ES2502527T3 - Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4 - Google Patents

Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** donde: R1 es NR7C(O)R8, NR5 7S(O)2R8 o NR9R10; R2 es hidrógeno o C1-6 alquil; R3 es hidrógeno, halógeno, C1-4 alquil o C1-4 alcoxi; R4 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1-4 alquil, C1-4 alcoxi, CF3, OCF3, C1-4 alquiltio, S(O)(C1-4 alquil), S(O)2(C1-4 alquil), CO2H o CO2(C1-4 alquil); R5 es metil, etil o propil sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil; R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C(O)H, C1-6 alquiltio, S(O)(C1-6 alquil), S(O)2(C1-6 alquil), CO2H, CO2(C1-6 alquil), NR13R14, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16, NHC(O)O(C1-6 alquil), OS(O)2(C1-6 alquil) o heterociclil), C1-6 alcoxi (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil), C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil) o heterociclil; R7 es hidrógeno o C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por NR26R27); R8 es C1-6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, CO2(C1-6 alquil), aril, heteroaril, aril(C1-4 alquil), heterociclil o C(O)(C1-4 alquil)fenil}, aril, heteroaril, C3-7 cicloalquil, C3-7 cicloalquil(C1-4 alquil), CO2H, CO2(C1-6 alquil), aril(C1-4 alcoxi), aril(C1-4 alquiltio), S(O)2(C1-6 alquil), NHC(O)heteroaril o NHC(O)R2320 }, C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, NR24R25 o C1-6 alquil}, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1-6 alquil, amino, aril, heteroaril, aril(C1-4 alquil), heteroaril(C1-4 alquil), heterociclil o C(O)(C1-4 alquil)fenil}, aril(C1-4 alquil) {sustituido por amino(C1-4 alquil)}, aril o heteroaril; R9 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril; R10 es hidrógeno, C1-6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1-6 alcoxi, aril, ariloxi, fenil(C1-6 alcoxi), heteroaril, C3-10 cicloalquil, CO2H, CO2(C1-6 alquil), NHC(O)O(C1-6 alquil) o NHC(O)R23), C1-6 alcoxi, C3-6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1-6 alquil, fenil, fenil(C1-6 alquil), heteroaril o heteroaril(C1-6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por C1-6 alquil, C(O)NH2 o fenil(C1-6 alquil)), aril o heteroaril; R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C1-6 alquil o fenil(C1-4 alquil); R23 es C1-6 alquil o fenil;

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4
La presente invención se relaciona con derivados de fenoxipiridinilamida que tienen actividad farmacéutica, con los procesos para la preparación de tales derivados, con las composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y con el uso de tales derivados como agentes terapéuticos activos.
Los derivados de piridopirimidina farmacéuticamente activos son divulgados en EP–A–0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 y WO 2007/101213.
Las 1,4–dihidro–1,8–naftiridinas farmacéuticamente activas son divulgadas en WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 y WO 99/07704.
Los documentos US 2003/220366, US 2005/020626, US 2005/020639 y US2005/032838 divulgan derivados de fenoxipiridinilamida como inhibidores de PDE4.
Las fosfodiésterasas (PDE) trabajan mediante la conversión de cAMP o cGMP a AMP y GMP, o las formas nucleotídicas inactivas incapaces de activar los pasos de señalización aguas abajo. La inhibición de las PDE conduce a la acumulación de cAMP o cGMP, y la activación posterior de los pasos aguas abajo. Las PDE comprenden una gran familia de segundos mensajeros con 11 familias y más de 50 isoformas. Además las variantes de empalme han sido descritas para cada isoforma. Las PDE pueden ser cAMP–específica (PDE4, 7, 8, 10), cGMP específica (PDE5, 6, 9) o tener especificidad dual (PDE1, 2, 3, 11).
La cAMP es generada a partir de la ATP en la hojuela interior de la membrana plasmática a través de la acción del adenilato ciclasa regulado por GPCR. Una vez que la cAMP es generada, la única forma de terminar la señal es a través de la acción de la fosfodiésterasa, degradando la cAMP en 5’–AMP. Las concentraciones aumentadas de cAMP son traducidas en respuestas celulares principalmente mediante la activación de la proteína quinasa (PKA) dependiente de cAMP. La actividad específica de PKA es en parte regulada por la localización sub–celular de PKA, la cual limita la fosforilación de PKA a los sustratos en su vecindad más próxima. Los eventos aguas abajo provocados por la activación de PKA parecen pobremente elucidados e incluyen muchos componentes en la iniciación de las cascadas de señalización. Las PDE4 han mostrado tener funciones abundantes en la regulación de la desensitización celular, adaptación, interferencia de la señal, compartimentación de cAMP y lazos de retorno, y son mejores reguladores de la homeostasis de cAMP.
La función fisiológica implicada para niveles de cAMP elevados incluye: 1) supresión amplia de la actividad de muchas células inmunocompetentes; 2) inducción de la relajación del músculo liso de las vías respiratorias; 3) supresión de la mitogénesis del músculo liso; y, 4) tiene efectos moduladores beneficiosos en la actividad de los nervios pulmonares.
Se ha encontrado que la PDE4 es la familia de isoenzima que metaboliza cAMP predominante en las células inmunes e inflamatorias y, junto con la familia PDE3, un mayor contribuidor al metabolismo de cAMP en el músculo liso de las vías respiratorias.
Durante las dos últimas décadas se ha prestado una significativa atención al desarrollo de inhibidores selectivos de la PDE4 para el tratamiento de trastornos inflamatorios e inmunes incluyendo el asma, rinitis, bronquitis, COPD, artritis y soriasis. Un número de compuestos (por ejemplo rolipram, tibenelast y denbufilina) han sido reportados teniendo efectos impresionantes en modelos animales de inflamación, especialmente la inflamación pulmonar.
imagen1
Rolipram Tibenelast Denbufilina
Desafortunadamente la utilidad clínica de estos inhibidores ha sido limitada por los efectos secundarios relacionados con la PDE4, que incluyen náusea, vómito y secreción de ácido gástrico. Recientemente una segunda generación
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de inhibidores de la PDE4 (por ejemplo cilomilast, roflumilast y AWD 12–281) ha sido descrita teniendo un riesgo significativamente reducido de efectos secundarios eméticos en modelos animales de emesis, proporcionando así el potencial de una proporción terapéutica aumentada.
imagen2
MeO Cilomilast
imagen3
Roflumilast
imagen4Cl O
imagen5N NHO
H
imagen6Cl
Cl
O
COOH O N
H Cl
O FF F
AWD 12–281
La presente invención divulga nuevos derivados de fenoxipiridinilamida que son inhibidores de la PDE4 humana y son por lo tanto útiles en terapia. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): R1
(I)
imagen7
10 donde: R1 es NR7C(O)R8, NR7S(O)2R8 o NR9R10;
R2 es hidrógeno o C1–6 alquil; R3 es hidrógeno, halógeno, C1–4 alquil o C1–4 alcoxi; R4
15 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, CF3, OCF3, C1–4 alquiltio, S(O)(C1–4 alquil), S(O)2(C1–4 alquil), CO2H o CO2(C1–4 alquil);
R5
es metil, etil o propil sustituido por heterociclil, donde el heterociclil se selecciona de piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil;
R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C(O)H, C1–6 alquiltio, S(O)(C1–6 alquil), S(O)2(C1–6 alquil),
NR13R14 NR15R16
20 CO2H, CO2(C1–6 alquil), , C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, , NHC(O)O(C1–6 alquil), OS(O)2(C1–6 alquil) o heterociclil), C1–6 alcoxi (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil), C3–6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o
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heterociclil) o heterociclil;
R7 es hidrógeno o C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por NR26R27);
R8 es C1–6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, C1–6 alcoxi, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1–6 alquil, CO2(C1–6 alquil), aril, heteroaril, aril(C1–4 alquil), heterociclil o C(O)(C1–4 alquil)fenil}, aril, heteroaril, C3–7 cicloalquil, C3–7 cicloalquil(C1–4 alquil), CO2H, CO2(C1–6 alquil), aril(C1–4 alcoxi), aril(C1–4 alquiltio), S(O)2(C1–6 alquil), NHC(O)heteroaril o NHC(O)R23}, C1–6 alcoxi, C3–6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil,
NR24R25
o C1–6 alquil}, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1–6 alquil, amino, aril, heteroaril, aril(C1–4 alquil), heteroaril(C1–4 alquil), heterociclil o C(O)(C1–4 alquil)fenil}, aril(C1–4 alquil) {sustituido por amino(C1–4 alquil)}, aril o heteroaril;
R9 es hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril;
R10
es hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1–6 alcoxi, aril, ariloxi, fenil(C1–6 alcoxi), heteroaril, C3–10 cicloalquil, CO2H, CO2(C1–6 alquil), NHC(O)O(C1–6 alquil) o NHC(O)R23), C1–6 alcoxi, C3–6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1–6 alquil, fenil, fenil(C1–6 alquil), heteroaril o heteroaril(C1–6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por C1–6 alquil, C(O)NH2 o fenil(C1–6 alquil)), aril o heteroaril;
R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C1–6 alquil o fenil(C1–4 alquil);
R23 es C1–6 alquil o fenil;
R10 R23 R21
las mitades fenil, aril y heteroaril precedentes de R5, R8, R9, , , y R22 son, independientemente, opcionalmente sustituidas por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S(O)qR26, OC(O)NR27R28, NR29R30, NR31C(O)R32 , NR33C(O)NR34R35, S(O)2NR36R37, NR38S(O)2R39, C(O)NR40R41, C(O)R42, CO2R43, NR44CO2R45, OC(O)(C1–6 alquil), C1–6 alquil, C1–6 hidroxialquil, C1–6 haloalquil, C1–6 alcoxi(C1–6)alquil, amino(C1–4 alquil), di(C1–6)alquilamino(C1–6)alquil, C1–6 alcoxi, C1–6 haloalcoxi, hidroxil(C1–6 alcoxi), heterociclil(C1–6 alcoxi), C1–6 alcoxi(C1–6)alcoxi, amino(C1–4 alcoxi), C1–4 alquilamino(C1–4 alcoxi) (este opcionalmente sustituido por fenil), di(C1–4 alquil)amino(C1–4 alcoxi), C1–6 alquiltio, C2–6 alquenil, C2–6 alquinil, C3–10 cicloalquil (este opcionalmente sustituido por C1–4 alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclil, heterociclil(C1–4 alquil), fenil, fenil(C1–4)alquil, fenoxi, feniltio, fenil(C1–4)alcoxi, heteroaril, heteroaril(C1–4)alquil, heteroariloxi o heteroaril(C1–4)alcoxi; donde cualquiera de las mitades fenil y heteroaril inmediatamente precedentes son opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)r(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3;
q y r son, independientemente, 0, 1 ó 2;
a menos que se declare lo contrario el heterociclil es opcionalmente sustituido por OH, C1–6 alquil, C3–7 cicloalquil,
NR46R47
, (C1–6 alquil)OH o (C1–6 alquil)NR48R49 , NR50CO2(C1–6 alquil), CO2(C1–6 alquil), C(O)(C1–6 alquil), C(O)heterociclil, heteroaril, (C1–6 alquil)C(O)NR51R52 , (C1–6 alquil)C(O)NR53R54 , (C1–6 alquil)C(O)heterociclil o heterociclil;
R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R40 R41 R42 R43 R44 R45
,,,,,,,,,,,,,,,,,, y son, independientemente, C1–6 alquil {opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o C1–6 alcoxi}, CH2(C2–6 alquenil), fenil {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1–4 alquil), N(C1–4 alquil)2, S(O)2(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3} o heteroaril {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1–4 alquil), N(C1–4 alquil)2, S(O)2(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3};
R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno;
R12, R14, R15, R25, R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1–6 alcoxi, C1–6 alquiltio, C3–7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi) o NR55R56), C3–7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi(C1–6 alquil)) o heterociclil (opcionalmente sustituido por C1–6 alquil);
R11, R13, R16, R24, R26, R27, R46, R48, R50, R51, R52, R53, R54 R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o C1–6 alquil;
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o un N–óxido de este; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todos dichos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las formas enantioméricamente puras son particularmente deseadas. Cuando está en forma cristalina sólida un compuesto de la fórmula (I) puede estar en forma de un co–cristal con otra entidad química y la invención abarca todos esos co–cristales.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) incluye una sal preparada a partir de una base no tóxica farmacéuticamente aceptable, tal como una base orgánica o inorgánica. Una sal derivada de una base inorgánica es, por ejemplo, una sal de aluminio, calcio, potasio, magnesio, sodio o zinc. Una sal derivada de una base orgánica es, por ejemplo, una sal de una amina primaria, secundaria o terciaria, tal como arginina, betaína, benzatina, cafeína, colina, cloroprocaina, cicloprocaina, N’,N’–dibenciletilenodiamina, dietanolamina, dietilamina, 2– dietil–aminoetanol, 2–dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N–etil–morfolina, N–etil piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, meglumina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, butilamina terciaria, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina
o tanolamina.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) también incluye una sal de amonio cuaternario, por ejemplo cuando un grupo amina en un compuesto de la fórmula (I) reacciona con un C1–10 alquil haluro (por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro) para formar una sal de amonio cuaternario.
Una sal farmacéuticamente aceptable también incluye una sal de un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, tal como un ácido carboxílico o sulfónico, por ejemplo: un acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato (tal como la sal del ácido [(1S,4R)–7,7– dimetil–2–oxobiciclo[2.2.1]hept–1–il]metanosulfónico), camsilato, citrato, p–clorobencenosulfonato, ciclopentato, 2,5– diclorobesilato, digluconato, edisilato (etano–1,2–disulfonato o etano–1–(ácido sulfónico)–2–sulfonato), esilato, etanosulfonato, fumarato, formato, 2–furoato, 3–furoato, gluconato, glucoheptanato, glutamato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hipurato, 2–hidroxietano sulfonato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, 2–naftalenosulfonato, napadisilato (naftaleno–1,5– disulfonato o naftaleno–1–(ácido sulfónico)–5–sulfonato), nicotinato, oleato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3–fenilpropionato, pivalato, propionato, pivolato, piruvato, sacarinato, salicilato, estearato, succinato, tartrato, p–toluenosulfonato, ácido transcinámico, trifluoroacetato, xinafoato, xinofolato, xilato (p–xileno–2– ácido sulfónico), undecanoato, 2–mesitilenosulfonato, 2–naftalenosulfonato, D–mandelato, L–mandelato, 2,5– diclorobencenosulfonato, cinamato o benzoato; o una sal de un ácido inorgánico tal como una sal de hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, fosfato o sulfonato. En otro aspecto de la invención la estequiometría de la sal es, por ejemplo, una semi–sal, o una mono– o di–sal o tri–sal.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede ser preparada in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto, o separadamente reaccionando el compuesto o el N–óxido con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada.
En un aspecto de la invención sales de adición ácidas son, por ejemplo, un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p–toluenosulfonato, canforsulfonato (tal como la sal del ácido [(1S,4R)–7,7–dimetil–2– oxobiciclo[2.2.1]hept–1–il]metano sulfónico). Una sal de adición ácida alternativa es una sal de trifluoroacetato.
Como alternativa, una sal adecuada puede ser una sal de amonio cuaternario formada por la reacción de un grupo amina primaria, secundaria o terciaria en un compuesto de la fórmula (I) con, por ejemplo, un C1–6 alquil haluro (tal como metil yoduro o metil bromuro).
Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (tal como hidratos) y la presente invención cubre todos dichos solvatos.
El halógeno incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El halógeno es, por ejemplo, fluoro o cloro.
Las mitades alquil son de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metil, etil, n–propil, iso–propil o tert–butil. El haloalquil es, por ejemplo C2F5, CF3 o CHF2. El alcoxi es, por ejemplo, metoxi o etoxi; y el haloalcoxi es, por ejemplu OCF3 u OCHF2.
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El alquenil es, por ejemplo, vinil o prop–2–enil. El alquinil es, por ejemplo, propargil.
El cicloalquil es un sistema de anillos mono o bicíclico el cual es saturado o insaturado pero no aromático. Este es, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil o biciclo[3.1.1]heptenil. El C3–7 cicloalquil(C1–4 alquil) es, por ejemplo, ciclopentilCH2. El cicloalquiloxi es, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi. El cicloalquilalcoxi es, por ejemplo, (ciclopropil)metoxi o 2–(ciclopropil)etoxi.
El heterociclil es un anillo de 4 – 8 miembros no aromático opcionalmente fusionado a uno o más otros anillos no aromáticos y opcionalmente fusionado a un anillo de benceno, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclil es, por ejemplo, azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, isoindolil, morfolinil, tiomorfolinil, homomorfolinil, homopiperazinil, 3,8– diazabiciclo[3.2.1]octil, 8–azabiciclo[2.2.2]octil, 2–oxa–6–azabiciclo[5.4.0]undeca–7,9,11–trienil, 7–oxa–10– azabiciclo[4.4.0]deca–1,3,5–trienil, 6–tia–1,4–diazabiciclo[3.3.0]octa–4,7–dienil, tetrahidropiranil, azabiciclo[3.2.1]octil, 1,2,3,4–tetrahidroquinolinil, 1,4–diazepinil, quinuclidinil, 9–oxa–2,8–diazaspiro[4.4]non–7–enil, 1,2–dihidroquinazolinil, 2,4,10–triazabiciclo[4.4.0]deca–1,3,5,8–tetraenil o 2–oxa–5–aza–biciclo[4.4.0]deca–7,9,11– trienil o azepinil, homopiperazinil, 1,4–oxazepinil o 1–azabiciclo[2.2.2]octil.El hidroxialquil es, por ejemplo, CH2OH; C1–6 alcoxi(C1–6)alquil es, por ejemplo CH3OCH2; y, C1–6 alcoxi(C1–6)alcoxi es, por ejemplo, CH3OCH2O. El dialquilaminoalquil es, por ejemplo (CH3)2NCH2 o (CH3)(CH3CH2)NCH2. El amino(C1–4 alquil) es, por ejemplo, CH2NH2. El amino(C1–4 alcoxi) es, por ejemplo, OCH2NH2. El C1–4 alquilamino(C1–4 alcoxi) es, por ejemplo, CH3NHCH2O.
El aril es, por ejemplo, fenil o naftil. En un aspecto aril es fenil. El aril(C1–4 alquil) es, por ejemplo, bencil. El aril(C1–4 alcoxi) es, por ejemplo, fenilmetoxi. El aril (C1–4 alquiltio) es, por ejemplo, fenilCH2S.
El heteroaril es, por ejemplo, un anillo de 5 ó 6 miembros aromático, opcionalmente fusionado a uno o más otros anillos (los cuales pueden ser carbocíclicos o heterocíclicos, y aromáticos o no aromáticos), que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N–óxido del mismo, o un S–óxido o S–dióxido del mismo. El heteroaril es, por ejemplo, furil, tienil (también conocido como tiofenil), pirrolil, tiazolil, isotiazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, [1,2,3]–tiadiazolil, [1,2,4]–triazolil, [1,2,3]– triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, benzo[b]furil (también conocido como benzfuril), 4,5,6,7– tetrahidrobenzfuril, benz[b]tienil (también conocido como benztienil o benztiofenil), indazolil, benzimidazolil, 1,2,3– benztriazolil, benzoxazolil, 1,3–benztiazolil, 1,2,3–benzotiadiazolil, tieno[3,2–b]piridin–6–il, 1,2,3–benzoxadiazolil, benzo[1,2,3]tiadiazolil, 2,1,3–benzotiadiazolil, benzofurazan (también conocido como 2,1,3–benzoxadiazolil), quinoxalinil, una pirazolopiridina (por ejemplo 1H–pirazolo[3,4–b]piridinil o pirazolo[1,5–a]piridinil), una imidazopiridina (por ejemplo imidazo[1,2–a]piridinil o imidazo[1,2–a]–5,6,7,8–tetrahidropiridinil), una dihidropirido[2,3–d]pirimidina (por ejemplo 1,4–dihidropirido[2,3–d]pirimidinil), quinolinil, isoquinolinil, un naftiridinil (por ejemplo [1,6]naftiridinil, [1,7]naftiridinil o [1,8]naftiridinil), 1,2,3–tiadiazolil, 1H–pirrolo[2,3–b]piridinil, tieno[2,3– b]piridinil, tieno[2,3–b]pirazinil, [1,2,4]triazolo[1,5–a]pirimidinil, 6,7–dihidro–5H–[1,3]tiazolo[3,2–a]pirimidinil o 4,5,6,7– tetrahidrobenzfuril; o un N–óxido del mismo, o un S–óxido o S–dióxido de este.
En un aspecto de la invención el heteroaril es, por ejemplo, pirrolil, tiazolil, pirazolil, imidazolil, [1,2,4]–triazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, quinoxalinil, una pirazolopiridina (por ejemplo 1H–pirazolo[3,4–b]piridinil o pirazolo[1,5–a]piridinil), una imidazopiridina (por ejemplo imidazo[1,2–a]piridinil o imidazo[1,2–a]–5,6,7,8–tetrahidropiridinil), una dihidropirido[2,3–d]pirimidina (por ejemplo 1,4–dihidropirido[2,3– d]pirimidinil), quinolinil, isoquinolinil, un naftiridinil (por ejemplo [1,6]naftiridinil, [1,7]naftiridinil o [1,8]naftiridinil), 1H– pirrolo[2,3–b]piridinil o [1,2,4]triazolo[1,5–a]pirimidinil; o un N–óxido de este.
El NHC(O)heteroaril es, por ejemplo, NHC(O)piridinil. El heteroaril(C1–4 alquil) es, por ejemplo, piridinilCH2.
Opcionalmente sustituida es, por ejemplo, una mitad no sustituida o una mitad que porta 1, 2 ó 3 sustituyentes.
En un aspecto particular la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R1 es NR7C(O)R8.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R1 es NR9R10 .
En aún otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R7 es hidrógeno.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R9 es hidrógeno.
En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R8 es aril o heteroaril (opcionalmente sustituido como se citó anteriormente), o C3–6 cicloalquil sustituido por NR24R25 .
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En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R10 es C1–6 alquil (por ejemplo C1 alquil) sustituido por aril o heteroaril (cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido como se citó anteriormente).
En aún otro aspecto de la presente invención aril es, por ejemplo, fenil.
En un aspecto adicional de la presente invención heteroaril es, por ejemplo, pirazolil, imidazo[1,2–a]piridinil o 5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridinil.
En aún un aspecto adicional el aril y el heteroaril son opcionalmente sustituidos por ejemplo, por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, NR29R30, C1–6 alquil, C1–6 hidroxialquil, C1–6 haloalquil, C1–6 alcoxi(C1–6)alquil, amino(C1–4 alquil), di(C1– 6)alquilamino(C1–6)alquil, C1–6 alcoxi, C1–6 haloalcoxi, hidroxil(C1–6 alcoxi), heterociclil(C1–6 alcoxi), C1–6 alcoxi(C1– 6)alcoxi, amino(C1–4 alcoxi), C1–4 alquilamino(C1–4 alcoxi) (él mismo opcionalmente sustituido por fenil) o di(C1–4 alquil)amino(C1–4 alcoxi); donde R29 y R30 son, independientemente, hidrógeno o C1–6 alquil.
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R2 es hidrógeno.
En aún otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R3 es halógeno (por ejemplo fluoro).
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R4 es hidrógeno.
En otro aspecto de la presente invención heterociclil es piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil.
En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R5 es propil sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil.
En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R5 es 3– (piperazin–1–il)propil.
En aún otro aspecto de la presente invención heterociclil es opcionalmente sustituido por C1–6 alquil o NR46R47; donde R46 y R47 son, independientemente, hidrógeno o C1–6 alquil.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, hidroxil o C1–4 alcoxi (tal como metoxi).
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es hidrógeno, hidroxil o C1–4 alcoxi (tal como metoxi) o C1–6 alquil opcionalmente sustituido por heterociclil.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es hidroxi o C1–6 alquil opcionalmente sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es o C1–6 alquil opcionalmente sustituido por morfolinil u homomorfolinil.
En aún un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde el anillo de fenil que porta los grupos R5 y R6 está en la posición meta del fenil que porta el grupo R4, o sea, este es como se muestra inmediatamente a continuación:
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R1 O
R3 N R2
imagen8
NO
imagen9
imagen10 R6 R4
R5
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es como se definió anteriormente (por ejemplo hidroxil o metoxi; tal como hidroxil) y está en la posición para, y R5 está en la posición orto, o sea, como se muestra inmediatamente a continuación:
imagen11
R5
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde R6 es como se definió anteriormente y está en la posición orto, y R5 es está en la posición para, o sea, como se muestra inmediatamente a continuación:
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R6
En aún otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde los sustituyentes son dispuestos en cis en el anillo ciclohexil de la fórmula (I), o sea, como se muestra inmediatamente a continuación:
imagen13
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) donde los sustituyentes son dispuestos como se muestra inmediatamente a continuación:
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R5
Los compuestos de la invención son descritos en los Ejemplos. Cada uno de los compuestos de los Ejemplos es un E09754139
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aspecto adicional de la presente invención. En otro aspecto la presente invención proporciona cada compuesto individual de un Ejemplo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, cuando el compuesto individual de un Ejemplo es una sal de un compuesto de la fórmula (I) la invención proporciona además cada compuesto principal de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable diferente de este.
5 Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados como es descrito a continuación, adaptando los métodos conocidos en el arte, o usando o adaptando los métodos preparativos descritos en los Ejemplos.
Método A
Los compuestos de la fórmula (I), donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I) y donde R5 es C1 alquil sustituido además por NR11R12 o heterociclil como se definió en la fórmula (I), pueden ser preparados por la
10 reacción de los compuestos de la fórmula (II), donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I),
imagen15 R1 imagen16 O R3 N
R2
Nimagen17O
CHO R4
R6
(II)
con aminas adecuadas bajo condiciones de aminación reductiva usando por ejemplo un agente de reducción adecuado en presencia de un catalizador ácido adecuado y en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un 15 agente de secado adecuado y a una temperatura adecuada. Los ejemplos de agentes de reducción adecuados incluyen triacetoxi borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Preferiblemente el triacetoxi borohidruro de sodio es usado. Los ejemplos de un catalizador ácido adecuado incluyen los ácidos carboxílicos tales como aquellos de ácido acético, etanoico o propanoico. Preferiblemente es usado el ácido acético. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados como DCM, cloroformo, o 1,2–dicloroetano, o éteres tales como
20 tetrahidrofurano, 2–metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4–dioxano, glima o diglima. Preferiblemente es usado el DCM. Los ejemplos de agentes de secado adecuados incluyen tamices moleculares, sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Preferiblemente es usado el sulfato de sodio. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo a temperaturas ambiente o de reflujo. Preferiblemente la temperatura ambiente es usada.
Los compuestos de la fórmula (II), donde R1, R2, R3, R4 y R6 son como se definió en la fórmula (I), pueden ser
25 preparados por la reacción de los compuestos de la fórmula (IX), donde R1, R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un bromuro, yoduro o un ácido borónico / derivado éster,
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(IX)
con compuestos de la fórmula (X), donde R6 es como se definió en la fórmula (I), usando la química de acoplamiento cruzado.
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(X)
Los ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio donde una parte es un cloruro, bromuro o yoduro con un ácido borónico o derivado éster como la otra parte o condiciones de acoplamiento tipo Ullman donde ambas partes son derivados de cloruro, bromuro o
10 yoduro usando un catalizador de cobre. Los ejemplos de catalizadores mediados por paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio o complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno–II)dicloruro DCM o paladio tetrakistrifenil fosfina; con ligandos tri–ciclohexilfosfina, o 2,2’bis–diciclohexil–fosfino–1,1’–bifenil o di–t–butil– fosfino–1,1’–bifenil o tri–t–butilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3PO4) o fluoruro de potasio en solventes tal como tetrahidrofurano, 1,4–dioxano, agua o acetonitrilo.
15 Los compuestos de la fórmula (IX), donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XI) donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida adecuado tal como un halógeno, mediante la reacción
(XI)
20 con los compuestos de la fórmula (XII), donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro, en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N–dimetilformamida (DMF), N–metilpirolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Las temperaturas oscilando
25 desde la temperatura ambiente a la de reflujo. Preferiblemente es usado el DMF como solvente con carbonato de cesio como base a 60–70oC.
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(XII)
Los compuestos de la fórmula (XI), donde R1 y R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida adecuado tal como un halógeno, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XIII) donde R3 es como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida tal como un halógeno,
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(XIII)
mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (XIV), donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I) usando un agente de acoplamiento adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada.
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R2
10
(XIV)
Los ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP® , PyBrOP® , DCCI, CDI, opcionalmente en presencia de un exceso de amina tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados como DCM, cloroformo, o 1,2–dicloroetano, o éteres tales como
15 tetrahidrofurano, 2–metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4–dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo. Preferiblemente es usado HATU en acetonitrilo usando un exceso de N– etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Método B
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imagen24NH2imagen25O R3 N R2 Nimagen26O
R6 R4
R5
(III)
Los compuestos de la fórmula (I), donde R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), por la reacción de los compuestos de la fórmula (III) donde R2 , R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), con
5 agentes de acilación adecuados tal como cloruros ácidos o con ácidos carboxílicos adecuados usando agentes de acoplamiento adecuados para dar compuestos donde R1 es NR7C(O)R8 o mediante la reacción con sulfonil cloruros adecuados para dar compuestos donde R1 es NR7S(O)2R8 o mediante la reacción con aldehídos adecuados bajo condiciones de aminación reductiva adecuadas para dar compuestos donde R1 es NR9R10 R1.
Los ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP® , PyBrOP® , DCCI, CDI,
10 opcionalmente en presencia de un exceso de amina tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen los solventes clorados como DCM, cloroformo, o 1,2–dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2–metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4–dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo. Preferiblemente es usado HATU en acetonitrilo usando exceso de N–etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
15 Los ejemplos de condiciones de aminación reductiva adecuadas incluyen el uso de un agente de reducción adecuado en presencia de un catalizador ácido adecuado y en un solvente adecuado en presencia o ausencia de un agente de secado adecuado y a una temperatura adecuada. Los ejemplos de agentes de reducción adecuados incluyen triacetoxi borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Preferiblemente es usado el triacetoxi borohidruro de sodio. Los ejemplos de un catalizador ácido adecuado incluyen ácidos carboxílicos como aquellos de
20 ácido acético, etanoico o propanoico. Preferiblemente es usado el ácido acético. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados como DCM, cloroformo, o 1,2–dicloroetano, o éteres tales como tetrahidrofurano, 2–metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4–dioxano, glima o diglima o alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Preferiblemente es usado el DCM. Los ejemplos de agentes de secado adecuados incluyen tamices moleculares, sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Preferiblemente es usado el sulfato de sodio. Las
25 reacciones pueden ser llevadas a cabo a temperaturas ambiente o de reflujo. Preferiblemente es usada la temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (III) donde R2, R3, R4 ,R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XV) donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), y PG es un grupo de protección adecuado. Los ejemplos de grupos de protección adecuados incluyen
30 tert–butoxicarbonil, trifluoroacetamida o benciloxicarbonil. Preferiblemente es usado el tert–butoxicarbonil.
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H
N imagen27
imagen28PG
O R3 N R2
NO
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R6 R4
R5
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(XV)
Condiciones de desprotección adecuadas son empleadas. Por ejemplo para el grupo de protección tert– butoxicarbonil, condiciones de reacción de desprotección ácida adecuadas son empleadas tal como ácido clorhídrico
o TFA en presencia o ausencia de un solvente tal como DCM o tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (XV), donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XVII), donde R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro o ácido borónico /derivado éster mediante la reacción
H
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10 (XVII)
con los compuestos de la fórmula (V) donde R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro o ácido borónico / derivado éster usando la química de acoplamiento cruzado.
Los ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio donde una parte es un cloruro, bromuro o yoduro con un ácido borónico o derivado éster como 15 la otra parte o condiciones de acoplamiento tipo Ullman donde ambas partes son derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando un catalizador de cobre. Los ejemplos de catalizadores mediados por paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio o complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno–paladio(II)dicloruro DCM o paladio tetrakistrifenil fosfina; con ligandos tri–ciclohexilfosfina, o 2,2’bis–diciclohexil–fosfino–1,1’–bifenil o di–t–butil–fosfino–1,1’–bifenil o tri–t–butilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3PO4) o fluoruro de potasio en
20 solventes tal como tetrahidrofurano, 1,4–dioxano, agua o acetonitrilo.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula (XV), donde R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XVI), donde R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida tal como un halógeno mediante la reacción con los compuestos de la fórmula
(VI) donde R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), en un solvente adecuado con una base y temperatura
25 adecuada. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N–dimetilformamida (DMF), N–metilpirolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Los ejemplos de bases adecuadas
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incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Las temperaturas oscilando desde la temperatura ambiente a la de reflujo.
H
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(XVI)
Los compuestos de la fórmula (XVII), donde R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XVIII), donde R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es cloruro, bromuro o yoduro mediante la reacción
10 con los compuestos de la fórmula (XIX),
O
R3
OH
NO R4
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X
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Preferiblemente es usado el tert–butoxicarbonil.
Los compuestos de la fórmula (XVIII), donde R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro
o yoduro o ácido borónico / derivado éster pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XIII), donde R3 es como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida tal como un halógeno mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (XIII) en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N–dimetilformamida (DMF), N–metilpirolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Las temperaturas oscilando desde la temperatura ambiente a la de reflujo. Preferiblemente DMF como solvente con carbonato de cesio como base a 60–70oC es usado.
Método C
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(IV)
Los compuestos de la fórmula (I), donde R1 , R2 , R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (IV), donde R1, R2, R3, R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es cloruro, bromuro, yoduro o ácido borónico / derivado éster mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (V), donde R4 y R5 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro, o un ácido borónico / derivado éster bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas.
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(V)
Los ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio donde una parte es un cloruro, bromuro o yoduro con un ácido borónico o derivado éster como la otra parte o condiciones de acoplamiento tipo Ullman donde ambas partes son derivados cloruro, bromuro, o yoduro usando un catalizador de cobre. Los ejemplos de catalizadores mediados por paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio o complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno–paladio(II)dicloruro DCM o paladio tetrakistrifenil fosfina; con ligandos tri–ciclohexilfosfina, o 2,2’bis–diciclohexil–fosfino–1,1’–bifenil o di–t–butil–fosfino–1,1’–bifenil o tri–t–butilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3PO4) o fluoruro de potasio en solventes tal como tetrahidrofurano, 1,4–dioxano, agua o acetonitrilo.
Los compuestos de la fórmula (IV) donde R1, R2, R3 y R4 son como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro o yoduro pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (VI), donde R1, R2 y R3 son como se definió en la fórmula (I) y Y es un grupo de salida tal como un halógeno mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (XII) donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro, bromuro, yoduro en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N–dimetilformamida (DMF), N–metilpirolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o E09754139
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trialquilaminas tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Las temperaturas oscilando desde la temperatura ambiente a la de reflujo.
Método D
Los compuestos de la fórmula (I), donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) a partir de los 5 compuestos de la fórmula (VI), donde R1, R2, y R3 y Y es un grupo de salida adecuado tal como un halógeno
(VI)
mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (VI) donde R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I)
10 en un solvente adecuado con una base y temperatura adecuada. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen N,N–dimetilformamida (DMF), N–metilpirolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, alcoholes tales como etanol, propanol o butanol. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o trialquilaminas tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Las temperaturas oscilando desde la temperatura ambiente a la de reflujo.
15 usando una base y solvente adecuados.
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(VI)
Los compuestos de la fórmula (VI), donde R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (XII), donde R4 es como se definió en la fórmula (I) y X es un cloruro,
20 bromuro, yoduro o ácido borónico / derivado éster mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (X) donde R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I), y X es un bromuro, yoduro o ácido borónico / derivado éster bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado adecuadas.
Los ejemplos de condiciones de reacción de acoplamiento cruzado incluyen condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio donde una parte es un cloruro, bromuro o yoduro con un ácido borónico o derivado éster como 25 la otra parte o condiciones de acoplamiento tipo Ullman donde ambas partes son derivados de cloruro, bromuro o yoduro usando un catalizador de cobre. Los ejemplos de catalizadores mediados por paladio, ligandos, sales, bases y solventes adecuados incluyen diacetato de paladio o complejo de bis(difenilfosfino)ferroceno–paladio(II)dicloruro DCM o paladio tetrakistrifenil fosfina; con ligandos tri–ciclohexilfosfina, o 2,2’bis–diciclohexil–fosfino–1,1’–bifenil o di–t–butil–fosfino–1,1’–bifenil o tri–t–butilfosfina; con sales de fosfato de potasio (K3PO4) o fluoruro de potasio en
30 solventes tal como tetrahidrofurano, 1,4–dioxano, agua o acetonitrilo.
Método E
Los compuestos de la fórmula (I) donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (VII), donde R3, R4, R5 y R6 son como se definió en la fórmula (I)
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(VII) mediante la reacción con los compuestos de la fórmula (VIII) donde R1 y R2 son como se definió en la fórmula (I)
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R2
5 (VIII)
usando un agente de acoplamiento y solvente y temperatura adecuados.
Los ejemplos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen HATU, PYBOP® , PyBrOP® , DCCI, CDI, opcionalmente en presencia de un exceso de amina tales como trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen solventes clorados como DCM, cloroformo, o 1,2–dicloroetano, o éteres tales como
10 tetrahidrofurano, 2–metiltetrahidrofurano, dietiléter, 1,4–dioxano, glima o diglima o alquilnitrilos tales como acetonitrilo o butironitrilo. Preferiblemente es usado HATU en acetonitrilo usando un exceso de N– etildiisopropilamina como base a temperatura ambiente.
Debe ser notado que en cualquiera de los métodos A – E anteriores, la conversión de los haluros aromáticos tal como cloruros, bromuros o yoduros pueden ser fácilmente convertidos a ácido borónico / derivados éster usando 15 intercambios de halógeno–litio usando n–butillitio, o sec–butillitio o tert–butillitio en un solvente inerte tales como dietil éter o tetrahidrofurano a bajas temperaturas y apagando con un tri–alquil–borato tal como trimetilborato. Como alternativa, la conversion de haluros aromáticos tales como cloruros, bromuros o yoduros a ácido borónico / derivados éster es preferiblemente llevada a cabo usando un catalizador de paladio y un dioxaborolano tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'–octametil–2,2'–bi(1,3,2–dioxaborolano. Por ejemplo usando 1,1'–Bis(difenilfosfino)ferroceno y
20 complejo de 1,1'–bis(difenilfosfino)ferroceno–paladio(II)dicloruro DCM como el catalizador de paladio y es usado 4,4,4',4',5,5,5',5'–octametil–2,2'–bi(1,3,2–dioxaborolano) como el dioxaborolano en dimetilsulfóxido como solvente en presencia de carbonato de potasio a 80ºC es usado.
Los derivados de éster borónico pueden ser convertidos en derivados de ácido borónico usando condiciones de hidrólisis ácida o básica estándares a temperaturas ambiente o de reflujo con o sin solventes orgánicos bajo
25 condiciones acuosas.
La preparación de varios productos intermedios y en particular los compuestos de la fórmula (V), (VIII), (X), (XII),
(XIII) (XIV) o (XIX) donde R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son como se definió en la fórmula, PG es un grupo de protección adecuado, y X y Y son halógenos son tanto comercialmente disponibles, bien conocidos en la literatura o pueden ser preparados usando métodos de la literatura conocidos o por adaptación rutinaria de métodos descritos en la
30 literatura.
En los procesos anteriores puede ser deseable o necesario proteger un grupo ácido o un hidroxi u otro grupo potencialmente reactivo. Los grupos de protección adecuados y detalles de los procesos para añadir y eliminar tales
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grupos pueden ser encontrados en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ra Edición (1999) de Greene y Wuts.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor PDE4, y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, asma o COPD.
Los ejemplos de estados de enfermedad que pueden ser tratados con un compuesto de la invención son:
1.
tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: el asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por NSAID y la aspirina) y asma inducida por el polvo, tanto intermitente y persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiper–respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y bronquitis eosinofílica; enfisema, bronquiectasias; fibrosis quística, sarcoidosis; enfermedad del pulmón del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis criptogénica fibrosante, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complican la terapia antineoplásica y la infección crónica, incluyendo la tuberculosis y la aspergilosis y otras infecciones por hongos; las complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos trombóticos y vasculíticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo la rinitis medicamentosa, y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica estacional y perenne incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfrío común, y la infección debida al virus sincicial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) o adenovirus; o esofaguitis esinofílica;
2.
huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo la osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor lumbar y de cuello; osteoporosis; artritis reumatoide y la enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, la artritis soriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infecciones, como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Pott y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristal aguda y crónica incluyendo la gota úrica, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, inflamación sinovial y bursal del tendón relacionada con apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; la esclerosis sistémica y la esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico; enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad no diferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimialgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y la fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg–Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor lumbar, fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle–Wells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias, tendonitis, y miopatías inducidas por fármacos;
3.
dolor y remodelación del tejido conectivo de los trastornos músculo esqueléticos originados por lesión [por ejemplo, lesiones deportivas] o enfermedad: artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, osteoartritis, la gota o artropatía de cristal), otra enfermedad de las articulaciones (como la degeneración del disco intervertebral o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad de remodelación ósea (como la osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis), policondritits, esclerodermia, desorden mixto del tejido conectivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (como periodontitis);
4.
piel: soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo tardías; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrópico, pioderma gangrenosa, sarcoidosis de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, patrón de calvicie masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber–Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosas y no infecciosas; paniculitis; los linfomas cutáneos, cáncer cutáneo no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas medicamentosas;
5.
ojos: blefaritis, conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis vernal y alérgica perenne; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoinmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpatética; sarcoidosis, infecciones incluyendo virales, micóticas y bacterianas;
6.
tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, la enfermedad de Crohn, colitis incluyendo la colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos fuera del

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intestino (por ejemplo, la migraña, rinitis o eczema);
7.
abdominal: hepatitis, incluyendo la autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial) y la úlcera de Hunner; uretritis agudas y crónicas, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como en mujeres);
9.
rechazo al injerto: agudo y crónico después, por ejemplo, del trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, la piel o la córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto contra huésped;
10.
CNS: la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico), incluyendo el dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de huesos articulaciones, dolor derivados de cáncer e invasión del tumor, los síndromes de dolor neuropático incluyendo el diabético, postherpético, y neuropatías asociadas a VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
11.
otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, trombocitopenia púrpura idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper– IgE, síndrome antifosfolipídico;
12.
otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la lepra, el síndrome de Sezary, y los síndromes paraneoplásicos;
13.
cardiovascular: arteriosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías autoinmunes e inflamatorias incluyendo sarcoidosis miocárdica; lesiones de reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximal y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo la trombosis venosa profunda y las complicaciones de las venas varicosas;
14.
oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo el de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y linfoma de no–Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de la enfermedad metastásica y recidivas tumorales, y los síndromes paraneoplásicos; o
15.
tracto gastrointestinal: Enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos fuera del intestino, por ejemplo, la migraña, rinitis y eczema.

