ES2563152T3

ES2563152T3 - Compuestos de triazolopiridina como inhibidores de quinasa PIM

Info

Publication number: ES2563152T3
Application number: ES12716770.8T
Authority: ES
Inventors: James F Blake; Robert Kirk Delisle; Lisa A. De Meese; James M. Graham; Yvan Le Huerou; Michael Lyon; John E. Robinson; Eli M. Wallace; Bin Wang; Rui Xu
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2011-02-25
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2016-03-11
Anticipated expiration: 2032-02-24
Also published as: TWI529170B; PL2678329T3; EP2678329A1; CO6771441A2; JP2014509322A; CA2828269C; RU2598846C2; AU2012254082B2; CN103492377A; JP2016106118A; SI2678329T1; UA111075C2; IL228108A; IL228108A0; RS54586B1; ME02365B; UY33924A; CN103492377B; RU2013143292A; WO2012154274A1

Abstract

Un compuesto de fórmula general I**Fórmula** y sus estereoisómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: R1 es H, halógeno, CN, OH, alquilo(C1-6), fluoroalquilo(C1-6), difluoroalquilo(C1-6), trifluoroalquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), cianoalquilo(C1-6), (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6) (opcionalmente sustituido con hidroxi), di(alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), fluoroalcoxi(C1-6), difluoroalcoxi(C1-6), trifluoroalcoxi(C1-6), hidroxialcoxi(C2-6), cianoalcoxi(C1-6), (alcoxi C1-3)alcoxi(C2-6), di(alcoxi C1-3)alcoxi(C2-6), (cicloalquil C3-6)metoxi, oxetanilmetoxi (opcionalmente sustituido con metilo), (alquil C1-6)sulfanilo, -C(>=O)NRaRb, -CH2C(>=O)NRcRd, o cicloalquilo (C3-6) opcionalmente sustituido con -CH2OH o -CH2O(alquilo C1-4); Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo (C1-4); R2 es H, halógeno, CN, OH, alquilo(C1-6), fluoroalquilo(C1-6), difluoroalquilo(C1-6), trifluoroalquilo(C1-6), hidroxialquilo(C1-6), (alcoxi C1-3)alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) (opcionalmente sustituido con (alquil C1-6)C(>=O)O-, amino(alquil C1-6)C(>=O)O-, o fenil(C>=O)O-), fluoroalcoxi(C1-6), difluoroalcoxi(C1-6), trifluoroalcoxi(C1-6), hidroxialcoxi(C2-6), (alcoxi C1-3)alcoxi(C2-6), (cicloalquil C3-6)metoxi, cicloalcoxi(C3-6) (opcionalmente sustituido con OH), oxetanilmetoxi (opcionalmente sustituido con metilo), tetrahidropiraniloxi, (alquil C1-6)sulfanilo, hidroxi(alquil C2-6)sulfanilo, (alquilsulfanil C1-3)alcoxi(C2-6), -COOH, hetAr1, -C(>=O)NReRf, -NReC(>=O)Rf, oxetanilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido con - CH2OH o -CH2O(alquilo C1-6); o R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo, independientemente seleccionados de O y N, en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); hetAr1 es un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo(C1-6); Re y Rf son independientemente H, alquilo(C1-6) o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4); R3 es H, halógeno o alquilo(C1-6); R4 es**Fórmula** R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo; R5a es H o metilo; o R5 y R5a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo; R6 es H, NH2, OH, (alquil C1-6)NH-, fluoro(alquil C1-6)NH-, hidroxi(alquil C1-6)NH-, (cicloalquil C3-6)CH2NH-, (alquil C1-6)C(>=O)NH-, (alquil C1-6)OC(>=O)NH-(opcionalmente sustituido con 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilo), o aminoalquilo(C1-6)-; R7 es H, alquilo(C1-6), fluoroalquilo(C1-6) o hidroxialquilo(C1-6); o R6 y R7 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclo espirocíclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), o R6 y R8 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de ciclopropilo opcionalmente sustituido con NH2; R9 es H, o R6 y R9 juntos forman un grupo conector que tiene la fórmula -CH2NH- que conecta los átomos de carbono a los que está unidos; y R10 es H o halógeno.

Description

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Las expresiones "hidroxialcoxi(C2-6)," "cianoalcoxi(C1-6)" y "(alcoxi C1-3)alcoxi(C2-6)" como se usan en la presente memoria se refieren a grupos alcoxi(C2-6) y grupos alcoxi(C1-6) como se definen en la presente memoria, en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se sustituye por un grupo hidroxi, ciano (N=C-), o un alcoxi(C1-3), respectivamente.

La expresión "cicloalquilo(3-6C)" como se usa en la presente memoria se refiere a un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

La expresión "(cicloalquil C3-6)metoxi" como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical metoxi en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo (cicloalquilo C3-6) como se define en la presente memoria.

Las expresiones "(alquil C1-6)sulfanilo," "(alquil C1-4)sulfanilo" y (alquil C1-3)sulfanilo como se usan en la presente memoria se refiere a un grupo (alquil C1-6)S-, (alquil C1-4)S-o (alquil C1-3)S-, respectivamente, en donde el radical está en el átomo de azufre y la parte de (alquilo C1-6) es como se ha definido antes. Los ejemplos incluyen metilsulfanilo (CH3S-), etilsulfanilo (CH2CH2S-) e isopropilsulfanilo ((CH3)2CHS-).

Las expresiones "(alquilsulfanil C1-3)alcoxi(C2-6)" y "(alquilsulfanil C1-3)alcoxi(C2-4)" como se usan en la presente memoria se refieren a un grupo alcoxi(C2-6) o un grupo alcoxi (C2-4), respectivamente, como se define en la presente memoria, en donde un átomo de carbono del grupo alcoxi se sustituye por un grupo (alquil C1-3)sulfanilo como se define en la presente memoria.

La expresión "hidroxi(alquil C2-6)sulfanilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo (alquil C26)sulfanilo como se define en la presente memoria, en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un hidroxi.

