KR20150013137A - (3,4-다이클로로-페닐)-((s)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 제조 방법 - Google Patents

(3,4-다이클로로-페닐)-((s)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 수화물의 신규한 제조 방법 및 이의 결정형 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00212

화학식 I의 화합물 및 이의 수화물은 약학적으로 활성인 물질이다.

Description

(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 제조 방법{(3,4-DICHLORO-PHENYL)-((S)-3-PROPYL-PYRROLIDIN-3-YL)-METHANONE HYDROCHLORIDE AND MANUFACTURING PROCESSES}
본 발명은 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 이의 수화물, 특히 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물 및 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 결정형 다형체의 합성 방법을 제공한다.
PCT 출원 WO 2008/074703은 삼중 재흡수 억제제와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있는 헤테로아릴 피리딘일 및 피페리딘일 케톤을 개시한다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 이의 수화물의 제조 방법은 PCT 출원 WO 2008/074703에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 많은 개별적인 반응 단계를 포함한다. 또한, 당분야에 공지된 방법은 상업적 대규모 생산에 부적합하게 만드는 낮은 수율 또는 다른 단점을 보인다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 방법을 사용하여 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 이의 수화물을 보다 경제적으로 더 적은 공정 단계를 가지고 보통의 반응 조건하에 뛰어난 수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 미가공 중간체 생성물은 임의의 추가적 정제 단계의 필요없이 대부분 후속 반응 단계에서 사용될 수 있다.
도 1은 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드의 분말 X-선 회절 패턴이다.
도 3은 열중량 분석(TGA)에 의해 수득된 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 열분석도이다.
도 4는 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 수득된 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 열분석도이다.
도 5는 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 단일 결정 X-선 이미지이다.
도 6은 시차 주사 열량계(DSC)에 의해 수득된 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드의 열분석도이다.
도 7은 열중량 분석(TGA)에 의해 수득된 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드의 열분석도이다.
용어 "용매화물"은 결정 격자에 포함된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 갖는 결정 형태를 의미한다. 포함된 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 1/4 수화물은 ¼ 또는 0.25 수화물을 의미한다.
용어 "C1 -4-알킬"은 메틸(Me), 에틸, 프로필, 이소프로필(i-Pr), 부틸 또는 이소부틸, 특히 메틸을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조제"는 담체 및 보조제, 예컨대 제형의 다른 성분과 양립가능한 희석제 또는 부형제를 나타낸다.
용어 "다이알킬아민"은 비환형 또는 환형 2차 다이알킬아민, 예를 들어(비제한적으로) 다이에틸아민, 모폴린 또는 다이이소프로필아민, 특히 다이에틸아민 및 다이이소프로필아민, 보다 특히 다이에틸아민이다.
어구 "포름알데하이드 공급원"은 예를 들어 수성 포름알데하이드(일반적으로 >30 %) 또는 파라포름알데하이드를 나타낸다.
용어 "Boc"는 tert-부틸옥시 카본일(-C(=O)-O-C(CH3)3)을 나타낸다.
용어 "실온"은 18 내지 30 ℃, 특히 20 내지 25 ℃, 보다 특히 20 ℃를 나타낸다.
용어 "약학적 조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물, 명시된 성분을 명시된 양으로 직접적으로 또는 간접적으로 합하는 것으로부터 야기된 임의의 생성물을 포함한다. 특히 그것이 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적 담체를 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 집합, 1개 이상의 성분의 해리, 또는 1개 이상의 성분의 상이한 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 야기되는 임의의 생성물을 나타낸다.
용어 "키랄 분할"은 라세미체 혼합물을 이의 거울상이성질체로의 분리를 의미한다.
"치료적 유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선, 또는 치료중인 개체의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
2-세타(°) 값과 관련된 용어 "대략"은 2-세타(°)±0.2를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 및 "약학적으로 허용가능한 보조제"는 담체 및 보조제, 예컨대 제형의 다른 성분과 양립가능한 희석제 또는 부형제를 나타낸다.
용어 "약학적 조성물"은 명시된 성분을 미리 결정된 양 또는 비율로 포함하는 생성물, 명시된 성분을 명시된 양으로 직접적으로 또는 간접적으로 합하는 것으로부터 야기된 임의의 생성물을 포함한다. 특히 그것이 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의적 담체를 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 임의의 2개 이상의 성분의 조합, 복합체화 또는 집합, 1개 이상의 성분의 해리, 또는 1개 이상의 성분의 상이한 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 야기되는 임의의 생성물을 나타낸다.
"치료적 유효량"은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선, 또는 치료중인 개체의 생존을 연장시키는데 효과적인 양을 의미한다.
(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 90 % 초과로 순수하게 존재하는 것을 의미한다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태는 10 % 초과의 임의의 다른 화합물, 특히 10 % 초과의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 임의의 다른 다형체 형태를 함유하지 않는다.
특히, (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 95 % 초과로 순수하게 존재하는 것을 의미한다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태는 5 % 초과의 임의의 다른 화합물, 특히 5 % 초과의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 임의의 다른 다형체 형태를 함유하지 않는다.
보다 특히, (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 97 % 초과로 순수하게 존재하는 것을 의미한다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태는 3 % 초과의 임의의 다른 화합물, 특히 3 % 초과의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 임의의 다른 다형체 형태를 함유하지 않는다.
가장 특히, (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태와 관련하여 사용되는 경우 용어 "실질적으로 순수한"은 상기 다형체가 99 % 초과로 순수하게 존재하는 것을 의미한다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 다형체 형태는 1 % 초과의 임의의 다른 화합물, 특히 1 % 초과의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 임의의 다른 다형체 형태를 함유하지 않는다.
본 발명이 이의 특정 실시양태를 참조로 설명되었지만, 다양한 변경이 이뤄질 수 있고 또한 등가물이 본 발명의 충실한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 대체할 수 있음이 당업자에게 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 사상 및 범위에 대해 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계에 적응하도록 많은 변경이 있을 수 있다. 모든 이러한 변경은 본원에 첨부된 청구항의 범위내에 속하는 것으로 의도된다. 모든 개별적인 실시양태는 결합될 수 있다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물의 합성 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
이 방법은 효율적인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 종래 기술에 공지된 방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 보다 높은 수율, 보다 짧은 합성, 보통의 반응 조건 및 다른 상업적으로 관련 있는 장점을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태는 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 2개 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00002
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00003
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00004
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00005
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00006
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00007
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00008
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 화합물의 결정형 다형체이다:
Figure pct00009
본 발명의 특정 실시양태는 도 1에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다.
본 발명의 특정 실시양태는 실질적으로 순수한 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 결정형 다형체이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단위 셀 파라미터에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다:
Figure pct00010
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다:
Figure pct00011
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다:
Figure pct00012
본 발명의 특정 실시양태는 대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다:
Figure pct00013
본 발명의 특정 실시양태는 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다:
Figure pct00014
본 발명의 특정 실시양태는 도 2에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 본원에 개시된 결정형 다형체이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
a) 화학식 VIII의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할한 후에 하기 화학식 IX-1의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 탈보호하는 단계, 또는
b) 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물로 탈보호한 후에 키랄 분할하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 또는 이의 수화물의 합성 방법이다:
[화학식 I]
Figure pct00015
[화학식 IV]
Figure pct00016
[화학식 VI]
Figure pct00017
[화학식 VIII]
Figure pct00018
[화학식 IX-1]
Figure pct00019
[화학식 X]
Figure pct00020
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 수소인, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 R1이 메틸인, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물을 야기하는, 본원에 개시된 방법이다.
화합물 II는 예를 들어 친전자체, 예컨대 3,4-다이클로로벤조니트릴 상에 부틸-금속 시약, 예컨대 부틸 마그네슘 클로라이드 또는 부틸 마그네슘 브로마이드를 첨가함으로써 수득할 수 있다. 이러한 방법은 이미 문헌에 개시되어 있다(문헌[J. Med. Chem. 2006, 49, 1420-1432] 참조).
또다른 접근은 적합한 촉매 또는 촉진제의 존재하에 다이클로로벤젠 상의 발레로일 클로라이드, 발레로일 무수물 또는 발레로일산 사이의 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts)에 있다. 바람직한 조건은 염화 알루미늄(AlCl3)의 존재하에 발레로일 클로라이드의 사용을 포함한다.
발레로일 클로라이드가 실온으로 첨가되면 AlCl3 및 1,2-다이클로로벤젠의 혼합물 상에 상당한 발열 생성이 발생하고 많은 추가적 열이 발생하고, 반응은 조절되지 않는 방법으로 개시되는 것으로 나타나기 때문에, 참조 방법(DE2809022)은 대규모 생산에 적합하지 않다.
본 발명의 특정 실시양태는, 먼저 AlC3 및 1,2-다이클로로벤젠으로 충전하고, 혼합물을 60 내지 100 ℃, 특히 70 내지 90 ℃, 보다 특히 80±1 ℃로 가열하고, 다음으로 발레로일 클로라이드를 서서히 첨가하는 경우, 발열 생성 및 그와 함께 완전한 반응이 조절될 수 있고 대규모 생산에 적합한 것이다.
Figure pct00021
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00022
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물을 키랄 HPLC에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물을 2-에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈보호하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 VIII의 화합물을 3차 아민, 예컨대 휘니히 염기(Hunig's base) 또는 트라이프로필아민 또는 트라이에틸아민, 특히 휘니히 염기 또는 트라이프로필아민, 보다 특히 휘니히 염기의 존재하에 2-에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈보호하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
a) 화학식 VIII의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할한 후에 화학식 IX-1의 화합물을 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는
b) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 X의 화합물로 탈보호한 후에 키랄 분할하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 또는 이의 수화물의 합성 방법이다:
[화학식 I]
Figure pct00023
[화학식 IV]
Figure pct00024
[화학식 VI]
Figure pct00025
[화학식 VIII]
Figure pct00026
[화학식 IX-1]
Figure pct00027
[화학식 X]
Figure pct00028
본 발명의 특정 실시양태는 먼저 피리딘 VIII을 분할하여 피리딘 IX-1을 형성한 후에 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는, 올레핀 IV에 아조메틴 일라이드를 [3+2] 고리첨가하여 피리딘 VIII을 형성하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 피리딘 VIII을 탈보호 및 분할하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있는, 올레핀 IV에 아조메틴 일라이드를 [3+2] 고리첨가하여 피리딘 VIII을 형성하는 것이다. 본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물을 야기하는, 본원에 개시된 방법이다.
Figure pct00029
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 II가 예를 들어 친전자체, 예컨대 3,4-다이클로로벤조니트릴 상에 부틸-금속 시약, 예컨대 부틸 마그네슘 클로라이드 또는 부틸 마그네슘 브로마이드를 첨가함으로써 수득할 수 있는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 적합한 촉매 또는 촉진제, 예컨대 염화 알루미늄(AlCl3)의 존재하에 다이클로로벤젠 상의 발레로일 클로라이드, 발레로일 무수물 또는 발레로일산 사이의 프리델-크래프츠에서, 화학식 I의 화합물이 수득되고, 여기서 산 염화물이 AlCl3 및 다이클로로벤젠의 혼합물 상에 서서히 투여되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV의 화합물로 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00030
본 발명의 특정 실시양태는 만니히 반응(Mannich reaction) 및 β-아미노 기의 제거를 통해 화학식 II의 화합물을 메틸렌화하여 올레핀 IV를 제조하되, 메틸렌화는 다이알킬아민 및 산의 존재하에 포름알데하이드의 공급원을 사용하여 수행되는, 본원에 개시된 방법이다.
Figure pct00031
본 발명의 특정 실시양태는 다이알킬아민(예컨대 다이에틸아민, 모폴린, 다이이소프로필아민, 특히 다이에틸아민 및 다이이소프로필아민), 적합한 산(예컨대 아세트산), 및 적합한 포름알데하이드 공급원(예컨대 파라포름알데하이드 또는 수성 포름알데하이드(예를 들어 >30 %))을 포함하는 메틸렌화 기술을, 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는데 사용하는, 본원에 개시된 방법이다. 적합한 용매는 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란(MeTHF), 헵탄 및 톨루엔, 특히 THF 및 헵탄으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 N-벤질-(트라이메틸실릴)아민(Bn-TMSMA) 및 포름알데하이드 공급원으로부터 생성된 N-벤질 아조메틴 일라이드, 또는 N-벤질-N-(알콕시메틸)-(트라이메틸실릴)아민 시약(Bn-TMSMA-CH2OR)을 통해 촉매의 존재하에 [3+2] 고리첨가가 수행되는, 본원에 개시된 방법이다.
Figure pct00032
본 발명의 특정 실시양태는 N-벤질-N-(메톡시메틸)-(트라이메틸실릴)아민(Bn-TMSMA-CH2OMe)이 단리되지 않고, 미가공 용액이 고리첨가 단계에 도입되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Bn-TMSMA와 포름알데하이드 공급원, 예컨대 수성 포름알데하이드(일반적으로 >30 % m/m) 또는 특히 파라포름알데하이드와 반응시킴으로써 Bn-TMSMA-CH2OH가 제자리에 생성될 수 있는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 촉매량의 염기, 예컨대 알콕사이드(예를 들어 KOtBu) 또는 테트라메틸구아니딘, 특히 테트라메틸구아니딘을 사용하여 파라포름알데하이드가 제자리에 탈중합되고, Bn-TMSMA와 반응할 수 있는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 Bn-TMSMA-CH2OH가 촉매량의 테트라메틸 구아니딘의 존재하에 20 내지 50 ℃, 특히 실온 내지 40 ℃에서 THF 중에서 Bn-TMSMA와 파라포름알데하이드를 반응시킴으로써 생성되는, 본원에 개시된 방법이다. 또한, Bn-TMSMA-CH2OH 용액은 단리없이 고리첨가 단계에 도입되고 촉매, 예컨대 TFA, 특히 Bn-TMSMA-CH2OH의 형성에 사용된 테트라메틸구아니딘의 양보다 많은 양으로 존재하여 올레핀과 반응한다.
본 발명의 특정 실시양태는 피리딘 VIII이 키랄 SFC 또는 키랄 HPLC에 의해 분할되어 피리딘 IX-1을 제공할 수 있는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 피리딘 IX-1이 2-에틸 클로로포르메이트에 의해 탈보호되어 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸다이이소프로필아민, 특히 N-에틸다이이소프로필아민의 존재하에 상응하는 카바메이트 중간체를 형성하는, 본원에 개시된 방법이다. 이어서, 생성된 카바메이트 중간체는 알코올, 예컨대 에탄올 또는 메탄올, 특히 메탄올을 첨가함으로써 쪼개져 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure pct00033
본 발명의 특정 실시양태는 피리딘 VIII이 탈보호되어 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00034
본 발명의 특정 실시양태는 D-타르타르산을 사용하는 전형적 분할을 통해 화학식 X의 화합물을 분할할 수 있는, 본원에 개시된 방법이다.
Figure pct00035
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 X의 용해가 물 또는 물 및 메탄올의 혼합물, 특히 10:1 내지 1:1, 특히 5:1 내지 3:1, 보다 특히 4:1의 비의 물 및 메탄올의 혼합물에서 수행되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 D-타르타르산이 0.4 내지 0.7 당량, 특히 0.5 내지 0.6 당량, 보다 특히 약 0.5 당량으로 첨가되고, 수산화 나트륨, 특히 사용된 D-타르타르산과 등몰의 양으로 첨가되는, 본원에 개시된 X-TAR의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X-TAR의 화합물이 >90:<10 및 약 95:5 d.r.로 단리되는, 본원에 개시된 X-TAR의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X-TAR의 화합물이 물로부터 재결정화되는, 본원에 개시된 개시된 X-TAR의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X의 화합물로부터 유도된 유리 염기가 염기성 추출 후처리에 의해 수득된 후에 분할될 수 있는, 본원에 개시된 개시된 X-TAR의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X의 화합물이 키랄 SFC에 의해 분리될 수도 있는, 본원에 개시된 화합물 I의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X-TAR의 화합물의 화학식 I의 화합물 및 이의 1/4 수화물로의 전환이, 유리 염기가 유기층에서 해방 및 추출된 후에 하이드로클로라이드 염 형성, 용매 교환 및 화학식 I의 화합물의 결정화가 수행되는 방법에 의해 수행될 수 있는, 본원에 개시된 화합물 I의 형성 방법이다.
Figure pct00036
본 발명의 특정 실시양태는 타르타르산 염 X-TAR이 물에 용해되고, MTBE가 첨가된 후에 수산화 나트륨이 첨가되는, 본원에 개시된 화합물 I의 형성 방법이다. 유리 염기가 유기층에서 추출된다. 에탄올이 첨가된 후에 HCl이 첨가된다. 생성된 혼합물을 에탄올로 공비 건조되고 폴리쉬 여과된다. 용액을 에틸 아세테이트로 용매 교환하고, 시딩(seeding)하고 습윤 에탄올로 처리하여 목적하는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 형성을 야기한다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X의 화합물이 에탄올에 용해되고 HCl로 처리될 수 있는, 본원에 개시된 화합물 I의 형성방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X의 화합물을 에탄올에 용해시키고 HCl로 처리될 수 있되, 하이드로클로라이드 염이 형성되지만, 동시에 유기 용매에 매우 가용성인 타르타르산이 피셔 에스테르화(Fischer esterification)에 의해 제자리에 이의 상응하는 가용성 다이에틸 에스테르로 전환된는, 본원에 개시된 화합물 I의 형성 방법이다. 이어서, 에탄올성 용액을 공비 건조하고 폴리쉬 여과하고 에틸 아세테이트로 용매 교환한다. 용액이 시딩되고 습윤 에틸 아세테이트로 처리되고, 이는 목적하는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 형성을 야기한다.
본 발명의 특정 실시양태는 습식 대기에 노출 또는 물-함유 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 습윤 에틸 아세테이트 또는 AcOEt/에탄올/물의 혼합물에서 삭임에 의해 무수 형태의 화학식 I의 화합물이 상응하는 1/4 수화물로 전화될 수 있는, 본원에 개시된 화합물 I의 1/4 수화물의 형성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다이에틸아민, 아세트산 및 파라포름알데하이드를 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다이에틸아민, 아세트산 및 파라포름알데하이드를 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II의 화합물을 반응시켜 하기 중간체 III-1을 통해 화학식 IV의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다:
[중간체 III-1]
Figure pct00037
본 발명의 특정 실시양태는 다이이소프로필아민 및 아세트산을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 다이이소프로필아민 및 아세트산을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II의 화합물을 반응시켜 하기 중간체 III-2를 통해 화학식 IV의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다:
[중간체 III-2]
Figure pct00038
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물이 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 분할되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물이 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII의 화합물이 클로로포르메이트 시약(예컨대 2-클로로에틸 클로로포르메이트)을 사용하여 탈보호되는, 본원에 개시된 방법이다.
Figure pct00039
일반적인 합성 방법은 올레핀 IV*에 CH2-CH2-LG 단편의 도입(적합한 직소 친핵체의 마이클 첨가에 의해) 및 분자내 알킬화하여 피리딘을 형성하는 것을 제공한다. 거울상이성질체 분할의 조합(예를 들어 부분입체이성질체 염 형성에 의한 전형적인 분할, 키랄 크로마토 그래피 분리 또는 효소적 분할) 및 보호기 처리는 화학식 I의 화합물 또는 이의 수화물을 야기할 수 있다.
마이클 첨가/고리화 처리 방법의 여러 예가 보고되었다(문헌[Tet. Lett. 1964, 2103 ; Helvetica Chim. Acta 1981, vol 64, 2203]; [US20100120783 prep. 15 ]; [Arkivoc 2010, (iii), 93]). 이러한 순서의 성공은 친핵체의 종류 및 이탈기의 종류, 뿐만 아니라 일반적 반응 조건에 매우 의존적이다.
Figure pct00040
적합한 보호기(PG)는 아실 기, 예컨대 아세틸 또는 벤조일, 벤질옥시카본일(Cbz) 또는 Boc, 특히 Boc 기이다.
적합한 치환기 Y는 OH 또는 클로로, 특히 OH이다.
적합한 이탈기(LG)는 예를 들어(비제한적으로) 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트(OMs), 토실레이트 (OTs), 벤젠설포네이트(C6H5SO3), (o, m 또는 p)-니트로벤젠설포네이트(O2NC6H4SO3) 및 트리플레이트(OSO2CF3)이다. 이의 성질에 따라, 예를 들어 LG=Cl인 경우, LG는 N-CH2-CH2-Y 단편의 일부가 될 수도 있다. Boc-N-CH2-CH2-LG 단편은 불안정성을 나타내고 상응하는 옥사졸리디논으로 분할되는 것으로 공지되어 있다(주요 참고자료 참조: 문헌[tetrathedron 2001, 270]).
단편, 예컨대 LG=OMs가 불안정하다고 보고되어 있다(WO2010042445 p 75-76 compound 74). 본 발명의 특정 실시양태는 이러한 단편이 유효하게 사용되고 알맞은 조건하에 분자내 고리화에 대한 충분한 반응성을 보일 수 있다는 것이다. 메실레이트는 올레핀 IV*에 에탄올아민의 마이클 첨가후에 Boc 보호에 의해 수득될 수 있는 상응하는 알코올 중간체로부터 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 만니히 반응 및 β-아미노 기의 제거를 통해 올레핀 IV*가 공지된 화학식 II*의 화합물의 메틸렌화에 의해 제조되는 것이다. 메틸렌화는 다이알킬아민(예컨대 다이에틸아민) 및 산(예컨대 아세트산)의 존재하에 포름알데하이드의 공급원을 사용하여 수행될 수 있다.
Figure pct00041
화학식 II*의 화합물은 3,4-다이클로로벤조니트릴에 그리냐르 시약(Grignard reagent, 예컨대 BuMgBr)을 첨가하여 제조될 수 있다(문헌[J. Med. Chem. 2006, 49, 1420-1432]; [WO2010121022]). 또한, 화학식 II*의 화합물은 1,2-다이클로로벤젠 상에 프리델-크래프츠 반응을 통해 제조될 수 있다(DE2809022).
Figure pct00042
본 발명의 특정 실시양태는 프리델-크래프츠 경로가 매우 저렴한 출발 물질 사용의 장점을 제공하는 것이다. 발레로일 클로라이드가 실온으로 첨가되면 AlCl3 및 1,2-다이클로로벤젠의 혼합물 상에 상당한 발열 생성이 발생하고 많은 추가적 열이 발생하고, 반응은 조절되지 않는 방법으로 개시되는 것으로 나타나기 때문에, 참조 방법(DE2809022)은 대규모 생산에 적합하지 않다.
본 발명의 특정 실시양태는, 먼저 AlC3 및 1,2-다이클로로벤젠으로 충전하고, 혼합물을 60 내지 100 ℃, 특히 70 내지 90 ℃, 보다 특히 80±1 ℃로 가열하고, 다음으로 발레로일 클로라이드를 서서히 첨가하는 경우, 발열 생성 및 그와 함께 완전한 반응이 조절될 수 있고 대규모 생산에 적합한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 고농도의 용매, 예컨대 THF에서 수행하는 경우, 화학식 V의 화합물을 형성하기 위한 올레핀 IV에 에탄올아민의 아자-마이클 첨가는 촉매없이 수행될 수 있다. 이중 마이클 부가물은 HPLC(210 nm)에 의해 10 % 미만으로 조절될 수 있다. 마이클 첨가는 15 내지 70 ℃, 특히 20 내지 40 ℃, 보다 특히 25±1 ℃에서 수행된다.
Figure pct00043
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 V*의 화합물의 Boc 보호는 표준 조건하에 다이-t-부틸 다이카보네이트(Boc2O)를 사용하여 수행될 수 있고, 화학식 VI*의 화합물을 야기한다. 화학식 VI*의 화합물의 메실화는 MsCl을 사용하여 염기, 예컨대 트라이알킬 아민 염기(예컨대 Et3N, 다이이소프로필에틸아민 또는 트라이프로필아민)의 존재하에 수행될 수 있고, 화학식 VII*의 화합물을 야기한다.
본 발명의 특정 실시양태는 고리화 단계(화학식 VII*의 화합물에서 화학식 VIII*의 화합물로)가 비제한적으로 알콕사이드 염기(예컨대 t-아밀레이트 나트륨)에 의해 THF, 톨루엔 또는 톨루엔/THF 혼합물 중에서, 또는 2상 조건하에 수산화물 염기(예컨대 NaOH)를 사용하여 상 전이 촉매, 예컨대 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 할라이드 염, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 앨리쿼트(Aliquat) 336, 특히 테트라부틸암모늄 브로마이드를 사용하여 수행될 수 있다. 놀랍게도 고리화가 부산물로서 O-알킬화 이성질체 VIII*'을 형성(5 내지 15a %(GC로 측정))하는 것을 발견하였다:
Figure pct00044
본 발명의 특정 실시양태는 하이드로클로라이드 IX*의 단계(미가공 화합물 VIII*의 Boc 탈보호 후)에서 정제 효과가 놀랍게도 높은 것이 발견되었고, 이는 75 내지 80 % m/m으로 순수한 화합물 VIII*로부터 개시하는 95 % 초과로 순수한 하이드로클로라이드 IX*의 단리를 허용한다. Boc 탈보호하에, O-알킬화 이성질체가 화합물 V*로 다시 가수분해된다. Boc 탈보호는 톨루엔에서 HCl의 존재하에 40 내지 110 ℃에서, 특히 50 내지 80 ℃에서, 보다 특히 60±1 ℃에서 수행된다. 화학식 VIII*의 화합물은 톨루엔 및 HCl의 혼합물에 첨가되어 반응(열 및 기체 방출)을 조절할 수 있다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물은 공비 건조될 수 있고, 생성물은 결정화된다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 IV*의 화합물 VIII*로의 전환 방법이 정제없이 후속 단계에서 중간체의 도입에 의해 최적화될 수 있는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 단계 사이에 임의의 추출 후처리없이 마이클 첨가, Boc 보호 및 고리화 단계가 완전히 단축된 원-포트-과정으로 수행될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견했다는 것이다. 이는 합성의 전체 효율을 매우 증가시켰다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 IX*의 화합물의 전형적인 분할이 D-타르타르산을 사용하여 수행된다는 것이다.
Figure pct00045
이 과정은 물 또는 물 및 메탄올의 혼합물, 특히 10:1 내지 1:1, 특히 5:1 내지 3:1, 보다 특히 4:1의 비의 물 및 메탄올의 혼합물에 화합물 IX*의 용해를 포함한다. D-타르타르산은 0.4 내지 0.7 당량, 특히 0.5 내지 0.6 당량, 보다 특히 0.5 당량으로 첨가된다. 수산화 나트륨(특히 D-타르타르산과 등몰의 양으로)이 첨가되고, 부분적으로 하이드로클로라이드 염을 중화시키고, 화학식 IX*의 화합물의 유리 염기로부터 목적하는 화학식 X*의 타르타르산 염의 형성을 허용한다. 이어서, 화학식 X*의 화합물은 >90:<10 및 약 95:5 d.r.로 단리된다. 놀랍게도 물로부터 재결정화함으로써 부분입체이성질체 순도는 99 % 초과로 개선될 수 있다는 것을 발견하였다. 이 과정은 매우 효율적이고 불필요한 추출 후처리 및 용매 교환을 방지한다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 IX*의 화합물로부터 유도된 유리 염기가 염기성 추출 후처리에 의해 수득된 후 분할될 수 있다는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X*의 화합물의 화학식 I의 화합물 및 이의 1/4 수화물로의 전환은 유리 염기의 해방 및 유기층으로 추출 후에 하이드로클로라이드 염의 형성, 용매 교환 및 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 수행될 수 있다.
Figure pct00046
본 발명의 특정 실시양태는 타르타르산 염 X*가 물에 용해될 수 있는 것이다. 메틸-tert-부틸 에테르(MTBE)가 첨가된 후에 수산화 나트륨이 첨가될 수 있다. 유리 염기는 유기층으로 추출된다. 에탄올이 첨가된 후에 HCl이 첨가된다. 생성된 혼합물이 에탄올로 공비 건조되고 폴리쉬 여과된다. 용액을 에틸 아세테이트로 용매 교환하고, 시딩하고 습윤 에탄올로 처리하여 목적하는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 형성을 야기한다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X*의 화합물이 에탄올에 용해되고 HCl로 처리될 수 있는 것이다. 하이드로클로라이드 염이 형성되지만, 동시에 유기 용매에 매우 가용인 타르타르산이 피셔 에스테르화에 의해 제자리에 이의 상응하는 가용성 다이에틸 에스테르로 전환된다. 이어서, 에탄올성 용액을 공비 건조하고 폴리쉬 여과하고 에틸 아세테이트로 용매 교환한다. 용액이 시딩되고 및 습윤 에틸 아세테이트로 처리되고, 이는 목적하는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 형성을 야기한다.
본 발명의 특정 실시양태는 습식 대기에 노출 또는 물-함유 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 습윤 에틸 아세테이트 또는 AcOEt/에탄올/물의 혼합물에서 삭임에 의해 무수 형태의 화학식 I의 화합물이 상응하는 1/4 수화물로 전화할 수 있는 것이다. 적합한 용매 혼합물에서, 적은 양의(이론적 양을 약간 넘는) 물만이 전환에 요구된다.
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00047
[화학식 VIII*]
Figure pct00048
, 및
a) 화학식 VIII*의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할하여 화학식 VIII*-1의 화합물을 수득한 후에 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 VIII*-1]
Figure pct00049
, 또는
b) 화학식 VIII*의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX*의 화합물을 수득한 후에 전형적 분할하여 화학식 X*의 화합물을 수득하고 염 교환하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00050
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물의 합성법이다:
[화학식 I]
Figure pct00051
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 V*의 중간체가 부산물로서 형성되는, 본원에 개시된 방법이다:
[화학식 V*]
Figure pct00052
본 발명의 특정 실시양태는 1±0.9 %의 화학식 V*의 중간체가 부산물로서 형성되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 1 %의 화학식 V*의 중간체가 부산물로서 형성되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00053
, 및
Figure pct00054
a) 화학식 VIII*의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할하여 화학식 VIII*-1의 화합물을 수득한 후에 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 VIII*-1]
Figure pct00055
,
b) 화학식 VIII*의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX*의 화합물을 수득한 후에 전형적 분할하여 화학식 X*의 화합물을 수득하고 염 교환하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00056
, 또는
c) 화학식 VIII*의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX*의 화합물(또는 이의 상응하는 유리 염기)을 수득한 후에 키랄 크로마토그래피로 거울상이성질체 분리하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물, 특히 1/4 수화물의 합성법이다:
[화학식 I]
Figure pct00057
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물을 야기하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II*의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV*의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00058
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00059
[화학식 VIII*]
Figure pct00060
, 및
a) 화학식 VIII*의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할하여 화학식 VIII*-1의 화합물을 수득한 후에 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 VIII*-1]
Figure pct00061
, 또는
b) 화학식 VIII*의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX*의 화합물을 수득한 후에 전형적 분할하여 화학식 X*의 화합물을 수득하고 염 교환하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00062
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물의 합성법이다:
[화학식 I]
Figure pct00063
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II*의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV*의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00064
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II*의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV*의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00065
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00066
[화학식 VIII*]
Figure pct00067
, 및
화학식 VIII*의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할하여 화학식 VIII*-1의 화합물을 수득한 후에 이를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 VIII*-1]
Figure pct00068
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물의 합성법이다:
[화학식 I]
Figure pct00069
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 II*의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 IV*의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00070
본 발명의 특정 실시양태는
화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00071
[화학식 VIII*]
Figure pct00072
, 및
화학식 VIII*의 화합물을 탈보호하여 화학식 IX*의 화합물을 수득한 후에 전형적 분할하여 화학식 X*의 화합물을 수득하고 염 교환하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00073
를 포함하는 본원에 개시된 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 또는 이의 수화물의 합성법이다:
[화학식 I]
Figure pct00074
본 발명의 특정 실시양태는 단축된 방법으로 화학식 IV*의 화합물을 반응시켜 화학식 V*의 화합물, 화학식 VI*의 화합물 및 화학식 VII*의 화합물을 통해 화학식 VIII*의 화합물을 수득하되, 모든 중간체는 추출 후처리없이 후속 단계에 도입될 수 있는 것이다.
Figure pct00075
본 발명의 특정 실시양태는 아자-마이클 첨가가 고농도의 용매, 예컨대 THF에서 수행되는 경우, 촉매의 필요없이 수행될 수 있다는 것이다. Boc 보호는 표준 조건하에 수행된다. N-보호를 위해, 비환형 보호기(예를 들어 비제한적으로 아세틸, 벤조일, 트라이플루오로아세틸, 특히 아세틸)가 고리화에 적합할 수 있다.
하이드로클로라이드 IX*의 단계(미가공 화합물 VIII*의 Boc 탈보호 후)에서 정제 효과가 놀랍게도 높은 것이 발견되었고, 이는 75 내지 80 % m/m으로 순수한 화합물 VIII*로부터 개시하는 95 % 초과로 순수한 하이드로클로라이드 IX*의 단리를 허용한다. Boc 탈보호하에, O-알킬화 이성질체가 화합물 V*로 다시 가수분해된다.
본 발명의 특정 실시양태는 고리화 단계가 알콕사이드 염기(예컨대 t-아밀레이트 나트륨)에 의해 THF, 톨루엔 또는 톨루엔/THF 혼합물 중에서, 또는 2상 조건하에 수산화물 염기(예컨대 NaOH)를 사용하여 상 전이 촉매(예를 들어 4차 암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드)를 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 놀랍게도 고리화가 예상된 피리딘 VIII*만을 생성하지 않지만, 부산물로서 O-알킬화 이성질체 VIII*'도 형성(5 내지 15a %(GC로 측정, 조건에 의존함))하는 것을 발견하였다:
[화학식 VIII*']
Figure pct00076
본 발명의 특정 실시양태는 다이알킬아민, 적합한 산 및 포름알데하이드 공급원을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II*의 화합물을 반응시켜 화학식 IV*의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다이에틸아민, 아세트산 및 파라포름알데하이드 공급원을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II*의 화합물을 반응시켜 화학식 IV*의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다이에틸아민, 아세트산 및 파라포름알데하이드 공급원을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II*의 화합물을 반응시켜 중간체 III*-1을 통해 화학식 IV*의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다:
[중간체 III*-1]
Figure pct00077
본 발명의 특정 실시양태는 다이이소프로필아민 및 아세트산을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II*의 화합물을 반응시켜 화학식 IV*의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 다이이소프로필아민 및 아세트산을 포함하는 메틸렌화 기술이 화학식 II*의 화합물을 반응시켜 중간체 III*-2를 통해 화학식 IV*의 화합물을 수득하는데 사용되는, 본원에 개시된 방법이다:
[중간체 III*-2]
Figure pct00078
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII*의 화합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII*의 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII*의 화합물을 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 VIII*의 화합물을 염산을 사용하여 탈보호하는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 X*의 중간체이다:
[화학식 X*]
Figure pct00079
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 IV*의 중간체이다:
[화학식 IV*]
Figure pct00080
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하되, R이 C1 -6-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 이소프로필, 또는 벤질이고, 특히 R이 메틸 및 에틸인, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 12의 화합물을 상응하는 화학식 13의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00081
,
b) 화학식 13의 아실 클로라이드를 화학식 14의 화합물로 전환하는 단계:
[화학식 14]
Figure pct00082
,
c) 화학식 14의 화합물을 이의 상응하는 화학식 I의 화합물로 탈보호하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00083
, 및
d) 화학식 I의 화합물 또는 이의 1/4 수화물을 후속 단리하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 12의 화합물을 상응하는 화학식 13의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00084
,
b) 화학식 13의 아실 클로라이드를 화학식 14의 화합물로의 전환하는 단계:
[화학식 14]
Figure pct00085
,
c) 화학식 14의 화합물을 이의 상응하는 화학식 I의 화합물로 탈보호하는 단계:
[화학식 I]
Figure pct00086
, 및
d) 화학식 I의 화합물 또는 이의 1/4 수화물을 후속 단리하는 단계.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 12의 화합물이 화학식 12a의 화합물 또는 화학식 12b의 화합물로 대체되는, 방법이다:
[화학식 12a]
Figure pct00087
[화학식 12b]
Figure pct00088
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 9의 화합물로부터 화학식 12의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 가수분해하는 단계:
Figure pct00089
,
b) 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 염으로 분할하는 단계:
Figure pct00090
,
c) 화학식 11의 화합물을 상응하는 화학식 12의 나트륨 염으로 전환하는 단계:
Figure pct00091
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 11의 화합물의 상응하는 화학식 12, 12a 또는 12b의 염으로의 전환이 화학식 10의 산을 통해 형성된 후에 적절한 염기를 사용하여 탈보호되는, 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는 화학식 9의 화합물로부터 화학식 12의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 가수분해하는 단계:
Figure pct00092
,
b) 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물로 분할하는 단계:
Figure pct00093
,
c) 화학식 11의 화합물을 상응하는 화학식 12의 나트륨 염으로 전환하는 단계:
Figure pct00094
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 7의 화합물로부터 화학식 9의 화합물이 제조되는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 7의 화합물을 탈벤질화하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00095
,
b) 화학식 8의 화합물을 Boc 보호하여 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00096
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 11의 화합물의 상응하는 화학식 12의 나트륨 염으로의 전환이다:
Figure pct00097
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 화학식 7의 화합물로부터 화학식 9의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 7의 화합물을 탈벤질화하여 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00098
,
b) 화학식 8의 화합물을 Boc 보호하여 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00099
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 7b 또는 21의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계:
Figure pct00100
,
b) 화학식 3의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00101
,
c) 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00102
d-1) 화학식 6의 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 7b의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 7b]
Figure pct00103
,
d-2) 화학식 6의 화합물을 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 21]
Figure pct00104
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 6a의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 7b의 화합물을 수득하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00105
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 6a의 화합물을 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00106
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 7b 또는 21의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00107
,
b) 화학식 3의 화합물을 메틸렌화하여 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00108
,
c) 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00109
d-1) 화학식 6의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 7b의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 7b]
Figure pct00110
d-2) 화학식 6의 화합물과 메틸 아크릴레이트를 반응시켜 화학식 21의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 21]
Figure pct00111
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 21의 화합물로부터 화학식 9a의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00112
,
b) 화학식 22의 화합물을 반응시켜 화학식 9a의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00113
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득하는 것이다:
Figure pct00114
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 화학식 21의 화합물로부터 화학식 9a의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 21의 화합물을 반응시켜 화학식 22의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00115
,
b) 화학식 22의 화합물을 반응시켜 화학식 9a의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00116
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 15의 화합물로부터 화학식 12의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 15의 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00117
,
b) 화학식 16의 화합물을 비대칭화하여 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00118
,
c) 화학식 17의 화합물을 환원시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00119
,
d) 화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00120
,
e) 화학식 20의 화합물을 반응시켜 화학식 9x의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00121
,
f) 화학식 9x의 화합물을 상응하는 화학식 12의 나트륨 염으로 전환하는 단계:
Figure pct00122
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 16의 화합물의 화학식 17의 화합물로의 비대칭화가 가수분해 효소, 예컨대 돼지 췌장의 리파제를 사용하는 효소적 가수분해이다.
본 발명의 특정 실시양태는 산 10x가 화합물 9x의 화합물 12로의 전환에 대한 중간체인, 본원에 개시된 방법이다:
[화학식 10x]
Figure pct00123
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 화학식 15의 화합물로부터 화학식 12의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
a) 화학식 15의 화합물을 반응시켜 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00124
,
b) 화학식 16의 화합물을 비대칭화하여 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00125
,
c) 화학식 17의 화합물을 환원시켜 화학식 18의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00126
,
d) 화학식 18의 화합물을 반응시켜 화학식 20의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00127
e) 화학식 20의 화합물을 반응시켜 화학식 9x의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00128
f) 화학식 9x의 화합물을 상응하는 화학식 12의 나트륨 염으로 전환하는 단계:
Figure pct00129
본 발명의 특정 실시양태는 산 20이 직접적으로 나트륨 염 12로 전환되는, 본원에 개시된 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 및 임의적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 1/4 수화물의 후속 단리 단계를 포함하는, 화학식 15의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00130
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 및 임의적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 1/4 수화물의 후속 단리 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00131
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상 및 임의적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 1/4 수화물의 후속 단리 단계를 포함하는, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00132
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 아크릴산 에스테르로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00133
본 발명의 특정 실시양태는 하기 단계 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는, 본원에 개시된 방법이다:
Figure pct00134
본 발명의 특정 실시양태는 아크릴산 에스테르의 [3+2] 고리첨가를 통한 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00135
가상적 아조메틴 일라이드 반응성 중간체, 예컨대 Bn-N+-CH2 -는 글라이신 전구체 및 포름알데하이드의 축합반응 후에 탈카복시화로부터 제자리에 생성될 수 있다. 또는, 가상적 아조메틴 일라이드 반응성 중간체는 XCH2OR(X=벤질 및 R=H 또는 C1-6알킬) 유형의 전구체, 예를 들어 BCH2OR로부터 이미늄 형성/탈실릴화(또는 탈실릴화/이미늄 형성)에 의해 제자리에 생성될 수 있다. BCH2OR은 메탄올 중의 (TMS-CH2)-NH-Bn과 포름알데하이드 공급원, 예컨대 파라포름알데하이드 또는 수성 포름알데하이드의 반응으로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00136
본 발명의 특정 실시양태는 아조메틴 일라이드 반응성 중간체의 제조시 반응 혼합물로부터 BCH2OR을 단리하지 않음에 의한 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다. 이 방법은 간단해지고, 잠재적으로 열적으로 불안정해 보이는 화합물 BCH2OR(R=Me)(문헌[Org. Proc. Res. & Dev. 2005, 9, 193-197])의 단리가 방지될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 예를 들어 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 및 2-Me-THF, 특히 THF 중의 산 촉매, 예컨대 트라이플루오로아세트산(TFA), 포름산, 아세트산, 특히 트라이플루오로아세트산을 사용하는 BCH2OR로부터 제조되는 아조메틴 일라이드 반응성 중간체의 사용에 의한 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 먼저 (TMS-CH2)-NH-Bn 및 수성 포름알데하이드를 혼합하여 상응하는 헤미아미널(hemiaminal; BCH2OR, R=H)을 수득한 후에 올레핀 및 촉매, 예컨대 1 내지 10 몰%, 특히 1 내지 5 몰%, 보다 특히 약 2 몰%의 TFA의 첨가에 의한, 실온에서 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다.
제자리에 일라이드 전구체를 형성하기 위한 수성 포름알데하이드의 용도는 당분야에 공지되어 있다(문헌[Chemistry Lett. 1996, 748]). 이 분야에서, 고리첨가는 열적 조건하에 수행된다. 본 발명의 방법을 촉진시키는 산을 사용하는 본 발명의 방법은 방법의 견고성 및 반응성의 면에서 이 분야를 넘는 중요한 장점을 제공하고 실온에서 반응을 수행하는 것도 허용한다.
본 발명의 특정 실시양태는 먼저 (TMS-CH2)-NH-Bn 및 수성 포름알데하이드를 혼합하여 상응하는 헤미아미널(hemiaminal; BCH2OR, R=H)을 수득한 후에 올레핀 및 촉매, 예컨대 유리체(educt)로서 메틸 아크릴레이트를 사용하는 1 내지 10 몰%, 특히 1 내지 5 몰%, 보다 특히 약 2 몰%의 TFA의 첨가에 의한, 실온에서 화학식 21의 화합물의 합성 방법이다. 또한, 화학식 21의 화합물은 탈벤질화 및 Boc 보호 이전에 숯 처리를 수행하여 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 예비 혼합된 (TMS-CH2)-NH-Bn 및 수성 포름알데하이드 용액을 40 내지 60 ℃의 고온의 혼합물, 특히 50±2 ℃의 올레핀 및 촉매, 예컨대 1 내지 10 몰%, 특히 1 내지 5 몰%, 보다 특히 약 2 몰%의 TFA의 혼합물에 첨가에 의한, 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 예비 혼합된 (TMS-CH2)-NH-Bn 및 수성 포름알데하이드 용액을 40 내지 60 ℃의 고온의 혼합물, 특히 50±2 ℃의 올레핀 및 촉매, 예컨대 친쌍극자체로서 메틸 아크릴레이트를 사용하는 1 내지 10 몰%, 특히 1 내지 5 몰%, 보다 특히 약 2 몰%의 TFA의 혼합물에 첨가에 의한, 화학식 21의 화합물의 합성 방법이다. 또한, 화학식 21의 화합물은 탈벤질화 및 Boc 보호 이전에 숯 처리를 수행하여 화학식 22의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 저렴하고 안정한 출발 물질 (TMS-CH2)-NH-Bn을 사용하고 및 제자리에 일라이드 전구체를 생성하고 순환부가물 하이드로클로라이드의 결정화를 방지함에 의한, 화학식 21a의 화합물의 합성 방법이다. 이 기술(문헌[Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (2), pp 292-296])은 화합물 21a(R=Me)의 질이 후속 벤질화의 결과에 중요하다는 것을 명시한다. 이 기술에서 수득한 미가공 생성물은 직접적 벤질화를 허용하지 않고 추가적 정제 단계를 요구한다. 본 발명의 방법은 미가공 순환부가물 21a의 효과적인 벤질화 후에 제자리에 Boc 보호 및 아직 수득되지 않은 고품질의 생성물 22a을 허용한다.
본 발명의 특정 실시양태는 강염기, 예컨대 LiHMDS, KHMDS, NaHMDS, LDA, 특히 LiHMDS 및 LDA, 보다 특히 LDA를 사용하는 탈양성자화에 의한 화학식 21a의 화합물로부터 화학식 22a의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 LDA를 사용하는 탈양성자화에 의한 화학식 21a의 화합물로부터 화학식 22a의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 -60 내지 -30 ℃, 특히 -50 내지 -40 ℃, 보다 특히 -50±2 ℃에서 LDA를 사용하는 탈양성자화에 의한, 화학식 21a의 화합물로부터 화학식 22a의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 프로필 할라이드 또는 메실레이트, 특히 프로필 요오다이드 또는 메실레이트, 보다 특히 1-요오도프로판을 사용하는 알킬화에 의한 화학식 22a의 화합물로부터 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 2-MeTHF, 특히 THF 중의 프로필 할라이드 또는 메실레이트, 특히 프로필 요오다이드 또는 메실레이트, 보다 특히 1-요오도프로판을 사용하는 알킬화에 의한 화학식 22a의 화합물로부터 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 아크릴레이트 4를 수득하는 아조메틴 일라이드를 고리첨가, 탈벤질화 및 Boc 보호에 의한 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00137
중간체 아조메틴 일라이드는 본원에 개시된 바와 같이 BCH2OR로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 촉매, 예컨대 TFA의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 비제한적으로 THF 또는 2-MeTHF, 특히 THF 중에서 순환부가물 7(R=Me(7a) 또는 Et(7b), 특히 R=Et)이 BCH2OR과 올레핀 4의 반응에 의해 수득될 수 있는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 아조메틴 일라이드의 합성에서 포름알데하이드의 공급원으로서 파라포름알데하이드를 사용하여 물의 양이 최소화되는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 1 당량의 물/일라이드가 생성되는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 (TMS-CH2)-NH-Bn 전구체가 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 2-MeTHF, 특히 THF 중에서 염기의 존재하에 파라포름알데하이드와 반응하여 상응하는 헤미아미널(BCH2OR, R=H)을 제공하는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다. 적합한 염기는 알칼리 알콕사이드, 예컨대 KOtBu 또는 유기 염기, 예컨대 DBU 및 TMG, 특히 KOtBu 및 TMG, 보다 특히 TMG를 포함한다. 이렇게 수득된 아조메틴 일라이드 전구체는 수성 포름알데하이드를 사용하는 방법과 비교하여 높은 반응성을 나타낸다. 또한 시약에 존재하는 물의 양의 감소는 고리첨가 과정 중 일라이드 켄치의 기회를 감소시킨다.
본 발명의 특정 실시양태는 특히 1 내지 10 %, 보다 특히 1 내지 5 %, 보다 특히 약 2 %로 실온(RT) 내지 45 ℃, 특히 실온 내지 40 ℃, 보다 특히 실온에서 촉매량의 TMG가 사용되는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 제자리에 생성된 아조메틴 일라이드 전구체가 고반응성을 나타내고, 촉매, 예컨대 TFA의 존재하에 올레핀 4(R=Me 또는 Et, 특히 R=Et)와 반응하여 상응하는 화학식 7의 순환부가물을 제공하는, 화학식 7의 화합물의 합성 방법이다 산 촉매의 양은 특히 헤미아미널 형성에 사용된 염기의 양보다 많다(몰당량 단위로). 특정 조건은 헤미아미널 형성을 위한 2 몰%의 TMG 및 고리첨가를 촉발시키기 위한 4 몰%의 TFA를 사용한다.
본 발명의 특정 실시양태는 올레핀 4의 대안으로, 적합한 반응성의 친쌍극자체, 예컨대 비제한적으로 화학식 21a의 화합물을 야기할 수 있는 아크릴산 에스테르, 예를 들어 메틸 및 에틸 아크릴레이트, 또는 푸마르산 다이에스테르가 사용되는, 화학식 7의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 전형적 분할을 통한 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 분할 시약으로서 R-페닐-에틸아민을 사용하여 중간체 11이 상응하는 라세미산 10의 분할에 의해 수득되는, 화학식 9의 화합물의 합성 방법이다. 분할은 유기 용매, 예컨대 헵탄, 메틸-tert-부틸에테르(MTBE), 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 특히 이소프로필 아세테이트 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 R-페닐-에틸아민이 0.45 내지 0.7 당량, 특히 0.5 내지 0.6 당량으로 사용되는, 전형적 분할을 통한 화학식 11의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 3차 아민 염기가 첨가제로서, 예를 들어 0.3 내지 0.5 당량의 아키랄 3차 아민 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민이 사용될 수 있는, 전형적 분할을 통한 화학식 11의 화합물의 합성 방법이다. 특히, 분할은 아키랄 아민 첨가제를 사용하지 않고 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 11의 화합물이 >95:<5 부분입체이성질체 순도로 수득되는, 화학식 11의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00138
본 발명의 특정 실시양태는 알코올성 용매, 예컨대 메탄올 또는 메탄올 중에서 가열하면서 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH의 첨가에 의한 화학식 9의 화합물의 화학식 10의 화합물로의 가수분해 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 10의 추출이 이소프로필 아세테이트를 사용하여 수행되는, 화학식 10의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 10의 용액이 추출 후에 공비 건조되고, 분할이 R-페닐-에틸아민의 첨가에 의해 수행되는, 화학식 10의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 중간체 16의 효소적 비대칭화를 통한 화학식 17의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 몇몇 미생물 및 포유류의 가수분해 효소는 70 % 초과의 거울상이성질체 과량을 가지는 중간체 17, 예컨대 칸디다 안타르크티카(Candida Antarctica; A 및 B), 크로모박테리움 비스코숨(Chromobacterium viscosum), 휴미콜라 인소렌스(Humicola insolens), 돼지 췌장, 리조무코르 미에헤이(Rhizomucor miehei)의 라파제, 및 토끼 간의 에스테라제, 소 췌장, 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis)의 프로제아제, 특히 소 췌장 프로테아제 및 돼지 췌장의 리파제, 보다 특히 돼지 췌장의 리파제의 형성을 촉진시키는, 화학식 17의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 말로네이트 16이 하이드록시, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 예컨대 클로로메틸 및 메톡시메틸로 치환되는, C1 -5-알킬 또는 치환된 C1 -3-알킬로서 R을 사용하여 비대칭화되는, 화학식 17의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 말로네이트 16이 20 %, 특히 10 %까지의 농도에서 6 내지 9 범위, 특히 8의 pH에서 수혼화성 유기 용매, 예컨대 THF 및 다가 알코올, 예컨대 PEG의 존재하에 25 내지 45 ℃, 특히 30 ℃에서 돼지 췌장 리파제에 의해 가수분해되는, 화학식 17의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 모노산 17의 99 % 초과의 거울상이성질체 과량을 수득하는, 화학식 17의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 상응하는 2-프로필말로네이트 15가 브로모- 또는 클로로아세토니트릴, 특히 클로로아세토니르릴을 사용하여 알킬화되는, 화학식 16의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00139
본 발명의 특정 실시양태는 거울상이성질체-풍부 모노에스테르 모노산 17이 예를 들어 혼합된 무수물로서, 특히 IBCF로부터 유도된 산 작용기의 활성화 후에 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4를 사용하여 저분자량 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH, 특히 MeOH의 존재하에 선택적 환원에 의해 상응하는 모노에스테르 알코올 18로 환원되는, 화학식 18의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 중간체 18의 니트릴 작용기가 백금 촉매, 예컨대 PtO2 또는 Pt/C, 특히 Pt/C를 사용하여 산, 예컨대 염산의 존재하에 상응하는 아민 19로 환원될 수 있는 화학식 18의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 아민 19가 Boc 보호되어 중간체 20을 제공하는, 화학식 18의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 중간체 20이 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의해 피리딘 9x로 전환되는, 화학식 18의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 중간체 20이 하이드록시 작용기의 활성화 및 NHBoc의 분자내 알킬화에 의해 피리딘 9x로 전환되고, 특히 조건은 분자내 알킬화를 수행하여 화합물 9x를 형성하는 상응하는 메실레이트의 형성에 의한 하이드록시 기의 활성화를 포함하는, 화학식 18의 화합물의 합성 방법이다. 고리화는 메실레이트를 트라이알킬아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 또는 휘니히 염기, 특히 트라이에틸아민으로 처리하여 수행될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 9x가 가수분해 후에 산성 추출에 의해 화합물 10x로 전환되는, 화학식 12의 화합물의 합성 방법이다. 이어서, 산 10x는 적합한 용매, 예컨대 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH, iPrOH 또는 이들의 혼합물 중에서 NaOH 또는 알콕사이드 염기, 예컨대 NaOMe 또는 NaOEt의 첨가에 의해 나트륨 염 12로 전환된다. EtOH 또는 iPrOH, 특히 iPrOH로 용매 교환 후에, 나트륨 염 12는 결정화될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 에스테르 9x가 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중의 NaOH를 사용하여 가열하에 가수분해될 수 있는, 화학식 12의 화합물의 합성 방법이다. 생성된 나트륨 염 12는 EtOH 또는 iPrOH, 특히 iPrOH로의 용매 교환을 수행 후에 결정화함으로써 직접적으로 단리될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 유리 산 10x가 아민 염 11의 해방 및 추출에 의해 형성되는, 화학식 12의 화합물의 합성 방법이다. 이어서, 산 10x는 NaOH 또는 알콕사이드 염기, 예컨대 NaOMe 또는 NaOEt의 첨가에 의해 나트륨 염 12로 전환된다. 적합한 용매는 알코올, 예컨대 MeOH, EtOH, iPrOH 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 이어서, 나트륨 염은 EtOH 또는 iPrOH, 바람직하게 iPrOH로 용매 교환 및 결정화 후에 단리될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 아민 염 11이 적합한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 또는 iPrOH 또는 이들의 혼합물 중의 NaOH, NaOMe 또는 NaOEt, 특히 NaOH의 첨가에 의해 염 12로 직접적으로 전환되는, 화학식 12의 화합물의 합성 방법이다. 적합한 조건은 적합한 용매, 예컨대 MeOH 또는 iPrOH 중의 NaOH의 메탄올성 용액의 사용을 포함한다. EtOH 또는 iPrOH, 특히 iPrOH로 용매 교환은 결정화에 의한 염 12의 단리를 허용한다.
Figure pct00140
본 발명의 특정 실시양태는 >98.5:<1.5, 특히 >99:<1의 나트륨 염의 거울상이성질체 비가 예를 들어 97:3 d.r.의 아민 염으로부터 수득되는, 화학식 12의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 톨루엔, 특히 톨루엔 중에서 나트륨 염 12와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의한, 화학식 13의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 톨루엔, 특히 톨루엔 중에서 2차 아미드 촉매, 예컨대 DMF의 존재하에 -20 내지 40 ℃, 특히 -20 ℃ 내지 실온, 보다 특히 -10 내지 0 ℃에서 나트륨 염 12와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의한, 화학식 13의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 반응 혼합물이 옥살릴 클로라이드의 완전한 첨가 이후 실온으로 가온되는, 나트륨 염 12와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의한 화학식 13의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 촉매량의 DMF가 존재하는, 나트륨 염 12와 옥살릴 클로라이드의 반응에 의한 화학식 13의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00141
본 발명의 특정 실시양태는 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 그리냐르 시약이 용매, 예컨대 THF 또는 2-MeTHF, 특히 THF 중에서 1-브로모-3,4-다이클로로벤젠 및 마그네슘의 반응에 의해 제조되는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 이중 첨가 부산물의 형성이 Cu(I) 촉매, 예컨대 CuCl, CuI, CuBr, 특히 CuCl의 존재하에 반응을 수행함으로서 감소되는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
Figure pct00142
본 발명의 특정 실시양태는 CuCl 촉매가 1 내지 10 몰%, 특히 2 내지 5 몰%, 보다 특히 1 내지 2 몰%로 사용되는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 반응이 THF/톨루엔 혼합물(산 염화물이 톨루엔 용액으로서 사용됨) 중에서 -20 내지 40 ℃, 특히 -10 ℃ 내지 실온, 보다 특히 0±2 ℃에서 수행되는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 그리냐르가 약간 과량, 예컨대 1.1 내지 1.5 당량, 특히 1.3 당량으로 사용되도록 하는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 >30분, 특히 >1시간 동안 1.3 내지 1.4 당량의 그리냐르의 첨가에 의한, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 테트라클로로바이페닐 부산물이 Boc 탈보호 후에 화학식 I의 화합물의 결정화에 의해 제거되는, 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 0 내지 50 ℃, 특히 실온 내지 40 ℃에서 PMDTA(1 내지 2 당량, 특히 1.5 당량)의 존재하에 그리냐르 시약의 첨가를 통한 화학식 14의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 케톤 14의 톨루엔 용액이 톨루엔 및 농축 수성 HCl(특히 >30 % 농도, 보다 특히 >35 %)의 고온(50 내지 80 ℃, 특히 60 ℃)의 혼합물에 첨가되는, 케톤 14의 탈보호를 통한 화학식 I의 화합물의 합성 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 무수 조건하에 화학식 I의 화합물의 단리 방법이다.
본 발명의 특정 실시양태는 요구되는 물의 양이 >0.25 당량인, 톨루엔/물 혼합물 또는 톨루엔/AcOEt/물 혼합물, 특히 톨루엔/AcOEt/물 혼합물 중에서 결정화의 수행에 의한 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 단리 방법이다.
Figure pct00143
본 발명의 특정 실시양태는 화학식 I의 화합물의 무수물의 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물로의 전환이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 I의 무수물 형태가 에탄올에 용해 후에 적합한 용매 교환 및 요구되는 양의 물, 즉 0.25 당량, 특히 0.25 내지 5 당량, 보다 특히 0.25 내지 1 당량, 가장 특히 0.5 당량의 물의 첨가 후에 AcOEt/EtOH/물 혼합물 또는 AcOEt/물 혼합물 중에서 결정화하여 이의 1/4 수화물 형태로 전환될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 무수물의 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물로의 전환이다.
본 발명의 특정 실시양태는 화합물 I의 무수물 형태가 AcOEt/EtOH/물 혼합물 또는 AcOEt/물 혼합물 중에서 삭임에 의해 이의 1/4 수화물 형태로 전환될 수 있는, 화학식 I의 화합물의 무수물의 화학식 I의 화합물의 1/4 수화물로의 전환이다.
본 발명의 특정 실시양태는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되는, 본원에 개시된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 약제로서 사용되는 본원에 개시된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 약제로서 사용되는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료적으로 활성인 물질 또는 약제로서 사용되는 본원에 개시된 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 치료적으로 활성인 물질 또는 약제로서 사용을 위한 임의의 실시양태에 개시된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 모노아민 수송자 억제제로서 사용을 위한 임의의 실시양태에 개시된 화합물이되, 상기 모노아민 수송자는 세로토닌 수송자(SERT), 도파민 수송자(DAT), 노르에피네프린 수송자(NET) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원, 특히 3개의 수송자의 혼합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 중추 신경계 장애의 예방 또는 치료에서 사용을 위한 임의의 실시양태에 개시된 화합물이고, 특히 중추 신경계 장애는 우울증, 인지 부족, 섬유 근육통, 통증, 특히 신경성 통증, 수면 장애, 예컨대 수면성 무호흡, 기면증, 과다한 주간 졸음증 등, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 하지 불안 증후군, 정신 분영즐, 불안, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 대사성 장애, 예컨대 비만(소아 및 청소년) 등, 월경 전 불쾌 및 신경퇴행성 질병, 예컨대 파킨슨병(Parkinson's disease)이다.
본 발명의 특정 실시양태는 우울증, 불안 또는 둘다의 예방 및 치료에서 사용을 위한 임의의 실시양태에 개시된 화합물이다. 특히 상기 우울증은 물안 우울증, 주요 우울 장애(MDD), 단극성 우울증, 제1형(소아 및 청소년) 및 제2형(소아 및 청소년) 조울 장애, 계절성 정서 장애(SAD), 산후 우울증, 임상 우울증, 치료 저항성 우울증(TRD), 약물 유발성 우울증, 육체적 우울증 및 기분변조로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이다.
본 발명의 특정 실시양태는 임의의 실시양태에 개시된 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
출발 물질은 시판 중이거나, 당분야에 공지되어 있거나 당분야 또는 그 유추에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도되어 체내에서 모화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
약학적 조성물
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 경구적으로, 예를 들어 정체, 코팅된 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위해 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 부형제와 함께 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예컨대 부형제로서, 예를 들어 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제는 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 부형제는 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다. 주사 용액을 위한 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제를 위한 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구 사항에 맞춰진다. 일반적으로 경구 투여되는 경우, 상한치가 필요한 경우 초과될 수 있지만, 인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 예는 비제한적으로 이하와 같다:
실시예 A
하기 조성의 정제가 일반적인 방법으로 제조된다:
[표 1]
가능한 정제 조성
Figure pct00144
제조 절차
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃에서 건조한다.
3. 적합한 밀링 기기에 과립을 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적합한 프레스에서 압축한다.
실시예 B-1
하기 조성의 캡슐이 제조된다:
[표 2]
가능한 캡슐 성분 조성
Figure pct00145
제조 절차
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 세분 기계에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석(및 스테아르산 마그네슘)을 거기에 첨가하고 완전히 혼합한다. 혼합물을 기계에 의해 적합한 캡슐, 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 B-2
하기 조성의 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
[표 3]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 성분 조성
Figure pct00146
[표 4]
가능한 연질 젤라틴 캡슐 조성
Figure pct00147
제조 절차
화학식 I의 화합물을 다른 성분의 따뜻한 융해물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
[표 5]
가능한 좌제 조성
Figure pct00148
제조 절차
좌제괴를 유리 또는 강철 용기에 용융시키고 완전히 혼합하고 45 ℃로 냉각한다. 이에 미세하게 분말화된 화학식 I의 화합물을 거기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌제 몰드에 붓고, 냉각한다; 이어서, 좌제를 몰드로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별적으로 패킹한다.
실시예 D
하기 조성의 주사 용액을 제조한다:
[표 6]
가능한 주사 용액 조성
Figure pct00149
제조 절차
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. pH를 아세트산으로 5.0으로 조절한다. 부피를 잔량의 물의 첨가로 1.0 mL로 조절한다. 용액을 여과하고 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예 E
하기 조성의 사세를 제조한다:
[표 7]
가능한 사세 조성
Figure pct00150
제조 절차
화학식 I의 화합물을 락토스, 미정질 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스 나트륨과 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향미 첨가제와 혼합하고 사세에 충전한다.
실험부
하기 실험은 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 단지 본 발명의 대표로 간주되어야 한다.
1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-펜탄-1-온(화합물 II) 의 합성
Figure pct00151
염화 알루미늄(12.4 g, 93.3 mmol, 당량: 1.5)을 반응기에 충전한 후에 1,2-다이클로로벤젠(27.4 g, 21.0 mL, 187 mmol, 당량: 3)을 충전하였다. 현탁액을 80 ℃로 10분 동안 가열하고, 펜타노일 클로라이드(7.5 g, 7.58 mL, 62.2 mmol, 당량: 1.00)를 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물이 황색 현탁액에서 오렌지색/갈색 점성 용액으로 변했다. 80 ℃에서 5시간 반응 후에 짙은 오렌지색/갈색 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 n-헵탄(68.4 g, 100 mL) 및 물/얼음 50:50 (100 g, 100 mL)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 물(50.0 g, 50 mL)로 세척한 후에 수성 NaHCO3(5 %, 50 mL)로 세척하고 마지막으로 물(50.0 g, 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 n-헵탄(205 g, 300 mL)으로 공비 건조(60 ℃/약 150 mbar)하여 미가공 생성물(28 g)을 오렌지색 오일(약 96:4 생성물/2,3-다이클로로발레로페논 이성질체)로 수득하였다. 미가공 오일을 n-헵탄(27.4 g, 40 mL)에 용해시키고, 용액을 -20 ℃로 약 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과기를 찬 n-헵탄(10.3 g, 15 mL)으로 세척하고 35 ℃/10 mbar에서 건조하여 표제 생성물(8.8 g, >98a % GC, 이성질체 <1 %)을 수득하였다.
1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-메틸렌-펜탄-1-온(화합물 IV) 의 합성
Figure pct00152
대안 A
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00) 및 파라포름알데하이드(3.58 g, 113 mmol, 당량: 1.8)를 반응기에 충전한 후에 헵탄(30.0 mL)을 충전하였다. 온도를 25 ℃에 설정하였다. 다이에틸아민(8.84 g, 12.5 mL, 120 mmol, 당량: 1.9)을 첨가하였다. 파라포름알데하이드를 시간이 지남에 따라 부분적으로 용해시켰다. 아세트산(11.4 g, 10.9 mL, 189 mmol, 당량: 3)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 17시간 반응 후에(<2 % 출발 물질), 탈이온수(30.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에(일반적으로 <5시간, <1 % 중간체(HPLC로 측정)), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 유기상을 분리하고 탈이온수(20 mL)로 2회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고 헵탄으로 공비 건조하여 올레핀 IV(15.32 g)를 오렌지색 오일(HPLC로 측정된 96a % 순도에 대해 보정된 96 % 수율)로 수득하였다.
대안 B
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00) 및 파라포름알데하이드(3.58 g, 113 mmol, 당량: 1.8)을 반응기에 충전한 후에 헵탄(20.5 g, 30.0 mL)을 충전하였다. 온도를 25 ℃로 설정하였다. 아세트산(11.4 g, 10.9 mL, 189 mmol, 당량: 3)을 첨가한 후에 다이에틸아민(8.84 g, 12.5 mL, 120 mmol, 당량: 1.9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 17시간 30분 반응 후에(<2 % 출발 물질), 탈이온수(30.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에(일반적으로 <5시간; <1 % 중간체(HPLC로 측정)), 반응 혼합물 실온으로 냉각하고 폴리쉬 여과하였다. 수상을 분리 및 폐기하였다. 유기상을 탈이온수(20 mL)로 2회 세척하고 수성 염화 나트륨(10 mL, 25 %)으로 1회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고 헵탄으로 공비 건조하여 목적 생성물 IV(15.53 g)를 오렌지색 오일(99 % 수율, 97.7 %에 대해 보정함)로 수득하였다.
Figure pct00153
대안 C
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00)를 반응기에 충전한 후에 테트라하이드로푸란(THF, 45.0 mL)을 충전하였다. 수성 포름알데하이드(37.5 %, 8.57 g, 7.91 mL, 107 mmol, 당량: 1.7)를 첨가한 후에 다이이소프로필아민(11.6 g, 16.2 mL, 113 mmol, 당량: 1.8)을 첨가하였다. 아세트산(7.6 g, 7.24 mL, 126 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 밤새 가열하였다(HPLC로 공정 제어(in process control; IPC)). 18시간 반응 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(15 mL) 및 헵탄(40 mL)을 첨가하였다. THF를 로타뱁(rotavap, 250 mbar/50 ℃)에서 제거하였다. 유기상을 분리하고 물(40 mL)로 2회 세척하여다. 미가공 생성물 용액을 감압하에(약 150 mbar/60 ℃) 헵탄으로 공비 건조하고 농축하여 생성물 IV(15.53 g)를 오렌지색 오일(HPLC로 측정된 92a % 순도에 대해 보정한 93 % 수율)로 수득하였다.
대안 D
수성 포름알데하이드 대신에 파라포름알데하이드를 사용하여 대안 C와 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
(1-벤질-3-프로필-피리딘-3-일)-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메탄온(화합물 VIII)의 합성
Figure pct00154
대안 A
파라포름알데하이드(3.51 g, 111 mmol, 당량: 1.35)를 THF(106 g, 120 mL)에 현탁화하였다. N-벤질-1-(트라이메틸실릴)메탄아민 VI-1(21.5 g, 111 mmol, 당량: 1.35) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(239 mg, 261 μL, 2.06 mmol, 당량: 0.025)을 첨가하고, 백색 현탁액을 40 ℃로 20분 이내에 가열하였다. 40 ℃에서 30분 후에, 생성된 무색 용액을 실온으로 냉각하고 20 내지 25 ℃에서 1시간 동안 THF(40.0 mL) 중의 1-(3,4-다이클로로페닐)-2-메틸렌펜탄-1-온(20 g, 82.3 mmol, 당량: 1.00) 및 트라이플루오로아세트산(586 mg, 394 μL, 5.14 mmol, 당량: 0.0625)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 황색 용액을 둥근바닥 플라스크(500 mL)에 옮겼다. 반응기를 THF(40 mL)로 세척하였다. 용액을 40 ℃/250 내지 15 mbar에서 농축하였다. 생성된 오일성 잔사를 톨루엔(360 mL)에 용해시키고 수성 HCl(1 M, 180 mL), 염수(180 mL) 및 에탄올(36 mL)으로 이루어진 용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 40 ℃에서 감압하에 농축하여 미가공 고체(100.5 g)를 수득하였다. 황색 고체를 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 용매 체이싱(solvent chasing)하고 40 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 하이드로클로라이드(65 g)를 수득하였다. 미가공 생성물을 에틸 아세테이트(310 mL) 및 에탄올 (17 mL)에 현탁화하였다. 옅은 황색 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 여과하였다. 백색 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하고 40 ℃/15mbar에서 2시간 동안 건조 하여 생성물 하이드로클로라이드 VII(23.42 g)을 수득하였다.
미가공 생성물 하이드로클로라이드 VII(23.42 g)을 메틸 3차 부틸 에테르(230 mL), 및 NaOH (1 M, 80 mL) 및 물(40 mL)로 이루어진 혼합물로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 3차 부틸 에테르(50 mL)로 세척하였다. 무색 여과액을 40 ℃에서 감압하에 농축하여 생성물 VIII(21.2g, 68 % 수율, >99a %(HPLC로 측정))을 수득하였다.
Figure pct00155
대안 B
1-(3,4-다이클로로페닐)-2-메틸렌펜탄-1-온 IV(40 g, 143 mmol, 당량: 1.00)를 THF(120 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(833 mg, 559 μL, 7.16 mmol, 당량: 0.05)을 첨가하고, 용액을 50 ℃로 가열하였다. THF(40.0 mL) 중의 N-벤질-1-메톡시-N-((트라이메틸실릴)메틸)-메탄아민 VI-2(44.2 g, 179 mmol, 당량: 1.25)의 용액을 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고 40 ℃에서 감압하에 농축하였다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시켰다. 수성 HCl(2 M, 93.0 mL) 및 반포화(half saturated) 수성 NaCl 용액(50 mL)을 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 폐기하였다. 유기상을 합하고 수성 NaOH(2 M, 79 mL)로 세척하였다. 염기성 수상을 분리하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 폐기하였다. 유기상을 탈이온수(50 mL)로 세척하고 합하고 감압하에 농축하였다(약 120 mL). 에틸 아세테이트 중의 HCl 용액(2.2 M, 71.6 mL, 157 mmol, 당량: 1.1)을 첨가하였다. 몇분 후에, 생성물이 결정화를 개시하였다. 실온에서 30분 후에, 헵탄(380 mL)을 30분 동안 첨가하였다. 현탁액을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 1시간 후에, 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 헵탄(100 mL)으로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 피리딘 하이드로클로라이드 VII(33.9 g)을 수득하였다.
피리딘 하이드로클로라이드(33.7 g)를 에틸 아세테이트(100 mL)에 현탁화하였다. 수성 탄산 나트륨(10 %, 50 mL)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 수상을 분리하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고 폐기하였다. 유기상을 반포화 수성 염화 나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 목적 생성물 VIII(29.8 g)을 오일(54 % 수율)로 수득하였다.
(1-벤질-3-프로필-피리딘-3-일)-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 메탄온(화합물 VIII)의 분할
Figure pct00156
HPLC
거울상이성질체를 예를 들어 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리는 예를 들어(비제한적으로) 키랄팩(Chiralpak) AD, 키랄팩 IA 또는 키랄팩 AY(바람직하게 AD 및 IA, 보다 바람직하게 AD) 유형의 상 상에 적절한 비율로 적절한 온도에서, 임의적으로 개질제, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 헵탄 또는 헥산(우선적으로 헵탄)과 적절한 알코올, 예컨대 에탄올의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 수행될 수 있다. N-Bn-피리딘 VIII(24 g)을 분취 키랄 HPLC(키랄팩 AD, 헵탄/에탄올 60:40 v/v, 40 ℃)에 의해 분리하여 목적하는 거울상이성질체 IX-1(10.8 g, 제1용리)을 >99 % e.e.로 수득하였다. 선광도: [α]D 20=30.45(c=1.005(클로로포름 중)).
SFC
거울상이성질체를 예를 들어 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리는 예를 들어(비제한적으로) 키랄팩 IA, 키랄팩 AD 또는 키랄팩 AY(바람직하게 AD) 유형의 상 상에 적절한 용매 비율로, 임의적으로 개질제, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 이산화 탄소와 적절한 알코올, 예컨대 에탄올의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하여 수행될 수 있다. Bn-피리딘(3 g)을 키랄팩 AD-H 컬럼, 이산화 탄소/에탄올 80:20 상에서 40 ℃에서 적층형 주입에 의해 분리하여 목적하는 거울상이성질체(1.1 g, 제1용리)를 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00157
(S)-(1-벤질-3-프로필피리딘-3-일)(3,4-다이클로로페닐)메탄온 IX-1(5 g, 13.3 mmol, 당량: 1.00)을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. 옅은 황색 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, N-에틸다이이소프로필아민(172 mg, 226 μL, 1.33 mmol, 당량: 0.1)을 첨가하였다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.28 g, 1.74 mL, 15.9 mmol, 당량: 1.2)를 적가하였다. 반응을 약 30분 동안 실온으로 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다(HPLC로 IPC). 메탄올(25 mL)을 첨가하고, 옅은 황색 용액을 40분 동안 40 ℃로 가열하였다(HPLC로 IPC). 반응 혼합물 감압하에 40 ℃/600 내지 15 mbar에서 농축하여 미가공 생성물(5.48 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(30.0 mL)를 첨가하고, 현탁액을 50 ℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트(35 mL) 중의 물(239 mg, 239 μL, 13.3 mmol, 당량: 1.0)의 용액을 10분 동안 첨가하였다. 백색 현탁액을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고 1.5시간 동안 실온으로 냉각하였다. 실온에서 2시간 후에, 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL)로 2회 세척하고 감압하에(40 ℃/15mbar) 건조하여 생성물 I(4.02 g, 93 % 수율)을 1/4 수화물로 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00158
(1-벤질-3-프로필피리딘-3-일)(3,4-다이클로로페닐)메탄온 VIII(2 g, 5.31 mmol, 당량: 1.00)을 다이클로로메탄(12.0 mL)에 용해시켰다. N-에틸다이이소프로필아민(137 mg, 181 μL, 1.06 mmol, 당량: 0.2)을 첨가하고, 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(912 mg, 696 μL, 6.38 mmol, 당량: 1.2)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 0 내지 5 ℃에서 50분 후에, 반응을 25 ℃로 가온하고 실온에서 교반하였다. 실온에서 30분 후에, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 용액을 35 ℃에서 밤새 가열하였다. 결정화가 개시되는 동안 용액을 에틸 아세테이트(약 40 mL 에틸 아세테이트)로 용매 교환하여 반응 질량(약 30 g)을 수득하였다. 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0 내지 5 ℃로 1시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(9.00 g, 10 mL)로 세척하고 50 ℃/10 mbar에서 건조하여 생성물(1.48 g)을 회백색 분말(86 % 수율)로 수득하였다.
화학식 I의 화합물의 1/4 수화물의 재결정화
화학식 I의 화합물의 1/4 수화물(54.4 g)을 실온에서 에탄올(550 mL)에 용해시켰다. 용액을 여과하고 감압하에 60 ℃에서 농축하여 부피(140 mL)를 수득하였다. 부피를 에틸 아세테이트의 첨가로 조절하였다(550 mL). 나머지 에탄올을 에틸 아세테이트로 용매 교환하였다(Tj=60 ℃/감압). 에탄올(55 mL)을 Tr=60 ℃에서 생성된 현탁액에 첨가하고, 현탁액 상에 용액을 수득하였다. 이어서, 물(1.5 mL)을 첨가하고, 결정화가 발생하는 동안 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 1시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물로 세척한 후에 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 밤새 감압하에 건조하여 화합물 I의 1/4 수화물(48.9 g)을 백색 분말로 수득하였다.
또는, 에탄올(55 mL) 및 물(1.5 mL)을 용액으로서 함께 첨가할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 무수물의 1/4 수화물 형태로 전환
화학식 I의 화합물(40 g, 124 mmol, 당량: 1.00, 무수물)을 실온에서 에틸 아세테이트(AcOEt, 340 mL), 에탄올(36 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물에 현탁화하였다. 현탁액을 40 ℃로 가열하고, AcOEt(20 mL), 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.6 mL)로 이루어진 혼합물을 1시간 동안 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 실온으로 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃에서 2 내지 3시간 동안 냉각하고, 여과하고 찬(0 내지 5 ℃) AcOEt(55 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과 케이크를 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물(38 g)을 1/4 수화물(1.5 % 물)로 수득하였다.
화학식 X의 화합물의 키랄 분리
거울상이성질체를 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리는 예를 들어(비제한적으로) 키랄팩 AD 또는 키랄팩 AY 유형의 상 상에 적절한 용매 비율로, 개질제, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 CO2와 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올(iPrOH) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적절한 알코올로 이루어진 이동상을 사용하여 수행될 수 있다. 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY는 정지상 유형에 바람직하고, 키랄팩 AY가 보다 더 바람직하다. 바람직한 알코올은 MeOH 및 EtOH이다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 D- 타르트레이트로 분할
(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 하이드로클로라이드 X(10 g, 31.0 mmol, 당량: 1.00) 및 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석신산(2.4 g, 15.8 mmol, 당량: 0.51)을 탈이온수(40.0 mL) 및 메탄올(10.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 수성 수산화 나트륨(4 M, 3.76 mL, 15.0 mmol, 당량: 0.485)을 첨가하였다. 결정화가 개시되는 동안 용액을 60 ℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 서서히 50 ℃로 냉각하고 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 2시간 동안 냉각하고 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 0 내지 2 ℃에서 2시간 후에, 현탁액을 여과하고 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수(10.0 mL)로 세척하고 감압하에(10 mbar/50 ℃) 건조하여 표제 화합물 X-TAR(4.7 g)을 98.5:1.5 d.r.로 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 D-타르타르산 염으로 분할
(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 하이드로클로라이드 X(87.5 g, 258 mmol, 당량: 1.00) 및 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석신산(19.9 g, 131 mmol, 당량: 0.510)을 반응기에 충전하였다. 탈이온수(350 mL) 및 메탄올(87.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 수성 수산화 나트륨(4 M, 32.9 mL, 132 mmol, 당량: 0.511)을 첨가하였다. 용액을 시딩하고 서서히 50 ℃로 냉각하였다. 50 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 백색 현탁액을 실온으로 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반하고 0 내지 2 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수(87.5 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 D-타르타르산 염 X-TAR(42 g, 약 95:5 d.r.)을 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 D-타르타르산 염의 재결정화
염 X-TAR(40.0 g)을 반응기에 충전한 후에 탈이온수(480 mL)를 충전하였다. 현탁액을 95 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 3시간 동안 냉각(약 80 ℃에서 결정화 개시)한 후에 0 내지 5 ℃로 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수(87.5 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 타르타르산 염 X-TAR(37 g, 99.7:0.3 d.r.)을 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온하이드로클로라이드(화합물 I)의 합성
대안 A
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트 X-TAR(20 g, 45.7 mmol, 당량: 1.00)을 메틸 tert-부틸 에테르(150 mL)에 현탁화하고 수성 수산화 나트륨(2 M, 48.0 mL, 96.0 mmol, 당량: 2.1)으로 처리하였다. 유기상을 분리하고 물(50 mL)로 2회 세척하였다. 에탄올(150 mL)을 유기 추출물에 첨가한 후에 염산(37 %, 4.01 mL, 48.0 mmol, 당량: 1.05)을 첨가하였다. 용액을 감압하에(300 mbar/60 ℃) 농축하고(약 100 mL) 폴리쉬 여과하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하고, 용액을 시딩하였다. 생성된 혼합물을 감압하에(300 mbar/60 ℃) 농축하여 백색 현탁액(약 150 g)을 수득하였다. 에탄올(15 mL) 중의 물(412 mg, 412 μL, 22.9 mmol, 당량: 0.5)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하여 0 ℃로 1시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(60 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(14.3 g)을 1/4 수화물(96 % 수율)로 수득하였다.
대안 B
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트 X-TAR(5 g, 11.4 mmol, 당량: 1.00)을 에탄올 중의 염산(5 M, 12.5 mL, 62.5 mmol, 당량: 5.47)에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 폴리쉬 여과하였다. 여과기를 에탄올(10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(150 mL)를 여과액에 첨가한 후에 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에(50 ℃/100 mbar) 농축하였다(약 40 mL). 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 물(206 mg, 206 μL, 11.4 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 0 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(3.3 g)을 1/4 수화물(89 % 수율)로 수득하였다.
대안 C
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트 X-TAR(5 g, 11.4 mmol, 당량: 1.00)을 에탄올 중의 기체 HCl(1.25 M, 20.1 mL, 25.1 mmol, 당량: 2.2)에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고 에탄올로 공비 건조하고 폴리쉬 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(약 40 mL 부피까지)로 용매 교환하고 시딩하였다. 에틸 아세테이트(20.0 mL) 중의 물(206 mg, 206 μL, 11.4 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(3.6 g)을 1/4 수화물로 수득하였다.
1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-펜탄-1-온(화합물 II *)의 합성
Figure pct00159
염화 알루미늄(12.4 g, 93.3 mmol, 당량: 1.5)을 반응기에 충전한 후에 1,2-다이클로로벤젠(27.4 g, 21.0 mL, 187 mmol, 당량: 3)을 충전하였다. 현탁액을 80 ℃로 10분 동안 가열하고, 펜타노일 클로라이드(7.5 g, 7.58 mL, 62.2 mmol, 당량: 1.00)를 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물이 황색 현탁액에서 오렌지색/갈색 점성 용액으로 변하였다. 80 ℃에서 5시간 반응 후에, 짙은 오렌지색/갈색 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 n-헵탄(68.4 g, 100 mL) 및 물/얼음 50:50(100 g, 100 mL)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고 물(50.0 g, 50 mL)로 세척한 후에 수성 중탄산 나트륨(5 %, 50 mL)으로 세척하고 마지막으로 물(50.0 g, 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 n-헵탄(205 g, 300 mL)으로 공비 건조(60 ℃/약 150 mbar)하여 미가공 생성물(28 g)을 오렌지색 오일(약 96:4 생성물/2,3-다이클로로발레로페논 이성질체)로 수득하였다. 미가공 오일을 n-헵탄(27.4 g, 40 mL)에 용해시키고, 용액을 -20 ℃로 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과기를 찬 n-헵탄(10.3 g, 15 mL)으로 세척하고 35 ℃/10 mbar에서 건조하여 표제 생성물(8.8 g, >98a % GC, 이성질체 <1 %)을 수득하였다. 생성물을 >99 % 순도로 수득할 수 있다.
1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-메틸렌-펜탄-1-온(화합물 IV *)의 합성
Figure pct00160
대안 A
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II*(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00) 및 파라포름알데하이드(3.58 g, 113 mmol, 당량: 1.8)를 반응기에 충전한 후에 헵탄(30.0 mL)을 충전하였다. 온도를 25 ℃에 설정하였다. 다이에틸아민(8.84 g, 12.5 mL, 120 mmol, 당량: 1.9)을 첨가하였다. 아세트산(11.4 g, 10.9 mL, 189 mmol, 당량: 3)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 17시간 반응 후에(<2 % 출발 물질), 탈이온수(30.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에(일반적으로 <5시간, <1 % 중간체 III*-1(HPLC로 측정)), 반응 혼합물 실온으로 냉각하였다. 유기상을 분리하고 탈이온수(20 mL)로 2회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고 헵탄으로 공비 건조하여 올레핀 IV*(15.32 g)를 오렌지색 오일(HPLC로 측정된 96a % 순도에 대해 보정한 96 % 수율)로 수득하였다.
대안 B
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II*(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00) 및 파라포름알데하이드(3.58 g, 113 mmol, 당량: 1.8)를 반응기에 충전한 후에 헵탄(20.5 g, 30.0 mL)을 충전하였다. 온도를 25 ℃로 설정하였다. 아세트산(11.4 g, 10.9 mL, 189 mmol, 당량: 3)을 첨가한 후에 다이에틸아민(8.84 g, 12.5 mL, 120 mmol, 당량: 1.9)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 17시간 30분 반응 후에(<2 % 출발 물질), 탈이온수(30.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에(일반적으로 <5시간; <1 % 중간체 II*-1(HPLC로 측정됨)), 반응 혼합물 실온으로 냉각하고 폴리쉬 여과하였다. 수상을 분리하고 폐기하였다. 유기상을 탈이온수(20 mL)로 2회 세척하고 수성 염화 나트륨(25 %, 10 mL)으로 1회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고 헵탄으로 공비 건조하여 목적 생성물 IV*(15.53 g)를 오렌지색 오일(99 % 수율, 97.7 % 순도에 대해)로 수득하였다.
