MX2014011419A - Clorhidrato de (3,4-dicloro-fenil)-((s)-3-propil-pirrolidin-3-il)- metanona y procesos de manufacturacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de un compuesto de fórmula I y sus hidratos, así como también con un polimorfo cristalino del mismo. Los compuestos de fórmula (I) y los hidratos correspondientes son sustancias farmacéuticamente activas.

Description

CLORHIDRATO DE (3 , 4 -DICLORO-FENIL) - ( (S) -3 -PROPIL-PIRROLIDIN- 3-IL) -METANONA Y PROCESOS DE MANUFACTURACION Campo de la Invención La presente invención proporciona un proceso para sintetizar clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) -( (S) -3 -propil-pirrolidin-3-il) -metanona y sus hidratos, en particular cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona y polimorfos cristalinos de clorhidrato de (3 , -Dicloro-fenil) - ( (S) -3 -propil -pirrolidin-3-il) -metanona.

Antecedentes de la Invención La Solicitud PCT WO 2008/074703 describe heteroaril pirrolidinil y piperidinil cetonas las cuales pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con triples inhibidores de la reabsorción. Los métodos para la preparación de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona y sus hidratos han sido descritos en la solicitud PCT WO 2008/074703. Sin embargo, estos métodos incluyen un gran número de las etapas de reacción individuales. Además, los métodos conocidos en la técnica presentan un bajo rendimiento u otras desventajas, las cuales los hacen inadecuados para producción a gran escala comercial.

Se ha encontrado de manera sorprendente que usando Ref. 249728 los procesos de conformidad con la presente invención el clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona y sus hidratos pueden ser preparados más económicamente con menos etapas de procesos bajo condiciones de reacción moderadas con un rendimiento sobresaliente. Además, los productos intermediarios crudos pueden ser principalmente usados en etapas de reacción subsecuentes sin la necesidad de etapas de purificación adicional .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos-X en polvo de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos-X en polvo de a clorhidrato de (3 , -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

La Figura 3 es un termograma de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3 -propil-pirrolidin-3 - il ) -metanona obtenido por análisis gravimétrico térmico (TGA) .

La Figura 4 es un termograma de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona obtenido por calorimetría de barrido diferencial (DSC) .

La Figura 5 es una imagen de rayos-X de cristal único de un cuarterhidrato de clorhidrato de ( 3 , 4 -Dicloro- fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

La Figura 6 es un termograma de un clorhidrato de (3,4 -Dicloro-fenil ) - ( (S) -3 -propil -pirrolidin-3 - il ) -metanona obtenido por calorimetría de barrido diferencial (DSC) .

La Figura 7 es un termograma de un clorhidrato de (3, 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona obtenido por análisis gravimétrico térmico (TGA) .

Descripción Detallada de la Invención El término "solvato" denota formas cristalinas que tienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente incorporado en la retícula cristalina. Si el solvente incorporado es agua, el solvato formado es un hidrato. Cuarterhidrato significa 1/4 o 0.25 hidrato .

El término "alquilo Ci-4" se refiere a metilo (Me) , etilo, propilo, isopropilo (i-Pr) , butilo o isobutilo, en particular metilo.

Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y sustancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.

El término "dialquilamina" se refiere a dialquilaminas secundarias cíclicas o acíclicas por ejemplo (pero no se limita a) dietilamina, morfolina o diisopro ilamina, en particular a dietilamina y diisopropilamina, más particularmente a dietilamina.

La frase "fuente de formaldehído" se refiere por ejemplo a formaldehído acuoso (usualmente > 30%) o paraformaldehído .

El término "Boc" se refiere a terc-butiloxi carbonilo ( -C (=0) -0-C (CH3) 3) · El término "temperatura ambiente" se refiere a 18-30°C, en particular 20-25°C, más particularmente a 20°C.

El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades o proporciones pre-determinadas , así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. Particularmente abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de disociación de dos o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes .

El término "una resolución quiral" significa separación de una mezcla racémica en sus enantiómeros .

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de una enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto a ser tratado.

El término "aproximadamente" en conjunto con valores de grados 2-theta se refiere a +0.2 grados 2-theta.

Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a portadores y sustancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.

El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades o proporciones pre-determinadas , así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. Particularmente abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como también cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto a ser tratado.

El término "sustancialmente puro" cuando se usa con referencia a una forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona se refiere tal polimorfo que es > 90% puro. La forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3,4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3 - propil -pirrolidin-3 -il ) -metanona no contiene más de 10% de cualquier otro compuesto, en particular no contiene más de 10% de cualquier otra forma polimórfica de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3 -il) -metanona.

Más particularmente, el término "sustancialmente puro" cuando se usa con referencia a una forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona se refiere a tal polimorfo siendo > 95% puro. La forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro- fenil ) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3 -il ) -metanona no contiene más de 5% de cualquier otro compuesto, en particular no contiene más de 5% de cualquier otra forma polimórfica de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

Aún más particularmente, el término "sustancialmente puro" cuando se usa con referencia a una forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3,4-Dicloro- fenil ) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona se refiere a tal polimorfo siendo > 97% puro. La forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) -( (S) -3 -propil-pirrolidin-3 -il) -metanona no contiene más de 3% de cualquier otro compuesto, en particular no contiene más de 3% de cualquier otra forma polimórfica de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

Muy particularmente, el término "sustancialmente puro" cuando se usa con referencia a una forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona se refiere a tal polimorfo siendo > 99% puro. La forma polimórfica de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3 -il) -metanona no contiene más de 1% de cualquier otro compuesto, en particular no contiene más de 1% de cualquier otra forma polimórfica de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

Mientras la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en la técnica que varios cambios pueden hacerse y equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, muchas modificaciones se pueden hacer para adaptarse a una situación, material, composición de material, proceso, etapa o etapas de procesos particulares, al espíritu y alcance objetivo de la presente invención. Todas tales modificaciones están propuestas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas a estas. Todas las modalidades separadas pueden ser combinadas.

En detalle, la presente invención está relacionada con un proceso para sintetizar clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo.

Este proceso proporciona un método eficiente para producir compuestos de fórmula I. Comparado con los procesos conocidos en la técnica, el proceso de la presente invención presenta un rendimiento superior, una síntesis más corta, condiciones de reacción moderadas y otras ventajas comercialmente relevantes.

Una cierta modalidad de la invención es cuarterhidrato de clorhidrato de clorhidrato de ( 3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos dos picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos -X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino del compuesto como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por el patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la figura 1.

Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino sustancialmente puro de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , -Dicloro-fenil) - ( (S) -3 -propil -pirrolidin-3-il) -metanona.

Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por los siguientes parámetros de célula unitaria Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a Una cierta modalidad de la invención es un polimorfo cristalino como se describe en la presente, caracterizado por el patrón de difracción en polvo de rayos-X como se muestra en la figura 2.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3- propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI , IV VI con R1 = H o alquilo Ci-4, para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, y a) resolver el compuesto de fórmula VIII en sus enantiómeros seguido por la desprotección de un compuesto de fórmula IX- 1 a un compuesto de fórmula I, o, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula X seguido por una resolución quiral para obtener un compuesto de fórmula I Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, donde R1 es hidrógeno.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, donde R1 es metilo.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que conduce al cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I .

El compuesto II se puede obtener por ejemplo por la adición de un reactivo de metal de butilo como por ejemplo cloruro de butilmagnesio o bromuro de butilmagnesio en un electrófilo como por ejemplo 3 , 4 -diclorobenzonitrilo . Tal proceso ya se ha descrito en la literatura (véase J. Med. Che . 2006, 49, 1420-1432) .

Otro acceso consiste de una reacción Friedel-Crafts entre cloruro de valeroilo, anhídrido de valeroilo o ácido de valeroilo en diclorobenceno, en la presencia de un catalizador o promotor adecuado. Condiciones preferidas involucran el uso de cloruro de valeroilo en la presencia de cloruro de aluminio (A1C13) .

El proceso de referencia (documento DE2809022) no es adecuado para producción a gran escala, ya que el cloruro de valeroilo es agregado a una mezcla a temperatura ambiente de AlCl3 y 1 , 2 -diclorobenceno después de lo cual ocurre un exoterma significante y después de calentamiento adicional, la reacción parece iniciar en una manera descontrolada.

Una cierta modalidad de la invención es que cuando se carga en primer lugar A1C3 y 1, 2-diclorobenceno y se calienta la mezcla a 60-100 °C, en particular entre 70-90°C más particularmente a 80°C _+ 1°C, y en segundo lugar se agrega lentamente cloruro de valeroilo, el exoterma y junto con este la reacción completa pueden ser controlados, y es adecuado para producción a gran escala. cloruro de valeroilo diclorobenceno ? Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que comprende además metilenación de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV II IV.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por cromatografía quiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por Cromatografía de Fluido Supercrítico Quiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por HPLC quiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es desprotegido usando cloroformiato de 2 -etilo.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es desprotegido usando cloroformiato de 2-etilo en la presencia de una amina terciaria como Base Hünig o tripropilamina o trietilamina , en particular Base Hünig o tripropilamina, aún más particularmente, Base Hünig.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I un hidrato del mismo, que consiste de una reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula VI, IV VI con R1 = H o alquilo Ci_4í para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, a) resolver el compuesto de fórmula VIII en sus enantiómeros seguido por la desprotección de un compuesto de fórmula IX- 1 a un compuesto de fórmula I, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula X seguido por una resolución quiral para obtener un compuesto de fórmula I Una cierta modalidad de la invención es una cicloadición [3+2] de un iluro de azometina a olefina IV para formar pirrolidina VIII, de este modo un compuesto de fórmula I se puede obtener resolviendo primero pirrolidina VIII para formar pirrolidina IX-1 seguido por desprotección.

Una cierta modalidad de la invención es una cicloadición [3+2] de un iluro de azometina a olefina IV para formar pirrolidina VIII, de este modo la pirrolidina VIII puede ser desprotegida y resuelta para dar el compuesto de fórmula IA, una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que conduce al cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto II se puede obtener por ejemplo por la adición de un reactivo de metal de butilo como por ejemplo cloruro de butilmagnesio o bromuro de butilmagnesio en un electrófilo como por ejemplo 3 , 4 -diclorobenzonitrilo .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo en una reacción Friedel-Crafts entre cloruro de valeroilo, anhídrido de valeroilo o ácido de valeroilo en diclorobenceno, en la presencia de un catalizador o promotor adecuado como cloruro de aluminio (AlCl3) se obtiene un compuesto de fórmula I, de este modo el cloruro de ácido es lentamente dosificado en una mezcla de AlCl3 y diclorobenceno.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que consiste además de metilenación de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV II IV.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la olefina IV se prepara por metilenación del compuesto de fórmula II mediante una reacción Mannich y eliminación del grupo ß-amino, de este modo la metilenación puede ser realizada con una fuente de formaldehído en la presencia de una dialquilamina y un ácido.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra una dialquilamina (tal como dietilamina, morfolina, diisopropilamina, en particular dietilamina y diisopropilamina) , un ácido adecuado (tal como ácido acético) y una fuente de formaldehído adecuada (tal como paraformaldehído o formaldehído acuoso (por ejemplo, > 30%) se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV. Un solvente adecuado puede ser seleccionado a partir de tetrahidrofurano (THF) , 2-metiltetrahidrofurano MeTHF, heptano y tolueno, en particular de THF y heptano.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la cicloadición [3+2] se realiza mediante un iluro de N-bencilazometina generado a partir de N-bencil- (trimetilsilil) amina (Bn-TMSMA) y una fuente de formaldehído o un reactivo de N-Bencil-N-(alcoximetil) - (trimetilsilil) amina (Bn-TMSMA-CH2O ) , en la presencia de un catalizador.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo N-Bencil- N- (metoximetil) - (trimetilsilil ) amina (Bn-TMSMA-CH2OMe) no es aislado y la solución cruda se introduce en la etapa de cicloadición.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo Bn-TMSMA-CH2OH puede ser generado in situ por reacción de Bn-TMSMA con una fuente de formaldehído como formaldehído acuoso (usualmente > 30% m/m) o en particular paraformaldehído .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el paraformaldehído puede ser despolimerizado in situ y se hace reaccionar con Bn-TMSMA usando una cantidad catalítica de bases como alcóxidos (por ejemplo KOtBu) o tetrametilguanidina, en particular tetrametilguanidina .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo Bn-TMSMA-CH2OH es generado en THF por reacción con Bn-TMSMA con paraformaldehído en la presencia de una cantidad catalítica de tetrametilguanidina, de 20 a 50°C en particular entre temperatura ambiente y 40°C. Además, la solución de Bn-TMSMA-CH2OH se introduce sin aislamiento en la etapa de cicloadición y se hace reaccionar con olefina IV en la presencia de un catalizador como TFA, en particular en cantidades superiores a la cantidad de la tetrametilguanidina usada en la formación de Bn-TMSMA-CHOH.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la pirrolidina VIII puede ser resuelta por SFC quiral o HPLC quiral para proporcionar la pirrolidina IX-1.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la pirrolidina IX-1 es desprotegida por 2-etilcloroformiato para formar el intermediario carbamato correspondiente en la presencia de una base como trietilamina o N-etildiisopropilamina, en particular N-etildiisopropilamina. El intermediario carbamato resultante puede entonces ser desdoblado por la adición de un alcohol como etanol o metanol, en particular metanol para formar un compuesto de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la pirrolidina VIII puede ser desprotegida al compuesto de fórmula X Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo un compuesto de fórmula X puede entonces ser resuelto mediante una resolución clásica con ácido D-tartárico.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la disolución de un compuesto de X toma lugar en agua o una mezcla de agua y metanol, en particular en una mezcla de agua y metanol, en una relación de 10:1 a 1:1, en particular de 5:1 a 3:1, más particularmente 4: 1.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar X-TAR como se describe en la presente, de este modo el ácido D-tartárico se agrega entre 0.4 y 0.7, en particular entre 0.5 y 0.6 equiv. , más particularmente aproximadamente 0.5 equiv. e hidróxido de sodio, en particular se agrega en cantidad equimolar al ácido D-tartárico usado.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar X-TAR como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula X-TAR es aislado en >90:<10, y aproximadamente 95:5 d.r..

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar X-TAR como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula X-TAR es recristalizado del agua .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar X-TAR como se describe en la presente, de este modo la base libre derivada de la fórmula X se puede obtener por un desarrollo extractivo básico y después ser resuelta.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar I como se describe en la presente, de este modo un compuesto de fórmula X también puede ser separado por SFC quiral .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar I como se describe en la presente, de este modo la transformación de un compuesto de fórmula X-TAR a compuesto de fórmula I y cuarterhidratos de los mismos puede ser realizada por un proceso donde la base libre es liberada y extraída en la capa orgánica seguida por la formación de sal de clorhidrato, intercambio de solvente y cristalización del compuesto de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar I como se describe en la presente, de este modo la sal de ácido tartárico X-TAR se disuelve en agua, se agrega MTBE seguido por hidróxido de sodio. La base libre es extraída en la capa orgánica. Se agrega etanol seguido por HC1. La mezcla resultante se seca azeotrópicamente con etanol y se filtra pulida. La solución es solvente intercambiado a acetato de etilo, sembrada y tratada con etanol húmedo que conduce a la formación del compuesto deseado de cuarterhidrato de fórmula I.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar I como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula X puede ser disuelto en etanol y tratado con HCl .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar I como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula X puede ser disuelto en etanol y tratado con HCl, de este modo se forma la sal de clorhidrato pero al mismo tiempo, el ácido tartárico el cual de otro modo no es muy soluble, en solventes orgánicos se transforma in situ a su éster dietílico soluble correspondiente por esterificación de Fisher. La solución etanólica es entonces secada azeotrópicamente , pulida filtrada y el solvente intercambiado a acetato de etilo. La solución es sembrada y tratada con acetato de etilo húmedo, conduciendo a la formación del compuesto deseado cuarterhidrato de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para formar el cuarterhidrato de I como se describe en la presente, de este modo un compuesto de fórmula I en la forma anhidra puede ser transformado en el cuarterhidrato correspondiente por exposición a una atmósfera húmeda o por digestión en un solvente que contiene agua o mezcla de solvente como por ejemplo acetato de etilo húmedo o una mezcla de AcOEt/Etanol/agua .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra dietilamina, ácido acético y paraformaldehído se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra dietilamina, ácido acético y paraformaldehído se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV mediante el intermediario III- 1.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra diisopropilamina y ácido acético se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra diisopropilamina y ácido acético se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV mediante el intermediario III-2.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por Cromatografía de Fluido Supercrítico Quiral (SFC) .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por Cromatografía Líquida de Alta Resolución Quiral (HPLC) .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII es desprotegido usando un reactivo de cloroformiato (tal como 2 -cloroetilcloroformiato) .

IX- 1 El proceso sintético general proporciona la introducción de un fragmento N-CH2-CH2-LG a olefina IV* (mediante una etapa de adición Michael de un nucleófilo de nitrógeno adecuado) y una alquilación intramolecular para formar la pirrolidina. Una combinación de una resolución enant iomérica (por ejemplo, una resolución clásica por formación de sal diastereomérica , una separación de cromatografía quiral o una resolución enzimática) y manipulación del grupo protector puede conducir al compuesto de fórmula I o un hidrato del mismo .

Varios ejemplos de procedimientos de ciclización/adición Michael son reportados (Tet. Lett . 1964, 2103 ; Helvética Chim. Acta 1981, vol 64, 2203; US20100120783 prep . 15; Arkivoc 2010, (iii) , 93) . El éxito de tal secuencia es mucho muy dependiente del tipo de nucleófilo y del tipo de grupo de conducción, así como también de las condiciones de reacción generales.

PG: grupo protector adecuado LG: grupo saliente adecuado Grupos protectores adecuados (PG) son grupos acilo como por ejemplo, acetilo o benzoilo) , benciloxicarbonilo (Cbz) o Boc, en particular el grupo Boc.

El sustituyente adecuado Y es OH o cloro, en particular OH.

Los grupos salientes adecuados (LG) son por ejemplo (pero no se limitan a) cloruro, bromuro, yoduro, mesilato (OMs) , tosilato (OTs) , bencenosulfonato (C6H5S03) , (o, m o p) -nitrobencenosulfonato (O2NC6H4SO3) y triflato (OS02CF3) . Dependiendo de su naturaleza, el LG puede también ser parte del fragmento N-CH2-CH2-Y, por ejemplo cuando LG = Cl . Los fragmentos Boc-N-CH2-CH2-LG se conocen por presentar inestabilidad y descomponerse a las oxazolidinonas correspondientes (para referencias conducentes véase: Tetrathedron 2001, 270) .

Los fragmentos como LG = OMs son reportados por ser inestables (documento WO2010042445 p 75-76 compuesto 74) . Una cierta modalidad de la invención es que estos fragmentos pueden ser usados eficientemente y presentar suficiente reactividad para la ciclización intramolecular bajo las condiciones directas. El mesilato puede ser fácilmente preparado a partir del alcohol intermediario correspondiente el cual se puede obtener por la adición Michael de etanolamina a olefina IV* seguido por protecc ión-Boc .

Una cierta modalidad de la invención es que la olefina VI* se prepara por met ilenación del compuesto conocido de fórmula II* mediante una reacción Mannich y eliminación del grupo ß-amino. La metilenación puede ser realizada con una fuente de formaldehído en la presencia de una dialquilamina (como por ejemplo, dietilamina) y un ácido (como por ejemplo, ácido acético) .

El compuesto de fórmula II* puede ser preparado por adición de un reactivo Grignard (como BuMgBr) a 3,4-diclorobenzonitrilo (J. Med. Chem . 2006, 49, 1420-1432; WO2010121022) . El compuesto de fórmula II* también puede ser preparado mediante una reacción Friedel -Crafts en 1 , 2 -diclorobenceno (documento DE2809022) .

Una cierta modalidad de la invención es que la ruta de Friedel -Craft s ofrece la ventaja de usar materiales de partida muy baratos. El proceso de referencia (documento DE2809022) no es adecuado para producción a gran escala, ya que el cloruro de valeroilo se agrega a una mezcla de temperatura ambiente de A1C13 y 1 , 2 -diclorobenceno después de lo cual ocurre un exoterma significante y después de calentamiento adicional, la reacción parece iniciar en una manera no controlada.

Una cierta modalidad de la invención es que cuando se carga en primer lugar AlC3 y 1,2-diclorobenceno y se calienta la mezcla a 60-100 °C, en particular entre 70-90°C más particularmente a 80°C +_ 1°C, y en segundo lugar se agrega lentamente cloruro de valeroilo, el exoterma y junto con este la reacción completa pueden ser controlados y es adecuado para producción a gran escala.

Una cierta modalidad de la invención es que la adición aza-Michael de etanolamina a olefina IV para formar el compuesto de fórmula V puede ser realizada sin un catalizador cuando se trabaja en solventes como THF a altas concentraciones. Un aducto Michael doble puede ser controlado bajo 10 por HPLC (210 nm) . La adición Michael se realiza entre 15 y 70°C, en particular entre 20 y 40°C, más particularmente a 25°C +_ 1°C.

Una cierta modalidad de la invención es que la protección Boc del compuesto de fórmula V* puede ser realizada bajo condiciones estándares con dicarbonato de Di-t-butilo (B0C2O) y conduce a un compuesto de fórmula VI*. La mesilación de un compuesto de fórmula VI* puede ser realizada con MsCl en la presencia de a base como por ejemplo una base de trialquilamina (como por ejemplo, Et3N, diisopropiletilamina o tripropilamina) y conduce al compuesto de fórmula VII* .

