ES2335425T3 - Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: **(Ver fórmula)** en la que: X es halógeno o alquilo C1-2, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno; A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO2NR3R4, SOnR5 (n = 1 o 2), CONR3R4, o alquilo C1-3 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; D es hidrógeno o flúor; R1 y R2 independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-3; o R1 y R2 juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR6 y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C3; R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C3-C7 o alquilo C1-6, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C3-C7, OR6 y NR7R8; o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)n (donde n = 0, 1 o 2), NR8, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-3; R5 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-7, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 y R8 independientemente representan hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones como se definió anteriormente para R3 y R4, con la condición de que el compuesto no ácido [[4''-(aminosulfonil)-2'',5''-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1''-bifenil]-2-il]oxi]acético o ácido [[3'',4''-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1''-bifenil]-2-il-oxi]acético.

Description

Derivados de ácido bifeniloxiacético para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para su preparación.
Derivados del ácido 2-(fenilamino)bencenoacético útiles en el tratamiento del asma se describen en el documento WO 99/11605 A.
El documento EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la prostaglandina D2, un ligando para el receptor huérfano CRTH2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha descubierto que determinados ácidos fenoxiacéticos son activos en el receptor CRTH2, tales como los derivados sustituidos del ácido fenoxiacético descritos en el documento WO 2004/089885, y como consecuencia cabe esperar que sean potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluyendo el asma y COPD.
En un primer aspecto la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en la que:
X es halógeno o alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;
A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO_{2}NR^{3}R^{4}, SO_{n}R^{5} (n = 1 o 2), CONR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
D es hidrógeno o flúor;
R^{1} y R^{2} independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1-3}; o R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR^{6} y NR^{7}R^{8};
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C_{1-3};
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3-7}, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} y R^{8} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}
o
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado 3 a 8 eslabones como ha definido anteriormente para R^{3} y R^{4}, con la condición de que el compuesto no sea ácido [[4'-(aminosulfonil)-2',5'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético o ácido [[3',4'-difluoro-5-(trifluorome-
til)[1,1'-bifenil]-2-il-oxi]acético.
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En el contexto de la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo o un resto alquilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado.
Anillos heterocíclicos como se definen para R^{3} y R^{4} o R^{7} y R^{8} significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, acetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.
Preferiblemente X es trifluorometilo, cloro o fluoro.
Preferiblemente A y E independientemente representan trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, halógeno, SOR^{5}, SO_{2}R^{5}, CONR^{3}R^{4} o SO_{2}NR^{3}R^{4}. Más preferiblemente A y E independientemente representan trifluorometilo, metilo, fluoro, cloro, SO_{2}Me, SO_{2}Et, SO_{2}iPr, SO_{2}NR^{3}R^{4} o CONR^{3}R^{4}.
Más preferiblemente A es trifluorometilo, metilo, fluoro o cloro.
Más preferiblemente E es SO_{2}Me, SO_{2}Et, SO_{2}iPr, SO_{2}NR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} conjuntamente forman un anillo de morfolina o E es CONR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, acetidina o isoxazolina, cada una opcionalmente sustituida con halógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, o E es CONR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados.
Más preferiblemente E es SO_{2}Me, SO_{2}Et, SO_{2}NR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} conjuntamente forman un anillo de morfolina o E es CONR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, acetidina o isoxazolina, cada una opcionalmente sustituida con fluoro o metilo, o E es CONR^{3}R^{4} donde R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{3-6}. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados.
Preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-3}, más preferiblemente R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno o uno es hidrógeno e el otro es metilo.
Preferiblemente D es hidrógeno o flúor, más preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes preferidos A, D, E, X, R^{1} y R^{2} son los ilustrados en la presente memoria. Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
Ácido (2S)-2-[[4'-(metilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfinil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-propanoico;
ácido [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)- 2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)- 2-[[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(4-morfolinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[4'-(1-azetidinilcarbonil)-3',5-dicloro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(2-isoxazolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3'-metil-4'-(1-piperidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3'-metil-4'-(1- pirrolidinilcarbonil 1)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[4'-[[bis(1-metiletil)amino]carbonil]-5-cloro-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilmetilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[metil(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(dietilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]- propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2-metilpropil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxil-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico ;
ácido [[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-biphenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2S)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopropilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclobutilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(3-metilbutil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente una sal de adición básica tal como de sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. De este modo, la preparación del compuesto de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II):
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en la que X, A, D y E son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (III):
(III)L-CR^{1}R^{2}CO_{2}R^{9}
en la que R^{1} y R^{2} son como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{9} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{10} y L es un grupo saliente, y opcionalmente, después, en cualquier orden:
-
eliminar cualquier grupo protector
-
hidrolizar el grupo éster R^{9} al ácido correspondiente
-
oxidación de sulfuros a sulfóxidos o sulfonas
-
formar una sal farmacéuticamente aceptable.
La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o DMF utilizando una base tal como carbonato de potasio o similar. Los grupos R^{9} adecuados incluyen grupos alquilo C_{1-6} tales como metilo, etilo o terc-butilo. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como tosilato o halo, en particular, cloro o bromo. L también puede ser hidroxi, de manera que se puede realizar una reacción de Mitsunobu con el compuesto (II) usando por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. La hidrólisis del grupo éster R^{9} puede llevarse a cabo usando procedimientos rutinarios, por ejemplo, tratamiento de ésteres de metilo y etilo con hidróxido sódico acuoso, y tratamiento de ésteres de terc-butilo con ácidos tal como ácido trifluoroacético.
El compuesto 3',4',5-tricloro-(1,1'-bifenil)-2-ol se da a conocer en Chemosphere, 2001, 45(8), 1119-1127.
Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) por una reacción de acoplamiento de Suzuki seguida de desprotección de R^{10}:
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en la que X, A, D y E son como se definió en la fórmula (I) o son protegidos derivados de la misma,
R^{10} es H o un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo o metilo, L^{1} es yoduro, bromuro, cloruro o triflato y R^{11} y R^{12} son H o grupos alquilo C_{1}-C_{6} o R^{11} y R^{12} conjuntamente pueden formar un anillo de 5 o 6 eslabones opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{3}. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como dioxano usando un catalizador de paladio tal como [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio y una base tal como fluoruro de cesio, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Cuando R^{10} es un grupo protector tal como bencilo puede eliminarse usando hidrógeno con un catalizador adecuado por ejemplo platino o paladio sobre carbón activado. Si el grupo R^{10} es alquilo por ejemplo metilo, entonces puede escindirse utilizando tribromuro de boro en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Algunos compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado. Determinados compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VI) mediante formación de un compuesto organometálico (VII) seguida de reacción con un éster de borato, como se esboza en el Esquema I.
