BRPI0912103A2 - derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4 - Google Patents

derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0912103A2
BRPI0912103A2 BRPI0912103-0A BRPI0912103A BRPI0912103A2 BR PI0912103 A2 BRPI0912103 A2 BR PI0912103A2 BR PI0912103 A BRPI0912103 A BR PI0912103A BR PI0912103 A2 BRPI0912103 A2 BR PI0912103A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
heterocyclyl
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
BRPI0912103-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Glen Andrews
Rhona Jane Cox
Christopher de Savi
Daniel Jon Warner
Premji Meghani
Hitesh Jayntilal Sanganee
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0912103A2 publication Critical patent/BRPI0912103A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

"derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doença mediados por pde4”. a presente invenção refere-se a um composto de uma fórmula (1): em que as variáveis são definidas aqui; refere-se a um processo para a preparação de tal composto; e ao uso de tal composto no tratamento de um estado de doença mediado por pde4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS i DE FENOXIPIRIDINILAMIDA E SEU USO NO TRATAMENTO DE ESTADOS DE DOENÇA MEDIADOS POR PDE4". A presente invenção refere-se a derivados de fenoxipiridinilami- datendo atividade farmacêutica, a processos para preparar tais derivados, a composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e ao uso de tais derivados como agentes terapêuticos ativos.
Derivados de piridopirimidina farmaceuticamente ativos são des- critos em EP-A-0260817, WO 98/02162, WO 93/19068, WO 00/45800 e WO 2007/101213. 1,4-di-hidro-1,8-naftiridinas farmaceuticamente ativas são descri- o tas em WO 2007/050576, WO 2004/105698, US 2004/0102472, WO 2004/048374, WO 2004/047836, WO 02/094823 e WO 99/07704. ' Fosfodiesterases (PDEs) funcionam convertendo CAMP ou cGMP em AMP e GMP, ou as formas de nucleotídeo inativas incapazes de ativar as séries de reação de sinalização a jusantes.
A inibição de PDEs induz ao acúmulo de CAMP ou cGMP, e subsequente ativação de séries de reação a jusantes.
PDEs compreendem uma grande família de segundos mensageiros com 11 famílias e sobre 50 isoformas.
Além disso, variantes de uniãotêm sido descritas para cada isoforma.
Os PDEs podem ser especiífi- cos de cAMP (PDEA, 7, 8, 10), específicos de cCGMP (PDES5, 6, 9) ou ter es- pecificidade dual (PDE1, 2, 3, 11). CAMP é gerado de ATP na pequena folha interna da membrana de plasma por meio da ação de adenilato ciclase regulada por GPCR.
Assim —quecAMP é gerado, o único modo de terminar o sinal é por meio da ação de fosfodiesterase, degradando CAMP em 5"-AMP.
Concentrações aumentadas de cAMP são transladadas em respostas celulares principalmente pela ati- vação de proteína quinase dependente de CAMP (PKA). A atividade especí- fica de PKA é em parte regulada pela localização subcelular de PKA, que limita a fosforilação de PKA para substratos em sua vizinhança próxima.
Os eventos a jusante causados pela ativação de PKA parecem mal elucidados e envolvem muitos componentes na iniciação de cascatas de sinalização.
i PDE4s mostraram ter abundantes papeis na regulação da dessensibilização celular, adaptação, diafonia de sinal, compartimentalização de cAMP e alças de regeneração, e são os principais reguladores de homeostase de cAMP.
O papel fisiológico implicado para níveis de CAMP elevados in- clui1) ampla supressão da atividade de muitas células imunocompetentes; 2) indução de relaxamento de músculo liso das vias aéreas; 3) supressão de mitogênesse de músculo liso; e, 4) tem efeitos modulatórios benéficos sobre a atividade de nervos pulmonares.
PDEA foi descoberto ser a família de isoenzima metabolizante de cAMP predominante em células imunes e inflamatórias e, juntamente com a família PDE3, um maior contribuidor do metabolismo de cAMP em . músculo liso das vias aéreas.
Durante as duas últimas décadas foi dedicada atenção signifi- ' cante ao desenvolvimento de inibidores seletivos de PDE4 para o tratamento de distúrbios inflamatórios e imunes incluindo asma, rinite, bronquite, COPD, artrite e psoríase.
Diversos compostos (por exemplo rolipram, tibenelast e denbufilina) foram reportados terem efeitos impressionantes em modelos animais de inflamação, especialmente inflamação pulmonar. pr Meo. s.
COOoH O.
N N AA A TD? SJ 9 A o EtO (o) Rolipram Tibenelast Denbufilina Infelizmente a utilidade clínica destes inibidores foi limitada por efeitos colaterais relacionados com PDEZA, incluindo náusea, vômito e secre- ção de ácido gástrico.
Recentemente uma segunda geração de inibidores de PDEA (por exemplo cilomilast, roflumilast e AWD 12-281) foi descrita tendo risco significantemente reduzido de efeitos colaterais eméticos em modelos animais de êmese, desse modo fornecendo o potencial de uma relação tera- pêutica aumentada.
: O, po =.
N ÇOOoH o” NE SIP NC, aÃ É ESP vom 3 Meo Ar F Cilomilast Roflumilast AWD 12-281 A presente invenção descreve novos derivados de fenoxipiridini- lamida que são inibidores de PDE4 humano e são desse modo úteis em te- rapia. A presente invenção fornece um composto de fórmula (1):
R
O - P R No
R OO
R em que: R'* é NR'C(OJ)Rô, NR/S(O)2Rº ou NRºR"º; R? é hidrogênio ou C1.6 alquila; Ré hidrogênio, halogênio, C14 alquila ou C14 alcóxi; Ré hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C1,4 alquila, C14 alcó- xi, CF3, OCF3, C14 alquiltio, S(O)(C14 alquila), S(O)2(C14 alquila), COH ou COXC1+4 alquila); Rº é C1.6 alquila (substituída por NRUR'? ou heterociclila), C1.6 alcóxi (substituída por NR R'? ou heterociclila), Ca.e cicloalquila (substituída por NRR? ou heterocíclila) ou heterociclila; contanto que se Rº inclui um heterociclila então a referida heterociclila compreende um ou mais átomos de nitrogênio de anel; e que se a referida heterociclila é ligada diretamente por meio de um nitrogênio de anel ou à alquila, alcóxi ou cicloalquila de R$, ou ao anel de fenila de fórmula (1) ao qual Rº é diretamente ligado, então a referida heterociclila ou tem pelo menos dois heteroátomos de anel, ou tem um substituinte NR$R”; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, SH, C14 alquila, Cia alcóxi, CF3, OCF3, C(O)H, C1 alquiltio, S(O)(C1. alquila), S(0)2(C1 alquila), COH,COXC1 alquila), NRR!?, C1.6 alquita (opcionalmente substituída por halogênio, OH, CO2H, NRÉR'6, NHC(O)O(C1 alquila), OS(O)2(C1.6 alquila) ou heterociclila), C1.6 alcóxi (opcionalmente substituída por halogênio, OH, CO2H, NR*R'º ou heterociíclila), Ca.6 cicloalquila (halogênio opcionalmente substituído, OH, CO2H, NR'ºR'º ou heterociclila) ou heterociclila; R” é hidrogênio ou C1.6 alquila (opcionalmente substituída por NR2BR?); : R$ é C1.6 alquila (opcionalmente substituída por hidroxila, C1.6 alcó- xi, NRZIRP, heterocíclila (opcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1.6 alqui- ' la, COXC15 alquila), arila, heteroarila, aril(C14 alquila), heterociclila ou C(O)(C14 alquilfenil), arila, heteroarila, C37 cicloalquila, Caz7 cicloalquil((Ci, alquila), CO2H, COC1+6 alquila), ari(C14 alcóxi), aril(C14 alquiltio), S(0)(C16 alquila), NHC(O)heteroarila ou NHC(O)RÊ, C1.6 alcóxi, Ca.6 Cicloalquila fopcionalmente substituída por hidroxila, NR$R ou Ci. alquital), heterociclila fopcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1.6 alquila, amino, arila, heteroarila, aril(C14 alqui- la), heteroaril(C;, alquila), heterocíclila ou C(O)(C14 alquiN)fenil), aril(C14 alquila) (substituída por amino(C14 alquil)), arila ou heteroarila; Rº é hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por arila ou heteroarila), arila ou heteroarila; R'º é hidrogênio, C1.5 alquila (opcionalmente substituída por hi- droxila, Cie alcóxi, arila, arilóxi, fenil(C1.6 alcóxi), heteroarila, Ca.19 cicloalqui- la, CO2H, COX(C1.6 alquila), NHC(O)O(C1.6 alquila) ou NHC(O)R?), C1.6 al- cóxi, Cz.6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1.6 alquila, fe- nila, fenil((C1.6 alquita), heteroarila ou heteroaril(C1.6 alquila)), heterociclila (opcionalmente substituída por C1.e alquila, C(O)NH> ou fenil(C1.« alquila)), arilaou heteroarila; R?' e Rº são, independentemente, hidrogênio, C1.6 alquila ou fenil(C14 alquila);
R* é C1.6 alquila ou fenila;
as porções fenila, arila e heteroarila anteriores de Rº, Rº, Rº, R'º, R*, R?º e Rº são, independentemente, opcionalmente substituídas por: ha- logênio, ciano, nitro, CF3, hidróxi, S(OLQRY, OC(O)NRZR2, NR2R”, 5 NR$C(O)R?, NR”C(O)NRºR”*, S(O)ANRºR”, NRº*S(0)2R”, C(OINR*ºR”, C(o)R?, COR, NRÉCOR”, OC(OC1.6 alquita), C1.6 alqui- la, C1.6 hidroxialquila, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi(C;6)alquila, amino(C14 al- quila), di(C1.6)alquilamino(C1.6)alquila, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, hidroxil(C1+6 alcóxi), heterociclil(C1-.6 alcóxi), C1.6 alcóxi(C1-6)alcóxi, amino(C1-4 alcóxi), Cia alquilamino(Cia alcóxi) (em si opcionalmente substituída por fenila), di(C14 alquilamino(C14 alcóxi), C1.6 alquiltio, Ca.6 alquenila, Ca.6 alquinila, C3.19 ci- f cloalquila (em si opcionalmente substituída por C14 alquila ou 0x0), metile- nodióxi, difluorometilenodióxi, heterociclila, heterociclil((C14 alquila), fenila, E fenil(C14)alquita, fenóxi, feniltio, fenil(Ci4)alcóxi, heteroarila, heteroaril(C,- 2)alquila, heteroarilóxi ou heteroaril(C14)alcóxi; em que quaisquer das por- ções imediatamente anteriores fenila e heteroarila são opcionalmente substi- tuída com halogênio, hidróxi, nitro, S(O)(Ci, alquilaà) S(O)»NH>, S(O).NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)2, ciano, C14 alquila, Cia alcóxi, C(O)NH>2, C(O)NH(C14 alquila), C(O)N(C14 alquil)o, CO2H, COX(C14 alquila),
NHC(O)(C14 alquila), NH(O)(C14 alquila), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3;
qe R são, independentemente, O, 1 ou 2;
a menos que de outro modo estabelecido heterociclila é opcio- nalmente substituída por OH, C1.6 alquila, Ca; cicloalquila, NR$R””, (Ci6 alqui)OH ou (C1.6 alquiNRºRº, NRÍCO2(C1.6 alquila), COXNC1.6 alquila),
C(OX)Cie alquila), C(O)heterociclila, heteroarila, (C1.6 alqui)C(O)NR$ºR*, (C1.6 alquil)C(O)NRºR, (C1.6 alquil)C(O)heterociclila ou heterociíclila;
RP, R”, RB, R”, R”, Rº, RP? R*, Rº, R*, R, R”, R*, Rº% Rº, Rº, R2, R$, Rº e R* são, independentemente, C1.6 alquila fopcional- mente substituída por halogênio, hidróxi ou C1.. alcóxi), CH2(C2.6 alquenila),
fenila fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH, NH(C14 alquila), N(C1-4 alquil)o, S(O)2(C1- alquila), S(O)NH2, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(Ci4 alquil), ciano, Cia alquila, Cia alcóxii, C(O)NH>,
C(OINH(C14 alquilaà);) C(O)N(Cias alquilo, COH, COXCia alquila), Í NHC(OX(C14 alquila), NH(O)2(C1+4 alquila), C(O)(C14 alquita), CF3 ou OCF3) ou heteroarila fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH, NH(Ci4 alquila)à) N(Cis alquil, S(O)(Cia alquila),) S(O)NH,, S(O0)NH(Ci4 alquila), S(O)N(C14 alquil)o, ciano, Cia alquila, Cia alcóxi, C(O)NH2, C(O)INH(C14 alquita), C(O)N(C14 alquil)o, CO2H, CO(C14 alquila), NHC(O)(C14 alquila), NH(O)(C14 alquita), C(O)(C14 alquita), CF3 ou OCF3); R”, RR, Rº, Rº%, Rº, R?, R*, Rº, R*, R, R”, R*, Rº, R“º, Rº?, Rº, Rº e Rº também podem ser hidrogênio; R?, Rº, RÉ, Rº, Rº e Rº são, independentemente, hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1.6 alcóxi, C1.6 alquiltio, ' C37 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi) ou NRºR), Ca; cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi(C1-.6 alquil)) ou heterocicli- Ê la (opcionalmente substituída por C1.6 alquila); Rº, R*, RS, Rº, RP, R”, RR, R*, Rº, RS, R?, R*, Rº Rº e Rº são, independentemente, hidrogênio ou C;. alquila; ou um N-óxido do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
Certos compostos da presente invenção podem existir em dife- rentes formas isoméricas (tais como enantiômeros, diastereômeros, isôme- ros geométricos ou tautômeros). A presente invenção abrange todos os tais isômeros e misturas dos mesmos em todas as proporções.
As formas enan- tiomericamente puras são particularmente desejadas.
Quando em forma cristalina sólida, um composto de fórmula (1) pode ser na forma de um co- cristal com outra entidade química e a invenção abrange todos os tais cocris- tais.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) inclui um sal preparado de uma base não tóxica farmaceuticamente acei- tável, tal como uma base inorgânica ou orgânica.
Um sal derivado de uma base inorgânica é, por exemplo, um sal de alumínio, cálcio, potássio, mag- nésio, sódio ou zinco.
Um sal derivado de uma base orgânica é, por exem- plo, um sal de amina primária, secundária ou terciária, tal como arginina,
betaína, benzatina, cafeína, colina, cloroprocaína, cicloprocaína, N'N'- dibenziletilenodiamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-aminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etil pipe- ridina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, meglumina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, butilamina terciária, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropila- mina, trometamina ou tanolamina. Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) também inclui um sal de amônio quaternário, por exemplo, onde um grupo aminaem um composto de fórmula (l) reage com um C1.19 haleto de alquila (por exemplo, um cloreto, brometo ou iodeto) para formar um sal de amônio " quaternário.
Um sal farmaceuticamente aceitável também inclui um sal de á- ] cido orgânico farmaceuticamente aceitável, tal como um ácido carboxílico ou —sulfônico, por exemplo: um acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato (besilato), benzoato, butirato, canforato, canforsulfonato (tais como sal de ácido [(1S,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]hept-1-iljmeta- nossulfônico), cansilato, citrato, p-clorobenzenossulfonato, ciclopentato, 2,5- diclorobesilato, digluconato, edisilato (etano-1,2-dissulfonato ou etano-1- (ácido sulfônico)-2-sulfonato), esilato, etanossulfonato, fumarato, formiato, 2-furoato, 3-furoato, gluconato, gluco-heptanato, glutamato, glutarato, glice- rofosfato, glicolato, heptanoato, hexanoato, hipurato, sulfonato de 2-hidroxi- etano, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanossulfonato, —2-naftalenossulfonato, —“napadisilato — (naftaleno-1,5- dissulfonato ou naftaleno-1-(ácido sulfônico)-5-sulfonato), nicotinato, oleato, orotato, oxalato, pantotenato, pamoato, pamoico, pectinato, 3-fenilpropio- nato, pivalato, propionato, pivolato, piruvato, sacarinato, salicilato, estearato, succinato, tartarato, p-toluenossulfonato, ácido transcinâmico, trifluoroaceta- to, xinafoato, xinofolato, xilato (ácido p-xileno-2-sulfônico), undecanoato, 2-mesitilenossulfonato, 2-naftalenossulphonato, D-mandelato, L-mandelato, 2,5-diclorobenzenossulfonato, cinamato ou benzoato; ou um sal de um ácido inorgânico tal como um sal de hidrobrometo, hidrocloreto, hidroiodeto, sulfa-
: to, bissulfato, fosfato, nitrato, hemissulfato, tiocianato, persulfato, fosfato ou sulfonato. Em outro aspecto da invenção a estequiometria do sal é, por exemplo, um hemissal, ou um mono- ou dissal ou trissal.
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (l) pode ser preparado in situ durante a isolação e purificação final de um composto, ou separadamente reagindo o composto ou N-óxido com um áci- do orgânico ou inorgânico e isolando o sal, desse modo formado.
Em um aspecto da invenção sais de adição de ácido são, por exemplo, um cloridrato, di-hidrocloreto, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, diacetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, meta- nossulfonato ou p-toluenossulfonato, canforsulfonato (tal como sal de ácido : I(18,4R)-7,7-dimetil-2-oxobiciclo[2,2,1]hept-1-il|metanossulfônico). Um sal de adição de ácido alternativo é um sal de trifluoroacetato. S Alternativamente, um sal adequado pode ser um sal de amônio quaternário formado pela reação de um grupo amina primária, secundária ou terciária em um composto de fórmula (1) com, por exemplo, um haleto de C,. 6 alquila (tal como iodeto de metila ou brometo de metila).
Os compostos da invenção podem existir como solvatos (tais como hidratos) e a presente invenção abrange todos os tais solvatos.
O halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Halogênio é, por exemplo, flúor ou cloro.
As porções alquila são de cadeia linear ou ramificada e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou terc-butila. Haloalquita é, por exemplo C2F5, CF3 ou CHF>2. Alcóxi é, por exemplo, metóxi ou etóxi; e halo- alcóxié, por exemplo OCF3 ou OCHF>.
Alquenila é, por exemplo, vinila ou prop-2-enila. Alquinila é, por exemplo, propargila.
Cicloalquila é um sistema de anel mono- ou bicíclico que é satu- rado ou insaturado, porém não aromático. Ele é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou biciclo[3,1,1]heptenila. C3.; cicloal- quil(C14 alquila) é, por exemplo, ciclopentilCH2. Cicloalquilóxi é, por exem- plo, ciclopropilóxi, ciclopentilóxi ou ciclo-hexilóxi. Cicloalquilalcóxi é, por
: exemplo, (ciclopropil)metóxi ou 2-(ciclopropil)etóxi.
Heterociíclila é um anel de 4 a 8 membros não aromático opcio- nalmente fundido a um ou mais outros anéis não aromáticos e opcionalmen- te fundido a um anel benzeno, compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo compreendendo nitrogênio, oxigênio e enxofre. Hete- rociclila é, por exemplo, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, iso- indolila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopiperazinila, 3,8- diazabiciclo[3,2,1]octila, 8-azabiciclo[2,2,2]octila, 2-oxa-6-azabiciclo[5,4,0]- undeca-7,9,11-trienila, 7-0xa-10-azabiciclo[4,4,0Jdeca-1,3,5-trienila, 6-tia-1,4- diazabiciclo[3,3,0]Jocta4,7-dienila, tetra-hidropiranila, azabiciclo(3,2,1]octila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,4-diazepinila, quinuclidinila, 9-0xa-2,8-diaza- 7] espiro[4,4)non-7-enila, 1,2-di-hidroquinazolinila, 2,4,10-triazabiciclo[4,4,0]- deca-1,3,5,8-tetraenila ou 2-oxa-5-aza-biciclo[4,4,0)Jdeca-7,9,11-trienila ou ] azepinila, homopiperazinila, 1,4-oxazepinila ou 1-azabiciclo[2,2,2]octila.
Hidroxialquila é, por exemplo, CH2OH; C1.6 alcóxi(C1.6)alquila é, por exemplo CH3OCH;; e, C1.6 alcóxi(C,.6)alcóxi é, por exemplo, CH;OCH2O. Dialquilaminoalquila é, por exemplo, (CH3).NCH2 ou (CH3)(CH3CH2)NCH>. Amino(C14 alquila) é, por exemplo, CHANH2. Amino(C14 alcóxi) é, por exem- plo, OCHANH>. C14 Alquilamino(C14 alcóxi) é, por exemplo, CH;NHCH7O.
Arila é, por exemplo, fenila ou naftila. Em um aspecto arila é feni- la. Aril(C14 alquila) é, por exemplo, benzila. Aril(C14 alcóxi) é, por exemplo, fenilmetóxi. Aril(C14 alquiltio) é, por exemplo, fenilCHsS.
Heteroarila é, por exemplo, um anel de 5 ou 6 membros aromáti- co, opcionalmente fundido a um ou mais outros anéis (que podem ser carbo- cíclicos ou heterocíclicos, e aromático ou não aromático), compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo compreendendo nitrogê- nio, oxigênio e enxofre; ou um N-óxido dos mesmos, ou um S-óxido ou S-dióxido dos mesmos. Heteroarila é, por exemplo, furila, tienila (também conhecida como tiofenila), pirrolila, tiazolila, isotiazolita, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, [1,2,3]-tiadiazolila, [1,2,4]-triazolila, [1,2,3]-triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, benzo[b]jfurila (também conhecida como benzfurila), 4,5,6,7-tetra-hidrobenzfurila, benz[b]ltienila
: (também conhecida como benztienila ou benztiofenila), indazolila, benzimi- dazolila, 1,2,3-benztriazolila, benzoxazolila, 1,3-benztiazolila, 1,2,3-benzotia- diazolila, tieno[3,2-b]piridin-6-il, 1,2,3-benzoxadiazolila, benzo[1,2,3]tiadia- zolila, 2,1,3-benzotiadiazolila, benzofurazan (também conhecida como 2,1,3- benzoxadiazolila), quinoxalinila, a pirazolopiridina (por exemplo, 1H-pira- zolo[3,4-b]piridinila ou pirazolo[1,5-a]piridinila), uma imidazopiridina (por e- xemplo, imidazo[1,2-alpiridinila ou imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetra-hidropiridinila), uma di-hidropirido[2,3-d]pirimidina (por exemplo, 1,4-di-hidropirido[2,3-d]piri- midinila), quinolinila, isoquinolinila, a naftiridinila (por exemplo, [1,6]naftiri- dinila, [1,7Jnaftiridinila ou [1,8]naftiridinila), 1,2,3-tiadiazolila, 1H-pirrolo[2,3- blpiridinila, tieno[2,3-b]piridinila, tieno([2,3-b]pirazinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]- pirimidinila, 6,7-di-hidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]lpirimidinila ou 4,5,6,7-tetra- hidrobenzfurila; ou um N-óxido dos mesmos, ou um S-óxido ou S-dióxido Í dos mesmos.
Em um aspecto da invenção heteroarila é, por exemplo, pirrolila, tiazolila, pirazolila, imidazolila, [1,2,4]-triazolila, piridinila, pirimidinila, pirazini- la, piridazinila, indolila, indazolila, benzimidazolila, quinoxalinila, a pirazolopi- ridina (por exemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila ou pirazolo[1,5-a]piridinila), uma imidazopiridina (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[1,2-a]- 5,6,7,8-tetra-hidropiridinila), uma di-hidropirido[2,3-d]pirimidina (por exemplo, 1,4-di-hidropirido[2,3-d]pirimidinila), quinolinila, isoquinolinila, uma naftiridinila (por exemplo, [1,6]naftiridinila, [1,7]naftiridinila ou [1,8])naftiridinila),) 1H- pirrolo[2,3-b]piridinila ou [1,2 ,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila; ou um N-óxido dos mesmos.
NHC(O)heteroarila é, por exemplo, NHC(O)Jpiridinila. A heteroa- ril(C14 alquila) é, por exemplo, piridinilCH,.
Opcionalmente substituído é, por exemplo, uma porção não substituída ou uma porção transportando 1, 2 ou 3 substituintes. Em um aspecto particular a presente invenção fornece um com- — posto de fórmula (1) em que R' é NRC(OJ)Rº.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que R* é NRºR”º,
E : Em, todavia outro aspecto a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (I) em que R' é hidrogênio.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é hidrogênio.
Em ainda um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é arila ou heteroarila (opcionalmente substituída como citado acima), ou C3.6 cicloalquila substituída por NR2R?.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que R*º é C1.6 alquila (por exemplo, C; alquila) substituída por arila ou heteroarila (qualquer das quais é opcionalmente substituída como citado acima). f Em todavia outro aspecto da presente invenção arila é, por exemplo, fenila. Í Em um outro aspecto da presente invenção heteroarila é, por exemplo, pirazolila, imidazo(1,2-a]piridinila ou 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2- alpiridinila.
Em ainda um outro aspecto arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por, por exemplo, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, NRºR%º, C1.s alquila, C1.6 hidroxialquila, C1.5 haloalquila, C1.6 alcóxi(C1.6)alquila, amino(C 14 alquila), di(Cie)alqguilamino(C;.6)alquila, Cie alcóxi, Ci.6 haloalcóxi, hidro- xil(C1.6 alcóxi), heterociclil((C1.6 alcóxi), C1.6 alcóxi(C1.6)alcóxi, amino(C14 al- cóxi), C14 alquilamino(C14 alcóxi) (em si opcionalmente substituída por feni- la) ou di(C14 alquil)amino(C14 alcóxi); em que R?º e Rºº são, independente- mente, hidrogênio ou C1.« alquila.
Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que R? é hidrogênio.
Em todavia outro aspecto a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (1) em que Rº é halogênio (por exemplo, flúor).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto defórmula(l) em que Rº é hidrogênio.
Em ainda um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é Ce alquila (por exemplo, C, alquila)
:j substituída por NR R'? ou heterociclila (em si opcionalmente substituída como citado acima); em que RP e Rºº são, independentemente, hidrogênio ou C1 alquila. Em outro aspecto da presente invenção heterociclila é piperidini- la, piperazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopiperazinila.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é metila, etila ou propila substituída por piperidinila, piperazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopiperazinila.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é propila substituída por piperidinila, pi- perazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopiperazinila.
' Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) em que Rº é 3-(piperazin-1-il)propila. ] Em todavia outro aspecto da presente invenção heterociclila é opcionalmente substituída por C1.6 alguila ou NRºR*”; em que R*º e R** são, independentemente, hidrogênio ou C1. alquila.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um compos- to de fórmula (1) em que R$ é hidrogênio, hidroxila ou C14 alcóxi (tais como metóxi).
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é hidrogênio, hidroxila ou C1.4 alcóxi (tais como me- tóxi) ou C1.6 alquila opcionalmente substituída por heterociclila.
Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1), em que R$ é hidróxi ou C1.5 alquila opcionalmente substituída por piperidinila, piperazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopiperazini- la.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um compos- to de fórmula (1), em que R$ é ou C1.6 alquila opcionalmente substituída por morfolinila ou homomorfolinila.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que o anel fenila transportando os grupos Rº e Rº está na posição meta da fenila transportando o grupo Rº, que é como mostrado imediatamente abaixo: Rº
LO 3 “Oo | Y
P R N Oo " OS Ç
RÉ Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que R$ é como definido acima (por exemplo, hidroxila ou me- tóxi; tais como hidroxila) e está na posição para, e Rº está na posição orto, 7 5 queé como mostrado imediatamente abaixo: R' | À LJ 3
R T SS N P R
N O Rº Do I*
R Em outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (1) em que Rº é como definido acima e está na posição orto, e Rº está em uma posição para, que é, como mostrado imediatamente abaixo: R' À | 3 R “ N
A R
N O no *.. “ Rô
Em todavia outro aspecto a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (1) em que os substituintes são cis-dispostos no anel ciclo- hexila de fórmula (1), que é como mostrado imediatamente abaixo: R' o LS | A. É Rê
OO Rê . Em um outro aspecto a presente invenção fornece um composto de fórmula (Il) em que os substituintes são dispostos como mostrado . imediatamente abaixo:
R o
RA LL [do & N Oo
OO Ré Compostos da invenção são descritos nos exemplos. Cada dos compostos dos exemplos é um outro aspecto da presente invenção. Em ou- tro aspecto a presente invenção fornece cada composto individual de um exemplo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, on- de o composto individual de um exemplo é um sal de um composto de fór- mula (1) a invenção também fornece cada composto origem de fórmula (1), ou um sal diferente farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser preparados co- mo descrito abaixo, adaptando métodos conhecidos na técnica, ou usando ou adaptando os métodos preparativos descritos nos exemplos.
Em um outro aspecto a invenção fornece um processo para a preparação do composto de fórmula (1) em que R', R?, R?à, R$, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) por qualquer dos métodos A, B, C, D ou E deli- neados abaixo. MétodoA Compostos de fórmula (1), em que R', R?º, Rà, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) e onde Rº é C, alquila também substituída por NR"R'? ou heterociíclila como definido na fórmula (1), pode ser preparado pela reação de compostos de fórmula (II), em que R', R?, Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (!), o LS R . nº o Ro cHO
OO Rº (1) com aminas adequadas sob condições de aminação com aminas adequadas sob condições de aminação redutiva usando, por exemplo, um agente de redução adequado na presença de um catalisador de ácido adequado e em um solvente adequado na presença ou ausência de um agente de secagem adequado e em uma temperatura adequada. Exemplos de agentes de redu- ção adequados incluem boroidreto de triacetóxi de sódio ou cianoboroidreto de sódio. Preferivelmente boroidreto de triacetóxi de sódio é usado. Exem- plos de um catalisador de ácido adequado incluem ácidos carboxílicos tais como aqueles de ácidos acético, etanoico ou propanoico. Preferivelmente ácido acético é usado. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais co- mo tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima. Preferiveimente DCM é usado. Exemplos de agentes de seca- gem adequados incluem peneiras moleculares, sulfato de sódio ou sulfato de magnésio. Preferivelmente sulfato de sódio é usado. As reações podem ser realizadas em temperaturas ambiente a refluxo. Preferivelmente a tempera- tura ambiente é usada.
Compostos de fórmula (II), em que R', R?, Rà, Rº e Rô são como definido na fórmula (1), podem ser preparados por reação de compostos de fórmula (IX), em que R', R?, R?, Rº são como definido na fórmula (1) e X é um derivado de brometo, iodeto ou um ácido/éster borônico, o R Or | Ao Ne (1X) com compostos de fórmula (X), em que Rº é como definido na fórmula (l), usando química de acoplamento cruzado.
CHO AD) Rº x) Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado in- cluem condições de acoplamento cruzado mediado por paládio em que um parceiro é um cloreto, brometo ou iodeto com um derivado de éster/ácido — Dborônico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são ou derivados de cloreto, brometo ou iodeto usando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligantes, sais, bases e solventes incluem diacetato de paládio ou complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM ou paládio tetraquistrifenil fosfina de paládio; com os ligantes triciclo-hexilfosfina, ou 2,2'-bis-diciclo-hexil-fosfino-1,1"-bifenila ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenila ou tri- t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO,4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrila.
Compostos de fórmula (IX), em que R', R?, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, pode ser prepa- rado de compostos de fórmula (XI) em que R', R? e R? são como definido na fórmula (1) e Y é um grupo de saída adequado tais como um halogênio, por reação
LO 3
DN
N Y OX) . com compostos de fórmula (XII), em que Rº é como definido na fórmula (1) e X é um cloreto, brometo ou iodeto, em um solvente adequado com uma base É e temperatura adequada. Exemplos de solventes adequados incluem N,N- dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrila, alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequa- das incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas tais como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina. Tempe- raturas variando da ambiente à de refluxo. Preferivelmente DMF como sol- ventecom carbonato de césio como base a 60 a 70ºC é usado.
OH
O (XI) Compostos de fórmula (XI), em que R' e R? e R? são como defi- nido na fórmula (1) e Y é um grupo de saída adequado tais como um halogê- nio, pode ser preparado de compostos de fórmula (XIII) em que R? é como definidona fórmula (1) e Y é um grupo de saída tal como um halogênio,
O 3
R Ds OH Ad
N Y (XI) por reação com compostos de fórmula (XIV), em que R' e R? são como definido na fórmula (1) usando um agente de acoplamento ade- quado em um solvente adequado em uma temperatura adequada. Rº "e - . R? (XIV) Ú Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HA- TU, PYBOPº, PyBrOPº, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um ex- cesso de amina tal como trietilamina ou N ,N-di-isopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, cloro- fórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metil- tetra-hidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitrilas tais como acetonitrila ou butironitrila. Preferivelmente HATU é usado em acetoni- trila usando excesso de N-etildi-isopropilamina como base em temperatura ambiente.
MétodoB NH,
LO 3 R RD“ N | da
P R N Oo Rº OX) Rº (1) Compostos de fórmula (1), em que R', R?, Rºà, R$, R& e Rº são como definido na fórmula (1), por reação de compostos de fórmula (Ill) em que R?, R?à, Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1), com agentes de acilação adequados tais como cloretos de ácido ou com ácidos carboxílicos adequados usando agentes de acoplamento adequados para fornecer com- postos em que R' é NR'C(O)Rº ou por reação com cloretos de sulfonila adequados para fornecer compostos em que R' é NR/S(O)2Rº ou por reação com aldeídos adequados sob condições de aminação redutiva adequadas para fornecer compostos em que R' E NRºRº R$. Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HA- TU, PYBOPº, PyBrOPº, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina tal como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina.
Exem- plos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, ' clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitri- Ú las tais como acetonitrila ou butironitrila.
Preferivelimente HATU é usado em —acetonitrila usando excesso de N-etildi-isopropilamina como base em tempe- ratura ambiente.
Exemplos de condições de aminação redutiva adequadas incluem o uso de um agente de redução adequado na presença de um catalisador de ácido adequado e em um solvente adequado na presença ou ausência de um agente de secagem adequado e em uma temperatura adequada.
Exemplos de agentes de redução adequados incluem boroidreto de triacetóxi de sódio ou cianoboroidreto de sódio.
Preferivelmente boroidreto de triacetóxi de sódio é usado.
Exemplos de um catalisador de ácido adequado incluem ácidos car- boxílicos tais como aqueles de ácidos acético, etanoico ou propanoico.
Prefe- rivelmente ácido acético é usado.
Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol.
Preferivel- mente DCM é usado.
Exemplos de agentes de secagem adequados incluem — peneirasmoleculares, sulfato de sódio ou sulfato de magnésio.
Preferivelmen- te sulfato de sódio é usado.
As reações podem ser realizadas em temperatu- ras ambiente a refluxo.
Preferivelmente a temperatura ambiente é usada.
Compostos de fórmula (Il!) em que R?, Rºà,Rº,Rº e Rº são como definido na fórmula (1), pode ser preparado de compostos de fórmula (XV) em que R?, R?, Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1), e PG é um gru- po de proteção adequado. Exemplos de grupos de proteção adequados in- cluem terc-butoxicarbonila, trifluoroacetamida ou benziloxicarbonila. Preferi- velmente terc-butoxicarbonila é usado.
H N- o LIS PG 3
R SS N
A R N o . Rº AA / - RÉ (XV) Condições de desproteção adequadas são empregadas, por e- xemplo, para o grupo de proteção de terc-butoxicarbonila, condições de rea- ção de desproteção acídicas adequadas são empregadas, tais como ácido clorídrico ou TFA ou na presença ou ausência de um solvente tal como DCM ou tetra-hidrofurano. Os compostos de fórmula (XV), em que R?, R?à, Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1), podem ser preparados de compostos de fórmu-
15. la (XVII), em que R2, R3, R4 são como definido na fórmula (1) e X é um deri- vado de cloreto, brometo, iodeto ou éster/ácido borônico por reação
H N-. o LI PG 3 R “ n
P R N o ne (XVII)
com compostos de fórmula (V) em que Rº e Rº são como defini- do na fórmula (1) e X é um derivado de cloreto, brometo, iodeto ou és- ter/ácido borônico usando química de acoplamento cruzado.
Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado in- cluem condições de acoplamento cruzado mediado por paládio em que um parceiro é um cloreto, brometo ou iodeto com um derivado de éster/ácido borônico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodeto usando catálise de cobre.
Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligantes, sais, bases e solventes incluem diacetato de paládio ou complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM ou paládio ' tetraquistrifenil fosfina de paládio; com os ligantes triciclo-hexilfosfina, ou 2,2'-bis-diciclo-hexil-fosfino-1,1'-bifenila ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenila ou tri- Ú t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrila.
Alternativamente, compostos de fórmula (XV), em que R?, R?, Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1), pode ser preparado de com- postos de fórmula (XVI), em que R? e R? são como definido na fórmula (1) e Y é um grupo de saída tal como a halogênio por reação com compostos de fórmula (VI) em que Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1), em um solvente adequado com uma base e temperatura adequada.
Exemplos de solventes adequados incluem N, N-dimetifformamida (DMF), N-metilpirroli- dinona, dimetilsulfóxido, acetonitrila, alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol.
Exemplos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbo- —natode potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas tais como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina.
Temperaturas variando da ambiente à de reflu- xo.
No o LS PG | PO: (XVI)
Compostos de fórmula (XVII), em que R?, Rº, Rº são como defi- nido na fórmula (1) e X é um cloreto, brometo ou iodeto pode ser preparado de compostos de fórmula (XVIII), em que R? e Rº são como definido na fór- mula (1) e X é cloreto, brometo ou iodeto por reação o | N o ne. (XVII) . com compostos de fórmula (XIX),
N
LS PG mn R? (XIX) em que R? é como definido na fórmula (1) e PG é um grupo de proteção adequado usando um agente de acoplamento adequado em um solvente adequado em uma temperatura adequada. Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HA- TU, PYBOPº, PyBrOPº, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina tal como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina. Exem- plos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou 1,2-dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitri- las tais como acetonitrila ou butironitrila. Preferivelimente HATU é usado em acetonitrila usando excesso de N-etildi-isopropilamina como base em tempe- ratura ambiente. Exemplos de grupos de proteção adequados incluem terc-
butoxicarbonila, trifluoroacetamida ou benziloxicarbonila. Preferivelmente terc-butoxicarbonila é usado. Compostos de fórmula (XVIII), em que R? e Rº são como defini- do na fórmula (1) e X é um derivado de cloreto, brometo ou iodeto ou és- terfácido borônico pode ser preparado de compostos de fórmula (XIII), em que Rº é como definido na fórmula (1) e Y é um grupo de saída tal como a halogênio por reação com compostos de fórmula (XIII) em um solvente ade- quado com uma base e temperatura adequada. Exemplos de solventes ade- quados incluem N N-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetil- sulfóxido, acetonitrila, alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol. Exem- plos de bases adequadas incluem carbonato de césio, carbonato de potás- ' sio, carbonato de sódio ou trialquilaminas tais como trietilamina ou N,N-di- isopropiletilamina. Temperaturas variando da ambiente à de refluxo. Preferi- velmente DMF como solvente com carbonato de césio como base a 60 a 70ºCé usado. Método C
R
LL | ão e Ne" (IV) Compostos de fórmula (1), em que R', R2à, Rºà, Rº, R& e R$ são como definido na fórmula (1) pode ser preparado de compostos de fórmula (IV), em que R', R?, R?, Rº são como definido na fórmula (1) e X é derivado de cloreto, brometo, iodeto ou éster/ácido borônico por reação com compos- tos de fórmula (V), em que Rº* e Rº são como definido na fórmula (1) e X é ou um derivado de cloreto, brometo, iodeto, ou um éster/ácido borônico sob condições de reação de acoplamento cruzado adequadas.
Rº AD) Rº
VV Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado in- cluem condições de acoplamento cruzado mediado por paládio em que um parceiro é um cloreto, brometo ou iodeto com um derivado de éster/ácido —borônico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo, ou iodeto usando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligantes, sais, bases e solventes incluem diacetato de paládio ou ' complexo de bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM ou paládio tetraquistrifenil fosfina de paládio; com os ligantes triciclo-hexilfosfina, ou Ú 2,2'-bis-diciclo-hexil-fosfino-1,1'-bifenila ou di-t-butil-fosfino-1,1'-bifenila ou tri- t-butilfosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrila. Compostos de fórmula (IV) em que R', R2à,R? e Rº são como de- finidona fórmula (1) e X é um cloreto, brometo ou iodeto pode ser preparado de compostos de fórmula (VI), em que R', R? e Rº são como definido na fórmula (1) e Y é um grupo de saída tal como a halogênio por reação com compostos de fórmula (XII) em que Rº é como definido na fórmula (1) e X é um cloreto, brometo, iodeto em um solvente adequado com uma base e temperatura adequada. Exemplos de solventes adequados incluem N,N- dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrila, alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequa- das incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trialquilaminas tais como trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina. Tempe- raturas variando da ambiente à de refluxo. Método D Compostos de fórmula (1), em que R', Rº, Rºà, R$, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) de compostos de fórmula (VI), em que R', R?, e R? e Y é grupo de saída adequado tais como um halogênio
Rº o
RA N LJ PJ &
N Y (VI) por reação com compostos de fórmula (VI) em que Rº, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) em um solvente adequado com uma base e temperatura adequada. Exemplos de solventes adequados incluem N,N- dimetiformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, acetonitrila, alcoóis tais como etanol, propanol ou butanol. Exemplos de bases adequa- das incluem carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio : ou trialquilaminas tais como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina. Tempe- . raturas variando da ambiente à de refluxo. Usando uma base adequada e solvente.
OH Rô
OS Rº (VI) Compostos de fórmula (VI), em que Rº, Rº e Rº são como defini- do na fórmula (1) pode ser preparado de compostos de fórmula (XII), em que Rº é como definido na fórmula (1) e X é um derivado de cloreto, brometo, iodeto ou éster/ácido borônico por reação com compostos de fórmula (X) em que Rº e Rô são como definido na fórmula (1), e X é um derivado de brometo, iodeto ou éster/ácido borônico sob condições de reação de acoplamento cruzado adequadas. Exemplos de condições de reação de acoplamento cruzado in- cluem condições de acoplamento cruzado mediado por paládio em que um parceiro é um cloreto, brometo ou iodeto com um derivado de éster/ácido borônico como o outro parceiro ou condições de acoplamento do tipo Ullman em que ambos os parceiros são derivados de cloreto, brometo ou iodeto usando catálise de cobre. Exemplos de catalisadores mediados por paládio adequados, ligantes, sais, bases e solventes incluem diacetato de paládio ou complexo de bis(difenitfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM ou paládio tetraquistrifenil fosfina de paládio; com os ligantes triciclo-hexilfosfina, ou 2,2'-bis-diciclo-hexil-fosfino-1,1'-bifenila ou di-t-butil-fosfino-1,1"-bifenila ou tri- tbutifosfina; com sais de fosfato de potássio (K3PO4) ou fluoreto de potássio em solventes tais como tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, água ou acetonitrila. Método E Compostos de fórmula (1) em que R', Rº, Rº, R$, Rº e R$ são como definido na fórmula (1) podem ser preparados de compostos de fórmu- la(Vl)), em que R?, R, Rº e Rº são como definido na fórmula (1) o | D N Oo Rô
OS Rº (VI) por reação com compostos de fórmula (VIII) em que R' e R? são como definido na fórmula (1) Rº
LO R? (VII) usando um agente de acoplamento e solvente e temperatura adequados. Exemplos de agentes de acoplamento adequados incluem HATU, PYBOPº, PyBrOPº, DCCI, CDI, opcionalmente na presença de um excesso de amina tal como trietilamina ou N N-di-isopropiletilamina. Exemplos de solventes adequados incluem solventes clorados tais como DCM, clorofórmio, ou 1,2- dicloroetano, ou éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano,
dietiléter, 1,4-dioxano, glima ou diglima ou alquilnitrilas tais como acetonitrila ou butironitrila.
Preferivelimente HATU é usado em acetonitrila usando excesso de N-etildi-isopropilamina como base em temperatura ambiente.
Deve-se observar que em qualquer dos métodos acima Aa E a conversão de haletos aromáticos tais como cloretos, brometos ou iodetos podem ser facilmente convertidos em derivados de éster/ácido borônico ou usando permutas de halogênio-lítio usando n-butil-lítio, ou sec-butil-lítio ou terc-butil-lítio em um solvente inerte tal como dietil éter ou tetra-hidrofurano em baixas temperaturas e saciando com um tri-alquil-borato tal como trimetilborato.
Alternativamente, a conversão de haletos aromáticos tais como cloretos, brometos ou iodetos em derivados de éster/ácido borônico ' são preferivelmente realizados usando um catalisador de paládio e e um dioxaborolano tal como 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaboro- lano, por exemplo, usando complexo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno e 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto DCM como o catalisador de paládio e 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) como o dioxaborolano é usado em dimetilsulfóxido como solvente na presença de carbonato de potássio a 80ºC.
Derivados de éster borônico podem ser convertidos em deriva- dos de ácido borônico usando condições de hidrólise de ácido ou base pa- drões em temperaturas ambiente a refluxo com ou sem solventes orgânicos sob condições aquosas.
A preparação de vários intermediários e em particular compostos de fórmula (V), (VIII), (DX), (XII), (XIII) (XIV) ou (XIX) em que R', R?, R?, R$, Rº eRºsão como definido na fórmula, PG é um grupo de proteção adequado, e Xe Y são halogênios ou são comercialmente disponíveis, bem-conhecidos na literatura, ou podem ser preparados usando métodos da literatura conhe- cidos ou por adaptação de rotina de métodos descritos na literatura.
Nos processos acima pode ser desejável ou necessário proteger um grupo ácido ou um hidróxi ou outro grupo potencialmente reativo.
Os grupos de proteção adequados e detalhes de processos para adição e re- moção de tais grupos podem ser encontrados em "Protective Groups in Or-
ganic Synthesis", 3º Edição (1999) por Greene and Wuts. Em outro aspecto a presente invenção fornece processos para a preparação de compostos de fórmula (1). Em todavia outro aspecto a presente invenção fornece interme- diários úteis na preparação de compostos da invenção. Os compostos de fórmula (1) têm atividade como produtos far- macêuticos, em particular como moduladores de atividade de receptor PDE 4, e podem ser usados no tratamento de doenças inflamatórias, asma ou COPD. Exemplos de estados de doença que podem ser tratados com um composto da invenção são: . 1. trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas inclu- indo: asma, incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, indu- zida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de to- das as severidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfizema; bronquietasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite por hipersensibi- lidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumo- nia intersticial idiopática, teoria antineopástica complicante da fibrose e in- fecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngi- cas; complicações de transplante de pulmão; vasculite e distúrbios trombóti- cos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica in- cluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial res- piratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagi- te eosinofílica;
2. osso e articulações: artritides associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária a, por exemplo, displasia do quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor no dorso inferior e pescoço; osteoporose; artrite reumatoide e doença de Still; espon- diloartropatias soronegativas incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriá- tica, artrite reativa e espondartropatia não diferenciada; artrite séptica e ou- tras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos tais como tu- berculose, incluindo doença de Pott e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado com apatita de cálcio, inflamação bursale sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secun- dária; esclerose sistêmica e escleroderma limitado; lúpus eritematoso sistê- ' mico, doença de tecido conectivo mista, e doença de tecido conectivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artritides inflamatórias idiopáti- cas de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associa- das, e Febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculitides incluin- do arterite de célula gigante, Arterite de Takayasu, síndrome Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitides associadas com viral infection, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor do dorso inferior; febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome Muckle- Wells, e Febre Hiberniana Familiar, doença Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendonititides, e myopaties;
3. dor e remodelagem de tecido conectivo de distúrbios musculoesqueletais devido a dano [por exemplo, dano de esportes] ou doença: artritides (por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou ar- tropatia de cristal), outra doença de articulação (tais como degeneração de disco intervertebral ou degeneração de articulação temporomandibular), do- ença de remodelagem óssea (tais como osteoporose, doença de Paget ou Osteonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio de tecido conectivo mis- to, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou ou- tras dermatoses eczematosas, e reações do tipo retardado de hipersensibili-
dade; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, lí- quen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide da pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, — alopéciaem áreas, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele de não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erup- ções de fármaco fixas;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjutivite alérgica pe- rene e vernal; irite; uveiíte anterior e posterior; coroidite; autoimune; distúr- . bios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmia simpática; sarcoidose; infecções incluindo viral, fúngica, e bacteria- : na;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; eso- fagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, Doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimento que po- de ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, hemicrania, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fi- brose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crôni- ca;
8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úl- cera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto mascu- lina quanto feminina);
9. rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão sanguínea; ou doença do enxerto crônico versus hospe- deiro;
10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes de desmielinação; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; mias- tenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, cefaleia, hemicrania, neu- ralgia trigeminal, dor facial atípica, dor de articulação e osso, dor originada de câncer e invasão de tumor, síndromes de dor neuropática incluindo neu- ropatias diabéticas, pós-herpéticas, e associadas com HIV; neurosarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malig- nos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoidite ' de Hashimoto, Doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púr- pura trombocitopênica idiopática, fasciíte eosinofílica, síndrome hiper-lgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imuno- lógico; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, Sin- drome Sezary, e síndromes paraneoplásicas; |
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coro- nária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e au- toimunes incluindo sarcoide miocardial; danos de reperfusão isquêmicos; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias de varicose;
14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo prósta- ta, mama, pulmão, ovariano, pancreático, intestino e cólon, tumores do es- tômago, pele e cérebro e malignidades afetando a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas; ou,
15. trato gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastroente- rite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite mi-
croscópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com alimen- to que tem efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo, hemicrania, rinite e eczema.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é forne- cido um método para tratar um estado de doença mediado por PDE 4 em um mamífero, tal como o homem, sofrendo de, ou em risco do referido estado de doença, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (l) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também fornece um composto da fórmula (1), ou um f sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
Em outro aspecto a invenção fornece o uso de um composto de k fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso em terapia (por exemplo, modulando a ativi- dade enzimática de PDE 4).
A invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de:
1.trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluin- do: asma, incluindo brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por NSAID) e asma induzida por poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias aéreas; do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfizema; bronquietasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite por hipersensibi- lidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumo- nia intersticial idiopática, teoria antineoplástica complicante da fibrose e in- fecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngi- cas; complicações de transplante de pulmão; vasculite e distúrbios trombóti- cos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; atividade antitussiva incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica in- cluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção devido ao vírus sincicial res- piratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagi- te eosinofílica;
2.08sso e articulações: artritides associadas com ou incluindo os- teoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária a, por exemplo, dis- plasiado quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor no dorso in- ferior e pescoço; osteoporose; artrite reumatoide e doença de Still; espondi- ' loartropatias soronegativas incluindo espondilite ancilosante, artrite psoriáti- ca, artrite reativa e espondartropatia não diferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos tais como tubercu- lose, incluindo doença de Pott e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de piro- fosfato de cálcio, e tendão relacionado com apatita de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secun- dária; esclerose sistêmica e escleroderma limitado; lúpus eritematoso sistê- mico, doença de tecido conectivo mista, e doença de tecido conectivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artritides inflamatórias idiopáti- cas de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associa- das, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculitides incluin- doarterite de célula gigante, Arterite de Takayasu, síndrome Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitides associadas com infecção viral, reações de hipersensibilidade, crioglobulinas, e paraproteínas; dor do dorso inferior; febre do Mediterrâneo Familiar, síndrome Muckle- Wells, e Febre Hiberniana Familiar, doença Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendonititides, e miopatia;
3. dor e remodelagem de tecido conectivo de distúrbios muscu- loesqueletais devido a dano [por exemplo, dano de esportes] ou doença:
artritides (por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, gota ou artropatia de cristal), outra doença de articulação (tais como degeneração de disco inter- vertebral ou degeneração de articulação temporomandibular), doença de remodelagem óssea (tais como osteoporose, doença de Paget ou Osteone- crose), policondrite, escleroderma, distúrbio de tecido conectivo misto, es- pondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite); 4, pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou ou- tras dermatoses eczematosas, e reações do tipo retardado de hipersensibili- dade; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, lí- quen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide da pele, lúpus eritematoso discoide, pênfigo, penfigoide, epidermólise bolhosa, ' urticária, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopécia em áreas, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele de não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erup- ções de fármaco fixas;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica pe- rene e vernal; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; autoimune; distúr- bios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo viral, fúngica, e bacteria- na;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagi- te, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimento que po- de ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, hemicrania, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fi- brose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crôni- ca;
8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite;
síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úl- cera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto mascu- lina quanto feminina);
9. rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão sanguínea; ou doença do enxerto crônico versus hospe- deiro;
10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes de desmielinação; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; mias- ' tenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem central ouperiférica) incluindo dor visceral, cefaleia, hemicrania, neu- ralgia trigeminal, dor facial atípica, dor de articulação e osso, dor originada de câncer e invasão de tumor, síndromes de dor neuropática incluindo neu- ropatias diabéticas, pós-herpéticas, e associadas com HIV; neurosarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malig- nos, infecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púr- pura trombocitopênica idiopática, fasciíte eosinofílica, síndrome hiper-lgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imuno- lógico; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, Sín- drome Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coroná- ria e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto- imunes incluindo sarcoide miocardial; danos de reperfusão isquêmicos; en- docardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias de varicose;
14. oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo prósta- ta, mama, pulmão, ovariano, pancreático, intestino e cólon, tumores do es- tômago, pele e cérebro e malignidades afetando a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumor, e síndromes paraneoplásicas; ou,
15. trato gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, Doença de Crohn, colite ulcerativa, colite micros- cópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndrome do in- testino irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com alimento que tem efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo, hemicrania, rinite ' e eczema; em um mamífero (por exemplo, o homem).
Ú Em um outro aspecto a invenção fornece um composto de fór- mula(l), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tra- tamento de asma (tais como asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou de poeira, particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, as- ma tardia ou hipersensibilidade das vias aéreas)); ou COPD.
Em ainda um outro aspecto um composto de fórmula (1), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, é útil no tratamento de COPD.
A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (!), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma (tais como asma brôn- quica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou de poeira, particularmente asma crônica ou inveterada (por exemplo, asma tardia ou hipersensibilidade das vias aéreas)); ou COPD.
A fim de usar um composto da invenção, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, para o tratamento terapêutico de um mamífe- ro, tal como o homem, o referido ingrediente é normalmente formulado de — acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêuti- ca. Portanto, em outro aspecto a presente invenção fornece uma composi- ção farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (ingrediente ativo), e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição que compreende misturar o in- grediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêu- tica, por exemplo, compreenderá de 0,05 a 99% peso (por cento em peso), tais como de 0,05 a 80% peso, por exemplo, de 0,10 a 70% peso, tais como de 0,10 a 50% peso, de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo com base na composição total.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- . nistradas de maneira padrão para a condição de doença que é desejada pa- ra tratar, por exemplo, por inalação tópica (tal como para o pulmão e/ou vias : aéreas ou para a pele), inalação, administração oral, retal ou parenteral. Pa- ra estes propósitos os compostos desta invenção podem ser formulados por métodos conhecidos na técnica. Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é aquela adequada para administração oral em forma de do- sagem unitária, por exemplo, um comprimido ou cápsula que contém entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente ativo.
Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose de 0,001 mgakg" a 100 mgkg”, por exemplo, na faixa de 0,1 mgkg' a 20 mgkg', do ingrediente ativo administrado, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia.
A invenção também refere-se a uma terapia de combinação em que um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrada concomitantemente ou sequenci- almente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais como (porém não restritas a) artrite reumatoide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença do intestino inflamatória, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes listados abaixo.
Agentes anti-inflamatórios não esteroidais (a seguir NSAIDs) in- cluindo inibidores de ciclo-oxigenase não seletiva COX-1/COX-2 se aplica- dos topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina); inibidores de COX-2 seletivos (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxi- do nítrico inibidores de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticosteroides (se administrado por rotinas tópicas, orais, intramusculares, intravenosas, ou ] intra-articulares); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofin ou outras preparações de ouro parenterais ou orais; analgésicos; ' diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurôni- co;esuplementos nutricionais tais como glucosamina.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, juntamente com uma citocina ou agonista ou antagonista de função de citocina, (incluindo agentes que agem sobre séries de reação de sinalização de citocina tais como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator tipo | de crescimento tipo insulina (IGF-1); interleu- cinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas ou inibidores de interleucina tais como anakinra; inibidores de fator alfa de necrose de tumor (TNF-o) tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximab; adalimuma- be,eCDP-870)e antagonistas de receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tais como etanercept) e agentes de baixo peso molecular tais como pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um anticorpo monoclonal alvejando linfócitos B (tais como CD20 (ritu- ximab), MRA-alL16R e linfócitos-T, CTLA4-lg, HuMax 11-15).
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, com um modulador de função de receptor de quimiocina, tal como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCRA4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR1IO0 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1, CX- CR2, CXCR3, CXCR4 e CXCRS5 (para a família C-X-C) e CX;CR1 para a família C-X3-C.
A presente invenção refere-se à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um inibidor de metaloprotease matriz (MMP's), isto é, a estromelisinas, a colage- nase,e as gelatinases, bem como agrecanase, por exemplo, colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 - (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tais como doxiciclina. ' A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; um —N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; — 2,6-di-terc-butilfenol- hidrazonas; um metoxitetra-hidropiranos tais como Zeneca ZD-2138; o com- posto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído por piridini- la, tal como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-
746.530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY x 1005.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor para leucotrienos (LT) B4, LTCA4, LTDA, e LTEA4. selecionado do grupo consistindo no phenotiazin-3-ils, tais como L-651.392; compostos de amidino tais como CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontazolast; benzenocarboximidamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina in- cluindo teofilina e aminofilina; um inibidor de isoenzima PDE seletiva incluin- doum inibidor de PDEA, um inibidor da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDES5. A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista de receptor tipo 1 de histamina, tal como cetirizina, loratadi- na, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelasti- na, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; a- ' plicado oralmente, topicamente ou parenteralmente. A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes-
15. mo,eunm inibidor de bomba de próton (tal como omeprazol) ou um antago- nista de receptor tipo 2 de histamina gastroprotetora.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antagonista do receptor tipo 4 de histamina.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um agente simpatomimético vasoconstritor de agonista adrenoceptor alfa-1/alfa-2, tal como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efe- drina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, —cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tra- mazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente anticolinérgico incluindo antagonista do receptor muscarínico (M1,M2,eM3)talcomo atropina, hioscina, glicopirrrolato, brometo de ipra- trópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepi- na.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um agonista beta-adrenoceptor (incluindo subtipos 1 a 4 de receptor beta) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, indacaterol, ou pirbuterol, ou um enanti- ômero quiral dos mesmos. A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou sódio de nedocromila.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- ' mo, com um glicocorticoide, tal como flunisolida, acetonida de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ci- clesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear, tal como PPARSs.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, juntamente com uma preparação de imunoglobulina (Ig) ou Ig ou um antagonista ou anticorpo modulando a função de Ig tal como anti-lgE (por exemplo, omalizumab).
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e outro agente anti-inflamatório sistêmico ou topicamente aplicado, tal como talidomida ou um derivado dos mesmos, um retinoide, ditranol ou Calcipotriol.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo,e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tais como sulfasala- zina, mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomodulatórios, tais como as tiopurinas, e corticosteroides, tais como budesonida.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicili- na, uma tetraciclina, um macrolídeo, uma beta-lactama, uma fluoroquinolo- na, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimanta- dina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease, tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase rever- sa de nucleosídeo, tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosídeo tais como nevirapina ou efavirenz.
' A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- ' mo, e um agente cardiovascular, tal como um bloqueador de canal de cálcio, uma bloqueador beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina-2; um agente de redução de lipídeo, tal como uma estatina ou um fibrato; um mo- dulador de morfologia de célula sanguínea, tal como pentoxifilina; trombolíiti- ca, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaqueta.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente SNC, tal como um antidepressivo (tal como sertralina), um fárma- co anti-Parkinsoniano (tal como deprenila, L-dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB, tal como selegina e Rasagilina, um inibidor de comP, tal como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopami- na ou um inibidor de sintase de óxido nítrico neuronal), ou um fármaco anti- Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico de ação central ou periférica (por exemplo, um opioide ou deriva- do dos mesmos), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos, paracetamol, ou um agente anti- inflamatório não esteroidal.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um agente anestésico local parenteralmente ou topicamente aplicado (incluindo inalado) tal como lignocaína ou um derivado dos mesmos.
Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, pode também ser usado em combinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxife- ' no, ou um bifosfonato tal como alendronato. A presente invenção todavia também se refere à combinação de ' um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista de fator de ativação de plaqueta (PAF); (iii) inibidor de enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molécula de adesão incluindo antago- nista de VLAA; (vi) catepsina; (vii) inibidor de quinase tal como um inibidor de tirosina quinase (tais como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, Gefitinib ou mesilato de Imatinib), uma serina/treonina quinase (tais como um inibidor de uma MAP quinase tal como p38, JNK, protein kinase A, B ou C, ou IKK), ou uma quinase envolvida em regulação do ciclo celular (tal como uma quinase dependente de ciclina); (viii) inibidor de desidrogenase de fosfato de glicose-6; (ix) antagonista de receptor de quinina-B.sub1. - ou B.sub2; (x) agente antigo- ta, por exemplo, colquicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alo- purinol; (xii) agente uricosúrico, por exemplo, probenecid, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio de crescimento; (xiv) fator de crescimento transformante (TGFB); (xv) fator de crescimento derivado de pla- queta (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (DFGF); (xvii) fator de estimulação de colô- nia de macrófago de granulócito (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista do receptor de taquicinina NK.sub1. ou NK.sub3, tal como NKP-
608C, SB-233412 (talnetant) ou D4418; (x) inibidor de elastase, tal como UT-77 ou ZD-0892; (oi) inibidor de enzima conversora de TNF-alfa (TACE); Goi) inibidor de sintase de óxido nítrico induzida (INOS); (xxiii) molécula ho- móloga de receptor quimioatraente expressa em células TH2 (tal como um antagonista de CRTH2); (oxiv) inibidor de p38; (xxv) agente modulador da função de receptores do tipo Toll (TLR), Coxvi) agente modulador da atividade de receptores purinérgicos, tal como P2X7; Coxvii) inibidor de ativação do fator de transcrição, tal como NFKB, API, ou STATS; ou (xxviii) um agonista de re- ceptor glicocorticoide não esteroidal (receptor de GR). Em um outra modalidade a presente invenção fornece um produ- to farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ' ativo que é um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, como anteriormente descrito, e pelo menos um outro ingre- diente ativo selecionado de:- * um agonistade adrenoceptor B2, * um modulatorde função de receptor de quimiocina, * um inibidorde função de quinase, e uminibidorde protease, * um agonistade receptor de glicocorticoide esteroidal, * um agente anticolinérgico, e um e um agonistade receptor de glicocorticoide não esteroidal.
O produto farmacêutico de acordo com esta modalidade pode, por exemplo, ser uma composição farmacêutica compreendendo o primeiro e outros ingredientes ativos em mistura.
Alternativamente, o produto farma- cêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e outros ingredientes ativos em preparações farmacêuticas separadas adequadas para adminis- tração simultânea, sequencial ou separada a um paciente em necessidade dos mesmos.
O produto farmacêutico desta modalidade é de particular uso em tratamento de doenças respiratórias, tais como asma, COPD ou rinite.
Exemplos de um agonista de B2x-adrenoceptor que pode ser usa- do no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem meta-
proterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol (por exemplo, como sulfato), formoterol (por exemplo, como fumarato), salmeterol (por e- xemplo, como xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. O agonista de B2-adrenoceptor destamodalidade pode ser um agonista B2 de longa ação, por exemplo, sal- meterol (por exemplo, como xinafoato), formoterol (por exemplo, como fuma- rato), bambuterol (por exemplo, como cloridrato), carmoterol (TA 2005, qui- micamente identificado como 2(1H)-quinolona, 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[[2-(4- metóxi-fenil)-1-metiletil]-amino]Jetil|-monocloridrato, [R-(R*, R)] também iden- tificado por Chemical Abstract Service Registry Número 137888-11-0 e des- crito na Patente dos Estados Unidos Nº 4.579.854), indacaterol (CAS no : 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida, por exemplo, 3-(44[6- (1(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietilkamino)hexilJóxi)-butil)- ' benzenossulfonamida como descrito no WO 2002/76933, derivados de ben- zenossulfonamida, por exemplo, 3-(44[6-(1((2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidróxi-metil)fenilJetil)amino)-hexilJóxilbuti)benzenossulfonamida como des- crito no WO 2002/88167, agonistas receptores de anilina de arila como des- crito no WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de indol, como descrito no WO 2004/032921 e US 2005/222144, e compostos GSK 159797, GSK159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
Exemplos de um modulador de função de receptor de quimiocina que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalida- de incluem um antagonista de receptor de CCR1.
Exemplos de um inibidor de função de quinase que podem ser usados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de p38 quinase e um inibidor de IKK.
Exemplos de um inibidor de protease que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de neutrófilo elastase ou um inibidor de MMP12.
Exemplos de um agonista de receptor de glicocorticoide esteroi- dal que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta moda- lidade incluem budesonida, fluticasona (por exemplo, como éter de propiona-
to), mometasona (por exemplo, como éster de furoato), beclometasona (por exemplo, como ésteres de 17-propionato ou 17,21-dipropionato), ciclesoni- da, loteprednol (como, por exemplo, etabonato), etiprednol (como, por exemplo, dicloacetato), triamcinolona (por exemplo, como acetonida), fluni- solida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por exemplo, como éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres de este- roide, por exemplo, éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2- furanilcarbonil)óxi]-11B-hidróxi-160-metil-3-0x0-androsta-1,4-dieno-17B-car- botioico, éster de S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-diflúor- 11bB-hidróxi-16a-metil-3-0x0-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17B-carbo- tioico e éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-diflúor-11B-hidróxi-16a-metil- ' 170a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)óxi]l-3-0x0-androsta-,4-dieno-17B-carbotioico, ésteres esteroides de acordo com DE 4129535, esteroides de acordo com WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou Esteroides GSK 870086, GSK 685698e GSK 799943.
Exemplos de um agente anticolinérgico que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem, por exemplo, um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo, um antagonista de M1, M2 ou M3, tal como um antagonista de M3), por exemplo, ipratrópio (por exemplo, como brometo), tiotrópio (por exemplo, como brometo), oxitrópio (por exemplo, como brometo), tolterodina, pirenzepina, telenzepina, brometo de glicopirrônio (tal como brometo de R,R-glicopirrônio ou uma mistura de brometo de R,S- e S,R-glicopirrônio); mepensolato (por exemplo, como bro- meto), um derivado de quinuclidina, tal como brometo de 3(R)-(2-hidróxi-2,2- ditien-2ilacetóxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2,2,2Joctano, como des- crito na US 2003/0055080, derivados de quinuclidina como descrito no WO 2003/087096 e WO 2005/115467 e DE 10050995; ou GSK 656398 ou GSK
961081.
Exemplos de um modulador de um agonista de receptor de gli- — cocorticoide não esteroidal que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem aqueles descritos no WO 2006/046916.
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, pode também ser usado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, os agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combina- ção dos mesmos, como usado em oncologia médica, tal como um agente de alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, bussulfano ou uma nitrosoureia); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato, tal como uma fluoropirimidina como 5-fluorouracila ou tegafur, raltitrexede, metotrexato, arabinosida de citosina, hidroxiureia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por . exemplo, uma antraciclina, tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mi- tramicina); um agente antimitótico (por exemplo, um alcaloide vinca tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorrelbina, ou um taxoide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, uma epi- podofilotoxina tal como etoposida, teniposida, ansacrina, topotecano ou uma camptotecina); (li) um agente citostático tal como um antiestrogênio (por exem- plo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub- regulador de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), um antian- drogênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo, ace- tatodemegestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, como anastrozo|, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de Sa-redutase tal como fi- nasterida; (iii) um agente que inibe a invasão de célula de câncer (por e- xemplo, um inibidor de metaloproteinase como marimastat ou um inibidor de função de receptor de ativador de plasminogênio de uroquinase); (iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erb b2 trastuzumabe, ou o anticorpo anti-erb b1 cetuximab [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase ou um inibidor de seri- na/treonina quinase, um inibidor da família de fator de crescimento epidérmi- co (por exemplo, um inibidor de tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4- amina (erlotinibe, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofeni!)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como aquele que inibe os efei-
: tos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumabe, um
: composto descrito nos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO
98/13354), ou um composto que funciona por outro mecanismo (por exem-
plo, linomida, um inibidor de função de integrina avB3 ou um angiostatina);
(vi) um agente de dano vascular, tal como combretastatina A4, ou um composto descrito no WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapia antissenso, por exemplo, aque- le direcionado a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antis- senso anti-ras;
(viii) um agente usado em um método de terapia de gene, por exemplo, métodos para substituir genes aberrantes, tal como p53 aberrante ouBRCA1 ou BRCA?Z aberrantes, métodos GDEPT (terapia de profármaco de enzima direcionada ao gene) tais como aqueles usando citosina desami- nase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e méto- dos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia, tais como terapia de gene com resistência a múltiplos fármacos; ou,
(ix) um agente usado em um método imunoterapêutico, por exemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor do paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulóci- to-macrófago, métodos para reduzir a energia da célula T, métodos usando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas comcitocinae métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido: (i) quando mencionados, os dados de 1H RMN são cotados e são na forma de valores delta para prótons de diagnósticos maiores, mencionados em partes por milhão (ppm) com relação a tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado em 300MHz ou 400MHz : usando perdeutério DMSO-Ds (CD;3SOCD;3) ou CDCL3 como o solvente, a menos que de outro modo estabelecido; i (ii) os espectros de massa (MS) foram relizados com uma energia de elétron de 70 volts de elétron no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta. Onde indicado a ionização foi realizada por ionização por eletrospray (ES), ou ionização química de pressão atmosférica (APCI), ou ionização de multimodo, uma combinação de ionização de ES e APCI. Onde os valores para m/z são mencionados, geralmente apenas íons que indicam a massa de origem são reportados, e os íons de massa quotados são os íons de massa positivos ou negativos: [IM]+, [M+H]+ ou [M-H]-; (iii) Os compostos de título e de subtítulo dos exemplos e métodos foram denominados usando Estrutura=-Nome 9,077 de CambridgeSoft Corporation.
(iv) A menos que de outro modo estabelecido, HPLC de fase reversa foi conduzida usando uma coluna de sílica de fase reversa Symmetryº, ou Xterraº, Sunfireº, X-bridgeº, todas disponibilizadas por Waters Corp.
(v) Todos os exemplos título foram isolados como sais de ácido mono- ou bistrifluoracético após HPLC, a menos que de outro modo estabelecido v) as seguintes abreviações são usadas: N,N,N' N'-tetrametilurônio o Ba HO He mo meo | (vi) Colunas Gemini são disponibilizadas por Phenomenex (http:/MWww.phenomenex.com) Os materiais de partida para os exemplos abaixo são ou comercialmente disponíveis ou facilmente preparados por métodos padrão de materiais de partida conhecidos.
Exemplo 1 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida H Lo o N FA LS o No
Etapa (a) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Uma mistura de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (4,5 g, 25,63 mmols), carbonato de césio (16,70 g, 51,27 mmols) e 3-iodofenol (5,64 9, 25,63 mmols) em um solvente de DMF (50 mL) foi aquecida a 60ºC durante 48 horas.
A mistura foi vertida em água (200 mL) e o produto extraído em EtOAc.
A camada orgânica foi sec sobre sulfato de sódio.
Filtração e evaporação forneceram uma espuma marrom (7,5 g). Este sólido foi dissolvido em DMF (50 mL) e à solução foi adicionado DIPEA (13,43 mL, 76,90 mmolis) seguido por HATU (9,75 g, 25,63 mmois) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
A esta solução foi adicionado - (18,48) 4-aminociclo-hexilcarbamato de terc-butila (5,49 g, 25,63 mmols) e a mistura agitada durante a noite.
A mistura reacional foi vertida sobre água e 7 o produto coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido *(pág 43 linha 12)amarelo claro pálido.
Rendimento: 4,1 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,35 (dd, J= 8,2, 3,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,65 (dt, J= 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,53 (t, Ja 1,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,11 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,63 (s,1H) 1,87 -1,75(m,6H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). [M+H]+ - tBu =500 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofe- nóxi)nicotinamida A uma solução de (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinami- —do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (2 9, 3,60 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5,55 mL, 72,02 mmols) e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo apreendido em água e o pH ajustado para 10 pela adição de 0,88 amônia aquosa.
O sólido resultante foi coletado por filtração e seco a vácuo parafornecero composto do subtítulo.
Produção: 1,3 g [M+H]+ =456 (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido) ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida.
A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-alpiridin- 2-carboxílico (0,183 g, 1,410 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,575 mL, 3,29 mmois) seguido por HATU (0,418 g, 1,410 mmol). A mistura foi deixada agitar durante 10 minutos em TA. A esta mistura foi adicionada a N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- mida (0,5 g, 1,410 mmol) e a mistura agitada durante a noite, vertida sobre água e o produto bruto coletado por filtração, seco a vácuo para fornecer o composto do subtítulo. Rendimento: 0,354 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J= 8,0, 3,0 Hz, 1H), 8,06 - (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,64 (dt, J= 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 2H), 6,94 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7 4,20 (s, 1H), 4,08 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 3,98 (t, J= 8,6 Hz, 3H), 2,85 (q, J= 6,2 Hz, 2H),2,05-1,73(m, 11H).
[M+H]+ =604 (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin- 2-carboxamida Uma mistura de diacetoxipaládio (8 mg, 0,04 mmol) e diciclo- hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (30 mg, 0,07 mmol) foi agitada durante 10 minutos em um solvente de acetonitrila seca (7 mL). A esta mistura foi adicionado consecutivamente :- uma solução de carbonato de potássio (151 mg, 1,09 mmol) em água (15 mL), seguida por N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3- iodofenóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamida (220 mg, 0,358 mmol) e finalmente ácido 4-((4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)]metilfenilborônico (122 mg, 0,36 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 70ºC durante uma hora. A mistura foi deixada resfriar para TA. A camada orgânica foi extraída com EtOAc e bem lavada com água. Os orgânicos foram separados e evaporados até a secura. O resíduo foi apreendido em TFA (7 mL) e deixado descansar durante uma hora. A mistura foi evaporada até a secura e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em um coluna Waters X- Terra usando um gradiente a 95 a 50% de TFA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram liofiizadas para fornecer o composto do título como um sólido incolor.
Rendimento:130mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 8,90 (s, 1H), 8,39 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 2H), 8,06 - 7,94 (m, 2H), 7,70 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 1H), 4,06 (t, J= 10,6 Hz, 2H), 3,91 (d, J= 17,5 Hz, 4H), 3,23 (s, 4H), 2,88 (t, J= 6,1 Hz, 6H), 1,99 - 1,83 (m, 6H), 1,79 - 1,63(m, 1H). [M+H]+ =652 (MultiMode+) r Exemplo 2 N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- ' hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida / go A DO Ar, Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida A uma solução de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,123 g, 0,88 mmol) em DMF seco (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,460 mL, 2,64 mmols) seguido por HATU (0,334 g, 0,88 mmol). A mistura foi deixada agitardurante 10 minutos em TA.
A esta mistura foi adicionado N-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (0,400g, 0,88 mmol) e a mistura agitada durante a noite, vertida sobre água e o produto bruto coletado por filtração, seco e usado na etapa (c) sem purificação. [M+H]+ =577 (MultiMode+) Etapa (b) ácido 4-hidróxi-2-(morfolinometil)fenilborônico Morfolina (1,19 mL, 13,7 mmols) foi adicionada a uma solução de 2-bromo-S-hidroxibenzaldeído (2,5 g, 12,4 mmois) em DCM (20 mL) e agitada durante 20 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (2,90 g, 13,7 mmols) foi adicionado e agitado durante duas horas.
A reação foi saciada com metanol e agitada durante uma hora.
A solução foi concentrada a vácuo, dissolvida em metanol e carregada sobre uma coluna SCX (50 9), estimulando com metanol.
Eluição com amônia metanólica e concentração do eluente forneceram o 4-bromo-3-(morfolinometil)feno! (3 g, 11,02 mmois), que foi dissolvido em THF (60 mL) resfriado para -78ºC e terc-butillítio (19,45 mL, 33,07 mmols) (1,7M) foi adicionado gota a gota.
A mistura reacional agitada durante 10 minutos em seguida aquecida para 0ºC durante 15 minutos.
A reação foi em seguida resfriada para -78ºC e borato de - triisopropila (7,63 mL, 33,07 mmolis) foi adicionado.
A reação foi aquecida para TA e agitada durante uma hora.
Hidróxido de amônio aquoso saturado foi adicionado e a reação agitada em TA durante duas horas.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc (200 mL), as fases foram separadas, o aquoso foi também extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (200 mL). O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer o composto sub- título.
Produção: 2,45 g
MS: [M+H]+ =238 (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namida
A uma solução de diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (28 mg, ,0,07 mmol) em acetonitrila (15,00 mL) foi adicionado acetato de paládio (11) (8 mg, 0,03 mmol) e a mistura agitada durante 10 minutos em TA.
A esta solução foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) em água (5 mL) seguido por N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e ácido 4-hidróxi-2-(morfolinometil)Yfenilborônico (82 mg, 0,35 mmol). A mistura foi em seguida aquecida a 70ºC durante 3 horas.
A mistura foi vertida em água, extraída em EtOAc, e o produto bruto foi purificado por
HPLC preparativa em um coluna Waters X-Terra usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,2% aquosa em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido marrom.
Produção: 21 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 8,33 - 8,23 (m, 2H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 4H), 7,06 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,72 (d, J= 1,2 Hz, 4H), 3,49 - 3,22 (m, 4H), 2,24 (d, J= 12,9 Hz, 8H), 1,78 - 1,56 (m, 8H). MS: [M+H]+ =643 (MultiMode+) Exemplo 3 - Trifluoroacetato de N-((18,48)-4-((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-i) metilamino)ciclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida - o o AZ oe No O Q 'oH Etapa (a) (1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bi- fenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila A uma solução de diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-iN)fosfina (0,177 g, 0,43 mmol) em acetonitrila (60,0 mL) foi adicionado acetato de paládio (11) (0,049 g, 0,22 mmol) e a mistura agitada durante 10 minutos em TA.
A esta solução foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (0,896 g,6,48mmois) em água (20 mL) seguida por (18,48)-4-(5-flúor-2-(3- iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2 g) (de exemplo 1 etapa a) e ácido 4-hidróxi-2-(morfolinometil)fenilborônico (0,512 9, 2,16 mmols) (de exemplo 2 etapa b). A mistura foi em seguida aquecida a 70ºC durante 3 horas.
A mistura foi vertida em água, extraída em EtOAc e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em um coluna Waters X- Terra usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,2% aquosa em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um sólido marrom.
Produção: 490 mg
MS: [M+H]+ =621 (MultiMode+)
Etapa (b) dicloridrato de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5- flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida
A uma solução de (1s,4s)-4-(5-flior-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolino- metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (478 mg, 0,77 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado TFA (3 mL, 38,94 mmois). A mis-
tura foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura e HCl etéreo adicionado.
A mistura foi evaporada até a secura e em . seguida o processo repetido mais duas vezes para converter o composto no sal de HCI.
Isto forneceu um pó bege e foi usado sem outra purificação na ] etapa (c). Produção: 550 mg MS: [M+H]+ = 521 (multimode +)
Etapa (c) trifluoracetato de N-((1s,4s)-4-((1,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)]metilamino)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinome- til)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida
A uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"-
hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, 2HCI (100 mg, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) foram adicionados trietilamina (0,047 mL, 0,34 mmol), 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbaldeído (21 mg, 0,17 mmol) e em seguida ácido acético (9,65 ul, 0,17 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 50 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (71,4 mg, 0,34 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada durante 3 horas.
A mistura foi adicionada ao metanol/água e em seguida purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN, coluna Xbridge), as frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para fornecer um óleo.
Em trituração com éter isto forneceu um sólido branco que foifiltrado e seco durante a noite a 40ºC para fornecer composto do título como um sólido branco.
Produção: 52 mg
1H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,17 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 8,08
(d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 4H), 7,07 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,29 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,77 - 3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,16 - 3,07 (m, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m, 2H.
MS: [M+H]+ = 629 (multimode +). Exemplo 4 Trifluoroacetato de N-((1s,4s)-4-(bis((1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)- cCiclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamida Ny o A Q oH A uma solução/suspensão de N-((1s,4s8)-4-aminociclo-hexil)-5- flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamida, 2HCI (250 mg, 0,42 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados 1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-carbaldeído (105 mg, 0,84 mmol), trietilamina (0,059 mL, 0,42 mmol) e em seguida ácido acético (0,024 mL, 0,42 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol) ser adicionado e a mistura deixada agitar em TA durante duas horas.
A mistura foi concentrada a vácuo e em seguida dissolvida em etilacetato e lavada com NaHCO; saturado (aquosa), seca (MgSO,) e eva- porada para fornecer um resíduo.
Isto foi dissolvido em metanol e purificado porHPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo que em trituração com éter foi filtrado e seco durante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Produção: 120 mg
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,33 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,45 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,10(s, 4H), 3,81 (s, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,16 - 3,06 (m, 3H), 2,72 - 2,63 (m, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 8H), 2,15 - 2,06 (m, 5H), 1,64 - 1,55 (m, 2H). [M+H]+ = 737 (multimode +) (calculado = 737,3173) Exemplo 5 5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s8,48)-4-((2- metiltiazol4-il)metilamino)ciclo-hexil)nicotinamida Ss - o KH UR o ss A uma solução de N-((1s,4s8)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 mg, 0,20 mmol) em DCM (5mL) foi adicionado trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 minutos, 2-metil-1,3-tiazol-4-carbaldeído (25,5 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada em TA durante 30 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura agitada em TA durante a noi- te.
A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo.
Isto foi dissolvido em um mínimo de acetonitrila e em seguida precipitado usando água.
Esta suspensão foi em seguida evaporada e o sólido seco du- rante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 32 mg MS: [M+H]+=632,2 (calculado = 632,2707) (MultiMode+)
Exemplo 6 5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-((6-metilpi- ridin-2-iDmetilamino)ciclo-hexil)nicotinamida
SA o [TO “N F Ds | Q oH A uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- | 5 hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 2 mg, 0,20 mmol) em DCM (5mL) foi adicionado trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 minutos 6-metilpiridin-2-carboxaldeído (24,27 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agi- tada em TA durante 30 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg,0,40 mmol) ser adicionado e a mistura agitada em TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metano! e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aquosa)/MeCN). As fra- ções apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo. Isto foi dissolvido em um mínimo de acetonitrila e em seguida precipitado usando água. À suspensão foi em seguida evaporada e o sólido seco duran- te a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título como um só- lido branco. Rendimento: 31 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,34 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,46 (dt, J= 33,3, 7,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 1H),7,06-7,00 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,54 (s, 4H), 3,32 (s, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,31 (s, 4H), 1,91 - 1,55 (m, 8H) MS: [M+H]+=626,2 (calculado = 626,3142) (MultiMode+)
Exemplo 7 B-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-(2-hidróxi-5- metilbenzilamino)ciclo-hexil)nicotinamida o LS
FAR OH CT fo
NE Q oH A uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- “5 hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 . mg, 0,20 mmol) em DCM (5mL) foi adicionado trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 minutos 2-hidróxi-5-metilbenzaldeído (27,3 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mistura foi agita- da em TA durante 30 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura agitada em TA durante a noite. A mis- tura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aquosa)/MeCN). As frações a- propriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo. Isto foi dissolvido em um mínimo de acetonitrila e em seguida precipitado pela adi- ção de água. A suspensão foi evaporada e o sólido seco durante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 22 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 2H), 7,47 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,00 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 2H), 6,67 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,57 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,72 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 2,34 (s, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 6H), 1,53 - 1,44 (m, 2H) MS: [M+H]+=641,2 (calculado = 641,3139) (MultiMode+)
Exemplo 8 5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-((5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-i) metilamino)ciclo-hexil)nicotinamida
O o N Pá N o O > . A uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-S-flúor-2-(4"- hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, bis-trifluoroacetato (150 - mg, 0,20 mmol) em DCM (5mL) foi adicionado trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol). Após 5 minutos 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carbaldeído (32,1 mg, 0,20 mmol) e ácido acético (0,011 mL, 0,20 mmol) foram adicionados. A mis- tura foi agitada em TA durante 30 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado e a mistura agitada em TA durante a noite. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purifi- cado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo. Isto foi dissolvido em um mínimo de acetonitrila e em seguida precipi- tado usando água. Esta suspensão foi em seguida evaporada e o sólido se- co durante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título co- mo um sólido branco. Rendimento: 62 mg 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 3H), 7,24 - 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz 1H) 7,09 (d,J=8,2Hz,1H),7,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,66 - 6,59 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,32 - 2,24 (m, 4H), 1,88 - 1,69 (m, 6H), 1,62 - 1,52 (m, 2H) MS: [M+H]+=665,3 (calculado = 665,3251) (MultiMode+)
Exemplo 9 N-((18,48)-4-(2-(2"-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronico- tinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida gR oem Ná O 1 | e
Q OH Etapa (a) (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- * 5 borolan-2il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,202 g, 0,36 mmol) e complexo ç de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM (0,294 g, 0,36 mmol) foram agitados juntos em dimetilsulfóxido seco (12 mL) durante 10 minutos, em seguida acetato de potássio (2,121 g, 21,61 mmolis), uma solu- ção de (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (4,00 g, 7,20 mmols) em dimetilsulfóxido (24 mL) e bis(pinacolato)diboro (2,432 g, 9,58 mmols) foram adicionados e a mistura reacional aquecida a 80ºC durante 16 horas. A mistura reacional foi deixada descansar durante -4 horas em seguida água (-20 mL) foi adicionada e a mistura agitada durante uma hora. O sólido foi removido por filtração e lava- do com água (3 x10 mL) em seguida purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Flash Companion, 100 g SNAP), gradiente de eluição 50 a 60% de EtOAc em iso-hexano. Frações puras foram evaporadas até a secu- ra para o composto do subtítulo como uma espuma de cor creme. Rendi- mento:351g ?H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,35 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,06 - 8,03 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 749 (tl, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (s, 12H). MS: [M+H]+=556 (MultiMode+)
Etapa (b) (1s,4s)4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Acetato de paládio (II) (0,092 g, 041 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (S-Phos) (0,336 g, 0,82 mmol) foram agitados em acetonitrila (20 mL) durante 15 minutos, em seguida uma solu- ção de carbonato de potássio (4,24 g, 30,68 mmols) em água (40 mL) adi- cionada, seguida por 2-bromo-S5-hidroxibenzaldeído (2,467 g, 12,27 mmolis) e uma solução de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-ifenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (5,68 g, 10,23 mmois) em acetonitrila (27 mL). A mistura reacional foi aquecida a 70ºC du- rante 8 horas em seguida deixada descansar durante a noite.
A acetonitrila - foi evaporada e EtOAc adicionado ao resíduo aquoso.
As camadas foram separadas e o material aquoso extraído com EtOAc (8x). Os extratos orgâni- ] cos combinados foram lavados com água e salmoura saturada.
O orgânico foiseco sobre sulfato de sódio e filtrado para remover o agente de secagem, deixando uma suspensão fina.
Os voláteis foram evaporados e a goma re- sultante parcialmente dissolvida em acetona.
A suspensão foi filtrada para fornecer uma amostra de composto subtítulo (3,646 g) como um pó não to- talmente branco.
O filtrado foi adsorvido sobre 22 g de sílica e purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Flash Companion, coluna Biotage SNAP 100 9), gradiente de eluição 20 a 60% de EtOAc em iso-hexano.
Fra- ções puras foram evaporadas até a secura para fornecer uma nova amostra de composto do subtítulo como um sólido amarelo-pálido (0,797 9). Rendi- mento: 4,443 gq ?H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,07 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,26 - 8,25 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,61 - 6,59 (m, 1H), 3,89 - 3,85 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 1,74 - 1,53 (m, 8H), 1,36 (s, 9H). MS: [M-H]-=548 (MultiMode+)
Etapa (c) (1s8,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibife- nil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila
A uma solução de (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil- 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 2,18 mmois)
em bDCM(10 mL) foram adicionados solução de dimetilamina a 2 Mem THF (5,46 mL, 10,92 mmols) e ácido acético (0,125 mL, 2,18 mmolis). A mistura foi agitada em TA durante 10 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,926 g, 4,37 mmols) ser adicionado e a mistura agitada durante uma hora.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO; saturada
(aquosa)(2x), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer o composto subtítu- lo como uma espuma.
Rendimento: 1,2g . MS: [M+H]+=579 (MultiMode+) Etapa (d) bis cloridrato de N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-2- : (2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de (1s,4s)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidro- xibifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 2,07 mmois) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (10 mL, 129,80 mmols). A mistura foi agitada em TA durante a noite.
A mistura foi evaporada até a secura para fornecer uma espuma.
A espuma foi em seguida dissolvida em DCMe HCl etéreo adicionado (10mL de HCI a 2 M em éter). A suspensão resultante foi evaporada até a secura e o processo repetido mais duas vezes para fornecer um sólido que foi triturado com éter, isolado por filtração e se- co durante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do subtítulo.
Rendimento: 850 mg MS: [M+H]+=479 (MultiMode+)
Etapa (e) triluoroacetato de N-((1s,4s8)-4-(2-(2'-((dimetilamino)- metil) 4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)cicio-hexil)-2-metil- tiazol-4-carboxamida
A uma solução de ácido 2-metil-1,3-tiazol-4-carboxílico (38,9 mg,
0,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA du- rante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-
(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida, — 2HCI (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA ser adi- cionada e a mistura agitada em TA durante a noite.
A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo.
Em trituração com éter, o óleo forneceu o composto do título como um sólido incolor que foi seco.
Rendimento: 105 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1H)/7,33(s, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,13 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,21 (m, 3H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), h 2,66 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 1,97 - 1,83 (m, 6H), 1,71 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+=604,2 (calculado = 604,2394) (MultiMode+) Ê Exemplo 10 Ní(1s4s)4-(2-(2'-((dimetilamino)mMetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronico- tinamido)ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida hu ves o No SN eo o Ás OQ oH A uma solução de ácido 6-metilpicolínico (37,3 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(2'- ((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida, 2HCI (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA ser adicio- nada e a mistura agitada em TA durante a noite.
A mistura foi purificada u- sando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo.
Em trituração com éter o óleo forneceu o composto do título como um sólido incolor que foi seco.
Rendimento: 83 mg
1H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,36 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,95 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,73 (t, Ja 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,92(d,J=8,2Hz,1H),4,28-4,25 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 2,56 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m, 2H). MS: [M+H]+=598,2 (calculado = 598,2829) (MultiMode+) Exemplo 11 N-((18,48)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronico- tinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxamida
SN
O ed a | EA, | - x O oH A uma solução de ácido 5-metil-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxi- lico (47,9 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,095 mL, 0,54 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoro- nicotinamida, 2HCI (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalen- tes de DIPEA ser adicionada e a mistura agitada em TA durante a noite. À mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evapora- das para fornecer um óleo. Em trituração com éter o óleo forneceu o com- posto do título como um sólido incolor que foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC. Rendimento: 32 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (s, 1H), 8,25 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 7,24 - 7,09 (m, 5H), 7,01 (d,J=6,2Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,62 (s, 6H), 1,94 - 1,79 (m, 8H) MS: [M+H]+=651,2 (calculado = 637,2938) (MultiMode+)
Exemplo 12 N-((18,48)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicoti- namido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
F
H E O o LS N FAR o NO | Ao ' A uma solução de ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxí- 2-5 lico, HCI (58,9 mg, 0,27 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,142 mL, 0,82 mmol) e HATU (103 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3- iló-xi)-S-fluoronicotinamida, 2HCI (150 mg, 0,27 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA ser adicionada e a mistura agitada em TA durante a noite. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo. Em trituração com éter o óleo forneceu o composto do título como um sólido incolor que foi seco durante a noite a vácuoa40ºC. Rendimento: 102 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,34 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 8,25 (t, J= 2,7 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 10,0, 4,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J= 9,9, 7,8, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 3H), 6,86 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,20 (m,3H),4,14-4,10 (m, 1H), 2,61 (s, 6H), 1,95 - 1,84 (m, 6H), 1,81 - 1,70 (m, 2H). MS: [M+H]+=641,2 (calculado = 641,2688) (MultiMode+)
Exemplo 13 N-((18,48)-4-(2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il) metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoro- nicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a piridin-2-carboxamida
H E O o N v AE O. Etapa (a) (1s,48)-4-(2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil)-4"- hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila - Cloridrato de homomorfolina (0,445 g, 3,23 mmolis), sulfato de sódio anidroso (3,32 g, 23,35 mmols) e (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(2-formil4"- hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2819g, 2,33 mmols) foram suspensos em DCM (15 mL). Ácido acético (0,14 mL, 2,45 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada em TA durante uma hora antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,988 g, 4,66 mmols) ser adicio- nado. A mistura foi agitada durante 1,5 horas em seguida diluída com DCM e lavada com água, carbonato de hidrogênio de sódio saturado, água e sal- moura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evapo- rado para fornecer produto bruto. O material bruto foi dissolvido em metanol e carregado sobre um cartucho SCX de 10 g pré-lavado. O material neutro foi removido com metanol (100 mL). O produto foi eluído com amônia meta- nólica a 1N (50 mL) e o solvente evaporado a vácuo para fornecer o com- posto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,92g MS: [M+H]+=635 (MultiMode+) Etapa (b) 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4"-hidroxibifenil-3- ilóxi)-N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)-5-fluoronicotinamida (18,48)-4-(2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil) 4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,92 g, 1,45 mmol) foi dissolvido em DCM (3,5 mL) e resfriado em gelo. TFA (3,5 mL,
45,43 mmolis) foi adicionado lentamente, em seguida a mistura reacional foi agitada em TA durante 3 horas.
Os voláteis foram evaporados e o resíduo dividido entre carbonato de hidrogênio de sódio saturado e DCM.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco so- bre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtí- tulo bruto (0,500 g) como uma espuma branca, que foi usado sem outra puri- ficação.
O material aquoso foi exaustivamente re-extraído para produzir mais 0,232 g.
Rendimento: 0,732 gq MS: [M+H]+=535 (MultiMode+) Etapa (c) Trifluoroacetato de N-((1s,4s)-4-(2-(2'-((1,4-0xaze- pan-4-il)metil)-4"-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)- . 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida.
HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e N-etildi-isopropilamina (0,121 mL, ' 0,70 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de ácido 6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,051 g, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil) -4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-aminoci- clo-hexil)-S5-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado e a reação agitada em TA durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer ocomposto do título como um sólido creme.
Rendimento: 82 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,57 (br s, 1H), 8,83 - 8,81 (m, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 8,26 - 8,24 (m, 1H), 8,05 (dd, J= 7,8, 2,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 4H), 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 2H), 3,01 - 2,80 (m, 2H), 1,95-1,66(m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solvente.
MS: [M+H]+=697,2 (calculado = 697,295) (MultiMode+)
Exemplo 14 N-((18,48)-4-(2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoro- nicotinamido)ciclo-hexil)-&-metilpicolinamida
É o LS N
F PR O TS
NO Ó Ne
O OH y HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido 6-metilpicolínico (0,032 g, 0,23 f mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)-S-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionado e a reação agitada em TA duran- * 10 tedoisdias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetoni- trila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evapo- radas até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma - pálidamarelo-pálido. Rendimento: 109mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,90 (br s, 1H), 8,40 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (m, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,17 -7,10 (m,4H),6,90 (dd, J=8,3,2,4 Hz, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 2H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,64 - 3,46 (m, 4H), 3,02 - 2,80 (m, 2H), 1,94 - 1,68 (m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=654,2 (calculado = 654,3091) (MultiMode+)
TI Exemplo 15 N-((18,48)-4-(2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoro- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida o LS N FAR o No Ó
NX Q oH : HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,033 g, - 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-o0xazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil- : 3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-S-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação agitada em tempera- - 10 tura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para forne- cer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jadoforam evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado. Rendimento: 0,134 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,94 (br s, 1H), 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 4H) 6,92 (d,J=8,3Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 2H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 3,02 - 2,80 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,96 - 1,64 (m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de água. MS: [M+H]+=660,2 (calculado = 660,2656) (MultiMode+)
Exemplo 16 2-(2:-((1,4-0xazepan-4-il)mnetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-flúor-N-((1s,48)-4-(2- hidróxi-5-metilbenzamido)ciclo-hexil)nicotinamida
O o LS
FAR O OH no (
NO O oH HATU (0,089 g, 0,23 mmol) e DIPEA (0,081 mL, 0,47 mmol) fo- * 5 ram adicionados a uma solução de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzoico (0,036 9, 0,23 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos ] em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil- 3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-S-fluoronicotinamida (0,125 g, 0,23 ' mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação agitada em TA duran- teanoite. Mais ácido (18 mg), DIPEA (0,04 mL) e HATU (45 mg) foram adi- ' cionados e a reação agitada durante a noite novamente. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 16 mg 17H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,03 (s, 1H), 11,42 (br s, 1H), 8,45 - 8,39 (m, 2H), 8,24 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,8, 3,0 Hz, 1H), 7,69(s, 1H) 7,50 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 6H), 6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,34 - 4,25 (m, 2H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,02 - 2,78 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,94 - 1,68 (m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=669,2 (calculado = 669,3088) (MultiMode+)
Exemplo 17 N-((18,48)-4-(1-(dimetilamino)ciclopropanocarboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2- (a-hidróxi-2-(morfolinometi))bifenil-3-ilóxi)nicotinamida LOS a
E Q, Trifluoroacetato de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (250 mg, 0,33 mmol) foi ' dissolvido em metanol (1 mL) e passado através de um cartucho Stratosphere PL-HCO3 MP SPE (precondicionado com metanol, eluindo com mais metanol ' 2mL). O solvente foi evaporado e o resíduo foi apreendido em acetonitrila (2 mL), e tratado com ácido 1-(dimetilamino)ciclopropanocarboxílico (52 mg, 0,40 -— 10 mmol) e2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinan-2,4,6-trióxido (T3SP, 1,57M em THF) (0,277 mL, 0,43 mmol) com agitação em TA. Trietilamina (0,279 mL, . 2,00 mmols) foi adicionada e agitação foi continuada durante duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com so- lução de bicarbonato de sódio aquosa a 2 M, seco e evaporado. O resíduo foi apreendido em acetonitrila, filtrado e purificado por RPHPLC (coluna ACE 5C8, TFA aquoso a 0,2% - acetonitrila, 80%-40% de gradiente). Produtos con- tendo frações foram combinados, a acetonitrila evaporada e a água residual removida por secagem por congelamento fornecendo o composto do título como uma goma higroscópica. Rendimento: 9 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 + de-DMSO) 5 8,30 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 6H), 6,98 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 6H), 2,61 - 2,57 (m, 4H), 1,87 - 1,72 (m, 4H), 1,64 - 1,47 (m, 2H), 1,33 - 1,416 (m, 4H). Outras —resonâncias obscurecidas por DMSO e sinais de água.
MS: [M+H]+=632,3 (calculado = 632,3248) (MultiMode+)
Exemplo 18 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2"-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-S5-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxamida ode! | do no O O 'oH A uma solução de ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico a. (84 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,166 mL, 0,95 mmol) e HATU (181 mg, 0,48 mmol). A mistura foi deixada agitar . em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida — (283 ' mg, 0,48 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA ser adicio- nadaea mistura agitada em TA durante a noite.
A mistura foi purificada u- sando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo.
Em trituração com éter o óleo forneceu o composto do título como sóli- do incolor que foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC.
Rendimento: 156 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3 8,25 (s, 1H), 8,22 (dd, J= 2,9, 1,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J= 8,1, 2,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,37 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 7,04 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,02 - 3,96 (m, 2H), 3,64 (t, J= 4,2 Hz, 4H), 2,86 - 2,81 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,82 -1,73(m,8H). MS: [M+H]+=679,2 (calculado = 679,3044) (MultiMode+)
Exemplo 19 2-(2'-((1,4-0xazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-S-fluoronicotinamida o nã E. e
H HATU (0,083 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) fo- 2 S ram adicionados a uma solução de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,030 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 - minutos em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)-4'- hidroxibifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-S5-fluoronicotinamida . (0,116 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi diluída com - EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC prepa- rativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o compos- to do título como uma espuma de cor creme. Rendimento: 120 mg '?H RMN (400 MHz, DMSO) 3 9,93 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 8,33 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 7,8, 2,9 Hz, 1H), 7,51 (t J= 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 6,93 - 6,91 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,35 - 4,26 (m, 2H), 4,00 - 3,95 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,01 - 2,80 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 - 1,61 (m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solvente. MS: [M+H]+=657,3 (calculado = 657,32) (MultiMode+)
Exemplo 20 N-((18,48)-4-(2-(2'-((1 4-0xazepan-4-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
RO RAN o o | O, - HATU (0,083 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido 5-metilimidazo([1,2-a]piridin-2- i carboxílico (0,038 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de 2-(2'-((1,4-0xazepan-4- . iN)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-S-fluoronicoti- namida (0,116 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação , agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para forne- cer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 21 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,94 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H), 8,40-8,36 (m, 2H), 8,25 (d,J=3,1Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,24 (dd, J= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (dd, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 2H), 3,01 - 2,80 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,93 - 1,67 (m, 10H). Prótons restantes obscurecidos por pico de sol- vente. MS: [M+H]+=693,3 (calculado = 693,32) (MultiMode+)
Exemplo 21 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]lpiridin-2-carboxamida
F O SI
E oH Etapa (a) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomorfolinome- ; til)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila A uma solução de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil- * 5 3ilóxiiicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,52 g, 0,95 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados tiomorfolina (0,190 mL, 1,89 mmol) e : ácido acético (0,054 mL, 0,95 mmol). A mistura foi agitada em TA durante 10 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,401 g, 1,89 mmol) ser adi- " cionado e a mistura agitada durante uma hora. A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO; saturada (aquosa) (2x), seca (Mg- SO;,) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,5 g MS: [M+H]+=637,2 (calculado = 637,286) (MultiMode+) 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1H), 8,09 (d/J=31Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,47 (t J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,18 - 7,45 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,99 (d J= 2,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,44 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 2,62 - 2,58 (m, 4H), 2,55 - 2,51 (m, 4H), 1,86 - 1,66 (m, 6H), 1,54 - 1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) Etapa (b) dicloridrato de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5- flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,130 9, 0,21 mmol) A uma solução de (18s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomorfolino-
metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (450 mg, 0,71 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio, solução a 2,0 M em éter (5 mL, 10,00 mmois). DCM (5 mL) foi adicionado e a reação deixada agitar em TA durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura parafornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 470 mg MS: [M+H]+=537,3 (MultiMode+) Etapa (c) 6-flúor-N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomor- folinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin- 2-carboxamida HATU (0,081 g, 0,21 mmol) e DIPEA (0,184 mL, 1,07 mmol) fo- , ram adicionados a uma suspensão de cloridrato de ácido 6-fluoroimida-zo[1,2- alpiridin-2-carboxílico (0,046 g, 0,21 mmol) em acetoniítrila (4 mL). A mistura ô foi agitada durante 10 minutos em seguida dicloridrato de N-((1s8,48)-4-
15. aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nico- . tinamida (0,130 g, 0,21 mmol) foi adicionado, seguido por acetonitrila (6 mL) e a reação agitada em TA durante a noite. Amônia aquosa 880 (-3 mL) foi adi- ' cionada, seguida por metano! suficiente para trazer os sólidos precipitados em solução (- 2 mL). A mistura foi agitada durante mais 4 horas em seguida dilu- ídacom DCM e lavada com água e salmoura saturada. Os orgânicos foram evaporados para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações conten- do o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o com- —postodotítulo como um sólido rosa-pálido. Rendimento: 73 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,90 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,37 - 8,27 (m, 3H), 8,05 (dd, J= 8,1, 2,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,24 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 4H), 6,91 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 2,87 - 2,61 (m,4H),1,80-1,66(m,8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de sol- ventes. MS: [M+H]+=699,2 (calculado = 699,2565) (MultiMode+)
Exemplo 22 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-S-flúor-2-(4"- hidróxi-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida
A RARA o Ida | O, HATU (0,062 g, 0,16 mmol) e DIPEA (0,114 mL, 0,66 mmol) fo- “5 ram adicionados a uma solução de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico . (0,023 g, 0,16 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de dicloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2"-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida ] (0,100 g, 0,416 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação agitada 2 10 em temperatura ambiente durante 2 dias. Amônia aquosa 880 (-2 mL) foi adicionada, seguida por metanol suficiente para trazer os sólidos precipita- dos em solução (-2 mL). A mistura foi agitada durante mais 4 horas em se- guida diluída com DCM e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma de cor creme. Rendimento: 63 mg.'H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,93 (br s, 1H), 8,33 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,27(d,J=3,1Hz, 1H),8,04 (dd, J=7,8,3,2 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 3H), 7,05 - 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 3,85 - 3,80 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,87 - 2,61 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,75 - 1,62 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solvente. MS: [M+H]+=659,2 (calculado = 659,2816) (MultiMode+)
Exemplo 23 N-((1s,48)-4-(2-(2'-(azepan-1-ilmetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida H Ss
IO RN o
OO e. >= - Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida ' Trietilamina (4 mL, 28,78 mmols) foi adicionada a uma suspen- são agitada de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- . mida (1,655 g, 3,64 mmols) e ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,625 g, 4,36 mmols), depois do que a mistura reacional tornou-se homogênea. Ela foi “10 agitada durante 40 minutos, tempo durante o qual um precipitado formou-se, em seguida anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P, 1,57M em THF) (3,01 mL, 4,73 mmols) foi adicionado lentamente. A mistura reacional tornou-se homogênea mais uma vez e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em EtOAc, em seguida lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, ácido clorídrico a 2 M, água e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 2,16 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 8,36 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (djJ=3,1Hz 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,96 - 1,77 (m, 6H), 1,67 - 1,61 (m, 2H). MS: [M+H]+=581 (MultiMode+)
Etapa (b) N-((18,4s)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dio- xaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,105 g, 0,19 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM (0,152 g, 0,19 mmol) foram agitados juntos em dimetilsulfóxido seco (5 mL) durante 10 mi- nutos, em seguida acetato de potássio (1,099 g, 11,20 mmois), uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol- 4-carboxamida (2,166 g, 3,73 mmols) em dimetilsulifóxido (10,00 mL) e bis(pinacolato)diboro (1,260 g, 4,968 mmois) foram adicionados e a mistura reacional aquecida a 80ºC durante 17 horas.
A mistura reacional foi deixada em TA durante 3 dias em seguida água adicionada e a mistura extraída com - EtOAc (x 5). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e e- ' vaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Flash Companion, cartucho Biotage - SNAP de 100g), gradiente de eluição 50 a 100% de EtOAc em iso-hexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do Ú subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 1,09 g 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (djJ=7,4Hz, 1H),8,06(d,J=3,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J=7,9,2,6, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H), 4,12 - 4,06 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,94 - 1,76 (m, 6H), 1,67 - 1,60 (m, 2H), 1,32 (s, 12H). Etapa (c) N-((1s8,4s8)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Acetato de paládio (11) (0,017 g, 0,08 mmol) e 2-diciclo-hexilfos- fino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil (S-Phos) (0,062 g, 0,15 mmol) foram agitados em acetonitrila (4 mL) durante 15 minutos, em seguida uma solução de car- bonato de potássio (0,781 g, 5,685 mmols) em água (8 mL) adicionada, se- — guida por 2-bromo-S-hidroxibenzaldeído (0,454 9, 2,26 mmolis) e uma solu- ção de N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (1,093 g, 1,88 mmol) em acetonitrila (8 mL). A mistura reacional foi aquecida a 70ºC duran- te 10 horas em seguida deixada descansar durante 2 dias.
A acetonitrila foi evaporada e EtOAc adicionado ao resíduo aquoso.
As camadas foram sepa- radas e o material aquoso extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
Isto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (coluna Combi-Flash Com- panion, 100 g), gradiente de eluição 20 a 90% de EtOAc em iso-hexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura e azeotropadas com DCM para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma marrom-pálido.
Rendimento: 0,75 g . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,98 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 Ú (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m,2H),7,19-7,18(m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 6,86 - 6,78 - (m, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,97 - 1,83 (m, 6H), 1,69 - 1,61 (m, 2H). MS: [M+H]+=575 (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,48)-4-(2-(2'-(azepan-1-ilmetil)-4'-hidroxibifenil- 3ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil4"-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,321 g, 2,26 mmols) foram agitados em DCM (5 mL) du- rante 20 minutos em seguida hexametilenoimina (homopiperidina) (0,031 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante mais duas horas.
Triacetoxiboroidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adiciona- do e a mistura reacional foi agitada em TA durante a noite.
Metanol (2 mL) foi adicionado, seguido por DCM e os orgânicos foram lavados com carbona- to de hidrogênio de sódio saturado e salmoura saturada.