De acuerdo a una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por la PDE 4 en un mamífero, tal como el hombre, que sufre de, o con riesgo de, dicho estado de enfermedad, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad enzimática de la PDE 4).
La invención proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de:
1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: el asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo la inducida por NSAID y la aspirina) y asma inducida por el polvo, tanto intermitente y persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiper–respuesta de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquitis,
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incluyendo bronquitis infecciosa y bronquitis eosinofílica; enfisema, bronquiectasias; fibrosis quística, sarcoidosis; enfermedad del pulmón del agricultor y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis criptogénica fibrosante, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complican la terapia antineoplásica y la infección crónica, incluyendo la tuberculosis y la aspergilosis y otras infecciones por hongos; las complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos trombóticos y vasculíticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo la rinitis medicamentosa, y la rinitis vasomotora; rinitis alérgica estacional y perenne incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo el resfrío común, y la infección debida al virus sincicial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) o adenovirus; o esofaguitis esinofílica;
2.
huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo la osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor lumbar y de cuello; osteoporosis; artritis reumatoide y la enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, la artritis soriásica, la artritis reactiva y la espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías y trastornos óseos relacionados con infecciones, como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Pott y el síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristal aguda y crónica incluyendo la gota úrica, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, inflamación sinovial y bursal del tendón relacionada con apatita de calcio; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; la esclerosis sistémica y la esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistémico; enfermedad mixta del tejido conectivo, y enfermedad no diferenciada del tejido conectivo; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatoria idiopática de cualquier distribución articular y síndromes asociados, y la fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg–Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociada con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor lumbar, fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle–Wells, y Fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias, tendonitis, y miopatías inducidas por fármacos;
3.
dolor y remodelación del tejido conectivo de los trastornos músculo esqueléticos originados por lesión [por ejemplo, lesiones deportivas] o enfermedad: artritis (por ejemplo la artritis reumatoide, osteoartritis, la gota o artropatía de cristal), otra enfermedad de las articulaciones (como la degeneración del disco intervertebral o degeneración de la articulación temporomandibular), enfermedad de remodelación ósea (como la osteoporosis, enfermedad de Paget o osteonecrosis), policondritits, esclerodermia, desorden mixto del tejido conectivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (como periodontitis);
4.
piel: soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo tardías; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrópico, pioderma gangrenosa, sarcoidosis de la piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, patrón de calvicie masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber–Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosas y no infecciosas; paniculitis; los linfomas cutáneos, cáncer cutáneo no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas medicamentosas;
5.
ojos: blefaritis, conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis vernal y alérgica perenne; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoinmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpatética; sarcoidosis, infecciones incluyendo virales, micóticas y bacterianas;
6.
tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, la enfermedad de Crohn, colitis incluyendo la colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos fuera del intestino (por ejemplo, la migraña, rinitis o eczema);
7.
abdominal: hepatitis, incluyendo la autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8.
genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial) y la úlcera de Hunner; uretritis agudas y crónicas, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como en mujeres);
9.
rechazo al injerto: agudo y crónico después, por ejemplo, del trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, la piel o la córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto contra

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huésped;
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CNS: la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, ya sea de origen central o periférico), incluyendo el dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de huesos articulaciones, dolor derivados de cáncer e invasión del tumor, los síndromes de dolor neuropático incluyendo el diabético, postherpético, y neuropatías asociadas a VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes;
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otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, trombocitopenia púrpura idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper– IgE, síndrome antifosfolipídico;
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otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la lepra, el síndrome de Sezary, y los síndromes paraneoplásicos;
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cardiovascular: arteriosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías autoinmunes e inflamatorias incluyendo sarcoidosis miocárdica; lesiones de reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximal y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo la trombosis venosa profunda y las complicaciones de las venas varicosas;
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oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo el de próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y linfoma de no–Hodgkin; incluyendo la prevención y el tratamiento de la enfermedad metastásica y recidivas tumorales, y los síndromes paraneoplásicos; o,
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tracto gastrointestinal: Enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos fuera del intestino, por ejemplo, la migraña, rinitis y eczema;

en un mamífero (por ejemplo el hombre).
En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma tardía o hiper–respuesta de las vías respiratorias)}; o COPD.
En aún un aspecto adicional un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento de la COPD.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma tardía o hiper–respuesta de las vías respiratorias)}; o COPD.
Para usar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un mamífero, tal como el hombre, dicho ingrediente es normalmente formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo), y un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para la preparación de dicha composición el cual comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable. En dependencia del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá, por ejemplo, de 0.05 a 99 %p (por ciento por peso), tal como de 0.05 a 80 %p, por ejemplo de 0.10 a 70 %p, tal como de 0.10 a 50 %p, de ingrediente activo, todos los porcentajes por peso estando basados en la composición total.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de manera estándar para la
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enfermedad o afección que se desea tratar, por ejemplo por administración tópica (tal como al pulmón y/o las vías respitarorias o a la piel), inhalación, oral, rectal o parenteral. Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en el arte. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 0.1 mg y 1 g de ingrediente activo.
Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis de 0.001 mgkg-1 a 100 mgkg-1, por ejemplo en el rango de 0.1 mgkg-1 a 20 mgkg-1, del ingrediente activo administrado, por ejemplo, 1 a 4 veces al día.
La invención se relaciona además con una terapia de combinación donde un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una formulación o composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, es administrada concurrentemente o secuencialmente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tal como (pero no restringido a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), soriasis, y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención pueden ser combinados con los agentes enumerados a continuación.
Los agentes antiinflamatorios no esteroides (en lo adelante NSAID) incluyendo inhibidores no selectivos de ciclo– oxigenasa COX–1 / COX–2 si se aplican de manera tópica o sistémica (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina); inhibidores COX–2 selectivos (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); donantes de óxido nítrico que inhiben la ciclo–oxigenasa (CINOD); glucocorticoesteroides (si son administrados por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa, o intraarticular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d–penicilamina; auranofin u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacerein; terapias intraarticulares tales como los derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tal como glucosamina.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con una citoquina o agonista o antagonista de la función de la citoquina, (incluyendo agentes que actúan en las vías de señalización de la citoquina tales como los moduladores del sistema SOCS) incluyendo los interferones alfa, beta, y gamma; factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF–1); interleuquinas (IL) incluyendo IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de la interleuquina tal como anakinra; inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF–α) tales como los anticuerpos monoclonales anti–TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab, y CDP–870) y antagonistas del receptor TNF incluyendo moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina.
Además la invención se relaciona con una combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal dirigido a los Linfocitos B (tales como CD20 (rituximab), MRA–aILl6R y Linfocitos T, CTLA4–Ig, HuMax Il–15).
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un modulador de la función del receptor de la quimoquina tales como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C–C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C–X–C) y CX3CR1 para la familia C–X3–C.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de la metaloproteasa de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como la agrecanasa; por ejemplo colagenasa–1 (MMP–1), colagenasa–2 (MMP–8), colagenasa–3 (MMP–13), estromelisina–1 (MMP–3), estromelisina–2 (MMP–10), y estromelisina–3 (MMP–11) y MMP–9 y MMP–12, incluyendo agentes tal como la doxiciclina.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la biosíntesis del leucotrieno, inhibidor de la 5– lipoxigenasa (5–LO) o antagonista de la proteína de activación de la 5–lipoxigenasa (FLAP) tales como; zileuton; ABT–761; fenleutón; tepoxalin; Abbott–79175; Abbott–85761; un N–(5–sustituido)–tiofeno–2–alquilsulfonamida; 2,6– di–tert–butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD–2138; el compuesto SB–210661; un compuesto piridinil–sustituido 2–cianonaftaleno tal como L–739,010; un compuesto 2–cianoquinolina tal como L–
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746,530; o un compuesto de indol o quinolina tales como MK–591, MK–886, y BAY x 1005.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del receptor para los leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, y LTE4 seleccionados del grupo que consiste de fenotiazin–3–i1s tal como L–651,392; compuestos amidino tal como CGS–25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; bencenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK–679), RG–12525, Ro–245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE incluyendo un inhibidor de la PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del receptor de la histamina tipo 1 tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina; aplicada de manera oral, tópica o parenteral.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de la bomba de protones (tales como omeprazol) o un antagonista del receptor de la histamina gastroprotectiva tipo 2.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un antagonista del receptor de la histamina tipo 4.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor alfa–1/alfa–2, tales como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticolinérgico incluyendo un antagonista del receptor muscarínico (M1, M2, y M3) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista del adrenoceptor beta (incluyendo los subtipos de receptor beta 1–4) tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilato, pirbuterol, o indacaterol o un enantiómero quiral del mismo.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cromona, tales como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un glucocorticoide, tales como flunisolida, acetonita de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o ciclesonida.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor de la hormona nuclear tal como PPAR.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función Ig tal como anti–IgE (por ejemplo omalizumab).
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio aplicado de manera tópica o sistémica, tal como talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal
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farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridinas tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tal como las tiopurinas, y corticosteroides tal como budesonida.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de la penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta–lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antiviral incluyendo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido tales como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido tales como nevirapina o efavirenz.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular tales como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador del adrenoceptor beta, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de la angiotensina–2; un agente de reducción de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células de la sangre tal como pentoxifilina; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de la agregación plaquetaria.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente del CNS tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco contra el Parkinson (tales como deprenil, L–dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor MAOB tales como selegina y rasagilina, un inhibidor comP tal como tasmar, un inhibidor A–2, un inhibidor de reabsorción de la dopamina, un antagonista NMDA, un agonista de la nicotina, un agonista de la dopamina o un inhibidor de la óxido sintasa nítrica neuronal), o un fármaco contra el Alzheimer tales como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de la COX–2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico que actúa de manera central o periférica (por ejemplo un opioide o derivado del mismo), carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresivos, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroide.
La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado de manera parenteral o tópica (incluyendo inhalado) tal como lignocaina o un derivado del mismo.
Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser usado en combinación con un agente contra la osteoporosis incluyendo un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
La presente invención aún se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor de activación plaquetario (PAF); (iii) inhibidor de la enzima de conversión de la interleuquina (ICE); (iv) inhibidor IMPDH;
(v) inhibidores de la molécula de adhesión incluyendo el antagonista VLA–4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de la quinasa tal como un inhibidor de la tirosina quinasa (tales como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o Imatinib mesilato), una serina / treonina quinasa (tal como un inhibidor de una quinasa MAP tales como p38, JNK, proteína quinasa A, B o C, o IKK), o una quinasa involucrada en la regulación del ciclo celular (tal como una quinasa dependiente de cilina); (viii) inhibidor de la glucosa–6 fosfato dehidrogenasa; (ix) antagonista del receptor de kinina– B.sub1. o B.sub2.; (x) agente anti–gota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) secretagogo de la hormona de crecimiento; (xiv) factor de crecimiento transformante (TGFβ); (xv) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento fibroblástico por ejemplo factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF); (xvii) factor de estimulación de la colonia de macrófago granulocito (GM–CSF); (xviii) crema capsaicina; (xix) antagonista del receptor de la taquiquinina NK.sub1. o NK.sub3. tal como NKP–608C, SB–233412 (talnetant) o D– 4418; (xx) inhibidor de la elastasa tal como UT–77 o ZD–0892; (xxi) inhibidor de la enzima de conversión TNF–alfa (TACE); (xxii) inhibidor de la sintasa óxido nítrico inducida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (tal como un antagonista CRTH2); (xxiv) inhibidor de p38; (xxv) agente modulador de la función de los receptores similares a Toll (TLR), (xxvi) agente modulador de la actividad de los receptores purinérgicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación del factor de trascripción tal como NFkB, API, o STATS; o (xxviii) un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide (GR–receptor).
En una realización adicional la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en
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combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió aquí anteriormente, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de:–
● un agonista del adrenoceptor β2;
●
un modulador de la función del receptor de la quimoquina;
●
un inhibidor de la función de la quinasa;
●
un inhibidor de la proteasa;
●
un agonista del receptor glucocorticoide esteroide,
●
un agente anticolinérgico, y
●
un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide.

El producto farmacéutico de acuerdo con esta realización puede ser, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el primer y otros ingredientes activos en mezcla. Como alternativa, los productos farmacéuticos pueden, por ejemplo, comprender el primer y otros ingredientes activos en preparaciones farmacéuticas separadas adecuadas para la administración simultánea, secuencial o separada a un paciente en necesidad del mismo.
El producto farmacéutico de esta realización es de particular uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, COPD o rinitis.
Los ejemplos de un agonista del adrenoceptor β2 que puede ser usado en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (por ejemplo como sulfato), formoterol (por ejemplo como fumarato), salmeterol (por ejemplo como xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por ejemplo como mesilato), pirbuterol o indacaterol. El agonista del adrenoceptor β2 de esta realización pueden ser agonistas β2 de larga acción, por ejemplo salmeterol (por ejemplo como xinafoato), formoterol (por ejemplo como fumarato), bambuterol (por ejemplo como hidrocloruro), carmoterol (TA 2005, químicamente identificado como 2(1H)–Quinolona, 8–hidroxi–5–[1–hidroxi–2–[[2–(4–metoxi–fenil)–1–metiletil]–amino]etil]– monohidrocloruro, [R–(R*,R*)] también identificado por el Número de Registro del Chemical Abstract Service 137888–11–0 y divulgado en la Patente U.S. No 4,579,854), indacaterol (CAS no 312753–06–3; QAB–149), derivados de formanilida por ejemplo 3–(4–{[6–({(2R)–2–[3–(formilamino)–4–hidroxifenil]–2– hidroxietil}amino)hexil]oxi}–butil)–bencenosulfonamida como es divulgado en WO 2002/76933, derivados de bencenosulfonamida por ejemplo 3–(4–{[6–({(2R)–2–hidroxi–2–[4–hidroxi–3–(hidroxi–metil)fenil]etil}amino)– hexil]oxi}butil)bencenosulfonamida como es divulgado en WO 2002/88167, agonistas del receptor de aril anilina como es divulgado en WO 2003/042164 y WO 2005/025555, derivados de indol como es divulgado en WO 2004/032921 y US 2005/222144, y compuestos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 y GSK 678007.
Los ejemplos de un modulador de la función del receptor de la quimoquina que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen un antagonista del receptor CCR1.
Los ejemplos de un inhibidor de la función de la quinasa que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen un inhibidor de quinasa p38 y un inhibidor IKK.
Los ejemplos de un inhibidor de la proteasa que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen un inhibidor de la neutrófilo elastasa o un inhibidor de MMP12.
Los ejemplos de un agonista del receptor glucocorticoide esteroide que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen budesonida, fluticasona (por ejemplo como propionato éster), mometasona (por ejemplo como furoato éster), beclometasona (por ejemplo como 17–propionato o 17,21– dipropionato ésteres), ciclesonida, loteprednol (como por ejemplo etabonato), etiprednol (como por ejemplo dicloacetato), triamcinolona (por ejemplo como acetonida), flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por ejemplo como propionato éster), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres esteroides por ejemplo 6α,9α–difluoro–17α–[(2–furanilcarbonil)oxi]–11β–hidroxi–16α–metil–3–oxo–androsta–1,4–dieno–17β–ácido carbotiótico S–fluorometil éster, 6α,9α–difluoro–11β–hidroxi–16α–metil–3–oxo–17α–propioniloxi–androsta–1,4– dieno–17β–ácido carbotiótico S–(2–oxo–tetrahidro–furan–3S–il) éster y 6α,9α–difluoro–11β–hidroxi–16α–metil–17α–
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[(4–metil–1,3–tiazol–5–carbonil)oxi]–3–oxo–androsta–1,4–dieno–17β–ácido carbotiótico S–fluorometil éster, ésteres esteroides de acuerdo a DE 4129535, esteroides de acuerdo a WO 2002/00679, WO 2005/041980, o esteroides GSK 870086, GSK 685698 y GSK 799943.
Los ejemplos de un agente anticolinérgico que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen por ejemplo un antagonista del receptor muscarínico (por ejemplo un antagonista M1, M2 o M3, tal como un antagonista M3) por ejemplo ipratropio (por ejemplo como bromuro), tiotropio (por ejemplo como bromuro), oxitropio (por ejemplo como bromuro), tolterodina, pirenzepina, telenzepina, glicopirronio bromuro (tal como R,R–glicopirronio bromuro o una mezcla de R,S– y S,R–glicopirronio bromuro); mepensolato (por ejemplo como bromuro), un derivado de quinuclidina tal como 3(R)–(2–hidroxi–2,2–ditien–2–ilacetoxi)–1–(3–fenoxipropil)–1– azonia–biciclo[2.2.2]octano bromuro como es divulgado en US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como es divulgado en WO 2003/087096 y WO 2005/115467 y DE 10050995; o GSK 656398 o GSK 961081.
Los ejemplos de un modulador de un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide que pueden ser usados en el producto farmacéutico de acuerdo con esta realización incluyen aquellos descritos en WO 2006/046916.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también pueden ser usados en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen:
(i)
un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, como es usado en oncología médica, tal como un agente alquilatante (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5–fluorouracil o tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea, gemcitabina
o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina–C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitótico (por ejemplo un alcaloide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de la topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o una camptotecina);
(ii)
un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador hacia abajo del receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona), un antagonista LHRH o agonista LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina o buserelina), un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de

la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de la 5α–reductasa tal como finasteride;
(iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador de plasminógeno uroquinasa);
(iv)
un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti–erb b2 trastuzumab, o el anticuerpo anti–erb b1 cetuximab [C225]), un inhibidor de la farnesil transferasa, un inhibidor de la tirosina quinasa o un inhibidor de la serina/treonina quinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de la tirosina quinasa de la familia EGFR tal como N–(3–cloro–4–fluorofenil)–7–metoxi–6–(3–morfolinopropoxi)quinazolin–4–amina (gefitinib, AZD1839), N–(3– etinilfenil)–6,7–bis(2–metoxietoxi)quinazolin–4–amina (erlotinib, OSI–774) o 6–acrilamido–N–(3–cloro–4–fluorofenil)– 7–(3–morfolinopropoxi)quinazolin–4–amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v)
un agente antiangiogénico tal como uno que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotelial anti–vascular bevacizumab, un compuesto divulgado en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que trabaja por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de la integrina αvβ3 o una angioestatina);
(vi)
un agente perjudicial vascular tal como combrestatina A4, o un compuesto divulgado en WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) un agente usado en terapias antisentido, por ejemplo uno dirigido a uno de los objetivos enumerados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti–ras;
(viii) un agente usado en una aproximación de terapia génica, por ejemplo aproximaciones para reemplazar genes aberrantes tal como p53 aberrante o aproximaciones BRCA1 o BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia con
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profármacos enzimáticos dirigido al gen) tales como aquellas que usan citosina deaminasa, timidina quinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y aproximaciones para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia tal como la terapia génica resistente a múltiples fármacos; o,
(ix) un agente usado en una aproximación inmunoterapéutica, por ejemplo aproximaciones ex–vivo e in–vivo para
5 aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como transfección con citoquinas tal como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor de estimulación de la colonia de macrófago granulocito, aproximaciones para disminuir la anergia de células T, aproximaciones usando células inmunes transfectadas tal como células dendríticas transfectadas con citoquina, aproximaciones usando líneas celulares de tumor transfectadas con citoquina y aproximaciones usando anticuerpos anti–idiotípicos.
10 La invención será ilustrada ahora por los siguientes Ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se declare lo contrario:
(i) cuando son dados, el dato 1H NMR es citado y está en forma de valores delta para protones de diagnóstico mayores, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 300 MHz ó 400 MHz usando perdeuterio DMSO–D6 (CD3SOCD3) o CDCL3 como el solvente a menos
15 que se declare lo contrario;
(ii) los espectros de masa (MS) fueron corridos con una energía del electrón de 70 voltios por electrones en el modo de ionización química (CI) usando una sonda de exposición directa. Cuando se indique, la ionización fue efectuada por ionización por electrospray (ES), o ionización química a presión atmosférica (APCI), o ionización multimodo, una combinación de ionización ES y APCI. Cuando los valores para m/z son dados, generalmente solo los iones que
20 indican la masa principal son reportados, y los iones de masa citados son los iones de masa positivos o negativos: [M]+, [M+H]+ o [M–H] –;
(iii) Los ejemplos y métodos de los compuestos del título y del sub–título fueron nombrados usando Struct=Name
9.0.7 de CambridgeSoft Corporation.
(iv) A menos que se declare lo contrario, la HPLC de fase inversa fue conducida usando una columna de sílice de 25 fase inversa SymmetryTM, o XterraTM, SunfireTM, X–bridgeTM, todas disponibles de Waters Corp.
(v)
Todos los ejemplos del título fueron aislados como sales de ácido mono– o bis–trifluoro acético después de la HPLC a menos que se declare lo contrario
(v)
las siguientes abreviaturas son usadas:
DMF
N,N–Dimetilformamida
DIPEA
N,N–Diisopropiletilamina
HATU
O–(7–Azabenzotriazol–1–il)–N,N,N',N'–tetrametiluronio hexafluorofosfato
DCM
Diclorometano
TA
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
TFA
Ácido trifluoro acético
BOC
tert–butoxicarbonil
HPLC
Cromatografía líquida a alta presión
D
Día(s)

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(continuación)
H
Hora(s)
Min
Minuto(s)
DMSO
Dimetilsulfóxido
EtOAc
Etil acetato
EDCI
N–(3–Dimetilaminopropil)–N'–etilcarbodiimida hidrocloruro
HOBt
1–hidroxibenzotriazol hidrato