El término "oxetanilmetoxi" como se usa en la presente memoria, se refiere a un radical metoxi en donde uno de los átomos de hidrógeno se sustituye por un grupo oxetanilo.

El término "halógeno" como se usa en la presente memoria significa F, Cl, Br o I.

Cuando se usan palabras para describir un sustituyente, el componente descrito más a la derecha del sustituyente es el componente que tiene la valencia libre. Como ilustración, ciclopropilmetoxi se refiere a un radical metoxi, en donde el radical está en el átomo de oxígeno y el átomo de carbono del radical metoxi está sustituido con un grupo ciclopropilo como se muestra:

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En una realización, R1 es H.

En una realización, R1 es halógeno. En una realización, R1 se selecciona de F y Cl. En una realización, R1 es F. En una realización, R1 es Cl. En una realización, R1 es CN. En una realización, R1 es OH. En una realización, R1 es alquilo(C1-6). En una realización, R1 es alquilo(C1-4). En una realización, R1 se selecciona

de metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo.

En una realización, R1 es fluoroalquilo(C1-6). En una realización, R1 es fluoroalquilo(C1-4). En una realización, R1 es fluorometilo. En una realización, R1 es difluoroalquilo(C1-6). En una realización, R1 es difluoroalquilo(C1-4). En una realización,

R1 es difluorometilo.

En una realización, R1 es trifluoroalquilo(C1-6). En una realización, R1 es trifluoroalquilo(C1-4). En una realización, R1 es trifluorometilo. En una realización, R1 es hidroxialquilo(C1-6). En una realización, R1 es 4-hidroxi-2-metilbut-2-ilo, 2-hidroxiprop-2-ilo

y 3-hidroxi-2-metilprop-2-ilo, que se pueden representar mediante las estructuras:

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respectivamente.

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En una realización, R2 es oxetanilmetoxi opcionalmente sustituido con metilo. En una realización, R2 es (3-metiloxetan-3-il)metoxi que se puede representar por la estructura:

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En una realización, R2 es cicloalcoxi(C3-6) (opcionalmente sustituido con OH). En una realización, R2 es ciclopentoxi opcionalmente sustituido con OH. En una realización, R2 es 2-hidroxicilopentoxi.

En una realización, R2 es tetrahidropiraniloxi, que se puede representar por la estructura:

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En una realización, R2 es (alquil C1-6)sulfanilo. En una realización, R2 es (alquil C1-4)sulfanilo. En una realización, R2 es etilsulfanilo o isopropilsulfanilo, que se pueden representar por la estructura:

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En una realización, R2 es hidroxi(alquil C2-6)sulfanilo. En una realización, R2 es hidroxi(alquil C2-4)sulfanilo. En una realización, R2 es 2-hidroxietilsulfanilo, que se puede representar por la estructura:

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En una realización, R2 es (alquilsulfanil C1-3)alcoxi(C2-6). En una realización, R2 es (alquilsulfanil C1-3)alcoxi(C2-4). 15 En una realización, R2 es 2-(metilsulfanil)etoxi, que se puede representar por la estructura:

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En una realización, R2 es -COOH.

En una realización, R2 es hetAr1. En una realización, hetAr1 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno

o más grupos seleccionados de alquilo(C1-6). En una realización, hetAr1 es pirazolilo o piridinilo opcionalmente

20 sustituido con uno o más grupos metilo. Los ejemplos de R2 cuando están representados por hetAr1 incluyen 1,3-dimetil-pirazol-4-ilo, 1,5-dimetil-pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1,3-dimetilpirazol-5-ilo, 4-metilpirazol-1-ilo y pirid3-ilo, que se pueden representar por las estructuras:

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25 En una realización, R2 es -C(=O)NReRf. En una realización, Re es hidrógeno. En una realización, Re es (alquilo C16). En una realización, Re es (alquilo C1-4). En una realización, Re es metilo. En una realización, Rf es hidrógeno. En una realización, Rf es (alquilo C1-6). En una realización, Rf es (alquilo C1-4). En una realización, Rf es metilo, etilo o 2-metilbutilo. En una realización, Rf es ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4). En una realización, Rf es ciclopropilo opcionalmente sustituido con metilo. En una realización, los ejemplos de R2 cuando están

30 representados por -C(=O)NReRf incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, terc-butilcarbamoilo, isopentilcarbamoilo, 1-metilciclpropilcarbamoilo y dimetilcarbamoilo, que se pueden representar por las estructuras:

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En una realización, R4 tiene la configuración absoluta mostrada en la figura 1d

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donde R5, R5a, R6, R7, R8 y R9 son como se definen en la presente memoria. En una realización, R5 es CF3. En una realización, R5 es CH2F. En una realización, R5 es CHF2. En una realización, R5 es metilo. En una realización, R5 es etilo. En una realización, R5a es H. En una realización, R5a es metilo. En una realización, R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo, y R5a es H. En una realización, R5 es CF3 o metilo, y R5a es H. En una realización, R5 es CF3 y R5a es H. En una realización, R5 es metilo, y R5a es H. En una realización, R5 es CF3, CH2F, CHF2, metilo o etilo, y R5a es metilo. En una realización, R5 es CF3 o metilo, y R5a es metilo. En una realización, R5 es CF3 y R5a es metilo. En una realización, R5 y R5a son ambos metilo. En una realización, R5 y R5a junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo. En una realización, R6 es H. En una realización, R6 es NH2. En una realización, R6 es OH. En una realización, R6 es (alquil C1-6)NH-. En una realización, R6 es (alquil C1-4)NH-. En una realización, R6 es

CH3NH-, (CH3)2CHNH-o (CH3)2N-.

