JP4130774B2 - 抗炎症薬としてのトリアゾロピリジン類 - Google Patents

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Description

本発明は新規トリアゾロピリジン類、その製造中間体、それらを含有する製剤組成物とその医薬としての使用に関連する。本発明の化合物類はMAPキナーゼ類好ましくはp38キナーゼの強力な阻害剤であり、炎症、変形性関節炎、リウマチ様関節炎、がん、卒中又は心臓発作の再潅流又は虚血、自己免疫疾患及び他疾患の治療に有効である。
細胞内シグナル伝達は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面受容体(たとえばチロシンキナーゼ受容体又は7回膜貫通Gタンパク質共役型受容体)の性質とは無関係に、プロテインキナーゼ及びホスファターゼはホスホリパーゼと共にさらなる細胞内シグナル伝達に不可欠である[Marshall, J.C. Cell, 80, 179-278 (1995)]。プロテインキナーゼは5クラスに区分しうるが、チロシンキナーゼとセリン/トレオニンキナーゼが2大クラスであり、これらは酵素が基質の特異的チロシン残基、セリン/トレオニン残基のいずれをリン酸化するかにより区分される[Hunter, T. Methods in Enzymology (Protein Kinaze Classification) p.3, Hunter, T; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991]。
大部分の生物学的応答では多数の細胞内キナーゼが関与するし、個別キナーゼが1以上のシグナル伝達経路に関与することもある。これらのキナーゼはしばしば細胞質キナーゼであり、核又はリボソームへと移動し、そこで転写及び翻訳事象にそれぞれ影響を及ぼすことができる。今日、キナーゼの転写調節への関与は翻訳への影響よりもずっと理解が進んでいる。それはMAP/ERKキナーゼが絡む増殖因子誘発シグナル伝達に関する研究[Marshall, J.C. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R. and Krebs, E.G. FASEB J., 726-735 (1995)] からも明らかである。
正常な細胞ホメオスタシスと不可分であるシグナル伝達経路も多いが、多数のサイトカイン(IL-1やTNFなど)や他のある種の炎症媒介物質(COX-2やiNOSなど)は細菌性リポ多糖(LPS)などのようなストレスシグナルへの応答としてだけ産生される。LPS誘発サイトカイン生合成を導くシグナル伝達経路にはプロテインキナーゼが介在することを示唆する初期の証拠はWeinsteinの研究[Weinstein et al. J. Immunol, 151, 3829 (1993)] に由来したが、関与する特定のプロテインキナーゼが同定されたわけではない。Han [Han et al. Science 265, 808 (1994)] は同じような視点から研究し、LPSに応答してチロシンがリン酸化されるキナーゼとしてマウスp38を同定した。炎症性サイトカインの生合成を導くLPS刺激型シグナル伝達経路へのp38キナーゼの関与を裏付けるさらなる証拠は、Lee [Lee et al. Nature, 372, 739 (1994)]が新しい抗炎症薬の分子標的としてのp38キナーゼ(CSBP 1及び2)を発見したことでもたらされた。従って、p38を阻害する化合物はヒト単球におけるIL-1及びTNF合成を阻害することになろう。そうした結果はすでにLee et al. Int. J. Immunopharmac., 10(7), 835, (1988) やLee et al. Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993) で報告されている。
CSBP/p38がストレス応答シグナル伝達経路すなわち類似のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAP)キナーゼカスケードと平行の、かつそれとは独立のシグナル伝達経路に関与するキナーゼ類の1つであることは今や定説となっている(Figure 1)。ストレスシグナルたとえばLPS、炎症性サイトカイン、オキシダント、紫外線及び浸透圧ストレスなどはCSBP/p38よりも上流のキナーゼ類を活性化するが、こうして活性化されたキナーゼ類はCSBP/p38のトレオニン180とチロシン182をリン酸化してCSBP/p38を活性化する結果となる。MAPKAPキナーゼ2及び3はCSBP/p38の下流基質としてすでに同定されており、それらのキナーゼは熱ショックタンパク質Hsp27をリン酸化する。今日MAPKAP-2はLPS誘発TNFα生合成に不可欠であると判明している[Kotlyarov et al. Nature Cell Biol., 1, 94 (1994); Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)]。
CSBP/p38にはまた、IL-1とTNFの阻害とは別に、多様な炎症性タンパク質たとえばIL-6、IL-8、GM-CSF、COX-2などの合成を抑制する働きもある。CSBP/p38キナーゼ阻害剤にはさらに、内皮細胞上でのVCAM-1のTNF誘発型発現、細胞質PLA2のTNF誘発型リン酸化及び活性化、コラゲナーゼ類やストロメライシンのIL-1誘発型合成を阻害する働きもある。これらや追加のデータは、CSBP/p38がサイトカイン合成だけでなくサイトカインシグナル伝達にも関与することを示している[Cohen, P. Trends in Cell Biol., 353-361, (1997)によるCSBP/p38キナーゼ概論]。
インターロイキン-1 (IL-1)と腫瘍壊死因子(TNF)は単球又はマクロファージなど多様な細胞で産生される生体物質である。IL-1は、免疫調節や他の生理状態たとえば炎症などで重要と考えられる多様な生物活性を媒介することが立証されている[たとえばDinarello et al. Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)を参照]。無数にある既知IL-1生物活性の一例はTヘルパー細胞の活性化、発熱の誘発、プロスタグランジン又はコラゲナーゼ産生の刺激、好中球の走化性、急性期タンパク質の誘発、血漿鉄濃度の抑制などである。
過剰な又は無秩序なIL-1産生が疾患の増悪及び/又は起発に関係するとみられる病態は数多い。たとえばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、内毒素血症及び/又は毒素性ショック症候群、他の急性/慢性炎症性疾患たとえば内毒素誘発型の炎症反応又は炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎などである。最近では、IL-1活性と糖尿病や膵ベータ細胞との関連も立証されている[Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)]。
過剰な又は無秩序なTNF産生は多数の疾患たとえばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎及び他の関節炎症状; 敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、インフルエンザなどの感染症に由来する発熱及び筋肉痛、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC (AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、又は胸やけなどに関係するとされてきた。
インターロイキン-8 (IL-8)は、数種の細胞型たとえば単核球、線維芽細胞、内皮細胞及びケラチン生成細胞などで産生される走化性因子である。その内皮細胞からの産生はIL-1、TNF又はリポ多糖(LPS)により誘発される。IL-8はin vitroで多数くの機能を刺激する。IL-8は好中球、Tリンパ球及び好塩基球に対する化学吸引特性をもつことがすでに示されている。またIL-8は、正常又はアトピー性疾患個体に由来する好塩基球からのヒスタミン放出、並びに好中球からのリソソーム酵素放出及びレスピラトリーバーストを誘発する。IL-8はまた好中球表面でのMac-1 (CD11b/CD18)の発現を、タンパク質のde novo合成を伴うことなく、増進することも判明しているが、これは好中球の血管内皮細胞への接着の増進に寄与しよう。疾患には大規模な好中球浸潤を特徴とするものも多い。(炎症部位への好中球の走化性を招く)IL-8産生の増加に関連する状態にはIL-8産生を抑制する化合物が有効であろう。
IL-1とTNFは多様な細胞及び組織に影響を及ぼす。これらのサイトカインは他の白血球由来サイトカイン類と共に、多様な病態及び病状の重要かつ決定的な炎症性媒介物質である。これらのサイトカイン類の阻害は、少なからぬ病態の抑制、軽減及び緩和に有益である。
CSBP/p38は前記IL-1、TNF及びIL-8に加えていくつかの追加的な炎症性タンパク質(IL-6、GM-CSF、COX-2、コラゲナーゼ及びストロメライシンなど)の合成及び/又は作用にも必要となるので、CSBP/p38媒介シグナル伝達の阻害は免疫系の過度の、破壊的な活性化を調節する大いに効果的な手段であると期待される。こうした期待を支えるのはCSBP/p38キナーゼ阻害剤がもつとされる強力かつ多様な抗炎症活性である[Badger et al. J. Pharm. Exp. Thera., 279(3), 1453-1461 (1996); Griswold et al. Pharmacol. Comm., 7, 323-229 (1996)]。
この分野ではなお、サイトカイン抑制型抗炎症薬すなわちCSBP/p38/RKキナーゼを阻害しうる化合物類による治療法が求められている。
CSBP/p38キナーゼ阻害剤は当業界では周知である。国際公開WO 00/40243 (2000年7月13日)はピリジン置換ピリジン化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/63204 (2000年10月26日)は置換アゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/31065 (2000年6月2日)はある種の複素環式化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/06563 (2000年2月10日)は置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。国際公開WO 00/41698 (2000年7月20日)はある種のω-カルボキシアリール置換ジフェニル尿素化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,716,955号はある種の置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,716,972号はある種のピリジニル置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。米国特許第5,756,499号はある種の置換イミダゾール化合物類に言及し、それらの化合物がp38阻害剤であると明言している。
発明の要約
本発明は式Ｉ
(式中
Hetは窒素、硫黄及び酸素より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む随意置換型5員環へテロアリールであるが、ただし該ヘテロ原子のうち少なくとも1個は窒素でなければならない;
R2は水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される;
R3は水素、(C1-C6)アルキル又は他の好適な置換基からなる群より選択される;
sは0〜5の整数である。)
で示される化合物、並びにその製薬上許容しうる塩類及びプロドラッグに関連する。
本発明はまた、式Ｉ化合物の製薬上許容しうる酸付加塩に関連する。本発明の前記塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の合成に使用する酸は無毒の酸付加塩を形成する酸であり、形成される酸付加塩は薬理学的に許容しうる陰イオンを含む塩類、たとえば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩[すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]などである。
本発明はまた式Ｉ化合物の塩基付加塩に関連する。式Ｉ化合物のうち性質が酸性であるものの製薬上許容しうる塩基性塩の製造に試薬として使用する塩基はそうした化合物と共に無毒の塩基性塩を形成する塩基であり、形成される塩基付加塩の非限定的な例は、薬理学的に許容しうる陽イオンたとえばアルカリ金属(カリウム、ナトリウムなど)陽イオンやアルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)陽イオンに由来する塩、アンモニウム又は水溶性アミン付加塩[N-メチルグルカミン-(メグルミン)など]、及び低級アルカノールアンモニウム塩や他の製薬上許容しうる有機アミンの塩基性塩などである。
本発明の化合物類は式Ｉ化合物の諸々の立体異性体(シス及びトランス異性体など)や諸々の光学異性体(R及びS鏡像異性体など)、並びにそうした異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び他混合物を包含する。
本発明の化合物及びプロドラッグは、エノール及びイミン形、ケト及びエナミン形、幾何異性体及びそれらの混合物を含むいくつかの互変異性型として存在しうる。そうした互変異性型はすべて本発明の範囲に含まれる。互変異性体は溶液中では互変異性体の混合物として存在する。固体では、通常1つの互変異性体が優勢である。たとえ1つの互変異性体が開示される場合があるとしても、本発明は本化合物類の諸々の互変異性体を包含する。
本発明はまた本発明のアトロプ異性体を包含する。アトロプ異性体とは回転制限を受ける異性体へと分割しうる式Ｉ化合物をいう。
本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含んでもよい。そうした結合が存在する場合、本発明の化合物はシス及びトランス配置として、またそれらの混合物として存在する。
「好適な置換基」は化学的に許容しうる、また製薬上許容しうる官能基、すなわち本化合物類の阻害活性を打ち消さないような基をいう。そうした好適な置換基は当業者により慣用の方法で選択されよう。好適な置換基の非限定的な具体例はハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、HO-(C=O)-基、アミノ基、アルキル-及びジアルキル-アミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などである。
より具体的には、本発明は式
(式中
Hetは随意置換型5員環へテロアリールであり、(R3)s-フェニルと一体化した形で
からなる群より選択される;
各R1は独立に、水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルより選択される; ただし前記R1の(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし2個のR1 (C1-C6)アルキルはその結合相手の窒素原子と共に5〜6員複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい;
R2は水素、-CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(R1)2-N-からなる群より選択される; ただし前記(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環式置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N] -、H2N(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)- [((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、 (C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R2フェニルが2個の隣接置換基をもつとき、そうした置換基はその結合相手の炭素原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R3は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただし2個の隣接R3置換基は随意にその結合相手の炭素原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
sは0〜5の整数である;
R4とR6は各々独立に水素、ハロ又はR9-B-(CH2)n-からなる群より選択される;
nは0〜6の整数である;
各Bは独立に結合、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C=O)-、-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-、-(O)-(C=O)-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-である;
R5とR7は各々、水素、R14-(CR15H)p-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、フェニル-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-NH-(SO2)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(SO2)-、フェニル-NH-(SO2)-、 (フェニル-)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-、 (フェニル-)2N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-からなる群より独立に選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR5及びR7置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-、及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキル及びペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
pは1〜6の整数である;
R9は水素、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
mは1〜6の整数である;
R10は水素、(C1-C6)アルキル-SO2-又は(C1-C6)アルキルである;
R11は水素又は(C1-C6)アルキルである;
各R12は水素、アミノ、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される;
R13は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される;
R14は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(フェニル)2N-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキルおよびペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される;
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記(C1-C10)複素環は随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基をもってもよい;
もしくはR4とR6又はR4とR7又はR5とR6はそれらの結合相手の原子と共に、NH、N、O、S、SO又はSO2より独立に選択される2〜3個のヘテロ原子を随意に含む随意置換型の5〜10員飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよい; ただし前記環は随意に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-S-、フェニル-(S=O)-、フェニル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル]2-N-SO2-、フェニル-NH-SO2-、(フェニル)2-N-SO2-、フェニル-[N(C1-C6)アルキル]-SO2-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2-N-(C=O)-NH、(フェニル)2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-O-、フェニル-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-O-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基を有してもよい。)
で示される化合物、又はその製薬上許容しうる塩類に関係する。
本書で用いる用語「アルキル」並びに本書で言及する他原子団(たとえばアルコキシ)のアルキル部分は(メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどのように)直鎖でも分枝でも、また(シクロプロピル又はシクロブチルなどのように)環式でもよい。また、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。「前記アルキルは各々」という語句は本書ではアルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノなどのような原子団中の前記した一切のアルキル部分をいう。好ましいアルキルは(C1-C4)アルキルなどであり、メチルが最も好ましい。
用語「シクロアルキル」は本書では単環又は二環式の炭素環(たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[5.2.0]ノナニルなど)をいい、随意に1〜2個の二重結合を含み、また随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。「前記アルキルは各々」という語句は本書ではアルキル、アルケニル又はアルキルチオなどのような原子団中の前記した一切のアルキル部分をいう。好ましいシクロアルキルの例はシクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
用語「ハロゲン」は本書では、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基もしくはフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を含む。
用語「ハロ置換アルキル」は1つ又は複数のハロゲンで置換した前述のアルキル基をいい、非限定的な例としてクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリクロロエチルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
用語「アルケニル」は本書では炭素原子数2〜6の直鎖又は分枝不飽和基を意味し、非限定的な例としてエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
