化鎂 (200毫升，1·4 Μ於四氫呋喃/甲苯，ι·36當量）。反應混合物以90分鐘時間緩慢溫熱至-10°C，然後以飽和水性氯化銨（75 毫升）緩慢淬熄。液相由固體傾析出，及真空濃縮。所得殘餘物溶解於二氯甲燒，以硫酸鍰脫水及真空濃縮，獲得1_(6_ 甲基-吡啶-2-基）-乙醇（28克，1〇〇%)。步驟B :於草酿氯（20毫升，22 5毫莫耳，1；[當量）於二氯甲燒（3 00毫升）之-75 °C溶液内，經1小時時間徐緩加入二甲亞颯（32毫升，2.2當量）於二氯甲烷（400毫升）之溶液。所得溶液於_75°C攪拌1〇分鐘，然後使用1-(6-甲基_吡啶_2_基）-乙醇 (28克，204毫莫耳，1當量）於二氣甲烷（6〇〇毫升）之溶液徐緩處理。反應混合物於同溫攪拌1〇分鐘，然後使用三乙基 87621 •63 - 200413362 胺（140毫升，丨.02毫莫耳，5當量）緩慢處理。所得混合物以 2小時時間溫熱至2(TC，然後以水（500毫升）淬熄。有機相經分離’以硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得粗產物。矽膠層析術（3 : 1己烷/乙酸乙酯）獲得ι·(6-甲基-吡啶-2_基）_乙酮 (25.36克，92%)。步驟C :於6_氯^奎啉（2.08毫克，12·3毫莫耳）於四氫呋喃（5〇毫升）之溶液内加入1-(6-甲基-吡啶-2-基）-乙酮（2.0克，14.8 毫莫耳，1.1當量），乙酸鈀（〇·〇55克，0.25毫莫耳，〇·〇2當量）’ 2-二環己基膦基_2，_(ν,Ν-二甲基胺基）聯苯（〇」97克， 0·50毫莫耳，0·〇4當量）及第三丁氧化鉀（3.76克，30.75毫莫耳’ 2·2當量）。所得反應混合物加熱至歷1 $小時，然後冷卻至20°C ,徐緩以乙酸（3毫升）處理。所得固體經過濾出 ’母液經真空濃縮。矽膠層析術（3 : 1己烷/丙酮），獲得1-(6-甲基·外b啶-2_基）-2-喳啉-6-基-乙酮（2·52克，78%)。步驟D:於1_(6_甲基比啶-2-基）_2-p奎啉-6-基-乙酮（1.0克， 3.81毫莫耳）於乙酸（15毫升）之經攪拌之溶液内，以5分鐘時間徐緩加入溴（0.194毫升，3.81毫莫耳，1當量）於乙酸（5毫升）之溶液。於周圍溫度攪拌3小時後，反應混合物經真空濃縮，殘餘物内連續加入二氣甲烷（1()毫升）及醚（6〇毫升）。所得混合物攪拌18小時。固體經過濾出及真空脫水，獲得 2-溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基）-2-喹啉_6-基-乙酮氫溴酸鹽（152 克，95%) 〇步驟E : 2-溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基）-2-喳啉-6-基-乙酮氫溴酸鹽（24.5毫克，0.072毫莫耳），硫腿（7 5毫克，〇〇94毫莫耳， 87621 -64 - 200413362 1·3當量）及碳酸鉀（0.11毫莫耳，1·5當量）於乙醇（1毫升）之溶液加熱至80°C隔夜。所得反應混合物冷卻至周圍溫度及真空濃縮。反相高壓液相層析術（5-30%乙腈於〇.1%水性甲酸梯度）獲得4-(6-甲基-p比啶-2-基）-5-4琳-6-基-嘍嗅_2_基胺。實施例40 5-(3-甲基-3H-苯并三唑-5-基）-4_(6_甲基_吡啶_2_基塞唑 -2-基胺可根據類似實施例39所述程序製備。實施例41 5-(2-甲基-2H-苯并三唑_5_基）-4_(6_甲基_吡啶_2_基）_嘧唑 -2-基胺可根據類似實施例39所述程序製備。實施例42 5-苯并[1，3]二氧戊環·5-基冬(6n口比淀基卜塞哇士基胺可根據類似實施例39所述程序製備。實施例43 •嘍唑-2-基胺可根據類 4-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-喹呤啉-6-基似實施例39所述程序製備。 4-(6-甲基-口比咬-2·基）-5-Π 51裳冷〇甘、 i L，』奈疋基·嚯唑-2-基胺可根據類似實施例39所述程序製備。實施例45 {4·[2_胺基·4-(0_甲基4！基）”塞七5-基Η比咬冬基}-苯基-胺可根據類似實施例39所述程序製備。實施例46 4-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-喳啉_4_基 & •嚷唑-2-基胺可根據類似 87621 -65- 200413362 實施例39所述程序製備。實施例47 6-[2-甲基-4-(6-甲基〜比淀-2-基）-$唆-5-基]-峻淋之製備步騾A : 2-溴-1-(6-甲基-吡啶_2_基）-2-喳啉-6-基-乙酮氫溴酸鹽（94毫克，〇·36毫莫耳）及乙酸鉀（70毫克，0.72毫莫耳，2 當量）於二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液加熱至6(TC歷1小時。