O solvente foi eva- —poradoe o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma es- puma branca. Rendimento: 122 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,93 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 2,8 Hz, 1H) 7,59(d,J=7,9Hz,1H),7,51 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 4H), 6,91 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 4,02 - 3,97 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 8H), 1,49 - 1,44 (m, 4H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=658,2 (calculado = 658,2863) (MultiMode+) Exemplo 24 - N-((18,48)-4-(2-(2'-(((28,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
OP E F. o
OO A NO o
NE
O OH N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,321 g, 2,26 mmols) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 minutos em seguida cis-2,6-dimetilmorfolina (0,034 mL, 0,27 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante mais duas horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite em seguida metanol (2 mL) adi- cionado e a mistura diluída com DCM. Os orgânicos foram lavados com car- bonato de hidrogênio de sódio saturado, água e salmoura saturada. O sol- vente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 54 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 2,8Hz 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 7,8, 2,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 4H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 6,94 - 6,89 (m, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,28 - 2,16 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 8H), 1,01 - 0,96 (m, 6H). Prótons restantes obscurecidos por picode solvente. MS: [M+H]+=674,2 (calculado = 674,2812) (MultiMode+) - Exemplo 25 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-((4-isopropilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3- ' ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Ss
LIV F. o : TA,
NO ON
NS O oH N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,321 g, 2,26 mmols) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 minutos em seguida T1-isopropilpiperazina (0,035 g, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante mais duas horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. Metanol (-2 mL) e DCM foram adicionados e os orgânicos foram lavados com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, água e salmoura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetoni-
trila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evapo- radas até a secura para fornecer o título como uma espuma branca. Rendi- mento: 161 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1Hz 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 3H), 7,09 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,86 (m, 1H), 6,76 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,52 - 3,25 (m, 6H), 2,90 - 2,80 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 8H), 1,19 (d, J= 6,7 Hz, 6H). Próton restante obscurecido por pico de solven- te MS: [M+H]+=687,3 (calculado = 687,3129) (MultiMode+) . Exemplo 26 N-((18,48)-4-(2-(2'-((terc-butil([metil)amino)mMetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- : fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida " Ss
O i O o xs oH N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)Nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,130 g, 0,23 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,321 g, 2,26 mmols) foram agitados em DCM (5 mL) durante 20 minutos em seguida N-metil-terc-butilamina (0,033 mL, 0,27 mmol) foi adicionada e a mistura reacional agitada durante mais duas horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. Mais N-metil-terc-butilamina (0,033 mL, 0,27 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,321 g, 2,26 mmolis) foram adicionados, seguidos após duas horas por mais triacetoxiboroidreto de sódio (0,072 g, 0,34 mmol) e a mistura agitada durante a noite. Metanol (-2mLl) e DCM foram adicionados e os orgânicos foram lavados com car-
bonato de hidrogênio de sódio saturado, água e salmoura saturada. O sol- vente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 75-25% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jadoforam evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 53 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,33 (d, J=7,0, 1H), 8,23 (d, J= 3,0, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 3,0, 8,0, 1H), 7,59 (d, J= 8,2, 1H), 7,52 (t, J= 7,9, 1H), 7,24 (dd, J= 1,7, 8,0, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 3H),6,99(s, 1H), 6,93 (dd, J= 2,4, 8,4, 1H), 4,51 (d, J= 12,6, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,92 - 3,78 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,32 (d, J= 4,9, 3H), 1,78 - 1,61 (m, . 8H), 1,19 (s, 9H). MS: [M+H]+=646,2 (calculado = 646,2863) (MultiMode+) ' Exemplo 27 N-((1s,48)4-(5-flior-2-(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan-1-iNMetil)bifenil-3- - ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-2-carboxamida - A o LS N RARAS N o
OS NO (e
NE
O OH Etapa (a) (18,48)-4-(5-flúor-24(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan- 1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (750 mg, 1,36 mmol) e 1-metil-1,4- diazepan (0,255 mL, 2,05 mmols) foram agitados juntos em diclorometano (20 mL) em TA durante 15 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (868 mg, 4,09 mmolis) e uma gota de ácido acético glacial foram adicionados e a rea-
ção foi agitada durante a noite. Água (10 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 ml) foram adicionadas e a mistura foi agitada du- rante uma hora. A fase orgânica foi separada e evaporada fornecendo o composto do subtítulo como uma espuma castanha que foi usada sem outra purificação. Rendimento: 760 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô[ 8,36 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,48 (t J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,22 (t J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,21 - 4,12 (m, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,76 - 2,56 (m, 9H), 2,34 (s, 3H), 1,88 - 1,64 (m, 9H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), - 1,42 (s, 9H).
Etapa (b) dicloridrato de N-((1s8,4s8)-4-aminociclo-hexil)-5- fá flúor-2-(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namida - Uma solução de TFA a 10% em DCM (10 mL) foi adicionada ao (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1 4-diazepan-1-il)metil)bifenil-3- ' ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (750 mg, 1,16 mmol) a 25ºC. A solução resultante foi agitada a 25ºC durante duas horas. Mais TFA (2ml)foi adicionado e agitação foi continuada durante a noite. Todos os vo- láteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi novamente dissolvido em DCM; a solução foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa sa- turada e salmoura, e em seguida seca. As soluções aquosas combinadas foram extraídas em EtOAc, e em seguida a solução aquosa foi evaporada atéasecura. O resíduo sólido foi totalmente triturado com acetonitrila quente que foi filtrada e evaporada. O resíduo de espuma pegajoso foi dissolvido em isopropanol quente e acidificado com HCI. O precipitado resultante foi removido e o filtrado foi evaporado até a secura. Mais HCl concentrado foi adicionado e a solução resultante foi novamente evaporada totalmente até a — secura fornecendo o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 550 mg 7H RMN (400 MHz, DMSO) ô 11,85 - 11,03 (m, 2H), 8,48 - 8,23
(m, 5H), 8,12 - 8,01 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 6,98 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,79 - 2,94 (m, 10H), 2,76 - 2,60 (m, 2H), 2,08 - 1,58 (m, 10H). Outras resonâncias obscurecidas por grande sinal de água.
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1,4-dia- zepan-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-2-car- boxamida A uma suspensão de dicloridrato de N-((1s8,48)-<4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)- nicotinamida (110 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (1 mL) em TA foram adi- cionados ácido quinolina-2-carboxílico (33,8 mg, 0,19 mmol) e anidrido cícli- - co de ácido 1-propanofosfônico (T3P, 1,57M em THF) (0,141 mL, 0,22 mmol) com agitação. Após 20 minutos trietilamina (0,247 mL, 1,77 mmol) foi ' adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada . (2mL) foi adicionada. Após agitar durante 15 minutos a solução homogênea foi concentrada para remover os solventes orgânicos e o resíduo aquoso foi ] extraído totalmente em DCM. Evaporação do solvente orgânico deixou uma espuma que foi novamente dissolvida em acetonitrila, filtrada e purificada (coluna ACE 5C8 de RPHPLC, 80-40% de TFA aquoso a 0,2% -acetonitrila). O produto contendo frações foram combinados, e evaporados até a secura. O resíduo foi triturado com éter para fornecer o composto do título como um pó branco. Rendimento: 11 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,56 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J= 7,2Hz, 1H) 8,33 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 3H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,45 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 1H), 6,78 - 6,62 (m, 1H), 4,12 - 3,93 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,92 - 1,69 (m, 8H). Outras resonâncias obscurecidas por DMSO e sinais de água MS: [M+H]+=703,3 (calculado = 703,3408) (MultiMode+)
Exemplo 28 S5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-(2-hidróxi-5- metilbenzamido)ciclo-hexilnicotinamida ; e
OO O OH | H
NO O
A Í A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzoico (61,5 mg, 0,40 -— 5 mmol)em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (61,9 mg, 0,40 mmol) e clo- ridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (64,6 mg, 0,34 mmol), a mistura foi agitada durante 10 minutos em TA. Esta mistura foi em seguida à adicionada a uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'"- ' hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida, dicloridrato (200 mg, 0,34 mmol) e trietilamina (0,188 mL, 1,35 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2- pirrolidinona (1 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi diluída com acetonitrila e purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas fo- ram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo que em trituração com éterforneceu o composto do título. Rendimento: 84 mg 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 7,08 - 7,04 (m, 2H), 6,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 3H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,80 -3,76 (m, 4H), 3,14 - 248 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m, 2H) MS: [M+H]+=655,2 (calculado = 655,2932) (MultiMode+)
Exemplo 29 N-((1s,48)-4-(2-(2'-((4-acetilpiperazin-1-i)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- Denon o mta cantada
O NO Ex
NS
O OH - N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,109 g, 0,419 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,269 g, 1,90 mmol) foram agitados em DCM (5 mL) du- rante 20 minutos em seguida 1-acetilpiperazina (0,039 g, 0,30 mmol) foi adi- - cionado e a mistura reacional agitada durante mais duas horas. Triacetoxibo- roidreto de sódio (0,060 g, 0,28 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi “ 10 agitada em TA durante 3 dias em seguida metanol (2 mL) adicionado e a mistura diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, água e salmoura saturada. O solvente foi eva- porado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma es- puma branca. Rendimento: 111 mo 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,92 (br s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 3,0, 7,9 Hz 1H) 7,61 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,01 (m, 6H), 6,90 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,08 (m, 2H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,90 - 3,74 (m, 2H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,83 - 1,58 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solvente. MS: [M+H]+=687,2 (calculado = 687,2765) (MultiMode+)
Exemplo 30 N-((18,48)-4-(2-(2'-(((2-(dimetilamino)-2-0x0etil) (metil)amino)metil)-4'-hidroxi- bifenil:3-lóxi-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metilliazol-4-carboxamida SS" RAR N o
O ENS NE” As N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- - 5 mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,109 g, 0,19 mmol) e sulfato de sódio anidroso (0,269 g, 1,90 mmol) foram agitados em 1,2-dicloroetano (5 mL) durante 20 minutos em seguida N,N-dimetil-2-(metilamino)acetamida (0,026 g, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada durante . mais duas horas. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,060 g, 0,28 mmol) foi adi- cionado. A mistura reacional foi agitada em TA durante 3 dias em seguida ' metanol (2 mL) adicionado e a mistura diluída com EtOAc. Os orgânicos fo- ram lavados com carbonato de hidrogênio de sódio saturado, água e sal- moura saturada. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95-5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o título como uma espuma branca. Rendimento 103 mg 17H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,92 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,2, 1H), 8,25 (d, J= 3,1, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 3,1, 7,9, 1H), 7,63 (d,J=8,1,1H),7,49 (t J=8,1,1H),7,22-7,11 (m, 5H), 6,91 (dd, J= 2,4,8,4, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 3H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,80 - 1,64 (m, 8H). MS: [M+H]+=675,2 (calculado = 675,2765) (MultiMode+)
Exemplo 31 5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-(4-hidroxi- benzamido)ciclo-hexil)nicotinamida o O. ão SS | H
NO O
O OH Dicloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidroxi- > 5 2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol), ácido 4-hidroxibenzoico (41,9 mg, 0,30 mmol), cloridrato de N1-((etilimino)meti- leno)-N3 N3-dimetilpropano-1,3-diamina (53,3 mg, 0,28 mmol) e hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-01] (46,4 mg, 0,30 mmol) foram combinados em . acetonitrila (2,5 mL) e agitados, e em seguida trietilamina (0,176 mL, 1,26 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada em TA durante a noite. A reação Ú foi evaporada até a secura, e o resíduo foi dividido entre DCM e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A fase orgânica foi separada e eva- porada. O resíduo foi novamente dissolvido em acetonitrila, filtrado e purifi- cado (coluna ACE 5C8 de RPHPLC, 95-25% de TFA aquoso a 0,2%- —acetonitrila). O produto contendo frações foi combinado, (transferido por la- vagem com metanol) e evaporado até a secura, fornecendo o composto do título como um sólido. Rendimento: 64 mg 17H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,02 - 9,86 (m, 2H), 9,82 - 9,65 (m, 1H), 8,34 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz 1H) 7,77 (d,J=6,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,49 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,02 (m, 4H), 6,97 - 6,84 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,7 Hz, 2H), 4,39 - 4,19 (m, 2H), 4,01 - 3,87 (m, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 4H), 2,81 - 2,61 (m, 2H), 1,87 - 1,57 (m, 8H). Outras resonâncias obscurecidas por DMSO e sinais de água. RMN indicou a presença de 1 mol de metanol. MS: [M+H]+=641,2 (calculado = 641,2775) (MultiMode+)
Exemplo 32 5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-(3-hidroxi- benzamido)ciclo-hexil)nicotinamida OOo
NO O O oH - Dicloridrato de N-((1s,4s8)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi- 2'-(morfolinometil)bifenil-3ilóxi)nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol), ácido 3- hidroxibenzoico (41,9 mg, 0,380 mmol), HOBt (46,4 mg, 0,30 mmol) e EDCI (53,3 mg, 0,28 mmol) foram combinados em acetonitrila (2,5 mL) e agitados. . Trietilamina (0,176 mL, 1,26 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada em TA durante a noite. Mais HOBt (46mg) e EDCI (53mg) foram adicionados e - 10 agitação foi continuada durante a noite. Água (ImL) foi adicionada e a rea- ção foi agitada uma hora em seguida evaporada até a secura. O resíduo foi novamente dissolvido em acetonitrila, filtrado e purificado (coluna ACE 5C8 de RPHPLC, 95-25% de TFA aquoso a 0,2%-acetonitrila). O produto con- tendo frações foi combinado, (transferido por lavagem com metanol) e eva- —porado até a secura fornecendo o composto do título como um vidro. Ren- dimento: 37 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,02 - 9,80 (m, 1H), 9,67 - 9,57 (m, 1H), 8,33 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 8H), 6,95-6,84 (m, 2H), 4,34 - 4,18 (m, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,85 - 3,57 (m, 5H), 2,78 - 2,57 (m, 1H), 1,90 - 1,57 (m, 10H). Outras resonâncias obscure- cidas por DMSO e sinais de água. RMN indica presença de 1 mol de meta- nol MS: [M+H]+=641,2 (calculado = 641,2775) (MultiMode+)
Exemplo 33 N-((18s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-4-metiltiazol-5-carboxamida o Da Q 'oH Dicloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi- . 5 2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (150 mg, 0,25 mmol) foi sus- penso em acetonitrila (2 mL) e tratado com ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol). Após agitar durante alguns momentos anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P, 1,57M em THF) (0,241 mL, 0,38 mmol) : foi adicionado e em seguida trietilamina (0,281 mL, 2,02 mmols) e a reação foiagitada durante a noite.
Mais T3P (0,24mL) e trietilamina (0,28mL) foram " adicionados e agitação foi continuada durante a noite.
Mais ácido 4- metiltiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol) foi adicionado e agitação foi continuada durante um fim de semana.
Mais ácido 4-metiltiazol-5-carboxílico (43,4 mg, 0,30 mmol), T3P (0,24mL) e trietilamina (0,28mL) foram adiciona- dos, e agitação foi continuada durante a noite.
Mais ácido tiazol (215mg), T3P (1,2mL) e trietilamina (2mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em TA durante a noite.
Todas as substâncias voláteis foram evaporadas e o resíduo oleoso foi apreendido em acetonitrila, filtrado e purificado (coluna ACE 5C8 de RPHPLC, 95-25% de TFA aquoso a 0,2%-acetonitrila). O pro- dutocontendo frações foi combinado, (transferido por lavagem com metanol) e evaporado até a secura fornecendo o composto do título como um vidro.
Rendimento: 26 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,03 (s, 1H), 8,38 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,28 -7,04(m, 5H), 6,93 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 3,66 - 3,43 (m, 2H), 3,26 - 3,04 (m,
2H), 2,85 - 2,61 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 8H). Outras resonâncias obscureci- das por DMSO e sinais de água MS: [M+H]+=646,2 (calculado = 646,2499) (MultiMode+) Exemplo 34 N(1s4s)4(5-flior-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida s
O
A oH ' HATU (0,064 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,024 9, 0,17 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de dicloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5- ' flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,100 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e i a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacio- nal foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgâni- co foievaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 87 mg. 1H RMN (500 MHz, DMSO) 5 9,92 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H), 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (dd, J= 3,0, 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 5H), 1,78 - 1,63 (m, 8H). MS: [M+H]+=646,2 (calculado = 646,2499) (MultiMode+)
Exemplo 35 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-3-hidroxipicolinamida HO > o LS N RN o o Q 'oH EDCI (0,043 g, 0,22 mmol) e HOBt (0,037 g, 0,24 mmol) foram “5 adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((18,48)-4- aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namida (0,120 g, 0,20 mmol) e ácido 3-hidroxipicolínico (0,034 g, 0,24 mmol) em acetonitrila (4 mL). Trietilamina (0,15 mL, 1,08 mmol) foi adiciona- ' da lentamente, seguida por mais acetonitrila (4 mL) para fornecer uma solu- ção amarela.
A reação foi agitada em TA durante 5 dias em seguida diluída ' com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi evapo- rado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o compos- to do título como um sólido branco.
Rendimento: 38 mg 17H RMN (500 MHz, DMSO) 5 12,45 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H), 9,65 (br s, 1H), 8,49 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 1,0, 4,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 2,9, 7,9 Hz, 1H), 7,56 -7,48(m, 2H),7,43(d,J=8,2Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 7,06 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 1,4, 8,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,76 - 2,61 (m, 2H), 1,86 - 1,66 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes.
MS: [M+H]+=642,2 (calculado = 642,2728) (MultiMode+)
Exemplo 36 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxamida Ss SS" RR SN o is. o o Q oH EDCI (0,036 g, 0,19 mmol) e HOBt (0,031 g, 0,20 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((18,4s8)-4-amino- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,100 g, 0,47 mmol) e ácido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxílico (Atlantic Research Chemicals Ltd) (0,040 g, 0,20 mmol) em acetonitrila (8 mL). Trieti- : lamina (0,141 mL, 1,01 mmol) foi adicionada lentamente.
A reação agitada -— 10 emTA durante a noite em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetoni- trila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evapo- radas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido laran- ja-pálido.
Rendimento: 41 mg 17H RMN (500 MHz, DMSO) 5 9,92 (br s, 1H), 9,79 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 3,0, 7,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 7,8Hz,1H),7,18-7,02 (m, 4H), 6,90 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 2H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 1,83 - 1,62 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solven- tes.
MS: [M+H]+=700,2 (calculado = 700,2217) (MultiMode+)
Exemplo 37 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-2-isopropiltiazol-5-carboxamida o
A
AA | no ' o .. O oH A uma solução agitada de dicloridrato de N-((18,48)-4-amino- ciclo-hexil)-5-flior-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) e ácido 2-isopropiltiazol-5-carboxílico (37,5 mg, 0,22 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P, 1,57M em THF) (0,215 mL, 0,34 . mmol) e em seguida trietilamina (0,234 mL, 1,688 mmol) foi introduzida. A reação foi agitada em TA durante a noite. Mais ácido 2-isopropiltiazol-5- - carboxílico (37mg), T3P (0,215mL) e trietilamina (0,5mL) foram adicionados e agitação foi continuada durante a noite. Uma segunda adição extra de áci- do 2-isopropiltiazol-S-carboxílico (37mg), T3P (0215mlL) e trietilamina (0,5mL) foi feita, e a reação foi agitada durante a noite. Todos os componen- tes de voláteis foram evaporados e o resíduo foi apreendido em DCM e la- vado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seco e evapo- rado. O material pegajoso restante foi dissolvido em acetonitrila, filtrado e purificado por RPHPLC (coluna ACE 5C8, 95-25% de TFA aquoso a 0,2%- acetonitrila). Produto contendo frações foi combinado (lavando junto com metanol) e evaporado fornecendo o composto do título como uma goma. Rendimento: 26 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3 8,37 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 2H), 8,23 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 5H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 4,36 - 4,22 (m, 2H), 4,01 - 3,89 (m,2H),3,84-3,65 (m, 4H), 2,80 - 2,62 (m, 2H), 1,87 - 1,58 (m, 8H),
1,32 (d, J= 6,9 Hz, 6H). Outras ressonâncias obscurecidas por DMSO e si- nais de água.
RMN indica que o material contém 1 mol de metanol MS: [M+H]+=674,2 (calculado = 674,2812) (MultiMode+) Exemplo 38 S5-flior-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s8,48)-4-(2- hidroxibenzamido)ciclo-hexil)nicotinamida O Oo OoH 2 Es OQ oH A uma solução de ácido 2-hidroxibenzoico (27,9 mg, 0,20 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (37,2 mg, 0,24 mmol) e EDCI : (38,8 mg, 0,20 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 minutos em TA.
Esta mistura foi em seguida adicionada a uma solução de dicloridrato de - N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida (120 mg, 0,20 mmol) e trietilamina (0,113 mL, 0,81 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (3 mL). A mistura reacional foi agi- tada em TA durante a noite.
A mistura foi diluída com 1mL de água e purifi- cada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/ MEeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para forne- cer um óleo que em trituração com éter forneceu o composto do título.
Ren- dimento: 58 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,29 (s, 1H), 8,43 (dd, J= 19,5, 6,7 Hz, 2H), 8,26 (d,J=2,8Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 3H), 7,03 (d, J= 15,9 Hz, 1H), 6,95 - 6,86 (m, 4H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 3,49 - 3,33 (m, 6H), 1,83 - 1,65 (m, 8H). MS: [M+H]+=641,2 (calculado = 641,2775) (MultiMode+)
Exemplo 39 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4"-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida 6
A RR N o em
NO O O, HATU (0,064 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,06 mL, 0,34 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 2-isopropiltiazol-4-carboxílico (ChemBridge Corporation) (0,029 g, 0,17 mmol) em acetonitrila (4 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de diclori- drato de N-((1s8,4s)4-aminociclo-hexil)-S-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida (0,100 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,09 mL, 0,52 - 10 mmol)em acetonitrila (4 mL) foi adicionada e a reação agitada em tempera- tura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para forne- cer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a02% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 59 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,00 - 9,61 (m, 2H), 8,38 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 8,04 (dd, J= 1,9, 7,8 Hz, 1H), 7,56(d,J=8,2Hz,1H),7,49 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,03 (m, 5H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 2,85 - 2,64 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 8H), 1,34 (d, J= 6,8 Hz, 6H). Prótons res- tantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=674,2 (calculado = 674,2812) (MultiMode+)
Exemplo 40 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-6-hidroxipicolinamida o LS NÓ OH CO! o Es O, EDCI (0,039 g, 0,20 mmol) e HOBt (0,034 9, 0,22 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrcato de N-((18,48)-4- aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mida (0,110 g, 0,19 mmol) e ácido 6-hidroxipicolínico (0,031 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL). Trietilamina (0,129 mL, 0,93 mmol) foi adicionada, seguida por mais acetonitrila (4 mL). A reação foi agitada em temperatura i 10 ambiente durante 2 dias em seguida mais EDCI (40 mg) foi adicionado.
A - mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida HATU (0,070 9, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite.
Amônia 880 foi adicionada e a mistura agitada durante mais uma noite em seguida a mis- tura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgâã- nicofoi evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 13 mg HH RMN (400 MHz, CD3OD) 3 8,43 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 3,1, 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 7,4, 8,4 Hz, 1H), 7,54 (t J= 7,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,11 (m, 5H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 6,92 (dd, J= 2,5, 84 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,97 - 3,51 (m, 5H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 1,93 - 1,71 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos porpicode solventes.
MS: [M+H]+=642,2 (calculado = 642,2728) (MultiMode+)
Exemplo 41 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinami- do)ciclo-hexil)-4-hidroxiquinolina-2-carboxamida
OH Fe
AO RA N
E =. A uma solução de hidrato de ácido 4-hidroxiquinolina-2- carboxílico (38,2 mg, 0,20 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (2 mL) foram adicionados HOBt (37,2 mg, 0,24 mmol) e EDCI (38,8 mg, 0,20 mmol), a mistura foi agitada durante 10 minutos em TA. Esta mistura foi em seguida adicionada a uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- ' hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida, dicloridrato (120 mg, -— 10 0,20mmol)etrietilamina (0,113 mL, 0,81 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (2 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. Mais uma alíquo- ta de 0,5 equivalentes do ácido, EDCI e HOBt foi preformada e em seguida adicionada à mistura reacional. A mistura foi diluída com -1 mL de água e purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evapora- das para fornecer um óleo que em trituração com éter forneceu o composto do título. Rendimento: 23 ma. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 8,48 (d, J = 7,0Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2Hz, 0,9Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,1Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,82 (d, J =8,A4Hz, 1H), 7,77 -7,73(m, 1H), 7,57 (t, J =7,9Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1Hz, 2,2Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 3H), 7,04 (d, J = 2,5Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4Hz, 2,4Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,87 - 3,57 (m, 4H), 3,22 - 2,78 (m, 4H), 1,99 - 1,76 (m, 8H). MS: [M+H]+=692,2 (calculado = 692,2884) (MultiMode+)
Exemplo 42 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-2-hidroxiquinolina-3-carboxamida F.
O OH “OS Es Ox EDCI (0,039 g, 0,20 mmol) e HOBt (0,034 g, 0,22 mmol) foram adicionados a uma suspensão agitada de dicloridrato de N-((18,48)-41- aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namida (0,110 g, 0,19 mmol) e ácido 2-hidroxiquinolina-3-carboxílico (May- bridge Chemical Company) (0,042 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (4 mL). Trie- ' tilamina (0,129 mL, 0,93 mmol) foi adicionada, seguida por mais acetonitrila — 10 (4mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias em seguida mais EDCI (40 mg) foi adicionado.
A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida HATU (0,070 g, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite.
Amônia 880 foi adicionada e a mistura agi- tada durante mais uma noite em seguida a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi evaporado para forne- cer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto dese- jado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como umsólido amarelo-pálido.
Rendimento: 59 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12,38 (s, 1H), 9,99 - 9,86 (m, 2H), 9,69 - 9,56 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,53 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 3,1, 7,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,30 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,01 (m, 5H), 6,95 - 6,87 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,67 (m, 2H),
2,79 - 2,65 (m, 2H), 1,80 (s, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=692,2 (calculado = 692,2884) (MultiMode+) Exemplo 43 2-terc-butil-N-((18,48)-4-(2-(2-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)tiazol-4-carboxamida Es o oa
H o oH Etapa (a) 2,2-dimetilpropanotioamida Sulfeto de fósforo (V) (1,330 mL, 12,51 mmols) foi adicionado a uma suspensão agitada de pivalamida (5 g, 49,43 mmols) em metil t-butil - 10 éter(100mL)ea reação agitada durante o fim de semana em TA. A mistura foi filtrada através de celita e evaporada a vácuo para fornecer o composto ' do subtítulo como um sólido pegajoso amarelo. Rendimento: 9,27 g 1H RMIN (300 MHz, CDCI3) 5 7,86 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 1,32 (s, 9H). MS: [M+H]+=118 (MultiMode+) Etapa (b) 2-terc-butiltiazol-4-carboxilato de etila 3-Bromo-2-oxopropanoato de etila (6,20 mL, 49,40 mmolis) foi adicionado muito cuidadosamente a uma solução agitada de 2,2- dimetilpropanoticamida (5,79 g, 49,40 mmols) em etanol (60 mL). A solução foi em seguida aquecida sob refluxo durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e evaporada a vácuo. Purificação por cromatogra- fia de sílica-gel (Biotage, 100g) eluindo com EtOAc: iso-hexano, 1:10 forne- ceu o composto do subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 6,56 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,03 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H) 1,48(s, 9H), 1,39 (t J=6,3 Hz, 3H). MS: [M+H]+=214 (MultiMode+)
Etapa (c) ácido 2-terc-butiltiazol-4-carboxílico Hidróxido de lítio (2,8 g, 120,25 mmols) foi adicionado a uma mistura agitada de 2-terc-butiltiazol-4-carboxilato de etila (6,56 g, 30,76 mmols) em THF (100 mL) e água (40 mL). Após 16 horas, HCI (62,5 mL, 125 —mmols)foi adicionado e a solução concentrada para -40 mL. A mistura rea- cional foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sul- fato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo/esbranquiçado. Rendimento: 5,41g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,16 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).
MS: [M+H]+=186 (MultiMode+) Etapa (d) 2-terc-butil-N-((1s,48)-4-(2-(2"-((dimetilamino)metil)- 4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexi!l)tiazo!l-4- carboxamida A uma solução de ácido 2-terc-butiltiazol-4-carboxílico (0,074 9, - 0,40 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,138 mL, 0,79 mmol) e HATU (0,151 g, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA du- ' rante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)-2- (2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (0,19 g, 0,40 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA (0,139 mL, 0,79 mmol) ser adicionada e a mistura agitada em TA durante a noite. Amônia (ImL) foi adicionada após agitar durante uma hora. Água (1mL) foi adiciona- da em seguida a reação bruta purificada por HPLC preparativa em uma co- luna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido macio branco. Rendimento 174 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 9,44 (s, 1H), 8,40 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 -7,45(m, 2H) 7,23-7,03 (m, 6H), 6,90 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 2,50 (s, 6H), 1,71 (s, 8H), 1,39 (s, 9H). MS: [M+H]+=6486 (calculado = 646) (MultiMode+)
Exemplo 44 N-((18,48)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicoti- namido)ciclo-hexil)benzo[d]tiazol-2-carboxamida g o
EST RR SN o NO | O 'oH A uma solução de ácido benzol[d]tiazol-2-carboxílico (0,071 g, 0,40mmol)em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,138 mL, 0,79 mmol) e HATU (0,151 g, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA du- ' rante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-2- (2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-itóxi)-S-fluoronicotinamida (0,19 g, 0,40 mmol) em MeCN (5mL) com 2 equivalentes de DIPEA (0,139 mL, 0,79 mmol) ser adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas. Mais 1 equivalente de HATU (0,151 g, 0,40 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante mais uma hora. Água (1mL) foi adicionada, em seguida a reação bruta foi purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,1 % aquo- saem acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido macio amarelo. Rendimento: 33 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 9,41 (s, 1H), 8,51 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,33 - 8,21 (m, 3H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 7,61 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 7,44 (t, J=7,9Hz,1H),7,18(t J=8,8 Hz, 3H), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,68 (dd, J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,00 (s, 6H), 1,89 - 1,78 (m, 4H), 1,74 - 1,65 (m, 4H). MS: [M+H]+=640,1 (calculado = 640,2394) (MultiMode+)
Exemplo 45 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinami- do)ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida K a.
TV RAN o
O | Q oH Uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- hidróxi-2-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nNicotinamida (200 mg, 0,34 mmol), 4- metiltiazol-2-carboxilato de etila (57,7 mg, 0,34 mmol) e trietilamina (0,094 mL, 0,67 mmol) em etanol (1 mL) foi aquecida para 100ºC em um tubo sela- - do no micro-ondas durante 24 horas. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = MeCN/ NH3(aquosa)), as frações a- - 10 propriadas foram combinadas, evaporadas para fornecer um sólido branco que foi seco durante a noite a 40ºC sob vácuo e forneceu o composto do título. Rendimento: 23 mg 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,04 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=8,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,35 (t J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 - 7,15 (m,
15. 1H),7,11 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (d J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,3 Hz, 2,5 Hz, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3,44 - 3,41 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 4H), 1,86 - 1,72 (m, 6H), 1,69 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+=646,2 (calculado = 646,2499) (MultiMode+)
Exemplo 46 N-((18,48)-4-(2-(4'-((1, 4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotina- mido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
A O
N a Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)- 5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (1,8 g, 3,668 mmois) em acetonitrila (100 mL) foram adicionados ácido 5-metilimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,645 g, 3,686 mmois) e trietilamina (5,10 mL, 36,61 mmols). Na adição de trietila- minaa mistura reacional tornou-se uma solução homogênea. Anidrido cíclico - de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (2,448 mL, 3,84 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em TA durante a noi- te. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em EtOAc (750mL) e lavado com NaHCO; saturado (aquosa), salmoura, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 1,8 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,06 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m,3H),6,69(d,J=6,7Hz, 1H), 4,27 -4,15 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,99 - 1,80 (m, 6H), 1,73 - 1,67 (m, 2H). Etapa (b) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Acetato de paládio (0,033 g, 0,15 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6-dimetoxibifenila (0,120 g, 0,29 mmol) foram adicionados à acetonitrila
(22,92 mL) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada durante 10 minu- tos.
A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (1,217 g, 8,80 mmols) dissolvido em água (22,92 mL), seguido por ácido 4-formilfenilbo- rônico (0,660 g, 4,40 mmolis) e N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- — mido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (1,8 9, 2,93 mmolis) e a mistura aquecida a 80ºC durante 24 horas.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2 x). As extrações foram combinadas, la- vadas com salmoura, secas (MgSO,) e evaporadas para uma espuma ama- rela.
Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = EtOAc) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca.
Rendi- mento: 1,59 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,99 (s, 1H), 8,39 (ddd, J = 8,0, 3,3, 0,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 3H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 5H), 6,68 (dd, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,01 - 1,85 (m, - 6H), 1,75 - 1,67 (m, 2H). Etapa (c) N-((1s,48)-4-(2-(4'-((1,4-oxazepan-4-il)metil)bifenil-3- ' ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexi!)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-car- boxamida A uma solução de cloridrato de homomorfolina (52,3 mg, 0,38 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de N-((1s,4Ss)-4- (5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2- alpiridin-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) ser adicionado.
Após 40 minu- tos triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a rea- ção foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; sat. (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para forne- cer uma espuma.
Isto foi purificado usando HPLC preparativa de fase rever- sa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combina- das, evaporadas e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido.
O sólido foi seco durante a noite a 40ºC a vácuo para fornecer o composto do título.
Rendimento: 93 mg
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,41 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,32 (dad, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 3H), 7,52 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,48 -7,45 (m, 3H), 7,41 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,09 (d, J= 6,9 Hz, 1H) 436 - 3,19 (m, 14H), 2,75 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 8H). MS: [M+H]+=677,2 (calculado = 677,3251) (MultiMode+) Exemplo 47 N-((18,48)-4-(2-(4'-((dimetilamino)mMetil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)- ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida o ga AO o NãO ' Aa - 10 A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, , 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada dimetilamina, solução a 2 M em MTBE (0,190 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicio- nado.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; sat. (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer uma espuma.
Esta espuma foi em seguida purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter parafornecer o composto do título como um sólido.
Rendimento: 89 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,33 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 2H), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 3H), 7,42 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,04 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,19 (s, 2H)/4,06-3,92 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 8H). MS: [M+H]+=621,1 (calculado = 621,2989) (MultiMode+)
Exemplo 48 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxamida 1 eo RR o
OO
NO A uma solução de N-((1s,4s8)4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina - (43,4 mg, 0,38 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado. : A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer uma espuma. Esta espuma foi purificada usando HPLC prepa- rativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN). As frações apropria- das foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para for- necer um sólido. O sólido foi seco durante a noite a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 131 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=8,2,3,1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,98 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 3H), 7,41 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,27 (m, 1H), 4,22-4,15(m,3H),3,84-3,77 (m, 2H), 3,41 (d, Je 10,5 Hz, 2H), 3,26 (d, J= 12,3 Hz, 2H), 2,77 (s, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 8H), 1,34 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=690,2 (calculado = 690,3568) (MultiMode+)
Exemplo 49 B-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-(1-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)nicotinamida
É NÃO
RAN oO o “E Q 'oH HATU (0,141 g, 0,37 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,042 g, 0,34 mmol), N-((1s8,4s)-4- aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4"-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- ' mida 2HCI (0,2 g, 0,34 mmol) e DIPEA (0,235 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 . mL) e a solução agitada em TA durante 20 horas. A reação foi tratada com 7M de NH3/MeOH (1 mL) e agitada durante uma hora e evaporada a vácuo e a solução de DMF restante purificada por HPLC de fase reversa com TFA aquoso/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 169 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 3 8,34 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,19 - 7,10
15. (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,44 - 3,46 (m, 6H), 4,24 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,28 - 2,48 (m, 4H), 1,87 - 1,56 (m, 8H). MS: APCI (+ve): 629 (M+1)
Exemplo 50 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(pirrolidin-1 ilmeti)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida ; e. (o) NãO Ao A uma solução de N-((1s,4s)4-(5-flúor-2-(4-formilbifenil-3- ilóxinicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada pirrolidina (0,032 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de tria- cetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado.
A reação foi ' agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada . 10 com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer o composto do título como uma espuma.
Rendimento: 97 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 13,08 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 3H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,40(t J=1,9Hz, 1H), 7,20 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 4,30 - 3,95 (m, 4H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 2,91 - 2,83 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 8H). MS: [M+H]+=647,1 (calculado = 647,3146) (MultiMode+)
Exemplo 51 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(((2-hidroxietil)(metil)amino)mMetil)bifenil-3-ilóxi)ni- cotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida o RN o o
N Q ou A uma solução de N-((1s,4s8)4-(5-flior-2-(4'-formilbifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 2-(metilamino)etanol (0,030 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos an- - tes de triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com * 10 DCMelavadacom NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer o composto do título como uma espuma. Rendimento: 36 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,99 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,54 - 7,46 (m, 4H), 7,43 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,10(d,J=7,2Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 6H), 3,97 (t, J= 4,6 Hz, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 8H). MS: [M+H]+=651,1 (calculado = 651,3095) (MultiMode+)
Exemplo 52 N-((18,48)-4-(2-(2'-((dimetilamino)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicoti- namido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
EX £ aço Ao o | O, DIPEA (0,081 mL, 0,46 mmol) e HATU (0,176 g, 0,46 mmol) foram adicionados ao ácido 1H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (Apollo Scienti- fic Limited) (0,075 g, 0,46 mmol) em acetonitrila (1 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos em seguida uma solução de DIPEA (0,081 mL, 0,46 mmol) e dicloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(2'-((dimetilamino)- metil)-+4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (0,085 g, 0,15 mmol) em : acetonitrita (1 mL) foi adicionada. Após 6 horas mais ácido (30 mg) foi ativado com HATU (60 mg) e DIPEA (0,05 mL) em acetonitrila (1,000 mL) e adiciona- do à mistura reacional. Isto foi agitado durante a noite em seguida amônia 880 (2 mL) foi adicionada e a reação agitada durante 4 horas. A mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por H- PLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações con- tendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 61 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,96 - 9,67 (m, 2H), 9,45 - 9,31 (m, 1H), 8,56 - 8,48 (m, 2H), 8,25 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 7,9, 3,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 3H), 7,02 - 7,00 (m, 1H), 6,89(dd,J=8,4,2,4 Hz, 1H), 4,22 -4,13 (m, 2H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 8H). Prótons restantes obscurecidos por pico de solventes. MS: [M+H]+=623,2 (calculado = 623,2782) (MultiMode+)
Exemplo 53 N-((18,48)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N ás TOR:
RAN Õ o
NO Q kk Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Acetato de paládio (0,050 g, 0,22 mmol), e 2-diciclo-hexilfosfino- 2' 6'-dimetoxibifenita (0,184 g, 0,45 mmol) foram adicionados à acetonitrila (35,0 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 10 minu- . tos. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (1,857 g, 13,44 mmolis) dissolvido em água (35,0 mL), seguido por ácido 4-formilfenil- ' borônico (1,007 g, 6,72 mmolis) e N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (2,6 9, 4,48 mmols) e a mis- tura aquecida a 80ºC durante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2 x). As extrações foram combinadas, lavadas com sal- moura, secas (MgSO,) e evaporadas para fornecer uma espuma marrom- claro. Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 80% de EtOAc:hexano até EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento 2,13 q 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,05 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz 1H) 8,08 (d,J=3,1Hz 1H), 8,04 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,46 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,99 - 1,78 (m, 6H), 1,73 - 1,59 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 559 (MultiMode+).
Etapa (b) trifluoroacetato de N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((dimetilami- no)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4- carboxamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada dimetilamina, solução a 2 M em MTBE (0,201 mL, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos an- tes de triacetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. À reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM elavadacom NaHCO; saturada (aquosa), seca (Mg9SO,) e evaporada para fornecer um vidro incolor. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o com- posto do título como um sólido branco. Rendimento: 109 ma 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (t J=7,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 3H), 7,39 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,23 - - 7,19 (m, 2H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 2,64 (s, 3H), 1,98 - 1,75 (m, 6H), 1,73 - 1,57 (m, 2H). : MS: [M+H]+=588,3 (calculado = 588,2444) (MultiMode+) Exemplo 54 Ní(1s4s)4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Metil)bifenil-3-ilóxi)-S5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
O oa
N A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (46,0 mg, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de tria-
cetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer um vidro amarelo. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 88 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 3H), 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 4,24 (br s, 1H), 4,14 - 3,97 (m, 3H), 3,67 (br s, 2H), 3,35 - 3,17 (m, 2H), 3,01 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H) 2,00-1,74(m,6H),1,73-1,56 (m, 2H), 1,38 - 1,23 (m, 8H). MS: [M+H]+=657,3 (calculado = 657,3023) (MultiMode+) Exemplo 55 N-((18,48)-4-(2-(4'-((1 4-0xazepan-4-il)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinami- do)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
LOS
O A uma solução de N-((1s,4s)4-(5-flúior-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado cloridrato de 1,4-oxazepano (55,4 mg, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de tria- cetoxiboroidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. A reação foi agitadaem TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um espuma branca. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. Rendimento: 75 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 31Hz 1H) 8,08(s, 1H), 8,06 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 8,2, 2H), 7,64 -7,51 (m, 6H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 4,41 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 4,01 (br s, 1H), 3,92
- 3,81 (m, 2H), 3,81 - 3,64 (m, 3H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 3,43 - 3,33 (m, 1H), 3,31 - 3,19 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,16 - 1,98 (m, 2H), 1,83 - 1,58 (m, 8H). MS: [M+H]+=644,3 (calculado = 644,2707) (MultiMode+) Exemplo 56 N(1s4s)4-(5-flúor-2-(2'-hidróxia4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)Nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida er | PO
N
OO Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida . Uma solução de carbonato de potássio (0,643 g, 4,65 mmolis) em água (4,5 mL), 3-hidróxi-4-iodobenzaldeído (0,385 g, 1,55 mmol) e " N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)ni- cotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,9 g, 1,55 mmol) foi adicionada sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (11) (0,035 g, 0,16 mmol) e diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)'fosfina (0,127 g 0,31mmol) em acetonitrila (6,0 mL) e aquecida a 70ºC durante uma hora. A mistura foi resfriada para TA, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em sílica com 50% de EtOAc/iso-hexano como elu- ente para fornecer o composto do subtítulo como um sólido marrom-claro. Rendimento: 139 mg ?H RMN (400 MHz, DMSO) 3 10,22 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,41 - 7,37 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,81 - 1,62 (m, 8H). MS: APCI (t+ve) 575 (M+1)
Etapa (b) trifluoroacetato de N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(2"- hidróxi-4'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (65 mg, 0,11 mmol), morfolina (0,020 mL, 0,23 mmol) e ácido acético (0,013 mL, 0,23 mmol) foram dissol- vidos em DCM (5 mL) e agitados durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (47,9 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais uma hora. A reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO; satu- rado (aquosa) e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com MeCN/TFA aquoso como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 27 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,01 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,2Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,59 (d, - J= 8,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,05 - 3,82 (m, 4H), 3,69 - 3,56 (m, 2H), 3,35 - 3,04 (m, 1 4H), 2,66 (s, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 8H). MS: APCI (+ve):646 (M+1).
Exemplo57 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-hidróxi4'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida q Nro N o
E
OC N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (65 mg, 0,11 mmol), piperazina (48,7 mg,0,57 mmol) e ácido acético (0,032 mL, 0,57 mmol) foram dissolvi- dos em DCM (5 mL) e agitados durante 10 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (47,9 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante mais uma hora. A reação foi diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO; satu- rado (aquosa) e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com MeCN/TFA aquoso como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 22 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,72 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,59 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,92 (m,1H),6,84 (d,J=8,0Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,79 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,85 - 2,68 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 1,79 - 1,61 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 645 (M+1) Exemplo 58 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- dol)ciclo-hexil)-2-(hidroximetiD)tiazol4-carboxamida " - ES ot
FR Es oH Etapa (a) 2-(pivaloiloximetil)tiazol-4-carboxilato de etila Pivalato de 2-amino-2-tioxoetila (3,0 g, 17,12 mmols) e ácido 3-bromo-2-oxopropanoico (3,14 g, 18,83 mmols) foram dissolvidos em EtoH (20 mL), peneiras moleculares 4À adicionadas e a mistura reacional aqueci- daaorefluxo durante 20 horas em seguida resfriada para TA, filtrada, lavada com EtOH e evaporada a vácuo. O semissólido residual foi tratado com 50% de EtOAc/DCM e o sólido marrom-claro resultante filtrado. O filtrado foi eva- porado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica com 20% de EtOAc/iso-hexano como eluente para fornecer o composto do subtítulo como um óleo amarelo-pálido.
Rendimento: 2,47 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3 8,55 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,30 (qa, J=7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H). MS: APCI (+ve) 272 (M+1). Etapa (b) ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico Uma solução de NaOH (1,769 g, 44,23 mmols) em água (20,0 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 2-(pivaloiloximetil)tiazol-4- carboxilato de etila (2,4 g, 8,85 mmols) em uma mistura de THF (20 mL) e MeOH (10,0 mL), e a reação agitada durante 72 horas.
Acidificada com HCI a2M(10mL) e evaporada a vácuo para fornecer ácido 2-(hidroximetil)- tiazol-4-carboxílico bruto como um sólido branco.
Purificado por cromatogra- fia de fase reversa com MeCN/TFA aquoso como eluente para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendimento: 1,4 g 7H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,37 (s, 1H), 4,73 (s, 2H). Etapa (c) trifluoroacetato de N-((1s8,4s8)-4-(5-flúor-2-(4'-hidró- . xi-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-(hidroxi- metil)tiazol-4-carboxamida ' DCC (0,063 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,044 g, 0,28 mmol) e HOBt (0,048 9, 0,30 mmol) em DMF (3 mL) e agitado durante 10 minutos.
Uma solução de N-((18,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida (0,15 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,088 mL, 0,51 mmol) em DMF (2 mL) foi em seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas.
A mistura foi evaporada a vácuo e a solução de DMF restante purificada por HPLC de fasereversa com TFA aquoso/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 82 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,18 - 9,91 (m, 1H), 8,35 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,60 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 4H), 6,92 (d,J=8,2Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,38 - 3,47 (m, 9H), 3,23 - 3,02 (m, 2H), 2,78 - 2,58 (m, 2H), 1,81 - 1,57 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 662 (M-1).
Exemplo 59 Ácido 3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(5-metilimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxamido)- ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxílico LO” a o XxX o Etapa (a) 3-(morfolinometil)-4-(trifluorometilsulfonilóxi)ben- zoatode metila A uma suspensão de 4-hidróxi-3-(morfolinometil)benzoato de metila, cloridrato (4 g, 13,90 mmols) em DMF (25 mL) foi adicionada trietila- mina (6,78 mL, 48,66 mmols). A mistura tornou-se de cor bege e a suspen- . são mudou a forma porém, não clareou e não tornou-se uma solução homo- gênea. A esta suspensão, resfriada para 5ºC, foi em seguida adicionado Ú 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (10,93 g, 30,58 mmols). O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi vertida em água (400mL) e basificada usando NaHCO; saturado (aquosa). Os orgânicos foram extraídos em éter (x3), combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO,) e evaporados para for- necer um sólido branco. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 20% de EtOAc em hexano) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 3,9 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J =8,6,2,2 Hz, 1H) 7,32 (d J=8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,46 (t, J= 4,6 Hz, 4H).
Etapa (b) 3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo- hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carbo- xilato de metila A um tubo de micro-ondas foi carregada acetonitrila (2 mL) se-
guida por (1s,4s8)4-(5-flior-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1 g, 1,80 mmol), 3- (morfolinometil)-4-(trifluorometilsulfonilóxi)benzoato de metila (0,690 g, 1,80 mmol), carbonato de potássio (0,746 g, 5,40 mmols), água (2 mL), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (0,074 g, 0,18 mmol) e finalmente acetato de paládio (0,020 g, 0,09 mmol). A mistura foi aquecida no micro-ondas a 80ºC durante uma hora.
A mistura foi diluída com EtOAc e em seguida lava- da com NaHCO; (aquosa), salmoura, seca (M9gSO,4) e evaporada para for- necer um óleo.
Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 1:1 hexano:EtOAc) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo.
Rendimento: 650 mg MS: [M+H]+ = 663 (MultiMode+) Etapa (c) 3'-(3-((1s,4s)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-5-fluoro- piridin-2-ilóxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilato de metila, diclori- drato . A uma solução de 3'-(3-((1s,4s)4-(terc-butoxicarbonilamino)- ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-car- ' boxilato de metila (6 g, 0,91 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio, solução a 4,0 M em dioxano (3,39 mL, 13,58 mmols). A mistura foiagitadaem TA durante 3 dias.
A mistura foi concentrada a vácuo e o re- síduo triturado com éter.
O éter foi removido sob vácuo e isto forneceu o composto do subtítulo como um sólido amarelo-pálido.
Rendimento: 0,52 g MS: [M+H]+ = 563 (MultiMode+) Etapa (d) ácido 3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(5-metilimidazo[1,2-a]- piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)-2-(morfolino- metil)bifenil-4-carboxílico A uma suspensão de 3'-(3-((1s,4s)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)- 5-fluoropiridin-2-ilóxi)-2-(morfolinometil)bifenil-4-carboxilato de metila, clori- drato (150 mg, 0,25 mmol) e ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (44,1mg,0,25mmol)em acetonitrila (4 mL) foi adicionada trietilamina (0,349 mL, 2,50 mmolis). A mistura foi agitada em TA até ela tornar-se homogênea.
A esta solução foi em seguida adicionado anidrido cíclico de ácido 1-propa-
nofosfônico, solução a 1,57 M em THF (0,167 mL, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A esta mistura foram em seguida adicionados hidróxido de lítio (0,024 mL, 2,50 mmols), água (1 mL) e metanol (1 mL). A mistura foi colocada em um tubo de micro-ondas e aquecida para 80ºC durante 30 minutos. A mistura foi purificada usando H- PLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido branco que foi seco durante a noite sob vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento: 105 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (s, 1H), 8,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7,49 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J= 7,8, 2,1, 0,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,11 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,12 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,78 - 3,63 (m, 4H), 3,13 - 2,90 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 8H). MS: [M+H]+=707,2 (calculado = 707,2993) (MultiMode+) : Exemplo 60 N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-metil-1 4-diazepan-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- ' namido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
EE
WO No i ,
OO A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 1-metil-1,4-diazepano (0,050 mL, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxibo- roidreto de sódio (85 mg, 0,40 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com —NaHCO; saturado (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um vidro incolor. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. Rendimento: 20 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 6H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 4,24 (br s, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 3H), 3,83 - 3,20 (m, 8H), 2,87 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (br s, 2H), 1,98 - 1,75 (m, 6H), 1,73 - 1,57 (m, 2H). MS: [M+H]+=657,3 (calculado = 657,3023) (MultiMode+) Exemplo 61 N(1s4s)4-(15-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida nº
ROO RN Õ
OO NãO
AXN " oH W" Etapa (a) cloridrato de N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor- 2-(3-iodofenóxi)nicotinamida A uma solução de (1s,4s)4-(5-flior-2-(3-iodofenóxi)nicotina- mido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (5,29 g, 9,52 mmoIls) em DCM (35mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em dioxano (23,81 mL, 95,25 mmols). A mistura foi agitada em TA durante 24 horas. A mistura foi evaporada até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um só- lido branco. Rendimento: 4,56 g MS: [M+H]+ = 456 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida A uma suspensão de cloridrato de N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)- 5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (1,5 g, 3,05 mmolis) em acetonitrila (100 mL) foram adicionados ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (1,069 9,
7,63 mmols) e trietilamina (4,25 mL, 30,50 mmolis). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (T3P) (5,83 mL, 9,45 mmolis) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente du- rante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvi- doem bDCM (150 mL) e lavado com NaHCO; saturado (aquosa), salmoura, seco (MgSO4) e evaporado para fornecer uma espuma.
O produto foi purifi- cado usando cromatografia de coluna (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 1,04 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (djJ=3,1Hz,1H),7,87 (d,J=6,7 Hz, 1H), 7,64 (dt, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,69 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,95- 1,73 (m, 6H), 1,67 - 1,58 (m, 2H) MS: [M+H]+ = 578 (MultiMode+). Etapa (c) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- . ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)- nicotinamida ' 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,050 g, 0,09 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM (0,074 g, 0,09 —mmol)foram agitados em dimetilsulifóxido seco (5 mL) sob nitrogênio durante 10 minutos.
Acetato de potássio (0,530 g, 5,40 mmols), N-((1s8,4s)-4-(1,5- dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- mida (1,04 g, 1,80 mmol) e 4,4,4' 4',5,5,5' 5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxabo- rolano) (0,608 g, 2,40 mmols) foram adicionados e a reação foi aquecida a 80ºC durante a noite.
A reação foi resfriada e diluída com água (100 mL). A suspensão foi agitada em TA durante 30 minutos, em seguida o precipita- do foi filtrado.
O precipitado foi dissolvido em DCM, seco (MgSO;,) e o sol- vente removido para fornecer um óleo marrom.
O material bruto foi purifica- do por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma laranja após evaporação.
Rendimento: 0,81 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,36 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,74 (dd, J= 6,4, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (t,
J=7,8 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,1, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,94 - 1,73 (m, 6H), 1,67 - 1,56 (m, 2H), 1,32 (s, 12H).
MS: [M+H]+=578 (MultiMode+) Etapa (d) 4-bromo-2-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)- fenol A uma solução de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1 g, 4,97 mmois) em DCM (50 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,852 9, 7,46 mmolis). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (1,582 g, 7,46 mmolis) ser adicionado. A rea- ção foi agitada em TA durante 24 horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturado (aquosa), seco (MgSO4) e evaporado para fornecer uma espuma branca. Isto foi purificado por Biotage (eluente = 2,5% de amônia a 7M em metanol//DCM) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,32 g . 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,26 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (d, Jy= 2,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 1 2,87 - 2,80 (m, 2H), 1,74 (t, J= 10,9 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+ = 300 (MultiMode+).