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Esquema I
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en el que X es como se define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R^{10} es como se define en la fórmula (IV), W es hidrógeno o halógeno y M es un metal tal como Na o Li. Por ejemplo, cuando R^{10} es bencilo y E es bromo, puede usarse butil-litio para formar el intermedio (VII) donde M = Li. La reacción se lleva a cabo a -78ºC en éter dietílico, después se extingue con un éster de borato tal como borato de trimetilo.
Los compuestos de fórmula (II) también pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) usando la metodología de acoplamiento de Suzuki.
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en que X, A, D, E, R^{10}, L^{1}, R^{11} y R^{12} son como se definieron anteriormente y compuestos de fórmula (XI) y (XII) pueden prepararse utilizando la misma metodología que anteriormente.
La secuencia de las etapas anteriores puede cambiarse, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) puede formarse por la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XII) utilizando un acoplamiento de Suzuki.
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O, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de la fórmula (V):
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Donde los grupos A, D, E, L^{1}, X, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente o los derivados protegidos de los mismos. R^{13} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} por ejemplo metilo, etilo o butilo terciario. Si R^{13} es un grupo éster se hidroliza posteriormente utilizando condiciones ácidas o básicas, tal como TFA o NaOH. Los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse como se esboza en el documento WO 2004089885 o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con bis(pinocolato)dibórico utilizando la reacción de Suzuki.
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Un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse por el método A o B.
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Método A 
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Los compuestos de fórmula (XII) en la que el grupo E es SR^{5} pueden sintetizarse desplazando el flúor con R^{5}SNa en un disolvente adecuado tal como DMF a 50ºC. Los compuestos de fórmula (XIX) pueden convertirse en el ácido bórico utilizando BuLi, a continuación haciendo reaccionar con un éster borato como se esbozó anteriormente. Alternativamente los compuestos de fórmula (XVII) pueden prepararse por un acoplamiento catalizado por paladio de los compuestos de fórmula (XIX) con un éster bórico adecuado, por ejemplo bis(pinocolato)dibórico.
Método B
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Los compuestos de fórmula (XIX) pueden prepararse asimismo a partir de los compuestos de fórmula (XX) en la que el ácido clorosulfónico se reduce al tiol utilizando trifenilfosfina, posteriormente alquilado utilizando haluro de alquilo tal como yoduro o bromuro de alquilo.
Los compuestos de fórmula (V) en la que el grupo E es amida pueden prepararse por el método C:
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en el que un compuesto de fórmula (Va) se convierte en el cloruro ácido utilizando un reactivo tal como cloruro de oxalilo y posteriormente haciéndole reaccionar con una amina en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Los grupos A, D y L^{1} son como se definen para los compuestos de fórmula (V) o uno de sus derivados protegidos. Los compuestos de fórmula (Va) están disponible en el mercado o pueden sintetizarse fácilmente utilizando los procedimientos de la bibliografía por los expertos en la materia.
Nuevos compuestos intermedios de las fórmulas generales dadas anteriormente forman un aspecto adicional de la invención.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en terapia.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de procesos/enfermedades en seres humanos y animales agravadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD_{2} y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas afecciones/enfermedades incluyen:
1. aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo: asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, provocada por ejercicio, provocada por medicamentos (que incluye las provocadas por la aspirina y NSAID) y provocada por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hipersensibilidad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de campesino y enfermedades relacionadas; alveolitis alérgica; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrilante criptógena, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada con fibrosis, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculares y trombóticos del sistema vascular pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena que incluye tratamiento de tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda incluyendo el resfriado común y la infección debida al virus del sincitio respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;
2. huesos y articulaciones: artritis asociada a o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo, displasia ilíaca congénita; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y dolor cervical; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos, tales como tuberculosis, que incluye el mal de Pott (tuberculosis vertebral) y el síndrome de Poncet; sinovitis causada por cristales aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por deposición de pirofosfato de calcio, y tendinitis, bursitis y sinovitis relacionadas con la apatita de calcio; enfermedad de Behçet; síndrome de Sjögren primario y secundario; esclerodermia generalizada y esclerodermia localizada; lupus eritematoso diseminado, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis reumatoide juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución en articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones generalizadas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nudosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; poliserositis familiar recurrente, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hiberniana (síndrome periódico asociado al receptor del TNF), enfermedad de Kikuchi; artralgias causadas por fármacos, tendinitis y miopatías;
3. dolor y remodelado con tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debidos a lesiones [por ejemplo lesiones deportivas] o enfermedades: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía cristalina), otras enfermedades de las articulaciones (tal como la degeneración del disco intervertebral o la articulación degeneración de la temporomandibular), enfermedad con remodelación ósea (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis), policondritis, escleroderma, trastorno del tejido conectivo mixto, espondiloartropatías o periodontopatías (tal como periodontitis);
4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide dérmico, lupus discoide eritematoso, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, alopecia masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanómico y otras lesiones displásicas; trastornos causados por fármacos, que incluyen erupciones debidas a fijación de un fármaco;
5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoinmunitaria; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen las víricas, micóticas y bacterianas;
6. tubo digestivo: glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye por reflujo; gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del intestino irritable y alergias relacionadas con la comida que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema);
7. abdominal: hepatitis, que incluye la autoinmunitaria, la alcohólica y la vírica; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica;
8. genitourinaria: nefritis incluyendo la intersticial y la glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como mujeres);
9. rechazo de aloinjerto: agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea, o después de una transfusión de sangre; o enfermedad crónica del injerto contra el hospedador;
10. CNS: enfermedad de Alzheimer y otras trastornos demenciales que incluyen CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes; ateroesclerosis y vasculitis cerebral; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor asociado al cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, posherpéticas y asociadas al VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios;
11. otros trastornos autoinmunitarios y alérgicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fascitis eosinófila, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico;
12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sézary y síndromes paraneoplásicos;
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13. cardiovascular: ateroesclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunitarias que incluyen sarcoide miocardíaco; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis que incluye la infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas que incluyen la flebitis y la trombosis, que incluye la trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas;
14. oncología: tratamiento de cánceres comunes que incluyen de próstata, mama, pulmón, ovarios, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y cánceres que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferantes, tales como linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano; que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recaídas tumorales, y síndromes paraneoplásicos; y,
15. tubo digestivo: Celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias asociadas a la alimentación que tienen efectos remotos en el intestino, por ejemplo, jaqueca, rinitis y eccema.
16. Enfermedades asociadas a niveles altos de PGD_{2} o de sus metabolitos.
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De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente en la presente invención, para su utilización en terapia.
Preferiblemente, los compuestos de la invención se utilizan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimiocina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.
Enfermedades específicas que pueden tratarse con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las que hay altos niveles de PGD_{2} o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma.
En un aspecto más, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para su utilización en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en la preparación de un medicamento para su utilización en terapia en combinación con fármacos utilizados para tratar el asma y la rinitis (tales como los esteroides inhalados o tomados por vía oral, agonistas inhalados del receptor \beta2 y antagonistas por vía bucal del receptor de leucotrieno).
La invención se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra al mismo tiempo o sucesivamente o como un preparado combinado con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las enfermedades enumeradas.
En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no limitadas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, neumopatía obstructiva crónica (COPD), psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes enumerados a continuación.
Agentes anti-inflamatorios no esteroideos (en adelante NSAID) que incluyen inhibidores no selectivos de ciclo-oxigenasa COX-1/COX-2 si se aplican por vía tópica o general (tal como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como la aspirina); inhibidores selectivos de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); ciclo-oxigenasa que inhibe donantes de óxido nítrico (CINOD); glucocorticosteroides (si se administran por vía tópica, oral, intramuscular, intravenosa o intra-articular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras parenteral o preparaciones de oro bucales; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico; y complementos nutritivos tal como glucosamina.
La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con una citocina o agonista o antagonista de la función de citocina, (incluyendo agentes que actúan en la serie de reacciones de señalización de la citocina tales como los moduladores del sistema SOCS) incluyendo alfa-, beta- y gamma-interferones; factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) que incluyen IL1 a 17, y antagonistas o inhibidores de interleucina tal como anakinra; inhibidores del factor alfa de la necrosis tumoral (TNF-\alpha) tal como los anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF que incluye moléculas de inmunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina.
Además la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, con un anticuerpo monoclonal que se dirige a linfocitos B (tales como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R y linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax Il-15).
La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, con un modulador de la función del receptor de quimiocina tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.
La presente invención además se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de matriz de metaloproteasa (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, que incluyen agentes tales como doxiciclina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptable y a un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, a un inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como; zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuesto de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina tal como L-746.530; o un compuesto de indol o quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un antagonista receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 y LTE4, seleccionado del grupo que consiste en el fenotiazin-3-1s tal como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) tal como una metilxantanina que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima PDE que incluye un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D o un inhibidor de PDE5.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un antagonista del receptor tipo 1 de histamina tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina o mizolastina; aplicada por vía oral, tópica o parenteral.
La presente invención todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista receptor tipo 2 de histamina gastroprotector.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un antagonista del receptor tipo 4 de histamina.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista alfa-1/alfa-2 adrenorreceptor, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y agentes anticolinérgicos incluyendo el antagonista (M1, M2 y M3) del receptor muscarínico tal como atropina, hioscina, glucopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un agonista beta-adrenorreceptor (que incluye subtipos 1-4) de beta receptor tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol mesilato, o pirbuterol, o uno de sus enantiómeros quirales.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una cromona, tal como el cromoglucato sódico o el nedocromil sódico.
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La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un agente que modula un receptor hormonal nuclear tales como los PPAR.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con inmunoglobulina (Ig) o preparación Ig o antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab).
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y otro agente anti-inflamatorio aplicado por vía tópica o generalizada, tal como talidomida o uno de sus derivados, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y a combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tales como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticosteroides tal como budesonida.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglucósido inhalado; un agente antivírico que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirín, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósidos tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósidos tal como nevirapina o efavirenz.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador beta-adrenorreceptor, un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina-2; un agente reductor de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas tal como pentoxifilina; un trombolítico o un anticoagulante tal como un inhibidor de la concentración de plaquetas.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y de un agente para el SNC tal como un antidepresivo (tal como sertralina), un fármaco anti-parkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor de comP tal como tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un antagonista del NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de óxido nítrico sintasa neuronal) o un fármaco contra el Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, tal como un analgésico de actuación central o periférica (por ejemplo un opioide o uno de sus derivados), carbamazepina, fenitoína, valproato sódico, amitriptilina u otro(s) agente(s) antidepresivos, paracetamol, o un agente anti-inflamatorio no esteroideo.
La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un agente anestésico local aplicado por vía parenteral o tópica (que incluye inhalado) tal como lignocaína o uno de sus derivados.
Un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede utilizarse también en combinación con un agente contra la osteoporosis que incluye un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato.
La presente invención se refiere todavía además a la combinación de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor de activación de plaquetas (PAF); (iii) inhibidor de la enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de adhesión de moléculas, incluyendo los antagonistas de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo Gefitinib o mesilato de Imatinib), una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK), o una cinasa involucrada en la regulación del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de ciclina); (viii) inhibidor de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas del receptor de cinina-B.sub1. o -B.sub2.; (x) agente contra la gota, por ejemplo colquicina; (xi) inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente hiperuricúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzobromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor transformador de crecimiento (TGF\beta); (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor de taquicinina NK.sub1. o NK.sub3. tales como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inhibidor de óxido nítrico-sintasa inducida (iNOS); (xxiii) molécula de homólogo de receptor de quimiotaxina expresada en células TH2, (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de los receptores de similares a Toll (TLR), (xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción tal como NFkB, API o
STATS.
Un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, puede utilizarse también en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo los agentes adecuados
incluyen:
(i) un fármaco antiproliferante/antineoplásico o una de sus combinaciones, utilizado en oncología médica, tal como un agente de alquilación (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán o una nitrosourea); un antimetabolito (por ejemplo antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel); un antibiótico antitumoral (por ejemplo antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina o mitramicina); un agente antimitósico (por ejemplo un alcaloide de las vincas tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorrelbina, o un taxano tal como taxol o taxotere); o un inhibidor de (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como un etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecán o una camptotecina);
(ii) un agente citostático tal como un antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno), un regulador por disminución de receptor de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), un antagonista de LHRH o un agonista de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), un progestágeno (por ejemplo acetato de megestrol), un inhibidor de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) o un inhibidor de 5\alpha-reductasa tal como finasterida;
(iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de la metaloproteinasa como marimastat o un inhibidor de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
(iv) un inhibidor de la función del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo el inhibidor de tirosina cinasa de la familia EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;
(v) un agente antiangiogénico tal como el que inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivasculares bevacizumab, compuestos tales como los descritos en los documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otro mecanismo (por ejemplo linomida, inhibidor de la función \alphav\beta3 de integrina o una angiostatina);
(vi) un agente de lesión vascular tal como Combretastatina A4 o un compuesto descrito en los documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213;
(vii) un agente utilizado en terapia complementaria, por ejemplo la dirigida a una de las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, una complementaria anti-ras;
(viii) un agente utilizado en una propuesta de terapia génica, por ejemplo propuestas para sustituir genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 ó BRCA2 anormal, propuestas de GDEPT (por sus siglas en inglés, terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como los que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como la politerapia génica multirresistente; o
(ix) un agente utilizado en una propuesta inmunoterapéutica, por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tal como transinfección con citocinas tal como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la anergia de linfocitos T, propuestas que utilizan células inmunitarias transfectadas tales como los dendrocitos transfectados con citocina, propuestas que utilizan estirpes celulares tumorales transfectadas por citocinas y propuestas que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o procesos humanos, en los que es beneficiosa la modulación de la actividad del receptor CRTh2.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deberían interpretarse en consecuencia.
La invención también proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, como se definen anteriormente en la presente memoria en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente la psoriasis, en un paciente que padece, o en situación de riesgo de, dicha enfermedad.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.
El compuesto de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden utilizar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está asociado a un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente en la presente invención, asociado a un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ej., a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco o por vía generalizada, por ejemplo mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o mediante administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.
La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:
(i) cuando se dan, los datos de ^{1}H RMN se indican en forma de valores delta para los protones diagnósticos principales, dados en partes por millón (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;
(ii) espectro de masas (MS): de manera general, solo se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se indique de otro modo, el ión de masa citado es el ión de masa positiva - (M+H)^{+};
(iii) los compuestos del título de los ejemplos y métodos se denominaron usando el ACD/nombre y el grupo ACD/nombre de carga (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc., Canadá;
(iv) a menos que se indique de otro modo, la HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) de fase inversa se realizó usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra;
(v) los disolventes se secaron con MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}
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(vi) se usan las siguientes abreviaturas:
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Ejemplo 1 Ácido (2S)-2-[[4'-(metilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
13
a) 4-bromo-1-(metiltio)-2-(trifluorometil)-benceno
Una mezcla de tiometóxido de sodio (317 g) y 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1,0 g) en DMF (4 ml) se calentó a 50ºC durante 1 h, después se vertió en agua y se extrajo con isohexano. Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo (762 mg).
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,74 (1H, d) 7,59 (1H, dd); 7,22 (1H, d); 2,51 (3H, s)
b) Ácido [4-(metiltio)-3-(trifluorometil)fenil]-bórico
Se añadió gota a gota n-BuLi (2,7 ml, 2,5 M en hexano) al producto de la etapa a) y borato de tri-isopropilo (1,6 ml) en THF a -78ºC. Se agitó durante 5 min, a continuación se enfrió con HCl 2 M (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó al vacío. El sólido obtenido se disgregó con isohexano (100 ml), se filtró y se secó para dar el producto deseado (0,83 g). La RMN indicó una mezcla 2:1 de producto, monómero y trímero de ácido bórico.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,03 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 4,71 (1H, q), 1,69 (3H, d) y 1,43 (9H, s).
c) 4,4,5,5-tetrametil-2-[4-(metiltio)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano
El producto de la etapa b) (0,25 g) se calentó en dioxano (2 ml) con pinacol (2 equiv.) durante 3 h. La solución se trató con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Rendimiento 85 mg.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,03 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,31 (1H, d), 2,53 (3H, s) y 1,35 (12H, s).
d) 2-yodo-4-(trifluorometil)-fenol
El 4-(trifluorometil)-fenol (8 g) en DMF anhidra (80 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones NaI (9,06 g) y cloroamina-T (16,1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación se diluyó con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de tiosulfato sódico, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, eluyendo con isohexano:acetato de etilo) para dar el compuesto del subtítulo (13 g) como un aceite amarillo.
E.M.: APCI(-ve): 287 (M-H)
e) (2S)-2-[2-yodo-4-(trifluorometil)fenoxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió DIAD (2,9 ml) al producto de la etapa e) (3,5 g), trifenilfosfina (3,87 g) y (R)-(+) lactato de terc-butilo (1,96 g) en THF (35 ml) a 0ºC y se agitó durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con éter de petróleo:diclorometano (4:1) para dar el producto como un aceite incoloro. Rendimiento**
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,03 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 4,71 (1H, q), 1,69 (3H, d) y 1,43 (9H, s).
f) (2S)-2-[[4'-(metiltio)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi propanoato de 1,1-dimetiletilo
Los productos de la etapa e) (0,3 g), el producto de la etapa c) (230 mg), carbonato sódico (170 mg), Pd(dppf)Cl_{2} (50 mg), dioxano (10 ml) y metanol (1 ml) se calentaron a 90ºC durante 24 h, a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con acetato de etilo:isohexano (2:8) para dar el producto (0,35 g), que se utilizó directamente sin caracterización adicional.
g) Ácido (2S)-2-[[4'-(metiltio)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El producto de la etapa f) (0,34 g) en diclorometano (6 ml) y TFA (3 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, a continuación se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió a continuación en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) y se trató con oxona (0,6 g).
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se añadió más oxona (0,6 g) y la reacción se agitó durante 2 días. La solución se lavó con diclorometano (3 veces). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) a continuación se concentraron al vacío. Se purificaron más por HPLC en fase inversa, a continuación se trituraron con diclorometano e isohexano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg).
E.M.: APCI(-ve): 455 (M-H)
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,49 (1H, s), 8,31 (1H, d), 8,12 (1H, d), 7,84-7,76 (2H, m), 7,23 (1H, d), 5,13 (1H, q) y 1,46 (3H, d).