所得反應混合物冷卻至周圍溫度，以飽和水性碳酸氩鈉處理，及以乙酸乙酯萃取。有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮獲得乙酸2-(6-甲基-吡啶-2-基）-2-酮基-1-喹啉-6-基-乙酯。步驟B :乙酸2-(6-甲基比咬-2-基）-2-自同基奎淋-6-基-乙酯（83毫克，0·26毫莫耳），乙酸銨（2〇〇毫克，2.6毫莫耳，10 當量）於乙酸（4毫升）之溶液加熱至i〇5°c歷3小時。所得反應混合物經真空濃縮，反相高壓液相層析術（5 -3 0%乙腈於 0.1%水性甲酸之梯度），獲得6-[2-甲基-4_(6-甲基-吡啶-2-基）-噚唑-5-基]-喹啉。實施例48 1- 甲基-6-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基）_嘮唑_5-基]-1H•苯并三唑可根據類似實施例47所述程序製備。實施例49 2- 甲基-5-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶基）^号唑基卜2H•苯并三唑可根據類似實施例47所述程序製備。實施例50 2-(5·苯并Π，3]二氧戊環-5-基_2_甲基4嗅冬基）_6•甲基_峨 87621 -66 - 200413362 啶可根據類似實施例47所述程序製備。實施例5 1 6-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶_2_基）号唑類似實施例47所述程序製備。 -5-基]-η奎号啦可根據實施例52 2-[2-甲基-4-(6-甲基-π比咬·2_基）_$唆據類似實施例47所述程序製備。基；|-[1，5]莕啶可根實施例53 {4-[2-甲基-4-(6-甲基·ρ比咬-2-基）·号吃基_胺可根據類似實施例47所述程序製備。實施例5 4 -基]-吡啶-2-基卜苯 4-[2-曱基-4-(6-甲基比淀·2-基）κ _5_基奎啉可根據類似實施例47所述程序製備。下列實施例55-70可根據類似實施例％及μ所述程序，以硫甲醯胺置換硫脲而製備（R0nald H. Rynbrandt，Edward Ε. Nishizawa，Doris Ρ· Balogoyen，A· Rene Mendoza及Kathleen A· Annis，醫藥化學期刊，24期，1507-1510(1981))。實施例55 1- 甲基-6_[4-(6-甲基比啶-2-基）_嘧唑-5-基]-1H-苯并三唑實施例56 2- 甲基-5-[4_(6-甲基-吡啶-2-基）-嘍唑-5-基]-2H-苯并三唑實施例57 2 (5冬并[1，3]一乳戊環_5_基-魂峻-4-基）-6 -甲基·ρ比淀實施例58 87621 -67- 200413362 6-[4-(6 -甲基-p比淀-2-基）-p塞峻-5-基]-峻p亏淋實施例59 2-[4-(6-甲基-p比淀-2-基）-p塞吐-5-基]-[1，5]奈淀實施例60 {4-[4-(6 -甲基-p比淀-2-基）-ρ塞吐-5-基]-ρ比淀-2-基}-苯基-胺實施例61 4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘧唑-5-基]-喹啉實施例62 6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基）_嘧唑-5-基]-喹啉實施例63 1- 甲基-6-[5-(6·甲基-吡啶-2-基）-嘧唑-4-基]-1H-苯并三唑實施例64 2- 甲基-5-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘧唑-4-基]-2Η-苯并三唑實施例6 5 2-(4-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-嘧唑-5-基）-6-甲基-吡啶實施例66 6-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）-噻唑-4-基]-喹呤啉實施例67 2-[5-(6-甲基_吡啶-2-基）-噻唑-4-基]-[1，5]莕啶實施例68 {4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基）-噻唑-4-基]-吡啶-2-基}-苯基-胺實施例69 4-[5_(6 -甲基- π比淀-2-基）塞吐-4-基]—奎琳實施例70 87621 -68 - 200413362 6-[5-(6-甲基-吡啶_2-基）-嘧唑-4-基]-喹啉下列實施例71-86可根據類似實施例31及39所述程序，以硫乙酿胺置換硫脲而製備（I· Moreno，I. Tellitu，R· SanMartin，D. Badfa，L. Carrillo及E. Dominguez，四面體函 9 9 5067-5070(1999) ； Ronald H. Rynbrandt, Edward E.