Una cierta modalidad de la invención es que la etapa de ciclización (compuesto de fórmula VII* al compuesto de fórmula VIII*) puede ser realizada pero no se limita a bases de alcóxidos (como por ejemplo, t-amilato de sodio) , ya sea en THF, tolueno o mezclas de tolueno/THF, o bajo condiciones bifásicas usando bases de hidróxidos (como por ejemplo, NaOH) en combinación con un catalizador de transferencia de fase como una sal de amonio cuaternaria como una sal de haluro de tetrabutilamonio, por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio o Aliquat 336, en particular bromuro de tetrabutilamonio. De manera sorprendente se encontró que la ciclización forma el isómero de O-alquilación VIII* 1 como subproducto (entre 5-15a% por GC) : Una cierta modalidad de la invención es que el efecto de purificación en la etapa de clorhidrato IX* (después de la desprotección Boc de VIII* crudo) se ha encontrado por ser de manera sorprendentemente alta, permitiendo el aislamiento de > 95% puro de clorhidrato IX*, partiendo de 75-80% m/m de VIII* puro. Bajo la desprotección-Boc, el isómero de O-alquilación es hidrolizado nuevamente al compuesto V*. La desprotección-Boc se realiza en tolueno en la presencia de HC1, a 40 a 110°C, en particular entre 50 y 80°C, más particularmente a 60°C + 1°C. El compuesto de fórmula VIII* puede ser agregado a una mezcla de tolueno y HC1 con el fin de controlar la reacción (liberar calor y gas) . Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción puede ser secada azeotrópicamente y el producto es cristalizado.

Una cierta modalidad de la invención es que el proceso para la transformación del compuesto IV* al compuesto VIII* puede ser optimizado introduciendo los intermediarios en la siguiente etapa sin purificación.

Una cierta modalidad de la invención es que se encontró de manera sorprendente que la adición Michael, la protección Boc y las etapas de ciclización pueden ser realizadas en un proceso de un crisol completamente telescópica sin algún desarrollo extractivo entre las etapas. Esto incrementa mayormente la eficiencia total de la síntesis .

Una cierta modalidad de la invención es la resolución clásica del compuesto de fórmula IX* que se realiza con ácido D-tartárico. ácido D-tartárico Di* X* Este proceso involucra la disolución del compuesto de IX* en agua o una mezcla de agua y metanol, en particular en una mezcla de agua y metanol en una relación de 10:1 a 1:1, en particular de 5:1 a 3:1, más particularmente 4:1. El ácido D-tartárico se agrega entre 0.4 y 0.7, en particular entre 0.5 y 0.6 equiv., más particularmente 0.5 equiv. Se agrega hidróxido de sodio (en particular en cantidad equimolar al ácido D-tartárico) , neutralizando parcialmente la sal de clorhidrato y permitiendo la formación de la sal de ácido tartárico deseado de fórmula X* de la base libre del compuesto de fórmula IX*. El compuesto de fórmula X* puede entonces ser aislada en >90:<10, y alrededor de aprox. 95:5 d.r.. Se encontró de manera sorprendente que la pureza diastereomérica puede ser mejorada a > 99% por recristalización del agua. Las sales de X* de d.r. de 88:12 pueden aún ser actualizada a aprox. 99:1 d.r. después de esta recristalización. El proceso es muy eficiente y evita el desarrollo extractivo e intercambio de solvente innecesario.

Una cierta modalidad de la invención es que la base libre derivada de la fórmula de fórmula IX* se puede obtener por un desarrollo extractivo básico y después ser resuelta.

Una cierta modalidad de la invención es que la transformación del compuesto de fórmula X* al compuesto de fórmula I y el cuarterhidrato del mismo puede ser realizada liberando la base libre y extrayéndola en la capa orgánica seguida por la formación de la sal de clorhidrato, intercambio de solvente y cristalización del compuesto fórmula I .

X* I Una cierta modalidad de la invención es que la sal de ácido tartárico X* puede ser disuelta en agua. Puede ser agregado metil-terc-butil éter (MTBE) seguido por hidróxido de sodio. La base libre es extraída en la capa orgánica. El etanol se agrega seguido por HCl . La mezcla resultante se seca azeotrópicamente con etanol y se filtra pulida. La solución es intercambiada de solvente a acetato de etilo, sembrada y tratada con etanol húmedo conduciendo a la formación del compuesto deseado de cuarterhidrato de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es que un compuesto de fórmula X* puede ser disuelto en etanol y tratado con HCl. Se forma la sal de clorhidrato pero al mismo tiempo, el ácido tartárico el cual de otro modo no es muy soluble en solventes orgánicos, se transforma in situ a su éster dietílico soluble correspondiente por esterificación de Fischer. La solución etanólica es entonces secada azeotrópicamente, se filtra pulida y se intercambia de solvente a acetato de etilo. La solución es sembrada y tratada con acetato de etilo húmedo, conduciendo a la formación del compuesto deseado de fórmula I como cuarterhidrato .

Una cierta modalidad de la invención es que un compuesto de fórmula I en la forma anhidra puede ser transformado en el cuarterhidrato correspondiente por exposición a una atmósfera húmeda o por digestión en un solvente que contiene agua o mezcla de solvente como por ejemplo acetato de etilo húmedo o una mezcla de AcOEt/Etanol/agua. En la mezcla de solvente directa solamente una pequeña cantidad de agua (aún ligeramente sobre la cantidad teórica) son requeridas para efectuar la transformación.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente para sintetizar el clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3 -il ) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* y además a un compuesto de fórmula VII*, V* VI* VII* ra proporcionar un compuesto de fórmula VIII' y a) resolver el compuesto de fórmula VIII* en sus enantiómeros a un compuesto de fórmula VIII* -1 seguido por su desprotección a un compuesto de fórmula I, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII* a un compuesto de fórmula IX* seguido por una resolución clásica para obtener un compuesto de fórmula X* e intercambio de sal a un compuesto de fórmula I - IX* X* Una cierta modalidad de la invención es un proce como se describe en la presente, de este modo intermediario de fórmula V* se forma como subproducto Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo 1% + 0.9% de un intermediario de fórmula V* se forma como subproducto .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo 1% de un intermediario de fórmula V* se forma como subproducto.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente para sintetizar clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3 -propil-pirrolidin-3 - il) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo, en particular el cuarterhidrato, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* y además a un compuesto de fórmula VII*, IV* v* vi* vn* para proporcionar un compuesto de fórmula VIII*, a) resolver el compuesto de fórmula VIII* en sus enantiómeros a un compuesto de fórmula VIIP-1 seguido por su desprotección a un compuesto de fórmula I, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII* a un compuesto de fórmula IX* seguido por una resolución clásica para obtener un compuesto de fórmula X* e intercambio de sal a un compuesto de fórmula I c o - ar r co IX* x* , o c) desproteger el compuesto de fórmula VIII* a un compuesto de fórmula IX* (o su base libre correspondiente) seguido por una separación enantiomérica por cromatografía quiral a un compuesto de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que conduce al cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que comprende además metilenación de un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* ?* IV*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente para sintetizar clorhidrato de (3, 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I un hidrato del mismo, que consiste de la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* y además a un compuesto de fórmula VII*, IV* v* VI* VII* para proporcionar un compuesto de fórmula VIII*, a) resolver el compuesto de fórmula VIII* en sus enantiómeros a un compuesto de fórmula VIII*-1 seguido por su desprotección a un compuesto de fórmula I, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII* a un compuesto de fórmula IX* seguido por una resolución clásica para obtener un compuesto de fórmula X* e intercambio de sal a un compuesto de fórmula I EX* X* Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que consiste además de metilenacion de un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* ?* IV*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que comprende además metilenacion de un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* II* IV*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente para sintetizar clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo, que consiste de la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* y además a un compuesto de fórmula VII*, V* VI* VII* ra proporcionar un compuesto de fórmula VIII y resolver el compuesto de fórmula VIII* en sus enantiómeros a un compuesto de fórmula VIII*-1 seguido por su desprotección a un compuesto de fórmula I, Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, que comprende además metilenación de un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* n* rv*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente para sintetizar clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona de fórmula I o un hidrato del mismo, que consiste de la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* y además a un compuesto de fórmula VII*, IV* VI* VII* para proporcionar un compuesto de fórmula VIII*, y desproteger el compuesto de fórmula VIII* a un compuesto de fórmula IX* seguido por una resolución clásica para obtener un compuesto de fórmula X* e intercambio de sal a un compuesto de fórmula I K* X* 0 Una cierta modalidad de la invención es la reacción de un compuesto de fórmula IV* mediante un compuesto de fórmula V* a un compuesto de fórmula VI* además a un compuesto de fórmula VII* y después a un compuesto de fórmula VIII* en un proceso telescópico, donde todos los intermediarios podrían ser introducidos en la siguiente etapa sin desarrollo extractivo.

IV* VI* vn* Una cierta modalidad de la invención es que la adición de aza-Michael podría ser realizada sin la necesidad de catalizadores cuando se trabaja en solventes como THF a alta concentración. La protección Boc se realiza bajo condiciones estándares. Para la N-protección, los grupos de protección acíclicos (por ejemplo pero no se limitan a, acetilo, benzoilo, trifluoroacetilo, en particular acetilo) pueden ser adecuados para la ciclización.

El efecto de purificación en la etapa de clorhidrato IX* (después de la desprotección Boc de VIII* crudo) es de manera sorprendente alto, permitiendo el aislamiento de > 95% de clorhidrato IX*, partiendo de 75-80% m/m de VIII* puro. Bajo la desprotección-Boc , el isómero de O-alquilación es hidrolizado nuevamente al compuesto V* .

Una cierta modalidad de la invención es que la etapa de ciclización puede ser realizada usando bases de alcóxidos (como por ejemplo, t-amilato de sodio) en THF, tolueno o mezclas de tolueno/THF, o bajo condiciones bifásicas usando bases de hidroxidos (como por ejemplo, NaOH) en combinación con un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo una sal de amonio cuaternaria como por ejemplo, bromuro de tetrabutilamonio) . Sin embargo, se encontró de manera sorprendente que la ciclización no solamente produce la pirrolidina VIII* esperada, sino también un isómero de 0-alquilación VIII*' (entre 5-15a% por GC dependiendo de las condiciones) : Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra una dialquilamina, un ácido adecuado y una fuente de formaldehído se usa para hacer reaccionar a un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnologí de metilenación que involucra dietilamina, ácido acético paraformaldehído se usa para hacer reaccionar un compuesto d fórmula II* a un compuesto de fórmula IV*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra dietilamina, ácido acético y paraformaldehído se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* mediante el intermediario III*-1.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra diisopropilamina y ácido acético se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV*.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo la tecnología de metilenación que involucra diisopropilamina y ácido acético se usa para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II* a un compuesto de fórmula IV* mediante el intermediario Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII* es resuelto por Cromatografía de Fluido Supercrítico Quiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso, de este modo el compuesto de fórmula VIII* es resuelto por cromatografía quiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII* es resuelto por Cromatografía Líquida de Alta Resolución Quiral (HPLC) .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, de este modo el compuesto de fórmula VIII* es desprotegido usando ácido clorhídrico.

Una cierta modalidad de la invención es un intermediario de fórmula X* X* Una cierta modalidad de la invención es un intermediario de fórmula IV* IV* Una cierta modalidad de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se describe en la presente, en el cual el proceso comprende una o más de las siguientes etapas, de este modo R es alquilo C .6 como metilo, etilo isopropilo, o es bencilo, en particular R es met i lo y etilo: a) conversión de un compuesto de fórmula 12 al compuesto correspondiente de fórmula 13 12 13 b) conversión del cloruro de acilo de fórmula 13 un compuesto de fórmula 14 14 c) desprotección de un compuesto de fórmula compuesto correspondiente de fórmula I, y d) aislamiento subsecuente de un compuesto fórmula I o su cuarterhidrato .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se describe en la presente, en el cual el proceso comprende las siguientes etapas a) conversión de un compuesto de fórmula 12 al compuesto de fórmula correspondiente 13 12 13 b) conversión del cloruro de acilo de fórmula 13 a un compuesto de fórmula 14 14 c) desprotección de un compuesto de fórmula 14 a su compuesto correspondiente de fórmula d) aislamiento subsecuente de un compuesto de fórmula I o su cuarterhidrato .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso, en donde un compuesto de fórmula 12 es reemplazado por un compuesto de fórmula 12a o por un compuesto de fórmula 12b.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso, en donde un compuesto de fórmula 12 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9, que comprende una o más de las siguientes etapas a) hidrólisis de un compuesto de fórmula 9 a un compuesto de fórmula 10 etilo (9b) b) resolución de un compuesto de fórmula 10 a la sal de fórmula 11 c) conversión de un compuesto de fórmula 11 a la sal de sodio correspondiente de fórmula 12 11 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso. en donde una conversión de un compuesto de fórmula 11 a la sal correspondiente de fórmula 12, 12a o 12b se forma mediante ácido de fórmula 10 seguido por desprotonacion con una base apropiada.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso, en donde un compuesto de fórmula 12 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 9, que comprende las siguientes etapas a) hidrólisis de un compuesto de fórmula 9 a un compuesto de fórmula 10 b) resolución de un compuesto de fórmula 10 a la sal de fórmula 11 10 11 d) conversión de un compuesto de fórmula 11 a la sal de sodio correspondiente de fórmula 12 11 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 9 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 7, que comprende una o más de las siguientes etapas a) desbencilación de un compuesto de fórmula 7 a un compuesto de fórmula 8 b) protección BOC de un compuesto de fórmula 8 para resultar en un compuesto de fórmula 9 R = metilo (9a) = etilo (9b) Una cierta modalidad de la invención es la conversión de un compuesto de fórmula 11 a la sal de sodio correspondiente de fórmula 12 11 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 9 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 7, que comprende las siguientes etapas a) desbencilación de un compuesto de fórmula 7 a un compuesto de fórmula 8 metilo (8a) etilo (8b) b) protección BOC de un compuesto de fórmula 8 para resultar en un compuesto de fórmula 9 R = metilo (9a) = etilo (9b) 8 9 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 7b o 21 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 2, que comprende una o más de las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 a un compuesto de fórmula 3 b) metilenación de un compuesto de fórmula 3 a un compuesto de fórmula 4 c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 a un compuesto de fórmula 6 d-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 4 a un compuesto de fórmula 7b d-l) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6 con acrilato de metilo a un compuesto de fórmula 21 21 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 6a reacciona con un compuesto de fórmula 4 a un compuesto de fórmula 7b Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 6a reacciona con acrilato de metilo a un compuesto de fórmula 21 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 7b o 21 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 2, que comprende las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 a un compuesto de fórmula 3 2 3 b) metilenación de un compuesto de fórmula 3 a un compuesto de fórmula 4 3 4 hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 a un ompuesto de fórmula 5 6 d-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6 con un compuesto de fórmula 4 a un compuesto de fórmula 7b d-1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6 con lato de metilo a un compuesto de fórmula 21 21 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 9a se prepara a partir de un compuesto de fórmula 21, que comprende una o más de las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 21 a un compuesto de fórmula 22, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 22 a un compuesto de fórmula 9a Una cierta modalidad de la invención es hacer reaccionar un compuesto de fórmula 21 al compuesto de fórmula 22 21 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 9a se prepara a partir de un compuesto de fórmula 21, que comprende las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 21 a un compuesto de fórmula 22, b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 22 a un compuesto de fórmula 9a, 22 9a Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 12 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 15, que comprende una o más de las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula 16 R = metilo (16a) metilo (15a) = etilo (16b) etilo (15b) 15 16 b) desimetrización de un compuesto de fórmula 16 a un compuesto de fórmula 17 R = metilo (16a) R = metilo (17a) = etilo ( 16b) = etilo (17b) 16 17 c) reducir un compuesto de fórmula 17 a un compuesto de fórmula 18 R = metilo (17a) R = metilo (18a) = etilo (17b) = etilo (18b) 17 18 hacer reaccionar un compuesto de fórmula 18 a un compuesto de fórmul metilo (18a) metilo (19a) metilo (20a) etilo (18b) etilo (19b) etilo (20b) 18 19 20 e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 20 a un compuesto de fórmula formula 9x = metilo (9xa) = etilo (9xb) 20 9x f) conversión de un compuesto de fórmula 9x a la sal de sodio correspondiente de fórmula 12 9x 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde la desimetrización de un compuesto de fórmula 16 a un compuesto de fórmula 17 es la hidrólisis enzimática usando hidrolasas como lipasa a partir de páncreas porc ino .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde el ácido lOx es un intermediario para la conversión de 9x a 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula 12 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 15, que comprende las siguientes etapas a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 15 a un compuesto de fórmula 16 R = metilo (16a) R = metilo (15a) = etilo (16b) = etilo (15b) 15 16 b) desimetrización de un compuesto de fórmula 16 a un compuesto de fórmula 17 me o a R = metilo (17a) etilo (16b) = etilo (17b) 16 17 c) reducir un compuesto de fórmula 17 a un compuesto de fórmula 18 R = metilo (17a) R = metilo (18a) = etilo (17b) = etilo (18b) 17 18 d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 18 a un compuesto de fórmula 20 metilo ( 18a) R = metilo (19a) R = metilo (20a) etilo (18b) = etilo ( 19b) = etilo (20b) 18 19 20 e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 20 a un compuesto de fórmula 9x e o 9x f) conversión de un compuesto de fórmula 9x a la sal de sodio correspondiente de fórmula 12 9x 12 Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde el ácido 20 es directamente convertido a la sal de sodio 12.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula 15, que comprende las siguientes etapas y opcionalraente aislamiento subsecuente ompuesto de fórmula I o su cuarterhidrato.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde un compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula 2, que comprende una o más de las siguientes etapas y opcionalmente aislamiento subsecuente de un compuesto de fórmula I o su cuarterhidrato.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula 2, que comprende una o más de las siguientes etapas y opcionalmente aislamiento subsecuente de un compuesto de fórmula I o su cuarterhidrato .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde compuesto de fórmula I se prepara a partir de un éster de ácido acrílico, que comprende las siguientes etapas .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso como se describe en la presente, en donde compuesto de fórmula I se prepara a partir de un compuesto de fórmula 2 , que comprende una o más de las siguientes etapas Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula una cicloadición [3+2] de ésteres de ácido acrílico. intermediario de reactivo postulado, Los intermediarios reactivos de iluro de azometina postulados como Bn-N+-CH2~ pueden ser generados in situ a partir de la condensación de un precursor de glicina y formaldehído, seguido por descarboxilación. Alternativamente, los intermediarios reactivos de iluro de azometina postulados pueden ser generados in situ por formación/destilación de iminio (o desililación/formación de iminio) a partir del precursores de tipo XCH20R (con X= bencilo y R= H o alquilo Ci-6) , por ejemplo BCH2OR. BCH2OR puede ser preparado por reacción de (TMS-CH2) -NH-Bn en metanol con una fuente de formaldehído como paraformaldehído o formaldehído acuoso. , en particular Me BCH2OR Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21a sin aislamiento de BCH2OR de la reacción mixture cuando se preparan los intermediarios reactivos de iluro de azometina. El proceso es simplificado y el aislamiento del compuesto BCH2OR (R = Me) , el cual se ha mostrado por ser potencialmente térmicamente inestable (Org. Proc. Res. & Dev. 2005, 9, 193-197) pueden ser evitados .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21a usando los intermediarios reactivos de iluro de azometina preparados a partir de BCH20R usando un catalizador de ácido como ácido trifluoroacético (TFA) , ácido fórmico, ácido acético, en particular ácido trifluoroacético en un solvente adecuado como THF y 2-Me-THF, en particular THF a por ejemplo temperatura ambiente.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21a a temperatura ambiente mezclando primero el (TMS-CH2) -NH-Bn y formaldehído acuoso para formar el hemiaminal correspondiente (BCH2OR, R=H) , seguido por adición de la olefina y un catalizador como 1-10% mol, en particular entre 1-5% mol, más particularmente aproximadamente 2% mol de TFA.