En una realización, R6 es fluoro(alquil C1-6)NH-. En una realización, R6 es fluoro(alquil C1-4)NH-. En una realización, R6 es FCH2CH2NH-. En una realización, R6 es hidroxi(alquil C1-6)NH-. En una realización, R6 es hidroxi(alquil C1-4)NH-. En una

realización, R6 es HOCH2CH2NH-. En una realización, R6 es (cicloalquil C3-6)CH2NH-. En una realización, R6 es (ciclopropil)CH2NH-. En una realización, R6 es (alquil C1-6)C(=O)NH-. En una realización, R6 es (alquil C1-4)C(=O)NH-. En una

realización, R6 es CH3C(=O)NH-.

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(f) para un compuesto de fórmula I donde R1 es -CH2C(=O)NRcRd, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VI o un derivado protegido del mismo

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donde R2, R3 y R4 son como se definen para la fórmula I, con un reactivo que tiene la fórmula HNRcRd, donde Rc y Rd son como se definen para la fórmula I, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o

(g) para un compuesto de fórmula I donde R2 es alcoxi(C1-6) sustituido con (alquil C1-6)C(=O)O-, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo

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donde R1, R3 y R4 son como se definen para la fórmula I, con un anhídrido de ácido de alquilo(C1-6) o un cloruro de 10 ácido de alquilo(C1-6) en presencia de una base; o

(h) para un compuesto de fórmula I donde R2 es alcoxi(C1-6) sustituido con amino(alquil C1-6)C(=O)O-, acoplar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VII o un derivado protegido del mismo

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donde R1, R3 y R4 son como se definen para la fórmula I, con un compuesto que tiene la fórmula P1NH(alquil C115 6)C(=O)OH donde P1 es H o un grupo protector de amina, en presencia de una base y un reactivo de acoplamiento; o

(i) para un compuesto de fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura

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donde R5, R5a, y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), y R9 es H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII

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donde R1, R2, R3, R5, R5a, y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), y R9 es H, en presencia de un reactivo que tiene la fórmula HC(=O)(alquilo C1-5) y un agente de reducción; o

(l) para un compuesto de fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura

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P2 donde R7 es como se define para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), R9 es H, y P2 es H o un grupo protector de amina, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula IX

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donde R1, R2, y R3 son como se definen para la fórmula I, en presencia de un ácido de Lewis, seguido de tratamiento con un agente de reducción; y

eliminar cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal.

En relación con el método (a), el reactivo orgánico de yodo hipervalente se refiere a cualquier reactivo de yodo

15 hipervalente adecuado para formar anillos heterocíclicos. Los ejemplos incluyen diacetato de yodobenceno y [hidroxi(tosiloxi)yodo]benceno (HTIB), que se puede preparar tratando el diacetato de yodobenceno con ácido p-toluenosulfónico monohidrato en acetonitrilo. Los sistemas de disolventes adecuados cuando se usa diacetato de yodobenceno incluyen hidróxido potásico en metanol. Los sistemas de disolventes adecuados cuando se usa HTIB incluyen disolventes neutros, por ejemplo, acetonitrilo o dioxano. La reacción se puede llevar a cabo en un intervalo

20 de temperatura de 80 a 110ºC.

En relación con el método (b), los catalizadores de paladio adecuados incluyen PdCl2(dppf)*dcm, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 y Pd(PPh3)2Cl2. Los ligandos adecuados incluyen P(Cy)3, XPHOS, DIPHOS y rac-BINAP. La base puede ser, por ejemplo, una base amina tal como trietilamina. Los disolventes convenientes incluyen IPA y tolueno. La reacción se puede llevar a cabo de forma conveniente a una temperatura en el intervalo de temperatura

25 ambiente a 120ºC, por ejemplo de 80 a 110ºC.

En relación con el método (c), los catalizadores metálicos adecuados incluyen cobre y catalizadores de paladio. Un ejemplo es el yoduro de cobre (I). Las bases adecuadas incluyen bases de metales alcalinos, tales como fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato potásico. Los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos tales como tolueno. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo a 90ºC.

30 En relación con el método (d), las bases adecuadas incluyen bases aminas, tales como una base amina terciaria, tal como DIEA (diisopropiletilamina) y trietilamina. Los disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos tales

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como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano o p-dioxano) o tolueno. La reacción se lleva a cabo convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo a 150ºC.

En relación con los métodos (e) y (f) los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen HATU, HBTU, TBTU, DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida), o cualesquiera otros reactivos de acoplamiento de amidas bien conocidos por los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen bases amina tales como DIEA o trietilamina. Los disolventes convenientes incluyen disolventes apróticos tales como DCM, éteres (por ejemplo tetrahidrofurano o p-dioxano), tolueno, DMF o DME. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperatura ambiente.

En relación con el método (g), la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), o N,N-diisopropiletilamina, o un hidruro o carbonato de metal alcalino. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.

En relación con el método (h), los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen DCC (N,N'diciclohexilcarbodiimida), y DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboiimida). La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP) o N,N-diisopropiletilamina, o un hidruro o carbonato de metal alcalino. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF.

En relación con el método (i), la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), o N,N-diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente.

En relación con el método (j), un ejemplo de un aldehído protegido es ortoformiato de trimetilo. La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), o N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de reducción adecuados incluyen Na(OAc)3BH y NaCNBH3. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente.

En relación con el método (k), la base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), o N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de reducción adecuados incluyen Na(OAc)3BH y NaCNBH3. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperaturas entre 0ºC y temperatura ambiente.

En relación con el método (l), un ejemplo de un ácido de Lewis es tetraisopropoxititanio. La base puede ser, por ejemplo, una amina terciaria tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), o N,N-diisopropiletilamina. Los agentes de reducción adecuados incluyen Na(OAc)3BH y NaCNBH3. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes tales como metanol. La reacción se lleva a cabo de forma conveniente a temperatura ambiente.