Etapa (e) N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibife- nil-3-itóxi)-5-fluoronicotinamida A um tubo de micro-ondas foi carregada acetonitrila (2 mL) se- guida por N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5- flúor2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenóxi)nicotinamida (100 mg, 0,17 mmol), 4-bromo-2-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)feno!] (51,8 mg, 0,17 mmol), carbonato de potássio (71,8 mg, 0,52 mmol), água (2 mL), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (7 mg, 0,02 mmol) e finalmen- te acetato de paládio (2 mg, 8,66 umols). A mistura foi aquecida no micro- ondas a 80ºC durante uma hora. A mistura foi diluída com EtOAc e em se- guida lavada com NaHCO; (aquosa), salmoura, seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 7,5 mg 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J= 7,9, 2,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 5H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H) 3,98-3,91(m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 - 3,40 (m, 3H), 2,34 - 2,25 (m, 6H), 1,92 - 1,77 (m, 6H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,29 (d, J= 6,6 Hz, 8H). MS: [M+H]+=670,3 (calculado = 670,3517) (MultiMode+) Exemplo 62 N(1s4s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4"- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida eo [2 +"
NO | Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)Nnicotinamida Acetato de paládio (4,86 mg, 0,02 mmol), e 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6-dimetoxibifenila (17,78 mg, 0,04 mmol) foram adicionados à acetonitrila (3,38 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (180 mg, 1,30 mmol) dis- solvido em água (3,38 mL), seguido por ácido 4-formilfenilborônico (97 mg, 0,65 mmol) e N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-ciclo-hexil)- B5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (250 mg, 0,43 mmol) e a mistura aquecida a 80ºC durante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (x2). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO;,y) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado u- sando cromatografia de coluna (eluente = EtOAc puro) para fornecer o com- —postodo subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 187 mg
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,05 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 2H), 7,76 - 7,72 (m 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,30 - 4,27 (m, 1H), 4,10 - 4,01 (m,1H),3,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 - 1,76 (m, 6H), 1,70 - 1,56 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 556 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida A uma solução de N-((1s,4s8)4í4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamida — (150 mg, 0,27 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (46,2 mg, 0,40 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (86 mg, 0,40 mmol) ser adicionado.
À . reação foi agitada em TA durante a noite.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para ' fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o com- posto do título como um sólido branco.
Rendimento: 107 mg *H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,37 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,59 - 7,43 (m, 4H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,70 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 4H), 3,31 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95-1,74(m, 6H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=654,4 (calculado = 654,3568) (MultiMode+)
Exemplo 63 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-(metoximetil)tiazol-4-carboxamida o
NH AO
E oH Etapa (a) ácido 2-(metoximetil)tiazol-4-carboxílico Hidreto de sódio (0,151 g, 3,77 mmols) foi adicionado a uma so- luçãode ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,2 g, 1,26 mmol) em DMF (2 mL) e agitado durante 20 minutos. lodeto de metila (0,236 mL, 3,77 mrmolis) foi adicionado e a reação agitada durante mais duas horas. Água (2 mL) foi adicionada, seguida por NaOH (0,251 g, 6,28 mmols) e agitada du- rante 20 horas. A mistura reacional foi aquecida a 60ºC durante 5 horas em - 10 seguida resfriada para TA, acidificada com HCI a 2 M e purificada por HPLC de fase reversa com MeCN/TFA aquoso como eluente para fornecer o com- posto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 31 mg MS: APCI (tve) 174 (M+1) Etapa (b) N(1s,4s)-—44S-flúor-2-(4'-hidróxi-2'(morfolinometil)- bifenil3silóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-(metoximetil)tiazol-4-carboxamida DCC (0,042 g, 0,20 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do 2-(metoximetil)tiazol-4-carboxílico (0,029 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,032 9, 0,20 mmol) em DMF (2 mL) e agitado durante 10 minutos. Uma solução de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxcnicotinamida (0,1 g, 0,17 mmol) e DIPEA (0,059 mL, 0,34 mmol) em DMF (1 mL) foi em seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas. A mistura foi evaporada a vácuo e a solução de DMF restante purificada por HPLC de fase reversa com TFA aquosa/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 17 mg
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,33 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,26 - 6,85 (m, 6H), 4,70 (s, 2H), 4,38 - 4,17 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,82 - 3,03 (m, 7H), 3,41 (s, 3H), 2,81 - 2,48 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 8H. MS: APCI (+ve) 676 (M+1) Exemplo 64 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-metil-1 A-diazepan-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)nico- tinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 1 pr. “oO o
N Ao 2» A uma solução de N-((1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3- ' ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (150 mg, 0,25 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 1-metil-1,4-diazepano (0,047 mL, 0,38 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos an- tes de triacetoxiboroidreto de sódio (81 mg, 0,38 mmol) ser adicionado. À reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,y) e evaporada para fornecer uma espuma. Esta espuma foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas fo- ram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para fornecer sólido. O composto foi em seguida purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas foram com- binadas e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido. O sólido foi — seco durante a noite a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 31 mg 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11 -
8,05 (m, 3H), 7,56 - 7,50 (m, 4H), 7,41 - 7,32 (m, 5H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,67 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 2,75 - 2,69 (m, 6H), 2,66 - 2,63 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,98 - 1,64 (m, 12H). MS: [M+H]+=690,3 (calculado = 690,3568) (MultiMode+) Exemplo65 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-S'-hidroxibifenil-3- ARA aE ECC Soa CIA Aanto santo
H AO
H NãO Aro oH Etapa (a) N-((18,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-5'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Acetato de paládio (3,87 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino- . 2',6'-dimetoxibifenila (14,14 mg, 0,03 mmol) foram adicionados à acetonitrila (4 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (143 mg, 1,03 mmol) dissolvido em água (4 mL), seguido por N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltia- zol-4-carboxamida (200 mg, 0,34 mmol) e 3-bromo-5-hidroxibenzaldeído (69,3 mg, 0,34 mmol) e a mistura aquecida a 80ºC durante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2 x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo marrom. O material bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca após evaporação. Rendimento: 102 mg MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
Etapa (b) N-((1s8,48)-4-(2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-5'-hidroxibif- enil-3ilóxinicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (104 mg, 0,18 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (31,0 mg, 0,27 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (57,5 mg, 0,27 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,4) e evaporada para fornecer um vidro amarelo. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título. Rendimento: 29 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,47 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 8,0, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 - 7,75 (m,
15. 1H),7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,18 - 7,45 (m, 1H), 7,03 (s, - 1H), 6,94 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 3,12 - 3,07 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,12 . (t, J= 11,8 Hz, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 6H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,25 (d, J= 6,7 Hz, 6H) MS: [M+H]+=673,3 (calculado = 673,2972) (MultiMode+) Exemplo 66 N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3"-(((3R,58)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-5'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida o o IO F. e N
O
NO Nye º
OH —
. Etapa (a) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formil-5'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida Acetato de paládio (3,89 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino- 2' 6-dimetoxibifenila (14,22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados à acetonitrila (4mLl) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada durante 10 minutos.
A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) dissolvido em água (4 mL), seguido por N-((1s8,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i)fenóxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e 3-bromo-S5-hidroxibenzaldeido (69,6 mg, 0,35 mmol) e a mistura aquecida a 80ºC durante duas horas.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2 x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer uma espuma marrom claro.
O material bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca após evaporação.
Rendimento: 144 mg . MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s8)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ci- . clo-hexil)-2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-5S'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxa- mido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formil-5'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida (159 mg, 0,28 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (47,6 mg, 0,42 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (88 mg, 0,42 mmol) ser adicionado.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 65 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,45 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1Hz,1H),8,06 (dd, J=7,9,3,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 3H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,16 (dt, J= 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,71 (s, —
' 3H), 3,70 - 3,67 (m, 2H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 3,16 (dd, J= 12,9, 2,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,91 - 1,76 (m, 6H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,27 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=670,4 (calculado = 670,3517) (MultiMode+) Exemplo67 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a nfidin-& carboxamida o LS N RR o o
NO - Etapa (a) (1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila “Ao Pd-118 (0,117 g, 0,18 mmol) foi agitado em acetonitrila (15 mL) durante 15 minutos, em seguida carbonato de potássio (0,747 g, 5,40 mmolis), ácido 4-formilfenilborônico (0,270 g, 1,80 mmol) e (1s,4s)-4-(5-flúor- 2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1 g, 1,80 mmol) adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80ºC durante 8 horas em seguida deixada descansar durante a noite. A acetonitrila foi evaporada e EtOAc adicionado ào resíduo aquoso. As camadas foram separadas e o material aquoso extraído com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com água e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi evaporado e o óleo resultante dissol- vidoem DCM. Produto bruto foi purificado em Biotage (sílica, 50 g) eluindo com 50% de EtOAc em iso-hexano. Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um sólido esbranquiça- do. Rendimento: 0,78 q MS: [M-H]+=532 (MultiMode+)
' Etapa (b) (1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)- metil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila A uma solução de (1s,4s)-4-(5-flior-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,78 g, 1,46 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,250 g, 2,19 mmols). A mistura foi deixada agitar em TA durante duas horas.
Triacetoxi- boroidreto de sódio (0,465 g, 2,19 mmols) foi em seguida adicionado.
Após agitar durante uma hora, a reação foi concluída.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma-pálida.
Rendimen- to: 0,88 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J = 3,1, 7,8 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 4H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,45 - 7,10 (m, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), - 3,00 - 2,93 (m, 2H), 2,79 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 11H), 141 (s, 9H), 1,04 (d, J= 6,4 Hz, 6H). ' MS: [M+H]+=632 (MultiMode+) Etapa (c) cloridrato de N-((1s,4s)44-aminociclo-hexil)-2-(4"- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)Metil)bifenil-3-lóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de (18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin- 1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila (0,88 g, 1,39 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado HCI a 4 M (em dio- xano) (3,48 mL, 13,93 mmols). Após um minuto, um sólido começou a preci- pitarse.
Metanol (3 mL) foi adicionado para tornar a solução homogênea.
A reação foi agitada em TA durante a noite.
A solução foi concentrada a vá- cuo em seguida triturada com éter.
O sólido pálido foi filtrado para fornecer o composto do subtítulo.
Rendimento: 0,71 g MS: [M-H]+=532 (MultiMode+)
: Etapa (d) N-((1s,45)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- iNmetil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo- [1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)- 2-(4-(((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotina- mida (0,1 g, 0,19 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados ácido 6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,041 g, 0,19 mmol) e trietilamina (0,262 mL, 1,88 mmol). Na adição de trietilamina a mistura reacional torna- se uma solução homogênea.
Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a1,57 Mem THF (T3P) (0,126 mL, 0,20 mmol) foi em seguida adi- cionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em EtOAc e la- vado com NaHCO; saturado (aquosa), salmoura, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer um óleo.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a : 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título ' como um sólido branco.
Rendimento: 69 mg 7H RMN (400 MHz, DMSO) à 8,82 - 8,80 (m, 1H), 8,37 - 8,35 (m, 2H) 8,26(d,J=3,1Hz,1H),8,06 (dd, J= 3,1,7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 4H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,40 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,23- 7,20 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 3H), 2,33 - 2,32 (m, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 9H), 1,18 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=694,3 (calculado = 694,3317) (MultiMode+)
' Exemplo 68 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]mnetil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi 4 tara nicaiinaedo leio La 4 mad UianiA 4 est bmemida
O RAN o o
NO Nor ” "o Etapa (a) N-((1s8,4s)-A4-(5-flúor-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3- ilóxinicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (100 ma, 0,17 mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (34,6 mg, 0,17 mmol) e carbonato de sódio (148 mg, 0,52 mmol) foram adicionados ao THF (2,000 mL) e água - 10 desgaseificada (1 mL) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenitfosfina)paládio(0) (4 mg, 3,45 umolis) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aqueci- da ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco após evaporação. Rendimento: 95 mg MS: [M+H]+=575 (MultiMode+) Etapa (b) NX(1s,4s)44(2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)]Mmetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metil- tiazol4-carboxamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-4'-hidroxibi- fenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (88,2 mg, 0,15 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (26,3 mg, 0,23 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos
: antes de triacetoxiboroidreto de sódio (48,8 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um vidro amarelo. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 27,4 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 4H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 6,88 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,58 - 3,47 (m,2H),3,40-3,32 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 6H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 6H) MS: [M+H]+=673,3 (calculado = 673,2972) (MultiMode+) Exemplo 69 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-2'-hidroxibifenil-3- llóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazal-4-carboxamida Vora . [DJ A
NO
O OH Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-2'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (100 mg, 0,17mmol), 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (34,6 mg, 0,17 mmol) e carbonato de sódio (148 mg, 0,52 mmol) foram adicionados a THF (2 ml) e água desgaseíficada (1 ml) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (4 mg, 3,45 umolis) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo.
' O material bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco após evaporação.
Rendimento: 0,74 g MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
Etapa (b) NX(1s,4s)-4-(2-(3(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)- metil)-2'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol- 4-carboxamida
A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-2"-hidroxibi- fenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (86,2 mg,
0,15 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpipe- razina (25,7 mg, 0,23 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (47,7 mg, 0,23 mmol) ser adi- cionado.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluí- da com diclorometano e lavada com NaHCO; saturado (aquosa), seca (Mg-
SO;) e evaporada para fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purificado por
- HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimen- to: 14,7 mg
- 1H RMN (400 MHz, CDz30OD) 5 8,50 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m,
a4H) 7,27 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,14 (dt, J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,17 (m, 1H), 3,99 - 3,91 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,47 - 3,45 (m, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,12 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 1,94 - 1,77 (m, 6H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,23 (d, J= 6,7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+=673,2 (calculado = 673,2972) (MultiMode+)
. Exemplo 70 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
OH | o H DCC (0,035 g, 0,17 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do 2-(hidroximeti)tiazol-4-carboxílico (0,027 g, 0,17 mmol) e HOBt (0,026 9, 0,17 mmol) em DMF (1 mL) e agitado durante 10 minutos. Uma solução de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)- . bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamida bruta (0,08 g, 0,14 mmol) e DIPEA (0,098 mL, 0,56 mmol) em DMF (1 mL) foi em seguida adicionada e a reação agita- - 10 da durante 20 horas. A solução foi concentrada a vácuo, em seguida á- gua/metanol/DMSO foram adicionados ao resíduo. O produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 28 mg 1H RMIN (400 MHz, DMSO) 5 8,33 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 7,3, 3,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 3H), 7,37 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,36 - 3,27 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,53-2,47(m, 6H), 2,15 -2,03 (m, 2H), 1,80 - 1,63 (m, 8H), 1,17 (d, J= 8,9 Hz, 6H). MS: [M+H]+=673,2 (calculado = 673,2) (MultiMode+)
- Exemplo 71 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida oO Nó HATU (0,069 g, 0,18 mmol) foi adicionado em uma porção à N-((1s84s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)- bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,45 mmol), ácido pirazolo[1,5- alpiridin-2-carboxílico (0,024 g, 0,15 mmol) e DIPEA (0,079 mL, 0,45 mmol!) . em acetonitrila (1 mL) a 25ºC sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada a 25ºC durante 10 minutos.
A mistura reacional foi concentrada e diluída 7 10 com EtOAc, e lavada sequencialmente com NaHCO; saturado, salmoura saturada e água.
A camada orgânica foi seca sobre MgSOA4, filtrada e eva- porada para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o compos- to do título como um sólido branco.
Rendimento: 70 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,61 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 3,1, 7,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 4H), 7,53 - 7,50 (m, 3H), 7,36 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 7,30 (t, J= 7,7 Hz, 1H) 7,23-7,21 (m, 1H), 7,02 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 3,10 - 3,04 (m, 2H), 2,56 - 2,44 (m, 4H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 1,84 - 1,67 (m, 9H), 1,17 (d, J= 10,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=676,3 (calculado = 676,3411) (MultiMode+)
' Exemplo 72 N-((18,48)-4-(1 5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3"- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i) metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida
OE CO Oo NãO Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamida Acetato de paládio (3,89 mg, 0,02 mmol), e 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila (14,22 mg, 0,03 mmol) foram adicionados à acetonitrila (3,38 mL) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 10 minu- tos. A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (144 mg, 1,04 " 10 mmol) dissolvido em água (3,38 mL), seguido por ácido 3-formilfenilborônico (51,9 mg, 0,35 mmol) e N-((1s,4s8)-4-(1,5-dimetil-1]H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (200 mg, 0,35 mmol) e a mis- tura aquecida a 80ºC durante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com sal- moura, secas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo marrom. Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = EtOAc puro) para for- necer uma espuma marrom-claro. Rendimento: 123 mg MS: [M+H]+=556 (MultiMode+). Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-1lóxi)-5- fluoronicotinamida A uma solução de N-((1s,4s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-itóxi)nicotinamida — (121 mg, 0,22 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (37,3mg,0,33 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (69,2 mg, 0,33 mmol) ser adicionado.
' A reação foi agitada em TA durante duas horas. A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturado (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um vidro amarelo. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 21 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,9,3,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,09 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 - 3,39 (m, 2H), 3,22 (dd, J= 12,9, 2,2 Hz, 2H), 2,36 (t, J= 12,2 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,89 - 1,75 (m, 6H), 1,74-1,62(m,2H), 1,27 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=654,3 (calculado = 654,3568) (MultiMode+) Exemplo 73 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4"-(3-(pirrolidin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
O | H
NO
AO Etapa (a) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2- metiltiazol-4-carboxamida (1,2 g, 2,07 mmols), ácido 4-(3-hidroxipropil)fenil- borônico (0,372 g, 2,07 mmols), carbonato de potássio (0,857 g, 6,20 mmols) ePd-118(0,135g,0,21mmol) foram agitados em DMF (15 mL). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 70ºC durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e os orgânicos extraídos em EtOAc (2x). As extrações de EtOAc foram combinadas, secas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = E- tOAc), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para forne- cer composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,65 g
. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,25- 7,20 (m, 3H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,10 - 4,06 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 2H), 2,74 (t J= 7,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 8H), 1,69-1,61(m 2H).
Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s8,48)-4-(2- metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- il)propila À solução de N-((18,485)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,65 g 1,10 mmol) e piridina (0,107 mL, 1,32 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionado clo- reto de metanossulfonila (0,112 mL, 1,44 mmol) e a reação agitada em TA durante a noite. Piridina (0,107 mL, 1,32 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,111 mL, 1,44 mmol) foram em seguida adicionados à reação que foi agi- tada durante mais 3 horas em TA. A reação foi evaporada para fornecer um . resíduo que foi dividido entre EtOAc e HCI a 2M (aquosa). A camada EtOAc foi em seguida lavada com outra alíquota de HCI a 2M (aquosa), 2 x NaH- ] CO; saturado (aquosa), salmoura, seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um óleo marrom. Isto foi triturado com éter durante a noite para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,6 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 4H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,15 (dt, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 3H), 4,12- 4,04 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,15 - 2,05 (m,2H),1,96-1,80(m,6H),1,69-1,63(m,2H).
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(pirrolidin-1-il)propil)- bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de — 3-(3-(5-flior-3-((1s,48)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarba- —moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (120 mg, 0,18 mmol), pirrolidina (0,045 mL, 0,54 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aquecida para 80ºC duran- te 5 minutos. A mistura foi purificada usando HPLC de fase reversa (eluente
: = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evapora- das e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido branco que foi seco durante a noite a 40ºC sob vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento: 86 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 13,09 (s, 1H), 8,38 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,09 - 8,07 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 7,36 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 3H), 7,16 (dtd, J= 7,5, 1,8, 0,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 3,08 - 3,01 (m, 2H), 2,76 - 2,70 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 4H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,95- 1,79(m, 6H), 1,67 -1,62(m, 2H). MS: [M+H]+=642,2 (calculado = 642,2914) (MultiMode+) Exemplo 74 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
OT nó o | O
AL Em um tubo de micro-ondas foi carregado metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)- piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (120 mg, 0,18 mmol), 1-piperazinacarboxilato de terc-butila (101 mg, 0,54 mmol) e acetonitrila (1 mL). A mistura foi aque- cida para 80ºC durante 30 minutos. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo suspenso em DCM (2 mL) e TFA (2 mL). Após 20 minutos a reação foi evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e purifi- cado usando cromatografia preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas, evapora- das e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido branco que foi seco durante a noite a 40ºC a vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento: 85 mg
' 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (dd, J= 8,1, 3,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 3H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,47 - 3,42 (m, 4H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 2,70 (t, J=a 7,3 Hz 2H) 2,60(s,3H), 2,09-2,01(m,2H),1,93-1,77 (m, 6H), 1,68 - 1,58 (m, 2H). MS: [M+H]+=657,2 (calculado = 657,3023) (MultiMode+) Exemplo 75 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida NU. oe
H N o Em um tubo de micro-ondas foi carregado metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (110 mg, 0,16 mmol), (2R,68)- 2,6-dimetilpiperazina (56,5 mg, 0,49 mmol) e acetonitrila (1 mL). A mistura foi aquecida para 80ºC durante 30 minutos. A mistura foi purificada usando H- PLC de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo que foi triturado com éter para fornecer um sólido branco. O sólido foi seco durante a noite a 40ºC a vácuo para fornecer o composto do título. Rendimento: 99 mg 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J= 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11- 8,07 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 4,24 (s, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,46 (d, J= 10,0 Hz, 2H), 3,27 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,75 - 2,69 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 6H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,36(d,J=5,1Hz,6H). MS: [M+H]+=685,3 (calculado = 685,3336) (MultiMode+)
. Exemplo 76 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-etiltiazol-4-carboxamida " Ss o eaas | NãO º Etapa (a) 2-etiltiazol-4-carboxilato de etila 3-Bromo-2-oxopropanoato de etila (4,10 mL, 32,67 mmolis) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos a uma solução agitada de propa- notioamida (3 g, 33,65 mmol) em etanol (40 mL) resfriada em um banho de gelo.
Após 16 horas a mistura reacional foi evaporada a vácuo.
Purificação foi por cromatografia de sílica-gel eluindo com EtOAc:iso-hexanos, 1:3 para .- 10 fornecer o composto do subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 2,789 ' 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,06 (s, 1H), 4,46 - 4,33 (m, 6H), 3,11 (q, J=7,6 Hz, 4H). Etapa (b) ácido 2-etiltiazol-4-carboxílico Hidróxido de lítio (1,405 g, 58,68 mmois) em água (13,75 mL) foi sonicado durante 10 minutos antes de ser adicionado a uma mistura agitada de 2-etiltiazol-4-carboxilato de etila (2,78 g, 15,01 mmols) em THF (55 mL). A reação foi agitada em TA durante a noite.
A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos foram descartados.
O aquo- sofoi acidifcado com HCl a 2 M e extraído com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo para fornecer o composto do sub- título como um óleo marrom que solidificou-se em repouso para fornecer um sólido ceroso.
Rendimento: 1,02 g 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,17 (s, 1H), 5,65 - 5,55 (m, 1H), 3,11 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
: Etapa (c) N-((1s,48)-4-(2-(4'-(((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-etiltiazol-4-car- boxamida HATU (0,060 g, 0,16 mmol) foi adicionado em uma porção a N(1s4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)- bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (0,08 g, 0,15 mmol), ácido 2-etiltiazol-4- carboxílico (0,021 g, 0,13 mmol) e DIPEA (0,069 mL, 0,40 mmol) em acetoni- trila (1 mL) a 25ºC sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 25ºC durante 10 minutos. A mistura reacional foi concentrada e diluída com EtO- Ac, e lavada sequencialmente com NaHCO; saturado, salmoura saturada e água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO;, filtrada e evaporada para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TEA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título : como um sólido macio branco. Rendimento: 59 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) à 8,36 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J= . 3,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (dd, J= 7,8, 3,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,44 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m,2H),3,17-3,15(m, 2H), 2,98 (q, J= 7,5 Hz, 2H), 2,52 - 2,49 (m, 4H), 2,34 - 2,31 (m, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 8H), 1,29 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=671,2 (calculado = 671,3179) (MultiMode+) Exemplo 77 Ní(1s4s) 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- hidróxi-3'-((4-isopropilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida F. Oo
NO Noca 'oH o
. Etapa (a) N-((1s8,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5- flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenóxi)nicotinamida (450 mg, 0,78mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (157 mg, 0,78 mmol) e car- bonato de sódio (669 mg, 2,34 mmols) foram adicionados a THF (6,00 mL) e água desgaseificada (3 mL) sob nitrogênio.
Tetraquis(trifenilfosfina)PA- ládio(0) (18 mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com sal- moura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo.
O ma- terial bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado após evaporação.
Rendimento: 275 mg MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+) . Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxami- do)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-hidróxi-3'-((4isopropilpiperazin-1-il)]Mmetil)bi- ] fenil-3-ilóxi)nicotinamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxa- —mido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida (140 mg, 0,24 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado 1-isopropilpiperazina (0,053 mL, 0,37 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos an- tes de triacetoxiboroidreto de sódio (78 mg, 0,37 mmol) ser adicionado.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCMelavadacom NaHCO; saturado (aquosa), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 110 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 5H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,91 (d, J= 9,2 Hz 1H) 6,38 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,57 - 3,32 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 1,92 - 1,72 (m, 6H), 1,72- 1,59 (m, 2H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H).
J MS: [M+H]+=684,3 (calculado = 684,3673) (MultiMode+) Exemplo 78 N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3'-(((3R,58)- 3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-2'-hid ralar. d fia) )-S-fluoronicotinamida o V
H Q + Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formil-2'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5- flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamida (150 . mg, 0,26 mmol), 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (52,2 mg, 0,26 mmol) e car- bonato de sódio (223 mg, 0,78 mmol) foram adicionados a THF (2,000 mL) e ' água desgaseificada (1 mL) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)pa- ládio(O0) (6 mg, 5,20 umols) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com sal- moura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. O ma- terial bruto foi purificado por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco após evaporação. Rendimen- to: 108,4 mg MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(3'-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2"-hidroxibife- nil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxa- mido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-formil-2'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida (150 mg 0,26mmol)em DCM (3 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina
: (45 mg, 0,39 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol) ser adicionado.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com NaHCO; saturada (aquosa), seca (MgSOy) e evaporada para fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 95,5 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=7,9,3,1 Hz, 1H), 7,47 (t J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,92 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 6,48 - 6,35 (m, 1H),4,15-4,08 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,52- 3,42 (m, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 2,52 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,94 - 1,74 (m, 6H), 1,72 - 1,59 (m, 2H), 1,27 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=670,3 (calculado = 670,3517) (MultiMode+) Exemplo 79 NX(1s4s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- . (3-(pirrolidin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida , | O N o No Etapa (a) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Acetato de paládio (0,019 g, 0,09 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila (0,071 g, 0,17 mmol) foram adicionados à acetonitrila (10 mL) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada durante 10 minutos.
A esta solução foi adicionado carbonato de potássio (0,718 g, 5,20 mmolis) dissolvido em água (10,00 mL), seguido por ácido 4-(3-hidroxipropil)fenil- borônico (0,312 g, 1,73 mmol) e N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbo- xamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (1 g, 1,73 mmol) e a
: mistura aquecida a 80ºC durante duas horas.
A mistura foi vertida sobre á- gua e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer uma espuma amare- la-clara.
Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 3% de metanol/DCM) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 0,61 g 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,27 - 4,19 (m,1H),4,12-4,01 (m, 1H), 3,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,74 (t, J= 7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) 1,95 - 1,75 (m, 6H), 1,67 - 1,54 (m, 4H). MS: [M+H]+ = 586 (MultiMode+) Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s8,4s8)-4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)- bifenil-4il)propila - A solução de N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxami- do)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,61 9, . 1,04 mmol) e piridina (0,295 mL, 3,65 mmols) em DCM (7 mL), foi adiciona- do cloreto de metanossulfonila (0,284 mL, 3,685 mmols) e a reação agitada emTA durante a noite.
A reação foi evaporada para fornecer um resíduo que foi dividido entre EtOAc e HCl a 2 M (aquosa). A camada de EtOAc foi em seguida lavada com outra alíquota de HCl a 2 M (aquosa), 2 x NaHCO; satu- rado (aquosa), salmoura, seca (MgSO,y) e evaporada para fornecer um óleo amarelo-claro.
Isto foi triturado com éter durante a noite para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendimento: 665 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J =3,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 4H), 7,23 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,6 Hz 2H) 2,25(s,3H)2,08-2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 6H), 1,73 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 664 (MultiMode+)
R Etapa (c) N-((1s8,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ci- clo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3-(pirrolidin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 3-(3-(3-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (150 mg, 0,23 mmol), pirrolidina (0,057 mL, 0,68 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aquecida para 80ºC durante 5 minutos e a mistura purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 99,5 ma 1H RMN (400 MHz, CDzOD) õ 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,1,32Hz, 1H), 7,55 -7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,51 - 6,36 (m, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,67 - 3,58 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,72 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,17 - 1,92 (m, 6H) 1,90 - 1,75 (m, 6H), 1,73 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+=639,3 (calculado = 639,3459) (MultiMode+) NM Exemplo 80 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- õ (3-(4metilolnarado- 1 BpropinbifonilS Sósinicolinamida Foaaa "oo Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 3-(38-(3-((1s8,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (150 mg, 0,23 mmol), 1-metil- piperazina (0,075 mL, 0,68 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aqueci- da para 80ºC durante 20 minutos e a mistura purificada por HPLC para for- necer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 76 mg 1H RMN (400 MHz, CDz;OD) 5 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8,2, 2H), 7,46 (d, J= 4,9, 2H), 7,40 (s, 1H),
. 7,24 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,48 - 6,39 (m, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 - 3,36 (m, 8H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,71 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 6H), 1,73 - 1,61 (m, 2H). MS: [M+H]+=668,3 (calculado = 668,3724) (MultiMode+) Exemplo 81 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4'-(3- ((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iNpropil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida /
DO F. *y N O o
N Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato “10 de 3-(38-(3-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (145 mg, 0,22 mmol), (2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazina (74,8 mg, 0,66 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aquecida para 80ºC durante 30 minutos e a mistura foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 86mg 7H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,51 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 3,8 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,15 - 4,04 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 1H), 3,73 - 3,56 (m, 6H), 3,04 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 2,71(tJ=7,2Hz,2H),2,24 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,72 (m, 6H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,2 Hz, 6H). MS: [M+H]+=682,3 (calculado = 682,3881) (MultiMode+)
. Exemplo 82 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4'-(2- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)etiDbifenil-S-ilóxi)-S-fluoronicotinamida
A
TE Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1AH-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5- flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamida (450 mg, 0,78 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (0,109 mL, 0,78 mmol) e carbonato - de sódio (669 mg, 2,34 mmolis) foram adicionados a THF (6,00 mL) e água desgaseificada (3 mL) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 ' mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi purificado por Biotage (eluente = 3 % de metanol/DCM) para forne- cer o composto do subtítulo como uma espuma branca após evaporação. Rendimento: 310 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) [7 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,38 - 7,35 (m, 1H),7,29(s, 1H), 7,15 (dt, J=7,4,2,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,90 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) 1,95 - 1,75 (m, 6H), 1,67 - 1,59 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
. Etapa (b) metanossulfonato de 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2- ilóxi)bifenil-4-il)etila À solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxami- — do)ciclo-hexil)-5-flior-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,315 go, 0,55 mmol) e piríidina (0,134 mL, 1,685 mmol) em DCM (7 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,129 mL, 1,65 mmol) e a reação agitada em TA durante a noite.
A reação foi evaporada para fornecer um resíduo que foi dividido entre EtOAc e HCl a 2 M (aquosa). A camada de EtOAc foi em se- —guidalavada com outra alíquota de HCI a 2 M (aquosa), 2 x NaHCO; satura- do (aquosa), salmoura, seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um óleo amarelo.
Isto foi triturado com éter para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendimento: 310 mg MS: [M+H]+ = 650 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ' ciclo-hexil)-2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida - Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 2-(3-(3-((18,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- —moil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (150 mg, 0,23 mmol), (2R,68)-2,6- dimetilpiperazina (79 mg, 0,69 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi a- quecida para 80ºC durante 30 minutos e a mistura foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 72mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,08 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J= 4,6 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,34 - 3,19 (m, 4H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,88 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 6H), 1,72 - 1,60 (m 2H) 1,38(d,J=6,4Hz 6H). MS: [M+H]+=668,3 (calculado = 668,3724) (MultiMode+)
BR Exemplo 83 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (2-(4isopropilpiperazin-1-i)eti)bifenil-3-ilóxinicotinamida nl
R e ro no
A
Y Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 2-(3-(3-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (150 mg, 0,23 mmol), 1-isopropil- piperazina (0,099 mL, 0,69 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aqueci- da para 80ºC durante 30 minutos e a mistura reacional foi purificada por H- " PLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimen- to 110mg ' 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 - 3,31 (m, 9H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,91 - 1,74 (m, 6H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=682,3 (calculado = 682,3881) (MultiMode+) —
- Exemplo 84 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxa- mida
F vê o
N Etapa (a) (1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1 g, 1,80 mmol), 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (0,362 g, 1,80 mmol) e carbonato de sódio - 10 (0,5729g,5,40 mmol) foram adicionados a THF (6 mL) e água desgaseificada (3 mL) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,042 g, 0,04 ' mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 28 horas em seguida deixada resfriar durante o fim de semana.
Mais — (1s8,45)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-iNfenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,3 g), carbo- nato de sódio (0,1 g) e tetraquis(trifeniltfosfina)paládio(0) (0,01 g) foram adi- cionados e agitados a 80ºC durante mais 3 horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Mg9SO4) e evaporadas para fornecer um óleo amare- lo. O material bruto foi purificado por Biotage (sílica, 509) eluindo com 100% de DCM para remover uma impureza em seguida 20% de DCM em éter para eluir produto. Produto contendo frações foi combinado e concentrado para fornecer o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado. Rendimen- to1,0g MS: [M-H]-=548 (MultiMode+)
' Etapa (b) (18,48)-44(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)- 4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila (18,48)-4-(5-Flúor-2-(3'-formil-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)nicotinami-
do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 2,18 mmolis) e (2S8,6R)-2,6- dimetilpiperazina (1,247 g, 10,92 mmolis) foram agitados em DCM (10 mL) em TA.
Ácido acético (0,625 mL, 10,92 mmols) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (2,314 g, 10,92 mmols) foi em seguida adicionado e a reação deixada agitar sob nitrogênio durante a noite.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com solução de NaHCO; saturada (aquosa) (2x), seca (MgSO,) e evaporada para fornecer uma espuma pálida.
Purificação sobre cartucho de SCX eluindo com 100% de metanol para remover as impurezas em seguida estimulada com 20% de amônia em metanol para eluir o produto.
Produto contendo frações foi com- binadoe concentrado a vácuo para deixar o composto do subtítulo como um . sólido branco.
Rendimento: 0,38 g MS: [M+H]+=648 (MultiMode+) . Etapa (c) cloridrato de N-((1s8,4s)-4-aminocicio-hexil)-2-(3'- (((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida Ao (1Is4s)4í4(2-(3-(((3S,5R)-3,S5-dimetilpiperazin-1-il)Metil)-4"- hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,35 g, 0,54 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCI (4 Molares em dio- xano) (1,351 mL, 5,40 mmois). Após 1 minuto, um precipitado turvo começou aformar-se então metanol (0,5 mL) foi adicionado para tornar a solução ho- mogênea.
A reação foi agitada em TA durante duas horas.
A reação foi con- centrada a vácuo e triturada com éter para liberar o composto do subtítulo como um sólido branco.
Rendimento: 0,35 g MS: [M+H]+=548 (MultiMode+)
. Etapa (d) N-((1s,48)-44(2-(3'(((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i])- metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoro- imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)- 2-(3-(((388,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida (0,08 g, 0,15 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicio- nados ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,047 g, 0,22 mmol) e DIPEA (0,077 mL, 0,44 mmol). HATU (0,167 g, 0,44 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Água (0,5mL) e HCI concentrado (1mL) foram adicionados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex usando um gradiente a 95-50% de TFA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento du- rante a noite para fornecer o composto do título como um sólido branco ma- cio. Rendimento: 25 mg ' 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,98 - 8,86 (m, 1H), 8,81 - 8,79 (m, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 2H), 8,26 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 6,6, 6,6 Hz, ' 1H), 7,80 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,43 (m, 5H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 4,13 - 3,88 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 2,52 - 2,47 (m, 7H), 1,81 - 1,66 (m, 8H), 1,16 (d, J=18,2Hz,6H). MS: [M+H]+=717,3 (calculado = 710,3266) (MultiMode+) Exemplo 85 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carbo- xamida eo Não
SS
.: A uma suspensão de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(3'- (((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronico- tinamida (0,08 g, 0,13 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,034 g, 0,419 mmol) e DIPEA (0,068mL,0,39mmol). HATU (0,147 g, 0,39 mmol) foi em seguida adiciona- do e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. Amônia 880 (2mL) foi adicionada e a reação agitada durante 5 dias. Água (0,5mL) foi adicionada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido macio branco. Rendimento: 40 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,39 - 8,37 (m, 2H), 8,25 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 -7,42(m, 5H), 7,38 (s, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 3H), 3,50 - ' 3,43 (m, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,50 - 2,49 (m, 6H), 1,81 - 1,71 (m, 8H), 1,20 (d, J= 6,7 Hz, 6H). ' MS: [M+H]+=706,3 (calculado = 706,3517) (MultiMode+) Exemplo 86 Ní(1s48)4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
IA tes
A Etapa (a) N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (1,2 g, 2,07 mmolis), ácido 4-(2- hidroxietil)fenilborônico (0,446 g, 2,689 mmols) e carbonato de sódio (0,260 mL, 6,20 mmols) em THF (10 mL) e água (5,00 mL) foi adicionado o —
' tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,048 g, 0,04 mmol). A mistura foi aqueci- da para 80ºC durante a noite.
Mais ácido 4-(2-hidroxietil)fenilborônico (0,446 g, 2,689 mmols) foi adicionado e a reação aquecida durante mais 24 horas.
A mistura foi evaporada e o resíduo dividido entre água e EtOAc.
A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc e as extrações combinadas.
A mistura foi purificada usando cromatografia de fase normal (eluente = E- tOAc), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para forne- cer uma espuma.
Isto foi triturado com éter durante a noite para fornecer um sólido fino que foi isolado por filtração para fornecer o composto do subtítulo.
Rendimento: 0,9g 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 4H), 7,37 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,15 (dt, J=7,4,2,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,92 - 3,87 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H) 1,96-1,79 (m, 6H), 1,69 - 1,62 (m, 2H). . MS: [M+H]+=575 (MultiMode+) Etapa (b) metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s8,4s)-4-(2- ' metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iDNetila A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,8 g, 1,39 mmol) e piridina (0,225 mL, 2,78 mmols) em DCM (10 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,226 mL, 2,92 mmols) e a reação agitada em TA durante a noite.
Mais 2 equivalentes de cloreto de metanossulfonila (0,226mL, 2,92 mmols)e piridina (0,225 mL, 2,78 mmols) foram adicionados e a reação deixada agitar durante mais 24 horas.
A reação prosseguiu até a conclusão após este tempo.
A mistura foi diluída com DCM (50mL) e lavada com 2x HCI a 2M (aquosa), NaHCO; (aquosa), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer um óleo.
Isto foi triturado com éter para fornecer o composto do subtítulo como um sólido.
Rendimento: 0,81 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,38 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
: 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 3,09 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,98 - 1,78 (m, 6H), 1,71 - 1,62 (m, 2H). Etapa (c) N-((18,45)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)eti)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazo1-4- carboxamida A uma suspensão de metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3- ((18,48)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)- bifenil-4-il)etila (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado (2R6S)-2,6-dimetilpiperazina (63,0 mg, 0,55 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos. A mistura foi purificada usan- do HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aquosa)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas, evaporadas para fornecer um resí- duo que foi triturado com éter para fornecer um sólido que foi isolado por filttaçãoe seco durante a noite a vácuo a 40ºC para fornecer o composto do . título. Rendimento: 102 mg ?H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,13 (d, Ja 7,4 " Hz, 1H), 8,09 (q, J= 1,6 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,17 (dd, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 1H),4,10-4,06 (m, 1H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 3,48 - 3,38 (m, 2H), 3,25 - 2,95 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 1,97 - 1,88 (m, 4H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,39 (dd, J= 6,7, 1,8 Hz, 6H). MS: [M+H]+=671,3 (calculado = 671,3179) (MultiMode+) Exemplo 87 Ní(1s4s)4-(5-flúor-2-(4'-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1-i)eti)bifenil-3- ilóxinicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
O No
A
.: Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de — 2-(3-(5-flúor-3-((18,48)-4-(2-metiltiazol4-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (100 mg, 0,45 mmol), 1-metil-1,4-diaze- pano (0,057 mL, 0,46 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aquecida para 80ºC durante uma hora e a mistura reacional foi purificada por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 18 ma 1H RMN (400 MHz, CDC) 5 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 2H),7,19-7,13(m, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,57 - 3,43 (m, 4H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,92 - 1,78 (m, 6H), 1,77 - 1,65 (m, 2H). MS: [M+H]+=671,3 (calculado = 671,3179) (MultiMode+) Exemplo 88 N((1s/48)4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3- . ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida
EE NãO Sob uma atmosfera de nitrogênio e em TA, a uma solução de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)- 4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (0,07 g, 0,13 mmol) em DCE seco (1 mL)foi lentamente adicionado trimetilalumínio (0,192 mL, 0,38 mmol) (2M em heptano). Após ser agitado em TA durante 15 minutos gás de metano é produzido), 4-metiltiazol-2-carboxilato de etila (0,022 g, 0,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida agitada em um micro-ondas (CEM Discover) a 80ºC durante uma hora. A reação foi em seguida cuidado- — samente saciada pela adição de HCl aquoso (1M, 10 mL) seguido por dilui- ção com DCM (20 mL). A fase orgânica foi em seguida seca sobre MgSO, e
.: em seguida concentrada para fornecer a amida bruta. A amida bruta foi no- vamente dissolvida em metanol e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto dese- jadoforam secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 10 mg 1H RMN (500 MHz, DMSO) õ 8,31 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,14 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 4,01 - 3,98 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,37 (s,2H),2,66-2,62(m, 2H), 2,50 -2,50 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 2,38 - 2,35 (m, 1H), 1,83 - 1,79 (m, 4H), 1,69 - 1,66 (m, 4H), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=673,2 (calculado = 673,2972) (MultiMode+) Exemplo 89 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3-
15. ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida io o " r | o Aoc ou A uma suspensão de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(3'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronico- tinamida (147 mg, 0,25 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados áci- do 6-metilpicolínico (34,5 mg, 0,25 mmol) e trietilamina (0,351 mL, 2,52 mmois). Na adição de trietilamina a mistura reacional tornou-se uma solução homogênea. Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (0,168 mL, 0,26 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agita- da em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHCO;3 saturado (aquosa), salmoura, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer uma
R espuma.
Isto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título.
Rendimento: 43 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H) 7,39-7,34 (m, 2H),7,15-7,10 (m, 1H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 4,03 - 3,94 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,51 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,78 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,91 - 1,82 (m, 6H), 1,79 - 1,68 (m, 2H), 1,33 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=667 (calculado = 667,3408) (MultiMode+)
Exemplo90 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-isopropiltiazol-4-carboxamida
Ss o A Arre of A uma suspensão de N-((1s4s)4d-aminociclo-hexil)-2-(3'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-
fluoronicotinamida (150 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicio- nados ácido 2-isopropiltiazol4-carboxílico (44,0 mg, 0,26 mmol) e trietilami- na (0,358 mL, 2,57 mmols). Na adição de trietilamina, a mistura reacional tornou-se uma solução homogênea.
Anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (0,172 mL, 0,27 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (15 mL) e lavado com NaHCO; saturado (aquosa), salmoura, seco (MgSO;,) e evaporado para fornecer uma espuma.
Isto foi purificado por H- PLC preparativa para fornecer o composto do título.
Rendimento: 15 mg
: 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,48 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,12 - 7,97 (m, 3H), 7,52 - 7,40 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,89 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,37 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 6H) 1,78-1,65(m, 2H), 1,38-1,25(m, 12H). MS: [M+H]+=701,2 (calculado = 701,3285) (MultiMode+) Exemplo 91 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-alpiridin- 2-carboxamida
O Von No Tr A uma solução de ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (28,4 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) e HATU (65,1 mg, 0,17 mmol). A mistura foi deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)mnetil)-4'- hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em acetonitri- la (5 mL) com DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) ser adicionada e a mistura agi- tada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi diluí- da em EtOAc (10 mL), lavada com água, salmoura, seca (MgSO,y) e evapo- rada para fornecer uma espuma. Isto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 31 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,42 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,15 - 7,08 (m,
Ç 1H), 6,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 5H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 2H), 3,44 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J= 12,6 Hz, 2H), 2,10 - 1,64 (m, 12H), 1,32 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=696,4 (calculado = 696,3673) (MultiMode+)
Exemplo92 2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)Mmetil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-flúor- N-((18,48)-4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)- nicotinamida ee | N o í A uma solução de ácido 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3- - 10 carboxílico (33,2 mg, 0,17 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) e HATU (65,1 mg, 0,17 mmol). A mistura foi r deixada agitar em TA durante 10 minutos antes de uma solução de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)- 4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em aceto- nitrila (5 mL) com DIPEA (0,057 mL, 0,34 mmol) ser adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 30 min.
A mistura reacional foi diluída em EtOAc (25 mL), lavada com água, salmoura, seca (MgSO4) e e- vaporada para fornecer um óleo amarelo.
Isto foi purificado por HPLC prepa- rativa para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimen- to55mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,58 - 7,47 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 4H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,52 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 12,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,76 (m, 6H), 1,75-1,63(m,2H),1,33(d,J=6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=724,3 (calculado = 724,3234) (MultiMode+) —
Exemplo 93 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a piridin-2-carboxamida o DA o NãO Etapa (a) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-S5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxa- mida Acetato de paládio (11) (5,49 mg, 0,02 mmol) e 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (S-Phos) (0,020 g, 0,05 mmol) foram agitados em acetonitrila (1,5 mL) durante 15 minutos, em seguida uma solu- çãode carbonato de potássio (0,203 g, 1,A7 mmol) em água (3,00 mL) adicio- : nada, seguida por ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborônico (0,106 g, 0,59 mmol) e uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)-ciclo-hexil)- ! 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,300 g, 0,49 mmol) em acetonitri- la (2,000 mL). A mistura reacional foi aquecida a 70ºC durante 18 horas em seguida armazenada em TA durante 3 dias.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco so- bre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
Isto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Flash Companion, coluna Biotage SNAP 100 g), gradiente de eluição O a 10% de EtOAc em iso-hexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma amarelo-pálido.
Rendimento: 0,219 gq 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 3H), 7,56 - 7,46 (m, 4H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 4H), 6,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,12 (m, 2H), 3,68 (dd J=11,7,6,3 Hz, 2H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,99 - 1,82 (m, 8H), 1,76 - 1,67 (m, 2H). MS: [M+H]+=622,2 (calculado = 622,2829) (MultiMode+) —
. Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2- ilóxi)bifenil-4-il)propila Cloreto de metanossulfonila (0,048 mL, 0,62 mmol) e piridina (0,050 mL, 0,62 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,192 g, 0,31 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite em se- guida diluída com DCM e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foiseco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o compos- to do subtítulo bruto como um óleo amarelo-pálido que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Rendimento: 0,25 g [M+H]+=700 (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bi- fenil-3ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-car- - boxamida Uma mistura de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((18,48s)-4- , (5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2- ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,108 g, 0,145 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,086 9, 0,46 mmol) em acetonitrila (1,2 mL) foi aquecida para 80ºC em um micro-ondas durante 30 minutos.
Mais amina (60 mg) foi adi- cionada e a mistura reacional foi submetida às mesmas condições durante mais duas horas.
Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em DCM (0,5 mL). TFA (0,5 mL, 6,49 mmolis) foi adicionado e a mistura reacio- nal agitada durante a noite.
Os voláteis foram evaporados e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendi- mento: 101mg 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,49 - 8,36 (m, 2H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 7,73 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,44 (m, 4H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,23 (d,
' . J=8,2 Hz, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 4,19 - 4,01 (m, 2H), 3,50 - 2,89 (m, 10H), 2,74 - 2,64 (m, 5H), 2,06 - 1,72 (m, 10H). MS: [M+H]+=690,3 (calculado = 690,3568) (MultiMode+) Exemplo 94 N((1s4s)4-(2-(3-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)Mmetil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)- 1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
A F x LS o e"
N + oH A uma solução de N-((1s,48)4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,S5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)|metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (100 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado DI- PEA (0,057 mL, 0,34 mmol) em TA. A solução foi agitada até tornar-se ho- mogênea. A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução de ácido 1H-benzo[dlimidazol-4-carboxílico (27,8 mg, 0,17 mmol) e 1,1'-carbonildi- imidazol (27,8 mg, 0,17 mmol) em DMF seco (5 mL) sob nitrogênio que foi deixada agitar a 40ºC durante uma hora. A mistura reacional foi deixada agi- tara 50ºC durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em clorofórmio (15 mL) e lavado com NaHCO; saturado (aquosa), água, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. Rendi- mento: 36,5 mg 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 2H), 7,91 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 6H), 7,38 (s, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 3,41 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 1,99 - 1,74 (m, 8H), 1,30 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=692,3 (calculado = 692,336) (MultiMode+)
, . Exemplo 95 2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN))metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5-flúor- N-((18,48)-4-(2-hidróxi-S-metilbenzamido)ciclo-hexil)nicotinamida nO o o OH 1 > H
AN o A uma solução de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzoico (29,4 mg, 0,19 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados HOBt (29,6 mg, 0,19 mmol) e ED- CI (30,9 mg, 0,16 mmol), a mistura foi agitada durante 10 minutos em TA. Esta mistura foi em seguida adicionada a uma solução de N-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil) 4'-hidroxibi- fenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (100 mg, 0,16 mmol) e trietilamina (0,090 mL, 0,64 mmol) em THF (1 mL) e N-metil-2-pirrolidinona (1 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. Mais uma alíquota de 0,5 equi- valente do fenol, EDCI e HOBt foi pré-formada e em seguida adicionada a mistura reacional. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvi- do em DCM (15 mL) e lavado com NaHCO; saturado (aquosa), água, seco (MgSO;)e evaporado para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. Rendimento: 33,5 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,46 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 4H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,88 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,74(d,J=8,2Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 3,39 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 6H), 1,79 - 1,67 (m, 2H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=682,3 (calculado = 682,3404) (MultiMode+)
. Exemplo 96 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-S5-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxa- mida jo
LO
H nó o a oH a) Etapa (a) (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-3'-hidroxibifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila -—- A uma solução de (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (700 mg, 1,26 mmol) em THF (11,900 mL) foram adicionados 4-bromo-2-hidroxi- benzaldeído (500 mg, 2,49 mmols), carbonato de sódio (0,158 mL, 3,78 mmois) e água (5,95 mL). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (29 mg, 0,03 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura foi aquecida para 80ºC durante 24 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca (Mg- SO;,) e evaporada para fornecer um material bruto. Isto foi purificado usando cromatografia de coluna para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma. Rendimento: 0,5 g 17H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 11,11 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 4,42 -4,34 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 1,88 - 1,67 (m, 6H), 1,54 - 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). MS: [M-H]- = 548 (MultiMode-) Etapa (b) (1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)- metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbama- todeterc-butila A uma solução de (1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-3'-hidroxibifenil-
,
' 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (500 mg, 0,91 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado cis-2,6-dimetilpiperazina (156 mg, 1,36 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (289 mg, 1,36 mmol) ser adicionado.
À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura rea- cional foi evaporada e o resíduo dissolvido em EtOAc.
A camada de EtOAc foi lavada com água, salmoura, seca (MgSO,) e evaporada para fornecer um sólido.
Isto foi purificado por cromatografia de coluna (eluente = 5% de NH3z a 7N em metanol/DCM) para fornecer o composto do subtítulo como uma es-
puma.
Rendimento: 430 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 a (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,34 o (m, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 3H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,63 - 3,58 (m, 1H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,91 - 2,87 (m,2H),1,86-1,67 (m, 8H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (dy J =6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+ = 648 (MultiMode+) Etapa (c) cloridrato de N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4"- (((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoro- nicotinamida A uma solução de (18s,45)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin- 1-i)metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,4 g, 0,62 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio, solução a 4,0M em dioxano (1,544 mL, 6,17 mmois). A mistura foiagitadaem temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi evapora- da até a secura e o resíduo triturado com éter para fornecer um sólido que foi isolado por filtração para fornecer o composto do subtítulo como um sóli- do branco.
Rendimento: 478 mg MS: [M+H]+ = 548 (MultiMode+)
. Etapa (d) N((1s,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- iN)metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida A uma solução de ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (40,2 mg, 0,23 mmol)em acetonitrila (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,040 mL, 0,23 mmol). A esta mistura foi em seguida adicionado HATU (87 mg, 0,23 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ela ser adicionada a uma solução de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo- hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida (150 mg, 0,23 mmol) e DIPEA (0,040 mL, 0,23 mmol) em acetonitrila (3 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a CÚ noite. 1 mL água e 1 mL ácido acético foram em seguida adicionados à mis- o tura e isto foi em seguida purificado usando HPLC preparativa de fase rever- sa (eluente = TFA(agq)/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo.
Isto foi triturado com éter para forne- cer o composto do título como um sólido que foi isolado por filtração e seco durante a noite a vácuo a 40ºC.
Rendimento: 103 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,31 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,37 (t J=3,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 3H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,17 (m, 4H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,41 - 3,33 (m, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,96 - 1,78 (m, 8H), 1,36 (d, J=6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=706,3 (calculado = 706,3517) (MultiMode+)
- Exemplo 97 N-((18,48)-4-(2-(4-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-3'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida RAR SN o
OS N o A uma solução de ácido pirazolo[1,5-alpiridin-2-carboxílico (30,8 “* 5 mg, 0,19mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol). A esta mistura foi em seguida adicionado HATU (72,3 mg, 0,19 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ela ser adicionada a uma solução de N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)- 2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iNmetil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S5-fluoro- nicotinamida, cloridrato (125 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1 mL água e 1 mL ácido acético foram em seguida adiciona- dos à mistura antes de ser purificados usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aq)/MeCN). As frações apropriadas foram combina- dase evaporadas para fornecer um resíduo. Isto foi triturado com éter para fornecer o composto do título como um sólido que foi isolado por filtração e seco durante a noite a vácuo a 40ºC. Rendimento: 96 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (djJ=9,0Hz 1H),7,51-7,43 (m, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 3H), 7,10 - 7,07 (m, 2H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 4,07 (s, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 2,64 (t J= 12,6 Hz, 2H), 1,92 - 1,70 (m, 8H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=692,2 (calculado = 692,336) (MultiMode+)
BR Exemplo 98 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN)metil)-3'-hidroxibifenil-3- ta uarontca rara la aa et ms NRO Aunanasna nos Nº
N
EO ' nó o ' A uma solução de ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (27,2 mg, *-5 019mmol) em acetonitrila (3,00 mL) foi adicionado DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol). A esta mistura foi em seguida adicionado HATU (72,3 mg, 0,19 CU mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos antes de ela ser adicionada a uma solução de N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)- 2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S- fluoronicotinamida, cloridrato (125 mg, 0,19 mmol) e DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) em acetonitrila (3 mL) . A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite. 1 mL de NH3 a 7N em metanol foi adicionado à reação e em seguida deixado agitar durante duas horas. 1 mL água e 1 mL ácido acé- tico foram em seguida adicionados à mistura e isto foi em seguida purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aq/MeCN), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resí- duo. Isto foi triturado com éter para fornecer o composto do título como um sólido que foi isolado por filtração e seco durante a noite a vácuo a 40ºC. Rendimento: 84 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,37 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,18 (dt, J= 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 4,14 - 4,11 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 3,43 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 2,67 - 2,60 (m,5H),1,88-1,67 (m, 8H), 1,32 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=673,2 (calculado = 673,2972) (MultiMode+)
. Exemplo 99 N-((18,48)-4-(2-(4'-(2-((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i) etil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida N.