Nishizawa，Doris P. Balogoyen，A. Rene Mendoza及Kathleen A· Annis，醫藥化學期刊，24期，1507-1510(1981))。實施例71 1- 甲基-6-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘍唑-5-基]-1H-苯并三唑實施例72 2- 甲基-5-[2-甲基-4-(6-甲基_吡啶-2-基）-嘍唑-5-基]-2H-苯并三唑實施例73 2-(5-苯并[1，3]二氧戊環-5-基-2-甲基-嘧唑·4-基）_6_甲基- 叶匕啶實施例74 6·[2-甲基-4-(6-甲基-π比症-2-基）-遠嗅-5-基]-峻〃号淋實施例75 2-[2-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基）-嘧唑-5-基]-[1，5]莕啶實施例76 {4-[2 -甲基-4-(6 -甲基比淀-2-基）塞吐-5-基]比淀-2-基}-苯基-胺實施例77 87621 -69- 200413362 4 - [ 2 -甲基-4 - (6 -甲基-p比淀-2 -基）-ρ塞峻-5 -基]-ρ奎淋實施例78 6 - [ 2 -甲基· 4 _(6 -甲基-p比淀-2 -基）-魂吐-5 -基]_峻琳實施例79 1 -甲基-6-[2-甲基-5-(6-甲基-p比淀-2-基）-p塞咬-4-基]-1H -尽并三唑實施例80 2-甲基-5-[2-甲基-5-(6-甲基-p比淀_2-基）-ρ塞吐-4-基]-2H -本并三唑實施例81 2-(4 -苯并[1，3]二氧戊環-5 -基-2-甲基- π塞也-5 -基）-6-甲基_ 叶匕淀實施例82 6-[2 -甲基- 5- (6 -甲基比淀-2-基）-p塞峻-4-基]-。奎p亏琳實施例83 2 - [ 2 -甲基- 5- (6-甲基-π比淀-2 -基）-ρ塞吐-4 -基]_[ 1，5 ]奈淀實施例84 {4 - [ 2 _甲基-5 - ( 6 -甲基-p比咬-2 -基）-p塞咬-4 -基]-ρ比淀-2 -基}-苯基-胺實施例85 4-[2 -甲基- 5- (6 -甲基比咬-2-基塞唆-4-基]-ρ奎淋實施例86 6-[2 -甲基- 5- (6 -甲基比症-2-基塞嗅-4-基]-峻淋本案引用之全部公開文獻包括（但非限制性）核發之專利 87621 -70- 200413362 、專利申請案以及期刊文早全文皆以引用方式併入此處。雖然前文已經參照揭示之具體實施例說明本發明，但熟 =技藝人士了解特定實驗細節僅供舉例說明本發明之用。僅受如下又出夕項修改。如此本發明 F申清專利範圍所限。 +貧明 87621 -71.