Como se usa en la presente memoria, la frase "un derivado protegido del mismo" se refiere a un compuesto como se describe en la presente memoria, que tiene uno o más sustituyentes que están protegidos con un grupo protector adecuado. Los grupos amina en los compuestos descritos en cualquiera de los métodos anteriores, pueden estar protegidos con cualquier grupo protector de amina conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen grupos acilo y alcoxixarbonilo, tales como t-butoxicarbonilo (BOC), y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM). Igualmente, los grupos carboxilo se pueden proteger con cualquier grupo protector de carboxilo conveniente, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos alquilo(C1-6), tales como metilo, etilo y t-butilo. Los grupos alcohol se pueden proteger con cualquier grupo protector de alcohol adecuado, por ejemplo, como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2ª ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de alcohol incluyen éteres de bencilo, tritilo, sililo, y similares. Por ejemplo, en algunas realizaciones de los métodos descritos antes, donde R6 es NH, el resto amino se protege con un grupo alcoxicarbonilo, tal como un grupo protector BOC, como sigue:

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Los compuestos de las fórmulas II, IV, V, VI, VII, VIII y IX se cree que también son nuevos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.

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En una realización, el compuesto de fórmula II tiene la estructura II-A

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incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos, donde P3 es H o un grupo protector de amina y R7 es H, alquilo(C1-6), fluoroalquilo(C1-6) o hidroxialquilo(C1-6). En una realización, R7 es H o alquilo(C1-6). En una realización, R7 es H o alquilo(C1). En una realización, R7 es H o metilo. En una realización, R7 es hidrógeno. En una realización, R7 es metilo.

Los compuestos de fórmula II-A se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1.

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En el esquema 1, R7 es como se ha definido, H o metilo, L1 es un grupo o átomo lábil, tal como halógeno, por ejemplo cloro, y P3 es un grupo protector de amino.

Los compuestos de fórmula II-A y II-B también se cree que son nuevos y se proporcionan como aspectos adicionales de la invención.

La capacidad de los compuestos para actuar como inhibidores de PIM-1, PIM-2 o PIM-3 se puede demostrar por los ensayos enzimáticos descritos en los ejemplos A, B y C, respectivamente.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son inhibidores de PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3, y son útiles para tratar enfermedades y trastornos que se pueden tratar con un inhibidor de quinasas PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3, incluyendo enfermedades mediadas por quinasas PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3. Por consiguiente, otro aspecto de este documento describe un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por una quinasa PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3 en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en una cantidad eficaz para tratar dicha enfermedad o trastorno.

Se encontró que un subconjunto de compuestos descritos en la presente memoria tienen un valor de CI50 para la PIM-1 que es al menos 10 veces menor que el valor de CI50 para la PIM-2 y además tenían un valor de CI50 para la PIM-3 aproximadamente equivalente al observado para la PM-1, cuando se ensayaron en los ensayos enzimáticos descritos en los ejemplos A, B y C. Como ejemplo adicional, se encontró que compuestos particulares descritos en la presente memoria tienen un valor de CI50 para la PIM-1 que es al menos 100 veces menor que el valor de CI50 para la PIM-2 y además tenían un valor de CI50 para la PIM-3 aproximadamente equivalente al observado para la PM-1, cuando se ensayaron en los ensayos enzimáticos descritos en los ejemplos A, B y C.

Por consiguiente, también se proporcionan en la presente memoria compuestos de fórmula I que son inhibidores dobles de PIM-1/PIM-3 muy potentes y son muy selectivos para PIM-1 y PIM-3 con respecto a PIM-2, en donde un compuesto que es muy selectivo para PIM1 se define como un compuesto que tiene un valor de CI50 para PIM-1 que es al menos 10 veces menor que el valor de CI50 para la PIM-2 cuando se ensayó en los ensayos enzimáticos descritos en los ejemplos A y B, y un compuesto que es muy selectivo para PIM3 se define como un compuesto que tiene un valor de CI50 para PIM-3 que es al menos 10 veces menor que el valor de CI50 para PIM-2 cuando se ensayaba en los ensayos enzimáticos descritos en los ejemplos B y C.

Los ejemplos de enfermedades y trastornos que se pueden tratar usando un compuesto de fórmula I incluyen el rechazo de trasplante y enfermedades y trastornos autoinmunitarios e inflamatorios. Los ejemplos de enfermedades y trastornos autoinmunitarios incluyen la esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, pancreatitis, colitis ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Grave, artritis (incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante), miastenia gravis, vasculitis, tiroiditis autoinmune, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica y dermatitis eccematosa), psoriasis, esclerodermia, asma, alergia, esclerosis sistémica, vitíligo, enfermedad injerto contra huésped (EICH), síndrome de Sjogren, glomerulonefritis, nefropatía por IgA, diabetes mellitus (tipo I) y asma.

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Las abreviaturas usadas en la presente memoria tienen las siguientes definiciones:

Abreviatura: Definición

ACN: acetonitrilo

Boc2O: terc-butoxicarbonilo

Cbz-Cl: cloroformiato de bencilo

DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre

DCC: diciclohexilcarbodiimida

DCE: dicloroetano

DCM: diclorometano

dcpp-2HBF4: ácido bis(diciclohexilfosfino)propano)tetrafluorobórico

DEA: dietilamina

DEAD: azodicarboxilato de dietilo

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

DIEA: diisopropiletilamina

DMA: N,N-Dimetilacetamida

DMAP: dimetilaminopiridina

DME: dimetoxietano

DPPA: difenilfosforilazida

e.e.: exceso enantiomérico

Fe(acac)3: tris(acetilacetonato) de hierro(III)

HATU: hexafluorofosfato de (2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)

IPA: alcohol isopropílico

LAH: hidruro de litio y aluminio

NMP: N-Metilpirrolidona

P(Cy)3: triciclohexilfosfina

PdCl2(dppf)*dcm: complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) y diclorometano

TBSOTf: triflato de tributilsililo

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TMSCI: cloruro de trimetilsililo

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique de otro modo todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Acros, Lancaster, TCI o Maybridge a menos que se indique de otro modo, y se usaron sin más purificación a menos que se indique de otro modo. El tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloruro de metileno), tolueno, y dioxano se adquirieron en botellas Sure/Seal de Aldrich y se usaron como se recibieron, a menos que se indique de otro modo.