OVO a N o e NY" Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- *-5 ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida A uma suspensão de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(3- CÚ iodofenóxi)nicotinamida (2,56 g, 5,21 mmols) em acetonitrila (100 mL) foram adicionados ácido quinoxalina-2-carboxílico (0,907 g, 5,21 mmolis) e trietila- mina (7,26 mL, 52,06 mmols). Na adição de trietilamina a mistura reacional tornou-se uma solução homogênea. Anidrido cíclico de ácido 1-propano- fosfônico, solução a 1,57M em THF (3,48 mL, 5,47 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas ho- ras. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com NaHCO; saturado (aq), salmoura, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma mar- rom-clara. Rendimento: 3,08 g 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,67 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,1, 3,2 Hz, 1H), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 7,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 3H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,24 - 4,13 (m, 1H), 2,07 - 1,82 (m, 6H), 1,80 - 1,67 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 612 (MultiMode+). Etapa (b) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (0,046 g, 0,08 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(I!)dicloreto DCM (0,067 g, 0,08 p mmol) foram agitados em dimetilsulfóxido seco (10 mL) sob nitrogênio du- rante 10 minutos. Acetato de potássio (0,482 g, 4,91 mmois), N-((1s,48)-4-(5- flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida (1 g, 1,64 mmol) e 4,4,4' 4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,552 g 2,18mmols)foram adicionados e a reação foi aquecida a 80ºC durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com água (100 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida o precipi- tado foi filtrado. O precipitado foi dissolvido em DCM, seco (MgSO;) e o sol- vente removido para fornecer um óleo marrom. O material bruto foi purifica- do por Biotage (eluente = EtOAc puro) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo marrom após evaporação. Rendimento: 0,492 g | Etapa (c) NX(1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- . ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida N-((18,45)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-
15. 2i)fenóxi)Nicotinamido)ciclo-hexil)quinoxalina-2-carboxamida (485 mg, 0,79 mmol), 2-(4-bromofenil)etanol (0,111 mL, 0,79 mmol) e carbonato de sódio (681 mg, 2,38 mmols) foram adicionados a THF (6 mL) e água desgaseifica- da (3 mL) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (18 mg, 0,02 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao reflu- xodurante duas horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (Mg- SO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. O material bruto foi puri- ficado por Biotage (eluente = 3 % de metanol/DCM) para fornecer o compos- to do subtítulo como uma espuma branca após evaporação. Rendimento: 223Mmg ?H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,51 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,17 - 7,11 (m, 3H), 4,36 - 4,27 (m,1H),4,14-4,05(m, 1H), 3,88 (t J=6,3Hz, 2H), 2,83 (t J=6,3 Hz, 2H), 2,09 - 1,85 (m, 8H). MS: [M+H]+ = 606 (MultiMode+)
' Exemplo 100 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxamida
A
NO Etapa (a) N-((18,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)-Bb-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Acetato de paládio (II) (7,32 mg, 0,03 mmol) foi adicionado a CG uma suspensão de 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (S-Phos) o (0,027 g, 0,07 mmol) em acetonitrila (6 mL). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente sob nitrogênio durante uma hora. Uma solução de carbonato de potássio (0,270 g, 1,96 mmol) em água (3,00 mL) foi adicionada, seguido por uma mistura de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,400 g, 0,65 mmol) e áci- do 3-formilfenilborônico (0,147 g, 0,98 mmol). A mistura foi aquecida a 80ºC durante a noite em seguida concentrada, diluída com EtOAc e água e filtrada pararemover resíduos de paládio. As camadas foram separadas e a cama- da orgânica lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi seco so- bre sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Flash Companion, 50g de Biotage SNAP), gradiente de eluição 0 a 5% de metanol em EtOAc. Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma de cor creme. Rendimento: 0,341 g MS: [M+H]+ = 592 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,071 g, 0,38 mmol) foi adicionado a uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxamida (0,113 g,
.: 0,19 mmol) em DCM (2 mL). Após 40 minutos triacetoxiboroidreto de sódio (0,061 g, 0,29 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Me- tanol (1 mL) foi adicionado, em seguida a mistura dividida entre EtOAc e á- gua. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sul- fatode sódio em seguida concentrada. DCM (1 mL) foi adicionado, seguido lentamente por TFA (1 mL, 12,98 mmolis). A mistura foi agitada durante 4 horas em seguida concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o compos- to do título como um sólido branco. Rendimento: 120 mg 1 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,48 - 8,44 (m, 2H), 8,11 - 8,07 e (m, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,63 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,45 - 7,44 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,21 - 7,17
15. (m,2H),4,17-4,/11 (m, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 4H), 2,73 - 2,72 (m, 3H), 1,97 - 1,75 (m, 8H). MS: [M+H]+=662,5 (calculado = 662,3255) (MultiMode+) Exemplo 101 N-((18,48)-4-(2-(3-(((3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 2-carboxamida F. Oo NãO on NH EDCI (0,046 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,040 g, 0,24 mmol) e HOBt (0,037 g, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) e agitado durante 15 minutos. Uma solução de N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3R,5S)-3,5-dimetilpi-
. perazin-1-il)]metil)-4'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (0,12 g, 0,22 mmol) e trietilamina (0,061 mL, 0,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a reação agitada durante mais 20 horas. NH; a 7M /MeOH (1 mL) adicionado e agitado durante duas horas, acidificado com HCl a 2M e purificado por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 143 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,34 (s,1H) 4,18 (m, 2H), 4,01 (m, 4H), 3,84 (m, 2H), 3,62 - 3,45 (m, 5H), 2,89 - : 2,76 (m, 2H), 2,74 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 8H), 1,24 O (dJ=6,66H2,6H) o MS: APCI (+ve):696 (M+1) Exemplo 102 N-((1848)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"- (2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida H no N. ão | H
NO Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida A uma solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxa- mido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (0,5 g, 0,87 mmol), áci- do 3-(2-hidroxietil)fenilborônico (0,144 g, 0,87 mmol) e carbonato de sódio (0,109 mL, 2,60 mmois) em THF (4 mL) e água (2 mL) foi adicionado Tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,020 g, 0,02 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, diluída com EtOAce lavada com água. A camada orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e evaporada para fornecer um resíduo. O material bruto foi purificado usando
. cromatografia de coluna (eluente = 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 320 mg 7H RMN (400 MHz, CD3;OD) à 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=7,9,3,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,41 (d, J=7,9 Hz 1H)7,29(tJ=7,6Hz, 1H), 7,19(d,J=7,7 Hz, 1H), 7,16 -7,13 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 6H), 1,72 - 1,64 (m, 2H). MS: [M+H]+= 572 (MultiMode+) Etapa (b) metanossulfonato de 2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)- bifenil3ietila o A uma solução de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxa- mido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,32 g, 0,56 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada piridina (0,091 mL, 1,12 mmol) e em seguida cloreto de metanossulfonila (0,091 mL, 1,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
A mistura foi diluída com DCM e lavada com HCI a 2M (aq), NaHCO; sat. (aq), salmoura, seca (MgSO;) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo como uma es- puma branca.
Rendimento: 312 mg 17H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,43 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 1H) 367 (s, 3H), 3,10 (t J=6,9 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,94 - 1,78 (m, 6H), 1,67 - 1,58 (m, 2H). MS: [M-H]-= 647,6 (MultiMode-) Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-(2-(piperazin-1-il)etil) bifenil-3-ilóxi)nicotinamida A um frasconete de micro-ondas foram carregados metanossul- fonato de 2-(3-(3-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoi!l)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-i etila (100 mg, 0,15 mmol),
- piperazina-1-carboxilato de terc-butila (86 mg, 0,46 mmol) e acetonitrila (1 mL). A mistura foi aquecida a 80ºC durante 45 minutos. A mistura foi evapo- rada e dissolvida em DCM (2mL) e em seguida TFA (2mL) foi adicionado. A mistura foi evaporada e o resíduo dissolvido em metanol e purificado u- sando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA (aq)/MeCN), as fra- ções apropriadas foram combinadas, evaporadas para fornecer um resíduo que foi dissolvido na quantidade mínima de DCM e em seguida precipitado usando iso-hexano. Os solventes foram removidos em vácuo para fornecer o composto do título que foi seco durante a noite a 40ºC a vácuo. Rendimento: 73mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) õ 8,46 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,12 (d, CG J=3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 7,43 (s, o 1H), 7,34 (t J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,16 - 4,09 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,45 - 3,40 (m, 4H),3,30-3,24 (m, 4H), 3,17 - 3,10 (m, 2H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 6H), 1,74 - 1,64 (m, 2H). MS: [M+H]+=640 (calculado = 640) (MultiMode+) Exemplo 103 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3'-(2- ((8S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)eti)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida Es
RALIS Cx A um frasconete de micro-ondas foram carregados metanossul- fonato de 2-(3-(3-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)etila (100 mg, 0,415 mmol), (28,6R)-2,6-dimetilpiperazina (52,7 mg, 0,46 mmol) e acetonitrila (1 mL). A mistura foi aquecida para 80ºC durante 20 minutos. A mistura foi purificada usando HPLC preparativa de fase reversa (eluente = TFA/MeCN), as frações p apropriadas foram combinadas, evaporadas e o resíduo triturado com éter para fornecer o composto do título como um sólido incolor que foi seco du- rante a noite a 40ºC a vácuo. Rendimento: 78 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=31Hz 1H),8,06 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 4H), 7,43 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,419 - 7,45 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 - 3,53 (m, 4H), 3,14 - 3,07 (m, 2H), 3,01 - 2,94 (m, 2H), 2,64 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 6H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=668,3 (calculado = 668,3724) (MultiMode+) — Exemplo 104 o N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propi)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-car- boxamida O VT”
N Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida Uma mistura agitada de ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborônico (345mg,1,91mmol), N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (825 mg, 1,37 mmol) e carbonato de sódio (435 mg, 4,10 mmols) em THF (16 mL) e água (8 mL) foi desgaseificada durante 5 minutos, tratada com Tetra quis(trifenilfosfina)paládio(0) (32 mg, 0,03 mmol) e aquecida sob refluxo du- rantea noite. A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc (2x). Os extratos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO,) e evaporados. O re- síduo foi purificado em cartucho de sílica de 25 g usando um gradiente de
. acetona em iso-hexano como eluente para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 351mg 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,40 - 8,35 (m, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 4H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,24 (m,1H) 7,17-7,12(m, 1H), 6,95 -6,90 (m, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,13- 4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,94 (m, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 3H), 2,81 - 2,71 (m, 4H), 2,02 - 1,78 (m, 12H), 1,70 - 1,61 (m, 2H). Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila Uma solução agitada de N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipro- CV pil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]- o piridin-2-carboxamida (351 mg, 0,57 mmol), piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) e DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com cloreto de me- tanossulfonila (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitada durante a noite.
A mistura foi tratada com mais DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol), seguido por piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) seguida por cloreto de metanossulfonila (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitada durante 3 horas.
A mistura foi tratada com mais DMAP (7,01 mg, 0,06 mmol), seguido por piridina (0,139 mL, 1,72 mmol) seguida por clo- reto de metanossulfonila (0,134 mL, 1,72 mmol) e agitada e aquecida sob refluxo duas horas.
A mistura foi diluída com DCM, lavada sucessivamente com solução de sulfato de hidrogênio de potássio aquosa a 0,1M seguida por solução de bicarbonato de sódio aquosa a 1M seguida por salmoura, foi seca (Na>SO,y) e evaporada.
O resíduo foi agitado sob éter durante 3 horas e filtrado.
O sólido foi lavado com éter e seco para fornecer o composto do subtítulo como um pó amarelo.
Rendimento: 283 mg 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,59 - 8,51 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d J= 8,3 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 6H), 3,20 (t,J=6,2Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,78 (t J =7,5 Hz, 3H), 2,16 - 1,80 (m, 14H).
' Etapa (c) N-((1s8,48)-4-(2-(4'-(3-((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- iN)propil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxamida Uma solução agitada de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3- ((1s4s)4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexil- carbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (282 mg, 0,38 mmol) e (2S,6R)- 2,6-dimetilpiperazina (217 mg, 1,90 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi aqueci- da a 80ºC em um micro-ondas durante 20 minutos. A solução foi concentra- da para um volume baixo e purificada por HPLC preparativa de fase reversa em coluna Gemini-NX C18 5 mícron 110A 30x100mm Axia, usando um gra- diente de metanol em TFA aquoso a 0,1% a 30mL/min como eluente para CG fornecer o composto do título como um pó branco. Rendimento: 240 mg o 7H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m,1H),7,60 (d,J=8,2 Hz, 2H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,43 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 4,08 - 4,05 (m, 2H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,53 - 3,39 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,68 - 2,63 (m, 2H), 2,54 - 2,46 (m, 5H), 1,95 - 1,70 (m, 14H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=708,5 (calculado = 708,4037) (MultiMode+) Exemplo105 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((2-(dimetilamino)etil)(meti)amino)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamida
SAO RN o o
NO Au
LV
. Etapa (a) N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Acetato de paládio (II) (3,72 mg, 0,02 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (S-Phos) (0,014 g,0,03 mmol) em acetonitrila (2,210 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante uma hora. Uma solução de carbonato de potássio (0,137 g, 0,99 mmol) em água (1,105 mL) foi adicio- nada, seguida por uma mistura de N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)Nico- tinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,29g,0,33mmol)e ácido 4-formilfenilborônico (0,075 g, 0,50 mmol). A mis- tura foi aquecida a 80ºC durante a noite.
a A solução foi concentrada, diluída com EtOAc e água. As cama- e das foram separadas e a camada orgânica lavada com água e salmoura sa- turada. O orgânico foi seco (MgSO;), filtrado e concentrado. O sólido resul- tante foi purificado em sílica (Biotage, 50g) eluindo com 7% de metanol em EtOAc. Produto contendo frações foi combinado e concentrado para deixar o composto do subtítulo como uma espuma marrom pálido. Rendimento: 0,11g MS: [M-H]-=580 (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,48)-4-(2-(4'-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)ami- no)metil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxamida N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,11 g, 0,19 mmol) e N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (0,024 mL, 0,19 mmol) foram agitados em metanol (2 mL) em temperatura ambiente. Ácido acético (0,016 mL, 0,28 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos. Tria- cetoxiboroidreto de sódio (0,200 g, 0,95 mmol) foi em seguida adicionado e a reação deixada agitar sob nitrogênio durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 saturada (aq) (2x), seca (MgSOz) e evaporada para fornecer um sólido amarelo (0,12 g). O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge
. usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secas por conge- lamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendi- mento: 36 mg ?H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=12,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 6H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 4,02 (t J= 5,8 Hz, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,32 - 3,28 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,81 - 2,76 (m, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,97 - 1,84 (m, 5H), 1,79 - 1,67 (m, 8H). MS: [M+H]+=668,5 (calculado = 668,3724) (MultiMode+) Exemplo 106 CG N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3-(((3S,5R)- o 3,5-dimetilpiperazin-1 lometi)-2'-metoxibifani-S lx) S-fluoronicotinamida "N ão Í Não H OMe
NS " Etapa (a) N-((18,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"-formil-2'-metoxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida Uma solução de carbonato de potássio (0,215 g, 1,56 mmol) em água (5 mL), N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)- 5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (0,3 g, 0,52 mmol) e ácido 3-formil-2- metoxifenilborônico (0,112 g, 0,682 mmol) foram adicionados sequencialmen- teauma solução agitada de acetato de paládio (11) (0,012 g, 0,05 mmol) e S-Phos (0,042 g, 0,10 mmol) em acetonitrila (7 mL) e aquecidos a 70ºC du- rante uma hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAçc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evapora- da em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 40% de EtOAcliso-hexano como eluente para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma marrom. Rendimento: 290 mg
' 4 RMN (300 MHz, CDCI3) 5 10,36 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,98 - 1,81 (m, 8H). MS: APCI (+ve):586 (M+1).
Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(3'-(((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-metoxibife- nil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5- flúor2-(3-formil-2"-metoxibifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,28 g, 0,48 mmol) e (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,109 g, 0,98 mmol) foram agitados em DCM CG (50 mL) durante 30 minutos. Ácido acético (0,055 mL, 0,96 mmol) e MeOH o (10 mL) foram adicionados, seguidos por triacetoxiboroidreto de sódio (0,203 9, 0,96 mmol) e a reação agitada durante mais 20 horas. A reação foi sacia- dacomHCla2M (30 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmou- ra, seca (Na2SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 234 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 3 9,81 - 9,54 (m, 1H), 9,03 - 8,77 (m, 1H) 834(d,J=7,4Hz,1H),8,24 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,51 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 - 3,30 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,77 - 1,57 (m, 8H), 1,21 (d J= 6,5 Hz, 6H).
MS: APCI (+ve):684 (M+1).
, Exemplo 107 2-(2'-cloro-3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4- (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamído)ciclo-hexil)-S-fiuoronico-tinamida
PN
AOS NãO o
O Y" Etapa (a) 2-(2'-cloro-3'-formilbifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-(1,5- dimetil-iIH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoronicotinamida a Uma solução de carbonato de potássio (0,215 g, 1,56 mmol) em água (5 mL), 3-bromo-2-clorobenzaldeído (0,137 g, 0,62 mmol) e N-((1s,48)-4- " (1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamida (0,3 g, 0,52 mmol) foram adi- cionados sequencialmente a uma solução agitada de acetato de patládio (1!) (0,012 g, 0,05 mmol) e S-Phos (0,043 g, 0,10 mmol) em acetonitrila (7 mL) e aquecidos a 70ºC durante duas horas. A mistura foi resfriada para temperatu- ra ambiente, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Mg- SO;), filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fiaem sílica com 40% de FtOAc/iso-hexano como eluente para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma marrom. Rendimento: 170 mg Etapa (b) 2-(2'-cloro-3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]me- til)bifenil-3-ilóxi)-N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ci- clo-hexil)-S-fluoronicotinamida 2-(2'-cloro-3'-formilbifenil-3-ilóxi)-N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-fluoronicotinamida (0,17 g, 0,29 mmol) e (28,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,066 g, 0,58 mmol) foram agitados em DCM (50 mL) durante 30 minutos. Ácido acético (0,033 mL, 0,58 mmol) e MeOH (10 mL) foram adicionados, seguidos por triacetoxiboroidreto de sódio (0,122 g,0,58mmol)e a reação agitada durante mais 20 horas. A reação foi sacia- da com HCl a 2M (30 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmou- ra, seca (Na;SO,) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cro-
. matografia em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 145 mg UT RMN (400 MHz, DMSO) ô 9,07 - 8,93 (m, 1H), 8,34 - 8,18 (m, 1H), 8,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,49 (m, 2H),7,37(tJ=7,6 Hz 1H) 7,31 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 - 3,58 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,75 - 1,56 (m, 8H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):688 (M+1). Exemplo 108 N-((1s4s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"- (3-(piperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamida RN o oO
NO O
SAO Etapa (a) (1s,4s)4(5-flúor-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,033 g, 0,03 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinami- do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,8 g, 1,44 mmol), ácido 3-(3-hidroxi- propil)fenilborônico (0,285 g, 1,58 mmol) e carbonato de sódio (0,458 g, 4,32 mmols) em água (5,00 mL) e THF (10 mL). A mistura foi aquecida a 70ºC durante 17 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com águae salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtra- do e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Biotage, 100g) eluindo com 1:1 de iso- hexano/ EtOAc. Frações puras foram combinadas e evaporadas até a secu- ra para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimen- to:0,559 MS: [M+H]+=564 (MultiMode+)
. Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-buto- xicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)- propila À solução de (1s,45)-4-(5-flúor-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxinicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,5 g, 0,89 mmol) e piridina (0,143 mL, 1,77 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de me- tanossulfonila (0,145 mL, 1,86 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura reacional foi diluída com HCl a 2M aquoso e extraída com DCM (X3) e EtOAc (x3). Os orgânicos foram combi- nadose seco (MgSO,y) e concentrados para fornecer o composto do subtítu- lo como uma espuma não totalmente branca. Rendimento: 0,56 q CC MS: [M-H]-=640 (MultiMode+) o Etapa (c) 4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ci- clo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propil)piperazina-1- carboxilato de benzila A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc- butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3- iNpropila (0,278 g, 0,43 mmol) em acetonitrila (2,5 mL) foi adicionado pipera- zina-1-carboxilato de benzila (0,167 mL, 0,87 mmol).
A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 45 mins. A solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Orgâni- cos foram separados (x3), secos (MgSO4) e concentrados para deixar um óleo amarelo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM em seguida purifica- do em sílica (Biotage, 25 g) eluindo com 100% de EtOAc. Os orgânicos fo- ram combinados e concentrados para deixar o composto do subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,26 g MS: [M+H]+=766 (MultiMode+) Etapa (d) cloridrato de 4-(3-(3'-(3-((18,48)-4-aminociclo-hexil- carbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propil)piperazina-1-carboxi- latode benzila Ao 4-(3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcar- bamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propil)piperazina-1-carboxilato de
. benzila (0,26 g, 0,34 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado HCI (4 Molares em dioxano) (1,5 mL, 6,00 mmolis). A reação foi agitada em temperatura am- biente durante duas horas.
A reação foi concentrada em vácuo e triturada com éter para deixar o composto do subtítulo como um sólido branco como o saldemono HCI.
Rendimento: 0,17 g
MS: [M+H]+= 666 (MultiMode+)
Etapa (e) 4-(3-(3'-(3-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbo- xamido)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propil)- piperazina-1-carboxilato de benzila
A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((18,4s)-4-aminociclo-hexilcarba- moil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propil)piperazina-1-carboxilato de ben- " zila (0,17 g, 0,26 mmol) e ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (0,036 9, o 0,26 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,356 mL, 2,55 mmols). A suspensão inicial foi deixada durante 10 minutos tornar-se uma solução.
T3P a 1,57M em THF (0,171 mL, 0,27 mmol) foi em seguida adicio- nado e a mistura agitada durante duas horas.
A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos foram combinados, secosecos (Mg- SO4) e concentrados em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma fofa branca.
Rendimento: 0,18 g MS: [M+H]+=788 (MultiMode+)
Etapa (f) NÁX(1s,4s)A4(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-243'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida
4-(3-(3-(3-((18,48)- 4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-iI)propil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,15 g, 0,19 mmol) em HCl (aquoso a 5M) (10,74 mL, 53,69 mmols) foi aquecido a 80ºC durante uma hora.
O produto concentrado bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para — fornecero composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 161 mg
1H RMN (400 MHz, DMSO) ô 8,21 (d, J= 3,4 Hz, 1H), 8,10 (d,
J=11,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 5H), 7,33 (t,
. J=7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), | 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,72 - 2,63 (m, 6H), 2,53 - 2,46 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,84 - 1,66 (m, 10H). MS: [M+H]+=654 (calculado = 654) (MultiMode+) Exemplo109 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-i))metil)bifenil-3-itó- xi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1 2-alpiridin-2-carboxamida oo NãO : AO o N.
4-(pirrolidin-1-il)piperidina (0,044 g, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,085 g, 0,14 mmol) em DCM (2 mL). Após 40 minutos triacetoxiboroidreto de sódio (0,046 9, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Metanol (1 mL) foi adicionado, em seguida a mistura dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e concentrada, em seguida o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquo- so em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como uma espuma branca. Rendimento: 107 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,54 - 8,43 (m, 2H), 8,10 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 4H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 3H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 4H), 2,73 (d, J= 2,8 Hz, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 2H), 2,18 - 1,74 (m, 14H).
Prótonrestante obscurecido por solvente.
MS: [M+H]+=730 (calculado = 730) (MultiMode+)
3 Exemplo 110 Cloridrato de N-((18,48)-4-(2-(4'-(((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)metil)bi- fenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- alpiridin-2-carboxamida e: NO é “o, o de Etapa (a) ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxílico Uma solução de ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (1 g, 6,17 mmols) em metanol (100 mL) foi hidrogenada a 350 KPa (3% bar) sobre 5% de ródio sobre carbono (100 mg) durante a noite.
A mistura foi filtrada através de celita e a almofada foi lavada com metanol.
Os filtrados foram evaporados para fornecer o composto do subtítulo como um pó creme.
Ren- dimento: 0,953 g 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 6,41 (s, 1H), 4,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H). Etapa (b) N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Uma solução agitada de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (2 g, 4,07 mmolis), ácido 4,5,6,7- tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,676 g, 4,07 mmols) e DIPEA (3,55 mL, 20,34 mmols) em DMF (20 mL) foi tratada com HATU (1,624 9, 4,27 mmois) e agitada durante a noite.
A mistura foi evaporada para remover a maior parte do DMF e o resíduo foi apreendido em DCM, lavado com água (3x), seco (Na;SO,) e evaporado.
O resíduo foi purificado sobre um cartucho de sílica de 50 g, eluindo com um gradiente de metanol em DCM para forne-
pç cer um vidro amarelo.
Alguns miligramas do vidro amarelo foram triturados com uma gota de acetonitrila para fornecer um sólido.
O material de volume foi dissolvido em um pouco de acetonitrila quente e semeado com o sólido.
A solução foi em seguida evaporada sem nenhum aquecimento no rotavapor a5S5kKPa(50mbar) para fornecer o composto do subtítulo como um pó cre- me.
Rendimento 2,27 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,29 - 8,26 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,87 - 3,81 (m, 1H), 2,75 (t J = 6,8 Hz 2H),2,00-1,94 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 10H). Além disso um singleto a 2,689, possivelmente tetrametil ureia do HATU.
Etapa (c) NX(1s,4s)-445-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotina- o mido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Uma solução agitada de diacetoxipaládio (15 mg, 0,07 mmol) e diciclo-hexil(2',6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (54 mg, 0,13 mmol) em acetonitri- la (2,5 mL) foi tratada sequencialmente com uma solução de carbonato de potássio (275 mg, 1,99 mmol) em água (2 mL), em seguida N-((1s,4s)-4-(5- flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- alpiridin-2-carboxamida (400 mg, 0,688 mmol), em seguida ácido 4- formilfenilborônico (139 mg, 0,93 mmol) e aquecida a 70ºC durante 6 horas.
A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e em seguida salmoura, seca (MgSO,) e evaporada.
O resíduo foi purificado sobre um cartucho de sílica de 50 g, usando EtOAc como eluente para fornecer o composto do subtítulo como um vidro marrom.
Rendimento: 349 mg 7H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 15,5, 8,3 Hz, 4H), 7,66 - 7,64 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,00 (muit, obscurecido por EtO- Ac), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,97 - 1,91 (m, 2H), 1,79 - 1,62(m,10H)+0,65 mol% de EtOAc.
o Etapa (d) cloridrato de N-((1s,48)-4-(2-(4'-(((2-(dimetilamino)- etil)(metil)amino)metil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carbo- xamida (100 mg, 0,17 mmol) e N1,N1 N2-trimetiletano-1,2-diamina (17,57 mg, 0,17 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 ul, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitada durante a noite.
A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa a IM seguida por salmoura, foi seca (Na-SO,) e evaporada.
O resíduo foi purificado em um cartucho de sílica de 25 g, usando um gradi- CÚ ente de solução de amônia metanólica a 0,7 M em DCM como eluente para -o fornecer um óleo vídreo.
O vidro foi apreendido em um pouco de DCM, tra- tado com algumas gotas de cloreto de hidrogênio a 4M em dioxano e evapo- rado.
O resíduo foi triturado para fornecer o composto do título como pó creme.
Rendimento: 81 mg ?H RMN (400 MHz, DMSO) 5 11,40 (br s, 1H), 11,06 (br s, 1H), 8,33 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 14,9, 8,5 Hz, 4H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,21 (d, J= 7,9 Hz, 2H),6,31(s, 1H), 4,57 -4,54 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 1H), 4,02 (t J=6,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,69 - 3,62 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 2,71 (t J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 10H). Também mostrou a presença de 0,5 mol% de dioxano MS: [M+H]+=668 (calculado = 668) (MultiMode+)
. Exemplo 111 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5-metilisoxazol-3-carboxamida RARO. NãO & No HATU (0,104 g, 0,27 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- —..5 do 5S5-metilisoxazol-3-carboxílico (0,035 g, 0,27 mmol), N-((1s,48)-4-aminociclo- hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoroni- e. cotinamida (0,15 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,173 mL, 0,99 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mis- tura foi purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente paraocomposto do título como um sólido branco. Rendimento: 47 mg 7H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,61 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 5,3 Hz, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (m, 4H), 1,92 - 1,66(m, 8H), 1,28(d,J=6,9Hz,6H). MS: APCI (+ve):641 (M+1). Exemplo 112 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-iN)eti))bifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
EL RR N o
NO Ao, a.
. Etapa (a) (1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)- nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,062 g, 0,05 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-iYfenóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexilcarbamato — de — terc-butila (1,500 g, 2,70 mmols), 2-(4-bromofenil)etano! (0,416 ml, 2,97 mmois) e car- bonato de sódio (0,859 g, 8,10 mmols) em água (10,00 ml!) e THF (20 ml). A mistura foi aquecida a 70ºC durante 17 horas em seguida a mistura rea- cional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O or- gânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápi- CÚ da (Combi-Flash Companion, 100 g de Biotage SNAP), gradiente de eluição -o 20 a 100% de EtOAc em iso-hexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como uma goma incolor.
Ren- dimento: 1,0369g MS: [M-H]-=548 (MultiMode+) Etapa (b) cloridrato de N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor- 2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Ao (1s,4s)4-(5-flior-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,1 g, 2,00 mmols) em DCM (10 mL) foi adicionado HCI (4 Molares em dioxano) (10 mL, 40,00 mmolis). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A reação foi con- centrada em vácuo e triturada com éter para deixar o composto do subtítulo como um sólido esbranquiçado como o sal de mono HCl.
Rendimento: 0,8 g MS: [M+H]+=450 (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução de N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(2- hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,3 g, 0,67 mmol) e ácido 2-metiltiazol- 4-carboxílico (0,105 g, 0,73 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada trieti- lamina (0,930 mL, 6,67 mmols). A suspensão inicial foi deixada durante 10 minutos para tornar-se uma solução.
Anidrido cíclico de ácido 1-
'
. propanofosfônico, 1,57M em THF (T3P) (0,446 mL, 0,70 mmol) foi em segui- da adicionado e a mistura agitada durante 30 minutos.
A solução foi diluída com água e extraída com EtOAc.
Os orgânicos foram combinados, secose- cos (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer o composto do subtítu-
locomo uma espuma fofa branca.
Rendimento: 0,33 g
MS: [M+H]+=575 (MultiMode+)
Etapa (d) metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(2- metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iNetila
A uma solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,33 g, 0,57 CÚ mmol) e piridina (0,093 mL, 1,45 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionado clo- o reto de metanossuifonila (0,094 mL, 1,21 mmol) e a reação agitada em tem- peratura ambiente durante duas horas.
A mistura reacional foi diluída com HCl aquoso a 2 M e extraída com DCM (x3) e EtOAc (x3). Os orgânicos fo- ram combinados e secos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida iso-hexano adicionado até um sólido precipitar-se.
A suspensão foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma não totalmente branca.
Rendimen-
to:0,38g
MS: [M+H]+=653 (MultiMode+)
Etapa (e) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(4-(pirrolidin-1-il)piperi- din-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carbo- xamida
A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- 4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iDetila (0,19 g, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 4-(pirrolidin- 1-il)piperidina (0,112 g, 0,73 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no mi- cro-ondas durante 30 minutos.
Mais 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (0,112 g, 0,73 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante mais uma hora a 80ºC.
Produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X- Bridge usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitri-
. la como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 86 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 10,29 - 10,21 (m, 1H), 10,03 - 9,96 (m, 1H) 8,35(d,J=7,2Hz, 1H), 8,26 (d, J=3,4 Hz, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,64 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,13 - 2,95 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,53 - 248 (m, 9H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 2,07 - 1,83 (m, 5H), 1,78 - 1,65 (m, 8H). MS: [M+H]+=711 (calculado = 711) (MultiMode+) Exemplo 113 Ú N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i))]metil)bifenil-3-ilóxi)-S- .o fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida N. " Lo Uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carbo- xamida (100 mg, 0,17 mmol) e (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (29,4 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 ul, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitada durante a noite.
A mistura foi tratada com mais (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (15 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (22mg) e agitada durante 6 horas.
A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa a 1M se- guida por salmoura, foi seca (Na2SO,) e evaporada.
O resíduo foi purificado porHPLC preparativa de fase reversa em coluna Gemini-NX C18 5 mícron 110A 30x100mm Axia, usando um gradiente de metanol em TFA aquoso a
D 0,1% a 30mi/ min como eluente para fornecer o composto do título como um pó branco. Rendimento: 94 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,97 - 8,88 (m, 1H), 8,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 1H), 8,05 (dd, J=7,9,3,1 Hz 1H) 7,66(d,J=7,9 Hz, 2H), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,04 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 3,05 - 3,01 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 - 2,52 (m, 2H obs- curecidos por DMSO), 2,16 - 2,07 (m, 1H), 1,99 - 1,93 (m, 2H), 1,80 - 1,61 (m,10H), 1,17 (d,J=6,7Hz,6H). MS: [M+H]+=680 (calculado = 680) (MultiMode+) CÚ Exemplo 114 o N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(piperazin-1-ilmetil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Oo fo) Í v o” Po
QW Uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carbo- xamida (100 mg, 0,17 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (48,0 mg, 0,26 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com ácido acético (9,84 uL, 0,17 mmol) seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (54,7 mg, 0,26 mmol) e agitada durante a noite. A mistura foi tratada com mais piperazina-1- carboxilato de terc-butila (24mg, 0,26 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (22 mg) e agitada durante 6 horas. A mistura foi lavada com solução de bi- carbonato de sódio aquosa a 1M seguida por salmoura, foi seca (Na;SO,) e evaporada. O resíduo foi apreendido em DCM (20 mL), foi tratado com TFA (10mL,129,80 mmois) e agitado durante uma hora. A mistura foi evaporada
. e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em coluna Gemini-NX C18 5 mícron 110A 30x100mm Axia, usando um gradiente de metanol em TFA aquoso a 0,1% a 30mL/ min como eluente para fornecer o composto do título como um pó branco.
Rendimento: 88 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,80 - 8,66 (m, 2H), 8,33 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,55 - 7,50 (m, 3H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,04 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 4H), 2,91 - 2,81 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,54 - 2,52 (m, 2H),1,99-1,93(m,2H),1,80-1,61 (m, 10H). MS: [M+H]+ = 652,2 (calculado = 652,3411) (MultiMode+) CG Exemplo 115 o 6-flúor-N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((3-morfolinopropilamino)metil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1 2-alpiridin-2-carboxamida AO o N o Etapa (a) 6-flúor-N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formilbifenil-3-iló- xi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Uma solução de acetato de paládio (II) (0,013 g, 0,068 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenila (0,047 g, 0,11 mmol) em ace- tonitrila (9,45 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio duran- te15 minutos.
Carbonato de potássio (0,470 g, 3,40 mmols) em água (4,72 ml) foi adicionado seguido por ácido 4-formilfenilborônico (0,255 g, 1,70 mmol) e G6flúor-N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo- hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,7 g, 1,43 mmol). A mistura rea- cional foi aquecida para 80ºC durante uma hora.
A mistura reacional foi dilu- ída com EtOAc, e lavada com água.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando coluna de sílica de
- 100 g Isco Companion, gradiente de eluição 3 a 7% de metanol em dicloro- metano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o com- posto do subtítulo como um sólido amarelo.
Rendimento: 0,500 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 10,03 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 8,3, 3,9 Hz 1H) 8,10(s,1H),8,09-8,02 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,25- 7,12 (m, 3H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 2,00 - 1,81 (m, 6H), 1,76 - 1,65 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 596,2 (Multimode+) Etapa (b) 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((3-morfolinopro- pilamino)metil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piri- din-2-carboxamida CG A uma solução agitada de 6-flúor-N-((1s,4s8)-4-(5-flúor-2-(4"- - formilbifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxa- mida (0,200 g, 0,34 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido acético (0,038 mL, 0,67 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante 15 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (0,142 g, 0,67 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura reacional foi diluída com DCM, e lavada com car- bonato de hidrogênio de sódio saturado.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95-15% de TFA aquoso a 0,2% em acetoniítrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendi- —mento:35mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,61 - 8,58 (m, 1H), 8,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,5, 3,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 3H), 7,45 - 7,43 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,98 - 3,77 (m, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,23 (t) J= 8,4 Hz, 4H), 3,15 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 8H). MS: [M+H]+ = 724,2 (Multimode+)
. Exemplo 116 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(isopropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida oo RN o Da,
NO
O OQ te Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato *- 5 de 343-(5-flior-3-((18,48)4-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ci- clo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,2 g, 0,29 mmol), pro- pan-2-amina (0,122 mL, 1,43 mmol) e acetoniítrila (1,5 mL). A reação foi a- quecida no micro-ondas a 80ºC durante duas horas. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimen- to 96Mmg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,52 (s, 1H), 8,46 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,27 - 7,12 (m, 5H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,38 - 3,26 (m, 5H), 2,99(tJ=8,1Hz,2H),2,72-2,67 (m, 1H), 2,03 - 1,74 (m, 10H), 1,29 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=663 (calculado = 663) (MultiMode+)
v . Exemplo 117 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)imidazo| 1. tsloinidin-d-carboxamida.
O
RO F o
1. Etapa (a) 6-flúor-N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bife- nil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida . A uma solução agitada de 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodo- fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida (0,304 9, 0,49 mmol) em THF (3,81 mL) foram adicionados ácido 4-(2-hidroxietil)- fenilborônico (0,09 g, 0,54 mmol) e carbonato de sódio (0,157 g, 1,48 mmol) em água (1,903 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te sob nitrogênio durante 15 minutos. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (0,011 g, 9,86 umois) foi adicionado e mistura reacional aquecida para 70ºC durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, e lavada com á- gua. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica flash, usando coluna de sílica de 50 g Isco Companion, gradiente de eluição 3 a 7% de metanol em DCM. Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma ama- rela. Rendimento: 0,295 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 8,39 (dd, J = 7,7, 3,0 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 3H), 7,54 - 7,50 (m, 3H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,38 - 7,37 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 3,88 (t J = 6,1 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,99 - 1,79 (m, 6H), 1,74-1,64 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 612,2 (Multimode+)
. Etapa (b) metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(6- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin- 2-ilóxi)bifenil-4-il)etila A uma solução agitada de 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2- hidroxieti)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carbo- xamida (0,295 g, 0,48 mmol) em DCM (6,74 mL) foram adicionados piridina (0,078 mL, 0,96 mmol) e cloreto de metanossuifonila (0,075 mL, 0,96 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio du- rante a noite. A mistura reacional foi diluída com DCM, e lavada com ácido hidroclórico a 2M. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. A goma crua foi triturada com dietil VC éter para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco a ar para - fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,200 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,36 (dd, J = 8,2, 3,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 7H), 7,28 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 3,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,04 - 1,50 (m, 8H).
MS: [M+H]+ = 690,2 (Multimode+) Etapa (c) 6-flúor-N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)- etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carbo- xamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((18,48)-4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxa- — mido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (0,200 g, 0,29 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,270 g, 1,45 mmol) em acetonitrila (2 mL). A mistura reacional foi aquecida para 100ºC por micro-ondas durante 4 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissol- vida em DCM (2 mL), e TFA (0,894 mL, 11,60 mmolis) adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em segui- da concentrada para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente
' a 80-0% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente.
As frações con- tendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 100 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,62 (t, J= 3,8 Hz, 1H), 831 (s, 1H) 812-8,10(m,1H),8,09-8,05 (m, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,50 - 7,44 (m, 3H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,06 - 4,00 (m, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 4H), 3,43 - 3,38 (m, 4H), 3,27 - 3,24 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 1,92 - 1,70 (m, 8H). MS: (M+H)+ = 680,2 Exemplo118 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- CG do)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Sad Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida Uma solução agitada de diacetoxipaládio (7 mg, 0,03 mmol) e diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-i)fosfina (27 mg, 0,07 mmol) em acetonitri- la (2,5 mL) foi tratada sequencialmente com uma solução de carbonato de potássio (137 mg, 0,99 mmol) em água (2 mL), em seguida N-((1s8,48)-4-(5- flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- alpiridin-2-carboxamida (200 mg, 0,33 mmol), em seguida ácido 4-(3- hidroxipropil)fenilborônico (84 mg, 0,46 mmol) e aquecida a 70ºC durante 6 horas.
A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura satura- da, seca (MgSO,) e evaporada.
O resíduo foi purificado em um cartucho Bio- tage Snap de 25 g, eluindo com um gradiente de 50 a 100% de actona em iso-hexano para fornecer o composto do subtítulo como uma espuma bran- ca.
Rendimento: 170 mg
' 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 3,1 Hz, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 4H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 4H), 7,14 (dt, J = 4,7, 24 Hz, 1H), 6,71 - 6,69 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,26 - 4,20 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 1H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 - 3,68 (m, 2H) 2,79-2,73(m,4H), 2,02 -1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,80 (m, 10H), 1,66 - 1,60 (m, 2H).
Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila Uma solução agitada de N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipro- . pil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]- piridin-2-carboxamida (170 mg, 0,28 mmol) e piridina (0,067 mL, 0,83 mmol) - em DCM (10 mL) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,065 mL, 0,83 mmol) e agitada durante o fim de semana. A solução foi diluída com DCM e lavada com HCl a 2M e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer o com- posto sub-título.
*H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,33 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 7,43-7,41(m, 1H), 7,24 (d, J=7,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,17 - 2,03 (m, 4H), 1,95 - 1,70 (m, 10H). MS: [M+H]+ = 690,2 (Multimode+) Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bi- fenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pi- ridin-2-carboxamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s8,48)-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,09 g, 0,13 mmol) e piperazina (0,225 g, 2,61 mmols) em acetonitrila (1 mL). A mistura reacional foi aquecida para 100ºC por micro-ondas durante 30 minutos. A mis- tura reacional foi concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado
. por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradi- ente a 95-15% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,043 q 1H RMN (400 MHz, CDzOD) 5 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J=9,2,2,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 1H), 4,01 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 2,92 - 2,64 (m, 9H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,93 - 1,63 (m, 10H). MS: [M+H]+ = 680,3 (Multimode+) Exemplo 119 o N-((18,48)-4-(2-(4'-((dimetilamino)mMetil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5- . fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida Hu EX er | NO É Po
OA
A Etapa (a) 4-hidróxi-N-metóxi-N-metil-3-(morfolinometil)ben- zamida EDCI (4,44 g, 23,18 mmols) foi adicionado porção a porção a uma solução de ácido 4-hidróxi-3-(morfolinometil)benzoico (5 g, 21,07 mmolis), N,O-dimetil-hidroxilamina (2,67 g, 27,40 mmois), DIPEA (4,05 mL, 23,18 mmols) e HOBt (3,55 g, 23,18 mmols) em DMF (25 mL) embora mantendo a temperatura abaixo de 10ºC. A mistura foi agitada durante 48 horas, diluída com EtOAc (200 mL), lavada com NaHCO3 saturado (200 mL), água (2 x 100 mL) e salmoura, seca (Na7SO;), filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com EtOAc como eluente para fornecer o composto do subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 3,20 g
. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,67 - 2,50 (m, 4H). MS: APCI (+ve):281 (M+1) Etapa (b) 4-hidróxi-3-(morfolinometil)benzaldeído Hidreto de cloreto de bis(ciclopentadienil)zircônio (4,29 g, 16,27 mmols) foi adicionado porção a porção durante 10 minutos a uma solução de 4-hidróxi-N-metóxi-N-metil-3-(morfolinometil)benzamida (3,8 g, 13,56 mmols) em THF (50 mL), sob N7 embora mantendo a temperatura abaixo de 20ºC. —Agitado durante duas horas, saciado com tartarato de sódio de potássio sa- turado, extraído com EtOAc (3 x 100 mL), lavado com mais tartarato de só- CU dio de potássio saturado e salmoura, seco (Na7;SO;), filtrado e evaporado - em vácuo.
Purificado por cromatografia rápida com EtOAc como eluente pa- ra fornecer o composto do subtítulo como um óleo incolor.
Rendimento: 2,1 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) | 9,82 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 2,71 - 2,49 (m, 4H). MS: APCI (+ve):222 (M+1) Etapa (c) trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-(morfoli- nometil)fenila N-feniltrifluorometanossulfonimida (5,09 g, 14,24 mmois) foi adi- cionado a uma solução de 4-hidróxi-3-(morfolinometil)benzaldeído (2,1 g, 9,49 mmol) e trietilamina (3,97 mL, 28,467 mmois) em DCM (20 mL) resfriada para 0ºC.
A mistura foi deixada atingir temperatura ambiente e agitada du- rante mais 16 horas.
A solução foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SO;), filtrada e evaporada em vácuo.
O resíduo foi purificado por croma- tografia com 30% de EtOAc/iso-hexano como eluente para fornecer o com- posto do subtítulo como um óleo incolor.
Rendimento: 3,17 q 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H),7,90 (dd, J=8,3,2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 7H), 3,71 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,48 (m, 4H). MS: APCI (+ve):354 (M+1)
. Etapa (d) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bi- fenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Uma solução de carbonato de potássio (2,426 g, 17,55 mmois) em água (30 mL), trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-(morfolinometil)- fenila(24819,7,02 mmols) e (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato — de — terc-butila (3,25 g, 5,85 mmols) foi adicionada sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (II) (0,131 g, 0,59 mmol) e S-Phos (0,480 g, 1,17 mmol) em acetonitrila (50 mL) e aquecida a 70ºC durante duas horas.
A mis- tura foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada em vácuo.
O re- ” síduo foi purificado por cromatografia em sílica com 30% de EtOAc/iso- - hexano como eluente para fornecer o composto do subtítulo como uma es- puma marrom.
Rendimento: 2,3 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,07 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,88 - 1,46 (m, 8H), 1,42 (s, 9H). MS: APCI (+ve):633 (M+1) Etapa (e) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-((dimetilamino)- metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,2 g, 1,90 mmol) em DCM (300mL) foi adicionada dimetilamina (1,832 mL, 3,79 mmols) 2,07M em MTBE.
A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente du- rante 30 minutos antes de ácido acético (0,217 mL, 3,79 mmois) ser adicio- nado, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,804 g, 3,79 mmois). A re- ação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A reação foi —saciada com HCI aquoso a 2M (300 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO,) e evaporada em vácuo.
A lavagem de áci- do parcialmente removeu o grupo BOC e consequentemente a maioria do
. produto estava no aquoso que foi subsequentemente basificado com NaOH aquoso a 2M e extraído com EtOAc. Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO,) e concentrados em vácuo. O resíduo foi dissol- vido em DCM (15 mL) e HCI a 4M em dioxano (8 mL, 32,00 mmols) foi adi- cionadoea mistura agitada durante 30 minutos. Os solventes foram removi- dos em vácuo e o resíduo triturado com dietil éter até um sólido ser obtido. O sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do subtítulo co- mo um sólido branco. Rendimento: 0,952 g 1H RMN (300 MHz, DMSO) à 11,05 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,29 (d,J=3,1 Hz, 1H), 8,15 (m, 3H), 8,05 (dd, J = 8,1, 3,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), " 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 4,35 (m, 4H), 4,01 - 3,68 (m, 5H), 3,15 (m, 2H), - 2,85 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,93 - 1,56 (m, 8H). MS: [M+H]+=562 (calculado = 562) (MultiMode+) Etapa (f| N-((1s,4s)-4-(2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfo- linometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4- carboxamida HATU (116 mg, 0,30 mmol) foi adicionado em uma porção a N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)- bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida (170 mg, 0,25 mmol), ácido 2-metiltiazol- 4-carboxílico (39,9 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,221 mL, 1,27 mmol) em DMF (2 mL) a 25ºC sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 25ºC durante duas horas. A reação foi diluída com metanol (2mL) e acidifi- cada com HCl. A reação crua foi em seguida purificada sobre HPLC de fase reversa 95/05 de MeOH/TFA. O composto do título foi obtido como um sólido branco após secagem por congelamento. Rendimento: 90 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) õ 8,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 3H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 4,33(s,6H),3,99(s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,65 (s, 4H), 2,79 (s, 8H), 2,68 (s, 3H), 1,69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=687 (calculado = 687) (MultiMode+)
Q Exemplo 120 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4'-((dimetil- amino)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida
É /
EO [o o
N O
A R HATU (116 mg, 0,30 mmol) foi adicionado em uma porção a N((1s4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-((dimetilamino)metil)-2'-(morfolinometil)- ' bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (170 mg, 0,25 mmol), ácido 1,5-dimetil- T1H-pirazol-3-carboxílico (39,1 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,221 mL, 1,27 mmol) em DMF (2 mL) a 25ºC sob nitrogênio. A solução resultante foi agita- da a 25ºC durante duas horas. A reação foi diluída com metanol (2 mL) e —acidifcada com HCl. A reação bruta foi em seguida purificada sobre HPLC de fase reversa 95/05 de MEOH/TFA. O composto do título foi obtido como um sólido branco após secagem por congelamento. Rendimento: 132 mg 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 8,36 (d, J =7,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 3H),7,48(d,J=7,9 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 4,33 (s, 6H), 3,96 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 2,79 (s, 8H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (m, 8H). MS: [M+H]+=684 (calculado = 684) (MultiMode+)
' Exemplo 121 6-flúor-N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-a piridin-2-carboxamida
O o N EO o N o No Etapa (a) 3-(4-bromofenil)propan-1-ol A uma solução agitada de ácido 3-(4-bromofenil)propanoico (7 g, o 30,56 mmols) em THF (50,9 ml) a -10ºC foi adicionado complexo de borano . tetra-hidrofurano (1M em THF) (153 ml, 152,79 mmolis) gota a gota durante uma hora, mantendo a temperatura abaixo de 0ºC. A mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite em seguida res- friada para 5ºC e saciada com MeOH (50 mL). Mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante uma hora e em seguida concentrada para fornecer um óleo. O óleo foi dividido entre éter (120 mL) e NaOH a 2M (60 mL). A camada orgânica foi em seguida lavada com água (60 mL) e salmou- ra, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer o composto sub-título. Rendimento: 6,17 gq 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H). Etapa (b) metanossulfonato de 3-(4-bromofenil)propila A uma solução agitada de 3-(4-bromofenil)propan-1-ol (6,17 9, 28,69 mmolis) em diclorometano (40 ml) foram adicionados trietilamina (4,80 ml, 34,42 mmols) e cloreto de metanossulfonila (2,68 ml, 34,42 mmols). Mis- tura reacional agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e dividida entre EtOAc (50ml)e água (25 mL), a porção aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Orgânicos combinados lavados com ácido hidroclórico a 2M (2 x 25
. mL) e salmoura saturada (25 mL). O orgânico foi seco sobre sulfato de mag- nésio, filtrado e evaporado para fornecer o composto sub-título.
Rendimento: 8,60 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,42 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J =80Hz 2H) 4,22 (t J=6,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,71 (t J=8,0 Hz, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 2H). Etapa (c) 4-(3-(4-bromofenil)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila A uma solução agitada de metanossulifonato de 3-(4- bromofenil)propila (4,2 g, 14,33 mmols) em acetonitrila (33,2 ml) foram adi- cionados piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,47 g, 18,62 mmols) e trie- ' tilamina (2,60 ml, 18,62 mmols). Mistura reacional aquecida para 75ºC du- - rante a noite.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em EtOAc (40 mL), e lavada com 2:8 de salmoura saturada:água (45mL). O aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 25 mL), orgânicos combina- dos e lavados com 2:8 de salmoura saturada:água (2 x 45 mL) e salmoura saturada (25 mL). O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando coluna de sílica de 50 g Isco Compa- nion, gradiente de eluição 30 a 50% de EtOAc em diclorometano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 2,4 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 8 7,39 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,38 - 2,31 (m,6H),1,78(quintet,J=7,4 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). MS: [M+H]+ = 383,0 (Multimode+) Etapa (d) 4-(3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila A uma solução agitada de 4-(3-(4-bromofenil)propil)piperazina-1- —carboxilato de terc-butila (2,4 g, 6,26 mmolis) em acetonitrila (12 ml) foram adicionados trietilamina (2,62 ml, 18,78 mmols) e Pd-118 (0,122 g, 0,19 mmol). Mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio
. durante 10 minutos. 4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,363 ml, 9,39 mmolis) adicionado e mistura reacional aquecida para 80ºC durante uma ho- ra.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco so- bre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando co- luna de sílica de 100 g Isco Companion, gradiente de eluição 40 a 100% de EtOAc em iso-hexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer composto do subtítulo como um óleo marrom.
Rendimento: 0,9 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,72 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,21 -7,16 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 4H), 2,67 - 2,61 (m, 2H), 2,39 - 2,32 (m, 6H), 1,86 - Í 1,77 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,24 (s, 12H). p MS: [M+H]+ = 431,2 (Multimode+) Etapa (e) 4-(3-(3'-(3-((18,4s)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-5- fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila A uma solução de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-S-flúor-2-(3- iodofenóxi)nicotinamida (1,587 g, 3,49 mmois) e 4-(3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 349 mmols)em THF (22,85 mL) foram adicionados carbonato de sódio (0,584 mL, 13,94 mmols), água (11,42 mL) e Tetraquis(trifenilfosfina)- paládio(0) (0,201 g, 0,17 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC durante 36 horas.
A mistura foi resfriada, vertida em água e os orgânicos extraídos em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, secasecas e evaporadas para fornecer um óleo.
Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 4% de NH; a 7N em metanol/DCM) para fornecer o composto do subtítulo como um óleo.