(vi) Columnas Gemini son disponibles de Phenomenex (http://www.phenomenex.com)
Los materiales de partida para los Ejemplos a continuación son comercialmente disponibles o rápidamente 5 preparados por métodos estandares a partir de materiales de partida conocidos
Los ejemplos 9, 10, 11, 12, 21, 22, 23, 26, 30, 43, 44, 47, 50, 51, 52, 53, 73, 79, 105, 110, 115, 116, 128, 136, 152, 158, 159, 161 y 164 no forman parte de la presente invención pero se conservan a modo de referencia únicamente.
Ejemplo 1
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(piperazin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8– 10 tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen42
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Una mezcla de ácido 2–cloro–5–fluoronicotínico (4.5 g, 25.63 mmol), carbonato de cesio (16.70 g, 51.27 mmol) y 3– yodofenol (5.64 g, 25.63 mmol) en un solvente de DMF (50 mL) fue calentada a 60°C durante 48 h. La mezcla fue 15 vertida en agua (200 mL) y el producto extraído en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. La filtración y la evaporación dieron una espuma marrón (7.5 g). Este sólido fue disuelto en DMF (50 mL) y a la solución fue añadido DIPEA (13.43 mL, 76.90 mmol) seguido por HATU (9.75 g, 25.63 mmol) y la mezcla fue agitada a TA durante 10 min. A esta solución fue añadido tert–butil (1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamato (5.49 g, 25.63 mmol) y la mezcla fue agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y el producto recogido por filtración y
20 secado al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige pálido. Rendimiento: 4.1 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.23 – 7.11 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.87
– 1.75 (m, 6H), 1.75 – 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
[M+H]+ – tBu =500 (MultiModo+)
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Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (2 g, 3.60 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido TFA (5.55 mL, 72.02 mmol) y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo tomado en agua y el pH ajustado a 10 por la adición de amoniaco acuoso
0.88. El sólido resultante fue recogido por filtración y secado al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1.3 g
[M+H]+ =456 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida
A una solución de ácido 5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.183 g, 1.10 mmol) en DMF seco (10 mL) fue añadido DIPEA (0.575 mL, 3.29 mmol) seguido por HATU (0.418 g, 1.10 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 10 min. a TA. A esta mezcla fue añadida la N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamida (0.5 g, 1.10 mmol) y la mezcla fue agitada toda la noche, vertida en agua y el producto crudo recogido por filtración, secado al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.354 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dt, J= 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 – 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H),
4.08 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 8.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 2.05 – 1.73 (m, 11H).
[M+H]+ =604 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(piperazin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8– tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
Una mezcla de diacetoxipaladio (8 mg, 0.04 mmol) y diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina (30 mg, 0.07 mmol) fue agitada durante 10 min. en un solvente de acetonitrilo seco (7 mL). A esta mezcla fue añadido consecutivamente :– una solución de carbonato de potasio (151 mg, 1.09 mmol) en agua (15 mL), seguido por N–((1s,4s)–4–(5–fluoro– 2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (220 mg, 0.36 mmol) y finalmente ácido 4–((4–(tert–butoxicarbonil)piperazin–1–il)metil)fenilborónico (122 mg, 0.36 mmol). La mezcla resultante fue agitada y calentada a 70 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la TA. La capa orgánica fue extraída con EtOAc y lavada bien con agua. Los productos orgánicos fueron separados y evaporados hasta secarse. El residuo fue tomado en TFA (7 mL) y se dejó reposar durante 1 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Terra usando un gradiente 95–50% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. Rendimiento:130 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 8.06 – 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 – 7.43 (m, 4H), 7.23 – 7.17 (m, 1H), 4.06 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 17.5 Hz, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.88 (t, J= 6.1 Hz, 6H), 1.99 – 1.83 (m, 6H), 1.79 – 1.63 (m, 1H).
[M+H]+ =652 (MultiModo+)
Ejemplo 2
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamida
A una solución de ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico (0.123 g, 0.88 mmol) en DMF seco (10 mL) fue añadido DIPEA (0.460 mL, 2.64 mmol) seguido por HATU (0.334 g, 0.88 mmol). La mezcla se dejó agitar durante 10 min. a TA. A esta mezcla fue añadido N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (0.400g, 0.88 mmol) y la mezcla fue agitada toda la noche, vertida en agua y el producto crudo recogido por filtración, secado y usado en el paso (c) sin purificación.
[M+H]+ =577 (MultiModo+)
Paso (b) Ácido 4–hidroxi–2–(morfolinometil)fenilborónico
Morfolina (1.19 mL, 13.7 mmol) fue añadida a una solución de 2–bromo–5–hidroxibenzaldehído (2.5 g, 12.4 mmol) en DCM (20 mL) y agitada durante 20 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (2.90 g, 13.7 mmol) fue añadido y agitado durante 2h. La reacción fue apagada con metanol y agitada durante 1 h. La solución fue concentrada al vacío, disuelta en metanol y cargada en una columna SCX (50g), purgando con metanol. Eluir con amoniaco metanólico y la concentración del eluente dieron el 4–bromo–3–(morfolinometil)fenol (3 g, 11.02 mmol), el cual fue disuelto en THF (60 mL) enfriado hasta –78 °C y tert–butillitio (19.45 mL, 33.07 mmol) (1.7M) fue añadido en forma de gotas. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 min. y luego calentada hasta 0 ºC durante 15 min. La reacción fue luego enfriada hasta –78 ºC y triisopropil borato (7.63 mL, 33.07 mmol) fue añadido. La reacción fue calentada hasta la TA y agitada durante 1hr. Hidróxido de amonio acuoso saturado fue añadido y la reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (200 mL), las fases fueron separadas, la acuosa fue adicionalmente extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera saturada (200 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 2.45 g
MS: [M+H]+ =238 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución de diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina (28 mg, 0.07 mmol) en acetonitrilo (15.00 mL) fue añadido acetato de paladio (II) (8 mg, 0.03 mmol) y la mezcla fue agitada durante 10 min. a TA. A esta solución fue añadida una solución de carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmol) en agua (5 mL) seguido por N–((1s,4s)–4–(1,5– dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (200 mg, 0.35 mmol) y ácido 4–hidroxi–2–(morfolinometil)fenilborónico (82 mg, 0.35 mmol). La mezcla fue luego calentada a 70 °C durante 3 h. La mezcla fue vertida en agua, extraída en EtOAc, y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Terra usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón. Rendimiento: 21 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 – 8.23 (m, 2H), 8.07 – 8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 –
7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 1H),
3.72 (d, J= 1.2 Hz, 4H), 3.49 – 3.22 (m, 4H), 2.24 (d, J= 12.9 Hz, 8H), 1.78 – 1.56 (m, 8H).
MS: [M+H]+ =643 (MultiModo+)
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Ejemplo 3
N–((1s,4s)–4–((1,5–dimetil–1H–pirazol–3–il)metilamino)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida trifluoroacetato imagen44
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina (0.177 g, 0.43 mmol) en acetonitrilo (60.0 mL) fue añadido acetato de paladio (II) (0.049 g, 0.22 mmol) y la mezcla fue agitada durante 10 min. a TA. A esta solución fue añadida una solución de carbonato de potasio (0.896 g, 6.48 mmol) en agua (20 mL) seguido por tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.2 g) (del ejemplo 1 paso a) y ácido 4– hidroxi–2–(morfolinometil)fenilborónico (0.512 g, 2.16 mmol) (del ejemplo 2 paso b). La mezcla fue luego calentada a 70 °C durante 3 h. La mezcla fue vertida en agua, extraída en EtOAc y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Terra usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón. Rendimiento: 490 mg
MS: [M+H]+ =621 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida dihidrocloruro
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (478 mg, 0.77 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido TFA (3 mL, 38.94 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y HCl etereal añadido. La mezcla fue evaporada hasta secarse y luego el proceso repetido dos veces más para convertir el compuesto a la sal de HCl. Esto dio un polvo beige y fue usado sin purificación adicional en el paso (c). Rendimiento: 550 mg
MS: [M+H]+ = 521 (MultiModo +)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–((1,5–dimetil–1H–pirazol–3–il)metilamino)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida trifluoracetato
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida, 2HCl (100 mg, 0.17 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida trietilamina (0.047 mL, 0.34 mmol), 1,5– dimetil–1H–pirazol–3–carbaldehído (21 mg, 0.17 mmol) y luego ácido acético (9.65 µL, 0.17 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 50 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (71.4 mg, 0.34 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada durante 3 h. La mezcla fue añadida a metanol/agua y luego purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN, Columna Xbridge), las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradass al vacío para dar un aceite. Después de la trituración con éter esto dio un sólido blanco el cual fue filtrado y secado toda la noche a 40 ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 52 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 3H),
4.04 (s, 2H), 3.77 – 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.16 – 3.07 (m, 3H), 2.68 – 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 – 1.89 (m, 6H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).
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MS: [M+H]+ = 629 (MultiModo +).
Ejemplo 4
N–((1s,4s)–4–(bis((1,5–dimetil–1H–pirazol–3–il)metil)amino)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida trifluoroacetato
F imagen45
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A una solución/suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida, 2HCl (250 mg, 0.42 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carbaldehído (105 mg, 0.84 mmol), trietilamina (0.059 mL, 0.42 mmol) y luego ácido acético (0.024 mL, 0.42 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0.42 mmol) fuera añadido y la
10 mezcla se dejó agitar a TA durante 2 h. La mezcla fue concentrada al vacío y luego disuelta en etilacetato y lavada con NaHCO3 saturado (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un residuo. Este fue disuelto en metanol y purificado por HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN) las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite el cual después de la trituración con éter fue filtrado y secado toda la noche a 40 ºC al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg
15 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.08 – 8.02 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.38 – 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.16 –
3.06 (m, 3H), 2.72 – 2.63 (m, 2H), 2.27 – 2.20 (m, 8H), 2.15 – 2.06 (m, 5H), 1.64 – 1.55 (m, 2H).
[M+H]+ = 737 (MultiModo +) (calc=737.3173)
20 Ejemplo 5
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–((2–metiltiazol–4– il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida imagen46
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–
25 iloxi)nicotinamida, bis–trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmol) en DCM (5mL) fue añadida trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol). Después de 5 min 2–metil–1,3–tiazol–4–carbaldehído (25.5 mg, 0.20 mmol) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a TA durante 30 min antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg,
0.40 mmol) fuera añadido y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada y el residuo disuelto en metanol y purificado por HPLC prep de fase inversa (eluente = NH3(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron
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combinadas y evaporadas para dar un aceite. Este fue disuelto en el mínimo de acetonitrilo y luego precipitado usando agua. Esta suspensión fue luego evaporada y el sólido secado toda la noche a 40 ºC al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 32 mg
MS: [M+H]+=632.2 (calc=632.2707) (MultiModo+)
Ejemplo 6
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–((6–metilpiridin–2– il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida imagen47
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–
10 iloxi)nicotinamida, bis–trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmol) en DCM (5mL) fue añadida trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol). Después de 5 min. 6–metilpiridina–2–carboxaldehído (24.27 mg, 0.20 mmol) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a TA durante 30 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fuera añadido y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada y el residuo disuelto en metanol y purificado por HPLC prep de fase inversa (eluente = NH3(ac)/MeCN). Las fracciones
15 apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Este fue disuelto en el mínimo de acetonitrilo y luego precipitado usando agua. La suspensión fue luego evaporada y el sólido secado toda la noche a 40 ºC al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.03 (m, 2H), 7.46 (dt, J= 33.3, 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J=
11.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (s, 20 2H), 3.54 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.91 – 1.55 (m, 8H).
MS: [M+H]+=626.2 (calc=626.3142) (MultiModo+)
Ejemplo 7
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(2–hidroxi–5– metilbencilamino)ciclohexil)nicotinamida
H
N
O
F
OH
N
H
O
NO
OH imagen48
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida, bis–trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmol) en DCM (5mL) fue añadida trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol). Después de 5 min 2–hidroxi–5–metilbenzaldehído (27.3 mg, 0.20 mmol) y ácido acético (0.011 mL, 0.20 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a TA durante 30 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85
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1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.06 (m, 2H), 7.47 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=
6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 – 6.73 (m, 2H),
6.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.23 – 4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.72 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.86 – 1.74 (m, 6H), 1.53 – 1.44 (m, 2H).
MS: [M+H]+=641.2 (calc=641.3139) (MultiModo+)
Ejemplo 8
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–((5–metilimidazo[1,2–a]piridin–2– il)metilamino)ciclohexil)nicotinamida imagen49
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida, bis–trifluoroacetato (150 mg, 0.20 mmol) en DCM (5mL) fue añadida trietilamina (0.056 mL, 0.40 mmol). Después de 5 min. 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carbaldehído (32.1 mg, 0.20 mmol) y ácido acético
(0.011 mL, 0.20 mmol) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a TA durante 30 min antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada y el residuo disuelto en metanol y purificado por HPLC prep de fase inversa (eluente = NH3(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Este fue disuelto en el mínimo de acetonitrilo y luego precipitado usando agua. Esta suspensión fue luego evaporada y el sólido secado toda la noche a 40 ºC al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.02 (m, 2H), 7.47 – 7.35 (m, 3H), 7.24 – 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66 –
6.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 – 2.24 (m, 4H), 1.88 – 1.69 (m, 6H), 1.62 – 1.52 (m, 2H).
MS: [M+H]+=665.3 (calc=665.3251) (MultiModo+)
Paso (b) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Acetato de paladio (II) (0.092 g, 0.41 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi–1,1'–bifenil (S–Fos) (0.336 g, 0.82 mmol) fueron agitados en acetonitrilo (20 mL) durante 15 min., luego una solución de carbonato de potasio (4.24 g,
30.68 mmol) en agua (40 mL) fue añadida, seguido por 2–bromo–5–hidroxibenzaldehído (2.467 g, 12.27 mmol) y una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (5.68 g, 10.23 mmol) en acetonitrilo (27 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 70 °C durante 8 h y luego se dejó reposar toda la noche. El acetonitrilo fue evaporado y EtOAc añadido al residuo acuoso. Las capas fueron separadas y el material acuoso extraído con EtOAc (× 8). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada para eliminar el agente de secado, dejando una suspensión fina. Los volátiles fueron evaporados y la goma resultante parcialmente disuelta en acetona. La suspensión fue filtrada para proporcionar una muestra del
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compuesto del subtítulo (3.646 g) como un polvo blanco hueso. El filtrado fue adsorbido en 22 g de sílice y purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, Columna Biotage SNAP 100 g), gradiente de elución 20 a 60% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar una muestra adicional del compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido (0.797 g). Rendimiento: 4.443 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26 – 8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54
– 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H),
6.61 – 6.59 (m, 1H), 3.89 – 3.85 (m, 1H), 3.38 – 3.34 (m, 1H), 1.74 – 1.53 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
MS: [M–H] –=548 (MultiModo+)
Paso (c) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.2 g, 2.18 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido solución de dimetilamina 2M en THF (5.46 mL, 10.92 mmol) y ácido acético (0.125 mL, 2.18 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 10 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.926 g, 4.37 mmol) fuera añadido y la mezcla fue agitada durante 1 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con solución de NaHCO3 saturado (ac) (x2), secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 1.2g
MS: [M+H]+=579 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida bis hidrocloruro
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.2 g, 2.07 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido TFA (10 mL, 129.80 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar una espuma. La espuma fue luego disuelta en DCM y HCl etereal añadido (10mL de HCl 2M en éter). La suspensión resultante fue evaporada hasta secarse y el proceso repetido dos veces más para dar un sólido el cual fue triturado con éter, aislado por filtración y secado toda la noche a 40 ºC al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 850 mg
MS: [M+H]+=479 (MultiModo+)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida trifluoroacetato
A una solución de ácido 2–metil–1,3–tiazol–4–carboxílico (38.9 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fue añadido DIPEA (0.095 mL, 0.54 mmol) y HATU (103 mg, 0.27 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida, 2HCl (150 mg, 0.27 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado. Rendimiento: 105 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.27 – 4.21 (m, 3H), 4.08 – 4.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.97 – 1.83 (m, 6H), 1.71 – 1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=604.2 (calc=604.2394) (MultiModo+)
Ejemplo 10
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida
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A una solución de ácido 6–metilpicolínico (37.3 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fue añadido DIPEA (0.095 mL,
0.54 mmol) y HATU (103 mg, 0.27 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida, 2HCl (150
5 mg, 0.27 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado. Rendimiento: 83 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.03 – 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J=
10 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.99 – 1.86 (m, 6H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+=598.2 (calc=598.2829) (MultiModo+)
Ejemplo 11
15 N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen51
A una solución de ácido 5–metil–imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (47.9 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fue añadido DIPEA (0.095 mL, 0.54 mmol) y HATU (103 mg, 0.27 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 20 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)– 5–fluoronicotinamida, 2HCl (150 mg, 0.27 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado toda la noche al vacío a 40ºC.
25 Rendimiento: 32 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.62 – 7.50 (m, 3H),
7.24 – 7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.28 – 4.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.94 – 1.79 (m, 8H).
MS: [M+H]+=651.2 (calc=637.2938) (MultiModo+)
30 Ejemplo 12
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N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–6– fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen52
A una solución de ácido 6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico, HCl (58.9 mg, 0.27 mmol) en acetonitrilo (5
5 mL) fue añadido DIPEA (0.142 mL, 0.82 mmol) y HATU (103 mg, 0.27 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida, 2HCl (150 mg, 0.27 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la
10 trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado toda la noche al vacío a 40 ºC. Rendimiento: 102 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J= 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23 – 7.18 (m, 2H),
7.14 – 7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.25 – 4.20 (m, 3H), 4.14 – 4.10 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.95 – 1.84 15 (m, 6H), 1.81 – 1.70 (m, 2H).
MS: [M+H]+=641.2 (calc=641.2688) (MultiModo+)
Ejemplo 13
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–
fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Homomorfolina hidrocloruro (0.445 g, 3.23 mmol), sulfato de sodio anhidro (3.32 g, 23.35 mmol) y tert–butil (1s,4s)– 4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.281 g, 2.33 mmol) fueron 25 suspendidos en DCM (15 mL). Ácido acético (0.14 mL, 2.45 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA durante 1 h antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.988 g, 4.66 mmol) fuera añadido. La mezcla fue agitada durante 1.5 h y luego diluida con DCM y lavada con agua, hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El material crudo fue disuelto en metanol y cargado en un cartucho SCX de 10g lavado previamente. El 30 material neutral fue lavado completamente con metanol (100 mL). El producto fue eluido con amoniaco metanólico imagen53
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1N (50 mL) y el solvente evaporado al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.92g
MS: [M+H]+=635 (MultiModo+)
Paso (b) 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– fluoronicotinamida
tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.92 g, 1.45 mmol) fue disuelto en DCM (3.5 mL) y enfriado en hielo. TFA
(3.5 mL, 45.43 mmol) fue añadido lentamente y luego la mezcla de reacción fue agitada a TA durante 3 h. Los volátiles fueron evaporados y el residuo particionado entre hidrógeno carbonato de sodio saturado y DCM. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto crudo del subtítulo (0.500 g) como una espuma blanca, la cual fue usada sin purificación adicional. El material acuoso se volvió a extraer exhaustivamente para producir unos 0.232 g adicionales. Rendimiento: 0.732 g
MS: [M+H]+=535 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida trifluoroacetato
HATU (0.089 g, 0.23 mmol) y N–etildiisopropilamina (0.121 mL, 0.70 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico hidrocloruro (0.051 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N– ((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema. Rendimiento: 82 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (br s, 1H), 8.83 – 8.81 (m, 1H), 8.38 – 8.35 (m, 2H), 8.26 – 8.24 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 – 7.63 (m, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.26 – 7.23 (m, 1H), 7.19 –
7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.33 – 4.29 (m, 2H), 3.01 – 2.80 (m, 2H), 1.95 – 1.66 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=697.2 (calc=697.295) (MultiModo+)
Ejemplo 14
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida imagen54
HATU (0.089 g, 0.23 mmol) y DIPEA (0.081 mL, 0.47 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 6– metilpicolínico (0.032 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante dos
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días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarillo pálido. Rendimiento: 109mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.90 – 7.83 (m, 2H), 7.52 – 7.46 (m, 2H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 4H),
6.90 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.35 – 4.27 (m, 2H), 4.04 – 3.99 (m, 1H), 3.93 – 3.88 (m, 1H), 3.64 – 3.46 (m, 4H), 3.02
– 2.80 (m, 2H), 1.94 – 1.68 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=654.2 (calc=654.3091) (MultiModo+)
Ejemplo 15
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen55
HATU (0.089 g, 0.23 mmol) y DIPEA (0.081 mL, 0.47 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 2–metiltiazol– 4–carboxílico (0.033 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 0.134 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 – 7.22 (m, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.33 – 4.28 (m, 2H), 4.02 – 3.97 (m, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 1H), 3.64 – 3.53 (m, 4H), 3.02 – 2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.96 – 1.64 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del agua.
MS: [M+H]+=660.2 (calc=660.2656) (MultiModo+)
Ejemplo 16
2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(2–hidroxi–5– metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
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H
imagen56N
O
F
O OH
N
H NO
O
OH
HATU (0.089 g, 0.23 mmol) y DIPEA (0.081 mL, 0.47 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 2–hidroxi–5– metilbenzoico (0.036 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– 5 fluoronicotinamida (0.125 g, 0.23 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA toda la noche. Adicionalmente ácido (18 mg), DIPEA (0.04 mL) y HATU (45 mg) fueron añadidos y la reacción fue agitada toda la noche nuevamente. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como
10 eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 16 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.45 – 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.34 – 4.25 (m, 2H), 3.98 – 3.87 (m, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 3.02 – 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 – 1.68
15 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=669.2 (calc=669.3088) (MultiModo+)
Ejemplo 17
N–((1s,4s)–4–(1–(dimetilamino)ciclopropanocarboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–
(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen57
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N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida trifluoroacetato (250 mg, 0.33 mmol) fue disuelto en metanol (1 mL) y pasado a través de un cartucho Stratosfere PL–HCO3 MP SPE (precondicionado con metanol, eluyendo con más metanol 2mL). El solvente fue evaporado y el residuo fue 25 tomado en acetonitrilo (2 mL), y tratado con ácido 1–(dimetilamino)ciclopropanocarboxílico (52 mg, 0.40 mmol) y 2,4,6–tripropil–1,3,5,2,4,6–trioxatrifosforinan–2,4,6–trióxido (T3P, 1.57M en THF) (0.277 mL, 0.43 mmol) con agitación a TA. Trietilamina (0.279 mL, 2.00 mmol) fue añadida y la agitación se continuó durante 2 h. El solvente fue evaporado y el residuo fue tomado en EtOAc, lavado con solución de bicarbonato de sodio acuoso 2M, secado y evaporado. El residuo fue tomado en acetonitrilo, filtrado y purificado por RPHPLC (Columna ACE 5C8, TFA ac. 30 0.2% – acetonitrilo, gradiente 80%–40%). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, el acetonitrilo evaporado y el agua residual eliminada por liofilización proporcionando el compuesto del título como una
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goma higroscópica. Rendimiento: 9 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + d6–DMSO) δ 8.30 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.12 (m, 6H), 6.98 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 – 4.26 (m, 2H), 4.25 – 4.15 (m, 1H), 3.89 – 3.78 (m, 6H), 2.61 – 2.57 (m, 4H), 1.87 – 1.72 (m, 4H), 1.64 – 1.47 (m, 2H), 1.33
5 – 1.16 (m, 4H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO.
MS: [M+H]+=632.3 (calc=632.3248) (MultiModo+)
Ejemplo 18 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
10 imagen58
A una solución de ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (84 mg, 0.48 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fue añadido DIPEA (0.166 mL, 0.95 mmol) y HATU (181 mg, 0.48 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. 15 antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida (283 mg, 0.48 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA (ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la trituración con éter el aceite dio el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado toda la noche al vacío a 40 ºC.
20 Rendimiento: 156 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J= 2.9, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.1,
2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 – 6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 – 3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 2.86 –
2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.82 – 1.73 (m, 8H).
25 MS: [M+H]+=679.2 (calc=679.3044) (MultiModo+)
Ejemplo 19
2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)–5–fluoronicotinamida imagen59
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HATU (0.083 g, 0.22 mmol) y DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 1,5–dimetil– 1H–pirazol–3–carboxílico (0.030 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– fluoronicotinamida (0.116 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una crema de color crema. Rendimiento: 120 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 – 7.10 (m, 3H), 6.93 – 6.91 (m, 1H),
6.39 (s, 1H), 4.35 – 4.26 (m, 2H), 4.00 – 3.95 (m, 1H), 3.85 – 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 – 2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 – 1.61 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=657.3 (calc=657.32) (MultiModo+)
Ejemplo 20
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen60
HATU (0.083 g, 0.22 mmol) y DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.038 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de 2–(2'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4– aminociclohexil)–5–fluoronicotinamida (0.116 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.40 – 8.36 (m, 2H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.47 – 7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 3H), 7.00 – 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 – 4.29 (m, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 2H), 3.01 – 2.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.93 – 1.67 (m, 10H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=693.3 (calc=693.32) (MultiModo+)
Ejemplo 21
6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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imagen61F F
OH
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.52 g, 0.95 mmol) en DCM (10 mL) fueron añadidos tiomorfolina (0.190 mL,
1.89 mmol) y ácido acético (0.054 mL, 0.95 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 10 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.401 g, 1.89 mmol) fuera añadido y la mezcla fue agitada durante 1 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con solución de NaHCO3 saturado (ac) (x2), secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.5 g
MS: [M+H]+=637.2 (calc=637.286) (MultiModo+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 – 7.24 (m, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.47 – 4.44 (m, 1H), 4.20 – 4.14 (m, 1H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.62 – 2.58 (m, 4H), 2.55 – 2.51 (m, 4H), 1.86 – 1.66 (m, 6H), 1.54 – 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida (0.130 g, 0.21 mmol) dihidrocloruro
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (450 mg, 0.71 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido cloruro de hidrógeno, solución 2.0M en éter (5 mL, 10.00 mmol). DCM (5 mL) fue añadido y la reacción se dejó agitar a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 470 mg
MS: [M+H]+=537.3 (MultiModo+)
Paso (c) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
HATU (0.081 g, 0.21 mmol) y DIPEA (0.184 mL, 1.07 mmol) fueron añadidos a una suspensión de ácido 6– fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.046 g, 0.21 mmol) hidrocloruro en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)nicotinamida (0.130 g, 0.21 mmol) dihidrocloruro fue añadido, seguido por acetonitrilo (6 mL) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. Amoniaco acuoso 880 (~3 mL) fue añadido, seguido por suficiente metanol para llevar los sólidos precipitados a una solución (~ 2 mL). La mezcla fue agitada durante unas 4 h adicionales y luego diluida con DCM y lavada con agua y salmuera saturada. Los productos orgánicos fueron evaporados para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa pálido. Rendimiento: 73 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 – 8.27 (m, 3H), 8.05 (dd, J= 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 –
7.70 (m, 1H), 7.66 – 7.62 (m, 1H), 7.53 – 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 – 7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.27 – 4.23 (m, 1H), 4.02 – 3.90 (m, 1H), 2.87 – 2.61 (m, 4H), 1.80 – 1.66 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=699.2 (calc=699.2565) (MultiModo+)
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Ejemplo 22
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
imagen62H N
O
F
O
N H
5 OH
HATU (0.062 g, 0.16 mmol) y DIPEA (0.114 mL, 0.66 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 1,5–dimetil– 1H–pirazol–3–carboxílico (0.023 g, 0.16 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– 10 iloxi)nicotinamida (0.100 g, 0.16 mmol) dihidrocloruro en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante 2 días. Amoniaco acuoso 880 (~2 mL) fue añadido, seguido por suficiente metanol para llevar los sólidos precipitados a una solución (~2 mL). La mezcla fue agitada durante unas 4 h adicionales, luego diluida con DCM y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% 15 de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una crema de color crema. Rendimiento: 63 mg. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 – 7.11 (m, 3H), 7.05 – 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 20 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 – 4.23 (m, 2H), 3.99 – 3.95 (m, 1H), 3.85 – 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 – 2.61 (m, 4H),
2.26 (s, 3H), 1.75 – 1.62 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=659.2 (calc=659.2816) (MultiModo+)
Ejemplo 23
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–(azepan–1–ilmetil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2– 25 metiltiazol–4–carboxamida imagen63
OH
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
30 Trietilamina (4 mL, 28.78 mmol) fue añadida a una suspensión agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro– 2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (1.655 g, 3.64 mmol) y ácido 2–metiltiazol–4–carboxílico (0.625 g, 4.36 mmol), con lo cual la mezcla de reacción se hizo homogénea. Esta fue agitada durante 40 min., tiempo durante el cual se formó un precipitado, luego anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P, 1.57M en THF) (3.01 mL, 4.73 mmol) fue
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añadido lentamente. La mezcla de reacción se hizo homogénea una vez más y la mezcla fue agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en EtOAc, luego lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado, ácido clorhídrico 2M, agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento:
2.16 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 – 7.15 (m, 3H), 4.25 – 4.20 (m, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 – 1.77 (m, 6H), 1.67 – 1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=581 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
1,1'–Bis(difenilfosfino)ferroceno (0.105 g, 0.19 mmol) y complejo de 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno–dicloruro de paladio(II) DCM (0.152 g, 0.19 mmol) fueron agitados juntos en dimetilsulfóxido seco (5 mL) durante 10 min., luego acetato de potasio (1.099 g, 11.20 mmol), una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (2.166 g, 3.73 mmol) en dimetilsulfóxido (10.00 mL) y bis(pinacolato)diboro (1.260 g, 4.96 mmol) fueron añadidos y la mezcla de reacción calentada a 80 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se dejó a TA durante 3 días y luego agua fue añadida y la mezcla extraída con EtOAc (x 5). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, cartucho de 100g Biotage SNAP), gradiente de elución 50 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.09 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz, 1H),
7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 – 4.21 (m, 1H), 4.12 – 4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.94 – 1.76 (m, 6H), 1.67 – 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
Acetato de paladio (II) (0.017 g, 0.08 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi–1,1'–bifenil (S–Fos) (0.062 g, 0.15 mmol) fueron agitados en acetonitrilo (4 mL) durante 15 min, luego una solución de carbonato de potasio (0.781 g,
5.65 mmol) en agua (8 mL) fue añadida, seguido por 2–bromo–5–hidroxibenzaldehído (0.454 g, 2.26 mmol) y una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (1.093 g, 1.88 mmol) en acetonitrilo (8 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 70 °C durante 10 h y luego se dejó reposar durante 2 días. El acetonitrilo fue evaporado y EtOAc añadido al residuo acuoso. Las capas fueron separadas y el material acuoso extraído con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. Este fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, columna de 100 g), gradiente de elución 20 a 90% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse y azeotropizadas con DCM para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón pálido. Rendimiento: 0.75 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.23 (m, 2H), 7.19
– 7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 4.11 – 4.06 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.97 – 1.83 (m, 6H), 1.69 – 1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=575 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(2'–(azepan–1–ilmetil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)– 2–metiltiazol–4–carboxamida N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.130 g, 0.23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmol) fueron agitados en DCM (5 mL) durante 20 min. y luego hexametilenoimina (homopiperidina) (0.031 mL, 0.27 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durantes unas 2 h adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. Metanol (2 mL) fue añadido, seguido por DCM y los productos orgánicos
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fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 122 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H),
8.05 (dd, J= 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.02 – 3.97 (m, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 1H), 3.19 – 3.12 (m, 2H), 2.82 – 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 – 1.64 (m, 8H), 1.49 – 1.44 (m, 4H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=658.2 (calc=658.2863) (MultiModo+)
Ejemplo 24
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–(((2S,6R)–2,6–dimetilmorfolino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen64
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.130 g, 0.23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmol) fueron agitados en DCM (5 mL) durante 20 min. y luego cis–2,6–dimetilmorfolina (0.034 mL, 0.27 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 2 h adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmol) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche y luego metanol (2 mL) fue añadido y la mezcla diluida con DCM. Los productos orgánicos fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 54 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 4H), 7.05 – 7.02 (m, 1H), 6.94 – 6.89 (m, 1H),
4.28 – 4.20 (m, 1H), 4.01 – 3.96 (m, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 1H), 3.73 – 3.64 (m, 1H), 3.17 – 3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H),
2.28 – 2.16 (m, 2H), 1.78 – 1.63 (m, 8H), 1.01 – 0.96 (m, 6H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=674.2 (calc=674.2812) (MultiModo+)
Ejemplo 25
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–isopropilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
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N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.130 g, 0.23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmol) fueron agitados en DCM (5 mL) durante 20 min. y luego 1–isopropilpiperazina (0.035 g, 0.27 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 2 h adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. Metanol (~2 mL) y DCM fueron añadidos y los productos orgánicos fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 161 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.88 – 6.86 (m, 1H),
6.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.03 – 3.98 (m, 1H), 3.52 – 3.25 (m, 6H), 2.90 – 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 – 2.21 (m, 2H), 1.78 – 1.63 (m, 8H), 1.19 (d, J= 6.7 Hz, 6H). El protón restante oscurecido por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=687.3 (calc=687.3129) (MultiModo+)
Ejemplo 26
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((tert–butil(metil)amino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen66
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.130 g, 0.23 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmol) fueron agitados en DCM (5 mL) durante 20 min. y luego N–metil–tert–butilamina (0.033 mL, 0.27 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 2 h adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.072 g, 0.34 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. Adicionalmente N–metil–tert–butilamina (0.033 mL, 0.27 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.321 g, 2.26 mmol) fueron añadidos, seguido después de 2 h por triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.072 g, 0.34 mmol) y la mezcla fue agitada toda la noche. Metanol (~ 2 mL) y DCM fueron añadidos y los productos orgánicos fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 75– 25% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 53 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J= 7.0, 1H), 8.23 (d, J= 3.0, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 3.0, 8.0, 1H), 7.59 (d, J= 8.2, 1H), 7.52 (t, J= 7.9, 1H), 7.24 (dd, J= 1.7, 8.0, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 3H),
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6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 2.4, 8.4, 1H), 4.51 (d, J= 12.6, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 – 3.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J= 4.9, 3H), 1.78 – 1.61 (m, 8H), 1.19 (s, 9H).
MS: [M+H]+=646.2 (calc=646.2863) (MultiModo+)
Ejemplo 27
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–2–carboxamida imagen67
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (750 mg, 1.36 mmol) y 1–metil–1,4–diazepano (0.255 mL, 2.05 mmol) fueron agitados juntos en diclorometano (20 mL) a TA durante 15 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (868 mg, 4.09 mmol) y una gota de ácido acético glacial fueron añadidos y la reacción fue agitada toda la noche. Agua (10ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (10ml) fueron añadidas y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La fase orgánica fue separada y evaporada proporcionando el compuesto del subtítulo como una espuma color canela la cual fue usada sin purificación adicional. Rendimiento: 760 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.52 – 4.40 (m, 1H), 4.21 – 4.12 (m, 1H), 3.68 – 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76 – 2.56 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 1.88 – 1.64 (m, 9H), 1.53 – 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil– 3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro
Una solución de 10% TFA en DCM (10 mL) fue añadida a tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2(4'–hidroxi–2'–((4–metil– 1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (750 mg, 1.16 mmol) a 25ºC. La solución resultante fue agitada a 25 °C durante 2 horas. Más TFA (2ml) fue añadido y la agitación se continuó toda la noche. Todos los volátiles fueron eliminadoss al vacío y el residuo fue redisuelto en DCM; la solución fue lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, y luego secada. Las soluciones acuosas combinadas fueron extraídoss en EtOAc, y luego la solución acuosa fue evaporada hasta secarse. El residuo sólido fue minuciosamente triturado con acetonitrilo caliente el cual fue filtrado y evaporado. El residuo de espuma pegajoso fue disuelto en isopropanol caliente y acidificado con HCl conc.. El precipitado resultante fue eliminado y el filtrado fue evaporado hasta secarse. Más HCl conc. fue añadido y la solución resultante fue nuevamente evaporada minuciosamente hasta secarse proporcionando el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 550 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO)  11.85 – 11.03 (m, 2H), 8.48 – 8.23 (m, 5H), 8.12 – 8.01 (m, 1H), 7.56 – 7.44 (m, 1H),
7.42 – 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.79 – 2.94 (m, 10H), 2.76 – 2.60 (m, 2H), 2.08 – 1.58 (m, 10H). Otras resonancias oscurecidas por gran señal del agua.
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Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–((4–metil–1,4–diazepan–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (110 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a TA fue añadido ácido quinolina–2–carboxílico (33.8 mg, 0.19 mmol) y anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P, 1.57M en THF)
(0.141 mL, 0.22 mmol) con agitación. Después de 20 min trietilamina (0.247 mL, 1.77 mmol) fue añadida y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La reacción fue diluida con EtOAc (5 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2mL) fue añadida. Después de agitar durante 15 min. la solución homogénea fue concentrada para eliminar los solventes orgánicos y el residuo acuoso fue extraído minuciosamente en DCM. La evaporación del solvente orgánico dejó una espuma la cual fue redisuelta en acetonitrilo, filtrada y purificada (RPHPLC Columna ACE 5C8, 80–40% TFA acuoso 0.2%–acetonitrilo). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, y evaporadas hasta secarse. El residuo fue triturado con éter para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 11mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 – 8.00 (m, 3H), 7.88 – 7.83 (m, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.08 (m, 3H), 7.08 – 7.00 (m, 1H), 6.95 – 6.85 (m, 1H), 6.78 – 6.62 (m, 1H), 4.12 – 3.93 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92 – 1.69 (m, 8H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO
MS: [M+H]+=703.3 (calc=703.3408) (MultiModo+)
Ejemplo 9
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida imagen68
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
1,1'–Bis(difenilfosfino)ferroceno (0.202 g, 0.36 mmol) y complejo de 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno–dicloruro de paladio(II) DCM (0.294 g, 0.36 mmol) fueron agitados juntos en dimetilsulfóxido seco (12 mL) durante 10 min., luego acetato de potasio (2.121 g, 21.61 mmol), una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (4.00 g, 7.20 mmol) en dimetilsulfóxido (24 mL) y bis(pinacolato)diboro
(2.432 g, 9.58 mmol) fueron añadidos y la mezcla de reacción calentada a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó reposar durante ~4 h y luego agua (~20 mL) fue añadida y la mezcla fue agitada durante 1 h. El sólido fue eliminado por filtración y lavado con agua (3 ×10 mL) luego purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, 100g SNAP), gradiente de elución 50 a 60% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse hasta el compuesto del subtítulo como una espuma color crema. Rendimiento:
3.51 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.06 – 8.03 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J =
2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 – 7.25 (m, 1H), 4.44 – 4.38 (m, 1H), 4.19 – 4.14 (m, 1H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 1.85 – 1.67 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
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MS: [M+H]+=556 (MultiModo+)
Ejemplo 28
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(2–hidroxi–5– metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida
imagen69H N O
F OOH N H
OH
A una solución de ácido 2–hidroxi–5–metilbenzoico (61.5 mg, 0.40 mmol) en THF (1 mL) fue añadido HOBt (61.9 mg, 0.40 mmol) y 1–(3–dimetilaminopropil)–3–etilcarbodiimida hidrocloruro (64.6 mg, 0.34 mmol) la mezcla fue 10 agitada durante 10 min. a TA. Esta mezcla fue luego añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5– fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida, dihidrocloruro (200 mg, 0.34 mmol) y trietilamina
(0.188 mL, 1.35 mmol) en THF (1 mL) y N–metil–2–pirrolidinona (1 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue diluida con acetonitrilo y purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite el cual después de
15 la trituración con éter proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 84 mg 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 4H), 7.08 – 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.22 (m, 3H), 4.06 – 4.01 (m, 1H), 3.80 – 3.76 (m, 4H), 3.14 – 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98 – 1.86 (m, 6H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).
20 MS: [M+H]+=655.2 (calc=655.2932) (MultiModo+)
Ejemplo 29
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((4–acetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen70
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N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.109 g, 0.19 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.269 g, 1.90 mmol) fueron agitados en DCM (5 mL) durante 20 min. y luego 1–acetilpiperazina (0.039 g, 0.30 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 2 h
30 adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.060 g, 0.28 mmol) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 3 días y luego metanol (2 mL) fue añadido y la mezcla diluida con EtOAc. Los productos orgánicos fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y
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el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95– 5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 111 mg
5 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.01 (m, 6H), 6.90 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.39 – 4.08 (m, 2H), 4.02 – 3.96 (m, 1H), 3.90 – 3.74 (m, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 3H),
1.83 – 1.58 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por el pico del solvente.
MS: [M+H]+=687.2 (calc=687.2765) (MultiModo+)
10 Ejemplo 30
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–(((2–(dimetilamino)–2–oxoetil)(metil)amino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–
fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen71
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N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(0.109 g, 0.19 mmol) y sulfato de sodio anhidro (0.269 g, 1.90 mmol) fueron agitados en 1,2–dicloroetano (5 mL) durante 20 min. y luego N,N–dimetil–2–(metilamino)acetamida (0.026 g, 0.23 mmol) fue añadida y la mezcla de reacción fue agitada durante unas 2 h adicionales. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.060 g, 0.28 mmol) fue añadido. 20 La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 3 días y luego metanol (2 mL) fue añadido y la mezcla diluida con EtOAc. Los productos orgánicos fueron lavados con hidrógeno carbonato de sodio saturado, agua y salmuera saturada. El solvente fue evaporado y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como
25 una espuma blanca. Rendimiento 103 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2, 1H), 8.25 (d, J= 3.1, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 3.1, 7.9, 1H), 7.63 (d, J= 8.1, 1H), 7.49 (t, J= 8.1, 1H), 7.22 – 7.11 (m, 5H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4, 1H), 4.37 –
4.27 (m, 1H), 4.22 – 4.13 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 3H), 3.91 – 3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H),
2.47 (s, 3H), 1.80 – 1.64 (m, 8H).
30 MS: [M+H]+=675.2 (calc=675.2765) (MultiModo+)
Ejemplo 31
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(4– hidroxibenzamido)ciclohexil)nicotinamida
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N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (150 mg, 0.25 mmol), ácido 4–hidroxibenzoico (41.9 mg, 0.30 mmol), N1–((etilimino)metileno)–N3,N3– dimetilpropano–1,3–diamina hidrocloruro (53.3 mg, 0.28 mmol) y 1H–benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol hidrato (46.4 mg,
0.30 mmol) fueron combinados en acetonitrilo (2.5 mL) y agitados, y luego trietilamina (0.176 mL, 1.26 mmol) fue añadida. La solución fue agitada a TA toda la noche. La reacción fue evaporada hasta secarse, y el residuo fue particionado entre DCM y solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica fue separada y evaporada. El residuo fue redisuelto en acetonitrilo, filtrado y purificado (RPHPLC Columna ACE 5C8, 95–25% TFA acuoso 0.2%–acetonitrilo). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, (transferidas por lavado con metanol) y evaporadas hasta secarse, proporcionando el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 64 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 – 9.86 (m, 2H), 9.82 – 9.65 (m, 1H), 8.34 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=
7.9 Hz, 1H), 7.20 – 7.02 (m, 4H), 6.97 – 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.39 – 4.19 (m, 2H), 4.01 – 3.87 (m, 1H), 3.87 – 3.66 (m, 4H), 2.81 – 2.61 (m, 2H), 1.87 – 1.57 (m, 8H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO. La NMR indicó la presencia de 1 mol de metanol.
MS: [M+H]+=641.2 (calc=641.2775) (MultiModo+)
Ejemplo 32
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(3– hidroxibenzamido)ciclohexil)nicotinamida
imagen73O
HN
O
OH
O
OH
N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (150 mg, 0.25 mmol), ácido 3–hidroxibenzoico (41.9 mg, 0.30 mmol), HOBt (46.4 mg, 0.30 mmol) y EDCI (53.3 mg,
0.28 mmol) fueron combinadas en acetonitrilo (2.5 mL) y agitadas. Trietilamina (0.176 mL, 1.26 mmol) fue añadida y la solución fue agitada a TA toda la noche. Más HOBt (46mg) y EDCI (53mg) fueron añadidos y la agitación se continuó toda la noche. Agua (1mL) fue añadida y la reacción fue agitada 1 h y luego evaporada hasta secarse. El residuo fue redisuelto en acetonitrilo, filtrado y purificado (RPHPLC Columna ACE 5C8, 95–25% TFA acuoso 0.2%– acetonitrilo). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, (transferidas por lavado con metanol) y evaporadas hasta secarse proporcionando el compuesto del título como un vidrio. Rendimiento: 37 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 – 9.80 (m, 1H), 9.67 – 9.57 (m, 1H), 8.33 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 1H), 7.27 – 7.09 (m, 8H), 6.95 – 6.84 (m, 2H), 4.34 – 4.18 (m, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.85 – 3.57 (m, 5H), 2.78 – 2.57 (m, 1H), 1.90 – 1.57 (m, 10H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO. La NMR indica la presencia de 1 mol de
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metanol MS: [M+H]+=641.2 (calc=641.2775) (MultiModo+)
Ejemplo 33
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4– metiltiazol–5–carboxamida imagen74
N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro 10 (150 mg, 0.25 mmol) fue suspendido en acetonitrilo (2 mL) y tratado con ácido 4–metiltiazol–5–carboxílico (43.4 mg,
0.30 mmol). Después de agitar durante un tiempo anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P, 1.57M en THF) (0.241 mL, 0.38 mmol) fue añadido y luego trietilamina (0.281 mL, 2.02 mmol) y la reacción fue agitada toda la noche. Adicionalmente T3P (0.24mL) y trietilamina (0.28mL) fueron añadidos y la agitación se continuó toda la noche. Adicionalmente ácido 4–metiltiazol–5–carboxílico (43.4 mg, 0.30 mmol) fue añadido y la agitación se continuó 15 durante un fin de semana. Adicionalmente ácido 4–metiltiazol–5–carboxílico (43.4 mg, 0.30 mmol), T3P (0.24mL) y trietilamina (0.28mL) fueron añadidos, y la agitación se continuó toda la noche. Más ácido tiazol (215mg), T3P (1.2mL) y trietilamina (2mL) fueron añadidos y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. Toda la materia volátil fue evaporada y el residuo aceitoso fue tomado en acetonitrilo, filtrado y purificado (RPHPLC Columna ACE 5C8, 95– 25% TFA acuoso 0.2%–acetonitrilo). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, (transferidas por
20 lavado con metanol) y evaporadas hasta secarse proporcionando el compuesto del título como un vidrio. Rendimiento: 26 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 – 7.98 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 – 7.04 (m, 5H), 6.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.66 – 3.43 (m, 2H), 3.26 – 3.04 (m, 2H), 2.85 – 2.61 (m, 2H), 1.85 – 1.58 (m, 8H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO
25 MS: [M+H]+=646.2 (calc=646.2499) (MultiModo+)
Ejemplo 34
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen75
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HATU (0.064 g, 0.17 mmol) y DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 2–metiltiazol–4– carboxílico (0.024 g, 0.17 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.100 g, 0.17 mmol) y DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 87 mg.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 –
7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.32 – 4.18 (m, 2H), 4.01 – 3.96 (m, 1H), 3.91 – 3.84 (m, 1H),
3.78 – 3.66 (m, 2H), 3.62 – 3.51 (m, 2H), 3.20 – 3.07 (m, 2H), 2.77 – 2.62 (m, 5H), 1.78 – 1.63 (m, 8H).
MS: [M+H]+=646.2 (calc=646.2499) (MultiModo+)
Ejemplo 35
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–3– hidroxipicolinamida imagen76
EDCI (0.043 g, 0.22 mmol) y HOBt (0.037 g, 0.24 mmol) fueron añadidos a una suspensión agitada de N–((1s,4s)– 4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.120 g,
0.20 mmol) y ácido 3–hidroxipicolínico (0.034 g, 0.24 mmol) en acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0.15 mL, 1.08 mmol) fue añadida lentamente, seguido por acetonitrilo adicional (4 mL) para dar una solución amarilla. La reacción fue agitada a TA durante 5 días y luego diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=
7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 1.0, 4.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 2.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 2H),
7.43
(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.18 – 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 1.4,
8.4
Hz, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 4.03 – 3.88 (m, 2H), 3.79 – 3.65 (m, 2H), 3.19 – 3.06 (m, 2H), 2.76 – 2.61 (m, 2H),

1.86 – 1.66 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=642.2 (calc=642.2728) (MultiModo+)
Ejemplo 36
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (trifluorometil)tiazol–4–carboxamida
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EDCI (0.036 g, 0.19 mmol) y HOBt (0.031 g, 0.20 mmol) fueron añadidos a una suspensión agitada de N–((1s,4s)– 4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.100 g,
5 0.17 mmol) y ácido 2–(trifluorometil)tiazol–4–carboxílico (Atlantic Research Chemicals Ltd) (0.040 g, 0.20 mmol) en acetonitrilo (8 mL). Trietilamina (0.141 mL, 1.01 mmol) fue añadida lentamente. La reacción fue agitada a TA toda la noche y luego diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X– Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían
10 el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja pálido. Rendimiento: 41 mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 –
7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.32 – 4.16 (m, 2H), 4.02 – 3.96 (m, 1H), 3.93 – 3.85 (m, 1H), 3.20 – 3.05 (m, 15 2H), 2.80 – 2.62 (m, 2H), 1.83 – 1.62 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=700.2 (calc=700.2217) (MultiModo+)
Ejemplo 37
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– isopropiltiazol–5–carboxamida
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A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (100 mg, 0.17 mmol) y ácido 2–isopropiltiazol–5–carboxílico (37.5 mg, 0.22 mmol) 25 en acetonitrilo (2 mL) fue añadido 2,4,6–tripropil–1,3,5,2,4,6–trioxatrifosforinano–2,4,6–trióxido (T3P, 1.57M en THF)
(0.215 mL, 0.34 mmol) y luego trietilamina (0.234 mL, 1.68 mmol) fue introducida. La reacción fue agitada a TA toda la noche. Adicionalmente ácido 2–isopropiltiazol–5–carboxílico (37mg), T3P (0.215mL) y trietilamina (0.5mL) fueron añadidos y la agitación se continuó toda la noche. Una segunda adición extra de ácido 2–isopropiltiazol–5– carboxílico (37mg), T3P (0.215mL) y trietilamina (0.5mL) fue hecha, y la reacción fue agitada toda la noche. Todos
30 los componentes volátiles fueron evaporados y el residuo fue tomado en DCM y lavado con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, secado y evaporado. El material gomoso restante fue disuelto en acetonitrilo, filtrado y purificado por RPHPLC (Columna ACE 5C8, 95–25% TFA acuoso 0.2%–acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas (lavadas juntas con metanol) y evaporadas proporcionando el compuesto del título como una goma. Rendimiento: 26 mg
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1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.28 – 8.25 (m, 2H), 8.23 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9,
3.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 – 7.03 (m, 5H), 6.97 – 6.86 (m, 1H), 4.36 – 4.22 (m, 2H), 4.01 – 3.89 (m, 2H), 3.84 – 3.65 (m, 4H), 2.80 – 2.62 (m, 2H), 1.87 – 1.58 (m, 8H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H). Otras resonancias oscurecidas por las señales del agua y DMSO. La NMR indica que el material contiene 1 mol de metanol
MS: [M+H]+=674.2 (calc=674.2812) (MultiModo+)
Ejemplo 38
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(2– hidroxibenzamido)ciclohexil)nicotinamida imagen79
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A una solución de ácido 2–hidroxibenzoico (27.9 mg, 0.20 mmol) en THF (1 mL) fue añadido HOBt (37.2 mg, 0.24 mmol) y EDCI (38.8 mg, 0.20 mmol) y la mezcla fue agitada durante 10 min. a TA. Esta mezcla fue luego añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida 15 dihidrocloruro (120 mg, 0.20 mmol) y trietilamina (0.113 mL, 0.81 mmol) en THF (1 mL) y N–metil–2–pirrolidinona (3 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue diluida con 1mL agua y purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite el cual después de la trituración con éter proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 58 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.43 (dd, J= 19.5, 6.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9,
20 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 –
7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.95 – 6.86 (m, 4H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.98 – 3.88 (m, 2H), 3.66 – 3.56 (m, 3H), 3.49 – 3.33 (m, 6H), 1.83 – 1.65 (m, 8H).
MS: [M+H]+=641.2 (calc=641.2775) (MultiModo+)
Ejemplo 39
25 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– isopropiltiazol–4–carboxamida imagen80
30 HATU (0.064 g, 0.17 mmol) y DIPEA (0.06 mL, 0.34 mmol) fueron añadidos a una solución de ácido 2– isopropiltiazol–4–carboxílico (ChemBridge Corporation) (0.029 g, 0.17 mmol) en acetonitrilo (4 mL). La mezcla fue
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agitada durante 10 min. y luego una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.100 g, 0.17 mmol) y DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida y la reacción fue agitada a TA durante 2 días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 59 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 – 9.61 (m, 2H), 8.38 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.28 – 8.24 (m, 1H), 8.15 – 8.11 (m, 1H), 8.04 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 – 7.03 (m, 5H), 6.93 – 6.88 (m, 1H), 4.31 – 4.15 (m, 1H), 4.03 – 3.98 (m, 1H), 3.90 – 3.83 (m, 1H), 2.85 – 2.64 (m, 2H), 1.82 – 1.65 (m, 8H), 1.34 (d, J= 6.8 Hz, 6H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=674.2 (calc=674.2812) (MultiModo+)
Ejemplo 40
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6– hidroxipicolinamida imagen81
EDCI (0.039 g, 0.20 mmol) y HOBt (0.034 g, 0.22 mmol) fueron añadidos a una suspensión agitada de N–((1s,4s)– 4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.110 g,
0.19 mmol) y ácido 6–hidroxipicolínico (0.031 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0.129 mL, 0.93 mmol) fue añadida, seguido por acetonitrilo adicional (4 mL). La reacción fue agitada a TA durante 2 días y luego EDCI adicional (40 mg) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego HATU (0.070 g, 0.19 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada toda la noche. Amoniaco 880 fue añadido y la mezcla fue agitada durante una noche adicional y luego la mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 – 7.11 (m, 5H), 7.06 – 7.04 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 – 4.08 (m, 1H), 3.97 – 3.51 (m, 5H), 2.91 – 2.74 (m, 2H), 1.93 – 1.71 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=642.2 (calc=642.2728) (MultiModo+)
Ejemplo 41
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4– hidroxiquinolina–2–carboxamida
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OH imagen82
A una solución de ácido 4–hidroxiquinolina–2–carboxílico hidrato (38.2 mg, 0.20 mmol) en N–metil–2–pirrolidinona (2 mL) fueron añadidos HOBt (37.2 mg, 0.24 mmol) y EDCI (38.8 mg, 0.20 mmol) la mezcla fue agitada durante 10 min. a TA. Esta mezcla fue luego añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi– 2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida, dihidrocloruro (120 mg, 0.20 mmol) y trietilamina (0.113 mL, 0.81 mmol) en N–metil–2–pirrolidinona (2 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. Una alícuota adicional de 0.5 eq del ácido, EDCI y HOBt fue realizada y luego añadida la mezcla de reacción. La mezcla fue diluida con ~1mL agua y purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite el cual después de la trituración con éter proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 23 mg.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2Hz, 0.9Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.11
– 8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77 – 7.73 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1Hz, 2.2Hz, 1H), 7.23 – 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H),
4.33 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 – 3.98 (m, 1H), 3.87 – 3.57 (m, 4H), 3.22 – 2.78 (m, 4H), 1.99 – 1.76 (m, 8H).
MS: [M+H]+=692.2 (calc=692.2884) (MultiModo+)
Ejemplo 42
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– hidroxiquinolina–3–carboxamida imagen83
EDCI (0.039 g, 0.20 mmol) y HOBt (0.034 g, 0.22 mmol) fueron añadidos a una suspensión agitada de N–((1s,4s)– 4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida dihidrocloruro (0.110 g,
0.19 mmol) y ácido 2–hidroxiquinolina–3–carboxílico (Maybridge Chemical Company) (0.042 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (4 mL). Trietilamina (0.129 mL, 0.93 mmol) fue añadida, seguido por acetonitrilo adicional (4 mL). La reacción fue agitada a TA durante 2 días y luego EDCI adicional (40 mg) fue añadido. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego HATU (0.070 g, 0.19 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada toda la noche. Amoniaco 880 fue añadido y la mezcla fue agitada durante una noche adicional y luego la mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 59 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 9.99 – 9.86 (m, 2H), 9.69 – 9.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 –
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7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 – 7.01 (m, 5H), 6.95 – 6.87 (m, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 1H), 4.03 – 3.92 (m, 2H), 3.80 – 3.67 (m, 2H), 2.79 – 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=692.2 (calc=692.2884) (MultiModo+)
Ejemplo 43
2–tert–butil–N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)tiazol–4–carboxamida imagen84
Paso (a) 2,2–dimetilpropanotioamida
Sulfuro de fósforo (V) (1.330 mL, 12.51 mmol) fue añadido a una suspensión agitada de pivalamida (5 g, 49.43 mmol) en metil t–butil éter (100 mL) y la reacción fue agitada durante el fin de semana a TA. La mezcla fue filtrada a través de celita y evaporada al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido gomoso amarillo. Rendimiento: 9.27 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.32 (s, 9H).
MS: [M+H]+=118 (MultiModo+)
Paso (b) etil 2–tert–butiltiazol–4–carboxilato
Etil 3–bromo–2–oxopropanoato (6.20 mL, 49.40 mmol) fue añadido muy cuidadosamente a una solución agitada de 2,2–dimetilpropanotioamida (5.79 g, 49.40 mmol) en etanol (60 mL). La solución fue luego calentada bajo reflujo durante 16h. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc, lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y evaporada al vacío. La purificación por cromatografía en gel de sílice (Biotage, 100g) eluyendo con EtOAc: isohexano, 1:10 dio el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 6.56 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.3 Hz, 3H).

MS: [M+H]+=214 (MultiModo+)
Paso (c) ácido 2–tert–butiltiazol–4–carboxílico
Hidróxido de litio (2.8 g, 120.25 mmol) fue añadido a una mezcla agitada de etil 2–tert–butiltiazol–4–carboxilato
(6.56 g, 30.76 mmol) en THF (100 mL) y agua (40 mL). Después de 16h, HCl (62.5 mL, 125 mmol) fue añadido y la solución concentrada a ~40 mL. La mezcla de reacción fue particionada entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso/amarillo. Rendimiento: 5.41g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS: [M+H]+=186 (MultiModo+)
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Paso (d) 2–tert–butil–N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)tiazol–4–carboxamida
A una solución de ácido 2–tert–butiltiazol–4–carboxílico (0.074 g, 0.40 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fue añadido DIPEA (0.138 mL, 0.79 mmol) y HATU (0.151 g, 0.40 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.19 g, 0.40 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA (0.139 mL, 0.79 mmol) fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. Amoniaco (1mL) fue añadido y después de agitar durante 1 h. Agua (1mL) fue añadida y luego la reacción cruda purificada por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Rendimiento 174 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.40 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 – 7.45 (m, 2H), 7.23 – 7.03 (m, 6H), 6.90 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 8H), 1.39 (s, 9H).
MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModo+)
Ejemplo 44
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)benzo[d]tiazol–2–carboxamida imagen85
A una solución de ácido benzo[d]tiazol–2–carboxílico (0.071 g, 0.40 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fueron añadidos DIPEA (0.138 mL, 0.79 mmol) y HATU (0.151 g, 0.40 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.19 g, 0.40 mmol) en MeCN (5mL) con 2eq de DIPEA (0.139 mL, 0.79 mmol) fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. Adicionalmente un 1eq HATU (0.151 g, 0.40 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante 1 h adicional. Agua (1mL) fue añadida y luego la reacción cruda fue purificada por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo esponjoso. Rendimiento: 33 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.33 – 8.21 (m, 3H), 8.11 – 8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 8.5,
2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89 – 1.78 (m, 4H), 1.74 – 1.65 (m, 4H). MS: [M+H]+=640.1 (calc=640.2394) (MultiModo+)
Ejemplo 45
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4– metiltiazol–2–carboxamida
61 imagen86
Una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida (200 mg, 0.34 mmol), etil 4–metiltiazol–2–carboxilato (57.7 mg, 0.34 mmol) y trietilamina (0.094
5 mL, 0.67 mmol) en etanol (1 mL) fue calentada hasta 100°C en un tubo sellado en el microondas durante 24 h. La mezcla fue purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = MeCN/ NH3(ac)), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas para dar un sólido blanco el cual fue secado toda la noche a 40°C al vacío y proporcionó el compuesto del título. Rendimiento: 23 mg
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H),
10 7.30 (s, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 – 4.04 (m, 1H), 3.92 – 3.87 (m, 1H), 3.44 – 3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.86 – 1.72 (m, 6H), 1.69 – 1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=646.2 (calc=646.2499) (MultiModo+)
Ejemplo 46
15 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen87
20 Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida. hidrocloruro (1.8 g,
3.66 mmol) en acetonitrilo (100 mL) fue añadido ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.645 g, 3.66 mmol) y trietilamina (5.10 mL, 36.61 mmol). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción. Anhídrido
25 cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (2.448 mL, 3.84 mmol) fue luego añadida y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en EtOAc (750mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 1.8 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dt, J 30 = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 – 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.16 (m, 3H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 – 4.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99 – 1.80 (m, 6H), 1.73 – 1.67 (m, 2H).
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Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida
Acetato de paladio (0.033 g, 0.15 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (0.120 g, 0.29 mmol) fue añadido a acetonitrilo (22.92 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (1.217 g, 8.80 mmol) disuelto en agua (22.92 mL), seguido por ácido 4– formilfenilborónico (0.660 g, 4.40 mmol) y N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (1.8 g, 2.93 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 24 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas hasta una espuma amarilla. Esta fue purificada usando cromatografía de columna (eluente = EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.5 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  9.99 (s, 1H), 8.39 (ddd, J = 8.0, 3.3, 0.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.17 (m, 5H), 6.68 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 4.31 –
4.24 (m, 1H), 4.19 – 4.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.01 – 1.85 (m, 6H), 1.75 – 1.67 (m, 2H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una solución de homomorfolina hidrocloruro (52.3 mg, 0.38 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida trietilamina (0.035 mL, 0.25 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'– formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) fuera añadida. Después de 40 min. triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma. Esta fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido. El sólido fue secado toda la noche a 40 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 93 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 3H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.45 (m, 3H),
7.41 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.36 – 3.19 (m, 14H), 2.75 (s, 3H), 1.96 – 1.83 (m, 8H). MS: [M+H]+=677.2 (calc=677.3251) (MultiModo+)
Ejemplo 47
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((dimetilamino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen88
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida dimetilamina, solución 2M en MTBE
(0.190 mL, 0.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma. Esta espuma fue luego purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido. Rendimiento: 89
mg 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 –
7.95 (m, 2H), 7.68 – 7.64 (m, 2H), 7.64 – 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.45 (m, 3H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz,
1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 – 3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 5 3H), 1.96 – 1.82 (m, 8H).
MS: [M+H]+=621.1 (calc=621.2989) (MultiModo+)
Ejemplo 48
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
10 imagen89
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (43.4 mg,
15 0.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min.. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma. Esta espuma fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido. El sólido fue secado toda la noche a 40 °C para proporcionar el
20 compuesto del título. Rendimiento: 131 mg 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 2H),
7.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 – 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.19
– 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.22 – 4.15 (m, 3H), 3.84 – 3.77 (m, 2H), 3.41 (d, J=
10.5 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.95 – 1.84 (m, 8H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
25 MS: [M+H]+=690.2 (calc=690.3568) (MultiModo+)
Ejemplo 49
5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1–metil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)nicotinamida
imagen90N N imagen91
30
HATU (0.141 g, 0.37 mmol) fue añadido a una solución de ácido 1–metil–1H–pirazol–3–carboxílico (0.042 g, 0.34 mmol), N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida 2HCl
(0.2 g, 0.34 mmol) y DIPEA (0.235 mL, 1.35 mmol) en DMF (5 mL) y la solución agitada a TA durante 20 h. La
5 reacción fue tratada con NH3 7M/MeOH (1 mL) y agitada durante 1 h y evaporada al vacío y la solución de DMF restante purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 169 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H),
7.24 (m, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.44 – 3.46 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 10 3H), 3.28 – 2.48 (m, 4H), 1.87 – 1.56 (m, 8H).
MS: APCI (+vo): 629 (M+1)
Ejemplo 50
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(pirrolidin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
15 imagen92
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido pirrolidina (0.032 mL, 0.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fuera 20 añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para proporcionar el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 97 mg 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 8.33 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 3H), 7.54 – 7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.30 – 3.95 (m, 4H), 3.72 – 3.65 (m, 2H), 2.91 – 2.83
25 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 – 2.11 (m, 2H), 2.08 – 1.99 (m, 2H), 1.95 – 1.82 (m, 8H).
MS: [M+H]+=647.1 (calc=647.3146) (MultiModo+)
Ejemplo 51
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(((2–hidroxietil)(metil)amino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen93
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A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido 2–(metilamino)etanol (0.030 mL, 0.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para proporcionar el compuesto del título como una espuma. Rendimiento: 36 mg 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 – 8.02 (m, 2H),
7.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.65 (m, 3H), 7.54 – 7.46 (m, 4H), 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H),
7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.31 – 4.15 (m, 6H), 3.97 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96 – 1.84 (m, 8H).
MS: [M+H]+=651.1 (calc=651.3095) (MultiModo+)
Ejemplo 52
N–((1s,4s)–4–(2–(2'–((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4–carboxamida imagen94
DIPEA (0.081 mL, 0.46 mmol) y HATU (0.176 g, 0.46 mmol) fueron añadidos a ácido 1H–benzo[d]imidazol–4– carboxílico (Apollo Scientific Limited) (0.075 g, 0.46 mmol) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla fue agitada durante 10 min. y luego una solución de DIPEA (0.081 mL, 0.46 mmol) y N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(2'– ((dimetilamino)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida dihidrocloruro (0.085 g, 0.15 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadida. Después de 6 h más ácido (30 mg) fue activado con HATU (60 mg) y DIPEA (0.05 mL) en acetonitrilo (1.000 mL) y añadido a la mezcla de reacción. Esta fue agitada toda la noche y luego amoniaco 880 (2 mL) fue añadido y la reacción fue agitada durante 4 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 61 mg 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 – 9.67 (m, 2H), 9.45 – 9.31 (m, 1H), 8.56 – 8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H),
8.01 (dd, J= 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 7.16 – 7.06 (m, 3H), 7.02 – 7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 – 4.13 (m, 2H), 4.07 – 3.95 (m, 2H), 1.86 – 1.70 (m, 8H). Los protones restantes oscurecidos por los picos del solvente.
MS: [M+H]+=623.2 (calc=623.2782) (MultiModo+)
Ejemplo 53
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((dimetilamino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida imagen95
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida
5 Acetato de paladio (0.050 g, 0.22 mmol), y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (0.184 g, 0.45 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (35.0 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (1.857 g, 13.44 mmol) disuelto en agua (35.0 mL), seguido por ácido 4– formilfenilborónico (1.007 g, 6.72 mmol) y N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (2.6 g, 4.48 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue vertida en
10 agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma marrón claro. Esta fue purificada usando cromatografía de columna (eluente = 80% EtOAc:hexano que va a EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento 2.13 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9
15 Hz, 1H), 7.94 – 7.90 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 – 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 4.10 – 4.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99 – 1.78 (m, 6H), 1.73 – 1.59 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 559 (MultiModo+).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((dimetilamino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2– 20 metiltiazol–4–carboxamida trifluoroacetato
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida (150 mg, 0.27 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida dimetilamina, solución 2M en MTBE (0.201 mL, 0.40 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat.
25 (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio incoloro. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 109 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 – 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 – 7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 2H),
4.29 – 4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 – 4.04 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.98 – 1.75 (m, 6H), 1.73 – 1.57 (m, 30 2H).
MS: [M+H]+=588.3 (calc=588.2444) (MultiModo+)
Ejemplo 54
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen96
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida (150 mg, 0.27 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (46.0 mg, 0.40 mmol).
5 La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco.Rendimiento: 88 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.91 (s,
10 1H), 7.65 – 7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 – 7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 – 3.97 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.35 – 3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.00 – 1.74 (m, 6H), 1.73 – 1.56 (m, 2H), 1.38 – 1.23 (m, 8H).
MS: [M+H]+=657.3 (calc=657.3023) (MultiModo+)
Ejemplo 55
15 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((1,4–oxazepan–4–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen97
20 A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida (150 mg, 0.27 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido 1,4–oxazepane hidrocloruro (55.4 mg, 0.40 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma blanca. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del
25 título. Rendimiento: 75 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.2, 2H), 7.64 – 7.51 (m, 6H), 7.26 – 7.22 (m, 1H), 4.41 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.92 –
3.81 (m, 2H), 3.81 – 3.64 (m, 3H), 3.55 – 3.43 (m, 1H), 3.43 – 3.33 (m, 1H), 3.31 – 3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 –
1.98 (m, 2H), 1.83 – 1.58 (m, 8H).
30 MS: [M+H]+=644.3 (calc=644.2707) (MultiModo+)
Ejemplo 56
5
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30
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–hidroxi–4'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen98
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida
Una solución de carbonato de potasio (0.643 g, 4.65 mmol) en agua (4.5 mL), 3–hidroxi–4–yodobenzaldehído (0.385 g, 1.55 mmol) y N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (0.9 g, 1.55 mmol) fueron añadidos secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (0.035 g, 0.16 mmol) y diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina
(0.127 g, 0.31 mmol) en acetonitrilo (6.0 mL) y calentada a 70 °C durante 1 h. La mezcla fue enfriada hasta la TA, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 50 % EtOAc/isohexano como eluente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón claro. Rendimiento: 139 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO)  10.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 – 7.44 (m, 4H), 7.41 – 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.81 – 1.62 (m, 8H).
MS: APCI (+vo) 575 (M+1)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–hidroxi–4'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida trifluoroacetato
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (65 mg, 0.11 mmol), morfolina (0.020 mL, 0.23 mmol) y ácido acético (0.013 mL, 0.23 mmol) fueron disueltos en DCM (5 mL) y agitados durante 10 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (47.9 mg, 0.23 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La reacción fue diluida con DCM (50 mL), lavada con NaHCO3 saturado (ac) y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa con MeCN/TFA ac como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 27 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 – 6.95 (m, 2H), 4.34 – 4.22 (m, 2H), 4.05 – 3.82 (m, 4H), 3.69 – 3.56 (m, 2H), 3.35 – 3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.80 – 1.62 (m, 8H).
MS: APCI (+vo):646 (M+1).
Ejemplo 57
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–hidroxi–4'–(piperazin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen99
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (65 mg, 0.11 mmol), piperazina (48.7 mg, 0.57 mmol) y ácido acético (0.032 mL, 0.57 mmol) fueron disueltos en
5 DCM (5 mL) y agitados durante 10 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (47.9 mg, 0.23 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 1 h adicional. La reacción fue diluida con DCM (50 mL), lavada con NaHCO3 saturado (ac) y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa con MeCN/TFA ac como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 10 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H),
6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 – 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.85 – 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.79 – 1.61 (m, 8H).
MS: APCI (+vo) 645 (M+1)
Ejemplo 58
15 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (hidroximetil)tiazol–4–carboxamida imagen100
20 Paso (a) Etil 2–(pivaloiloximetil)tiazol–4–carboxilato
2–Amino–2–tioxoetil pivalato (3.0 g, 17.12 mmol) y ácido 3–bromo–2–oxopropanoico (3.14 g, 18.83 mmol) fueron disueltos en EtOH (20 mL), tamices moleculares de 4Å fueron añadidos y la mezcla de reacción calentada a reflujo durante 20 h y luego enfriada hasta la TA, filtrada, lavada con EtOH y evaporada al vacío. El semisólido residual fue tratado con 50 % EtOAc/DCM y el sólido marrón claro resultante filtrado. El filtrado fue evaporado al vacío y el
25 residuo purificado por cromatografía en sílice con 20 % EtOAc/isohexano como eluente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 2.47 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H).
MS: APCI (+vo) 272 (M+1).
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Paso (b) ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico
Una solución de NaOH (1.769 g, 44.23 mmol) en agua (20.0 mL) fue añadida a una solución agitada de etil 2– (pivaloiloximetil)tiazol–4–carboxilato (2.4 g, 8.85 mmol) en una mezcla de THF (20 mL) y MeOH (10.0 mL), y la reacción fue agitada durante 72 h. Acidificada con HCl 2M (10 mL) y evaporada al vacío para proporcionar ácido 2– (hidroximetil)tiazol–4–carboxílico crudo como un sólido blanco. Purificado por cromatografía de fase inversa con MeCN/TFA ac como eluente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.4 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 4.73 (s, 2H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (hidroximetil)tiazol–4–carboxamida trifluoroacetato
DCC (0.063 g, 0.30 mmol) fue añadido a una solución de ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (0.044 g, 0.28 mmol) y HOBt (0.048 g, 0.30 mmol) en DMF (3 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N–((1s,4s)–4– aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.15 g, 0.25 mmol) y DIPEA
(0.088 mL, 0.51 mmol) en DMF (2 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h. La mezcla fue evaporada al vacío y la solución de DMF restante purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 82 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 – 9.91 (m, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H),
8.04 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 – 7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J=
8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 – 3.47 (m, 9H), 3.23 – 3.02 (m, 2H), 2.78 – 2.58 (m, 2H), 1.81 – 1.57 (m, 8H).
MS: APCI (+vo) 662 (M–1).
Ejemplo 59
Ácido 3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin– 2–iloxi)–2–(morfolinometil)bifenil–4–carboxílico imagen101
O
Paso (a) metil 3–(morfolinometil)–4–(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato
A una suspensión de metil 4–hidroxi–3–(morfolinometil)benzoato, hidrocloruro (4 g, 13.90 mmol) en DMF (25 mL) fue añadida trietilamina (6.78 mL, 48.66 mmol). La mezcla se tornó de color beige y la suspensión cambió la forma pero no se aclaró y se convirtió en una solución homogénea. A esta suspensión, enfriada hasta 5 °C, fue luego añadida 1,1,1–trifluoro–N–fenil–N–(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (10.93 g, 30.58 mmol). El baño de hielo fue eliminado y la mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue vertida en agua (400mL) y basificada usando NaHCO3 saturado (ac). Los productos orgánicos fueron extraídos en éter (x3), combinados, lavados con salmuera, secados (MgSO4) y evaporados para dar un sólido blanco. El producto crudo fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 20% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento:
3.9 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s,
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3H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
Paso (b) metil 3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)–2– (morfolinometil)bifenil–4–carboxilato
En un tubo de microondas fue cargado acetonitrilo (2 mL) seguido por tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5– tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1.80 mmol), metil 3– (morfolinometil)–4–(trifluorometilsulfoniloxi)benzoato (0.690 g, 1.80 mmol), carbonato de potasio (0.746 g, 5.40 mmol), agua (2 mL), 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (0.074 g, 0.18 mmol) y finalmente acetato de paladio
(0.020 g, 0.09 mmol). La mezcla fue calentada en el microondas a 80°C durante 1 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y luego lavada con NaHCO3 (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 1:1 hexano:EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 650 mg
MS: [M+H]+ = 663 (MultiModo+)
Paso (c) metil 3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)–2–(morfolinometil)bifenil– 4–carboxilato, dihidrocloruro
A una solución de metil 3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)–2– (morfolinometil)bifenil–4–carboxilato (.6 g, 0.91 mmol) en DCM (5 mL) fue añadido cloruro de hidrógeno, solución 4.0M en dioxano (3.39 mL, 13.58 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 3 días. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo triturado con éter. El éter fue eliminado al vacío y esto dio el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.52 g
MS: = 563 (MultiModo+)
Paso (d) ácido 3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)–2–(morfolinometil)bifenil–4–carboxílico
A una suspensión de metil 3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)–2– (morfolinometil)bifenil–4–carboxilato, hidrocloruro (150 mg, 0.25 mmol) y ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxílico (44.1 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadida trietilamina (0.349 mL, 2.50 mmol). La mezcla fue agitada a TA hasta que se hizo homogénea. A esta solución fue luego añadido anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.167 mL, 0.26 mmol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. A esta mezcla fue luego añadido hidróxido de litio (0.024 mL, 2.50 mmol), agua (1 mL) y metanol (1 mL). La mezcla fue colocada en un tubo de microondas y calentada hasta 80°C durante 30 min. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido blanco el cual fue secado toda la noche al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 105 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 2H),
7.67 – 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 7.8, 2.1, 0.3 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 – 3.63 (m, 4H), 3.13 – 2.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 8H).
MS: [M+H]+=707.2 (calc=707.2993) (MultiModo+)
Ejemplo 60
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen102
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida (150 mg, 0.27 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido 1–metil–1,4–diazepano (0.050 mL, 0.40 mmol). La
5 mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0.40 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio incoloro. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 20 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 10 1H), 7.65 – 7.44 (m, 6H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.18 – 4.03 (m, 3H), 3.83 –
3.20 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.98 – 1.75 (m, 6H), 1.73 – 1.57 (m, 2H).
MS: [M+H]+=657.3 (calc=657.3023) (MultiModo+)
Ejemplo 61
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– 15 il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen103
Paso (a) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida hidrocloruro
20 A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (5.29 g, 9.52 mmol) en DCM (35mL) fue añadido cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (23.81 mL, 95.25 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 24 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 4.56 g
MS: [M+H]+ = 456 (MultiModo+)
25 Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida hidrocloruro (1.5 g,
3.05 mmol) en acetonitrilo (100 mL) fue añadido ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico (1.069 g, 7.63 mmol) y
trietilamina (4.25 mL, 30.50 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) 30 (5.83 mL, 9.15 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta
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secarse y el residuo disuelto en DCM (150 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. El producto fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.04 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26 –
4.17 (m, 1H), 4.12 – 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 – 1.73 (m, 6H), 1.67 – 1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 578 (MultiModo+).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil– 1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida
1,1'–Bis(difenilfosfino)ferroceno (0.050 g, 0.09 mmol) y complejo de 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno–dicloruro de paladio(II) DCM (0.074 g, 0.09 mmol) fueron agitados en dimetilsulfóxido seco (5 mL) bajo nitrógeno durante 10 min. Acetato de potasio (0.530 g, 5.40 mmol), N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5– fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (1.04 g, 1.80 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'–octametil–2,2'–bi(1,3,2–dioxaborolano)
(0.608 g, 2.40 mmol) fueron añadidos y la reacción fue calentada a 80ºC toda la noche.La reacción fue enfriada y diluida con agua (100mL). La suspensión fue agitada a TA durante 30 min., y luego el precipitado fue filtrado. El precipitado fue disuelto en DCM, secado (MgSO4) y el solvente eliminado para dar un aceite marrón. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma naranja después de la evaporación. Rendimiento: 0.81 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 8.10 – 8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H),
4.26 – 4.17 (m, 1H), 4.11 – 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94 – 1.73 (m, 6H), 1.67 – 1.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H).
MS: [M+H]+=578 (MultiModo+)
Paso (d) 4–bromo–2–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)fenol
A una solución de 5–bromo–2–hidroxibenzaldehído (1 g, 4.97 mmol) en DCM (50 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6– dimetilpiperazina (0.852 g, 7.46 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (1.582 g, 7.46 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 24 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma blanca. Esta fue purificada por Biotage (eluente = 2.5% amoniaco 7M en metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.32 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.00 – 2.90 (m, 2H), 2.87 – 2.80 (m, 2H), 1.74 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+ = 300 (MultiModo+).
Paso (e) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
En un tubo de microondas fue cargado acetonitrilo (2 mL) seguido por N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (100 mg,
0.17 mmol), 4–bromo–2–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)fenol (51.8 mg, 0.17 mmol), carbonato de potasio
(71.8 mg, 0.52 mmol), agua (2 mL), 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (7 mg, 0.02 mmol) y finalmente acetato de paladio (2 mg, 8.66 µmol). La mezcla fue calentada en el microondas a 80°C durante 1 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y luego lavada con NaHCO3 (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7.5 mg
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.49 –
7.41 (m, 5H), 7.37 – 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H),
3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 – 3.40 (m, 3H), 2.34 – 2.25 (m, 6H), 1.92 – 1.77 (m, 6H), 1.74 –
1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 8H).
MS: [M+H]+=670.3 (calc=670.3517) (MultiModo+)
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Ejemplo 62
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen104
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3– iloxi)nicotinamida
Acetato de paladio (4.86 mg, 0.02 mmol), y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (17.78 mg, 0.04 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (3.38 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (180 mg, 1.30 mmol) disuelto en agua (3.38 mL), seguido por ácido 4– formilfenilborónico (97 mg, 0.65 mmol) y N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro– 2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (250 mg, 0.43 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 187 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 – 7.88 (m, 2H), 7.76 – 7.72 (m 2H), 7.62 – 7.55 (m, 2H), 7.47 – 7.45 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 – 4.27 (m, 1H), 4.10 – 4.01 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 – 1.76 (m, 6H), 1.70 – 1.56 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 556 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3– iloxi)nicotinamida (150 mg, 0.27 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (46.2 mg, 0.40 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (86 mg, 0.40 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 107 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.59 – 7.43 (m, 4H), 7.39 – 7.35 (m, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H),
4.25 – 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 1H), 3.76 – 3.66 (m, 4H), 3.31 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 – 1.74 (m, 6H), 1.69 – 1.57 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=654.4 (calc=654.3568) (MultiModo+)
Ejemplo 63
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (metoximetil)tiazol–4–carboxamida
75 imagen105
Paso (a) ácido 2–(metoximetil)tiazol–4–carboxílico
Hidruro de sodio (0.151 g, 3.77 mmol) fue añadido a una solución de ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (0.2
5 g, 1.26 mmol) en DMF (2 mL) y agitada durante 20 min. Metil yoduro (0.236 mL, 3.77 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante unas 2 h adicionales. Agua (2 mL) fue añadida, seguido por NaOH (0.251 g, 6.28 mmol) y agitada durante 20 h. La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C durante 5 h y luego enfriada hasta la TA, acidificada con HCl 2M y purificada por HPLC de fase inversa con MeCN/TFA ac como eluente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg
10 MS: APCI (+vo) 174 (M+1)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (metoximetil)tiazol–4–carboxamida
DCC (0.042 g, 0.20 mmol) fue añadido a una solución de ácido 2–(metoximetil)tiazol–4–carboxílico (0.029 g, 0.17 mmol) y HOBt (0.032 g, 0.20 mmol) en DMF (2 mL) y fue agitada durante 10 min. Una solución de N–((1s,4s)–4– 15 aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.1 g, 0.17 mmol) y DIPEA
(0.059 mL, 0.34 mmol) en DMF (1 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h. La mezcla fue evaporada al vacío y la solución de DMF restante purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J=
20 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.26 – 6.85 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 4.38 – 4.17 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.82 –
3.03 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.81 – 2.48 (m, 2H), 1.81 – 1.60 (m, 8H).
MS: APCI (+vo) 676 (M+1)
Ejemplo 64
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– 25 metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen106
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A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (150 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido 1–metil–1,4–diazepano (0.047 mL, 0.38 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (81 mg, 0.38 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma. Esta espuma fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido. El compuesto fue luego purificado por HPLC prep de fase inversa (eluente = NH3(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido. El sólido fue secado toda la noche a 40°C para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 31 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.05 (m, 3H), 7.56 – 7.50 (m, 4H), 7.41 – 7.32 (m, 5H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.28 – 4.21 (m, 1H), 4.20 – 4.14 (m, 1H), 2.75 – 2.69 (m, 6H), 2.66
– 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 – 1.64 (m, 12H). MS: [M+H]+=690.3 (calc=690.3568) (MultiModo+)
Ejemplo 65
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen107
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
Acetato de paladio (3.87 mg, 0.02 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (14.14 mg, 0.03 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (4 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (143 mg, 1.03 mmol) disuelto en agua (4 mL), seguido por N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2– (3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (200 mg, 0.34 mmol) y 3–bromo–5–hidroxibenzaldehído (69.3 mg, 0.34 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite marrón. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 102 mg
MS: [M+H]+ = 575 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (104 mg, 0.18 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (31.0 mg, 0.27 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (57.5 mg,
0.27 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 29 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 – 7.75 (m, 1H), 7.51 – 7.42 (m, 2H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (t, J= 2.0
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Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 – 3.32 (m, 2H), 3.12 – 3.07 (m, 3H),
2.62 (s, 3H), 2.12 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 6H), 1.76 – 1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=673.3 (calc=673.2972) (MultiModo+)
Ejemplo 66
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–5'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida
Acetato de paladio (3.89 mg, 0.02 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (14.22 mg, 0.03 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (4 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmol) disuelto en agua (4 mL), seguido por N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil– 1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamida (200 mg, 0.35 mmol) y 3–bromo–5–hidroxibenzaldehído (69.6 mg, 0.35 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma marrón claro. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 144 mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3R,5S)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–5'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–5'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida (159 mg, 0.28 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina
(47.6 mg, 0.42 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (88 mg, 0.42 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 –
7.42 (m, 3H), 7.38 – 7.36 (m, 1H), 7.16 (dt, J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H),
6.40 (s, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 1H), 3.97 – 3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 – 3.67 (m, 2H), 3.47 – 3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J= 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 6H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J=
6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=670.4 (calc=670.3517) (MultiModo+)
Ejemplo 67
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N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen109
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Pd–118 (0.117 g, 0.18 mmol) fue agitado en acetonitrilo (15 mL) durante 15 min., y luego carbonato de potasio
(0.747 g, 5.40 mmol), ácido 4–formilfenilborónico (0.270 g, 1.80 mmol) y tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1.80 mmol) fueron añadidos. La mezcla de reacción fue calentada a 80 °C durante 8 h y luego se dejó reposar toda la noche. El acetonitrilo fue evaporado y EtOAc añadido al residuo acuoso. Las capas fueron separadas y el material acuoso extraído con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue evaporado y el aceite resultante disuelto en DCM. El producto crudo fue purificado sobre Biotage (sílice, 50g) eluyendo con 50% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 0.78g
MS: [M–H]+=532 (MultiModo+)
Paso (b) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.78 g,
1.46 mmol) en DCM (5 mL) fue añadida (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.250 g, 2.19 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 2 h. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.465 g, 2.19 mmol) fue luego añadido. Después de agitar durante 1 h, la reacción se completó. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma pálida. Rendimiento: 0.88 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 8.08 – 8.03 (m, 2H), 7.56 – 7.53 (m, 4H), 7.42 – 7.35 (m, 3H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 4.38 – 4.31 (m, 1H), 4.22 – 4.14 (m, 1H), 3.65 – 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00 – 2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.85 – 1.61 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=632 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida hidrocloruro
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.88 g, 1.39 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido HCl 4M (en dioxano) (3.48 mL, 13.93 mmol). Después de un min., un sólido había comenzado a precipitarse. Metanol (3 mL) fue añadido para hacer la solución homogénea. La reacción fue agitada a TA toda la noche. La solución fue concentrada al vacío y luego triturada con éter. El sólido pálido fue filtrado para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.71g
MS: [M–H]+=532 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)– 5–fluoronicotinamida hidrocloruro (0.1 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fueron añadidos ácido 6– fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.041 g, 0.19 mmol) y trietilamina (0.262 mL, 1.88 mmol). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (0.126 mL, 0.20 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 10 min. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en EtOAc y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporado para dar un aceite. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 69 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 – 8.80 (m, 1H), 8.37 – 8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 3.1, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.68 – 7.61 (m, 4H), 7.54 – 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 – 7.20 (m, 1H), 3.40 – 3.32 (m, 2H), 3.15 – 3.08 (m, 2H), 2.52 – 2.47 (m, 3H), 2.33 – 2.32 (m, 2H), 1.79 – 1.69 (m, 9H), 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=694.3 (calc=694.3317) (MultiModo+)
Ejemplo 68
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen110
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (100 mg, 0.17 mmol), 5–bromo–2–hidroxibenzaldehído (34.6 mg, 0.17 mmol) y carbonato de sodio (148 mg, 0.52 mmol) fueron añadidos a THF (2.000 mL) y agua desgasificada (1 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4 mg, 3.45 µmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 95 mg
MS: [M+H]+=575 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (88.2 mg, 0.15 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (26.3 mg, 0.23 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (48.8 mg,
0.23 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 27.4 mg
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35 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 – 7.75 (m, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 4H), 7.37 – 7.34 (m, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.17
– 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 2H), 3.40 – 3.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, J=
12.4 Hz, 2H), 1.93 – 1.78 (m, 6H), 1.77 – 1.64 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=673.3 (calc=673.2972) (MultiModo+)
Ejemplo 69
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen111
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (100 mg, 0.17 mmol), 3–bromo–2–hidroxibenzaldehído (34.6 mg, 0.17 mmol) y carbonato de sodio (148 mg, 0.52 mmol) fueron añadidos a THF (2 ml) y agua desgasificada (1 ml) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4 mg, 3.45 µmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 0.74g
MS: [M+H]+ = 575 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (86.2 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6– dimetilpiperazina (25.7 mg, 0.23 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 minutos antes que triacetoxiborohidruro de sodio (47.7 mg, 0.23 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con NaHCO3 sat.(ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 14.7 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.50 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96
(s, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 4H), 7.27 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H),
6.86 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 4.18 – 4.17 (m, 1H), 3.99 – 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.47 – 3.45 (m, 2H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 3.14 – 3.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.94 – 1.77 (m, 6H), 1.73 – 1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J=
6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=673.2 (calc=673.2972) (MultiModo+)
Ejemplo 70 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxamida imagen112
5
DCC (0.035 g, 0.17 mmol) fue añadido a una solución de ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (0.027 g, 0.17 mmol) y HOBt (0.026 g, 0.17 mmol) en DMF (1 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N–((1s,4s)–4– aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida cruda (0.08 g,
0.14 mmol) y DIPEA (0.098 mL, 0.56 mmol) en DMF (1 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h.
10 La solución fue concentrada al vacío, luego agua/metanol/DMSO fue añadido al residuo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 28 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.3, 3.1 Hz,
15 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 – 7.18 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 – 3.27 (m, 2H), 3.05 – 2.97 (m, 2H), 2.53 – 2.47 (m, 6H), 2.15 – 2.03 (m, 2H), 1.80 – 1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J= 8.9 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=673.2 (calc=673.2) (MultiModo+)
Ejemplo 71
20 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen113
25 HATU (0.069 g, 0.18 mmol) fue añadido en una porción a N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.08 g, 0.15 mmol), ácido pirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxílico (0.024 g, 0.15 mmol) y DIPEA (0.079 mL, 0.45 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 25ºC bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 25 °C durante 10 min. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con EtOAc, y lavada secuencialmente con NaHCO3 saturado, salmuera saturada y agua. La capa orgánica fue secada sobre
30 MgSO4, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el
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compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 3.1, 7.3 Hz, 1H), 7.78 – 7.65 (m, 4H), 7.53 – 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 – 7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.38 – 3.28 (m, 2H), 3.10 – 3.04 (m, 2H), 2.56 – 2.44 (m, 4H), 2.23 –
2.14 (m, 2H), 1.84 – 1.67 (m, 9H), 1.17 (d, J= 10.4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=676.3 (calc=676.3411) (MultiModo+)
Ejemplo 72
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen114
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3– iloxi)nicotinamida
Acetato de paladio (3.89 mg, 0.02 mmol), y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (14.22 mg, 0.03 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (3.38 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (144 mg, 1.04 mmol) disuelto en agua (3.38 mL), seguido por ácido 3– formilfenilborónico (51.9 mg, 0.35 mmol) y N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5– fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (200 mg, 0.35 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite marrón. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = EtOAc puro) para dar una espuma marrón claro. Rendimiento: 123 mg
MS: [M+H]+=556 (MultiModo+).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3– iloxi)nicotinamida (121 mg, 0.22 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (37.3 mg, 0.33 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (69.2 mg, 0.33 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 – 7.49 (m, 2H), 7.44 – 7.34 (m, 3H), 7.21 – 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 – 4.07 (m, 1H), 3.98 – 3.09 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 – 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J= 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 – 1.75 (m, 6H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=654.3 (calc=654.3568) (MultiModo+)
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Ejemplo 73
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(pirrolidin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
F imagen115
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida (1.2 g, 2.07 mmol), ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.372 g, 2.07 mmol), carbonato de potasio (0.857 g, 6.20 mmol) y Pd–118
(0.135 g, 0.21 mmol) fueron agitados en DMF (15 mL). La mezcla resultante fue agitada y calentada a 70 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones con EtOAc fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite. El residuo fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = EtOAc) las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.65 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 4H),
7.38 – 7.36 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 3H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 4.28 – 4.22 (m, 1H), 4.10 – 4.06 (m, 1H), 3.73 – 3.67 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 8H), 1.69 – 1.61 (m, 2H).
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida (0.65 g, 1.10 mmol) y piridina (0.107 mL, 1.32 mmol) en DCM (7 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.112 mL, 1.44 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. Piridina (0.107 mL, 1.32 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.111 mL, 1.44 mmol) fueron luego añadidos a la reacción la cual fue agitada durante unas 3 h adicionales a TA. La reacción fue evaporada para dar un residuo el cual fue particionado entre EtOAc y HCl 2M(ac). La capa de EtOAc fue luego lavada con otra alícuota de HCl 2M(ac), 2 x NaHCO3 sat (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite marrón. Este fue triturado con éter toda la noche para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.6 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 – 7.49 (m, 4H),
7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 – 7.19 (m, 3H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 – 4.22 (m, 3H), 4.12 – 4.04 (m, 1H),
3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 – 2.05 (m, 2H), 1.96 – 1.80 (m, 6H), 1.69 – 1.63 (m, 2H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(pirrolidin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol), pirrolidina
(0.045 mL, 0.54 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 5 min.. La mezcla fue purificada usando HPLC de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido blanco el cual fue secado toda la noche a 40 °C al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 86 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 4H), 7.36 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.18 (m, 3H), 7.16 (dtd, J= 7.5, 1.8, 0.2 Hz, 1H), 4.28 – 4.22 (m, 1H),
4.11 – 4.05 (m, 1H), 3.87 – 3.81 (m, 2H), 3.08 – 3.01 (m, 2H), 2.76 – 2.70 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.18 – 2.10 (m, 4H),
2.07 – 2.01 (m, 2H), 1.95 – 1.79 (m, 6H), 1.67 – 1.62 (m, 2H). MS: [M+H]+=642.2 (calc=642.2914) (MultiModo+)
Ejemplo 74
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida imagen116
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En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol), tert–butil 1– piperazinacarboxilato (101 mg, 0.54 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La mezcla fue calentada hasta 80°C durante 30 min. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo suspendido en DCM (2 mL) y TFA (2 mL). Después de 20 min.
15 la reacción fue evaporada hasta secarse. El residuo fue disuelto en acetonitrilo y purificado usando cromatografía prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar un sólido blanco el cual fue secado toda la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 85 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.09 – 8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 4H),
20 7.35 – 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 3H), 4.25 – 4.20 (m, 1H), 4.08 – 4.01 (m, 1H), 3.60 –
3.54 (m, 4H), 3.47 – 3.42 (m, 4H), 3.02 – 2.97 (m, 2H), 2.70 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.93
– 1.77 (m, 6H), 1.68 – 1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+=657.2 (calc=657.3023) (MultiModo+)
Ejemplo 75
25 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen117
30 En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (110 mg, 0.16 mmol), (2R,6S)–
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2,6–dimetilpiperazina (56.5 mg, 0.49 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La mezcla fue calentada hasta 80°C durante 30 min. La mezcla fue purificada usando HPLC de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual fue triturado con éter para dar un sólido blanco. El sólido fue secado toda la noche a 40 °C al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 99 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11–8.07 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25 – 7.15 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 1H), 3.85 – 3.78 (m, 2H), 3.46 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.08 – 3.02 (m, 2H), 2.75 – 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14 – 2.07 (m, 2H), 1.95 – 1.79 (m, 6H), 1.69
– 1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J= 5.1 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=685.3 (calc=685.3336) (MultiModo+)
Ejemplo 76
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–etiltiazol–4–carboxamida imagen118
Paso (a) Etil 2–etiltiazol–4–carboxilato
Etil 3–bromo–2–oxopropanoato (4.10 mL, 32.67 mmol) fue añadido en forma de gotas durante 10 min. a una solución agitada de propanotioamida (3 g, 33.65 mmol) en etanol (40 mL) enfriada en baño de hielo. Después de 16 h la mezcla de reacción fue evaporada al vacío. La purificación fue realizada por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:isohexanos, 1:3 para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.78 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.46 – 4.33 (m, 6H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 4H).
Paso (b) ácido 2–etiltiazol–4–carboxílico
Hidróxido de litio (1.405 g, 58.68 mmol) en agua (13.75 mL) fue sonicado durante 10 min. antes de ser añadido a una mezcla agitada de etil 2–etiltiazol–4–carboxilato (2.78 g, 15.01 mmol) en THF (55 mL). La reacción fue agitada a TA toda la noche. La solución fue diluida con agua y extraída con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos fueron desechados. La capa acuosa fue acidificada con HCl 2M y extraída con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón el cual se solidificó en reposo para dar un sólido ceroso. Rendimiento: 1.02 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.65 – 5.55 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–etiltiazol–4–carboxamida HATU (0.060 g, 0.16 mmol) fue añadido en una porción a N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.08 g, 0.15 mmol), ácido 2–etiltiazol–4–carboxílico
(0.021 g, 0.13 mmol) y DIPEA (0.069 mL, 0.40 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 25ºC bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 25 °C durante 10 min. La mezcla de reacción fue concentrada y diluida con EtOAc, y lavada secuencialmente con NaHCO3 saturado, salmuera saturada y agua. La capa orgánica fue secada sobre MgSO4, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como
86 10
15
20
25
30
35
un sólido blanco esponjoso. Rendimiento: 59 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 3.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 – 7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 – 7.19 (m, 1H), 3.43 – 3.39 (m, 2H),
3.17 – 3.15 (m, 2H), 2.98 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.52 – 2.49 (m, 4H), 2.34 – 2.31 (m, 2H), 1.77 – 1.67 (m, 8H), 1.29 (t, J=
7.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=671.2 (calc=671.3179) (MultiModo+)
Ejemplo 77
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–3'–((4– isopropilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen119
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (450 mg, 0.78 mmol), 5–bromo–2–hidroxibenzaldehído (157 mg, 0.78 mmol) y carbonato de sodio (669 mg, 2.34 mmol) fueron añadidos a THF (6.00 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0.02 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso después de la evaporación. Rendimiento: 275 mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–hidroxi–3'–((4– isopropilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida (140 mg, 0.24 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida 1–isopropilpiperazina (0.053 mL,
0.37 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0.37 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 5H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.14 – 4.09 (m, 1H), 3.94 – 3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H),
3.57 – 3.32 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.92 – 1.72 (m, 6H), 1.72 – 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=684.3 (calc=684.3673) (MultiModo+)
Ejemplo 78
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen120
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–2'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–
10 dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (150 mg, 0.26 mmol), 3–bromo–2–hidroxibenzaldehído (52.2 mg, 0.26 mmol) y carbonato de sodio (223 mg, 0.78 mmol) fueron añadidos a THF (2.000 mL) y agua desgasificada (1 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 5.20 µmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo
15 fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco después de la evaporación. Rendimiento: 108.4 mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3R,5S)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
20 A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–2'– hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamida (150 mg, 0.26 mmol) en DCM (3 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (45 mg, 0.39 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg,
0.39 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con
NaHCO3 sat. (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el 25 compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 95.5 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 –
7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.48 – 6.35 (m, 1H), 4.15 –
4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 – 3.42 (m, 2H), 3.37 – 3.30 (m, 2H), 2.52 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 – 1.74 (m, 6H), 1.72 – 1.59 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
30 MS: [M+H]+=670.3 (calc=670.3517) (MultiModo+)
Ejemplo 79
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1h–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(pirrolidin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen121
Paso (a) n–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1h–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3– hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
5 Acetato de paladio (0.019 g, 0.09 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxibifenil (0.071 g, 0.17 mmol) fueron añadidos a acetonitrilo (10 mL) bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada durante 10 min. A esta solución fue añadido carbonato de potasio (0.718 g, 5.20 mmol) disuelto en agua (10.00 mL), seguido por ácido 4–(3– hidroxipropil)fenilborónico (0.312 g, 1.73 mmol) y N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)– 5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (1 g, 1.73 mmol) y la mezcla calentada a 80 °C durante 2 h. La mezcla fue
10 vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma amarillo claro. Esta fue purificada usando cromatografía de columna (eluente = 3 % metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.61 g
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.05 (m, 2H), 7.55 – 7.47 (m, 4H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 2H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 – 4.19 (m, 1H), 4.12 –
15 4.01 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 – 1.75 (m, 6H), 1.67 –
1.54 (m, 4H).
MS: [M+H]+ = 586 (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
20 A la solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3– hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.61 g, 1.04 mmol) y piridina (0.295 mL, 3.65 mmol) en DCM (7 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.284 mL, 3.65 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La reacción fue evaporada para dar un residuo el cual fue particionado entre EtOAc y HCl 2M(ac). La capa de EtOAc fue luego lavada con otra alícuota de HCl 2M(ac), 2 x NaHCO3 sat (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un
25 aceite amarillo claro. Esto fue triturado con éter toda la noche para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 665 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 –
7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 – 4.08 (m, 1H),
3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 2.08 – 2.00 (m, 2H), 1.90 – 1.76 30 (m, 6H), 1.73 – 1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 664 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(pirrolidin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–
35 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (150 mg, 0.23 mmol), pirrolidina (0.057 mL, 0.68 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 5 min. y la mezcla purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 99.5 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.51 – 6.36 (m, 1H), 4.15 – 4.06 (m, 1H),
40 3.98 – 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 – 3.58 (m, 2H), 3.21 – 3.13 (m, 2H), 3.07 – 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz,
89
2H), 2.17 – 1.92 (m, 6H) 1.90 – 1.75 (m, 6H), 1.73 – 1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=639.3 (calc=639.3459) (MultiModo+)
Ejemplo 80
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(4–metilpiperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen122
En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–
10 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (150 mg, 0.23 mmol), 1– metilpiperazina (0.075 mL, 0.68 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 20 min. y la mezcla purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 76 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2, 2H), 7.46 (d, J= 4.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.48 – 6.39 (m, 1H), 4.13 – 4.06 (m, 1H), 3.97 –
15 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 – 3.36 (m, 8H), 3.10 – 3.03 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H),
2.07 – 1.98 (m, 2H), 1.89 – 1.73 (m, 6H), 1.73 – 1.61 (m, 2H).
MS: [M+H]+=668.3 (calc=668.3724) (MultiModo+)
Ejemplo 81
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– 20 il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen123
En un tubo de microondas fue cargado 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–
25 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (145 mg, 0.22 mmol), (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (74.8 mg, 0.66 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 30 min. y la mezcla fue purificada por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 86 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 – 8.07 (m, 1H), 8.07 – 8.02 (m, 1H), 7.51 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 3.8 Hz, 30 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.16 – 7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15 – 4.04 (m, 1H), 3.98 – 3.86 (m, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
3.73 – 3.56 (m, 6H), 3.04 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 – 1.99 (m, 2H), 1.90 – 1.72 (m, 6H), 1.72 – 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.2 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=682.3 (calc=682.3881) (MultiModo+)
Ejemplo 82
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)etil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen124
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2– hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (450 mg, 0.78 mmol), 2–(4–bromofenil)etanol (0.109 mL, 0.78 mmol) y carbonato de sodio (669 mg, 2.34 mmol) fueron añadidos a THF (6.00 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0.02 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = 3 % metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 310 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 – 7.48 (m, 3H), 7.38 – 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H),
4.27 – 4.19 (m, 1H), 3.93 – 3.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 – 1.75 (m, 6H), 1.67
– 1.59 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 572 (MultiModo+)
Paso (b) 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2– hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.315 g, 0.55 mmol) y piridina (0.134 mL, 1.65 mmol) en DCM (7 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.129 mL, 1.65 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La reacción fue evaporada para dar un residuo el cual fue particionado entre EtOAc y HCl 2M(ac). La capa de EtOAc fue luego lavada con otra alícuota de HCl 2M(ac), 2 x NaHCO3 sat (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite amarillo. Este fue triturado con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 310 mg
MS: [M+H]+ = 650 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (150 mg, 0.23
mmol), (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (79 mg, 0.69 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 30 mins y la mezcla fue purificada por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 72 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, 5 J= 4.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 – 4.05 (m, 1H), 3.96 –
3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34 – 3.19 (m, 4H), 3.07 – 3.00 (m, 2H), 2.88 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 – 1.73 (m, 6H), 1.72 – 1.60 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=668.3 (calc=668.3724) (MultiModo+)
Ejemplo 83
10 N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–(4–isopropilpiperazin–1– il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen125
15 En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (150 mg, 0.23 mmol), 1– isopropilpiperazina (0.099 mL, 0.69 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 30 min. y la mezcla de reacción fue purificada por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg
20 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.42 – 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.14 – 4.06 (m, 1H),
3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 – 3.31 (m, 9H), 3.22 – 3.15 (m, 2H), 3.03 – 2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 –
1.74 (m, 6H), 1.73 – 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=682.3 (calc=682.3881) (MultiModo+)
25 Ejemplo 84
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
F
N
H
imagen126N
imagen127N
O
F
Oimagen128
N
H
NO
imagen129N
NH OH
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–4'–hidroxibifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1.80 mmol), 5–bromo–2–hidroxibenzaldehído (0.362 g, 1.80 mmol) y carbonato de sodio (0.572 g, 5.40 mmol) fueron añadidos a THF (6 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.042 g, 0.04 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 28 h y luego se dejó enfriar durante el fin de semana.
Adicionalmente tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.3 g), carbonato de sodio (0.1 g) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.01 g) fueron añadidos y agitada a 80 °C durante unas 3 h adicionales. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (sílice, 50g) eluyendo con 100% DCM para eliminar una impureza y luego 20% DCM en éter para eluir el producto. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 1.0 g
MS: [M–H] –=548 (MultiModo+)
Paso (b) tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formil–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.2 g, 2.18 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (1.247 g, 10.92 mmol) fueron agitados en DCM (10 mL) a TA. Ácido acético
(0.625 mL, 10.92 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante 30 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (2.314 g, 10.92 mmol) fue luego añadido y la reacción se dejó agitar bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con solución de NaHCO3 saturado (ac) (x2), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma pálida. La purificación fue realizada en un cartucho SCX eluyendo con 100% metanol para eliminar las impurezas y luego purgada con 20% amoniaco en metanol para eluir el producto. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas al vacío para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.38 g
MS: [M+H]+=648 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)– 5–fluoronicotinamida hidrocloruro
A tert–butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.35 g, 0.54 mmol) en DCM (1 mL) fue añadido HCl (4 Molar en dioxano)
(1.351 mL, 5.40 mmol). Después de 1 min., un precipitado turbio comenzó a formarse por lo que metanol (0.5 mL) fue añadido para hacer la solución homogénea. La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La reacción fue concentrada al vacío y triturada con éter para entregar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.35 g
5
10
15
20
25
30
35
MS: [M+H]+=548 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (0.08 g, 0.15 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido ácido 6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.047 g, 0.22 mmol) y DIPEA (0.077 mL, 0.44 mmol). HATU (0.167 g,
0.44 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. Agua (0.5mL) y HCl conc. (1mL) fueron añadidos y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex usando un gradiente 95–50% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Rendimiento: 25 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 – 8.86 (m, 1H), 8.81 – 8.79 (m, 1H), 8.38 – 8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J= 4.6 Hz, 1H),
8.07 (dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.43 (m, 5H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 4.13 – 3.88 (m, 4H),
3.67 (s, 2H), 2.52 – 2.47 (m, 7H), 1.81 – 1.66 (m, 8H), 1.16 (d, J= 18.2 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=717.3 (calc=710.3266) (MultiModo+)
Ejemplo 85
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen130
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.08 g, 0.13 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido ácido 5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.034 g, 0.19 mmol) y DIPEA (0.068 mL, 0.39 mmol). HATU (0.147 g, 0.39 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. Amoniaco 880 (2mL) fue añadido y la reacción fue agitada durante 5 días. Agua (0.5mL) fue añadida y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. Rendimiento: 40 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 – 8.37 (m, 2H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 – 7.93 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 – 7.42 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 6.99 – 6.94 (m, 3H), 3.50 – 3.43 (m, 2H),
3.36 – 3.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 – 2.49 (m, 6H), 1.81 – 1.71 (m, 8H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=706.3 (calc=706.3517) (MultiModo+)
Ejemplo 86
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
94 imagen131
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida
5 A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
(1.2 g, 2.07 mmol), ácido 4–(2–hidroxietil)fenilborónico (0.446 g, 2.69 mmol) y carbonato de sodio (0.260 mL, 6.20 mmol) en THF (10 mL) y agua (5.00 mL) fue añadido tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.048 g, 0.04 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C toda la noche. Adicionalmente ácido 4–(2–hidroxietil)fenilborónico (0.446 g, 2.69 mmol) fue añadido y la reacción calentada durante unas 24 h adicionales. La mezcla fue evaporada y el residuo
10 particionado entre agua y EtOAc. La capa acuosa fue extraída nuevamente con EtOAc y las extracciones combinadas. La mezcla fue purificada usando cromatografía de fase normal (eluente = EtOAc), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar una espuma. Esto fue triturado con éter toda la noche para dar un sólido fino el cual fue aislado por filtración para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.9 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 4H),
15 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 4.12
– 4.04 (m, 1H), 3.92 – 3.87 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 6H), 1.69 – 1.62 (m, 2H).
MS: [M+H]+=575 (MultiModo+)
Paso (b) 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
20 A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida (0.8 g, 1.39 mmol) y piridina (0.225 mL, 2.78 mmol) en DCM (10 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.226 mL, 2.92 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. Unos 2eq adicionales de metanosulfonil cloruro (0.226 mL, 2.92 mmol) y piridina (0.225 mL, 2.78 mmol) fueron añadidos y la reacción se dejó agitar durante otras 24 h. La reacción había procedido al completamiento después de este tiempo. La mezcla fue diluida con DCM
25 (50mL) y lavada con 2xHCl 2M(ac), NaHCO3 (ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite. Este fue triturado con éter para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento: 0.81 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.10 – 8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 4H),
7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28 – 4.21 (m, 1H), 4.13 –
4.03 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 – 1.78 (m, 6H), 1.71 – 1.62 (m, 2H).
30 Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida A una suspensión de 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6– dimetilpiperazina (63.0 mg, 0.55 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 min. La
35 mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas para dar un residuo el cual fue triturado con éter para dar un sólido el cual fue aislado por filtración y secado toda la noche al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 102 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 – 8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.09 (q, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 – 7.49 (m, 4H), 7.39 – 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.25 – 4.21 (m, 1H), 4.10 –
40 4.06 (m, 1H), 3.70 – 3.63 (m, 2H), 3.48 – 3.38 (m, 2H), 3.25 – 2.95 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.97 – 1.88 (m, 4H), 1.87 –
1.79 (m, 2H), 1.71 – 1.63 (m, 2H), 1.39 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=671.3 (calc=671.3179) (MultiModo+)
Ejemplo 87
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(4–metil–1,4–diazepan–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen132
En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (100 mg, 0.15 mmol), 1–metil–1,4–
10 diazepano (0.057 mL, 0.46 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 1 h y la mezcla de reacción fue purificada por HPLC para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H),
7.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.46 (m, 2H), 7.43 – 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 2H),
15 7.19 – 7.13 (m, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 – 3.43 (m, 4H), 3.42 – 3.34 (m, 2H),
3.09 – 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 – 2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92 – 1.78 (m, 6H), 1.77 – 1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+=671.3 (calc=671.3179) (MultiModo+)
Ejemplo 88
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– 20 fluoronicotinamido)ciclohexil)–4–metiltiazol–2–carboxamida
NH NO
imagen133S F
O
N imagen134
H NO
imagen135N
NH
OH
Bajo una atmósfera de nitrógeno y a TA, a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–
25 dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.07 g, 0.13 mmol) en DCE seco (1 mL) fue lentamente añadido trimetilaluminio (0.192 mL, 0.38 mmol) (2M en heptano). Después de ser agitada a TA durante 15 min. (Precaución! se produce gas metano), etil 4–metiltiazol–2–carboxilato (0.022 g, 0.13 mmol) fue añadido. La mezcla fue luego agitada en un microondas (CEM Discover) a 80°C durante 1 h. La reacción fue luego cuidadosamente apagada por la adición de HCl acuoso (1M, 10 mL) seguido por dilución con DCM (20 mL). La fase
30 orgánica fue luego secada sobre MgSO4 y luego concentrada para dar la amida cruda. La amida cruda fue redisuelta en metanol y purificada por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 10 mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49 5 – 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.01 – 3.98 (m, 1H), 3.88 – 3.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.66 –
2.62 (m, 2H), 2.50 – 2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.38 – 2.35 (m, 1H), 1.83 – 1.79 (m, 4H), 1.69 – 1.66 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=673.2 (calc=673.2972) (MultiModo+)
Ejemplo 89
10 N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–metilpicolinamida imagen136
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–
15 hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (147 mg, 0.25 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadido ácido 6– metilpicolínico (34.5 mg, 0.25 mmol) y trietilamina (0.351 mL, 2.52 mmol). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.168 mL, 0.26 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (15 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac),
20 salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 43 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 – 7.76 (m, 2H), 7.58 – 7.48 (m, 2H), 7.46 – 7.42 (m, 2H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 7.15 – 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17 –
4.11 (m, 1H), 4.03 – 3.94 (m, 1H), 3.67 – 3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 25 3H), 1.91 – 1.82 (m, 6H), 1.79 – 1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=667 (calc=667.3408) (MultiModo+)
Ejemplo 90
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–isopropiltiazol–4–carboxamida imagen137 imagen138
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (150 mg, 0.26 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fue añadido ácido 2– isopropiltiazol–4–carboxílico (44.0 mg, 0.26 mmol) y trietilamina (0.358 mL, 2.57 mmol). Después de la adición de
5 trietilamina, la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.172 mL, 0.27 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (15 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 15 mg
10 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.12 – 7.97 (m, 3H), 7.52 – 7.40 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.14 –
7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.56 – 3.47 (m, 2H),
3.37 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.91 – 1.78 (m, 6H), 1.78 – 1.65 (m, 2H), 1.38 – 1.25 (m, 12H).
MS: [M+H]+=701.2 (calc=701.3285) (MultiModo+)
Ejemplo 91
15 N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen139
20 A una solución de ácido 5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (28.4 mg, 0.17 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fueron añadidos DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmol) y HATU (65.1 mg, 0.17 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (100 mg, 0.17 mmol) en acetonitrilo (5 mL) con DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmol) fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida en
25 EtOAc (10 mL), lavada con agua, salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 31 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.11 – 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 – 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.16 – 4.07 (m, 5H), 3.98 – 3.89 (m, 1H), 3.62 – 3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.10 – 1.64 (m, 12H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
30 MS: [M+H]+=696.4 (calc=696.3673) (MultiModo+)
Ejemplo 92
2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–5– (trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)nicotinamida imagen140
A una solución de ácido 1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxílico (33.2 mg, 0.17 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fueron añadidos DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmol) y HATU (65.1 mg, 0.17 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 10 min. antes que una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–
5 il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (100 mg, 0.17 mmol) en acetonitrilo (5 mL) con DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmol) fuera añadida y la mezcla fue agitada a TA durante 30 min. La mezcla de reacción fue diluida en EtOAc (25 mL), lavada con agua, salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 55 mg
10 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 – 8.04 (m, 2H), 7.58 – 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 4H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.52 (d, J=
13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 1.96 – 1.76 (m, 6H), 1.75 – 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=724.3 (calc=724.3234) (MultiModo+)
Ejemplo 93
15 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen141
20 Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
Acetato de paladio (II) (5.49 mg, 0.02 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi–1,1'–bifenil (S–Fos) (0.020 g, 0.05 mmol) fueron agitados en acetonitrilo (1.5 mL) durante 15 min., luego una solución de carbonato de potasio (0.203 g,
1.47 mmol) en agua (3.00 mL) fue añadida, seguido por ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.106 g, 0.59 mmol) y
25 una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamida (0.300 g, 0.49 mmol) en acetonitrilo (2.000 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 70 °C durante 18 h luego reposó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. Este fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, Columna Biotage SNAP 100
30 g), gradiente de elución 0 a 10% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma amarillo pálido. Rendimiento: 0.219 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 – 8.04 (m, 3H), 7.56 – 7.46 (m, 4H), 7.41 – 7.36 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 – 7.12 (m, 4H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 – 4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.7,
6.3 Hz, 2H), 2.74 – 2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 – 1.82 (m, 8H), 1.76 – 1.67 (m, 2H).
MS: [M+H]+=622.2 (calc=622.2829) (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
Metanosulfonil cloruro (0.048 mL, 0.62 mmol) y piridina (0.050 mL, 0.62 mmol) fueron añadidos a una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (0.192 g, 0.31 mmol) en DCM (5 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche y luego diluida con DCM y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto crudo del subtítulo como un aceite amarillo pálido el cual fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0.25 g
[M+H]+=700 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida Una mezcla de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.108 g, 0.15 mmol) y tert–butil piperazina–1–carboxilato (0.086 g, 0.46 mmol) en acetonitrilo (1.2 mL) fue calentada hasta 80 °C en un microondas durante 30 min. Adicionalmente amina (60 mg) fue añadida y la mezcla de reacción fue sometida a las mismas condiciones durante unas 2 h adicionales. Los volátiles fueron evaporados y el residuo disuelto en DCM (0.5 mL). TFA (0.5 mL, 6.49 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche. Los volátiles fueron evaporados y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 101 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 – 8.36 (m, 2H), 8.13 – 8.05 (m, 2H), 7.73 – 7.56 (m, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 4H),
7.42 – 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 4.19 – 4.01 (m, 2H), 3.50 – 2.89 (m, 10H), 2.74 –
2.64 (m, 5H), 2.06 – 1.72 (m, 10H).
MS: [M+H]+=690.3 (calc=690.3568) (MultiModo+)
Ejemplo 94
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–1H–benzo[d]imidazol–4–carboxamida imagen142
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil– 3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (100 mg, 0.17 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno fue añadido DIPEA (0.057 mL, 0.34 mmol) a TA. La solución fue agitada hasta que se hizo homogénea. A esta solución fue añadida en forma de gotas una solución de ácido 1H–benzo[d]imidazol–4–carboxílico (27.8 mg, 0.17 mmol) y 1,1'–carbonildiimidazol
(27.8 mg, 0.17 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno la cual se había dejado agitar a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó agitar a 50 °C toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en cloroformo (15 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), agua, secada (MgSO4) y evaporada para dar un
100
aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento:
36.5 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.12 – 8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H),
7.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.21 – 4.09 5 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 – 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 1.99 – 1.74 (m, 8H),
1.30 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=692.3 (calc=692.336) (MultiModo+)
Ejemplo 95
2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(2–hidroxi– 10 5–metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida imagen143
A una solución de ácido 2–hidroxi–5–metilbenzoico (29.4 mg, 0.19 mmol) en THF (1 mL) fueron añadidos HOBt
15 (29.6 mg, 0.19 mmol) y EDCI (30.9 mg, 0.16 mmol) la mezcla fue agitada durante 10 min. a TA. Esta mezcla fue luego añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'– hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (100 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (0.090 mL, 0.64 mmol) en THF (1 mL) y N–metil–2–pirrolidinona (1 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. Una alícuota adicional de
0.5 eq del fenol, EDCI y HOBt fue realizada y luego añadida la mezcla de reacción.La mezcla fue evaporada hasta
20 secarse y el residuo disuelto en DCM (15 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), agua, secado (MgSO4) y evaporado para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 33.5 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 –
7.52 (m, 1H), 7.51 – 7.40 (m, 4H), 7.36 – 7.34 (m, 1H), 7.16 – 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.2
25 Hz, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 – 1.80 (m, 6H), 1.79 – 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=682.3 (calc=682.3404) (MultiModo+)
Ejemplo 96
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– 30 fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen144
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–3'–hidroxibifenil–3– 5 iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (700 mg, 1.26 mmol) en THF (11.900 mL) fue añadido 4–bromo–2– hidroxibenzaldehído (500 mg, 2.49 mmol), carbonato de sodio (0.158 mL, 3.78 mmol) y agua (5.95 mL). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0.03 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue calentada hasta 80°C durante
10 24 h. La reacción fue diluida con EtOAc, lavada con salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un material crudo. Este fue purificado usando cromatografía de columna para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.5 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 – 7.19 (m, 3H), 4.42 –
15 4.34 (m, 1H), 4.21 – 4.15 (m, 1H), 3.65 – 3.59 (m, 1H), 1.88 – 1.67 (m, 6H), 1.54 – 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
MS: [M–H] – = 548 (MultiModo–)
Paso (b) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–3'–hidroxibifenil–3–
20 iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (500 mg, 0.91 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido cis–2,6–dimetilpiperazina (156 mg, 1.36 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 20 min. antes que triacetoxiborohidruro de sodio (289 mg,
1.36 mmol) fuera añadido. La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo disuelto en EtOAc. La capa de EtOAc fue lavada con agua, salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un sólido. Este fue purificado por cromatografía de columna (eluente = 5% NH3 7N en metanol/DCM) para dar el
25 compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 430 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 –
7.50 (m, 2H), 7.36 – 7.34 (m, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 1H), 7.06 – 7.00 (m, 3H), 4.39 – 4.33 (m, 1H), 4.20 – 4.14 (m, 1H),
3.73 (s, 2H), 3.63 – 3.58 (m, 1H), 3.02 – 2.94 (m, 2H), 2.91 – 2.87 (m, 2H), 1.86 – 1.67 (m, 8H), 1.50 – 1.44 (m, 2H),
1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
30 MS: [M+H]+ = 648 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.4 g, 0.62 mmol) en DCM (6 mL) fue añadido cloruro de hidrógeno, solución
35 4.0M en dioxano (1.544 mL, 6.17 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo triturado con éter para dar un sólido el cual fue aislado por filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 478 mg
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MS: [M+H]+ = 548 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una solución de ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (40.2 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fue añadido DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol). A esta mezcla fue luego añadido HATU (87 mg, 0.23 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 10 min. antes que fuera añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'– (((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (150 mg, 0.23 mmol) y DIPEA (0.040 mL, 0.23 mmol) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético fue luego añadido a la mezcla y esto fue luego purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo. Este fue triturado con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido el cual fue aislado por filtración y secado toda la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 103 mg1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 – 8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 – 7.11 (m, 3H),
6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 – 4.17 (m, 4H), 3.74 – 3.67 (m, 2H), 3.41 – 3.33 (m, 2H), 3.23 – 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96 – 1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=706.3 (calc=706.3517) (MultiModo+)
Ejemplo 97
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen145
A una solución de ácido pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (30.8 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fue añadido DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol). A esta mezcla fue luego añadido HATU (72.3 mg, 0.19 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 10 min. antes que fuera añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'– (((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida, hidrocloruro (125 mg, 0.19 mmol) y DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético fue luego añadido a la mezcla antes de ser purificada usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo. Este fue triturado con éter para dar el compuesto del título como un sólido el cual fue aislado por filtración y secado toda la noche al vacío a 40°C. Rendimiento: 96 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.25 – 7.17 (m, 3H), 7.10 –
7.07 (m, 2H), 6.97 – 6.93 (m, 2H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.04 – 3.99 (m, 1H), 3.58 – 3.51 (m, 2H), 3.45 –
3.40 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 – 1.70 (m, 8H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=692.2 (calc=692.336) (MultiModo+)
Ejemplo 98 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida imagen146
5
A una solución de ácido 2–metiltiazol–4–carboxílico (27.2 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (3.00 mL) fue añadido DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol). A esta mezcla fue luego añadida HATU (72.3 mg, 0.19 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 10 min. antes que fuera añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)– 3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida, hidrocloruro (125 mg, 0.19 mmol) y 10 DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol) en acetonitrilo (3 mL) . La mezcla fue agitada a TA toda la noche. 1 mL de NH3 7N en metanol fue añadido a la reacción y luego se dejó agitar durante 2 h. 1 mL de agua y 1 mL de ácido acético fue luego añadido a la mezcla y esto fue luego purificado usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo. Este fue triturado con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido el cual fue aislado por filtración y secado toda la noche al vacío
15 a 40°C. Rendimiento: 84 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.11 – 7.08 (m, 2H), 4.14 – 4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 – 3.94 (m, 1H), 3.58 – 3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J=
13.3 Hz, 2H), 2.67 – 2.60 (m, 5H), 1.88 – 1.67 (m, 8H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H). 20 MS: [M+H]+=673.2 (calc=673.2972) (MultiModo+)
Ejemplo 99
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2–carboxamida imagen147
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (2.56 g, 5.21 mmol) en acetonitrilo (100 mL) fue añadido ácido quinoxalina–2–carboxílico (0.907 g, 5.21 mmol) y trietilamina (7.26 mL, 52.06 30 mmol). Después de la adición de trietilamina la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (3.48 mL, 5.47 mmol) fue luego añadido y la
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mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (150 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón claro. Rendimiento: 3.08 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.22 – 8.18 (m, 1H), 8.11 – 8.07 (m, 2H),
7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 – 7.85 (m, 3H), 7.64 – 7.59 (m, 1H), 7.59 – 7.56 (m, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 4.33 –
4.24 (m, 1H), 4.24 – 4.13 (m, 1H), 2.07 – 1.82 (m, 6H), 1.80 – 1.67 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 612 (MultiModo+).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2–carboxamida
1,1'–Bis(difenilfosfino)ferroceno (0.046 g, 0.08 mmol) y complejo de 1,1’–bis(difenilfosfino)ferroceno–dicloruro de paladio(II) DCM (0.067 g, 0.08 mmol) fueron agitados en dimetilsulfóxido seco (10 mL) bajo nitrógeno durante 10 min. Acetato de potasio (0.482 g, 4.91 mmol), N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2–carboxamida (1 g, 1.64 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'–octametil–2,2'– bi(1,3,2–dioxaborolano) (0.552 g, 2.18 mmol) fueron añadidos y la reacción fue calentada a 80 ºC toda la noche. La reacción fue enfriada y diluida con agua (100 mL). La suspensión fue agitada a TA durante 30 min., y luego el precipitado fue filtrado. El precipitado fue disuelto en DCM, secado (MgSO4) y el solvente eliminado para dar un aceite marrón. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón después de la evaporación. Rendimiento: 0.492 g
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2– carboxamida
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina– 2–carboxamida (485 mg, 0.79 mmol), 2–(4–bromofenil)etanol (0.111 mL, 0.79 mmol) y carbonato de sodio (681 mg,
2.38 mmol) fueron añadidos a THF (6 mL) y agua desgasificada (3 mL) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 0.02 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = 3 % metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 223 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.23 – 8.19 (m, 1H), 8.16 – 8.13 (m, 1H),
8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 – 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.34 (m, 4H), 7.17 – 7.11 (m, 3H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 4.14 – 4.05 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H),
2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 – 1.85 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 606 (MultiModo+)
Paso (d) 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(quinoxalina–2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2– carboxamida (0.265 g, 0.44 mmol) y piridina (0.124 mL, 1.53 mmol) en DCM (10 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.119 mL, 1.53 mmol) y la reacción fue agitada a TA durante 48 h. La reacción fue evaporada para dar un residuo el cual fue particionado entre EtOAc y HCl 2M(ac). La capa de EtOAc fue luego lavada con otra alícuota de HCl 2M(ac), 2 x NaHCO3 sat (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite amarillo claro. Este fue triturado con éter para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 248 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.15 – 8.07 (m, 3H), 8.02 – 7.99 (m, 1H), 7.95 – 7.84 (m, 2H), 7.50 –
7.42 (m, 5H), 7.21 – 7.17 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 – 4.15 (m, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 1H), 2.93 (s, 3H),
2.01 – 1.73 (m, 10H).
MS: [M+H]+=684 (MultiModo+)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2–carboxamida
En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(quinoxalina–2– 105
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carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (100 mg, 0.15 mmol), (2R,6S)–2,6– dimetilpiperazina (50.1 mg, 0.44 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 30 min. La mezcla de reacción fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 52 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 – 8.05 (m, 3H),
8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 – 7.83 (m, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 5H), 7.19 – 7.11 (m, 3H), 4.23 – 4.14 (m, 1H), 4.07 –
3.98 (m, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 4H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 2.96 – 2.88 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 – 1.71 (m, 8H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=702.5 (calc=702.3568) (MultiModo+)
Ejemplo 100
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(piperazin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen148
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida
Acetato de paladio (II) (7.32 mg, 0.03 mmol) fue añadido a una suspensión de 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi– 1,1'–bifenil (S–Fos) (0.027 g, 0.07 mmol) en acetonitrilo (6 mL). La mezcla fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 1
h. Una solución de carbonato de potasio (0.270 g, 1.96 mmol) en agua (3.00 mL) fue añadido, seguido por una mezcla de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamida (0.400 g, 0.65 mmol) y ácido 3–formilfenilborónico (0.147 g, 0.98 mmol). La mezcla fue calentada a 80 °C toda la noche y luego concentrada, diluida con EtOAc y agua y filtrada para eliminar los residuos de paladio. Las capas fueron separadas y la capa orgánica lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, 50g Biotage SNAP), gradiente de elución 0 a 5% metanol en EtOAc. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como una crema de color crema. Rendimiento: 0.341 g
MS: [M+H]+ = 592 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida
Tert–Butil piperazina–1–carboxilato (0.071 g, 0.38 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2– (3'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (0.113 g, 0.19 mmol) en DCM (2 mL). Después de 40 min. triacetoxiborohidruro de sodio (0.061 g, 0.29 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada toda la noche. Metanol (1 mL) fue añadido, luego la mezcla particionada entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y secada sobre sulfato de sodio luego concentrada. DCM (1 mL) fue añadido, seguido lentamente por TFA (1 mL, 12.98 mmol). La mezcla fue agitada durante 4 h luego concentrada y el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95– 5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 120 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 – 8.44 (m, 2H), 8.11 – 8.07 (m, 2H), 7.75 – 7.70 (m, 1H), 7.63 – 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.45 – 7.44 (m, 1H), 7.39 – 7.32 (m, 2H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 4.17
– 4.11 (m, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 1H), 3.90 – 3.85 (m, 2H), 2.97 – 2.91 (m, 4H), 2.73 – 2.72 (m, 3H), 1.97 – 1.75 (m, 8H).
MS: [M+H]+=662.5 (calc=662.3255) (MultiModo+)
Ejemplo 101
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen149
10
EDCI (0.046 g, 0.24 mmol) fue añadido a una solución de ácido 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxílico (0.040 g, 0.24 mmol) y HOBt (0.037 g, 0.24 mmol) en DMF (2 mL) y agitada durante 15 min. Una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3R,5S)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.12 g, 0.22 mmol) y trietilamina (0.061 mL, 0.44 mmol) en DMF (2 mL) fue añadido y la reacción
15 fue agitada durante unas 20 h adicionales. NH3 7M/MeOH (1 mL) fue añadido y agitada durante 2 h. Acidificada con HCl 2M y purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 143 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.18 (m, 20 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.62 – 3.45 (m, 5H), 2.89 – 2.76 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81
– 1.60 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):696 (M+1)
Ejemplo 102
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(2–(piperazin–1– 25 il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen150
10
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25
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35
40
45
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(2– hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamida (0.5 g, 0.87 mmol), ácido 3–(2–hidroxietil)fenilborónico (0.144 g, 0.87 mmol) y carbonato de sodio (0.109 mL, 2.60 mmol) en THF (4 mL) y agua (2 mL) fue añadido tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.020 g,
0.02 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con EtOAc y lavada con agua. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y evaporada para dar un residuo. El material crudo fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 5% MeOH/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 320 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.50 – 7.47 (m, 2H), 7.45 –
7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.14 – 4.10 (m, 1H), 3.96 – 3.92 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 – 1.78 (m, 6H), 1.72 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+= 572 (MultiModo+)
Paso (b) 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–3–il)etil metanosulfonato
A una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(2– hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.32 g, 0.56 mmol) en DCM (5 mL) fue añadida piridina (0.091 mL, 1.12 mmol) y luego metanosulfonil cloruro (0.091 mL, 1.18 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 18 h. La mezcla fue diluida con DCM y lavada con HCl 2M(ac), NaHCO3 sat. (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 312 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 2H), 7.57 – 7.46 (m, 3H), 7.44 – 7.43 (m, 1H), 7.39 – 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H),
4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 – 4.20 (m, 1H), 4.10 – 4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H),
2.25 (s, 3H), 1.94 – 1.78 (m, 6H), 1.67 – 1.58 (m, 2H).
MS: [M–H] –= 647.6 (MultiModo–)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(2–(piperazin–1– il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A un vial de un microondas fue cargado 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)etil metanosulfonato (100 mg, 0.15 mmol), tert– butil piperazina–1–carboxilato (86 mg, 0.46 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La mezcla fue calentada a 80°C durante 45 min. La mezcla fue evaporada y disuelta en DCM (2mL) y luego TFA (2mL) fue añadido. La mezcla fue evaporada y el residuo disuelto en metanol y purificado usando HPLC preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas para dar un residuo que fue disuelto en una cantidad mínima de DCM y luego precipitado usando isohexano. Los solventes fueron eliminados al vacío para dar el compuesto del título el cual fue secado toda la noche a 40°C al vacío. Rendimiento: 73 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 –
7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 3.97 – 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 – 3.40 (m, 4H), 3.30 – 3.24 (m, 4H), 3.17 – 3.10 (m, 2H), 3.02 – 2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88 – 1.78 (m, 6H), 1.74 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModo+)
Ejemplo 103
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)etil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen151
A un vial de un microondas fue cargado 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)etil metanosulfonato (100 mg, 0.15 mmol),
5 (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (52.7 mg, 0.46 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La mezcla fue calentada hasta 80°C durante 20 min. La mezcla fue purificada usando HPLC prep de fase inversa (eluente = TFA/MeCN), las fracciones apropiadas fueron combinadas, evaporadas y el residuo triturado con éter para dar el compuesto del título como un sólido incoloro el cual fue secado toda la noche a 40°C al vacío. Rendimiento: 78 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 –
10 7.46 (m, 4H), 7.43 – 7.42 (m, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H),
4.15 – 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 – 3.53 (m, 4H), 3.14 – 3.07 (m, 2H), 3.01 – 2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87 – 1.77 (m, 6H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=668.3 (calc=668.3724) (MultiModo+)
Ejemplo 104
15 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen152
20 Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
Una mezcla agitada de ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (345 mg, 1.91 mmol), N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (825 mg, 1.37 mmol) y carbonato de sodio (435 mg, 4.10 mmol) en THF (16 mL) y agua (8 mL) fue desgasificada durante 5 min., tratada
25 con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (32 mg, 0.03 mmol) y calentada bajo reflujo toda la noche. La solución fue diluida con agua y extraída con EtOAc (2x). Los extractos fueron lavados con salmuera, secados (Na2SO4) y evaporados. El residuo fue purificado en un cartucho de sílice de 25g usando un gradiente de acetona en isohexano como eluente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 351 mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 – 8.35 (m, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 2H), 7.70 – 7.59 (m, 2H), 7.54 – 7.49 (m, 4H), 7.39
30 – 7.35 (m, 2H), 7.26 – 7.24 (m, 1H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.95 – 6.90 (m, 1H), 4.27 – 4.17 (m, 1H), 4.13 – 4.03 (m, 1H), 3.98 – 3.94 (m, 1H), 3.76 – 3.66 (m, 3H), 2.81 – 2.71 (m, 4H), 2.02 – 1.78 (m, 12H), 1.70 – 1.61 (m, 2H).
10
15
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30
35
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (351 mg, 0.57 mmol), piridina (0.139 mL, 1.72 mmol) y DMAP (7.01 mg, 0.06 mmol) en DCM (20 mL) fue tratada con metanosulfonil cloruro (0.134 mL, 1.72 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue tratada con más DMAP (7.01 mg, 0.06 mmol), seguido por piridina (0.139 mL,
1.72 mmol) seguido por metanosulfonil cloruro (0.134 mL, 1.72 mmol) y agitada durante 3h. La mezcla fue tratada con más DMAP (7.01 mg, 0.06 mmol), seguido por piridina (0.139 mL, 1.72 mmol) seguido por metanosulfonil cloruro
(0.134 mL, 1.72 mmol) y agitada y calentada bajo reflujo 2h. La mezcla fue diluida con DCM, lavada sucesivamente con solución de hidrógeno sulfato de potasio acuoso 0.1M seguido por solución 1M de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada. El residuo fue agitado bajo éter durante 3h y filtrado. El sólido fue lavado con éter y secado para dar el compuesto del subtítulo como un polvo amarillo. Rendimiento: 283 mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 – 8.51 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 – 7.44 (m, 3H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 6.94 – 6.91 (m, 1H), 4.26 – 4.09 (m, 6H),
3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 – 1.80 (m, 14H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida Una solución agitada de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (282 mg, 0.38 mmol) y (2S,6R)– 2,6–dimetilpiperazina (217 mg, 1.90 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fue calentada a 80oC en un microondas durante 20 min. La solución fue concentrada hasta un volumen pequeño y purificada por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini–NX C18 5micrones 110A 30x100mm Axia, usando un gradiente de metanol en TFA acuoso 0.1% a 30mL/ min como eluente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 240 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22 – 8.15 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 – 7.50 (m, 2H), 7.44 – 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.19 – 7.16 (m, 1H), 4.08 – 4.05 (m, 2H), 3.97 – 3.84 (m, 2H), 3.53 – 3.39 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 – 2.63 (m, 2H), 2.54 – 2.46 (m, 5H), 1.95 – 1.70 (m, 14H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=708.5 (calc=708.4037) (MultiModo+)
Ejemplo 105
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((2–(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen153
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8– tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
Acetato de paladio (II) (3.72 mg, 0.02 mmol) fue añadido a una suspensión de 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi– 110
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35
40
1,1'–bifenil (S–Fos) (0.014 g, 0.03 mmol) en acetonitrilo (2.210 mL). La mezcla fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 1 h. Una solución de carbonato de potasio (0.137 g, 0.99 mmol) en agua (1.105 mL) fue añadida, seguido por una mezcla de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (0.2 g, 0.33 mmol) y ácido 4–formilfenilborónico (0.075 g, 0.50 mmol). La mezcla fue calentada a 80 °C toda la noche.
La solución fue concentrada, diluida con EtOAc y agua. Las capas fueron separadas y la capa orgánica lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada (MgSO4), filtrada y concentrada. El sólido resultante fue purificado en sílice (Biotage, 50g) eluyendo con 7% metanol en EtOAc. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y concentradas para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón pálido. Rendimiento: 0.11 g
MS: [M–H] – =580 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((2–(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8–tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina– 2–carboxamida (0.11 g, 0.19 mmol) y N1,N1,N2–trimetiletano–1,2–diamina (0.024 mL, 0.19 mmol) fueron agitados en metanol (2 mL) a TA. Ácido acético (0.016 mL, 0.28 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante 30 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.200 g, 0.95 mmol) fue luego añadido y la reacción se dejó agitar bajo nitrógeno durante 3 h. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con solución de NaHCO3 saturado (ac) (x2), secada (MgSO4) y evaporada para dar un sólido amarillo (0.12 g). El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 36 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.00 – 7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H),
7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.50 – 7.44 (m, 6H), 7.21 – 7.16 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.32 – 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 – 2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 – 1.84 (m, 5H), 1.79 – 1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=668.5 (calc=668.3724) (MultiModo+)
Ejemplo 106
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'–metoxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen154
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–2'– metoxibifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución de carbonato de potasio (0.215 g, 1.56 mmol) en agua (5 mL), N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol– 3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (0.3 g, 0.52 mmol) y ácido 3–formil–2– metoxifenilborónico (0.112 g, 0.62 mmol) fueron añadidos secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (0.012 g, 0.05 mmol) y S–Fos (0.042 g, 0.10 mmol) en acetonitrilo (7 mL) y calentada a 70 °C durante 1
h. La mezcla fue enfriada hasta la TA, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 40 % EtOAc/isohexano como eluente
5
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30
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para dar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón. Rendimiento: 290 mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3)  10.36 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H),
3.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 – 1.81 (m, 8H).
MS: APCI (+vo):586 (M+1).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–metoxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–formil–2'–metoxibifenil–3– iloxi)nicotinamida (0.28 g, 0.48 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.109 g, 0.96 mmol) fueron agitadas en DCM (50 mL) durante 30 min. Ácido acético (0.055 mL, 0.96 mmol) y MeOH (10 mL) fueron añadidos, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.203 g, 0.96 mmol) y la reacción fue agitada durante unas 20 h adicionales. La reacción fue apagada con HCl 2M (30 mL), extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4) y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 5% MeOH/DCM como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 234 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO)  9.81 – 9.54 (m, 1H), 9.03 – 8.77 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 – 3.30 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 –
1.57 (m, 8H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):684 (M+1).
Ejemplo 107
2–(2'–cloro–3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H– pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoronicotinamida imagen155
Paso (a) 2–(2'–cloro–3'–formilbifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)–5–fluoronicotinamida
Una solución de carbonato de potasio (0.215 g, 1.56 mmol) en agua (5 mL), 3–bromo–2–clorobenzaldehído (0.137 g,
0.62 mmol) y N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil– 1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (0.3 g, 0.52 mmol) fueron añadidos secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (0.012 g, 0.05 mmol) y S–Fos (0.043 g, 0.10 mmol) en acetonitrilo (7 mL) y calentada a 70 °C durante 2 h. La mezcla fue enfriada hasta la TA, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 40 % EtOAc/isohexano como eluente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón. Rendimiento: 170 mg
Paso (b) 2–(2'–cloro–3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil– 1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoronicotinamida
2–(2'–Cloro–3'–formilbifenil–3–iloxi)–N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5– fluoronicotinamida (0.17 g, 0.29 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.066 g, 0.58 mmol) fueron agitados en
10
15
20
25
30
35
DCM (50 mL) durante 30 min. Ácido acético (0.033 mL, 0.58 mmol) y MeOH (10 mL) fueron añadidos, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.122 g, 0.58 mmol) y la reacción fue agitada durante unas 20 h adicionales. La reacción fue apagada con HCl 2M (30 mL), extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4) y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 5% MeOH/DCM como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 145 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO)  9.07 – 8.93 (m, 1H), 8.34 – 8.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 –
3.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.75 – 1.56 (m, 8H),
1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):688 (M+1).
Ejemplo 108
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(3–(piperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen156
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–hidroxipropil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.033 g, 0.03 mmol) fue añadido a una mezcla de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2– (3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.8 g, 1.44 mmol), ácido 3–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.285 g,
1.58 mmol) y carbonato de sodio (0.458 g, 4.32 mmol) en agua (5.00 mL) y THF (10 mL). La mezcla fue calentada a 70 °C durante 17 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Biotage, 100g) eluyendo con 1:1 isohexano/ EtOAc. Las fracciones puras fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.55 g
MS: [M+H]+=564 (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 3–il)propil metanosulfonato
A la solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
(0.5 g, 0.89 mmol) y piridina (0.143 mL, 1.77 mmol) en DCM (5 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.145 mL,
1.86 mmol) y la reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (X3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanco hueso. Rendimiento: 0.56 g
MS: [M–H] –=640 (MultiModo+)
Paso (c) bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–3–il)propil)piperazina–1–carboxilato
A una solución de 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 3–il)propil metanosulfonato (0.278 g, 0.43 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) fue añadido bencil piperazina–1–carboxilato
(0.167 mL, 0.87 mmol).
La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 45 mins. La solución fue diluida con etil acetato y lavada con agua. Los productos orgánicos fueron separados (x3), secados (MgSO4) y concentrados para dejar un aceite amarillo. El aceite fue redisuelto en DCM luego purificado en sílice (Biotage, 25g) eluyendo con 100% EtOAc. Los productos orgánicos fueron combinados y concentrados para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.26 g
MS: [M+H]+=766 (MultiModo+)
Paso (d) bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3– il)propil)piperazina–1–carboxilato hidrocloruro
A bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3– il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.26 g, 0.34 mmol) en DCM (2 mL) fue añadido HCl (4 Molar en dioxano) (1.5 mL,
6.00 mmol). La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La reacción fue concentrada al vacío y triturada con éter para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco como la mono sal de HCl. Rendimiento: 0.17 g
MS: [M+H]+= 666 (MultiModo+)
Paso (e) bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5– fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)propil)piperazina–1–carboxilato
A una solución de bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3– il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.17 g, 0.26 mmol) y ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico (0.036 g, 0.26 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida trietilamina (0.356 mL, 2.55 mmol). La suspensión inicial se dejó durante 10 min. para convertirse en una solución. 1.57M T3P en THF (0.171 mL, 0.27 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada durante 2 h. La solución fue diluida con agua y extraída con EtOAc. Los productos orgánicos fueron combinados, secados (MgSO4) y concentrados al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca esponjosa. Rendimiento: 0.18 g
MS: [M+H]+=788 (MultiModo+)
Paso (f) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(3–(piperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Bencil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–3–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.15 g, 0.19 mmol) en HCl (acuoso 5M) (10.74 mL, 53.69 mmol) fue calentado a 80ºC durante 1h. El producto crudo concentrado fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 161 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.49
– 7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.72 – 2.63 (m, 6H), 2.53 – 2.46 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84 – 1.66 (m, 10H).
MS: [M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Ejemplo 109
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(pirrolidin–1–il)piperidin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen157
4–(Pirrolidin–1–il)piperidina (0.044 g, 0.29 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'– formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (0.085 g, 0.14 mmol) en 5 DCM (2 mL). Después de 40 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.046 g, 0.22 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada toda la noche. Metanol (1 mL) fue añadido, luego la mezcla fue particionada entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada y concentrada, luego el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el
10 compuesto del título como una espuma blanca. Rendimiento: 107 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 – 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 –
7.68 (m, 3H), 7.66 – 7.60 (m, 1H), 7.56 – 7.51 (m, 4H), 7.47 – 7.45 (m, 1H), 7.24 – 7.14 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 –
4.03 (m, 2H), 3.68 – 3.59 (m, 3H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.17 – 3.04 (m, 4H), 2.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.44 – 2.36 (m, 2H), 2.18 – 1.74 (m, 14H). El protón restante oscurecido por el solvente.
15 MS: [M+H]+=730 (calc=730) (MultiModo+)
Ejemplo 110
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((2–(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–
fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida hidrocloruro imagen158
20
Paso (a) ácido 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico
Una solución de ácido pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (1 g, 6.17 mmol) en metanol (100 mL) fue hidrogenada a 3½ bar sobre 5% rodio sobre carbón (100 mg) toda la noche. La mezcla fue filtrada a través de celita y la almohadilla 25 fue lavada con metanol. Los filtrados fueron evaporados para dar el compuesto del subtítulo como un polvo color crema. Rendimiento: 0.953 g
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 – 1.94 (m, 2H), 1.83
– 1.74 (m, 2H).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxamida
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida hidrocloruro (2 g,
4.07 mmol), ácido 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (0.676 g, 4.07 mmol) y DIPEA (3.55 mL,
20.34 mmol) en DMF (20 mL) fue tratada con HATU (1.624 g, 4.27 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue evaporada para eliminar la mayor parte del DMF y el residuo fue tomado en DCM, lavado con agua (3x), secado (Na2SO4) y evaporado. El residuo fue purificado en un cartucho de sílice de 50g, eluyendo con un gradiente de metanol en DCM para dar un vidrio amarillo. Unos cuantos miligramos del vidrio amarillo fueron triturados con una gota de acetonitrilo para dar un sólido. El material a granel fue disuelto en un poco de acetonitrilo caliente y sembrado con el sólido. La solución fue luego evaporada sin calor en el rotavapor a 50mbar para dar el compuesto del subtítulo como un polvo color crema. Rendimiento 2.27 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 – 8.26 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 – 7.57 (m, 2H), 7.24 – 7.20 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.87 – 3.81 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00
– 1.94 (m, 2H), 1.81 – 1.62 (m, 10H). También un singlete a 2.689, posiblemente tetrametil urea a partir de HATU.
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
Una solución agitada de diacetoxipaladio (15 mg, 0.07 mmol) y diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina (54 mg,
0.13
mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) fue tratado secuencialmente con una solución de carbonato de potasio (275 mg,
1.99
mmol) en agua (2 mL), luego N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (400 mg, 0.66 mmol), luego ácido 4–formilfenilborónico (139 mg,

0.93 mmol) y calentada a 70ºC durante 6 h. La mezcla fue diluida con EtOAc, lavada con agua y luego salmuera, secada (MgSO4) y evaporada. El residuo fue purificado en un cartucho de sílice de 50g, usando EtOAc como eluente para dar el compuesto del subtítulo como un vidrio marrón. Rendimiento: 349 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 7.66 – 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 – 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J =
7.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.00 (mult, oscurecido por EtOAc), 3.86 – 3.79 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 – 1.91 (m, 2H), 1.79 – 1.62 (m, 10H) +0.65 mol% EtOAc.
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((2–(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida hidrocloruro
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (100 mg, 0.17 mmol) y N1,N1,N2–trimetiletano–1,2–diamina (17.57 mg, 0.17 mmol) en DCM (10 mL) fue tratado con ácido acético (9.84 µL, 0.17 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue lavada con solución 1M de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada. El residuo fue purificado en un cartucho de sílice de 25g, usando un gradiente de solución de amoniaco metanólico 7M en DCM como eluente para dar un aceite vítreo. El vidrio fue tomado en un poco de DCM, tratado con unas cuantas gotas de 4M cloruro de hidrógeno en dioxano y evaporado. El residuo fue triturado para dar el compuesto del título un polvo color crema. Rendimiento: 81 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H),
8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 4H), 7.57 – 7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57 – 4.54 (m, 1H), 4.29 – 4.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 – 3.93 (m, 1H), 3.83 – 3.79 (m, 1H), 3.69
– 3.62 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 – 1.90 (m, 2H), 1.77 – 1.60 (m, 10H). También mostró la presencia de 0.5 mol% dioxano
MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Ejemplo 111
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilisoxazol–3–carboxamida imagen159
HATU (0.104 g, 0.27 mmol) fue añadido a una solución de ácido 5–metilisoxazol–3–carboxílico (0.035 g, 0.27 mmol), N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
5 (0.15 g, 0.25 mmol) y DIPEA (0.173 mL, 0.99 mmol) en DMF (5 mL) y la solución agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 47 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43
10 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.92 – 1.66 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):641 (M+1).
Ejemplo 112
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(4–(pirrolidin–1–il)piperidin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–
2–metiltiazol–4–carboxamida
15 imagen160
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.062 g, 0.05 mmol) fue añadido a una mezcla de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–
20 (3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.500 g, 2.70 mmol), 2–(4– bromofenil)etanol (0.416 ml, 2.97 mmol) y carbonato de sodio (0.859 g, 8.10 mmol) en agua (10.00 ml) y THF (20 ml). La mezcla fue calentada a 70 °C durante 17 h luego la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash
25 Companion, 100g Biotage SNAP) gradiente de elución 20 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento:
1.036 g MS: [M–H] –=548 (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro
A tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.1 g, 2.00 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido HCl (4 Molar en dioxano) (10 mL, 40.00 mmol). La reacción fue agitada a TA durante 2 h. La reacción fue concentrada al vacío y triturada con éter para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso como la mono sal de HCl. Rendimiento: 0.8 g
MS: [M+H]+=450 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.3 g,
0.67 mmol) y ácido 2–metiltiazol–4–carboxílico (0.105 g, 0.73 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida trietilamina
(0.930 mL, 6.67 mmol). La suspensión inicial se dejó durante 10 min. para convertirse en una solución. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, 1.57M en THF (T3P) (0.446 mL, 0.70 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada durante 30 min. La solución fue diluida con agua y extraída con EtOAc. Los productos orgánicos fueron combinados, secados (MgSO4) y concentrados al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca esponjosa. Rendimiento: 0.33 g
MS: [M+H]+=575 (MultiModo+)
Paso (d) 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida (0.33 g, 0.57 mmol) y piridina (0.093 mL, 1.15 mmol) en DCM (3 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.094 mL, 1.21 mmol) y la reacción fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM y luego isohexano añadido hasta que un sólido fue obtenido. La suspensión fue concentrada al vacío para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanco hueso. Rendimiento: 0.38 g
MS: [M+H]+=653 (MultiModo+)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(4–(pirrolidin–1–il)piperidin–1–il)etil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida A una solución de 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (0.19 g, 0.29 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida 4–(pirrolidin–1– il)piperidina (0.112 g, 0.73 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80 °C en el microondas durante 30 min. Adicionalmente 4–(pirrolidin–1–il)piperidina (0.112 g, 0.73 mmol) fue añadida y la reacción fue agitada durante una hora adicional a 80 °C. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 86 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 – 10.21 (m, 1H), 10.03 – 9.96 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 – 8.03 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 – 7.47 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 1H), 3.91 – 3.83 (m, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 2H), 3.13 – 2.95 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53 – 2.48 (m, 9H), 2.37 – 2.30 (m, 2H), 2.07 – 1.83 (m, 5H), 1.78 – 1.65 (m, 8H).
MS: [M+H]+=711 (calc=711) (MultiModo+)
Ejemplo 113
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
imagen161NNH
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O Fimagen164 imagen165
ON
H O
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N
H
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– 5 tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (100 mg, 0.17 mmol) y (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (29.4 mg,
0.26 mmol) en DCM (10 mL) fue tratado con ácido acético (9.84 µL, 0.17 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue tratada con más (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (15 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (22mg) y agitada durante 6 h. La mezcla fue lavada con solución 1M de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada. El residuo fue purificado por
10 HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini–NX C18 5micrones 110A 30x100mm Axia, usando un gradiente de metanol en TFA acuoso 0.1% a 30mL/ min como eluente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 94 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 – 8.88 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23 – 8.14 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 – 7.51 (m, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 15 Hz, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 – 3.96 (m, 1H), 3.86 – 3.82 (m, 1H), 3.72 –
3.68 (m, 1H), 3.35 – 3.31 (m, 2H), 3.05 – 3.01 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 – 2.52 (m, 2H oscurecido por DMSO), 2.16 – 2.07 (m, 1H), 1.99 – 1.93 (m, 2H), 1.80 – 1.61 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=680 (calc=680) (MultiModo+)
Ejemplo 114
20 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(piperazin–1–ilmetil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen168
Nimagen169H
imagen170Nimagen171O
F O
N
H
NO imagen172
imagen173N imagen174N H imagen175 imagen176
25 Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (100 mg, 0.17 mmol) y tert–butil piperazina–1–carboxilato (48.0 mg,
0.26 mmol) en DCM (10 mL) fue tratado con ácido acético (9.84 µL, 0.17 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (54.7 mg, 0.26 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue tratada con más tert–butil piperazina–1–
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carboxilato (24mg, 0.26 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (22mg) y agitada durante 6 h. La mezcla fue lavada con solución 1M de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada. El residuo fue tomado en DCM (20 mL) fue tratado con TFA (10 mL, 129.80 mmol) y agitado durante 1h. La mezcla fue evaporada y el residuo fue purificado por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini–NX C18 5micrones 110A 30x100mm Axia, usando un gradiente de metanol en TFA acuoso 0.1% a 30mL/ min como eluente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 88 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 – 8.66 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 – 7.50 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 – 7.20 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 – 3.95 (m, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.25 – 3.14 (m, 4H), 2.91 – 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 – 2.52 (m, 2H), 1.99 – 1.93 (m, 2H), 1.80 – 1.61 (m, 10H).
MS: [M+H]+ = 652.2 (calc=652.3411) (MultiModo+)
Ejemplo 115
6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((3–morfolinopropilamino)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
imagen177F
Paso (a) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida
Una solución de acetato de paladio (II) (0.013 g, 0.06 mmol) y 2–diciclohexilfosfino–2',6'–dimetoxi–1,1'–bifenil (0.047 g, 0.11 mmol) en acetonitrilo (9.45 ml) fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 15 min. Carbonato de potasio (0.470 g, 3.40 mmol) en agua (4.72 ml) fue añadido seguido por ácido 4–formilfenilborónico (0.255 g, 1.70 mmol) y 6– fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (0.7 g, 1.13 mmol). La mezcla de reacción fue calentada hasta 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc, y lavada con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando Columna de sílice de 100 g, Isco Companion, gradiente de elución 3 a 7% metanol en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.500 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.03 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 – 8.02 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 – 7.46 (m, 1H), 7.44 – 7.40 (m, 1H), 7.25 – 7.12 (m, 3H), 4.30 – 4.23 (m, 1H), 2.00 – 1.81 (m, 6H), 1.76 – 1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 596.2 (MultiModo+)
Paso (b) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((3–morfolinopropilamino)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una solución agitada de 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formilbifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (0.200 g, 0.34 mmol) en DCM (5 mL) fue añadido ácido acético (0.038 mL, 0.67 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 15 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.142 g, 0.67 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA durante 3 días. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–15% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 – 8.58 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H),
5 8.06 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.52 – 7.49 (m, 3H), 7.45 – 7.43 (m, 2H), 7.23 – 7.19 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 – 4.08 (m, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 1H), 3.98 – 3.77 (m, 2H), 3.32 – 3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.22 – 2.12 (m, 2H), 1.90 – 1.71 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 724.2 (MultiModo+)
Ejemplo 116
10 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(isopropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen178
En un tubo de microondas fueron cargados 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– 15 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.2 g, 0.29 mmol), propan–2– amina (0.122 mL, 1.43 mmol) y acetonitrilo (1.5 mL). La reacción fue calentada en el microondas a 80 °C durante 2
h. Esto fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 96 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 – 8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 – 7.12 (m, 5H), 4.18 20 – 4.09 (m, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 1H), 3.38 – 3.26 (m, 5H), 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 – 2.67 (m, 1H), 2.03 – 1.74 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=663 (calc=663) (MultiModo+)
Ejemplo 117
6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3– 25 iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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N H N
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O
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N H
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Paso (a) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una solución agitada de 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2– a]piridina–2–carboxamida (0.304 g, 0.49 mmol) en THF (3.81 mL) fue añadido ácido 4–(2–hidroxietil)fenilborónico
(0.09 g, 0.54 mmol) y carbonato de sodio (0.157 g, 1.48 mmol) en agua (1.903 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 15 min. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.011 g, 9.86 µmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 70 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc, y lavada con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 3 a 7% metanol en DCM. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 0.295 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 8.10 – 8.05 (m, 3H), 7.54 – 7.50 (m, 3H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.38 – 7.37 (m, 1H), 7.25 – 7.19 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 4.29 – 4.19 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 – 1.79 (m, 6H), 1.74 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 612.2 (MultiModo+)
Paso (b) 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
A una solución agitada de 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida (0.295 g, 0.48 mmol) en DCM (6.74 mL) fue añadida piridina (0.078 mL, 0.96 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.075 mL, 0.96 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, y lavada con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. La goma cruda fue triturada con dietil éter para dar un sólido el cual fue recogido por filtración y secado al aire para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.200 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 – 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 – 7.42 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 – 4.19 (m, 1H),
3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 – 1.50 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 690.2 (MultiModo+)
Paso (c) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A un vial de un microondas fue añadido 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (0.200 g, 0.29 mmol) y tert–butil piperazina–1–carboxilato (0.270 g, 1.45 mmol) en acetonitrilo (2 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 100 °C mediante un microondas durante 4 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelto en DCM (2 mL), y TFA (0.894 mL, 11.60 mmol) añadido. La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 1 h luego concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 80–0% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 100 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 – 8.10 (m, 1H), 8.09 – 8.05 (m, 1H), 7.61 –
7.52 (m, 3H), 7.50 – 7.44 (m, 3H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 – 7.15 (m, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 4.06 – 4.00 (m, 1H), 3.52 – 3.48 (m, 4H), 3.43 – 3.38 (m, 4H), 3.27 – 3.24 (m, 2H), 3.05 – 2.98 (m, 2H), 1.92 –
1.70 (m, 8H).
MS: (M+H)+ = 680.2
Ejemplo 118
5
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40
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen185
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
Una solución agitada de diacetoxipaladio (7 mg, 0.03 mmol) y diciclohexil(2',6'–dimetoxibifenil–2–il)fosfina (27 mg,
0.07 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) fue tratada secuencialmente con una solución de carbonato de potasio (137 mg,
0.99 mmol) en agua (2 mL), luego N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (200 mg, 0.33 mmol), luego ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (84 mg, 0.46 mmol) y calentada a 70 ºC durante 6 h. La mezcla fue diluida con EtOAc, lavada con agua y salmuera saturada, secada (MgSO4) y evaporada. El residuo fue purificado en un cartucho Biotage Snap de 25g, eluyendo con un gradiente de 50 a 100% acetona en isohexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 170 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.55 – 7.49 (m, 4H), 7.37 – 7.35 (m, 1H), 7.25 – 7.23 (m, 4H), 7.14 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 – 6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26 – 4.20 (m, 1H),
4.11 – 4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 2.79 – 2.73 (m, 4H), 2.02 – 1.95 (m, 2H), 1.94 –
1.80 (m, 10H), 1.66 – 1.60 (m, 2H).
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (170 mg, 0.28 mmol) y piridina (0.067 mL, 0.83 mmol) en DCM (10 mL) fue tratada con metanosulfonil cloruro (0.065 mL, 0.83 mmol) y agitada durante el fin de semana. La solución fue diluida con DCM y lavada con HCl 2M y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar el compuesto del subtítulo.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 1H), 7.57 – 7.48 (m, 5H), 7.43 – 7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.29 – 4.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H),
2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.17 – 2.03 (m, 4H), 1.95 – 1.70 (m, 10H).
MS: [M+H]+ = 690.2 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A un vial de un microondas fueron añadidos 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina– 2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.09 g, 0.13 mmol) y piperazina (0.225 g, 2.61 mmol) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 100 °C mediante un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción fue concentrada para dar el producto crudo el cual fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–15% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.043 g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.46 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 – 4.09 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 –
3.91 (m, 1H), 2.92 – 2.64 (m, 9H), 2.03 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.63 (m, 10H).
5
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30
MS: [M+H]+ = 680.3 (MultiModo+)
Ejemplo 119
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((dimetilamino)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
imagen186Nimagen187S OH N
F
N
HO N
imagen188N imagen189
Paso (a) 4–hidroxi–N–metoxi–N–metil–3–(morfolinometil)benzamida
EDCI (4.44 g, 23.18 mmol) fue añadido en forma de porciones a una solución de ácido 4–hidroxi–3– (morfolinometil)benzoico (5 g, 21.07 mmol), N,O–dimetilhidroxilamina (2.67 g, 27.40 mmol), DIPEA (4.05 mL, 23.18 mmol) y HOBt (3.55 g, 23.18 mmol) en DMF (25 mL) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla fue agitada durante 48 h, diluida con EtOAc (200 mL), lavada con NaHCO3 saturado (200 mL), agua (2 x 100 mL) y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con EtOAc como eluente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.20 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 4H),
3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.67 – 2.50 (m, 4H).
MS: APCI (+vo):281 (M+1)
Paso (b) 4–hidroxi–3–(morfolinometil)benzaldehído
Cloruro de bis(ciclopentadienil)zirconio hidruro (4.29 g, 16.27 mmol) fue añadido en forma de porciones durante 10 min. a una solución de 4–hidroxi–N–metoxi–N–metil–3–(morfolinometil)benzamida (3.8 g, 13.56 mmol) en THF (50 mL), bajo N2 mientras se mantiene la temperatura por debajo de 20 °C. Agitada durante 2 h, apagada con tartrato de sodio potasio saturado, extraída con EtOAc (3 x 100 mL), lavada con más tartrato de sodio potasio saturado y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. Purificada por cromatografía flash con EtOAc como eluente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 2.1 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  9.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 – 3.70 (m, 4H),
3.80 (s, 2H), 2.71 – 2.49 (m, 4H).
MS: APCI (+vo):222 (M+1)
Paso (c) 4–formil–2–(morfolinometil)fenil trifluorometanosulfonato
N–Feniltrifluorometanosulfonimida (5.09 g, 14.24 mmol) fue añadida a una solución de 4–hidroxi–3– (morfolinometil)benzaldehído (2.1 g, 9.49 mmol) y trietilamina (3.97 mL, 28.47 mmol) en DCM (20 mL) y enfriada hasta 0 °C. La mezcla se dejó alcanzar la TA y fue agitada durante unas 16 h adicionales. La solución fue lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía con 30% EtOAc/isohexano como eluente para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 3.17 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 3.71 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.48 (m, 4H).
MS: APCI (+vo):354 (M+1)
Paso (d) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Una solución de carbonato de potasio (2.426 g, 17.55 mmol) en agua (30 mL), 4–formil–2–(morfolinometil)fenil trifluorometanosulfonato (2.481 g, 7.02 mmol) y tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2– dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (3.25 g, 5.85 mmol) fueron añadidos secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (0.131 g, 0.59 mmol) y S–Fos (0.480 g, 1.17 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y calentada a 70 °C durante 2 h. La mezcla fue enfriada hasta la TA, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 30 % EtOAc/isohexano como eluente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón. Rendimiento: 2.3 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.07 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.88 – 1.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
MS: APCI (+vo):633 (M+1)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–((dimetilamino)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.2 g, 1.90 mmol) en DCM (300mL) fue añadida dimetilamina (1.832 mL, 3.79 mmol) 2.07M en MTBE. La mezcla se dejó agitar a TA durante 30 min. antes que ácido acético (0.217 mL, 3.79 mmol) fuera añadido, seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.804 g, 3.79 mmol). La reacción fue agitada a TA durante 20 h. La reacción fue apagada con HCl acuoso 2M (300 mL), extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4) y evaporada al vacío. El lavado del ácido parcialmente eliminó el grupo BOC y consecuentemente la mayor parte del producto estaba en la capa acuosa la cual fue subsiguientemente basificada con NaOH acuoso 2My extraída con EtOAc. Todos los extractos orgánicos fueron combinados, secados (MgSO4) y concentrados al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (15 mL) y HCl 4M en dioxano (8 mL, 32.00 mmol) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 30mins. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo triturado con dietil éter hasta que un sólido fue obtenido. El sólido fue recogido por filtración para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.952 g
1H NMR (300 MHz, DMSO) 11.05 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01 – 3.68 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.93 – 1.56 (m, 8H).
MS: [M+H]+=562 (calc=562) (MultiModo+)
Paso (f) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–((dimetilamino)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
HATU (116 mg, 0.30 mmol) fue añadido en una porción a N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'– ((dimetilamino)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (170 mg, 0.25 mmol), ácido 2– metiltiazol–4–carboxílico (39.9 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (0.221 mL, 1.27 mmol) en DMF (2 mL) a 25ºC bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 25 °C durante 2 h. La reacción fue diluida con metanol (2mL) y acidificada con HCl. La reacción cruda fue luego purificada en HPLC de fase inversa 95/05 MeOH/TFA. El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco después de liofilización. Rendimiento: 90 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=687 (calc=687) (MultiModo+)
Ejemplo 120
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–((dimetilamino)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen190
5
HATU (116 mg, 0.30 mmol) fue añadido en una porción a N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'– ((dimetilamino)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (170 mg, 0.25 mmol), ácido 1,5– dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico (39.1 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (0.221 mL, 1.27 mmol) en DMF (2 mL) a 25ºC bajo nitrógeno. La solución resultante fue agitada a 25 °C durante 2 h. La reacción fue diluida con metanol (2 mL) y
10 acidificada con HCl. La reacción cruda fue luego purificada en HPLC de fase inversa 95/05 MeOH/TFA. El compuesto del título fue obtenido como un sólido blanco después de liofilización. Rendimiento: 132 mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 – 7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (m, 8H).
15 MS: [M+H]+=684 (calc=684) (MultiModo+)
Ejemplo 121
6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen191
20 Paso (a) 3–(4–bromofenil)propan–1–ol
A una solución agitada de ácido 3–(4–bromofenil)propanoico (7 g, 30.56 mmol) en THF (50.9 ml) a –10 °C fue añadido complejo de borano tetrahidrofurano (1M en THF) (153 ml, 152.79 mmol) en forma de gotas durante 1 h, manteniendo la temperatura por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la TA toda la noche y luego enfriada hasta 5 °C y apagada con MeOH (50 mL). La mezcla de reacción agitada a TA durante 1 h y luego
25 concentrada para dar un aceite. El aceite fue particionado entre éter (120 mL) y NaOH 2M (60 mL). La capa orgánica fue luego lavada con agua (60 mL) y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 6.17 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7.5 Hz, 2H), 1.90 – 1.82 (m, 2H).
Paso (b) 3–(4–bromofenil)propil metanosulfonato
A una solución agitada de 3–(4–bromofenil)propan–1–ol (6.17 g, 28.69 mmol) en diclorometano (40 ml) fue añadida trietilamina (4.80 ml, 34.42 mmol) y metanosulfonil cloruro (2.68 ml, 34.42 mmol). La mezcla de reacción agitada a TA bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y particionada entre EtOAc (50 mL) y agua (25 mL), la porción acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 25 mL). Los productos orgánicos combinados fueron lavados con ácido clorhídrico 2M (2 x 25 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 8.60 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H),
2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 – 2.01 (m, 2H).
Paso (c) tert–butil 4–(3–(4–bromofenil)propil)piperazina–1–carboxilato
A una solución agitada de 3–(4–bromofenil)propil metanosulfonato (4.2 g, 14.33 mmol) en acetonitrilo (33.2 ml) fue añadido tert–butil piperazina–1–carboxilato (3.47 g, 18.62 mmol) y trietilamina (2.60 ml, 18.62 mmol). La mezcla de reacción calentada hasta 75 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en EtOAc (40 mL), y lavada con 2:8 salmuera saturada:agua (45 mL). La vapa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 25 mL), los productos orgánicos combinados y lavados con 2:8 salmuera saturada:agua (2 x 45 mL) y salmuera saturada (25 mL). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 30 a 50% EtOAc en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 2.4 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J =
7.8 Hz, 2H), 2.38 – 2.31 (m, 6H), 1.78 (quinteto, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
MS: [M+H]+ = 383.0 (MultiModo+)
Paso (d) tert–butil 4–(3–(4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenil)propil)piperazina–1–carboxilato
A una solución agitada de tert–butil 4–(3–(4–bromofenil)propil)piperazina–1–carboxilato (2.4 g, 6.26 mmol) en acetonitrilo (12 ml) fue añadida trietilamina (2.62 ml, 18.78 mmol) y Pd–118 (0.122 g, 0.19 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 10 min. 4,4,5,5–Tetrametil–1,3,2–dioxaborolano (1.363 ml, 9.39 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando columna de sílice de 100 g, Isco Companion, gradiente de elución 40 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón. Rendimiento: 0.9 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 – 7.16 (m, 2H), 3.45 – 3.40 (m, 4H), 2.67 – 2.61 (m, 2H),
2.39 – 2.32 (m, 6H), 1.86 – 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 12H).
MS: [M+H]+ = 431.2 (MultiModo+)
Paso (e) tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (1.587 g, 3.49 mmol) y tert–butil 4–(3–(4–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenil)propil)piperazina–1–carboxilato (1.5 g, 3.49 mmol) en THF (22.85 mL) fue añadido carbonato de sodio (0.584 mL, 13.94 mmol), agua (11.42 mL) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.201 g, 0.17 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80 °C durante 36 h. La mezcla fue enfriada, vertida en agua y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, secadas y evaporadas para dar un aceite. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 4% NH3 7N en metanol/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 1.5 g
MS: [M+H]+=632.43 (MultiModo+)
5
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30
35
Paso (f) 6–fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)imidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido 6– fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico, hidrocloruro (51.4 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla fue vertida en NaHCO3 sat (ac) y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un residuo. Este fue disuelto en DCM (2mL) al cual TFA (2mL) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 20 min. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo disuelto en metanol y purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa usando eluente = TFA(ac)/MeOH). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido fue secado toda la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 64 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.57 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 2H),
7.59 – 7.44 (m, 5H), 7.43 – 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 4.15 – 4.10 (m, 1H), 4.05 –
4.00 (m, 1H), 3.48 – 3.44 (m, 4H), 3.35 – 3.31 (m, 4H), 3.05 – 2.99 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.92 – 1.70 (m, 8H).
MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 122
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen192
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.0 g,
1.58 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.361 g, 3.16 mmol) fueron agitados en DCM (30 mL) durante 15 min. Ácido acético (0.181 mL, 3.16 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.670 g, 3.16 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada durante unas 20 h adicionales. La reacción fue apagada con HCl 2M (30 mL), extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4) y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 5% MeOH/DCM como eluente para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.05 g
1H NMR (300 MHz, CDCl3)  8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H),
7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.88 – 1.43 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):731 (M+1)
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Paso (b) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro
HCl/dioxano (10 mL, 329.12 mmol) fue añadido a una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.0 g, 1.37 mmol) en DCM (20 mL) y agitada durante 2 h. Evaporada al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.1 g
1H NMR (300 MHz, DMSO)  8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.22 – 8.14 (m, 1H), 8.14 – 8.03 (m, 2H), 8.04 (m, 5H), 7.76 – 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H),
4.46 – 4.07 (m, 3H), 4.00 – 3.04 (m, 12H), 2.85 – 2.66 (m, 4H), 1.93 – 1.56 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):631 (M+1)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4–carboxamida
HATU (0.113 g, 0.30 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida HCl (0.2 g, 0.27 mmol), ácido 6– fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.064 g, 0.30 mmol) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) en DMF (5 mL) y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 203 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.73 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 – 3.64 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31 – 3.09 (m, 2H), 2.98 – 2.75 (m, 2H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 – 1.75 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):793 (M+1).
Ejemplo 123
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen193
HATU (0.113 g, 0.30 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida HCl (0.2 g, 0.27 mmol), ácido 5– metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.052 g, 0.30 mmol) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) en DMF (5 mL) y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 253 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 – 4.05 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.87 – 3.66 (m, 4H), 3.64 – 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.31 – 3.09 (m, 2H), 2.99 – 2.81 (m, 2H),
2.79 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00 – 1.80 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):789 (M+1).
Ejemplo 124
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen194
HATU (0.113 g, 0.30 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–
dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.2 g, 0.27 mmol), ácido 4,5,6,7– 10 tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (0.049 g, 0.30 mmol) y DIPEA (0.236 mL, 1.35 mmol) en DMF (5 mL)
y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN
como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 144 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 15 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.86 – 3.75 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.34 – 3.18 (m, 4H), 2.97 – 2.75 (m,
2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 – 1.67 (m, 12H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):779 (M+1)
Ejemplo 125
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5– 20 fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida imagen195
Ácido pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxílico (0.031 g, 0.19 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (5 mL) luego DIPEA
25 (0.067 mL, 0.38 mmol) y HATU (0.073 g, 0.19 mmol) fueron añadidos luego agitados durante 20 min. Esto fue añadido a una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)– 4'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (presumido tri–) (0.120 g, 0.18 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y DIPEA (0.064 mL, 0.37 mmol). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego amoniaco acuoso 880 (2 mL) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada durante 4h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y
30 lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Sunfire usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido
10
15
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35
blanco. Rendimiento: 100 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 1H),
7.49 – 7.36 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 – 3.77 (m, 4H),
3.45 – 3.30 (m, 2H), 3.28 – 3.13 (m, 2H), 1.82 – 1.63 (m, 8H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). Los protones restantes oscurecidos por el solvente.
MS: [M+H]+=693 (calc=693) (MultiModo+)
Ejemplo 126
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen196
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(3– hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamida (0.350 g, 0.61 mmol) en THF (4.04 ml) fueron añadidos ácido 3–(3– hidroxipropil)fenilborónico (0.120 g, 0.67 mmol) y carbonato de sodio (0.193 g, 1.82 mmol) en agua (2.021 ml). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.035 g, 0.03 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 70 °C toda la noche. La mezcla de reacción vertida en agua y extraída en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 1 a 5% metanol en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.293 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.54 – 7.51 (m, 2H), 7.41 –
7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 – 7.14 (m, 2H), 6.70 – 6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 – 4.20 (m, 1H),
4.10 – 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96 – 1.79 (m, 8H),
1.68 – 1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 586.2 (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(3– hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.293 g, 0.50 mmol) en diclorometano (3 ml) fue añadida piridina (0.162 ml,
2.00 mmol) seguido por metanosulfonil cloruro (0.156 ml, 2.00 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, y lavada con ácido clorhídrico 2M, agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual fue usado sin purificación adicional.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.35 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.55 – 7.52 (m, 2H), 7.44 –
7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz,
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2H), 4.25 – 4.19 (m, 1H), 4.12 – 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (quinteto, J = 6.9 Hz, 2H), 1.92 – 1.82 (m, 6H), 1.70 – 1.60 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 663.9 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A un vial de un microondas fueron añadidos 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato (0.150 g, 0.23 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.103 g, 0.90 mmol) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 80 °C mediante un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción fue concentrada para dar el producto crudo el cual fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–15% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 21 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.45 –
7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.13 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.15 – 4.08 (m, 1H), 3.95 – 3.87 (m, 1H),
3.78 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 – 3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.90 – 1.73 (m, 6H), 1.72 – 1.61 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682.4
Ejemplo 127
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–(1,4–diazepan–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen197
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.011 g, 9.94 µmol) fue añadido a una mezcla de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.3 g, 0.50 mmol), ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.098 g, 0.55 mmol) y carbonato de sodio (0.158 g, 1.49 mmol) en agua
(2.500 mL) y THF (5 mL). La mezcla fue calentada a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Biotage, 100 g) eluyendo con 100% EtOAc luego 5% metanol en EtOAc. Las fracciones puras fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.25 g
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.3 g, 0.49 mmol) y piridina (0.079 mL, 0.98 mmol) en DCM (2 mL),
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fue añadido metanosulfonil cloruro (0.080 mL, 1.03 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche.
La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM luego isohexano fue añadido hasta que un sólido precipitó. La suspensión fue concentrada al vacío para dar un aceite. El aceite fue nuevamente disuelto en DCM e isohexano fue añadido hasta que un sólido precipitó (repetido x 4). Después de la concentración, el compuesto del título se convirtió en una espuma blanco hueso. Rendimiento:
0.25 g
MS: [M+H]+=690 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–(1,4–diazepan–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.125 g, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 1,4–diazepano (0.363 g, 3.62 mmol).
La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 43 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.53 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.39 – 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13
–
4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.68 – 3.59 (m, 3H), 3.52 – 3.45 (m, 1H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 – 3.18 (m, 2H), 2.80 – 2.71 (m, 4H), 2.26 – 2.20 (m, 2H), 2.11 – 1.97 (m, 4H), 1.87 – 1.77 (m, 8H), 1.73
–
1.65 (m, 2H), 0.89 – 0.82 (m, 2H).

MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 128
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida imagen198
A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.125 g, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol (0.069 mL, 0.91 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 20 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 59 mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 – 8.04 (m, 1H), 7.53 (d, J =
7.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H),
4.15 – 4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H),
3.03 – 2.98 (m, 2H), 2.80 – 2.71 (m, 4H), 2.03 – 1.96 (m, 4H), 1.88 – 1.78 (m, 10H), 1.74 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=669 (calc=669) (MultiModo+)
Ejemplo 129
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)–3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida imagen199
A una solución de ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico (32.0 mg, 0.23 mmol) en acetonitrilo (3.00 mL) fue añadido DIPEA (0.080 mL, 0.46 mmol) y HATU (87 mg, 0.23 mmol). Después de agitar durante 5 min. esta solución 10 fue luego añadida a una mezcla de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)– 3'–hidroxibifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida, trihidrocloruro (150 mg, 0.23 mmol) y DIPEA (0.080 mL, 0.46 mmol) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h. A esta solución fue luego añadido 2mL de 0.88 NH3(ac) y la mezcla se dejó agitar durante 1 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y el residuo fue luego disuelto en metanol y acidificado usando 0.2 mL TFA antes de ser purificado usando HPLC preparativa de
15 fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo que después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido fue secado toda la noche a 40 °C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 88 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 –
7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 2H), 6.42 20 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11 – 4.08 (m, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 – 3.56 (m, 2H), 3.53 – 3.47 (m, 2H),
2.75 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 – 1.77 (m, 6H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=670 (calc=670) (MultiModo+)
Ejemplo 130
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1– 25 il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen200
En un tubo de microondas fueron cargados 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– 30 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (90 mg, 0.14 mmol),
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40
tert–butil piperazina–1–carboxilato (76 mg, 0.41 mmol) y acetonitrilo (1.667 mL). La reacción fue calentada hasta 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse antes de ser disuelta en DCM (5 mL). A esto fue añadido TFA (5 mL, 65.29 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 57 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 –
4.07 (m, 1H), 3.98 – 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.22 – 3.11 (m, 4H), 2.92 – 2.86 (m, 2H),
2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.89 – 1.75 (m, 6H), 1.74 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Ejemplo 131
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
F imagen201
NH
Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol– 4–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida (0.300 g, 0.52 mmol) en THF (3.45 ml) fueron añadidos ácido 3–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.112 g,
0.62 mmol) y carbonato de sodio (0.164 g, 1.55 mmol) en agua (1.723 ml). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.030 g,
0.03 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 70 °C durante 2 días. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 1 a 5% metanol en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 0.235 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 8.12 – 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 –
7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 4.30 – 4.22 (m, 1H), 4.12 – 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 – 1.77 (m, 8H), 1.72 – 1.58 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 589.2 (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida (0.235 g, 0.40 mmol) en diclorometano (1.742 ml) fueros añadidos piridina (0.129 ml, 1.60 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.124 ml, 1.60 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, y lavada con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. Rendimiento: 0.260 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.37 – 8.33 (m, 1H), 8.12 – 8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 –
7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 – 4.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10 (quinteto, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 –
5
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30
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1.66 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 667.2 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida
A un vial de un microondas fueron añadidos 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato (0.260 g, 0.39 mmol) y piperazina
(0.672 g, 7.80 mmol) en acetonitrilo (2 mL). La mezcla de reacción calentada hasta 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción fue concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 95–15% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.081 g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 – 7.47 (m, 2H), 7.45 – 7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 3H), 4.17 – 4.10 (m, 1H),
3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42 – 3.36 (m, 4H), 3.12 – 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H),
2.08 – 1.99 (m, 2H), 1.91 – 1.63 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 657.2 (MultiModo+)
Ejemplo 132
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxamida imagen202
A una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido pirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxílico (38.5 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla fue vertida en NaHCO3 sat (ac) y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un residuo. Este fue disuelto en diclorometano (2mL) al cual TFA (2mL) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 20 min. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo disuelto en metanol y purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa usando eluente= TFA(ac)/MeOH. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido fue secado toda la noche al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 58 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 4H), 7.42 – 7.41 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 3H), 6.96 – 6.92 (m, 2H), 4.17 – 4.12 (m, 1H), 4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.24 – 3.19 (m, 4H),
2.94 – 2.89 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 – 1.68 (m, 10H).
MS: [M+H]+=676 (calc=676) (MultiModo+)
Ejemplo 133
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6–dihidro– 4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxamida imagen203
5
A una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido 5,6–dihidro–4H– pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxílico (36.1 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de 10 ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla fue vertida en NaHCO3 sat (ac) y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un residuo. Este fue disuelto en DCM (2mL) al cual TFA (2mL) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 20 min. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo disuelto en metanol y purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa usando
15 eluente = TFA(ac)/MeOH. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido fue secado toda la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 48 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40 – 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 – 7.12 (m, 1H), 6.39 20 (s, 1H), 4.14 – 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 – 3.19 (m, 4H), 2.95 – 2.90 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 – 2.53 (m, 2H), 2.04 – 1.95 (m, 2H),
1.87 – 1.77 (m, 6H), 1.73 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Ejemplo 134
25 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(4–metil–1,4–diazepan–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen204
30 A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.125 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 1–metil–1,4– diazepano (0.117 mL, 0.94 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80 °C en el microondas durante 30 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95– 5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 49 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 4.15 – 4.10 (m, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.52 – 3.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H),
5 2.62 (s, 3H), 2.29 – 2.23 (m, 2H), 2.11 – 2.03 (m, 2H), 1.88 – 1.79 (m, 6H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 0.89 – 0.82 (m, 2H). MS: [M+H]+=685 (calc=685) (MultiModo+)
Ejemplo 135 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–(1,4–diazepan–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida
10 imagen205
A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.125 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 1,4–diazepano (0.376
15 g, 3.75 mmol).
La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron triturado con DCM e isohexano luego secadas al vacío a 45 °C toda la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 48 mg
20 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 4.15 – 4.10 (m, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.68 – 3.58 (m, 4H), 3.52 – 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 – 2.21 (m, 2H), 2.11 – 2.04 (m, 2H), 1.89 – 1.78 (m, 6H), 1.75 – 1.65 (m, 2H),
0.88 – 0.83 (m, 2H).
25 MS: [M+H]+=671 (calc=671) (MultiModo+)
Ejemplo 136
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida imagen206
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35
A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.12 g, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol
(0.068 mL, 0.90 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 71 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.07 – 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J =
4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.49 – 7.46 (m, 2H), 7.40 – 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 4.15 – 4.09 (m, 1H), 4.00 – 3.93 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 – 1.95 (m, 2H), 1.91 – 1.77 (m, 8H), 1.76 – 1.65 (m, 2H).
MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModo+)
Ejemplo 137
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,6,7,8– tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida imagen207
A una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadido ácido 5,6,7,8– tetrahidroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (39.5 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.331 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla fue vertida en NaHCO3 sat (ac) y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un residuo. Este fue disuelto en DCM (2 mL) al cual TFA (2 mL) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 20 min. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo disuelto en metanol y purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa usando eluente = TFA(ac)/MeOH. Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual después de la trituración con éter dio un sólido. El sólido fue secado toda la noche al vacío a 40°C para dar el compuesto del título. Rendimiento: 42 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 – 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.50 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 4.15 – 4.08 (m, 3H), 3.98 –
3.91 (m, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.21 – 3.16 (m, 4H), 2.97 – 2.89 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 – 1.96 (m, 6H), 1.92 – 1.80 (m, 6H), 1.75 – 1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+=680 (calc=680) (MultiModo+)
Ejemplo 138
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen208
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–formil–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución de carbonato de potasio (0.144 g, 1.04 mmol) en agua (3 mL), 4–formil–2–(morfolinometil)fenil trifluorometanosulfonato (0.147 g, 0.42 mmol) y N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5– fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2–il)fenoxi)nicotinamida (0.2 g, 0.35 mmol) fueron añadidos secuencialmente a una solución agitada de acetato de paladio (II) (7.78 mg, 0.03 mmol) y S–Fos (0.028 g, 0.07 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y calentada a 70 °C durante 2 h. La mezcla fue enfriada hasta la TA, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (MgSO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice con 5 % MeOH/DCM como eluente para dar el compuesto del subtítulo como una espuma marrón. Rendimiento: 0.13 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.04 – 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 1H),
7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H),
4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.96 – 1.53 (m, 8H).
MS: APCI (+vo):655 (M+1).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)– 4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Tiomorfolina (0.041 g, 0.40 mmol) fue añadida a una solución de N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.13 g, 0.20 mmol) en DCM (5 mL) y agitada durante 15 min. AcOH (0.011 mL, 0.20 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio
(0.084 g, 0.40 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada durante 20 h. La reacción fue apagada con NaHCO3 acuoso, extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.102 g
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 – 2.78 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 1.88 – 1.68 (m, 8H).
MS: APCI (+vo):742 (M+1).
Ejemplo 139
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(3'–(3–((S)–3–metilpiperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen209
A un vial de un microondas fue añadido 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–
carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato (0.120 g, 0.18 mmol),
5 (S)–tert–butil 2–metilpiperazina–1–carboxilato (0.145 g, 0.72 mmol) y trietilamina (0.076 mL, 0.54 mmol) en
acetonitrilo (1 mL). La mezcla de reacción calentada hasta 80 °C mediante un microondas durante 3 h. La mezcla de
reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM. HCl 4M/dioxano (0.904 mL, 3.62 mmol) fue añadido y la
mezcla de reacción agitada a TA durante 3 h. La mezcla de reacción fue concentrada para dar el producto crudo el
cual fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–15% de TFA 10 acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas
hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 – 7.46 (m, 2H),
7.45 – 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.95 – 3.85 (m,
1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J = 13.3 Hz, 4H), 3.43 – 3.34 (m, 1H), 3.12 – 3.02 (m, 3H), 2.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (t, 15 J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (quinteto, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 – 1.74 (m, 6H), 1.72 – 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J =
6.7 Hz, 3H).
MS: [M+H]+ = 668 (MultiModo+)
Ejemplo 140
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– 20 fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6–dihidro–4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxamida imagen210
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3– 25 iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (3 g, 5.40 mmol), ácido 4–(3– hidroxipropil)fenilborónico (1.021 g, 5.67 mmol) y carbonato de sodio (4.64 g, 16.21 mmol) fueron añadidos a THF
(36.0 ml) y agua desgasificada (18.01 ml) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.125 g, 0.11 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y
30 extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma marrón claro. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 2.6 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55
– 7.49 (m, 4H), 7.36 – 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 – 7.08 (m, 1H), 4.42 – 4.29 (m, 1H), 4.22 – 4.14 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 – 3.55 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 – 1.88 (m, 2H), 1.87 – 1.66 (m, 6H), 1.63 – 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
MS: [M+H]+= 564 (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–Butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil metanosulfonato
A la solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
(1.5 g, 2.66 mmol) y piridina (0.646 mL, 7.98 mmol) en DCM (12 mL), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.622 mL,
7.98 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La reacción fue evaporada para dar un residuo el cual fue particionado entre DCM y HCl 2M(ac). La capa de DCM fue luego lavada con otra alícuota de HCl 2M(ac), 2 x NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 1.54 g
MS: [M+H]+=642 (calc=642) (MultiModo+)
Paso (c) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil metanosulfonato (1.5 g, 2.34 mmol) en acetonitrilo (10 ml) fueron añadidas (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina
(0.294 g, 2.57 mmol) y trietilamina (0.358 ml, 2.57 mmol). La reacción fue calentada a 90 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue enfriada antes de ser evaporada hasta secarse para dar una espuma marrón. La espuma fue particionada entre NaHCO3 sat. y EtOAc. La capa acuosa fue extraída nuevamente con EtOAc. Las fracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y concentradas para dar una espuma blanco hueso. El producto fue purificado por Biotage (eluente = 2.% amoniaco 7M en metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 1.124 g
MS: [M+H]+= 660 (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.124 g, 1.70 mmol) en DCM (20 mL) fue añadido cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (4.26 mL, 17.03 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.2 g
MS: [M+H]+= 560 (MultiModo+)
Paso (e) ((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6–dihidro–4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fueron añadidos ácido 5,6–dihidro–4H– pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxílico (36.1 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 mL, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (100 ml) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 95 mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15
– 4.07 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 4H), 2.94 – 2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 – 2.52 (m, 4H), 2.06 – 1.93 (m, 2H), 1.89 – 1.76 (m, 6H), 1.74 – 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 141 N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– (hidroximetil)tiazol–4–carboxamida imagen211
5
A una suspensión de ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (45.7 mg, 0.29 mmol) en DMF (4 mL) fueron añadidos tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (145 mg, 0.23 mmol), HOBt (46.5 mg, 0.34 mmol) y EDCI (53.4 mg, 0.34 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las
10 extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. El aceite fue disuelto en DCM (5 mL). A esto fue añadido TFA (5 mL, 64.90 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante toda la noche. Esto fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 51 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 2H), 7.53 – 7.49
15 (m, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 2H), 7.17 – 7.11 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.13 – 3.07 (m, 4H), 2.87 – 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.01 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.77 (m, 6H), 1.76 – 1.64 (m, 2H).
MS: [M+H]+=673 (calc=673) (MultiModo+)
Ejemplo 142
20 N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–((R)–2–metilpiperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida imagen212
25 En un tubo de microondas fueron cargados 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (95 mg, 0.14 mmol), (R)–tert–butil 2–metilpiperazina–1–carboxilato (102 mg, 0.43 mmol) y acetonitrilo (1.667 mL). La reacción fue calentada hasta 80 °C durante 3 h. Trietilamina (0.060 mL, 0.43 mmol) fue añadida y la reacción fue calentada a 80 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse antes de ser disuelta en DCM (5 mL). A esto
30 fue añadido TFA (5 mL, 65.29 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche. Esto fue purificado por
HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 60 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.53 – 7.49
(m, 2H), 7.49 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 – 4.07 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 – 3.33 (m, 4H), 2.84 – 2.77 (m, 2H), 2.75 – 2.65 (m, 3H), 2.51 (t, J =
5 12.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 – 1.90 (m, 2H), 1.88 – 1.76 (m, 6H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Ejemplo 143
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]pirimidina–2–carboxamida
10 imagen213
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fueron añadidos ácido pirazolo[1,5– 15 a]pirimidina–2–carboxílico (48.3 mg, 0.30 mmol) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.189 mL, 0.30 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (150 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 88 mg 20 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.56 – 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1
Hz, 1H), 8.10 – 8.07 (m, 1H), 7.49 – 7,43 (m, 4H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.17 – 7.10 (m, 3H), 7.08 – 7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19 – 4.13 (m, 1H), 4.03 – 3.97 (m, 1H), 3.56 – 3.44 (m, 4H), 2.88 – 2.82 (m, 2H), 2.65 – 2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 – 1.68 (m, 10H) 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=705 (calc=705) (MultiModo+)
25 Ejemplo 144
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4–metiltiazol–2–carboxamida imagen214
10
15
20
25
30
35
EDCI (0.021 g, 0.11 mmol) fue añadido a una solución de ácido 4–metiltiazol–2–carboxílico (0.016 g, 0.11 mmol) y 1H–benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol hidrato (0.017 g, 0.11 mmol) en THF (2 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.075 g, 0.10 mmol) y trietilamina (0.042 mL, 0.30 mmol) en DMF (2 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h. La reacción fue diluida con 10% HCl 2M/MeCN (1 mL) y purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeOH como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 70 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 – 3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 – 2.74 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.93 – 1.74 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):756 (M+1)
Ejemplo 145
2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(2– hidroxi–5–metilbenzamido)ciclohexil)nicotinamida imagen215
EDCI (0.214 g, 1.11 mmol) fue añadido a una solución de ácido 2–hidroxi–5–metilbenzoico (0.017 g, 0.11 mmol) y 1H–benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol hidrato (0.171 g, 1.11 mmol) en THF (2 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.75 g, 1.01 mmol) y trietilamina (0.424 mL, 3.04 mmol) en DMF (2 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h. La reacción fue diluida con MeCN (1 mL), acidificada con HCl 2M (1 mL) y purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeOH como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82
– 3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.46 – 3.36 (m, 2H), 3.27 – 2.67 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.90 – 1.74 (m, 8H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):765 (M+1)
Ejemplo 146
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)quinolina–8–carboxamida imagen216
EDCI (0.214 g, 1.11 mmol) fue añadido a una solución de ácido quinolina–8–carboxílico (0.019 g, 0.11 mmol) y 1H– benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol hidrato (0.171 g, 1.11 mmol) en THF (2 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N–
5 ((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.75 g, 1.01 mmol) y trietilamina (0.424 mL, 3.04 mmol) en DMF (2 mL) fue luego añadida y la reacción fue agitada durante 20 h. La reacción fue diluida con MeCN (1 mL), acidificada con HCl 2M (1 mL) y purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeOH como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 67 mg
10 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.83 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83 – 3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26 – 2.65 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.01 – 1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):786 (M+1)
15 Ejemplo 147
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–
fluoronicotinamido)ciclohexil)quinolina–2–carboxamida imagen217
20
EDCI (0.214 g, 1.11 mmol) fue añadido a una solución de ácido quinolina–2–carboxílico (0.019 g, 0.11 mmol) y 1H– benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol hidrato (0.171 g, 1.11 mmol) en THF (2 mL) y agitada durante 10 min. Una solución de N– ((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.75 g, 1.01 mmol) y trietilamina (0.424 mL, 3.04 mmol) en DMF (2 mL) fue luego añadida y la
25 reacción fue agitada durante 20 h. La reacción fue diluida con MeCN (1 mL), acidificada con HCl 2M (1 mL) y purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeOH como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.40
30 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 – 3.59 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 – 2.66 (m, 4H), 3.10 (m, 2H),
2.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.99 – 1.79 (m, 8H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
MS: APCI (+vo):786 (M+1)
Ejemplo 148
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4–metiltiazol– 2–carboxamida
5
HATU (0.093 g, 0.24 mmol) fue añadido a una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4– aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.14 g, 0.22 mmol), ácido 4–metiltiazol–2–carboxílico (0.035 g, 0.24 mmol) y DIPEA (0.194 mL, 1.11 mmol) en DMF (5 mL) y la solución 10 fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue apagada con agua, extraída con EtOAc (50 mL), lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (10 mL), HCl 4M/dioxano (5 mL, 20.00 mmol) fue añadido y agitado durante 2 h. La mezcla fue evaporada al vacío y el residuo fue purificado por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Este fue agitado en DCM (2 mL) y MeOH (1 mL) con trietilamina (0.031 mL, 0.22 mmol) y PS–benzaldehído
15 (0.07 g, 0.22 mmol) durante 48 h. Filtrado y purificado por HPLC de fase inversa con MeOH/TFA ac como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 – 1.70 (m, 20 10H).
MS: APCI (+vo):657 (M+1)
Ejemplo 149
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxamida
25
imagen218
imagen219
A una suspensión de ácido 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (44.0 mg, 0.28 mmol) en DMF (4 mL) fue añadido N– ((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
30 (140 mg, 0.22 mmol), trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmol), 1H–benzo[d][1,2,3]triazol–1–ol (44.9 mg, 0.33 mmol) y EDCI (51.5 mg, 0.33 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un
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sólido blanco. Rendimiento: 48 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 2H), 7.53 – 7.49
(m, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 7.21 (m, 2H), 7.17 – 7.10 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 – 4.10 (m, 1H), 4.00 – 3.91 (m, 2H), 3.54 – 3.41 (m, 4H), 2.88 – 2.81 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.91 – 1.76 (m, 6H), 1.75 – 1.64 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=701 (calc=701) (MultiModo+)
Ejemplo 150
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4–(hidroximetil)tiazol–2–carboxamida
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Paso(a) etil 4–(acetoximetil)tiazol–2–carboxilato
Etil 2–amino–2–tioxoacetato (0.5 g, 3.75 mmol) y 3–cloro–2–oxopropil acetato (0.565 g, 3.75 mmol) fueron disueltos en tolueno (10 mL) y calentados en un microondas a 100 °C durante 1 h luego calentados durante unas 3 h adicionales a 120 °C. Enfriados hasta la TA, evaporados al vacío y purificados por cromatografía en sílice con 20% EtOAc/isohexano como eluente para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.7 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.59 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Paso (b) ácido 4–(hidroximetil)tiazol–2–carboxílico NaOH 2M (4.58 mL, 9.16 mmol) fue añadido a una solución de etil 4–(acetoximetil)tiazol–2–carboxilato (0.7 g, 3.05 mmol) en MeOH (3 mL) y agitada durante 1h. Acidificada con HCl 2M, purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeOH como eluente y liofilizada para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.510 g
1H NMR (400 MHz, DMSO)  7.78 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4–(hidroximetil)tiazol–2–carboxamida
A una suspensión de ácido 4–(hidroximetil)tiazol–2–carboxílico (44.0 mg, 0.28 mmol) en DMF (4 mL) fueron añadidos N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (140 mg, 0.22 mmol), trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmol), HOBt (44.9 mg, 0.33 mmol) y EDCI
(51.5 mg, 0.33 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con DCM (x 2). Las extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 78 mg1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.05 (m, 1H), 7.62 – 7.60
(m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.40 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 7.16 – 7.12 (m, 1H), 4.65
– 4.63 (m, 2H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 2H), 3.50 – 3.35 (m, 4H), 2.81 – 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.00 – 1.70 (m, 10H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
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MS: [M+H]+= 701 (MultiModo+)
Ejemplo 151
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.5 g, 2.70 mmol), ácido 3– formilfenilborónico (0.425 g, 2.84 mmol) y carbonato de sodio (2.319 g, 8.10 mmol) fueron añadidos a THF (18.01 ml) y agua desgasificada (9.00 ml) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (62 mg, 0.05 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma amarilla. El material crudo fue purificado por Biotage (eluente = 40% EtOAc:isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanco hueso después de la evaporación. Rendimiento: 1.2 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  10.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 – 7.86 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1, 2H), 7.45 – 7.41 (m, 1H), 7.22 – 7.16 (m, 1H), 4.23 – 4.13 (m, 1H), 3.70 – 3.53 (m, 1H), 1.88 – 1.65 (m, 6H), 1.55 – 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
MS: [M+H]+= 534 (MultiModo+)
Paso (b) tert–butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3'–formilbifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (250 mg, 0.47 mmol) en diclorometano (10 mL) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (80 mg, 0.70 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 minutos antes que triacetoxiborohidruro de sodio (149 mg, 0.70 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con NaHCO3 sat.(ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar un vidrio amarillo. Este fue purificado por Biotage (eluente = 2.5 % amoniaco 7M en metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca después de la evaporación. Rendimiento: 220 mg
MS: [M+H]+= 632 (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (220 mg, 0.35 mmol) en DCM (4 ml) fue añadido cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (0.871 ml, 3.48 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 210 mg
MS: [M+H]+= 532 (MultiModo+)
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Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)– 5–fluoronicotinamida (210 mg, 0.35 mmol) en acetonitrilo (4.2 mL) fue añadido ácido pirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxílico (70.4 mg, 0.43 mmol) y trietilamina (484 µl, 3.47 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (277 µl, 0.43 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo fue disuelto en DCM (100 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 197 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 –
8.05 (m, 1H), 7.68 – 7.63 (m, 1H), 7.58 – 7.55 (m, 1H), 7.54 – 7.47 (m, 3H), 7.45 – 7.42 (m, 1H), 7.36 – 7.17 (m, 4H),
6.96 – 6.92 (m, 2H), 4.19 – 4.12 (m, 1H), 4.04 – 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 – 3.34 (m, 2H), 3.15 – 3.09 (m, 2H),
2.20 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.98 – 1.68 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=676 (calc=676) (MultiModo+)
Ejemplo 152
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(3– hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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A 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil metanosulfonato (0.12 g, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol (0.069 mL,
0.90 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 min. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.40 – 8.34 (m, 1H), 8.11 – 8.06 (m, 2H), 7.57 – 7.47 (m, 4H), 7.38 – 7.36 (m, 1H),
7.28 – 7.20 (m, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 6.72 – 6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28 – 4.20 (m, 1H), 4.11 – 4.04 (m, 1H),
3.86 – 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 – 3.06 (m, 2H), 2.94 – 2.88 (m, 2H), 2.73 – 2.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95 –
1.59 (m, 10H).
MS: [M+H]+=643 (calc=643) (MultiModo+)
Ejemplo 153
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida
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A una solución agitada de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.080 g, 0.13 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido 6– 5 metilpicolínico (0.035 g, 0.25 mmol) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 10 min. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (0.169 mL, 0.25 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en DCM y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue tratada con HCl 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 mmol) y se dejó agitar a TA durante 2 h. El producto crudo fue purificado por HPLC
10 preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 75–0% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 7.86 – 7.77 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 – 7.44 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 –
15 7.12 (m, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 1H), 3.56 – 3.46 (m, 8H), 3.19 – 3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (quinteto, J = 8.2 Hz, 2H), 1.90 – 1.79 (m, 6H), 1.79 – 1.66 (m, 2H).
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651.2
Ejemplo 154
N–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–(4–(pirrolidin–1– 20 il)piperidin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–
25 carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol), 4– (pirrolidin–1–il)piperidina (85 mg, 0.55 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada en el microondas a 80°C durante 2 h. Esto fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.60 – 7.56 (m,
30 2H), 7.51 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 2H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 – 4.18 (m, 1H), 4.16 – 4.07 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H), 3.87 – 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49 – 3.34 (m, 4H), 3.23 – 2.04 (m, 8H), 2.50 – 2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 – 1.98 (m, 6H), 1.89 – 1.75 (m, 6H), 1.74 – 1.63 (m, 2H).
MS: [M+H]+=708 (calc=708) (MultiModo+)
Ejemplo 155
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)tiazol–4–carboxamida
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A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fueron añadidos ácido tiazol–4–carboxílico
10 (38.3 mg, 0.30 mmol) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.189 mL, 0.30 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 h. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (100 mL) y lavado con NaHCO3 saturado (ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 68 mg
15 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 –
8.05 (m, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 5H), 7.43 – 7.40 (m, 1H), 7.23 – 7.19 (m, 2H), 7.14 – 7.09 (m, 1H), 4.17 – 4.10 (m, 1H),
4.02 – 3.95 (m, 1H), 2.91 – 2.78 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.39 – 2.33 (m, 2H), 1.92 – 1.66 (m, 9H), 1.60 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=671 (calc=671) (MultiModo+)
20 Ejemplo 156
2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(3–metil–1H–pirazol–5– carboxamido)ciclohexil)nicotinamida
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A una suspensión de ácido 3–metil–1H–pirazol–5–carboxílico (34.9 mg, 0.28 mmol) en DMF (4 mL) fueron añadidos
25 N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida hidrocloruro (140 mg, 0.22 mmol), trietilamina (0.123 mL, 0.89 mmol) HOBt (44.9 mg, 0.33 mmol) y EDCI (51.5 mg, 0.33 mmol). La mezcla fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un
30 sólido blanco. Rendimiento: 0.110 g 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54
–
7.50 (m, 2H), 7.48 – 7,44 (m, 2H), 7.40 – 7.37 (m, 1H), 7.26 – 7.22 (m, 2H), 7.16 – 7.10 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14
–
4.06 (m, 1H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.64 – 3.53 (m, 4H), 3.03 – 2.96 (m, 2H), 2.75 – 2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.07
–
1.98 (m, 2H), 1.88 – 1.64 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Ejemplo 157
5–Fluoro–N–((1s,4s)–4–(5–metil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida
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10 A una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil)piperazina–1–carboxilato (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido 5–metil–1H– pirazol–3–carboxílico (29.9 mg, 0.24 mmol) y trietilamina (0.331 ml, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1– propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.159 ml, 0.25 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 1 hora. La mezcla fue vertida en NaHCO3 saturado(ac) y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x2).
15 Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un residuo. Este fue disuelto en diclorometano (2ml) al cual TFA (2ml) fue añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 20 minutos. Los solventes fueron eliminados al vacío y el residuo disuelto en metanol y purificado dos veces usando cromatografía preparativa de fase inversa usando eluente= TFA(ac)/MeOH y luego eluente = NH3(ac)/MeOH. Al residuo que quedó después de la purification fue añadida agua y unas cuantas gotas de TFA. Esto fue luego liofilizado para dar el compuesto del
20 título como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 – 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 – 7.45 (m, 2H), 7.39 – 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 – 7.12 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.11 –
4.08 (m, 1H), 3.97 – 3.93 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.29 – 3.23 (m, 4H), 3.00 – 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 2H),
2.28 (s, 3H), 2.05 – 1.97 (m, 2H), 1.86 – 1.78 (m, 6H), 1.74 – 1.66 (m, 2H).
25 MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModo+)
Ejemplo 158
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.9 g, 1.60 mmol) en diclorometano (5 mL) fue añadido HCl 4 M en dioxano (4 mL, 16.00 mmol). La reacción fue agitada a TA durante 2 horas. La reacción fue concentrada al vacío y triturada con éter y filtrada para dejar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 0.690 g
MS: [M+H]+=464 (calc=464) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6–metilpicolinamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (0.1 g, 0.22 mmol) y ácido 6–metilpicolínico (0.030 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (1 mL) bajo nitrógeno fue añadido DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) a TA. La solución fue agitada durante 10 minutos. A esta solución fue añadido HATU (0.164 g, 0.43 mmol). La reacción fue diluida con EtOAc y lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio. Los productos orgánicos fueron extraídos (x3), secados (MgSO4) y concentrados para dejar una goma amarilla. El producto crudo fue purificado en sílice (Isolute, 10g) eluyendo con 100% EtOAc. Las fracciones puras fueron combinadas para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo pálido. Rendimiento: 0.120 g
MS: [M+H]+=583 (calc=583) (MultiModo+)
Paso (c) 3–(3'–(5–Fluoro–3–((1s,4s)–4–(6–metilpicolinamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida (0.12 g, 0.21 mmol) y piridina (0.033 ml, 0.41 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.034 ml, 0.43 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM luego isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido. La suspensión fue concentrada al vacío para dar un aceite. El aceite fue nuevamente disuelto en DCM e isohexano añadido hasta que un sólido fue obtenido (repetido x 4). Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se convirtió en una espuma blanco hueso. Rendimiento: 0.110 g
MS: [M–H] –=659 (calc=659) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–6– metilpicolinamida
A una solución de 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(6–metilpicolinamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil metanosulfonato (0.1 g, 0.15 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol (0.058 mL, 0.76 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.09 – 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 4H), 7.38 – 7.37 (m, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 4H), 4.31 – 4.24 (m, 1H), 4.14 – 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.70 – 2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.98 –
1.63 (m, 12H).
MS: [M+H]+=640 (calc=640) (MultiModo+)
Ejemplo 159
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamida (0.500 g, 1.10 mmol) en acetonitrilo (5 ml) fueron añadidos ácido pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (0.196 g, 1.21 mmol) y 5 trietilamina (1.5 ml, 10.98 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA bajo nitrógeno durante 15 min. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P, 1.5 M en THF) fue añadido (0.805 ml, 1.21 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a TA durante 5 h. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelta en diclorometano, y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por
10 cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 70 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.322 g
MS: [M+H]+=600 (calc=600) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5– 15 a]piridina–2–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina– 2–carboxamida (0.320 g, 0.53 mmol) en THF (1.780 ml) fue añadido ácido 4–(3–hidroxipropil)fenilborónico (0.144 g,
0.80 mmol) y carbonato de sodio (0.170 g, 1.60 mmol) en agua (0.890 ml). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (31 mg,
0.03 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 70 °C durante 3 días. La mezcla de reacción fue
20 vertida en agua y extraída en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice, gradiente de elución 0 a 5% metanol en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.259 g
MS: [M+H]+=608 (calc=608) (MultiModo+)
25 Paso (c) 3–(3'–(5–Fluoro–3–((1s,4s)–4–(pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.259 g, 0.43 mmol) en diclorometano (2.5 mL) fueron añadidos piridina (0.103 mL, 1.28 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.100 mL, 1.28 mmol). La mezcla de
30 reacción fue agitada a TA toda la noche y luego diluida con diclorometano y lavada con ácido clorhídrico 2M. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.307 g
MS: [M+H]+=686 (calc=686) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3– 35 iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A un vial de un microondas fue añadido 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(pirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato (0.307 g, 0.45 mmol) y 3– aminopropan–1–ol (0.034 mL, 0.45 mmol) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 80 °C mediante un microondas durante 1 h luego concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado
40 por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 75–5% de amoniaco acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse 155
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 32 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 – 8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 – 7.10 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.17 – 4.12 (m, 1H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.59 (t, J =
6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 – 2.55 (m, 4H), 1.97 – 1.66 (m, 12H).
MS: [M+H]+=665 (calc=665) (MultiModo+)
Ejemplo 160
5–Fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(3–(piperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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10 A una solución agitada de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.08 g, 0.13 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadido ácido 1–metil–5– (trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxílico (0.049 g, 0.25 mmol) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 10 min. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P, 1.5 M en THF) (0.169 mL, 0.25 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue
15 evaporada hasta secarse y redisuelta en diclorometano y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue tratada con HCl 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 mmol) y se dejó agitar a TA durante 2 h. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 75–0% de TFA acuoso 0.2 % en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg
20 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H),
4.17 – 4.09 (m, 1H), 3.98 – 3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.12 – 3.04 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 – 1.62 (m, 10H).
MS: [M+H]+=708 (calc=708) (MultiModo+)
25 Ejemplo 161
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–8– carboxamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–8– carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.14 g,
0.30 mmol) y ácido quinolina–8–carboxílico (0.058 g, 0.33 mmol) en acetonitrilo (1 mL) bajo nitrógeno fue añadida trietilamina (0.421 mL, 3.02 mmol) a TA. La solución fue agitada durante 10 minutos. A esta solución fue añadido anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P) (1.57M en THF) (0.212 mL, 0.33 mmol). La reacción fue diluida con EtOAc y lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio. Los productos orgánicos fueron extraídos (x3), secados (MgSO4) y concentrados para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento:
0.150 g
MS: [M+H]+=619 (calc=619) (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(5–Fluoro–3–((1s,4s)–4–(quinolina–8–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–8– carboxamida (0.15 g, 0.24 mmol) y piridina (0.038 ml, 0.47 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido metanosulfonil cloruro
(0.039 ml, 0.50 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM luego isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido. La suspensión fue concentrada al vacío para dar un aceite. El aceite fue nuevamente disuelto en DCM e isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido (repetido x 4). Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se convirtió en espuma blanca. Rendimiento: 0.170 g
MS: [M+H]+=697 (calc=697) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinolina–8–carboxamida
A 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(quinolina–8–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol. La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el producto el cual fue purificado nuevamente por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.64 – 8.59 (m, 2H), 8.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.11 –
8.05 (m, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 – 7.41 (m, 5H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 3H), 4.26 – 4.21 (m, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 – 1.81 (m, 12H).
MS: [M+H]+=676 (calc=676) (MultiModo+)
Ejemplo 162
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida Paso (a) 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–Butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)etil metanosulfonato
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Metanosulfonil cloruro (0.338 mL, 4.37 mmol) y piridina (0.353 mL, 4.37 mmol) fueron añadidos a una solución
5 agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.200 g, 2.18 mmol) en diclorometano (15 mL). La mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche y luego diluida con diclorometano y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado (x2), agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo el cual fue triturado con éter para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 1.09 g
10 MS: [M–Boc]+=528 (calc=528) (MultiModo+)
Paso (b) tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución/suspensión de 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (0.4 g, 0.64 mmol) en acetonitrilo (2ml) fue añadida cis–2,6–dimetilpiperazina
15 (0.291 g, 2.55 mmol). La mezcla fue calentada en tubo de microondas sellado a 100°C durante 2 minutos. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con NaHCO3 saturado(ac), salmuera y evaporada para dar un producto crudo. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 2% NH3 7N en MeOH/DCM) para dar el compuesto del subtítulo como una espuma amarilla. Rendimiento: 0.25 g
MS: [M+H]+=646 (calc=646) (MultiModo+)
20 Paso (c) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (250 mg, 0.39 mmol) en DCM (2 mL) fue añadido una solución 4.0M de cloruro de hidrógeno en dioxano (3 mL, 12.00 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue
25 evaporada hasta secarse para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido color crema. Rendimiento: 0.295 g
MS: [M+H]+=546 (calc=546) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
30 A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida, trihidrocloruro (140 mg, 0.21 mmol) y ácido 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxílico (35.5 mg, 0.21 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida trietilamina (0.298 ml, 2.14 mmol). La mezcla se dejó agitar hasta que se convirtió en una solución. Solución 1.57M de anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico en THF (T3P) (0.667 ml, 1.05 mmol) fue luego añadida y la mezcla se dejó agitar durante 2 horas. Un equivalente
35 adicional del ácido y T3P fueron añadidos. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo particionado entre EtOAc y NaHCO3 saturado(ac). El EtOAc fue evaporado y el residuo purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeCN). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual fue disuelto en agua y liofilizadas para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 38 mg 1H NMR (400 MHz, CD3OD)  8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H),
7.52 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.18 – 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.98 – 3.92 (m, 1H), 3.48 – 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.1Hz, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.87 – 1.78 (m, 8H), 1.73 – 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 6H).
MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 163
2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–1H–pirazol– 3–carboxamido)ciclohexil)nicotinamida
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10 A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(2–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida, trihidrocloruro (140 mg, 0.21 mmol) y ácido 1–metil–1H–pirazol–3–carboxílico (27.0 mg, 0.21 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida trietilamina (0.298 ml, 2.14 mmol). La mezcla se dejó agitar hasta que se convirtió en una solución. Solución 1.57M de anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P) en THF (0.667 ml,
1.05 mmol) fue luego añadida y la mezcla se dejó agitar durante 2 horas. 1 eq adicional del ácido y T3P fueron
15 añadidos. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo particionado entre EtOAc y NaHCO3 saturado(ac). El EtOAc fue evaporado y el residuo purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluente = TFA(ac)/MeOH). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un residuo el cual fue liofilizado para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.57
20 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 6.7Hz, 3.3Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 – 3.41 (m, 4H),
3.00 – 2.91 (m, 4H), 2.45 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.89 – 1.78 (m, 6H), 1.75 – 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.5Hz, 6H).
[M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Ejemplo 164
25 N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5– a]pirimidina–3–carboxamida
A N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.1 g, 0.22 mmol) y ácido pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxílico (0.035 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadida trietilamina
(0.301 mL, 2.16 mmol) y la reacción fue agitada durante 10 minutos. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P) (1.57M en THF) (0.151 mL, 0.24 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada toda la noche. La solución fue diluida con EtOAc y lavada con agua (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y lavados con salmuera (x3), secados (MgSO4) y concentrados para dejar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento:
0.120 g
MS: [M+H]+=609 (calc=609) (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(5–Fluoro–3–((1s,4s)–4–(pirazolo[1,5–a]pirimidina–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
A una solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5– a]pirimidina–3–carboxamida (0.11 g, 0.18 mmol) y piridina (0.029 ml, 0.36 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.030 ml, 0.38 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite. El aceite fue disuelto en DCM luego isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido. La suspensión fue concentrada al vacío para dar un aceite. El aceite fue nuevamente disuelto en DCM e isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido (repetido x 4). Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se convirtió en una espuma beige. Rendimiento: 0.110 g
MS: [M+H]+=687 (calc=687) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida
A 3–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil metanosulfonato (0.11 g, 0.16 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol (0.061 mL,
0.80 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex N–X usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 17 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 8.12 – 8.06 (m, 2H), 7.46 – 7.43 (m, 4H), 7.41 – 7.38 (m, 2H), 7.13 – 7.09 (m, 3H), 6.94 – 6.91 (m, 1H), 4.18 – 4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 – 2.57 (m, 6H), 1.95 – 1.66 (m, 12H).
MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Ejemplo 164
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4–carboxamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4–carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (0.1 g,
0.22 mmol) y ácido 1H–benzo[d]imidazol–4–carboxílico (0.035 g, 0.22 mmol) en acetonitrilo bajo nitrógeno fue añadido DIPEA (0.075 ml, 0.43 mmol) a TA. La solución fue agitada durante 10 minutos. A esta solución fue añadido HATU (0.164 g, 0.43 mmol). La reacción fue diluida con EtOAc y lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio. Los productos orgánicos fueron extraídos (x3), secados (MgSO4) y concentrados para dejar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo. Rendimiento: 0.120 g
MS: [M+H]+=608 (calc=608) (MultiModo+)
Paso (b) 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1H–Benzo[d]imidazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)propil metanosulfonato
A la solución de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(3–hidroxipropil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4–carboxamida (0.12 g, 0.20 mmol) y piridina (0.032 ml, 0.39 mmol) en DCM (1 ml), fue añadido metanosulfonil cloruro (0.032 ml, 0.41 mmol) y la reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con HCl acuoso 2M y extraída con DCM (x3) y EtOAc (x3). Los productos orgánicos fueron combinados y secados (MgSO4) y concentrados para dar un aceite.
El aceite fue disuelto en DCM luego isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido. La suspensión fue concentrada al vacío para dar un aceite. El aceite fue nuevamente disuelto en DCM e isohexano fue añadido hasta que un sólido fue obtenido (repetido x 4). Después de la concentración, el compuesto del subtítulo se convirtió en una espuma blanco hueso. Rendimiento: 0.110 g
MS: [M–H] –=684 (calc=684) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(3–hidroxipropilamino)propil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–1H–benzo[d]imidazol–4–carboxamida
A 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1H–benzo[d]imidazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)propil metanosulfonato (0.11 g, 0.16 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 3–aminopropan–1–ol (0.061 mL,
0.80 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C en el microondas durante 30 minutos. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Sunfire usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.45 (m, 5H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 1H), 4.17 – 4.11 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 – 1.79 (m, 12H).
MS: [M+H]+=665 (calc=665) (MultiModo+)
Ejemplo 165
2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–1H– pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)nicotinamida
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A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamida (150 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (4 mL) fueron añadidos ácido 1–metil–1H–pirazol–3– carboxílico (37 mg, 0.30 mmol) y trietilamina (0.330 mL, 2.37 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.189 mL, 0.30 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La
5 mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (100 ml) y lavado con NaHCO3 saturado(ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. Esta fue purificada por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 84 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 – 8.04 (m, 1H), 7.58 – 7.56 (m,
1H), 7.54 – 7.50 (m, 2H), 7.48 – 7.45 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 1H), 7.26 – 7.23 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m,1H), 6.65 (d, J
10 = 2.3 Hz, 1H), 4.16 – 4.08 (m, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 – 3.46 (m, 4H), 2.95 – 2.87 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.77 (m, 6H), 1.74 – 1.62 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Ejemplo 166
15 N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–(4–metil–1,4–diazepan– 1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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A una solución de 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin– 2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido 1–metil–1,4–
20 diazepano (0.069 mL, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche. Esto fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 – 8.42 (m, 1H), 8.12 – 8.10 (m, 1H), 8.09 – 8.03 (m, 1H), 7.60 – 7.56 (m, 2H),
7.51 – 7.47 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.19 – 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17 – 4.07 (m, 1H),
3.96 – 3.84 (m, 1H), 3.77 – 3.70 (m, 7H), 3.58 – 3.38 (m, 6H), 3.10 – 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.33 – 2.24 (m, 3H),
25 1.96 – 1.62 (m, 10H).
MS: [M+H]+=668 (calc=668) (MultiModo+)
Ejemplo 167
N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(2–(4–metilpiperazin–1– il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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A una solución de 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin– 2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fue añadida 1–metilpiperazina
(0.061 mL, 0.55 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche. Esto fue purificado por HPLC para 5 dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 65 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 – 8.42 (m, 1H), 8.12 – 8.10 (m, 1H), 8.07 – 8.03 (m, 1H), 7.55 – 7.51 (m, 2H),
7.50 – 7.46 (m, 2H), 7.41 – 7.39 (m, 1H), 7.30 – 7.26 (m, 2H), 7.17 – 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 1H),
3.97 – 3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.23 – 2.87 (m, 12H), 2.83 (s, 3H), 1.90 – 1.75 (m, 6H), 1.74 – 1.62 (m, 2H).
10 MS: [M+H]+=654 (calc=654) (MultiModo+)
Ejemplo 168
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6,7–dihidro–5H–pirazolo[5,1–b][1,3]oxazina–2–carboxamida
imagen239O H
imagen240NN
imagen241
imagen242O
N F
O
N H
NO
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15 Paso (a) ácido 6,7–dihidro–5H–pirazolo[5,1–b][1,3]oxazina–2–carboxílico
Etil 5–hidroxi–1H–pirazol–3–carboxilato (0.5 g, 3.20 mmol), 1,3–dibromopropano (0.358 mL, 3.52 mmol) y carbonato de potasio (1.770 g, 12.81 mmol) fueron calentados a reflujo en acetonitrilo (20 mL) durante 20 h luego enfriados hasta la TA, filtrados y evaporados al vacío. El residuo fue disuelto en una mezcla de MeOH (10 mL) y agua (20 mL), NaOH (0.384 g, 9.61 mmol) fue añadido y agitada durante 2 h. La mezcla de reacción fue ajustada a pH5 con HCl
20 2M y purificada por HPLC de fase inversa con MeCN/TFA ac como eluente. El solvente fue evaporado al vacío hasta ~15 mL y liofilizada para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 440 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6,7–dihidro–5H–pirazolo[5,1–b][1,3]oxazina–2–carboxamida
25 HATU (0.063 g, 0.16 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(3–((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida (0.1 g, 0.15 mmol), ácido 6,7–dihidro–5H– pirazolo[5,1–b][1,3]oxazina–2–carboxílico (0.028 g, 0.16 mmol) y DIPEA (0.131 mL, 0.75 mmol) en DMF (2 mL) y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como
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eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 62 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.56 (m, 4H),
2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.89 – 1.61 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=710 (calc=710) (MultiModo+)
Ejemplo 169
N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) 4–Bromo–3–(tiomorfolinometil)benzonitrilo
A una solución de 4–bromo–3–(bromometil)benzonitrilo (0.95 g, 3.46 mmol) en DMF (13.40 ml) fueron añadidos tiomorfolina (0.417 ml, 4.15 mmol) y carbonato de potasio (0.573 g, 4.15 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (x3), secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite amarillo. Este fue purificado por cromatografía flash en sílice (columna Biotage) (eluente = 25 % éter/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.951 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.59
(s, 2H), 2.82 – 2.67 (m, 8H).
Paso (b) 4–Bromo–3–(tiomorfolinometil)benzaldehído
A una solución de 4–bromo–3–(tiomorfolinometil)benzonitrilo (0.92 g, 3.10 mmol) en DCM (10.67 ml) a 0 °C fue añadido diisobutilaluminio hidruro (3.40 ml, 3.40 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de hielo triturado y HCl 6M y agitada durante 1 hora. La fase orgánica fue separada, lavada con NaHCO3 saturado, salmuera, secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como un aceite rosa. Rendimiento: 0.735 g
MS: [M+H]+=300/302 (calc=300/302) (MultiModo+)
Paso (c) 4–(2–Bromo–5–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bencil)tiomorfolina
A una solución de 4–bromo–3–(tiomorfolinometil)benzaldehído (0.73 g, 2.43 mmol) en diclorometano (24.32 ml) fue añadida (2R,6S)–2,6–dimetilpiperazina (0.416 g, 3.65 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 minutos antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.773 g, 3.65 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con NaHCO3 saturado(ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 0.92 g
MS: [M+H]+=398/400 (calc=398/400) (MultiModo+)
Paso (d) tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
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tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.283 g, 2.31 mmol), 4–(2–bromo–5–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1– il)metil)bencil)tiomorfolina (0.92 g, 2.31 mmol) y carbonato de sodio (1.983 g, 6.93 mmol) fueron añadidos a THF
(15.39 ml) y agua desgasificada (7.70 ml) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.053 g, 0.05 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar una espuma marrón claro. El material crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (columna Biotage) (eluente = 4% amoniaco 7M en metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite marrón rosa. Rendimiento: 1.25 g
MS: [M+H]+=747 (calc=747) (MultiModo+)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.24 g, 1.66 mmol) en DCM (20 mL) fue añadido cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (4.15 mL, 16.60 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar el hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento:
1.32 g
MS: [M+H]+=647 (calc=647) (MultiModo+)
Paso (f) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)– 5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (150 mg, 0.19 mmol) en acetonitrilo (2.29 ml) fueron añadidos ácido 6–fluoroimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (49.2 mg, 0.23 mmol) y trietilamina (0.264 ml,
1.89 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.151 ml, 0.24 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (100 ml) y lavado con NaHCO3 saturado(ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 64 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76 – 7.74 (m,
1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 – 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.17 – 7.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 – 4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 – 3.42 (m, 2H),
3.00 – 2.59 (m, 8H), 2.40 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.94 – 1.73 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=809 (calc=809) (MultiModo+)
Ejemplo 170
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxamida
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Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.28 g, 0.44 mmol) y tiomorfolina (0.091 g, 0.89 mmol) fueron agitados en DCM (30 mL) durante 15 min. Ácido acético
(0.051 mL, 0.89 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (0.188 g, 0.89 mmol) fueron añadidos y la reacción fue agitada durante unas 20 h adicionales. La reacción fue apagada con HCl 2M (30 mL), extraída con EtOAc, lavada con agua y salmuera, secada (Na2SO4) y evaporada al vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.300 g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.54 – 4.08 (m, 2H), 3.77 – 3.47 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.87 – 1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H).
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamida
HCl 4M en dioxano (5 ml, 20.00 mmol) fue añadido a una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'– (morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.3 g, 0.42 mmol) en DCM (5 mL) y agitada durante 2 h. El solvente fue evaporado al vacío para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como una goma amarillo pálido. Rendimiento: 0.280 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 – 8.09 (m, 4H), 8.05 (m, 1H),
7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H),
4.38 (s, 2H), 3.97 – 3.57 (m, 8H), 3.45 – 3.08 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 1.92 – 1.59 (m, 10H).
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–(hidroximetil)tiazol–4–carboxamida
HATU (0.094 g, 0.25 mmol) fue añadido a una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(2'– (morfolinometil)–4'–(tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (0.14 g, 0.23 mmol), ácido 2– (hidroximetil)tiazol–4–carboxílico (0.040 g, 0.25 mmol) y DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol) en DMF (2 mL) y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue purificada por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 45 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.94 – 3.56 (m, 4H), 3.43 – 2.69 (m, 12H), 1.93 – 1.68 (m, 8H).
MS: [M+H]+=761 (calc=761) (MultiModo+)
Ejemplo 171
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–(4–metil–1,4–diazepan–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
Una solución de 1,1'–bis(difenilfosfino)ferroceno (0.034 g, 0.06 mmol) y complejo de 1,1’– bis(difenilfosfino)ferroceno–dicloruro de paladio(II) diclorometano (0.049 g, 0.06 mmol) fue agitada bajo nitrógeno durante 10 min. Acetato de potasio (0.356 g, 3.63 mmol), N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3– yodofenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.730 g, 1.21 mmol) y bis(pinacolato)diboro (0.399 g, 1.57 mmol) fueron añadidos y la mezcla de reacción calentada hasta 80 °C toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 100 g, Isco Companion, elución 100% EtOAc. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.324 g
MS: [M+H]+=604 (calc=604) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.320 g, 0.53 mmol) en THF (3 mL) fueron añadidos 2–(4–bromofenil)etanol (0.111 mL, 0.80 mmol) y carbonato de sodio (0.169 g, 1.59 mmol) en agua (1.500 mL). Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.031 g, 0.03 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción calentada hasta 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída en EtOAc. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 90 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 68 mg
MS: [M+H]+=598 (calc=598) (MultiModo+)
Paso (c) 2–(3'–(5–Fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–hidroxietil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)– 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida (0.068 g, 0.11 mmol) en diclorometano (1mL) fueron añadidos piridina (0.037 mL, 0.46 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.035 mL, 0.46 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 3 días luego diluida con diclorometano y lavada con ácido clorhídrico 2M y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El aceite crudo fue triturado con dietil éter para dar un sólido el cual fue recogido por filtración y secado al aire para dar el compuesto del subtítulo (también contiene algo de N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(2–cloroetil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida) como un sólido amarillo. Rendimiento: 60 mg
MS: [M+H]+=676 (calc=676) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–(4–metil–1,4–diazepan–1–il)etil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
A un vial de un microondas fueron añadidos 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina– 2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (0.060 g, 0.09 mmol) y 1–metil– 1,4–diazepano (0.033 mL, 0.27 mmol) en acetonitrilo (0.5 mL). La mezcla de reacción fue calentada mediante un microondas hasta 80 °C durante 3 h. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 65–0% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 3 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 – 4.07 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 – 3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.52 – 3.41 (m, 4H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 – 2.22 (m, 2H), 2.04 – 1.96 (m, 2H), 1.88 – 1.76 (m, 8H),
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1.74 – 1.62 (m, 2H). MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 172
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6–dihidro–4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxamida
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Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
A un vial de un microondas fueron añadidos 3–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5– fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–3–il)propil metanosulfonato (0.150 g, 0.23 mmol) y (2S,6R)–2,6–dimetilpiperazina (0.214 g, 1.87 mmol) en acetonitrilo (3 mL). La mezcla de reacción fue calentada hasta 80 °C mediante un microondas durante 40 min. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelto en EtOAc y lavado con hidrógeno carbonato de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice usando una columna de sílice de 50 g, Isco Companion, gradiente de elución 2 a 4% 7N amoniaco metanólico en diclorometano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.120 g
MS: [M+H]+=660 (calc=660) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida
A una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.175 g, 0.27 mmol) en diclorometano (1.2 mL) fue añadido HCl 4M/dioxano
(0.995 mL, 3.98 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno toda la noche y luego concentrada para dar el hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo el cual fue usado sin purificación adicional. Rendimiento: 0.180 g
MS: [M+H]+=560 (calc=560) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–5,6–dihidro–4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil– 3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (0.180 g, 0.28 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos ácido 5,6– dihidro–4H–pirrolo[1,2–b]pirazol–2–carboxílico (0.052 g, 0.34 mmol) y trietilamina (0.397 mL, 2.85 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 10 min. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF
(0.228 mL, 0.34 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA bajo nitrógeno durante 2 h luego concentrada para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 70–20% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como
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un sólido blanco. Rendimiento: 14 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.38 – 7.32 (m, 3H), 7.27 – 7.23 (m, 1H), 7.16 – 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.08 – 4.02 (m, 1H), 3.95 – 3.91 (m, 2H), 3.88 – 3.69 (m, 3H), 3.06 – 2.94 (m, 2H), 2.80 – 2.75 (m, 2H), 2.69 – 2.58 (m, 2H), 2.54 – 2.44 (m, 2H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.84 – 1.65 (m, 6H), 1.64
– 1.52 (m, 4H), 1.40 – 1.25 (m, 6H), 0.97 – 0.90 (m, 1H).
[M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 173
N–((1s,4s)–4–(3–Ciclopropil–1H–pirazol–5–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1– il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
F imagen248
A una solución agitada de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil– 4–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.080 g, 0.13 mmol) en acetonitrilo (2 mL) fueron añadidos 3–ciclopropil–1H– pirazol–5–carboxílico ácido (0.039 g, 0.25 mmol) y trietilamina (0.176 mL, 1.27 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 10 min. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.081 g, 0.25 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y redisuelto en diclorometano y lavado con hidrógeno carbonato de sodio saturado. La capa orgánica fue tratada con HCl 4M/dioxano (0.633 mL, 2.53 mmol) y se dejó agitar a TA toda la noche. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 75–0% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el producto crudo, el cual fue disuelto en DCM/metanol, trietilamina (0.1 mL) y PS–benzaldehído
(0.030 g) fue añadido y la solución se dejó agitar a TA durante 3 días. La resina fue filtrada y el compuesto purificado por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando un gradiente 90–40% de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 8 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 – 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.13 – 4.06 (m, 1H),
3.97 – 3.89 (m, 1H), 3.41 – 3.36 (m, 4H), 3.19 – 3.12 (m, 4H), 2.92 – 2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 –
1.63 (m, 11H), 0.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.69 (q, J = 4.6 Hz, 2H).
MS: [M+H]+=666 (calc=666) (MultiModo+)
Ejemplo 174
N–((1s,4s)–4–(2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ciclohexil)–4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxamida
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A N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(3'–(3–((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamida (0.1 g, 0.18 mmol) y ácido 4,5,6,7–tetrahidropirazolo[1,5–a]piridina–2–carboxílico (0.033 g, 0.20 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadida trietilamina (0.249 mL, 1.79 mmol). La reacción fue agitada durante 10
5 minutos antes que anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (T3P) (0.137 mL, 0.21 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 1 hora. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron liofilizadas para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 42 mg
10 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 – 8.06 (m, 2H), 7.53 – 7.42 (m, 6H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.15 (m, 2H),
6.36 (s, 1H), 4.19 – 4.09 (m, 1H), 4.03 – 3.90 (m, 3H), 3.87 – 3.67 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 – 2.70 (m, 4H), 2.16 – 1.96 (m, 4H), 1.93 – 1.61 (m, 10H), 1.39 (d, J = 17.1 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=708 (calc=708) (MultiModo+)
Ejemplo 175
15 N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) (S)–4–Bromo–3–((3–metilmorfolino)metil)benzonitrilo
A una solución de 4–bromo–3–(bromometil)benzonitrilo (0.9 g, 3.27 mmol) en DMF (13.09 ml) fueron añadidos (S)–
20 3–metilmorfolina (0.541 g, 3.93 mmol) y carbonato de potasio (0.995 g, 7.20 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EtOAc (x 2). Las extracciones orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera (x3), secadas (MgSO4) y evaporadas para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.75 g
MS: [M+H]+=295/297 (calc=295/297) (MultiModo+)
Paso (b) (S)–4–Bromo–3–((3–metilmorfolino)metil)benzaldehído
Una solución de (S)–4–bromo–3–((3–metilmorfolino)metil)benzonitrilo (0.750 g, 2.54 mmol) en DCM (10 ml) fue enfriada en baño de hielo hasta 0°C y lentamente tratada con diisobutilaluminio hidruro (1M en DCM) (3.04 ml, 3.04 mmol). El baño de hielo fue eliminado y la mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de agua helada (100ml) y HCl 6M (20ml) y agitada durante 1 hora. NaOH 2M fue añadido para hacer la solución básica (~pH 10) y diluida con DCM. La fase orgánica fue separada, lavada con NaHCO3 saturado, secada (MgSO4) y evaporada para dar un aceite amarillo pálido. El producto crudo fue purificado sobre Biotage (sílice, 50g) eluyendo con 30% EtOAc en isohexano. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas y concentradas para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.530 g
MS: [M+H]+=298/300 (calc=298/300) (MultiModo+)
Paso (c) (S)–4–(2–Bromo–5–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)bencil)–3–metilmorfolina
(2S,6R)–2,6–Dimetilpiperazina (0.304 g, 2.67 mmol) y (S)–4–bromo–3–((3–metilmorfolino)metil)benzaldehído (0.530 g, 1.78 mmol) en DCM (10 ml) fueron agitados a TA bajo nitrógeno durante 30 minutos. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.565 g, 2.67 mmol) fue luego añadido y la solución resultante fue agitada a TA durante el fin de semana. La mezcla de reacción fue apagada con NaHCO3 saturado. La mezcla de reacción fue extraída con DCM (x3). La capa orgánica fue secada sobre MgSO4, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. Rendimiento: 0.620 g
MS: [M+H]+=396/398 (calc=396/398) (MultiModo+)
Paso (d) tert–Butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.033 g, 0.03 mmol) fue añadido a una mezcla de
tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.790 g, 1.42 mmol), (S)–4–(2–bromo–5–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin– 1–il)metil)bencil)–3–metilmorfolina (0.62 g, 1.56 mmol) y carbonato de sodio (0.452 g, 4.27 mmol) en agua (5 ml) y THF (10 ml). La mezcla fue calentada a 70 °C durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el producto crudo como un aceite marrón. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Biotage, 100g) eluyendo con 50%:50% EtOAc/ isohexano luego purgada con 10/1/0.1 DCM/metanol/trietilamina. Las fracciones puras fueron combinadas y evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido marrón. Rendimiento: 0.50 g
MS: [M–H] –=743 (calc=743) (MultiModo+)
Paso (e) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida
A tert–butil (1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3– iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.5 g, 0.67 mmol) en diclorometano (5 mL) fue añadido HCl 4 Molar en dioxano (1.678 mL, 6.71 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 2 horas. La reacción fue concentrada al vacío y triturada con éter y filtrada para dejar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco hueso. Rendimiento: 0.490 g
MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Paso (f) N–((1s,4s)–4–(2–(4'–(((3S,5R)–3,5–Dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2– carboxamida
A N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–2–(4'–(((3S,5R)–3,5–dimetilpiperazin–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)–5–fluoronicotinamida hidrocloruro (0.126 g, 0.16 mmol) en acetonitrilo (1 mL) fue añadido ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico (0.031 g, 0.18 mmol) y trietilamina (0.222 mL, 1.59 mmol) y la reacción fue agitada durante 5 minutos. Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico (T3P) (1.57M en THF)
(0.112 mL, 0.18 mmol) fue añadido y la reacción fue agitada durante 30 minutos. Metanol fue añadido luego el producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 95–
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5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron concentradas luego trituradas con éter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 – 8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.86 –
7.81 (m, 1H), 7.66 – 7.50 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 –
7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 – 4.07 (m, 3H), 3.90 – 3.79 (m, 3H), 3.76 – 3.59 (m, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 3H), 3.25 – 3.16 (m, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.95 – 1.59 (m, 8H), 1.34 – 1.21 (m, 6H), 1.04 – 0.99 (m, 3H).
[M+H]+=803 (calc=803) (MultiModo+)
Ejemplo 176
5–Fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(2– (piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
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F
Paso (a) Bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert–butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato
Bencil 1–piperazinacarboxilato (0.922 mL, 4.78 mmol) y 2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert– butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (0.600 g, 0.96 mmol) fueron calentados a 100 °C y 50W en un microondas durante 2h 15 min. Los volátiles fueron evaporados y el residuo suspendido en una pequeña cantidad de EtOAc, luego filtrada para eliminar el sólido blanco resultante. El filtrado fue purificado por cromatografía flash en sílice (Combi–Flash Companion, cartucho SNAP de 100g), gradiente de elución 60 a 100% EtOAc en isohexano. Las fracciones puras fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. Rendimiento: 0.453 g
[M+H]+=752 (calc=752) (MultiModo+)
Paso (b) Bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4– il)etil)piperazina–1–carboxilato
TFA (2 mL, 25.96 mmol) fue añadido lentamente a una solución de bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4–(tert– butoxicarbonilamino)ciclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.453 g,
0.60 mmol) en diclorometano (2 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante 5 h a TA luego concentrada. El residuo fue disuelto en diclorometano y lavado con hidrógeno carbonato de sodio saturado (x2), agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma incolora. Rendimiento: 0.368 g
MS: [M+H]+=652 (calc=652) (MultiModo+)
Paso (c) Bencil 4–(2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato
Ácido 1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxílico (0.055 g, 0.28 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (1 mL) luego DIPEA (0.066 mL, 0.38 mmol) y HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada
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durante 20 minutos. Esta fue luego añadida a una solución agitada de bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4– aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.123 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1 mL). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.156 g
MS: [M+H]+=828 (calc=828) (MultiModo+)
Paso (d) 5–Fluoro–N–((1s,4s)–4–(1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–2–(4'–(2– (piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmol) fue añadido lentamente a una solución de bencil 4–(2– (3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(1–metil–5–(trifluorometil)–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.156 g, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL). Después de agitar durante 1 h a TA, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 mL) y neutralizada por la adición de solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado. Las capas fueron separadas y la capa acuosa extraída con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada, y evaporados para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Gemini–NX usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 26 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 – 8.06 (m, 1H), 7.55 – 7.52 (m, 2H), 7.49 – 7.48 (m, 2H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 – 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.16 – 4.11 (m, 1H), 3.97 – 3.91 (m, 4H), 3.38 – 3.35 (m, 4H), 3.13 – 3.09 (m, 4H), 3.05 – 2.99 (m, 2H), 2.96 – 2.91 (m, 2H), 1.93
– 1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=694 (calc=694) (MultiModo+)
Ejemplo 177
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida
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Paso (a) Bencil 4–(2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato
Ácido 2–metiltiazol–4–carboxílico (0.041 g, 0.28 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (1 mL) luego DIPEA (0.066 mL,
0.38 mmol) y HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. Esta fue luego añadida a una solución agitada de bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5– fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.123 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1.000 mL). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.147 g
MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModo+)
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Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–2– metiltiazol–4–carboxamida
Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmol) fue añadido lentamente a una solución de bencil 4–(2– (3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(2–metiltiazol–4–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.147 g, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL). Después de agitar durante 1 h a TA, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 mL) y neutralizada por la adición de solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado. Las capas fueron separadas y la capa acuosa extraída con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada, y evaporados para proporcionar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa en una columna Gemini–NX usando un gradiente 95–5% de TFA acuoso 0.1% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 18 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 – 7.47 (m, 4H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 – 7.14 (m, 1H), 4.15 – 4.10 (m, 1H),
3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.43 – 3.39 (m, 4H), 3.25 – 3.21 (m, 4H), 3.14 – 3.10 (m, 2H), 3.00 – 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H),
1.88 – 1.67 (m, 8H).
MS: [M+H]+=643 (calc=643) (MultiModo+)
Ejemplo 178
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2–oxoetil)piperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida
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Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2–oxoetil)piperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.800 g, 1.26 mmol) en diclorometano (8 mL) fueron añadidos N–isopropil–2– (piperazin–1–il)acetamida (0.468 g, 2.53 mmol) y ácido acético (0.145 mL, 2.53 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 5 min. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.536 g, 2.53 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA durante 1 h. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y lavada con hidrógeno carbonato de sodio saturado y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.781 g
MS: [M+H]+=802 (calc=802) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2–oxoetil)piperazin–1– il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2–oxoetil)piperazin–1– il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.781 g, 0.97 mmol) en diclorometano
(7.5 mL) fue añadido HCl 4M/dioxano (3.65 mL, 14.61 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA durante 1 h luego concentrada para dar el compuesto del subtítulo como la sal de hidrocloruro. Rendimiento: 0.800 g
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MS: [M+H]+=702 (calc=702) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2–oxoetil)piperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida
A una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–(isopropilamino)–2– oxoetil)piperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (0.200 g, 0.19 mmol) en DMF (2 mL) fueron añadidos 5,7–dimetilácido pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxílico (0.040 g, 0.21 mmol) y DIPEA
(0.234 mL, 1.34 mmol). HATU (0.087 g, 0.23 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a TA toda la noche. La mezcla de reacción fue acidificada hasta pH4 usando HCl 2M y purificada por HPLC preparativa en una columna Waters X–Bridge usando a 95–0% gradient de TFA acuoso 0.2% en acetonitrilo como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 36 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 – 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17 – 4.11 (m, 1H), 4.10 – 3.96 (m, 7H), 3.80 – 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 –
3.01 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.99 – 1.75 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=875 (calc=875) (MultiModo+)
Ejemplo 179
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–2– carboxamida
imagen254
Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1.526 g, 2.75 mmol), (S)–4–bromo–3–((3– metilmorfolino)metil)benzaldehído (0.819 g, 2.75 mmol) y carbonato de sodio (2.359 g, 8.24 mmol) fueron añadidos a THF (18 ml) y agua desgasificada (9 ml) bajo nitrógeno. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.063 g, 0.05 mmol) fue luego añadido y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y extraída en EtOAc (x2). Las extracciones fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar un aceite marrón claro. El material crudo fue purificado por cromatografía flash en sílice (Columna Biotage) (eluente = 60/40 EtOAc / hexano) para dar un aceite marrón claro. Rendimiento: 1.42 g
MS: [M+H]+=647 (calc=647) (MultiModo+)
Paso (b) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.7 g, 1.08 mmol) en diclorometano (10.5 ml) fue añadido 2–(1,4–diazepan– 1–il)etanol (0.283 ml, 2.17 mmol). La mezcla se dejó agitar a TA durante 40 minutos antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.573 g, 2.71 mmol) fuera añadido. La reacción fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue diluida con diclorometano y lavada con NaHCO3 saturado(ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar una espuma amarillo pálido. Esta fue purificada por cromatografía flash en sílice (Columna Biotage) (eluente = 4% amoniaco 7M en metanol / DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.710 g
MS: [M+H]+=775 (calc=775) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)– 3–metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.65 g, 0.84 mmol) en DCM (6 ml) fue añadido cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (2.1 ml, 8.39 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.69 g
MS: [M+H]+=675 (calc=675) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–2– carboxamida
A una suspensión de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (200 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (2.74 ml) fueron añadidos 5,7–dimetilácido pirazolo[1,5–a]pirimidina–2–carboxílico (48.9 mg, 0.26 mmol) y trietilamina (0.340 ml, 2.44 mmol). Anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.171 ml, 0.27 mmol) fue luego añadido y la mezcla fue agitada a TA durante 2 horas. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (150 ml) y lavado con NaHCO3 saturado(ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar una espuma. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando un gradiente 95–5% de amoniaco acuoso 0.2% en metanol como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 33 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 – 8.03 (m, 2H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 7.22 – 7.14 (m, 3H), 7.12 – 7.07 (m, 2H),
6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 – 4.09 (m, 1H), 4.06 – 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 4H), 3.52 – 3.31 (m, 9H), 3.31 – 3.26 (m, 2H) 3.09 – 2.96 (m, 2H), 2.81 – 2.70 (m, 4H) 2.69 – 2.59 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 –
2.36 (m, 1H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 1.96 – 1.68 (m, 10H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS: [M+H]+=848 (calc=848) (MultiModo+)
Ejemplo 180
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–1H–benzo[d]imidazol–4–carboxamida
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A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (((S)–3–metilmorfolino)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (200 mg, 0.24 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno fue añadido DIPEA (0.161 mL, 0.97 mmol) a TA. La solución fue agitada hasta que se hizo homogénea. A esta solución 5 fue añadida en forma de gotas una solución de ácido 1H–benzo[d]imidazol–4–carboxílico (39.5 mg, 0.24 mmol) y 1,1'–carbonildiimidazol (39.5 mg, 0.24 mmol) en DMF seco (5 mL) bajo nitrógeno el cual se había dejado agitar a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó agitar a 50 °C toda la noche. La mezcla fue evaporada hasta secarse y el residuo disuelto en DCM (100 ml) y lavado con NaHCO3 saturado(ac), salmuera, secado (MgSO4) y evaporado para dar un aceite amarillo. El producto crudo fue purificado por HPLC preparativa usando un gradiente
10 95–5% de amoniaco acuoso 0.2% en metanol como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 22 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 – 8.06 (m, 2H), 7.94 – 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.24 – 7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 – 4.18 (m, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 – 3.58 (m, 5H), 3.49 – 3.43 (m, 1H), 3.40 – 3.31 (m, 1H) 3.03 – 2.93 (m, 2H), 2.81 – 2.73 15 (m, 5H) 2.72 – 2.62 (m, 7H), 2.39 – 2.31 (m, 1H), 2.12 – 2.03 (m, 1H), 1.98 – 1.74 (m, 10H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
MS: [M+H]+=819 (calc=819) (MultiModo+)
Ejemplo 181
N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–((4– propilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
imagen256H
N
N
N F
O
O
N H OO N
N
N 20
Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–((4–propilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Una solución de 1–propilpiperazina dihidrobromuro (183 mg, 0.63 mmol) en metanol (2ml) y agua (1ml) fue filtrada a través de un cartucho de resina MP PL–HCO3. La resina fue lavada con metanol (2x1ml) y los eluentes fueron 25 evaporados. El residuo fue tratado con una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0.32 mmol) en diclorometano (6 mL), y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue tratada con más 1–propilpiperazina base libre (a partir de 1–propilpiperazina dihidrobromuro,
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preparado como anteriormente, 183 mg, 0.63 mmol) seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmol) y agitada durante el fin de semana. La mezcla fue tratada con 1–propilpiperazina dihidrobromuro (183 mg, 0.63 mmol) seguido por DIPEA (0.221 mL, 1.26 mmol), agitada durante 1h, tratada con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmol) y agitada durante 4h. La mezcla fue diluida con diclorometano, lavada con solución 1M de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.200 g
[M+H]+=745 (calc=745) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–((4–propilpiperazin–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–((4–propilpiperazin–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con HCl 4M en dioxano (4 mL, 131.65 mmol) y agitada durante 1h. La mezcla fue evaporada para dar el hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.247 g
MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)– 4'–((4–propilpiperazin–1–il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(2'–(morfolinometil)–4'–((4–propilpiperazin–1– il)metil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (174 mg, .27 mmol), ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3–carboxílico
(37.8 mg, .27 mmol) y DIPEA (0.330 mL, 1.89 mmol) en DMF (10 mL) fue tratada con HATU (108 mg, 0.28 mmol) y agitada durante 2h. La solución fue evaporada para eliminar la mayor parte del DMF y el residuo fue tomado en diclorometano, fue lavado con agua (3x), secado (Na2SO4) y evaporado. El residuo fue purificado por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Gemini–NX, usando un gradiente de metanol en solución de TFA acuoso 0.1% como eluente para dar una goma. La goma fue tomada en un poco de diclorometano y metanol y diluida con isohexano hasta precipitar un semisólido. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue triturado con éter y filtrado. El sólido fue lavado con éter y secado para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 46 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 – 10.16 (m, 1H), 9.63 – 9.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 2H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 7.38 – 7.32 (m, 1H),
7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.45 – 4.21 (m, 1H), 3.96 – 3.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82
– 3.42 (m, 7H), 3.25 – 2.63 (m, 7H), 2.55 – 2.35 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.84 – 1.59 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS: [M+H]+=767 (calc=767) (MultiModo+)
Ejemplo 182
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxamida
imagen257
Paso (a) tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución/suspensión de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(3–(4,4,5,5–tetrametil–1,3,2–dioxaborolan–2– il)fenoxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (1 g, 1.80 mmol), 4–bromo–3–(tiomorfolinometil)benzaldehído (0.540 g,
1.80 mmol) y carbonato de sodio (0.572 g, 5.40 mmol) en THF (12.00 ml) y agua fue añadido tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.104 g, 0.09 mmol). La mezcla fue calentada hasta 80°C toda la noche. La mezcla fue vertida en agua y los productos orgánicos extraídos en EtOAc (x3). Las extracciones fueron combinadas, secadas (MgSO4) y evaporadas para dar a el producto crudo. Este fue purificado usando cromatografía de columna (eluente = 1:1 hexano:EtOAc) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.745 g
MS: [M+H]+=649 (calc=649) (MultiModo+)
Paso (b) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(tiomorfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.740 g, 1.14 mmol) en DCM (10 mL) fue añadido 2–(1,4–diazepan–1– il)etanol (0.298 mL, 2.28 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 20 minutos antes que triacetoxiborohidruro de sodio (0.604 g, 2.85 mmol) fuera añadido. Después de 40 minutos la mezcla fue diluida con DCM, lavada con NaHCO3 saturado(ac), secada (MgSO4) y purificada usando cromatografía de columna (eluente = 3% NH3 7N en metanol/DCM). Las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento: 0.5 g
MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
A una solución de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (0.5 g, 0.64 mmol) en DCM (3 mL) fue añadido TFA (3 ml, 38.94 mmol). La mezcla fue agitada a TA durante 40 minutos. La mezcla fue vertida en NaHCO3 saturado(ac) y los productos orgánicos extraídos en DCM (x3). El diclorometano fue secado (MgSO4) y evaporado para dar el compuesto del subtítulo como una espuma. Rendimiento: 0.375 g
MS: [M+H]+=677 (calc=677) (MultiModo+)
Paso (d) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5,7–dimetilpirazolo[1,5–a]pirimidina–3– carboxamida
A una solución de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–(2–hidroxietil)–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (150 mg, 0.22 mmol) en acetonitrilo (5 mL) fueron añadidos 5,7– dimetilácido pirazolo[1,5–a]pirimidina–3–carboxílico (42.4 mg, 0.22 mmol) y trietilamina (0.309 mL, 2.22 mmol). A esta mezcla fue luego añadido anhídrido cíclico de ácido 1–propanofosfónico, solución 1.57M en THF (0.148 mL,
0.23 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 10 minutos. La mezcla fue diluida con DCM y luego lavada con NaHCO3 saturado(ac), secada (MgSO4) y evaporada para dar a el producto crudo. Este fue purificado usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluente = NH3(ac)/metanol), las fracciones apropiadas fueron combinadas y evaporadas para dar un aceite. Después de la trituración con mezclas de DCM/hexano esto dio un sólido el cual fue secado toda la noche a 40°C al vacío para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 43 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.91 – 6.87 (m, 2H), 4.18 – 4.13 (m, 1H),
4.04 – 3.98 (m, 1H), 3.62 – 3.56 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 – 2.73 (m, 4H), 2.69 – 2.62 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.46 –
2.43 (m, 4H), 2.41 – 2.38 (m, 4H), 1.94 – 1.72 (m, 10H).
MS: [M+H]+=850 (calc=850) (MultiModo+)
Ejemplo 183
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N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–isopropilpiperazin–1– il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Fimagen258
Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–isopropilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0.32 mmol), 1–isopropilpiperazina (81 mg, 0.63 mmol) y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmol) en diclorometano (6 mL) fue tratada con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue diluida con diclorometano, lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como un aceite vítreo amarillo pálido. Rendimiento: 0.208 g
MS: [M+H]+=745 (calc=745) (APCI)+ve
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–isopropilpiperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–isopropilpiperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (208 mg, 0.28 mmol) en diclorometano (2 mL) fue tratada con HCl 4M en dioxano (4 mL, 16.00 mmol) y agitada durante 1h. La mezcla fue evaporada para dar el hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.271 g
MS: [M+H]+=645 (calc=645) (MultiModo+)
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(1,5–Dimetil–1H–pirazol–3–carboxamido)ciclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4– isopropilpiperazin–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–isopropilpiperazin–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida hidrocloruro (221 mg, 0.28 mmol), ácido 1,5–dimetil–1H–pirazol–3– carboxílico (39.2 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (0.342 mL, 1.96 mmol) en DMF (10 mL) fue tratada con HATU (112 mg,
0.29 mmol) y agitada toda la noche. La solución fue evaporada para eliminar la mayor parte del DMF y el residuo fue tomado en diclorometano, fue lavado con agua (3x), secado (Na2SO4) y evaporado. El residuo fue purificado por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Sunfire™, usando un gradiente de metanol en solución de TFA acuoso 0.1% como eluente para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 – 9.97 (m, 1H), 9.44 – 9.23 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 – 8.00 (m, 2H), 7.65 – 7.61 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 – 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.36 – 3.59 (m, 20H), 3.51 – 3.38 (m, 2H), 3.21 – 2.94 (m, 4H), 2.82 – 2.64 (m, 1H), 2.52 – 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 – 1.60 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
MS: [M+H]+=767 (calc=767) (MultiModo+)
Ejemplo 184
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4–metiltiazol–2– carboxamida
imagen259
Paso (a) Bencil 4–(2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4–metiltiazol–2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2– iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato
Ácido 4–metiltiazol–2–carboxílico (0.041 g, 0.28 mmol) fue disuelto en acetonitrilo (1 mL) luego DIPEA (0.066 mL,
5 0.38 mmol) y HATU (HATU) (0.108 g, 0.28 mmol) fueron añadidos y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. Esto fue luego añadido a una solución agitada de bencil 4–(2–(3'–(3–((1s,4s)–4–aminociclohexilcarbamoil)–5– fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.123 g, 0.19 mmol) en acetonitrilo (1.000 mL). La mezcla de reacción fue agitada toda la noche y luego diluida con EtOAc y lavada con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar el compuesto del subtítulo.
10 Rendimiento: 0.147 g
MS: [M+H]+=777 (calc=777) (MultiModo+)
Paso (b) N–((1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4– metiltiazol–2–carboxamida
Ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (1 mL, 5.79 mmol) fue añadido lentamente a una solución de bencil 4–(2–
15 (3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(4–metiltiazol–2–carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4– il)etil)piperazina–1–carboxilato (0.147 g, 0.19 mmol) en diclorometano (1 mL). Después de agitar durante 1 h a TA, la mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (10 mL) y neutralizada por la adición de solución de hidrógeno carbonato de sodio saturado. Las capas fueron separadas y la capa acuosa extraída con diclorometano adicional. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y salmuera saturada, y evaporada. A una solución del
20 residuo en ácido acético (1.2 mL) fue añadido Pd/C (0.020 g, 0.19 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a TA bajo hidrógeno 4 bar durante 24 h luego filtrada y el filtrado concentrado para dar el producto crudo. Este fue purificado por HPLC preparativa en una columna Fenomenex Gemini usando un gradiente 75–05% de TFA acuoso 0.2% en metanol como eluente. Las fracciones que contenían el compuesto deseado fueron evaporadas hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7 mg
25 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 – 7.46 (m, 2H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 – 7.13 (m, 1H), 4.17 – 4.09 (m, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.09 – 3.03 (m, 4H), 2.99 – 2.89 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 – 1.68 (m, 8H).
MS: [M+H]+=643 (calc=643) (MultiModo+)
30 Ejemplo 185
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
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Paso (a) tert–Butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato
Una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–formil–2'–(morfolinometil)bifenil–3–
5 iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (200 mg, 0.32 mmol), 1–metil–1,4–diazepano (72.2 mg, 0.63 mmol) y ácido acético (0.018 mL, 0.32 mmol) en diclorometano (6 mL) fue tratada con triacetoxiborohidruro de sodio (134 mg, 0.63 mmol) y agitada toda la noche. La mezcla fue diluida con diclorometano, lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso seguido por salmuera, fue secada (Na2SO4) y evaporada para dar el compuesto del subtítulo como una espuma blanca. Rendimiento: 0.228 g
10 MS: [M+H]+=731 (calc=731) (APCI)+ve
Paso (b) N–((1s,4s)–4–Aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida
Una solución agitada de tert–butil (1s,4s)–4–(5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexilcarbamato (228 mg, 0.31 mmol) en diclorometano (2 mL) fue
15 tratada con HCl 4M en dioxano (4 mL, 131.65 mmol) y agitada durante 1h. La mezcla fue evaporada para dar el hidrocloruro del compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.341 g
MS: [M+H]+=631 (calc=631) (APCI)+ve
Paso (c) N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'–(morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxamida
20 Una solución agitada de N–((1s,4s)–4–aminociclohexil)–5–fluoro–2–(4'–((4–metil–1,4–diazepan–1–il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3–iloxi)nicotinamida (241 mg, 0.31 mmol), ácido 5–metilimidazo[1,2–a]piridina–2–carboxílico
(54.6 mg, 0.31 mmol) y DIPEA (0.379 mL, 2.17 mmol) en DMF (10 mL) fue tratada con HATU (124 mg, 0.33 mmol) y agitada toda la noche. La solución fue evaporada para eliminar la mayor parte del DMF y el residuo fue tomado en diclorometano, fue lavado con agua (3x), secado (Na2SO4) y evaporado. El residuo fue purificado por HPLC
25 preparativa de fase inversa en una columna Sunfire™, usando un gradiente de metanol en solución de TFA acuoso 0.1% como eluente para dar el compuesto del título como un polvo blanco. Rendimiento: 0.150 g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 – 8.38 (m, 2H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.66 (m, 1H), 7.58 – 7.51 (m, 3H), 7.47 – 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 – 2.70 (m, 22H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.12 – 2.02 (m, 2H), 1.84 – 1.67 (m,
30 8H).
MS: [M+H]+=789 (calc=789) (MultiModo+)
Ejemplo 186
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(2–(piperazin–1–il)etil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)quinoxalina–2– carboxamida
imagen261
N
imagen262H N N
O N H
imagen263
imagen264
imagen265
imagen266
En un tubo de microondas fue cargado 2–(3'–(5–fluoro–3–((1s,4s)–4–(quinoxalina–2– carboxamido)ciclohexilcarbamoil)piridin–2–iloxi)bifenil–4–il)etil metanosulfonato (120 mg, 0.18 mmol), tert–butil 1– piperazinacarboxilato (98 mg, 0.53 mmol) y acetonitrilo (1 mL). La reacción fue calentada hasta 80°C durante 3
5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse antes de ser disuelta en DCM (3 mL). A esto fue añadido TFA (3.67 mL, 47.91 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada toda la noche. El producto crudo fue purificado por HPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 56 mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.16 – 8.03 (m, 3H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 – 7.80 (m, 2H), 7.51 –
7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 4.22 – 4.10 (m,1H), 4.08 – 3.94 (m, 1H), 3.61 – 3.42 (m, 8H), 3.27 – 3.20 (m, 10 2H), 3.01 – 2.90 (m, 2H), 2.04 – 1.69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=674 (calc=674) (MultiModo+)
Ejemplo 187
N–((1s,4s)–4–(5–Fluoro–2–(4'–(3–(piperazin–1–il)propil)bifenil–3–iloxi)nicotinamido)ciclohexil)–4–
(hidroximetil)tiazol–2–carboxamida
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15
HATU (0.093 g, 0.24 mmol) fue añadido a una solución de tert–butil 4–(3–(3'–(3–((1s,4s)–4– aminociclohexilcarbamoil)–5–fluoropiridin–2–iloxi)bifenil–4–il)propil)piperazina–1–carboxilato (0.14 g, 0.22 mmol), ácido 4–(hidroximetil)tiazol–2–carboxílico (0.039 g, 0.24 mmol) y DIPEA (0.194 mL, 1.11 mmol) en DMF (5 mL) y la solución fue agitada a TA durante 20 h. La mezcla fue apagada con agua, extraída con EtOAc (50 mL), lavada con
20 agua y salmuera, secada (Na2SO4), filtrada y evaporada al vacío. El residuo fue disuelto en DCM (10 mL), HCl 4M/dioxano (5 mL, 20.00 mmol) añadido y agitado durante 2 h. La mezcla fue evaporada al vacío y el residuo purificado dos veces por HPLC de fase inversa con TFA ac/MeCN como eluente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 9 mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m,
25 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 – 1.69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=673 (calc=673) (MultiModo+)
Usando procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos 122, 169, 170, 175, 178, 179 y 180, los compuestos intermediarios fueron reaccionados con el carboxílico ácido apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 1.
Tabla 1
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
188
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5– fluoronicotinamido) ciclohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxamida F N O N O N O N N N N S N 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 – 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 – 7.71 (m, 1H), 7.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 – 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.16 – 7.13 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13 – 4.08 (m, 1H), 4.03 – 3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 3.17 – 3.10 (m, 2H), 2.96 – 2.75 (m, 12H) 2.68 (s, 4H), 2.27 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 – 1.70 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 795
189
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–2–metiltiazol–4– carboxamida F N O N O N O N S N N S N 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 – 8.02 (m, 1H), 7.72 – 7.70 (m, 1H), 7.61 – 7.56 (m, 1H), 7.54 – 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 1H), 7.15 – 7.13 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 4.01 – 3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.48 – 3.37 (m, 2H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.94 – 2.57 (m, 7H) 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.08 – 1.99 (m, 2H), 1.90 – 1.67 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 772
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
190
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3– iloxi)–5– F N O N O N N N N O O S N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 – 8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 – 7.14 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.14 – 4.08 (m, 1H), 4.03 – 3.94 (m, 1H), 784
fluoronicotinamido)ci clohexil)–2– isopropiltiazol–4– carboxamida
3.88 (s, 2H), 3.85 – 3.61 (m, 4H), 3.52 – 3.44 (m, 2H), 3.25 – 3.18 (m, 4H), 2.96 – 2.78 (m, 2H), 2.39 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.89 – 1.74 (m, 8H), 1.54 – 1.40 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
191
2–(4'–(((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5–fluoro–N– ((1s,4s)–4–(1–metil–5– (trifluorometil)–1H– pirazol–3– carboxamido)ciclohexil)ni cotinamida F N N N O O N N N S O NN F F F 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 – 8.47 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.14 – 8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 26.1 Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.09 – 4.05 (m, 3H), 4.03 – 3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 8H), 2.24 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.00 – 1.76 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 823
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
192
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–4–metiltiazol–2– carboxamida F N N N O O N N N S O S N 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.40 – 3.32 (m, 2H), 3.43 – 2.52 (m, 8H), 3.09 – 2.96 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.87 – 1.65 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 772
193
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–5,7– dimetilpirazolo[1,5– a]pirimidina–3– carboxamida F N N N N N N O O N N N S O 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.8 Hz, 3.0, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40 – 3.31 (m, 2H), 3.53 – 2.48 (m, 8H), 3.03 (t, J = 17.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 820
2.43 (s, 3H), 2.12 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.90 – 1.68 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
194
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil) bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–4–metiltiazol–2– carboxamida F N N O N O N O N N O N S 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 1H), 7.95 – 7.92 (m, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.41 – 7.38 (m, 2H), 7.34 – 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 – 7.14 (m, 2H), 4.19 – 4.10 (m, 2H), 4.01 – 3.95 (m, 3H), 3.86 – 3.81 (m, 1H), 3.75 – 3.51 (m, 7H), 3.03 – 2.99 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 5H), 1.89 – 1.59 (m, 8H), 1.31 – 1.25 (m, 6H), 1.04 – 1.00 (m, 3H). 770
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
195
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil) bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4– carboxamida F N O N O N O N O N N N N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 – 8.87 (m, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 – 7.93 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.37 – 7.32 (m, 2H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 4.17 – 3.99 (m, 4H), 3.83 – 3.46 (m, 5H), 3.02 – 2.95 (m, 1H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 1.97 – 1.57 (m, 8H), 1.35 – 1.22 (m, 6H), 1.05 – 1.00 (m, 3H). 789
196
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'–(((S)–3– metilmorfolino)metil) bifenil–3–iloxi)–5– fluoronicotinamido)ci clohexil)–5,7– dimetilpirazolo[1,5– a]pirimidina–3– carboxamida F N O N O N O N O N N N N N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 – 8.47 (m, 2H), 8.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.75 (m, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.18 – 4.05 (m, 3H), 3.87 – 3.79 (m, 3H), 3.74 – 3.56 (m, 2H), 3.54 – 3.44 (m, 3H), 3.22 – 3.15 (m, 2H), 3.03 – 2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.05 – 818
1.60 (m, 8H), 1.38 – 1.20 (m, 6H), 1.06 – 1.01 (m, 3H).
197
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro– 2–(2'–(morfolinometil)– 4'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)nicotinamido)ci clohexil)pirazolo[1,5– a]pirimidina–3– carboxamida F N O N O N N N O O S N N N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.06 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 – 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (m, 3H), 4.41 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 4.16 – 4.06 (m, 2H), 3.78 – 3.70 (m, 5H), 3.05 – 2.83 (m, 6H), 1.94 – 1.77 (m, 8H). 765
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
198
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro– 2–(4'–((4–(2– (isopropilamino)–2– oxoetil)piperazin–1– il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ci clohexil)–4–metiltiazol–2– carboxamida F N N N O N O N O N N O O S N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 – 7.16 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.14 – 4.05 (m, 3H), 4.03 – 3.96 (m, 2H), 3.82 – 3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 827
2H), 3.16 – 3.02 (m, 14H), 2.45 (s, 2H), 1.92 – 1.76 (m, 8H), 1.15 (d, J = 7.1 Hz, 6H).
199
5–fluoro–N–((1s,4s)–4– (1–metil–1H–pirazol–3– carboxamido)ciclo hexil)– 2–(2'–(morfolinometil)– 4'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)nicotinamida F N O N O N N N O S O NN 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.90 – 7.84 (m, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.44 – 4.41 (m, 4H), 4.14 – 4.07 (m, 1H), 4.01 728
– 3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 – 3.70 (m, 5H), 3.05 – 2.86 (m, 5H), 1.88 – 1.72 (m, 8H), 1.33 – 1.26 (m, 1H).
200
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro– 2–(4'–((4–(2– (isopropilamino)–2– oxoetil)piperazin–1– il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ci clohexil)–4,5,6,7– tetrahidropirazolo[1,5– a]piridina–2–carboxamida F N N N O N O N O N N O O N N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 – 7.14 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 – 4.05 (m, 5H), 4.03 – 3.94 (m, 2H), 3.84 – 3.63 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.16 – 2.99 (m, 850
10H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.07 – 2.01 (m, 2H), 1.89 – 1.69 (m, 10H), 1.14 (d, J = 8.3 Hz, 6H).
Ej
Nombre del compuesto Estructura Datos de la 1H NMR MS M+H+
201
N–((1s,4s)–4–(5–fluoro– 2–(4'–((4–(2– (isopropilamino)–2– oxoetil)piperazin–1– il)metil)–2'– (morfolinometil)bifenil–3– iloxi)nicotinamido)ci clohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4– carboxamida F N N N O N O N N O O N N O N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.16 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.17 – 4.07 (m, 4H), 3.98 (quinteto, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 – 3.67 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (d, J = 18.8 Hz, 12H), 1.97 – 1.80 (m, 8H), 1.13 (d, J = 8.7 Hz, 6H). 846
202
N–((1s,4s)–4–(2–(4'– (((3S,5R)–3,5– dimetilpiperazin–1– il)metil)–2'– (tiomorfolinometil)bifenil– 3–iloxi)–5– F N O N O N N N S O N N N 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 – 7.49 (m, 3H), 7.33 – 7.28 (m, 2H), 7.20 – 7.14 (m, 791
fluoronicotinamido)ci clohexil)–1H– benzo[d]imidazol–4– carboxamida
2H), 4.38 (s, 2H), 4.17 – 4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.44 – 3.36 (m, 2H), 3.24 – 2.72 (m, 6H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.96 – 1.84 (m, 8H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Ejemplo A
Ensayo Radiométrico de la Fosfodiesterasa Humana B2
El ensayo usa Fosfodiesterasa Humana B2 recombinante (PDE4B2) producida en la compañía (PrAZL0163),
5 almacenada a –20 oC. Este ensayo esta basado en la observación de que 5'AMP, el producto de la reacción catalizado por PDE4, se enlaza preferentemente a las perlas SPA de silicato de itrio (Amersham Biosciences, UK) comparado con el sustrato, cAMP. Los compuestos a la concentración apropiada fueron preincubados a 30C durante 30 min. con un bufer de ensayo que contiene HEPES 50 mM (pH 7.5), 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.01% (p/v) Brij®35 y 0.1 µg/mL PDE4B2 recombinante. La reacción fue iniciada por la adición de AMP [3H]cíclico para dar
10 una concentración final de 8 nM, y fue detenida 20 min después de la adición del sustrato por la adición de perlas SPA de silicato de itrio que contienen Zn SO4 18mM. El enlace de AMP [3H]cíclico fue medido usando un Topcount NXT (Packard Bioscience, UK). Los valores pIC50 (presentados en la Tabla 2) fueron determinados usando un ajuste de curva Xlfit3, usando el modelo 205.
15
Tabla 2
Ej PDE4B2 pIC50 Ej PDE4B2 pIC50
1 9.9 19 11.0
2 10.8 20 10.5
3 8.9 21 10.3
4 7.2 22 10.4
5 8.3 23 9.5
6 8.5 24 10.0
7 8.2 25 8.5
8 9.2 26 9.7
9 10.5 27 9.2 10 10.5 28 10.6 11 10.3 29 10.4 12 10.3 30 10.4 13 10.7 31 9.3 14 10.7 32 9.5 15 10.7 33 9.2 16 10.5 34 10.6
17 8.8 35 9.9 18 10.8 36 10.0
37 9.7 69 9.4 38 10.4 70 10.1 39 10.7 71 10.6
40 9.1 72 10.2 41 10.0 73 10.2 42 10.3 74 10.6
43 9.9 75 10.5 44 10.0 76 10.2
(continuación)
Ej PDE4B2 pIC50 Ej PDE4B2 pIC50 45 10.8 77 10.2
46 9.9 78 10.1
47 9.1 79 10.5 48 10.2 80 10.4 49 10.6 81 10.5
50 9.5 82 10.7 51 10.0 83 10.6 52 10.3 84 9.8
53 9.4 85 10.2 54 10.2 86 10.5 55 10.0 87 10.6 56 10.6 88 10.5 57 10.2 89 10.1 58 10.2 90 9.7 59 10.1 91 9.6 60 10.3 92 9.9 61 10.7 93 10.0 62 10.6 94 10.2
63 9.9 95 9.7
64 9.9 96 9.7 65 10.4 97 9.9 66 10.5 98 10.0 67 10.0 99 10.1 68 10.6 100 9.8
101 10.2 133 10.3 102 10.4 134 10.2
(continuación)
Ej PDE4B2 pIC50 Ej PDE4B2 pIC50
103 10.5 135 10.3
104 10.5 136 10.0
105 9.2 137 10.3
106 9.6 138 10.6
107 9.8 139 10.1
108 10.7 140 10.5
109 10.2 141 10.2
110 9.7 142 10.6
111 – 143 10.1
112 10.4 144 10.5
113 10.3 145 10.7
114 9.8 146 10.5
115 9.2 147 10.3
116 10.5 148 10.4
117 10.0 149 10.5
118 10.4 150 10.1
119 10.1 151 10.2
120 10.3 152 10.4
121 10.2 153 10.5
122 10.4 154 10.5
123 10.2 155 10.4
124 10.3 156 9.9
125 10.2 157 10.1
126 10.3 158 10.5
127 10.1 159 10.3
128 9.9 160 11.0
(continuación)
Ej PDE4B2 pIC50 Ej PDE4B2 pIC50
129 10.5 161 10.9
130 10.5 162 10.4
131 9.9 163 10.4
132 10.4 164 9.9
165 10.2 184 10.4
166 10.4 185 10.7
167 10.3 186 10.4
168 10.3 187 9.7
169 10.7 188 10.7
170 10.3 189 10.8
171 10.1 190 10.4
172 10.2 191 10.7
173 10.4 192 10.7
174 10.0 193 10.6
175 10.7 194 10.5
176 10.3 195 10.7
177 10.3 196 10.6
178 10.4 197 10.7
179 10.3 198 10.6
180 10.8 199 10.7
181 9.6 200 10.6
182 10.4 201 10.8
183 9.7 202 10.9