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Ejemplo 2 Ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
14
a) (4-cloro-2-yodofenoxi)acetato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla de 5-cloro-2-yodofenol (4,75 g), bromoacetato de 1,1-dimetiletilo (3,05 ml) y carbonato potásico (2,58 g) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (6.88 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,77 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 4,55 (2H, s), 1,48 (9H, s).
b) 4-bromo-2-cloro-1-(metiltio)benceno
Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (8,04 g) y metiltiolato sódico (3,05 g) en DMF (25 ml) se calentó a 50ºC durante 2,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (tres veces), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (8,93 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,54 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 7,02 (1H, dd), 2,47 (3H, s).
c) Ácido [3-cloro-4-(metiltio)fenil]bórico
Se añadió butil-litio (15 ml, 1,9 M en hexanos) durante 40 min. a una solución del producto de la etapa b) (6,82 g) y borato de triisopropilo (8,0 ml) en THF (30 ml) a -78ºC y se agitó durante 1 h. más. Se añadió HCl 2M (20 ml), la mezcla se calentó a 20ºC y se extrajo con éter (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,82 g).
E.M.: ESI (-ve): 201 [M-H]^{-} 100%
d) [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla del producto de la etapa a) (390 mg) y el producto de la etapa c) (239 mg), carbonato sódico (220 mg) y Pd(dppf)Cl_{2} (74 mg) en dioxano (5 ml) y metanol (3 ml) se calentó a 100ºC durante 24 h, a continuación se concentró al vacío y se disolvió en acetona (10 ml).
Una solución de oxona (2,0 g) en agua y K_{2}CO_{3} acuoso (para mantener la mezcla a aprox. pH 8) se añadió y se agitó durante 2 días. La mezcla se extrajo con éter (tres veces) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (73 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,18 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,34-7,31 (2H, m), 6,79 (1H, d), 4,54 (2H, s), 3,30 (3H, s), 1,47 (9H, s).
Más elución con éter dio el [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfinil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de 1,1-dimetiletilo (35 mg)
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,99 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,66 (1H, dd), 7,35-7,28 (2H, m), 6,79 (1H, d), 4,53 (2H, s), 2,87 (2H, s), 1,47 (9H, s).
e) Ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
Una solución del producto de la etapa d) (73 mg) en TFA (3 ml) se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se disgregaron con éter para dar el compuesto del título (46 mg) como un sólido blanco. P.f. 140-2ºC.
E.M.: ESI (+ve): 393 [M+NH_{4}]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,06 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,51 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,81 (3H, s), 3,41 (3H, s).
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Ejemplo 3 Ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfinil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
Una solución del producto más polar de la etapa d) del Ejemplo 2 (35 mg) en TFA (2 ml) se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente al vacío, la mezcla se hizo azeotrópica con tolueno y se purificó por cromatografía (sílice, CH_{2}Cl_{2}-MeOH-ACOH como eluyente) para dar el compuesto del título (22 mg) como un sólido blanco.
E.M.: ESI (+ve): 359 [M+H]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,86 (3H, s), 7,47 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 4,80 (2H, s), 2,85 (3H, s).
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Ejemplo 4 Ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico 
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15 
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a) (2S)-2-(4-cloro-2-yodofenoxi)propanoato de 1,1-dimetiletilo
Se añadió DIAD (1,64 ml) a una solución de 5-cloro-2-yodofenol (1,76 g), trifenilfosfina (2,17 g) y (R) lactato de terc-butilo (1,02 g) en THF (8 ml) a 0ºC y se agitó a 20ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,01 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,76 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 4,61 (1H, q), 1,65 (3H, d), 1,42 (9H, s).
b) (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla del producto de la etapa a) (412 mg) y el producto de la etapa c) del Ejemplo 2 (246 mg), acetato de paladio (22 mg), tris-orto-toluenfosfina (49 mg) y carbonato sódico (220 mg) en dioxano (5 ml) y metanol (3 ml) se calentó a 100ºC durante 12 h, a continuación se concentró al vacío y se disolvió en acetona (10 ml). Una solución de oxona (2,0 g) en agua y K_{2}CO_{3} acuoso (para mantener la mezcla a aprox. pH 8) se añadió y se agitó durante 2 días. La mezcla se extrajo con éter (tres veces) y los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (319 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,17 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,71 (1H, dd), 7,32-7,27 (2H, m), 6,78 (1H, d), 4,67 (1H, q), 3,31 (3H, s), 1,52 (3H, d), 1,44 (9H, s).
c) Ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (+ve): 407 [M+NH_{4}]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 13,23 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,06 (1H, s), 7,87 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 5,03 (1H, q), 3,41 (3H, s), 1,46 (3H, d).
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Ejemplo 5 Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-propanoico 
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16 
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a) 4-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)sulfonil]-morfolina
Se añadió morfolina (0,16 ml) a una solución agitada de cloruro de 4-bromo-2,5-difluoro-bencenosulfonilo (0,18 g) en diclorometano (6 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y a continuación se enfrió con agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (200 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,62 (1H, dd), 7,52 (1H, dd), 3,77-3,7 (4H, m) y 3,23-3,2 (4H, m).
b) Éter 2-bromo-4-clorofenílico de bencilo
Se añadió bromuro de bencilo (13,1 ml) a una mezcla agitada de 2-bromo-4-clorofenol (20,7 g) y carbonato de potasio (27.6 g) en DMF (200 ml). Después de 72 h, se repartió la mezcla entre éter dietílico y agua, se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (sílice, EtOAc/isohexano como eluyente). para producir el compuesto del subtítulo (18,1 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,55 (1H, s); 7,46-7,18 (6H, m); 6,84 (1H, d); 5,14 (2H, s)
c) Ácido 12-(benciloxi)-5-clorofenil]bórico
Se añadió una disolución de butil litio (1,6M en hexano) (50 ml) a una disolución agitada del producto de la etapa a) (23 g) en éter dietílico (300 ml) a -70ºC. Después de 1 h se añadieron 18 ml más de butil litio, se dejaron en reposo durante 0,75 h, a continuación se añadió borato de trimetilo (10 ml) y la mezcla se calentó a T.A. y se dejó en reposo durante 16 h. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (100 ml), se agitó durante 1 h a continuación se separó la capa orgánica y se extrajo con solución acuosa de hidróxido sódico. Se acidificó la capa básica con solución 2 M de ácido clorhídrico, se extrajo con éter dietílico que se secó y evaporó a presión reducida. El residuo se disgregó con isohexano y se filtró para dar el compuesto del subtítulo (10,8 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,82 (1H, d); 7,44-7,34 (6H, m); 6,90 (1H, d); 5,99 (2H, s); 5,12 (2H, s)
d) 2-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralano
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa b) (5 g), pinacol (2,7 g) en éter dietílico anhidro (200 ml). Los reactivos se agitaron bajo nitrógeno durante la noche. Se añadieron 1,2 g más de pinacol y tamices moleculares y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (5,6 g).
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,27-7,64 (m, 7H), 6,85 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 1,36 (s, 12H)
e) 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
El producto de la etapa d) se disolvió en etanol (100 ml) y se trató con paladio sobre carbón activado (5%), la suspensión se agitó durante 30 min. bajo hidrógeno (1 bar). Se filtró a continuación la mezcla, y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo (4,2 g).
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,76-7,79 (s, 1H), 6,79-7,62 (m, 3H), 1,36 (s, 12H)
f) 2-[4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-(2S)-propanoato de 1,1-dimetiletilo
Se preparó el compuesto del subtítulo por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa e) y (R)-(+) lactato de terc-butilo.
g) Ácido 2-(2-boro-4-clorofenoxi)-(2S)-propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 4 utilizando el producto de la etapa (f). Rendimiento 2,5 g. El material en bruto se llevó hacia adelante de la etapa h).
h) Ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-propanoico
El producto de la etapa g) (0,1 g), el producto de la etapa a) (0,15 g), tetrakis trifenilfosfinapaladio (0), carbonato sódico (solución 2 M, 4 ml), etanol (4 ml) y tolueno (8 ml) se calentaron a 90ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se concentró al vacío y más se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título (0,1 g).
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,17-8,15 (1H, m), 7,63 (1H, t), 7,4 (2H, s), 7,0 (1H, s), 4,56 (1H, d), 3,6 (4H, m), 3,11 (4H, s) y 1,3 (3H, d).
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Ejemplo 6 Ácido [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxilacético
17
a) 4-bromo-2-fluorobencenotiol
Se añadió trifenilfosfina en porciones a una solución de cloruro de 4-bromo-2-fluorobencenosulfonilo (8,44 g) en THF (30 ml) a 0ºC. Después de 15 min. se añadió agua y la solución incolora se agitó a 20ºC durante 18 h. El disolvente se eliminó al vacío, los residuos se disolvieron en DCM y se extrajeron con hidróxido sódico 2 M (dos veces). Las capas acuosas se lavaron con DCM, se combinaron, se acidificaron (HCl 4 M) y se extrajeron con acetato de etilo (tres veces). Estos extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (5,89 g).
E.M.: ESI (-ve): 206 [M-H]^{-} 94%
b) 4-bromo-2-fluoro-[(1-metiletil)tio]benceno
Una mezcla del producto de la etapa a) (2,77 g), yoduro de isopropilo (1,7 ml) y K_{2}CO_{3} (2,0 g) en acetona (10 ml) se agitó durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (3,22 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,44-7,21 (3H, m), 3,41 (1H, hepteto), 1,27 (6H, d).
c) Ácido [3-fluoro-4-[(1-metiletil)tio]fenil]bórico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 213 [M-H]^{-} 100%
d) [2-bromo-4-(trifluorometil)fenoxi]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando bromoacetato de metilo y 2-bromo-4-(trifluorometil)fenol.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,82 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 3,77 (3H, s).
e) [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa c) y de la etapa d).
E.M.: ESI (+ve): 452 [M+NH_{4}]^{+} 100%
f) Ácido [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
Una solución del producto de la etapa e) (140 mg) en NaOH (0,35 ml, 1 M), THF (2 ml) y MeOH (1 ml) se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se lavó con éter, acidificado (HCl 2 M) y se extrajo con DCM (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y cristalizaron en isohexano - DCM para dar el compuesto del título (105 mg). P.f. 170-1ºC.
E.M.: ESI (+ve): 438 [M+NH_{4}]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 13,22 (1H, s), 7,90-7,78 (4H, m), 7,74 (1H, dd), 7,30 (1H, d), 4,92 (2H, s), 3,54 (1H, hepteto), 1,25 (6H, d).
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Ejemplo 7 Ácido [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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18 
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a) (4-cloro-2-yodofenoxi)acetato de metilo
Una mezcla de 5-cloro-2-yodofenol (4,95 g), bromoacetato de metilo (1,85 ml) y carbonato potásico (2,79 g) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió HCl acuoso y la mezcla se extrajo con éter (tres veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (5,75 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,77 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 4,68 (2H, s), 3,81 (3H, s).
b) [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa a) y de la etapa b) del Ejemplo 1.
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 11,69 (1H, s), 8,30-8,27 (2H, m), 8,15 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 4,82 (3H, s).
c) Ácido [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 6 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: EPCI (+ve): 407 [M+NH_{4}]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 11,69 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 4,82 (2H, s), 3,33 (3H, s).
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Ejemplo 8 Ácido [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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19 
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a) (2-bromo-4-fluorofenoxi)acetato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando 2-bromo-4-fluorofenol y bromoacetato de etilo.
E.M.: ESI (+ve): 277 [M+H]^{+} 100%
b) [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acetato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 (pero en dioxano-etanol) utilizando los productos de la etapa a) y de la etapa b) del Ejemplo 1.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,35 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 7,14-7,06 (2H, m), 6,90-6,64 (1H, d), 4,63 (2H, s),4,25 (2H, q), 3,23 (2H, s), 1,28 (3H, t).
c) Ácido [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 6 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: EPCI (+ve): 407 [M+NH_{4}]^{+} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,35 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,40 (1H,dd), 7,28 (1H, d), 7,16 (1H, dd), 4,79 (2H, s), 3,32 (3H, s).
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Ejemplo 9 Ácido [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
20
a) 4-bromo-1-(etiltio)-2-(trifluorometil)benceno
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del Ejemplo 2 utilizando etiltiolato de sodio y 4-bromo-1-fluoro-2(trifluorometil)benceno.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,76 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 2,96 (2H, q), 1,31 (3H, t).
b) Ácido 1-(etiltio)-2-(trifluorometil))fenil]bórico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 213 [M-H]^{-} 100%
c) [2-bromo-4-(trifluorometil)fenoxi]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando bromoacetato de metilo y 2-bromo-4-(trifluorometil)fenol.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,82 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 3,77 (3H, s).
d) [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de las etapas b) y c).
E.M.: APCI(-ve): 469 [M-H]^{-} 100%
e) Ácido [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 5 utilizando el producto de la etapa d). P.f. 174-5ºC.
E.M.: ESI (-ve): 455 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,38 (1H, d), 8,24 (1H, d), 8,18 (1H, dd), 7,84-7,80 (2H, m), 7,33 (1H, d), 4,91 (2H, s), 3,41 (2H, q), 1,21 (3H, t).
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Ejemplo 10 Ácido (2S)-2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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21 
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a) (2S)- 2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa b) y de la etapa b) del Ejemplo 1.
E.M.: APCI(-ve): 525 [M-H]^{-} 100%
b) Ácido (2S)-2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa a). P.f. 124-6ºC.
E.M.: ESI (-ve): 469 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,47 (1H, d), 8,26-8,19 (2H, m), 8,18 (1H, dd), 7,82 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 5,20 (1H, q), 3,41 (2H, q), 1,48 (3H, d), 1,21 (3H, t).
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Ejemplo 11 Ácido [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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22 
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a) 4-[[4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]sulfonil]morfolina
Se añadió morfolina (1,1 ml) a una solución de cloruro de [4-bromo-2-(trifluorometil)fenil]sulfonilo (2,03 g) en DCM (7 ml) a 0ºC y se agitó a 20ºC durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,10 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,04 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 3,73 (4H, t), 3,23 (4H, t).
b) 4-[[5'-cloro-2'-(fenilmethoxi)-3-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonilmorfolina
Una mezcla del producto de la etapa a) (450 mg) y ácido [5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]bórico (351 mg), carbonato sódico (277 mg) y Pd(dppf)Cl_{2} (93 mg) en dioxano (3 ml) y metanol (0,5 ml) se calentó a 85ºC durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (538 mg).
P.f. 118-9ºC.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,13-8,04 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 7,37-7,26 (7H, m), 7,04 (1H, d), 5,09 (2H, s), 3,74 (4H, t), 3,25 (4H, t).
c) 4-[[5'-cloro-2'-hidroxi-3-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]sulfonil]morfolina
Se añadió tribromuro de boro (2,5 ml, 1,0 M en DCM) a una solución del producto de la etapa b) (1,16 g) en DCM (15 ml) a 0ºC. La solución se agitó durante 15 min. a continuación se enfrió con agua. La mezcla se extrajo con DCM (tres veces), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (851 mg).
E.M.: ESI (-ve): 420 [M-H]^{-} 100%
d) [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando el producto de las etapas c) y bromoacetato de etilo.
E.M.: ESI (+ve): 508 [M+H]^{+} 100%
e) Ácido [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 5 utilizando el producto de la etapa d). P.f. 208-9ºC.
E.M.: ESI (-ve): 478 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,31 (1H, d), 8,11 (2H, d), 7,56 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,80 (2H, s), 3,66 (4H, t), 3,19 (4H, t).
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Ejemplo 12 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenill-2-il]oxi]-propanoico
23
a) (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 4 utilizando el producto de la etapa c) del Ejemplo 11.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,27 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 6,80 (1H, d), 4,70 (1H, q), 3,76 (4H, t), 3,28 (4H, t), 1,52 (3H, d), 1,42 (9H, s).
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(tritluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa a). P.f. 148-9ºC.
E.M.: ESI (-ve): 492 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 13,26 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,12 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 5,07 (1H, q), 3,66 (4H, t), 3,20 (4H, t), 1,45 (3H, d).
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Ejemplo 13 Ácido [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
24
a) Ácido 4-bromo-2-(trifluorometil)-benzoico
Una mezcla de 1-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)benceno (5,02 g) y cianuro potásico (1,38 g) en DMSO (20 ml) se calentó a 80ºC durante 14 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter, los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite marrón. Este se disolvió en DMSO (10 ml) y NaOH 4 M (10 ml) y se calentó a 100ºC durante 16 h. Se añadió HCl 2 M (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (tres veces), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, CH_{2}Cl_{2}-MeOH-AcOH como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,99 g).
E.M.: ESI (-ve): 268 [M-H]^{-} 100%.
b) 1-[4-bromo-2-(trifluorometil)benzoil pirrolidina
Se añadió EDCI (1,70 g) a una solución del producto procedente de la etapa a) (1,97 g), pirrolidina (1,2 ml) y DMAP (1,43 g) en DCM (10 ml) y THF (2 ml) y la solución resultante se agitó durante 16 h. Se añadió HCl acuoso y la mezcla se extrajo con DCM (tres veces), los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (616 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,27 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 3,64 (2H, t), 3,11 (2H, t), 1,98 (2H, hex), 1,88 (2H, hex).
c) 1-[[5'-cloro-2'-(fenilmetoxi)-3-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil]-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del Ejemplo 11 utilizando el producto de la etapa b) y ácido [5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]bórico. P.f. 143-4ºC.
E.M.: ESI (+ve): 460 [M+H]^{+} 100%
d) 1-[[5'-cloro-2'-hidroxi-3-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil]pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 11 utilizando el producto de la etapa c). P.f. 220-1ºC.
E.M.: ESI (-ve): 368 [M-H]^{-} 100%.
e) [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acetato de etilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 2 utilizando el producto de las etapas d) y bromoacetato de etilo.
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,92 (1H, s), 7,81 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,33-7,28 (2H, m), 6,82 (1H, d), 4,61 (2H, s) 4,24 (2H, q), 3,68 (2H, t), 3,20 (2H, t), 1,98 (2H, hex), 1,90 (2H, hex), 1,26 (3H, t).
f) Ácido [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 5 utilizando el producto de la etapa e). P.f. 197-8ºC.
E.M.: ESI (-ve): 426 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,09 (1H, s), 8,01 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,32 (1H,d d), 6,97 (1H, d), 4,42 (2H, s), 3,47 (2H, t), 3,10 (2H, t), 1,93-1,78 (4H, m).
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Ejemplo 14 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico 
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25 
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a) (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del Ejemplo 4 utilizando el producto de la etapa d) del Ejemplo 13.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,03 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,26-7,24 (1H, m), 6,77 (1H, d), 4,64 (1H, q), 3,68 (2H, t), 3,20 (2H, t), 1,99 (2H, hex), 1,90 (2H, hex), 1,49 (3H, d), 1,41 (9H, s).
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa a). P.f. 164-5ºC.
E.M.: ESI (-ve): 440 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 13,26 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,12 (2H, s), 7,58 (1H, d), 7,47 (1H,dd) 7,08 (1H, d), 5,07 (1H, q), 3,66 (4H, t), 3,20 (4H, t), 1,45 (3H, d).
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Ejemplo 15 Ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético 
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26 
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a) [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acetato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa a) del Ejemplo 7 y de la etapa b) del Ejemplo 9.
E.M.: APCI(-ve): 435 [M-H]^{-} 100%
b) Ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 6 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 421 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,35 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,58 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 4,82 (2H, s) 3,42 (2H, q), 1,21 (3H, t).