Rendimento: 1,5 g MS: [M+H]+=632,43 (MultiMode+) Etapa (f) 6-flúor-N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-i1)- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)imidazo[1,2-ajpiridin-2-car- boxamida A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((1s8,4s)4-aminociclo-hexilcarba-
. moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 6- fluoroimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxílico, cloridrato (51,4 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmolis). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofos- fônico, solução a 1,57M em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi em seguida adi- cionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi vertida em NaHCO; sat (aq) e os orgânicos extraídos em EtO- Ac (2x). As extrações foram combinadas, secas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um resíduo. Isto foi dissolvido em DCM (2mL) ao qual TFA (2mL) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minu- tos. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dissolvido em me- tanol e purificado usando cromatografia preparativa de fase reversa usando - eluente = TFA(aq)/MeOH). As frações apropriadas foram combinadas e eva- poradas para fornecer um resíduo que em trituração com éter forneceu um sólido. O sólido foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 64 mg 1H RMN (400 MHz, CDzOD) ô 8,57 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 847 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,59 - 7,44 (m, 5H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,21 (d, = 8,2 Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H),4,05-4,00 (m, 1H), 3,48 - 3,44 (m, 4H), 3,35 - 3,31 (m, 4H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 2H), 1,92 - 1,70 (m, 8H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo 122 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-2'-(morfolinome- ti)lbifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-S-fluoroimidazo[1,2-a]piri- din-2-carboxamida r
IO N a Co
. Etapa (a) (1s,4s5)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i1)- metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil- carbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-ni- cotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 1,58 mmol) e (2S,6R)- 2,6-dimetilpiperazina (0,361 g, 3,16 mmols) foram agitados em DCM (30 mL) durante 15 minutos. Ácido acético (0,181 mL, 3,16 mmois), seguido por tria- cetoxiboroidreto de sódio (0,670 g, 3,16 mmols) foram adicionados e a rea- ção agitada durante mais 20 horas. A reação foi saciada com HCI a 2M (30 mL), extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na;SO,) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica ] com 5% de MeOH/DCM como eluente para fornecer o composto do subtítulo - como um sólido branco. Rendimento: 1,05 g 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,36 (m, 1H), 8,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H) 8,02 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,14 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,55 (m, 8H), 3,41 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 1,88 - 1,43 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS: APCI (+ve):731 (M+1) Etapa (b) cloridrato de N-((1s8,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4"- (((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il) metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)-S5-fluoronicotinamida HCl/dioxano (10 mL, 329,12 mmois) foi adicionado a uma solu- ção de (18,485)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolino- meti)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,0 g, 1,37 mmol) em DCM (20 mL) e agitado durante duas horas. Evapora- do em vácuo para fornecer o composto do subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 1,1 g 1H RMN (300 MHz, DMSO) ô 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =34Hz, 1H), 8,22-8,14 (m, 1H), 8,14 - 8,03 (m, 2H), 8,04 (m, 5H), 7,76 - 7,65 (m, 1H), 7,56 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,46 - 4,07 (m, 3H), 4,00 - 3,04 (m, 12H), 2,85 - 2,66 (m, 4H),
1,93 - 1,56 (m, 8H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):631 (M+1) Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo- hexil)-2-metiltiazol4-carboxamida HATU (0,113 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de N- ((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)-2'- (morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida HCI (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 6-fluoroimidazo[1,2-alpiridin-2-carboxílico (0,064 g, 0,380 mmol) e DI- PEA (0,236 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em tempe- ratura ambiente durante 20 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título - como um sólido branco. Rendimento: 203 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,73 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,13 (d/J=3,3Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,87 - 3,64 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,09 (m, 2H), 2,98 - 2,75 (m, 2H), 2,66 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 8H), 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):793 (M+1). Exemplo 123 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-2"-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-S5-metilimidazo[1,2-a]piridin- 2-carboxamida RAIO A, O
SO ON N NO o)
AM Ns OQ No
HATU (0,113 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de N- ((18,4s8)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2"- (morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida HCI (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,052 g, 0,30 mmol) e DIPEA (0,236mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase rever- sa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título co- mo um sólido branco. Rendimento: 253 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,73 (s, 1H), 8,12 (d, J= 3,3 Hz, 1H) 8,03 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), - 4,17 - 4,05 (m, 4H), 4,14 (s, 2H), 3,87 - 3,66 (m, 4H), 3,64 - 3,55 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,31 - 3,09 (m, 2H), 2,99 - 2,81 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 8H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):789 (M+1). Exemplo 124 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)]metil)-2'-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazo- lo[1,5-a]piridin-2-carboxamida H — ÓrOo Ho (A HH Ô
NO O ex OQ No HATU (0,113 g, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução de N- ((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'- (morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (0,2 g, 0,27 mmol), ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,049 g, 0,30 mmol) e
DIPEA (0,236 mL, 1,35 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em tem- peratura ambiente durante 20 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 144 mg U RMN (400 MHz, CD;OD) 8 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,60 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,09 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 3,34 - 3,18 (m, 4H), 2,97 - 2,75 (m, 2H), 2,79 (t, J= 6,7 Hz, 2H) 2,03 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 12H), 1,40 (d, J= 6,4 Hz, 6H). : MS: APCI (+ve):779 (M+1) Exemplo 125 - N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-4'-hidroxibifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[ 1 Sa pirimidina-3-carboxamida FRA N o N= O!
N 'oH Ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (0,031 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL) em seguida DIPEA (0,067 mL, 0,38 mmol) e HATU (0,073 g, 0,19 mmol) adicionados em seguida agitados du- rante 20 minutos. Isto foi adicionado a uma solução agitada de cloridrato de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]me-til)- 4-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (presumido tri-) (0,120 g, 0,18 mmol!) em acetonitrila (5 mL) e DIPEA (0,064 mL, 0,37 mmol). A mistura rea- cional foi agitada durante a noite em seguida amônia 880 aquosa (2 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 4 horas. A mistura rea- cional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O or- —gânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Sunfire usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram e- vaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 100 mg 7H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9,30 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J= 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,24 (d J= 3,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 8,0, 3,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,0, 4,2 Hz, 1H), 7,15 -7,11 (m, 1H), 6,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,05 - 3,77 (m, 4H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 3,28-3,13(m, 2H), 1,82-1,63(m, 8H), 1,18 (d, J= 6,4 Hz, 6H). Prótons restantes obscurecidos por solvente. i MS: [M+H]+=693 (calculado = 693) (MultiMode+) - Exemplo 126 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(3'-(3- (GS, SR)-3,5-dimetilpiperazin-1-iDpropiDbifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida
NONO RAN o OS!
N No Etapa (a) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamida (0,350 g, 0,61 mmol) em THF (4,04 ml) foram adicionados ácido 3-(3-hidroxipropil)- fenilborônico (0,120 g, 0,67 mmol) e carbonato de sódio (0,193 g, 1,82 mmol) em água (2,021 ml). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,035 g, 0,03 mmol) foi adicionado e mistura reacional aquecida para 70ºC durante a noi- te. A mistura reacional vertida em água e extraída em EtOAc. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usan-
do coluna de sílica de 50 g Isco Companion, gradiente de eluição 1 a 5% de metanol em diclorometano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do subtítulo como um sólido amarelo.
Rendimento: 0,293 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,38 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (tl J=7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,70 - 6,65 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,74 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,96 - 1,79 (m, 8H), 1,68 - 1,58 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 586,2 (Multimode+) Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,48)-4-(1,5-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2- - ilóxi)bifenil-3-il)propila A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mida (0,293 g, 0,50 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionada piridina (0,162 ml, 2,00 mmols) seguida por cloreto de metanossulfonila (0,156 ml, 2,00 mmois). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com diclorometano, elavada com ácido hidroclórico a 2M, água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subtítulo, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,35 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,44 - 7,41 (m, 3H), 7,34 (tl J = 7,6 Hz 1H)7,21-7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,23 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,10 (quintet, J = 6,9 Hz, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 6H), 1,70 - 1,60 (m, 2H) MS: [M+H]+ = 663,9 (Multimode+)
Etapa (c) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-2-(3'-(3-((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3- ilóxi)-5-fluoronicotinamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 3-(3-(3-((18,48)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoi!l)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propila (0,150 9, 0,23 mmol) e (28,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,103 g, 0,90 mmol) em acetonitrila (1 mL). Mistura reacional foi aquecida para 80ºC por micro-ondas durante 30 minu- tos. A mistura reacional concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usan- do um gradiente a 95-15% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluen- te. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secu- - ra para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 21 mg *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,8,2,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,31 (tl J= 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,0 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 3,03 (t, J=11,7 Hz, 2H), 2,71 (t J= 7,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,90-1,73(m,6H),1,72-1,61 (m, 2H), 1,37 (d, J = 3,9 Hz, 6H). MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682,4 Exemplo 127 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-(1 4-diazepan-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida
ARA no
XE At
Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,011 g, 9,94 umolis) foi adi- cionado a uma mistura de N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotina- mido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,3 9, 0,50 mmol), ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborônico (0,098 g, 0,55 mmol) e carbonato de sódio (0,158 g, 1,49 mmol) em água (2,500 mL) e THF (5 mL). A mistura foi aquecida a 70ºC durante 18 horas.
A mistura reacional foi diluí- dacom EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco E sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Biotage, P 100g) eluindo com 100% de EtOAc em seguida 5% de metanol em EtOAc.
Frações puras foram combinadas e evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 0,25 g MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612 Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila | 20 A uma solução de N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bife- nil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida (0,3 g, 0,49 mmol) e piridina (0,079 mL, 0,98 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,080 mL, 1,03 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com HCI aquoso a 2M e extraída com DCM (x3) e EtOAc (x3). Orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida iso-hexano adicionado até um sólido precipitar-se.
A suspensão foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo.
O óleo foi novamente dissol- vidoem DCM e iso-hexano adicionado até um sólido precipitar-se (repetido 4 x). Em concentração, o composto do título tornou-se uma espuma não total- mente branca.
Rendimento: 0,25 g
MS: [M+H]+=690 (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-(1,4-diazepan-1-il)propil)bife- nil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo- [1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,125 g, 0,18 mmol) em ace- tonitrila (1 mL) foi adicionado 1,4-diazepano (0,363 g, 3,62 mmolis).
A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 mi- nutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna . Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram - secas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 43 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) ô 8,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,16 - 7,43 (m, 1H), 6,38 : (s, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 3H), 3,52 - 3,45 (m, 1H), 3,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,22 - 3,18 (m, 2H) 2,80-2,71(m,4H),2,26-2,20 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 4H), 1,87 - 1,77 (m, 8H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 0,89 - 0,82 (m, 2H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo 128 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nico- tinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida “oO Ná OQ Nu on
A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- 4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,125 9, 0,18 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-1-ol (0,069 mL, 0,91 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 20 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usan- do um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluen- te. As frações contendo o composto desejado foram secas por congelamen- to para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 59mg 7H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,44 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=3,3 Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,53 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,47 (d J= 7,4 - Hz, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 4,01 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,66(tJ=7,0Hz, 2H), 3,10 (t, J=7,9 Hz, 2H), 3,03 - 2,98 (m, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 4H), 2,03 - 1,96 (m, 4H), 1,88 - 1,78 (m, 10H), 1,74 - 1,64 (m, 2H). MS: [M+H]+=669 (calculado = 669) (MultiMode+) , Exemplo 129 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4"- ((38S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida ;
REI N o Ned
NA A uma solução de ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (32,0 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (3,00 mL) foram adicionados DIPEA (0,080 mL, 0,46 mmol) e HATU (87 mg, 0,23 mmol). Após agitar durante 5 minutos esta solução foi em seguida adicionada a uma mistura de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-
3'-hidroxibifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida, tricloridrato (150 mg, 0,23 mmol!) e DIPEA (0,080 mL, 0,46 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante uma hora. A esta solução foram em seguida adicionados 2mL de 0,88 de NH3(ag) e a mistura foi dei- xada agitar durante uma hora. A mistura reacional foi evaporada até a secu- ra e o resíduo foi em seguida dissolvido em metanol e acidificado usando 0,2 mL de TFA antes de ser purificado usando HPLC preparativa de fase rever- sa (eluente = TFA(aq)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo que em trituração com éter forneceu um sólido. O sólido foi seco durante a noite a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 88 mg | 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J p =3,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,36 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,53 - 3,47 (m, 2H), 2,75 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 6H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,33 (d J= á 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=670 (calculado = 670) (MultiMode+) Exemplo130 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (S-piperazin-1-iNpropi)bifenil-S-lóxinicotinamida o oe nó
O QD" Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,4s8)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- —moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (90 mg, 0,14 mmol), piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (76 mg, 0,41 mmol) e acetonitrila (1,667 mL).
A reação foi aquecida para 80ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi e- vaporada até a secura antes de ser dissolvida em DCM (5 mL). A isto foi a- dicionado TFA (5 mL, 65,29 mmols) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólidobranco. Rendimento: 57 mg 7H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,417 - 7,11 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,39 (t J= 5,3 Hz 4H), 3,22-3,11 (m, 4H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 2,71 (t J= 7,4 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,03 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,75 (m, 6H), 1,74 - 1,64 (m, 2H).
i MS: [M+H]+=654 (calculado = 654) (MultiMode+) " Exemplo 131 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3'-(3-(piperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida sê RA > NãO Ag : Etapa (a) N(1s,4s)A4-(5-flúor-2-(3'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A uma solução agitada de N-((1s,4s5)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,300 g, 0,52 mmol) em THF (3,45 ml) foram adicionados ácido 3-(3-hidroxipropil)fenilborônico (0,112 g, 0,62 mmol) e carbonato de sódio (0,164 g, 1,55 mmol) em água (1,723ml). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,030 g, 0,03 mmol) foi adicio- nado e a mistura reacional aquecida para 70ºC durante 2 dias. A mistura de reação foi vertida em água e extraída em EtOAc. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando co-
luna de sílica de 50 g ISsco Companion, gradiente de eluição 1 a 5% de me- tanol em diclorometano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um sólido não totalmente branco.
Ren- dimento: 0,235 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,38 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (t J= 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 1H), 3,68 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,99 - 1,77 (m, 8H), 1,72 - 1,58 (m, 2H). MS: [M+H]+ = 589,2 (Multimode+) Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(2- f metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-3- A il)propila A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-(3-hidroxi- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida (0,235 g, 0,40 mmol) em diclorometano (1,742 ml) foram adicionados piridina (0,129 ml, 1,60 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,124 ml, 1,60 mmol). i Mistura reacional agitada em temperatura ambientesob nitrogênio durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com diclorometano, e lavada com ácido i 20 clorídrico a 2M.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e e- vaporado para fornecer o composto subtítulo, que foi usado na próxima eta- pa sem outra purificação.
Rendimento: 0,260 g 7H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,34(tJ=7,9Hz, 1H), 7,26 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 4,24 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,80 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,10 (quintet, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,66 (m, 8H). MS: [M+H]+ = 667,2 (Multimode+) Etapa (c) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3'-(3-(piperazin-1-il)propil)- bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((18,4s)-4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexil-
carbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propila (0,260 g, 0,39 mmol) e piperazina (0,672 g, 7,80 mmols) em acetonitrila (2 mL). Mistura reacional aquecida pa- ra 80ºC durante 30 minutos. Mistura reacional concentrada para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma co- luna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95-15% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,081 g 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (d, . J=2,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J= 7,6, 2,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 4,17 - - 4,10 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 4H), 3,12- 3,07 (m, 2H), 2,72 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,91 - 1,63(m, 8H).
MS: [M+H]+ = 657,2 (MultiMode+) Exemplo 132 ' N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida e o
N A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((1s8,48)-4-aminociclo-hexilcarba- moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il) propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (38,5 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmols). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi em seguida adicionado e a mistu- ra agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi vertida em NaHCO; sat (aq) e os orgânicos extraídos em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um resí- duo.
Isto foi dissolvido em diclorometano (2mL) ao qual TFA (2mL) foi adi- cionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos.
Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol e purificado usando cromatografia preparativa de fase reversa usando eluente = TFA(aq)/MeOH.
As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo que em trituração com éter forneceu um sólido.
O sólido foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC para fornecer o composto do título.
Rendimento: 58 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 841 (d, J : =6,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J =7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 4H), 7,42 - 7,41 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), . 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,24 - 3,19 (m, 4H), 2,94 - 2,89 (m, 2H), 2,64 (t, J=7,6Hz, 2H), 1,99 - 1,68 (m, 10H). MS: [M+H]+=676 (calculado = 676) (MultiMode+) Exemplo 133 , N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida o Es oe | Jd + No A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((1s,48)-4-aminocicio-hexilcarba- moil)-S5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico (36,1 mg, 0,24 mmol) e trie- tilamina (0,331 mL, 2,37 mmols). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofos- fônico, solução a 1,57 Mem THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi em seguida adi- cionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora.
A mistura foi vertida em NaHCO; sat (aq) e os orgânicos extraídos em EtO- Ac (2x). As extrações foram combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um resíduo. Isto foi dissolvido em DCM (2mL) ao qual TFA (2mL) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol e purificado usando cromatografia preparativa de fase reversa usando eluente = TFA(aq)/MeOH. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo que em trituração com éter forneceu um sólido. O sólido foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 48 mg : 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J =3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, - J=5,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,39 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 -7,12 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H),341 (tl J=5,1 Hz, 4H), 3,24 - 3,19 (m, 4H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,87 (t, J=7,3 Hz, 2H), 2,71 (t J=7,4 Hz, 2H), 2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,04 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 6H), 1,73 - 1,64 (m, 2H). ' MS: [M+H]+=666 (calculado = 666) (MultiMode+) Exemplo 134 Ní(1s4s)4-(5-flior-2-(4'-(3-(4-metil-1,4-diazepan-1-iNpropil)bifenil-3-ilóxi)- picolinamidolcicio-hexdf)-2-meoliliazol + carbasamida
IV oO NãO
A
A A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(2- metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iNpropila (0,125 g, 0,19 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 1-metil- 1,4-diazepan (0,117 mL, 0,94 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o com- posto do título como um sólido branco. Rendimento: 49 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,48 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,13 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,52 - 3,45 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,23 (m, 2H),2,11-2,03 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (m, 6H), 1,75 - 1,67 (m, 2H), : 0,89 - 0,82 (m, 2H). MS: [M+H]+=685 (calculado = 685) (MultiMode+) - Exemplo 135 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-(1 4-diazepan-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotina- mido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida s e A : NO Í N.
A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- 4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- i)propila (0,125 g, 0,19 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 1,4- diazepan (0,376 g, 3,75 mmolis).
A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 mi- nutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram trituradas com DCM e isoexano em seguida secadas a vácuo a 45ºC durante anoite para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendi- mento: 48 mg
1H RMN (400 MHz, CD30D) ô 8,48 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,53 (d J= 8,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,15 - 4,10 (m, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 4H) 3,52-3,45 (m, 2H), 3,40 (tJ=6,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,27 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 6H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 0,88 - 0,83 (m, 2H). MS: [M+H]+=671 (calculado = 671) (MultiMode+) Exemplo 136 Ní(1s4s)4-(5-flúior-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- ' namido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida 4 e NãO í A a A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- É 4-(2-metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il) propila (0,12 g, 0,18 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3- aminopropan-1-ol (0,068 mL, 0,90 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o com- — postodo título como um sólido branco.
Rendimento: 71 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J=10,3 Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,39 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,66 (t, J= 7,4 Hz, 2H),3,10(tJ=8,2Hz, 2H) 3,01 (t J=7,9 Hz, 2H), 2,72 (t J= 8,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,03 - 1,95 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 8H), 1,76 - 1,65 (m, 2H). MS: [M+H]+=646 (calculado = 646) (MultiMode+)
Exemplo 137 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotina- mido)ciclo-hexil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida > o e om | ud AH
NO AN
AO i A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((18,48)-4-aminociclo-hexilcarba- - 5 moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (39,5 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 mL, 2,37 mmols). Anidrido cíclico de ácido 1-propano- fosfônico, solução a 1,57M em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi em seguida “10 adicionadoe a mistura agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi vertida em NaHCO; sat (aq) e os orgânicos extraídos em | EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, secadas (MgSO4) e evapora- das para fornecer um resíduo. Isto foi dissolvido em DCM (2 mL) ao qual TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente du- rante 20 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dissol- vido em metanol e purificado usando cromatografia preparativa de fase re- versa usando eluente = TFA(aq)/MeOH. As frações apropriadas foram com- binadas e evaporadas para fornecer um resíduo que em trituração com éter forneceu um sólido. O sólido foi seco durante a noite a vácuo a 40ºC para fornecer o composto do título. Rendimento: 42 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) d 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,45 - 4,08 (m, 3H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,40 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,21 - 3,16 (m, 4H), 2,97 -
2,89 (m, 4H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 6H), 1,92 - 1,80 (m, 6H), 1,75 - 1,66 (m,2H). MS: [M+H]+=680 (calculado = 680) (MultiMode+) Exemplo 138 N((1s48s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(2"- (morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida
O NN o EA AA eo Da NO Oo
NO
O . NO Etapa (a) N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mida “10 Uma solução de carbonato de potássio (0,144 g, 1,04 mmol) em água (3 mL), trifluorometanossulfonato de 4-formil-2-(morfolinometil)fenila | (0,147 g, 0,42 mmol) e N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i)fenóxi)nico- tinamida (0,2 g, 0,35 mmol) foi adicionada sequencialmente a uma solução agitada de acetato de paládio (11) (7,78 mg, 0,03 mmol) e S-Phos (0,028 g, 0,07 mmol) em acetonitrila (5 mL) e aquecida a 70ºC durante duas horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAçc, la- vada com água e salmoura, secada (MgSO.), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica com 5% de MeOH/DCM como eluente para fornecer o composto subtítulo como uma espuma mar- rom. Rendimento: 0,13 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 10,05 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,67 (d, J= 7,5 Hz, 1H),
6,52 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,96 - 1,53 (m, 8H). MS: APCI (t+ve):655 (M+1). Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida Tiomorfolina (0,041 g, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução de N-((1s/4s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2- (4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,13 g, 0,20 mmol) em DCM(5 mL) e agitado durante 15 minutos. ACOH (0,011 mL, 0,20 mmol), . seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,084 g, 0,40 mmol) foram adicio- nados e a reação agitada durante 20 horas. A reação foi saciada com NaH- - CO3 aquoso, extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na7sSO;), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 0,102 g 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J ] = 3,2 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,91 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 444 (s, 2H) 4,41 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,20 - 2,78 (m, 12H), 2,28 (s, 3H), 1,88 - 1,68 (m, 8H). MS: APCI (+ve):742 (M+1). Exemplo 139 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(3"- 14-L8--mallicânaraein. A Anasuilileas 3 iniciada
LES RARO SN o
O NãO Ag (One A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul-
fonato de 3-(3-(3-((1s8,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-il)propila (0,120 9, 0,18 mmol), 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,145 9, 0,72 mmol) e trieti- lamina (0,076 mL, 0,54 mmol) em acetonitrila (1 mL). A mistura reacional aquecida para 80ºC por micro-ondas durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em DCM. 4M de H- Cl/dioxano (0,904 mL, 3,62 mmols) adicionados e mistura reacional agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura reacional foi concentra- da para fornecer produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95-15% de TFA : aquoso a 0,2% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer composto do título - como um sólido branco. Rendimento: 56 mg 1H RMN (400 MHz, CDs3OD) 5 8,46 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H),8,07 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,31 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,64 (t, J = 13,3 Hz, 4H), 3,43 - 3,34 (m, 1H), 3,12 ] - 3,02 (m, 3H), 2,89 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,03 (quintet, J = 8,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,74 (m, 6H), 1,72 - 1,61 (m, 2H), 1,35 “20 (djJ=6/7Hz,3H) MS: [M+H]+ = 668 (MultiMode+) Exemplo 140 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxa- mida ode
N
Etapa (a) (1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarba- mato de terc-butila (3 g, 5,40 mmois), ácido 4-(3-hidroxipropil)fenilborônico (1,0219g,5,67 mmolis)e carbonato de sódio (4,64 9g, 16,21 mmols) foram adi- cionados a THF (36,0 ml) e água desgaseificada (18,01 ml) sob nitrogênio.
Tetraquis(trifeniltfosfina)paládio(0) (0,125 g, 0,11 mmol) foi em seguida adicio- nado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combi- nadas, lavadas com salmoura, secadas (Mg9SO4) e evaporadas para fornecer . uma espuma marrom claro.
O material bruto foi purificado por Biotage (eluen- te = EtOAc puro) para fornecer o composto subtítulo como uma espuma bran- - ca após evaporação.
Rendimento: 2,6 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 8,37 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,07 (d/J=31Hz,1H),8,04 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 4H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 1H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,76 (t J= : 7,7 Hz, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,66 (m, 6H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). MS: [M+H]+= 564 (MultiMode+) Etapa (b) metanossulfonato de 34(3'(3(1s,4s)-4H(terc-butoxi- carbonilamino)ciclo-hexilcarbamoi!)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4il)propila À solução de (1s,4s)-A4-(5-flior-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 2,668 mmois) e piridina (0,646 mL, 7,98 mmols) em DCM (12 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,622 mL, 7,98 mmolis) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi evaporada para fornecer um resíduo que foi dividido entre DCM e HCl a 2 M(ag). A camada de DCM foi em se- guida lavada com outra alíquota de HCl a 2 M(ag), 2 x NaHCO3 saturado (ag), salmoura, secada (MgSO,) e evaporada para fornecer o composto sub- título como um sólido não totalmente branco.
Rendimento: 1,54 g MS: [M+H]+=642 (calculado = 642) (MultiMode+)
Etapa (c) (1s,4s)-4-(2-(4'-(3((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila
A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-
—butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4- iNpropila (1,5 g, 2,34 mmois) em acetonitrila (10 ml) foram adicionados (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,294 g, 2,57 mmols) e trietilamina (0,358 ml, 2,57 mmols). A reação foi aquecida a 90ºC durante a noite.
A mistura rea- cional foi resfriada antes de ser evaporada até a secura para fornecer uma espuma marrom.
A espuma foi dividida entre NaHCO3 sat. e EtOAc.
A ca- mada aquosa foi extraída novamente com EtOAc.
As frações de orgânico foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO,) e concentra- - das para fornecer uma espuma não totalmente branca.
O produto foi purifi- cado por Biotage (eluente = 2% de amônia a 7M em metanol/DCM) para for- necero composto subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 1,124 gq MS: [M+H]+= 660 (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s)-4-Aminociclo-hexil)-2-(4'-(3-((3S8,5R)-3,5- " dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de (1s,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpipe- razin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato — de terc-butila (1,124 g, 1,70 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto a 4,0M de hidrogênio em dioxano (4,26 mL, 17,03 mmolis). A mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura para fornecer o composto subtítulo sal de cloridrato como um sólido branco.
Rendimento: 1,2g
MS: [M+H]+= 560 (MultiMode+)
Etapa (e) ((1s,4s)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxamida
A uma suspensão de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados ácido 5,6-di-
hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico (36,1 mg, 0,24 mmol) e trietilami- na (0,330 mL, 2,37 mmolis). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (0,159 mL, 0,25 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foievaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO; saturado (aq), salmoura, seco (MgSO,7) e evaporado para for- necer uma espuma. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 95 mg 1H RMN (400 MHz, CDz30OD) ô 8,45 (d, J=7,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1Hz,1H),8,08-8,04 (m, 1H), 7,52 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,45 (m, : 2H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,25 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,58 - - 3,47 (m, 4H), 2,94 - 2,83 (m, 4H), 2,71 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,64 - 2,52 (m, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 6H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,33 (d J= 6,2Hz,6H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo 141 ' N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida | 7 OH
H E
O FR o
N A uma suspensão de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (45,7 mg, 0,29 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados 4-(3-(3'-(3-((1s,4s)- 4-aminociclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazi- na-1-carboxilato de terc-butila (145 mg, 0,23 mmol), HOBt (46,5 mg, 0,34 mmol) e EDCI (53,4 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida sobre água e extraí-
da com EtOAc (2 x). As extrações de orgânico foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo ama- relo. O óleo foi dissolvido em DCM (5 mL). A isto foi adicionado TFA (5 mL, 64,90 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Isto foi purifi- cado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 51 mg 1H RMN (400 MHz, CD230D) 3 8,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 2H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 3,36 (t, J= 5,3 Hz, 4H), 3,13 - 3,07 B (m, 4H), 2,87 - 2,81 (m, 2H), 2,71 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,90 - 1,77 (m, 6H), 1,76 - 1,64 (m, 2H). - MS: [M+H]+=673 (calculado = 673) (MultiMode+) Exemplo 142 N-((1s48s)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (3-((R)-2-metilpiperazin-1-i)propibbifeni-S-lóxi)nicotinamida oe!
H : no Ne
Y Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (95 mg, 0,14 mmol), 2-metilpipe- razina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (102 mg, 0,43 mmol) e acetonitrila (1,667 mL). A reação foi aquecida para 80ºC durante 3 horas. Trietilamina (0,060 mL, 0,43 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura antes de ser dissolvi- da em DCM (5 mL). A isto foi adicionado TFA (5 mL, 65,29 mmols) e a mis- tura reacional foi agitada durante a noite. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 60 mg
1H RMN (400 MHz, CDz3OD) ô 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 - 3,33 (m, 4H), 2,84-2,77(m,2H),2,75-2,65 (m, 3H), 2,51 (t, J= 12,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 6H), 1,74 - 1,62 (m, 2H), 1,32 (ad J = 6,7 Hz, 3H). MS: [M+H]+=668 (calculado = 668) (MultiMode+) Exemplo 143 N-((1s48)4-(2-(4'-(3-((3S8,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- : fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a tlimidina-s carumgaida
LÓ
ON FRA N o
CS
NO No e : OO A uma suspensão de N-((1s,4s8)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3- ' ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados ácido pirazo- lo[1,5-alpirimidina-2-carboxílico (48,3 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmols). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi em seguida adicionado e a mistu- ra agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi eva- porada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com —NaHCO; saturado (aq), salmoura, seco (M9SO,) e evaporado para fornecer uma espuma. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 88 mg 1H RMN (400 MHz, CDz3OD) ô 8,79 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,48 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 7,49-7,43(m,4H),7,42-7,40 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 3H), 7,08 - 7,04 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,19 - 4,13 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 3,56 -
3,44 (m, 4H), 2,88 - 2,82 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,52 (t J = 12,2 Hz, 2H), 1,98 - 1,68 (m, 10H) 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=705 (calculado = 705) (MultiMode+) Exemplo 144 Ní(1s4s)4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i))]Metil)-2"- (morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2- carboxamida Hu $ NOR . NO fo
NO *. . Q No EDCI (0,021 g, 0,11 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do 4-metiltiazol-2-carboxílico (0,016 g, 0,11 mmol) e hidrato de 1H-benzo[d]- [1,2,3]triazol-1-0] (0,017 g, 0,11 mmol) em THF (2 mL) e agitado durante 10 minutos. Uma solução de N-((1s8,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-i)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotina- - mida (0,075 g, 0,10 mmol) e trietilamina (0,042 mL, 0,30 mmol) em DMF (2 mL) foi em seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas. À reação foi diluída com 10% de HCl a 2 M/MeCN (1 mL) e purificada por H- PLC de fase reversa com TFA aq/MeOH como eluente para fornecer o com- posto do título como um sólido branco. Rendimento: 70 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 8,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m,1H) 7,20 (m,1H),7,16 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,90 - 3,66 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,29 - 2,74 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,27 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,93 - 1,74 (m, 8H), 1,29 (d J= 6,6 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):756 (M+1)
Exemplo 145 2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5- flúor-N-((1s,4s)-4-(2-hidróxi-5-metilbenzamido: Ieiaonexl )nicotinamida RS "O. NO o
NO Ex O No EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- “ 5 do 2-hidróxi-5-metilbenzoico (0,017 g, 0,11 mmol) e hidrato de 1H-benzo[d]- [1,2,3]triazol-1-01 (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitado durante 10 minutos. Uma solução de N-((1s8,4s8)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotina- mida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmois) em DMF (2mL)foiem seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas. - A reação foi diluída com MeCN (1 mL), acidificada com HCI a 2M (1 mL) e purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeOH como eluente para ' fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 50 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 8 8,14 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,03 (m,
15. 1H),7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,82 - 3,63 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,46 - 3,36 (m, 2H), 3,27 - 2,67 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 8H), 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):765 (M+1)
Exemplo 146 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i))metil)-2"- (morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-8- carboxamida o O SS We NO Cs x O No 25 EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do quinolina-8-carboxílico (0,019 g, 0,11 mmol) e hidrato de 1H- ' benzof[a][1,2,3]triazol-1-01 (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitado durante 10 minutos.
Uma solução de N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S- fluoronicotinamida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmolis) em DMF (2 mL) foi em seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas.
A reação foi diluída com MeCN (1 mL), acidificada com HCl a 2M (1 . mL) e purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeOH como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 67 mg 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) ô 8,83 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,13 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,74 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,83 - 3,59 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,26 - 2,65 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 2,36 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,01 - 1,82 (m, 8H), 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):786 (M+1)
Exemplo 147 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-2'-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexi)quinolina-2-carboxamida o [+
SO ON N NO fo
NO e. Q No - EDCI (0,214 g, 1,11 mmol) foi adicionado a uma solução de áci- do quinolina-2-carboxílico (0,019 g, 0,11 mmol) e hidrato de 1H- ' benzo[d][1,2,3]triazol-1-01l (0,171 g, 1,11 mmol) em THF (2 mL) e agitado durante 10 minutos. Uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida (0,75 g, 1,01 mmol) e trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmols) em DMF (2 mL) foi em seguida adicionada e a reação agitada durante 20 horas. A reação foi diluída com MeCN (1 mL), acidificada com HCI a 2M (1 ' mL) e purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeOH como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 64 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 6 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,84 - 3,59 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28 - 2,66 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 2,25 (t, J = 11,8 Hz, 2H) 1,99-1,79(m, 8H), 1,27 (d, J=7,2Hz, 6H). MS: APCI (+ve):786 (M+1)
Exemplo 148 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-itóxi)nNicotinamido)- ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida
DO DS nO (NH
NO f HATU (0,093 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (3-(3-(3-((18,48)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4- Ô i)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4- metiltiazol-2-carboxílico (0,035 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,194 mL, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em temperatura ambiente duran- te 20 horas. A mistura foi saciada com água, extraída com EtOAc (50 mL), . 10 lavada com água e salmoura, secada (Na7SO;), filtrada e evaporada a vá- cuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), HCI a 4M /dioxano (5 mL, ' 20,00 mmols) adicionado e agitado durante duas horas. A mistura foi evapo- rada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Isto foi agitado em DCM (2 mL) e MeOH (1 mL) com trietilamina (0,031 mL, 0,22 mmol) e PS-benzaldeído (0,07 g, 0,22 mmol) durante 48 horas. Filtrado e purificado por HPLC de fase reversa com MeOH/TFA aq como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 40 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 8 8,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,41 (t J = 5,7 Hz, 4H), 3,20 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,03 - 1,70 (m, 10H). MS: APCI (+ve):657 (M+1)
Exemplo 149 N-((1s,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxamida
OH
E OS” FR y N O oO o A uma suspensão de ácido 2-(hidroximetil)tiazol-4-carboxílico - 5 (44,0Mmg,0,28mmol)em DMF (4 mL) foram adicionados N-((1s,4s)-4- aminociclo-hexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3- ] ilóxi)-S-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 mL, 0,89 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-01 (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 ma, 0,33 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Amisturareacional foi vertida sobre água e extraída com EtOAc (2 x). As : extrações de orgânico foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO;,) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado por - HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimen- to: 48 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 8,47 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1 Hz, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 7,17 - 7,40 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,54 - 3,41 (m, 4H), 2,88 - 2,81 (m, 2H), 2,70 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,91 - 1,76 (m, 6H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,32 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=701 (calculado = 701) (MultiMode+)
Exemplo 150 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)propi)bifenil-3-ilóxi)-5- Tfluoronicotinamido)cício-hexil)-4-(hidroximetiNtiazol-2-carboxamida o FR o Etapa (a) 4-(acetoximetil)tiazol-2-carboxilato de etila . 2-Amino-2-tioxoacetato de etila (0,5 g, 3,75 mmols) e acetato de 3-cloro-2-oxopropila (0,565 g, 3,75 mmols) foram dissolvidos em tolueno (10 - mL) e aquecidos em um micro-ondas a 100ºC durante uma hora em seguida aquecidos durante mais 3 horas a 120ºC. Resfriados para temperatura am- biente, evaporados a vácuo e purificados por cromatografia em sílica com 20% de EtOAc/isoexano como eluente para fornecer o composto subtítulo como um sólido amarelo-pálido. Rendimento: 0,7 g ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,59 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,50 (q, J : =7,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,45 (t J = 7,3 Hz, 3H). Etapa (b) ácido 4-(hidroximeti!)tiazol-2-carboxílico NaOH a 2M (4,58 mL, 9,416 mmols) foi adicionado a uma solução de 4(acetoximetil)tiazol-2-carboxilato de etila (0,7 g, 3,05 mmoils) em MeOH (3 mL) e agitado durante uma hora. Acidificado com HCl a 2M, purificado por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeOH como eluente e seco por conge- lamento para fornecer o composto subtítulo como um sólido branco. Rendi- mento: 0,510 g 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7,78 (s, 1H), 4,63 (s, 2H).
Etapa (c) N-((1s8,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4-(hidroximetil)- tiazol-2-carboxamida A uma suspensão de ácido 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxílico (44,0 mg, 0,28 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados N-((1s,4s)4-
aminociclo-hexil)-2-(4"-(3-((3S, 5R):3, 5-dimetilpiperazin-1-i))propil)bifenit-3- ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 mL, 0,89 mmol), HOBt (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi vertida sobre água e extraída com DCM (2x). As extrações de orgânico fo- ram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 78 mg 1H RMN (400 MHz, CDz3OD) ô 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1Hz,1H),8,09-8,05 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 2H), : 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,65 - 4,63 (m, 2H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,50 - 3,35 - (m, 4H), 2,81 - 2,75 (m, 2H), 2,70 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,39 (t, J= 12,1 Hz, 2H), 2,00 - 1,70 (m, 10H), 1,31 (d, J=6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=701 (MultiMode+) Exemplo 151 N-((18,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- 7 fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a! piridin-2-carboxamida " o Us oe! NãO Etapa (a) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (1,5 g, 2,70 mmols), ácido 3-formilfenilborônico (0,425 g, 2,84 mmols) e carbonato de sódio (2,319 g, 8,10 mmols) foram a- dicionados a THF (18,01 ml) e água desgaseificada (9,00 ml) sob nitrogênio.
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(O) (62 mg, 0,05 mmol) foi em seguida adicio- nado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combi- nadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas para forne- cer uma espuma amarela.
O material bruto foi purificado por Biotage (eluen- te = 40% de EtOAciiso-hexano) para fornecer o composto subtítulo como umaespuma não totalmente branca após evaporação.
Rendimento: 1,2 g 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 8 10,09 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 3,3 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (t, J= 3,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 5,1, 2H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1H), 3,70 - 3,53 (m, 1H), 1,88-1,65(m,6H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). D MS: [M+H]+= 534 (MultiMode+) Etapa (b) (1s8,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]me- A til)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila A uma solução de (1s,48)4-(5-flúor-2-(3'-formilbifenil-3-ilóxi)- —nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (250 mg, 0,47 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (80 mg, 0,70 mmol). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante Ê 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (149 mg, 0,70 mmol) ser adicionado.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
À mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO; sat. (aq), se- cada (MgSO;,) e evaporada para fornecer um vidro amarelo.
Isto foi purífica- do por Biotage (eluente = 2,5% de amônia a 7M em metanol/DCM) para for- necer o composto subtítulo como uma espuma branca após evaporação.
Rendimento: 220 mg MS: [M+H]+= 632 (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução de (1s,48)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin- 1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- — butila(220 mg, 0,35 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado cloreto de hidrogê- nio a 4,0M em dioxano (0,871 ml, 3,48 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura para fornecer o composto subtítulo como um sólido branco.
Rendi- mento: 210 mg MS: [M+H]+= 532 (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s5)-4-(2-(3'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- illmetil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]- piridin-2-carboxamida A uma suspensão de N-((1s4s)4-aminociclo-hexil)-2-(3'- (((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i) meti) bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamida (210 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (4,2 mL) foram adicionados ácido pira- zolo[1,5-alpiridin-2-carboxílico (70,4 mg, 0,43 mmol) e trietilamina (484 ul, 3,47 mmols). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M i em THF (277 ul, 0,43 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada - em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCO3 sa- turado (aq), salmoura, seco (Mg9SO,7) e evaporado para fornecer uma espu- ma.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 197 mg . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,58 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 3H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 4H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,20 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,98 - 1,68 (m, 8H), 1,24 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS: [M+H]+=676 (calculado = 676) (MultiMode+)
Exemplo 152 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (S-G-hidroxipropilamino)propi)bifenit-3-ilóxiinicotinamida —N.
NÔ
AN Ao metanossulfonato de 3-(3'-(3-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pira- zol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-i1)- - propila (0,12 g, 0,48 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3-ami- nopropan-1-ol (0,069 mL, 0,90 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a0,1% aquosa em metanol como eluente. As frações conten- do o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 50 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI;) 8 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,11 - 8,06 (m, - 2H), 7,57 - 7,47 (m, 4H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 7,17 -7,13 (m,1H),6,72-6,68 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,20 - 3,06 (m, 2H), 2,94 - 2,88 (m, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,95 - 1,59 (m, 10H).
MS: [M+H]+=643 (calculado = 643) (MultiMode+) Exemplo 153 Ní(1s4s)4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-iN)propil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)- ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida a AO OO f
H N AN
A uma solução agitada de 4-(3-(3'-(3-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil- carbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,080 g, 0,13 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 6-metilpicolínico (0,035 g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol) A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos.
Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (T3P) (0,169 mL, 0,25 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agita- da em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi evapo- rada até a secura e novamente dissolvida em DCM e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado.
A camada orgânica foi tratada com HCl a 4 : M/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmols) e deixada agitar em temperatura ambien- te durante duas horas.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa - em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 75-0% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 17 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 8 8,11 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, : J=8,2, 3,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 3,56 - 3,46 (m, 8H), 3,19 - 3,14 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,06 (quin- tet, J = 8,2 Hz, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 6H), 1,79 - 1,66 (m, 2H). MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651,2
Exemplo 154 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)eti)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida o
O FR N o
A
N . Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato de 2-(3-(3-((18,48)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarba- - moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (120 mg, 0,18 mmol), 4-(pirrolidin- 1-i)piperidina (85 mg, 0,55 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aqueci- da no micro-ondas a 80ºC durante duas horas. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65mg ' 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,21 - 4,18 (m, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,87 - 3,77 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,49 - 3,34 (m, 4H), 3,23 - 2,04 (m, 8H), 2,50 - 2,47 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,20 - 1,98 (m, 6H), 1,89 - 1,75 (m, 6H), 1,74 - 1,63 (m, 2H). MS: [M+H]+=708 (calculado = 708) (MultiMode+)
Exemplo 155 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fueronicotinamido)ciclo-hexilHiazol-4-carboxa nda
S SÃO: VT” | NãO N A uma suspensão de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3- — 5 ((3S5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados ácido tiazol-4- - carboxílico (38,3 mg, 0,30 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmolis). Ani- drido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em tempera- tura ambiente durante duas horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (aq), 7 salmoura, seco (MgSO,) e evaporado para fornecer uma espuma. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 68 mg 1H RMN (400 MHz, CD30OD) 3 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,05 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 5H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 4,02 - 3,95 (m, 1H), 2,91 - 2,78 (m, 4H), 2,63 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 1,92 - 1,66 (m, 9H), 1,60 (t, J= 11,4 Hz, 2H), 1,04 (d J= 64Hz,6H). MS: [M+H]+=671 (calculado = 671) (MultiMode+)
Exemplo 156 2-(4'-(3-((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5-flúor-N- ((18,48)-4-(3-metil-1H-pirazol-S-carboxamido)ciclo-hexil)nicotinamida e | > H N o As dx A uma suspensão de ácido 3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (34,9 - 5 mg, 0,28mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados cloridrato de N-((1s,4s)- 4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3- ilóxi)-S-fluoronicotinamida (140 mg, 0,22 mmol), trietilamina (0,123 mL, 0,89 mmol) HOBt (44,9 mg, 0,33 mmol) e EDCI (51,5 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi vertida sobre água e extraída com EtOAc (2x). As extrações de orgânico fo- . ram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO,) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo.
Isto foi purificado por HPLC para fornecer o - composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 0,110 q UM RMN (400 MHz, CD3OD) ô 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J=31Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 4H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,88 - 1,64 (m, 6H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=668 (calculado = 668) (MultiMode+)
Exemplo 157 S-flúor-N-((18,48)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4'-(3- (piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida e o LS A N o
O
QT A uma solução de 4-(3-(3'-(3-((1s8,4s8)4-aminociclo-hexilcarba- moil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 5- metil-1H-pirazol-3-carboxílico (29,9 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (0,331 ml, 2,37 mmolis). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (0,159 ml, 0,25 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agita- daem temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi vertida em + NaHCO; saturado(aq) e os orgânicos extraídos em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um resí- ' duo. Isto foi dissolvido em diclorometano (2ml) ao qual TFA (2mL) foi adicio- nado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol e pu- rificado duas vezes usando cromatografia preparativa de fase reversa usan- do eluente = TFA(aq/MeOH e em seguida eluente = NH3(aq)/MeOH. Ao re- síduo deixado após purificação foram adicionados água e algumas gotas de TFA. Isto foi em seguida liofilizado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 19 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 - 7,45 (m, 2H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,97 - 3,93 (m, 1H), 3,43 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,29 -3,23(m,4H),3,00-2,95 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,05 - 1,97 (m,
2H), 1,86 - 1,78 (m, 6H), 1,74 - 1,66 (m, 2H). MS: [M+H]+=640 (calculado = 640) (MultiMode+) Exemplo 158 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida F.
RR N o N o OQ Ro Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3-hidro- xipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Ao (1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,9 g, 1,680 mmol) em diclorometa- no(S5mbL) foi adicionado HCI a 4M em dioxano (4 mL, 16,00 mmolis). A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A reação foi ' concentrada a vácuo e triturada com éter e filtrada para deixar o composto : subtítulo sal de cloridrato como um sólido não totalmente branco.
Rendimen- to: 0,690 g MS: [M+H]+=464 (calculado = 464) (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s5)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida A uma solução de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)-5- flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido 6-metilpicolínico (0,030 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (1 mL) sob nitro- gênio foi adicionado DIPEA (0,075 mL, 0,43 mmol) em temperatura ambien- te.
A solução foi agitada durante 10 minutos.
A esta solução foi adicionado HATU (0,164 g, 0,43 mmol). A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada.
Os orgânicos foram extraídos (x3), secos (MASO,) e concentrados para deixar uma goma amarela.
O pro- duto bruto foi purificado em sílica (Isolute, 109) eluindo com 100% de EtOAc.
Frações puras foram combinadas para fornecer o composto subtítulo como um sólido amarelo-pálido.
Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=583 (calculado = 583) (MultiMode+) Etapa (c) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(6- metilpicolinamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila À solução de N-((1s,45)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilpicolinamida (0,12 g, 0,21 mmol) e piri- dina (0,033 ml, 0,41 mmol) em DCM (1 ml), foi adicionado cloreto de meta- nossulfonila (0,034 ml, 0,43 mmol) e a reação agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com HCI aquoso a 2M e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os orgânicos foram combinados e se- i cos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida isoexano adicionado até um sólido precipitar-se.
A sus- pensão foi concentrada a vácuo para fornecer um óleo.
O óleo foi novamen- te dissolvido em DCM e isoexano adicionado até um sólido precipitar-se (re- petido 4 x). Em concentração, o composto subtítulo tornou-se uma espuma não totalmente branca.
Rendimento: 0,110 g ' MS: [M-H]-=659 (calculado = 659) (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)- propil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)-6-metilpicolinamida A uma solução de metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)- 4-(6-metilpicolinamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,1 g, 0,45 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-1-ol (0,058 mL, 0,76 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,2% aquosa em metanol como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 35 mg uu RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,38 (dd, J = 8,2, 3,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,97 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 4H), 7,38 - 7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 4H),
4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,82 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,90 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 2,70 - 2,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,98 - 1,63 (m, 12H). MS: [M+H]+=640 (calculado = 640) (MultiMode+) Exemplo 159 Ní(1s4s)4-(5-flior-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
NN : A Pan N o O No on Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor- 2-(3lodofenóxi)nicotinamida (0,500 g, 1,40 mmol) em acetonitrila (5 ml) fo- . ram adicionados ácido pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,196 g, 1,21 mmol) e trietilamina (1,5 ml, 10,98 mmois). A mistura reacional foi deixada . agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 15 minutos. Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P, 1,SM em THF) foi adicionado (0,805 ml,1,21mmol)e a mistura reacional agitada em temperatura ambien- te durante 5 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e nova- mente dissolvida em diclorometano, e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando coluna de sílica de 50 g Isco Companion, gradiente de eluição 70 a 100% de EtOAc em isoexa- no. Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,322 g MS: [M+H]+=600 (calculado = 600) (MultiMode+)
Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A uma solução agitada de N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(3-iodofenóxi)- nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,320 g, 0,53 mmol) em THF (1,780 ml) foram adicionados ácido 4-(3-hidroxipropil)fenil- borônico (0,144 g, 0,80 mmol) e carbonato de sódio (0,170 g, 1,680 mmol) em água (0,890 ml). Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (31 mg, 0,03 mmol) foi adicionado e a mistura reacional aquecida para 70ºC durante 3 dias.
A mis- tura reacional foi vertida em água e extraída em EtOAc.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. : O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida, gradiente de eluição O a 5% de metanol em diclorometano.
Frações puras foram evapora- das até a secura para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 0,259 g MS: [M+H]+=608 (calculado = 608) (MultiMode+) Etapa (c) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2- ' ilóxi)bifenil-4-il)propila A uma solução agitada de N-((1s,4s8)4-(5-flior-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida (0,259 g, 0,43 mmol) em diclorometano (2,5 mL) foram adicio- nados piridina (0,103 mL, 1,28 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,100 mL, 1,28 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite em seguida diluída com diclorometano e lavada com ácido clorídrico a 2M.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e e- vaporado para fornecer o subcomposto do título.
Rendimento: 0,307 g MS: [M+H]+=686 (calculado = 686) (MultiMode+) Etapa (d) N-((18,4s8)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 3-(3'-(5-flúior-3-((18,4s)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)-
ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila (0,307 g, 0,45 mmol) e 3- aminopropan-1-ol (0,034 mL, 0,45 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura reacional foi aquecida para 80ºC por micro-ondas durante uma hora em se- guida concentrada para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado porHPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gra- diente a 75-5% de amônia a 0,1% aquosa em metanol como eluente. As fra- ções contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 32 ma 44 RMN (400 MHz, CD;OD) ô 8,37 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,12 - 8,06(m, 2H),7,64(d,J=8,2Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 6H), 7,21 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 4,17 - 4,12 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,59 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 4H), 1,97 - 1,66 (m, 12H). MS: [M+H]+=665 (calculado = 665) (MultiMode+) Exemplo 160 B-flúor-N-((1s,48)-4-(1-metil-S-(trifluorometil)- 1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexil)-2-(4'-(3-(piperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida « a.
OO * F. SS Nº o N o
O
A A uma solução agitada de 4-(3-(3'-(3-((18,48)-4-aminociclo- hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,08 g, 0,13 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,049 g, 0,25 mmol) e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P, 1,5SM em THF) (0,169 mL, 0,25 mmol) foi adiciona- doe mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em di-
clorometano e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado.
A camada orgânica foi tratada com HCI a 4 M/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmols) e deixada agitar em temperatura ambiente durante duas horas.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 75-0% de TFA a 0,2% aquoso em metanol como e- luente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendi- mento: 22 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J =3,9Hz, 1H),8,08 (dd, J=7,1,3,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=4,7 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (t, J= 5,5 Hz, 4H), 3,12 - 3,04 (m, 4H), 2,82 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,70 (t J=7,5 Hz, 2H), 1,99 - 1,62 (m, 10H). MS: [M+H]+=708 (calculado = 708) (MultiMode+) Exemplo 161 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nNicoti- . namido)ciclo-hexil)quinolina-8-carboxamida : . OQ | ” H N o OQ NA o Etapa (a) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-8-carboxamida A uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-S-flúor-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,14 g, 0,380 mmol) e ácido quinoli- na-8-carboxílico (0,058 g, 0,33 mmol) em acetonitrila (1 mL) sob nitrogênio foi adicionada trietilamina (0,421 mL, 3,02 mmol) em temperatura ambiente.
A solução foi agitada durante 10 minutos.
A esta solução foi adicionado ani- drido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) (1,57M em THF) (0,212 mL,
0,33 mmol). A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicar- bonato de sódio saturada.
Os orgânicos foram extraídos (3x), secos (Mg- SO) e concentrados para deixar o composto subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 0,150 g MS: [M+H]+=619 (calculado = 619) (MultiMode+)
Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (quinolina-8-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iNpropila
À solução de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3-
ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-8-carboxamida (0,15 g, 0,24 mmol) e piridina (0,038 ml, 0,47 mmol) em DCM (1 ml), foi adicionado cloreto de me- tanossulfonila (0,039 ml, 0,50 mmol) e a reação agitada em temperatura am- biente durante a noite.
A mistura reacional foi diluída com HCl aquoso a 2M e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida isoexano adicionado até um sólido precipitar-se.
À suspensão foi concentrada a vácuo para fornecer um óleo.
O óleo foi nova-
f mente dissolvido em DCM e isoexano adicionado até um sólido precipitar-se (repetido 4 x). Em concentração, o composto subtítulo tornou-se uma espu- ma branca.
Rendimento: 0,170 g
MS: [M+H]+=697 (calculado = 697) (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)quinolina-8-carboxamida
Ao metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(quinolina-8-
—carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propila em acetoni- trila (1 mL) foi adicionado 3-aminopropan-1-ol.
A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradien- te a 95 - 5% de amônia a 0,1% aquosa em metanol como eluente.