用語「(C2-C6)アルキニル」は本書では1個の三重結合をもつ直鎖又は分枝炭化水素基を意味し、非限定的な例としてエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含み、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
用語「カルボニル」又は「(C=O)」(用例: アルキルカルボニル、アルキル-(C=O)-又はアルコキシカルボニル)は>C=O部分であって第2部分(アルキル又はアミノ基など)に結合したもの(すなわちアミド基の場合など)をいう。アルコキシカルボニルアミノ(すなわちアルコキシ(C=O)-NH-)はカルバミン酸アルキル基をいう。カルボニル基もまた本書では同等に(C=O)として定義する。アルキルカルボニルアミノはアセトアミドなどの原子団をいう。
用語「フェニル-(C1-C6)アルキル-N-]-(C=O)-」は式
で示される二置換アミド基をいう。
用語「アリール」は本書では、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの芳香族基をいい、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。
用語「ヘテロアリール」は本書では、芳香族複素環基であって通常環にO、S及びNより選択される1個のヘテロ原子をもつものをいう。該芳香族基は環に、前記ヘテロ原子に加えて、随意に4個までのN原子を含んでもよい。ヘテロアリール基の例はピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(1,3-オキサゾリル、1,2-オキサゾリルなど)、チアゾリル(1,2-チアゾリル、1,3-チアゾリルなど)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリルなど)、オキサジアゾリル(1,2,3-オキサジアゾリルなど)、チアジアゾリル(1,3,4-チアジアゾリルなど)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びインドリルなどであり、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。特に好ましいヘテロアリール基はオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリルなどである(R4、R5、R6及びR7ヘテロアリールとしてはこれらのヘテロアリールが最も好ましい)。
用語「複素環」は本書では、1〜9個の炭素原子とN、O、S又はNR’より選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む環式基をいう。そうした複素環の例はアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モリホルニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニルなどである。そうした単環式飽和又は部分飽和環系の例はテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン、1,3-チアゾリジン-3-イル、1,2-ピラゾリジン-2-イル、1,3-ピラゾリジン-1-イル、チオモルホリニル、1,2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1,3-テトラヒドロジアジン-1-イル、1,4-オキサジン-2-イル、1,2,5-オキサチアジン-4-イルなどであり、随意にフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキルなど前記のような好適な置換基1〜3個をもつ。好ましい複素環はテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどである。
本発明の一実施態様はR2が(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアリール又は(C1-C10)複素環である式Ｉ化合物である。
本発明の別の実施態様は式Ｉ化合物であって、式中R2が(C1-C6)アルキルであり、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、-CN、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、H O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-CO2-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、随意置換フェニル-(C=O)-、随意置換フェニル-(C=O)-O-、随意置換フェノキシ、随意置換フェニル-NH-(C=O)-、随意置換フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、随意置換フェニル-(C=O)-NH-及び随意置換フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-より独立に選択される1〜4個の置換基を随意にもつ式Ｉ化合物である。
本発明の好ましい実施態様はR2が(C1-C4)アルキルである式Ｉ化合物である。
本発明の別の実施態様はR2が随意置換(C3-C6)シクロアルキルである式Ｉ化合物である; ただし前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、 [(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル-)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル-)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基をもつ。より好ましくは、前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される。
本発明の別の実施態様はR2が随意置換(C1-C10)複素環である式Ｉ化合物である; ただし前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル-)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル-)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基をもつ。より好ましくは、前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される。
本発明の別の実施態様はR2が随意置換(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ化合物である; ただし前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル-)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル-)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基をもつ。より好ましくは、前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される。
本発明の別の実施態様はR2が随意置換(C1-C10)フェニルである式Ｉ化合物群である; ただし前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル-)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル-)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただしフェニル代替部分を含む前記置換基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の置換基をもつ。
より好ましくは、前記置換基はハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される。
本発明の別の実施態様はR2が(R1)2-N-であり、各R1が水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルより独立に選択される式Ｉ化合物である; ただし前記R1の(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10) ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の置換基をもつ; ただし、2個のR1 (C1-C6)アルキル基は全体として窒素原子と共に5〜6員複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい。
本発明のより好ましい実施態様はR2が(R1)2-N-であり、各R1が水素、(C1-C4)アルキル、フェニル及び(C1-C10)複素環より独立に選択される式Ｉ化合物である; ただし前記の(C1-C4)アルキル、フェニル及び(C1-C10)複素環は随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-及び (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の置換基をもつ、より好ましくは随意にハロ、メチル、ヒドロキシ及びアミノより独立に選択される1〜3個の置換基をもつ。
本発明の別の実施態様はフェニル-ピロリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(a)化合物を包含する。
本発明の好ましい実施態様はフェニル-イミダゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合わせたこれらの式I(b)化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-ピラゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(c)化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-オキサゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(d)化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はフェニル-イソオキサゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(e)化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はフェニル-ピラゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(f)化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はフェニル-チアゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(g)化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はフェニル-イソチアゾリル-トリアゾロピリジンと称し、式Ｉ化合物のうち式
で示される化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せたこれらの式I(h)化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR4が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R4が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-でありnが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-でありnが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-でありnが1〜6、好ましくは1〜5、さらに好ましくは1〜3の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-でありnが1〜6好ましくは1〜5さらに好ましくは1〜3の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合、R9がR13-(R12CH)m-である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合、R9がR13-(R12CH)-である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。本発明のより好ましい実施態様は、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、R9がR13-(R12CH) m-、mが1〜6、R12とR13が各々水素である式Ｉ[並びにI(c)、I(e)及びI(f)]化合物である。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9が水素とR13-(R12CH)m-からなる群より選択される、より好ましくはR9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-、より好ましくはR9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(R10-N)-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、R12が水素又はメチルであり、R13が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが-(R10-N)-であり、R9が水素又はR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。本発明のより好ましい実施態様は、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(R10-N)-、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6であり、R10、R12及びR13が各々水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、またR9が随意置換型のフェニル、 (C1-C10)複素環、 (C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。
本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、R4がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。
本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。
本発明の別の実施態様はR4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物である。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、 (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R4がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6の、好ましくは1〜5の、より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、-SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9がR13-(R12CH)m-であり、mが1〜6であり、R10が水素又はメチルであり、各R12が水素とメチルからなる群より独立に選択され、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR7がR16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である;
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR7置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール- SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; また前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい。本発明のより好ましい実施態様はR7が水素である式I(c)化合物群である。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は、R7が水素と随意置換型のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルとからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様は式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群であって、式中R7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜6好ましくは1〜4であり、またR14が水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である;
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; また前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; また
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
本発明のより好ましい実施態様はR7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜6好ましくは1〜4であり、またR14が水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-及びR16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記R15基のうち水素以外のものは2個までとする; また
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。本発明の他実施態様は前記各I(c)及びI(f) R4実施態様と組み合せた、また前記各R2実施態様と組み合せた、R7を前記のとおりとする式Ｉ[並びにI(c)及びI(f)]化合物を包含する。
本発明のより好ましい実施態様はR7がR14-(CR15H)p-であり、pが1〜4であり、またR14が水素、(C2-C4)アルケニル、HO-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C2)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、[(C1-C4)アルキル]2-アミノ及び(C1-C3)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択され、また各R15が水素、(C1-C2)アルキル、ヒドロキシ及びアミノからなる群より独立に選択される式I(c)化合物群である。より好ましいのはR4及びR7置換基の合計分子質量が200AMU未満の式I(c)化合物である。R4及びR7置換基の合計分子質量が100AMU未満の式I(c)化合物ならなお好ましい。
本発明の別の実施態様はR5が水素である式Ｉ[及びI(b)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R5が水素である式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR5が(C1-C10)複素環又は(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ[及びI(b)]化合物群である; ただし前記の複素環及びヘテロアリール置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-及び[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R5が前記の随意置換型(C1-C10)複素環又は(C1-C10)ヘテロアリールである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。より好ましい複素環基はピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジニルである。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[N-((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である;
ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14が前記のとおりである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14が水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-及びR16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい;
各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記R15基のうち水素以外のものは2個までとする; また
各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される。
本発明の他実施態様は、前記各R2実施態様と組み合せた、R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、またR14、R15及びR16が前記のとおりである式Ｉ[及びI(b)]化合物を包含する。
本発明のより好ましい実施態様は式Ｉ[及びI(b)]化合物群であって、式中R5がR14-(CHR15)p-であり、pが1〜6であり、R14が水素、(C2-C4)アルケニル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C3)アルキル-NH-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、アミノ、(C1-C3)アルキルアミノ、[(C1-C2)アルキル]2-アミノからなる群より選択され、また各R15が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C3)アルコキシ、ペルハロ(C1)アルコキシ、アミノ、(C1-C2)アルキルアミノ、[(C1-C2)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される式Ｉ[及びI(b)]化合物群である。ただし前記R15基のうち水素以外のものは2つまでとする。