29 5

10

15

20

25

30

35

Las reacciones expuestas a continuación se llevaron a cabo en general bajo presión positiva de nitrógeno o argón, o con un tubo de secado (a menos que se indique lo contrario) en disolventes anhidros, y los matraces de reacción típicamente estaban provistos de septums de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó en estufa y/o con aplicación de calor. La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o un cartucho de sílice SepPak (Waters). La cromatografía quiral se realizó en columnas Chiraltech® a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo A

Ensayo de la enzima PIM-1

El ensayo para determinar la actividad de la PIM-1 se basa en la incorporación de [33P]PO4 a partir de [γ-33P]ATP en el sustrato PIM2tide y la captura del péptido radiomarcado en una placa de filtro Whatman P81 (fosfocelulosa). La cantidad de producto radiomarcado se mide después por recuento de centelleo de líquidos. Las condiciones de tampón finales eran las siguientes: K+MOPS 20 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, Tween-20 al 0,005%, DTT 1 mM. Las mezclas de ensayo contenían [γ-33P]ATP 35 µM (20 µCi/ml), PIM2tide 7,5 µM y PIM-1 0,25 nM en un volumen total de 50 µl. Las incubaciones se llevaron a cabo durante 60 min a 22ºC y se inactivaron con 75 µl de H3PO4 200 mM, se filtraron a través de una placa Whatman P81 y se lavaron (1 x 200 µl y 5 x 100 µl) con H3PO4 200 mM. Después se añadieron 50 µl de cóctel de centelleo por pocillo, y se hizo el recuento de la placa durante 30 s/pocillo usando un TopCount NXT.

Determinaciones de CI50:

Los compuestos se prepararon con 50x la concentración final en DMSO llevando a cabo diluciones seriadas de 3 veces a partir de una dilución intermedia 500 µM para dar una curva de dosis de 10 puntos que tenía una dosis alta de 10 µM. Se transfirieron partes alícuotas de 1 µl de estas a las mezclas de ensayo anteriores para dar una concentración final de DMSO de 2%. Se incluyó típicamente un compuesto patrón o de referencia en cada placa de ensayo para validar esa placa. Para cada placa, se calcularon los valores de porcentaje del control (PDC) para cada pocillo. Los valores de CI50 se calcularon a partir de los valores del PDC usando un modelo logístico de 4 parámetros convencional. La CI50 se define como la concentración del inhibidor a la que el PDC es igual a 50 para la curva ajustada. Los valores de la CI50 promedio de los compuestos ensayados en este ensayo se proporcionan en la tabla

1.

Ejemplo B

Ensayo de PIM-2

El ensayo se llevó a cabo como se describe en el ejemplo A, usando [γ-33P]ATP 4 µM (20 µCi/ml), PIM2tide 1,0 µM y Pim-2 humana de longitud completa recombinante marcada con GST 1,5 nM en lugar de PIM-1. Los valores de la CI50 promedio de los compuestos ensayados en este ensayo se proporcionan en la tabla 1.

Ejemplo C

Ensayo de PIM-3

El ensayo se llevó a cabo como se describe en el ejemplo A, usando [γ-33P]ATP 30 µM (20 µCi/ml), PIM2tide 3,75 µM y PIM-3 de rata recombinante 0,5 nM en lugar de PIM-1. Los valores de la CI50 promedio de los compuestos ensayados en este ensayo se proporcionan en la tabla 1.