Claims

413362 拾、申請專利範圍： L 一種式（la)或（lb)之化合物，

或其醫藥上可接受之鹽、前藥、水合物、互變異構物或落劑合物，其中： X為0或S ; R1為選擇性含有至少一個選自由N、Ο及S組成的組群之雜原子之飽和、未飽和或芳香族C3-C2Q單環、雙環或多環狀環，其中R1可選擇性進一步獨立經以至少一個部分取代，該部分獨立係選自下列基團組成的組群：羰基、鹵原子、鹵（CVC6)烷基、全鹵（cvc6)烷基、全鹵（(VC6) 烷氧基、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、羥基、嗣基、錄基、（Ci_C6)悦硫基、（Ci-C6)從氧基、（C5-Ci〇) 芳基或（C5_C1())雜芳基、（Cs-CiQ)芳氧基或（C5-Ci〇)雜芳氧基、（C5-C1())芳（crC6)嫁基或（C5-C1{))雜芳（c「c6)燒基、 87621 200413362 (C5_c1())芳（C〆6)燒氧基或（cvcw雜芳⑹-⑸炼氧基、 ΗΟ-(ΟΟ)-、酯基、醯胺基、酸基、胺基、胺基（C1 C6) 烷基、（<^-(：6)烷基胺基（C^C6)烷基、二（CrC6)烷基胺基 (CVC6)燒基、（C5-C10)雜環基（cvc6)燒基、（CrC6)垸基-以及二（(^-〔6)炫基胺基、氰基、硝基、胺基甲醯基、 (C「c6)烷基羰基、（Q-C6)烷氧羰基、（G-C6)烷基胺基羰基、二（Ci-Cs)挽基胺基羰基、（C5-Cig)芳基黢基、（C5_C10) 芳氧羰基、（Ci-C6)虎基績驢基及（C5-C1())芳基績縫基’ 各個R3獨立係選自由下列基團組成的組群··氫、函原子、自（Ci-C^)嫁基、（Ci_c6)燒基、（C2-C6)晞基、（C2-C6) 炔基、全函（Cl-C6)燒基、苯基、（C5-C10)雜芳基、（C5-C10) 雜環基、（c3-c1〇)環虎基、經基、（CVC6)烷氧基、全鹵 (Ci-C6)燒氧基、苯氧基、（C5-Ci〇)雜芳基-0-、（C5-C10)雜環基-0_、（C3-C1G)環烷基-〇_、（CrCd 烷基 _s-、（CVC6) 燒基 _S〇2-、（C1-C6)乾基-NH-S02-、〇2ν·、NC-、胺基、 PhCCHduHN-、（Ci-C6)烷基 ΗΝ-、（Ci-Cd 烷基胺基、 [((VCe)烷基]2-胺基、（Ci_C6)烷基-S〇2-NH-、胺基（〇〇)-、胺基 02s_、（CVC6)燒基-(C = 0)_NH-、（CVC6)烷基 -(CsOXUC^-C^)烷基）-N]-、苯基-(C = 0)-NH-、苯基 -(OOMGCi-Cd 烷基）-N-]、（Ci-C6)烷基-(〇〇)-、苯基 -(C=0)-、（C5-Ci0)雜芳基-(c=0)·、（C5-C10)雜環基-(〇〇)-、（C3-C1(})環烷基-(〇〇)-、HO-(〇〇)-、（c^-c6)烷基 -O-(OO)-、H2N(〇0)-、（Ci-C6)烷基-NH-(OO)-、[(CrC6) 烷基]2-N-(〇0)-、苯基-NH-(C = 0)_、苯基-[((Ci-Cd 烷 87621 -2- 基）-N]-(C=0)-、（C5-C10)雜芳基-NH-(C=0)-、（C5-C10)雜環基-NH-(C=〇)_、（C3-C1())環烷基-NH-(C=0)-及（C「C6) 纪基- (C=0)-0-，此處R3之烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環基、環烷基、烷氧基、苯氧基、胺基選擇性經以至少一個獨立選自（Cl-C6)虎基、（Cl-C6)燒氧基、鹵（CVC6)虎基、鹵原子、H2N-、PhCCHJuHN-及（cvc6)烷基HN-之取代基取代； s為1至5之整數； R4獨立係選自由下列基團組成的組群：氫、鹵原子、鹵（CVC6)烷基、（CVC6)烷基、（C2-C6)缔基、（C2-C6)炔基、全鹵（CVC6)烷基、苯基、（C5-C10)雜芳基、（C5-C10)雜環基、（C3-C10)環烷基、羥基、（C^Q)烷氧基、全鹵（Ci-Cd 