As fra-
ções contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer produto que foi novamente purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a
0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) & 8,64 - 8,59 (m, 2H), 8,53 (d, J = 15,4Hz 1H),8,38 (dd, J=8,3,1,7 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 3H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 5H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 3H), 4,26 - 4,21 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,67 (t J = 6,2 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,68 (t, JU = 6,5 Hz, 2H), 2,00 - 1,81 (m, 12H). MS: [M+H]+=676 (calculado = 676) (MultiMode+) Exemplo 162 N-((18,48)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN)etil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida . N o
A Nº Etapa (a) metanossulfonato de 2-(3'-(3-((1s,4s)4-4(terc- Butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil- 4-i)etila Cloreto de metanossulfonila (0,338 mL, 4,37 mmols) e piridina (0,353 mL, 4,37 mmols) foram adicionados a uma solução agitada de (18,48) 4A4-(5-flior-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (1,200 g, 2,18 mmols) em diclorometano (15 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te em seguida diluída com diclorometano e lavada com carbonato de hidro- gênio de sódio saturado (2x), água e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto que foi triturado com éter para fornecer o composto subtítulo como um óleo inco- lor.
Rendimento: 1,09 g MS: [M-Boc]+=528 (calculado = 528) (MultiMode+)
Etapa (b) (1s,4s5)-4-(2-(4'-(2-(3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)etil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila
A uma solução/suspensão de metanossulfonato de 2-(3'-(3- ((18,48)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-
ilóxi)bifenil4-il)etila (0,4 g, 0,684 mmol) em acetonitrila (2ml) foi adicionado cis-2,6-dimetilpiperazina (0,291 g, 2,55 mmolis). A mistura foi aquecida em um tubo de micro-ondas selado a 100ºC durante 2 minutos.
A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO; saturado(aq), salmoura e evapo- rada para fornecer um produto bruto.
Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 2% de NH; a 7N em MeOH/DCM) para fornecer o com- posto subtítulo como uma espuma amarela.
Rendimento: 0,25 g
MS: [M+H]+=646 (calculado = 646) (MultiMode+)
, Etapa (c) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(2-((3S8,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida
A uma solução de (1s,48)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpipe- razin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila (250 mg, 0,39 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada solução a 4,0M de cloreto de hidrogênio em dioxano (3 mL, 12,00 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura para fornecer o composto subtítulo sal de cloridrato como um sólido creme.
Rendimento: 0,295 g
MS: [M+H]+=546 (calculado = 546) (MultiMode+)
Etapa (d) N-((1s,48)-4-(2-(4'-(2-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)etil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoronicotinamido)ciclo-hexi!l)-4,5,6,7-tetra-
hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida
A uma solução de N-((1s4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(2- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida, - tri-
cloridrato (140 mg, 0,21 mmol) e ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piri- din-2-carboxílico (35,5 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,298 ml, 2,14 mmols). A mistura foi deixada agitar até tornar-se uma solução. Solução a 1,57M de anidrido cíclico de ácido 1-propanofos- fônico em THF (T3P) (0,667 ml, 1,05 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura deixada agitar durante duas horas. Mais equivalente de ambos ácido e T3P foram adicionados. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo di- vidido entre EtOAc e NaHCO; saturado(ag). O EtOAc foi evaporado e o re- síduo purificado usando cromatografia preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aq)/MeCN). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resíduo que foi dissolvido em água e liofilizado para forne- cer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 38 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ô 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J =3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0Hz, 3,1Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,48 -
15. 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,01 (t J = 6,1Hz, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 1H), 3,48 - 3,34 (m, 4H), 2,92 (s, 4H), 2,77 (t, J = 6,4Hz, 2H), 2,36 (t, J = 12,1Hz, ' 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 8H), 1,73 - 1,685 (m, 2H), 1,382 (dy J= 6,5Hz, 6H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo 163 2-(4'-(2-((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-iN)etil)bifenil-3-ilóxi)-5-flúor-N-((1s,4s)- 4-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)nicotinamida o 1 Li ão! | NÕ o
A NV" A uma solução de N-((1sA4s)4i-aminociclo-hexil)-2-(4'-(2- ((3S,S5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida, - tri-
cloridrato (140 mg, 0,21 mmol) e ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (27,0 mg, 0,21 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada trietilamina (0,298 ml, 2,14 mmols). A mistura foi deixada agitar até tornar-se uma solução. Solução a 1,57 M de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) em THF (0,667 ml, 1,05 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura deixada agitar durante duas horas. Mais 1 equivalente de ambos ácido e T3P foram adicio- nados. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e NaHCOS3 saturado(aq). O EtOAc foi evaporado e o resíduo purificado usan- do cromatografia preparativa de fase reversa (eluente = TFA(aq/MeOH). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um resí- duo que foi liofilizado para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 35 mg 7H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,46 (d, J = 7,0Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,1Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0Hz, 3,1Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2Hz, 1H), 7,53 (d/J=8,2Hz, 2H), 7,47 (dd, J =6,7Hz, 3,3Hz, 2H), 7,40 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 6,65 (d, J = 2,3Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 - 3,41 (m, 4H), 3,00 - 2,91 (m, 4H), 245 ' (t, J = 12,0Hz, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 6H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,33 (d J = 6,5Hz, 6H). [M+H]+=654 (calculado = 654) (MultiMode+) Exemplo 164 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nicoti- namido)ciclo-hexil)pirazolo[1 S-alpirimidina-S-carboxamida
X
OTTO N o O Nou on Etapa (a) N-((1s,4s5)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxiinicotinamido)cicio-hexil)pirazolo([1,5-a]pirimidina-3-carboxamida Aos N-((1s,4s8)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)-
bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido pirazolo[1,5-a]pirimidina- 3-carboxílico (0,035 g, 0,22 mmol!) em acetonitrila (1 mL) foi adicionada trieti- lamina (0,301 mL, 2,16 mmolis) e a reação agitada durante 10 minutos. Anidri- do cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) (1,57M em THF) (0,151 mL, 0,24 mmol) foiadicionadoe a reação agitada durante a noite. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x). Os orgânicos foram combinados e lava- dos com salmoura (3x), secos (MgSO4) e concentrados para deixar o com- posto subtítulo como uma espuma branca. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=609 (calculado = 609) (MultiMode+) Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2- ilóxi)bifenil-4-il)propila A uma solução de N-((1s,4s8)4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)- bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,11g,0,18mmol) e piridina (0,029 ml, 0,36 mmol) em DCM (1 ml), foi adi- cionado cloreto de metanossulfonila (0,030 ml, 0,38 mmol) e a reação agita- da em temperatura ambientedurante a noite. A mistura reacional foi diluída ' com HCl aquoso a 2M e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os orgânicos foram combinados e secos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida isoexano adicionado até um sólido precipitar-se. A suspensão foi concentrada a vácuo para for- necer um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e isoexano adicio- nado até um sólido precipitar-se (repetido 4 x). Em concentração, o compos- to subtítulo tornou-se uma espuma bege. Rendimento: 0,110 q MS: [M+H]+=687 (calculado = 687) (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- carboxamida Ao metanossulfonato de 3-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(pirazolo[1,5- —alpirimidina-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4- iN)propila (0,11 g, 0,16 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3- aminopropan-1-ol (0,061 mL, 0,80 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no micro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex N-X usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,1% aquosa em metanol como eluente. As frações conten- do o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 17 mg 1H RMN (400 MHz, CDz;OD) 5 8,93 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,26 (dd, JU = 3,2, 3,2 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 4H), 7,41 - 7,38 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 3H), 6,94 - 6,91 (m, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 6H), 1,95 - 1,66 (m, 12H). MS: [M+H]+=666 (calculado = 666) (MultiMode+) Exemplo 164 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)propil)bifenil-3-ilóxi)nico- tinamido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida
A 1 O oe! NÕ o i Q Ro on Etapa (a) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]imidazol-4-carboxamida A uma solução de N-((1s,48s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-(3- hidroxipropil)bifenil-3-ilóxi)Nnicotinamida (0,1 g, 0,22 mmol) e ácido 1H- benzo[d]imidazol-4-carboxílico (0,035 g, 0,22 mmol) em acetonitrila sob ni- trogênio foi adicionado DIPEA (0,075 ml, 0,43 mmol) em temperatura ambi- ente. A solução foi agitada durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado HATU (0,164 g, 0,43 mmol). A reação foi diluída com EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada. Os orgânicos foram extraídos (3x), secos (MgSO4) e concentrados para deixar o composto subtítulo como um sólido amarelo. Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=608 (calculado = 608) (MultiMode+)
Etapa (b) metanossulfonato de 3-(3-(3-((18,4s)-4-(1H- Benzo[d]imidazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin- 2-ilóxi)bifenil-4-il)propila À solução de N-((1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-hidroxipropil)bifenil-3- ilóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]Jimidazol-4-carboxamida (0,12 g, 0,20 mmol) e piridina (0,032 ml, 0,39 mmol) em DCM (1 ml), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,032 ml, 0,41 mmol) e a reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com HCI aquoso a 2 M e extraída com DCM (3x) e EtOAc (3x). Os orgânicos fo- ram combinados e secos (Mg9SO4) e concentrados para fornecer um óleo.
O óleo foi dissolvido em DCM em seguida isoexano adicionado até um sólido precipitar-se. A suspensão foi concentrada a vácuo para for- necer um óleo. O óleo foi novamente dissolvido em DCM e isoexano adicio- nado até um sólido precipitar-se (repetido 4 x). Em concentração, o compos- to subtítulo tornou-se uma espuma não totalmente branca. Rendimento: 0,110g MS: [M-H]-=684 (calculado = 684) (MultiMode+) ' Etapa (c) N-((1s,4s8)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(3-hidroxipropilamino)- propil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]imidazo|-4- carboxamida Ao metanossulfonato de 3-(3'-(3-((1s8,4s)-4-(1H-benzo[d]imida- zol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-i1)- propila (0,11 g, 0,46 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 3-amino- propan-1-ol (0,061 mL, 0,80 mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC no mi- cro-ondas durante 30 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC pre- parativa em uma coluna Sunfire usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 64 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) à 8,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 8,08 (dd, JU = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,92 (d J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 5H), 7,42 - 7,40 (m, 1H),
7,22 - 7,14 (m, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 3,66 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,10 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 12H). MS: [M+H]+=665 (calculado = 665) (MultiMode+) Exemplo165 2-(4'-(3-((38,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)propiN)bifenil-3-ilóxi)-5-flúor-N- ((18,48)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)nicotinamida o
O | Nó o A uma suspensão de N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3- ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (150 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (4 mL) foram adicionados ácido 1-metil- ' 1H-pirazol-3-carboxílico (37 mg, 0,380 mmol) e trietilamina (0,330 mL, 2,37 mmolis). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em - THF (0,189 mL, 0,30 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi evaporada até a securae o resíduo dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO; satu- rado(aq), salmoura, seco (MgSO,7) e evaporado para fornecer uma espuma. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um só- lido branco. Rendimento: 84 mg 1H RMN (400 MHz, CD30D) 5 8,46 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J=3,1Hz,1H),8,08-8,04 (m, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m,1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,58 - 3,46 (m, 4H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 6H), 1,74 - 1,62 (m, 2H) 1,33(d,J=6,7Hz, 6H) MS: [M+H]+=668 (calculado = 668) (MultiMode+)
Exemplo 166 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (2-(4-metil-1 4-diazepan-1-i)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida e o LS RAT no Aa
LC A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'-(3-((18,48)-4-(1,5- dimetil1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2- ilóxi)bifenil-4-i)Jetila (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adiciona- do 1-metil-1,4-diazepan (0,069 mL, 0,55 mmol). A mistura reacional foi dei- ] xada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimen- tod42 mg 1H RMN (400 MHz, CDCIz) 5 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 7H), 3,58 - 3,38 (m, 6H), 3,10 - 3,03 (m,2H),2,96(s, 3H), 2,33 - 2,24 (m, 3H), 1,96 - 1,62 (m, 10H). MS: [M+H]+=668 (calculado = 668) (MultiMode+)
Exemplo 167 N-((18,48)-4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (2-(A-metilpiperazin-1-i)etil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida e o N o
O O N
O A uma solução de metanossulfonato de 2-(3'-(3-((18,48)-4-(1,5- dimetiliH-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)- bifenil-4-i)etila (120 mg, 0,18 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 1- metilpiperazina (0,061 mL, 0,55 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Isto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 65 mg . 10 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 - 8,42 (m, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,39 . (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,23 - 2,87 (m, 12H), 2,83 (s, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 6H), 1,74 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+=654 (calculado = 654) (MultiMode+) Exemplo 168 N-((18,48)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazina-2- carboxamida o o no NAO o v H
Etapa (a) ácido 6,7-di-hidro-SH-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2- carboxílico B-hidróxi-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (0,5 g, 3,20 mmois), 1,3-dibromopropano (0,358 mL, 3,52 mmols) e carbonato de potássio (1,770 g 12,81mmois) foram aquecidos ao refluxo em acetonitrila (20 mL) durante 20 horas em seguida resfriados para temperatura ambiente, filtrados e eva- porados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH (10 mL) e água (20 mL), NaOH (0,384 g, 9,61 mmolis) adicionado e agitado durante duas horas. A mistura reacional foi ajustada para pH5 com HCI a 2M e purifi- cada porHPLC de fase reversa com MeCN/TFA aq como eluente. O solven- te foi evaporado a vácuo para -15 mL e seco por congelamento para forne- cer o composto subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 440 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) õ 5,87 (s, 1H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H).
Etapa (b) N-((1s,4s8)-4-(2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6,7-di-hidro-5H- pirazolo[5,1-b][1,3Joxazina-2-carboxamida " HATU (0,063 g, 0,16 mmol) foi adicionado a uma solução de N- ((18,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- ilpropil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (0,1 g, 0,15 mmol), ácido 6,7-di- hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazina-2-carboxílico (0,028 g, 0,16 mmol) e DIPEA (0,131 mL, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) e a solução agitada em tem- peratura ambiente durante 20 horas. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 62 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 13,5 Hz, 2H) 2,20 (m,2H),2,02(m, 2H), 1,89-1,61 (m, 8H), 1,34 (d, J= 6,5 Hz, 6H).
MS: [M+H]+=710 (calculado = 710) (MultiMode+)
Exemplo 169 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(tiomorfolino- metil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-6-fluoroimidazo[1,2- alpiridin-2-carboxamida o USA
ALL No O Etapa (a) 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzonitrila A uma solução de 4-bromo-3-(bromometil)benzonitrila (0,95 g, 3,46 mmols) em DMF (13,40 ml) foram adicionados tiomorfolina (0,417 ml, 4,15 mmols) e carbonato de potássio (0,573 g, 4,15 mmois). A mistura reacio- nal foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura re- —acional foi vertida sobre água e extraída com FtOAc (2x). As extrações de . orgânico foram combinadas, lavadas com salmoura (3x), secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo amarelo. Isto foi purificado por cromatogra- - fia de sílica rápida (coluna Biotage ) (eluente = 25% de éter/isoexano) para fornecer o composto subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,951 g 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,82 - 2,67 (m, 8H). Etapa (b) 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído A uma solução de 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzonitrila (0,92 g, 310 mmoIls) em DCM (1067 ml) a 0ºC foi adicionado hidreto de di isobutilalumínio (3,40 ml, 3,40 mmol). A mistura reacional foi deixada agitar a 0ºC durante 10 minutos. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de gelo esmagado e HCl a 6M e agitada durante uma hora. A fase orgânica foi separa- da, lavada com NaHCO; saturado, salmoura, secada (MgSO,) e evaporada —parafomecero composto subtítulo como um óleo rosa. Rendimento: 0,735 g MS: [M+H]+=300/302 (calculado = 300/302) (MultiMode+)
Etapa (c) 4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]me- til)benzil)tiomorfolina A uma solução de 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído (0,73 g, 243 mmols) em diclorometano (24,32 ml) foi adicionado (2R,6S)- 2,6-dimetilpiperazina (0,416 g, 3,65 mmois). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,773 g, 3,65 mmolis) ser adicionado.
A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante duas horas.
A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 saturado(ag), secada (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo-pálido.
Rendimento: 0,92g MS: [M+H]+=398/400 (calculado = 398/400) (MultiMode+) Etapa (d) (1s,4s8)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)- metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNfenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,283 g, 2,31 ' mmolis), 4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)benzil)tiomor- folina (0,92 g, 2,31 mmols) e carbonato de sódio (1,983 g, 6,93 mmols) fo- ram adicionados a THF (15,39 ml) e água desgaseificada (7,70 ml) sob ni- trogênio.
Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,053 g, 0,05 mmol) foi em se- guida adicionado e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noi- te.
A mistura foi vertida sobre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Mg9SO4) e evaporadas para fornecer uma espuma marrom-clara.
O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (coluna Biotage ) (eluente = 4% de amônia a 7M em metanol/DCM) para fornecer o composto subtítulo como um óleo marrom claro.
Rendimento: 1,25 q MS: [M+H]+=747 (calculado = 747) (MultiMode+)
Etapa (e) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S8,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida
A uma solução de (1s8,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-
1ilmetil)-2-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil- carbamato de terc-butila (1,24 g, 1,66 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0M em dioxano (4,15 mL, 16,60 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi eva- porada até a secura para fornecer o composto subtítulo cloridrato como um sólido branco.
Rendimento: 1,32 g
MS: [M+H]+=647 (calculado = 647) (MultiMode+)
Etapa (f) N-((1s8,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo- hexil)-6-fluoroimidazo([1,2-a]piridin-2-carboxamida
A uma suspensão de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)- 2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- ilóxi)-S5-fluoronicotinamida (150 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (2,29 ml) fo-
' ram adicionados ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (49,2 mg, 0,23 mmol) e trietilamina (0,264 ml, 1,89 mmol). Anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (0,151 ml, 0,24 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO; saturado(aq), salmoura, seco (M9SO,) e evaporado para fornecer uma espuma.
O produto bruto foi purificado por
HPLC preparativa usando um gradiente a 95 - 5% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente para fornecer o composto do título como um sóli- do branco.
Rendimento: 64 mg
1H RMN (400 MHz, CDCIz3) à 8,38 (s, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,7, 3,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 10,0,
49Hz 1H) 7,59 (t J=7,9 Hz, 1H), 7,55 -7,49 (m, 2H), 7,39 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,17 - 7,45 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 - 4,02 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 2H), 3,00 - 2,59 (m,
8H), 2,40 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,94 - 1,73 (m, 8H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 6H). MS: [M+H]+=809 (calculado = 809) (MultiMode+) Exemplo 170 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- lóxiinicotinamido)ciclo-hexil)-a-(hidroximetiDiiazol-4-carboxamida Ãs er (XI
N O No Etapa (a) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfo- linometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)ni- cotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,28 g, 0,44 mmol) e tiomor- folina (0,091 g, 0,89 mmol) foram agitados em DCM (30 mL) durante 15 mi- nutos. Ácido acético (0,051 mL, 0,89 mmol), seguido por triacetoxiboroidreto . de sódio (0,188 g, 0,89 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante mais 20 horas. A reação foi saciada com HCI a 2M (30 mL), extraída com . EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (Na7;SO,) e evaporada a vácuo para fornecer o composto subtítulo como um sólido branco. Rendimento: 0,300 g 1H RMN (400 MHz, CDCIs) 5 8,36 (m, 1H), 8,06 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,54 - 4,08 (m, 2H), 3,77 - 3,47 (m,2H),3,56 (m, 4H), 3,41 (s, 2H), 2,70 (m, 8H), 2,33 (m, 2H), 1,87 - 1,46 (m, 10H), 1,42 (s, 9H). Etapa (b) N-((1s,4s8)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(2'-(morfoli- nometil)-4'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida HCI a AM em dioxano (5 ml, 20,00 mmols) foi adicionado a uma solução de (1s,4s)4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomorfolinometil)bife- nil-3-ilóxi)Nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,3 g, 0,42 mmol) em DCM (5 mL) e agitado durante duas horas. O solvente foi evaporado a vácuo para fornecer o composto subtítulo sal de cloridrato como uma goma amarela pálida.
Rendimento: 0,280 g 4 RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,23 - 8,09 (m, 4H), 8,05 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56(tJ=7,8Hz,1H),7,46(d,J=7,4 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,97 - 3,57 (m, 8H), 3,45 - 3,08 (m, 8H), 2,79 (m, 2H), 1,92 - 1,59 (m, 10H). Etapa (c) N-((18,4s)-4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-(tiomor- folinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-(hidroximetil)tiazo1-4- carboxamida HATU (0,094 g, 0,25 mmol) foi adicionado a uma solução de clo- riddato de N-((1s8,4s8)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4"- (tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (0,14 g, 0,23 mmol), ácido 2- (hidroximetil)tiazol-4-carboxílico (0,040 g, 0,25 mmol) e DIPEA (0,197 mL, 1,13 mmol) em DMF (2 mL) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um " sólido branco.
Rendimento: 45 ma 1H RMN (400 MHz, CD;OD) ô 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,92 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,94 - 3,56 (m, 4H), 3,43 - 2,69 (m, 12H), 1,93 - 1,68 (m, 8H). MS: [M+H]+=761 (calculado = 761) (MultiMode+)
Exemplo 171 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(4-metil-1 4-diazepan-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)Nico- tinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Ds
RAL o N o Q O- Etapa (a) N((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida Uma solução de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,034 g, 0,06 mmol) e complexo de 1,1'-bis(difeniltfosfino)ferroceno-paládio(Il)dicloreto di- clorometano (0,049 g, 0,06 mmol) foi agitada sob nitrogênio durante 10 mi- . 10 nutos. Acetato de potássio (0,356 g, 3,683 mmols), N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3- iodofenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- - carboxamida (0,730 g, 1,21 mmol) e bis(pinacolato)diboro (0,399 g, 1,57 mmol) adicionados e mistura reacional aquecida para 80ºC durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída em EtOAc. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usan- do coluna de sílica de 100 g Isco Companion, eluição a 100% de EtOAc. Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 0,324 g MS: [M+H]+=604 (calculado = 604) (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxietil)bifenil-3- ilóxi)Nnicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7 -tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-
tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida (0,320 g, 0,53 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados 2-(4-bromofenil)etanol (0,111 mL, 0,80 mmol) e carbonato de sódio (0,169 g, 1,59 mmol) em água (1,500 mL). Tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,031 g, 0,03 mmol) adicionado e mistura rea- cional aquecida para 70ºC durante uma hora.
A mistura reacional foi vertida em água e extraída em EtOAc.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magné- sio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi pu- rificado por cromatografia de sílica rápida usando coluna de sílica de 50 g Isco Companion, gradiente de eluição 90 a 100% de EtOAc em isoexano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 68 mg MS: [M+H]+=598 (calculado = 598) (MultiMode+) Etapa (c) metanossulfonato de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4- (4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il) etila A uma solução agitada de N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-hidroxi- etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]- ' piridin-2-carboxamida (0,068 g, 0,11 mmol) em diclorometano (1mL) foram adicionados piridina (0,037 mL, 0,46 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,035 mL, 0,46 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente durante 3 dias em seguida diluída com diclorometano e lavada com ácido clorídrico a 2M e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O óleo bruto foi triturado com dietil éter para fornecer um sólido que foi coletado por filtra- çãoesecoa ar para fornecer o composto subtítulo (também contém algum N-((18,48)-4-(2-(4'-(2-cloroetil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)- 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida) como um sólido ama- relo.
Rendimento: 60 mg MS: [M+H]+=676 (calculado = 676) (MultiMode+)
Etapa (d) N-((1s8,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxamida A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 2-(3-(5-flior-3-((18,48)-4-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin- 2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (0,060 gg, 0,09 mmol) e 1-metil-1,4-diazepan (0,033 mL, 0,27 mmol) em acetonitrila (0,5 mL). A mistura reacional foi aquecida por micro-ondas para 80ºC duran- te 3 horas.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma co- luna Waters X-Bridge usando um gradiente a 65-0% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 3 mg 1H RMN (400 MHz, CD3zOD) 5 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,2,3,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,42- 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,02 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,52 ' - 3,41 (m, 4H), 3,35 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 8H), 1,74 - 1,62 (m, 2H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo 172 N-((18,48)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxa- mida Nn—N o DD N o Q e
Etapa (a) (1s,45)-4-(23'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)- propil)bifeni!-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila A um frasconete de micro-ondas foram adicionados metanossul- fonato de 3-(3-(3-((1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)- 5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-3-iNpropila (0,150 g, 0,23 mmol) e (28,6R)-2,6- dimetilpiperazina (0,214 g, 1,87 mmol) em acetonitrila (3 mL). A mistura rea- cional foi aquecida para 80ºC por micro-ondas durante 40 minutos.
A mistura reacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em EtOAc e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida usando coluna de sílica de 50 g Isco Companion, gradiente de eluição 2 a 4% de amônia metanólica a 7N em diclorometano.
Frações puras foram evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 0,120 g MS: [M+H]+=660 (calculado = 660) (MultiMode+) ' Etapa (b) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida A uma solução agitada de (1s,48)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (0,175 g, 0,27 mmol) em diclorometano (1,2 mL) foi adicionado HCI a 4M/dioxano (0,995 mL, 3,98 mmols). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite em seguida concentrada para fornecer o composto subtítulo cloridrato como um óleo amarelo que foi usado sem outra purificação.
Rendimento: 0,180 gq MS: [M+H]+=560 (calculado = 560) (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s8,48)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5,6-di-hidro-4H- pirrolo[1,2-b]Jpirazol-2-carboxamida A uma solução agitada de cloridrato de N-((18,48)4-aminocíclo- hexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i)propil)bifenil-3-ilóxi)-5-fluoro-
nicotinamida (0,180 g, 0,28 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico (0,052 g, 0,34 mmol) e trietillamina (0,397 mL, 2,85 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico, solução a 1,57M em THF (0,228 mL, 0,34 mmol) foi adi- cionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambientesob nitro- gênio durante duas horas em seguida concentrada para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 70-20% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram e- vaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 14 mg 1H RMN (400 MHz, CDz;OD) 5 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H),6,30 (s, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 2H), 3,88 - 3,69 (m, 3H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 2,80 - 2,75 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,54 - 2,44 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - 1,65 (m, 6H), 1,64 - 1,52 (m, 4H), 1,40 - " 1,25 (m, 6H), 0,97 - 0,90 (m, 1H). [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) Exemplo173 N-((18,48)-4-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- (3-(piperazin-1-i)propi)bifenil-S-ilóxi)nicotinamida F. * N o N o
O
AO A uma solução agitada de 4-(3-(3'-(3-((18,48)4-aminociclo- hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)propil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,080 g, 0,13 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram adicionados ácido 3-ciclopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,039 9, 0,25 mmol)
e trietilamina (0,176 mL, 1,27 mmol). A mistura reacional foi agitada em tem- peratura ambiente durante 10 minutos.
Anidrido cíclico de ácido 1-propano- fosfônico, solução a 1,57M em THF (0,081 9, 0,25 mmol) foi adicionado e mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistu- rareacional foi evaporada até a secura e novamente dissolvida em dicloro- metano e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado.
A camada orgânica foi tratada com HCI a 4M/dioxano (0,633 mL, 2,53 mmols) e deixa- da agitar em temperatura ambiente durante a noite.
O produto bruto foi puri- ficado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 75-0% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente.
As fra- ções contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer produto bruto, que foi dissolvido em DCM/metanol, trietilamina (0,1 mL) e PS-benzaldeído (0,030 g) adicionados e solução deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 dias.
A resina foi filtrada e o composto puri- ficado por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 90-40% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para : fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 8 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) 8,06(d,J=8,1Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,15 -7,11 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,13- 4,06 (m, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,41 - 3,36 (m, 4H), 3,19 - 3,12 (m, 4H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,71 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,02 - 1,63 (m, 11H), 0,98 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 0,69 (q, J = 4,6 Hz, 2H). MS: [M+H]+=666 (calculado = 666) (MultiMode+)
Exemplo 174 N-((18,48)-4-(2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2- carboxamida N o
Q E Aos N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-2-(3'-(3-((3S,5R)-3,5-dimetilpi- perazin-1-il)propil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamida (0,1 g, 0,18 mmol) e ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-carboxílico (0,033 g, 0,20 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionada trietilamina (0,249 mL, 1,79 mmol). A reação foi agitada durante 10 minutos antes de anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 M em THF (T3P) (0,137 mL, 0,21 ' mmol) ser adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente duran- : te uma hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o composto deseja- do foram secadas por congelamento para fornecer o composto do título co- mo um sólido branco. Rendimento: 42 mg 4 RMN (300 MHz, CD;OD) 5 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,53 - 7,42 (m, 6H), 7,32 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,03 - 3,90 (m, 3H), 3,87 - 3,67 (m, 4H), 3,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,06(tJ=12,0Hz,2H),2,79-2,70 (m, 4H), 2,16 - 1,96 (m, 4H), 1,93 - 1,61 (m, 10H), 1,39 (d, J = 17,1 Hz, 6H). MS: [M+H]+=708 (calculado = 708) (MultiMode+)
Exemplo 175 N-((18,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-i))metil)-2'-(((S)-3-metil- morfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo-hexil)-5S-metilimi- dazo[1,2-a]lpiridin-2-carboxamida
N N o DD
O Q N.
LX Etapa (a) (S)-4-bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzonitrila A uma solução de 4-bromo-3-(bromometil)benzonitrila (0,9 g, 3,27 mmois) em DMF (13,09 ml) foram adicionados (S)-3-metilmorfolina (0,541 g, 3,93 mmols) e carbonato de potássio (0,995 g, 7,20 mmols). A mis- ' tura reacional foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. À — 10 mistura reacional foi vertida sobre água e extraída com EtOAc (2x). As ex- trações de orgânico foram combinadas, lavadas com salmoura (3x), secadas (MgSO;,) e evaporadas para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo. Rendimento: 0,75 g MS: [M+H]+=295/297 (calculado = 295/297) (MultiMode+) Etapa (b) (S)-4-bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzaldeído Uma solução de (S)-4-bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzo- nitrila (0,750 g, 2,54 mmols) em DCM (10 ml) foi resfriada em um banho de gelo para 0ºC e lentamente tratada com hidreto de di-isobutilalumínio (IM em DCM) (3,04 ml, 3,04 mmols). O banho de gelo foi removido e a mistura reacional agitada a 0ºC durante 15 minutos. A mistura reacional foi vertida em uma mistura de água gelada (100m!) e HCI a 6M (20ml) e agitada duran- te uma hora. NaOH a 2M foi adicionado para tornar a solução básica (-pH 10) e diluído com DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com NaHCO;
saturado, secada (MgSO,) e evaporada para fornecer um óleo amarelo- pálido.
O produto bruto foi purificado em Biotage (sílica, 509) eluindo com 30% de EtOAc em isoexano.
O produto contendo frações foi combinado e concentrado para deixar o composto subtítulo como um óleo incolor.
Rendi- mento:0,530g MS: [M+H]+=298/300 (calculado = 298/300) (MultiMode+) Etapa (c) (S)4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- il)]metil)benzil)-3-metilmorfolina (28S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (0,304 g, 2,67 mmolis) e (S) 4 bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzaldeído (0,530 g, 1,78 mmol) em DCM (10 ml) foram agitados em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 30 minutos.
Triacetoxiboroidreto de sódio (0,565 g, 2,67 mmols) foi em seguida adicionado e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante o fim de semana.
A mistura reacional foi saciada com NaHCO; satura- do.
A mistura reacional foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi seca sobre MgSO;, filtrada e evaporada para fornecer o composto subtítulo como um óleo amarelo.
Rendimento: 0,620 g , MS: [M+H]+=396/398 (calculado = 396/398) (MultiMode+) Etapa (d) (1s,48)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]me- i 20 til)-2'X((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,033 g, 0,03 mmol) foi adi- cionado a uma mistura de (1s,48)-4-(S-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato — de — terc-butila (0,790 g, 142 mmol), (S)4-(2-bromo-5-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- iN)metil)benzil)-3-metilmorfolina (0,682 g, 1,56 mmol) e carbonato de sódio (0,452 g, 4,27 mmois) em água (5 ml) e THF (10 ml). A mistura foi aquecida a 70ºC durante 18 horas.
A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filttadoe evaporado para fornecer produto bruto como um óleo marrom.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Biotage, 100g) eluindo com 50%:50% de EtOAc/ isoexano em seguida estimulado com 10/1/0,1 de DCM/metanol/trietilamina. Frações puras foram combinadas e evaporadas até a secura para fornecer o composto subtítulo como um só- lido marrom. Rendimento: 0,50 g MS: [M-H]-=743 (calculado = 743) (MultiMode+) Etapa (e) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-2-(4'(((3S,5R)-3,5- dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)- S-fluoronicotinamida Ao (1s,4s)4-(2-(4-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)]Mmetil)-2"- (((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)-S5-fluoronicotinamido)ciclo-hexil- —carbamato de terc-butila (0,5 g, 0,67 mmol) em diclorometano (5 mL) foram adicionados 4 Molares de HCl em dioxano (1,678 mL, 6,71 mmolis). A mistu- ra reacional foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A rea- ção foi concentrada a vácuo e triturada com éter e filtrada para deixar o composto subtítulo sal de cloridrato como um sólido não totalmente branco.
Rendimento: 0,490 g MS: [M+H]+=645 (calculado = 645) (MultiMode+) Etapa (f) N-((1s8,4s)-4-(2-(4'-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1- Í iNmetil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)-S-fluoronicotinami- do)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida | 20 Ao cloridrato de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-2-(4'-(((3S,5R)- 3,5-dimetilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)-5- fluoronicotinamida (0,126 g, 0,416 mmol) em acetonitrila (1 mL) foram adicio- nados ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (0,031 g, 0,418 mmol) e trietilamina (0,222 mL, 1,59 mmol) e a reação agitada durante 5 minutos.
—Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico (T3P) (1,57M em THF) (0,112 mL, 0,18 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos. Meta- nol foi adicionado em seguida o produto bruto foi purificado por HPLC prepa- rativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações contendo o — composto desejado foram concentradas em seguida trituradas com éter para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 22 mg 1H RMN (400 MHz, CDzOD) 5 8,50 - 8,43 (m, 2H), 8,13 (d J =
2,6 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,66 - 7,50 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 - 7,16 (m, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 3H), 3,90 - 3,79 (m, 3H), 3,76 - 3,59 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 2H), 3,06-2,97(m 2H), 2,73 (s, 3H), 1,95 -1,59 (m, 8H), 1,34 - 1,21 (m, 6H), 1,04 - 0,99 (m, 3H). [M+H]+=803 (calculado = 803) (MultiMode+) Exemplo 176 S-flúor-N-((1s,485)-4-(1-metil-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo- hexil)-2-(4'-(2-(piperazin-1-i)etil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida o F o fr F NÕ o
O
Q Etapa (a) 4-(2-(3'-(3-((1s8,4s)4-(terc-butoxicarbonilamino)- - ciclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-1- carboxilato de benzila 1-piperazinacarboxilato de benzila (0,922 mL, 4,78 mmois) e me- tanossulfonato de 2-(3'-(3-((18,4s)4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcar- bamoil)-S5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (0,600 g, 0,98 mmol) foram aque- cidos a 100ºC e 50W em um micro-ondas durante duas horas e 15 minutos. Os voláteis foram evaporados e o resíduo suspenso em uma pequena quanti- dade de EtOAc, em seguida filtrado para remover o sólido branco resultante. O filtrado foi purificado por cromatografia de sílica rápida (Combi-Rápida Companion, 100g de cartucho SNAP), gradiente de eluição 60 a 100% de EtOAc em isoexano. Frações puras foram evaporadas até a secura para for- necer o composto subtítulo como um óleo incolor. Rendimento: 0,453 g [M+H]+=752 (calculado = 752) (MultiMode+)
Etapa (b) 4-(2-(3'-(3-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-5- fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil) piperazina-1-carboxilato de benzila
TFA (2 mL, 25,96 mmols) foi adicionado lentamente a uma solu- ção de 4-(2-(3'-(3-((1s,4s)-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclo-hexilcarbamoil)-
— S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,453 g, 0,60 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura reacional foi agitada du- rante 5 horas em temperatura ambiente em seguida concentrada.
O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com carbonato de hidrogênio de sódio saturado (2x), água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subtítulo como uma goma incolor.
Rendimento: 0,368 g
MS: [M+H]+=652 (calculado = 652) (MultiMode+)
Etapa (c) 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(1-metil-5-(trifluorome- til)-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-
4iletil)piperazina-1-carboxilato de benzila Ácido 1-metil-S5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (0,055 g, 0,28 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 mL) em seguida DIPEA (0,066 ' mL, 0,38 mmol) e HATU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) adicionados e a mistu- ra agitada durante 20 minutos.
Ela foi em seguida adicionada a uma solução agitada de 4-(2-(3'-(3-((1s8,48)-4-aminociclo-hexilcarbamoi!)-S-fluoropiridin-2- ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,123 g, 0,19 mmol) em acetonitrila (1 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O or- gânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subtítulo.
Rendimento: 0,156 g
MS: [M+H]+=828 (calculado = 828) (MultiMode+)
Etapa (d) 5-flúor-N-((1s,4s)-4-(1-metil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida
Ácido hidrobrômico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmois) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(1- metil-S-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-
ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,156 g, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitar durante uma hora em temperatura am- biente, a mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 mL) e neutraliza- da pela adição de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. As camadas foram separadas e camada aquosa extraída com mais diclorometa- no. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada, e evaporados para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa em uma coluna Gemini-NX usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente. As frações con- tendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 26 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,48 (m, 2H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (s, 1H),4,16-4,11 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 4H), 3,38 - 3,35 (m, 4H), 3,13 - 3,09 (m, 4H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,91 (m, 2H), 1,93 - 1,67 (m, 8H). MS: [M+H]+=694 (calculado = 694) (MultiMode+) : Exemplo 177 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-i)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida o 1 N o
O
Q Etapa (a) 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(2-metiltiazol-4-carbo- xamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazina-1- carboxilato de benzila Ácido 2-metiltiazol-4-carboxílico (0,041 g, 0,28 mmol) foi dissol- vidoem acetonitrila (1 mL) em seguida DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) e HA-
TU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) adicionados e a mistura agitada durante 20 minutos.
Ela foi em seguida adicionada a uma solução agitada de 4-(2-(3'-(3-
((18,48)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-
iNetil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,123 g, 0,19 mmol) em acetonitrila (1,000mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida diluí-
da com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada.
O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subti-
tulo.
Rendimento: 0,147 g
MS: [M+H]+=777 (calculado = 777) (MultiMode+)
Etapa (b) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bife-
nil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-2-metiltiazol-4-carboxamida
Ácido hidrobrômico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmois) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(2- metiltiazol-4-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-i1)-
etilpiperazina-1-carboxilato de benzila (0,147 g, 0,419 mmol) em diclorome- tano (1 mL). Após agitar durante uma hora em temperatura ambiente, a mis- tura reacional foi diluída com diclorometano (10 mL) e neutralizada pela adi-
í ção de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada.
As camadas foram separadas e camada aquosa extraída com mais diclorometano.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura satura- da, e evaporados para fornecer produto bruto.
O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Gemini-NX usando um gradiente a 95 - 5% de TFA a 0,1% aquoso em metanol como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o com- —postodo título como um sólido branco.
Rendimento: 18 mg yu RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 4,15- 4,10 (m, 1H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 4H), 3,25 - 3,21 (m, 4H), 3,14-3,10(m,2H),3,00-2,95 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,88 - 1,67 (m, 8H). MS: [M+H]+=643 (calculado = 643) (MultiMode+)
Exemplo 178 N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoeti)piperazin-1-i)me- til)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,7-dimetilpira- zolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida x |
N
QOTT Etapa (a) (1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila A uma solução agitada de (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(mor- folinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato — de — terc-butila (0,800 g, 1,26 mmol) em diclorometano (8 mL) foram adicionados N-iso- propil-2-(piperazin-1-il)acetamida (0,468 g, 2,53 mmols) e ácido acético ' (0,145 mL, 2,53 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- : biente durante 5 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,536 g, 2,53 mmols) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambien- te durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subtítulo. Rendimento: 0,781 g MS: [M+H]+=802 (calculado = 802) (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-(2- (isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-il)]meti!)-2'-(morfolinometil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamida A uma solução agitada de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-(isopro- pilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-iN)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)ni- cotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,781 g, 0,97 mmol) em diclo- rometano (7,5 mL) foi adicionado HCI a 4 M/dioxano (3,65 mL, 14,61 mmolis). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora em seguida concentrada para fornecer o composto subtítulo como o sal de cloridrato.
Rendimento: 0,800 g MS: [M+H]+=702 (calculado = 702) (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução agitada de cloridrato de N-((1s8,4s)-A4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-(2-(isopropilamino)-2-oxoetil)piperazin-1-i)metil)-2'-(mor-
folinometil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida (0,200 g, 0,19 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (0,040 g, 0,21 mmol) e DIPEA (0,234 mL, 1,34 mmol). HATU (0,087 g, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura reacional foi acidificada para pH4 usando HCl a 2M e purificada por HPLC preparativa em uma coluna Waters X-Bridge usando um gradiente a 95-0% de TFA aquoso a 0,2% em acetonitrila como eluente.
As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura
' para fornecer o composto do título como um sólido branco.
Rendimento: 36 mg
| 20 1H RMN (400 MHz, CD;OD) ô 8,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,17 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,96 (m, 7H), 3,80 - 3,64 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,17 - 3,01 (m, 8H), 2,77 (s, 3H), 2,53
(s,3H)1,99-1,75(m, 8H), 1,415 (d, J=6,8 Hz, 6H). MS: [M+H]+=875 (calculado = 875) (MultiMode+)
Exemplo 179 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1 4-diazepan-1-il)metil)-2'-(((S)-3- metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,7- dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida
LO FA n o No x
Õ N “O
N ” 2 Etapa (a) (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(((S)-3-metilmorfoli- no)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (18,48)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1,526 g, 2,75 mmols), (S)-4-bromo-3-((3-metilmorfolino)metil)benzaldeído (0,819 g, 2,75 —mmolis) e carbonato de sódio (2,359 g, 8,24 mmols) foram adicionados a THF (18 ml) e água desgaseificada (9 ml) sob nitrogênio. Tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (0,063 g, 0,05 mmol) foi em seguida adicionado e a mistu- ra reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida so- bre água e extraída em EtOAc (2x). As extrações foram combinadas, lava- das com salmoura, secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um óleo marrom claro. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica rápi- da (coluna Biotage) (eluente = 60/40 de EtOAc/hexano) para fornecer um óleo marrom claro. Rendimento: 1,42 g MS: [M+H]+=647 (calculado = 647) (MultiMode+)
Etapa (b) (1s8,4s)-445-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan- 1-i)metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila A uma solução de (1s,4s)4-(5-flior-2-(4'-formil-2'-(((S)-3- metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc- butila (0,7 g, 1,08 mmol) em diclorometano (10,5 ml) foi adicionado 2-(1,4- diazepan-1-il)etanol (0,283 ml, 2,17 mmolis). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 40 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,573 g, 2,71 mmolis) ser adicionado.
A reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante duas horas.
A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO; saturado(aq), secada (MgSOy) e evaporada para for- necer uma espuma amarela pálida.
Isto foi purificado por cromatografia de sílica rápida (coluna Biotage) (eluente = 4% de amônia a 7M em meta- nol/DCM) para fornecer o composto subtítulo como um sólido branco.
Ren- dimento: 0,710g MS: [M+H]+=775 (calculado = 775) (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-S-flúor-2-(4'-((4-(2- Í hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamida A uma solução de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4- diazepan-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinami- do)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,65 g, 0,84 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0M em dioxano (2,1 ml, 8,39 mmois). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante duas horas.
A mistu- rafoievaporada até a secura para fornecer o composto subtítulo sal de clo- ridrato como um sólido branco.
Rendimento: 0,69 g MS: [M+H]+=675 (calculado = 675) (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diaze- pan-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxamida A uma suspensão de cloridrato de N-((18,48)-4-aminociclo-hexil)- 5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)metil)-2'-(((S)-3-
metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida (200 mg, 0,24 mmol) em ace- tonitrila (2,74 ml) foram adicionados ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimi- ' dina-2-carboxílico (48,9 mg, 0,26 mmol) e trietilamina (0,340 ml, 2,44 mmois). Anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57M em THF(0171 ml, 0,27 mmol) foi em seguida adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (150 ml) e lavado com NaHCO; satu- rado (aq), salmoura, seco (Mg9SO,7) e evaporado para fornecer uma espuma. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente a 95-5%de amônia a 0,2% aquosa em metanol como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 33 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,52-3,31 (m, 9H), 3,31 - 3,26 (m, 2H) 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 4H) 2,69 - 2,59 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,96 - 1,68 (m, 10H), 0,75 (d, J = 6,2 Hz, 3H). ' MS: [M+H]+=848 (calculado = 848) (MultiMode+) . Exemplo 180 N(1s4s)4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-i)metil)-2'-(((S)-3- metilmorfolino)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-1H-benzo[d]imi- dazol-4-carboxamida
LOS SO
Z N A xD
Q N CQ &
A uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4- (2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)]metil)-2'-(((S)-3-metilmorfolino)metil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida (200 mg, 0,24 mmol) em DMF seco (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado DIPEA (0,161 mL, 0,97 mmol) em temperatura ambiente. A solução foi agitada até tornar-se homogênea. A esta solução foi adiciona- da gota a gota uma solução de ácido 1H-benzo[d]imidazol-4-carboxílico (39,5 mg, 0,24 mmol) e 1,1'-carbonildi-imidazol (39,5 mg, 0,24 mmol) em DMF seco (5 mL) sob nitrogênio que foi deixada agitar a 40ºC durante uma hora. A mistura reacional foi deixada agitar a 50ºC durante a noite. A mistura foievaporada até a secura e o resíduo dissolvido em DCM (100 ml) e lavado com NaHCO; saturado (aq), salmoura, seco (Mg9SO,) e evaporado para for- necer um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando um gradiente a 95 - 5% de amônia a 0,2% aquosa em metanol como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendi- mento:22mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,12 - 8,06 (m, 2H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), ' 7,24 - 7,10 (m, 5H), 7,07 (d, J=7,9 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 4,16 - 4,09 . (m, 1H), 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 5H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,40-3,31(m, 1H) 3,03 - 2,93 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, SH) 2,72 - 2,62 (m, 7H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,98 - 1,74 (m, 10H), 0,66 (d, J =6,2 Hz, 3H). MS: [M+H]+=819 (calculado = 819) (MultiMode+) Exemplo 181 N-((1s48)4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-S-flúor-2-(2"- (morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida o o a FA o
NO O DS NO
Etapa (a) (1s8,4s)-4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propil- piperazin-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila Uma solução de di-bromidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0,63 mmol) em metanol (2ml) e água (1ml) foi filtrada através de um cartu- cho PL-HCO3 MP-resina.
A resina foi lavada com metanol (2x1ml) e os elu- entes foram evaporados.
O resíduo foi tratado com uma solução de (1s,4s)- 4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-he- xilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL), e ácido acético (0,018 mL, 0,32 mmol) seguida por triacetoxiboroidreto de só- dio (134 mg, 0,63 mmol) e agitado durante a noite.
A mistura foi tratada com mais base livre de 1-propilpiperazina (de di-bromidrato de 1-propilpiperazina, preparado como acima, 183 mg, 0,63 mmol) seguida por triacetoxiboroidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitada durante o fim de semana.
A mistura foitratada com di-bromidrato de 1-propilpiperazina (183 mg, 0,63 mmol) se- guido por DIPEA (0,221 mL, 1,26 mmol), agitada durante uma hora, tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitada durante , 4 horas.
A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bi- : carbonato de sódio aquosa a IM seguida por salmoura, foi secada (Na7sSOg) e evaporada para fornecer o composto subtítulo como uma es- puma branca.
Rendimento: 0,200 g IM+H]+=745 (calculado = 745) (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(2'-(morfolino- metil)-4'-((4-propilpiperazin-1-il)metil)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamida Uma solução agitada de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)- 4'-((4-propilpiperazin-1-il)]metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tratada com HCI a 4M em dioxano (4 mL, 131,65 mmolis) e agitada duran- te uma hora.
A mistura foi evaporada para fornecer o composto subtítulo clo- ridrato como um sólido branco.
Rendimento: 0,247 g MS: [M+H]+=645 (calculado = 645) (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,4s)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-1-il)metil)- bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Uma solução agitada de cloridrato de N-((1s8,48)-4-aminociclo- hexil)-S5-flior-2-(2'-(morfolinometil)-4'-((4-propilpiperazin-1-i)metil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida (174 mg, 27 mmolis), ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxílico (37,8 mg, 27 mmols) e DIPEA (0,330 mL, 1,89 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (108 mg, 0,28 mmol) e agitada durante duas horas.
A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF e o resí- duo foi apreendido em diclorometano, foi lavado com água (3x), seco (Na5SO,) e evaporado.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Gemini-NX, usando um gradiente de metanol em solução de TFA aquosa a 0,1% como eluente para fornecer uma goma.
A goma foi apreendida em um pouco de diclorometano e metanol e diluída com isoexano para precipitar um semissólido.
Os solventes foram evapora- dos e o resíduo foi triturado com éter e filtrado.
O sólido foi lavado com éter e seco para fornecer o composto do título como um pó branco.
Rendimento: 5 46 mg 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,32 - 10,16 (m, 1H), 9,63 - 9,47 i 20 (m, 1H) 8,36(d,J=6,9Hz, 1H),8,26(d,J=3,1Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,45 - 4,21 (m, 1H), 3,96 - 3,89 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82 - 3,42 (m, 7H), 3,25- 2,63 (m, 7H), 2,55 - 2,35 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,84 - 1,59 (m, 10H), 0,91 (t, J =7,4Hz,3H). MS: [M+H]+=767 (calculado = 767) (MultiMode+)
Exemplo 182 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1 4-diazepan-1-il)]Mmetil)-2'-(tiomor- folinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]- pirimidina-3-carboxamida v
Z S
OO Etapa (a) (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(tiomorfolinometil)- bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila A uma solução/suspensão de (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (1 g, 1,80 mmol), 4-bromo-3-(tiomorfolinometil)benzaldeído (0,540 g,1,80mmol) e carbonato de sódio (0,572 g, 5,40 mmols) em THF (12,00 ml) e água foi adicionado Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,104 g, 0,09 " mmol). A mistura foi aquecida para 80ºC durante a noite. A mistura foi verti- da em água e os orgânicos extraídos em EtOAc (3x). As extrações foram i combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas para fornecer um produto bru- to. Isto foi purificado usando cromatografia de coluna (eluente = 1:1 de he- xano:EtOAc) para fornecer o composto subtítulo como um óleo. Rendimento: 0,7459g MS: [M+H]+=649 (calculado = 649) (MultiMode+) Etapa (b) (1s,4s)-44(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diaze- pan-1-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila A uma solução de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(tiomorfolino- metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,740 g, 1,14 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2-(1,4-diazepan-1-il)etanol (0,298 mL,2,28mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 minutos antes de triacetoxiboroidreto de sódio (0,604 g, 2,85 mmois) ser adicionado.
Após 40 minutos, a mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO; saturado (aq), secada (MgSO,) e purificada usando cromatografia de coluna (eluente = 3% de NH; a 7N em metanol/DCM). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer o com- posto subtítulo como um óleo.
Rendimento: 0,5 g
MS: [M+H]+=777 (calculado = 777) (MultiMode+)
Etapa (c) N-((1s,4s)4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-(2- hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida
A uma solução de (1s,4s)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4- diazepan-1-il)]metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (0,5 g, 0,684 mmol) em DCM (3 mL) foi adicio- nado TFA (3 ml, 38,94 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 40 minutos.
A mistura foi vertida em NaHCO; saturado (aq) e os orgânicos extraídos em DCM (3x). O diclorometano foi seco (MASO,7) e evaporado para fornecer o composto subtítulo como uma espuma.
Rendi- mento: 0,375 g
7 MS: [M+H]+=677 (calculado = 677) (MultiMode+) Etapa (d) N-((1s,4s8)-4(5-flúor-2-(4'-((4-(2-hidroxietil)-1,4-diaze- pan-1-il)metil)-?-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)- 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
A uma solução de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4- (2-hidroxietil)-1,4-diazepan-1-il)]metil)-2'-(tiomorfolinometil)bifenil-3-ilóxi)ni- cotinamida (150 mg, 0,22 mmol) em acetonitrila (5 mL) foram adicionados ácido 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]lpirimidina-3-carboxílico (42,4 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,309 mL, 2,22 mmolis). A esta mistura foi em seguida adicio- nado anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfônico, solução a 1,57 Mem THF (0,148 mL, 0,23 mmol) e a reação deixada agitar durante 10 minutos.
A mis- tura foi diluída com DCM e em seguida lavada com NaHCO; saturado (aq),
secada (MgSO,) e evaporada para fornecer um produto bruto.
Isto foi purifi- cado usando cromatografia preparativa de fase reversa (eluente = NH3(aq)/metanol), as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo.
Em trituração com misturas de DCM/hexano, isto for- neceu um sólido que foi seco durante a noite a 40ºC a vácuo para fornecer o composto do título.
Rendimento: 43 mg 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,08 (dd, J=7,9,31Hz, 1H), 7,44 (t J=7,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 2H), 7,13 (s, 2H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,62 - 3,56 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,79 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,62 (m, 9H), 2,54 (s, 3H), 2,46 - 2,43 (m, 4H), 2,41 - 2,38 (m, 4H), 1,94 - 1,72 (m, 10H). MS: [M+H]+=850 (calculado = 850) (MultiMode+) Exemplo 183 N-((1s,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4"- ((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida AOS o N à Oo - O e. - Etapa (a) (1s,4s)44(5-flúor-2-(4'-((4-isopropilpiperazin-1-il)- metil)-?-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbama- to de terc-butila Uma solução agitada de (1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfo- linometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,32 mmol), 1-isopropilpiperazina (81 mg, 0,683 mmol) e ácido acético (0,018mL, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL) foi tratada com triacetoxibo- roidreto de sódio (134 mg, 0,63 mmol) e agitada durante a noite.
A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada seguida por salmoura, foi secada (Na)SO,7) e evaporada para fornecer o composto subtítulo como um óleo vídreo amarelo-pálido.
