CN111171023B - 一种具有Pim1抑制活性的化合物及其制备方法与医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物。借助已建立的Pim1抑制剂筛选方法，化合物对Pim1的IC50为9.6nM，对Pim1具有显著抑制作用。因而，本发明还公开了所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Figure DDA0002361978050000011

Description

一种具有Pim1抑制活性的化合物及其制备方法与医药用途
技术领域
本发明涉及药学领域，具体涉及具有Pim1抑制活性的化合物4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚及其制备方法和作为Pim1抑制剂的医药用途。
背景技术
Pim1与细胞增殖密切相关，是已确证的抗肿瘤药物作用靶点，Pim1还被发现在多种血液肿瘤和实体瘤中过表达。Pim1属于丝/苏氨酸蛋白激酶，其通过激活一系列细胞增殖基因的转录，进而在抑制细胞凋亡的同时推动细胞周期进程。Pim1可以磷酸化转录因子MYC，进而稳定MYC，使得细胞增殖相关基因的转录增加。同时，MYC还可招募Pim1使得组蛋白H3磷酸化进而促进转录激活。Pim1的其余下游目标蛋白还包括CDC25A、CDC25C、Notch、BAD等等，这些蛋白均与细胞凋亡、细胞周期、细胞增殖与分化密切相关。其中，CDC25A的主要底物CDK2,CDK2的激活将促使细胞周期由G1期向S期过渡。而CDC25C的磷酸化，则参与了细胞周期G2/M中检查点的调节。Notch蛋白的磷酸化，则使得细胞转录活性提高，进而影响细胞的分化、增殖和凋亡进程。BAD蛋白被Pim1磷酸化后，将阻断BAD与Bcl-2蛋白的联系，进而提高Bcl-2活性，使得细胞生存。目前，Pim1抑制剂已开展了对于急性髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等等疾病的临床实验，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一例化合物，该化合物对于Pim1具有明显的抑制活性，可作为Pim1抑制剂应用在制备抗肿瘤的药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物：
Figure BDA0002361978030000011
化学名称：4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚，记为化合物MJ-1055。
本发明所述的化合物的盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐等。
本发明的另一个目的是提供所述化合物的制备方法，参照以下合成路线或改进的方法进行。
Figure BDA0002361978030000021
具体包括以下步骤：
步骤(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(化合物1)与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(化合物2)在碱的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)；其中，所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者至少两种的混合，优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱包括但不限于：三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；其中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1～1:5，优选1:1.5；化合物1与碱的摩尔比为1:1～1:5，优选1:3；
步骤(2)、在惰性气体保护下，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3)与对羟基苯硼酸(化合物4)在碱存在的条件下、由催化剂催化发生偶联反应得到4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚(化合物5)；其中，所采用的惰性气体包括但不限于：氮气、氩气，优选为氩气；所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜者中的一种或者至少两种的混合，优选为1,4-二氧六环/水(4:1v/v)；所述的碱包括但不限于：三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的催化剂包括但不限于：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯，优选为四(三苯基膦)钯；反应温度为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；其中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1～1:2，优选为1:1.2；化合物3与碱的摩尔比为1:2～1:5，优选为1:4；化合物3与催化剂的摩尔比为1:0.03～1:0.1，优选为1:0.05；
步骤(3)、4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚(化合物5)脱去保护基后得到化合物MJ-1055；其中，所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者至少两种的混合，优选为甲醇、乙醇、乙酸乙酯；所采用的脱保护剂包括但不限于盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸，优选为盐酸；反应温度为0℃～100℃，优选为0℃～50℃；其中，化合物5与脱保护剂的摩尔比为1:1～1:1000，优选为1:160。
结合体外酶抑制率测试实验，发明人发现化合物MJ-1055能够较强地抑制Pim1激酶活性。因此，本发明的另一个目的是提供所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物在制备抗肿瘤药物中的用途。
优选的，所述的用途为化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物作为Pim1抑制剂制备抗肿瘤药物中的用途。
所述的肿瘤包括但不限于急慢性髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、膀胱癌。
一种抗肿瘤药物，含有如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
所述的载体根据剂型、给药形式等可以改变，载体包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等中的至少一种。
所述的药物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)、本发明化合物可以显著抑制Pim1的激酶活性，从而阻断Pim1在肿瘤发生发展过程中的促进作用，且活性优于已知活性化合物，可作为Pim1抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
(2)、本发明化合物合成路线设计巧妙、简便易行，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1为化合物MJ-1055对于Pim1的量-效关系曲线。横坐标为4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚的浓度，纵坐标为Pim1的抑制率。图中IC50为半数抑制浓度。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域相关人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
本发明4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚可以多种方法合成，本实施例仅为其代表性合成路线。
合成路线如下：
Figure BDA0002361978030000041
2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇
依照美国专利US 8987251合成2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(化合物1)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),10.43(s,1H),8.45(q,J＝8.7Hz,2H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.69(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.54–7.37(m,2H),7.20(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ154.1,149.8,145.8,138.2,137.7,132.3,129.0,128.7,128.1,119.7,118.4,116.9,113.5,109.8ppm；HRMS(ESI)calcd for[C15H9BrN4O+H]+341.0038,found 341.0038.
4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(化合物1，68.2mg,0.2mmol)、1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶(化合物2，83.7mg,0.3mmol)、碳酸铯(195.5mg,0.6mmol)、2mL N,N-二甲基甲酰胺、搅拌子加入50mL圆底烧瓶中，100℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，以1-30％(v/v)乙酸乙酯/石油醚进行柱层析得到白色泡沫状固体118.7mg(化合物3，产率19％)，鉴定为：4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.61(s,1H),8.62(d,J＝8.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(dd,J＝15.6,7.9Hz,3H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),4.81(s,1H),3.96(s,2H),3.49–3.20(m,2H),2.18(s,2H),2.09(s,2H),1.48(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,Chloroform-d)δ154.3,152.6,149.3,145.8,144.0,139.1,136.5,131.4,128.7,127.1,127.1,119.7,119.3,116.1,110.8,109.5,79.2,73.1,30.4,29.2,28.0ppm；HRMS(ESI)calcd for[C25H26BrN5O3+H]+524.1297,found 524.1295.
4-((2-(6-(4-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物3，79.6mg,0.152mmol)、对羟基苯硼酸(24.45mg,0.182mmol)、四(三苯基膦)钯(8.77mg,0.0076mmol)、碳酸钠(64.37mg,0.607mmol)加入Schlenk管内，氩气保护，加入1mL 1,4-二氧六环/水(4:1v/v)，100℃反应6h。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入二氯甲烷，硅藻土过滤，母液减压浓缩，柱层析(石油醚；1％甲醇/二氯甲烷)得到白色粉末67.5mg(化合物5，产率62.8％)，鉴定为：4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.81(s,1H),8.50(s,2H),8.01(s,1H),7.79(s,1H),7.55(s,4H),7.37(s,1H),6.93(s,2H),4.82(s,1H),3.40(s,2H),2.98(s,2H),1.86(s,2H),1.57(s,2H),1.37(s,9H)ppm；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ158.5,154.2,153.0,150.4,146.8,144.6,139.6,137.6,130.1,129.2,129.0,128.9,128.0,127.2,122.7,120.2,116.4,116.1,115.8,112.9,79.0,73.1,55.3,30.6,28.5ppm；HRMS(ESI)calcd for[C31H31N5O4+H]+538.2454,found 538.2452.
4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚
在25mL圆底烧瓶中加入4-((2-(6-(4-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物5，26.9mg,0.05mmol)、2mL 4M盐酸的乙醇溶液、搅拌子，于50℃反应30min。反应结束后，冷却至室温，抽滤，得到白色固体19.9mg(目标化合物MJ-1055，产率91.1％)，鉴定为：4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ10.68(s,1H),8.59(s,2H),8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.67(s,4H),7.48(s,1H),7.07(s,2H),5.05(s,1H),3.11(s,2H),2.82(s,2H),2.30-1.90(m,4H)ppm；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ160.4,153.7,145.7,145.4,140.9,139.4,139.0,134.6,131.4,130.7,130.2,127.7,126.1,121.9,121.3,117.6,114.3,112.4,70.4,49.8,49.5,49.3,49.0,48.7,48.4,48.1,41.5,28.1ppm；HRMS(ESI)calcd for[C26H24N5O2+H]+438.1926,found 438.1930.
实施例2
EZ reader药物筛选平台，利用基于微流体芯片技术的迁移率检测技术，通过电泳分离未反应的底物和反应后的产物，再借助偶联的荧光标记实现定量检测。而Pim1的底物被磷酸化后，产生电荷差异，进而得以与未反应底物分离，因此Pim1适用于EZ reader药物筛选平台。
测定化合物对于Pim1的IC50。
1.主要试剂与仪器
4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚(化合物MJ-1055)；Staurosporine(Selleckchem)；Pim1(Carna)；荧光标记底物肽FAM-P20(GL Biochem)；ATP(Sigma)；Lab
Figure BDA0002361978030000061
EZ Reader(PerkinElmer)。
2.IC50的测定
实验组：在28℃的25μL反应体系中，设置7组浓度梯度，分别包含10μM、2μM、0.4μM、0.08μM、0.016μM、0.0032μM、0.0006μM化合物MJ-1055，每组还包括2nM Pim1、3μM荧光标记底物肽(FAM-P20)、2％(v/v)DMSO、740μM ATP，溶剂采用激酶缓冲液(包括20mM HEPES(pH7.5)、0.0015％Brij-35)。反应2小时，加入25μL包含100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3以及50mM EDTA的反应终止液，以EZ reader获得实验组转化率。
以Staurosporine为阳性药，其余测试条件均与化合物MJ-1055相同。
最大转化组：在28℃的25μL反应体系中，包括2nM Pim1、3μM荧光标记底物肽(FAM-P20)，2％DMSO、740μM ATP，溶剂采用激酶缓冲液(包括20mM HEPES(pH 7.5)，0.0015％Brij-35)。反应2小时，加入25μL包含100mM HEPES(pH 7.5)、0.015％Brij-35、0.2％Coating Reagent#3以及50mM EDTA的反应终止液，以EZ reader获得最大转化组转化率。
无转化组：在28℃的25μL反应体系中，包括3μM荧光标记底物肽(FAM-P8)、2％DMSO以及740μM ATP，溶剂采用激酶缓冲液(包括20mM HEPES(pH 7.5)、0.0015％Brij-35)。反应2小时，加入25μL包含100mM HEPES(pH 7.5)，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3以及50mM EDTA的反应终止液，以EZ reader获得无转化组转化率。
根据以下公式计算化合物MJ-1055各浓度梯度的Pim1抑制率：
抑制率＝(最大转化组转化率-实验组转化率)/(最大转化组转化率-无转化组转化率)*100％
根据各浓度及相应浓度下的Pim1抑制率作图后，采用公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(LogIC50/X)*HillSlope))，计算得到化合物MJ-1055的IC50为9.6nM，阳性药Staurosporine的IC50为45.2nM。

Claims (10)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003218831470000011
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于合成线路如下所示：
Figure FDA0003218831470000012
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)、2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶在碱的作用下得到4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；其中，所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者至少两种的混合；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；反应温度为0℃～150℃；其中，2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与1-Boc-4-甲烷磺酰氧基哌啶的摩尔比为1:1～1:5；2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇与碱的摩尔比为1:1～1:5；
步骤(2)、在惰性气体保护下，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与对羟基苯硼酸在碱存在的条件下、由催化剂催化发生偶联反应得到4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚；其中，惰性气体为氮气、氩气；所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜者中的一种或者至少两种的混合；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯；反应温度为0℃～150℃；其中，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与对羟基苯硼酸的摩尔比为1:1～1:2；4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与碱的摩尔比为1:2～1:5，4-((2-(6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与催化剂的摩尔比为1:0.03～1:0.1；
步骤(3)、4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚脱去保护基后得到式I所示的化合物；其中，所采用的溶剂为苯、甲苯、氯仿、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或者上述溶剂的混合；所采用的脱保护剂为盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸；反应温度为0℃～100℃；其中，4-(3-(8-(哌啶-2-基氧基)喹啉-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯酚与脱保护剂的摩尔比为1:1～1:1000。
4.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度50℃～100℃。
5.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(2)中，所采用的溶剂为1,4-二氧六环/水＝4:1v/v的混合溶剂；所述的催化剂为四(三苯基膦)钯；反应温度为50℃～100℃。
6.根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤(3)中，所采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯；所述的脱保护剂为盐酸；反应温度为0℃～50℃。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述的用途为化合物或其药学上可接受的盐作为Pim1抑制剂制备抗肿瘤药物中的用途。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述的肿瘤位急慢性髓性白血病、前列腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、膀胱癌。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
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