TABLA 1

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

1: 0,43 161 1,7

2: 0,19 74 1,0

3: 0,13 53 0,3

4: 0,84 451 12

5: 0,25 131 2,6

6: 11,1 > 1000 > 100

7: 3,94 > 1000 45

8: 1,31 151 2,5

30

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

9: 0,68 403 4,2

10: 1,84 306 12

11: 0,20 75 1,1

12: 0,40 51 1,1

13: 0,31 121 1,0

14: 0,15 76 0,4

15: 0,09 59 0,3

16: 0,28 140 6,0

17: 0,06 12,4 1,2

18: 0,25 172 0,5

19: 2,38 > 1000 25

20: 0,35 131 3,3

21: 1,14 427 46

22: 0,25 145 2,9

23: 2,85 412 38

24: 2,01 935 76

25: 0,80 86 5,1

26: 2,12 796 > 100

27: 0,80 334 25

28: 1,08 > 1000 8,2

29: 5,12 > 1000 47

30: 0,32 63 0,9

31: 0,08 23 0,4

32: 0,53 266 10

33: 1,41 758,61 5,9

34: 0,20 41 0,3

35: 4,52 > 1000 39

36: 0,18 32 2,0

37: 0,11 22 0,8

38: 0,23 56 0,5

39: 0,08 18 1,0

40: 0,21 78 4,7

41: 0,11 16 2,0

42: 0,26 49 0,5

31

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

43: 0,13 65 1,5

44: 0,13 29 0,2

45: 0,21 29 0,5

46: 0,07 33 0,3

47: 0,09 51 3,8

48: 1,41 > 100 1,9

49: 0,22 68 0,4

50: 4,88 > 100 41

51: 0,10 11 1,1

52: 1,39 > 100 2,0

53: 0,24 27 0,3

54: 0,41 67 0,6

55: 0,25 35 0,3

56: 0,14 16 2,4

57: 0,45 > 100 0,9

58: 0,60 > 100 0,7

59: 0,56 > 100 0,8

60: 0,19 77 4,0

61: 0,59 > 100 3,7

62: 0,71 2,9 1,4

63: 11,7 > 100 25

64: 9,33 > 100 14

65: 1,45 18 2,0

66: 0,92 14 1,7

67: 1,63 63 3,2

68: 4,09 > 100 14

69: 0,21 38 0,5

70: 0,18 > 100 0,3

71: 0,20 > 100 0,3

72: 0,19 > 100 2,9

73: 0,17 > 100 32

74: 0,09 41 6,7

75: 1,84 > 100 18

76: 0,40 52 3,6

32

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

77: 0,16 10 0,3

78: 0,24 > 100 10

79: 0,16 58 3,0

80: 6,41 > 100 32

81: 0,37 > 100 2,8

82: 1,12 > 100 30

83: 1,13 28 1,0

84: 0,73 > 100 12

85: ND ND 18

86: 0,14 31 0,3

87: 35,5 > 100 > 100

88: 3,26 > 100 18

89: 5,38 > 100 14

90: 2,26 > 100 23

91: 0,25 > 100 2,6

92: 0,22 33 0,8

93: 0,20 83 0,9

94: 0,29 31 4,6

95: 0,19 79 3,0

96: 0,12 5,4 0,5

97: 0,11 65 8,1

98: 0,38 > 100 1,8

99: 0,11 55 0,6

100: 0,10 6,5 1,1

101: 0,15 40 0,8

102: 0,19 30 0,7

103: 0,10 > 100 3,1

104: 0,17 > 100 12

105: 0,04 13 0,7

106: 1,62 > 100 3,4

107: 0,48 > 100 0,9

108: 0,49 > 100 4,7

109: 0,28 > 100 5,5

110: 0,19 95 1,8

33

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

111: 0,07 52 1,0

112: 0,12 21 1,4

113: 0,05 > 100 2,3

114: 0,06 5,6 0,3

115: 0,29 > 100 ND

116: 0,24 76 1,8

117: 0,21 210 0,4

118: 0,11 72 0,8

119: 0,21 23 0,9

120: 0,47 > 100 3,0

121: 0,13 8,7 0,2

122: 0,20 > 100 0,7

123: 0,20 73 0,4

124: 0,21 > 100 0,7

125: 0,11 6,2 0,4

126: 0,28 > 100 1,9

127: 3,28 > 100 11

128: 0,58 > 100 0,7

129: 1,60 621 7,7

130: 9,03 756 28

131: 2,18 787 17

132: 4,42 538 16

133: 0,16 77 ND

134: 0,38 48 0,6

135: 1,41 82 3,0

136: 0,87 96 5,0

137: 3,50 > 1000 34

138: 2,03 > 100 9,5

139: 0,58 > 100 4,9

140: 0,12 54 0,5

141: 0,20 90 0,9

142: 0,09 44 0,5

143: 0,09 38 0,5

144: 0,95 48 1,0

34

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

145: 0,25 30 0,7

146: 0,13 34 0,3

147: 0,11 36 0,3

148: 0,34 > 100 1,2

149: 0,17 > 100 0,7

150: 0,41 > 100 3,5

151: 0,49 85 1,0

152: 0,25 42 0,3

153: 0,19 > 100 1,6

154: 0,58 > 100 4,2

155: 0,34 45 1,3

156: 0,15 38 0,4

157: 3,44 239 12

158: 0,16 41 1,1

159: 0,14 48 0,5

160: 0,16 46 0,4

161: 0,23 > 100 1,9

162: 1,24 > 100 35

163: 0,30 > 100 10

164: 2,63 > 100 7,3

165: 3,83 > 100 6,6

166: 1,33 > 100 8,9

167: 2,04 > 100 12

168: 1,75 > 100 15

169: 6,65 > 100 36

170: 0,95 > 100 6,2

171: 0,29 > 100 0,5

172: 2,22 > 100 10

173: 0,13 > 100 0,4

174: 1,10 > 100 0,8

175: 0,70 > 100 1,4

176: 0,17 92 2,7

177: 0,31 > 100 1,7

178: 1,81 > 100 19

35

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

179: 2,44 > 100 4,1

180: 3,08 > 100 13

181: 0,41 96 2,7

182: 0,75 > 100 4,1

183: 0,27 > 100 1,2

184: 0,41 > 100 1,5

185: 0,37 > 100 1,0

186: 0,16 67 0,4

187: 0,37 > 100 0,9

188: 0,30 111 1,0

189: 0,57 85 1,5

190: 1,03 > 100 1,0

191: 0,20 74 0,2

192: 0,17 80 0,5

193: 13,0 > 1000 67

194: > 100 > 1000 > 100

195: 21,3 > 1000 53

196: 42,3 > 1000 > 100

197: 0,30 150 0,9

198: 0,14 123 0,2

199: 18,7 > 1000 30

200: 1,86 137 3,4

201: 43,5 > 1000 42

202: 6,62 > 1000 7,9

203: 19,8 > 1000 37

204: 0,48 > 1000 3,0

205: 0,14 244 0,2

206: 0,09 55 0,1

207: 58,0 > 1000 40

208: 0,41 > 1000 2,5

209: 0,55 176 0,6

210: > 100 > 1000 > 100

211: 0,52 645 4,0

212: 0,14 72 0,3

36

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

213: 0,64 > 1000 8,0

214: 0,38 138 0,4

215: 0,47 > 1000 3,1

216: 0,38 56 0,8

217: 0,32 40 0,4

218: 0,26 33 0,4

219: 0,26 253 1,2

220: 0,28 72 0,4

221: 0,41 128 1,0

222: 0,22 77 0,2

223: 0,29 62 0,3

224: 0,36 94 0,7

225: 0,27 139 1,1

226: 0,27 235 0,5

227: 0,48 453 2,5

228: 0,79 916 3,8

229: 0,13 55 0,3

230: 0,64 211 3,2

231: 0,88 429 3,5

232: 0,20 206 0,8

233: 0,28 260 1,1

234: 8,22 > 1000 33

235: 7,81 > 1000 33

236: 1,08 675 2,4

237: 2,91 211 1,8

238: 0,17 166 0,6

239: 1,66 > 1000 12