Rendimento: 0,208g MS: [M+H]+=745 (calculado = 745) (APCI)+ve
Etapa (b) N-((1s,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-isso- propilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Uma solução agitada de (18,4s8)-4-(5-flúor-2-(4'-((4-isopropilpipe- razin-1-il)]mnetil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcar- bamato de terc-butila (208 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (2 mL) foi tra- tada com HCI a 4M em dioxano (4 mL, 16,00 mmois) e agitada durante uma hora. A mistura foi evaporada para fornecer o composto subtítulo cloridrato como um sólido branco. Rendimento: 0,271 g MS: [M+H]+=645 (calculado = 645) (MultiMode+) Etapa (c) N-((1s8,48)-4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)- ciclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4isopropilpiperazin-1-il)metil)-2'-(morfolino- metil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Uma solução agitada de cloridrato de N-((18,4s8)-4-aminociclo- hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-isopropilpiperazin-1-il)]metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3- ilóxi)nicotinamida (221 mo, 0,28 mmol), ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxílico (39,2 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,342 mL, 1,96 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (112 mg, 0,29 mmol) e agitada durante a noi- " te. A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF e o resíduo foi apreendido em diclorometano, foi lavado com água (3x), seco (Na5SO,) I 20 e cevaporado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Sunfireº, usando um gradiente de metanol em solução de TFA aquosa a 0,1% como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 110 mg 4 RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,18 - 9,97 (m, 1H), 9,44 - 9,23 (m,1H) 8,36(d,J=64 Hz 1H), 8,27 (d J=3,1 Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,36 - 3,59 (m, 20H), 3,51 - 3,38 (m, 2H), 3,21 - 2,94 (m, 4H), 2,82 - 2,64 (m, 1H), 2,52 - 2,38 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,84 - 1,60 (m, 8H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz 3H).
MS: [M+H]+=767 (calculado = 767) (MultiMode+)
Exemplo 184 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-i)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida h ao
LST F. N o N o €
Q Etapa (a) 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((1s,4s)-4-(4-metiltiazol-2-carbo- xamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil)piperazin-1- carboxilato de benzila Ácido 4-metiltiazol-2-carboxílico (0,041 g, 0,28 mmol) foi dissol- vido em acetonitrila (1 mL) em seguida DIPEA (0,066 mL, 0,38 mmol) e HATU (HATU) (0,108 g, 0,28 mmol) adicionados e a mistura agitada durante 20 minutos. Ela foi em seguida adicionada a uma solução agitada de 4-(2- (3'-(3-((18,4s)-4-aminociclo-hexilcarbamoil)-5-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil-4-il) . etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,123 g, 0,419 mmol) em acetonitrila (1,000 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em seguida diluí- da com EtOAc e lavada com água e salmoura saturada. O orgânico foi seco sobre sulfato de sódio, filtrado e evaporado para fornecer o composto subtí- tulo. Rendimento: 0,147 g MS: [M+H]+=777 (calculado = 777) (MultiMode+) Etapa (b) N-((1s,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil- 3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-4-metiltiazol-2-carboxamida Ácido hidrobrômico (33% em ácido acético) (1 mL, 5,79 mmois) foi adicionado lentamente a uma solução de 4-(2-(3'-(5-flúor-3-((18,48)-4-(4- metiltiazol-2-carboxamido)ciclo-hexilcarbamoil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etil)- piperazina-1-carboxilato de benzila (0,147 g, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL). Após agitar durante uma hora em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com diclorometano (10 mL) e neutralizada pela adição de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. As camadas fo- ram separadas e a camada aquosa extraída com mais diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura satura- da, e evaporados. A uma solução do resíduo em ácido acético (1,2 mL) foi adicionado Pd/C (0,020 g, 0,19 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob 400 KPa (4 bar) de hidrogênio durante 24 horas em seguida filtrada e o filtrado concentrado para fornecer produto bruto. Isto foi purificado por HPLC preparativa em uma coluna Phenomenex Gemini usando um gradiente a 75-05% de TFA aquoso a 0,2% em metanol como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendi- mento: 7 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1, 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H),7,42-7,40 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 4,17 - 4,09 (m, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,34 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 3,09 - 3,03 (m, 4H), 2,99 - 2,89 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,91 - 1,68 (m, 8H). Ã MS: [M+H]+=643 (calculado = 643) (MultiMode+) Exemplo 185 N(1s4s)4-(5-flior-2-(4'-((4-metil-1 4-diazepan-1-il)metil)-2'-(morfolinome- ti)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-S-metilimidazo[1,2-a]piridin-2- carboxamida
O RA AO
QUO Etapa (a) (1s,4s)A4-(5-flúor-2-(4'-((4-metil-1,4-diazepan-1- iNmetil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila Uma solução agitada de (18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-formil-2'-(morfoli-
nometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (200 mg, 0,32 mmol), 1-metil-1,4-diazepan (72,2 mg, 0,63 mmol) e ácido acético (0,018 mL, 0,32 mmol) em diclorometano (6 mL) foi tratada com triacetoxibo- roidreto de sódio (134 mg, 0,683 mmol) e agitada durante a noite.
A mistura foidiluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada seguida por salmoura, foi secada (Na5SO,Ç) e evaporada para fornecer o composto subtítulo como uma espuma branca.
Rendimento: 0,228 g
MS: [M+H]+=731 (calculado = 731) (APCI)+ve Etapa (b) N-((1s8,4s)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2-(4'-((4-metil- 1,4-diazepan-1-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamida Uma solução agitada de (1s,4s)4-(5-flúor-2-(4'-((4-metil-1,4- diazepan-1-il)Mmetil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo- hexilcarbamato de terc-butila (228 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (2 mL) foitratada com HCl a 4M em dioxano (4 mL, 131,65 mmois) e agitada duran- te uma hora.
A mistura foi evaporada para fornecer o composto subtítulo clo- ridrato como um sólido branco.
Rendimento: 0,341 g á MS: [M+H]+=631 (calculado = 631) (APCI)+ve Etapa (c) N-((1s8,4s)-4-(5-Flúor-2-(4'-((4-metil-1,4-diazepan-1- Í 20 ilmetil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)ciclo-hexil)-5- metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida Uma solução agitada de N-((1s,48)-4-aminociclo-hexil)-5-flúor-2- (4'-((4-metil-1,4-diazepan-1-il)metil)-2'-(morfolinometil)bifenil-3-ilóxi)nicotina- mida (241 mg, 0,31 mmol), ácido 5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (54,6 mg,0,31 mmol) e DIPEA (0,379 mL, 2,17 mmols) em DMF (10 mL) foi tratada com HATU (124 mg, 0,33 mmol) e agitada durante a noite.
A solução foi evaporada para remover a maior parte do DMF e o resíduo foi apreendido em diclorometano, foi lavado com água (3x), seco (Na)SO,) e evaporado.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma colu- na Sunfireº, usando um gradiente de metano! em solução de TFA aquosa a 0,1% como eluente para fornecer o composto do título como um pó branco.
Rendimento: 0,150 g
4 RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,41 - 8,38 (m, 2H), 8,27 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 3,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 6,98 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42 - 2,70 (m, 22H), 2,84 (s, 3H) 2,66(s, 3H) 2,12-2,02 (m, 2H), 1,84 - 1,67 (m, 8H). MS: [M+H]+=789 (calculado = 789) (MuitiMode+) Exemplo 186 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(2-(piperazin-1-il)etil)bifenil-3-ilóxi)nicotinamido)- ciclo-hexil) quinoxalina-2-carboxamida “
O 1 IO o LS e F. Si N (o) Au, O. Em um tubo de micro-ondas foram carregados metanossulfonato ' de 2-(3'-(5-flúor-3-((1s,48)-4-(quinoxalina-2-carboxamido)ciclo-hexilcarba- moil)piridin-2-ilóxi)bifenil-4-il)etila (120 mg, 0,18 mmol), 1-piperazinacar- boxilato de terc-butila (98 mg, 0,53 mmol) e acetonitrila (1 mL). A reação foi aquecida para 80ºC durante 3 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura antes de ser dissolvida em DCM (3 mL). A isto foi adicionado TFA (3,67 mL, 47,91 mmolis) e a mistura reacional foi agitada durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 56 mg 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,37 (s, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 3H), 7,98(d,J=7,9Hz,1H),7,94-7,80 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 5H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,61 - 3,42 (m, 8H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 3,01 - 2,90 (m, 2H), 2,04 - 1,69 (m, 8H). MS: [M+H]+=674 (calculado = 674) (MultiMode+)
Exemplo 187 N-((18,48)-4-(5-flúor-2-(4'-(3-(piperazin-1-i)propiN)bifenil-3-ilóxi)Nicotinamido)- ciclo-hexil)-4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxamida OH
FAR O
NO HATU (0,093 g, 0,24 mmol) foi adicionado a uma solução de 4(3-(3-(3-((18,48)4-aminociclo-hexilcarbamoil)-S-fluoropiridin-2-ilóxi)bifenil- 4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,14 g, 0,22 mmol), ácido 4-(hidroximetil)tiazol-2-carboxílico (0,039 g, 0,24 mmol) e DIPEA (0,194 mL, 1,11 mmol) em DMF (5 mL) e a solução agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi saciada com água, extraída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura, secada (Na7zSO;), filtrada e evaporada a - vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), HCI a 4 M/dioxano (5 mL, 20,00 mmols) adicionado e agitado durante duas horas. A mistura foi evapo- ' rada a vácuo e o resíduo purificado duas vezes por HPLC de fase reversa com TFA aq/MeCN como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 9 mg 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,11 (dy J = 3,1 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,45 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 2,72 (t, J= 7,8Hz, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,92 -1,69 (m, 8H).
MS: [M+H]+=673 (calc=673) (MultiMode+) Usando procedimentos análogos àqueles descritos nos exem- plos 122, 169, 170, 175, 178, 179 e 180, compostos intermediários foram reagidos com o ácido carboxílico apropriado para fornecer os compostos descritos natabela 1.
Tabela 1 Nome do composto | Estrutura Dados de *H RMN MS p M+H+ TH RMN (400 MHz, CD- Cl3) 5 8,16 (d J = 31 E Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (m, cê - 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 - N((18,48)-4-(2-(4- Po Os Õ O 7,71 (m, 1H), 7,58 (, J = (1BS,5R)-3,5- Q 4,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 dimetilpiperazin-1- A. inmetil)-2"- se Nebdata nidis Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, kl (tiomorfolinome- ESA , 7,22 - 7,18 (m, 1H), ti)bifenil-3-ilóxi)-5- 188 7,16 - 7,43 (m, 1H), 4,42 | 795 fluoronicotinami- (s, 2H), 4,13 - 4,08 (m, do)ciclo-hexil)- AF AS 2595 im, AH, , 4,03 - 3,96 (m, 1H), 4,5,6,7-tetra- 3,79 (s, 2H), 3,49 - 3,38 hidropirazolo(1,5- A m, 2H), 3,17 - 3,10 (m, Y alpiridin-2- 2H), 2,96 - 2,75 (m, 12H) carboxamida 2,68 (s, 4H), 227 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 8H), 1,29 (d, J = 64 Hz, 6H). N((1s,48)4-(2-(4- JH RMN (400 MHz, CD- (GBS,5R)-3,5- É Cla) 5 8,16 (d J =31 o dimetilpiperazin-1- ed "” Hz, 1H), 8,05 - 8,02 (m, sm No Os iNDmetil)-2- Ô O) 1H), 7,72 - 7,70 (m, 1H), (tiomorfolinome- O 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,54 772 til)bifenil-3-ilóxi)-5- O - 7,50 (m, 1H), 7,38 (d, J fluoronicotinami- =7,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 do)ciclo-hexil)-2- (m, 1H), 7,22 - 7,418 (m, metiltiazol-4- 1H), 7,15 - 7,13 (m, 1H), carboxamida 6,40 (s, 1H), 4,41 (s, 2H)
FE FT plo M+H+
4,09 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 4,01 - 3,93 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,48 - 337 (m, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,94 - 2,57 (m, 7H) 2,23 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,67 (m, 8H), 1,28 (d J=
6,4 Hz, 6H). Ut RMN (400 MHz, CDzOD) 5 8,13 (d J = Pa 3,1 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 cê LS A (m, 2H), 7,76 (s, 1H), : No Oo 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,38 N-((18,45)-4-(2-(4"- A (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 ' ((3S,5R)-3,5- Ad (dd, J=8,3, 3,1 Hz, 1H), ' dimetilpiperazin-1- 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), iDmetil)-2'- 7,16 - 7,14 (m, 1H), 4,42 (morfolinome- (s, 2H), 4,14 - 4,08 (m,
190 784 ti))bifenil-3-ilóxi)-5- 1H), 4,03 - 3,94 (m, 1H), fluoronicotinami- 3,88 (s, 2H), 3,85 - 3,61 do)ciclo-hexil)-2- (m, 4H), 3,52 - 3,44 (m, isopropiltiazol-4- 2H), 3,25 - 3,18 (m, 4H), carboxamida 2,96 - 2,78 (m, 2H), 2,39 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,89 - 1,74 (m, 8H), 1,54 - 1,40 (m, 1H), 1,37 (d J = 6,7 Hz, 6H), 1,30 (d J =
5,4 Hz, 6H).
Exem- Estrutura MS Nome do composto Dados de 1H RMN plo ee 'H RMN (500 MHz, CDszOD) ô 8,56 - 8,47 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, p + 1H), 8,14 - 8,03 (m, 1H), 2(4-((BS5R)-35- | ÃO À 7,75 (s, 1H), 7,63 (tl J = dimetilpiperazin-1- O o O S À 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d J = iNnmetil)-2'- O í Se 7,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= (tiomorfolinome- 26,1 Hz, 7,9 Hz, 2H), ti)bifenil-3-ilóxi)-5- 7,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 191 flúor-N-((1s,48)-4- 823 7,17 (d, J= 18,2 Hz, 2H), (1-metil-5- 4,46 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), (trifluorometil)-1H- 4,09 - 4,05 (m, 3H), 4,03 pirazol-3- - 3,99 (m, 1H), 3,78 (s, carboxamido)ciclo- 2H), 3,45 (s, 2H), 3,13 (d, - hexil)nicotinamida J=12,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 8H), 2,24 (t J= 11,8 Hz, 2H), 2,00 - 1,76 (m, 8H), 1,32 (d, J= 6,4 Hz, 6H). H RMN (500 MHz, N-((18,45)-4-(2-(4- CDz0D) à 8,40 (d, J = (((3S,5R)-3,5- Hs 7,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J= dimetilpiperazin-1- EST º ( f 3,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= i)metil)-2"- Ad, ' O 7,8 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,63 (tiomorfolinome- O As O 6, 1H), 7,51 (6 J = 7,9 | 772 ti bifenil-3-ilóxi)-5- A Hz, 1H), 7,43 (d J = 7,8 fluoronicotinami- Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, do)cicio-hexil)-4- 2H), 7,24 (d, J= 8,0 Hz, metiltiazol-2- 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, carboxamida 1H), 7,08 (s, 1H), 4,34 (s,
Estrutura MS Nome do composto Dedos ne AN RAT p M+H+ 2H), 4,04 (s, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 340 - 3,32 (m, 2H), 3,43 - 2,52 (m, 8H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (, J=12,0 Hz, 2H), 1,87 - 1,65 (m, 8H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 6H). 'H RMN (500 MHz, CDsxOD) ô 8,44 (d, J = =" x o TIS 7,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), co o ds l P 8,08 (d, J = 3,0 Hz, 1H), O & dA, [790 J=78H230, N-((18,48)-4-(2-(4"- “A [19,760 81,744 6 ((6S,5R)-3,5- J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, ” dimetilpiperazin-1- J=7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J iDmetil)-2"- =7,2 Hz, 2H), 7,08 (dy J “ (tiomorfolinome- = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 193 ti) bifenil-3-ilóxi)-5- 820 1H), 6,89 (s, 1H), 4,31 (s, fluoronicotinami- 2H), 4,06 (s, 1H), 3,99 (s, do)ciclo-hexil)-5,7- 1H), 3,65 (s, 2H), 3,40 - dimetilpirazolo[1,5- 3,31 (m, 2H), 3,53 - 2,48 alpirimidina-3- (m, 8H), 3,03 (t, J = 17,6 carboxamida Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (tl J = 12,0 Hz, 2H), 1,90 - 1,68 (m, 8H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
re] e Je E p M+H+ 4 RMN (400 MHz, CDz0D) õ 8,13 (d J = 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= N(C1s4s)4-(2-(4= | o.
IT" 7,8, 31 Hz, 1H), 7,95 - U(3S,5R)-3,5- CÇ . . 7,92 (m, 1H), 7,61 - 7,50 dimetilpiperazin-1- (m, 2H), 7,41 - 7,38 (m, inmetil)-2"-(((S)-3- O 2H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), metilmorfoli- LA 7,20 (d, J=7,6 Hz, 2H), no)metil)bifenil-3- 7,16 - 7,14 (m, 2H), 4,19 | 770 ilóxi)-5- - 4,10 (m, 2H), 4,01 - fluoronicotinami- 3,95 (m, 3H), 3,86 - 3,81 do)ciclo-hexil)-4- (m, 1H), 3,75 - 3,51 (m, metiltiazo|-2- 7H), 3,03 - 2,99 (m, 1H), carboxamida 2,47 - 2,39 (m, 5H), 1,89 : - 1,59 (m, 8H), 1,31 - . 1,25 (m, 6H), 1,04 - 1,00 m, 3H).
” M+H+
TH RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,92 - 8,87 (m, N((18,48)-4-(2-(4"- 1H), 8,14 (d, J = 3,0 Hz, (163S,5R)-3,5- 1H), 8,05 (dd, J=7,7,3,0 mas SGT O fumam one inmetin)-2"-(((8)-3- no O + 1H), 7; Ô , metilmorfoli- 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz,
no)meti)bifenit-3- d 1H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), "” ilóxi)-5- LX 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,22 fluoronicotinami- - 717 (m, 2H), 4,17 - do)ciclo-hexil)-1H- 3,99 (m, 4H), 3,83 - 3,46 benzo[d]imidazol-4- (m, 5H), 3,02 - 2,95 (m, Ã 1H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), carboxamida NT ASS - 1,22 (m, 6H), 1,05 -
| 1,00 (m, 3H).
Estrutura MS P M+H+ 1H RMN (400 MHz,
ES . Tê Ra: Ss CD30D) 5 8,55 - 8,47 (m, SO DO 2H), 8,14 (d, J = 6,1 Hz, N-((18,48)-4-(2-(4"- á x 1H), 8,04 (dd, J=8,9,4,1 ((63S,5R)-3,5- ” Hz, 1H), 7,78 - 7,75 (m, dimetilpiperazin-1- SA 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), iNmMetil)-2-(((S)-3- 7,30 (d, J = 12,7 Hz, 2H), metilmorfoli- 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,98 no)metil)bifenil-3- (s, 1H), 4,18 - 4,05 (m, | 818 ilóxi)-5- | 3H), 3,87 - 3,79 (m, 3H), fluoronicotinami- 3,74 - 3,56 (m, 2H), 3,54 do)ciclo-hexil)-5,7- - 344 (m, 3H), 322 - dimetilpirazolo[1,5- 3,15 (m, 2H), 3,03 - 2,95 alpirimidina-3- (m, 2H), 2,78 (s, 3H), carboxamida 2,54 (s, 3H), 2,05 - 1,60 (m, 8H), 1,38 - 1,20 (m, 6H), 1,06 - 1,01 (m, 3H).
Estrutura MS & | Mama do amenãão ses EA | p M+H+ 44 RMN (400 MHz, CDzOD) 5 9,06 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 8,62 a
N-((18,48)-4-(5- o YO (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1H), noi í -
flúor-2-(2' o Oo 8,54 (s, 1H), 8,14 (d, J (morfolinometil)-4'- É a 3,3 Hz, 1H), 8,02 (dd J= AO j (tiomorfolinome- SS) 79,28 Hz, 1H), 7,87 (d, ti)bifenil-3- J = 0,9 Hz, 1H), 7,59 -
197 765 iló- 7,53 (m, 2H), 7,40 (d J = xi)nicotinamido)ciclo 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd J = -hexil)pirazolo[1,5- 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,19 - alpirimidina-3- 7,14 (m, 3H), 441 (dy J= carboxamida 4,8 Hz, 4H), 4,16 - 4,06
(m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 5H), 3,05 - 2,83 (m, 6H), 7 1,94 - 1,77 (m, 8H). y RMN (400 MHz, CDsOD) à 8,48 (d, J = N((18,48)-4-(5- 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d J = flúor-2-(4'-((4-(2- 2,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = (isopropilamino)-2- o cs 8,4, 3,7 Hz, 1H), 7,80 (s, oxoetilpiperazin-1- | - CC O õ o 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), iNmetil)-2'- Õ O 7,45 (d, J = 6,5 Hz, 1H), (morfolinome- Q OS 827 7,40 (s, 1H), 7,34 (dd, J= ti)bifenil-3- 7,7, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (d, ilóxi)nicotinamido)ci J=68 Hz, 1H), 7,18 - clo-hexil)-4- 7,16 (m, 1H), 44 (s, metiltiazol-2- 2H), 4,14 - 4,05 (m, 3H), carboxamida 4,03 - 3,968 (m, 2H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 347 (s,
Exem- Estrutura MS [= Nome do composto Dados de 1H RMN plo M+H+ 2H), 3,16 - 3,02 (m, 14H), 2,45 (s, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 8H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 6H). (1 OD H RMN (400 MHz, o Es õ CD3OD) 5 8,47 (d, J = o O 5,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J=
Õ O Ô Oo 3,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,90 - 5-flúor-N-((1s,48)-4- 7,84 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (1-metil-1H-pirazol- (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,4 3- Hz, 1H), 7,34 (dd, J = carboxamido)ciclo- 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (d, 199 hexil)-2-(2"- 728 J=6,6 Hz, 1H), 7,16 (s, (morfolinometil)-4'- 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, - (tiomorfolinome- 1H), 4,44 - 4,41 (m, 4H), til)bifenil-3- 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,01 " ilóxi)nicotinamida - 3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 5H), 3,05 - 2,86 (m, 5H), 1,88 - 1,72 (m, 8H), 1,33 - 1,26 (m, 1H). N-((18,48)-4-(5- yu RMN (400 MHz, flúor-2-(4-((4-(2- CD30D) 5 8,46 (d, J = (isopropilamino)-2- SO 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d J= r õ oxoeti)piperazin-1- ÃO 2,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 200 o) iNmetil)-2"- O 7,0, 3,0 Hz, 1H), 7,78 (s,
QDVTT (morfolinome- 1H), 7,62 - 7,56 (m, 2H), ti)bifenil-3- 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), ilóxi)nicotinamido)ci 7,33 (dd, J = 7,7, 2,8 Hz,
plo M+H+ clo-hexil)-4,5,6,7- 1H), 7,21 (d, J= 8,1 Hz, tetra- 1H), 7,45 - 7,14 (m, 1H), hidropirazolo([1,5- 6,41 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), alpiridin-2- 4,12 - 4,05 (m, 5H), 4,03 carboxamida - 3,94 (m, 2H), 3,84 - 3,63 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,16 - 2,99 (m, 10H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,07 - 2,01 (m, 2H), 1,89 - 1,69 (m, 10H), 1,14 (d,
J=8,3 Hz, 6H). 4 RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d J= N-((18,45)-4-(5- oo 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d J= , flúor-2-(4:-((4-(2- é Oo 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= : (isopropitamino)-2- Ne 7,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), oxoetil)piperazin-1- 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,40 iNnmetil)-2"- (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 201 (morfolinome- (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,21 - ti))bifenil-3- 7,16 (m, 2H), 4,41 (s, ilóxi)nicotinamido)ci 2H), 4,17 - 4,07 (m, 4H), clo-hexil)-1H- 3,98 (quintet, J = 6,8 Hz, benzo[djimidazo|-4- 1H), 3,80 - 3,67 (m, 5H), carboxamida 3,43 (s, 2H), 3,09 (d J= 18,8 Hz, 12H), 1,97 - 1,80 (m, 8H), 1,13 (d, J=
8,7 Hz, 6H). Er E (3S,5R)-3,5- CDz0D) à 8,72 (s, 1H), sá me] = Jem E p M+H+ dimetilpiperazin-1- 8,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
inmetil)-2"- . QTO 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
(tiomorfolinome- sa o 8,04 (dd, J =7,9,3,1 Hz,
ti)bifenil-3-ilóxi)-5- A 1H), 7,97 (d, J = 7,4 Hz,
fluoronicotinami- ALA 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz,
do)ciclo-hexil)-1H- 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 -
benzol[djimidazol-4- 7,49 (m, 3H), 7,33 - 7,28 carboxamida (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m,
2H), 4,38 (s, 2H), 4,17 -
4,09 (m, 2H), 371 (s,
2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H),
3,24 - 2,72 (m, 6H), 3,07
(d, J=11,9 Hz, 2H), 2,19
(4 J=12,0 Hz, 2H), 1,96
- 1,84 (m, 8H), 1,27 (d, J
* =6,7 Hz, 6H). , Exemplo A Ensaio Radiométrico de Fosfodiesterase B2 Humana
O ensaio usa Fosfodiesterase B2 Humana recombinante (PDE4B2) produzida internamente (PrAZLO163), armazenada a -20ºC.
Este ensaio é com base na observação de que 5'AMP, o produto da reação catalisada por PDEA, liga-se preferivelmente a contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham Biosciences, UK) em comparação ao substrato, compostos de cAMP. na concentração apropriada foram preincubados a 30ºC durante 30 minutos com um tampão de ensaio contendo HEPES a 50 mM (pH 7,5), MgCl; a 8,3 mM, EGTA a 1,7 mM, 0,01% (p/v) BrijO35 e 0,1 uo/ml de PDE4B?2 recombinante.
A reação foi iniciada pela adição de AMP cíclico [3H] para fornecer uma concentração final de 8 nM, e foi interrompida 20 minutos após a adição do substrato pela adição de contas de SPA de silicato de ítrio contendo Zn SO, a 18 mM.
AMP cíclico [3H] ligado foi medido usando um Topcount NXT (Packard Bioscience, UK). Valores de piCso (apresentados na tabela 2) foram determinados usando ajuste de curva XIfit3, usando o modelo 205. Tabela2 Ex PICso de PDE4B2 Ex PIC5so de PDE4B2 1 9,9 19 11,0 2 10,8 20 10,5 3 8,9 21 10,3 4 7,2 22 104 5 8,3 23 9,5 6 8,5 24 10,0 7 8,2 25 8,5 8 9,2 26 9,7 9 10,5 27 9,2 10,5 28 10,6 n 10,3 29 10,4 ! 12 10,3 30 10,4 13 10,7 31 9,3 | 14 10,7 32 9,5 10,7 33 9,2 16 10,5 34 10,6 7 8,8 35 9,9 18 10,8 36 10,0 37 9,7 69 9,4 38 10,4 70 10,1 39 10,7 71 10,6 40 9,1 72 10,2 41 10,0 73 10,2 42 10,3 74 10,6 43 9,9 75 10,5 44 10,0 76 10,2
Ex plCsdePDE4B2 — Ex plCso de PDE4B2 45 10,8 77 10,2 46 9,9 78 101 47 9,1 79 10,5 48 10,2 80 10,4 49 10,6 81 10,5 50 9,5 82 10,7 51 10,0 83 10,6 52 10,3 84 9,8 53 9,4 85 10,2 54 10,2 86 10,5 55 10,0 87 10,6 56 10,6 88 10,5 57 10,2 89 10,1 58 10,2 90 97 59 10,1 91 9,6 60 10,3 92 9,9 . 61 10,7 93 10,0 62 10,6 94 10,2 | 63 9,9 95 9,7 64 9,9 96 97 65 10,4 97 9,9 66 10,5 98 10,0 67 10,0 99 101 68 10,6 100 9,8 101 10,2 133 10,3 102 10,4 134 10,2 103 10,5 135 10,3 104 10,5 136 10,0 105 9,2 137 10,3 106 9,6 138 10,6 107 9,8 139 101
Ex PIC5so de PDE4B2 Ex PIC5o de PDE4B2 108 10,7 140 10,5 109 10,2 141 10,2 110 9,7 142 10,6 111 - 143 10,1 112 10,4 144 10,5 113 10,3 145 10,7 114 9,8 146 10,5 115 9,2 147 10,3 116 10,5 148 10,4 117 10,0 149 10,5 118 10,4 150 101 119 10,1 151 10,2 120 10,3 152 10,4 121 10,2 153 10,5 122 10,4 154 10,5 123 10,2 155 10,4 . 124 10,3 156 9,9 125 10,2 157 101 i 126 10,3 158 10,5 127 10,1 159 10,3 128 9,9 160 11,0 129 10,5 161 10,9 130 10,5 162 10,4 131 9,9 163 10,4 132 10,4 164 9,9 165 10,2 184 10,4 166 10,4 185 10,7 167 10,3 186 10,4 168 10,3 187 9,7 169 10,7 188 10,7 170 10,3 189 10,8
Ex pICso de PDE4B2 Ex PICso de PDE4B2 171 10,1 190 10,4 172 10,2 191 10,7 173 10,4 192 10,7 174 10,0 193 10,6 175 10,7 194 10,5 176 10,3 195 10,7 177 10,3 196 10,6 178 10,4 197 10,7 179 10,3 198 10,6 180 10,8 199 10,7 181 9,6 200 10,6 182 10,4 201 10,8 183 9,7 202 10,9

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da fórmula (!):
R o LIS 3 nÓ Oo R Rô
OS Rº em que: R'? é NR'C(O)Rô, NR/S(O)2Rº ou NRºR'º; R? é hidrogênio ou C1.6 alquila; R? é hidrogênio, halogênio, C14 alquila ou C1.4 alcóxi; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C14 alquila, C14 alcó- xi, CF3, OCF3, C14 alquiltio, S(O)(C14 alquila), S(0)(C14 alquila), CO2H ou COC14 alquila); R* é C1.6 alquila (substituída por NRR'? ou heterociclila), C1.6 alcóxi (substituída por NR R'? ou heterociclila), Ca. cicloalquila (substituída - por NRR"? ou heterociíclita) ou heterocíclila; contanto que se Rº inclui uma heterociclila então a referida heterociclila compreende um ou mais átomos de nitrogênio de anel; e que se a referida heterociclila é ligada diretamente pormeio de um nitrogênio de anel ou à alquila, alcóxi ou cicloalquila de R$, ou ao anel de fenila de fórmula (1) ao qual Rº é diretamente ligado, então a referida heterociclila ou tem pelo menos dois heteroátomos de anel, ou tem um substituinte de NRººR”; R$ é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, SH, Cia alquila, Cia alcóxi, CF3, OCF3, C(O)H, C1. alquiltio, S(O)(C1.6 alquila), S(0)(C1- alquila), CO2H, COC1.6 alquila), NR RA, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por halogênio, OH, CO2H, NRÓR'%, NHC(0O)O(C1.6 alquita), OS(O)2(C1 alquila) ou heterociclila), C1.6 alcóxi (opcionalmente substituída por halogênio, OH, CO2H, NRÓR'º ou heterocíclila), Ca.6 cicloalquila (halogênio opcionalmente substituído, OH, CO2H, NRºR'º ou heterociclila) ou heterociclila;
R? é hidrogênio ou C1.6 alquila (opcionalmente substituída por NR2R2); Rô é C1.6 alquila fopcionalmente substituída por hidroxila, C1.6 al- cóxi, NR2IRZ, heterociclila fopcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1.6 alquila, COXC«6 alquila), arila, heteroarila, aril(C;,4 alquila), heterociclila ou C(O)(C1-: alquil)fenil), arila, heteroarila, C3a.; cicloalquila, C3.7 cicloalquil(C14 alquila), CO2H, CO2(C1+ alquila), aril(C14 alcóxi), aril(C14 alquiltio), S(O0)(C1- 6 alquila), NHC(O)heteroarila ou NHC(O)R), C1.6 alcóxi, Ca.6 cicloalquila fopcionalmente substituída por hidroxila, NR2R? ou C1.6 alquila), heterocicli- lafopcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1-.6 alquila, amino, arila, hete- roarila, aril((C1,4 alquita), heteroaril(C,4 alquila), heterociclila ou C(O)(C14 al- quil)fenil), aril((C1, alquila) (substituída por amino(C14 alquil)), arila ou hete- roarila; Rº é hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por arila ou heteroaril), arila ou heteroarila; R*º é hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por hi- droxila, C1.6 alcóxi, arila, arilóxi, fenil(C1-.6 alcóxi), heteroarila, C3-19 cicloalqui- f la, CO2H, COC1.6 alquila), NHC(O)O(C146 alquitla) ou NHC(O)R?), C1.6 al- cóxi, Ca.6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1.6 alquila, fe- nila, fenil(C1.5 alquila), heteroarita ou heteroaril(Ci.6 alquila)), heterociíclila (opcionalmente substituída por C1.6 alquila, C(O)NH> ou fenil(C1.6 alquila)), arila ou heteroarila; R?' e Rº são, independentemente, hidrogênio, C1.5 alquila ou fenil(C14 alquila); R* é C1.6 alquila ou fenila; as porções fenila, arila e heteroarila anteriores de Rº, Rº, Rº, R'º, R*, R* e R? são, independentemente, opcionalmente substituídas por: ha- logênio, ciano, nitro, CF3, hidróxi, S(O)IR, OC(O)NR?R?, NR2ºRº, NR?C(O)R?, NR*ºC(O)NR*R”*, S(O)ANRºR”, NRºS(O0)2R”, —C(OINRºR”, C(o)R?, COR”, NRÁÉCO2R*, OC(O)(C1++ alquita), C1.6 alqui- la, C1.6 hidroxialquila, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi(C1.6)alquila, amino(C14 al- quila), di(C1..)alquilamino(C1.6)alquila, C16 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, hidroxil(C1-.s alcóxi), heterociclil((C16 alcóxi), C1.6 alcóxi(C1.6)alcóxi, amino(C14 alcóxi), Cia alquilamino(C14 alcoxi) (em si opcionalmente substituída por fenila), di(C14 alquil)amino(C14 alcóxi), C1.6 alquiltio, Ca6 alquenila, Ca.6 alquinila, Ca.19 ci- cloalquila (em si opcionalmente substituída por C14 alquila ou oxo), metile- nodióxi, difluorometilenodióxi, heterociclila, heterociclil((C14 alquila), fenila, fenil((C14)alquila, fenóxi, feniltio, fenil(Ci4)alcóxi, heteroarila, heteroaril(C,1- a)alquila, heteroarilóxi ou heteroaril(C14)alcóxi; em que quaisquer das por- ções imediatamente anteriores fenila e heteroarila são opcionalmente substi- tuída com halogênio, hidróxi, nitro, S(O)(Cia alquilaà)y S(O)NH,>, S(O)NH(Ci4 alquila), S(O)N(Ci4 alquil)o, ciano, Cia alquila, Ci, alcóxi, C(OINH>2, C(O)NH(C14 alquila), C(O)N(C14 alquil)o, COH, COX(C14 alquila),
NHC(O)(C14 alquila), NH(O)2(C14 alquila), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3;
q e r são, independentemente, O, 1 ou 2; a menos que de outro modo estabelecido a heterociclila é opcio- —nalmente substituída por OH, C1.6 alquila, Ca; cicloalquila, NR$R”, (Ci6 alqui)OH ou (C1.6 alqgui)NRºRº, NRÍCO(Ci16 alquila), COXC1.6 alquila), C(O)(C1.6 alquila), C(O)heterocíclila, heteroarila, (C1.s alqui)C(O)NRÓºR?, " (C1.6 alquil)C(O)NRÓͺRA, (C1.6 alquil)C(O)heterociclila ou heterociclila;
RP, RP, RB, Rº, Rº, Rº, R?, R*, Rº, R*, R*, R”, R*, Rº%, “20 Rº,Rº,Rº Rº,R“º e Rº são, independentemente, C1.5 alquila fopcional- mente substituída por halogênio, hidróxi ou C1.6 alcóxis, CH2(C2.6 alquenila), fenila (fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH>, NH(C14 alquila), N(C1.4 alquil)o, S(O0)2(C14 alquila), S(O)NH2, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)o, ciano, Cia alquila, Cia alcóxii, C(O)NH>, C(ONH(Cis alquilay)» C(O)N(Cis alquil), COH, COX(Cia alquila), NHC(O)(C14 alquita), NH(O)2(C14 alquila), C(O)(C1- alquita), CF3 ou OCF3) ou heteroarila fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH2, NH(Ci4 alquilaà) N(Ci4 alquilo, S(O)(Cis alquila) S(O)NH,, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)z, ciano, Cia alquila, Cia alcóxi, — C(O)NH>2, C(O)NH(C14 alquila), C(O)N(C14 alquil)o, COH, COXC14 alquila),
NHC(O)(C14 alquila), NH(O)2(C14 alquila), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3); A R*, Rº, R*º, Rº, RP? R*, Rº, R*, R*, Rº, R*, Rº, R“º,
Rº, Rº, Rº e R* podem também ser hidrogênio; R??, RUY, RÉ, Rº, R” e R*º são, independentemente, hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1-.6 alcóxi, C1.6 alquiltio, C3.7 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxi) ou NR RO), Ca; cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi(C1- alquil)) ou heterocicli- la (opcionalmente substituída por C;1.« alquila); RR", R”*, Rs, RP, RP, R”, R*, R*, Rº, Rº, RR? R*, RÉ Rº e R5º são, independentemente, hidrogênio ou C.« alquila; ou um N-óxido do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitá- veldomesmo.
2. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, em que: R' é NRC(O)Rô, NR/S(O)2Rº ou NRºRº: R? é hidrogênio ou C;.6 alquila; Rº é hidrogênio, halogênio, C14 alquila ou C1,4 alcóxi; Rº é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C1.4 alquila, Cia alcó- xi, CF3, OCF3, C14 alquiltio, S(O)(C14 alquila), S(O0)(C14 alquila), CO2H ou í CO(C1+4 alquila); Rº é C1.6 alquila (substituída por NR R'? ou heterociclila), C1.6 “20 alcóxi (substituida por NRR'2 ou heterocíclila), Ca.s cicloalquila (substituída por NRR'? ou heterociclila) ou heterociclila; contanto que se Rº inclui um heterociclila então a referida heterociíclila compreende um ou mais átomos de nitrogênio de anel; e que se a referida heterociclila é ligada diretamente por meio de um nitrogênio de anel ou à alquila, alcóxi ou cicloalquila de R$, ouao anel de fenila de fórmula (1) ao qual Rº é diretamente ligado, então a referida heterociclila ou tem pelo menos dois heteroátomos de anel, ou tem um NRº*R” substituent; R$ é hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, SH, Cia alquila, Cia alcóxi, CF3, OCF3, C(O)H, C1 alquiltio, S(O)(C1.6 alquila), S(O0)(C1-6 alquila), —COH, COX(C1.6 alquila), NRRI*, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por halogênio, OH, CO2H, NRººR'6, NHC(O)O(C1.6 alquila), OS(0)2(C1.6 alquila) ou heterociclila), C1.6 alcóxi (opcionalmente substituída por halogênio, OH,
CO2H, NR"R'º ou heterocíclila), C36 cicloalquila (halogênio opcionalmente ' substituído, OH, CO2H, NR'ºR*$ ou heterociclila) ou heterociclila; R” é hidrogênio ou C1.6 alquila (opcionalmente substituída por NR2ERZ);
5 Rê é Ci6 alquila (opcionalmente substituída por hidroxila, C1.« al- cóxi, NR$IR?, heterociclila (opcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1.6 alquila, COXC1. alquila), arila, heteroarila, aril(C1,4 alquila), heterociíclila ou C(O)(C1-1 alquil)fenil), arila, heteroarila, C3.7 cicloalquila, C3.7 cicloalquil(C14 alquita), CO2H, COXC1+ alquila), aril(C14 alcóxi), aril(C14 alquiltio), S(0)(C1-
56 alqguila)à),) NHC(O)heteroarila ou NHC(O)R?A, C1.6 alcóxi, Ca6 cicloalquila fopcionalmente substituída por hidroxila, NRºR? ou C1.6 alquila), heterocicli- la fopcionalmente substituída por oxo, hidróxi, C1.6 alquila, amino, arila, hete- roarila, aril(C14 alquila), heteroaril(C,1, alquila), heterociclila ou C(O)(C14 al- quil)fenil), aril(C14 alquila) (substituída por amino(C14 alquil)), arila ou hete-
roarila;
Rº é hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por arila ou heteroaril), arila ou heteroarila; ' R*º é hidrogênio, C1.6 alquila (opcionalmente substituída por hi- droxila, C1.6 alcóxi, arila, arilóxi, fenil(C1.6 alcóxi), heteroarila, C3.19 cicloalqui- “20 la, CO2H, COXC1.6 alquila), NHC(O0)O(C1-6 alquila) ou NHC(O)RÔ), C1.6 al- cóxi, C3.6 Cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1.6 alquila, fe- nila, fenil(Ci.6 alquila), heteroarila ou heteroaril(C,.6 alquila)), heterociclila (opcionalmente substituída por Cie alquila, C(O)NH? ou fenil(C1.6 alquila)), arila ou heteroarila;
R?' e Rº são, independentemente, hidrogênio, C1.« alquila ou fenil(C14 alquila); R? é C1.6 alquila ou fenila; as porções fenila, arila e heteroarila anteriores de Rô, Rº, Rº, R*, R* e R? são, independentemente, opcionalmente substituídas por: ha-
logênio, ciano, nitro, hidróxii S(OLQR?, OC(OINRPR%, NR2R”, NR C(O)R?, NR*ºC(O)NRÉR”*, S(O).NRºR”, NRºS(O)2R”, C(OINR*R”, C(O)IR?, COR*, NRÉCOR, OC(O)(C16 alquila), C1.6 alqui-
la, C1.6 hidroxialquila, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi(C1.6)alquila, amino(C14 al- ' quila), di(C1.6)alquilamino(C1-6)alquila, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, hidroxil(C1-6 alcóxi), heterociclil((C1.6 alcóxi), C1.6 alcóxi(C1.6)alcóxi, amino(C14 alcóxi), Cia alquilamino(C14 alcoxi) (em si opcionalmente substituída por fenila), di(C14 alquilamino(Ci, alcóxi), C1.6 alquiltio, Cos alquenila, Ca.6 alquinila, Ca109 ci- cloalquila (em si opcionalmente substituída por C14 alquila ou 0x0), metile- nodióxi, difluorometilenodióxi, heterociclila, heterociclil((C14 alquila), fenila, fenil(C11)alquila, fenóxi, feniltio, fenil(C1.4)alcóxi, heteroarila, heteroaril(C1. 14)alquila, heteroarilóxi ou heteroaril(C14)alcóxi; em que quaisquer das por- ções imediatamente anteriores fenila e heteroarila são opcionalmente substi- tuída com halogênio, hidróxi, nitro, S(O)(Cia, alquila)à) S(O)»NH>, S(O)NH(C14 alquila), S(O),N(Ci4 alquil)o, ciano, Cia alquila, Ci, alcóxi, C(O)NH2, C(O)NH(C14 alquita), C(O)N(C14 alquil)o, COH, CO(C14 alquila), NHC(O)(C14 alquita), NH(O)2(C14 alquila), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3; q er são, independentemente, O, 1 ou 2; a menos que de outro modo estabelecido heterocíclila é opcio- nalmente substituída por OH, Ci. alquila, C3a,; cicloalquila, NRºR”, (Ci. " alqui)OH ou (C1.6 alquiNRºRº, NRºCO(C1.6 alquila), COXC1.6 alquila), C(O)(C16 alquila), C(O)heterociclila, heteroarila, (C1.6 alquil))C(O)NRººR*?, “20 (Cr1ealquilC(O)NRÓSR, (C'.6 alquil)C(O)heterociclila ou heterociclila: R, RZ, RB, R2º, Rº, Rº, Rº, R*, Rº, R*, R*, R”, R*, Rº% Rº, RE, Rº, Rº, Rº e R* são, independentemente, C1.5 alquila fopcional- mente substituída por halogênio, hidróxi ou C1.e alcóxis, CH2(C2.6 alquenila), fenila fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH>, —NH(Ci alquila), N(C1.4 alquil)o, S(O)2(C14 alquila), S(O)2NH>2, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)o ciano, Cia alquila, Ci, alcóxi, C(O)NH,>, C(O)NH(Ci4 alquila),) C(ON(Cis alquil), COH, COXCia alquila), NHC(O)(C1+4 alquila), NH(O)2(C1-4 alquila), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3) ou heteroarila fem si opcionalmente substituída por halogênio, hidróxi, nitro, NH, NH(C'4 alquila)à),) N(C, alquilo, S(O)(Cis alquila),) S(O)NH>, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)o, ciano, Ci, alquila, Cia alcóxi, C(O)NH2, C(O)NH(C14 alquila), C(O)N(C14 alquil)o, CO2H, COXC14 alquila),
NHC(O)(C14 alquila), NH(O)2(C14 alquita), C(O)(C14 alquila), CF3 ou OCF3); ' RZ, RP, Rº, Rº, Rº, RR? R*, Rº, R*, R*, A R*, Rº, Rº, R?, Rº, Rº e R*º podem também ser hidrogênio; R"?, R$, RÉ, Rº, R e R* são, independentemente, hidrogênio, Cie alquila (opcionalmente substituída por hidróxi, C1.6 alcóxi, C1.6 alquiltio, C3-7 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxi) ou NRººR), C3, cicloalquila (opcionalmente substituída por hidróxi(C1-6 alquil)) ou heterocicli- la (opcionalmente substituída por C1.6 alquila); Rº, R?, R, Rº, RP, RP, RS, RÉ, Rº, RR, R? R*, R*º Rº e Rº são, independentemente, hidrogênio ou C1.6 alquila; ou um N-óxido do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
3. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R' é NRC(O)Rº.
4, Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R$ é arila ou heteroarila opcionalmente substi- tuída por halogênio, ciano, nitro, hidróxi, S(O)CAR?, OC(O)NR?/R?, NR2ºR”, " NRºC(OIR?Y, — NRºC(OINRYR”, — S(OLNRºR”, — NRºS(O)R”, C(OINR*R*, C(O)R?, COR, NRÉCOR*”, OC(O)(C1+ alquila), C1.6 alqui- “20 la, C1.6 hidroxialquila, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi(C1.6)alquila, amino(C14 al- quila), di(C1-68)alquilamino(C1e)alquila, C1.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, hidroxil(C1-s alcóxi), heterociclil((C1.6 alcóxi), C1.6 alcóxi(C1.6)alcóxi, amino(C14 alcóxi), Cia alquilamino(C14 alcoxi) (em si opcionalmente substituída por fenila), di(C14 alquil)amino(C14 alcóxi), C1.6 alquiltio, C>.5 alquenila, Ca.6 alquinila, C3z.109 ci- cloalquila (em si opcionalmente substituída por C;4 alquila ou oxo), metile- nodióxi, difluorometilenodióxi, heterociclila, heterociclil(C;, alquila), fenila, fenil(C14)alquila, fenóxi, feniltio, fenil(C1i4)alcóxi, heteroarila, heteroaril(C1. a)alquila, heteroarilóxi ou heteroaril(C14)alcóxi; em que quaisquer das por- ções imediatamente anteriores fenila e heteroarila são opcionalmente substi- tuída com halogênio, hidróxi, nitro, S(O)(Cis alquilaà) S(O)NH>, S(O)NH(C14 alquila), S(O)N(C14 alquil)o, ciano, C1,4 alquila, Cia alcóxi, C(O)NH2, C(O)NH(C14 alquila), C(O)N(C14 alquil)o, CO2H, COX(C14 alquila),
NHC(O)(C14 alquila), NH(O)2(C14 alquila), C(O)(C1 alquila), CF3 ou OCF3, í ou Rº é C3.; cicloalquila substituída por NR2R?,
5. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Rº é metila, etila ou propila substituída por pi- peridinila, piperazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopiperazinila.
6. Composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R$ é hidróxi ou C1.6 alquila opcionalmente subs- tituída por piperidinila, piperazinila, morfolinila, homomorfolinila ou homopipe- razinila.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula (1) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como anteriormen- te descrito.
8. Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, e um adjuvante, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável.
9. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente acei- Y'W tável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso em terapia.
“20 10. Composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
11. Composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, paraotratamento de um estado de doença mediado por PDE 4.
12. Método de tratar um estado de doença mediado por PDE 4 em um mamífero sofrendo de, ou em risco da referida doença, que compre- ende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
13.Produto farmacêutico compreendedo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo, o qual é um composto de fórmula (1) como defini- ' do em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como anteriormente descrito, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de:- 5 . um agonista de adrenoceptor 82, . um modulator de função de receptor de quimiocina, .º um inibidor de função de cinase, . um inibidor de protease, . um agonista de receptor de glicocorticoide esteroidal, 10 .º um agente anticolinérgico, ou . um agonista de receptor de glicocorticoide não-esteroidal.
BRPI0912103-0A 2008-05-27 2009-05-26 derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4 BRPI0912103A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12893908P 2008-05-27 2008-05-27
US61/128,939 2008-05-27
PCT/GB2009/050566 WO2009144494A1 (en) 2008-05-27 2009-05-26 Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0912103A2 true BRPI0912103A2 (pt) 2021-04-20

Family

ID=40821676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0912103-0A BRPI0912103A2 (pt) 2008-05-27 2009-05-26 derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8273774B2 (pt)
EP (2) EP2297106B1 (pt)
JP (1) JP5607032B2 (pt)
KR (1) KR101605576B1 (pt)
CN (1) CN102105448B (pt)
AR (1) AR071920A1 (pt)
AU (1) AU2009252938B2 (pt)
BR (1) BRPI0912103A2 (pt)
CA (1) CA2721065C (pt)
CL (1) CL2009001298A1 (pt)
CY (1) CY1115566T1 (pt)
DK (1) DK2297106T3 (pt)
ES (1) ES2502527T3 (pt)
HK (2) HK1155167A1 (pt)
HR (1) HRP20140884T1 (pt)
MX (1) MX2010012492A (pt)
PE (1) PE20100144A1 (pt)
PL (1) PL2297106T3 (pt)
PT (1) PT2297106E (pt)
RU (1) RU2509077C2 (pt)
SI (1) SI2297106T1 (pt)
TW (1) TW200951139A (pt)
UY (1) UY31849A (pt)
WO (1) WO2009144494A1 (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2433124B1 (en) * 2009-05-19 2017-03-01 Vivia Biotech S.L. Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
US9073820B2 (en) 2011-11-04 2015-07-07 Oregon Health & Science University Pharmaceutical compositions comprising napthamides
AU2015315171A1 (en) * 2014-09-10 2017-03-16 Epizyme, Inc. Substituted cyclohexylamine compounds
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
AU2017223132B2 (en) * 2016-02-23 2019-12-05 Pfizer Inc. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
KR102271305B1 (ko) 2020-05-21 2021-06-30 주식회사 아리바이오 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102272907B1 (ko) 2020-11-05 2021-07-05 주식회사 아리바이오 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102272910B1 (ko) 2021-01-28 2021-07-06 주식회사 아리바이오 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR20220140960A (ko) 2021-04-12 2022-10-19 주식회사 아리바이오 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102311224B1 (ko) 2021-04-23 2021-10-13 주식회사 아리바이오 Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR20220146095A (ko) 2021-04-23 2022-11-01 주식회사 아리바이오 Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
EP0260817B1 (en) 1986-08-21 1991-05-15 Pfizer Inc. Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2000045800A2 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
AU2001266233B2 (en) 2000-07-07 2006-06-29 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
DE10050995A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
DE60205899T2 (de) 2001-05-24 2006-06-29 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
PL372756A1 (en) * 2002-02-11 2005-08-08 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
DE10216339A1 (de) 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PL376396A1 (en) 2002-10-11 2005-12-27 Pfizer Inc. Indole derivatives as beta-2 agonists
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
IS7839A (is) 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
AU2003286024A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US20060258668A1 (en) 2003-05-29 2006-11-16 Scolnick Edward M Use of phosphatase inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders
US7153870B2 (en) * 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005013967A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders
WO2005013993A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
EP1663979B1 (en) * 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
US20090246281A1 (en) 2003-11-03 2009-10-01 Norton Healthcare Ltd. Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006046916A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
EP1981885A2 (en) 2005-10-27 2008-10-22 Merck & Co., Inc. A method of preparing a 4-oxo-1-(3-substituted phenyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2007101213A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US8273774B2 (en) 2012-09-25
UY31849A (es) 2010-01-05
PE20100144A1 (es) 2010-03-25
EP2778156A1 (en) 2014-09-17
EP2778156B8 (en) 2017-02-22
EP2297106B1 (en) 2014-07-16
JP2011521938A (ja) 2011-07-28
DK2297106T3 (da) 2014-10-06
SI2297106T1 (sl) 2014-09-30
RU2509077C2 (ru) 2014-03-10
ES2502527T3 (es) 2014-10-03
EP2297106A1 (en) 2011-03-23
TW200951139A (en) 2009-12-16
CN102105448B (zh) 2013-11-13
CN102105448A (zh) 2011-06-22
US20100041638A1 (en) 2010-02-18
KR20110010743A (ko) 2011-02-07
HK1155167A1 (en) 2012-05-11
CA2721065C (en) 2016-09-27
PT2297106E (pt) 2014-09-29
EP2778156B1 (en) 2016-11-30
AU2009252938B2 (en) 2012-04-26
JP5607032B2 (ja) 2014-10-15
CL2009001298A1 (es) 2009-12-28
AU2009252938A1 (en) 2009-12-03
RU2010149496A (ru) 2012-07-10
CY1115566T1 (el) 2017-01-04
KR101605576B1 (ko) 2016-03-22
HK1203482A1 (en) 2015-10-30
AR071920A1 (es) 2010-07-21
WO2009144494A1 (en) 2009-12-03
HRP20140884T1 (hr) 2014-11-07
MX2010012492A (es) 2010-12-21
PL2297106T3 (pl) 2015-01-30
CA2721065A1 (en) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0912103A2 (pt) derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4
EP2106396B1 (en) Chemical compounds 637: pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors
ES2314389T3 (es) Derivados de acido fenoxiacetico para tratar trastornos respiratorios.
ES2335425T3 (es) Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US20080227797A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives as Pde4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases
ES2627433T3 (es) Derivados de purina
PT1817282E (pt) Derivados do ácido fenoxiacético úteis para tratar doenças respiratórias
SA07280728B1 (ar) مشتقات بنزوثيازولون وتركيبات صيدلانية تشتمل عليها
US20090054413A1 (en) Novel 5,6-Dihydropyrazolo[3,4-E] [L,4]Diazepin-4 (IH) -One Derivatives for the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease
US20080058309A1 (en) Novel Compounds 171
BRPI0619602A2 (pt) n-(flúor-pirazinil)-fenilsulfonamidas como moduladores de receptores ccr4 de quimiocina
US20090042942A1 (en) Muscarinic Receptor Antagonists
CA2681221A1 (en) Isoquinolinone derivatives and their uses
MX2011006087A (es) Derivados de (4-terc-butilpiperazin-2-il)(piperazin-1-il)metanona- n-carboxamida.
ES2368070T3 (es) Derivados del ácido fenoxiacético de utilidad en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
SA08290386B1 (ar) مشتقات بيرازينون وعمليات لتحضيرها

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B11B Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements