CN102186851A - Pim激酶抑制剂三唑并吡啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明披露式I化合物，其中A，B，R1，R1a，R2，R3，R4，R5，R6及R7均具有本发明说明书中所限定的含义，所述化合物为受体酪胺酸抑制剂，可用于治疗免疫细胞有关的疾病与病症，诸如炎症与自身免疫疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的化合物、包含该化合物的医药组合物、制备该化合物的方法，及该化合物在治疗上的用途。更具体地，其涉及关于某些三唑并吡啶化合物，其可用于治疗与预防可以PIM激酶抑制剂治疗的疾病，包括由PIM激酶介导的疾病。已发现本发明的具体化合物为PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3的抑制剂。
背景技术
蛋白激酶构成结构相关酶的家族，其负责调控大量的细胞过程。
PIM激酶亚家族由属于钙调蛋白依赖性蛋白激酶相关(CAMK)组群的三种不同丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶异构体(PIM-1、-2及-3)组成。PIM-2与PIM-3在氨基酸水平与PIM-1分别有58％与69％的同一性。
PIM-1的过表达已被报告于各种人类淋巴瘤与急性白血病中(Amson，R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1989，86：8857-8861)。PIM-1已被证实会与c-Myc产生协同作用，以驱动淋巴瘤生成(Breuer M.等人，Nature，1989，340；61-63)，且在T-细胞发展中的细胞因子信号传导中起重要的作用(Schmidt，T.等人，EMBO J，1998，17：5349-5359)。此外，有证据显示PIM-1过表达表现于前列腺肿瘤形成与人类前列腺癌中(Valdman，A.等人，The Prostate，2004，60：367-371；Cibull，T.L.等人，J.Clin.Pathol.，2006，59：285-288)，且可在前列腺癌的诊断中用作有用的生物标记(Dhanasekaran，S.M.等人，Nature，2001，412(13)：822-826)。PIM-1已被证实对于IL-6所介导的造血细胞增生(Hirano，T.等人，Oncogene 2000，19：2548-2556)以及STAT3所介导的细胞周期进展(Shirogane，T.等人，Immunity 1999，11：709)是要的。
最近，已发现PIM-1通过Flt-3上调，且可在Flt-3所介导的细胞存活率上起重要作用(Kim，K.T.等人，Neoplasia，2005，105(4)：1759-1767)。由于Flt-3本身涉及白血病，例如AML，故PIM-1的敲除可作为一种治疗通过Flt-3或各种突变所驱动的白血病的有用途径。因此，PIM-1抑制剂可用作多种癌症(诸如血液癌)的治疗药物。
PIM-2是涉及细胞增生及防止细胞凋零的高度保守丝氨酸/苏氨酸激酶(Baytel等人，Biochim.Biophys.Acta Gene Struct.Expr.1442：274(1998))。PIM-2在AML、CLL中及可能在前列腺癌中上调。
PIM-3是在胰肝脏与结肠癌中经确定的原癌基因，且为细胞凋零调节剂(Popivanova，B.等人，Cancer Sci.，98(3)：321(2007))。
基于PIM激酶直接涉及STAT3/5活化作用下游的多种癌症，预期PIM激酶的抑制将导致多种癌细胞类型的增生与存活的抑制。因此，预期这会对具有多种癌症(在固态肿瘤与血液学环境两者中)以及通过PIM激酶信号传导所介导的其它症状的癌症患者提供治疗效果。
除了上文详述的恶性癌细胞以外，PIM激酶也在造血方式所得到的细胞系与造血方式所得到的初生细胞中表达，包括免疫系统的细胞，诸如B细胞、T细胞、单细胞、巨噬细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞及树突细胞。PIM激酶的表达由细胞因子诱导，其利用Jak/Stat信号传导，诸如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-15、GM-CSF、IFNα、IFNγ、促红细胞生成素、血小板生成素及催乳素，且造血方式所得到细胞的增殖、分化、维持及活化作用依赖这样的细胞因子。此外，已证实PIM蛋白是通过T-细胞受体与IL-2信号传导所介导的末梢T细胞的有效增殖所需要(Mikkers等人，Mol.Cell Biol.，2004，6104)的。虽然PIM激酶在免疫学环境中的正确作用机制尚待充分定义，但已有报告其会使与细胞增生、分化及存活相关的许多底物磷酰基化(Bullock等人，J.Biol.Chem.，2005280：41675；Chen等人，PNAS 200299：2175；Dautry等人，J.Biol.Chem.1998263：17615)。
慢性与急性炎症及自身免疫疾病与促炎细胞因子的过度生产及抵抗自身组织的免疫细胞的活化作用相关联。但是，许多这样的疾病并未适当通过现有疗法治疗，及/或现有的疗法具有明显的副作用/危险。
自身免疫疾病的特定实例为多发性硬化(MS)。MS为进行性中枢神经系统(CNS)炎症自身免疫疾病，其中免疫系统负责针对CNS成份的应答。对轴索与神经所形成的伤害会导致进行性神经病损害与显著的残疾。MS影响全世界超过250万人(www.nationalmssociety.org)；但是，许多现有的疗法仅适度地有效，且具有可疑的危险因素。
因此，人们仍然需要治疗自身免疫与炎症的化合物与方法。
国际专利申请公开WO 2004/058769具体公开了特定的3-芳基与3-N-芳氨基取代的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，用于抑制多种蛋白激酶，包括PIM-1。
国际专利申请公开WO 2008/022164公开了苯基-与吡啶基-取代的吡嗪类与吡啶类化合物，其可用于治疗癌症与炎症的PIM-2抑制剂。
在关于本发明的第一个优先权日期的后，2008年9月4日公告的国际专利申请案公报案号WO 2008/106692系揭示羧酰胺-取代的吡啶类与2-酮基嘧啶类，其系为PIM-1、PIM-2及PIM-3的抑制剂。
目前已发现在三唑并吡啶环的3位置上带有喹啉基的特定的[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶化合物，是PIM激酶特别是PIM-1、PIM-2及/或PIM-3激酶的抑制剂，其可用于治疗疾病，诸如癌症与炎症。此外，本发明化合物可用于治疗免疫细胞相关的疾病与病症，诸如炎症与自身免疫疾病。
发明内容
因此，本发明提供了通式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为OR10或NR11R12；
B为H、F、Cl、ORa、(C1-6烷基)NRbRc、(C1-6烷基)OH、CH(OH)CH2OH或(C1-4烷基)；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基、苯基、MeO-或MeOCH2CH2O-；
R10为H、hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a、hetCyc2、(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16、-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH、(C1-6烷基)、hetAr1、(C1-3烷基)hetAr1a，或被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为hetCyc3、(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16、(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，或可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基；
R13为H、(C1-6)烷基、F或OH，且
R14为H、(C1-6)烷基或F，或
R13与R14和与所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
各R15、R16、R17及R18独立地为H或(C1-6)烷基，
或各R15、R17及R18独立地为H或(C1-6)烷基，且R16为H、(C1-6)烷基、C(＝O)CH2F、CH2CHF2或CH2CF3；
或NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子，其是为N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O；
hetCyc1、hetCyc1a及hetCyc3独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代，或
hetCyc1与hetCyc3独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代，及hetCyc1a系选自吗啉基与可选地被一或多个R9基团取代的4-7元氮杂环；
各R9系独立地选自卤素、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苄基、NRfRg、-(C1-6烷基)NRhRi、ORj、(C1-6烷基)ORk、(C1-6)氟烷基、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及C(O)O(C1-6烷基)；
hetCyc2为具有环氮原子的8-元桥接杂环；
hetAr1与hetAr1a独立地为具有1-2个环氮原子的5或6元杂芳基，且可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、Cl、Br、Me、环丙基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)及N(C1-6烷基)2；
Ra为H、(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-O-(C3-6环烷基)；
各Rb，Rf，Rg，R，Ri，Rk，Rm，Rp及Rq系独立地选自H与(C1-6烷基)；
Rj为H、(C1-6烷基)或环丙基；
Rn为H、(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)或-O(C3-6环烷基)；且
p为0，1或2。
本发明也提供了如下的通式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为OR10或NR11R12；
B为H、F、ORa、(C1-6烷基)NRbRc、(C1-6烷基)OH、CH(OH)CH2OH或(C1-4烷基)；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基或苯基；
R10为H 、hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a、hetCyc2、(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16、-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH、(C1-6烷基)、hetAr1、(C1-3烷基)hetAr1a，或被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为hetCyc3、(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16、(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，或可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基；
R13为H、(C1-6)烷基、F或OH，且
R14为H、(C1-6)烷基或F，或
R13与R14和与所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
各R15、R16、R17及R18系独立地为H或(C1-6)烷基，
或NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子，其系为N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O；
hetCyc1、hetCyc1a及hetCyc3系独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代；
各R9独立地选自卤素、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苯甲基、NRfRg、-(C1-6烷基)NRhRi、ORj、(C1-6烷基)ORk、(C1-6)氟烷基、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及C(O)O(C1-6烷基)；
hetCyc2为具有环氮原子的8-元桥接杂环；
hetAr1与hetAr1a独立地为具有1-2个环氮原子的5或6元杂芳基，且可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、Cl、Br、Me、环丙基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)及N(C1-6烷基)2；
Ra为H、(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-O-(C3-6环烷基)；
各Rb，Rf，Rg，Rh，Ri，Rk，Rm，Rp及Rq独立地选自H与(C1-6烷基)；
Rj为H、(C1-6烷基)或环丙基；
Rn为H、(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)或-O(C3-6环烷基)；且
p为0，1或2。
在特定的实施方案中，B为选自(C1-4烷基)以外的上述任何含义。
本文中使用的术语″C1-C6烷基″，分别指一至六个碳原子的饱和线性或分枝链单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基及3，3-二甲基-2-丁基。
在特定的实施方案中，R1为H、F或Cl。在特定的实施方案中，R1为H。在某些实施方案中，R1为F。在特定的实施方案中，R1为Br。
在特定的实施方案中，R1a为H或F。在特定的实施方案中，R1a为H。
在特定的实施方案中，R2为H。
在特定的实施方案中，R3为H。
在特定的实施方案中，R4为H。
在特定的实施方案中，R5为H。
在特定的实施方案中，R6为H、F或Br。
在特定的实施方案中，R6为CN或Me。
在特定的实施方案中，R6为苯基或环丙基。
在特定的实施方案中，R6为MeO-或MeOCH2CH2O-。
在特定的实施方案中，R6为H。
在特定的实施方案中，R7为H。
在特定的实施方案中，各R2，R3，R4，R5及R7为H。
在特定的实施方案中，各R1，R1a，R2，R3，R4，R5，R6及R7为H。
在特定的实施方案中，A为OR10。
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10为hetCyc1或(C1-3烷基)hetCyc1a。hetCyc1与hetCyc1a环的特定实例包括呱啶基、吡咯烷基及氮杂环庚烷基环。在特定的实施方案中，hetCyc1与hetCyc1a被一或多个R9基团取代。
R9基团，当以卤素表示时，其实例包括F、Cl及Br。
在特定的实施方案中，R9为环丙基甲基。
在特定的实施方案中，R9为苯甲基。
以式(C1-6)烷基表示的R9基团的实例，包括甲基、乙基、丙基及异丙基。
以式NRfRg表示的R9基团的实例，包括其中Rf为H或Me，且Rg为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基的基团。R9，当以NRfRg表示时，其特定意义包括NH2与NHMe。
以式-(C1-6烷基)NRhRi表示的R9基团的实例，包括其中Rh为H，且Ri为H或(C1-6)烷基的基团。R9，当以-(C1-6烷基)NRhRi表示时，其特定意义包括CH2NRhRi，例如CH2NH2与CH2NHMe。
具有式ORj的R9基团的实例，包括其中Rj为H、(C1-6)烷基[例如甲基、乙基或异丙基]或环丙基的基团。R9，当以ORj表示时，其特定实例包括OH、OMe及-O-环丙基。
以式(C1-6烷基)ORk表示的R9基团的实例，包括其中Rk为H或Me的基团。此种取代基的特定意义包括CH2OH、CH2CH2OH及CH2OMe。
以式(C1-6)氟烷基表示的R9基团的实例，包括CH2CH2F。
具有式C(O)NRmRn的R9基团的实例，包括其中Rm为H或(C1-6)烷基(例如H或甲基)的基团。在特定的实施方案中，Rn为H、(C1-6烷基)或O-(C1-6烷基)，例如H、甲基或OMe。R9的特定意义包括C(O)NH2与C(O)NMe(OMe)。
具有式(C1-6烷基)C(O)NRpRq的R9基团的实例，包括其中Rp与Rq均为氢的基团。在其它实施方案中，Rp与Rq之一为氢，而另一个为(C1-6烷基)。在其它实施方案中，Rp与Rq均独立地选自(C1-6烷基)，例如甲基或乙基。R9的特定意义包括CH2C(＝O)NH2、CH2CH2C(＝O)NH2、CH2C(＝O)NHMe及CH2C(＝O)NMe2。
具有式C(O)O(C1-6烷基)的R9基团的实例，包括CO2Me与CO2C(CH3)3。
在特定实施方案中，hetCyc1与hetCyc1a未经取代或被一或多个R9基团取代，取代基独立地选自F、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苯甲基、C(O)O(C1-6)烷基、(C1-6烷基)ORk、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq、ORj及(C1-6)氟烷基。
在特定实施方案中，hetCyc1与hetCyc1a未经取代或被一或多个R9基团取代，取代基独立地选自F、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苯甲基、C(O)O(C1-6)烷基、(C1-6烷基)ORk、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及O Rj。
在特定的实施方案中，hetCyc1与hetCyc1a可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、CO2Me、CO2C(CH3)3、C(O)NH2、C(O)N(Me)OMe、CH2C(＝O)NH2、环丙基甲基、苯甲基、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe及CH2CH2F。
在特定实施方案中，hetCyc1与hetCyc1a可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、CO2Me、CO2C(CH3)3、C(O)NH2、C(O)N(Me)OMe、CH2C(＝O)NH2、环丙基甲基、苯甲基、CH2OH、CH2CH2OH、OH及OMe。
在特定的实施方案中，各hetCyc1与hetCyc1a独立地且可选地被一或两个R9基团取代。
在另一个实施方案中，A为OR10，其中R10系以式(C1-3烷基)hetCyc1a表示，且hetCyc1a为吗啉基。
OR10，当R10为hetCyc1或(C1-3烷基)hetCyc1a时，其特定的实施方案包括以下结构：
OR10的其它实例，当R10为hetCyc1或(C1-3烷基)hetCyc1a时，包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10为hetCyc2。hetCyc2的特定实例包括经桥接的杂环系统，诸如8-氮双环并[3.2.1]辛烷环系统。OR10，当以-O-hetCyc2表示时，其特定意义包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10以式(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16表示。在特定的实施方案中，p为0。在其它实施方案中，p为1或2。在特定的实施方案中，R17与R18均为H。在特定的实施方案中，R17与R18均独立地选自(C1-6烷基)，例如甲基、乙基、丙基及异丙基。在特定的实施方案中，R17与R18之一为H，而另一个为(C1-6烷基)。在特定的实施方案中，R13与R14各自为H。在特定的实施方案中，R13与R14各自为F。在其它实施方案中，R13与R14系独立地为H或(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，R13与R14和与所连接的碳原子一起形成环丙基环。在特定的实施方案中，R15与R16各自为H。在其它实施方案中，R15与R16独立地为H或(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。在特定的实施方案中，R17为H。在其它实施方案中，R17为(C1-6烷基)，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。OR10，当以-O-(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16表示时，其特定实施方案包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10以式(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16表示，且R13与R14和与所连接的碳原子一起形成环戊基环。特定实例为以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10以式(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16表示，其中各R15、R17及R18系独立地为H或(C1-6)烷基，且R16为H、(C1-6)烷基、C(＝O)CH2F、CH2CHF2或CH2CF3。在特定的实施方案中，R15、R17及R18为H，且R16为C(＝O)CH2F、CH2CHF2或CH2CF3。特定实例包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10系以式-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH表示。在特定的实施方案中，p为0。在其它实施方案中，p为1或2。在特定的实施方案中，R17与R18均为氢。在特定的实施方案中，R17与R18均独立地选自(C1-6烷基)，例如独立地选自甲基、乙基及丙基。在特定的实施方案中，R17与R18的一为氢，而另一个系选自(C1-6烷基)。在特定的实施方案中，R13与R14各自为H。在特定的实施方案中，R13与R14各自独立地选自(C1-6)烷基，诸如甲基、乙基、丙基或异丙基。在其它实施方案中，R13为OH，且R14为H。在其它实施方案中，R13与R14和彼等所连接的原子一起形成3-6元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。OR10，当以-O-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH表示时，其特定实施方案包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10为(C1-6烷基)。OR10的特定实例包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10为被取代基取代的(C3-7)环烷基，取代基选自NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2，例如NH2、NHMe或NMe2。OR10，当R10为(C3-6)环烷基时，其特定意义包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OR10，其中R10为hetAr1或(C1-3烷基)hetAr1a。hetAr1与hetAr1a的实例包括吡啶基与嘧啶基环，可选地被Cl或NH2取代。OR10，当R10为hetAr1或(C1-3烷基)hetAr1a时，其特定意义包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为OH。
在特定的实施方案中，A为NR11R12。
在特定的实施方案中，A为NR11R12，其中R12为可选地被一或多个上述R9基团取代的hetCyc3。hetCyc3的特定实例包括呱啶基与吡咯烷基环。在特定的实施方案中，hetCyc3被一或多个独立地选自(C1-6)烷基的R9基团取代。在特定的实施方案中，R11为H。NR11R12，当R12为hetCyc3时，其特定实例包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为NR11R12，且R12为(C1-6烷基)NR15R16。在特定的实施方案中，R11为H。在特定的实施方案中，R15与R16各自为H。在特定的实施方案中，R15为H，且R16为(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。在特定的实施方案中，NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O。杂环状环的实例包括吡咯烷基、呱啶基、哌嗪基及吗啉基。NR11R12的特定实施方案包括以下结构：
在特定的实施方案中，A为NR11R12，其中R12为C(O)(C1-6烷基)NR15R16。在特定的实施方案中，R11为H。在特定的实施方案中，R15与R16各自为H。在特定的实施方案中，R15为H，且R16为(C1-6)烷基，例如甲基、乙基、丙基或异丙基。在特定的实施方案中，NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子，其系为N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O。杂环状环的实例包括吡咯烷基、呱啶基、哌嗪基及吗啉基。NR11R12的特定意义为NHC(O)CH2CH2NH2。
在特定的实施方案中，A为NR11R12，其中R12为(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，例如(C1-6烷基)NHC(O)OC(CH3)3。在特定的实施方案中，R11为H。NR11R12的特定意义为(CH2)3NHCO2C(CH3)3。
在特定的实施方案中，A为NR11R12，其中R12为(C4-7)环烷基，被选自OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2的取代基取代。在特定的实施方案中，R11为H。A的特定实例为以下结构：
在特定的实施方案中，B为H。
在特定的实施方案中，B为F。
在特定的实施方案中，B为ORa。
ORa，当Ra系以(C1-6)烷基表示时，其实例包括OMe、OEt及O-(异丁基)。B，当以ORa表示时，其特定意义为OMe。
ORa，当Ra系以-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)表示时，其实例包括-OCH2CH2OMe与-OCH2CH2CH2OMe。B，当以ORa表示时，其特定意义为-OCH2CH2OMe。
在特定的实施方案中，B为(C1-6烷基)NRbRc。在特定的实施方案中，Rb为H，且Rc为H或(C1-6)烷基。B的特定意义包括具有式CH2NRbRc的基团，例如CH2NHEt与CH2NH2。
在特定的实施方案中，B为(C1-6烷基)OH。B的特定意义为CH2OH。
在特定的实施方案中，B为CH(OH)CH2OH。
在特定的实施方案中，B为(C1-4烷基)。特定实例为甲基。
可以理解，本发明的具体化合物可含有一或多个不对称中心，且因此可以异构体的混合物，诸如外消旋混合物，或以对映体的纯化形式制备和分离。
可进一步地理解，式I化合物或其盐可以溶剂化物的形式分离，及因此任何这样的溶剂化物均被包含在本发明的范围内。
式I化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I化合物亦包括此种化合物的其它盐，其未必是药学上可接受的盐，且其可作为中间物使用，以制备及/或纯化式I化合物，及/或分离式I化合物的对映体。
式I的盐的实例包括酸加成盐，包括无机与有机酸类的盐。特定的为式I的盐酸盐与三氟乙酸盐。
在另一方面，本发明提供了制备如本文定义的式I化合物或其盐的方法，其包括：
(a)关于式I化合物，其中A为NR11R12，使具有式II的相应化合物
其中L1表示离去原子或基团，与具有式HNR11R12的化合物，使用钯(II)催化剂与配体，在碱存在下进行偶合；或
(b)使式III化合物
与式IV的化合物
在有机高价碘试剂存在下反应；或
(c)关于式I化合物，其中A为OR10，使具有式V的相应化合物
与具有式HO-R10的化合物，于偶合剂与三苯膦存在下，在适当溶剂中进行偶合；或
(d)关于式I化合物，其中B为(CH2)NRbRc，使具有式VI的相应化合物
与肼反应；或
(e)关于式I化合物，其中B为ORa，使具有式VII的相应化合物
与式Ra-L2化合物，其中L2表示离去原子或基团，于碱存在下反应；且
去除任何一或多个保护基，若需要，则形成盐。
关于方法(a)，离去原子L1可为例如卤原子，诸如Br或I。或者，L1可为离去基团，诸如烃基磺酰氧基，例如三氟甲烷磺酸酯基团或芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基，诸如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基团。适当钯催化剂包括Pd2(dba)3与Pd(OAc)2。适当配体包括外消旋-BINAP或DIPHOS。碱可为例如碱金属碳酸盐或烷氧化物，例如碳酸铯或叔-丁醇钠。合适的溶剂包括非离子溶剂，诸如醚类(例如四氢呋喃或对-二氧环己烷)或甲苯。或者，反应可于溶剂不存在下进行。式(II)化合物与HNR11R12的偶合可合适地在0℃与回流间的温度下进行，而更特别是于回流下，例如在100℃下。
关于方法(b)，有机高价碘试剂是指适合形成杂环状环的任何高价碘试剂。实例包括碘苯二乙酸盐(IBD)与[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘基]苯(HTIB)，其可经由将IBD以对-甲苯磺酸单水合物，在乙腈中处理而制成。当使用IBD时，适当溶剂系统包括含甲醇氢氧化钾。当使用HTIB时，适当溶剂系统包括中性溶剂，例如乙腈或二氧环己烷。反应可在范围从80至110℃的温度下进行。
关于方法(c)，偶合试剂可为本领域已知的任何适当试剂，例如DEAD与PPh3。合适的溶剂包括非离子溶剂，诸如醚类(例如四氢呋喃)。反应可合适地在范围从-78至100℃的温度下进行。
关于方法(d)，此反应可合适地于环境温度下进行。适当溶剂包括醇类，诸如甲醇。
关于方法(e)，离去原子L2可为例如卤原子，诸如Br、Cl或I。或者，L2可为离去基团，例如芳基磺酰氧基或烷基磺酰氧基，诸如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基团。碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。合适的溶剂包括非离子溶剂，诸如醚类(例如四氢呋喃或对-二氧环己烷)、DMF或丙酮。反应可合适地在范围从-78至100℃的温度下进行。
式II化合物
II
可通过使具有式VIII的相应化合物
其中P1为醇保护基，于如上述的有机高价碘试剂存在下环化，接着为醇基的去除保护，及醇基的转化成烷基磺酰氧基(诸如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯基团)而制成。
式VI化合物可通过使具有式IX的相应醛
还原成其相应的醇，接着使该醇与异吲哚啉-1，3-二酮，于三苯膦存在下反应而制成。
式(II)、(V)、(VI)、(VIII)及(IX)化合物被认为是新颖的，且被提供作为本发明的进一步的方面。
式I化合物包括式Ia化合物
及其药学上可接受的盐，其中：
A为OR10；
B为H、-CH2NH2、-OMe、-OCH2CH2OMe、F、Cl或Me；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基、苯基、-OMe或-OCH2CH2OMe；
R10为hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a或hetCyc2；
hetCyc1为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代；
hetCyc1a选自吗啉基与可选地被一或多个R9基团取代的4-7元氮环状环；
各R9独立地选自卤素、(C1-6)烷基、环丙基甲基、ORj、(C1-6烷基)ORk、(C1-6)氟烷基、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及C(O)O(C1-6烷基)；
hetCyc2为具有环氮原子的8-元桥接杂环；
各Rk、Rm、Rp及Rq系独立地选自H与(C1-6烷基)；
Rj为H、(C1-6烷基)或环丙基；
Rn为H、(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)或-O(C3-6环烷基)；且
p为0，1或2。
在式Ia的特定的实施方案中，各R1，R2，R3，R5及R7为氢。
在式Ia的特定的实施方案中，B为氢。
在式Ia的特定的实施方案中，R10为hetCyc1或-(C1-3烷基)hetCyc1a。
在式Ia的特定的实施方案中，hetCyc1与-(C1-3烷基)hetCyc1a可选地被一或两个R9基团取代，取代基独立地选自Me、Et、异丙基、环丙基甲基、F、OH、OMe、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2F、CH2OMe、C(＝O)OMe、C(＝O)NH2及CH2C(＝O)NH2。
式I化合物包括式Ib化合物
及其药学上可接受的盐，其中；
A为OR10；
B为H、-CH2NH2、-OMe、-OCH2CH2OMe、F、Cl或Me；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4系独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7系独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基或苯基；
R10为H、(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16、-(CR17R18)p-(CR13R14)CH2OH、(C1-6烷基)，或被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基环；
R13为H、(C1-6)烷基、F或OH，且
R14为H、(C1-6)烷基或F，或
R13与R14和彼等所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
各R15、R17及R18系独立地为H或(C1-6)烷基；
R16为H、(C1-6)烷基、C(＝O)CH2F、CH2CHF2或CH2CF3；且
p为0，1或2。
在式Ib的特定的实施方案中，各R1，R2，R3，R5及R7为氢。
在式Ib的特定的实施方案中，B为氢。
式I化合物包括式Ic化合物
及其药学上可接受的盐，其中：
A为NR11R12；
B为H、-CH2NH2、-OMe、-OCH2CH2OMe、F、Cl或Me；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4系独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7系独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基、苯基、MeO-或MeOCH2CH2O-；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为hetCyc3；
hetCyc3为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代；
各R9系独立地选自(C1-6)烷基；且
p为0，1或2。
在式Ic的特定的实施方案中，各R1，R2，R3，R5及R7为氢。
在式Ic的特定的实施方案中，B为氢。
式I化合物包括式Id化合物
及其药学上可接受的盐，其中：
A为NR11R12；
B为H、-CH2NH2、-OMe、-OCH2CH2OMe、F、Cl或Me；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R3与R7独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基、苯基、MeO-或MeOCH2CH2O-；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16、(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，或可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基；且
各R15、R17、R16及R18独立地为H或(C1-6)烷基。
在式Ic的特定的实施方案中，各R1，R2，R3，R5及R7为氢。
在式Ic的特定的实施方案中，B为氢。
待测化合物用作PIM-1、PIM-2及/或PIM-3抑制剂的能力可分别通过描述于实例A、B及C中的实验证实。
已发现式I化合物为PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3的抑制剂，且可用于治疗可以Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶抑制剂治疗的疾病与病症，包括通过Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所介导的疾病。本发明的具体化合物为Pim-1的抑制剂，因此可用于治疗由Pim-1介导的疾病与病症，诸如癌症，诸如血液癌与固态肿瘤(例如乳癌、结肠癌、神经胶质瘤)。
血液癌的实例包括例如白血病、淋巴瘤(非霍奇金(non-Hodgkin)氏淋巴瘤)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病(亦称为霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤)及骨髓细胞瘤，例如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性前骨髓细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性嗜中性白细胞白血病(CNL)、急性未分化性白血病(AUL)、大细胞淋巴退变瘤(ALCL)、前骨髓细胞白血病(PML)、幼年骨髓单细胞白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、具有骨髓三系细胞异常增生的AML(AML/TMDS)、混合家系白血病(MLL)、脊髓发育不良征候簇(MDS)、骨髓增生病症(MPD)及多发性骨髓瘤。血液癌的其它实例包括骨髓增生病症(MPD)，诸如真性红细胞增多症(PV)、自发性血小板减少症(ET)及原发性初生骨髓纤维变性(IMF/IPF/PMF)。可以式I化合物治疗的某些癌症为衍生自T细胞或B细胞的癌症。
本发明的进一步实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，供用于治疗癌症。
因此，本发明的进一步实施方案提供一种在有需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括对该哺乳动物给药式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，癌症为血液癌。在一个实施方案中，癌症衍生自T细胞。在一个实施方案中，癌症衍生自B细胞。
本发明的进一步实施方案，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，供用于治疗癌症。在一个实施方案中，癌症为血液癌。在一个实施方案中，癌症衍生自T细胞。在一个实施方案中，癌症系衍生自B细胞。
PIM激酶于免疫细胞中的表达通过在免疫应答期间所存在的细胞因子诱发。免疫细胞重要地依赖关于效应子功能在正常与致病免疫应答期间的分化与发展的细胞因子。因此，本发明化合物可用于治疗特征为异常细胞因子生产与应答及/或异常免疫细胞活化作用的疾病与病症。
因此，本发明的另一项实施方案提供一种在有需要的哺乳动物中治疗特征为异常细胞因子生产与应答及/或异常免疫细胞活化作用的疾病与病症的方法，其包括对该哺乳动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。此种疾病与病症的实例包括自身免疫与炎症。
另一项实施方案提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其系在哺乳动物中用于治疗特征为异常细胞因子生产与应答及/或异常免疫细胞活化作用的疾病与病症。此种疾病与病症的实例包括自身免疫与炎症。
可使用式I化合物治疗的疾病与病症的特定实例，包括移植排斥及自身免疫疾病与病症。自身免疫疾病与病症的实例包括多发性硬化、系统性狼疮红斑病、炎症性肠病(IBD)、克隆氏病、刺激性肠征候簇、胰腺炎、溃疡性结肠炎、憩室病、格雷武司氏疾病、关节炎(包括风湿性关节炎、幼年风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎及关节黏连脊椎炎)、重症肌无力、脉管炎、自身免疫甲状腺炎、皮肤炎(包括异位性皮炎与湿疹性皮肤炎)、牛皮癣、硬皮病、气喘、过敏反应、系统硬化、白斑病、移值物抗宿主疾病(GVHD)、斯耶格伦氏综合征、肾小球肾炎、IgA肾病及糖尿病(类型I)。
如实例E中具体所述的，已发现式I化合物有效抑制T细胞的增生，以及抑制经过T细胞受体所刺激的T细胞及通过活体外的细胞因子的产生。此类化合物对IL-4生产与IL-22生产的作用支持了式I化合物在治疗其中此等细胞因子已被证实起重要作用的疾病的用途。此种疾病的特定实例包括气喘、MS与炎症性肠病(IBD)、狼疮、牛皮癣及风湿性关节炎。
作为活体外数据的延伸，当通过增生与活体外的细胞因子生产(实例F)评估时，已发现式I化合物在抑制T细胞对活体内抗原应答的产生上系为有效。由于T细胞活化作用或增生与细胞因子生产系经常为自身免疫疾病的关键成份，故在实例F中所提供的数据支持了式I化合物在治疗与T细胞增生及细胞因子产生相关疾病上的用途，包括诸如本文中所述的自身免疫疾病。
B细胞也依赖在被称为同型物转换的过程中产生特定类型的免疫球蛋白的细胞因子，被称为抗体(Ab)同型物。随着时间，可在已经以蛋白质免疫以产生抗体的老鼠中观察到同型物转换，其可接着被定量测定(Shi等人，1999Immunity 10：197-206)。如实例G中所证实，已发现式I化合物在抑制应答蛋白质免疫作用的细胞因子-刺激Ab同型物的生产上是有效的。这表明式I化合物会影响B细胞，且支持了其在治疗自身免疫与炎症上的用途，包括被认为部份与致病B细胞及Ab应答相关的疾病。此种疾病的实例包括狼疮、多发性硬化及风湿性关节炎。
如实例H中所证实，已发现式I化合物在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)的T细胞所介导老鼠模型中为有效的。此外，如实例I中所示，已发现式I化合物在其中该疾病系因对中枢神经系统(CNS)蛋白质产生免疫应答所造成的第二种EAE模型中是有效的。EAE模拟多发性硬化(MS)的许多病理学特征，且此等模型被广泛地用以模拟人类疾病及其治疗。
T细胞亦在炎症性肠病(IBD)上起重要的作用，其为自身免疫疾病。如实例J中所证实，式I化合物经显示在此疾病的T细胞所介导模型中为有效的。
狼疮为自身免疫疾病，其特征为异常T与B细胞应答。特定言的，狼疮病患可显示经提高的细胞因子含量及增加量的抗核抗体(Abs)。在狼疮中，Abs可沉积于肾脏中，且介导组织伤害，从而造成肾炎。在MRL/lpr老鼠中，其为狼疮的老鼠模型，式I化合物系经显示会降低抗-DNAAbs的生产，以及降低蛋白尿，其为肾脏伤害的一种度量方式(实例K)。
此等实例一起采用系显示式I化合物在预防活体外与活体内的T细胞应答及活体内的B细胞应答上系为有效。再者，此概念系通过显示式I化合物在多发性硬化、炎症性肠病及狼疮的动物模型中的功效而实施，此等疾病系被认为部份与异常免疫细胞应答有关联。此等数据系支持式I化合物在治疗与免疫细胞有关联的疾病(诸如自身免疫与炎症症状)上的利用性。
因此，根据本发明的某些化合物可用于治疗通过T与B细胞功能所介导的炎症病症，诸如风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化及炎症性肠病。
本发明的另一项实施方案，提供了一种治疗或预防炎症与自身免疫疾病的方法，其包括对有需要的哺乳动物施用有效量的式I化合物。可被治疗疾病的实例包括炎症或自身免疫疾病。在一个实施方案中，疾病为多发性硬化。于另一项实施方案中，疾病为狼疮。在另一个实施方案中，疾病为炎症性肠病。
本发明的进一步实施方案提供了式I化合物，供用于治疗炎症或自身免疫疾病。在一个实施方案中，疾病为多发性硬化。在另一个实施方案中，疾病为狼疮。在另一个实施方案中，疾病为炎症性肠病。
已发现本文中所公开的部分三唑并吡啶化合物对于Pim-1具有IC50值，其为至少10倍低于对Pim-2的IC50值。进一步实例，已发现本文中所公开的特定三唑并吡啶化合物对Pim-1具有IC50值，其为至少100倍低于对Pim-2的IC50。因此，本发明也提供了三唑并吡啶化合物，其为高度有效的Pim-1抑制剂，且对于Pim-1相对于Pim-2具有高度选择性。
已发现本文中所公开的部分三唑并吡啶化合物对Pim-1具有IC50值，其为至少10倍低于对Pim-2的IC50值，且对Pim-3的IC50值大约相当于对Pim-1的IC50值。作为进一步实例，已发现本文中所公开的特定三唑并吡啶化合物对Pim-1具有IC50值，其为至少100倍低于对Pim-2的IC50值，且为Pim-3的IC50值大约相当于对Pim-1的IC50值。因此，亦提供三唑并吡啶化合物，其为高度有效Pim-1/Pim-3双重抑制剂，且对于Pim-1与Pim-3相对于Pim-2具有高度选择性。
在本文中，术语“治疗”包括预防以及治疗现有症状。
因此，本发明的另一方面提供了一种在哺乳动物中治疗通过Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所介导疾病或病征的方法，其包括对该哺乳动物以有效治疗或预防该病症的量施用一或多种式I化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物。
式I化合物亦可作为对癌症治疗的佐剂使用，意即，其可与一或多种其它药物合并使用，例如通过相同或不同的作用机制而发生作用的化学治疗剂。
本发明化合物也可与一或多种其它药物合并使用，例如通过相同或不同作用机制而发生作用的消炎化合物、免疫压抑化合物或免疫耗乏剂。
术语″有效量″是指化合物当被施用需要此种治疗的哺乳动物时，足以(i)治疗或预防通过Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所介导的特定疾病、症状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、症状或病症的一或多种病征，或(iii)预防或延迟本文中所述特定疾病、症状或病症的一或多种病征发展的量。
相应于此种量的式I化合物量，根据一些因素而改变，诸如具体化合物、疾病状态及其严重性，需要治疗的哺乳动物的身分(例如体重)，但本领域的技术人员可常规选择。
本文中使用的术语“哺乳动物”指温血动物，其具有或系处于发展本文中所述疾病的危险下，且包括但不限于天竺鼠、狗、猫、大白鼠、老鼠、大颊鼠及灵长类动物，包括人类。
本发明化合物可通过任何合适途径施用，例如进入胃肠道(例如直肠方式或经口方式)、鼻子、肺脏、肌或血管分布中，或以经皮方式或皮肤方式。化合物可以任何合适施用形式施用，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳化液、贴片等。此种组合物可含有习用于医药制剂中的成份，例如稀释剂、载剂、pH改变剂、增甜剂、膨松化剂及其它活性剂。若需要非经肠施用，则组合物将为无菌，且呈适用于注射或灌注的溶液或悬浮液形式。此种组合物构成本发明的另一方面。
根据另一方面，本发明提供一种医药组合物，其包含如前文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，医药组合物包含式I化合物，以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
根据另一方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，供用于治疗，诸如治疗Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所介导的症状。
根据进一步方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受盐的用途，其系用于治疗如前文定义的Pim-1及/或Pim-2及/或Pim-3激酶所介导的症状。
本发明的具体化合物包括：
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-8-胺2-三氟乙酸盐；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)喹啉胺；
(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)环己醇；
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(四氢吡咯-3-基)喹啉-8-胺；
(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(四氢吡咯-3-基)喹啉-8-胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸叔丁酯；
N1-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N1-异戊基丙烷-1，3-二胺；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(六氢吡啶-4-基氧基)喹啉；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；
(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-3-基氧基)喹啉；
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-3-基氧基)喹啉；
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(六氢吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)环己胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
3-(2-(7-(胺基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇；
(3-(8-异丁氧基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N，2，2-四甲基丙-1-胺；
(1-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)环丙基)甲醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(新戊氧基)喹啉；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2，2-二甲基丙-1-胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，2，2-三甲基丙-1-胺；
8-(8-氮双环并[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺；
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺；
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺；
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺；
(2S，4R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯；
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；
2-(7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酰胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二氟丙-1-胺；
(顺式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)环己胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体#1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体#2；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体#3；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体#4；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(-3-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉；
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸；
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基哌啶-2-羧酰胺；
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-2-羧酰胺；
((2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-2-基)甲醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((2S，4S)-2-(甲氧基甲基)哌啶-4-基氧基)；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
顺式-2-(7-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-2-基甲氧基)喹啉；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇；
3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
3-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
2，2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-1-苄基哌啶-4-醇；
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-4-醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基氧基)喹啉；
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺；
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)嘧啶-2-胺；
2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-喹啉；
2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)-2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙酰胺；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙醇；
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙醇；
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(六氢吡啶-3-基甲氧基)喹啉；
顺式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体1；
反式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2；
顺式-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(3，3-二氟哌啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2；
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉；
8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体1；
8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体2；
3-(8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈；
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)；
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((1-乙基-4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-(2-氟基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基杂氮环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((3-氟基杂氮环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉；
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
6-氟基-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇；
(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉；
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-基)乙醇；
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)氮杂环庚烷-4-醇；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体2；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体3；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体4；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((顺式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(反式-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉；
8-((顺式-4，5)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
2，2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺；
2-(7-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3R，4S)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉；
8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉；
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吗啉；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体1；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2；
(1-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)环戊基)甲胺；
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)丁-1-醇；
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇；
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁-1-胺；
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基六氢吡啶-3-基)甲氧基)；
N-(3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基)-2-氟酰乙胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-(2，2-二氟乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺；
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺；及
[01]其药学上可接受的盐。特别指出者为前述化合物的盐酸盐(包括二盐酸盐与三盐酸盐)与三氟乙酸盐(包括双-三氟乙酸盐)。
附图说明
图1显示以HEL蛋白质的活体内引动及用实例26化合物(圆形)或载体对照动物(方形)的7天处理后，在采集自老鼠的细胞中，活体外增殖以应答所指示HEL蛋白质浓度的量。
图2显示以HEL蛋白质的活体内引动及用实例26化合物(圆形)或载体对照物(方形)的7天处理后，在采集自老鼠的细胞中，活体外IFN生产以应答所指示HEL蛋白质浓度的量。
图3显示用蛋白质抗原的2次免疫作用及以实例26化合物的21天活体内处理的后，相对于载体对照物(被定义为100％)，存在于老鼠血清中的HEL抗原特异性IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗体的含量。
图4显示在老鼠中所诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)疾病，随着时间的平均临床评分，通过脑原细胞的继承转移，不进一步处理(开口方形)，在载体处理的动物中，自第0天至第26天(实心菱形)，及在用实例26化合物处理的动物中，自第0天至第26天施用(空心三角形)。
图5显示对于自第7天至第27天以载体(实心菱形)或实例26化合物(空心三角形)处理的老鼠，及对于未经处理的动物(空心方形)，平均临床EAE疾病评分对MOG(33-55)肽免疫作用后的天数。
图6显示与正常老鼠比较，在正常老鼠或以载体或实例26化合物21天处理后的老鼠的结肠中，关于发炎(实心棒条)、腺损失(加阴影棒条)及糜烂(砖形棒条)的组织学评分，如在炎症性肠病的老鼠CD4+CD45RBhi继承转移模型中所显示。
图7显示与正常动物(菱形-斑纹棒条)比较，在以载体(实心棒条)或实例26化合物(加阴影棒条)的21天处理后，于炎症性肠病的老鼠CD4+CD45RBhi继承转移模型中，关于粘膜变厚的组织学评分。
图8显示在狼疮的MRL/lpr模型中，以载体(实心黑色棒条)或以实例26化合物(加阴影棒条)的79天处理后，老鼠血清中的抗-dsDNA自身抗体的滴定度对正常老鼠中的滴定度(斑纹棒条)。
图9显示在实验过程中，相对于正常动物(空心方形)，用载体(实心菱形)或实例26化合物(空心三角形)的处理后，在狼疮的MRL/lpr模型中，存在于老鼠中的蛋白尿的评分水平。
具体实施方式
[02]下述实施例用于说明本发明。在下文所述的实施例中，除非另有指出，否则所有温度均为摄氏度。试剂购自市售供货商，诸如Aldrich化学公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用时而无需进一步纯化，除非另有指出。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，二氯甲烷)、甲苯及二氧环己烷系购自Aldrich，在确实密封瓶中，并以刚收到时的情况使用。
实施例A
PIM-1酶检测
关于PIM活性测定实验，将得自[γ-33P]ATP的[33P]PO4并入PIM2tide基质中，及经放射性标识肽捕获至Whatman P81(磷酰基纤维素)滤板上为基础。然后，经放射性标识产物的量通过液体闪烁计数仪测量。最后缓冲剂条件如下述：20mM K+MOPS，pH 7.4，10mM MgCl2，0.005％Tween-20，1mM DTT。检测总体积为50微升的混合物中含有35μM[γ-33P]ATP(20μCi/毫升)、7.5μMPIM2tide及0.25nM PIM-1。培养在22℃下进行60分钟，并以75微升200mMH3PO4使反应淬灭，经过Whatman P81板过滤，及以200mM H3PO4洗涤(1x200微升与5x 100微升)。接着，每孔添加液体闪烁液(50微升)，且板使用TopCount NXT计数30秒/孔。
IC50测定：
化合物在50x最后浓度下，于DMSO中，从500μM中间稀释液，通过进行3-倍连续稀释而制成，获得10-点服药曲线，具有10μM的高剂量。然后，将一微升稀释液移至上文检测混合物中，而得DMSO的最后浓度为2％。典型地在各检测板上加入标准或对照化合物，以确认该板。对于各板，对照组的百分比(POC)值针对各孔计算。IC50使用标准4-参数符号逻辑学模型估计自POC。IC50被定义为对于吻合曲线在POC等于50下的抑制剂浓度。当在此项检测中测试时，发现式I化合物具有平均IC50低于10μM。特定IC50值提供于表2中。
实例B
PIM-2酶检测
检测按实例A中所述，使用4μM[γ-33P]ATP(20μCi/毫升)、1.0μM PIM2tide及1.5nM GST-标记的重组全长人类PIM-2替代PIM-1进行。当在此项检测中测试时，发现式I化合物具有平均IC50低于10μM。特定IC50值提供于表2中。
实例C
PIM-3酶检测
按实例A中所述进行检测，使用30μM[γ-33P]ATP(20μCi/毫升)、3.75μMPIM2tide及0.5nM重组大白鼠PIM-3替代PIM-1进行。当在此项检测中测试时，发现式I化合物具有平均IC50低于10μM。特定的IC50值提供于表2中。
实例D
细胞增生检测
关于多种Pim抑制剂在JAK2-驱动的细胞系中的抗增生活性测定的检测按下述方法进行。将细胞在10,000个细胞/孔的初始密度下，以95微升涂布至96-孔板。化合物在20x最后浓度下，于DMSO中，进行3-倍连续稀释而制成，获得10-点施用曲线，具有1000μM的高剂量。然后，将此等稀释液的溶液(5微升)转移至含有细胞的96-孔板的适当孔，而产生最后DMSO浓度为0.5％。接着，将细胞与化合物在37℃，5％CO2下一起培养72小时。然后，添加CelltiterBlue试剂(Promega，目录#：G8080)(20微升/孔)，并在37℃，5％CO2下培养1-8小时，依被分析的细胞系而定。接着，板采用荧光板读取器(型号：Gemini[分子装置]；设定：560毫微米(Ex)/590毫微米(Em)570毫微米(截止点)[CellTiter蓝色检测])定量分析。
然后，将各孔的数值转化成未经处理对照物的百分比(POC)。接着，将此等POC值作图，作为化合物浓度的函数。4-参数曲线吻合分析对各化合物稀释液进行，且根据曲线计算IC50值。
表1提供了关于本发明具体化合物当在此项检测中测试时的IC50值，细胞A-E系列示于下文(注：全部均可市购得自
细胞系
A：PC3(雄激素无关的前列腺癌)
B：K562(Ph+慢性骨髓性白血病)
C：MV4-11(急性骨髓性白血病)
D：BxPC3(胰癌)
E：HepG2(肝细胞癌)
F：BaF3(老鼠pro-B-细胞系)
G：BaF3TEL-JAK2(以TEL-JAK2融合物转变的老鼠pro-B-细胞)
H：BaF2BCR-Abl(以BCR-Abl融合物转变的老鼠pro-B-细胞)
在表1中的符号为实例1、16、17、18及26化合物抗多种细胞系的固有功效(抗增生作用)的相对指标，根据实例D中所描述的一般实验程序进行测定。符号的定义如下：
ND未测得数据
(-)IC50为≥10μM
(+)IC50为≤10μM
(++)IC50为≤5μM
(+++)IC50为≤2μM
表1
表2提供了关于本发明化合物当在实例A、B及/或C的检测中测试时的IC50值。
表2
ND：未测得
实例E
T细胞体外功能性实验
按下文检测A、B、C及D中所述的方法进行评价实例16、18及26化合物对于T细胞的作用的活体外检测。使用CD4+T细胞分离试剂盒(Miltenyi，目录#130-090-860)，将CD4+T细胞自C57Bl/6J老鼠(Jackson实验室，目录#000664)的红细胞消耗脾细胞分离。
在检测(A)中，将经纯化的CD4+T细胞在90000个细胞/孔下，以90微升涂布于96孔板中。实例16、18及26化合物的稀释系列在100x最后浓度下，于DMSO中制成，然后稀释10倍至完全培养基(10x储备液)中。将10微升10x化合物储备液添加至含有细胞的96孔板的适当孔中，并在37℃，5％CO2下培养1小时。接着，将细胞/化合物混合物转移至以抗-CD3mAb(1微克/毫升；BD Pharmingen，目录#553057)涂覆的96孔板，并添加可溶性抗-CD28mAb(1微克/毫升；BD Pharmingen，目录#553294)。将板在37℃，5％CO2下培养40小时。去除20微升培养物，以使用CellTitre-GloTM发光检测(Promega，目录#G7571)，根据生产商的说明书测定增生。板在Packard TopCount仪器上，使用发光方案进行定量分析，且数据使用Prism软件分析。
在检测(B)中，将经纯化的CD4+细胞以化合物处理，并按关于检测(A)所述进行刺激。于40小时后，上层清液使用R&D双设定ELISA试剂盒(目录#DY402)检测关于IL-2。ELISA板使用在450毫微米下的分子装置Versamax读取器与Softmax Pro软件，相对于标准曲线进行定量。
在检测(C)中，将1000000个细胞/毫升的经纯化CD4+T细胞与1微克/毫升抗-CD28、10毫微克/毫升IL-4(R&D系统目录#404-ML-010/CF)及2微克/毫升抗-IFNγ(R&D系统目录#AB-485-NA)混合，并置入以1微克/毫升抗-CD3涂覆的板中。于5天后，采集细胞，洗涤，并在37o，5％CO2下培养过夜。隔天，将50,000个细胞覆盖至96孔板的各孔中。稀释系列的化合物在200X最后浓度下，于DMSO中制成，然后10X储备液通过在细胞培养基中稀释而制成。将10毫升10X储备液添加至96孔板中的细胞内，并在37℃，5％CO2下培养2小时。接着，将细胞/化合物混合物转移至以0.1微克抗-CD3涂覆的孔，并在37℃，5％CO2下培养。18小时后，移除培养物上层清液，并通过ELISA(R&D系统目录#DY404)测定IL-4含量。ELISA板使用在450毫微米下的分子装置Versamax读取器与Softmax Pro软件，相对于标准曲线进行定量。
在检测(D)中，将1,000,000个细胞/毫升的经纯化CD4+T细胞与1微克/毫升抗-CD28、50毫微克/毫升IL-6(R&D系统目录#406-ML-025/CF)、1毫微克/毫升TGFβ(R&D系统目录#303-B2-002)、2微克/毫升抗-IL-4(R&D系统目录#AB-404-NA)、2微克/毫升抗-IFNγ(R&D系统目录#AB-485-NA)混合，并置入以1微克/毫升抗-CD3涂覆的板中。于4天后，采集细胞，洗涤，并将100,000个细胞覆盖至96孔板中。稀释系列的化合物系在200X最后浓度下，于DMSO中制成，然后10X储备液系通过在细胞培养基中稀释而制成。将10毫升10X储备液添加至96孔板中的细胞内。于2小时后，将50毫微克IL-23(R&D系统目录#1887-ML-010/CF)添加至各孔中，并于18小时后，移除上层清液，且通过ELISA(R&D系统目录#M2200)测试关于IL-22含量。ELISA板使用在450毫微米下的分子装置Versamax读取器与Softmax Pro软件，相对于标准曲线进行定量。
对于各检测A、B、C及D，将关于各孔的数值转化成载体处理(DMSO)对照组的百分比(POC)。以化合物浓度的函数作图，且使用4-参数曲线吻合分析程序计算IC50而得POC值。表3提供了在检测A、B、C及D中的实例16、18、26化合物的固有活性的相对指标。
表3
(-)IC50为≥10μM
(+)IC50为≤10μM
(++)IC50为≤5μM
(+++)IC50为≤1μM
表3中所示的数据显示实例16、18及26的化合物会降低T细胞的增殖与细胞因子生产。这些数据支持了式I化合物在与T细胞或通过此类细胞所分泌的可溶性因子(包括IL-2、IL-4、IL-22)相关的疾病中的用途。
实例F
T细胞体内功能性检测
为测定式I化合物对于T细胞应答的作用，进行下述实验。于第0天，使C57BL/6(Jackson实验室#000664，6-8周大)在尾巴的底部处，以100微克鸡卵溶菌酶(HEL；Sigma#L7773)，使用完全Freund氏佐剂(CFA；Sigma#F5881)免疫。于第0天开始，并持续直到第7天为止，使老鼠通过口服施用一天，服用载体(水)或实例26的化合物(200毫克/公斤)两次。于第7天，移除腘淋巴节，制备单细胞悬浮液，并使200微升中的500,000个细胞于96孔板中，以所指示的HEL肽剂量活化。在37℃，5％CO2下培养72小时的后，采集上层清液，以供IFNγELISA(R&D系统目录#MIF00)用，且增生系使用CellTitre-GloTM发光检测(Promega，目录#G7571)评估，其中两种检测均根据生产商的说明书进行。ELISA板系使用在450毫微米下的分子装置Versamax读取器与Softmax Pro软件，相对于标准曲线进行定量；增殖在Packard TopCount仪器上，使用发光方案进行定量分析，且数据系使用excel软件分析。
图1显示以载体(方形)或实例26化合物(圆形)的7天活体内处理后的活体外HEL-特异性增殖。图2显示以载体(方形)或实例26化合物(圆形)的7天活体内处理后的IFNγ生产量。HEL-特异性增殖与IFNγ生产两者均在服用式I化合物的后，相对于载体被降低。
在图1与2中所示的数据证实在式I化合物存在下的免疫作用会减弱产生T细胞所介导免疫应答的能力，且支持了式I化合物在治疗与免疫系统相关的疾病中的用途。
实例G
B细胞活体内功能性检测
为测定式I化合物对于B细胞应答的作用，进行下述实验。于第0天，使C57BL/6J老鼠(Jackson实验室#000664，6-8周大)在尾巴底部处，以20微克鸡卵溶菌酶(HEL；Sigma#L7773)，使用完全Freund氏佐剂(CFA；Sigma#F5881)免疫。使老鼠于第7天，以20微克在明矾(Pierce目录#77161)中的HEL再免疫。于第0天开始，并持续至第28天，使老鼠通过口服施用一天，服用媒剂(水)或实例26的化合物(200毫克/公斤)一次。血清系于第0、7、14、21及28天收集，并通过捕获ELISA分析关于HEL-特异性总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗体生产(抗体购自Invitrogen，目录#M30007、#M32107、#M32307、#M32507、#M32607)。ELISA板系在450毫微米下，使用分子装置Versamax读取器定量。将各抗体分析物的组群平均滴定度转化成载体对照物的百分比(＝100％)。
图3显示于第21天HEL-特异性总IgG、IgG1、IgG2a、IgG2b及IgG3抗体的载体对照物的百分比。以实例26化合物处理的老鼠(加阴影棒条)具有降低的IgG2a、IgG2b及IgG3滴定度。
数据证实式I化合物可改变B-细胞抗体应答的性质，而造成被产生抗体同型物的不同作用形态。抗体的同型物具有不同的功能。因此，此数据支持了式I化合物在治疗与B细胞相关且特征为致病抗体的疾病中的用途。
实例H
继承转移实验性自身免疫脑脊髓炎
已发现式I化合物会在活体外与活体内抑制T细胞活化作用，式I化合物对于T细胞所致的自身免疫疾病的作用系使用继承转移EAE模型测定，其为一种人类多发性硬化的动物模型(Brain(2006)，129，1953-1971)。此模型依赖得自患有EAE动物的T细胞注入没有疾病的宿主动物中。
此细胞注射通过本领域公知的继承转移方法进行。通过以经活化脑原T细胞注射动物，此模型集中在EAE自身免疫疾病的致病阶段。于第14天，使C57BL/6老鼠(Taconic农场；10周大)以完全Freund氏佐剂(Hooke实验室，目录#EK-0113)中的致病蛋白质MOG(35-55)免疫。于第3天，采集脾脏，制备单细胞悬浮液，然后将5,000,000个细胞/毫升在37℃，5％CO2下以20微克/毫升MOG(33-55)(Open Biosystems)、30毫微克/毫升IL-12(R&D系统目录#419-ML-010)、10微克/毫升抗-IFNγ抗体(BD Biosciences目录#554408)刺激。于第0天，将1,500,000个此等细胞以静脉内方式注入C57BL/6接受老鼠的尾静脉中。将接受老鼠区分成媒剂(蒸馏水；10毫升/公斤)或实例26化合物(200毫克/公斤)的治疗组，两者均通过口腔灌食法每日施用两次，历经26天。接受老鼠系使用下列临床记分系统，于第0至26天每日评分：
0.0-无病征
1.0-下垂尾
2.0-下垂尾与后脚部虚弱
3.0-下垂尾与完全后肢瘫痪，或部份前与后肢瘫痪，或严重头部倾斜，与当由尾拾起时的推着笼子壁及旋转合并
4.0-下垂尾、完全后肢瘫痪及部份前肢瘫痪
5.0-全身瘫痪或自发性滚动或发现由于瘫痪所致的死亡
图4显示相对于未经处理的动物(开口方形)，关于媒剂处理动物(实心菱形)及以实例26化合物处理动物(开口三角形)的继承转移实验延续时间的临床评分的组群平均+/-SEM(平均的标准误差)。如所示，以实例26化合物的处理为在此模型中造成疾病展开的显著延迟(其中“疾病发作”被定义为连续2天的第一天，具有临床评分大于或等于1)。未经处理与载体组的平均发作天数为第6天，然而以实例26化合物的处理会延长平均发作天数至11天。该结果支持了式I化合物在多发性硬化治疗上的用途。
实例I
MOG(35-55)-诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎
为进一步测定式I化合物对于与T细胞及细胞因子有关联的自身免疫疾病的作用，进行MOG-所诱导的实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)实验。MOG-所诱导的EAE为一种人类多发性硬化的动物模型(Brain(2006)，129，1953-1971)。
于第0天，将C57BL/6J老鼠(Jackson实验室#000664，6-8周大)以皮下方式注射100微升完全Freund氏佐剂(CFA)，其系被制成(a)含有8毫克/毫升结核分枝杆菌H37RA(Difco，目录#231141)的不完全Freund氏佐剂(Difco，目录#263910)，与(b)含有1毫克/毫升MOG(35-55)(California研究公司)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)的1∶1乳化液。于第0与2天，将老鼠以静脉内方式注射200毫微克百日咳毒素(List生物实验室，目录#181)。于第7天，将老鼠随机分成接受载体(蒸馏水)或实例26化合物(200毫克/公斤)的治疗组，经由口腔灌食法施用，每日两次，自第7至27天。
使用下列临床记分系统，于第7至37天对老鼠进行每日评分：
0.0-无病征
0.5-尾虚弱
1.0-下垂尾
1.5-不稳定步态，温和后肢失调
2.0-部份后肢瘫痪(带有重量的后肢)
2.5-部份后肢瘫痪(不带有重量的后肢)
3.0-完全后肢瘫痪
3.5-完全后肢瘫痪与部份前肢瘫痪
4.0-全身瘫痪
图5显示随着时间的每日临床评分，作为关于各治疗组的平均+/-SEM。经载体处理的老鼠(实心菱形)与未经处理的老鼠(空心方形)会发展成严重的EAE，其中对于两个组群，平均最高评分系达到3.0。以实例26化合物处理的老鼠(空心三角形)具有降低的瘫痪，具有平均最高评分为1.5。
此结果进一步证实以式I化合物处理在降低EAE中病征的严重性上是有效的，及进一步支持了式I化合物用于治疗与致病T细胞应答有关联的疾病(包括多发性硬化)的用途。
实例J
CD4+CD45RBhi继承转移炎症性肠病
通过炎症性肠病(IBD)的继承转移模型，测定式I化合物对于IBD的作用，IBD为与T细胞及细胞因子有关联的自身免疫疾病。
于第0天，将CD4+T细胞系按实例E中所述，自雌性Balb/cAnNCrl老鼠(查理士河(Charles River)实验室；12周大)的脾脏分离。所形成的细胞以抵抗CD4与CD45标记物的荧光抗体标识，并通过流动细胞计数法，对CD4+CD45RBhi细胞，以荧光为基础进行分选。然后，将400,000个CD4+CD45RBhi细胞以腹膜腔内方式注入C.B17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl老鼠(查理士河(Charles River)实验室品种代码236；12周大)中。此细胞注射为本领域技术人员公知的继承转移法。于第21天，将老鼠随机分成以载体(1％羧甲基纤维素钠(CMC)/0.5％Tween 80，每日一次；CMC，Sigma目录#C9481，Tween 80Sigma目录#P1754)或实例26化合物(200毫克/公斤；每日两次)的口腔灌食法处理的组群。处理持续至第42天。
在研究结束时，老鼠被处死，并将其结肠的末梢一半放置在10％中性缓冲福尔马林(Richard Allen Scientific目录#53120-1)中，且经石蜡包埋，切成4微米薄片，及以苏木精与曙红(H&E)染色，供由委员会检定合格的兽医病理学家分析。
对于各H&E染色切片，粘膜下水肿通过测量自肌层粘膜至外部肌肉层的内部边缘的距离而定量分析，在被认为是此改变的严重性最具代表性的非切线区域中。粘膜厚度也在最代表整体粘膜厚度的切片的非切线区域中度量。此参数为腺伸长与粘膜增生的指标。发炎程度(巨噬细胞、淋巴细胞及多形核白细胞(PMN)浸润)通过下列标准规定的严重性进行评分：
正常＝0
最低＝1(一般性病灶感染1-10％的粘膜，或若渗出则为最低)
温和＝2(一般性病灶感染11-25％的粘膜，或若渗出则为温和)
中等＝3(26-50％的粘膜受到被炎症细胞浸润物置换的腺损失区域所感染，在粘膜的其余区域中较温和)
显着＝4(51-75％的粘膜受到被炎症细胞浸润物置换的腺损失区域所感染，在粘膜的其余区域中较温和)
严重＝5(76-100％的粘膜受到被炎症细胞浸润物置换的腺损失区域所感染，在粘膜的其余区域中较温和)
反映出上皮细胞损失/伤害的参数系个别地使用涉及记分方法的％面积评分：
无＝0
1-10％的粘膜被感染＝1
11-25％的粘膜被感染＝2
26-50％的粘膜被感染＝3
51-75％的粘膜被感染＝4
76-100％的粘膜被感染＝5
使用％涉入评分的参数包括：结肠腺上皮损失(其包括隐窝上皮以及其余腺上皮损失)与结肠糜烂(其系反映出表面上皮的损失，且通常系与粘膜出血有关联(于临床上及在检验尸体时所见的流血反映)。
此三种评分参数(发炎、腺上皮损失及糜烂)最后加和，以形成病理组织学评分的总和，其表示整体伤害，且具有最高评分为15。
图6显示于21天处理的后，在未经处理(左边棒条)或以媒剂(中间棒条)或实例26化合物(右边棒条)处理的老鼠中，关于发炎(实心棒条)、腺损失(加阴影棒条)及糜烂(砖形棒条)的组群平均+/-SEM结肠病理组织学评分。当通过此等组织学终点评估时，以实例26的化合物处理会造成降低的疾病严重性。图7显示对于未经处理的动物(菱形-斑纹棒条)，及对于以媒剂(实心黑色棒条)或实例26化合物(加阴影棒条)处理的动物，关于结肠粘膜厚度的组织学评估的组群平均+/-SEM。相对于载体处理的动物，以实例26化合物处理会造成在粘膜变厚(组织伤害的迹象)上的84％降低。
结果显示于IBD的模型中，其表明式I化合物处理在降低结肠伤害的严重性上是有效的，且支持了式I化合物用于治疗与致病T细胞应答有关联的疾病(包括IBD)的用途。
实例K
MRL/lpr狼疮模型
MRL/lpr系被认为是系统性红斑狼疮(SLE)(一种自身免疫疾病)的动物模型(Cohen与Maldonado 2003，免疫学的现行拟案第15章，第15.20单元)。MRL/lpr老鼠具有在活化淋巴细胞凋零上的缺陷，且随着时间会发展出自发性与严重淋巴增生病症，其特征为肿大淋巴样器官、自身抗体生产及肾脏病，而造成蛋白尿。SLE病患亦显示自身抗体，且一些病患会发展成肾脏病。为在此SLE模型中测定式I化合物的作用，进行下述实验。
将MRL/MpJ-Fas<lpr>与年龄相当的MRL/MpJ对照老鼠(Jackson实验室，个别为目录#000485与#000486)以媒剂(1％CMC/0.5％Tween 80)每日处理一次，或以实例26的化合物(200毫克/公斤)每日处理两次，历经10周。体重、淋巴腺病及尿液蛋白质含量每周监测。尿液蛋白质含量系以Bayer Albustix浸量尺(Bayer目录#2191)测得，并根据下列尺度评分：
0＝无任何物质被检出
0.5＝微量
1＝30毫克/公合
2＝100毫克/公合
3＝300毫克/公合
4＝2000毫克/公合
在第28天及在研究终止时通过ELISA(Alpha诊断，目录#5120)测量抗-ds-DNA抗体的血清含量。ELISA板在450毫微米下，使用分子装置Versamax板读取器定量，且滴定度使用4-参数曲线吻合，以Softmax Pro软件，相对于标准曲线计算而得。
相对于载体对照动物(数据未示出)，以实例26的化合物处理28天会造成在血清抗-dsDNA上的74％降低。图8显示对于未经处理的动物(斑纹棒条)及以载体(实心黑色棒条)或实例26化合物(加阴影棒条)处理的动物，在研究终止时(79天服药)，抗-dsDNA含量的组群平均+/-SEM。相对于媒剂对照动物，以实例26的化合物处理会造成在血清抗-dsDNA抗体上的99％降低。
图9显示对于正常动物(空心方形)及以载体(实心菱形)或实例26化合物(空心三角形)处理的动物，随着时间的组群平均+/-SEM蛋白尿，且证实相对于载体对照物，以实例26的化合物处理会防止蛋白尿的发展。
图8与9中所示的结果支持了式I化合物在治疗狼疮的某些方面上的可利用性。
制备实例
实例1
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-8-胺2-三氟乙酸盐
步骤A：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛的制备：于8-羟基喹啉-2-羧甲醛(15.0克，86.62毫摩尔)与咪唑(12.97克，190.6毫摩尔)在无水CH2Cl2(250毫升)中的溶液内，在0℃下添加叔-丁基氯基二甲基硅烷(14.36克，95.28毫摩尔)。使混合物慢慢加热至环境温度，保持16小时，然后将CH2Cl2与水分液处理。以CH2Cl2萃取水相，并将合并的有机相以饱和NaHCO3、水及盐水连续洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过硅胶垫过滤而纯化，以己烷，接着以19∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，提供23.69克(95％)所要的产物，为暗黄色油。
步骤B：(E/Z)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：将8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(23.40克，81.41毫摩尔)与2-肼基吡啶(8.88克，81.41毫摩尔)在乙醇(500毫升)中的溶液，于环境温度下搅拌16小时。过滤所形成的沉淀物，以冷乙醇洗涤，并在真空中干燥，提供30.82克(82％)所要的产物，为米黄色固体。
步骤C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉的制备：于(E/Z)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉(25.40克，67.10毫摩尔)在无水CH2Cl2(400毫升)中的悬浮液内，添加亚碘酰苯二乙酸盐(23.77克，73.81毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌64小时，然后，使溶液于CH2Cl2与饱和Na2S2O3之间作分液处理。以CH2Cl2萃取水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。将残留物以乙醚研磨，过滤，及在真空中干燥，提供18.92克(75％)所要的产物，为米黄色粉末。
步骤D：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉(18.92克，50.25毫摩尔)在无水THF(400毫升)中的溶液内，在0℃下添加氟化四丁基铵(75.4毫升，1.0M/THF，75.4毫摩尔)。于此温度下搅拌1小时后，使混合物于饱和NaHCO3与EtOAc之间作分液处理。以EtOAc萃取水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。将残留物以CH2Cl2研磨，过滤，及在真空中干燥，提供11.91克(90％)所要的产物，为米黄色固体。
步骤E：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基三氟甲烷磺酯的制备：于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.485克，1.85毫摩尔)在THF(5毫升)与DMF(2毫升)的混合物中的悬浮液内，添加三乙胺(0.57毫升，4.07毫摩尔)，接着为N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(0.727克，2.03毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌16小时，然后以水(50毫升)处理。将所形成的沉淀物过滤，以水与醚连续洗涤，及在真空中干燥，提供0.569克(78％)所要的产物，为淡灰色固体。
步骤F：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于经加盖的小玻瓶中，将三氟甲烷磺酸2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基酯(0.100克，0.25毫摩尔)、4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.102克，0.51毫摩尔)、Pd2dba3(0.023克，0.025毫摩尔)、BINAP(0.032克，0.05毫摩尔)及碳酸铯(0.124克，0.38毫摩尔)合并，且于100℃下搅拌16小时。使已冷却的混合物经过GF纸过滤，并使滤液于饱和NaHCO3与EtOAc之间作分液处理。以EtOAc萃取水相，且将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化(CH2Cl2，接着为1％MeOH/CH2Cl2)，提供0.107克(95％)所要的产物，为橘色泡沫物。
步骤G：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-8-胺二-三氟乙酸盐的制备：于4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.107克，0.241毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升)。将溶液于环境温度下搅拌1小时，然后于减压下浓缩。将残留物以醚研磨，过滤，及在真空中干燥，提供0.110克(80％)所要的产物，为二-TFA盐。经测定的MS ESI(+)m/z 345(M+1)。
实例2
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)喹啉胺
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用4-胺基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z401(M+1)。
实例3
(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)环己醇
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用反式-(1，4)-4-胺基环己醇取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 360(M+1)。
实例4
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(四氢吡咯-3-基)喹啉-8-胺
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用(S)-3-胺基四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 331(M+1)。
实例5
(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-N-(四氢吡咯-3-基)喹啉-8-胺
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用(R)-3-胺基四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 331(M+1)。
实例6
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸叔丁酯
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用3-胺基丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 419(M+1)。
实例7
N1-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)丙烷-1，3-二胺
按实例1中所述，使用3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基胺基)丙基胺基甲酸叔丁酯(实例6)制成。经测定的MS ESI(+)m/z 319(M+1)。
实例8
N1-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基)-N1-异戊基丙烷-1，3-二胺
按实例1中所述进行制备，在步骤F中，使用3-(异戊基胺基)丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-胺基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 389(M+1)。
实例9
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉二-三氟乙酸盐
步骤A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根据实例1制成；112毫克，0.427毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的悬浮液内，在环境温度下，添加4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(95毫克，0.47毫摩尔)、PPh3(168毫克，0.64毫摩尔)及DEAD(101微升，0.64毫摩尔)。将所形成的黄色溶液搅拌72小时，然后于饱和NaHCO3与乙酸乙酯(20毫升)之间作分液处理。分离液相，并将水层以乙酸乙酯萃取。使合并的有机物质以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得黄色油。使此油通过快速管柱层析纯化，使用梯度洗脱(CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2)，以提供Boc-保护的产物(90毫克，47％)，为白色泡沫物。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉二-三氟乙酸盐的制备：使得自步骤A的产物溶于CH2Cl2(4毫升)中，并以TFA(1毫升)处理。在搅拌2小时后，使反应混合物浓缩，获得黄色固体。将其以醚研磨，过滤，及在真空中干燥，而得所要的产物，为二-TFA盐，为白色固体。
经测定的MS ESI(+)m/z 346(M+1)。
实例10
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-羟丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 320(M+1)。
实例11
(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-3-基氧基)
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用(S)-3-羟基四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 332(M+1)。
实例12
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-3-基氧基)喹啉
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用(R)-3-羟基四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 332(M+1)。
实例13
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-2-羧酸甲酯
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用(2S，4R)-4-羟基哌啶-1，2-二羧酸1-叔-丁基2-甲酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 404(M+1)。
实例14
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)喹啉
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 360(M+1)。
实例15
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹啉
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用2-2-(羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 374(M+1)。
实例16
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(六氢吡啶-3-基甲氧基)喹啉
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 360(M+1)。
实例17
(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)环己胺
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用顺式-(1，4)-4-羟基环己基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 360(M+1)。
实例18
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯作为4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的替代物。经测定的MS ESI(+)m/z 348(M+1)。
实例19
3-(2-(7-(胺基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇
步骤A：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((E)-((Z)-(4-碘基亚啶-2(1H)-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：于DCM(30毫升)中的8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(3.21克，11.2毫摩尔)内，添加(Z)-1-(4-碘基亚肼基-2(1H)-基)(3.15克，13.4毫摩尔)。将反应物搅拌1小时，获得黄色沉淀物，将其过滤收集，且用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤B：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((E)-((Z)-(4-碘基亚肼基-2(1H)-基)亚肼基)甲基)喹啉称重置于1颈烧瓶中，并溶于THF中。分次添加碘苯二乙酸盐(IBD)(4.199克)，且将反应物搅拌5分钟。以饱和Na2S2O3(20毫升)使反应淬灭。分离液相，接着以DCM萃取水相。将合并的有机物质以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩。使粗制物质通过快速柱层析进行纯化(以己烷/乙酸乙酯的2∶1混合物洗脱)，获得所要的产物。
步骤C：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：于NMP/THF(10毫升/10毫升)中的8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(2.011克，4.003毫摩尔)内，添加三丁基(乙烯基)锡烷(1.523克，4.803毫摩尔)、三呋喃-2-基膦(0.0929克，0.400毫摩尔)、Pd2dba3(0.367克，0.4003毫摩尔)及三乙胺(0.405克，4.00毫摩尔)。使反应物以N2脱气，并加热至60℃，历经1小时。将粗制混合物以乙酸乙酯稀释，且以H2O洗涤有机层。使合并的有机级分以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩。使粗制物质通过快速管柱层析纯化(以己烷/乙酸乙酯的5∶1混合物洗脱)，获得所要的产物。
步骤D：1-(3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)乙烷-1，2-二醇的制备：于丙酮(10毫升)中的8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(1.321克，3.281毫摩尔)内，添加NMO(0.577克，4.93毫摩尔)与OsO4(0.5毫升，3.28毫摩尔)(0.025％，在tBuOH中)。将反应物搅拌4小时，以饱和Na2S2O3使反应淬灭，及在真空中浓缩。将DCM添加至粗制浆液中，并分离水层。使有机物质以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，以提供粗产物。
步骤E：3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧甲醛的制备：将过碘酸钠(6.060毫升，3.939毫摩尔)添加至DCM(10毫升)中的硅胶(6克)内，获得浆液。将DCM(10毫升)中的1-(3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)乙烷-1，2-二醇(1.433克，3.282毫摩尔)添加至浆液中，并将反应物搅拌1小时。通过过滤去除硅胶，并以DCM洗涤。使滤液在真空中浓缩，以提供粗产物。
步骤F：(3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲醇的制备：于0℃下，将NaBH4(0.124克，3.28毫摩尔)添加至3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-羧甲醛(1.328克，3.283毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内。移除冷浴，并使反应物加热1小时至环境温度。添加HCl，且使溶液浓缩。将残留物用DCM研磨。过滤所形成的固体，及浓缩，以提供粗产物。
步骤G：2-((3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：于0℃下，将DEAD(0.6524毫升，4.143毫摩尔)添加至(3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]啶-7-基)甲醇(1.123克，2.762毫摩尔)、异吲哚啉-1，3-二酮(0.6096克，4.143毫摩尔)及三苯膦(1.087克，4.143毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液内。在添加后，移除冷浴，并将反应物于环境温度下搅拌3小时。使粗制反应物浓缩，且使残留物通过快速管柱层析纯化(以乙酸乙酯/己烷的1∶4混合物洗脱)，从而得到与氧化三苯膦混合的所要产物。
步骤H：2-((3-(8-羟基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：于2-((3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(1.012克，1.889毫摩尔)与硅胶(3克)在THF(20毫升)中的溶液内，添加TBAF(2.267毫升，2.267毫摩尔)(1M，在THF中)。将反应物搅拌20分钟，然后过滤，并用DCM/MeOH(10∶1)洗涤。使合并的有机物质在真空中浓缩，得到所要的粗产物。
步骤I：2-((3-(8-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮制备：将Cs2CO3(0.513克，1.57毫摩尔)添加至2-((3-(8-羟基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.221克，0.524毫摩尔)与3-溴基-2，2-二甲基丙-1-醇(0.350克，2.10毫摩尔)在DMA(2毫升)中的溶液内。将反应物密封，并于100℃下加热，且搅拌30分钟。使反应物冷却至环境温度，及以EtOAc/H2O(2∶1)稀释。分离液相，并将水层以乙酸乙酯萃取。使合并的有机物质以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩。使粗制物质通过快速管柱层析纯化(以DCM/MeOH的20∶1混合物洗脱)，而得所要的产物。
步骤J：3-(2-(7-(胺基甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇的制备：于2-((3-(8-(3-羟基-2，2-二甲基丙氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.056克，0.11毫摩尔)的EtOH(2毫升)溶液内，添加肼(0.018克，0.55毫摩尔)，并将反应物搅拌30分钟。浓缩反应物，且使粗制物质通过快速管柱层析纯化(以DCM/MeOH/NH4OH的20∶1∶0.1混合物洗脱)，而得所要的产物(4毫克)。经测定的MS ESI(+)m/z 378(M+1)。
实例20
(3-(8-异丁氧基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)甲胺
按实例19中所述进行制备，在步骤I，使用2-甲基丙-1-醇取代3-溴基-2，2-二甲基丙-1-醇。经测定的MS ESI(+)m/z 348(M+1)。
实例21
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N，2，2-四甲基丙-1-胺
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-(二甲胺基)-2，2-二甲基丙-1-醇取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 376.2(M+1)。
实例22
(1-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)环丙基)甲醇
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用1，1-双(羟甲基)环丙烷取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 347.1(M+1)。
实例23
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(新戊氧基)喹啉
于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(100毫克，0.38毫摩尔)，实例1步骤D，在无水DMA(2毫升)中的溶液内，添加碳酸铯(373毫克，1.14毫摩尔)，接着添加碘化新戊烷(101微升，0.76毫摩尔)。将不均匀混合物于环境温度下搅拌2小时，然后在100℃下16小时。将已冷却的混合物以水(30毫升)处理，并以EtOAc(3x 20毫升)萃取。将合并的有机相以水与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，而得乳黄色固体。将其以醚研磨，且通过过滤收集所形成的固体，及在真空中干燥，提供所要的产物(62毫克，49％)，为白色粉末。经测定的MS ESI(+)m/z 333.3(M+1)。
实例24
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-醇
按实例23中所述制成，使用3-溴基-2，2-二甲基丙-1-醇取代碘化新戊烷。经测定的MS ESI(+)m/z 349.2(M+1)。
实例25
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉
按实例23中所述制成，使用(顺式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代碘化新戊烷。按实例9步骤B中所述对Boc去保护。经测定的MS ESI(+)m/z 364.1(M+1)。
实例26
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
按实例23中所述制成，使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代(顺式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MSESI(+)m/z 364.1(M+1)。
该合成的更详细说明系描述于下文步骤A与B中。
步骤A：顺式-(3，4)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于圆底烧瓶中，将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(5.1克，19毫摩尔)、反式-(3，4)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.8克，19毫摩尔)及碳酸铯(19克，58毫摩尔)合并，且溶于120毫升DMA中，并于100℃下加热过夜，然后通过TLC，反应已完成。过滤反应物，及在真空中浓缩母液。使残留物通过快速管柱层析纯化，梯度洗脱液为1-10％MeOH/DCM，获得所要的产物，为含有起始物质2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的黄色固体，为不纯物。经测定的MS ESI(+)m/z 464.0(M+1)。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(顺式-(3，4)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的制备：将顺式-(3，4)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.0克，19毫摩尔)称重置于圆底烧瓶中，并溶于300毫升氯仿中。逐滴添加HCl(49毫升，194毫摩尔)，然后于环境温度下搅拌1小时，此时，通过LC/TLC，反应已完成。将粗产物进行过滤收集，用3x 100毫升DCM，接着以Et2O洗涤，获得所要的产物(4.7克，13毫摩尔，67％产率)，为灰白色粉末。
实例27
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2，2-二甲基丙-1-胺-三氟乙酸盐
步骤A：3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基(乙基)胺基甲酸叔丁酯的制备：于3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯(50毫克，0.11毫摩尔)在无水DMF(2毫升)中的溶液内，添加NaH(7毫克，60％，0.17毫摩尔)。于环境温度下搅拌20分钟后，添加碘化乙烷(27微升，0.34毫摩尔)，并将混合物进一步搅拌5小时。将混合物以饱和NH4Cl(20毫升)处理，且以EtOAc(3x 10毫升)萃取。将合并的有机相以水与盐水洗涤，及浓缩，而得黄色胶质。使残留物通过快速管柱层析纯化，使用梯度分离(CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2)，而得所要的产物(45毫克，85％)，为无色胶质。
步骤B：3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-乙基-2，2-二甲基丙-1-胺二-三氟乙酸盐的制备：于3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基(乙基)胺基甲酸叔丁酯(45毫克，0.09毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中的溶液内，添加TFA(1毫升)。将黄色/褐色溶液于环境温度下搅拌2小时，然后浓缩，并在真空中干燥。将残留物以醚研磨，过滤，及在真空中干燥，而得所要的产物(44毫克，76％)，为二-TFA盐，为白色固体。经测定的MS APCI(+)m/z 376.2(M+1)。
实例28
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，2，2-三甲基丙-1-胺
按实例27中所述进行制备，在步骤A中，使用碘化甲烷取代碘化乙烷。经测定的MS APCI(+)m/z 362.2(M+1)。
实例29
8-(8-氮双环并[3.2.1]辛-3-基氧基)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉
按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-羟基-8-氮双环并[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z372.2(M+1)。
实例30
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺
步骤A：(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊基胺基甲酸叔丁酯的制备：将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(101毫克，0.385毫摩尔)、(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯(89毫克，0.385毫摩尔)、PPh3(151毫克，0.577毫摩尔)及DEAD(90.9微升，0.577毫摩尔)，于环境温度下，在5毫升无水THF中合并。将反应混合物于回流下加热6小时。使粗制混合物冷却至环境温度，并用水与乙酸乙酯稀释。将粗制混合物以乙酸乙酯萃取，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，提供所要的产物。
步骤B：(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺的制备：使(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊基胺基甲酸叔丁酯溶于5毫升DCM中，并冷却至0℃。添加TFA(5毫升)，且使混合物加热至环境温度，历经1小时。使反应混合物蒸发至干涸，并使残留物溶于30毫升DCM中，且以1N NaOH洗涤。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空下浓缩。使残留物藉硅胶层析，接着制备型TLC纯化，而得所要的产物(42.5毫克，29％)。经测定的MS ESI(+)m/z376.1(M+1)。
实例31
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基戊烷-1-胺
按实例30中所述进行制备，在步骤A中，使用(2R)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MSESI(+)m/z 376.1(M+1)。
实例32
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺
按实例30中所述进行制备，在步骤A中，使用(2S)-2-乙基-3-羟丁基胺基甲酸叔丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 362.1(M+1)。
实例33
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基丁-1-胺
按实例30中所述进行制备，在步骤A中，使用(2R)-2-乙基-3-羟丁基胺基甲酸叔丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 362.2(M+1)。
实例34
(2S)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺
按实例30中所述进行制备，在步骤A中，使用(2S)-2-乙基-3-羟己基胺基甲酸叔丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 390.2(M+1)。
实例35
(2R)-3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-乙基己烷-1-胺
按实例30中所述进行制备，在步骤A中，使用(2R)-2-乙基-3-羟己基胺基甲酸叔丁酯取代(2S)-2-乙基-3-羟基戊基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 390.2(M+1)。
实例36
(2S，4R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯
按实例13中所述制成，使用(2S，4S)-4-羟基四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁基2-甲酯取代(2S，4R)-4-羟基哌啶-1，2-二羧酸1-叔-丁基2-甲酯。经测定的MSESI(+)m/z 390.2(M+1)。
实例37
2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇
步骤A：2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将2-甲基丙-2-醇化钾(4.214克，35.68毫摩尔)慢慢添加至2-氯基-4-硝基吡啶(5.142克，32.434毫摩尔)在2-甲氧基乙醇(40.0毫升，506.74毫摩尔)中的溶液内。将反应物于环境温度下搅拌2小时，然后于减压下浓缩。将所形成的油状物以水(200毫升)稀释，并以乙酸乙酯(2x 100毫升)萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得5.36克(88％)所要的产物，为无色油状。
步骤B：2-肼基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：将肼(10毫升，318.6毫摩尔)添加至2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.00克，5.330毫摩尔)在吡啶(25毫升)中的溶液内，然后加热至回流。18小时后，使反应混合物于H2O与DCM之间作分液处理，并将水相以DCM萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化(40∶1DCM/MeOH，接着为20∶1DCM/MeOH)，提供320毫克(33％)所要的产物，为白色固体。
步骤C：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛的制备：于N2下，使8-羟基喹啉-2-羧甲醛(5.00克，28.9毫摩尔)与咪唑(4.32克，63.5毫摩尔)溶于DCM(50毫升)中。使反应混合物冷却至0℃，接着添加叔-丁基氯基二甲基硅烷(4.94克，31.8毫摩尔)。于环境温度下搅拌16小时后，使反应混合物于DCM与H2O之间作分液处理。将有机层以H2O与饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得橘色油。使残留物通过快速管柱层析纯化(10∶1己烷/EtOAc)，提供6.85克(83％)所要的产物，为黄色/橘色油。
步骤D：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：将2-肼基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(0.076克，0.415毫摩尔)与8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(0.119克，0.415毫摩尔)在EtOH(2毫升)中加热至回流，历经16小时。于冷却至环境温度后，将反应混合物过滤，并以EtOH洗涤，提供105毫克(56％)所要的产物，为橘色固体。
步骤E：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：于8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉(0.101克，0.223毫摩尔)在DCM(1.0毫升)中的溶液内，添加亚碘酰苯二乙酸盐(0.0719克，0.223毫摩尔)。于环境温度下搅拌5小时后，使反应混合物于DCM与饱和Na2S2O3水溶液之间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化(40∶1DCM/MeOH)，提供70毫克(70％)所要的产物。
步骤F：2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：于8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(0.070克，0.155毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液内，添加1M HCl(1.5毫升，1.50毫摩尔)。于环境温度下搅拌2小时后，添加1MHCl(5毫升)，并将反应混合物再搅拌16小时。以1M NaOH使混合物中和，且以EtOAc稀释。将有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩，而得40毫克(77％)所要的产物。经测定的MS APCI(+)m/z 337.3(M+1)。
实例38
2-(7-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇
按实例37中所述制成，使用4-甲氧基-2-氯吡啶取代2-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶。经测定的MS APCI(+)m/z 293.5(M+1)。
实例39
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺
步骤A：6-氟基-2-甲基喹啉-8-醇的制备：使2-胺基-5-氟基酚(13.0克，102毫摩尔)溶于6N HCl(78毫升)中，并加热至回流。将溶液以数份1毫升(E)-丁-2-烯醛(8.8毫升，107毫摩尔)处理，历经1小时。将反应物于回流下加热13小时。使反应混合物冷却，且以浓NH4OH调整至pH 8。将反应物以乙酸乙酯稀释，搅拌30分钟，然后，经过尼龙薄膜(0.45微米)过滤。分离滤液，并以乙酸乙酯洗涤水溶液，接着，将合并的有机物质用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，以提供产物，为浓稠暗色油(19克)。经测定的MS APCI(+)m/z 178.1(M+1)。
步骤B：6-氟基-2-甲基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉的制备：使6-氟基-2-甲基喹啉-8-醇(19.0克，107毫摩尔)溶于二氯甲烷(300毫升)中，并以1H-咪唑(10.9克，160毫摩尔)与三氟甲烷磺酸三异丙基硅烷酯(33.1毫升，123毫摩尔)处理。将反应物于环境温度下搅拌13小时。以饱和NH4Cl使反应混合物淬灭，且分离。将有机层以饱和NH4Cl洗涤两次，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，提供所要的产物(35克)。
步骤C：6-氟基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛的制备：使6-氟基-2-甲基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉(1.76克，5.29毫摩尔)溶于二氧环己烷(58毫升)与水(0.49毫升)中。将反应物以二氧化硒(0.76克，6.8毫摩尔)处理，并将混合物加热至回流，历经13小时。使混合物冷却，且经过GF/F纸过滤。将已过滤的固体以Et2O洗涤，及使所有滤液在真空中浓缩。使粗制混合物在SiO2上层析，以1-5％Et2O/己烷的梯度液洗脱，提供所要的产物(0.515克)。
步骤D：6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉的制备：将6-氟基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(15.0克，43.2毫摩尔)与2-肼基吡啶(4.71克，43.2毫摩尔)在100毫升无水EtOH中合并，且于环境温度下搅拌过夜。在搅拌过夜的后，将所要的产物藉过滤收集(以冷EtOH洗涤)，获得6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉(14.0克，31.9毫摩尔，74％产率)，为黄白色粉末。
步骤E：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉的制备：将6-氟基-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉(10克，23毫摩尔)称重置于1000毫升1颈部圆底烧瓶中，接着添加碘苯二乙酸盐(8.1克，25毫摩尔)与400毫升二氯甲烷。将混合物于环境温度下搅拌24小时，此时，反应已完成。使粗制混合物以Na2S2O3分配，以DCM逆萃取，并将合并的有机物质以盐水洗涤，且以硫酸钠脱水干燥，然后在真空中浓缩。使粗产物通过快速管柱层析纯化(SP1 Biotage Horizon，1-15％MeOH/DCM梯度洗脱)，获得所要的产物(9.4克，94％产率)，为白色粉末。
步骤F：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇的制备：使2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(三异丙基硅烷基氧基)喹啉(5.00克，11.5毫摩尔)溶于250毫升无水THF中，接着冷却至0℃，然后添加TBAF(4.49克，17.2毫摩尔)。在1小时之后，通过TLC，反应已完成，并使粗制反应物于水与乙酸乙酯之间作分液处理。接着，使粗制处理物经过标准滤纸过滤，伴随着乙酸乙酯洗涤，获得所要的产物2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(2.8克，9.99毫摩尔，87％产率)，为白色固体。
步骤G：3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺的制备：所要的产物系按实例25中所述制成，使用甲烷磺酸3-(叔-丁氧羰基胺基)-2，2-二甲基丙酯取代(顺式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS ESI(+)m/z366(M+1)。
实例40
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酰胺
向2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(哌啶-4-基氧基)喹啉(按实例9中所述制成，46毫克，0.133毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液内，添加DIEA(116微升，0.67毫摩尔)、DMAP(2毫克，0.01毫摩尔)及TMS-异氰酸酯(104微升，0.67毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后，于饱和NaHCO3与CH2Cl2之间作分液处理。以CH2Cl2萃取水层，并将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化，使用梯度分离(CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2至3％MeOH/CH2Cl2)，而得所要的产物(33毫克，64％)，为无色玻璃状物质。经测定的MS ESI(+)m/z411.2(M+Na+)。
实例41
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二氟丙-1-胺
按实例23中所述制成，使用甲烷磺酸3-(叔-丁氧羰基胺基)-2，2-二氟丙基酯取代碘化新戊烷。Boc去除保护按实例9步骤B中所述进行。经测定的MS ESI(+)m/z 356.2(M+1)。
实例42
(顺式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)环己胺
按实例9中所述制成，使用(反式)-4-羟基环己基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 360.5(M+1)。
实例43
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺
按实例39中所述制成，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-5-氟基喹啉-8-醇(其系于步骤A中，自2-胺基-4-氟基酚取代2-胺基-5-氟基酚而制成)作为2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇的替代物。经测定的MS ESI(+)m/z 366.2(M+1)。
实例44
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-3-基甲氧基)喹啉
按实例23中所述制成，使用3-(碘基甲基)吡啶取代碘化新戊烷，且使用DMF取代DMA。经测定的MS ESI(+)m/z 354.2(M+1)。
实例45
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基甲氧基)喹啉
按实例23中所述制成，使用4-(溴基甲基)啶取代碘化新戊烷，且使用DMF取代DMA。经测定的MS ESI(+)m/z 354.1(M+1)。
实例46
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)
步骤A：4-氟基-5-酮基氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯的制备：使NaH(2.66克，105毫摩尔)悬浮于THF(300毫升)中，并冷却至0℃，且使用添液漏斗添加5-酮基氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯(30克，105毫摩尔)作成THF溶液(550毫升)，历经30分钟。将混合物搅拌30分钟，然后以DMF(200毫升)稀释。添加Selectfluor(41.0克，116毫摩尔)作成DMF溶液(200毫升)。使混合物加热至环境温度，并搅拌2小时。接着，使混合物浓缩，以移除THF，且以1N KHSO4(300毫升)、水(300毫升)及EtOAc(750毫升)稀释。将有机层以盐水(2x 250毫升)洗涤。以EtOAc(200毫升)洗涤合并的水层，并将此有机层以盐水(200毫升)洗涤。然后，使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物通过硅胶填充柱(1公斤，20至40％EtOAc/己烷)，提供23.6克(74％)产物，为无色油。
步骤B：4-氟基-5-酮基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：于含有得自步骤A的产物(23.5克，77.5毫摩尔)的500毫升烧瓶中，添加DMSO(160毫升)，接着为H2O(6.98毫升，387毫摩尔)，然后为LiCl(16.4克，387毫摩尔)。使混合物加热至125℃，并搅拌5小时。然后，使所形成的暗色混合物冷却至环境温度，且以EtOAc(500毫升)稀释，及以饱和NaHCO3水溶液∶水(1∶1，3x 250毫升)洗涤。将合并的水相以EtOAc(100毫升)洗涤，并以盐水洗涤合并的有机相，且以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制油藉管柱层析纯化(10至30％EtOAc/己烷)，提供10.0克(56％)所要的产物，为淡金色油。
步骤C：4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：于含有得自步骤B的产物(1.0克，4.32毫摩尔)的50毫升烧瓶中，添加MeOH(20毫升)，并使所形成的溶液冷却至0℃。小心添加NaBH4(0.409克，10.8毫摩尔)，且将混合物在0℃下搅拌3.0小时。使混合物浓缩，以移除溶剂，及使残留物溶于EtOAc(50毫升)中，并添加饱和NH4Cl水溶液(20毫升)，接着为水(20毫升)。将液层混合，且分离，及以EtOAc(2x 20毫升)萃取水相。将合并的有机萃液以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，然后过滤，及浓缩。使粗产物藉管柱层析纯化(10％至60％EtOAc/己烷梯度液)，提供0.980克(97％)产物，为浓稠无色油，当静置过夜时，其系固化成白色固体。产物含有顺式与反式异构体的混合物。
步骤D：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用步骤C的产物取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且以THF∶甲苯(1∶1)取代THF。经测定的MS ESI(+)m/z 478.1(M+1)。
步骤E：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的制备：于4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.157克，0.329毫摩尔)在CHCl3(3.2毫升)中的溶液内，添加HCl(3.29毫升，13.2毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)。将混合物于环境温度下搅拌5小时，然后直接过滤。将固体以CH2Cl2(5毫升)与Et2O(5毫升)洗涤，并在真空中小心地干燥，而得所要的产物，为灰白色固体。使此盐藉管柱层析直接纯化(10％MeOH/CH2Cl2，具有1％NH3)，以提供自由态胺产物，为灰白色固体。经测定的MS ESI (+)m/z 378.1(M+1)。
实例47
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#1
步骤A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的立体异构体#1的制备：使得自实例46(步骤D)的外消旋物质通过手性HPLC OJ-H 85％MeOH/15％EtOH纯化，以提供第一个洗脱峰，为单一立体异构体(99％ee，99％de)，称为立体异构体#1。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#1的制备：于含有得自步骤A的产物(0.138克，0.289毫摩尔)的10毫升烧瓶中，添加CHCl3(3.0毫升)。于此搅拌溶液中，添加HCl(2.89毫升，11.6毫摩尔，在二氧环己烷中)。将混合物于环境温度下搅拌3.0小时，然后直接过滤，并以CH2Cl2与Et2O洗涤，且在真空中小心地干燥。这提供0.120克(92％)所要的产物，为灰白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。
实例48
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#2
步骤A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的立体异构体#2的制备：使得自实例46(步骤D)的外消旋物质通过手性HPLC OJ-H 85％MeOH/15％EtOH纯化，以提供第二个洗脱峰，为单一立体异构体(99％ee，99％de)，称为立体异构体#2。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#2的制备：去除保护系按实例47步骤B中所述进行。经测定的MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。旋光率：[α]25 D＝-66°(c＝0.5，MeOH)。
实例49
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#3
步骤A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的立体异构体#3的制备：使得自实例46(步骤D)的外消旋物质通过手性HPLC OJ-H 85％MeOH/15％EtOH纯化，以提供第三个洗脱峰，为单一立体异构体(99％ee，99％de)，称为立体异构体#3。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#3的制备：去除保护按实例47步骤B中所述来进行。经测定的MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。旋光率：[α]25 D＝-71°(c＝0.95，MeOH)。
实例50
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#4
步骤A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的立体异构体#4的制备：使得自实例46(步骤D)的外消旋物质通过手性HPLC OJ-H 85％MeOH/15％EtOH纯化，以提供第四个洗脱峰，为单一立体异构体(99％ee，60％de)，称为立体异构体#4。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的立体异构体#4的制备：去除保护按实例47步骤B中所述进行。经测定的MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。
实例51
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(-3-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：6-氟基-5-酮基氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯的制备：将3-氟基-4-酮基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0克，92.1毫摩尔)在1∶1(CH2Cl2∶Et2O，250毫升)中的溶液，使用IPA/干冰浴，冷却至-60℃。在另一个烧瓶中，添加BF3-醚化物(12.8毫升，101毫摩尔)与Et2O(40毫升)，使其冷却至0℃，然后，添加2-重氮基乙酸乙酯(12.6毫升，120毫摩尔)。将此混合物添加至酮基哌啶溶液中，并使反应混合物慢慢加热至环境温度，历经2小时。添加水(100毫升)，且将混合物于环境温度下搅拌30分钟。分离液相，并以EtOAc(100毫升)萃取水相，且将合并的有机相以1N KHSO4，接着以盐水洗涤，然后以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。这提供产物，为浓稠黄色油(26克)。
步骤B：3-氟基-4-酮基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使得自步骤A的产物溶于DMSO(200毫升)与H2O(8.29克，460毫摩尔)中，接着添加LiCl(19.5克，460毫摩尔)。使溶液加热至125℃，并将混合物搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度，且于EtOAc(2.5升)与水∶盐水(1∶1，2.0升)之间作分液处理。使混合物于硅藻土上经过活性炭过滤，将其以EtOAc洗涤，形成可见液层。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物藉管柱层析纯化(10至80％EtOAc/己烷)，提供4.5克(21％)产物，为浓稠淡橘色油。
步骤C：3-氟基-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：于得自步骤B的产物(0.300克，1.30毫摩尔)在MeOH(6毫升)中的溶液内，在0℃下，以一份添加NaBH4(0.123克，3.24毫摩尔)，并使混合物加热至环境温度，且搅拌5.0小时。使混合物浓缩，并使残留物溶于EtOAc(20毫升)与饱和NH4Cl水溶液(5毫升)及水(5毫升)中。将液层混合，且分离，及以EtOAc(2x 10毫升)萃取水相。将合并的有机萃液以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，然后过滤，及浓缩。使粗产物藉管柱层析纯化(12％至60％EtOAc/己烷梯度液)，提供0.130克(43％)主要异构体，为无色油，其被固化过夜成白色固体。
步骤D：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-氟基-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，以THF∶甲苯(1∶1)取代THF，及使用DIAD取代DEAD。
步骤E：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(3-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的制备：于得自步骤D的产物(0.10克，0.21毫摩尔)在CHCl3(2.1毫升)中的溶液内，添加HCl(2.1毫升，8.4毫摩尔，4.0M，在1，4-二氧环己烷中)，并将反应物于环境温度下搅拌5.0小时。直接过滤所形成的灰白色悬浮液，且以Et2O洗涤固体，及在真空中干燥。所提供0.089克(88％)所要的产物，为灰白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 378.1(M+1)。
实例52
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使4-酮基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.60克，2.81毫摩尔)在MeOH(11毫升)中的溶液冷却至0℃。添加NaBH4(0.266克，7.03毫摩尔)，并使混合物慢慢加热至环境温度，其中，将反应物搅拌过夜。使混合物在真空中浓缩，且使残留物溶于EtOAc(20毫升)与饱和NH4Cl水溶液(20毫升)中。分离液层，及以EtOAc(2x 10毫升)萃取水相。将合并的有机萃液以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，然后过滤，及浓缩。产物被分离成浓稠无色油，固化过夜成白色固体。
步骤B：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且以THF∶甲苯(1∶1)取代THF，及使用DIAD取代DEAD。
步骤C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的制备：于得自步骤B的产物(0.40克，0.870毫摩尔)在CHCl3(9毫升)中的溶液内，添加氯化氢(7.62毫升，30.5毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)，并将反应物于环境温度下搅拌5小时。通过直接过滤，移除所形成的黄色固体，且以Et2O洗涤固体，及在真空中干燥，提供0.296克(72％)所要的产物，为黄色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。
实例53
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸
步骤A：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1，2-二羧酸二-叔丁酯的制备：按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用(2S，4R)-4-羟基-1，2-哌啶二羧酸二-叔丁酯(按J.Org.Chem.2004，69，130中所述制成)取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用DIAD取代DEAD。
步骤B：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-哌啶-2-羧酸的制备：将得自步骤A的产物(1.3克，2.38毫摩尔)在TFA(6.42毫升，83.4毫摩尔)中的溶液，于环境温度下搅拌6小时，此时，通过HPLC，反应已完成。使TFA与己烷共蒸发，并将残留物以Et2O研磨，及过滤。将固体以Et2O洗涤，且在真空中干燥，及直接取至下一步骤。
步骤C：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸的制备：然后，使得自步骤B的产物溶于THF(7毫升)与H2O(3毫升)中，并以NaOH(1.59毫升，4.77毫摩尔，3.0M水溶液)处理。添加Boc2O(0.780克，3.57毫摩尔)，且将反应物于环境温度下搅拌过夜。于真空中移除THF，并使残留物溶于水(20毫升)与Et2O(10毫升)中。将液层混合，且分离，及以Et2O(3x 10毫升)萃取水相。以1N KHSO4调整水相至pH＝2。将酸性混合物以EtOAc(75毫升，接着为3x 25毫升)萃取。将合并的有机层以水与盐水洗涤，且以EtOAc(50毫升)洗涤合并的水相。接着，使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得1.06克(70％纯，63％产率)产物。经测定的MS ESI(+)m/z 489.9(M)。
实例54
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基哌啶-2-羧酰胺二盐酸盐
步骤A：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(二甲基胺甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(实例53；0.100克，0.204毫摩尔)、EDCI(0.0548克，0.286毫摩尔)及HOBT(0.0373克，0.276毫摩尔)在CH2Cl2(2.5毫升)中混合，并使混合物冷却至0℃。添加三乙胺(0.0712毫升，0.511毫摩尔)，且将混合物搅拌15分钟。添加二甲胺(0.153毫升，0.306毫摩尔，2.0M，在THF中)，并使混合物加热至环境温度，且搅拌5.0小时。将混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并以1N KHSO4(2x 10毫升)、接着饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机物质以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，然后藉管柱层析纯化(1至5％MeOH/CH2Cl2)，而得0.080克(75％)所要的产物。
步骤B：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N，N-二甲基哌啶-2-羧酰胺二盐酸盐的制备：于得自步骤A的产物(0.080克，0.155毫摩尔)中，添加氯仿(1.6毫升)。于所形成的溶液中，添加氯化氢(0.387毫升，1.55毫摩尔，4.0M，在1，4-二氧环己烷中)，造成溶液转变成黄色。将混合物于环境温度下搅拌3小时。添加另外的氯化氢(0.387毫升，1.55毫摩尔，4.0M，在1，4-二氧环己烷中)，并将反应物于环境温度下再搅拌3小时。以乙醚(5毫升)稀释混合物，且过滤。将产物以Et2O洗涤，及在真空中干燥，提供0.068克(86％)所要的产物，为黄色固体。经测定的MS ESI(+)m/z417.1(M+1)。
实例55
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-2-羧酰胺二盐酸盐
步骤A：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(实例53；0.100克，0.204毫摩尔)、EDCI(0.0548克，0.286毫摩尔)及HOBT(0.0359克，0.266毫摩尔)在CH2Cl2(2.5毫升)中混合，并使混合物冷却至0℃。添加三乙胺(0.0712毫升，0.511毫摩尔)，且将混合物搅拌15分钟。添加二甲基羟基胺HCl(0.0299克，0.306毫摩尔)，并使混合物加热至环境温度，且搅拌4.5小时。将混合物以EtOAc(20毫升)稀释，并以1NKHSO4(2x 10毫升)，接着以饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制物质藉管柱层析纯化(1至5％MeOH/CH2Cl2)，提供0.076克(70％)产物，为白色泡沫物。
步骤B：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-2-羧酰胺二盐酸盐的制备：于得自步骤A的产物(0.032克，0.0601毫摩尔)中，添加CHCl3(0.600毫升)与HCl(0.451毫升，1.80毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)。将混合物于环境温度下搅拌9小时，然后以Et2O(5毫升)稀释，并过滤。将固体以Et2O洗涤，且在真空中干燥。这提供0.026克(82％)所要的产物，为淡黄色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 433.1(M+1)。
实例56
((2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-2-基)甲醇二盐酸盐
步骤A：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：使(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(实例53；0.250克，0.511毫摩尔)溶于THF(5.0毫升)中，并使混合物冷却至0℃。添加BH3-SMe2(0.242毫升，2.55毫摩尔)，且使混合物加热至环境温度，及搅拌27小时。以MeOH(2毫升)使反应淬灭，并浓缩。使残留物溶于EtOAc(30毫升)、水(5毫升)及饱和Na2CO3水溶液(5毫升)中。将液层混合，且分离，及以CH2Cl2(10毫升)洗涤水相一次。将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。在浓缩期间，沉淀物形成，将其在MeOH中配成浆液，藉过滤分离，并以Et2O洗涤，获得0.119克(49％)所要的产物，为淡黄色固体。
步骤B：((2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-2-基)甲醇二盐酸盐的制备：使得自步骤A的产物(0.017克，0.036毫摩尔)溶于CHCl3(1.0毫升)中。添加HCl(0.27毫升，1.1毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)。将反应物于环境温度下搅拌7小时。以Et2O(10毫升)稀释反应物，并过滤混合物。将固体以Et2O洗涤，且在真空中干燥，而得0.0098克(55％)所要的产物，为灰白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 376.1(M+1)。
实例57
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((2S，4S)-2-(甲氧基甲基)哌啶-4-基氧基)喹啉
步骤A：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(实例53；0.250克，0.511毫摩尔)与THF(5.0毫升)搅拌10分钟(直到溶液完成为止)，并冷却至0℃。添加BH3-SMe2(0.242毫升，2.55毫摩尔)，且使混合物加热至环境温度，历经48小时。以MeOH(1毫升)小心地使反应淬灭，及浓缩。使残留物溶于CH2Cl2(20毫升)、水(5毫升)及饱和Na2CO3水溶液(5毫升)中。将液层混合，并分离，且以CH2Cl2(10毫升)洗涤水相。将合并的有机相以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将所形成的固体在25％CH2Cl2/Et2O中配成浆液，并过滤，提供0.140克(57％)所要的产物，为黄色固体。
步骤B：(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：使得自步骤A的产物(0.150克，0.315毫摩尔)溶于无水DMF(2.1毫升)中，并使溶液冷却至0℃。添加NaH(0.0159克，0.631毫摩尔)，且将混合物在0℃下搅拌1小时。反应物颜色从黄色进行至深红色/褐色。添加MeI(0.197毫升，3.15毫摩尔)，并使混合物加热至环境温度，且搅拌2.0小时，于此段期间内，反应物颜色变成较浅色。将混合物以饱和NaHCO3水溶液(10毫升)稀释，且以CH2Cl2(3x 10毫升)萃取混合物。将合并的有机相以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，然后过滤，及浓缩。使粗产物通过硅胶填充柱，以提供粗制黄色产物(0.280克)，将其在1∶1Et2O∶己烷中配成浆液，接着过滤，提供0.075克(48％)产物，为淡黄色固体。
步骤C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((2S，4S)-2-(甲氧基甲基)哌啶-4-基氧基)喹啉的制备：使得自步骤B的产物(0.070克，0.14毫摩尔)溶于CHCl3(1.4毫升)中。然后添加HCl(1.4毫升，5.7毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)，并将混合物于环境温度下搅拌5.0小时。直接过滤混合物，且将固体以CH2Cl2，接着以Et2O洗涤，及干燥。使粗制固体藉制备型TLC纯化(1毫米，8％MeOH/DCM，具有1％NH3)。得到0.031克(56％)产物，为淡橘色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 390.2(M+1)。
实例58
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐
步骤A：7-溴基-2-甲基喹啉-8-醇的制备：于250毫升烧瓶中，添加甲苯(150毫升)与t-BuNH2(7.26毫升，69.1毫摩尔)。使溶液冷却至-25℃，并添加溴(1.95毫升，38.0毫摩尔)。使溶液冷却至-78℃，且添加2-甲基喹啉-8-醇(5.5克，34.6毫摩尔)作成CH2Cl2溶液(15毫升)。使反应混合物逐渐加热至环境温度，历经6小时。将混合物以水(50毫升)洗涤，并以3.0M NaOH水溶液(250毫升)处理。这提供大量沉淀物，于添加约600毫升水后，使其溶解。将液层混合，且分离。以浓HCl(～50毫升)小心地使碱性萃液酸化。将溶液以CH2Cl2(4x 200毫升)萃取，以盐水洗涤合并的萃液，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。发现最初水洗液，含有显着量的产物，故添加10毫升1M HCl，且以CH2Cl2(2x 75毫升)萃取酸性溶液，并将此等液层亦以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。合并有机相，提供5.01克(60％)所要的产物，为红色/褐色固体。
步骤B：7-溴基-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-甲基喹啉的制备：于得自步骤A的产物(3.0克，12.6毫摩尔)中，添加咪唑(1.89克，27.7毫摩尔)与CH2Cl2(40毫升)。使溶液冷却至0℃，然后，以一份添加叔-丁基氯基二甲基硅烷(2.09克，13.9毫摩尔)。使反应物逐渐加热至环境温度，历经1小时，接着搅拌过夜。将混合物以饱和NH4Cl水溶液(25毫升)与CH2Cl2(40毫升)稀释。将液层混合，且分离，及以盐水洗涤有机层，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物藉管柱层析纯化(2至20％CH2Cl2/己烷)，提供3.36克(76％)所要的产物，为白色固体。
步骤C：7-溴基-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛的制备：使SeO2(0.869克，7.83毫摩尔)与1，4-二氧环己烷(20毫升)的浆液加热至80℃，并添加得自步骤B的产物(2.3克，6.53毫摩尔)作成1，4-二氧环己烷溶液(20毫升)。将混合物于80℃下搅拌32小时，然后冷却至环境温度，且经过GF/F滤纸过滤。将残留固体以CH2Cl2洗涤，并使滤液浓缩，及通过通过硅胶填充柱纯化，以50％CH2Cl2/己烷洗脱，提供2.14克(89％)产物，为黄色/橘色固体。
步骤D：7-溴基-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：于得自步骤C的产物(2.95克，8.05毫摩尔)中，添加EtOH(30毫升，无水)。于此溶液中，添加2-肼基吡啶(0.967克，8.86毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌24小时。将所形成的沉淀物真空过滤分离，以冷EtOH洗涤，接着在真空中干燥，而得2.98克(73％)产物。
步骤E：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉的制备：于得自步骤D的产物(2.95克，6.45毫摩尔)中，添加CH2Cl2(60毫升)。添加碘苯二乙酸盐(2.28克，7.09毫摩尔)，并将混合物于环境温度下搅拌过夜。使混合物浓缩，且使产物通过管柱层析直接纯化(1至8％MeOH/CH2Cl2)，而得2.87克(88％)产物。
步骤F：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-醇的制备：于得自步骤E的产物(2.8克，6.15毫摩尔)中，添加THF(60毫升)。使溶液冷却至0℃，然后添加TBAF.3H2O(2.33克，7.38毫摩尔)，并将混合物搅拌1小时。接着，以EtOAc(100毫升)稀释混合物，然后以饱和NaHCO3水溶液(75毫升)洗涤。分离液层，且以EtOAc(100毫升)洗涤水相。将合并的有机相以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗制混合物以MeOH研磨，并过滤。将固体以Et2O洗涤，提供0.730克(35％)产物。
步骤G：3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯的制备：按实例9中所述进行制备，在步骤A中，使用3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将此粗产物直接使用于下一步骤。
步骤H：3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-7-溴基喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐的制备：于得自步骤G的产物(0.115克，0.143毫摩尔，以具有氧化三苯膦的混合物分离)中，添加CHCl3(1.5毫升)。于此溶液中，添加HCl(1.43毫升，5.72毫摩尔，4.0M，在二氧环己烷中)，并将混合物于环境温度下搅拌2.5小时。以CH2Cl2(2毫升)稀释混合物，且直接过滤，及将所形成的固体以CH2Cl2(5毫升)，接着以Et2O洗涤。使固体干燥，提供0.059克(81％)所要的产物，为不含氧化三苯膦的二-HCl盐，且为灰白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 426.1(M+H)。
实例59
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉
步骤A：5-氟基-2-肼基吡啶的制备：于
做内衬的反应器中，将2-氯基-5-氟基吡啶(5.00克，38.01毫摩尔)与肼单水合物(15毫升，303.0毫摩尔)合并。将反应物以氩气涤气，并密封，接着加热至200℃过夜。在加热过夜的后，使反应混合物在减压下蒸发成固体，然后溶于含有NaHCO3的水中。将混合物转移至分液漏斗，且以EtOAc萃取4次。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩成残留物，接着通过快速管柱层析纯化，以DCM中的5％MeOH 0.5％NH4OH洗脱，而得所要的5-氟基-2-肼基吡啶(1.50克，31％产率)。经测定的MS APCI(+)m/z 128.0(M+1)。
步骤B：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛的制备：使8-羟基喹啉-2-羧甲醛(10.00克，57.75毫摩尔)与咪唑(8.649克，127.0毫摩尔)在DCM(290毫升，57.75毫摩尔)中的溶液，于冰浴上冷却至0℃。添加TBDMS-Cl(9.574克，63.52毫摩尔)，并将反应物于环境温度下搅拌过夜。添加水，且将反应物转移至分液漏斗。以DCM萃取水相3次，合并有机物质，接着，以水与盐水洗涤。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩成残留物。使残留物通过快速管柱层析纯化，以25％EtOAc/己烷洗脱，获得产物(12.2克，74％产率)。经测定的MS APCI (+)m/z 288.1(M+1)。
步骤C：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(6-氟基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：于环境温度下，将8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(1.39克，4.83毫摩尔)与5-氟基-2-肼基吡啶(1.28克，6.04毫摩尔)在DCM(12.1毫升，4.83毫摩尔)中合并，且搅拌15分钟。使混合物冷却至0℃，接着添加碘苯二乙酸盐(IBD；1.87克，5.80毫摩尔)。使反应物加热至环境温度，并搅拌过夜。添加另外的IBD(0.8当量，4.64毫摩尔)，且将反应物于环境温度下搅拌总计48小时。将混合物转移至分液漏斗，以水与DCM稀释。将有机相以饱和Na2SO3水溶液洗涤，然后，以DCM逆萃取水相2次。合并有机物质，并以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩成残留物，接着通过快速管柱层析纯化，而得产物(1.08克，57％产率)。经测定的MS APCI(+)m/z 395.3(M+1)。
步骤D：2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：使8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(560毫克，1.4195毫摩尔)在THF(10.13毫升，1.267毫摩尔)中的溶液，于冰浴中冷却至0℃。藉注射器添加TBAF(1M，在THF中，2.122毫升，2.129毫摩尔)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。添加水，接着为饱和NaHCO3水溶液。将混合物转移至分液漏斗，以EtOAc与水稀释。以EtOAc萃取混合物，将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化，以EtOAc中的10-15％MeOH 1％NH4OH洗脱，获得产物，为黄色薄膜(35毫克，9％产率)。经测定的MS APCI(+)m/z 281.2(M+1)。
步骤E：(顺式)-3-氟基-4-(2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将(反式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(24毫克，0.0807毫摩尔)、2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(23.8毫克，0.0850毫摩尔)及Cs2CO3(55.4毫克，0.170毫摩尔)在DMA(425微升，0.0850毫摩尔)中的混合物，加热至90℃，历经16小时。将混合物转移至分液漏斗，并以EtOAc与水稀释。然后，以EtOAc萃取混合物，且将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩成残留物，而得产物，无需进一步纯化(33毫克，81％产率)。经测定的MS APCI(+)m/z 481.9(M+1)。
步骤F：2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的制备：于环境温度下，使(顺式)-3-氟基-4-(2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(33毫克，0.069毫摩尔)溶于2毫升DCM中。添加TFA(2毫升)，并将混合物于环境温度下搅拌1小时。使反应物在减压下蒸发，且通过制备型TLC纯化，以(0.5％NH4OH在MeOH中)∶DCM的1∶10混合物洗脱，而得产物(4.5毫克，17％产率)。经测定的MS APCI(+)m/z 382.1(M+1)。
实例60
顺式-2-(7-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉
按实例59中所述制成，使用4-氟基-2-肼基吡啶(按：JOC，2005，70：2494制成)取代5-氟基-2-肼基吡啶。经测定的MS ESI(+)m/z 382.2(M+1)。
实例61
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(四氢吡咯-2-基甲氧基)喹啉
按实例25中所述制成，使用(S)-2-((甲磺酰基氧基)甲基)四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯取代(顺式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。Boc去除保护按实例9步骤B中所述进行。经测定的MS ESI(+)m/z 346.2(M+1)。
实例62
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙烷-1，2-二醇
按实例9步骤A中所述制成，使用(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)甲醇取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。缩酮去除保护系按实例9步骤B中所述达成，使用HCl水溶液取代TFA/DCM。经测定的MS ESI(+)m/z 337.1(M+1)。
实例63
3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐
步骤A：2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-喹啉的制备：按实例1步骤A-C中所述制成，使用5-溴基-2-肼基吡啶取代2-肼基吡啶。
步骤B：2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：按实例1步骤D中所述制成，使用2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-喹啉取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-。
步骤C：3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯的制备：按实例9步骤A中所述制成，使用3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。
步骤D：3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐的制备：于3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯(0.108克，0.205毫摩尔)的2毫升二氯甲烷溶液内，添加纯TFA(0.395毫升，5.13毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌4小时，然后，使其浓缩。使残留物自二氯甲烷/己烷浓缩两次，获得固体，使其在真空中干燥。使固体溶于数滴甲醇与最少二氯甲烷中，且将此溶液添加至20毫升醚与1.5毫升2M HCl/醚的正在激烈搅拌溶液中，造成沉淀作用。将固体搅拌5分钟，接着，经过中等玻璃烧结漏斗藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压力推送经过漏斗，以醚冲洗两次，以1∶1二氯甲烷∶醚两次，以醚两次，及在真空中干燥，而得标题化合物(0.042克，0.0841毫摩尔，41.0％产率)，为淡黄色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z426/428(M+1)(Br同位素)。
实例64
3-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐
步骤A：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：将2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉(0.500克，1.10毫摩尔)、环丙基二羟基硼烷(0.123克，1.43毫摩尔)、Pd(OAc)2(0.012克，0.0549毫摩尔)、P(Cy)3(0.031克，0.110毫摩尔)及K3PO4(0.699克，3.29毫摩尔)与5.5毫升甲苯和0.55毫升H2O(在使用的前，皆以氮脱气30分钟)合并。使混合物声波处理，并置于100℃反应板块上，且搅拌3小时。使反应混合物冷却至环境温度，以甲苯稀释，经过压缩的硅藻土真空过滤，以甲苯冲洗，及使滤液浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(5％至60％乙酸乙酯在二氯甲烷中)，而得标题化合物(0.159克，0.382毫摩尔，34.8％产率)，为褐色泡沫物。
步骤B：2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：于8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(0.159克，0.382毫摩尔)在4毫升THF中的0℃溶液内，添加固体TBAF水合物(0.150克，0.573毫摩尔)，造成反应混合物转变成混浊。于5分钟后，使反应混合物加热至环境温度，接着搅拌17小时，然后，将其以饱和NH4Cl与水稀释，造成固体形成。使固体经过布氏漏斗通过真空过滤分离，以水冲洗，及在真空中风干，而得标题化合物(0.072克，0.238毫摩尔，62.4％产率)，为淡粉红色粉末。
步骤C：3-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯的制备：按实例9步骤A中所述制成，使用3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。
步骤D：3-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺二盐酸盐的制备：按实例63步骤D中所述制成，使用3-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯取代3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基-胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 388(M+1)。
实例65
2，2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺二盐酸盐
步骤A：2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：将2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉(0.500克，1.10毫摩尔)、苯基二羟基硼烷(0.167克，1.37毫摩尔)、Pd(PPh3)4(0.0634克，0.0549毫摩尔)及2M Na2CO3水溶液(2.74毫升，5.49毫摩尔)(在使用的前，以氮脱气30分钟)与7毫升二氧环己烷(在使用的前，以氮脱气30分钟)合并，声波处理，并在反应板块中加热至110℃，历经18小时，在此期间内，干燥反应物。使反应混合物冷却至环境温度，以DMF稀释，且使此悬浮液经过压缩的硅藻土真空过滤，以DMF冲洗，及使滤液浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(1-20％甲醇在二氯甲烷梯度液中)，而得标题化合物(0.138克，0.408毫摩尔，37.1％产率)，为褐色固体。
步骤B：2，2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯的制备：按实例9步骤A中所述制成，使用3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯取代4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。
步骤C：2，2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺二盐酸盐的制备：按实例63步骤D中所述制成，使用2，2-二甲基-3-(2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯取代3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基-胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 424(M+1)。
实例66
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：4-氟基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于4-氟基哌啶-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯(3.0克，10.90毫摩尔)在55毫升THF中的0℃溶液内，添加THF中的1M氢化锂铝(21.79毫升，21.79毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌3.5小时，然后，通过添加1∶1 Na2SO4-10H2O：硅藻土使其小心地淬灭，以THF稀释，加热至环境温度，并激烈搅拌2小时。使浆液于布氏漏斗上经过GF/F纸真空过滤，以THF冲洗，及使滤液在真空中浓缩，而得标题化合物(2.69克)，为透明无色油，使用的而无需进一步纯化。
步骤B：4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于4-氟基-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.60克，11.1毫摩尔)与三乙胺(2.33毫升，16.7毫摩尔)在55毫升二氯甲烷中的0℃溶液内，通过注射器逐滴添加不含溶剂的氯化甲烷磺酰(0.949毫升，12.3毫摩尔)。使反应混合物慢慢加热至环境温度，并于环境温度下搅拌17小时。添加饱和NaHCO3，将混合物以二氯甲烷萃取，且使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物于硅胶上纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯至1∶1己烷∶乙酸乙酯)，而得标题化合物(3.2克，92.2％产率)，为白色粉末。
步骤C：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：按实例23中所述制成，使用4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代碘化新戊烷。经测定的MS APCI(+)m/z 478(M+1)。
步骤D：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐的制备：按实例63步骤D中所述制成，使用4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-羧酸叔丁酯取代3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基-胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 378(M+1)。
实例67
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实例66步骤A-C的方法制成，使用4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯取代4-氟基哌啶-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯。经测定的MS APCI(+)m/z 474(M+1)。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐的制备：根据实例63步骤D的方法制成，使用4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯取代3-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基-胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 374(M+1)。
实例68
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：哌啶-1，4-二羧酸4-乙基4-乙酯的制备：于甲基哌啶-4-羧酸1-叔丁酯(2.0克，14.0毫摩尔)在35毫升THF中的0℃溶液内，添加THF中的1M LHMS(27.9毫升，27.9毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后，藉注射器慢慢添加不含溶剂的碘化乙烷(3.91毫升，48.9毫摩尔)。将反应混合物搅拌10分钟，加热至环境温度，并搅拌18小时。添加饱和NH4Cl，将混合物以乙酸乙酯萃取，且使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物于硅胶上纯化，以10∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，而得标题化合物(0.843克，3.11毫摩尔，22.2％产率)，为透明无色油。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-乙基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐的制备：按实例66所述制成，使用4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯取代4-氟基哌啶-1，4-二羧酸1-叔-丁基4-乙酯。经测定的MSAPCI(+)m/z 388(M+1)。
实例69
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
按关于实例68所述制成，使用(溴基甲基)环丙烷取代碘化乙烷。经测定的MS APCI(+)m/z 414(M+1)。
实例70
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-异丙基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
按实例68所述制成，使用2-碘化丙烷取代碘化乙烷。经测定的MS APCI(+)m/z 402(M+1)。
实例71
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-1-苄基哌啶-4-醇
按实例23中所述制成，使用6-苄基-1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷取代碘化新戊烷。经测定的MS APCI(+)m/z 466(M+1)。
实例72
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：按实例23中所述制成，使用1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯取代碘化新戊烷。
步骤B：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-哌啶-4-醇双(三氟乙酸盐)的制备：于4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.006克，0.013毫摩尔)在0.15毫升二氯甲烷中的溶液内，添加纯TFA(0.029毫升，0.37毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后，使其浓缩至干涸。使残留物溶于二氯甲烷中，并将所形成的溶液逐滴添加至激烈搅拌的醚中，造成沉淀作用。使所形成的固体经过0.2微米尼龙盘滤机，藉过滤分离，以醚冲洗，及在真空中干燥，而得标题化合物(0.005克，65.7％产率)，为淡黄色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 376(M+1)。
实例73
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉双(三氟乙酸盐)
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：于4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.033克，0.069毫摩尔)在2毫升DMF中的0℃悬浮液内，添加矿油中的60％NaH(0.0117克，0.486毫摩尔)。使反应混合物加热至环境温度，并搅拌2小时。添加不含溶剂的碘甲烷(0.035毫升，0.56毫摩尔)，且将反应混合物搅拌21小时。使反应混合物浓缩，并将残留物以饱和NH4Cl稀释，且以二氯甲烷萃取。使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物通过制备型TLC纯化(0.5毫米板，9∶1二氯甲烷∶甲醇)，而得标题化合物(0.016克，47.1％产率)，为黄色残留物。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉双(三氟乙酸盐)的制备：按实例72步骤B所述制成，使用4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-甲基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-((2-([1，2，4]三唑并-[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 390(M+1)。
实例74
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(吡啶-4-基氧基)喹啉
按实例23中所述制成，使用4-氟基吡啶盐酸盐(将其使用二异丙基乙胺当场转化成自由态碱)取代碘化新戊烷。经测定的MS APCI(+)m/z 340(M+1)。
实例75
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺
步骤A：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基吡啶-4-基氧基)喹啉的制备：按实例23中所述制成，使用2-氯基-4-硝基啶取代碘化新戊烷。经测定的MS APCI(+)m/z 374(M+1)。
步骤B：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)吡啶-2-胺的制备：于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基啶-4-基氧基)喹啉(0.105克，0.281毫摩尔)在71毫升THF(在使用的前，以氮脱气30分钟)中的溶液内，藉注射器连续添加XPHOS(0.0107克，0.0225毫摩尔)、Pd2dba3(0.0103克，0.0112毫摩尔)及THF中的1M LHMS(0.590毫升，0.590毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，并搅拌3小时。使反应混合物冷却至0℃，且添加1M HCl水溶液(1.40毫升，1.40毫摩尔)，造成乳白色固体形成。将反应混合物搅拌30分钟，然后用水与二氯甲烷进行稀释，及将水层以二氯甲烷洗涤。以1M NaOH使水层碱化(pH＞10)，并将乳白色混合物以氯仿萃取。使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物藉制备型TLC纯化(9∶1氯仿∶6％NH4OH在甲醇中)，而得标题化合物(0.027克，0.0762毫摩尔，27.1％产率)，为黄色/橘色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 355(M+1)。
实例76
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)嘧啶-2-胺
步骤A：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基嘧啶-4-基氧基)喹啉的制备：按实例23中所述制成，使用2，4-二氯嘧啶取代碘化新戊烷。经测定的MS APCI(+)m/z 375(M+1)。
步骤B：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-嘧啶-2-胺的制备：按实例75步骤B中所述制成，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基嘧啶-4-基氧基)喹啉取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-氯基吡啶-4-基氧基)。经测定的MS APCI(+)m/z 356(M+1)。
实例77
2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-喹啉二盐酸盐
按实例66中所述进行制备，在步骤C中，使用2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 456/458(M+1)(Br同位素)。
实例78
2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
按实例66中所述进行制备，在步骤C中，使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 442/444(M+1)(Br同位素)。
实例79
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
按实例66中所述制成，使用2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 418(M+1)。
实例80
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
按实例66中所述进行制备，在步骤C中，使用2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，且使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 404(M+1)。
实例81
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
按实例66中所述进行制备，在步骤C中，使用2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 454(M+1)。
实例82
8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)-2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
按实例66中所述进行制备，在步骤C中，使用2-(6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，且使用(反式)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS APCI(+)m/z 440(M+1)。
实例83
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙酰胺
于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐(0.050克，0.111毫摩尔)与TEA(0.0619毫升，0.444毫摩尔)在0.4毫升THF、0.3毫升二氯甲烷及0.2毫升DMF中的悬浮液内，添加2-溴乙酰胺(0.0184克，0.133毫摩尔)。将反应混合物在40℃反应板块中加热，并搅拌1小时。使反应混合物冷却至环境温度，添加数滴饱和NaHCO3，且将乳白色混合物加热回复至40℃，及再搅拌3小时。使反应混合物冷却至环境温度，以水稀释，并使所形成的固体经过0.2微米尼龙盘滤机，藉真空过滤收集，以水冲洗，风干，然后，以乙酸乙酯、二氯甲烷及醚连续洗涤，空气干燥，及在真空中干燥，而得标题化合物(0.014克，0.0322毫摩尔，29.0％产率)，为白色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 435(M+1)。
实例84
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐(0.050克，0.111毫摩尔)与三乙胺(0.0619毫升，0.444毫摩尔)在0.6毫升DCE与0.3毫升DMF中的悬浮液内，添加水中的37％甲醛(0.0413毫升，0.555毫摩尔)。于环境温度下搅拌15分钟后，添加Na(OAc)3BH(0.0471克，0.222毫摩尔)，并将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。添加另外10当量的37％甲醛，接着为10当量的Na(OAc)3BH。将反应混合物再搅拌6小时，且添加饱和NaHCO3。将混合物以二氯甲烷萃取，并使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物通过制备型TLC纯化(1毫米板，6∶1二氯甲烷∶6％NH4OH在甲醇中)。使所形成的残留物溶于最少二氯甲烷中，并将此溶液添加至1.5毫升2M HCl/醚在15毫升醚中的正在激烈搅拌溶液内，造成沉淀作用。使固体经过中等玻璃烧结漏斗藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压力推送经过此玻料，以醚冲洗，于氮气压力下干燥，及在真空中干燥，而得标题化合物(0.015克，0.0323毫摩尔，29.1％产率)，为白色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 392(M+1)。
实例85
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙醇二盐酸盐
按实例84中所述制成，使用2-乙醇醛取代37％甲醛。经测定的MS APCI(+)m/z 422(M+1)。
实例86
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-氟基哌啶-1-基)乙醇二盐酸盐
按实例84中所述制成，使用2-乙醇醛取代37％甲醛，且使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 418(M+1)。
实例87
(2S，4S)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)四氢吡咯-2-羧酸甲酯
按实例36中所述制成，使用(2S，4R)-4-羟基四氢吡咯-1，2-二羧酸1-叔-丁基2-甲酯取代(2S，4S)-4-羟基哌啶-1，2-二羧酸1-叔-丁基2-甲酯。经测定的MSESI(+)m/z 390.1(M+1)。
实例88
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)
按实例26中所述制成，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)--8-醇。经测定的MS ESI(+)m/z 382.2(M+1)。
实例89
(S)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(六氢吡啶-3-基甲氧基)
按实例16中所述制成，使用(S)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，且使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-喹啉-8-醇。经测定的MS ESI(+)m/z 378.2(M+1)。
实例90
顺式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体1
步骤A：反式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使4-氟基-5-酮基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(20.0克，86.5毫摩尔)溶于THF(430毫升)溶液中，并使溶液冷却至-5℃。经由注射器添加L-选择剂(112毫升，112毫摩尔，1.0M，在THF中)。使混合物逐渐加热至环境温度，历经3小时，并再搅拌20小时。将所形成的混浊混合物以110毫升MeOH稀释，接着，向其中添加NaOH(355毫升，355毫摩尔，1.0M水溶液)。使混合物在水浴中冷却，且经由添液漏斗小心添加H2O2(80.4毫升，709毫摩尔，30％水溶液)，历经30分钟。将混合物激烈搅拌1小时，然后以水稀释，并以EtOAc(3x200毫升)萃取。将合并的有机层以水与1N KHSO4(2x 150毫升)洗涤，且以EtOAc(200毫升)逆萃取合并的水相。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物经由管柱层析纯化(15％至60％EtOAc/己烷)，以提供产物，为浓稠无色油，其系慢慢地变成白色固体(13.9克，69％；非对映异构比例(dr)：～7∶1反式∶顺式)。
步骤B：反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使反式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(12.36克，52.98毫摩尔)溶于CH2Cl2(110毫升)中。使溶液冷却至0℃，添加氯化4-硝基苯-1-磺酰(14.09克，63.58毫摩尔)，并将混合物搅拌10分钟。添加NEt3(11.08毫升，79.48毫摩尔)，且使混合物慢慢加热至环境温度，历经1小时，及再搅拌2小时。将混合物以CH2Cl2稀释，并以水，接着以1N KHSO4(2x 50毫升)，然后以饱和NaHCO3水溶液(50毫升)及盐水洗涤，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物经由管柱层析纯化(10至70％MTBE/己烷)，提供18.4克产物(84％)，为单一异构体，且为暗淡橘色粉末。
步骤C：顺式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.526克，1.26毫摩尔)与2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.320克，1.14毫摩尔)在CH3CN(5.5毫升)中配成浆液。于此混合物中，逐滴添加2-叔-丁基-1，1，3，3-四甲基胍(0.276毫升，1.37毫摩尔)。使混合物加热至40℃，并搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度，且以水(10毫升)稀释，及搅拌15分钟，然后过滤，并将固体以水与己烷洗涤，及干燥。这提供0.460克标题化合物(81％)，为灰白色固体(＞95％纯，藉HPLC)。经测定的MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。
步骤D：顺式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1的分离：将外消旋顺式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯于制备型手性OJ-H管柱上，通过手性HPLC，使用下列溶剂混合物分离：75％庚烷、20％EtOH、3％MeOH、2％乙，以提供对映体，为吸收峰1(7.573分钟)与吸收峰2(8.373分钟)。分离吸收峰1，提供标题化合物99％ee，99％de。经测定的MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。
步骤E：顺式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体1的制备：使顺式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1(0.119克，0.240毫摩尔)溶于CHCl3(2.4毫升)中。添加HCl(2.40毫升，9.61毫摩尔，4.0M，二氧环己烷)，并将混合物于环境温度下搅拌3小时。使混合物经过聚丙烯滤器过滤，且以CH2Cl2与Et2O洗涤，接着，在己烷中配成浆液，及在真空中小心地干燥，提供0.095克所要的产物，为白色固体(85％)。经测定的MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。旋光率：[α]25 D＝-49.6°(c＝0.95，MeOH)。
实例91
反式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2
步骤A：反式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使4-氟基-5-酮基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(20.0克，86.5毫摩尔)溶于THF(430毫升)溶液中，并使溶液冷却至-5℃。经由注射器添加L-选择剂(112毫升，112毫摩尔，1.0M，在THF中)。使混合物逐渐加热至环境温度，历经3小时，且再搅拌20小时。将所形成的混浊混合物以110毫升Me0H稀释，接着添加NaOH(355毫升，355毫摩尔，1.0M水溶液)。使混合物在水浴中冷却，并经由添液漏斗小心添加H2O2(80.4毫升，709毫摩尔，30％水溶液)，历经30分钟。将混合物激烈搅拌1小时。以水稀释混合物，且以EtOAc(3x 200毫升)萃取。将合并的有机层以水与1N KHSO4(2x 150毫升)洗涤，并以EtOAc(200毫升)逆萃取合并的水相。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物经由管柱层析纯化(15％至60％EtOAc/己烷)，以提供产物，为浓稠无色油，其系慢慢地变成白色固体(13.9克，69％；非对映异构比例(dr)：～7∶1反式∶顺式)。
步骤B：顺式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使反式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(25.00克，107.2毫摩尔)溶于THF(1100毫升)中。于此溶液中，添加2-氯乙酸(15.19克，160.8毫摩尔)与PPh3(42.16克，160.8毫摩尔)。使溶液冷却至0℃，且添加DEAD(25.31毫升，160.8毫摩尔)作成THF溶液(250毫升)。反应混合物系被保护以隔离光线，及当其系慢慢地增加至环境温度时，搅拌过夜。于真空中移除THF，并以EtOAc置换。将溶液以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物溶于二氧环己烷(500毫升)中，并添加水(250毫升)。添加1N NaOH溶液，直到pH值达到～10(200毫升)为止。将混合物搅拌1小时，然后，以1N KHSO4(250毫升)使反应淬灭。以EtOAc(3x 250毫升)萃取混合物，且将合并的有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2CO3脱水干燥，过滤，及浓缩成白色糊剂。接着，将糊剂在50％Et2O/己烷(200毫升)中配成浆液，并经过定性纸过滤。将所形成的白色固体以50％Et2O/己烷(3x 200毫升)洗涤，且使滤液浓缩。使粗制残留物藉管柱层析纯化(10至40％丙酮/己烷)，以提供产物(22.4克，89％)，为浓稠无色油。
步骤C：顺式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：使顺式-4-氟基-5-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(22.3克，95.59毫摩尔)溶于CH2Cl2(240毫升)中。使溶液冷却至0℃，添加氯化4-硝基苯-1-磺酰(25.42克，114.7毫摩尔)，并将混合物搅拌30分钟。添加NEt3(19.99毫升，143.4毫摩尔)，且使混合物慢慢加热至环境温度，历经2小时，并搅拌过夜。将混合物以CH2Cl2稀释，且以1N KHSO4(2x 100毫升)洗涤，接着以饱和NaHCO3水溶液(100毫升)与盐水洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制橘色固体溶于最少热CH2Cl2中，并添加己烷，且搅拌，直到溶液持续变成混浊为止。使温热的混合物冷却至环境温度，及使其未受干扰静置1小时。通过过滤收集固体，并将固体以己烷，接着以50％Et2O/己烷连续洗涤，及最后以己烷再一次洗涤，以提供产物的纯净顺式异构体，为淡黄色固体(27.05克，68％)。
步骤D：反式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将顺式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.484克，1.16毫摩尔)与2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.300克，1.07毫摩尔)在CH3CN(5.0毫升)中配成浆液。于此混合物中，逐滴添加2-叔-丁基-1，1，3，3-四甲基胍(0.259毫升，1.28毫摩尔)。使暗色溶液加热至40℃，并搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度，且以水(10毫升)稀释，及搅拌15分钟，然后过滤。将固体以水与己烷洗涤，并在真空中干燥。使产物经由管柱层析纯化(10至50％丙酮/CH2Cl2)，以提供产物，为灰白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 496.0(M+1)。
步骤E：反式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体2的分离：将外消旋反式4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯于制备型手性OJ-H管柱上，通过手性HPLC，使用下列溶剂系统分离：20％EtOH与80％己烷，以提供两种对映体，为吸收峰1(9.715分钟)与吸收峰2(14.265分钟)。分离吸收峰2，提供具有98％ee与99％de的标题化合物。
步骤F：反式-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2：使反式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体2(0.210克，0.424毫摩尔)溶于CHCl3(4.3毫升)中。于此溶液中，添加HCl(4.24毫升，17.0毫摩尔，4.0M，二氧环己烷)，并将混合物于环境温度下搅拌3小时。使混合物经过聚丙烯滤器过滤，且以CH2Cl2与Et2O洗涤，接着，在己烷中配成浆液，及在真空中干燥，提供所要的产物，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。旋光率：[α]25 D＝-77°(c＝0.95，MeOH)。
实例92
顺式-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体1
步骤A：2-基-4-甲基吡啶的制备：于烧瓶中，使2-氯基-4-甲基吡啶(3.43毫升，39.19毫摩尔)与肼水合物(19.07毫升，391.9毫摩尔)一起悬浮，并加热至150℃，历经72小时。使混合物在真空中浓缩成油状物。使此油溶于EtOAc中，且通过真空过滤移除所形成的固体。将有机滤液以40％NaOH水溶液(2x50毫升)洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，提供所要的产物(2.42克，54％)，为白色固体。
步骤B：(E)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：使2-肼基-4-甲基吡啶(0.280克，2.27毫摩尔)与8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(0.653克，2.27毫摩尔)悬浮于EtOH(6毫升)中，并于环境温度下搅拌过夜。过滤所形成的悬浮液，且将固体以冷EtOH洗涤，及在真空中干燥，提供标题化合物(0.720克；81％)。
步骤C：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：于环境温度下，使(E)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉(0.720克，1.83毫摩尔)悬浮于DCM(6毫升)中。添加碘苯二乙酸盐(0.650克，2.02毫摩尔)，并将溶液于环境温度下搅拌过夜。使混合物浓缩成橘色油，且藉管柱层析直接纯化(20％EtOAc/DCM至50％EtOAc/DCM)，提供所要的产物(0.590克，82％)。
步骤D：2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备.使8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基喹啉(0.580克，1.49毫摩尔)悬浮于THF(2毫升)中，并使溶液冷却至0℃。将氟化四丁基铵水合物(0.582克，2.23毫摩尔)添加至溶液中，且将混合物在0℃下搅拌10分钟，接着加热至环境温度，并搅拌4小时。将混合物以饱和NH4Cl水溶液与EtOAc稀释。藉真空过滤分离所形成的白色固体，且与有机层合并，使其浓缩。将如此获得的固体在H2O中配成浆液，历经10分钟，并藉真空过滤分离固体，及干燥，以提供标题化合物(0.320克，78％)，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 277.1(M+1)。
步骤E：顺式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：于环境温度下，使2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(300毫克，1.09毫摩尔)悬浮于CH3CN(5毫升)中，并添加反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(454毫克，1.09毫摩尔)与2-叔-丁基-1，1，3，3-四甲基胍(263微升，1.30毫摩尔)。将暗色溶液于40℃下搅拌过夜，然后浓缩成灰色固体，将其在水中配成浆液，历经10分钟。将固体过滤，洗涤，及在真空中干燥，提供所要的产物。经测定的MS ESI(+)m/z 492.3(M+1)。
步骤F：顺式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1的分离：将外消旋顺式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯于制备型手性OJ-H管柱上，通过手性HPLC，使用下列溶剂系统分离：90％己烷、10％EtOH，以提供两种对映体，为吸收峰1(7.397分钟)与吸收峰2(10.335分钟)。收集吸收峰1，提供具有99％ee，99％de的标题化合物。
步骤G：顺式-8-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体1：使顺式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1(0.161克，0.328毫摩尔)溶于CHCl3(3毫升)中。于此溶液中，添加HCl(6.55毫升，13.1毫摩尔，2.0M，Et2O)，并将混合物于环境温度下搅拌4小时。使混合物经过聚丙烯滤器过滤，以CH2Cl2与Et2O洗涤，在己烷中配成浆液，接着在真空中小心地干燥，提供所要的产物，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z392.1(M+1)。旋光率：[α]25 D＝-50°(c＝1.0，MeOH)。
实例93
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(3，3-二氟哌啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉二盐酸盐
步骤1A：N-(2，4-二氟苯基)桂皮酰胺的制备：使2，4-二氟苯胺(9.0克，69.71毫摩尔)与吡啶(5.6毫升，69.71毫摩尔)溶于二氯甲烷(45毫升)中，并使溶液冷却至0℃。逐滴添加已溶于二氯甲烷(45毫升)中的氯化桂皮酰(13.04克，76.7毫摩尔)的溶液，且于添加后，使反应物加热至环境温度，及搅拌16小时。以饱和NaHCO3使反应淬灭，并分离液层。将有机层以1M HCl洗涤，然后以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，以提供白色固体。将固体在二氯甲烷(150毫升)中配成浆液，搅拌30分钟，接着添加己烷(150毫升)。于搅拌数分钟后，藉过滤收集白色固体，以二氯甲烷洗涤，及风干，提供13.5克所要的产物。经测定的MS APCI(-)m/z 258.0(M-1)。
步骤1B：6，8-二氟喹啉-2-醇的制备：将固体N-(2，4-二氟苯基)桂皮酰胺(13.2克，50.7毫摩尔)以三氯化铝(20.29克，152.2毫摩尔)预混合，并将混合物于温和流动的氮气下加热至160℃，历经80分钟。使反应物冷却，且以冰使反应淬灭，及将所形成的米黄色固体藉过滤收集，以水洗涤，并风干成淡黄褐色固体(9.89克)。
步骤1C：2-氯基-6，8-二氟喹啉的制备：将6，8-二氟喹啉-2-醇(9.89克，54.6毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(550毫升)中配成浆液，并以DMF(1毫升)处理，接着逐滴添加CH2Cl2中的2M氯化草酰(81.9毫升，164毫摩尔)。将反应物加热至70℃，历经1小时，然后冷却，及在真空中浓缩。使残留物溶于CHCl3中，且以50％饱和NaHCO3洗涤。将水层(pH 8)以CHCl3洗涤两次，并使合并的有机物质以Na2SO4与炭脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩成褐色固体。使固体自热己烷与1，2-二氯乙烷(最小体积)通过再结晶纯化。收集固体，以己烷洗涤，及风干，提供所要的产物，为灰白色固体(5.78克)。
步骤2：[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制备：将2-肼基吡啶(5.06克，46.4毫摩尔)以三乙氧基甲烷(50.2毫升，302毫摩尔)处理，并将混合物于空气冷凝器上方加热至回流，历经4小时，伴随着氮流动。将空气冷凝器以小的蒸馏头置换，且自系统移除低沸点溶剂(75-80℃)。持续加热16小时。使反应物冷却至环境温度，及在真空中浓缩成暗色残留物。使残留物在SiO2上层析，以6％NH4OH在MeOH/乙酸乙酯中的梯度液洗脱。所要的产物系被分离成淡橘色固体(4.2克)。经测定的MS APCI(+)m/z 120.0(M+1)。
步骤3：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6，8-二氟喹啉的制备：将2-氯基-6，8-二氟喹啉(0.025克，0.125毫摩尔)与[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(0.016克，0.14毫摩尔)、微粉化Cs2CO3(0.082克，0.25毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(0.0088克，0.013毫摩尔)合并，且将固体在二氧环己烷(1.25毫升)中配成浆液。使反应物以氩(起泡通过溶液)脱气，然后加热至回流，历经20小时。使粗制反应混合物于SiO2上层析，无需处理，以6％NH4OH在MeOH/乙酸乙酯中的梯度液洗脱，提供所要的产物，为橘色固体(21毫克)。
步骤4A：1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇的制备：使1-苄基-5，5-二氟-4-酮基哌啶-3-羧酸乙酯(6.00克，20.2毫摩尔；按WO2005/040120，第30顺中所述制成)溶于3N HCl(60毫升)中，并加热至回流，历经16小时。使反应物冷却，以固体NaHCO3调整至pH 8，接着以乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物质以饱和NaCl洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩成白色固体(5.1克)。经测定的MS APCI(+)m/z 244.0(M+1)。
步骤4B：3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：使1-苄基-3，3-二氟哌啶-4，4-二醇(2.05克，8.43毫摩尔)溶于95％EtOH(40毫升)中，并以二碳酸二-叔丁酯(3.68克，16.9毫摩尔)与10％Pd/碳(Degeussa类型，200毫克)处理。将反应物置于氢气气瓶下，并搅拌12小时。使反应混合物经过尼龙薄膜过滤，以乙醇洗涤，及在真空中浓缩成无色油(4.05克)。
步骤4C：3，3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将3，3-二氟-4，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.10克，12.2毫摩尔)溶于95％EtOH(50毫升)中，并将溶液用硼氢化钠(2.32克，61.2毫摩尔)处理，且于环境温度下搅拌3小时。将反应物以3N HCl逐滴处理，直到激烈气体释出停止，接着于环境温度下搅拌20分钟(此时，混合物的pH值为3-4)。以饱和NaHCO3使反应物中和，及在真空中浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯与水中，并分离液层。将水层以乙酸乙酯洗涤，且以饱和NaCl洗涤合并的有机层，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩，提供所要的产物，为白色固体(1.39克)。
步骤5A：4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将3，3-二氟-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.0706克，0.298毫摩尔)以THF中的1M KOtBu(0.283毫升，0.283毫摩尔)处理，并搅拌15分钟。将溶液以2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6，8-二氟喹啉(0.042克，0.149毫摩尔)与DMF(0.80毫升)处理，然后，将混合物于环境温度下搅拌16小时。使混合物在SiO2上直接层析，以2％NH4OH在异丙醇/乙酸乙酯中的梯度液洗脱。收集所要的产物，及浓缩成无色油(72毫克)。经测定的MS APCI (+)m/z 500.0(M+1)。
步骤5B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(3，3-二氟哌啶-4-基氧基)-6-氟基喹啉二盐酸盐的制备：使4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.072克，0.144毫摩尔)溶于MeOH(0.72毫升)中，并以二氧环己烷中的4.0M HCl(0.360毫升，1.44毫摩尔)处理，然后于环境温度下搅拌2小时。使反应混合物在真空中浓缩。使残留物溶于MeOH中，且浓缩三次。使残留物在SiO2上层析，以2％NH4OH在异丙醇/二氯甲烷中的梯度液洗脱。使所要的产物溶于MeOH(2毫升)中，以醚中的2.0M HCl(0.809毫升，1.62毫摩尔)处理，并在真空中浓缩。使残留物再一次溶于MeOH中，及在真空中浓缩数次，接着置于真空下，而得所要的产物，为白色固体(27.8毫克)。经测定的MS APCI(+)m/z 400.3(M+1)。
实例94
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的对映体1
步骤1A：N-(2-氟苯基)桂皮酰胺的制备：使氯化桂皮酰(89.2克，535毫摩尔)溶于THF(170毫升)中，并逐滴添加至已溶于THF(170毫升)中的2-氟苯胺(54.1克，486毫摩尔)与啶(39.35毫升，486.5毫摩尔)的0℃溶液内。于添加后，使混合物加热至环境温度，且搅拌15小时。添加2M HCl溶液(1250毫升)，并将混合物于环境温度下搅拌8小时，于此段期间内，最初油状物系固化成淡粉红色固体。将此物质藉过滤收集，以数份水洗涤，及风干，提供所要的产物(119.5克)。
步骤1B：8-氟基喹啉-2-醇的制备：将N-(2-氟苯基)桂皮酰胺(97.2克，403毫摩尔)与AlCl3(161克，1209毫摩尔)合并，且将固体充分混合。将干燥的混合物加热至160℃，历经100分钟。使反应物冷却，并通过添加冰使反应淬灭。于完成暗色固体的分散液后，米黄色固体形成，且将其搅拌过夜。过滤米黄色固体，及风干过夜，提供所要的产物，为自由流动性固体(69.8克)。
步骤1C：2-氯基-8-氟基喹啉的制备：将8-氟基喹啉-2-醇(35克，215毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(875毫升)中配成浆液，并以DMF(3毫升)处理，然后逐滴添加氯化草酰溶液(2M，在CH2Cl2中)(322毫升，644毫摩尔)。于添加后，将反应物加热至70℃，历经1小时，接着冷却，及在真空中浓缩。使残留物溶于CHCl3中，并以50％饱和NaHCO3洗涤。将水层(pH 8)以CHCl3洗涤两次，且使合并的有机物质以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩成褐色固体(约52克)。使此粗制固体溶于二氯甲烷中，并经过SiO2填充柱过滤，以二氯甲烷洗脱。所要的物质系被分离成淡橘色固体(32.9克)。
步骤2：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉的制备：将2-氯基-8-氟基喹啉(0.75克，4.13毫摩尔)与[1，2，4]三唑并[4，3-a]啶(0.541克，4.54毫摩尔)、微粉化Cs2CO3(2.69克，8.26毫摩尔)及PdCl2(PPh3)2(0.290克，0.413毫摩尔)合并，接着，将混合物在二氧环己烷(20毫升)中配成浆液。使反应物以氩脱氧，并加热至回流，历经20小时，然后冷却，以CHCl3稀释，及经过
垫过滤。使滤液于Na2SO4粉末(15克)上浓缩，且使混合物在SiO2上层析，以0-2％MeOH/乙酸乙酯的阶式梯度液洗脱。所要的产物系被分离成乳黄色固体(1.12克)。经测定的MS APCI(+)m/z 265.3(M+1)。
步骤3A：4-(三甲基硅烷基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备：于DMF(650毫升)中的4-酮基哌啶-1-羧酸酯(152克，650毫摩尔)内，添加TMS-Cl(148毫升，117毫摩尔)，接着为三乙胺(326毫升，234毫摩尔)。使浆液加热至80℃，历经16小时，以己烷(1升)稀释，以饱和NaHCO3溶液洗涤3次，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，以获得4-(三甲基硅烷基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(199克，652毫摩尔)，为橘色油。
步骤3B：3-氟基-4-酮基哌啶-1-羧酸苄酯的制备：将
(181.2克，511.4毫摩尔)分次添加(约25克，数份)至4-(三甲基硅烷基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(142克，465毫摩尔)在CH3CN(2升)中的冰冷溶液内，历经大约30分钟。移除冰浴，并使混合物静置12小时。使混合物浓缩成浆液，以EtOAc与盐水稀释，且分离液层。将盐水相以EtOAc萃取一次，并将合并的有机相以饱和NaHCO3与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，提供所要的产物，为暗色浓稠油(112克)。
步骤3C：顺式-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备：将L-选择剂(663毫升，663毫摩尔)逐滴添加至已溶于无水THF(421毫升)中的3-氟基-4-酮基哌啶-1-羧酸苄酯(138.9克，552.8毫摩尔)的冰冷溶液内。移除冰浴，并使反应物静置12小时。将反应混合物小心添加(逐滴，经由添液漏斗)至80毫升MeOH、2N NaOH(1400毫升)、H2O2(376毫升，50％)在大量冰中的正在激烈搅拌混合物内，小心控制温度上升。将混合物搅拌12小时，然后添加2升EtOAc。将混合物再搅拌1小时。分离液层，且以EtOAc萃取水相。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩成油状物(112克)。使残留物通过快速管柱层析纯化(硅胶，以30％EtOAc至75％EtOAc在己烷中的梯度液洗脱)，而得38克所要的化合物。
步骤3D：非外消旋顺式-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备：将步骤3C的物质的32克试样通过手性SFC分离法分离(3公分x 15公分ChiralpakAD-H管柱；流动相22％乙醇/CO2，100巴；流率100毫升/分钟；50毫克/毫升注射，1.5毫升注射体积；220nM)，而得第一个洗脱峰(吸收峰1；11.2克，Rt 2.63分钟)，＞99％ee，与第二个洗脱峰(吸收峰2；11.8克，Rt 4.01分钟)，＞99％ee。
步骤4A：(顺式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸苄酯的对映体1的制备：将非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D的吸收峰1；0.288克，1.14毫摩尔)以THF中的1.0M KOtBu(1.10毫升，1.10毫摩尔)处理，并于环境温度下搅拌15分钟。以固体添加2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉(0.200克，0.757毫摩尔)，接着添加DMF(3.3毫升)，且将所形成的混合物于环境温度下搅拌40小时。使粗制反应混合物在SiO2上层析，以(2％NH4OH在异丙醇中)/二氯甲烷的梯度液洗脱。所要的产物系被分离成淡黄色固体(196毫克)。经测定的MS APCI(+)m/z 498.2(M+1)。