烷氧基、苯氧基、（C5-C1G)雜芳基_〇_、（C5-C1G)雜環基-ο-、（C3-C1())環烷基-Ο-、（CVC6)烷基-s-、（CVC6)烷基 _so2-、（q-Cd 烷基-NH-S02-、02N-、NC-、胺基、Pl^CHduHN -、（CVC6)烷基HN-、（CVC6)烷基胺基、[(CVC6)烷基]2-胺基、（CVC6)烷基-S02-NH-、胺基（〇〇)-、胺基〇2S-、（CVC6) 烷基-(OO)-NH-、（Ci-CO烷基-(0=0)-(((^-(:6)烷基:)-Ν-、苯基-(ΟΟ)-ΝΗ-、苯基烷基）-N-、（CrCO 烷基-(〇〇)-、苯基-(C=0)_、（C5-C10)雜芳基-(C=0)-、 (C5-C1())雜環基-(〇0)-、（C3-C1G)環烷基-(〇〇)-、 H0-(C=0)-、（Ci-C6)垸基-0-(〇〇)-、H2N(C=0)-、（Ci-C6) 烷基-NH-(OO)-、（(Ci-Cd 烷基）2_n-(C=0)-、苯基 200413362 -NH-(C=〇)-、苯基-((CrCO烷基）-N-(〇0)-、（C5-C10)雜芳基-NH-(OO)·、（C5-C10)雜環基-NH-(C=0)-、（C3-C10) 環虎基-NH-(C=0)-及（C1-C6)虎基- (C=0)_〇-，此處R4之烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、雜環基、環燒基、燒氧基、苯氧基、胺基選擇性經以至少一個獨立選自由（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、鹵（Ci-Cd烷基、鹵原子 ' H2N-、PhCCHduHN-及（CVC6)烷基 HN-、 (C 5 - C 1 Q )雜方基及（C5-Ci〇)雜ί衣基組成的組群；但當R4為經取代之苯基部分時，（a)R1非為莕基、苯基或葱基以及（b)右'R為丰基稠合一個5_7貝芳香族或非芳香族環狀環，其中該環狀環選擇性含有至多三個獨立選自N、Ο及S之雜原子，則該R1之稠合環狀環部分係經取代；但當R4為NH2以及X為S時，R1非為經胺基取代之吡啶基部分或嘧啶基部分；以及但當式（la)中R為CH3以及X為S時，R1非為經3，4-二甲氧基取代之苯基部分。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中…為

87621 -4 - 200413362 4.

如申請專利範圍第1項之化合物’其中R為

6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中以為

7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為 87621 ^^13362

如申請專利範圍第1項之化合物，其中…為

9·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為〇; S為1至2 ; R3為氫或（CVC^)烷基；以及R4為H、（(VC6)烷基或胺基。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為S ; s為1至2 ; R3為氫或（CVC6)烷基；以及R4為H、（CVC6)烷基或胺基。 11 ·—種醫藥組合物，包含一種如申請專利範圍第1項之化合物以及一種醫藥上可接受之載劑。 12· 一種用於動物或人類以預防或治療TGF-相關疾病之醫藥組合物，其包含治療有效量之一種如申請專利範圍第 87621 -6- 200413362 1項之化合物以及一種醫藥上可接受之載劑。 13 ·如申請專利範園第12項之醫藥組合物，其中該TGF_相關疾病係選自由癌症、腎小球性腎炎、糖尿病性腎病變、肝硬化、肺纖維變性、血管内膜增生及再狹窄、硬皮病及皮廣結痛組成的組群。 87621 200413362 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R4 (la)

，或 -X

R4 (lb)

87621