240: 2,37 > 1000 18

241: 2,60 > 1000 17

242: 4,20 > 1000 21

243: 0,54 728 2,1

244: 1,11 93 1,0

245: 1,04 125 0,5

246: 1,77 > 1000 15

37

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

247: 0,41 392 1,2

248: 1,17 > 1000 8,1

249: 0,51 83 0,8

250: 2,77 861 11

251: 0,75 102 0,8

252: 4,05 > 1000 24

253: 0,78 776 2,2

254: 0,25 273 0,9

255: 0,24 284 0,6

256: 0,58 199 1,0

257: 1,45 724 9,0

258: 2,05 531 1,9

259: 0,12 54 0,3

260: 0,39 95 0,5

261: 0,60 > 1000 3,3

262: 0,22 63 0,4

263: 0,66 454 3,0

264: 0,54 255 1,3

265: 0,53 > 1000 1,3

266: 0,50 690 1,0

267: 0,35 350 0,7

268: 0,89 > 1000 3,4

269: 0,37 413 2,0

270: 0,38 434 1,9

271: 0,73 647 4,3

272: 0,24 124 0,5

273: 25,9 > 1000 43

274: 0,40 961 1,7

275: 0,20 376 0,7

276: 0,20 44 0,3

277: 0,28 231 0,7

278: 0,23 180 0,4

279: 0,96 431 3,1

280: 0,62 418 2,5

38

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

281: 0,26 242 0,7

282: 0,28 166 0,8

283: 0,18 194 0,7

284: 0,28 50 0,4

285: 0,57 > 1000 8,6

286: 1,38 > 1000 33

287: 0,32 178 0,7

288: 9,42 > 1000 56

289: 0,38 459 1,6

290: 29,7 > 1000 > 100

291: 0,19 82 0,5

292: 0,65 68 1,1

293: 0,40 468 1,1

294: 0,53 94 0,7

295: 2,55 522 12

296: 1,51 > 1000 12

297: 0,18 20 0,2

298: 0,27 59 0,4

299: 0,55 695 1,6

300: 0,36 64 0,4

301: 0,20 14 0,2

302: 0,22 69 0,3

303: 1,33 241,91 5,85

304: 0,26 65,06 0,3

305: 0,96 70,97 0,4

306: 0,28 281,49 0,7

307: 1,64 62,4 6,9

308: 0,17 29,41 0,4

309: 1,18 406,71 3

310: 0,46 415,03 1,1

311: 0,28 50,02 0,4

312: 0,24 169,96 0,8

313: 1,15 5698,36 6,1

314: 0,22 18,39 0,4

39

Ejemplo nº: PIM-1 CI50 (nM) PIM-2 CI50 (nM) PIM-3 CI50 (nM)

315: 0,19 25,75 0,4

316: 0,48 763,61 2,8

317: 0,34 194,39 0,4

318: 0,94 218,06 0,8

319: 0,11 111,84 0,3

320: 0,14 111,06 0,3

321: 1,68 1818,44 6,1

322: 0,08 22,66 0,1

323: 0,14 145,05 0,2

324: 0,18 44,57 0,21

325: 0,06 101,71 0,13

326: 0,31 588,2 1,36

327: 0,42 340,12 1,34

328: 0,33 748,45 1,39

ND: No determinado

Ejemplo D

Ensayo de proliferación celular

El ensayo para la determinación de la actividad antiproliferativa de múltiples inhibidores de PIM en las líneas

5 celulares dirigidas por JAK2 se llevó a cabo como se sigue. Las células se siembran en placas de 96 pocillos con una densidad inicial de 10.000 células/pocillo en 95 µl. Los compuestos se preparan con concentración 20x la concentración final en DMSO, llevando a cabo diluciones seriadas de 3 veces para dar una curva de dosis de 10 puntos que tiene una dosis alta 1000 µM. Después, se transfieren partes alícuotas (5 µl) de estas diluciones a los pocillos adecuados de las placas de 96 pocillos que contienen las células para dar una concentración final en DMSO

10 de 0,5%. Después las células se incuban con el compuesto durante 72 horas a 37ºC, 5% de CO2. Después se añade reactivo CellTiterBlue (Promega, nº de catálogo: G8080) (20 µl/pocillo) y se incuba a 37ºC, 5% de CO2 durante 1-8 horas dependiendo de la línea celular que se analice. La placa después se cuantifica usando un lector de placas de fluorescencia (Modelo: Gemini [Molecular Devices]; Ajustes: 560 nm (Ex)/590 nm (Em) 570 nm (punto de corte) [Ensayo con CellTiter Blue].

15 Los valores para cada pocillo después se convierten en un porcentaje del control no tratado (PDC). Estos valores de PDC después se representan gráficamente en función de la concentración del compuesto. Se lleva a cabo un análisis de ajuste de la curva de 4 parámetros para cada dilución de compuesto, y se calcula un valor de CI50 a partir de esta curva. Se citan a continuación ejemplos de líneas celulares que se pueden usar en el ensayo (están todas disponibles en el comercio en ATCC®). Se mostró o se mostrará que los compuestos descritos en la presente

20 memoria son eficaces en este modelo.

Línea celular

A: PC3 (cáncer de próstata independiente de andrógenos)

B: K562 (leucemia mieloide crónica Ph+)

C: MV4-11 (leucemia mieloide aguda)

D: BxPC3 (cáncer pancreático)

E: HepG2 (carcinoma hepatocelular)

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fluoro-8-metoxiquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (189 mg, 63,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color beige.

Etapa E: Preparación del hidrocloruro de la (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: El (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il)5 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (189 mg, 0,337 mmol) se agitó en TFA (3 ml) durante 1 hora y después se concentró. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol y se añadió gota a gota a una solución de HCl 4 N en éter. El sólido resultante se filtró y se secó para dar el hidrocloruro de la (S)-1((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(6-fluoro-8-metoxiquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina (77 mg, 49,6% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. LCMS APCI (+) m/z 461 (M+H). Rotación específica:

10 [α]20D = -0,15° (c = 0,97, MeOH).