步骤4B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1的制备：使(顺式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸酯的对映体1(0.185克，0.372毫摩尔)溶于二氧环己烷(4.6毫升)中，并以6M氯化氢(4.65毫升，27.9毫摩尔)处理，且将反应混合物在100℃下加热2小时。使反应物冷却，并以固体NaHCO3小心地中和。将所形成的水层(pH 8-9)以二氯甲烷萃取四次，且合并所形成的有机层，及以Na2SO4脱水干燥，然后在真空中浓缩。使残留物在SiO2上层析，以6％NH4OH在MeOH/二氯甲烷中的梯度液洗脱。所要的物质被分离成无色薄膜(22毫克)。经测定的MS APCI(+)m/z 364.1(M+1)。
步骤4C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1的二盐酸盐的制备：使非外消旋2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉(20毫克，0.055毫摩尔)溶于MeOH(2毫升)中，并以二氧环己烷中的4M HCl(1毫升，4毫摩尔)处理。将混合物搅拌5分钟，然后在真空中浓缩。使残留物溶于新的MeOH中，及在真空中浓缩三次成淡黄色固体(20.7毫克，86％)。旋光率：[α]20 D＝+26°(c＝0.45，1∶1水/95％乙醇)。
实例95
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的对映体2
步骤1：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2的制备：根据实例94的方法进行制备，在步骤4A中，使用非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D)的吸收峰2取代非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D)的吸收峰1。经测定的MS APCI(+)m/z 364.1(M+1)。
步骤2：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2的二盐酸盐的制备：按实例94中所述进行制备，在步骤4C中，使用非外消旋2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((顺式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)。旋光率：[α]20 D＝-48°(c＝0.46，1∶1水/95％乙醇)。
实例96
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的对映体1
步骤1A：(反式)-4-(苯甲酰氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸苄酯的对映体1的制备：将非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D的吸收峰1；0.306克，1.21毫摩尔)以三苯膦(0.475克，1.81毫摩尔)与苯甲酸(0.221克，1.81毫摩尔)处理，并使固体溶于THF(5毫升)中，然后冷却至0℃。将溶液以已溶于THF(1毫升)中的偶氮二羧酸二异丙酯(0.357毫升，1.81毫摩尔)逐滴处理。使溶液以浴液加热至环境温度，并搅拌7天，接着在真空中浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，且以饱和NH4Cl、水、50％饱和NaHCO3洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩成无色油。将此油在SiO2上层析，以1∶12丙酮/己烷洗脱。将所要的洗脱份分离，提供所要的产物，为无色油(385毫克)。
步骤1B：(反式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的对映体1的制备：使(反式)-4-(苯甲酰氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸苄酯的对映体1(6.50克，18.2毫摩尔)溶于THF/MeOH/水(2∶2∶1，50毫升)中，并以氢氧化锂水合物(1.53克，36.4毫摩尔)处理，且将反应物于50℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却，以饱和NH4Cl使反应淬灭至pH 8，在真空中浓缩，并将水层(pH 8)以二氯甲烷萃取。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩成无色油(295毫克)。使粗制物质在SiO2上层析，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。所要的物质系被分离成无色油(3.7克)。
步骤2A：(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸苄酯的对映体1的制备：将非外消旋(反式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(0.192克，0.757毫摩尔)以THF中的1.0M KOtBu(0.757毫升，0.757毫摩尔)处理，并于环境温度下搅拌15分钟。添加2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-氟基喹啉(0.200克，0.757毫摩尔)，伴随着DMF(2.25毫升)，且将混合物于50℃下搅拌15小时。使反应物冷却，及在SiO2上层析，以2％NH4OH在异丙醇/二氯甲烷中的梯度液洗脱。于真空中浓缩后，所要的产物系被分离成米黄色固体(0.306克)。经测定的MS APCI(+)m/z 498.1(M+1)。
步骤2B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1的制备：使非外消旋(反式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3-氟基哌啶-1-羧酸苄酯(0.304克，0.611毫摩尔)溶于二氧环己烷(7.6毫升)中，并以6M氯化氢(7.64毫升，45.8毫摩尔)处理，且将反应混合物在100℃下加热15小时。使反应物冷却，并以固体NaHCO3小心地中和。当中和作用进行时，添加另外的水，以使所形成的NaCl溶解。将所形成的水层(pH 8-9)以二氯甲烷萃取，且使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩。使粗产物在SiO2上层析，以2％NH4OH在异丙醇/二氯甲烷中的梯度液洗脱。所要的产物系被分离成白色泡沫物(62.6毫克)。经测定的MS APCI(+)m/z 364.2(M+1)。
步骤2C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体1的二盐酸盐的制备：按实例94中所述进行制备，在步骤4C中，使用非外消旋2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉。旋光率：[α]20 D＝-3.3°(c＝0.45，1∶1水/95％乙醇)。
实例97
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的对映体2
步骤1：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2的制备：根据实例96的方法进行制备，在步骤1A中，使用非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D)的吸收峰2取代非外消旋(顺式)-3-氟基-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(实例94步骤3D)的吸收峰1。经测定的MS APCI(+)m/z 364.1(M+1)。
步骤2：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉的对映体2的二盐酸盐的制备：按实例94中所述进行制备，在步骤4C中，使用非外消旋2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉。旋光率：[α]20 D＝+2.7°(c＝0.45，1∶1水/95％乙醇)。
实例98
2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：根据实例64步骤A-B的方法制成。经测定的MS APCI(+)m/z 303(M+1)。
步骤B：反式-4-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实例90的方法进行制备，在步骤C中，使用顺式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯取代反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，且使用2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇，及在50℃下进行反应。
步骤C：2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐的制备：于反式-4-(2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.076克，0.147毫摩尔)的1.5毫升DCM溶液内，添加不含溶剂的三氟乙酸(0.339毫升，4.40毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后DCM浓缩两次，并在真空中干燥。使粗制物溶于DCM中，且添加数滴三乙胺与数滴MeOH。接着，使粗制物质藉制备型TLC纯化(首先以MeOH中的9∶1DCM∶6％NH4OH，接着以MeOH中的4∶1DCM∶6％NH4OH洗脱)。分离产物谱带，并使经分离的物质溶于1毫升DCM与数滴MeOH中。将此溶液逐滴添加至1毫升2M HCl/醚在15毫升醚中的正在激烈搅拌溶液内，造成沉淀物形成。使固体经过中等玻璃烧结漏斗藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压推送经过，以醚冲洗，于氮气压力下干燥，及在真空中干燥，而得所要的产物，为二盐酸盐(0.036克，50.0％产率)，为白色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 418(M+1)。
实例99
8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐的对映体1
步骤A：(反式)-4-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备.根据实例98的方法进行制备，在步骤A中，使用2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。
步骤B：(反式)-4-氟基-5-(2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1的制备.向(反式)-4-(2-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.125克，0.225毫摩尔)与Pd(PPh3)4(0.0519克，0.0449毫摩尔)的1.9毫升THF溶液内，通过注射器向THF中添加2M甲基氯化锌(0.225毫升，0.449毫摩尔)，并将反应混合物在80℃反应板块中加热。6小时后，使反应混合物冷却至环境温度，且添加饱和NH4Cl与水，造成沉淀物形成。使固体经过定性滤纸真空过滤分离，以水冲洗，风干，及在真空中干燥。使粗制物于硅胶上纯化(1-8％MeOH在DCM梯度液中)，获得外消旋(反式)-产物。将所形成的混合物通过手性HPLC，使用Chiracell OJ-H管柱，己烷中的9.5％EtOH，流率16毫升/分钟分离，获得吸收峰1反式-产物(0.018克，16％，99％ee)，为白色固体，与吸收峰2反式-产物(0.014克，13％，92％ee)，为白色固体。
步骤C：8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐的对映体1的制备.于得自步骤C的吸收峰1反式-产物(0.018克，0.0366毫摩尔)在0.8毫升DCM中的溶液内，添加不含溶剂的三氟乙酸(0.141毫升，1.83毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后浓缩至干涸，并在真空中干燥。使所形成的残留物溶于1.5毫升DCM与数滴MeOH中，且将此溶液添加至1毫升2M HCl/醚在10毫升醚中的正在激烈搅拌溶液内，造成沉淀物形成。将混合物搅拌5分钟，接着浓缩至干涸，及在真空中干燥。使固体溶于1毫升DCM与数滴MeOH中，并将此溶液逐滴添加至10毫升醚的正在激烈搅拌溶液中，造成沉淀作用。使固体经过0.2微米尼龙膜滤器藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压推送经过，以醚、1∶1醚/DCM，及再一次以醚冲洗，于氮气压力下干燥，及在真空中干燥，获得其相应的反式-对映体1，为二盐酸盐(0.013克，76.5％产率)，为淡黄色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 392(M+1)。
实例100
8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(6-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的对映体2
根据实例99的方法进行制备，在步骤C中，使用吸收峰2反式-产物(得自步骤C)取代吸收峰1反式-产物。经测定的APCI(+)m/z 392(M+1)。
实例101
3-(8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈二盐酸盐
步骤A：3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈的制备.根据实例98步骤B-C的方法进行制备，在步骤B中，使用5-氰基-2-肼基吡啶取代2-肼基吡啶。
步骤B：3-(8-羟基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈的制备.根据实例64的方法进行制备，在步骤B中，使用3-(8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈取代8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(6-环丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉，并将粗产物以水、乙酸乙酯及醚冲洗。
步骤C：(反式)-4-(2-(6-氰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备.根据实例90的方法进行制备，在步骤C中，使用顺式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯取代反式-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，且使用3-(8-羟基喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇，及在50℃下进行反应。
步骤D：3-(8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲腈二盐酸盐的制备.根据实例99的方法进行制备，在步骤C中，使用(反式)-4-(2-(6-氰基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯取代吸收峰1反式-对映体，而得标题化合物，为二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 403(M+1)。
实例102
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉二盐酸盐
根据实例101的方法进行制备，在步骤A中，使用5-氟基-2-肼基吡啶取代5-氰基-2-肼基吡啶，而得标题化合物，为二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 396(M+1)。
实例103
2-(6-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
根据实例101的方法进行制备，在步骤A中，使用5-氟基-2-肼基吡啶取代5-氰基-2-肼基吡啶，且于步骤C中，使用甲烷磺酸(4-氟基哌啶-4-基)甲酯取代(顺式)-4-氟基-5-(4-硝基苯基磺酰氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，而得标题化合物，为二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 396(M+1)。
实例104
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((1-乙基-4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
根据实例84的方法制成，使用乙醛取代水中的37％甲醛，而得标题化合物，为二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 406(M+1)。
实例105
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基-1-(2-氟基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
于2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐(实例66；0.070克，0.16毫摩尔)与1-溴基-2-氟基乙烷(0.16克，1.24毫摩尔)在0.8毫升DMF中的悬浮液内，添加DIEA(0.11毫升，0.62毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌5天。使反应混合物浓缩，并使粗制物藉制备型TLC纯化两次(1毫米板，9∶1DCM∶MeOH)。使所形成的残留物溶于0.8毫升DCM中，且添加至1.5毫升2M HCl/醚在30毫升醚中的激烈搅拌的溶液内，造成沉淀作用。使混合物浓缩，并在真空中干燥。使所形成的固体溶于数滴MeOH与1毫升DCM中，且将此溶液添加至醚的正在激烈搅拌溶液中，造成沉淀作用。使固体经过0.2微米尼龙盘滤机藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压推送经过滤器，以醚、1∶1醚/DCM，及再一次以醚冲洗，于氮气压力下干燥，接着在真空中干燥，而得所要的产物，为二盐酸盐(0.020克，26％产率)，为灰白色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 424(M+1)。
实例106
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
根据实例66的方法进行制备，在步骤C中，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(实例39步骤F)取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 396(M+1)。
实例107
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基杂氮环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：3-氧化代-1-羧酸叔丁酯的制备.于2M氯化草酰(31.8毫升，63.5毫摩尔)在200毫升DCM中的-78℃溶液内，添加DMSO(9.01毫升，127毫摩尔)，接着经由添液漏斗，缓慢添加3-羟基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.0克，57.7毫摩尔)在200毫升DCM中的溶液。将混浊反应混合物于-78℃下搅拌15分钟，然后经由添液漏斗，慢慢添加三乙胺(32.2毫升，231毫摩尔)在40毫升DCM中的溶液。将反应混合物再搅拌15分钟，移除浴液，并使反应物加热至环境温度，且搅拌15小时。添加水与盐水，并将混合物以DCM萃取。使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物于硅胶上纯化(3-20％乙酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要的产物(9.0克，91.1％产率)，为白色固体。
步骤B：3-亚甲基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备.于KOtBu(5.90克，52.6毫摩尔)在95毫升醚中的0℃混合物内，添加溴化甲基三苯基鏻(18.8克，52.6毫摩尔)。使反应混合物加热至环境温度，并搅拌1.5小时。添加3-氧化代-1-羧酸叔丁酯(4.50克，26.3毫摩尔)在10毫升醚中的溶液。将反应混合物加热至回流，历经2小时，然后冷却至环境温度。使固体经过压缩的硅藻土通过真空过滤移除，且以醚冲洗，及浓缩滤液。使所形成的残留物悬浮于1∶1己烷∶乙酸乙酯中，并使固体经过GF/F纸通过真空过滤移除，且以1∶1己烷∶乙酸乙酯冲洗。使滤液浓缩，及使所形成的油状物于硅胶上纯化(5-20％乙酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要的产物(3.50克，78.7％产率)，为透明无色油。
步骤C：1-氧-5-氮螺[2.3]己烷-5-羧酸叔丁酯的制备.于3-亚甲基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.50克，20.7毫摩尔)在115毫升CHCl3中的0℃溶液内，以3批次添加77％mCPBA(13.9克，62.0毫摩尔)。添加异丙醇(2毫升)。将反应混合物搅拌10分钟，接着加热至环境温度，并搅拌。19小时后，使乳白色反应混合物冷却至0℃，添加10毫升异丙醇(反应混合物澄清)，且添加另外1当量的mCPBA。使反应混合物加热至环境温度，并搅拌2小时，然后，分次添加另外1当量的mCPBA。于总计40小时后，使反应混合物冷却至0℃，并通过经过冰分次倾倒，慢慢添加200毫升1∶1饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3(监测内部温度；发现最初10℃放热)。将混合物搅拌30分钟，接着以CHCl3萃取，且使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物于硅胶上纯化(5-50％乙酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要的产物(1.0克，26.1％产率)，为透明无色油。
步骤D：3-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-羟基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备.根据实例66的方法进行制备，在步骤C中，使用1-氧-5-氮螺[2.3]己烷-5-羧酸叔丁酯取代4-氟基-4-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，及在70℃下进行反应。
步骤E：3-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-氟基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备.(注：反应系在10毫升塑料瓶中进行)于3-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-羟基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.070克，0.156毫摩尔)在2毫升DCM中的0℃混浊溶液内，添加Deoxo-Fluor(0.0346毫升，0.188毫摩尔)。使反应混合物加热至环境温度，且于30分钟后，使其冷却回复至0℃，并添加另外2当量的脱氧氟(DeoxoFluor)，且将反应混合物在0℃下持续搅拌。于总计3.5小时后，小心逐滴添加饱和NaHCO3，直到使过量脱氧氟(Deoxofluor)淬灭为止。将混合物以DCM萃取，并使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使残留物藉制备型TLC纯化(2毫米板，9∶1DCM∶MeOH)，而得所要的产物(0.0156克，22.2％产率)，为白色泡沫物。
步骤F：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基杂氮环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐的制备.于3-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-3-氟基杂氮环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.016克，0.0356毫摩尔)在1毫升DCM中的溶液内，添加不含溶剂的三氟乙酸(0.137毫升，1.78毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后，使其浓缩。使粗制物于C18逆相上纯化(10-40％乙腈在水梯度液中)。使所形成的固体溶于1毫升DCM加上数滴MeOH中，并将此溶液添加至1毫升2M HCl/醚在15毫升醚中的正在激烈搅拌溶液内，造成沉淀作用。将混合物搅拌5分钟，接着浓缩至干涸，及在真空中干燥。使固体溶于最少MeOH/DCM中，并将此溶液逐滴添加至20毫升激烈搅拌的醚中，造成沉淀作用。使白色固体经过0.2微米尼龙盘滤机藉过滤分离，其方式是使溶剂以氮压推送经过，以醚冲洗，于氮气压力下干燥，及在真空中干燥，而得标题化合物，为二盐酸盐(0.002克，13％)，为白色粉末。经测定的MS APCI(+)m/z 350(M+1)。
实例108
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((3-氟基杂氮环丁烷-3-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
按关于实例107所述进行制备，在步骤D中，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(实例39步骤F)取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 368(M+1)。
实例109
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
步骤A：2-基-5-甲氧基吡啶的制备.将2-溴基-5-甲氧基吡啶(4.90克，26.06毫摩尔)与无水肼(8.179毫升，260.6毫摩尔)合并，且在砂浴中慢慢加热至140℃，并搅拌24小时。将反应混合物以THF稀释，及浓缩三次。使所形成的固体悬浮于20毫升THF中，激烈搅拌，并添加100毫升醚。使所形成的固体在冷藏室中冷却2小时，然后，经过0.4微米尼龙盘滤机，使用氮压力，过滤分离，以醚、1∶1醚∶乙酸乙酯及醚冲洗，并在真空中干燥，而得所要的产物(＞100％)。
步骤B：2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备.按关于实例1步骤A-D所述进行制备，在步骤B中，使用2-肼基-5-甲氧基吡取代2-肼基吡啶。
步骤C：8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐的制备.根据实例66步骤C-D的方法进行制备，在步骤C中，使用2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇取代2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇，而得所要的产物。经测定的MSAPCI(+)m/z 408(M+1)。
实例110
6-氟基-8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
按关于实例109所述进行制备，在步骤C中，使用6-氟基-2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(实例39步骤F)取代2-(6-甲氧基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇。经测定的MS APCI(+)m/z 426(M+1)。
实例111
8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐
步骤A：2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备.于Cs2CO3(18.73克，57.48毫摩尔)在150毫升DMF中的0℃悬浮液内，添加6-氟基吡啶-3-醇(5.0克，44.21毫摩尔)。将混浊褐色混合物搅拌15分钟，接着添加1-溴基-2-甲氧基乙烷(6.232毫升，66.32毫摩尔)。将反应混合物在110℃砂浴中加热，并搅拌17小时，然后，使其冷却至环境温度，并于真空中移除DMF。将所形成的残留物与饱和NH4Cl合并，且将混合物以DCM萃取。使合并的萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。使粗制物质于硅胶上纯化(5-50％乙酸乙酯在己烷梯度液中)，而得所要的产物(7.00克，92.50％产率)，为透明无色油。
步骤B：8-((4-氟基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-(2-甲氧基乙氧基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉二盐酸盐的制备.按关于实例109所述进行制备，在步骤A中，使用2-氟基-5-(2-甲氧基乙氧基)啶取代2-溴基-5-甲氧基吡啶，而得所要的产物，为二盐酸盐。经测定的MS APCI(+)m/z 452(M+1)。
实例112
(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇二盐酸盐
步骤A：(R)-3，3-二甲基丁烷-1，2，4-三醇的制备：将(R)-3-羟基-4，4-二甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(3.21克，24.7毫摩尔)添加至30毫升THF中，并冷却至0℃。慢慢添加氢化锂铝(24.7毫升，24.7毫摩尔)，且使反应物加热至环境温度，及在回流下加热6小时，于此段期间内，白色固体的不均匀混合物形成。使反应物冷却至环境温度，并添加1毫升水，接着添加1毫升15％NaOH水溶液(w/v)与3毫升水，且将反应物搅拌过夜。使反应物通过硅藻土，并过滤，以大量乙酸乙酯冲洗，然后以Na2SO4脱水干燥。过滤混合物，使滤液浓缩，及使过量水与甲苯-DCM(1-1)共沸。使残留物在高真空下干燥1小时，而产生2.4克所要的产物，为透明浓稠油。
步骤B：(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙-1-醇的制备：将(R)-3，3-二甲基丁烷-1，2，4-三醇(2.7克，20毫摩尔)与4-甲苯磺酸(0.017克，0.10毫摩尔)添加至25毫升丙酮与催化用4-甲苯磺酸(0.017克，0.10毫摩尔)中，并于环境温度下搅拌过夜。蒸发溶液，且于残留物中，添加乙酸乙酯。将有机层以Na2CO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，及过滤。使滤液浓缩，提供1.7克所要的产物，为透明油。
步骤C：4-硝基苯磺酸(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙酯的制备：将(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙-1-醇(0.823克，4.72毫摩尔)添加至10毫升DCM中，并冷却至0℃。添加三乙胺(0.982毫升，7.09毫摩尔)与次氯酸4-硝基苯磺酸酐(1.35克，5.67毫摩尔)，且使溶液加热至环境温度，及搅拌过夜。滤出固体，并蒸发滤液。使残留物于硅胶上纯化，使用己烷与乙酸乙酯，而产生0.9克所要的产物，为暗米黄色固体。
步骤D：(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙氧基)-6-氟基喹啉的制备：将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.09克，0.34毫摩尔)、甲烷磺酸(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙酯(0.11克，0.45毫摩尔)及碳酸铯(0.22克，0.69毫摩尔)加入1至2毫升DMA中，并加热至85℃，历经4-5小时。使反应物浓缩，并用水与乙酸乙酯处理。将反应物以乙酸乙酯萃取数次。使有机层以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物于硅胶上纯化，使用乙酸异丙酯与DCM中的2％NH4OH，提供200毫克所要的产物(85％纯)。
步骤E：(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇二盐酸盐的制备：将(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙氧基)-6-氟基喹啉(0.190克，0.435毫摩尔)添加至以HCl饱和的甲醇中，并搅拌30分钟。蒸发溶液，添加DCM，且将此物质研磨，及过滤，而产生140毫克所要的产物，为橘色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 397(M+1)。
实例113
(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇
步骤A：(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙氧基)喹啉的制备：将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.25克，0.95毫摩尔)、4-硝基苯磺酸(R)-2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙酯(0.41克，1.1毫摩尔)及碳酸铯(0.62克，1.9毫摩尔)添加至最少量的N，N-二甲基乙酰胺中，并加热至85℃。使反应物冷却，添加乙酸乙酯，且使混合物声波处理。滤出固体，并使滤液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制物质于硅胶上纯化，使用含有2％NH4OH与DCM的异丙醇，而产生30毫克所要的产物(90％纯)。将粗制物质使用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤B：(R)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁烷-1，2-二醇的制备：将(R)-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-2-甲基丙氧基)喹啉(0.030克，0.072毫摩尔)添加至甲醇中的1N HCl内，并搅拌30分钟，然后蒸发，在甲醇中共蒸发一次，且在DCM中研磨，23毫克95％纯所要的产物系以米黄色固体分离。经测定的MS ESI(+)m/z 379(M+1)。
实例114
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉双-三氟乙酸盐
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-醇(0.065克，0.25毫摩尔)、碳酸铯(0.16克，0.50毫摩尔)及1-氧-6-氮螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(0.068克，0.30毫摩尔)添加1毫升DMF中，并加热至72℃过夜。使反应混合物浓缩，且将DCM添加至残留物中。藉过滤移除固体，及使滤液于硅胶上纯化，使用MeOH与DCM中的6％NH4OH，而产生74毫克所要的产物，为灰白色泡沫物。经测定的MS ESI(+)m/z 490(M+1)。
步骤B：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.060克，0.106毫摩尔)与氢化钠(0.00468克，0.117毫摩尔)添加至1毫升DMF中，接着添加碘甲烷(0.00732毫升，0.117毫摩尔)，并将反应物于环境温度下搅拌1小时。使反应混合物浓缩，且将DCM添加至残留物中。通过过滤移除固体，及使滤液于硅胶上纯化，使用MeOH与DCM中的6％NH4OH，而产生32毫克所要的产物，为透明油。经测定的MS ESI(+)m/z 522(M+1)。
步骤C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉的制备：将4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.032克，0.061毫摩尔)添加至三氟乙酸与DCM(1∶1)的混合物中，历经1小时。使反应物浓缩，并与乙醚共蒸发数次，而产生32毫克所要的产物，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 422(M+1)。