El uso de formaldehído acuoso para formar in situ el precursor ilido se conoce en la técnica {Chemistry Lett . 1996, 748) . En esta técnica, la cicloadición es entonces realizada bajo condiciones térmicas. El presente proceso con el uso de ácido el cual cataliza el proceso proporciona ventajas significantes sobre la técnica en términos de robustez del proceso y reactividad y aún permitiendo conducir las reacciones a temperatura ambiente.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21 a temperatura ambiente mezclando primero el (TMS-CH2) -NH-Bn y formaldehído acuoso para formar el hemiaminal correspondiente (BCH2OR, R=H) , seguido por adición de la olefina y un catalizador como 1-10% mol, en particular entre 1-5% mol, más particularmente aproximadamente 2% mol de TFA usando acrilato de metilo como educto. Un compuesto de fórmula 21 puede además sufrir un tratamiento de carbón vegetal previo a la desbencilación y protección Boc para proporcionar un compuesto de fórmula 22.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21a agregando el (TMS-CH2) -NH-Bn premezclado y solución acuosa de formaldehído a una mezcla caliente de 40-60°C, en particular 50°C + 2°C de la olefina y un catalizador como 1-10% mol, en particular entre 1-5% mol, más particularmente aproximadamente 2% mol TFA.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21 agregando el (TMS-CH2) -NH-Bn premezclado y solución acuosa de formaldehído a una mezcla caliente de 40-60°C, en particular 50°C +_ 2°C de la olefina y un catalizador como 1-10% mol, en particular entre 1-5% mol, más particularmente aproximadamente 2% mol de TFA usando acrilato de metilo como dipolarófilo . Un compuesto de fórmula 21 puede además sufrir un tratamiento de carbón vegetal previo a la desbencilación y protección Boc para proporcionar un compuesto de fórmula 22.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 21a usando el material de partida estable y barato (TMS-CH2) -NH-Bn y generando el precursor iluro in situ y evitando la cristalización del clorhidrato del cicloaducto. La técnica (Org. Process Res. Dev. , 2009, 13 (2), pp 292-296) indica que la calidad del compuesto 21a (R=Me) fue crítica para superar la siguiente desbencilación. El producto crudo obtenido en la técnica no permite una desbencilación directa y requiere una etapa de purificación adicional. El presente proceso permite una desbencilación efectiva del cicloaducto crudo 21a seguido por protección Boc in situ y aún suministrando alta calidad del producto 22a.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 22a a partir de un compuesto de fórmula 21a por desprotonación con bases fuertes como LiHMDS, KHMDS , NaHMDS, LDA, en particular LiHMDS y LDA, más particularmente LDA.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 22a a partir de un compuesto de fórmula 21a por desprotonación con LDA.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 22a a partir de un compuesto de fórmula 21a por desprotonación con LDA entre -60°C y -30°C, en particular entre -50°C y -40°C, más particularmente a -50°C + 2°C.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9 a partir de un compuesto de fórmula 22a por alquilación con un haluro de propilo o mesilato, en particular un yoduro de propilo o mesilato, más particularmente 1 -yodopropano .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9 a partir de un compuesto de fórmula 22a por alquilación con un haluro de propilo o mesilato, en particular un yoduro de propilo o mesilato, más particularmente 1 -yodopropano en un solvente adecuado como THF o 2-MeTHF, en particular THF .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9 por cicloadición de un iluro de azometina al acrilato 4, desbencilación y protección Boc . intermediario de reactivo postulado, generado in situ R=Et (4 El iluro de azometina intermediario puede ser derivado a partir de BCH2OR, como se describe en la presente.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, en donde el cicloaducto 7 (R=Me (7a) o Et (7b) , en particular R=Et) se puede obtener por reacción de BCH2OR con la olefina 4, en la presencia de un catalizador como TFA en un solvente aprótico como pero no se limita a THF o 2-MeTHF, en particular THF.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, en donde la cantidad de agua es minimizada usando paraformaldehído como una fuente de formaldehído en la síntesis del iluro de azometina.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, en donde se genera un equivalente de agua/iluro.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, en donde el precursor (TMS-CH2) -NH-Bn se hace reaccionar con paraformaldehído en un solvente aprótico como THF o 2-MeTHF, en particular THF, en la presencia de una base para proporcionar el hemiaminal correspondiente (BCH2OR, R=H) . Las bases adecuadas incluyen alcóxidos álcalis como KOtBu o bases orgánicas como DBU y TMG, en particular KOtBu y TMG, más particularmente TMG. El precursor de ilido de azometina así obtenido presenta una reactividad superior comparada con un proceso usando formaldehído acuoso. Disminuyendo la cantidad de agua presente en el reactivo también disminuye las oportunidades de apagado del ilido durante el proceso de cicloadición.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, en donde se usa una cantidad catalítica de TMG la cual es en particular 1-10%, más particularmente 1-5%, más particularmente aproximadamente 2% a temperatura ambiente (TA) a 45 °C, en particular entre TA y 40°C, más particularmente a TA.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 7, en donde el precursor de iluro de azometina generado in si u presenta una alta reactividad y se puede hacer reaccionar con la olefina 4 (R=Me o Et, en particular R=Et) en la presencia de un catalizador como TFA para dar el cicloaducto correspondiente de fórmula 7. La cantidad de catalizador de ácido es en particular superior (en equiv. en mol) que la cantidad de base usada para la formación de hemiaminal. Condiciones particulares usan 2 mol de TMG para la formación de hemiaminal y 4 mol de TFA para activar la cicloadició .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 7, de este modo se usa una alternativa a la olefina 4, dipolarófilos de reactividad adecuada como, pero no limitados a, éster de ácido acrílico como por ejemplo, acrilato de metilo y etilo los cuales podrían conducir a los compuestos de fórmula 21a, o diésteres de ácido fumárico.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9 mediante resolución clásica.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 9, de este modo se obtiene el intermediario 11 por resolución del ácido racémico correspondiente 10 usando R-fenil-etilamina como agente de resolución. La resolución puede ser realizada en solventes orgánicos como heptano, Metil- terc-butiléter (MTBE) , acetato de butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, en particular acetato de isopropilo.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 11 mediante resolución clásica, de este modo se usa R-fenil-etilamina en 0.45-0.7 equivalentes, en particular 0.5-0.6 equivalentes.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 11 mediante resolución clásica, de este modo una base de amina terciaria aquí al puede ser usada como aditivo, por ejemplo 0.3-0.5 equiv. De la base de amina terciaria aquiral como diisopropiletilamina . En particular, la resolución puede ser realizada sin un aditivo de amina aquiral.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 11, de este modo se obtiene un compuesto de fórmula 11 en >95:<5 de pureza diastereomérica .

R- Me, Et Una cierta modalidad de la invención es un proceso para hidrolizar un compuesto de fórmula 9 a un compuesto de fórmula 10 en un solvente alcohólico como metanol o etanol por adición de una base como NaOH o KOH y con calentamiento.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 10, de este modo la extracción de 10 se realiza con acetato de isopropilo.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 10, de este modo la solución de 10 después de la extracción se seca azeotrópicamente y la resolución se realiza por adición de R- fenil-etilamina .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 17 mediante una desimetrización enzimática del intermediario 16.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 17, de este modo varias hidrolasas de mamífero y microbianas catalizan la formación del intermediario 17 con un exceso enantiomérico arriba de 70% tal como las lipasas de Candida Antárctica (A y B) , Chromobacterium viscosum, Humicola insolens de páncreas porcino, Rhizomucor miehei y la esterasa de hígado de conejo y proteasas de páncreas bovino, Bacillus licheniformis, en particular proteasa de páncreas bovino y lipasa de páncreas porcino, más particularmente lipasa de páncreas porcino.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 17, de este modo el malonato 16 es desimetrizado con R como alquilo Ci-5 o alquilo Ci-3 sustituido, sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de hidroxi, metoxi, etoxi y halógeno, tal como clorometilo y metoximetilo .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 17, de este modo el malonato 16 es hidrolizado a concentraciones hasta 20%, en particular 10% en un intervalo de pH de 6 - 9, en particular 8 en la presencia de un solvente orgánico miscible en agua como THF y alcohol polihídrico como PEG a un intervalo de temperatura desde 25°C hasta 45°C, en particular 30°C por la lipasa de páncreas porcino Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 17, logrando un exceso enantiomérico arriba de 99% del monoácido 17.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 16, de este modo el 2 -propilmalonato 15 correspondiente es alquilado con bromo- o cloroacetonitrilo, en particular cloroacetonitrilo .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 18, de este modo el monoácido de monoéster enant ioméricamente enriquecido 17 se reduce al alcohol monoéster correspondiente 18, por ejemplo por activación de la función de ácido como un anhídrido mezclado, en particular derivado de IBCF, seguido por una reducción selectiva con un agente reductor adecuado como NaBH4 en la presencia de un alcohol de bajo peso molecular como MeOH o EtOH , en particular MeOH.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 18, de este modo la función nitrilo del intermediario 18 puede ser reducida a la amina correspondiente 19 con el uso de catalizadores de paladio como Pt02 o Pt/C, en particular Pt/C en la presencia de un ácido como ácido clorhídrico .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 18, de este modo la amina 19 es Boc protegida para dar el intermediario 20.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 18, de este modo el intermediario 20 es convertido a pirrolidina 9x por una reacción Mitsunobu.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 18, de este modo el intermediario 20 es convertido a activación de pirrolidina 9x de la función hidroxilo y alquilación intramolecular del NHBoc, en particular las condiciones involucran la activación del grupo hidroxilo por formación del mesilato correspondiente el cual sufre una alquilación intramolecular para formar 9x. La ciclización puede ser realizada tratando el mesilato con las bases de trialquilamina como triet i lamina , t ipropi lamina o Base Hünig, en particular triet i lamina .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 12, de este modo un compuesto 9x se transforma a un compuesto lOx por hidrólisis seguido por una extracción acídica. El ácido lOx es entonces transformado a la sal de sodio 12 por adición de NaOH o una base de alcóxido como NaOMe o NaOEt en un solvente adecuado como alcoholes tales como MeOH, EtOH, iPrOH o una mezcla de los mismos. Después del intercambio del solvente a EtOH o iPrOH, en particular iPrOH, la sal de sodio 12 puede ser cristalizada.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 12, de este modo un éster 9x puede ser hidrolizado usando NaOH en un alcohol como MeOH o EtOH bajo calentamiento. La sal de sodio resultante 12 puede ser directamente aislada realizando un intercambio de solvente a EtOH o iPrOH, en particular iPrOH seguido por cristalización.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 12, de este modo el ácido libre lOx se forma por liberación de la sal de amina 11 y extracción. El ácido lOx es entonces transformado a la sal de sodio 12 por adición de NaOH o una base de alcóxido como NaOMe o NaOEt. Solventes adecuados incluyen alcoholes como MeOH, EtOH, iPrOH o mezclas de los mismos. La sal de sodio puede entonces aislarse después del intercambio de solvente a EtOH o iPrOH, preferiblemente iPrOH y cristalización .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 12, de este modo la sal de amina 11 es directamente transformada en la sal 12 por adición de NaOH, NaOMe o NaOEt, en particular NaOH en un solvente adecuado como MeOH, EtOH o iPrOH o una mezcla de los mismos. Las condiciones adecuadas involucran el uso de una solución metanólica de NaOH en un solvente adecuado como MeOH o iPrOH. Un intercambio de solvente a EtOH o iPrOH, en particular iPrOH permite el aislamiento de la sal 12 por cristalización. ar Me o Eí Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 12, de este modo se obtiene la sal de sodio 12 de relación enantiomérica de >98.5:<1.5, en particular >99:<1 a partir de la sal de amina 11 de por ejemplo 97:3 d.r..

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 13, por reacción de la sal de sodio 12 con cloruro de oxalilo en un solvente adecuado como diclorometano o tolueno, en particular tolueno.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 13, por reacción de la sal de sodio 12 con cloruro de oxalilo en un solvente adecuado como diclorometano o tolueno, en particular tolueno en la presencia de un catalizador de amida secundario como DMF a una temperatura entre -20°C y 40°C, en particular entre -20°C y TA, más particularmente entre -10°C y 0°C.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 13 por reacción de la sal de sodio 12 con cloruro de oxalilo, de este modo la mezcla de reacción se calienta a TA después de la adición completa del cloruro de oxalilo.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 13 por reacción de la sal de sodio 12 con cloruro de oxalilo, de este modo una cantidad catalítica de DMF está presente.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo el reactivo Grignard se prepara por reacción de l-bromo-3,4-diclorobenceno y magnesio en solventes como THF o 2-MeTHF, en particular THF.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo la formación del producto secundario de doble adición se reduce realizando la reacción en la presencia de un catalizador de Cu(I) como CuCl, Cul, CuBr, en particular CuCl . producto secundario de doble adición Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo el catalizador de CuCl se usa en 1-10% mol, en particular 2-5% mol, más particularmente entre 1-2 mol.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo la reacción se realiza en mezclas de THF/tolueno (el cloruro de ácido se usa como una solución de tolueno) de -20°C a 40°C, en particular entre -10°C y TA, más particularmente a 0°C + 2°C.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo el reactivo Grignard necesita ser usado en ligero exceso como 1.1-1.5 equiv, en particular 1.3 equiv.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard a 0°C, por la adición de 1.3-1.4 equiv. de Grignard durante > 30 min, en particular > 1 h.

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard, de este modo el sub-producto tetraclorobifenilo es removido por cristalización del compuesto de fórmula I después de la desprotección-Boc .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula 14 mediante la adición de un reactivo Grignard de 0o a 50°C, en particular entre TA y 40°C, en la presencia de PMDTA (1-2 equiv., en particular 1.5 equiv.).

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula I mediante desprotección de cetona 14, de este modo una solución de tolueno de cetona 14 se agrega a una mezcla caliente (entre 50-80°C, en particular aproximadamente 60°C) de tolueno y HCl acuoso concentrado (en particular concentración >30, más particularmente > 35%) .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para aislar un compuesto de fórmula I bajo condiciones anhidras .

Una cierta modalidad de la invención es un proceso para aislar un cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I conduciendo la cristalización en una mezcla de tolueno/agua o en una mezcla de tolueno/AcOEt/agua, en particular en una mezcla de AcOEt/agua, de este modo la cantidad de agua requerida es > 0.25 equiv.

Una cierta modalidad de la invención es la transformación de un anhidrato de un compuesto de fórmula I a un cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I.

Una cierta modalidad de la invención es la transformación de un anhidrato de un compuesto de fórmula I a un cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I, de este modo la forma de anhidrato de I puede ser transformada en su forma de cuarterhidrato por disolución en etanol seguido por una cristalización en mezcla de AcOEt/EtOH/agua o mezcla de AcOEt/agua después de un intercambio de solvente adecuado y la adición de la cantidad requerida de agua, es decir, al menos 0.25 equiv., en particular entre 0.25 y 5 equiv, más particularmente entre 0.25 y 1 equiv., muy particularmente 0.5 equiv. agua.

Una cierta modalidad de la invención es la transformación de un anhidrato de un compuesto de fórmula I a un cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I, de este modo la forma de anhidrato de I puede ser transformada en su forma de cuarterhidrato por digestión en una mezcla de AcOEt/EtOH/agua o mezcla de AcOEt/agua.

Una cierta modalidad de la invención es a compuesto como se describe en la presente, siempre que se prepare usando un proceso como se describe en la presente.

Una cierta modalidad de la invención es a compuesto como se describe en la presente para uso como un medicamento.

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I como se describe en la presente para uso como un medicamento.

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para el uso como sustancia o medicamento terapéuticamente activo.

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de fórmula I como se describe en cualquiera de las modalidades para el uso como sustancia o medicamento terapéuticamente activo.

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para el uso como inhibidor transportador de monoamina, en donde tal transportador de monoamina es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de transportador de serotonina (SERT) , transportador de dopamina (DAT) , transportador de norepinefriña (NET) y combinaciones de los mismos, en particular la combinación de los tres transportadores .

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para uso en la prevención o tratamiento del sistema nervioso central, en particular el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste de depresión, déficit cognitivo, fibromialgia , dolor tal como dolor neuropático, trastornos del sueño tales como apnea del sueño, narcolepsia, somnolencia diurna excesiva y similares, trastorno de déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) , síndrome de piernas inquietas, esquizofrenia, ansiedad, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de estrés post-traumático, trastornos metabólicos tales como obesidad (juvenil y adolescente) y similares, disforia premenstrual, y enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson.

Una cierta modalidad de la invención es un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades para uso en la prevención o tratamiento de depresión, ansiedad o ambos. En particular tal depresión es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste de depresión ansiosa, trastorno depresivo mayor (MDD) , depresión unipolar, trastorno bipolar tipo I (juvenil y adolescente) y tipo II (juvenil y adolescente) , trastorno afectivo estacional (SAD) , depresión post-parto, depresión clínica, depresión resistente al tratamiento (TRD) , depresión inducida por fármaco, depresión somática y distimia.

Una cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las modalidades.

Los materiales de partida son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o pueden ser preparados por métodos conocidos en la técnica o en analogía a estos .

Se apreciará que los compuestos de fórmula I en esta invención pueden ser derivados a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de conversión nuevamente al compuesto precursor in vivo.

Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de fórmula I así como también sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección.

Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con excipientes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales etc., pueden ser usados como tales excipientes por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, semisólidos y polioles líquidos etc.

Los excipientes adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los excipientes adecuados para soluciones de inyección son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi - líquidos , etc.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservativos, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , endulzantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden también contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar dentro de los amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula I debe ser apropiada, aunque el límite superior anterior también puede ser excedido cuando sea necesario.

Ejemplos de composiciones de conformidad con la invención son, pero no se limitan a: Ejemplo A Tabletas de la siguiente composición son manufacturadas en la manera usual : Tabla 1: composición de tableta posible Procedimiento de Manufacturación 1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar los gránulos a 50°C. 3. Pasar los gránulos a través de un equipo de molienda estable. 4. Agregar el ingrediente 5 y mezclar por tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.

Ejemplo B-l Cápsulas de la siguiente composición son manufacturadas : Tabla 2 : composición de ingrediente de cápsula posible Procedimiento de Manufacturacion 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado por 30 minutos. 2. Agregar los ingredientes 4 y 5 y mezclar por 3 minutos . 3. Llenar en una cápsula adecuada.

El compuesto de fórmula I, lactosa y almidón de maíz son primeramente mezclados en un mezclador y después en una máquina de trituración. La mezcla es regresada al mezclador, se agrega el talco (y estearato de magnesio) a esta y se mezcla completamente. La mezcla se llena por máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura .

Ejemplo B-2 Cápsulas de gelatina blanda de la siguiente composición son manufacturadas: Tabla 3 : composición de ingrediente de cápsula de gelatina blanda posible Tabla 4 : composición de cápsula de gelatina blanda posible Procedimiento de Manufacturacion El compuesto de fórmula I se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de conformidad con los procedimientos usuales.

Ejemplo C Supositorios de la siguiente composición son manufacturados : Tabla 5: composición de supositorio posible Procedimiento de Manufacturacion La masa de supositorio es derretida en un recipiente de acero o vidrio, mezclada completamente y enfriada a 45 °C. Después de esto, el compuesto finamente en polvo de fórmula I se agrega a este y se agita hasta que se dispersa completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de tamaño adecuado, se deja enfriar; los supositorios son entonces removidos de los moldes y envasados individualmente en papel cera o papel de aluminio.

Ejemplo D Soluciones de inyección de la siguiente composición son manufacturadas : Tabla 6 : composición de solución de inyección posible Procedimiento de Manufacturacion El compuesto de fórmula I se disuelve en una mezcla de Polietilen Glicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajusta a 5.0 por ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mi por adición de la cantidad de agua residual. La solución se filtra, se llena en viales usando un exceso apropiado y esterilizado .

Ejemplo E Sobres de la siguiente composición son manufacturados : Tabla 7 : composición de sobre posible Procedimiento de Manufacturación El compuesto de fórmula I es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Lo granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llena en sobres.

Parte Experimental Los siguientes experimentos se proporcionan para ilustración de la invención. No deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino solamente por ser representantes de los mismos.

Síntesis de 1- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -pentan-l-ona (II) ? Cloruro de aluminio (12.4 g, 93.3 mmol , 1.5) se cargó en el reactor seguido por 1,2-diclorobenceno (27.4 g, 21.0 mi, 187 mmol, Eq : 3) . La suspensión se calentó a 80°C en 10 rain y cloruro de pentanoilo (7.5 g, 7.58 mi, 62.2 mmol, Eq : 1.00) se agregó por goteo durante 30 rain. La mezcla de reacción pasó de una suspensión amarilla a una solución viscosa anaranjada/marrón. Después de 5h de reacción a 80°C la mezcla de reacción anaranjada profunda/marrón se enfrió a 25°C y se agitó a 25 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de n-heptano (68.4 g, 100 mi) y agua/hielo 50:50 (100 g, 100 mi) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50.0 g, 50 mi) después con NaHC03 ac . al 5% (50 mi) y finalmente con agua (50.0 g, 50 mi) La fase orgánica se secó azeot rópicamente (60°C/aprox. 150 mbar) con n-heptano (205 g, 300 mi) para dar 28g de producto crudo como un aceite anaranjado (aprox. 96:4 de Producto/ i somero de 2,3-diclorovalerof enona) . El aceite crudo se disolvió en n-heptano (27.4 g, 40 mi) y la solución se enfrió a -20°C por 2 h. La suspensión se filtró. El filtro se lavó con n-heptano frío (10.3 g, 15 mi) y se secó a 35°C/10 mbar para dar 8.8 g del producto del título (>98a GC, isómero <1%) .

Síntesis de 1- (3 , 4-Dicloro- fenil) -2 -metilen-pentan- -ona (IV) II ??-l IV Alternativa A 1- (3 , 4-diclorofenil) pentan-l-ona II (15 g, 63.0 mmol , equivalentes: 1.00) y paraformaldehído (3.58 g, 113 mmol , equivalentes: 1.8) se cargaron en el reactor seguido por heptano (30.0 mi) . La temperatura se ajustó a 25°C. Se agregó dietilamina (8.84 g, 12.5 mi, 120 mmol, equivalentes: 1.9). Se disolvió parcialmente paraformaldehído con el tiempo. Se agregó lentamente ácido acético (11.4 g, 10.9 mi, 189 mmol, equivalentes: 3) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 17h de reacción (< 2 % de material de partida) , se agregó agua desionizada (30.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de la terminación de la reacción (usualmente < 5h, < 1% de intermediario por HPLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 20 mL de agua desionizada. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó azeotrópicamente con heptano para dar 15.32 g de la olefina IV como un aceite anaranjado (96% de rendimiento corregido para 96a% de pureza por HPLC) .

Alternativa B 1- (3 , 4-diclorofenil) pentan-l-ona II (15 g, 63.0 mmol, equivalentes: 1.00) y paraformaldehído (3.58 g, 113 mmol, equivalentes 1.8) se cargaron en el reactor seguido por heptano (20.5 g, 30.0 mi) . La temperatura se ajustó a 25°C. Se agregó ácido acético (11.4 g, 10.9 mi, 189 mmol, equivalentes: 3) seguido por dietilamina (8.84 g, 12.5 mi, 120 mmol, equivalentes: 1.9) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 17h30 de reacción (< 2% de material de partida), se agregó agua desionizada (30.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C. Después de la terminación de la reacción (usualmente < 5h; < 1% de intermediario por HPLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtra pulida. La fase acuosa se separó y se desechó. La fase orgánica se lavó dos veces con 20 mL de agua desionizada y una vez con 10 mL de 25% de cloruro de sodio acuoso. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó azeotropicamente con heptano para dar 15.53 g del producto deseado IV como un aceite anaranjado (99% de rendimiento, corregido para 97.7 %) . m-2 IV Alternativa C 1 - ( 3 , 4 -diclorofenil ) entan- 1 -ona II (15 g, 63.0 mmol , equivalentes: 1.00) se cargó en el reactor seguido por t et rahidrofurano (THF) (45.0 mi) . Se agregó 37.5% de formaldehído acuoso (8.57 g, 7.91 mi, 107 mmol, equivalentes: 1.7) seguido por diisopropilamina (11.6 g, 16.2 mi, 113 mmol, equivalentes: 1.8) . Se agregó ácido acético (7.6 g, 7.24 mi, 126 mmol, equivalentes: 2) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche (IPC por HPLC) . Después de 18hrs de reacción, la mezcla de reacción se enfrió a TA. Se agregaron agua (15 mL) y heptano (40 mL) . El THF se removió en el rotavap (250 mbar/50°C) . La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (40 mi) . La solución del producto crudo se secó azeotrópicamente bajo presión reducida (aprox. 150 mbar/60°C) con heptano y se concentró para dar 15.53 g del producto IV como un aceite anaranjado (93% de rendimiento corregido para 92a% de pureza por HPLC) .

Alternativa D La reacción puede ser realizada en analogía con la alternativa C con paraformaldehído en lugar de formaldehído acuoso .

Síntesis de (1 -Bencil -3 -propil-pirrolidin-3 -il) - (3, 4 -dicloro- fenil) -metanona VIII Alternativa A El paraformaldehído (3.51 g, 111 mmol, Eq: 1.35) se suspendió en THF (106 g, 120 mi) . N-bencil-1- (trimetilsilil)metanamina vi-1 (21.5 g, 111 mmol, Eq: 1.35) y 1, 1, 3, 3-tetrametilguanidina (239 mg, 261 µ?, 2.06 mmol, Eq: 0.025) se agregaron y la suspensión blanca se calentó a 40°C dentro de 20 min. Después de 30 min a 40°C, la solución incolora resultante se enfrió a TA y se agregó a 20-25°C durante lh a una solución de 1- (3 , 4-diclorofenil) -2-metilenepentan-l-ona (20 g, 82.3 mmol, Eq: 1.00) y ácido trifluoroacético (586 mg, 394 µ?, 5.14 mmol, Eq: 0.0625) en THF (40.0 mi) . Después de lh a TA, la solución amarilla se transfirió en un matraz de fondo redondo de 500 mi. El reactor se lavó con 40 mi de THF. La solución se concentró a 40°C/250-15 mbar. El residuo aceitoso resultante se disolvió en tolueno (360 mi) y se lavó con una solución que consiste de HC1 acuoso 1M (180 mi) , salmuera (180 mi) y etanol (36 mi) . La fase orgánica concentrada se separó bajo presión reducida a 40°C para dar 100.5 g de sólido crudo. El sólido amarillo se siguió con solvente dos veces con 50 mL de acetato de etilo y se secó a 40°C bajo presión reducida para dar 65 g de producto de clorhidrato. El producto crudo se suspendió en acetato de etilo (310 mi) y etanol (17 mi) . La suspensión amarilla ligera se agitó 16h a TA y se filtró. La torta de filtro blanca se lavó con acetato de etilo (100 mi) y se secó 2h a 40°C/l5mbar para dar 23.42 g del producto de clorhidrato VII.

Los 23.42 g de producto crudo de clorhidrato VII se extrajeron con metil butil éter terciario (230 mi) y una mezcla que consiste de NaOH 1M (80 mi) y agua (40 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La torta de filtro se lavó con metil butil éter terciario (50 mi) . Lo filtrado incoloro se concentró a 40°C bajo presión reducida para dar 21.2g del producto VIII (68% de rendimiento, > 99a% por HPLC) .

IV VII VIII Alternativa B La 1- (3 , 4 -diclorofenil ) -2-metilenpentan-l-ona IV (40 g, 143 mmol , Eq: 1.00) se disolvió en THF (120 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (833 mg, 559 µ?, 7.16 mmol , Eq: 0.05) y la solución se calentó a 50°C. Una solución de N-bencil-l-metoxi-N- ( (trimetilsilil ) metil ) -metanamina VI-2 (44.2 g, 179 mmol, Eq: 1.25) en tetrahidrofurano (THF) (40.0 mi) se agregó durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 50°C y se concentró a 40°C bajo presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo (200 mi) . Se agregaron HCl acuoso 2M (93.0 mi) y solución acuosa semisaturada de NaCl (50 mi) . La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y se desechó. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH acuoso 2M (79 mi) . La fase acuosa básica se separó, se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y se desechó. Las fases orgánicas se lavaron con agua desionizada (50 mi) , se combinaron y concentraron bajo presión reducida a aprox. 120 mL. Se agregó solución de HCl 2.2M en acetato de etilo (71.6 mi, 157 mmol, Eq: 1.1). Después de algunos minutos, el producto comenzó a cristalizar. Después de 30 min a TA, se agregó heptano (380 mi) durante 30 min. La suspensión se enfrió a 0-2 °C. Después de 1 h, la suspensión se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con heptano (100 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 33.9 g del clorhidrato de pirrolidina VII.

Se suspendió 33.7 g clorhidrato de pirrolidina en acetato de etilo (100 mi) . Se agregaron 10% de carbonato de sodio acuoso (50 mi) . Después de 30 min de agitación a TA, las fases acuosas se separaron, se extrajeron con acetato de etilo (50 mi) y se desecharon. Las fases orgánicas se lavaron con cloruro de sodio acuoso semi-saturado (50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 29.8 g del producto deseado VIII como un aceite (54% de rendimiento) .

Resolución de (l-Bencil-3-propil-pirrolidin-3-il) -(3 , 4 -dicloro- fenil) -metanona VIII HPLC Los enantiómeros pueden, por ejemplo, ser separados en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos . La separación puede ser realizada por ejemplo (pero no se limita a) en fases de tipo Chiralpak AD, Chiralpak IA o Chiralpak AY (preferiblemente AD y IA, aún preferiblemente AD) , usando una fase móvil que consiste de una mezcla de heptano o hexano (preferencialmente heptano) con un alcohol apropiado como por ejemplo etanol, en la relación apropiada y a una temperatura apropiada, opcionalmente en la presencia de un modificador como dietilamina. Se separaron 24 g de N-Bn-pirrolidina VIII por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, heptano/etanol 60:40 v/v, 40°C) para dar 10.8 g del enantiómero deseado IX-1 (primera elución) en > 99% e.e.. Rotación óptica: [a]D20 = 30.45 (c = 1.005 en cloroformo).

SFC Los enantiómeros pueden, por ejemplo, ser separados en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos . La separación puede ser realizada por ejemplo (pero no se limita a) en fases de tipo Chiralpak IA, Chiralpak AD o Chiralpak AY (preferiblemente Chiralpak AD) usando una fase móvil que consiste de una mezcla de dióxido de carbono con un alcohol apropiado, por ejemplo etanol, en la relación de solvente apropiada y opcionalmente en la presencia de un modificador como por ejemplo dietilamina. Se separó 3 g de Bn-pirrolidina por inyecciones apiladas en una columna Chiralpak AD-H, dióxido de carbono/etanol 80:20, 40°C para dar 1.1 g del enantiómero deseado (primera elución) .

Síntesis de clorhidrato de (3 , -Dicloro- fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona IX-1 I (S) - (l-bencil-3-propilpirrolidin-3-il) (3,4-diclorofenil) metanona IX-1 (5 g, 13.3 mmol , Eq: 1.00) se disolvió en diclorometano (30 mi) . La solución ligeramente amarilla se enfrió a 0-5°C y se agregó N-Etildiisopropilamina (172 mg, 226 µ?, 1.33 mmol , Eq: 0.1). Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (2.28 g, 1.74 mi, 15.9 mmol, Eq: 1.2) por goteo manteniendo la temperatura entre 0-5 °C. La reacción se calentó a TA durante aprox. 30 min y se agitó 1 h a TA (IPC por HPLC) . Se agregó metanol (25 mi) y la solución ligeramente amarilla se calentó a 40°C por 40 min (IPC por HPLC) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida 40°C/600-15 mbar para dar 5.48g del producto crudo. Se agregó acetato de etilo (30.0 mi) y la suspensión se calentó a 50°C. Una solución de agua (239 mg, 239 µ?, 13.3 mmol, Eq: 1.0) en acetato de etilo (35 mi) se agregó durante 10 min. La suspensión blanca se agitó 1 h a 50°C y se enfrió a TA durante 1.5 h. Después de 2 h a TA, la suspensión se filtró. La torta de lo filtrado se lavó dos veces con acetato de etilo (10 mi) y se secó bajo presión reducida (40°C/I5mbar) para dar 4.02g del producto I (93% de rendimiento) como cuarterhidrato .

Síntesis de clorhidrato de (3 , -Dicloro-fenil) - (3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona VIII (l-bencil-3-propilpirrolidin-3-il) (3,4- diclorofenil)metanona VIII (2 g, 5.31 mmol, Eq: 1.00) se disolvió en diclorometano (12.0 ml) . Se agregó N-Etildiisopropilamina (137 mg, 181 µ?, 1.06 mmol, Eq: 0.2) y la solución se enfrió a 0°C hasta 5°C. Se agregó cloroformiato de 1-cloroetilo (912 mg, 696 µ?, 6.38 mmol, Eq: 1.2) a 0°C- 5°C. Después de 50 min a 0-5°C, la reacción se calentó a 25°C y se agitó a TA. Después de 30 min a TA, se agregó metanol (5 ml) y la solución se calentó a 35°C durante la noche. La solución fue solvente intercambiado a acetato de etilo (con aprox. 40 mL de acetato de etilo) hasta aprox. 30 g de masa de reacción, durante lo cual inició la cristalización. La suspensión se agitó 2 h a TA, se enfrió a 0-5°C por lh y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo (9.00 g, 10 ml) y se secó a 50°C/10 mbar para dar 1.48 g del producto como un polvo blancuzco (86% de rendimiento) .

Recristalización del compuesto cuarterhidrato de formula I Se disolvieron 54.4 g del cuarterhidrato de (I) a TA en 550 mL etanol . La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida a 60°C hasta un volumen de 140 mL. El volumen se ajustó a 550 mL por adición de acetato de etilo. El resto de etanol fue solvente intercambiado a acetato de etilo (Tj =60°C/presión reducida). Se agregaron 55 mL de etanol a la suspensión resultante a Tr = 60 °C a la cual se obtuvo una solución. Después se agregó 1.5 mL agua y la solución se enfrió lentamente a TA durante lo cual ocurrió la cristalización. Después de la agitación a TA durante la noche, la suspensión se enfrió a 0-5°C por lh y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 5 mL etanol seguido por dos lavados con 50 mL de acetato de etilo. Los cristales se secaron a 50°C durante la noche bajo presión reducida para dar 48.9 g del cuarterhidrato de (I) como un polvo blanco.

Alternativamente, los 55 mL de etanol y 1.5 mL de agua se pueden agregar juntos como una solución.

Transformación del compuesto de anhidrato de fórmula I a la forma cuarterhidrato El compuesto de fórmula I (40 g, 124 mmol , Eq: 1.00, anhidrato) se suspendió en una mezcla de acetato de etilo (AcOEt) (340 mi), etanol (36 mi) y agua (0.6 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 40°C y una mezcla que consiste de AcOEt (20 mL) , etanol (0.5 mi) y agua (0.6 mL) se agregó durante 1 h. La suspensión se enfrió a TA durante 1 h. Después de agitación durante la noche a TA, la suspensión se enfrió a 2-3 h a 0-5°C, se filtró y se lavó con una mezcla fría (0-5°C) de AcOEt (55 mL) , etanol (5 mL) y agua (0.5 mL) . La torta de lo filtrado se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 38 g del producto como cuarterhidrato (1.5% agua).

Separación Quiral del compuesto de fórmula X Los enantiómeros pueden ser separados en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos . La separación puede ser realizada por ejemplo (pero no se limita a) en fases de tipo Chiralpak AD o Chiralpak AY usando una fase móvil que consiste de una mezcla de C02 con un alcohol apropiado seleccionado, por ejemplo, de metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , isopropanol (iPrOH) o una mezcla de los mismos, en la relación de solvente apropiada y en la presencia de un modificador como por ejemplo dietilamína. Chiralpak AD y Chiralpak AY son tipos de fases estacionarias preferidas, aún más preferida es la Chiralpak AY. Alcoholes preferidos son MeOH y EtOH.

Resolución a D-tartrato de (3, 4-Dicloro- fenil) - (3-(S) -propil-pirrolidin-3-il) -metanona El clorhidrato de (3, 4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3-il)metanona X (10 g, 31.0 mmol, Eq: 1.00) y ácido (2S, 3S) -2 , 3 -dihidroxisuccínico (2.4 g, 15.8 mmol, Eq: 0.51) se disolvieron en agua desionizada (40.0 mi) y metanol (10.0 mi). La solución se calentó a 60°C. Se agregaron hidróxido de sodio acuoso 4M (3.76 mi, 15.0 mmol, Eq: 0.485). La solución se agitó a 60 °C por aprox. 30 min durante lo cual inició la cristalización. La suspensión se enfrió lentamente a 50°C y se agitó a esta temperatura por 1 h después se enfrió a TA durante 2 h y se agitó durante la noche a TA. La suspensión se enfrió a 0-2°C. Después de 2 h a 0-2°C, la suspensión se filtró, se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (10.0 mi) y se secó bajo presión reducida (10 mbar/50°C) para dar 4.7 g del compuesto del título X-TAR en 98.5:1.5 d. r ..

Resolución sal de ácido D- tartárico de (3,4-Dicloro-fenil) - (3- (S) -propil-pirrolidin-3-il) -metanona El clorhidrato de (3 , 4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3-il) metanona X (87.5 g, 258 mmol, Equivalentes: 1.00) y ácido (2S, 3S) -2, 3 -dihidroxisuccínico (19.9 g, 131 mmol, Equivalentes: 0.510) se cargaron en el reactor. Se agregaron agua desionizada (350 mi) y metanol (87.5 mi). La solución se calentó a 60°C. Se agregaron hidróxido de sodio acuoso 4M (32.9 mi, 132 mmol, Equivalentes: 0.511) . La solución se sembró y se enfrió lentamente a 50 °C. Después de lh de agitación a 50 °C, la suspensión blanca se enfrió a temperatura ambiente durante 2h. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se enfrió a 0°-2°C por 2 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (87.5 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 42 g de la sal de ácido D-tartárico X-TAR (aprox. 95:5 d.r.).

Recristalización de la sal de ácido D-tartárico de (3,4-Dicloro-fenil) - (3- (S) -propil-pirrolidin-3-il) -metanona 40.0 g de sal X-TAR se cargaron en el reactor, seguido por agua desionizada (480 mi) . La suspensión se calentó a 95°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente durante 3 h (la cristalización inició aproximadamente 80°C) después se enfrió a 0-5- °C por 2 h. La suspensión se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (87.5 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 37 g de la sal de ácido tartárico X-TAR (99.7 : 0.3 d. r . ) .

Síntesis de (3,4-Dicloro-fenil) - (3- (S) -propil-pirrolidin-3 -il) -metanonaclorhidrato I Alternativa A (2S, 3S) -2, 3 -dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-dicloro enil) (3 -propilpirrolidin-3 -il ) metanona X-TAR (20 g, 45.7 mmol, Equivalentes: 1.00) se suspendió en metil terc-butil éter (150 mi) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 2M (48.0 mi, 96.0 mmol, Equivalentes: 2.1). La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (50 mi) . Se agregó etanol (150 mi) al extracto orgánico seguido por 37% de ácido clorhídrico (4.01 mi, 48.0 mmol, Equivalentes: 1.05). La solución se concentró bajo presión reducida (300 mbar/60°C) hasta aprox. 100 mL y se filtra pulida. Se agregó acetato de etilo (300 mi) y la solución se sembró. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (300 mbar/60°C) a una suspensión blanca (aprox. 150 g) . Una solución de agua (412 mg, 412 µ?, 22.9 mmol, Equivalentes: 0.5) en etanol (15 mi) se agregó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió a 0°C por lh. La suspensión se filtró y la torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (60 mi) . Los cristales se secaron a 50°C bajo presión reducida para dar 14.3 g del producto I como cuarterhidrato (96% de rendimiento) .

Alternativa B (2S, 3S) -2 , 3-dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-diclorofenil ) (3 -propilpirrolidin- 3 - il ) metanona X-TA (5 g, 11.4 mmol , Equivalentes: 1.00) se disolvieron en ácido clorhídrico 5 M en etanol (12.5 mi, 62.5 mmol, Equivalentes: 5.47) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtra pulida. El filtro se lavó con etanol (10 mL) . Se agregó acetato de etilo (150 mi) a lo filtrado, seguido por cristales sembrados. La mezcla se concentró bajo presión reducida (50°C/100 mbar) hasta aprox. 40 mL. Una solución de agua (206 mg, 206 µ?, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) en acetato de etilo (20 mL) se agregó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió a 0°C por 2 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (20 mL) . Los cristales se secaron a 50°C bajo presión reducida para dar 3.3 g del producto I como cuarterhidrato (89% de rendimiento) .

Alternativa C (2S, 3S) -2 , 3 -dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3 -il) metanona X-TAR (5 g, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) se disolvió en HClg 1.25 M en etanol (20.1 mi, 25.1 mmol, Equivalentes: 2.2) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se secó azeotrópicamente con etanol y se filtra pulida. Lo filtrado fue solvente intercambiado a acetato de etilo (a aprox. 40 mi de volumen) y se sembró. Una solución de agua (206 mg, 206 µ?, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) en acetato de etilo (20.0 mi) se agregó. La suspensión se agitó por 4 h a temperatura ambiente después 2 h a 0°C y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (20.0 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 3.6 g del producto I como cuarterhidrato .

Síntesis de 1- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -pentan-l-ona (II*) Se cargó cloruro de aluminio (12.4 g, 93.3 mmol, Equivalentes: 1.5) en el reactor seguido por 1,2-diclorobenceno (27.4 g, 21.0 mi, 187 mmol, Equivalentes: 3). La suspensión se calentó a 80°C en 10 min y cloruro de pentanoilo (7.5 g, 7.58 mi, 62.2 mmol, Equivalentes: 1.00) se agregó por goteo durante 30 min. La mezcla de reacción pasó de una suspensión amarilla a una solución viscosa anaranj ada/marrón . Después de 5h de reacción a 80 °C la mezcla de reacción anaranjada profunda/marrón se enfrió a 25°C y se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de n-heptano (68.4 g, 100 mi) y agua/hielo 50:50 (100 g, 100 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (50.0 g, 50 mi) después con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (50 mi) y finalmente con agua (50.0 g, 50 mi) La fase orgánica se secó azeotrópicamente (60°C/aprox. 150 mbar) con n-heptano (205 g, 300 mi) para dar 28g de producto crudo como un aceite anaranjado (aprox. 96:4 de Producto/isomero de 2 , 3 -diclorovalerofenona) . El aceite crudo se disolvió en n-heptano (27.4 g, 40 mi) y la solución se enfrió a -20°C por 2 h. La suspensión se filtró. El filtro se lavó con n-heptano frío (10.3 g, 15 mi) y se secó a 35°C/10 mbar para dar 8.8 g del producto del título (>98a GC, isómero <\%) . El producto puede ser obtenido en > 99% de pureza .

Síntesis de 1- (3 , 4-Dicloro-fenil) -2 -metilen-pentan- 1-ona (IV*) II* III*-1 IV* Alternativa A La 1- (3,4-diclorofenil)pentan-l-ona II* (15 g, 63.0 mmol, equivalentes: 1.00) y paraformaldehído (3.58 g, 113 mmol, equivalentes: 1.8) se cargaron en el reactor, seguido por heptano (30.0 mi) . La temperatura se ajustó a 25 °C. Se agregó dietilamina (8.84 g, 12.5 mi, 120 mmol, equivalentes: 1.9). Se agregó lentamente ácido acético (11.4 g, 10.9 mi, 189 mmol, equivalentes: 3) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Después de 17h de reacción (< 2 % de material de partida), se agregó agua desionizada (30.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de la terminación de la reacción (usualmente < 5h, < 1% intermediario III* -1 por HPLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 20 mL de agua desionizada. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó azeotrópicamente con heptano para dar 15.32 g de la olefina IV* como un aceite anaranjado (96% de rendimiento corregido para 96a% de pureza por HPLC) .

Alternativa B La 1- (3,4-diclorofenil)pentan-l-ona II* (15 g, 63.0 mmol, equivalentes: 1.00) y paraformaldehído (3.58 g, 113 mmol, equivalentes 1.8) se cargaron en el reactor, seguido por heptano (20.5 g, 30.0 mi) . La temperatura se ajustó a 25°C. Se agregó ácido acético (11.4 g, 10.9 mi, 189 mmol, equivalentes: 3) seguido por dietilamina (8.84 g, 12.5 mi. 120 mmol, equivalentes: 1.9) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 17h 30 de reacción (< 2% de material de partida), se agregó agua desionizada (30.0 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de la terminación de la reacción (usualmente < 5h < 1% intermediario II*-1 por HPLC) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtra pulida. La fase acuosa se separó y se desechó. La fase orgánica se lavó dos veces con 20 mL de agua desionizada y una vez con 10 mL de 25% de cloruro de sodio acuoso. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó azeotrópicamente con heptano para dar 15.53 g del producto deseado IV* como un aceite anaranjado (99% de rendimiento, corregido para 97.7% de pureza) .

II* III-2* IV Alternativa C La 1- (3 , 4-diclorofenil) pentan-l-ona II* (15 g, 63.0 mmol, equivalentes: 1.00) se cargó en el reactor seguido por tetrahidrofurano (THF) (45.0 mi). Se agregó 37.5% de formaldehído acuoso (8.57 g, 7.91 mi, 107 mmol, equivalentes: 1.7) seguido por diisopropilamina (11.6 g, 16.2 mi, 113 mmol, equivalentes: 1.8) . Se agregó ácido acético (7.6 g, 7.24 mi, 126 mmol, equivalentes: 2) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche (IPC por HPLC) . Después de 18hrs de reacción, la mezcla de reacción se enfrió a TA. Se agregaron agua (15 mL) y heptano (40 mL) . El tetrahidrofurano se removió en el evaporador rotatorio (250 mbar/50°C) . La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (40 mi) . La solución del producto crudo se secó azeotrópicamente bajo presión reducida (aprox. 150 mbar/60°C) con heptano y se concentró para dar 15.53 g del producto IV* como un aceite anaranjado (93% de rendimiento corregido para 92a% de pureza por HPLC) .

Métodos alternativos adicionales para obtener la olefina IV* La reacción puede ser realizada en solventes orgánicos como ácido acético, tolueno, tetrahidrofurano, 2-Me-tetrahidrofurano y heptano con aminas secundarias como morfolina, dietilamina, diisopropilamina en la presencia de ácidos como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido 2-etilhexanoico, ácido piválico, en particular ácido acético. La fuente de formaldehído puede ser paraformaldehído o formaldehído acuoso (típicamente de 30-40% de concentración) . Solventes particulares son tetrahidrofurano y heptano mientras que bases particulares son diisopropilamina y dietilamina. Solventes alternativos adicionales pueden ser tetrahidrofurano, Me- tetrahidrofurano, heptano o tolueno, particularmente son tetrahidrofurano y heptano. Se usó un exceso de fuente de formaldehído, típicamente entre 1 y 3 equivalentes, en particular entre 1.5 y 2 equivalentes. La reacción es usualmente conducida por calentamiento entre 50-120°C, en particular entre 60-90°C. Usualmente es usado un exceso de base y ácido.

Síntesis de éster terc-butílico del ácido 3- (3,4- Dicloro-benzoil) -3 -propil -pirrolidina- 1-carboxílico VIII* VIII* VII* Alternativa A Etapa 2a Adición de Michael Se disolvió 1- (3, -diclorofenil) - 2 -metilenpentan- 1-ona IV* (100 g, 394 mmol, Equivalentes: 1.00) en tetrahidrofurano (150 mi) . Una solución de 2-aminoetanol (26.7 g, 26.3 mi, 433 mmol, Equivalentes: 1.10) en tetrahidrofurano (150 mi) se agregó por goteo durante 15 min (Tr 20-30°C) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente (IPC por HPLC) . El intermediario V se puede aislar seguido por desarrollo conocido por la persona experta en la técnica, o puede ser introducido directamente en la siguiente etapa.

Etapa 2b protección Boc Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (95.5 g, 433 mmol, Equivalentes: 1.10) en tetrahidrofurano (1.0 1) se agregó a la solución V del producto de adición Michael de la etapa 2a. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por lh (IPC por HPLC) . El intermediario VI* puede ser aislado seguido por desarrollo conocido por la persona experta en la técnica, por ejemplo después de un desarrollo acuoso.

Etapa 2c Mesilación La solución cruda de VI* de la etapa 2b se enfrió a 0-5°C. Se agregó N-etildiisopropilamina (67.5 g, 89.0 mi, 512 mmol, Equivalentes: 1.30) . Una solución de cloruro de metanosulfonilo (58.6 g, 39.8 mi, 512 mmol, Equivalentes: 1.30) en tolueno (30.0 mi) se agregó por goteo durante 30 min. El embudo de adición se lavó con tolueno (30.0 mi). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0-5°C (IPC por HPLC) . El intermediario VII* puede ser aislado después de desarrollo acuoso, pero como el compuesto aislado presenta una estabilidad moderada puede ser introducido en la siguiente etapa sin aislamiento.

El producto de descomposición se identificó ya que es la siguiente oxazolidinona : Alternativamente, otras bases de N-etildiisopropilamina como trietilamina o tripropilamina pueden ser usadas.

Etapa 2d Ciclización Una solución a 35% de 2 -metilbutan-2 -olato de sodio en tetrahidrofurano (372 g, 1.18 mol, Equivalentes: 3.0) diluida con tetrahidrofurano (125 mi) se agregó durante 60 min a la solución de VII* de la etapa 2c, manteniendo la temperatura entre 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó 60 min a 0-5°C (IPC por HPLC) . Se agregó agua desionizada (500 mi) durante 15 min manteniendo la temperatura entre 0-10°C. Se agregó tolueno (750 mi) y la mezcla se concentró a 40°C/150 mbar para remover la mayoría del tetrahidrofurano. Se agregó ácido clorhídrico acuoso 2M (500 mi) . La fase acuosa se separó, se extrajo con tolueno (125 mi) y se desechó. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con la mitad de bicarbonato de sodio acuoso saturado (250 mi) y cloruro de sodio acuoso semi-saturado (250 mi) . La fase orgánica se concentró bajo presión reducida a 45°C para dar 167.4 g del producto crudo como aceite viscoso (77% rendimiento de ensayo por HPLC cuantitativa) .

Alternativamente, otras bases de 2 -metilbutan-2 -olato de sodio como terc-amil óxido de litio, terc-amilóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de litio o metóxido de sodio pueden ser usadas, en particular terc-amilóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, más particularmente terc-amilóxido de potasio. La reacción es usualmente realizada entre -20°C y 40°C, en particular entre 0°C y temperatura ambiente. La ciclización también puede ser conducida bajo condiciones bifásicas (en particular mezclas de agua/tolueno) usando una base de hidroxido acuosa como por ejemplo NaOH, en combinación con un catalizador de transferencia de fase por ejemplo bromuro de tetrabutilamonio (véase alternativa B) . En este caso la reacción puede en particular ser conducida entre temperatura ambiente y 50°C, más particularmente entre temperatura ambiente y 40°C, muy particularmente a temperatura ambiente.

Alternativa B Etapa 2a Adición Michael 1- (3 , 4-diclorofenil) -2 -metilenpentan- 1-ona IV* (30 g, 121 mmol, Equivalentes: 1.00) se cargó en el reactor y se disolvió en tetrahidrofurano (45.0 mi). Una solución de 2-aminoetanol (8.18 g, 8.06 mi, 133 mmol, Equivalentes: 1.10) en tetrahidrofurano (45.0 mi) se agregó durante 15 min a TA. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (IPC por HPLC) .

Etapa 2b Protección Boc Una solución de di-terc-butil dicarbonato (29.2 g, 133 mmol, Equivalentes: 1.10) en tolueno (60.0 mi) se agregó por goteo durante 15 min a temperatura ambiente a la solución de V* de la etapa 2a. La mezcla de reacción se agitó 1 h a temperatura ambiente (IPC por HPLC). Se agregó tolueno (60.0 mi) y el tetrahidrofurano se removió por destilación bajo presión reducida (40°C/120 mbar) .

Etapa 2c Mesilación La solución de tolueno de VI* de la etapa 2b se enfrió a 0-2°C. Se agregó trietilamina (15.9 g, 22.0 mi, 157 mmol, Equivalentes: 1.30). Una solución de cloruro de metanosulfonilo (18.3 g, 12.4 mi, 157 mmol, Equivalentes: 1.30) en tolueno (15.0 mi) se agregó por goteo durante 30 min manteniendo la temperatura entre 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó > 1 h a 0-5°C (IPC por HPLC y GC) .

Alternativamente, otras bases de trietilamina como N-etildiisopropilamina o tripropilamina pueden ser usadas.

Etapa 2d Ciclización 32% de hidróxido de sodio acuoso (151 g, 112 mi, 1.21 mol, Equivalentes: 10.00) se agregó a la mezcla de reacción de VII* de la etapa 2c, seguido por agua (9.00 g, 9.00 mi) y bromuro de tetrabutilamonio (1.96 g, 6.03 mmol, Equivalentes: 0.05). La mezcla de reacción bifásica se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche (IPC por HPLC y GC) . La fase orgánica se separó, se lavó 3 veces con cloruro de sodio acuoso semi-saturado (120 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida para dar 49.1 g del producto VIII* (77% de rendimiento de ensayo por HPLC cuant.) . Este producto puede ser introducido en la siguiente etapa de reacción.

Síntesis de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro- fenil) - (3 -propil-pirrolidin-3-il) -metanona IX* La desprotección-Boc puede ser realizada por métodos estándares conocidos por la persona experta en la técnica, tales como por una adición controlada de la solución de Boc-pirrolidina a una mezcla acuosa caliente de HCl/tolueno, permitiendo la rápida desprotección junto con un fácil control de desprendimiento de gas. La reacción puede ser realizada entre 50-100°C, en particular entre 50-80°C, más particularmente a 60°C + 3°C. Se usó HCl concentrado, en particular _> 25%, más particularmente 30%, muy particularmente > 35%. Después de la terminación de la reacción, la solución se azeotropió para remover agua y exceso de HCl. Es preferible trabajar a < 100 °C para evitar productos de degradación. El producto es después cristalizado.

El 3- (3 , 4-diclorobenzoil) -3-propilpirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo crudo VIII* (167 g, 303 mmol , Equivalentes: 1.00) de la etapa previa se disolvió en tolueno (251 mi) y se agregó durante 30 min a la mezcla caliente bien agitada (60°C) de 37% de ácido clorhídrico acuoso (119 g, 101 mi, 1.21 mol, Equivalentes: 4.0) y tolueno (501 mi) . Después de 1 h a 60°C (IPC por HPLC) , se agregó tolueno (1.01 1) y la mezcla se secó azeotrópicamente a 110 mbar /60°C (remoción de agua y exceso de ácido clorhídrico) . La solución de tolueno se concentró hasta aprox. 215 g y se agregó acetato de etilo (946 mi) . La solución anaranjada se sembró y el producto comenzó a cristalizar. La suspensión se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después de la agitación > 15 h, la suspensión se enfrió a 0°C por 2 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (200 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 91.0 g del producto IX* (89% de rendimiento corregido para 97a% de pureza por HPLC, cloruro de sodio residual y solventes) .

Si no están disponibles, los cristales sembrados pueden ser obtenidos enfriando una alícuota de la solución a 0°C e iniciando la cristalización por raspado. Esto puede ser regresado a la mezcla de reacción principal para iniciar la cristalización.

Resolución a D tartrato de (3 , 4 -Dicloro- fenil) - (3 -(S) -propil-pirrolidin-3-il) -metanona X* Clorhidrato de (3 , 4 -diclorofenil ) (3-propilpirrolidin-3 - il ) metanona (10 g, 31.0 mmol, Eq: 1.00) y ácido (2S, 3S) -2 , 3 -dihidroxisuccínico (2.4 g, 15.8 mmol , Eq: 0.51) se disolvieron en agua desionizada (40.0 mi) y metanol (10.0 mi) . La solución se calentó a 60°C. Se agregó hidróxido de sodio acuoso 4M (3.76 mi, 15.0 mmol, Eq: 0.485). La solución se agitó a 60 °C por aprox. 30 min durante lo cual inició la cristalización. La suspensión se enfrió lentamente a 50°C y se agitó a esta temperatura por 1 h después se enfrió a TA durante 2 h y se agitó durante la noche a TA. La suspensión se enfrió a 0-2°C. Después de 2 h a 0-2°C, la suspensión se filtró, se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (10.0 mi) y se secó bajo presión reducida (10 mbar/50°C) para dar 4.7 g del compuesto del título en 98.5: 1.5 d.r..

Resolución a D tartrato de (3, 4-Dicloro-fenil) - (3-(S) -propil-pirrolidin-3 -il) -metanona X* Clorhidrato de (3 , 4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3 -il) metanona IX* (87.5 g, 258 mmol, Equivalentes: 1.00) y ácido (2S , 3S) -2 , 3 -dihidroxisuccínico (19.9 g, 131 mmol, Equivalentes: 0.510) se cargaron en el reactor. Se agregaron agua desionizada (350 mi) y metanol (87.5 mi) . La solución se calentó a 60°C. se agregó hidróxido de sodio acuoso 4M (32.9 mi, 132 mmol, Equivalentes: 0.511). La solución se sembró y se enfrió lentamente a 50°C. Después de lh de agitación a 50°C, la suspensión blanca se enfrió a temperatura ambiente durante 2h. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se enfrió a 0°-2°C por 2 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (87.5 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 42 g de sal de ácido D-tartárico X* (aprox. 95:5 d.r.).

Recristalización de X* 40.0 g de sal X* se cargaron en el reactor seguido por agua desionizada (480 mi) . La suspensión se calentó a 95 °C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente durante 3 h (la cristalización inició aproximadamente a 80°C) después se enfrió a 0-5-°C por 2 h. La suspensión se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con agua desionizada fría (0-5°C) (87.5 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 37 g de la sal de ácido tartárico X* (99.7:0.3 d.r.) .

Síntesis de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - (3-(S) -propil-pirrolidin-3-il) -metanona I Alternativa A (2S, 3S) -2 , 3-dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3-il) metanona X* (20 g, 45.7 mmol, Equivalentes: 1.00) se suspendió en metil terc-butiléter (150 mi) y se trató con hidróxido de sodio acuoso 2M (48.0 mi, 96.0 mmol, Equivalentes: 2.1). La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con agua (50 mi) . Se agregó etanol (150 mi) al extracto orgánico seguido por 37% de ácido clorhídrico (4.01 mi, 48.0 mmol, Equivalentes: 1.05). La solución se concentró bajo presión reducida (300 mbar/60°C) hasta aprox. 100 mL y se filtra pulida. Se agregó acetato de etilo (300 mi) y la solución se sembró. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida (300 mbar/60°C) a una suspensión blanca (aprox. 150 g) . Una solución de agua (412 mg, 412 µ?, 22.9 mmol, Equivalentes: 0.5) en etanol (15 mi) se agregó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió a 0°C por lh. La suspensión se filtró y la torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (60 mi) . Los cristales se secaron a 50°C bajo presión reducida para dar 14.3 g del producto I como cuarterhidrato (96% de rendimiento) .

Alternativa B (2S, 3S) -2 , 3 -dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3-il)metanona X* (5 g, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) se disolvieron en ácido clorhídrico 5M en etanol (12.5 mi, 62.5 mmol, Equivalentes: 5.47) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtra pulida. El filtro se lavó con etanol (10 mL) . Se agregó acetato de etilo (150 mi) a lo filtrado, seguido por cristales sembrados. La mezcla se concentró bajo presión reducida (50°C/100 mbar) hasta aprox. 40 mL. Una solución de agua (206 mg, 206 µ?, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) en acetato de etilo (20 mL) se agregó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se enfrió a 0°C por 2 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (20 mL) . Los cristales se secaron a 50°C bajo presión reducida para dar 3.3 g del producto I como cuarterhidrato (89% de rendimiento) .

Alternativa C (2S, 3S) -2, 3-dihidroxisuccinato de (S)-(3,4-diclorofenil) (3-propilpirrolidin-3-il) metanona (5 g, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) se disolvió en HClg 1.25 M en etanol (20.1 mi, 25.1 mmol, Equivalentes: 2.2). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se secó azeotrópicamente con etanol y se filtra pulida. Lo filtrado fue solvente intercambiado a acetato de etilo (a aprox. 40 mi volumen) y se sembró. Se agregó una solución de agua (206 mg, 206 µ?, 11.4 mmol, Equivalentes: 1.00) en acetato de etilo (20.0 mi). La suspensión se agitó 4 h a temperatura ambiente después 2 h a 0°C y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con acetato de etilo frío (0°C) (20.0 mi) y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 3.6 g del producto I como cuarterhidrato.

Resolución de éster terc-butílico del ácido 3- (3,4-Dicloro-benzoil) -3-propil-pirrolidina-l-carbox£lico VIII* vm* VIII*-1 Vin*-2 Alternativa A: Cromatografía de Fluido Supercrítico Quiral (SFC) VIII* puede ser resuelto en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos . La separación puede ser realizada por ejemplo, pero no limitada a, en fases de tipo Chiralpak IA, Chiralpak IC, Chiralpak AD y Chiralpak AY, usando una fase móvil que consiste de una mezcla de dióxido de carbono (C02) con un alcohol apropiado seleccionado, por ejemplo, de metanol (MeOH) , etanol (EtOH) , isopropanol (iPrOH) o una mezcla de los mismos, en la relación de solvente apropiada y opcionalmente en la presencia de un modificador como por ejemplo dietilamina. Chiralpak AD y Chiralpak AY son tipos de fases estacionarias preferidas, aún más preferida es la Chiralpak AY. 4.5 g de Boc-pirrolidina VIII* se separaron por inyecciones apiladas en una columna Chiralpak AD-H, C02/EtOH 90: 10, 30°C para dar 1.54 g del enantiómero deseado VIII*-1 (primera elución) .

Alternativa B : Cromatografía Líquida de Alta Resolución Quiral (HPLC) Los enantiómeros pueden, por ejemplo, ser separados en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos. La separación puede ser realizada por ejemplo (pero no limitada a) en fases de tipo Chiralpak IA, Chiralpak IC, Chiralpak AD y Chiralpak AY usando una fase móvil que consiste de una mezcla de heptano o hexano (preferencialmente heptano) con un alcohol apropiado seleccionado de EtOH o iPrOH en la relación apropiada y a una temperatura apropiada. Chiralpak AD y Chiralpak AY son tipos de fases estacionarias preferidas, aún más preferida es la Chiralpak AY. La fase estacionaria Reprosil Chiral NR es también una opción. 10 g de VIII* crudo (aprox. 70% de pureza m/m, material crudo después del proceso de ciclización) se purificaron primero por cromatografía instantánea (gradiente de heptano/acetato de etilo, Si02) para dar 6.7 g de VIII* (96a% de pureza por HPLC) . 6.7 g de racemato se separaron en una fase estacionaria Reprosil Chiral NR con 85:15 de fase móvil de heptano/iPrOH a 40°C para dar 2.58 g del enantiómero deseado (primera elución) en > 99% e.e..

Desprotección-Boc de VIII*-1 HC1 12M (210 mL, 3.75 equiv.) se agregó a la Boc-cetona VIII*-1 (260 g, 1 equiv.) disuelta en tolueno (2.1 L) a temperatura ambiente. Se observó un ligero exoterma a aproximadamente 25 °C. Esta mezcla se calentó lentamente a aproximadamente 50 °C. Una vez que la reacción se juzgó completa (por TLC y por HPLC) , la mezcla bifásica de solvente se removió por destilación a vacío a un baño de temperatura de aproximadamente 75 °C hasta que el destilado de tolueno ya no contiene cantidades significantes de agua. El residuo después se disolvió en aproximadamente 2.5 volúmenes de metanol y se filtra pulido a través de un medio de frita de vidrio. El metanol es entonces desplazado con tolueno primero bajo vacío y después por destilación atmosférica a una temperatura interna de aproximadamente 76 °C, y aproximadamente 6-8 volúmenes de tolueno. Los cristales se forman a aproximadamente 63 °C en enf iamiento. La mezcla se dejó enfriar lentamente durante la noche. Los cristales se recolectaron por filtración en un curso de frita de vidrio. Los cristales se secaron en aire bajo vacío doméstico por aproximadamente 1.5 horas y después se secó en un horno a vacío bajo un vacío doméstico completo con un barrido de nitrógeno a 80 °C por aproximadamente 23 horas. Esto proporcionó 188 g del compuesto de fórmula I (99.8 % pureza) .

Recristalización del compuesto cuarterhidrato de fórmula I 54.4 g de cuarterhidrato de (I) se disolvieron a TA en 550 mL de etanol . La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida a 60°C a un volumen de 140 mL. El volumen se ajustó a 550 mL por adición de acetato de etilo. El resto de etanol fue solvente intercambiado a acetato de etilo (Tj =60 °C/presión reducida) . Se agregaron 55 mL de etanol a la suspensión resultante a Tr = 60 °C de la cual se obtuvo una solución. 1.5 mL de agua después se agregaron y la solución se enfrió lentamente a TA durante lo cual ocurrió la cristalización. Después de la agitación a TA durante la noche, la suspensión se enfrió a 0-5°C por lh y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 5 mL de etanol seguido por dos lavados con 50 mL de acetato de etilo. Los cristales se secaron a 50°C durante la noche bajo presión reducida para dar 48.9 g de cuarterhidrato de (I) como un polvo blanco.

Alternativamente, los 55 mL de etanol y 1.5 mL agua se pueden agregar juntos como una solución.

Transformación del compuesto anhidrato de fórmula I a la forma cuarterhidrato El compuesto de fórmula I (40 g, 124 mmol, Eq: 1.00, anhidrato) se suspendió en una mezcla de acetato de etilo (340 mi), etanol (36 mi) y agua (0.6 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 40 °C y una mezcla que consiste de acetato de etilo (20 mL) , etanol (0.5 mi) y agua (0.6 mL) se agregó durante 1 h. La suspensión se enfrió a TA durante 1 h. Después de agitación durante la noche a TA, la suspensión se enfrió a 2-3 h a 0-5°C, se filtró y se lavó con una mezcla de acetato de etilo fría (0-5°C) (55 mL) , etanol (5 mL) y agua (0.5 mL) . La torta de lo filtrado se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 38 g del producto como cuarterhidrato (1.5% agua).

Separación quiral del compuesto de fórmula IX* Los enantiómeros pueden, por ejemplo, ser separados en fases estacionarias quirales a base de polisacáridos . La separación puede ser realizada por ejemplo (pero no limitada a) en fases de tipo Chiralpak AD o Chiralpak AY usando una fase móvil que consiste de una mezcla de C02 con un alcohol apropiado seleccionado, por ejemplo, de MeOH, EtOH, iPrOH o una mezcla de los mismos, en la relación de solvente apropiada y en la presencia de un modificador como por ejemplo dietilamina. Chiralpak AD y Chiralpak AY son tipos de fases estacionarias preferidas, aún más preferida es la Chiralpak AY. Alcoholes preferidos son MeOH y EtOH.

Difracción en Polvo de rayos-X Se registraron patrones de difracción en polvo de rayos-X acondiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADI P (radiación Cu Ka, monocromador primario, detector sensible de posición, intervalo angular 3o a 42° 2Theta, aproximadamente 60 minutos de tiempo de medición total) . Las muestras se prepararon y analizaron sin procesamiento adicional (por ejemplo, trituración o tamizado) de la sustancia.

El cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona sólido puede ser identificado por tan poco como un pico característico en su patrón de difracción de rayos-X en polvo como se muestra en la figura 1. Posiciones de ángulo dos-theta de picos característicos en un patrón de difracción de rayos-X en polvo de cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) - 3 -propil -pirrolidin-3 - il ) -metanona son 5.5+0.20, 9.4+0.20, 10.6+0.20, 12.5+0.20, 14.6+0.20, 16.2+0.20, 16.6+0.20, 17.3+0.20, 18.6+0.20, 19.6+0.20, 22.2+0.20, 22.7+0.20, 23.1+0.20, 23.7+0.20 y 25.3+0.20, en particular los picos característicos son 9.4+0.20, 14.6+0.20, 16.6+0.20, 19.6+0.20 y 22.2+0.20.

El clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona sólido puede ser identificado por tan poco como un pico característico en su patrón de difracción de rayos-X en polvo como se muestra en la figura 2. Posiciones de ángulo dos-theta de picos característicos en un patrón de difracción de rayos-X en polvo de cuarterhidrato de clorhidrato de (3, 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona son 5.2+0.20, 10.5+0.20, 12.3+0.20, 15.3+0.20, 15.6+0.20, 16.0+0.20, 17.1+0.20, 18.8+0.20, 23.0+0.20, 23.9+0.20, 27.2+0.20, 28.2+0.20 y 30.5+0.20.

Análisis Estructural del Cristal Para análisis de la estructura cristalina única se montó un cristal único en un bucle en goniómetro y se midió a condiciones ambientales. Los datos se recolectaron en un difractómetro GEMINI R Ultra de Difracción Oxford (Oxford) . La radiación-Cu de longitud de onda de 1.54 Á se usa para recolección de datos. Los datos se procesaron con el software CRYSALIS. La estructura cristalina se resolvió y refino con software cristalográfico estándar. En este caso se usó el programa ShelXTL de Bruker AXS (Karlsruhe) .

Preparación de cristales únicos de cuarterhidrato de monoclorhidrato de (3 ,4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3 -il) -metanona 10 mg de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona se disolvieron en 0.226 mL de nitrometano a 60 °C. La solución se dejó alcanzar la temperatura ambiental sin agitación. Después de 24 h, se recolectaron los cristales únicos y sometieron a análisis de estructura cristalina de rayos-X.

Los datos estructurales derivados del análisis de rayos-X de cristal único de cuarterhidrato de clorhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) -( (S) -3 -propil-pirrolidin-3 -il) -metanona son los siguientes parámetros de células unitarias en donde a, b, y e son cada uno una longitud representativa del retículo cristalino y alfa, beta y gamma son ángulos de células unitarias. La sal cristaliza en el espacio del grupo PI, proporcionando un volumen celular de 1623.82 Á3.

La Figura 5 es una imagen de rayos-X de cristal único de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro- fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona.

Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) Se registraron curvas de DSC usando un calorímetro de barrido diferencial Mettler-Toledo™ DSC820, DSC821 o DSC1 con un sensor FRS05. Los ensayos de adecuabilidad del sistema se realizaron con Indio como sustancia de referencia y las calibraciones se llevaron a cabo usando Indio, Ácido Benzoico, Bifenilo y Zinc como sustancias de referencia.

Para las mediciones, aproximadamente 2 - 6 mg de muestra se colocaron en charolas de aluminio, se pesaron exactamente y se cerraron herméticamente con tapas de perforación. Previo a la medición, las tapas fueron automáticamente perforadas resultando en agujeros de perno de aprox. 1.5 mm. Las muestras después se calentaron bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 100 mL/min usando velocidades de calentamiento de usualmente 10 K/min.

La Figura 4 es un termograma de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona obtenido por calorimetría de barrido diferencial (DSC) .

La Figura 6 es un termograma de un clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona obtenido por calorimetría de barrido diferencial (DSC) .

Análisis Gravimétrico Térmico (TGA) Se realizó TGA en un analizador termogravimétrico Mettler-Toledo™ (TGA850 o TGA851) . Los ensayos de adecuabilidad del sistema se realizaron con Hydranal como sustancia de referencia y las calibraciones usando Aluminio e Indio como sustancias de referencia.

Para los análisis termogravimétricos , aprox. 5-10 mg de muestra se colocaron en charolas de aluminio, pesadas exactamente y cerradas herméticamente con tapas de perforación. Previo a la medición, las tapas fueron automáticamente perforadas resultando en agujeros de perno de aprox. 1.5 mm. Las muestras fueron después calentadas bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 50 mL/min usando una velocidad de calentamiento de 5 K/min.

La Figura 3 es un termograma de un cuarterhidrato de clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3 - il ) -metanona obtenido por análisis gravimétrico térmico (TGA) .

La Figura 7 es un termograma de un clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona obtenido por análisis gravimétrico térmico (TGA) .

Síntesis áster monoetílico del ácido 2 -Propil -malónico (3) Síntesis 1: N-propil malonato dietílico comercialmente disponible ((2), CAS 2163-48-6) se agregó a una solución de hidróxido de potasio (KOH) en etanol . El malonato (2) se agregó a una velocidad de manera que la temperatura interna no excede 22 °C. Alternativamente, una solución al 10% de KOH en etanol puede ser agregada a una solución de etanol del malonato (véase Hu, B. et al., Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 90-93). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiental por 60 h y se monitoreó para terminación por análisis de cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) . Después de la terminación de la reacción, el etanol se removió in vacuo para proporcionar un material similar al gel, blanco, que se disolvió en agua. El material de partida residual se removió por extracción con MTBE, y la capa acuosa se trató con H2S04 concentrado para dar el ácido libre. La capa acuosa entonces se extrajo con MTBE, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua. La remoción del solvente in vacuo dio (3) como un líquido incoloro. Este material se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Síntesis 2: Alternativamente, (3) puede ser preparado en la siguiente forma. Pelotillas de hidróxido de potasio (88%, 33.10 g, 0.519 mol, 0.99 equiv) se disolvieron en 400 mL de etanol. La solución se enfrió a 15°C y n-propil malonato dietílico (2) se agregó por goteo (105.9 g, 0.524 mol, 1.00 equiv) durante 30 min a tal velocidad que la temperatura interna no excede 19 °C. El embudo de adición se cargó con 45 mL de etanol, y el enjuague de etanol se agregó a la mezcla de reacción. Después de la adición la reacción se calentó a temperatura ambiente (TA) . La mezcla de reacción se agitó por 66 h a TA. El solvente después se removió in vacuo para proporcionar un sólido blanco amorfo. Este material se disolvió en agua (400 mL) y etanol (50 mL) . La fase acuosa se extrajo con metil butil éter terciario (MTBE) (200 mL) para remover el material de partida residual, y las fases se separaron. La fase acuosa después se enfrió a aprox. 15 °C y ácido sulfúrico concentrado (H2S04) (29.4g, 16.0 mL, 0.57 equiv) se agregó por goteo a la solución rápidamente agitada. El ácido se agregó a una velocidad de manera que la temperatura interna no excede 15 °C. La adición del ácido conduce a precipitación de una cantidad sustancial de sales inorgánicas. El pH final de la fase acuosa se midió por ser 2.0. La fase acuosa se extrajo dos veces con MTBE (500 mL después 200 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (H20) (100 mL) . La fase orgánica se concentró in vacuo para proporcionar 104 g de monoácido crudo (3) como un líquido incoloro el cual se introdujo en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Síntesis 3: Una alternativa particular es que (3) puede ser preparado en la siguiente forma. 100 g de n-propil malonato dietílico (2) (494 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en 100 mL de etanol y se enfriaron a 15°C. Una solución de 32.3 g de KOH (494 mmol, 86% de pureza, 1 equiv. ) en 150 mL de etanol se agregó por goteo durante 30 rain manteniendo la temperatura entre 15-20°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se agregaron 800 mL agua y 200 mL MTBE . La fase orgánica se separó y se desechó. 400 mL MTBE se agregaron a la fase acuosa y la mezcla se enfrió a 15°C. 15.7 mL de 96% de H2S04 ac . (282 mmol, 0.57 equiv.) se agregaron cuidadosamente. La fase acuosa se separó y se extrajo nuevamente con 200 mL de MTBE. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 200 mL de NaCl acuoso semi-saturado se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a 40-50°C para dar 84.4 g de un aceite incoloro (3) .

Ester etílico del ácido 2-Metilen-pentanoico (4) 3 4 Síntesis 4: Paraformaldehído (16.3 g, 0.544 mol, 1.04 equiv.) y etanol (250 mL) se cargaron en el reactor a TA. A la suspensión resultante se agregó dietilamina (38.0 g, 0.519 mol, 0.99 equiv.) por goteo (la temperatura se elevó a 29°C) . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C (una solución incolora, transparente resultó cuando la temperatura del crisol alcanzó aprox. 55 °C) . El producto crudo de la reacción previa disuelto en 50 mL de etanol se agregó por goteo durante 30 min. El embudo de adición se enjuagó con etanol (200 pruebas, 50 mL) y el enjuague se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C hasta terminación de la reacción (aprox. 1 h) y después se enfrió a TA y transfirió mediante cánula a una mezcla de n-hexano (400 mL) rápidamente enfriada (aprox. 10 °C) , y agua (400 mL) . La transferencia se condujo a tal velocidad que la temperatura interna del recipiente de apagado no excede 15 °C. El recipiente de reacción se enjuagó con n-hexano (100 mL) , y el enjuague se transfirió al recipiente de apagado. Los contenidos del recipiente de apagado se dejaron calentar a temperatura ambiental. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con n-hexano (200 mL) . La capa orgánica combinada se filtró sobre Celite®, y la torta de lo filtrado se lavó con n-hexano (150 mL) . La remoción de la mayoría del n-hexano se realizó por destilación fraccional atmosférica usando una columna Vigreux enchaquetada a vacío de 15.24 cm (6 pulgadas) . La destilación se continuó hasta que se lograron un volumen de crisol de aprox. 100 mL y una temperatura de crisol de 89°C. La temperatura de cabeza varió de 67-69.6 °C durante la destilación. El líquido ((4) que contiene aprox. 30% de hexano) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL, y la destilación se continuó. La recolección de la fracción con el intervalo pb de 158.7-158.9 °C proporciona el producto deseado (4) como un líquido incoloro (48.7g, ) .

Síntesis 5: Alternativamente, (4) puede ser preparado en la siguiente forma. 30 g de monoéster de mono ácido (3) (172 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en 150 mL de etanol . 15.6 mL de 37% de formaldehído acuoso (207 mmol, 1.2 equiv.) se agregaron a temperatura ambiente. 18.9 mL de dietilamina (Et2NH) (181 mmol, 1.05 equiv.) se agregaron por goteo durante 15 min, manteniendo la temperatura entre 23-30°C. Después de 2 h a TA (aprox. 80% conversión) , la mezcla de reacción se calentó a 50°C por 2 h (hasta la conversión completa) . La mezcla de reacción se enfrió a TA, se agregaron 300 mL de agua y 100 mL de de MTBE. La fase acuosa se separó y se extrajo con 100 mL de MTBE. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 100 mL de ácido clorhídrico 1M (HClac) 100 mL de cloruro de sodio semi -saturado (NaClac) , se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión atmosférica bajo 100°C para dar 27 g del producto (4) como un aceite incoloro (88% de rendimiento, corregido para aprox. 17% de MTBE residual y 1.4% de etanol).

Síntesis 6: En particular, (4) puede ser preparado en la siguiente forma. 2.33 mL de dietilamina (22.3 mmol, 0.8 equiv.) se disolvieron en 25 mL de Me-THF. 0.64 mL de ácido acético (11.1 mmol, 0.4 equiv.) se agregaron seguido por 2.3 mL de 36.5% de solución acuosa de formaldehído (30.6 mmol, 1.1 equiv.). La solución se calentó a 50-55°C y una solución de 5 g de monoácido (3) (27.8 mmol, 97% pureza, 1 equiv.) en 5 mL de Me-THF se agregó por goteo durante 20 min. Después de aprox. 2-3 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se lavó con 20 mL de agua, 20 mL de HClac 1M, 20 mL de carbonato de sodio saturado (Na2C03 ac) y 20 mL de NaClac semi-saturado . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida (50°C 150-180 mbar) para dar 5.2 g del producto (4) como un aceite incoloro (88% de rendimiento, corregido para aprox. 30% de Me-THF residual m/m, 97a% de GC) el cual se usó directamente en la siguiente etapa.

Bencil -metoximetil-trimetilsilanilmetil -amina (6) 6 Síntesis 7 : Una solución de 50 g de 37% de formalina y 20 g de metanol (MeOH) en un recipiente de reacción de 2-L se enfrió a 0 °C. 100 g de Bencil-trimetilsilanilmetil-amina (5) se agregó lentamente a la mezcla de reacción durante un periodo de 25 - 30 min de manera que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 10 °C. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 2 h. y se calentó a 23 °C. Después de la terminación de la reacción, Me-THF (1-L) se agregó a la mezcla de reacción y la solución así obtenida se destiló bajo presión atmosférica para remover el agua azeotrópicamente . El volumen final se ajustó a ~ 500 mL, para obtener un ~ 23.7 % en peso de solución del producto deseado (6) en Me-THF y la solución se enfrió a 23 °C.

Ester etílico del ácido l-Bencil-3 -propil-pirrolidin-3-carboxílico (7b) Síntesis 8: A una solución de metiltetrahidrofurano (Me-THF) (200 mL) de éster etílico del ácido 2-metilen-petanoico (4) (60 g) se agregó 1.1 g de ácido trifluoroacético (TFA) y la solución así obtenida se calentó a 55 °C. La solución de Me-THF solución de Bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-amina (6) de la etapa previa (Síntesis 7) después se agregó lentamente a la mezcla de reacción durante un periodo de 2 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 23 °C. A la mezcla de reacción después se agregó 400 mL de agua de grifo y la solución se agitó por 5 min. La capa acuosa después se separó y la capa orgánica se lavó una vez más con 400 mL de agua de grifo. La solución de Me-THF entonces se concentró a un volumen mínimo bajo presión reducida y 1.0 L de MeOH se agregó a la mezcla. El Me-THF restante después se removió por destilación azeotrópica. El volumen final se ajustó a ~ 1.0 L para obtener el producto deseado (7b) como una solución en MeOH.

Síntesis 9: En particular, (7b) puede ser preparado en la siguiente forma. 5.2 g de olefina (4) de de la etapa previa (Síntesis 6) (25.4 mmol , 67% de pureza, 1 equiv.) se disolvieron en 10 mL de Me-THF. 0.27 mL de N-metilmorfolina (2.45 mmol, 0.1 equiv.) se agregaron seguido por 0.092 mL de TFA (1.23 mmol, 0.05 equiv.) . La solución se calentó a 35°C y 7.42 mL de Bencil-metoximetil-trimetilsilanilmetil-amina (6) comercial (27.84 mmol, 96%, 1.14 equiv.) se agregaron durante 1 h mediante una bomba de jeringa. Después de unas 2 h adicionales, la mezcla de reacción se enfrió a 20 mL de agua y se agregaron 5 mL de Na2C03 ac . saturado. La fase orgánica se separó y se lavó con 20 mL agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 7.7 g de un aceite amarillo (7b) en 88% de rendimiento) .

Síntesis 10: Más particularmente, (7b) puede ser preparado en la siguiente forma. Se cargó paraformaldehído (2.26 g, 71.5 mmol, equiv.1.31) en el reactor seguido por THF (88.7 g, 101 ml), Bencil-trimetilsilanilmetil-amina (5) (13.2 g, 68.2 mmol , 1.25 Equiv.) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (157 mg, 172 µ?, 1.36 mmol, equiv.0.025) . La mezcla se agitó a TA hasta que se hizo clara (aprox. 1.5hr) . La solución resultante se agregó por goteo durante 1.5 h a TA a una mezcla que consiste de TFA (268 µ?, 3.41 mmol) y éster etílico del ácido 2-metilen-pentanoco (4) (8 g, 54.6 mmol) . La reacción se agitó durante la noche (reacción seguida por GC, MTBE/NaHC03 micro desarrollo) y se concentró bajo presión reducida. El residuo aceitoso se tomó en 37 mL de MTBE . La fase orgánica se lavó con una mezcla de 8.6 mL de HClac 1M (8.62 ml) y 31 mL de 25% de cloruro de amonio acuoso (NH4Clac) y después dos veces con 31 mL de 25% de NH4Clac. La capa orgánica se extrajo con 49 mL de HClac 1M (49.2 ml) (el pH de la capa acuosa es 0-1) . La fase orgánica se separó y se desechó. 37 mL de MTBE se agregaron a la fase acuosa y el pH se ajustó a 13-14 por adición de 37 mL de NaOHac 2M bajo agitación (enfriamiento en baño de hielo) . La capa acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con 31 mL de NaClac semisaturado (30.8 ml , Equiv.-), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 11.5 g del producto (7b) (74% de rendimiento) .

Ester etílico del ácido 3-Propil-pirrolidin-3-carboxílico (8b) Síntesis 11: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3-L equipado con un agitador mecánico y un termopar, se cargó con 8 g de 20% de catalizador Pearlman (Pd(OH)2-C) (50% en peso de contenido de agua) bajo atmósfera de nitrógeno. La solución de MeOH de (7b) de la Síntesis 8 se filtró pulida en el matraz de 3-L. El gas de nitrógeno fue burbujeado suavemente a través de la solución con agitación moderada por 15 min. El gas de hidrógeno (H2) después se burbujeó a través de la solución y la mezcla de reacción se calentó suavemente a 45 °C. Alternativamente, la hidrogenación también se realizó en etanol (EtOH) o isopropanol ("i-PrOH) . Después de la terminación de la reacción (en control de proceso (IPC) por cromatografía de gas (GC) , aprox. 5-6 h) , el burbujeado del gas de H2 se detuvo y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiental mientras se burbujea suavemente con gas de nitrógeno (N2) a través de éste. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de una almohadilla de Solka-Floc® y la almohadilla se lavó completamente con MeOH adicional. Lo filtrado se concentró a un volumen mínimo bajo presión reducida y después 1 L de Me-THF se agregó al residuo y el MeOH restante se removió por destilación atmosférica. El volumen final se ajustó a 800 mL por adición de Me-THF y se lavó con 500 mL de hidróxido de sodio acuoso 1.0 N (NaOH) . Éster 3 -metílico del éster 1-terc-butílico del ácido 3 -propil -pirrolidin- 1 , 3 -dicarboxílico (9a) 22 9a Síntesis 12: 253 g de diisopropilamina (2477 mol, 1.33 equiv.) se cargó en el reactor seguido por 4.5 L de THF. La solución enfriada a -50°C y 1.06 kg de solución de butil litio 1.6 M (BuLi) en hexanos (2424 mmol, 1.3 equiv.) se agregó por goteo durante aprox. 60 min mientras se mantiene la temperatura entre -50°C y -45°C. Después de 60 min a -50°C, una solución de 450 g de éster de Boc-pirrolidina (22) (1865 mmol, 1 equiv.) en 1.8 L de THF se agregó por goteo durante aprox. 30 min mientras se mantiene la temperatura entre -50°C y -45°C. Después de 60 min a -50°C, una solución de 480 g de yoduro de propilo (2797 mmol, 1.5 equiv.) en 1.8 L de THF se agregó por goteo durante aprox. 30 min mientras se mantiene la temperatura entre -50°C y -45°C. Después de la terminación de la reacción (GC IPC, usualmente > 99% de conversión dentro de aprox. 5h; puede ser agitada durante la noche a -50°C) , la mezcla de reacción se calentó a 0°C dentro de 60 min y se agitó a esta temperatura por 2h. 2.6 L de HClac 1M se agregaron y la mezcla se calentó a TA. Se agregaron 900 mL de agua y 10 L de MTBE . La fase orgánica se separó y se lavó con 4.5 L de 5% de NaHC03 ac, 4.5 L de NaClac semi-saturado y 4.5 L de agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se secó a 50-60°C para dar 518 g de (9a) crudo (> 95% de rendimiento) .

Ester 3 -metílico del éster 1-terc-butílico del ácido (S) -3-Propil-pirrolidin-1 , 3 -dicarboxílico (9xa) Síntesis 13: 10 g de alcohol (20a) (31.4 mmol, 1 equiv. , 91% de pureza) se disolvieron en 100 mL de tolueno. 3.98 g de MsCl (2.71 mL, 34.6 mmol, 1.1 equiv.) se agregaron y la mezcla se enfrió a 0-5°C. 13.2 mL de trietilamina (94. mmol, 3 equiv.) se agregaron, el baño enfriante se removió y la suspensión se calentó a TA. Después de 30 min (control IPC por GC) , la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 14 h (control IPC por GC) . La mezcla de reacción se enfrió a TA y se lavó con 300 mL de agua. La fase acuosa se extrajo nuevamente dos veces con 50 mL de acetato de etilo, el combinado se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 50°C bajo presión reducida para dar 8.87 g de éster de pirrolidina crudo (9xa) en 92% de rendimiento (aprox. 90% de pureza por RM con estándar interno y GC cuantitativo) y >99.8% de e.e. por GC quiral. MS : C^J^sNC : 271.1788 (encontrado) /271.1784 (calculado) Éster 3-etílico del éster 1-terc-butllico del ácido 3 -propil-pirrolidina (9b) Síntesis 14: La solución de Me-THF de la pirrolidina desprotegida (8b) de la etapa previa (síntesis 11) se filtró a través de un filtro sinterizado grueso, se enfrió a 0 °C y 42 g de trietilamina (Et3N) se agregaron lentamente a la solución. Una solución de Me-THF (200 mL) de 92 g de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20) después se agregó lentamente a la mezcla de reacción de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 15 °C. Después que la adición se completó la mezcla de reacción se agitó por 1 h adicional. Durante lo cual la reacción se calentó suavemente a temperatura ambiental. Después de la terminación de la reacción como se muestra por análisis de GC, la mayoría del Me-THF se removió bajo presión reducida y 1 L de MeOH se agregó al residuo. El Me-THF restante se removió azeotrópicamente por destilación atmosférica y el volumen final se ajustó a 1 L.

Síntesis 15: En particular, (9b) puede ser preparado en la siguiente forma. 7.1 g del producto crudo (7b) de la etapa previa (Síntesis 9) (22.7 mmol, 88% de pureza, 1 equiv.) se disolvieron en 71 mL de etanol e hidrogenaron durante 710 mg Pd/C a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se desgasificó y el catalizador se filtró. El producto crudo (8b) se usó directamente en la etapa de reacción subsecuente. Una solución de 5.3 g de Boc20 (23.7 mmol, 1.04 equiv.) en 10.6 mL de etanol se agregó a lo filtrado (8b) . Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo aceitoso se tomó en 21 mL de MTBE . La solución se lavó con 7 mL de HClac 0.25M seguido por 7 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 6 g de producto crudo (9b) como un aceite amarillo en aprox. 85% de rendimiento.

Síntesis 16: Más particularmente, (9b) puede ser preparada de la siguiente manera. Se disolvió 11.5 g del producto crudo (7b) de la etapa previa (Síntesis 8) en 115 mL etanol y se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 1.15 g de 10% de Pd/C (2.7% mol Pd) . Después de la terminación de la reacción, la solución se concentró parcialmente. Una solución de dicarbonato de di - tere -butilo (8.93 g, 40.5 mmol, Equiv.1.00) en 58 mL de etanol se agregó por goteo durante 20 minutes a TA. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se disolvió en 35 mL de tolueno. La solución se lavó sucesivamente con 42 mL del 5% de solución de ácido cítrico acuoso, NaHC03ac medio saturado y 35 mL de NaCl medio saturado. La fase orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida para dar 11.2 g del producto (9b) (92% de rendimiento) . 1-terc-butil éster 3-etil éster del ácido (S)-3-propil -pirrolidin-1 , 3 -dicarboxílico (9b) Síntesis 17: 500 mg de producto crudo (20b) de la etapa previa (síntesis 40) se disolvió en 20 mi de THF junto con 696 mg de trifenilfosfina (PPh3) (2.5 mmol , 1.8 equiv. ) . Se agregó lentamente 0.39 mL de dietilazodicarboxilato (DEAD) (2.4 mmol, 1.7 equiv.) . La mezcla se agitó a TA por 3 h y el solvente se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía (Si02, AcOEt/Heptano 1:4) para dar 113 mg del producto esperado (9b) .

Ester 1-terc-butílico del ácido 3 -propil-pirrolidin-1 , 3 -dicarboxílico (10) Síntesis 18: La solución MeOH del éster crudo (9b) de la etapa previa (síntesis 14) se enfrió a temperatura ambiente y 100 mL del 50% de NaOH acuoso se agregó cuidadosamente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 6 h. Después de la terminación de la reacción, el condensador a reflujo se cargó a una unidad de destilación y la mayoría del MeOH se destiló a presión atmosférica. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua de grifo adicional (500 mL) . La solución acuosa de esta forma obtenida se extrajo con 500 mL de MTBE . La capa acuosa se separó y cuidadosamente se acidificó con - 100 mL de HC1 12 N y se extrajo con 1 L de TBE.

Síntesis 19: Alternativamente, (10) puede ser preparada de la siguiente manera. Se cargaron 516 g de éster (9a) (1.81 mol, 1 equiv) en el reactor seguido por 2.5 L de metanol . Se agregaron 452 g del 32% de NaOHac (335 mL , 3.61 mmol , 2 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a 55°C (hasta que la reacción se completó por GC IPC, usualmente < 4h) entonces durante la noche a TA. Se agregaron 2 L de agua y el metanol se destiló bajo presión reducida (60°C/150 mbar) . La solución resultante se agregó a 10-15°C a una mezcla que consiste de ácido cítrico (500 g) en 2 L de agua y 2 L de acetato de isopropilo. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 1 L del 10% de NaClac. Las fases acuosas se extrajeron nuevamente secuencialmente con 1 L de acetato de isopropilo. Las fases orgánicas se combinaron y parcialmente se concentraron. El residuo de NaCl se filtró y lo filtrado además se concentró para dar 498 g de lo crudo (10) como un aceite viscoso (se cristalizó en reposo) en rendimiento cuantitativo. Éster 1 -terc-butílico del ácido (S) -3 -Propil- pirrolidin-1, 3 -dicarboxllico (10x) Síntesis 20: 100 mg del éster 9xb de la reacción previa (síntesis 17) (0.33 mmol , 1 equiv.) se disolvió en 2 mL de etanol . Se agregaron 222 pL de NaOH 3N (0.66 equiv., 2 equiv.) y lo hidrolizado por calentamiento a 55°C (IPC por GC después del micro desarrollo acídico y derivatización con diazometano) . La mezcla de reacción se enfrió a TA y se acidificó con HC1 0.1 M. La mezcla se extrajo dos veces con AcOEt . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 22 mg de un aceite incoloro (lOx) .

(S) -1 - terc-Butoxicarbonil -3 -propil -pirrolidin-3 -carboxilato (R) -1-fenil-etil-amonio (11) Síntesis 21: La solución MTBE del ácido crudo (10) de la etapa previa (Síntesis 18) se concentró a un volumen mínimo bajo presión reducida y se agregó 350 mL de heptano. La solución después se destiló (70 °C) a presión atmosférica para remover TBE residual y se filtró a través de un embudo sinterizado grueso. La solución de esta forma obtenida se calentó a 55 °C y se agregó cuidadosamente 26 g de (R) - (+) -1 -feniletilamina. Después de que la adición se completó, 2.0 g de la sal diastereomérica deseada se agregó como semillas. La mezcla de esta forma obtenida se envejeció por 18 - 24 h con agitación suave. Al final de este periodo, la mezcla se enfrió y filtró y se lavó con 200 mL de heptano enfriado con hielo para obtener 47.6 g de la sal diastereomérica deseada (11) con 97% de exceso enantiomérico (ee) .

Síntesis 22: Alternativamente, (11) puede ser preparada de la siguiente manera. Se disolvieron 498 g de ácido crudo (10) de la síntesis 19 (1.8 mol, 1 equiv. , tomado como 100% del rendimiento de éster (9a)) en 2.5 L de acetato de isopropilo. La solución se calentó a aprox. 50°C y se agregaron 131 g de (R) - (+) - 1- feniletilamina (138 mL, 1.08 mol, 0.6 equiv.) . La cristalización se indujo por sembrado y la suspensión se agitó durante la noche a 50°C, después se enfrió a TA y se agitó por 4 h. La suspensión se filtró y la torta de lo filtrado se lavó con 500 mL de acetato de isopropilo. Los cristales se secaron durante la noche a 50 °C bajo presión reducida para dar 435 g de la sal amina (11) en 38% de rendimiento y 97.5:2.5 de relación diastereomérica para dar 498 g de lo crudo (11) como un aceite viscoso (se cristalizó en reposo) en rendimiento cuantitativo.

Cristales sembrados: ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -3 -propilpirrolidin-3-carboxílico (47 g, 174 mmol, 1 equiv. , 96% de pureza corregida para solventes residuales) se cargó en el reactor seguido por iPrOAc (220 g, 253 mi) . La mezcla se calentó a 50°C para dar una solución y se agregó (R)-(+)-1-fenetilamina (12.9 g, 13.6 mi, 105 mmol, 0.6 equiv.).

Una muestra de 1 mL de la solución resultante se removió del reactor. Se agregó 2 mL de heptano y la solución se sometió a rotavapor. Se agregó 2 mL de heptano y la solución se sometió a rotavapor. Se agregó 1.5 mL de heptano y la solución resultante se raspó con una pipeta Pasteur. La solución se agitó hasta que se obtuvo una suspensión.

La suspensión se regresó al reactor para iniciar la cristalización. La suspensión resultante se agitó por 17 h a 50°C, se enfrió a TA por 3h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con iPrOAc (87.0 g, 100 mi) y se secó a 10 mbar/55°C a peso constante para dar 26.9 g del producto como un polvo blanco .

Sal sódica de áster 1-terc-butílico del ácido (S) -3 -Propil -pirrolidin-1, 3 -dicarboxílico (12) 11 12 Síntesis 23: La sal (R) - (+) -1-feniletilamina (11) (38 g, 0.1 mol) se suspendió en MTBE (300 mi), y después se agregó HC1 ac . 1N (200 mi). La mezcla de reacción se agitó por 0.5 horas. La capa orgánica se lavó con HCl ac . 1N (100 mi) y se trató con 21% de la solución etanolato de sodio/etanol (EtONa/EtOH) (37.5 mi, 1.0 eq) a temperatura ambiente. Esta suspensión se agitó por 2 horas, se filtró y se enjuagó con MTBE y se secó en un horno a vacío a 40°C por 16h. Esto proporcionó 26.5g de un sólido blanco (12) (95%, Síntesis 24: Alternativamente, (12) puede ser preparada de la siguiente manera. Se suspendieron 250 g de la sal amina (11) (660 mmol, 1 equiv.) en 1.4 L de isopropanol. Se agregó 350 mL de una solución de NaOH 2M en metanol . Después de l-2h a TA (la suspensión usualmente se volvió en una solución al menos clara después de lo cual la cristalización inicio) , aprox. 700 mL del solvente son distilados (60°C/presión reducida; aprox. 8-12 % m/m de metanol residual). Una mezcla de 1.4 L de isopropanol y 20 mL de agua se agregó y la suspensión se agitó durante la noche a TA (aprox. 1.4% m/m agua por KFT) . La suspensión se filtró y se lavó con 300 mL de isopropanol. Los cristales se secaron a 50°C/ < lOmbar para dar 167 g de sal sódica (12) como un polvo blanco en aprox. 90% de rendimiento y 99.3:0.7 de relación enantiomérica . El producto (12) puede contener aprox. 0.2-0.4% m/m de isopropanol y 0.2-0.3% m/m de agua.

Síntesis 25: Alternativamente, (12) puede ser preparada de la siguiente manera. Se cargó sal amina (11) (15 g, 39.6 mmol, equiv. 1.00) en el reactor seguido por Metanol (39.6 g, 50 mi) . Se obtuvo una solución clara. Después de 10 min a 25°C, se agregó NaOH 2M en MeOH (20.8 mi, 41.6 mmol, equiv. 1.05) dando lugar a una solución ligeramente turbia. Después de 15 min a 25°C, el reactor se descargó y se lavó con etanol (78.9 g, 100 mi) en un matraz de 500 mL. La solución se concentró a 55°C/ aprox. 150 mbar (a aprox. 60g, obteniendo una suspensión ligera) y además el solvente se intercambió dos veces con 125 mL de etanol, dando lugar a una suspensión muy espesa (M = aprox. 90g) . La suspensión se regresó al reactor enchaquetado. Se agregaron etanol (39.4 g, 50 mi) (volumen de reacción total: aprox. 160 mL) . La suspensión se calentó a 50°C y se enfrió durante 5h a 25°C entonces se agitó por 20h. La suspensión se filtró y se lavó con 25 mL etanol enfriado con hielo y se secó a 10 mbar/55°C para dar 6.35 g de la sal sódica (12) (57% de rendimiento). Protocolo análogo con aislamiento a 0°C: 61% de rendimiento.

Síntesis 26: Alternativamente, (12) puede ser preparada de la siguiente manera. Se cargó sal amina (11) (15 ??? 5 h, GC IPC) , se agregaron 50 mL agua y el metanol se destiló bajo presión reducida a 40°C. La mezcla de reacción se acidificó con 7.4 mL del 25% de HClac (61 mmol , 2.2 equiv.) y se extrajo 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 mL de NaClac saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para dar 7.04 g de ácido crudo del éster 1-terc-butílico del ácido ( (S) -3-Propil-pirrolidina-l, 3 -dicarboxilico) lOx como un aceite ligeramente anaranjado (95% de rendimiento por RM con estándar interno) .

Síntesis 27b: 6.9 g de éster 1-terc-butílico del ácido ( (S) -3-Propil-pirrolidina-l, 3 -dicarboxilico) se disolvió en 50 mL isopropanol. Se agregó 12.5 mL de NaOH 2M en metanol (25 mmol, 0.91 equiv.). La cristalización de la sal sódica (12) inició después de aprox. 10 min y la suspensión se agitó a TA por 2h. El metanol se removió intercambiando el solvente a isopropanol ( 50 °C/presión reducida, 3 veces con 50 mL isopropanol) . El volumen se ajustó hasta aprox. 100 mL y la suspensión se agitó durante la noche a TA. La suspensión se enfrió a 0-5 °C por 1 h y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con 10 mL de isopropanol enfriado con hielo y los cristales se secaron hasta peso constante para dar: 6 g de sal sódica (12) en aprox. 80% de rendimiento y > 99.8% e.e. por GC quiral .

Ester terc-butílico del ácido (S) -3 -Clorocarbonil- 3-propil-pirrolidin-l-carboxílico (13) 12 13 Síntesis 28: se suspendieron 60 g sal sódica (12) (215 mmol , 1 equiv. ) en 450 mL de tolueno. Se agregaron 300 µ?? de dimetilformamida (DMF) (3.9 mmol, 0.02 equiv.) y la suspensión se enfrió a 0-5°C. Una solución de 28.5 g cloruro de oxalilo (226 mmol, 1.05 equiv.) en 150 mL tolueno se agregó por goteo durante 30-70 min durante lo cual se obtuvo una solución casi clara. La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C por aprox. 1 h, se calentó a TA durante 2 h y se agitó a esta temperatura durante la noche (IPC GC: 1-2% de material de partida, 95.5% cloruro del ácido derivatizado (13)).

Síntesis 29: Alternativamente, (13) puede ser preparada de la siguiente manera. Se suspendieron 20 g de sal sódica (12) (71 mmol, 1 equiv.) en 200 mL tolueno. Se agregaron 109 de DMF (1.4 mmol, 0.02 equiv.) y la suspensión se enfrió a 0-5°C. Se agregó 6.5 mL de cloruro de oxalilo (73.98 mmol, 1.05 equiv.) por goteo durante 30 min durante lo cual se obtuvo una solución casi clara. La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C por aprox. 1 h, se calentó a TA y se agitó a esta temperatura durante la noche (IPC GC después de derivatización) .

Ester terc-butílico del ácido (S) -3- (3, 4-Dicloro-benzoil) -3-propil -pirrolidin-1-carboxílico (14) formación Grignard Síntesis 30: Se suspendieron 6.8 g g (279 mmol, 1.3 equiv.) en 60 mi de THF. La suspensión se calentó a 40°C y se agregó 2% de una solución de 70.5 g de 3,4-diclorobromobenceno (A) en 200 mi de THF (el Grignard inició dentro de unos pocos minutos) . Después de que el exoterma cesó, la solución de bromuro de arilo restante se agregó durante 2 h. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 40°C (terminación seguida por GC IPC) después se enfrió a TA. b) adición Grignard Síntesis 31: La solución de cloruro del ácido (13) (síntesis 28) se desgasificó 3 veces y se agregaron 55.8 g de ?,?,?' ,?' ,?' 1 -pentametildietilentriamina (PMDTA) (322 mmol, 1.5 equiv.) . La suspensión ligera se calentó a 40-45°C y la solución Grignard (?') (síntesis 30) se agregó por goteo durante 1.5 h. Después del tiempo de reacción adicional de 1 h (IPC < 2% de cloruro del ácido se detectó) , la mezcla de reacción se enfrió a TA. Se agregaron 500 mL de HClac 2M, 300 mL de NaClac saturado y 300 mL de etanol . La fase orgánica se separó y se lavó con una mezcla que consiste de 500 mL de HClac 2M, 300 mL de NaClac saturado y 300 mL de etanol. La fase orgánica se lavó con 400 mL de NaOHac 1M y dos veces con 150 mL 10% de NaClac. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida a un aceite, recuperado en 100 mL de tolueno y se concentró nuevamente para dar 87 g del crudo (14) con 80a% de pureza.

Síntesis 32: Alternativamente, (14) puede ser preparada de la siguiente manera. La solución cloruro del ácido (13) (síntesis 29) se desgasificó 3 veces (ciclos vacío/nitrógeno). Se agregaron 71.2 mg de cloruro de cobre (CuCl) (0.7 mmol, 0.01 equiv.) y la mezcla de reacción se enfrió a 0-2°C. Se agregaron 1.35 equivalente de 3,4-diclorofenil-MgBr (?') (tanto como aprox. solución 1 en THF) por goteo durante 60 min manteniendo la temperatura entre 0-5°C. Después de 1 h a 0-5°C (la terminación se monitoreó por GC) , la reacción se apagó por adición de 123 mL de HClac 2M a 20-25°C. La fase acuosa se separó y se extrajo con 50 mL de tolueno. La capa orgánicas se lavaron secuencialmente dos veces con 100 mL de una mezcla 1:1 NH4Clac saturado/NaHC03ac saturado, después con 50 mL de NaOHac 1 y 50 mL de NaClac medio saturado. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a sequedad para dar 31.5 g del crudo (14) (aprox. 80% m/m de pureza) . éster dimetílico del ácido 2 -Cianometil-2-propil -malónico (16a) Síntesis 33: se suspendieron 71.6 g KOtBu (625 mmol, 1.1 equiv.) en 400 mi de THF y se enfrió a 0-5°C. Se agregaron por goteo 100 g éster dimetílico del ácido 2-propil malónico (15) (568 mmol, 1 equiv.) en solución en 200 mi de THF durante 30 min manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La suspensión lechosa amarilla se calentó y se agitó por 1 h a temperatura ambiente y se enfrió a 0°C. Se agregó 52.5 g cloroacetonitrilo (682 mmol, 1.2 equiv.) en solución en 200 mi de THF por goteo durante 30 min mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10°C. La suspensión se calentó y se agitó por 2 h a temperatura ambiente (ICP por GC) . Se agregó 1 L de agua seguido por 500 mL de heptano. La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con 400 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, y se filtraron. La solución marrón oscuro resultante se filtró a través de Si02 (aprox. 70 g, el lecho de Si02 se lavó con acetato de etilo) . La solución ligeramente amarilla resultante se concentró bajo presión reducida para dar 114 g del producto crudo (88% de rendimiento, corregido para 93a% de pureza por GC) . El producto crudo puede ser purificado por destilación (aprox. 0.5 mbar/95-99°C) para dar 84 g del producto en 69% de rendimiento y 99a% de pureza por GC. MS : C10Hi5NO4 : 213.0999 (encontrado) /213.1001 (calculado) .

Ester dietílico del ácido 2-Cianometil-2-propil- malónico (16b) 15b 16b Síntesis 34: Una solución de 50 g éster dietílico de 2 -propil -malonato (15b) (242 mmol , 1 equiv.) en 100 mi de THF se agregó por goteo durante 15 min a una mezcla de 30.5 g KOtBu (2667 mmol, 1.1 equiv.) en 200 mi de THF manteniendo la temperatura entre 0-10°C. El baño enfriante se removió y la mezcla de reacción se calentó a TA por 1 h y se enfrió nuevamente a 0-2°C. Una solución de 22.4 g (291 mmol, 1.2 equiv.) se agregó por goteo durante 30 min manteniendo la temperatura < 10°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó por 2 h (IPC por GC) . Se agregó 1 L agua y se agregaron 200 mL de heptano (pH de fase acuosa: 8) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajeron dos veces con 200 mL de AcOEt . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 58 g de producto crudo (16b) . El producto crudo se purificó por destilación (0.3 mbar, aprox. 150°C) para dar 51 g del producto (16b) como un aceite incoloro (84% de rendimiento, 96a% de pureza por GC) . MS: Ci2H19N04 : 241.1311 (encontrado) /241.1314 (calculado) .

Ester monometílico del ácido (S) -2 -Cianometil-2-propil-malónico (17a) 16a 17a Síntesis 35: se diluyó 11.60 g de éster dimetílico del ácido 2-cianometil-2-propil-malónico (16a) (52.78 mmol; 97%) con 11.6 mi de tetrahidrofurano . La adición de la solución del sustrato en un amortiguador de tris (hidroximetil) aminometano 0.03 M, 30°C a pH 8.1 (92.8 mi, ajustado con HC1 1 N) que contiene 5.8 g de lipasa a partir de páncreas porcino (Concentrado Enzimático Pancreático -Alta Lipasa PCN 1208H15B; Scientific Protein Laboratories P.O. Box 158 aunakee, Wisconsin 53597-0158, US) inició la hidrólisis. El pH de la emulsión agitada vigorosamente se mantuvo constante a 8.1 por la adición automática (pH-estato) de solución NaOH 1.0M - a 30°C. Después de 24h a grado de conversión por debajo de 95% se alcanzó, después de 40 h se alcanzó el consumo final de la totalidad de 56.06 mi de solución NaOH 1.0M (56.00 mmol, 1.06 equivalentes). La solución de reacción turbia, amarillo oscura se dejó enfriar y su pH se ajustó a 2.0 agregando ácido sulfúrico concentrado. La adición subsecuente de 30 g de Dicalite® y 100 mL de acetato de etilo en la mezcla de reacción permitió la adsorción de la enzima desnaturalizada durante 15 min. de agitación. La filtración a través de 100 g de un lecho de Dicalite® removió la enzima eficientemente. El filtro se lavó con acetato de etilo. Después de la separación de fase espontánea de lo filtrado, el resto de la fase acuosa adicionalmente se extrajo dos veces con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio, se evaporaron y subsecuentemente se secaron en un HV durante la noche para dar 10.72 de éster metílico del ácido (S) -2-cianometil-2-propil-malónico (17a) (97.1% de pureza; 99% de rendimiento) como un sólido ligeramente marrón. Análisis: exceso enantiomérico : 98.4% ee (Los compuestos son etilados con diazoetano. Método GC: Columna: BGB-175; 30m x 0.25mm; gradiente de temperatura: inicial 100°C, elevada de 12°C/min a 130°C, elevada de 20.5°C/min. a 138°C, elevada de 325°C/min. a 200°C, constante por 1.52 min., tiempo de corrida total 35 min.; H2 (120hPa) ; iny. : 200°C; det: 220°C. Veces de retención: (R) -monoácido (como éster de etilo) 25.99min, (S) -monoácido (como éster de etilo) 26.24min, éster dimetílico 27.21min; [a]D = -4.94° (1.00 in CHC13) . MS: [M-H]" = 198.4 Éster monoetllico del ácido (S) -2-Cianometil-2-propil -malónico (17b) Síntesis 36: se diluyó 14.00 g de éster dietílico del ácido 2-Cianometil-2-propil-malónico (16b) (58.02 mmol; 99.9%) con 14.0 mi de tetrahidrofurano . La adición de la solución del sustrato en un amortiguador tris (hidroximetil) aminometano 0.03 M, 30°C a pH 8.1 (112 mi, ajustado con HC1 1N) que contiene 7.0 g de lipasa a partir de páncreas porcino (Concentrado Enzimático Pancreático - Alta Lipasa PCN 1208H15B; Scientific Protein Laboratories P.O. Box 158 Waunakee, isconsin 53597-0158, US) inició la hidrólisis. El pH de la emulsión agitada vigorosamente se mantuvo constante a 8.1 por la adición automática (pH-estato) de solución de NaOH 1.0M a 30°C. Después de 50h, la conversión se completó, se alcanzó el consumo final de totalmente de 63.99ml de la solución de NaOH 1.0M (63.93 mmol, 1.1 equivalentes) . Después de 67h la solución de reacción turbia amarillenta se dejó enfriar y su pH se ajustó a 1.8 agregando ácido sulfúrico concentrado. La adición subsecuente de 35 g de Dicalite® y 100 mL de acetato de etilo en la mezcla de reacción permitió la adsorción de la enzima desnatural zada durante 15 min. de agitación. La filtración a través de 100 g de un lecho de Dicalite® removió la enzima eficientemente. El filtro se lavó con acetato de etilo. Después de la separación de fase espontánea de lo filtrado, la fase acuosa restante se extrajo adicionalmente dos veces con 100 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato de magnesio, se evaporaron y subsecuentemente se secaron en un HV durante la noche para dar 12.23 de éster etílico del ácido (S) -2-Cianometil-2-propil-malónico (17b) (94.7% pureza; 93.6% de rendimiento) como un aceite viscoso anaranjado. Análisis: exceso enant iomérico : 99.4% ee (Los compuestos se metilaron con diazometano. Método GC: Columna: BGB-175; 30m x 0.25mm; gradiente de temperatura: inicial 100°C, elevada 12°C/min a 130°C, elevada 20.5°C/min. a 138°C, elevada 325°C/min. a 200°C, constante para 1.52 min., tiempo de corrida total 35 min. ; H2 (120hPa) ; iny. : 200°C; det : 220°C. Veces de retención: (S) -monoácido (como éster de metilo) 25.99min, (R) -monoácido (como éster de metilo) 26.36min, éster dietílico 26.65min; [a]D = -6.17° (1.00 en CHC13) . La configuración absoluta confirmada por análisis de cristal único por rayos X. MS: [M-H]~ = 212.5 Éster metílico del ácido (S) -2-Cianometil-2- hidroximetil -pentanoico 17a 18a Síntesis 37: 10 g de ácido (17a) (50 mmol , 1 equiv.) se disolvieron en 76 mi de THF. Se agregaron 5.44 g de N-metilmorfolina (52.7 mmol, 1.05 equiv.) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron 7.06 mL de cloroformiato de isobutilo (IBCF) (52.7 mmol, 1.05 equiv.) por goteo durante 10 min, manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La suspensión se agitó por 1 h a 0°C y se enfrió a aprox. -78°C. Se agregó 1.98 g de borohidruro de sodio (NaBH4) (50 mmol, 1 equiv.) . Después de 1 h a -78°C, se agregaron 10.2 mL de metanol (251 mmol, 5 equiv.) durante 1 h manteniendo la temperatura por debajo de -70°C. Después de 1 h adicional (IPC por GC después de la derivatización por sililación) a -78°C, se agregaron 14.4 mL de ácido acético (251 mmol, 5 equiv.), el baño enfriante se removió y la mezcla de reacción se calentó a 10°C durante 30 min. Se agregaron 200 mL de agua. La mezcla se extrajo 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con 300 mL de NaHC03ac saturado. La fase de bicarbonato se extrajo nuevamente con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 8.7g del producto (18a) como un aceite amarillo en 77% de rendimient (corregido para 84% de pureza por análisis GC cuantitativo) MS: C9H15NO3: 185.105 (encontrado) / 185.105 (calculado).

Ester etílico del ácido (S) -2-Cianometil-2 hidroximetil -pentanoico (18b) Síntesis 38: En un primer reactor, 5 g de monoéster monoácido (17b) (22.5 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en 50 mi de THF. La solución se enfrió a TA y 2.8 mL de N-metilmorfolina (24.8 mmol, 1.1 equiv.) se agregó seguido por 3.3 mL de IBCF (24.8 mmol, 1.1 equiv.) y la mezcla se agitó por 1 h a 0-5°C. En un segundo reactor, 1.8 g de NaBH4 (45 mmol, 2 equiv.) se suspendieron en 46 mi de THF. La suspensión se enfrió a -78°C y se agregaron 23 mL de MeOH. A esta suspensión, la mezcla de reacción del primer reactor se agregó por goteo. Después de 2 h, la reacción a -78°C, se agregó 26 mL de ácido acético seguido por 500 mL (calentando a TA) . La mezcla se extrajo dos veces con 100 mL de AcOEt . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con NaHC03 saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar 4.4 g del producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo (18b) se purificó por cromatografía (Si02, AcOEt/Heptano 1:1.5) para dar 3.3 g del producto (18b) en 73% de rendimiento. S : [M+H] + = 200; [M+NH4]+ = 217, Rotación óptica: [a]D20 = -8.95 (c = 0.995 en MeOH) .

Ester metílico del ácido (S) -N-Boc-2- (2-Amino-etil) -2-hidroximetil-pentanoico (20a) Síntesis 39: se hidrogenaron 8 g de nitrilo (18a) (36 mmol, 84% pureza, 1 equiv. ) en 80 mL metanol, durante 4.55 g del 5% de Pt/C (3% mol de Pt) en la presencia de 4.27 g del 36.5% de HClac (1.18 equiv.) a 50°C/10 bar de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró para dar lo crudo (19a). Se agregaron 8.48 g de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc20) (38.1 mmol, 1.05 equiv) y 15.2 mL de trietilamina (109 mmol, 3 equiv.). Después de 1 h de reacción, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregó 250 mL de agua y la mezcla se extrajo 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida a peso constante para dar 10.6 g del producto (20a) (92% de rendimiento corregido para 91% de pureza por R con estándar interno). [M+H] + = 290.2 [M+NH4]+ = 307.2 [M+Na]+ = 312.2.

Ester etílico del ácido (S) -N-Boc-2- (2-Amino-etil) -2-hidroximetil-pentanoico (20b) Síntesis 40: 2 g de éster de nitrilo (18b) (10 mmol , 1 equiv.) se cargaron en el reactor junto con 40 mL de etanol y 425 mg de Pt02 (15% de mol Pt02) seguido por 0.94 mL de 37% de HClac (H mmol, 1.1 equiv.) , El nitrilo se hidrogenó a 50 bar/l00°C. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se desgasificó y se enfrió a TA, se filtró. El catalizador se lavó con 40 mL de etanol. A la solución del producto de éster de amino crudo (19b) se agregó 2.46 g de Boc20 (1.1 equiv.) , seguido por 4.2 mL de Et3N (3 equiv.) . Después de 1 h de reacción a TA, la mezcla de reacción se concentró. Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo 3 veces con 50 mL de AcOEt . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se sometió a rotavapor, seguido por secado a alto vacío para dar 3.1 g de producto Boc-éster (20b) . MS: C15H29N05: 303.2052 (encontrado) /303.2046 (calculado) , Rotación óptica: [a]D20 = -1.51 (c = 0.996 en MeOH) Éster metílico del ácido l-Bencil-pirrolidin-3 - carboxílico (21) 5 21 Síntesis 41: Reactor A: Bencil-trimetilsilanilmetil-amina (5) (100 g, 517 mmol , 1 equiv.) se cargó en un reactor enchaquetado de 1 L seguido por 400 mi de THF. La temperatura de la reacción se ajustó a 15°C y 37% de solución de formaldehído acuoso (53 mL, 647 mmol, 1.25 equiv) se agregó por goteo durante aprox. 10 min manteniendo la temperatura < 30°C.

Reactor B : En un reactor separado, 400 mi de THF se cargaron (Tj =25 °C) seguido por N-metilmorfolina (2.85 mL, 26 mmol, 0.05 equiv.), ácido trifluoroacético (TFA) (1 mL, 13 mmol, 0.025 equiv.) y acrilato de metilo (56.5 mL, 621 mmol, 1.2 equiv.). La solución se calentó a 50-55°C y la solución del reactor A se agregó por goteo durante aprox. 50 min. aprox. 30 min después del término de la adición (reacción completa como se juzga por IPC) , el reactor se enfrió a temperatura ambiente y la solución se concentró hasta aprox. 500 mL. 250 mL de heptano se agregaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 250 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04/ se concentró bajo presión reducida (descendentemente a 10-20 mbar, 45°C) para dar 108 g de producto crudo (21) (90% de rendimiento) .

Síntesis 42: Alternativamente, (21) puede ser preparado de la siguiente manera. Paraformaldehído (1.72 g, 54.3 mmol) se cargó en el reactor seguido por 100 mi de THF y Bencil-trimetilsilanilmetil-amina (5) (10 g, 51.7 mmol). Se agregó 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilguanidina (119 mg, 130 µ?, 1.03 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a TA por 1.5 h durante lo cual se obtuvo una solución clara. Esta solución se agregó por goteo durante 30 min a una mezcla que consiste de TFA (301 mg, 203 µ?, 2.59 mmol) y acrilato de metilo (4.95 g, 56.9 mmol). Después de la terminación de la reacción (IPC por GC o HPLC, aprox. 3-5 h) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo aceitoso se disolvió en 25 mL de MTBE y se lavó dos veces con 60 mL de agua (60.0 g, 60 mL) , después con 30 mL de medio saturado de NaHC03 ac y 25 mL de medio saturado de NaClac- La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 10.4 g del producto (21) (89% de rendimiento) .

Síntesis 43: Alternativamente, (21) puede ser preparado de la siguiente manera. Bencil-trimetilsilanilmetil-amina (5) (958 g, 4954 mmol, 1 equiv. ) se cargó en un reactor enchaquetado de 16 L seguido por 5.3 L de THF. La temperatura de la reacción se ajustó a 25°C y 37% de solución de formaldehído acuoso (509.5 g, 6193 mmol, 1.25 equiv) se agregó por goteo durante 15-30 min. Después de 30 min a 25°C, se agregó acrilato de metilo (474.6 g, 5458 mmol, 1.1 equiv.) durante 15 min. Una solución que consiste de ácido trifluoroacético (16 mL, 205 mmol, 0.04 equiv.) en 480 mi de THF se agregó en una porción, activando la cicloadición . Después de 17 h a 25°C (IPC por GC, la reacción toma aprox. 8-10 h) , la mezcla de reacción se concentró (380-270 mbar/50°C) a un volumen de 4-5 L. 7.7 L tolueno se agregaron y la mezcla se lavó 4 veces con 8 L de agua. Se agregó carbón vegetal activado (Norit SAII, 50 g) a la fase orgánica resultante. Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y se concentró (descendentemente a 7 mbar/50°C) para proporcionar 1.068 kg de producto crudo (21) (aprox. 90% de rendimiento) .

Ester 3 -metílico del éster 1-terc-butílcio del ácido pirrolidin- 1 , 3 -dicarboxílíco (22) 21 22 Síntesis 44: 1 kg de N-Bn-pirrolidina (21) de la etapa previa (síntesis 43) (4414 mmol, 1 equiv.) se disolvió en 10 L de metanol y se hidrogenó a presión atmosférica sobre 101 g de Pd/C (95 mmol Pd, 0.02 equiv. , 10% de Degussa E101 N/D) . Después de la terminación de la reacción, el catalizador se filtró y la solución se concentró hasta aprox. 10 L. 2 L de metanol se agregaron y se destiló a volumen constante. Una solución de 1.025 kg de Boc20 (4603 mmol, 1.05 equiv) en 2.4 L de metanol se agregó durante 40 min manteniendo la temperatura entre 20-30°C. Después de la terminación de la reacción (GC IPC) , la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (50°C, 300 a 17 mbar) para dar 998 g de (22) como un aceite amarillo. 4 L de tolueno se agregaron y la solución se lavó con 1.6 L de HClac 0.5 M y 1.6 L de 5% de NaHC03 ac. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida (80 a 16 mbar, 50°C) para dar 975 g de producto crudo (22) como un aceite anaranjado (98.6a% GC, 3.2% de tolueno residual).

Clorhidrato de (3 , 4 -Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3 - il ) -metanona (I) como cuarterhidrato Síntesis 45: El (14) crudo de la síntesis 31 se disolvió en 130 mL de tolueno y la solución se agregó por goteo a una mezcla de 140 mL de tolueno y 70 mL de 37% de HClac a 60-70°C (formación de C02 , dosificación controlada).

Después de 1 h de reacción, la mezcla de reacción se azetropió con tolueno (Tr máx = 70°C, Tj máx =120°C, presión reducida) y ajustado a un volumen de aprox. 350-400 mL. Una mezcla que consiste de 700 mL de acetato de etilo y 3.6 mL de agua se agregó a aprox. 65 °C. La solución se enfrió a TA durante aprox. 1 h durante lo cual inició la cristalización (aproximadamente 45 °C) . Después de la agitación durante la noche, la suspensión se enfrió a 0-5 °C por 2 h, se filtró y se lavó dos veces con 200 mL de acetato de etilo. Los cristales se suspendieron nuevamente en 250 mL de acetato de etilo, se digirieron a 55°C por 2 h después se enfriaron a TA y se filtraron. La torta de lo filtrado se lavó con 200 mL de acetato de etilo. Los cristales se secaron a 50°C bajo presión reducida para dar 54.4 g del cuarterhidrato de (I) como un polvo blanco y 99.2a% de pureza (HPLC) .

Síntesis 46: Alternativamente, el cuarterhidrato de (I) puede ser preparado de la siguiente manera. El (14) crudo de la síntesis 32 se disolvió en 63 mL de tolueno y se desprotegió a 60°C con 24 mL de 37% de HClac. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se secó azeotrópicamente con tolueno a 50-60°C (para remover agua y exceso de HC1) . La solución se enfrió a TA y se agregaron 100 mL agua. La fase acuosa se separó y se lavó con 50 mL de tolueno. La fase acuosa se secó azeotrópicamente con tolueno y se concentró a sequedad para dar 22.5 g de cuarterhidrato de (I) (aprox. 90% de rendimiento) . El cuarterhidrato de I se puede obtener por digestión o recristalización, por ejemplo, por procesos descritos abajo.

Transformación del compuesto anhidrato de fórmula I a la forma cuarterhidrato: El compuesto de fórmula I (40 g, 124 mmol, Eq: 1.00, anhidrato) se suspendió en una mezcla de acetato de etilo (340 mi), etanol (36 mi) y agua (0.6 mi) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 40°C y una mezcla que consiste de acetato de etilo (20 mL) , etanol (0.5 mi) y agua (0.6 mL) se agregó durante 1 h. La suspensión se enfrió a TA durante 1 h. Después de agitación durante la noche a TA, la suspensión se enfrió a 2-3 h a 0-5°C, se filtró y se lavó con una mezcla de acetato de etilo fría (0-5°C) (55 mL) , etanol (5 mL) y agua (0.5 mL) . La torta de lo filtrado se secó a 50°C bajo presión reducida para dar 38 g del producto como cuarterhidrato (1.5% agua).

Recristalizaciones de cuarterhidrato de (I) : 54.4 g de cuarterhidrato de (I) se disolvieron a TA en 550 mL etanol. La solución se filtró y se concentró bajo presión reducida a 60°C a un volumen de 140 mL. El volumen se ajustó a 550 mL por adición de acetato de etilo. El resto del etanol fue solvente intercambiado a acetato de etilo (Tj=60°C /presión reducida) . 55 mL etanol se agregaron a la suspensión resultante a Tr=60°C a la cual se obtuvo una solución.

Después se agregaron 1.5 mL de agua y la solución se enfrió lentamente a TA durante lo cual ocurrió la cristalización. Después de la agitación a TA durante la noche, la suspensión se enfrió a 0-5°C por lh y se filtró. La torta de lo filtrado se lavó con una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 5 mL de etanol seguido por dos lavados con 50 mL de acetato de etilo. Los cristales se secaron a 50°C durante la noche bajo presión reducida para dar 48.9 g de cuarterhidrato de (I) como un polvo blanco y 99.7a% pureza.

Clorhidrato de (3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona (I) en forma de anhidrato Síntesis 48: 50 g de sal sódica (12) se transformaron en el cloruro del ácido correspondiente (13) como se describe abajo (en analogía con la síntesis 31) , se hicieron reaccionar con el 3 , -diclorofenil-MgBr (A1) como se describe abajo y se desprotegió-Boc siguiendo el proceso como se describe abajo para proporcionar, después del secado del azeotropo, una solución de tolueno anaranjada turbia (300 g, contenido de agua < 0.1% por KFT del crudo (I) . i) 1/5 de esta solución de crudo (I) (síntesis 48) (contenido máximo teórico: 11.3 g de (I)) se enfrió a TA. Después de permanecer durante la noche a TA, la suspensión resultante se filtró, se lavó con AcOEt (KFT de torta de filtro húmeda al 0.2%) y se secó a 50-60°C bajo presión reducida para dar 5.9 g de cristales (I) (agua < 0.1% por KFT, anhidrato de I por rayos-X) . ii) 1/5 de esta solución de crudo (I) (contenido teórico máximo: 11.3 g de (I)) se enfrió a TA. Después de permanecer 4 días a TA la suspensión resultante se agitó a 0-2°C por 4 h, se filtró, se lavó con AcOEt, se secó a 50-60°C bajo presión reducida para dar 8.8 g de cristales (I) (agua por KFT (Titulación Karl Fischer) : 0.2%, anhidrato de I por rayos-X) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 5

1. Un polimorfo cristalino de clorhidrato de (3,4- Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona caracterizado porque es de la fórmula I o un hidrato del mismo.

2. El polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cuarterhidrato de clorhidrato de ( 3 , 4 -Dicloro- fenil) - ( (S) -3 - propil-pirrolidin- 15 3 -il) -metanona.

3. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene al menos un pico característico 20 expresado en valores de grados 2-theta a aproximadamente 25

4. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente

5. El polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque tiene el patrón de difracción en polvo de rayos-X es como se muestra en la figura 1.

6. Polimorfo cristalino sustancialmente puro de cuarterhidrato de clorhidrato de 3 , 4-Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il) -metanona caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1- 5.

7. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque tiene los siguientes parámetros de célula unitaria

8. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos -X que tiene al menos un pico característico expresado en valores de grados 2-theta a aproximadamente

9. Un polimorfo cristalino del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8, caracterizado porque tiene un patrón de difracción en polvo de rayos -X que tiene picos característicos expresados en valores de grados 2-theta a aproximadamente

10. El polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 8-9, caracterizado porque tiene el patrón de difracción en polvo de rayos-X es como se muestra en la figura 2.

11. Un proceso para sintetizar clorhidrato de (3,4- Dicloro-fenil) - ( (S) -3-propil-pirrolidin-3-il)metanona caracterizado porque es de la fórmula I o un hidrato del mismo, que comprende reacción de un compuesto de fórmula IV con compuesto de fórmula VI, con R1 = H o alquilo C1-4, para proporcionar un compuesto de fórmula VIII, a) resolver el compuesto de fórmula VIII en sus enantiómeros seguido por la desprotección de un compuesto de fórmula IX- 1 a un compuesto de fórmula I, b) desproteger el compuesto de fórmula VIII a un compuesto de fórmula X seguido por una resolución quiral para obtener un compuesto de fórmula I

12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es metilo.

14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-13, caracterizado porque conduce al cuarterhidrato de un compuesto de fórmula I.

15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-14, caracterizado porque comprende además metilenación de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula IV II IV.

16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-15, caracterizado porque de este modo el compuesto de fórmula VIII es resuelto por cromatografía quiral.

17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-16, caracterizado porque de este modo el compuesto de fórmula VIII es desprotegido usando cloroformiato de 2-etilo.

18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11-16, caracterizado porque de este modo el compuesto de fórmula IX-1 es desprotegido usando cloroformiato de 2-etilo.

19. Un compuesto de fórmula I o sus hidratos, caracterizado porque siempre se prepare usando un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones lile .

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para usarse como un medicamento.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es para el tratamiento de depresión, ansiedad, o ambos.

22. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, y un portador farmacéuticamente aceptable.

23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el tratamiento de depresión, ansiedad, o ambos.

24. Un método para tratar depresión, ansiedad, o ambos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10.