本発明の別の実施態様はR6が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R6が水素である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6、好ましくは1〜5、より好ましくは1〜3の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜5の整数である式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の好ましい実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが結合であり、R9が水素、-CF3、-CN、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である; ただし前記の(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルは各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C1-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが結合であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、>C=O-、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9が水素、(C3-C10)シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物群である; ただし前記フェニル及び(C3-C10)シクロアルキルは随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の部分で置換してもよい。
本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが0であり、Bが(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、>C=O-、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、>C=O-、-O-(C=O)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル]-、フェニル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[N-((C1-C6)アルキル)]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[N-((C1-C6)アルキル)]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。
本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、>C=O-、-O-(C=O)-、-SO2-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(R10-N)-、R9が水素又はR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが0、Bが-(R10-N)-、R9が水素又はR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜4、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、フェニル-SO2-[N-((C1-C6)アルキル)]-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各(R3)s実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜4、Bが-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-又は-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、R12が水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが結合であり、R9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが結合であり、R9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はR6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が随意置換型のフェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である; ただし前記R9のフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、またR9が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数、Bが結合であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチル、各R12が独立に水素又はメチルであり、またR13が水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(d)、I(g)]化合物である。本発明の他実施態様は、前記各I(a) R4実施態様、I(b) R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物であって、式中R6がR9-B-(CH2)n-であり、nが1〜6好ましくは1〜5より好ましくは1〜3の整数であり、Bが-(C=O)-(R10-N)-、-(R10-N)-、SO2-(R10-N)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-であり、R9がR13-(R12CH)m-、mが1〜6、R10が水素又はメチルであり、各R12が独立に水素又はメチルであり、またR13が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(c)、I(e)、I(f)及びI(h)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様は式Ｉ化合物であって、式中sが0〜4の整数であり、各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、各R3がハロ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち0、1又は2個がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、-CN及びH2N(C=O)-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個がフェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個がヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-及び(C1-C6)アルキル-NH-SO2-からなる群より選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個がアミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-及びフェニル-(C=O)-[N-(C1-C6)アルキル]-からなる群より選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜4の整数であり、R3のうち1個が(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜3の整数であり、また各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、-CN及びH2N(C=O)-からなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜2の整数であり、また各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ及び-CNからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
本発明の別の実施態様はsが0〜3の整数であり、また各R3がフルオロ、クロロ及びメチルからなる群より独立に選択される式Ｉ化合物である。本発明の他実施態様は、前記各R6実施態様、R7実施態様、R4実施態様、R5実施態様と組み合せた又は前記各R2実施態様と組み合せた、R3が前記のとおりである式Ｉ[並びにI(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)及びI(g)]化合物を包含する。
好ましい式Ｉ化合物の具体例は次のとおりである:
3-イソプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロブチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロブチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-エチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロブチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン; 及び
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン。
式Ｉで示されるトリアゾロピリジン化合物の他の具体例は次のとおりである:
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-ジフルオロメチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソオキサゾール-5-イル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-イソオキサゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-イソオキサゾール-5-イル]-メタノール;
[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-オキサゾール-2-イル]-メタノール;
[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-オキサゾール-2-イル]-メタノール;
6-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピロリジン-3-イル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-アゼチジン-3-イル-5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-メチル-チアゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(4-クロロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(3-クロロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-クロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[4-(3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピペリジン-4-イル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エタンスルホン酸アミド;
4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸;
6-[5-(4-クロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-フェニル-6-(5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3-ピロリジン-3-イル-3H-イミダゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(3-ピロリジン-3-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(2-メチル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピラジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド;
N-[4-(4-フルオロ-フェニル)-5-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド;
3-イソプロピル-6-(2-ピラジン-2-イル-5-m-トリル-1H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[5-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド;
N-[5-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-4-m-トリル-1H-イミダゾール-2-イル]-アセトアミド;
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-ピペリジン-4-イル-1H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-イソプロピル-6-(2-ピペリジン-4-イル-5-m-トリル-3H-イミダゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチアゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-イソチアゾール-5-カルボン酸アミド;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-イソチアゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-5-メチル-イソチアゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(2-クロロ-フェニル)-6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
4-[3-(2-クロロ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]-5-(4-フルオロ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
3-(2-クロロ-フェニル)-6-(3-m-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
4-[3-(2-クロロ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]-5-m-トリル-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル}-酢酸エチルエステル;
{6-[5-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル;
N-エチル-2-{6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-アセトアミド;
2-{6-[5-アミノ-3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-N-エチル-アセトアミド;
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フェニル- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-(3-クロロ-フェニル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
6-[3-(3-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-イソプロピル- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-(3-クロロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-イソプロピル- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
N-[5-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イル]-N’,N’-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
6-[3-(4-クロロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
6-[3-(4-フルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン;
2-[3-(4-フルオロ-フェニル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-4-(3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-ピラゾール-1-イル]-N,N-ジメチル-アセトアミド;
6-[4-(3-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
[6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル;
3-(2-クロロ-フェニル)-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン; 及び
3-フェニル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン。
本発明はまた同位体標識化合物、すなわち1つ又は複数の原子が通常天然に存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数をもつ原子に置き換わっている点を除けば式Ｉ化合物と同じである化合物を包含する。本発明の化合物の標識としうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、たとえば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clなどである。前記の同位体及び/又は他原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及び該化合物又は該プロドラッグの製薬上許容しうる塩類は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物たとえば3Hや14Cなどの放射性同位体を組み込んだ化合物は薬物及び/又は基質組織分布検定に有用である。三重水素(3H)及び炭素14 (14C)は調製し易さや検出能の点で特に好ましい同位体である。さらに、より重い同位体たとえば重水素(2H)による置換は、代謝安定性の増大に由来するある種の治療上の利点たとえばin vivo半減期の延長又は所要投与量の減少などにつながるため、場合によっては好ましいであろう。本発明の式Ｉ同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代りに市販の同位体標識試薬を使用して以下の「スキーム」及び/又は「実施例」で開示の手順を実行することにより製造することができる。
式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類は、哺乳動物の細胞たとえば単球及び/又はマクロファージなどによる過剰な又は無秩序なサイトカイン産生を増悪又は起発要因とする人間又は他の哺乳動物の任意の病態の予防又は治療処置用薬剤の製造に使用することができる。
式Ｉ化合物は炎症性サイトカイン類たとえばIL-1、IL-6、IL-8及びTNFを阻害する働きがあり、従って治療に役立つ。IL-1、IL-6、IL-8及びTNFは多様な細胞や組織に作用するが、これらのサイトカインや他の白血球由来サイトカインは多様な病態、病状の重要かつ決定的な炎症媒介物質である。これら炎症性サイトカイン類の阻害はそうした多様な病態の抑制、軽減及び緩和に有効である。
従って、本発明はサイトカイン抑制有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含むサイトカイン媒介疾患の治療方法を提供する。
ある種の式Ｉ化合物はプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ-2 (PGHS-2)など多数の別名をもつ誘導炎症性タンパク質たとえばCOX-2に対する阻害作用があり、従って治療に役立つ。シクロオキシゲナーゼ(COX)経路のこれら炎症性脂質媒介物質は誘導COX-2酵素によって産生される。従って、これらのアラキドン酸由来生成物たとえばプロスタグランジンを生み出す原因となるCOX-2の調節は多様な細胞や組織に影響を及ぼす。COX-1の発現は式Ｉ化合物による影響を受けない。このCOX-2の選択的阻害はCOX-1の阻害従って細胞保護効果に不可欠のプロスタグランジンの阻害に付随する潰瘍誘発傾向を緩和又は解消するものとして認められている。従ってこれらの炎症性媒介物質の阻害は多様な病態の抑制、軽減及び緩和に有効である。とりわけ、これらの炎症性媒介物質特にプロスタグランジンは疼痛たとえば痛み受容器の感作又は水腫に伴う疼痛などに関係するとされてきた。従って、この疼痛管理の態様には神経筋肉痛、頭痛、がん性疼痛及び関節炎性疼痛の治療が含まれる。式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類はCOX-2酵素の合成を阻害することにより、人間又は他の哺乳動物の治療に役立つ。
よって本発明は有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含むCOX-2合成の阻害方法を提供する。本発明はまた、COX-2酵素合成の阻害による人間又は他の哺乳動物の治療方法を提供する。
特に式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類は、哺乳動物の細胞たとえば単球及び/又はマクロファージなどによるIL-1、IL-8又はTNFの過剰な又は無秩序な産生を増悪又は起発要因とする人間又は他の哺乳動物の任意の病態の治療に有効である。
よって本発明は別の態様では、IL-1産生の阻害を必要とする哺乳動物のIL-1産生を阻害するための、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
過剰な又は無秩序なIL-1産生が疾患の増悪及び/又は起発に関係するとされる病態は数多い。たとえばリウマチ様関節炎、変形性関節炎、髄膜炎、虚血性及び出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、発作、内毒素血症及び/又は毒素性ショック症候群、他の急性又は慢性の炎症性病態たとえば内毒素誘発型の炎症性反応又は炎症性腸疾患、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性症、多発性硬化症、悪液質、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、リュウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎などである。最近では、IL-1活性を糖尿病、膵ベータ細胞疾患及びアルツハイマー病に結び付ける証拠も得られている。
p38阻害剤が治療に使用されるp38媒介型の病態の非限定的な例は神経変性疾患たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症などである。本発明はさらなる態様では、TNF産生阻害を必要とする哺乳動物のTNF産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
過剰な又は無秩序なTNF産生は多数の疾患の媒介又は増悪に関係するとされてきた。そうした疾患の例はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、発作、脳マラリア、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患たとえば骨粗鬆症、心・脳・腎再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、感染症たとえばインフルエンザ、 (HIV誘発型を含む)脳炎や脳マラリア、髄膜炎などの脳感染症に起因する発熱及び筋肉痛、虚血性及び出血性脳卒中、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS、ARC (AIDS関連症候群)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎及び発熱などである。
ウイルスがTNFによるアップレギュレーションに対して感性であるか又はin vivo TNF産生を誘発するようなウイルス感染症の治療にも式Ｉ化合物は有効である。ここで治療対象として見込まれるウイルスは感染症の結果としてTNFを産生するウイルス、又は式ＩのTNF阻害化合物による直接又は間接の複製抑制などによる阻害に対して感性であるウイルスである。そうしたウイルスの非限定的な例はHIV-1、HIV-2及びHIV-3、サイトメガロウィルス(CMV)、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、及びヘルペスウイルス群たとえば帯状ヘルペス及び単純ヘルペスウイルスなどである。従って本発明はさらなる態様では、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した哺乳動物を治療する方法であって、そうした哺乳動物にTNF阻害有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法に関連する。
式Ｉ化合物はまた、TNF産生阻害を必要とする人間以外の哺乳動物の治療に動物薬として使用してもよい。治療対象となる動物のTNF媒介疾患は前記のような病態特にウイルス感染症などである。そうしたウイルス感染症の非限定的な例はウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス又はマエディウイルスなどのレンチウイルス感染症、又はネコ免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス又はイヌ免疫不全ウイルスなどのレトロウイルス感染症、もしくは他のレトロウイルス感染症などである。
式Ｉ化合物はまた、サイトカインたとえばIL-1又はTNFの過剰産生をそれぞれ媒介又は増悪因子とする局所性病態たとえば炎症性関節、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬及び他の炎症性皮膚状態(日焼けなど); 結膜炎などの炎症性眼疾患; 炎症関連の発熱や疼痛などの状態の治療に局所的に使用してもよい。歯周病もまた局所的、全身的なサイトカイン産生に関係するとされてきた。従って、口腔疾患たとえば歯肉炎や歯周炎などサイトカイン産生に関係する炎症の抑制への式Ｉ化合物の使用もまた本発明の態様の1つである。
式Ｉ化合物はまた、IL-8 (インターロイキン-8、NAP)の産生を阻害することも証明されている。従って本発明はさらなる態様では、IL-8産生阻害を必要とする哺乳動物のIL-8産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法である。
過剰な又は無秩序なIL-8産生が疾患の増悪又は起発に関係しているとされる病態は数多い。これらの疾患は大規模な好中球浸潤を特徴とし、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心及び腎再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎などがその例である。これらの疾患はすべて、炎症部位への好中球の走化性をもたらす原因となるIL-8産生の増大に関係している。IL-8は他の炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6及びTNF)とは対照的に、好中球の走化性及び活性を増進するという独特の性質をもつ。従って、IL-8産生の阻害は好中球浸潤の直接的な抑制につながろう。
式Ｉ化合物の投与量は、サイトカイン特にIL-1、IL-6、IL-8又はTNFの産生を阻害してサイトカインレベルを正常レベル又は場合により正常下レベルまでダウンレギュレーションし、もって病態を改善又は予防するに足る量とする。IL-1、IL-6、IL-8又はTNFの異常レベルはたとえば本発明の文脈では(i) 1pg/ml以上の遊離(非細胞結合)IL-1、IL-6、IL-8又はTNFのレベル; (ii) 任意の細胞結合IL-1、IL-6、IL-8又はTNF; 又は(iii) IL-1、IL-6、IL-8又はTNF産生細胞中の基底レベルを超えるIL-1、IL-6、IL-8又はTNF mRNAの存在をいう。
式Ｉ化合物がサイトカイン特にIL-1、IL-6、IL-8又はTNFの阻害剤であるとの発見は、本書で開示の又は当業界に周知のin vitro検定で観測されたIL-1、IL-6、IL-8又はTNF産生に対する式Ｉ化合物の効果に基づいている。
用語「IL-1(IL-6、IL-8又はTNF)産生の阻害」は本書では次のことをいう:
a) 人体中過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、単球又はマクロファージを非限定的に含む諸細胞によるin vivoサイトカイン放出の阻害による正常又は正常下レベルへの低下;
b) 人体中過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション;
c) 翻訳後事象としてのサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)直接合成の、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション;
d) 人体中の翻訳段階での過剰in vivoサイトカイン(IL-1、IL-6、IL-8又はTNF)レベルの、正常又は正常下レベルへのダウンレギュレーション。
用語「TNF媒介疾患又は病態」は本書ではTNFがある役割を、TNF自体の産生によって、又はIL-1、IL-6又はIL-8を非限定的に含む別のサイトカインを放出させることによって、果たすような諸々の病態をいう。従って、たとえばIL-1を主要素としかつその産生又は作用がTNFに応答して増幅又は刺激されるような病態はTNF媒介型の病態と考えられよう。
用語「サイトカイン」は本書では、細胞機能に影響を及ぼす任意の分泌ポリペプチドであって、免疫、炎症又は造血反応で細胞間相互作用を調節するポリペプチド分子をいう。サイトカインはモノカイン及びリンホカインを、その産生細胞とは無関係に、非限定的に含む。たとえば、モノカインを産生、分泌するのはマクロファージ及び/又は単球などの単核球とされる。しかし、モノカインを産生する細胞は他にも多数存在する。たとえばナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、脳星状細胞、骨髄ストローマ細胞、表皮ケラチン生成細胞及びBリンパ球などである。リンホカインを産生するのは一般にリンパ球と言われる。サイトカインの非限定的な例はインターロイキン-1 (IL-1)、インターロイキン-6 (IL-6)、インターロイキン-8 (IL-8)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)及び腫瘍壊死因子-ベータ(TNF-β)などである。
用語「サイトカイン抑制量」又は「サイトカイン抑圧量」は、過剰な又は無秩序なサイトカイン産生を増悪又は起発要因とする病態の治療を目的に患者に投与したときにin vivoサイトカインレベルを正常又は正常下レベルへと低下させるような有効量の式Ｉ化合物をいう。
「HIV感染者の治療を目的としたサイトカインの阻害」という語句中のサイトカインは本書では、下記に関係するとされるサイトカインである: (a) T細胞活性化の、及び/又はT細胞媒介HIV遺伝子発現及び/又は複製の、開始及び/又は維持、及び/又は(b) 任意のサイトカイン媒介疾患に関連する問題たとえば悪液質又は筋変性。
TNF-β (別名リンホトキシン)とTNF-α (別名カケクチン)は構造的相同性が高く、また各々が類似の生物学的反応を誘発し、また同じ細胞受容体に結合するため、TNF-α、TNF-βのどちらも本発明の化合物によって阻害される。そこで、本書では特に断らない限り両者を一括してTNFと呼ぶ。
CSBPともp38ともRKとも呼ばれるMAPキナーゼファミリーの比較的新しいメンバーがいくつかの研究所で同定された[Lee et al. Nature, Vol. 300, n(72), 739-746 (1994)]。二重リン酸化によるこのプロテインキナーゼの活性化は種々の細胞系で、物理化学的ストレスやリポ多糖又は炎症性サイトカイン(インターロイキン-1や腫瘍壊死因子など)による処置といった多様な刺激を加えると観測された。本発明のサイトカイン生合成阻害剤すなわち式Ｉ化合物はCSBP/p38/RKキナーゼ活性の強力な選択的阻害剤であると断定された。これらの阻害剤は炎症応答へのシグナル伝達経路の関与を調べるうえで有用である。特に決定的なシグナル伝達経路はマクロファージがサイトカインを産生する際のリポ多糖の作用に帰することができる。該阻害剤の適用疾患例は前述の疾患に加えて、発作、神経外傷/CNS頭部外傷、心・脳・腎再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病及び膵β細胞疾患、多発性硬化症、筋変性、湿疹、乾癬、日焼け及び結膜炎などである。
その後、サイトカイン阻害剤について多数の動物モデルを使用して抗炎症活性を試験した。モデル系はシクロオキシゲナーゼ阻害剤に対して比較的不感性のものを選択して、サイトカイン阻害剤独自の活性を明らかにするようにした。阻害剤はそうした多数のin vivo試験で有意の活性を示した。最も際立ったのは、コラーゲン誘発関節炎モデルにおけるその有効性と内毒素性ショックモデルにおけるTNF産生の阻害である。後者の研究では、血漿TNFレベルの低下が内毒素性ショック関連死からの延命及び保護と相関した。ラット胎児長骨器官培養系で見られる化合物の骨吸収阻害効果もまた大いに重要である。Griswold et al. (1988) Arthritis Rheum., 31: 1406-1412; Badger et al. (1989) Circ. Shock, 27, 51-61; Votta et al. (1994) in vitro Bone 15, 533-538; Lee et al. (1993) B Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
また、Il-6とIL-8がどちらもライノウイルス(HRV)感染症に際して産生され、また風邪の病因やHRV感染に伴う喘息の悪化に寄与することも判明している[Turner et al. (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p.840; Teren et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p. 1362; Grunberg et al. (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 156, p. 609 ; Zhu et al. J. Clin. Invest. (1996), Vol. 97, p. 421]。肺上皮細胞のHRV感染がIL-6及びIL-8の産生を招く結果となることもin vitroで立証されている[Subauste et al. J. Clin. Invest. (1995), Vol. 96, p. 549]。上皮細胞はHRVの主要感染部位である。従って、本発明は別の態様では必ずしもライノウイルス自体の直接的な結果とは限らないライノウイルス感染に関連する炎症を緩和するための治療方法である。
本発明の別の態様は、過剰な又は不適切な血管新生に起因する炎症性又は増殖性又は血管新生疾患の治療へのこれらp38/サイトカイン阻害剤の使用に関連する。
不適切な血管新生要素をもつ慢性疾患は様々な眼内血管新生病たとえば糖尿病性網膜症や黄斑変性症などである。脈管構造の増殖過多又は増進を伴う他の慢性疾患は腫瘍の成長や転移、アテローム性動脈硬化症及びある種の関節炎症状である。従って、サイトカイン阻害剤はこれらの病態の血管新生要素を阻害するうえで有用であろう。
用語「脈管構造の増殖過多又は増進」は本書では、血管腫を特徴とする疾患や眼疾患を非限定的に含む。
用語「不適切な血管新生」は本書では、小胞増殖と付随する組織増殖を特徴とする疾患たとえばがん、転移、関節炎及びアテローム性動脈硬化症などを非限定的に含む。
本発明はまた、哺乳動物好ましくは人間のERK/MAPの阻害によって治療又は予防することが可能な疾患の治療又は予防方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物を投与するステップを含む方法を包摂する。
従って本発明は、治療を必要とする哺乳動物のp38キナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に有効量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる塩類を投与するステップを含む方法を提供する。
適応症として好ましいp38媒介疾患の非限定的な例は、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、虚血性及び出血性脳卒中、神経外傷/閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、脳マラリア、髄膜炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心・脳・腎再潅流傷害、慢性腎不全、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性症、多発性硬化症、筋変性症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長及び転移、血管新生病、ライノウイルス感染症、口腔疾患たとえば歯肉炎及び歯周炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、及び結膜炎などである。
用語「治療(する)」は本書では、対象となる疾患又は状態、もしくはそうした疾患又は状態の1つの又は複数の症候を予防すること又はそれらの進行を逆転、緩和、阻害することをいう。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の関節炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎及び急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、通風性関節炎及び他の関節炎症状、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、発作、神経外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心・腎再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、筋変性症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け及び結膜炎からなる群より選択される状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、ERK/MAPキナーゼの阻害によって治療しうる状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
本発明はまた、人間を含む哺乳動物の、p38キナーゼの阻害によって治療しうる状態の治療のための、そうした治療に有効な量の式Ｉ化合物又はその製薬上許容しうる担体を含有する製剤組成物を包摂する。
本発明はまた式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物を包摂する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基をもつ式Ｉ化合物はプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグの例は、アミノ酸残基が、又はペプチド結合を介して共有結合した2個以上(たとえば2、3又は4個)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式Ｉ化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基に結合している化合物などである。アミノ酸残基の例は一般に三文字略号で表記される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンなどである。プロドラッグの例にはまた、共有結合した炭酸塩、カルボン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して前記の式Ｉ置換基に結合している化合物も含まれる。
本発明はまた徐放性組成物を包摂する。
当業者には自明であろうが、本発明の化合物は多様な疾患の治療に有効である。当業者にはやはり自明であろうが、特定の疾患の治療に本発明の化合物を使用する際は、該疾患用の多様な既存治療薬と本発明の化合物を併用してもよい。
リウマチ様関節炎の治療では、本発明の化合物をTNF-α阻害剤たとえば抗TNFモノクローナル抗体(Remicade、CDP-870及びD2E7など)及びTNF受容体免疫グロブリン分子[Enbrel(登録商標)など]、COX-2阻害剤(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエテリコキシブなど)、低用量メトトレキサート、レフノミド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィン又は非経口又は経口金剤などと併用してもよい。
変形性関節炎の治療でも、本発明の化合物を既存治療薬と併用することができる。併用に好適な薬剤の例は標準非ステロイド抗炎症薬(以下、NSAIDと略記)たとえばピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸剤たとえばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメート剤たとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダック、アパゾン、ピラゾロン剤たとえばフェニルブタゾン、サリチル酸剤たとえばアスピリン、COX-2阻害剤たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエテリコキシブ、鎮痛剤、及び関節内療法薬たとえばコルチコステロイド剤及びヒアルロン酸剤たとえばヒアルガン及びシンビスクなどなどである。
本発明の化合物はまた、抗がん薬たとえばエンドスタチン及びアンジオスタチン又は細胞毒たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール及びタキソテール、アルカロイド剤たとえばビンクリスチン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、VegF阻害剤、及び代謝拮抗剤たとえばメトトレキサートなどと併用してもよい。
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤たとえばViracept、AZT、アシクロビル及びファムシクロビル、それに殺菌剤たとえばValantなどと併用してもよい。
本発明の化合物はまた、心・血管作動薬たとえばカルシウムチャンネル遮断薬、脂質低下薬たとえばスタチン剤、フィブラート剤、β遮断薬、ACE阻害剤、アンジオテンシン-2受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤などと併用してもよい。
本発明の化合物はまた、CNS薬たとえば抗うつ薬(セルトラリンなど)、抗パーキンソン病薬(デプレニル、L-ドーパ、Requip、Mirapex、MAOB阻害剤たとえばセレジン及びラサジリン、comP阻害剤たとえばTasmar、A-2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、抗アルツハイマー病薬たとえばドネペジル、タクリン、COX-2阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどと併用してもよい。
本発明の化合物はまた骨粗鬆症治療薬たとえばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス及び免疫抑制薬たとえばFK-506及びラパマイシン等と併用してもよい。
発明の詳細な説明
式Ｉ化合物は以下のスキーム及び説明に従って合成してもよい。特に断らない限り反応スキーム及び後続説明中のm、n、p、s、B、R1〜R16及びHet、それに構造式Ｉは前記のとおりとする。
スキーム1は式III 化合物からの式Ｉ化合物の二段合成法である。スキーム1を参照すると、式III 化合物[式中Lは好適な脱離基たとえばフルオロ、ブロモ、クロロ又はメシル(MeSO2)であり、好ましくはブロモ又はクロロである]は、ヒドラジンとのヒドラジノ-ピリジン生成反応とそれに続くアシル化試薬との反応により、対応する式II化合物に変換される。式III 化合物とアシル化試薬との反応は極性溶媒たとえばピリジン、エタノール又はtert-ブタノール中で、又はニート・ヒドラジン中で、好ましくはニート・ヒドラジン中で実行する。このヒドラジン反応は約40℃〜約80℃の温度好ましくは約70℃で、約10分間〜約60分間好ましくは約15分間行う。得られたヒドラジノ-ピリジンのアシル化による式II化合物の生成は酸塩化物を用いて、塩基たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶媒たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド好ましくはジクロロメタン中で約10分間〜約120分間好ましくは約30分間、約0℃〜約22℃の温度好ましくは約0℃で実行する。あるいは、技術上周知の要領によりアミドカップリング剤を用いてカルボン酸でヒドラジノ-ピリジンをアシル化して式II化合物を与えることもできる。
式II化合物は好適な脱水剤を用いて、又は脱水環化を促進するような条件下で、式Ｉ化合物へと変換することができる。式II化合物を式Ｉ化合物へと変換するための好適な脱水剤はオキシ塩化リンやジクロロトリフェニルホスホランなどであり、オキシ塩化リンが好ましい。オキシ塩化リンを使用する反応はニート・オキシ塩化リン中、約60℃〜約110℃の温度で、約2時間〜約16時間行う。ジクロロトリフェニルホスホランを使用する反応は塩基たとえばトリエチルアミンの存在下、極性溶媒たとえばアセトニトリル中、約60℃の温度で還流させながら約1時間〜約8時間行う。
式III 化合物はスキーム2の方法で合成することができる。