实例115
2-(4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-基)乙醇二盐酸盐
使2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉的游离碱(按实例114步骤C中所述制成)(0.006克，0.0142毫摩尔)溶于DMA中，并添加2-溴基乙醇(0.00402毫升，0.0569毫摩尔)与N-异丙基-N-甲基丙-2-胺(0.00899毫升，0.0569毫摩尔)。将反应混合物于75℃下搅拌1小时，然后冷却，蒸发，与DCM共蒸发。添加乙醚中的HCl，且分离所形成的固体，及干燥，而产生6毫克所要的产物，为二盐酸盐。经测定的MS ESI(+)m/z 466(M+1)。
实例116
4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)氮杂环庚烷-4-醇双-三氟乙酸盐
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在密封小玻瓶中，将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(0.09克，0.34毫摩尔)、1-氧-6-氮螺[2.6]壬烷-6-羧酸叔丁酯(0.086克，0.38毫摩尔)及碳酸铯(0.22克，0.69毫摩尔)添加至1毫升DMA中，并加热至70℃过夜。使反应物浓缩，且使残留物于硅胶上纯化，使用MeOH与CHCl3中的6％NH4OH，而产生56毫克70％纯所要的产物(被起始酚污染)。经测定的MS ESI(+)m/z 490(M+1)。
步骤B：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)氮杂环庚烷-4-醇的制备：将4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.0039克，0.0080毫摩尔)以三氟乙酸与DCM(1∶1)的混合物处理1小时。使反应物浓缩，提供4毫克所要的物质，为固体。经测定的MS ESI(+)m/z 390(M+1)。
实例117
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉二盐酸盐
步骤A：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：根据实例116步骤A中所述的程序制成。
步骤B：4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备：在环境温度下，将4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.056克，0.114毫摩尔)、碘甲烷(0.00858毫升，0.137毫摩尔)及氢化钠(0.00915克，0.229毫摩尔)添加至DMF(1毫升)中，并搅拌2小时。浓缩反应物，并使残留物于硅胶上纯化，使用甲醇(含有6％NH4OH)与DCM，而产生39毫克所要的产物(67％纯)。经测定的MS ESI(+)m/z 504(M+1)。
步骤C：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((4-甲氧基氮杂环庚烷-4-基)甲氧基)喹啉的制备：将4-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-4-甲氧基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.040克，0.079毫摩尔)添加至三氟乙酸与DCM(1∶1)的混合物中，历经30分钟，并使反应物浓缩。添加乙酸乙酯，且使此悬浮液经过Waters滤器过滤(以移除任何移动硅胶)，及浓缩滤液。添加DCM，接着为以已溶于乙醚中的HCl的沉淀作用，蒸发，在乙醚中共蒸发，而产生16毫克所要的产物，为黄色固体(95％纯，藉LC)。经测定的MS ESI(+)m/z 404(M+1)。
实例118
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷4基氧基)喹啉的立体异构体1与2
步骤A：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体1与2的制备：根据实例46步骤E制得顺式与反式4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的混合物。使粗制物质通过藉管柱层析纯化(Biotage SP1，340G SNAP，15％至60％EtOAc/己烷)，并收集第一个洗脱的物质，以提供立体异构体1与2的外消旋混合物，为浓稠无色油，其系慢慢地变成白色固体。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体1与2的制备：将2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((反式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体1与2的混合物(0.023克，0.0511毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中配成浆液。添加饱和Na2CO3水溶液溶液(5毫升)，并将混合物于环境温度下搅拌0.5小时。分离液层，且以CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗制残留物以甲酸(0.289毫升，7.66毫摩尔)与甲醛(0.0380毫升，0.511毫摩尔)处理。将混合物在90℃下搅拌4小时。使混合物冷却至环境温度，且以饱和Na2CO3水溶液小心地处理，以调整混合物至约pH 11。以CHCl3萃取混合物，并将合并的有机相以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物藉制备型TLC纯化(0.5毫米，10％MeOH/CH2Cl2，具有1％7N NH3/MeOH)，提供所要的产物(0.011克，55％)，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。
实例119
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体3与4
步骤A：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体3与4的制备：根据实例46步骤E制得顺式与反式4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的混合物。使粗制物质藉管柱层析纯化(Biotage SPl，340G SNAP，15％至60％EtOAc/己烷)，并收集第二个洗脱的物质，以提供异构体的立体异构体3与4的外消旋混合物，为浓稠无色油，其系慢慢地变成白色固体。
步骤B：2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-5-氟基-1-甲基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的立体异构体3与4的制备：使4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的立体异构体3与4的混合物(0.021克，0.0440毫摩尔)溶于甲酸(0.332毫升，8.80毫摩尔)中。添加甲醛(0.0327毫升，0.440毫摩尔，37％水溶液)，并将混合物在90℃下搅拌4小时。使混合物冷却至环境温度，且以饱和Na2CO3水溶液处理，以调整混合物至约pH 11。以CHCl3萃取混合物，并将合并的有机相以盐水洗涤，且以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物藉制备型TLC纯化(0.5毫米，10％MeOH/CH2Cl2，具有1％7N NH3/MeOH)，提供所要的产物(0.016克，93％)，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。
实例120
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-((顺式)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2
使(顺式)-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体2(实例90步骤D；0.119克，0.240毫摩尔)溶于CHCl3(2.4毫升)中。添加HCl(2.40毫升，9.61毫摩尔，4.0M，二氧环己烷)，并将混合物于环境温度下搅拌3小时。使混合物经过聚丙烯滤器过滤，且以CH2Cl2，接着以Et2O洗涤，然后，在己烷中配成浆液，及在真空中小心地干燥，提供0.095克所要的产物，为白色固体(85％)。经测定的MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。
实例121
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基-8-(反式-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉
将反式-4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-6-氟基喹啉-8-基氧基)-5-氟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体1(得自实例91步骤E的吸收峰1；0.210克，0.424毫摩尔)溶于CHCl3(4.3毫升)中。于此溶液中，添加HCl(4.24毫升，17.0毫摩尔，4.0M，二氧环己烷)，并将混合物于环境温度下搅拌3小时。使混合物经过聚丙烯滤器过滤，且以CH2Cl2与Et2O洗涤，在己烷中配成浆液，然后在真空中小心地干燥，提供所要的产物，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 396.1(M+1)。
实例122
8-((顺式-4，5)-5-氟基氮杂环庚烷-4-基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉
使顺式-4-氟基-5-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的对映体2(得自实例92步骤F的吸收峰2；0.161克，0.328毫摩尔)溶于CHCl3(3毫升)中。于此溶液中，添加HCl(6.55毫升，13.1毫摩尔，2.0M，Et2O)，并将混合物于环境温度下搅拌4小时。然后，使混合物经过聚丙烯滤器过滤，且以CH2Cl2，接着以Et2O洗涤，及最后在己烷中配成浆液，接着在真空中小心地干燥，提供所要的产物，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 392.1(M+1)。
实例123
2，2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺三盐酸盐
步骤A：(E/Z)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉的制备：将8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)喹啉-2-羧甲醛(6.11克，21.3毫摩尔)与2-基-4-甲基吡啶(2.62克，21.3毫摩尔)在乙醇(60毫升)中的混合物，于环境温度下搅拌过夜。过滤所形成的沉淀物，以冷乙醇洗涤，及在真空中干燥，提供5.92克(71％)所要的产物，为米黄色固体。
步骤B：8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉的制备：于(E/Z)-8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-((2-(4-甲基吡啶-2-基)亚肼基)甲基)喹啉(5.92克，15.1毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的悬浮液内，添加亚碘酰苯二乙酸盐(5.34克，16.6毫摩尔)。将混合物于环境温度下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。使残留物藉硅胶层析纯化，以1∶4乙酸乙酯/己烷，接着以1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱，提供5.00克(85％)所要的产物。
步骤C：2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇的制备：于8-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉(5.00克，12.8毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液内，在0℃下，添加氟化四丁基铵(19.2毫升，1M，在四氢呋喃中，19.2毫摩尔)。将反应物于环境温度下搅拌6小时，然后以饱和氯化铵水溶液稀释。使混合物在减压下浓缩，以水研磨，过滤，及风干，提供350克(99％)所要的产物，为白色固体。
步骤D：2，2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯的制备：将2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根据实例1制成；50毫克，0.18毫摩尔)、甲烷磺酸3-(叔-丁氧羰基胺基)-2，2-二甲基丙酯(102毫克，0.36毫摩尔)及碳酸铯(118毫克，0.36毫摩尔)在二甲基乙酰胺(2毫升)中的混合物加热至50℃过夜。使混合物在减压下浓缩，并通过连续硅胶层析纯化，以1∶9甲醇/二氯甲烷与二氯甲烷至1∶9甲醇/二氯甲烷的梯度液洗脱。接着，使残留物通过制备型薄层层析纯化，以3∶7丙酮/二氯甲烷洗脱，提供35毫克(42％)所要的产物，为淡黄色固体。
步骤E：2，2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙-1-胺三盐酸盐的制备：将2，2-二甲基-3-(2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)丙基胺基甲酸叔丁酯(35毫克，0.076毫摩尔)与盐酸(4M，在二氧环己烷中，0.57毫升，2.3毫摩尔)在二氯甲烷(0.5毫升)中的混合物搅拌过夜。使反应物在减压下浓缩。使残留物自甲苯蒸发两次，自己烷蒸发一次，以己烷研磨，过滤，及在真空中干燥，提供25毫克(70％)所要的产物，为三盐酸盐。经测定的MS ESI(+)m/z 362(M+1)。
实例124
2-(7-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3R，4S)-3-氟基哌啶-4-基氧基)喹啉
根据实例123的方法进行制备，在步骤A中，使用4-氯基-2-肼基吡啶取代2-肼基-4-甲基吡啶，且于步骤D中，使用(3R，4R)-3-氟基-4-(甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代甲烷磺酸3-(叔-丁氧羰基胺基)-2，2-二甲基丙酯。经测定的MS ESI(+)m/z 398(M+1)。
实例125
8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉2-三氟乙酸盐
步骤A：4-羟基-4-((2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-醇(根据实例1制成；20毫克，0.72毫摩尔)、1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯(178毫克，0.83毫摩尔)及碳酸铯(472毫克，1.5毫摩尔)在二甲基乙酰胺(2.5毫升)中的混合物加热至98℃过夜。使混合物冷却至环境温度，经过硅藻土过滤，及在减压下浓缩。使残留物藉硅胶层析纯化，使用二氯甲烷至1∶9甲醇/二氯甲烷的梯度液，提供170毫克(48％)所要的产物。
步骤B：4-甲氧基-4-((2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备：将4-羟基-4-((2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.10毫摩尔)与氢化钠(18毫克，0.82毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的混合物，于环境温度下搅拌15分钟。添加碘甲烷(0.051毫升，0.82毫摩尔)，并将溶液于环境温度下搅拌过夜。使反应物在减压下浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，且以饱和碳酸铵水溶液洗涤两次。使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及在减压下浓缩。将残留物以己烷研磨，并通过制备型薄层层析进一步纯化，使用1∶9甲醇/二氯甲烷，提供25毫克(46％)所要的产物。
步骤C：8-((4-甲氧基哌啶-4-基)甲氧基)-2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉2-三氟乙酸盐的制备：将4-甲氧基-4-((2-(7-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(30毫克，0.060毫摩尔)与三氟乙酸(0.37毫升，4.8毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的混合物，于环境温度下搅拌30分钟。使反应物在减压下浓缩。将残留物用乙醚研磨，过滤，及在真空中干燥，提供12毫克(52％)所要的产物，为2-三氟乙酸盐。经测定的MS ESI(+)m/z 404(M+1)。
实例126
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)吗啉
根据实例16的方法制成，使用2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯取代3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 362.1(M+1)。
实例127
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体1
根据实例90的程序制成，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉(实例52)作为起始物质。将外消旋-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉-1-羧酸酯于制备型手性OJ-H管柱上，通过手性HPLC，使用下列溶剂混合物分离：75％庚烷、20％EtOH、3％MeOH、2％乙腈，以提供对映体，为吸收峰1(7.32分钟)与吸收峰2(8.54分钟)。分离吸收峰1，提供标题化合物99％ee。经测定的MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。
实例128
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉的对映体2
根据实例90的程序制成，使用2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉(实例52)作为起始物质。将外消旋-2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)喹啉-1-羧酸酯于制备型手性OJ-H管柱上，通过手性HPLC，使用下列溶剂混合物分离：75％庚烷、20％EtOH、3％MeOH、2％乙腈，以提供对映体，为吸收峰1(7.32分钟)与吸收峰2(8.54分钟)。分离吸收峰2，提供标题化合物98％ee。经测定的MS ESI(+)m/z 360.1(M+1)。
实例129
(1-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)环戊基)甲胺
根据实例16的方法制成，使用(1-(羟甲基)环戊基)甲基胺基甲酸叔丁酯取代3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 374.5(M+1)。
实例130
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)丁-1-醇
根据实例22的方法制成，使用2-乙基丙烷-1，3-二醇取代1，1-双(羟甲基)环丙烷。经测定的MS ESI(-)m/z 347.2(M-1)。
实例131
2-((2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)甲基)-2-乙基丁-1-醇
根据实例22的方法制成，使用2，2-二乙基丙烷-1，3-二醇取代1，1-双(羟甲基)环丙烷。经测定的MS ESI(-)m/z 377.2(M+1)。
实例132
4-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-3，3-二甲基丁-1-胺
根据实例18的方法制成，使用4-羟基-3，3-二甲基丁基胺基甲酸叔丁酯取代3-羟基-2，2-二甲基丙基胺基甲酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 362.3(M+1)。
实例133
2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-8-((3-氟基六氢吡啶-3-基)甲氧基)喹啉
根据实例16的方法制成，使用3-氟基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯取代使用2-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。经测定的MS ESI(+)m/z 378.2(M+1)。
实例134
N-(3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙基)-2-氟酰乙胺
于0℃下，将2-氟基氯化乙酰(12毫克，0.13毫摩尔)添加至3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺(根据实例18制成；30毫克，0.086毫摩尔)与二异丙基乙胺(45微升，0.26毫摩尔)在DCM(2毫升)中的经搅拌溶液内。30分钟后，以饱和重碳酸盐水溶液(5毫升)使反应淬灭，于EtOAc中萃取，以水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，接着在真空中浓缩。使所形成的油状物通过快速管柱层析纯化(硅胶)，以100％EtOAc(Biotage)洗脱，而得所要的产物(12毫克，0.029毫摩尔，34％产率)，为白色固体。经测定的MS ESI(+)m/z 408.2(M+1)。
实例135
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-N-(2，2-二氟乙基)-2，2-二甲基丙-1-胺盐酸盐
于环境温度下，将三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙酯(17微升，0.13毫摩尔)添加至3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基丙-1-胺(30克，0.086毫摩尔)与二异丙基乙胺(39微升0.22毫摩尔)在无水THF/DMF(1毫升/1毫升)中的经搅拌溶液内。于搅拌过夜后，将反应物以EtOAc稀释，以饱和重碳酸盐水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及在真空中浓缩。使残留物通过快速管柱层析纯化(硅胶)，以50％EtOAc/己烷洗脱，获得所要的产物(10毫克)。经测定的MS ESI(+)m/z 412.2(M+1)。
实例136
3-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)喹啉-8-基氧基)-2，2-二甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺
根据实例135的方法制成，使用三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯取代三氟甲烷磺酸2，2-二氟乙酯。经测定的MS ESI(+)m/z 430.2(M+1)。
Claims (36)
1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为OR10或NR11R12；
B为H、F、Cl、ORa、(C1-6烷基)NRbRc、(C1-6烷基)OH、CH(OH)CH2OH或(C1-4烷基)；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基、苯基、MeO-或MeOCH2CH2O-；
R10为H 、hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a、hetCyc2、(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16、-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH、(C1-6烷基)、hetAr1、(C1-3烷基)hetAr1a，或被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为hetCyc3、(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16、(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，或可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基；
R13为H、(C1-6)烷基、F或OH，且
R14为H、(C1-6)烷基或F，或
R13与R14和彼等所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
各R15、R16、R17及R18系独立地为H或(C1-6)烷基，
或各R15、R17及R18系独立地为H或(C1-6)烷基，且R16为H、(C1-6)烷基、C(＝O)CH2F、CH2CHF2或CH2CF3；
或NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O；
hetCyc1、hetCyc1a及hetCyc3独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代，或
hetCyc1与hetCyc3独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代，且hetCyc1a系选自吗啉基与可选地被一或多个R9基团取代的4-7元氮环状环；
各R9独立地选自卤素、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苯甲基、NRfRg、-(C1-6烷基)NRhRi、ORj、(C1-6烷基)ORk、(C1-6)氟烷基、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及C(O)O(C1-6烷基)；
hetCyc2为具有环氮原子的8-元桥接杂环；
hetAr1与hetAr1a独立地为具有1-2个环氮原子的5或6元杂芳基，且可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、Cl、Br、Me、环丙基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)及N(C1-6烷基)2；
Ra为H、(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-O-(C3-6环烷基)；
各Rb，Rf，Rg，Rh，Ri，Rk，Rm，Rp及Rq独立地选自H与(C1-6烷基)；
Rj为H、(C1-6烷基)或环丙基；
Rn为H、(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)或-O(C3-6环烷基)；且
p为0，1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
A为OR10或NR11R12；
B为H、F、ORa、(C1-6烷基)NRbRc、(C1-6烷基)OH、CH(OH)CH2OH或(C1-4烷基)；
R1为H、F、Cl、Br、Me、环丙基或CN；
R1a、R2、R3及R4独立地为H、F、Cl、Br、Me或CN；
R5与R7系独立地为H、F、Me或CN；
R6为H、F、Me、Br、CN、环丙基或苯基；
R10为H 、hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a、hetCyc2、-(CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16、-(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH、(C1-6烷基)、hetAr1、(C1-3烷基)hetAr1a，或被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基；
R11为H或(C1-6)烷基；
R12为hetCyc3、(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16、(C1-6烷基)NHC(O)O(C1-6烷基)，或可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基；
R13为H、(C1-6)烷基、F或OH，且
R14为H、(C1-6)烷基或F，或
R13与R14和所连接的碳原子一起形成3-6元碳环；
各R15、R16、R17及R18独立地为H或(C1-6)烷基，
或NR15R16形成5-6元杂环，具有第一个环杂原子N，且可选地具有第二个环杂原子，选自N与O；
hetCyc1、hetCyc1a及hetCyc3独立地为具有环氮原子的4-7元杂环，且可选地被一或多个R9基团取代；
各R9独立地选自卤素、(C1-6)烷基、环丙基甲基、苯甲基、NRfRg、-(C1-6烷基)NRhRi、ORj、(C1-6烷基)ORk、(C1-6)氟烷基、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及C(O)O(C1-6烷基)；
hetCyc2为具有环氮原子的8-元桥接杂环；
hetAr1与hetAr1a独立地为具有1-2个环氮原子的5或6元杂芳基，且可选地被一或多个取代基取代，取代基独立地选自F、Cl、Br、Me、环丙基、CN、NH2、NH(C1-6烷基)及N(C1-6烷基)2；
Ra为H、(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)-O-(C1-6烷基)或-(C1-6烷基)-O-(C3-6环烷基)；
各Rb，Rf，Rg，Rh，Ri，Rk，Rm，Rp及Rq独立地选自H与(C1-6烷基)；
Rj为H、(C1-6烷基)或环丙基；
Rn为H、(C1-6烷基)、-O(C1-6烷基)或-O(C3-6环烷基)；且
p为0，1或2。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中B为H、F、ORa、(C1-6烷基)NRbRc、(C1-6烷基)OH或CH(OH)CH2OH。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中A为OR10。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R10为hetCyc1、-(C1-3烷基)hetCyc1a或hetCyc2，其中hetCyc1与hetCyc1a可选地被一或多个R9基团取代。
6.如权利要求5所述的化合物，其中各R9独立地选自F、(C1-6)烷基、C(O)O(C1-6)烷基、(C1-6烷基)ORk、C(O)NRmRn、(C1-6烷基)C(O)NRpRq及ORj。
7.如权利要求6所述的化合物，其中hetCyc1与-(C1-3烷基)hetCyc1a可选地被一或两个R9基团取代，取代基独立地选自Me、Et、异丙基、环丙基甲基、F、OH、OMe、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2F、CH2OMe、C(＝O)OMe、C(＝O)NH2及CH2C(＝O)NH2。
8.如权利要求4所述的化合物，其中R10为-(CR17R18)p(CR13R14)-CH2NR15R16。
9.如权利要求4所述的化合物，其中R10为-(CR17R18)p(CR13R14)-CH2OH。
10.如权利要求4所述的化合物，其中R10为(C1-6烷基)。
11.如权利要求4所述的化合物，其中R10为被NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C3-7)环烷基。
12.如权利要求4所述的化合物，其中R10为hetAr1或(C1-3烷基)hetAr1a。
13.如权利要求1-3任一项所述的化合物，其中A为NR11R12。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R12为可选地被一或多个R9基团取代的hetCyc3。
15.如权利要求14所述的化合物，其中各R9独立地选自(C1-6)烷基。
16.如权利要求13所述的化合物，其中R12为可选地被OH、NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2取代的(C4-7)环烷基。
17.如权利要求13所述所述的化合物，其中R12为(C1-6烷基)NR15R16、C(O)(C1-6烷基)NR15R16或(C1-6烷基)NHC(O)(C1-6烷基)。
18.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为H。
19.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为ORa。
20.如权利要求19所述的化合物，其中B选自OMe、-OCH2CH2OMe及-OCH2CH2O(环丙基)。
21.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为F。
22.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为(C1-6烷基)NRbRc。
23.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为(C1-6烷基)OH。
24.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为CH(OH)CH2OH。
25.如权利要求1-17任一项所述的化合物，其中B为(C1-4烷基)。
26.如权利要求1所述的化合物，其中B为Cl。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中各R1，R2，R3，R5及R7为氢。
28.一种医药组合物，其包含如权利要求1至27中任一项的式I化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体。
29.如权利要求1至27中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症或自身免疫疾病。
30.如权利要求29所述的化合物，其中炎症或自身免疫疾病为多发性硬化、狼疮或炎症性肠病。
31.如权利要求1-27中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
32.一种在哺乳动物中治疗PIM-1及/或PIM-2及/或PIM-3激酶所介导的症状的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至27中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐给药于所述哺乳动物。
33.一种在哺乳动物中治疗炎症或自身免疫病症的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至27中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐给药于所述哺乳动物。
34.如权利要求33所述的方法，其中炎症或自身免疫疾病为多发性硬化、狼疮或炎症性肠病。
35.一种治疗有需要的病患的癌症的方法，其包括将权利要求1至27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐给药于所述患者。
36.一种制备如权利要求1的化合物的方法，其包括：
(a)关于式I化合物，其中A为NR11R12，将具有式II的相应化合物
其中L1表示离去原子或基团，与具有式HNR11R12的化合物，使用钯(II)催化剂与配体，在碱存在下偶合；或
(b)使式III化合物
与具有式IV的化合物
于有机高价碘试剂存在下反应；或
(c)关于式I化合物，其中A为OR10，将具有式V的相应化合物
与具有式HO-R10的化合物，于偶合剂与三苯膦存在下，在适当溶剂中偶合；或
(d)关于式I化合物，其中B为(CH2)NRbRc，将具有式VI的相应化合物
与肼反应；或
(e)关于式I化合物，其中B为ORa，将具有式VII的相应化合物
与式Ra-L2化合物，其中L2表示离去原子或基团，在碱存在下反应；及去除任何一或多个保护基，及若需要则形成盐。
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