Figure pct00161
대안 C
1-(3,4-다이클로로페닐)펜탄-1-온 II*(15 g, 63.0 mmol, 당량: 1.00)를 반응기에 충전한 후에 THF(45.0 mL)를 충전하였다. 수성 포름알데하이드(37.5 %, 8.57 g, 7.91 mL, 107 mmol, 당량: 1.7)를 첨가한 후에 다이이소프로필아민(11.6 g, 16.2 mL, 113 mmol, 당량: 1.8)을 첨가하였다. 아세트산(7.6 g, 7.24 mL, 126 mmol, 당량: 2)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다(HPLC로 IPC). 18시간 반응 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 물(15 mL) 및 헵탄(40 mL)을 첨가하였다. 테트라하이드로푸란을 회전 증발기에서 제거하였다(250 mbar/50 ℃). 유기상을 분리하고 물(40 mL)로 2회 세척하였다. 미가공 생성물 용액을 감압하에(약 150 mbar/60 ℃) 헵탄으로 공비 건조하고 농축하여 생성물 IV*(15.53 g)를 오렌지색 오일(HPLC로 측정한 92a % 순도에 대해 보정한 93 % 수율)로 수득하였다.
또다른 올레핀 IV *의 수득 방법
반응이 유기 용매, 예컨대 아세트산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 2-Me-테트라하이드로푸란 및 헵탄 중에서 2차 아민, 예컨대 모폴린, 다이에틸아민, 다이이소프로필아민을 사용하여 산, 예컨대 염산, 아세트산, 2-에틸헥산산, 피발산, 특히 아세트산의 존재하에 수행될 수 있다. 포름알데하이드의 공급원은 파라포름알데하이드 또는 수성 포름알데하이드(전형적으로 30 내지 40 % 농도임)일 수 있다. 특정 용매는 테트라하이드로푸란 및 헵탄인 반면, 염기는 다이이소프로필아민 및 다이에틸아민이다. 또다른 용매는 테트라하이드로푸란, Me-테트라하이드로푸란, 헵탄 또는 톨루엔, 특히 테트라하이드로푸란 및 헵탄이다. 과량의 포름알데하이드 공급원이 사용되고, 전형적으로 1 내지 3 당량, 특히 1.5 내지 2 당량으로 사용된다. 반응은 일반적으로 50 내지 120 ℃, 특히 60 내지 90 ℃로 가열하여 수행된다. 과량의 염기 및 산이 일반적으로 사용된다.
3-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )-3-프로필-피리딘-1- 카복시산 tert -부틸 에스테르(화합물 VIII *)의 합성
Figure pct00162
대안 A
단계 2a: 마이클 첨가
1-(3,4-다이클로로페닐)-2-메틸렌펜탄-1-온 IV*(100 g, 394 mmol, 당량: 1.00)를 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(150 mL) 중의 2-아미노에탄올(26.7 g, 26.3 mL, 433 mmol, 당량: 1.10)의 용액을 15분 동안 적가하였다(Tr 20 내지 30 ℃). 용액을 밤새 실온에서 교반하였다(HPLC로 IPC). 중간체 V를 당업자에게 공지된 후처리에 따라 단리할 수 있거나 후속 단계에 직접 도입할 수 있다.
단계 2b: Boc 보호
테트라하이드로푸란(1.0 L) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(95.5 g, 433 mmol, 당량: 1.10)의 용액을 단계 2a의 마이클 첨가 생성물 V 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(HPLC로 IPC). 중간체 VI*를 당업자에게 공지된 후처리에 따라, 예를 들어 수성 후처리 후에 단리할 수 있다.
단계 2c: 메실화
단계 2b의 미가공 용액 VI*를 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. N-에틸다이이소프로필아민(67.5 g, 89.0 mL, 512 mmol, 당량: 1.30)을 첨가하였다. 톨루엔(30.0 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(58.6 g, 39.8 mL, 512 mmol, 당량: 1.30)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 첨가 깔때기를 톨루엔(30.0 mL)으로 세척하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다(HPLC로 IPC). 중간체 VII*를 수성 후처리 후에 단리할 수 있지만, 단리된 화합물이 중간의 안정도를 나타내기 때문에 단리없이 후속 단계에 도입할 수 있다.
분할 생성물을 하기 옥사졸리디논으로 확인하였다:
Figure pct00163
또는, N-에틸다이이소프로필아민 이외의 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 트라이프로필아민을 사용할 수 있다.
단계 2d: 고리화
온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 테트라하이드로푸란(125 mL)으로 희석된 테트라하이드로푸란 중의 2-메틸부탄-2-올레이트 나트륨 용액(35 %, 372 g, 1.18 mol, 당량: 3.0)을 60분 동안 단계 2c의 화합물 VII*의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물 0 내지 5 ℃에서 60분 동안 교반하였다(HPLC로 IPC). 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 탈이온수(500 mL)를 15분 동안 첨가하였다. 톨루엔(750 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃/150 mbar에서 농축하여 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 수성 염산(2 M, 500 mL)을 첨가하였다. 수상을 분리하고 톨루엔(125 mL)으로 추출하고 폐기하였다. 유기상을 합하고 반포화 수성 중탄산 나트륨(250 mL) 및 반포화 수성 염화 나트륨(250 mL)으로 세척하였다. 유기상을 감압하에 45 ℃에서 농축하여 미가공 생성물(167.4 g)을 점성 오일(정량적 HPLC로 측정한 77 % 분석 수율)로 수득하였다.
또는, 2-메틸부탄-2-올레이트 나트륨 이외의 염기, 예컨대 tert-아밀옥사이드 리튬, tert-아밀옥사이드 칼륨, tert-부톡사이드 나트륨, tert-부톡사이드 칼륨, tert-부톡사이드 리튬 또는 메톡사이드 나트륨을 사용할 수 있고, 특히 tert-아밀옥사이드 칼륨, tert-부톡사이드 나트륨, tert-부톡사이드 칼륨, 보다 특히 tert-아밀옥사이드 칼륨을 사용할 수 있다. 반응을 일반적으로 -20 내지 40 ℃에서, 특히 0 ℃ 내지 실온에서 수행한다. 또한, 고리화를 2상 조건(특히 물/톨루엔 혼합물)하에 상 전이 촉매, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드(대안 B 참조)와 조합으로 수성 하이드록사이드 염기, 예컨대 NaOH를 사용하여 수행할 수 있다. 이러한 경우에서, 반응을 특히 실온 내지 50 ℃, 보다 특히 실온 내지 40 ℃, 가장 특히 실온에서 수행할 수 있다.
대안 B
단계 2a: 마이클 첨가
1-(3,4-다이클로로페닐)-2-메틸렌펜탄-1-온 IV*(30 g, 121 mmol, 당량: 1.00)를 반응기에 충전하고 테트라하이드로푸란(45.0 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란(45.0 mL) 중의 2-아미노에탄올(8.18 g, 8.06 mL, 133 mmol, 당량: 1.10)의 용액을 15분 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다(HPLC로 IPC).
단계 2b: Boc 보호
톨루엔(60.0 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(29.2 g, 133 mmol, 당량: 1.10)의 용액을 실온에서 15분 동안 단계 2a의 화합물 V*의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다(HPLC로 IPC). 톨루엔(60.0 mL)을 첨가하고, 테트라하이드로푸란을 감압하에(40 ℃/120 mbar) 증류하여 제거하였다.
단계 2c: 메실화
단계 2b의 화합물 VI*의 톨루엔 용액을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(15.9 g, 22.0 mL, 157 mmol, 당량: 1.30)을 첨가하였다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 톨루엔(15.0 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(18.3 g, 12.4 mL, 157 mmol, 당량: 1.30)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 >1시간 동안 교반하였다(HPLC 및 GC로 IPC).
또는, 트라이에틸아민 이외의 염기, 예컨대 N-에틸다이이소프로필아민 또는 트라이프로필아민을 사용할 수 있다.
단계 2d: 고리화
수성 수산화 나트륨(32 %, 151 g, 112 mL, 1.21 mol, 당량: 10.00)을 단계 2c의 화합물 VII*의 반응 혼합물에 첨가한 후에, 물(9.00 g, 9.00 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.96 g, 6.03 mmol, 당량: 0.05)를 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다(HPLC 및 GC 로 IPC). 유기상을 분리하고 반포화 수성 염화 나트륨(120 mL)으로 3회 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하여 생성물 VIII*(49.1 g, 정량적 HPLC로 측정한 77 % 분석 수율)를 수득하였다. 이 생성물을 후속 반응 단계에 도입할 수 있다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드(화합물 IX *)의 합성
Boc 탈보호를 당업자에게 공지된 표준 방법 예컨대 신속한 탈보호와 함께 기체 증발의 용이한 조절을 허용하는, Boc-피리딘 용액의 고온의 수성 HCl/톨루엔 혼합물에 조절된 첨가에 의해 수행할 수 있다. 반응을 50 내지 100 ℃, 특히 50 내지 80 ℃, 보다 특히 60±3 ℃에서 수행할 수 있다. 농축 HCl, 특히 ≥ 25 %, 보다 특히 30 %, 가장 특히 >35 %를 사용하였다. 반응의 완료 후에, 용액을 공비 혼합하여 물 및 과량의 HCl을 제거하였다. <100 ℃에서 수행하는 것이 생성물의 감소를 방지하는데 바람직하다. 이어서, 생성물을 결정화하였다.
이전 단계의 미가공 tert-부틸 3-(3,4-다이클로로벤조일)-3-프로필피리딘-1-카복시레이트 VIII*(167 g, 303 mmol, 당량: 1.00)를 톨루엔(251 mL)에 용해시키고 수성 염산(37 %, 119 g, 101 mL, 1.21 mol, 당량: 4.0) 및 톨루엔(501 mL)의 완전히 교반된 고온의 혼합물(60 ℃)에 30분 동안 첨가하였다. 60 ℃에서 1시간 후에(HPLC로 IPC), 톨루엔(1.01 L)을 첨가하고, 혼합물을 110 mbar/60 ℃에서 공비 건조하였다 (물 및 과량의 염산 제거). 톨루엔 용액을 농축하고(약 215 g), 에틸 아세테이트(946 mL)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 시딩하고, 생성물이 결정화를 개시하였다. 현탁액을 서서히 실온으로 냉각하였다. >15시간 교반한 후에, 현탁액을 0 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 IX*(91.0 g, HPLC로 측정한 97a % 순도에 대해 보정한 89 % 수율, 잔여 염화 나트륨 및 용매)를 수득하였다.
구매할 수 없는 경우, 앨리쿼드의 용액을 0 ℃로 냉각하고 스크래칭에 의해 결정화를 개시하여 시드 결정을 수득할 수 있다. 이는 결정화를 개시하기 위한 주요 반응 혼합물로 되돌아갈 수 있다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 D 타르트레이트(화합물 X*)로 분할
(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 하이드로클로라이드(10 g, 31.0 mmol, 당량: 1.00) 및 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석신산(2.4 g, 15.8 mmol, 당량: 0.51)을 탈이온수(40.0 mL) 및 메탄올(10.0 mL)에 용해시켰다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 수성 수산화 나트륨(4 M, 3.76 mL, 15.0 mmol, 당량: 0.485)을 첨가하였다. 결정화를 개시하는 동안 용액을 60 ℃에서 약 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 50 ℃로 냉각하고 그 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 실온으로 2시간 동안 냉각하고 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 0 내지 2 ℃에서 2시간 후에, 현탁액을 여과하고 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수 (10.0 mL)로 세척하고 감압하에(10 mbar/50 ℃) 건조하여 표제 화합물(4.7 g)을 98.5:1.5 d.r.로 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온 D 타르트레이트(화합물 X*)로 분할
(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 하이드로클로라이드 IX*(87.5 g, 258 mmol, 당량: 1.00) 및 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석신산(19.9 g, 131 mmol, 당량: 0.510)을 반응기에 충전하였다. 탈이온수(350 mL) 및 메탄올(87.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 가열하였다. 수성 수산화 나트륨(4 M, 32.9 mL, 132 mmol, 당량: 0.511)을 첨가하였다. 용액을 시딩하고 서서히 50 ℃로 냉각하였다. 50 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 백색 현탁액 실온으로 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 밤새 실온에서 교반하고 0 내지 2 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수(87.5 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 D-타르타르산 염 X*(42 g, 약 95:5 d.r.)를 수득하였다.
화합물 X*의 재결정화
염 X*(40.0 g)를 반응기에 충전한 후에 탈이온수(480 mL)를 충전하였다. 현탁액을 95 ℃로 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 3시간 동안 냉각한 후에(결정화를 약 80 ℃에서 개시함) 0 내지 5 ℃로 2시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 내지 5 ℃) 탈이온수(87.5 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 타르타르산 염 X*(37 g, 99.7:0.3 d.r.)를 수득하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-(3-(S)-프로필-피리딘-3-일)- 메탄온하이드로클로라이드(화합물 I)의 합성
대안 A
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트 X*(20 g, 45.7 mmol, 당량: 1.00)를 메틸 tert-부틸 에테르(150 mL)에 현탁화하고 수성 수산화 나트륨(2 M, 48.0 mL, 96.0 mmol, 당량: 2.1)으로 처리하였다. 유기상을 분리하고 물(50 mL)로 2회 세척하였다. 에탄올(150 mL)을 유기 추출물에 첨가한 후에 염산(37 %, 4.01 mL, 48.0 mmol, 당량: 1.05)을 첨가하였다. 용액을 감압하에(300 mbar/60 ℃) 농축하고(약 100 mL) 폴리쉬 여과하였다. 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가하고, 용액을 시딩하였다. 생성된 혼합물을 감압하에(300 mbar/60 ℃) 농축하여 백색 현탁액(약 150 g)을 수득하였다. 에탄올(15 mL) 중의 물(412 mg, 412 μL, 22.9 mmol, 당량: 0.5)의 용액을 실온에서 참가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 0 ℃로 1시간 동안 냉각하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(60 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(14.3 g)을 1/4 수화물(96 % 수율)로 수득하였다.
대안 B
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트 X*(5 g, 11.4 mmol, 당량: 1.00)를 에탄올 중의 염산(5 M, 12.5 mL, 62.5 mmol, 당량: 5.47)에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 폴리쉬 여과하였다. 여과기를 에탄올(10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트(150 mL)를 여과액에 첨가한 후에, 시드 결정을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에(50 ℃/100 mbar) 농축하였다(약 40 mL). 에틸 아세테이트(20 mL) 중의 물(206 mg, 206 μL, 11.4 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 0 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(3.3 g)을 1/4 수화물(89 % 수율)로 수득하였다.
대안 C
(S)-(3,4-다이클로로페닐)(3-프로필피리딘-3-일)메탄온 (2S,3S)-2,3-다이하이드록시석시네이트(5 g, 11.4 mmol, 당량: 1.00)를 에탄올 중의 기체 HCl(1.25 M, 20.1 mL, 25.1 mmol, 당량: 2.2)에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 교반하고 에탄올로 공비 건조하고 폴리쉬 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트(약 40 mL 부피)로 용매 교환하고 시딩하였다. 에틸 아세테이트(20.0 mL) 중의 물(206 mg, 206 μL, 11.4 mmol, 당량: 1.00)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 찬(0 ℃) 에틸 아세테이트(20.0 mL)로 세척하고 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물 I(3.6 g)을 1/4 수화물로 수득하였다.
3-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )-3-프로필-피리딘-1- 카복시산 tert -부틸 에스테르( 화합물 VIII*)의 분할
Figure pct00164
대안 A: 키랄 초임계 유체 크로마토그래피( SFC )
화합물 VIII*를 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리를 예를 들어(비제한적으로) 키랄팩 IA, 키랄팩 IC, 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY 유형의 상 상에 적절한 용매 비율로, 임의적으로 개질제, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 이산화 탄소(CO2)와 예를 들어 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 이소프로판올(iPrOH) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적절한 알코올로 이루어진 이동상을 사용하여 수행할 수 있다. 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY가 정지상 유형에 바람직하고, 키랄팩 AY가 보다 바람직하다. Boc-피리딘 VIII*(4.5 g)를 키랄팩 AD-H 컬럼, CO2/EtOH 90:10 상에서, 30 ℃ 에서 적층형 주입에 의해 분리하여 목적하는 거울상이성질체 VIII*-1(1.54 g, 제1용리)을 수득하였다.
대안 B: 키랄 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC )
거울상이성질체를 예를 들어 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리를 예를 들어(비제한적으로) 키랄팩 IA, 키랄팩 IC, 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY 유형의 상 상에서 적절한 비율로, 적절한 온도에서, 헵탄 또는 헥산(우선적으로 헵탄)과 EtOH 또는 iPrOH로부터 선택되는 적절한 알코올의 혼합물로 이루어진 이동 상을 적절한 온도에서 사용하여 수행할 수 있다. 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY가 바람직한 정지상 유형이고, 키랄팩 AY가 보다 더 바람직하다. 또한, 렙로실 키랄 NR 정지상(Reprosil Chiral NR stationary phase)이 선택할 수 있는 것이다.
미가공 화합물 VIII*(10 g, 약 70 % m/m 순도, 고리화 과정 후 미가공 물질)를 먼저 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배, SiO2)로 정제하여 화합물 VIII*(6.7 g, HPLC로 측정한 96a % 순도)를 수득하였다. 라세미체(6.7 g)를 40 ℃에서 85:15 헵탄/iPrOH 이동상을 사용하는 렙로실 키랄 NR 정지상 상에 분리하여 목적하는 거울상이성질체(2.58 g, 제1용리)를 >99 % e.e.로 수득하였다.
화합물 VIII *-1의 Boc 탈보호
HCl(12 M, 210 mL, 3.75 당량)을 실온에서 톨루엔(2.1 L)에 용해시킨 Boc-케톤 VIII*-1(260 g, 1 당량)에 첨가하였다. 약 25 ℃로 약간의 발열 생성이 나타났다. 이러한 혼합물을 서서히 약 50 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 판정 후에(TLC 및 HPLC에 의해), 2상 용매 혼합물을 약 75 ℃의 배쓰 온도로 진공 증발에 의해 톨루엔 증류액이 상당한 양의 물을 함유하지 않을 때까지 제거하였다. 이어서, 잔사를 메탄올(약 2.5 부피)에 용해시키고 중간 유리 프릿(frit)을 통해 폴리쉬 여과하였다. 이어서, 메탄올을 톨루엔으로 먼저 진공하에 대체한 후에 약 76 ℃의 내부 온도로 톨루엔(6 내지 8 부피)으로 상압 증류하였다. 결정을 약 63 ℃에서 냉각하면서 형성하였다. 혼합물을 밤새 서서히 냉각하였다. 결정을 유리 프릿 방향으로 여과에 의해 수집하였다. 결정을 하우스 진공하에 약 1.5시간 동안 공기 건조한 후에 진공 오븐에서 질소 스윕(sweep)을 갖는 완전한 하우스 진공하에 80 ℃에서 약 23시간 동안 건조하였다. 화학식 I의 화합물(188 g, 99.8 % 순도)을 수득하였다.
화학식 I의 화합물을 1/4 수화물의 재결정화
화합물 I의 1/4 수화물(54.4 g)을 실온에서 에탄올(550 mL)에 용해시켰다. 용액을 여과하고 60 ℃에서 감압하에 농축하여 부피(140 mL)를 수득하였다. 부피를 에틸 아세테이트의 첨가로 조절하였다(550 mL). 나머지 에탄올을 에틸 아세테이트로 용매 교환하였다(Tj=60 ℃/감압). 에탄올(55 mL)을 생성된 현탁액에 용액이 수득되는 Tr=60 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 물(1.5 mL)을 첨가하고, 결정화가 발생하는 동안 용액을 서서히 실온으로 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 1시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물로 세척한 후에 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 밤새 감압하에 건조하여 화합물 I의 1/4 수화물(48.9 g)을 백색 분말로 수득하였다.
또는, 에탄올(55 mL) 및 물(1.5 mL)을 용액으로서 함께 첨가할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 무수물의 1/4 수화물 형태로 전환
화학식 I의 화합물(40 g, 124 mmol, 당량: 1.00, 무수물)을 실온에서 에틸 아세테이트(340 mL), 에탄올(36 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물에 현탁화하였다. 현탁액을 40 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트(20 mL), 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.6 mL)로 이루어진 혼합물을 1시간 동안 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 1시간 동안 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 2 내지 3시간 동안 냉각하고 여과하고 찬(0 내지 5 ℃) 에틸 아세테이트(55 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과 케이크를 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물(38 g)을 1/4 수화물(1.5 % 물)로 수득하였다.
화학식 IX *의 화합물의 키랄 분리
거울상이성질체를 예를 들어 폴리사카라이드-계 키랄 정지상 상에 분리할 수 있다. 분리를 예를 들어(비제한적으로) 적절한 용매 비율로 개질제, 예컨대 다이에틸아민의 존재하에 CO2와 예를 들어 MeOH, EtOH, iPrOH 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 적절한 알코올의 혼합물로 이루어진 이동상을 사용하는 키랄팩 AD 또는 키랄팩 AY 유형의 상 상에 수행할 수 있다. 키랄팩 AD 및 키랄팩 AY가 바람직한 정지상 유형이고, 키랄팩 AY가 보다 더 바람직하다. 바람직한 알코올은 MeOH 및 EtOH이다.
X-선 분말 회절
X-선 회절 패턴을 주위 조건에서 전송 구조로 STOE STADI P 회절계를 사용하여 기록하였다(Cu Ka 방사선, 주된 단색화 장치, 위치 감지 검출기, 3° 내지 42° 2 세타 각도 범위, 약 60분의 총 측정 시간). 샘플을 물질의 추가적 가공(연삭 가공 또는 체별)없이 제조 및 분석하였다.
(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 고체의 하이드로클로라이드 1/4 수화물을 도 1에 나타낸 이의 분말 X-선 회절 패턴의 하나의 특성 피크에 의해 확인할 수 있다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 분말 X-선 회절 패턴에서 특성 피크의 2-세타 각 위치는 5.5±0.20, 9.4±0.20, 10.6±0.20, 12.5±0.20, 14.6±0.20, 16.2±0.20, 16.6±0.20, 17.3±0.20, 18.6±0.20, 19.6±0.20, 22.2±0.20, 22.7±0.20, 23.1±0.20, 23.7±0.20 및 25.3±0.20이고, 특히 특성 피크는 9.4±0.20, 14.6±0.20, 16.6±0.20, 19.6±0.20 및 22.2±0.20이다.
(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 고체의 하이드로클로라이드는 도 2에 나타낸 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나의 특성 피크에 의해 확인할 수 있다. (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 분말 X-선 회절 패턴에서 특성 피크의 2-세타 각 위치는 5.2±0.20, 10.5±0.20, 12.3±0.20, 15.3±0.20, 15.6±0.20, 16.0±0.20, 17.1±0.20, 18.8±0.20, 23.0±0.20, 23.9±0.20, 27.2±0.20, 28.2±0.20 및 30.5±0.20이다.
결정 구조 분석
단일 결정 구조 분석을 위해, 단일 결정을 측각계 상의 루프에 고정시키고 주위 조건에서 측정하였다. 데이터를 옥스포드 디프렉션(Oxford Diffraction, 영국 옥스포드 소재)의 제미니 알 울트라 회절계(GEMINI R Ultra diffractometer) 상에 수집하였다. 1.54 Å 파장의 Cu-방사선을 데이터 수집을 위해 사용하였다. 데이터를 소프트웨어 크리살리스(CRYSALIS)를 사용하여 처리하였다. 결정 구조를 표준 결정학 소프트웨어를 사용하여 해결 및 정제하였다. 이 경우에서, 부루커 AXS(Bruker AXS, 독일 카를스루에 소재)의 프로그램 쉘엑스티엘(ShelXTL)을 사용하였다.
(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)- 메탄온 모노하이드로클 로라이드 1/4 수화물의 단일 결정의 제조
(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드(10 mg)를 60 ℃에서 니트로메탄(0.226 mL)에 용해시켰다. 용액을 교반없이 주위 온도에 이르도록 했다. 24시간 후에, 단일 결정을 수득하고 X-선 결정 구조 분석하였다.
(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물 단일 결정 X-선 분석으로부터 유도된 구조적 데이터가 하기 단위 셀 파라미터이다:
Figure pct00165
상기 표에서,
a, b 및 c는 결정 격자의 대표적인 길이이고, 알파, 베타 및 감마는 단위 셀 각도이다. 염은 1623.82 Å3의 셀 부피를 제공하는 공간군 P1에서 결정화된다.
도 5는 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 단일 결정 X-선 이미지이다.
시차 주사 열량 측정법( DSC )
DSC 곡선을 FRS05센서를 갖춘 메틀러-토레도(Mettler-Toledo, 상표명) 시차 주사 열량계 DSC820, DSC821 또는 DSC1을 사용하여 기록하였다. 시스템 적합성 시험을 기준 물질로서 인듐을 사용하여 수행하고, 교정을 기준 물질로서 인듐, 벤조산, 바이페닐 및 아연을 사용하여 수행하였다.
측정을 위해, 샘플(약 2 내지 6 mg)을 알루미늄 팬에 두고 정확하게 무게를 재고 구멍 뚜껑으로 밀봉하였다. 측정 전에, 뚜껑이 자동으로 관통하여 약 1.5 mm 핀 홀을 생성하였다. 이어서, 샘플을 일반적으로 10 K/분의 가열 속도로 약 100 mL/분의 질소 유동하에 가열하였다.
도 4는 시차 주사 열량계(DSC)로 수득한 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 열분석도이다.
도 6은 시차 주사 열량계(DSC)로 수득한(3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드의 열분석도이다.
열중량 분석( TGA )
TGA를 메틀러-토레도(상표명) 열중량 분석기(TGA850 또는 TGA851) 상에 수행하였다. 시스템 적합성 시험을 기준 물질로서 하이드라날(Hydranal)를 사용하여 수행하고, 기준 물질로서 알루미늄 및 인듐을 사용하여 교정하였다.
열중량 분석을 위해, 샘플(약 5 내지 10 mg)을 알루미늄 팬에 두고 정확하게 무게를 재고 구멍 뚜껑으로 밀봉하였다. 측정 전에, 뚜껑이 자동으로 관통하여 약 1.5 mm 핀 홀을 생성하였다. 이어서, 샘플을 일반적으로 5 K/분의 가열 속도로 약 50 mL/분의 질소 유동하에 가열하였다.
도 3은 열중량 분석(TGA)으로 수득한 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 열분석도이다.
도 7은 열중량 분석(TGA)으로 수득한 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온의 하이드로클로라이드의 열분석도이다.
합성
2-프로필-말론산 모노에틸 에스테르(화합물 3)
Figure pct00166
합성 1: 시판 중인 다이에틸 n-프로필 말로네이트 2(CAS 2163-48-6)를 에탄올 중의 수산화 칼륨(KOH)의 용액에 첨가하였다. 말로네이트 2를 내부 온도가 22 ℃를 넘지 않는 속도에서 첨가하였다. 또는 에탄올 중의 KOH의 용액(10 %)을 말로테이트의 에탄올 용액에 첨가할 수 있다(문헌[Hu, B. et al., Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 90-93] 참조). 반응 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석으로 완료를 모니터링하였다. 반응의 완료 직후에, 에탄올을 진공에서 제거하여 물에 용해되는 백색, 겔-유사 물질을 수득하였다. 잔여 출발 물질을 MTBE로 추출하여 제거하고, 수층을 농축 H2SO4로 처리하여 유리 산을 수득하였다. 이어서, 수층을 MTBE로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하였다. 진공에서 용매를 제거하여 화합물 3을 무색 액체로 수득하였다. 이 물질을 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
합성 2: 또는, 화합물 3을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 수산화 칼륨 펠렛(88 %, 33.10 g, 0.519 mol, 0.99 당량)을 에탄올(400 mL)에 용해시켰다. 용액을 15 ℃로 냉각하고 다이에틸 n-프로필 말로네이트 2(105.9 g, 0.524 mol, 1.00 당량)를 30분 동안 내부 온도가 19 ℃를 초과하지 않는 속도에서 적가하였다. 첨가 깔때기를 에탄올(45 mL)로 충전하고, 에탄올 세척액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하여 무정형 백색 고체를 수득하였다. 이 물질을 물(400 mL) 및 에탄올(50 mL)에 용해시켰다. 수상을 메틸 3차 부틸 에테르(MTBE, 200 mL)로 추출하여 잔여 출발 물질을 제거하고, 상을 분리하였다. 이어서, 수상을 약 15 ℃로 냉각하고, 농축 황산(H2SO4, 29.4g, 16.0 mL, 0.57 당량)을 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 산을 내부 온도가 15 ℃를 초과하지 않는 속도에서 첨가하였다. 산의 첨가가 상당한 양의 무기 염의 침전을 야기하였다. 수상의 최종 pH는 2.0으로 측정되었다. 수상을 MTBE(500 mL 이후 200 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 물(H2O, 100 mL)로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축하여 미가공 모노산 3(104 g)을 무색 액체로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 도입하였다.
합성 3: 특정 대안은 화합물 3을 하기 방법으로 제조할 수 있다는 것이다. 다이에틸 n-프로필 말로네이트 2(100 g, 494 mmol, 1 당량)를 에탄올(100 mL)에 용해시키고 15 ℃로 냉각하였다. 온도를 15 내지 20 ℃로 유지하면서 에탄올(150 mL) 중의 KOH(32.3 g, 494 mmol, 86 % 순도, 1 당량)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(800 mL) 및 MTBE(200 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 폐기하였다. MTBE(400 mL)를 수상에 첨가하고, 혼합물을 15 ℃로 냉각하였다. 수성 H2SO4(15.7 mL, 96 %, 282 mmol, 0.57 당량)를 주의하여 첨가하였다. 수상을 분리하고 MTBE(200 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하고 반포화 수성 NaCl(200 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 40 내지 50 ℃에서 감압하에 농축하여 무색 오일 3(84.4 g)을 수득하였다.
2-메틸렌- 펜탄산 에틸 에스테르(화합물 4)
Figure pct00167
합성 4: 파라포름알데하이드(16.3 g, 0.544 mol, 1.04 당량) 및 에탄올(250 mL)을 실온에서 반응기에 충전하였다. 생성된 슬러리에 다이에틸 아민(38.0 g, 0.519 mol, 0.99 당량)을 적가하였다(온도가 29 ℃로 상승함). 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하였다(포트 온도가 약 55 ℃에 도달할 때, 투명, 무색 용액을 수득함). 에탄올(50 mL)에 용해된 이전 반응의 미가공 생성물을 30분동안 적가하였다. 첨가 깔때기를 에탄올(200 프루프(proof), 50 mL)로 세척하고, 세척액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응의 완료까지(약 1시간) 반응 혼합물을 70 ℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각하고 카툴라를 통해 냉각된(약 10 ℃), 신속히 교반된 n-헥산(400 mL) 및 물(400 mL)의 혼합물로 이송하였다. 이송을 켄치 용기의 내부 온도가 15 ℃를 초과하지 않는 속도에서 수행하였다. 반응 용기를 n-헥산(100 mL)으로 세척하고, 세척액을 켄치 용기로 이송하였다. 켄치 용기의 내용물을 주위 온도로 가온하였다. 상을 분리하고, 수상을 n-헥산(200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 셀라이트(Celite, 등록상표)로 여과하고, 여과 케이크를 n-헥산(150 mL)으로 세척하였다. 다수의 n-헥산의 제거를 6 인치, 진공 재킷 비그럭스 컬럼(vacuum jacketed Vigreux column)을 사용하여 상압 분별 증류에 의해 수행하였다. 증류를 약 100 mL의 포트 부피 및 89 ℃의 포트 온도를 수득할 때까지 계속하였다. 증류 동안, 헤드 온도가 67 내지 69.6 ℃에 도달하였다. 액체 4(약 30 % 헥산 함유)를 3구 둥근바닥 플라스크(250 mL)에 이송하고, 증류를 계속하였다. 158.7 내지 158.9 ℃의 bp 범위를 갖는 분획을 수집하여 목적하는 생성물 4를 무색 액체(48.7 g)로 수득하였다.
합성 5: 또는, 화합물 4를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 모노산 모노에스테르 3(30 g, 172 mmol, 1 당량)을 에탄올(150 mL)에 용해시켰다. 수성 포름알데하이드(15.6 mL, 37 %, 207 mmol, 1.2 당량)를 실온에서 첨가하였다. 온도를 23 내지 30 ℃로 유지하면서 다이에틸아민(Et2NH, 18.9 mL 181 mmol, 1.05 당량)을 15분 동안 적가하였다. 실온에서 2시간 후에(약 80 % 전환), 반응 혼합물을 50 ℃로 2시간 동안 가열하였다(완전한 전환까지). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(300 mL)및 MTBE(100 mL)를 첨가하였다. 수상을 분리하고 MTBE(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 염산(수성 HCl, 100 mL, 1 M) 및 반포화 염화 나트륨(수성 NaCl, 100 mL)으로 세척하고 황산 마그네슘(MgSO4)으로 건조하고 여과하고 대기압에서 100 ℃ 미만에서 농축하여 생성물 4(27 g)를 무색 오일(88 % 수율, 약 17 % 잔여 MTBE 및 1.4 % 에탄올에 대해 보정함)로 수득하였다.
합성 6: 특히, 생성물 4를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 다이에틸아민(2.33 mL, 22.3 mmol, 0.8 당량)을 Me-THF(25 mL)에 용해시켰다. 아세트산(0.64 mL, 11.1 mmol, 0.4 당량)을 첨가한 후에 수성 포름알데하이드 용액 (2.3 mL, 36.5 %, 30.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 용액을 50 내지 55 ℃로 가열하고, Me-THF(5 mL) 중의 모노산 3(5 g, 27.8 mmol, 97 % 순도, 1 당량)의 용액을 20분 동안 적가하였다. 약 2 내지 3시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(20 mL), 수성 HCl(20 mL, 1 M), 반포화 탄산 나트륨(20 mL, 수성 Na2CO3) 및 반포화 수성 NaCl(20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에(50 ℃, 150 내지 180 mbar) 농축하여 생성물 4(5.2 g)를 무색 오일(88 % 수율, 약 30 % m/m 잔여 Me-THF에 대해 보정함, 97a % GC)로 수득하고, 이를 후속 단계에 직접적으로 사용하였다.
벤질- 메톡시메틸 - 트라이메틸실란일메틸 -아민(화합물 6)
Figure pct00168
합성 7: 반응 용기(2 L)에서 포르말린(50 g, 37 %) 및 메탄올(MeOH, 20 g)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 벤질-트라이메틸실란일메틸-아민 5(100 g)를 서서히 25 내지 30분 동안 반응 혼합물에 첨가하여 반응 온도가 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가의 완료 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 23 ℃로 가온하였다. 반응의 완료 후에, Me-THF(1 L)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이렇게 수득한 용액을 대기압 하에 증류하여 물을 공비로 제거하였다. 최종 부피를 조절하여(약 500 mL), Me-THF 중의 목적하는 생성물 6의 용액 9(약 23.7 중량%)를 수득하고, 용액을 23 ℃로 냉각하였다.
1-벤질-3-프로필-피리딘-3- 카복시산 에틸 에스테르(화합물 7b)
Figure pct00169
합성 8: 2-메틸렌-펜탄산 에틸 에스테르 4(60 g)의 메틸테트라하이드로푸란(Me-THF) 용액(200 mL)에 트라이플루오로 아세트산(TFA, 1.1 g)을 첨가하고, 이렇게 수득한 용액을 55 ℃로 가열하였다. 이어서, 이전 단계(합성 7)의 벤질-메톡시메틸-트라이메틸실란일메틸-아민 6의 Me-THF 용액을 반응 혼합물에 서서히 2시간 동안 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 23 ℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물에 수돗물(400 mL)을 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 이어서 수층을 분리하고, 유기층을 1회 이상 수돗물(400 mL)로 세척하였다. 이어서, Me-THF 용액을 감압하에 최로 부피로 농축하고, MeOH(1.0 L)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서 남은 Me-THF를 공비 증류로 제거하였다. 최종 부피를 조절하고(약 1.0 L) 목적하는 생성물 7b를 MeOH 중의 용액으로 수득하였다.
합성 9: 특히, 화합물, 7b를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 이전 단계(합성 6)의 올레핀 4(5.2 g, 25.4 mmol, 67 % 순도, 1 당량)를 Me-THF(10 mL)에 용해시켰다. N-메틸모폴린(0.27 mL, 2.45 mmol, 0.1 당량)을 첨가한 후에 TFA(0.092 mL, 1.23 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 용액을 35 ℃로 가열하고, 시판 중인 벤질-메톡시메틸-트라이메틸실란일메틸-아민 6(7.42 mL 27.84 mmol, 96 %, 1.14 당량)을 1시간 동안 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 추가적 2시간 후에, 반응 혼합물을 냉각하고, 물(20 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(5 mL)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물(20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 황색 오일 7b(7.7 g, 88 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00170
합성 10: 보다 특히, 화합물 7b를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 파라포름알데하이드(2.26 g, 71.5 mmol, 당량:1.31)를 반응기에 충전한 후에, THF(88.7 g, 101 mL), 벤질-트라이메틸실란일메틸-아민 5(13.2 g, 68.2 mmol, 1.25 당량) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(157 mg, 172 μL, 1.36 mmol, 당량:0.025)을 충전하였다. 혼합물을 투명해질 때까지(약 1.5시간) 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 적가하여 TFA(268 μL, 3.41 mmol) 및 2-메틸렌-펜탄산 에틸 에스테르 4(8 g, 54.6 mmol)로 이루어진 혼합물을 수득하였다. 반응을 밤새 교반하고(반응 후에 GC, MTBE/NaHCO3 마이크로 후처리 수행함) 감압하에 농축하였다. 오일성 잔사를 MTBE(37 mL)에 용해시켰다. 유기상을 수성 HCl(8.6 mL, 1 M, 8.62 mL) 및 수성 암모늄 클로라이드(수성 NH4Cl, 31 mL, 25 %)의 혼합물로 세척한 후에 수성 NH4Cl(31 mL, 25 %)로 2회 세척하였다. 유기층을 수성 HCl(49 mL, 1 M, 49.2 mL)로 추출하였다(수층의 pH는 0 내지 1임). 유기상을 분리하고 폐기하였다. MTBE(37 mL)를 수상에 첨가하고, 교반하에(얼음 배쓰 냉각) 수성 NaOH(37 mL, 2 M)를 첨가하여 pH를 13 내지 14로 조절하였다. 수층을 분리하고, 유기상을 반포화 수성 NaCl(31 mL, 30.8 mL, 당량)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 생성물 7b(11.5 g, 74 % 수율)를 수득하였다.
3-프로필-피리딘-3- 카복시산 에틸 에스테르(화합물 8b)
Figure pct00171
합성 11: 기계적 교반기 및 열전대를 갖춘 3구 둥근바닥 플라스크(3 L)를 펄만(Pearlman) 촉매(Pd(OH)2-C, 8 g, 20 %, 50 중량% 물 함량)를 질소 대기하에 충전하였다. 합성 8의 화합물 7b의 MeOH 용액을 플라스크(3 L)로 폴리쉬 여과하였다. 질소 기체를 15분 동안 적당하게 교반하면서 용액을 통해 부드럽게 버블링하였다. 이어서, 수소 기체(H2)를 용액을 통해 버블링하고, 반응 혼합물을 부드럽게 45 ℃로 가온하였다. 또는, 수소화를 에탄올(EtOH) 또는 이소프로판올(i-PrOH)에서 수행할 수도 있다. 반응의 완료 후에(GC로 IPC, 약 5 내지 6시간), 질소 기체(N2)를 이를 통해 부드럽게 버블링하는 반면, H2 기체의 버블링을 중단하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 솔카-플록(Solka-Floc, 등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 패드를 추가적 MeOH로 완전히 세척하였다. 여과액을 최소 부피로 감압하에 농축한 후에, Me-THF(1 L)를 잔사에 첨가하고, 남은 MeOH를 상압 증류로 제거하였다. 최종 부피를 Me-THF의 첨가로 조절하고(800 mL), 이를 수성 수산화 나트륨(NaOH, 500 mL, 1.0 N)으로 세척하였다.
3-프로필-피리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르(화합물 9a)
Figure pct00172
합성 12: 다이이소프로필아민(253 g, 2477 mol, 1.33 당량)을 반응기에 충전한 후에, THF(4.5 L)를 충전하였다. 용액을 -50 ℃로 냉각하고, 온도를 -50 내지 -45 ℃로 유지하면서 헥산(2424 mmol, 1.3 당량) 중의 부틸 리튬(BuLi, 1.06 kg, 1.6 M) 용액을 약 60분 동안 적가하였다. -50 ℃에서 60분 후에, 온도를 -50 내지 -45 ℃로 유지하면서 THF(1.8 L) 중의 Boc-피리딘 에스테르 22(450 g, 1865 mmol, 1 당량)의 용액을 약 30분 동안 적가하였다. -50 ℃에서 60분 후에, 온도를 -50 내지 -45 ℃로 유지하면서 THF(1.8 L) 중의 프로필 요오다이드(480 g, 2797 mmol, 1.5 당량)의 용액을 약 30분 동안 적가하였다. 반응의 완료 후에(GC IPC, 약 5시간 이내에 일반적으로 >99 % 전환; -50 ℃에서 밤새 교반할 수 있음), 반응 혼합물을 60분 이내에 0 ℃로 가온하고 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(2.6 L, 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물(900 mL) 및 MTBE(10 L)를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성 NaHCO3(4.5 L, 5 %), 반포화 수성 NaCl(4.5 L) 및 물(4.5 L)로 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하고 50 내지 60 ℃에서 건조하여 미가공 화합물 9a(518 g, >95 % 수율)를 수득하였다.
(S)-3-프로필-피롤리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르(화합물 9 xa)
Figure pct00173
합성 13: 알코올 20a(10 g, 31.4 mmol, 1 당량, 91 % 순도)를 톨루엔(100 mL)에 용해시켰다. MsCl(3.98 g, 2.71 mL, 34.6 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(13.2 mL, 94. mmol, 3 당량)을 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 현탁액을 실온으로 가온하였다. 30분 후에(GC로 IPC), 반응 혼합물을 14시간 동안 가열하여 환류하였다(GC로 IPC). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(300 mL)로 세척하였다. 수상을 2회 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하고 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 50 ℃에서 감압하에 농축하여 미가공 피리딘 에스테르 9xa(92 % 수율, 내부 표준을 사용하는 NMR 및 정량적 GC로 측정한 약 90 % 순도, 및 키랄 GC로 측정한 >99.8 % e.e.)를 수득하였다. MS: C14H25NO4: 271.1788(실측치)/271.1784(계산치).
3-프로필-피리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(화합물 9b)
Figure pct00174
합성 14: 이전 단계(합성 11)의 탈보호된 피리딘 8b의 Me-THF 용액을 조립질 소결 여과기를 통해 여과하고 0 ℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(Et3N, 42 g)을 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(Boc2O, 92 g)의 Me-THF(200 mL) 용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하였다. 첨가의 완료 후에, 반응을 부드럽게 주위 온도로 가온하는 동안 반응 혼합물을 추가적 1시간 동안 교반하였다. GC 분석에 의한 반응의 완료 후에, 대부분의 Me-THF를 감압하에 제거하고, MeOH(1 L)를 잔사에 첨가하였다. 남은 Me-THF를 상압 공비 증류로 제거하고, 최종 부피를 조절하였다(1 L).
Figure pct00175
합성 15: 특히, 화합물 9b를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 이전 단계(합성 9)의 미가공 생성물 7b(7.1 g, 22.7 mmol, 88 % 순도, 1 당량)를 에탄올(71 mL)에 용해시키고 대기압 및 실온에서 710 mg Pd/C로 수소화하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 탈기하고, 촉매를 여과하였다. 미가공 생성물 8b를 직접적으로 후속 반응 단계에 사용하였다. 에탄올(10.6 mL) 중의 Boc2O(5.3 g, 23.7 mmol, 1.04 당량)의 용액을 여과액 8b에 첨가하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 오일성 잔사를 MTBE(21 mL)에 용해시켰다. 용액을 수성 HCl(7 mL, 0.25 M)로 세척한 후에 물(7 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 미가공 생성물 9b(6 g)를 황색 오일(약 85 % 수율)로 수득하였다.
합성 16: 보다 특히, 화합물 9b를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 이전 단계(합성 8)의 미가공 생성물 7b(11.5 g)를 에탄올(115 mL)에 용해시키고 실온 및 대기압에서 Pd/C(1.15 g, 10 %, 2.7 몰% Pd)로 수소화하였다. 반응의 완료 후에, 용액을 부분적으로 농축하였다. 에탄올(58 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카보네이트(8.93 g, 40.5 mmol, 당량1.00)의 용액을 실온에서 20분 동안 적가하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔(35 mL)에 용해시켰다. 용액을 연속적으로 수성 시트르산 용액(42 mL, 5 %), 반포화 수성 NaHCO3 및 반포화 NaCl(35 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 생성물 9b(11.2 g, 92 % 수율)를 수득하였다.
(S)-3-프로필-피롤리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(화합물 9b)
Figure pct00176
합성 17: 이전 단계(합성 40)의 미가공 생성물 20b(500 mg)를 트라이페닐포스핀(PPh3, 696 mg, 2.5 mmol, 1.8 당량)과 함께 THF(20 mL)에 용해시켰다. 다이에틸아조다이카복시레이트(DEAD, 0.39 mL 2.4 mmol, 1.7 당량)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 미가공 생성물을 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/헵탄 1:4)로 정제하여 목적하는 생성물 9b(113 mg)를 수득하였다.
3-프로필-피리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르(화합물 10)
Figure pct00177
합성 18: 이전 단계(합성 14)의 미가공 에스테르 9b의 MeOH 용액을 주위 온도로 냉각하고, 수성 NaOH(100 mL, 50 %)를 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후에, 대부분의 MeOH를 대기압에서 증류하여 제거할 때까지 환류 응축기를 증류로 변경하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 추가적 수돗물(500 mL)을 첨가하였다. 이렇게 수득한 수성 용액을 MTBE(500 mL)로 추출하였다. 수층을 분리하고 주의하여 HCl(약 100 mL, 12 N)로 산성화하고 MTBE(1 L)로 추출하였다.
Figure pct00178
합성 19: 또는, 화합물 10을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 에스테르 9a(516 g, 1.81 mol, 1 당량)를 반응기에 충전한 후에 메탄올(2.5 L)을 충전하였다. 수성 NaOH(452 g, 32 %, 335 mL, 3.61 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55 ℃에서 교반한 후에(GC IPC에 의해 반응이 완료될 때까지, 일반적으로 <4시간), 실온에서 밤새 교반하였다. 물(2 L)을 첨가하고, 메탄올을 감압하에(60 ℃/150 mbar) 증류하였다. 생성된 용액을 10 내지 15 ℃에서 물(2 L) 및 이소프로필 아세테이트(2 L) 중의 시트르산(500 g)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성 NaCl(1 L, 10 %)로 2회 세척하였다. 수상을 이소프로필 아세테이트(1 L)로 연속적으로 재추출하였다. 유기상을 합하고 부분적으로 농축하였다. NaCl 잔사를 여과하고, 여과액을 추가적으로 농축하여 미가공 화합물 10(498 g)을 점성 오일(스탠딩 상에 결정화함)로서 정량적 수율로 수득하였다.
(S)-3-프로필-피롤리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르(화합물 10x)
Figure pct00179
합성 20: 이전 반응(합성 17)의 에스테르 9xb(100 mg, 0.33 mmol, 1 당량)를 에탄올(2 mL)에 용해시켰다. NaOH(222 μL, 3 N, 0.66 당량, 2 당량)를 첨가하고, 55 ℃에서 가열하여 수소화하였다(산성 마이크로 후처리 다이아조메탄으로 유도체화 후에 GC로 IPC). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 HCl(0.1 M)로 산성화하였다. 혼합물을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 무색 오일 10x(22 mg)를 수득하였다.
(S)-1- tert - 부톡시카본일 -3-프로필-피리딘-3- 카복시레이트 (R)-1- 페닐 -에틸-암모늄(화합물 11)
Figure pct00180
합성 21: 이전 단계(합성 18)의 미가공 산 10의 MTBE 용액을 감압하에 최소 부피로 농축하고, 헵탄(350 mL)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 대기압에서 증류하여(70 ℃) 잔여 MTBE를 제거하고 조립질 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 이렇게 수득한 용액을 55 ℃로 가온하고, (R)-(+)-1-페닐에틸아민(26 g)을 주의하여 첨가하였다. 첨가의 완료 후에, 목적하는 부분입체이성질체 염(2.0 g)을 시드로서 첨가하였다. 이렇게 수득한 혼합물을 부드럽게 교반하면서 18 내지 24시간 동안 두었다. 이 기간의 말에, 혼합물을 냉각하고 여과하고 매우 찬 헵탄(200 mL)으로 세척하여 97 % 거울상이성질체 과량(ee)을 가지는 목적하는 부분입체이성질체 염 11(47.6 g)을 수득하였다.
합성 22: 또는, 화합물 11을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 합성 19의 미가공 산 10(498 g, 1.8 mol, 1 당량, 에스테르 9a로부터 100 % 수율로 취함)을 이소프로필 아세테이트(2.5 L)에 용해시켰다. 용액을 약 50 ℃로 가열하고, (R)-(+)-1-페닐에틸아민(131 g, 138 mL, 1.08 mol, 0.6 당량)을 첨가하였다. 결정화를 시딩하여 유도하고, 현탁액을 50 ℃에서 밤새 교반한 후에 실온으로 냉각하고 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트(500 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 밤새 건조하여 아민 염 11(435 g, 38 % 수율, 97.5:2.5 부분입이성질체 비)을 수득하여 미가공 화합물 11을 점성 오일(498 g, 스탠딩 상에 결정화함)로서 정량적 수율로 수득하였다.
시드 결정: 1-(tert-부톡시카본일)-3-프로필피리딘-3-카복시산(47 g, 174 mmol, 1 당량, 잔여 용매에 대해 보정한 96 % 순도)을 반응기에 충전한 후에 iPrOAc(220 g, 253 mL)를 충전하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하여 용액을 수득하고, (R)-(+)-1-페네틸아민(12.9 g, 13.6 mL, 105 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다.
생성된 용액의 샘플(1 mL)을 반응기로부터 제거하였다. 헵탄(2 mL)을 첨가하고, 용액을 로타뱁 처리하였다. 헵탄(2 mL)을 첨가하고 용액을 로타뱁 처리하였다. 헵탄을 첨가하고(1.5 mL), 생성된 용액을 파스퇴르 피펫(Pasteur pipette)으로 긁었다. 현탁액이 수득될 때까지 용액을 교반하였다.
현탁액을 반응기로 되돌려 보내 결정을 개시하였다. 생성된 현탁액을 50 ℃에서 17시간 동안 교반하고 실온으로 3시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 iPrOAc(87.0 g, 100 mL)로 세척하고 일정 중량까지 10 mbar/55 ℃에서 건조하여 생성물(26.9 g)을 백색 분말로 수득하였다.
(S)-3-프로필-피롤리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 나트륨 염(화합물 12)
Figure pct00181
합성 23: (R)-(+)-1-페닐에틸아민 염 11(38 g, 0.1 mol)을 MTBE(300 mL)에 현탁화한 후에, 수성 HCl(1 N, 200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 수성 HCl(1 N, 100 mL)로 세척하고 실온에서 에탄올레이트 나트륨/에탄올(EtONa/EtOH) 용액(21 %, 37.5 mL, 1.0 당량)으로 처리하였다. 이 슬러리를 2시간 동안 교반하고 여과하고 MTBE로 세척하고 진공 오븐에서 40 ℃에서 16시간 동안 건조하였다. 백색 고체 12(26.5g , 95 %, 99.24 % ee.)를 수득하였다.
Figure pct00182
합성 24: 또는, 화합물 12를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 아민 염 11(250 g, 660 mmol, 1 당량)을 이소프로판올(1.4 L)에 현탁화하였다. 메탄올 중의 NaOH(350 mL, 2 M) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 내지 2시간 후에(현탁액이 일반적으로 거의 투명한 용액이 된 후에 결정화를 개시함), 용매(약 700 mL)를 증류하였다(60 ℃/감압; 약 8 내지 12 % m/m 잔여 메탄올). 이소프로판올(1.4 L) 및 물(20 mL)의 혼합물을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다(KFT에 의한 약 1.4 % m/m 물). 현탁액을 여과하고 이소프로판올(300 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃/<10mbar에서 건조하여 나트륨 염 12(167 g)를 백색 분말(약 90 % 수율 및 99.3:0.7 거울상이성질체 비)로 수득하였다. 생성물 12가 약 0.2 내지 0.4 % m/m 이소프로판올 및 0.2 내지 0.3 % m/m 물을 함유할 수 있다.
합성 25: 또는, 화합물 12를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 아민 염 11(15 g, 39.6 mmol, 당량 1.00)을 반응기에 충전한 후에 메탄올(39.6 g, 50 mL)을 충전하였다. 투명한 용액을 수득하였다. 25 ℃에서 10분 후에, MeOH 중의 NaOH(2 M, 20.8 mL, 41.6 mmol, 당량 1.05)를 첨가하여 약간 탁한 용액을 야기하였다. 25 ℃에서 15분 후에, 반응기를 비우고, 플라스크(500 mL)로 에탄올(78.9 g, 100 mL)로 세척하였다. 용액을 55 ℃/약 150 mbar에서 농축하고(약 60 g, 옅은 현탁액을 수득함), 용매를 에탄올(125 mL)로 교환하여 매우 탁한 현탁액(M=약 90 g)을 야기하였다. 현탁액을 재킷 반응기에 되돌려 보냈다. 에탄올(39.4 g, 50 mL)을 첨가하였다(총 반응 부피: 약 160 mL). 현탁액을 50 ℃로 가열하고 25 ℃로 5시간 동안 냉각한 후에 20시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 매우 찬 에탄올(25 mL)로 세척하고 10 mbar/55 ℃에서 건조하여 나트륨 염 12(6.35 g, 57 % 수율)를 수득하였다. 0 ℃에서 단리한 유사체 프로토콜: 61 % 수율.
합성 26: 또는, 화합물 12를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 아민 염 11(15 g, 39.6 mmol, 당량 1.00)을 재킷 반응기에 충전한 후에 메탄올(39.6 g, 50.0 mL)을 충전하였다. 투명한 용액을 수득하였다. 25 ℃에서 10분 후에, MeOH 중의 NaOH(2 M, 20.8 mL, 41.6 mmol, 당량 1.05)를 첨가하여 약간 탁한 용액을 야기하였다. 25 ℃에서 15분 후에, 반응기를 플라스크(500 mL)로 비웠다. 용액을 55 ℃/약 200 내지 150 mbar에서 i-PrOH(총 195 g으로, 250 mL)로 공비 혼합하고 농축하였다(약 70 g). 현탁액을 재킷 반응기에 다시 이송하고, i-PrOH(62.4 g, 80 mL)를 첨가하여 질량을 조절하였다(약 130 g, 약 160 mL 반응 부피). 현탁액을 50 ℃로 가열하고 25 ℃로 5시간 동안 냉각하고 25 ℃에서 10시간 동안 교반하고 여과하고 i-PrOH(19.5 g, 25 mL)로 세척하고 건조하여(50 ℃/10 mbar) 나트륨 염 12(9.4 g, 85 % 수율)를 수득하였다.
Figure pct00183
합성 27a: 또는, 화합물 12를 하기 방법으로 제조할 수 있다. (R)-피리딘 에스테르 9xa(8.4 g, 27.6 mmol, 1 당량)를 메탄올(50 mL)에 용해시켰다. 수성 NaOH(5.1 mL, 32 %, 55.1 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응을 55 내지 60 ℃로 가열하였다. 반응의 완료 후에(일반적으로 5시간 이내에 완료, GC IPC), 물(50 mL)을 첨가하고, 메탄올을 40 ℃에서 감압하에 증류하였다. 반응 혼합물 수성 HCl(7.4 mL, 25 %, 61 mmol, 2.2 당량)로 산성화하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 NaCl(50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 미가공 산((S)-3-프로필-피롤리딘-1,3-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르) 10x(7.04 g)를 옅은 오렌지색 오일(내부 표준을 사용하는 NMR로 측정한 95 % 수율)로 수득하였다.
합성 27b: (S)-3-프로필-피롤리딘-1,3-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르(6.9 g)를 이소프로판올(50 mL)에 용해시켰다. 메탄올 중의 NaOH(12.5 mL, 2 M, 25 mmol, 0.91 당량)를 첨가하였다. 나트륨 염 12의 결정화를 약 10분 뒤에 개시하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 이소프로판올로 용매 교환에 의해 제거하였다(50 ℃/감압, 이소프로판올(50 mL)로 3회 수행). 부피를 약 조절하고(100 mL), 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 0 내지 5 ℃로 1시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 매우 찬 이소프로판올(10 mL)로 세척하고, 결정을 일정 중량까지 건조하여 나트륨 염 12(6 g)를 수득하였다(키랄 GC로 측정한 약 80 % 수율 및 >99.8 % e.e.).
(S)-3- 클로로카본일 -3-프로필-피리딘-1- 카복시산 tert -부틸 에스테르(화합물 13)
Figure pct00184
합성 28: 나트륨 염 12(60 g, 215 mmol, 1 당량)를 톨루엔(450 mL)에 현탁화하였다. 다이메틸포름아미드(DMF, 300 μL, 3.9 mmol, 0.02 당량)를 첨가하고, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 톨루엔(150 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(28.5 g, 226 mmol, 1.05 당량)의 용액을 30 내지 70분 동안 적가하는 동안 거의 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 약 1시간 동안 교반하고 실온으로 2시간 동안 가온하고 그 온도에서 밤새 교반하였다(IPC GC: 1 내지 2 % 출발 물질, 95.5 % 유도된 산 염화물 13).
합성 29: 또는, 화합물 13를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 나트륨 염 12(20 g, 71 mmol, 1 당량)를 톨루엔(200 mL)에 현탁화하였다. DMF(109 μL, 1.4 mmol, 0.02 당량)를 첨가하고, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 옥살릴 클로라이드(6.5 mL, 73.98 mmol, 1.05 당량)를 30분 동안 적가하는 동안 거의 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 약 1시간 동안 교반하고 실온으로 가온하고 그 온도에서 밤새 교반하였다(유도화 후에 IPC GC).
(S)-3-(3,4- 다이클로로 - 벤조일 )-3-프로필-피리딘-1- 카복시산 tert -부틸 에스테르(화합물 14)
a) 그리냐르 형성(화합물 A')
Figure pct00185
합성 30: Mg(6.8 g, 279 mmol, 1.3 당량)를 THF(60 mL)에 현탁화하였다. 현탁액을 40 ℃로 가열하고 THF(200 mL) 중의 3,4-다이클로로브로모벤젠 A(70.5 g)의 용액을 첨가하였다(수분 이내로 그리냐르 개시). 발열 생성이 중단된 후에, 남은 아릴 브로마이드 용액을 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에(완료 후에 GC IPC), 실온으로 냉각하였다.
b) 그리냐르 첨가
Figure pct00186
합성 31: 산 염화물 13 용액(합성 28)을 3회 탈기하고, N,N,N',N',N"-펜타메틸다이에틸렌트라이아민(PMDTA, 55.8 g, 322 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 옅은 현탁액을 40 내지 45 ℃로 가열하고, 그리냐르 용액(화합물 A', 합성 30)을 1.5시간 동안 적가하였다. 1시간의 추가적 반응 시간 후에(IPC<2 % 산 염화물이 검출됨), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 수성 HCl(500 mL, 2 M), 포화 수성 NaCl(300 mL) 및 에탄올(300 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수성 HCl(500 mL, 2 M), 포화 수성 NaCl(300 mL) 및 에탄올(300 mL)로 이루어진 혼합물로 세척하였다. 유기상을 수성 NaOH(400 mL, 1 M)로 세척하고, 수성 NaCl(150 mL, 10 %)로 2회 세척하였다. 유기상을 감압하에 농축하여 오일을 수득하고 이를 톨루엔(100 mL)에 용해시키고 다시 농축하여 미가공 화합물 14(87 g, 80a % 순도)를 수득하였다.
합성 32: 또는, 화합물 14를 하기 방법으로 제조할 수 있다. 산 염화물(합성 29) 용액 13을 3회 탈기하였다(진공/질소 순환). 염화 구리(CuCl, 71.2 mg, 0.7 mmol, 0.01 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 2 ℃로 냉각하였다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 3,4-다이클로로페닐-MgBr(화합물 A', 1.35 당량, THF 중의 약 1 M 용액으로서)을 60분 동안 적가하였다. 0 내지 5 ℃에서 1시간 후에(GC로 완료를 모니터링함), 반응을 20 내지 25 ℃에서 수성 HCl(123 mL, 2 M)의 첨가로 켄칭하였다. 수상을 분리하고 톨루엔(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 1:1 포화 수성 NH4Cl/포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 2회 세척한 후에, 수성 NaOH(50 mL, 1 M) 및 반포화 수성 NaCl(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하고 건조상태까지 농축하여 미가공 화합물 14(31.5 g, 약 80 % m/m 순도)를 수득하였다.
2- 시아노메틸 -2-프로필-말론산 다이메틸 에스테르(화합물 16a)
Figure pct00187
합성 33: KOtBu(71.6 g, 625 mmol, 1.1 당량)를 THF(400 mL)에 현탁화하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 THF(200 mL) 중의 2-프로필 말론산 다이메틸 에스테르 15(100 g, 568 mmol, 1 당량) 용액을 30분 동안 적가하였다. 황색 희부연 현탁액을 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하고 0 ℃로 냉각하였다. 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 THF(200 mL) 중의 클로로아세토니트릴(52.5 g, 682 mmol, 1.2 당량) 용액을 30분 동안 적가하였다. 현탁액을 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다(GC로 ICP). 물(1 L)을 첨가한 후에 헵탄(500 mL)을 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트(400 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 생성된 짙은 갈색 용액을 SiO2를 통해 여과하였다(약 70 g, SiO2 베드를 에틸 아세테이트로 세척하였음). 생성된 옅은 황색 용액을 감압하에 농축하여 미가공 생성물(114 g, 88 % 수율, GC로 측정된 93a % 순도에 대해 보정함)을 수득하였다. 미가공 생성물을 증류로 정제하여 생성물(84 g, 69 % 수율 및 GC로 측정한 99a % 순도)을 수득할 수 있다. MS: C10H15NO4: 213.0999(실측치)/213.1001(계산치).
2- 시아노메틸 -2-프로필-말론산 다이에틸 에스테르(화합물 16b)
Figure pct00188
합성 34: 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하면서 THF(100 mL) 중의 2-프로필-말로네이트 다이에틸 에스테르 15b(50 g, 242 mmol, 1 당량)의 용액을 THF(200 mL) 중의 KOtBu(30.5 g, 2667 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 15분 동안 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하고 0 내지 2 ℃로 다시 냉각하였다. 온도를 <10 ℃로 유지하면서 용액(22.4 g, 291 mmol, 1.2 당량)을 30분 동안 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다(GC로 IPC). 물(1 L)을 첨가하고 헵탄(200 mL)을 첨가하였다(pH 수상: 8). 유기상을 분리하고, 수상을 AcOEt(200 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 미가공 생성물 16b(58 g)를 수득하였다. 미가공 생성물을 증류(0.3 mbar, 약 150 ℃)로 정제하여 생성물 16b(51 g)를 무색 오일(84 % 수율, GC로 측정한 96a % 순도)로 수득하였다. MS: C12H19NO4: 241.1311(실측치)/241.1314(계산치).
(S)-2- 시아노메틸 -2-프로필-말론산 모노메틸 에스테르(화합물 17a)
Figure pct00189
합성 35: 2-시아노메틸-2-프로필-말론산 다이메틸 에스테르 16a(11.60 g 52.78 mmol; 97 %)를 테트라하이드로푸란(11.6 mL)으로 희석하였다. 30 ℃, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충제 pH 8.1(0.03 M, 92.8 mL, 1 N HCl로 조절함)에 돼지 췌장의 리파제(5.8 g)를 함유하는 기질 용액(췌장 효소 농축액 - 높은 리파제 PCN 1208H15B; 미국 위스콘신주 53597-0158 와우나키 피오박스 158 사이언티픽 프로틴 래보래토리스(Scientific Protein Laboratories))의 첨가는 가수분해를 개시하였다. 활발히 교반된 유화액의 pH를 30 ℃에서 NaOH 용액(1.0 M)을 자동 첨가(pH-고정기)하여 8.1로 일정하게 유지하였다. 24시간 후에, 전환 정도는 95 % 초과에 도달하고, 40시간 후에 NaOH 용액(1.0 M, 56.00 mmol, 1.06 당량)의 최종 소비(총 56.06 mL)에 도달하였다. 짙은 황색, 탁한 반응 용액을 냉각하고, 이의 pH를 농축 황산을 첨가하여 2.0으로 조절하였다. 반응 혼합물에 디칼라이트(Dicalite, 등록상표, 30 g) 및 에틸 아세테이트(100 mL)의 연속 첨가는 15분 동안 교반하는 동안 변성된 효소의 흡착을 가능하게 하였다. 디칼라이트(등록상표) 베드(100 g)를 통한 여과는 효소를 효과적으로 제거하였다. 여과기를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 자발적 상 분리 후에, 남은 수상을 추가적으로 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에 건조하고 증발시키고 연속적으로 밤새 HV 상에 건조하여 (S)-2-시아노메틸-2-프로필-말론산 메틸 에스테르 17a(10.72, 97.1 % 순도; 99 % 수율)를 옅은 갈색 고체로 수득하였다. 분석: 거울상이성질체 과량: 98.4 % ee(화합물을 다이아조에탄으로 에틸화하였다. GC-법: 컬럼: BGB-175; 30m x 0.25mm; 온도 구배: 초기 100 ℃, 램프 1 2 ℃/분 내지 130 ℃, 램프 2 0.5 ℃/분 내지 138 ℃, 램프 3 25 ℃/분 내지 200 ℃, 1.52분 동안 일정, 총 운영시간 35분; H2 (120hPa); 주입: 200 ℃; 검출: 220 ℃. 체류 시간: (R)-모노산(에틸 에스테르로서) 25.99분, (S)-모노산(에틸 에스테르로서) 26.24분, 다이메틸 에스테르 27.21분; [α]D 20=-4.94°(CHCl3 중 1.00). MS: [M-H]-=198.4
(S)-2- 시아노메틸 -2-프로필-말론산 모노에틸 에스테르(화합물 17b)
Figure pct00190
합성 36: 2-시아노메틸-2-프로필-말론산 다이에틸 에스테르 16b(14.00 g 58.02 mmol; 99.9 %)를 테트라하이드로푸란(14 mL)으로 희석하였다. 30 ℃, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충제 pH 8.1(0.03 M, 112 mL, 1 N HCl로 조절함)에 돼지 췌장의 리파제(7.0 g)를 함유하는 기질 용액(췌장 효소 농축액 - 높은 리파제 PCN 1208H15B; 미국 위스콘신주 53597-0158 와우나키 피오박스 158 사이언티픽 프로틴 래보래토리스)의 첨가는 가수분해를 개시하였다. 활발히 교반된 유화액의 pH를 30 ℃에서 NaOH 용액(1.0 M)을 자동 첨가(pH-고정기)하여 8.1로 일정하게 유지하였다다. 50시간 후에 NaOH-용액(1.0 M, 63.93 mmol, 1.1 당량)의 최종 소비(총 63.99 mL)에 도달하였다. 67시간 후에, 짙은 황색빛 탁한 반응 용액을 냉각하고, 이의 pH를 농축 황산을 첨가하여 1.8로 조절하였다. 반응 혼합물에 디칼라이트(등록상표, 35 g) 및 에틸 아세테이트(100 mL)의 연속 첨가는 15분 동안 교반하는 동안 변성된 효소의 흡착를 가능하게 하였다. 디칼라이트(등록상표) 베드(100 g)를 통한 여과는 효소를 효과적으로 제거하였다. 여과기를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액의 자발적 상 분리 후에, 남은 수상을 추가적으로 에틸 아세테이트(100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산 마그네슘 상에 건조하고 증발시키고 연속적으로 밤새 HV 상에 건조하여 (S)-2-시아노메틸-2-프로필-말론산 에틸 에스테르 17b(12.23, 94.7 % 순도; 93.6 % 수율)를 오렌지색 점성 오일로 수득하였다. 분석: 거울상이성질체 과량: 98.4 % ee(화합물을 다이아조메탄으로 메틸화하였다. GC-법: 컬럼: BGB-175; 30m x 0.25mm; 온도 구배: 초기 100 ℃, 램프 1 2 ℃/분 내지 130 ℃, 램프 2 0.5 ℃/분 내지 138 ℃, 램프 3 25 ℃/분 내지 200 ℃, 1.52분 동안 일정, 총 운영시간 35분; H2 (120hPa); 주입: 200 ℃; 검출: 220 ℃. 체류 시간: (S)-모노산(메틸 에스테르로서) 25.99분, (R)-모노산(메틸 에스테르로서) 26.36분, 다이메틸 에스테르26.65분; [α]D 20=-6.17°(CHCl3 중 1.00). 절대 배열을 X-선 단일 결정 분석으로 확인하였다. MS: [M-H]-=212.5
(S)-2- 시아노메틸 -2- 하이드록시메틸 - 펜탄산 메틸 에스테르(화합물 18a)
Figure pct00191
합성 37: 산 17a(10 g, 50 mmol, 1 당량)를 THF(76 mL)에 용해시켰다. N-메틸모폴린(5.44 g, 52.7 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 이소부틸 클로로포르메이트(IBCF, 7.06 mL, 52.7 mmol, 1.05 당량)를 10분 동안 적가하였다. 현탁액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 약 -78 ℃로 냉각하였다. 보로하이드라이드 나트륨(NaBH4, 1.98 g, 50 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. -78 ℃에서 1시간 후에, 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서 메탄올(10.2 mL, 251 mmol, 5 당량)을 1시간 동안 첨가하였다. -78 ℃에서 추가적 1시간 후에(실릴화에 의한 유도화 후에, GC로 IPC), 아세트산(14.4 mL, 251 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 10 ℃로 30분 동안 가온하였다. 물(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 수성 NaHCO3(300 mL)로 세척하였다. 중탄산 상을 에틸 아세테이트(50 mL)로 재추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 생성물 18a(8.7g)를 황색 오일(77 % 수율, 정량적 GC 분석으로 측정한 84 % 순도에 대해 보정함)로 수득하였다. MS: C9H15NO3: 185.105(실측치)/185.105(계산치).
(S)-2- 시아노메틸 -2- 하이드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르(화합물 18b)
Figure pct00192
합성 38: 제1반응기에서, 모노산 모노에스테르 17b(5 g, 22.5 mmol, 1 당량)를 THF(50 mL)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각하고, N-메틸모폴린(2.8 mL, 24.8 mmol, 1.1 당량)을 첨가한 후에 IBCF(3.3 mL, 24.8 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 제2반응기에서, NaBH4(1.8 g, 45 mmol, 2 당량)를 THF(46 mL)에 현탁화하였다. 현탁액을 -78 ℃로 냉각하고, MeOH(23 mL)를 첨가하였다. 이 현탁액에 제1반응기의 반응 혼합물을 일부씩 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 반응 후에, 아세트산(26 mL)을 첨가한 후에 아세트산(500 mL)을 첨가하였다(실온으로 가온함). 혼합물을 AcOEt(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 NaHCO3로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 미가공 생성물(4.4 g)을 황색 오일로 수득하였다. 미가공 생성물 18b를 크로마토그래피(SiO2, AcOEt/헵탄 1:1.5)로 정제하여 생성물 18b(3.3 g, 73 % 수율)를 수득하였다. MS: [M+H]+=200; [M+NH4]+=217, 선광도: [α]D 20=-8.95(c=0.995(MeOH 중)).
(S)-N- Boc -2-(2-아미노-에틸)-2- 하이드록시메틸 - 펜탄산 메틸 에스테르(화합물 20a)
Figure pct00193
니트릴 18a(8 g, 36 mmol, 84 % 순도, 1 당량)를 Pt/C(4.55 g, 5 %, 3 몰% Pt)를 사용하여 수성 HCl(4.27 g, 36.5 %, 1.18 당량)의 존재하에 50 ℃/10 bar에서 밤새 메탄올(80 mL)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 미가공 화합물 19a를 수득하였다. 다이-tert-부틸 다이카보네이트(Boc2O, 8.48 g, 38.1 mmol, 1.05 당량) 및 트라이에틸아민(15.2 mL, 109 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 1시간 반응 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 물(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 일정 중량까지 감압하에 농축하여 생성물 20a(10.6 g, 내부 표준을 사용하는 NMR로 측정한 91 % 순도에 대해 보정한 92 % 수율)를 수득하였다. [M+H]+=290.2 [M+NH4]+=307.2 [M+Na]+=312.2.
(S)- N- Boc -2-(2-아미노-에틸)-2- 하이드록시메틸 - 펜탄산 에틸 에스테르( 화하물 20b)
Figure pct00194
합성 40: 에스테르 니트릴 18b(2 g, 10 mmol, 1 당량)을 에탄올(40 mL) 및 PtO2(425 mg, 15 몰% PtO2)와 함께 반응기에 충전한 후에 수성 HCl(0.94 mL, 37 %, 11 mmol, 1.1 당량)을 충전하였다. 니트릴을 50 bar/100 ℃에서 수소화하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 탈기하고 실온으로 냉각하고 여과하였다. 촉매를 에탄올(40 mL)로 세척하였다. 미가공 아미노 에스테르 생성물 용액 19b에 Boc2O(2.46 g, 1.1 당량)를 첨가한 후에 Et3N(4.2 mL, 3 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 반응 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 AcOEt(50 mL)로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고 Na2SO4로 건조하고 로타뱁 처리한 후에 고진공으로 건조하여 Boc-에스테르 생성물 20b(3.1 g)를 수득하였다. MS: C15H29NO5: 303.2052(실측치)/303.2046(계산치), 선광도: [α]D 20=-1.51 (c=0.996(MeOH 중)).
1-벤질-피리딘-3- 카복시산 메틸 에스테르(화합물 21)
Figure pct00195
합성 41: 반응기 A:
Figure pct00196
벤질-트라이메틸실란일메틸-아민 5(100 g, 517 mmol, 1 당량)를 재킷 반응기(1 L)기 충전한 후에 THF(400 mL)를 충전하였다. 반응 온도를 15 ℃로 설정하고, 온도를 <30 ℃로 유지하면서 수성 포름알데하이드(37 %, 53 mL, 647 mmol, 1.25 당량) 용액을 약 10분 동안 적가하였다.
반응기 B: 분리된 반응기에, THF(400 mL)를 충전한 후에(Tj=25 ℃), N-메틸모폴린(2.85 mL, 26 mmol, 0.05 당량), 트라이플루오로아세트산 (TFA, 1 mL, 13 mmol, 0.025 당량) 및 메틸 아크릴레이트(56.5 mL, 621 mmol, 1.2 당량)를 충전하였다. 용액을 50 내지 55 ℃로 가열하고, 반응기 A의 용액을 약 50분 동안 적가하였다. 첨가 종료 약 30분 후에(IPC에 의한 판단에 따라 반응이 완료됨), 반응기를 실온으로 냉각하고, 용액을 농축하였다(약 500 mL). 헵탄(250 mL)을 첨가하고, 유기상을 물(250 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 감압하에(10 내지 20 mbar로 감압, 45 ℃) 농축하여 미가공 생성물 21(108 g, 90 % 수율)을 수득하였다.
합성 42: 또는, 화합물 21을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 파라포름알데하이드(1.72 g, 54.3 mmol)를 반응기에 충전한 후에 THF(100 mL) 및 벤질-트라이메틸실란일메틸-아민 5(10 g, 51.7 mmol)를 충전하였다. 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(119 mg, 130 μL, 1.03 mmol)을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하는 동안 투명한 용액을 수득하였다. 이 용액을 30분 동안 TFA(301 mg, 203 μL, 2.59 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(4.95 g, 56.9 mmol)로 이루어진 혼합물에 적가하였다. 반응의 완료 후에(GC 또는 HPLC로 IPC, 약 3 내지 5시간), 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 오일성 잔사를 MTBE(25 mL)에 용해시키고 물(60.0 g, 60 mL)로 2회 세척한 후에, 반포화 수성 NaHCO3(30 mL) 및 반포화 수성 NaCl(25 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하여 생성물 21(10.4 g, 89 % 수율)을 수득하였다.
합성 43: 또는, 화합물 21을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 벤질-트라이메틸실란일메틸-아민 5(958 g, 4954 mmol, 1 당량)를 재킷 반응기(16 L)에 충전한 후에, THF(5.3 L)를 충전하였다. 반응 온도를 25 ℃로 설정하고, 수성 포름알데하이드(37 %, 509.5 g, 6193 mmol, 1.25 당량) 용액을 15 내지 30분 동안 적가하였다. 25 ℃에서 30분 후에, 메틸 아크릴레이트(474.6 g, 5458 mmol, 1.1 당량)를 15분 동안 첨가하였다. THF(480 mL) 중의 트라이플루오로아세트산(16 mL, 205 mmol, 0.04 당량)으로 이루어진 용액을 한번에 첨가하여 고리첨가를 촉발하였다. 25 ℃에서 17시간 후에(GC로 IPC, 반응은 약 8 내지 10시간 소요됨), 반응 혼합물을 농축하여(380 내지 270 mbar/50 ℃) 부피(4 내지 5 L)를 수득하였다. 톨루엔(7.7 L)을 첨가하고, 혼합물을 물(8 L)로 4회 세척하였다. 활성탄(노릿(Norit) SAII, 50 g)을 생성된 유기상에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하고 농축하여(7 mbar로 감압/50 ℃) 미가공 생성물 21(1.068 kg, 약 90 % 수율)을 수득하였다
피리딘-1,3- 다이카복시산 1- tert -부틸 에스테르 3- 메틸 에스테르(화합물 22)
Figure pct00197
합성 44: 이전 단계(합성 43)의 N-Bn-피리딘 21(1 kg, 4414 mmol, 1 당량)을 메탄올(10 L)에 용해시키고 Pd/C(101 g, 95 mmol Pd, 0.02 당량, 10 % 데구사(Degussa) E101 N/D)로 대기압에서 수소화하였다. 반응의 완료 후에, 촉매를 여과하고, 용액을 농축하였다(약 10 L). 메탄올(2 L)을 첨가하고 일정 부피로 증류하였다. 온도를 20 내지 30 ℃로 유지하면서 메탄올(2.4 L) 중의 Boc2O(1.025 kg, 4603 mmol, 1.05 당량)의 용액을 40분 동안 첨가하였다. 반응의 완료 후에(GC IPC), 반응 혼합물을 감압하에(50 ℃, 300 내지 17 mbar) 농축하여 화합물 22(998 g)를 황색 오일로 수득하였다. 톨루엔(4 L)을 첨가하고, 용액을 수성 HCl(1.6 L, 0.5 M) 및 수성 NaHCO3(1.6 L, 5 %)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 감압하에(80 내지 16 mbar, 50 ℃) 농축하여 미가공 생성물 22(975 g)를 오렌지색 오일(98.6a % GC, 3.2 % 잔여 톨루엔)로 수득하였다.
1/4 수화물로서 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 I
Figure pct00198
합성 45: 합성 31의 미가공 화합물 14를 톨루엔(130 mL)에 용해시키고, 용액을 60 내지 70 ℃에서 톨루엔(140 mL) 및 수성 HCl(70 mL, 37 %)의 혼합물에 적가하였다(CO2 형성, 조절된 주입). 1시간 반응 후에, 반응 혼합물을 톨루엔으로 공비혼합하고(Tr 최대=70 ℃, Tj 최대=120 ℃, 감압) 부피를 조절하였다(약 350 내지 400 mL). 에틸 아세테이트(700 mL) 및 물(3.6 mL)로 이루어진 혼합물을 약 65 ℃에서 첨가하였다. 용액을 약 1시간 동안 실온으로 냉각하고, 그 동안 결정화를 개시하였다(약 45 ℃). 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 2시간 동안 냉각하고 여과하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 2회 세척하였다. 결정을 에틸 아세테이트(250 mL)로 재현탁화하고 55 ℃에서 2시간 동안 삭임한 후에 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 감압하에 건조하여 화합물 I의 1/4 수화물(54.4 g)을 백색 분말(99.2a % 순도(HPLC))로 수득하였다.
합성 46: 또는, 화합물 I의 1/4 수화물을 하기 방법으로 제조할 수 있다. 합성 32의 미가공 화합물 14를 톨루엔(63 mL)에 용해시키고, 60 ℃에서 수성 HCl(24 mL, 37 %)로 탈보호하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 50 내지 60 ℃에서 톨루엔으로 공비 건조하였다(물 및 과량의 HCl을 제거하기 위해). 용액을 실온으로 냉각하고 물(100 mL)을 첨가하였다. 수상을 분리하고 톨루엔(50 mL)으로 세척하였다. 수상을 톨루엔으로 공비건조 하고 건조상태까지 농축하여 화합물 I의 1/4 수화물(22.5 g, 약 90 % 수율)을 수득하였다. 화합물 I의 1/4 수화물을 예를 들어 하기 개시된 방법으로 삭임 또는 재결정화하여 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 무수물의 1/4 수화물 형태로 전환:
화학식 I의 화합물(40 g, 124 mmol, 당량: 1.00, 무수물)을 실온에서 에틸 아세테이트(340 mL), 에탄올(36 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물에 현탁화하였다. 현탁액을 40 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트(200 mL), 에탄올(0.5 mL) 및 물(0.6 mL)로 이루어진 혼합물을 1시간 동안 첨가하였다. 현탁액을 실온으로 1시간 동안 냉각하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃에서 2 내지 3시간 동안 냉각하고, 여과하고 찬(0 내지 5 ℃) 에틸 아세테이트(55 mL), 에탄올(5 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과 케이크를 50 ℃에서 감압하에 건조하여 생성물(38 g)을 1/4 수화물(1.5 % 물)로 수득하였다.
화합물 I의 1/4 수화물의 재결정화:
화합물 I의 1/4 수화물(54.4 g)을 실온에서 에탄올(550 mL)에 용해시켰다. 용액을 여과하고 60 ℃에서 감압하에 농축하여 부피(140 mL)를 수득하였다. 부피를 에틸 아세테이트의 첨가로 조절하였다(550 mL). 나머지 에탄올을 에틸 아세테이트로 용매 교환하였다(Tj=60 ℃/감압). 에탄올(55 mL)을 Tr=60 ℃에서 생성된 현탁액에 첨가하여 용액을 수득하였다. 이어서, 물(1.5 mL)을 첨가하고, 용액을 서서히 실온으로 냉각하고, 그 동안 결정화가 발생하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 1시간 동안 냉각하고 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL) 및 에탄올(5 mL)의 혼합물로 세척한 후에 에틸 아세테이트(50 mL)로 2회 세척하였다. 결정을 50 ℃에서 밤새 감압하에 건조하여 화합물 I의 1/4 수화물(48.9 g)을 백색 분말(99.7a % 순도)로 수득하였다.
무수물 형태의 (3,4- 다이클로로 - 페닐 )-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)- 메탄온 하이드로클로라이드 I
합성 48: 나트륨 염 12(50 g)를 상기에 개시된 바와 같이(합성 31과 유사하게) 상응하는 산 염화물 13으로 전환하고, 상기에 개시된 바와 같이 3,4-다이클로로페닐-MgBr(화합물 A')과 반응시키고, 상기에 개시된 방법에 따라 Boc 보호하여, 공비 건조 후에, 오렌지색 탁한 미가공 화합물 I의 톨루엔 용액(300 g, KFT에 의한 물 함량<0.1 %)을 수득하였다.
i) 미가공 화합물 I의 이 용액의 1/5(합성 48, 최대 이론적 함량: 11.3 g의 화합물 I)을 실온으로 냉각하였다. 실온에서 밤새 그대로 둔 후에, 생성된 현탁액을 여과하고 AcOEt로 세척하고(습윤 여과 케이크 0.2 %의 KFT), 50 내지 60 ℃에서 감압하에 건조하여 결정 I(5.9 g, KFT에 의한 물<0.1 %, X-선에 의한 화합물 I의 무수물)을 수득하였다.
ii) 미가공 화합물 I의 이 용액의 1/5(합성 48, 최대 이론적 함량: 11.3 g의 화합물 I)을 실온으로 냉각하였다. 실온에서 4일 동안 그대로 둔 후에, 생성된 현탁액을 0 내지 2 ℃에서 4시간 동안 교반하고 여과하고 AcOEt로 세척하고 50 내지 60 ℃에서 감압하에 건조하여 결정 I(8.8 g, KFT에 의한 물(칼 피셔(Karl Fischer) 적정): 0.2 %, X-선에 의한 화합물 I의 무수물)을 수득하였다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드의 결정형 다형체 또는 이의 수화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00199
  2. 제1항에 있어서,
    (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물인 결정형 다형체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 화합물의 결정형 다형체:
    Figure pct00200
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 화합물의 결정형 다형체:
    Figure pct00201
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    도 1에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 결정형 다형체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    실질적으로 순수한 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 1/4 수화물의 결정형 다형체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 단위 셀 파라미터에 의해 특징화되는, 화합물의 결정형 다형체:
    Figure pct00202
  8. 제1항에 있어서,
    대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 하나 이상의 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 화합물의 결정형 다형체:
    Figure pct00203
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    대략 하기 2-세타(°)의 값에서 나타나는 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 화합물의 결정형 다형체:
    Figure pct00204
  10. 제1항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    도 2에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징화되는, 결정형 다형체.
  11. 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계, 및
    a) 화학식 VIII의 화합물을 이의 거울상이성질체로 분할한 후에 하기 화학식 IX-1의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 탈보호하는 단계, 또는
    b) 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물로 탈보호한 후에 키랄 분할하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 (3,4-다이클로로-페닐)-((S)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드, 또는 이의 수화물의 합성 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00205

    [화학식 IV]
    Figure pct00206

    [화학식 VI]
    Figure pct00207

    [화학식 VIII]
    Figure pct00208

    [화학식 IX-1]
    Figure pct00209

    [화학식 X]
    Figure pct00210
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 수소인, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    R1이 메틸인, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물의 1/4 수화물을 야기하는, 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 화합물을 메틸렌화하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법:
    Figure pct00211
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VIII의 화합물을 키랄 크로마토그래피에 의해 분할하는, 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 VIII의 화합물을 2-에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈보호하는, 방법.
  18. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 IX-1의 화합물을 2-에틸 클로로포르메이트를 사용하여 탈보호하는, 방법.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 제조되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 수화물.
  20. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 또는 둘다의 치료를 위한 화합물.
  22. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 우울증, 불안 또는 둘다의 치료를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 불안 또는 둘다의 치료 방법.
  25. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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