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    R1
    (I)
    imagen1
    donde:
    5 R1 es NR7C(O)R8, NR7S(O)2R8 o NR9R10;
    R2 es hidrógeno o C1–6 alquil;
    R3 es hidrógeno, halógeno, C1–4 alquil o C1–4 alcoxi;
    R4
    es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, CF3, OCF3, C1–4 alquiltio, S(O)(C1–4 alquil), S(O)2(C1–4 alquil), CO2H o CO2(C1–4 alquil);
    10 R5 es metil, etil o propil sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil;
    R6 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, SH, CF3, OCF3, C(O)H, C1–6 alquiltio, S(O)(C1–6 alquil), S(O)2(C1–6 alquil), NR13R14 NR15R16
    CO2H, CO2(C1–6 alquil), , C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, , NHC(O)O(C1–6 alquil), OS(O)2(C1–6 alquil) o heterociclil), C1–6 alcoxi (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o heterociclil), C3–6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por halógeno, OH, CO2H, NR15R16 o
    15 heterociclil) o heterociclil;
    R7 es hidrógeno o C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por NR26R27);
    R8 es C1–6 alquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, C1–6 alcoxi, NR21R22, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1–6 alquil, CO2(C1–6 alquil), aril, heteroaril, aril(C1–4 alquil), heterociclil o C(O)(C1–4 alquil)fenil}, aril, heteroaril, C3–7 cicloalquil, C3–7 cicloalquil(C1–4 alquil), CO2H, CO2(C1–6 alquil), aril(C1–4 alcoxi), aril(C1–4 alquiltio),
    20 S(O)2(C1–6 alquil), NHC(O)heteroaril o NHC(O)R23}, C1–6 alcoxi, C3–6 cicloalquil {opcionalmente sustituido por hidroxil, NR24R25
    o C1–6 alquil}, heterociclil {opcionalmente sustituido por oxo, hidroxi, C1–6 alquil, amino, aril, heteroaril, aril(C1–4 alquil), heteroaril(C1–4 alquil), heterociclil o C(O)(C1–4 alquil)fenil}, aril(C1–4 alquil) {sustituido por amino(C1–4 alquil)}, aril o heteroaril;
    R9 es hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por aril o heteroaril), aril o heteroaril;
    R10
    25 es hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxil, C1–6 alcoxi, aril, ariloxi, fenil(C1–6 alcoxi), heteroaril, C3–10 cicloalquil, CO2H, CO2(C1–6 alquil), NHC(O)O(C1–6 alquil) o NHC(O)R23), C1–6 alcoxi, C3–6 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1–6 alquil, fenil, fenil(C1–6 alquil), heteroaril o heteroaril(C1–6 alquil)), heterociclil (opcionalmente sustituido por C1–6 alquil, C(O)NH2 o fenil(C1–6 alquil)), aril o heteroaril;
    R21 y R22 son, independientemente, hidrógeno, C1–6 alquil o fenil(C1–4 alquil);
    30 R23 es C1–6 alquil o fenil;
    R10 R23 R21
    las mitades fenil, aril y heteroaril precedentes de R5, R8, R9, , , y R22 son, independientemente,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    opcionalmente sustituidas por: halógeno, ciano, nitro, CF3, hidroxi, S(O)qR26, OC(O)NR27R28, NR29R30, NR31C(O)R32 , NR33C(O)NR34R35, S(O)2NR36R37, NR38S(O)2R39, C(O)NR40R41, C(O)R42, CO2R43, NR44CO2R45, OC(O)(C1–6 alquil), C1–6 alquil, C1–6 hidroxialquil, C1–6 haloalquil, C1–6 alcoxi(C1–6)alquil, amino(C1–4 alquil), di(C1–6)alquilamino(C1–6)alquil, C1–6 alcoxi, C1–6 haloalcoxi, hidroxil(C1–6 alcoxi), heterociclil(C1–6 alcoxi), C1–6 alcoxi(C1–6)alcoxi, amino(C1–4 alcoxi), C1–4 alquilamino(C1–4 alcoxi) (este opcionalmente sustituido por fenil), di(C1–4 alquil)amino(C1–4 alcoxi), C1–6 alquiltio, C2–6 alquenil, C2–6 alquinil, C3–10 cicloalquil (este opcionalmente sustituido por C1–4 alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclil, heterociclil(C1–4 alquil), fenil, fenil(C1–4)alquil, fenoxi, feniltio, fenil(C1–4)alcoxi, heteroaril, heteroaril(C1–4)alquil, heteroariloxi o heteroaril(C1–4)alcoxi; donde cualquiera de las mitades fenil y heteroaril inmediatamente precedentes son opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)r(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3;
    q y r son, independientemente, 0, 1 ó 2;
    a menos que se declare lo contrario el heterociclil es opcionalmente sustituido por OH, C1–6 alquil, C3–7 cicloalquil,
    NR46R47
    , (C1–6 alquil)OH o (C1–6 alquil)NR48R49 , NR50CO2(C1–6 alquil), CO2(C1–6 alquil), C(O)(C1–6 alquil), C(O)heterociclil, heteroaril, (C1–6 alquil)C(O)NR51R52 , (C1–6 alquil)C(O)NR53R54 , (C1–6 alquil)C(O)heterociclil o heterociclil;
    R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35 R36 R37 R38 R39 R40 R41 R42 R43 R44 R45
    ,,,,,,,,,,,,,,,,,, y son, independientemente, C1–6 alquil {opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi o C1–6 alcoxi}, CH2(C2–6 alquenil), fenil {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1–4 alquil), N(C1–4 alquil)2, S(O)2(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3} o heteroaril {este opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, nitro, NH2, NH(C1–4 alquil), N(C1–4 alquil)2, S(O)2(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1–4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3};
    R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R40, R41, R42, R43, R44 y R45 también pueden ser hidrógeno;
    R12, R14, R15, R25, R47 y R49 son, independientemente, hidrógeno, C1–6 alquil (opcionalmente sustituido por hidroxi, C1–6 alcoxi, C1–6 alquiltio, C3–7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi) o NR55R56), C3–7 cicloalquil (opcionalmente sustituido por hidroxi(C1–6 alquil)) o heterociclil (opcionalmente sustituido por C1–6 alquil);
    R11, R13, R16, R24, R26, R27, R46, R48, R50, R51, R52, R53, R54 R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o C1–6 alquil;
    o un N–óxido de este; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  2. 2.
    Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en la reivindicación 1 donde
    R1 es NR7C(O)R8.
  3. 3.
    Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 donde R8 es aril o
    NR29R30
    heteroaril opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, nitro, hidroxi, S(O)qR26 , OC(O)NR27R28 , , NR31C(O)R32 , NR33C(O)NR34R35 , S(O)2NR36R37 , NR38S(O)2R39 , C(O)NR40R41 , C(O)R42 , CO2R43 , NR44CO2R45 , OC(O)(C1–6 alquil), C1–6 alquil, C1–6 hidroxialquil, C1–6 haloalquil, C1–6 alcoxi(C1–6)alquil, amino(C1–4 alquil), di(C1– 6)alquilamino(C1–6)alquil, C1–6 alcoxi, C1–6 haloalcoxi, hidroxil(C1–6 alcoxi), heterociclil(C1–6 alcoxi), C1–6 alcoxi(C1– 6)alcoxi, amino(C1–4 alcoxi), C1–4 alquilamino(C1–4 alcoxi) (este opcionalmente sustituido por fenil), di(C1–4 alquil)amino(C1–4 alcoxi), C1–6 alquiltio, C2–6 alquenil, C2–6 alquinil, C3–10 cicloalquil (este opcionalmente sustituido por C1–4 alquil u oxo), metilenodioxi, difluorometilenodioxi, heterociclil, heterociclil(C1–4 alquil), fenil, fenil(C1–4)alquil, fenoxi, feniltio, fenil(C1–4)alcoxi, heteroaril, heteroaril(C1–4)alquil, heteroariloxi o heteroaril(C1–4)alcoxi; donde cualquiera de las mitades fenil y heteroaril inmediatamente precedentes son opcionalmente sustituidas con halógeno, hidroxi, nitro, S(O)r(C1–4 alquil), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1–4 alquil), S(O)2N(C1–4 alquil)2, ciano, C1–4 alquil, C1– 4 alcoxi, C(O)NH2, C(O)NH(C1–4 alquil), C(O)N(C1–4 alquil)2, CO2H, CO2(C1–4 alquil), NHC(O)(C1–4 alquil), NH(O)2(C1–4 alquil), C(O)(C1–4 alquil), CF3 u OCF3, o R8 es C3–6 cicloalquil sustituido por NR24R25 .
  4. 4.
    Un compuesto de la fórmula (I) como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 3 donde R6 es hidroxi o C1–6 alquil opcionalmente sustituido por piperidinil, piperazinil, morfolinil, homomorfolinil u homopiperazinil.
  5. 5.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una
    sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, y un adyuvante, diluente o portador farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las 5 reivindicaciones 1 a 4, para su uso en terapia.
  7. 7.
    Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.
  8. 8.
    Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo el cual es un compuesto
    de la fórmula (I) como es reivindicado en las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, 10 como se describió aquí anteriormente, y al menos un ingrediente activo adicional seleccionado de :–
    •
    un agonista del adrenoceptor β2,
    •
    un modulador de la función del receptor de la quimoquina,
    •
    un inhibidor de la función de la quinasa,
    • un inhibidor de la proteasa, 15 • un agonista del receptor glucocorticoide esteroide,
    •
    un agente anticolinérgico, o
    •
    un agonista del receptor glucocorticoide no esteroide.
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:
    imagen3
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:
    imagen4
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  12. 12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, que es:
    imagen5
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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