スキーム2はスキーム1の式Ｉ化合物の合成に有用な中間体である式III 化合物の合成法である。スキーム2を参照すると、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(c)又は(f)のそれである]は式VII 化合物から、アミン化試薬との反応によって合成することができる。好適なアミン化試薬は極性溶媒に溶解した式H2N-NH-R7のヒドラジン類などである。好適な溶媒はアルコール類たとえばエタノール、プロパノール又はブタノール、又はアルコールと酢酸の混合物、好ましくはエタノール又はエタノール/酢酸混合物である。前記の反応は約10℃〜約100℃の温度好ましくは約22℃〜約65℃で、約1時間〜約24時間好ましくは約3時間行う。
あるいは、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(e)のそれである]を式VII 化合物から、ヒドロキシルアミン塩酸塩及び塩基との反応によって合成することができる。好適な塩基はピリジン又はトリアルキルアミンなどであり、好ましくはピリジンである。好適な溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はピリジンなどであり、好ましくはピリジンである。前記の反応は約0℃〜約100℃の温度好ましくは約60℃で、約1時間〜約48時間好ましくは約20時間行う。
式VII 化合物は式IV化合物から、アセタールたとえばジメチルホルムアミド-ジメチルアセタールなどと、約60℃〜約90℃の温度好ましくは約80℃で、約1時間〜約6時間好ましくは約3時間反応させて合成する。
あるいは、式VII 化合物の式III 化合物への変換と類似の方法により式VIII化合物をアミン化試薬たとえばH2N-NH-R7などと反応させて式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(c)又は(f)のそれである]を合成することもできる。
あるいは、式VII 化合物の式III 化合物への変換と類似の方法により式VIII化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(e)のそれである]を合成してもよい。
式VIII化合物は式IV化合物からイソチオシアン酸塩との反応によって合成する。好適なイソチオシアン酸塩は式R4-N=C=Sの化合物である。イソチオシアン酸塩との反応は塩基たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又は他の好適な強塩基の添加により促進される。前記反応のための好適な溶媒はピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどであり、好ましくはピリジンである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度で約0.5時間〜約4時間行う。前記塩基との脱プロトン化反応に続いて好適なイソシアン酸塩を添加し、約0℃〜約30℃の温度で約10分間〜約20時間、好ましくは約22℃で約0.5時間〜約24時間反応させる。
あるいは、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]を式VI化合物から極性溶媒中で酢酸銅(I)とアンモニア源の存在下に、式R6-(C=O)-Hのアルデヒドと反応させて合成することもできる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃の温度で約2時間行うことができる。
式VI化合物は式Ｖ化合物からナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド又はナトリウムtert-ブトキシド好ましくはナトリウムメトキシドと反応させて合成することができる。前記反応はアルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール中で、0℃〜30℃の温度好ましくは22℃で15分間〜約3時間好ましくは30分間行う。前記反応の後、酸性水溶液によるワークアップを行う。
式Ｖ化合物は式IV化合物から極性溶媒中でBr2と反応させて合成する。好適な溶媒は酢酸、クロロホルム又は塩化メチレンなどであり、好ましくは酢酸である。前記反応は約0℃〜約30℃好ましくは約22℃(室温)で10分間〜約4時間好ましくは約30分間行う。
あるいは、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(a)のそれである]を式IX化合物から極性溶媒中でアンモニア源及び酢酸銅(I)と反応させて合成することもできる。好適なアンモニア源はトリフルオロ酢酸アンモニウム、アンモニア及び酢酸アンモニウムなどであり、好ましくは酢酸アンモニウムである。前記反応はニートで、又は溶媒たとえばアルコール(メタノール、エタノール又はブタノール)及び酢酸の存在下に、行うことができる。前記反応は約20℃〜約80℃の温度で、約15分間〜約4時間、好ましくはニート条件下、約60℃で約2時間行うことができる。
式IX化合物は式IV化合物から、塩基及び溶媒の存在下に式
で示される試薬と反応させて合成する(ただし式中のLは好適な脱離基たとえばフルオロ、ブロモ、クロロ又はメシルである)。好適な塩基はNaH及びn-ブチルリチウムなどである。好適な溶媒はTHF及びDMFなどである。前記反応はおよそマイナス30℃〜溶媒温度で、約5分間〜約24時間行うことができる。
あるいは、式III (e)化合物を米国特許第5,859,257号又は5,633,272号明細書に記載の方法により式IV化合物から合成してもよい。
式IV及びVI化合物はスキーム6の方法で合成する。式IV関連化合物の追加の合成経路は次の文献に記載されている: Davies, I.W.; Marcoux, J.-F.; Corley, E.G.; Journet, M.; Cai, D.-W.; Palucki, M.; Wu, J.; Larsen, R.D.; Rossen, K.; Pye, P.J.; DiMichele, L.; Dormer, P.; Reider, P.J.; J. Org. Chem., Vol. 65, pp. 8415-8420 (2000). 式Ｘ化合物は技術上周知の方法で合成する。
あるいは、式III (g)及び(h)化合物を文献(Gauthier, J.Y.; Leblanc, Y.; Black, C.; Chan, C.-C.; Cromlish, W.A.; Gordon, R.; Kennedey, B.P.; Lau, C.K.; Leager, S.; Wang, Z.; Ethier, D.; Guay, L.; Mancini, J.; Riendeau, D.; Tagari, P.; Vickers, P.; Wong, E.; Xu, L.; Prasit, P.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 87-92)に記載の方法により式IV化合物から合成することができる。
スキーム3は、スキーム1の中間体として式Ｉ化合物の合成に有用である式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)又は(d)のそれである]の合成法である。スキーム3を参照すると、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]は式XI化合物から、極性溶媒中で式
の化合物と反応させて合成することができる。好適な溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン及びエタノールなどであり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。前記反応は約15℃〜約80℃好ましくは60℃の温度で約4時間〜約4日間好ましくは4時間行う。
あるいは、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]を式XI化合物から、スキーム2の式VI化合物の式III 化合物への変換と類似の方法により触媒とアンモニア源の存在下に式R6-(C=O)-Hのアルデヒドと反応させて合成することができる。
式XI化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]は式XII化合物から、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド又はナトリウムtert-ブトキシド好ましくはナトリウムメトキシドと反応させて合成することができる。前記反応はアルコール溶媒たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、好ましくはメタノール中で、0℃〜30℃の温度好ましくは22℃で15分間〜約3時間好ましくは30分間行う。前記反応の後、酸性水溶液によるワークアップを行う。
式XII化合物は式ＸIV化合物から極性又は非極性溶媒中でBr2と反応させて合成する。好適な溶媒は酢酸、ジクロロメタン、クロロホルムなどであり、好ましくは酢酸である。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃(室温)で10分間〜約4時間好ましくは30分間行う。
式XIV化合物は式XV化合物[式中P2とP3は独立に(C1-C6)アルキルである]から、式(R3)s-フェニル-(CH2)-M (式中Mは活性化基たとえば臭化又は塩化マグネシウムである)のグリニャール試薬と溶媒中で反応させて合成する。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルエーテルなどであり、好ましくはテトラヒドロフランである。前記反応は約0℃〜約30℃の温度好ましくは約22℃で6時間〜約48時間好ましくは約6時間行う。
XV化合物は技術上周知の方法で式合成することができる[Gomtsyan, A., Org. Lett., 2, 11-13 (2000)を参照]。式(R3)s-フェニル-(CH2)-Mの試薬は市販品があるが、当業者が調製してもよい。
スキーム4は式III 化合物の合成法であり、式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)又は(d)のそれであり、R6は水素であり、またLはスキーム1で述べたような好適な脱離基である。スキーム4を参照すると、式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(d)のそれである]は式XVI化合物から、塩基の存在下に式
のイソシアン化物と反応させて合成することができる。好適な塩基は炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピペラジンなどであり、好ましくは炭酸カリウムである。好適な溶媒は極性溶媒など、たとえばテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドであり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。前記反応は約22℃〜約70℃の温度好ましくは約22℃で2時間〜約4時間行い、次いで約70℃で約6時間〜約10時間行う。
式III 化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)のそれである]は同様の要領で、式XVI化合物を式NH2R5の好適なアミンと脱水条件下で反応させてまず式XVIIIの中間体イミンを合成することにより合成することができる。そうした条件の例は、溶媒たとえばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中での、式XVI化合物とアミンNH2R5の脱水剤たとえば無水硫酸マグネシウム又は分子篩による処理などである。あるいは式XVIIIのイミンを合成してから、文献(Sisko,J.; Kassik,A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.: J. Org. Chem., 2000, 65, 1516-1524)に記載の要領で、水性溶媒中で反応させることもできる。式XVIイミンと好適な式XVII イソシアン化物との反応は約22℃で約1日間〜約21日間、好ましくは約1日間行う。
式XVI化合物は文献で周知であり(ただし式中のLはクロロ。Corey, E.J.; Loh, T.P.; AchyuthaRao, S.; Daley, D.C.; Sarshar, S.: J. Org. Chem., 1993, 58, 5600-5602を参照)、又は技術上周知の方法で合成することができる。
スキーム5は式Ｉ化合物の合成に有用なスキーム1中間体である式III 化合物の代替合成法である。スキーム5を参照すると、式III 化合物は前述のスキーム2の方法で式XIX化合物から合成することができる。
式XIX化合物は式XX化合物から、塩基と溶媒の存在下に式(R3)s-フェニル-CO2P1のエステル(式中P1はメチル又はエチルである)と反応させて合成することができる。好適な塩基は水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド又はナトリウムアルコキシドなどであり、好ましくはナトリウムエトキシドである。好適な溶媒はアルコールたとえばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はテトラヒドロフランなどであり、好ましくはエタノールである。前記反応は約23℃〜約65℃の温度好ましくは約50℃で約2時間〜約24時間好ましくは約20時間行う。
式XX化合物は技術上周知の方法で合成することができる。
スキーム6は、式Ｉ化合物の合成に有用なスキーム2中間体である式IV及びVI化合物の合成法である。
式IV化合物は式XXI化合物(式中OLはアセトキシ、ブロモ又はクロロである)から、還元剤と反応させて合成することができる。式XXI化合物(式中OLはアセトキシである)還元用の好適な還元剤はチタン・オン・グラファイト、塩化ニッケル、水素化ホウ素ナトリウムなどである。式XXI化合物(式中OLはブロモ又はクロロである)還元用の好適な還元剤は亜鉛粉、ナトリウムナフタリド、ヨウ化サマリウムなどである。
式XXI化合物(式中OLはアセトキシなどの脱離基である)は式VI化合物から、アシル化試薬たとえば塩化アセチル又は無水酢酸と反応させて合成することができる。前記反応は塩基たとえばピリジンの存在下、約10℃〜約65℃の温度好ましくは約50℃で約1時間〜約4時間好ましくは約2時間行う。式XXI化合物(式中OLはブロモ又はクロロなどの脱離基である)は式VI化合物から、ハロゲン化試薬たとえば塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン及びオキシ塩化リン、臭素/酢酸などと反応させて合成することができる。前記反応は約10℃〜約65℃の温度好ましくは約50℃で約1時間〜約4時間好ましくは約2時間行う。
式VI化合物は式XXII化合物から、式(R3)s-フェニル-M (式中Mは活性化基たとえば臭化又は塩化マグネシウムである)で示される好適に置換したグリニャール試薬と反応させて合成することができる(たとえばJackson, W.R.; Jacobs, H.A.; Jayatilake, G.S.; Matthews, B.R.; Watson, K.G.: Aust. J. Chem. 1990, 43, 2045-2062を参照)。式(R3)s-フェニル-Mの試薬は市販品があるか、又は当業者による調製が可能である。
式XVI化合物の合成と式XXIIのトリメチルシリルシアノヒドリンへの変換は技術上周知の方法たとえばPirrung, M.; Shuey, S.W.; J. Org. Chem. 1994, 59, 3890-3897に記載の方法で実行することができる。
スキーム7は、スキーム2の式III 化合物合成用の中間体である式IV化合物の合成法である。スキーム7を参照すると、式IV化合物は式XXIII 化合物から、式(R3)s-フェニル-M (式中Mは活性化基たとえば臭化又は塩化マグネシウムである)のグリニャール試薬と溶媒中で反応させて合成することができる。好適な溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエチルエーテル又はジエチルエーテルなどであり、好ましくはテトラヒドロフランである。前記反応はほぼマイナス78℃〜0℃の温度で約10分間〜約24時間好ましくは約2時間行う。式(R3)s-フェニル-Mの試薬は市販品があるか、又は当業者による調製が可能である。
式XXIII 化合物は式XXIV化合物から、式
のヒドロキシルアミン[式中P2とP3は独立に(C1-C6)アルキル好ましくはメチルである]及び活性化剤と反応させて合成する。好適な活性化剤はカルボニルジイミダゾール又は塩化オキサリルであり、好ましくはカルボニルジイミダゾールである。好適な溶媒は塩化メチレン又はジクロロエタンである。
式XXIV化合物は式XXVI化合物から酸の加水分解により、たとえば硫酸/水(1:1)との反応により合成する。前記反応は約100℃〜約120℃の温度好ましくは約110℃で約1時間〜約6時間好ましくは約4時間行う。あるいは、式XXII化合物を塩基の加水分解により、たとえば水に溶解した水酸化リチウムとの反応により合成する。前記反応は約23℃〜約100℃の温度好ましくは約80℃で約4時間〜約10時間行う。
スキーム8は式Ｉ化合物の合成に有用なスキーム1中間体である式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)又は(d)のものであり、R6は水素である]の合成法である。スキーム8を参照すると、式Ｉ化合物[式中(R3)s-フェニル-Hetは式(b)又は(d)のものであり、R6は水素である]は式XXVII のアルデヒドから、式XVI化合物の式III 化合物への変換に関するスキーム4の要領で合成することができる。式XXVII 化合物は式XXVIII化合物からホルミル化反応により合成する。好適なホルミル化条件はイソプロピルマグネシウム塩化物との金属ハロゲン交換などであり、前記反応は溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、約0℃の温度で約30分間行い、次いで約0℃の温度でN,N-ジメチルホルムアミドを添加した後に約50℃で約2.5時間行う。
式XXVIII化合物は文献[Moran, D.B.; Mprton, G.O.; Albright, J.D., J. Heterocycl. Chem., Vo. 23, pp. 1071-1077 (1986)]に記載の要領で合成するか、又は式III 化合物の式Ｉ化合物への変換に関するスキーム1の要領で式XXIX化合物(式中Lはブロモ又はフルオロである)から合成する。式XXIX化合物は市販品がある。
式Ｉ化合物のうち性質が塩基性のものは多様な無機及び有機酸と反応して多種多様な塩類を形成する。そうした塩類は動物に投与するには製薬上許容しうるものでなければならないが、実際にはまず反応混合物から製薬上許容しえない塩類として式Ｉ化合物を単離して、次にアルカリ性試薬で処理して遊離塩基性化合物へと変換し、最後に遊離塩基性化合物を製薬上許容しうる酸付加塩へと変換するのが好ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は水性溶媒中で、又は好適な有機溶媒たとえばメタノール又はエタノール中で、該塩基性化合物を実質的に当量の好適な無機又は有機酸で処理することにより容易に合成される。後は溶媒を慎重に留去すれば所望の固体塩が得られる。
本発明の塩基性化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の合成に使用する酸は、無害の酸付加塩すなわち薬理的に許容しうる陰イオンを含む塩類、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩[すなわち1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトアート)]などを形成する酸である。
式Ｉ化合物のうち性質が酸性のもの(たとえばR1〜R16がCOOH又はテトラゾール部分を含むもの)もまた、薬理的に許容しうる多様な陽イオンと反応して塩基性塩を形成しうる。そうした塩類の例はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩特にナトリウム及びカリウム塩などである。これらの塩類はいずれも常法で合成される。本発明の製薬上許容しうる塩基性塩の合成に試薬として使用される塩基は、前記の式Ｉ酸性化合物と反応して無害の塩基性塩を形成する塩基である。そうした無害の塩基性塩は薬理的に許容しうる陽イオンたとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムに由来する塩類などである。これらの塩類は対応する酸性化合物を、所望の薬理的に許容しうる陽イオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより、容易に合成することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、次いでえられた溶液を前と同様の要領で蒸発乾固することによって合成してもよい。いずれの場合にも、反応の完全性と生成物収率の最大化を期するには化学量論的量の試薬を使用するのが好ましい。
前述のような多様な疾患に対する本発明の化合物の活性は以下の検定法のうちの1つ又は複数の検定法により求めることができる。試験した本発明の化合物はすべて、in vitro TNFα及びMAPKAP検定でのIC50が10μM未満であり、またin vivo TNFα検定でのED50が50mg/kg未満であった。
本発明の化合物はまた、1つ又は複数のp38キナーゼ(すなわちα、β、γ及びδ)に対し異なる活性(すなわち選択性)をもつ。化合物によってはp38β、γ及びδよりもp38αに対する選択性が強いものもあれば、p38α、γ及びδよりもp38βに対する選択性が強いものもあり、p38γ及びδよりもp38α及びβに対する選択性が強いものもある。選択性は標準検定法で各検定のIC50阻害比率として求める。
ヒトLPS処理単球によるTNFα産生の阻害
Accuspin System-Histopaque-1077チューブ(Sigma A-7054)を使用してヘパリン添加血液[各50ml試料に1000単位/ml注射用ヘパリン1.5ml (Elkins-Sinn, Inc.)を添加]から単核球を単離する。35mlの全血を各チューブに加え、チューブをBeckman GS-6KR遠心機を使用して2100rpm、20分間、室温で、ブレーキをオフに設定して遠心する。界面に集まる単核球を取り出し、マクロファージ無血清培地(Gibco-BRL)(以下、Medium)で希釈して最終容量を50mlとしてから、10分間遠心にかける。上清を捨て、細胞ペレットを50ml Mediumで2回洗う。2回目の洗浄の前に、懸濁細胞のサンプルを採取して計数する。この計数をもとに洗浄細胞を1% FBS添加Mediumで希釈して最終濃度を2.7×106細胞/mlとし、細胞懸濁液75μlを96穴プレートの各ウェルに加える。
・化合物の準備
化合物は普通には最終濃度2μM〜0.016μMで試験するが、活性次第では他の濃度で試験してもよい。試験薬剤はDMSOで希釈して最終濃度を2mMとする。このストック溶液から化合物をまず1:25希釈(2mMストック5μl＋400ng/ml LPS & 1% FBS添加Medium 120μl)し、次にこの希釈溶液40μlをLPS添加Medium 360μlで希釈する。この希釈溶液20μlをLPSと0.4% DMSOの両方を加えたMedium 80μlに移すことで連続希釈法(1/5)を実行し、最終的に8μM、1.6μM、0.32μM及び0.064μMの試験薬剤を含有する溶液を得る。
・検定法
検定ではまず、希釈化合物25μlを単核球懸濁液に加え、細胞を37℃、5% CO2環境で4時間培養する。
次に96穴プレートをBeckman GS-6KR遠心機で10分間、2000rpm、4℃で遠心し、細胞と細胞の残骸を除去する。各上清90μlを取り、96穴丸底プレートに移し、このプレートを2回目の遠心にかけて細胞の残骸を完全に除去する。上清80μlを取り、新しい丸底プレートに移す。