Ejemplo 116

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Hidrocloruro de la (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(7-isopropoxi-8-metilquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6il)etil)pirrolidin-3-amina

15 Etapa A: Preparación del 2,8-dimetilquinolin-7-ol: Al 3-amino-2-metilfenol (5,0 g, 41 mmol) en HCl 6 N a temperatura de reflujo (100 ml) se añadió gota a gota (E)-but-2-enal (5,7 g, 81 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se neutralizó con hidróxido amónico y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el 2,8-dimetilquinolin-7-ol (9,0 g, 51% de rendimiento) en forma de un sólido marrón.

20 Etapa B: Preparación de la 7-isopropoxi-2,8-dimetilquinolina: Se calentaron 2,8-dimetilquinolin-7-ol (1,0 g, 2,31 mmol), 2-yodopropano (0,785 g, 4,62 mmol) y carbonato potásico (0,957 g, 6,93 mmol) en acetona (15 ml) a 70ºC en un tubo herméticamente cerrado durante 18 horas. Después de enfriar, se añadió agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 25M, eluyendo con un gradiente de

25 agua/ACN de 100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para dar la 7-isopropoxi-2,8-dimetilquinolina (120 mg, 24,1% de rendimiento) en forma de un aceite.

Etapa C: Preparación del 7-isopropoxi-8-metilquinolina-2-carbaldehído: A la 7-isopropoxi-2,8-dimetilquinolina (120 mg, 0,557 mmol) en dioxano/agua (5 ml /0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió dióxido de selenio (74,2 mg, 0,669 mmol) y la reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, la reacción se 30 filtró y los sólidos se lavaron con DCM. El filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (SP4, 12M, eluyendo con un gradiente de agua/ACN de

100:0 a 0:100, 20 volúmenes de columna) para dar el 7-isopropoxi-8-metilquinolina-2-carbaldehído (45 mg, 35,2% de rendimiento) en forma de un sólido marrón.

Etapa D: Preparación del hidrocloruro de la (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(7-isopropoxi-8-metilquinolin-2-il)

35 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-amina: Preparado como en el ejemplo 86, etapas D, E y F, sustituyendo el 6-fluoro-8-isopropoxiquinolina-2-carbaldehído en la etapa D por 7-isopropoxi-8-metilquinolina-2carbaldehído. LCMS APCI (+) m/z 485 (M+H).

Ejemplo 117

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Preparado como se describe en el ejemplo 114, usando 2-(6-fluoro-2-metilquinolin-8-il)-2-metilpropan-1-ol en lugar de (1-(2-metilquinolin-8-il)ciclopropil)metanol en la etapa A. LCMS APCI (+) m/z 501 (M+H).

Ejemplo 126

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5 Hidrocloruro del (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(6-fluoro-8-(1-(hidroximetil)ciclopropil)quinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol

Etapa A: Preparación del (S)-1-((R)-1-(3-(7-bromoquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-3-ol: Preparado como en el ejemplo 1, etapas A-E, usando (S)-pirrolidin-3-ol en lugar de (S)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en la etapa C.

10 Etapa B: Preparación de la 8-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil) ciclopropil)-6-fluoro-2-metilquinolina: Preparado de acuerdo con el ejemplo 114, etapa A, usando 2-(6-fluoro-2-metilquinolin-8-il)-2-metilpropan-1-ol en lugar de (1-(2metilquinolin-8-il)ciclopropil)metanol.

Etapa C: Preparación del hidrocloruro del (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(6-fluoro-8-(1(hidroxilmetil)ciclopropil)quinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil)pirrolidin-3-ol: Preparado como se describe

15 en el ejemplo 114, etapa B, usando (S)-1-((R)-1-(3-(7-bromoquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)-2,2,2trifluoroetil)pirrolidin-3-ol y 8-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-6-fluoro-2-metilquinolina. LCMS APCI (+) m/z 502 (M+H).

Ejemplo 127

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20 Hidrocloruro de la (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(8-metoxi-6-metilquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6il)etil)pirrolidin-3-amina

Preparado como en el ejemplo 86, sustituyendo la 4-fluoro-2-metoxianilina en la etapa A por el 2-amino-5-metilfenol y el 2-yodopropano en la etapa B por yodometano. LCMS APCI (+) m/z 457 (M+H).

Ejemplo 128

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25

Hidrocloruro de la (S)-1-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(3-(8-isopropoxi-6-metilquinolin-2-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6il)etil)pirrolidin-3-amina

Preparado como en el ejemplo 86, sustituyendo la 4-fluoro-2-metoxianilina en la etapa A por 2-amino-5-metilfenol. LCMS APCI (+) m/z 485 (M+H).

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Claims

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donde R5, R5a, y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH o alcoxi(C1-6), y R9 es H, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII

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donde R1, R2, R3, R5, R5a y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), y R9 es H, con un aldehído(C1-6) o un aldehído(C1-6) protegido en presencia de un catalizador y una base, seguido de tratamiento con un agente de reducción; o

(k) para un compuesto de fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura

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donde R5, R5a y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), y R9 es H, hacer 10 reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula VIII

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donde R1, R2, R3, R5, R5a, y R7 son como se definen para la fórmula I, R8 es H, halógeno, OH, o alcoxi(C1-6), y R9 es H, en presencia de un reactivo que tiene la fórmula HC(=O)(alquilo C1-5) y un agente de reducción; o

189 (l) para un compuesto de fórmula I donde R4 es un resto que tiene la estructura

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5 donde R1, R2, y R3 son como se definen para la fórmula I, en presencia de un ácido de Lewis, seguido de tratamiento con un agente de reducción; y eliminar cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal.

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26. Un compuesto que tiene la fórmula II-A

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incluyendo los enantiómeros y diastereoisómeros de los mismos, donde P3 es H o un grupo protector de amina y R7 es H, alquilo(C1-6), fluoroalquilo(C1-6) o hidroxialquilo(C1-6).
27. Un compuesto de la reivindicación 26, en donde R7 es H o alquilo(C1-6).
28. Un compuesto de la reivindicación 27, en donde R7 es H o metilo. 15

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