R&D ELISAキットを使用して上清のTNFα含量を分析する。各試料25μlを、25μlの検定用希釈液RD1Fと75μlの検定用希釈液RD5を入れたELISAウェルに加える。検定は100μlの酵素標識抗体及び基質液の使用を別にすればキットの指示に従って実行する。
解釈
試料中のTNFα免疫反応性の大きさは次の要領で計算する:
%抑制=(X-B)／(TOT-B)×100
ただしX=試験化合物ウェルのOD450(nm)
B=Reagent BlankウェルのOD450
TOT(Total)=0.1% DMSOだけで処理した細胞のOD450
MAPKAPキナーゼ2検定
・単球の準備
前述の要領で単核球をヘパリン添加ヒト血液から回収して洗浄する。洗浄細胞を6穴クラスタープレートに1×107細胞/ウェル (2mlのMedium)の密度でまく。プレートを37℃、5% CO2環境で2時間インキュベートして単球を接着させてから、非接着細胞を含む培地上清を吸引除去し、2mlの新鮮培地を各ウェルに加える。プレートを37℃、5% CO2環境で一晩インキュベートする。
・細胞の活性化
培地を吸引除去する。接着細胞を新鮮Mediumで2回リンスし、次に10%熱不活化FBSを添加した2mlのD-MEM培地を各ウェルに加える。試験化合物をDMSOに溶かした30mMストック液として調製し、1% DMSOと10% FBSとを加えたD-MEMで1250、250、50、10、2及び0.4 μMへと希釈する。個別の単球培養ウェルにこれらの試験薬剤希釈溶液20μlを加え試験薬剤の最終濃度を12.5、2.5、0.5、0.1、0.02及び0.004 μMとする。10分間のプレインキュベーション後に、10μg/ml LPS溶液20μlを各ウェルに加え、プレートを37℃で30分間インキュベートする。その後、培地を吸引除去し、接着細胞をリン酸緩衝生理食塩水で2回リンスし、次に1% Triton X-100を含む1mlのリン酸緩衝生理食塩水[溶解緩衝液; 他に緩衝液10mlあたりComplete錠(登録商標、Boehringer #1697498) 1個を含む]を各ウェルに加える。次いでプレートを氷上で10分間インキュベートした後、溶解物を採取し遠心チューブに移す。試料をすべて採取した後、遠心(45,000rpm、20分間)清澄し上清を回収する。
・MAPKAPキナーゼ-2免疫沈降検定
Protein G-Sepharoseビーズ(Sigma #P3296)の5% PBS懸濁液1mlを入れたマイクロ遠心チューブ(前記細胞溶解物の各々に1本のチューブ)に、5μlの抗MAPKAPキナーゼ-2抗血清(Upstate Biotechnology #06-534)を加える。この混合物を(揺動しながら) 4℃で1時間インキュベートしてから、結合IgGを含むビーズを遠心で回収し、50mM Tris, pH 7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mMオルトバナジウム酸塩、0.1% 2-メルカプトエタノール、1% Triton X-100、5mMピロリン酸ナトリウム、10mM β-グリセロリン酸ナトリウム、0.1mMフェニルメチルスルホニル塩化物、1μg/mlロイペプチン、1μg/mlペプスタチン及び50mMフッ化ナトリウムからなる緩衝液(緩衝液A) 1mlで反復遠心により2回洗う。次に個別の単球抽出物(前段で調製)を、IgGコートProtein G-Sepharoseビーズのペレットを入れた各チューブに移し、これらの混合物を(揺動しながら) 4℃で2時間インキュベートする。次いでビーズを遠心で回収し、得られたビーズペレットを0.5mlの0.5M NaCl添加緩衝液Aで1回洗い、0.5mlの緩衝液Aで1回洗い、さらに20mM MOPS, pH 7.2、25mM β-グリセロリン酸ナトリウム、5mM EGTA、1mMオルトバナジウム酸塩及び1mMジチオトレイトールからなる緩衝液(緩衝液B) 0.1mlで1回洗う。
・MAPKAPキナーゼ-2活性の評価
次のようなキナーゼ反応混合物ストックを調製する: 2.2μlの10mCi/ml γ[32P]ATP、88μlの1.3μg/ml MAPKAPキナーゼ-2基質ペプチド(Upstate Biotechnology #12-240)溶液、11μlの10mM ATP、8.8μlの1M MgCl2、及び770μlの緩衝液B。各免疫複合体-Protein G-ペレットに40μlのキナーゼ反応混合物を加え、チューブを30℃で30分間インキュベートする。次いでチューブを遠心清澄し、各上清25μlをP81円形ろ紙(Whatman #3698-023)上に点滴する。液体を残らずろ紙にしみ込ませた後、各ろ紙を6穴クラスタープレートの個別ウェルに入れ、2mlの0.75%リン酸で順次洗い(3回、各15分)、さらにアセトンで1回洗う(10分)。次いでろ紙を風乾し、5mlシンチレーション液を入れた液体シンチレーション・バイアルに移す。各試験薬剤濃度でのろ紙付着放射能量を試験薬剤不存在下にLPSで刺激した細胞から観測される放射能量の百分率で表わす。
TNFαのin vivo阻害
ラットを計量し、基剤(0.5%メチルセルロース、Sigma)又は薬剤を投与した。1時間後、LPS (50μg/ラット、Sigma L-4130)を腹腔内注射した。90分後、CO2で窒息死させ、心臓穿刺で放血させた。Vaccutainerチューブに採血し3000rpmで20分間遠心にかけた。ELISA (R&D Systems)により血清のTNFαレベルを評価した。
本発明はまた、式Ｉ化合物のプロドラッグを含有する製剤組成物及び該プロドラッグを投与するステップを含む治療予防法を包摂する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基をもつ式Ｉ化合物はプロドラッグへと変換することができる。プロドラッグの例は、アミノ酸残基が、又はペプチド結合を介して共有結合した2個以上(たとえば2個、3個又は4個)のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式Ｉ化合物の遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基に結合している化合物などである。アミノ酸残基の例は一般に三文字略号で表記される20種の天然アミノ酸、並びに4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンなどである。プロドラッグの例にはまた、共有結合した炭酸塩、カルボン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して前記の式Ｉ置換基に結合している化合物も含まれる。
本発明の組成物は1つ又は複数の製薬上許容しうる担体を使用して常法で製剤してもよい。たとえば本発明の化合物は経口、口腔、鼻腔内、注射(静脈内、筋内又は皮下)又は直腸投与用に、あるいは吸入投与用に製剤してもよい。
経口用の製剤組成物はたとえば、結合剤(例: 糊化済みトウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 増量剤(例: 乳糖、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム); 潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ); 崩壊剤(例: かたくり粉又はグリコールでんぷんナトリウム); 又は湿潤剤(例: ラウリル硫酸ナトリウム)などのような製薬上許容しうる賦形剤を用いて慣用の手段で製造される錠剤又はカプセル剤といった剤型でもよい。錠剤は技術上周知の方法でコートしてもよい。経口用液体製剤は溶液、シロップ又は懸濁液などの形をとってもよいし、乾燥製剤として提供し使用前に水又は他の好適な基剤で還元するようにしてもよい。こうした液体製剤は製薬上許容しうる添加剤たとえば懸濁化剤(ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水添食用脂肪); 乳化剤(例:レシチン又はアカシア); 非水性基剤(例: アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール); 及び防腐剤(例: p-ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、あるいはソルビン酸)を用いて慣用の手段で製造してもよい。
口腔用の組成物の剤型は慣用の方法で製造した錠剤又はトローチ剤でもよい。
式Ｉ化合物はまた技術上周知の方法で徐放性製剤としてもよい。そうした製剤の例は米国特許第3,538,214号、4,060,598号、4,173,626号、3,119,742号及び3,492,397号明細書で開示されており、以上の各明細書はその全文が参照指示により本書に組み込まれる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル法や輸液法を含む注射による非経口投与用として製剤してもよい。注射用製剤は単位量投与形態たとえばアンプル入り又は防腐剤量を多くした多回量容器入りで提供してもよい。製剤組成物は油性又は水性基剤の懸濁液、溶液又は乳液などの剤型でもよいし、また懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤などの製剤添加物を含有してもよい。あるいは、活性成分は好適な基剤たとえば発熱物質を含まない滅菌水で還元してから使用するための粉体でもよい。
本発明の活性化合物は慣用の座剤用基剤たとえばココアバター又は他グリセリドを含有する直腸用組成物たとえば座剤又は停留注腸剤でもよい。
鼻腔内投与又は吸入用としては、本発明の活性化合物は患者が圧迫又はポンプ操作によってポンプ式噴霧器から溶液又は懸濁液の形で排出するか、又は好適な推進剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスを使用した圧力容器又はネブライザーからエアゾールスプレーとして排出されるようにするのが好都合である。エアゾールの場合には、定量排出用の弁を設けて投与量単位を決めるようにしてもよい。圧力容器又はネブライザーの内容物は活性化合物の溶液又は懸濁液でもよい。吸入器用の(たとえばゼラチン製)カプセル又はカートリッジは本発明の活性化合物と好適な粉末基剤たとえば乳糖又はでんぷんとのパウダーミックスを含有するように製造してもよい。
前述の病状(たとえば炎症)の治療を目的に本発明の活性化合物を平均的な成人に経口、注射又は口腔投与する場合の用量案は単位用量あたり活性成分で0.1〜200mgであり、これを1日1〜4回投与することが可能であろう。
平均的な成人における前述の病状(たとえば成人呼吸窮迫症候群)の治療を目的としたエアゾール製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつき本発明の化合物が20μg〜1000μg含まれるように案配する。エアゾールでの総日用量は100μg〜10mgの範囲内であろう。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
平均的な成人における前述の病状の治療を目的としたエアゾール混合製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつき本発明の活性化合物が約0.01mg〜約100mg好ましくは約1mg〜約10mg含まれるように案配する。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
平均的な成人における前述の病状の治療を目的としたエアゾール製剤は好ましくは、定量又は「一吹き」のエアゾールにつきERKキナーゼ阻害剤が約0.01mg〜約2000mg好ましくはp38キナーゼ阻害剤が約1mg〜約200mg含まれるように案配する。投与は1日数回たとえば2、3、4又は8回とし、たとえば1回につき1、2又は3×定量エアゾールとしてもよい。
以下の実施例は本発明の化合物の合成法の説明である。融点は不正確である。NMRデータはppm(d)単位で表示し、試料溶媒(特に断らない限りジュウテリオクロロホルム)からの重水素ロックシグナルを基準にしている。質量スペクトルデータはMicromass ZDM APCI質量分析計＋GilsonグラジエントHPLCを使用して収集した。分析には以下の溶媒及びグラジエントを使用した。溶媒A: 98%水/2%アセトニトリル/0.01%ギ酸、及び溶媒B: 0.005%ギ酸を含むアセトニトリル。一般に、グラジエントは約4分間行い、95%溶媒Aから出発して100%溶媒Bで終了した。次いで、主要溶出成分の質量スペクトルを、正イオン又は負イオンモードで165amu〜1100amuの分子質量範囲を走査して求めた。比旋光度は室温でナトリウムD線(589nm)を使用して測定した。市販試薬は再精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランを指し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを指す。クロマトグラフィーは窒素ガス圧条件(フラッシュクロマトグラフィー)下に実行する32-63mmシリカゲル充填剤カラムクロマトグラフィーである。室温又は周囲温度は20〜25℃をいう。非水性反応はすべて便宜上、また収率を極大化する意味で、窒素雰囲気下に行った。減圧濃縮はロータリーエバポレーターの使用を意味する。
当業者には自明であろうが、合成に保護基が必要となる場合もある。保護基は目的の分子を合成した後に、技術上周知の方法たとえばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd Ed., John Wiley and Sons, 1991)に記載の方法で除去することができる。
実施例1
3-イソプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A) 6-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド
6-クロロニコチンカルボン酸(40g, 284mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に5mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)を加えた。周囲温度で、塩化オキサリルの2Mジクロロメタン(167mL, 330 mmol)溶液を滴下した。反応混合物を40℃に2時間加熱し、次いで室温で18時間かき混ぜた。この酸塩化物溶液を減圧濃縮し、減圧下に1時間おいた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(32g, 330mmol)のジクロロメタン(400mL)溶液にトリエチルアミン(70mL)を加え、次いで混合物を0℃に冷却した。前記酸塩化物のジクロロメタン(100mL)溶液を、温度を0℃に保つような速度で滴下した。滴下後に氷浴をやめ反応混合物を放置して室温に戻し、20時間かき混ぜた。次に反応混合物を飽和リン酸水素ナトリウムで分液し、有機層を抽出し、水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。ろ液を減圧濃縮して標記化合物を得た(48.9g, 96%)。
B) 6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド
Corey, E.J.; Loh, T-P.; AchyuthaRao, S.; Daley, D.C.; Sarshar, S. J. Org. Chem. 1993, 58, 5600-5602. あぶり乾燥フラスコに入れた6-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ニコチンアミド(5g, 25mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。ジイソブチルアルミニウム水素化物の1.5Mトルエン(24.9mL, 37mmol)溶液を、反応液の内部温度を20℃未満に保つような速度で滴下した。次いで反応液を室温で3時間かき混ぜた。得られた反応液を氷浴で冷却し、1N塩酸を加えて反応を慎重に停止させた。氷浴をやめてさらに15分間かき混ぜた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色固形物(3.3g)を得た。固形物をエーテルに溶解し、珪藻土でろ過して不溶性物質を除去した。ろ液をヘキサンと石油エーテルで希釈し、標記化合物を一晩析出させた。沈殿を回収し乾燥した(850mg, 24%)。融点77-78℃。二番生成物を回収し乾燥した(375mg, 11%)。
C) 2-クロロ-5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン
6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(1.98g, 14.0mmol)、フェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物[Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Organic Synthesis, Vol. 77, 198-205 (1999)] (3.8g, 14.0mmol)及び炭酸カルシウム(2.13g, 15.4mmol)をDMF (20mL)に溶解した溶液を周囲温度で4時間かき混ぜ、次いで70℃に18時間加熱した。反応液を室温に冷まし、水を加えて反応を停止し、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を合わせて、水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒い油を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン/酢酸エチル4:1)で精製し標記化合物を黄色固形物として得た(2.55g, 71%)。
D) 5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル-ヒドラジン
2-クロロ-5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン(2.55g, 9.9mmol)のヒドラジン(8mL)懸濁液を70℃で、溶液となるまで(約20分間)加熱した。加熱をやめ、ヒドラジン生成物を減圧濃縮して黒い固形物を得た(2.5g, 100%)。
E) イソ酪酸N’-[5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン
5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル-ヒドラジン(2.5g, 9.9mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.6mL, 50 mmol)とのジクロロメタン(8mL)溶液に0℃で塩化イソブチリル(1.04mL, 9.9mmol)を滴下し、混合物を0℃で2時間かき混ぜた。水を加えて反応を止め、反応液をジクロロメタンで抽出した(3×)。有機層を合わせ、水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黒い粘着性の油を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/ヘキサン 3:1)で精製し標記化合物を黄色固形物として得た。
F) 3-イソプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
イソ酪酸N’-[5-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン(730mg, 2.26mmol)をオキシ塩化リン(10mL)に加え75℃に18時間加熱した。反応液を氷欲で冷却し、ビーカーの水(50mL)に加え、混合物を3N水酸化ナトリウムの滴下により塩基性にした。この塩基性混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、有機層を合わせ、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して黄色油を得た。この残渣を酢酸エチル/メタノール(95/5)から再結晶し、標記化合物を黄色結晶として得た(294mg, 43%)。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/メタノール97:3)で精製し、さらに標記化合物を得た(220mg, 32%)。LCMS (m/z) 305 M+1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=9.8Hz), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 4H), 3.29-3.34 (m, 1H), 1.51(d, 6H, J=7.2Hz)。
実施例2
3-エチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで3-メチルフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物[Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Organic Synthesis, Vol. 77, 198-205 (1999); Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 45, 8113-8116 (1996); 米国特許第5,756,499号明細書; 3-メチルベンジルアルデヒドを出発物として類似の方法で合成]を、またステップEで塩化プロピオニルを、それぞれ出発物として合成した。LCMS (m/z) 305 M+1。
実施例3
3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物[Joseph Sisko, Mark Mellinger, Peter W. Sheldrake and Neil H. Baine, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 45, 8113-8116 (1996); 米国特許第5,756,499号]を、またステップEで塩化シクロプロパンカルボニルを、それぞれ出発物として合成した。LCMS (m/z) 321 M+1。
実施例4
3-シクロブチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物を、またステップEで塩化シクロブタンカルボニルを、それぞれ出発物として合成した。LCMS (m/z) 335 M+1。
実施例5
3-ジフルオロメチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEでジフルオロ酢酸の酸塩化物(塩化オキサリルのジクロロメタン溶液と1滴のDMFを使用して合成)を出発物とし、ステップFでジクロロトリフェニルホスホランのアセトニトリル溶液とトリエチルアミンを使用して、合成した。LCMS (m/z) 313 M+1。
実施例6
3-イソオキサゾール-5-イル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEでイソオキサゾール-5-カルボン酸の酸塩化物(塩化オキサリルのジクロロメタン溶液と1滴のDMFを使用して合成)を出発物として合成した。LCMS (m/z) 330 M+1。
実施例7
6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEで3,3,3-トリフルオロプロピオン酸の酸塩化物(塩化オキサリルのジクロロメタン溶液と1滴のDMFを使用して合成)を出発物とし、ステップFでジクロロトリフェニルホスホランのアセトニトリル溶液とトリエチルアミンを使用して、合成した。LCMS (m/z) 345 M+1。
実施例8
3-シクロブチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEで塩化シクロブタンカルボニルを出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 317 M+1。
実施例9
3-シクロプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEで塩化シクロプロパンカルボニルを出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 303 M+1。
実施例10
3-エチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップEで塩化プロピオニルを出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 291 M+1。
実施例11
3-エチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を、またステップEで塩化プロピオニルを、それぞれ出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 309 M+1。
実施例12
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 323 M+1。
実施例13
3-シクロブチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで3-メチルフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を、またステップEで塩化シクロブタンカルボニルを、それぞれ出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 331 M+1。
実施例14
3-イソプロピル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで3-メチルフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 319 M+1。
実施例15
6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロ-3-メチルフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物(4-フルオロ-3-メチルフェニルマグネシウム臭化物とDMFとから合成した4-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒドから合成)を出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 337 M+1。
実施例16
3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロ-3-メチルフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を、またステップEで塩化シクロプロパンカルボニルを、それぞれ出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 335 M+1。
実施例17
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
この化合物は実施例1と同様の要領で、ステップCで4-フルオロフェニル-トリルスルホンメチルイソシアン化物を、またステップEで塩化ベンゾイルを、それぞれ出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 357 M+1。
実施例18
3-イソプロピル-6-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A) 2-クロロ-5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン
6-クロロ-ピリジン-3-カルバルデヒドとヨウ化亜鉛(5mg)をジクロロメタン(3mL)に溶かした冷(0℃)撹拌溶液に窒素雰囲気下、注射器で0.40mLのシアン化トリメチルシリルを加えた。氷浴をやめて、この黄色溶液/懸濁液を22℃で1.5時間かき混ぜた。混合物を炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×)。抽出物を水で洗い、脱水(硫酸マグネシウム)、ろ過し、ろ液を濃縮して黄色油とした。この油を1mLのドライジエチルエーテル(Et2O)で希釈し、1.1mLの臭化フェニルマグネシウム(3MのEt2O溶液)と1mLのEt2Oとの撹拌混合物、0℃、に注射器でゆっくりと加えた。得られたペーストを、さらに2mLのEt2Oを加えて加熱還流した。1.75時間後、混合物を22℃に冷まし、6mLの2N塩酸、2mLのEt2O及び2mLの酢酸エチルで希釈した。混合物を1時間かき混ぜ、次いで酢酸エチルで抽出した(3×)。酢酸エチル抽出物を水、食塩水で洗い、脱水(硫酸マグネシウム)、ろ過し、ろ液を濃縮して黄色油とした。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 35:65酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ベンゾイン2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エタノンを得た。この物質を次に1mLのピリジンと0.75mLの無水酢酸から2回濃縮した。得られた酢酸塩を15mLの酢酸と1.6gの酢酸アンモニウムと混ぜて加熱還流した。混合物を22℃に冷まし、濃縮して黄色油とし、それを炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×)。抽出物を合わせ、食塩水で洗い、脱水(硫酸マグネシウム)、ろ過し、ろ液を濃縮してオレンジ色の油とし、それをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 1:3酢酸エチル/へキサン)で精製し、273mgの2-クロロ-5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジンを淡黄色の固形物として得た。
B) 5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル-ヒドラジン
2-クロロ-5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン120mgとヒドラジン(98%)1mLの混合物を70℃で45分間加熱した後に0.5mLのジクロロメタンを加えてヒドラジンとクロロ-ピリジンの混合を改善した。ジクロロメタンを留去後、0.5mLのエタノールを加え、混合物を11時間加熱した。分液後、エタノール層を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で洗い(2×)、脱水(硫酸マグネシウム)、ろ過し、ろ液を蒸発させて110mgの粗製5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル-ヒドラジンをオレンジ色の固形物として得た。この物質は精製せずに次のステップに使用した。
C) イソ酪酸N’-[5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジド
0.5mLのジクロロメタン、0.3mLのMDF及び0.325mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンに5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル-ヒドラジンを溶かした冷(0℃)撹拌溶液に0.02mLの塩化イソブチリルを加えた。5分後にさらに0.005mLの塩化イソブチリルを加え、その1分後に水を加えて反応を止めた。混合物をジクロロメタンで抽出し(3×)、水(2×)と食塩水(1×)で洗い、脱水(硫酸ナトリウム)、ろ過し、ろ液を濃縮してダークオレンジ色の油とした。これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 5:1酢酸エチル/へキサン)で精製し23mgのイソ酪酸N’-[5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジドをオレンジ色の固形物として得た。
D) 3-イソプロピル-6-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
23mgのN’-[5-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジドと0.68mLのオキシ塩化リンの混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を22℃に冷まし、25mLの水を慎重に加えた。この水性混合物を3N水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(3×)。抽出物を合わせ食塩水で洗い、脱水(硫酸ナトリウム)、ろ過し、ろ液を濃縮して暗黄色の油とした。この油をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 97:3酢酸エチル/メタノール)で精製し14mgの3-イソプロピル-6-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを淡黄色の固形物として得た。LCMS (m/z) 319 M+1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=9.8Hz), 7.60-7.62(m, 2H), 7.42-7.49 (m, 4H), 3.32-3.34(m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.51 (d, 6H, J=6.7Hz)。
実施例19
6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン。
この化合物は実施例18と類似の要領で、ステップAで4-フルオロフェニルマグネシウム臭化物を出発物として使用して合成した。LCMS (m/z) 337 M+1。
実施例20〜32の化合物は実施例1〜19の方法に従って合成することができる。
実施例33
6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
A) 3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルバルデヒド
22.1gの5-ブロモ-2-フルオロピリジンと10mLの55%ヒドラジン水溶液とを165mLのピリジンに加えた混合物を7時間加熱還流した。混合物を22℃に冷まし、濃縮してほぼ乾固させた。得られた淡黄色固形物を水酸化ナトリウム水溶液+トルエンに懸濁させ、かき混ぜ、真空ろ過で固形物を回収して22gの5-ブロモ-ピリジン-2-イル-ヒドラジンを薄黄色の固形物として得た。
5.5gの5-ブロモ-ピリジン-2-イル-ヒドラジンを40mlのジクロロメタン、30mLのN,N-ジメチルホルムアミド及び26mLのN,N-ジイソプロピルエチルアミンに溶かした冷(0℃)撹拌溶液に、3.1mLの塩化イソブチリルを滴下した。混合物を0℃で1時間かき混ぜ、沈殿させた。混合物を水で希釈し、固形物をろ過回収し5.9gのイソ酪酸N’-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジンを淡黄色の固形物として得た。
イソ酪酸N’-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン3gとオキシ塩化リン25mLの混合物を80℃に18時間加熱した。混合物を氷浴で冷却しビーカー中の希釈水酸化ナトリウムにゆっくりと加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、抽出物を合わせ、食塩水で洗い、脱水(硫酸ナトリウム)、ろ過し、ろ液を濃縮して3.4gの黒い油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 6:1酢酸エチル/へキサン)で精製し2.0gの6-ブロモ-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを黒い油として得た。
6-ブロモ-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン0.48gをテトラヒドロフラン5mLに溶かした暗褐色の冷(0℃)撹拌溶液にイソプロピルマグネシウム塩化物の2Mテトラヒドロフラン溶液1.3mLをゆっくりと加えた。30分後、N,N-ジメチルホルムアミドを加えた。氷浴をやめ、混合物を50℃に150分間加熱した。混合物を22℃に冷まし、1M塩酸で希釈し、10分間かき混ぜた。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した(3×)。抽出物を合わせ、食塩水で洗い(2×)、脱水(硫酸ナトリウム)、ろ過し、ろ液を濃縮して淡黄色の固形物を得た。これを結晶させて(酢酸エチル、ヘキサン及びメタノールを使用)、0.19gの3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルバルデヒドを薄黄色の固形物として得た。
B) 6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルバルデヒド0.2g、テトラヒドロフラン50mL及び濃縮水酸化アンモニウム0.1gの溶液を22℃で18時間かき混ぜた。こうして形成された中間体のイミンにピペラジン0.09gと4-フルオロフェニル-トリルスルホノメチルイソシアン化物0.3gとを加えた。得られた混合物を22℃で24時間かき混ぜ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水、食塩水で洗い、脱水(硫酸ナトリウム)ろ過し、ろ液を濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 85:15酢酸エチル/メタノール)で精製し6-[5-(4-フルオロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを得た。この化合物は静置しておくと白色固形物へと結晶した。LCMS (m/z) 322 (M+1)。関連作業についてはSisko, J.; Kassick, A.J.; Mellinger, M.; Filan, J.J.; Allen, A.; Olsen, M.A.: J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524を参照。

Claims (8)

  1. 以下の式：
    (式中
    Hetは随意置換型5員環へテロアリールであり、(R3)s-フェニルと一体化した形で
    からなる群より選択される;
    各R1は独立に、水素、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルより選択される; ただし前記R1の(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキル置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし2個のR1 (C1-C6)アルキルはその結合相手の窒素原子と共に5〜6員複素環又はヘテロアリール環を形成してもよい;
    R2は水素、-CN、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール、(C1-C10)複素環及び(R1)2-N-からなる群より選択される; ただし前記(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)へテロアリール及び(C1-C10)複素環式置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N] -、H2N(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)- [((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH-、(フェニル)2N-(C=O)-NH-、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-O-(C=O)-NH-、フェニル-O-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、ヒドロキシ、 (C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、H2N-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-O-、フェニル-HN-(C=O)-O-、(フェニル)2N-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記R2フェニルが2個の隣接置換基をもつとき、そうした置換基はその結合相手の炭素原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい; ただし当該 (C 1 -C 6 ) アルキル、 (C 3 -C 10 ) シクロアルキル、フェニル、 (C 1 -C 10 ) へテロアリール及び (C 1 -C 10 ) 複素環式置換基上の置換基のうちフェニル部分を含む基は各々随意に(C1-C6)アルキル、ハロ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル及びペルハロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
    各R3は、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-及び (C1-C6)アルキル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される; ただし2個の隣接R3置換基は随意にその結合相手の炭素原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
    sは0〜5の整数である;
    R 6 は水素、ハロ又はR9-B-(CH2)n-からなる群より選択される;
    nは0〜6の整数である;
    各Bは独立に結合、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C=O)-、-O-(C=O)-、-(C=O)-O-、-(C=O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C=O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C=O)-(NR11)-、-(O)-(C=O)-(NR10)-又は-(R10-N)-(C=O)-O-である;
    R5 は、水素、R14-(CR15H)p-、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、フェニル-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-NH-(SO2)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(SO2)-、フェニル-NH-(SO2)-、 (フェニル-)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)-ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル-]2N-(C=O)-、 (フェニル-)2N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-及び(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-からなる群より独立に選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR 5 置換基は随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)ヘテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキル及びペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
    pは1〜6の整数である;
    R9は水素、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール及び(C3-C10)シクロアルキルからなる群より選択される; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基は各々随意にハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環及び(C3-C10)シクロアルキルR9置換基上の2個の隣接置換基はその結合相手の炭素又はヘテロ原子と共に5〜6員炭素環又は複素環を形成してもよい;
    mは1〜6の整数である;
    R10は水素、(C1-C6)アルキル-SO2-又は(C1-C6)アルキルである;
    R11は水素又は(C1-C6)アルキルである;
    各R12は水素、アミノ、(C1-C6)アルコキシ及び(C1-C6)アルキルからなる群より独立に選択される;
    R13は水素、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-及びフェニル-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される;
    R14は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、フェニル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、フェニル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル-]2N-SO2-、(フェニル)2N-SO2-、ホルミル、-CN、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より選択される; ただし前記のフェニル、複素環、ヘテロアリール又はシクロアルキルR14置換基は各々随意にハロ、R16-(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、フェニル、ベンジル、(C1-C10)複素環、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C6)アルキル-SO2-、ホルミル、-CN、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、 (C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、R16-(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)へテロアリール-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、ヒドロキシ、R16-(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C3-C10)シクロアルキル-O-、フェノキシ、(C1-C10)複素環-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、R16-(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)へテロアリール-(C=O)-NH-、R16-(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、R16-(C1-C6)アルキル-SO2NH-、(C3-C10)シクロアルキル-SO2NH-、フェニル-SO2NH-、(C1-C10)複素環-SO2NH-及び(C1-C10)へテロアリール-SO2NH-からなる群より独立に選択される1〜4個の部分で置換してもよい; ただし前記フェニル及びヘテロアリール部分は各々随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルフルオロ(C1-C6)アルキルおよびペルフルオロ(C1-C6)アルコキシからなる群より独立に選択される1又は2個の遊離基で置換してもよい;
    各R15は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される;
    各R16は水素、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C10)複素環、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、ホルムアミジル及び(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-からなる群より独立に選択される; ただし前記(C1-C10)複素環は随意に、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ベンジル、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ及び[(C1-C6)アルキル]2-アミノからなる群より独立に選択される1〜3個の置換基をもってもよい;
    もしくは R 5とR6はそれらの結合相手の原子と共に、NH、N、O、S、SO又はSO2より独立に選択される2〜3個のヘテロ原子を随意に含む随意置換型の5〜10員飽和又は不飽和又は芳香環を形成してもよい; ただし前記環は随意に、オキソ、ハロ、(C1-C6)アルキル、フェニル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)複素環、(C3-C10)シクロアルキル、ヒドロキシ、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、(C1-C10)ヘテロアリール-O-、(C1-C10)複素環-O-、(C3-C10)シクロアルキル-O-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-SO2-、フェニル-S-、フェニル-(S=O)-、フェニル-SO2-、(C1-C6)アルキル-NH-SO2-、[(C1-C6)アルキル]2-N-SO2-、フェニル-NH-SO2-、(フェニル)2-N-SO2-、フェニル-[N(C1-C6)アルキル]-SO2-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、フェニル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-、(C1-C10)複素環-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C10)複素環-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-O-(C=O)-、H2N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-、フェニル-NH-(C=O)-、フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロアリール-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-、(C1-C10)複素環-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2アミノ、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、フェニル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-SO2-[((C1-C6)アルキル)-N]-、ホルムアミジル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-(C=O)-NH-、フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-NH-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)複素環-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、H2N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-NH、(C1-C6)アルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-NH-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、フェニル-HN-(C=O)-NH、フェニル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(フェニル)2-N-(C=O)-NH、(フェニル)2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)ヘテロアリール-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)ヘテロアリール]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-NH-、[(C1-C10)複素環-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C1-C10)複素環]2-N-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-NH-、(C3-C10)シクロアルキル-HN-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、[(C3-C10)シクロアルキル]2-N-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-O-、フェニル-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-(C=O)-O-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-O-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-O-、[(C1-C6)アルキル]2-N-(C=O)-O-、フェニル-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-NH-(C=O)-O-、(C1-C10)複素環-NH-(C=O)-O-及び(C3-C10)シクロアルキル-NH-(C=O)-O-からなる群より独立に選択される1〜3個の置換基を有してもよい。)
    で示される化合物、又はその製薬上許容しうる塩。
  2. R2が随意置換型の(C1-C6)アルキル、フェニル、(C3-C10)シクロアルキル、(C1-C10)へテロアリール又は(C1-C10)複素環である、請求項1に記載の化合物。
  3. R2が(C1-C6)アルキルであり、ハロ、ヒドロキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ、-CN、-NO2、アミノ、(C1-C6)アルキルアミノ、[(C1-C6)アルキル]2-アミノ、HO-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-CO2-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-NH-、(C1-C6)アルキル-NH-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-、(C1-C6)アルキル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-SO2-NH-、(C1-C6)アルキル-SO2-、随意置換フェニル-(C=O)-、随意置換フェニル-(C=O)-O-、随意置換フェノキシ、随意置換フェニル-NH-(C=O)-、随意置換フェニル-[((C1-C6)アルキル)-N]-(C=O)-、随意置換フェニル-(C=O)-NH-及び随意置換フェニル-(C=O)-[((C1-C6)アルキル)-N]-より独立に選択される1〜4個の置換基を随意にもつことを特徴とする、
    請求項1に記載の化合物。
  4. 請求項1に記載の化合物であって、以下の式：
    で示される化合物。
  5. 請求項1に記載の化合物であって、以下の式：
    で示される化合物。
  6. R6が水素である、請求項1に記載の化合物。
  7. sが0〜2の整数であり、各R3がハロ、(C1-C6)アルキル、ペルハロ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ペルハロ(C1-C6)アルコキシ及び-CNからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
  8. 次の化合物群より選択される、請求項1に記載の化合物:
    3-イソプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-エチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロブチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロブチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロプロピル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-エチル-6-(4-フェニル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-エチル-6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロブチル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-イソプロピル-6-(4-m-トリル-オキサゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-シクロプロピル-6-[4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-オキサゾール-5-イル]-3-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
    3-イソプロピル-6-(2-メチル-4-フェニル-オキサゾール-5-イル)- [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン; 及び
    6-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-オキサゾール-5-イル]-3-イソプロピル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6372206B1 (en) * 1989-03-02 2002-04-16 University Of Florida Orally-administered interferon-TAU compositions and methods
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2310622T3 (es) * 2001-12-19 2009-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos heterociclicos condensados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion de los receptores nucleares de hormonas.
MXPA04007838A (es) 2002-02-12 2004-10-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38.
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20040092547A1 (en) * 2002-08-30 2004-05-13 Pfizer Inc Alkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US7005523B2 (en) 2002-08-30 2006-02-28 Pfizer Inc. Cycloalkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5yl]-triazolo-pyridines
PA8579601A1 (es) 2002-08-30 2004-05-07 Pfizer Prod Inc Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas
US7012143B2 (en) 2002-08-30 2006-03-14 Dombroski Mark A Cycloalkyl-[4-(difluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
US6949652B2 (en) 2002-08-30 2005-09-27 Pfizer, Inc. Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
US7037923B2 (en) 2002-08-30 2006-05-02 Pfizer, Inc. Alkyl-[4-(trifluorophenyl)-oxazol-5-yl]-triazolo-pyridines
JP2006508914A (ja) * 2002-08-30 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク トリアゾロ−ピリジン製造のための新規な方法および中間体
WO2004072072A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Pfizer Products Inc. Triazolo-pyridines as anti-inflammatory compounds
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP4617299B2 (ja) 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
PA8595001A1 (es) * 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
MXPA06007023A (es) * 2003-12-18 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Metodos para tratar la inflamacion aguda en animales con inhibidores de p38 map cinasa.
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US20050288502A1 (en) * 2004-06-25 2005-12-29 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2005273612B2 (en) 2004-08-12 2010-10-14 Pfizer Inc. Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
KR100871535B1 (ko) 2004-08-12 2008-12-05 화이자 인코포레이티드 Ｐ38 ｍａｐ 키나아제 억제제로서의트리아졸로피리딘일설판일 유도체
EP1781655A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
EP1786811A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-23 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
US7572807B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) * 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
JP5131990B2 (ja) 2006-01-31 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその使用方法
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
ES2301380B1 (es) 2006-08-09 2009-06-08 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 1,7-naftiridina.
CN101553224A (zh) 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
ES2320955B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
ES2329639B1 (es) 2007-04-26 2010-09-23 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno.
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
CA2691448A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Dominique Swinnen Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
US8895550B2 (en) 2008-08-19 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8987251B2 (en) 2008-08-19 2015-03-24 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
HUE034911T2 (hu) 2009-07-27 2018-03-28 Gilead Sciences Inc Fúzionált heterociklusos vegyületek mint ioncsatorna modulátorok
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
CN103370316B (zh) * 2010-11-16 2015-06-24 南京英派药业有限公司 作为细胞增殖抑制剂的3-芳基-6-芳基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶及其应用
WO2012065297A1 (en) * 2010-11-16 2012-05-24 Impact Therapeutics, Inc. 3-ARYL-6-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AS INHIBITORS OF CELL PROLIFERATION AND THE USE THEREOF
WO2012154274A1 (en) 2011-02-25 2012-11-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
US9115096B2 (en) 2011-05-10 2015-08-25 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
NO3175985T3 (ja) 2011-07-01 2018-04-28
WO2014153037A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015157955A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Abbvie Inc. Heterocyclic btk inhibit ors
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
LT3691620T (lt) 2017-10-05 2022-09-26 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinazės inhibitoriai, sumažinantys dux4 ir pasrovinių genų raišką, skirti fshd gydymui
CN114504636B (zh) * 2022-01-27 2023-09-26 华南理工大学 一种杏仁油烫伤膏及其制备方法与应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576499A (en) * 1897-02-02 Gas apparatus
US5716972A (en) * 1993-01-13 1998-02-10 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl substituted imidazoles
NZ274063A (en) 1993-09-17 1997-11-24 Smithkline Beecham Corp Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use
IT1269176B (it) * 1994-01-11 1997-03-21 Isagro Srl Eterobicicli ad attivita' fungicida
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5977103A (en) 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1999061440A1 (en) 1998-05-26 1999-12-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6350744B1 (en) 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
DE69903976T2 (de) 1998-12-16 2003-07-24 Aventis Pharma Ltd Heteroaryl-zyklische acetale
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO

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