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Ejemplo 16 Ácido (2S)-2-[[(5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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27 
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(2S)-2-[[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometilp[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoato de metilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa b) del Ejemplo 4 y de la etapa b) del Ejemplo 1. La saponificación exhaustiva tuvo lugar durante esta reacción y el producto se volvió a esterificar utilizando trimetilsilildiazometano en metanol.
E.M.: APCI(-ve): 435 [M-H]^{-} 100%
Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometil-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa f) del Ejemplo 6 utilizando el producto de la etapa a). P.f. 77-9ºC.
E.M.: ESI (-ve): 421 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6) \delta 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,06 (q, 1H), 3,40 (s, 3H), 1,45 (d, 3H)
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Ejemplo 17 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico 
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28 
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a) Ácido [3-fluoro-4-(metiltio)fenil]bórico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 1 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 185 [M-H]-100%
b) (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 2 utilizando los productos de la etapa a) y de la etapa a) del Ejemplo 4.
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,91 (1H, t), 7,82 (1H, dd), 7,73 (1H, dd), 7,52 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 4,99 (1H, q), 3,38 (3H, s), 1,44 (3H, d), 1,38 (9H, s).
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 2 utilizando el producto de la etapa a). P.f. 190-2ºC.
E.M.: ESI (-ve): 371 [M-H]^{-} 100%
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 7,92-7,82 (2H, m), 7,74 (1H,dd), 7,50 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 5,02 (1H, q), 3,38 (3H, s), 1,46 (3H, d).
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Ejemplo 18 Ácido [[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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29 
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a) 1-(4-bromo-2-clorobenzoil)-pirrolidina
Se añadió cloruro de oxalilo (0,56 ml) a una suspensión agitada de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (0,5 g) en diclorometano (10 ml). Se añadió DMF (1 gota) y se agitó durante 1 h, a continuación se evaporó al vacío. El producto se disolvió en DCM (10 ml), se añadió trietilamina (0,21 ml), seguido de pirrolidina (0,27 ml) y se agitó durante la noche. Se añadió agua y la capa orgánica se separó, a continuación se lavó con HCl 1 M, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. Rendimiento: 0,6 g.
E.M.: ESI (-ve): 249 (M-H)
b) 1-[(3,5'-dicloro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El producto de la etapa a) (0,6 g), ácido 4-cloro-2-metoxi-bórico (0,69 g), tolueno (10 ml), etanol (4 ml) y Na_{2}CO_{3} 2 M (2 ml) se cargaron en un matraz y se agitó. Se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0,09 g) y la mezcla se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con isohexano:acetato de etilo(6:4) para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,68 g.
E.M.: ESI (+ve): 350 (M+H)
c) 1-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El producto procedente de la etapa b) (0,6 g) se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con tribromuro de boro (7 ml) y se agitó durante 1 h. Se añadió hielo y se formó un sólido, que se filtró para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,46 g.
E.M.: ESI (-ve): 335 (M-H)
d) Ácido [[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El producto procedente de la etapa c) (180 mg), bromoacetato de terc-butilo (0,07 ml), carbonato potásico (0,1 g) y DMF (10 ml) se cargaron en un matraz y se agitó durante 16 h. Se añadió agua y a continuación se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con isohexano:acetato de etilo (8:2). El compuesto del subtítulo se disolvió en DCM (8 ml) y se añadió TFA (2 ml), se agitó durante 1 h, a continuación se concentró al vacío. La disgregación con una mezcla de éter e isohexano dio un sólido, que se purificó más por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento (48 mg)
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,81 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,42-7,35 (3H, m), 7,02 (1H, d), 4,6 (2H, s), 3,58-3,01 (6H, m) y 1,86 (2H, d).
E.M.: APCI(-ve): 392 (M-H)
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Ejemplo 19 Ácido [[3',5-dicloro-4'-(4-morfolinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
30
a) 4-(4-bromo-2-chlorobenzoil)-morfolina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 18 parte a) utilizando morfolina.
E.M.: ESI (-ve): 306 (M-H)
b) 4-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-morfolina
El compuesto del subtítulo se preparó por los métodos de las etapas b) y c) del ejemplo 18 utilizando el producto procedente de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi-bórico.
E.M.: ESI (-ve): 351 (M-H)
c) Ácido [[3',5-dicloro-4'-(4-morfolinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,81 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,73-7,30 (3H, m), 7,04 (1H, d), 4,64 (2H, s), 3,72-3,50 (6H, m) y 3,22 (2H, t).
E.M.: APCI(-ve): 408 (M-H)
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Ejemplo 20 Ácido [[4'-(1-azetidinilcarbonil)-3',5-dicloro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
31
a) 1-(4-bromo-2-clorobenzoil)-acetidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la parte a) del ejemplo 18 utilizando hidrocloruro de acetidina.
E.M.: ESI (-ve): 273 (M-H)
b) 1-[(3,5'-dicloro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-acetidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de las etapas b) y c) del ejemplo 18 utilizando el producto procedente de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi-bórico.
E.M.: ESI (+ve): 322 (M+H)
c) Ácido [[4'-(1-azetidinilcarbonil)-3',5-dicloro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,82 (1H, s), 7,7 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,38-7,29 (2H, m), 6,93 (1H, d), 4,36 (2H, s), 4,16 (2H, t), 3,96 (2H, t) y 2,3 (2H, q).
E.M.: APCI(-ve): 378 (M-H)
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Ejemplo 21 Ácido [[3',5-dicloro-4'-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidinil]carbonil][1,1-bifenil]-2-il]oxi]-acético
32
a) Ácido 3,5'-dicloro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (0,4 g), ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (0,4 g), Pd(dppf)Cl_{2} (0,12 g), carbonato sódico (0,9 g), dioxano (15 ml) y metanol (5 ml) se cargaron en un matraz y se calentaron a reflujo durante 16 h. Se enfrió a temp. ambiente y se filtró (hyflo). El filtrado se concentró al vacío, a continuación se disolvió en acetato de etilo. La suspensión se hizo básica por adición de NaOH diluida. La capa acuosa se separó y se acidificó utilizando HCl 2 M, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del subtítulo Rendimiento: 0,4 g
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,37 (1H, s), 7,86 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,41-7,38 (3H, m), 7,2 (1H, d) y 3,8 (3H, s).
b) (2R,6S)-1-[(3,5'-dicloro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]4-il)carbonil]-2,6-dimetilpiperidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) y 2,6-dimetil cis-piperazina.
E.M.: ESI (+ve): 393 (M+H)
c) (2R,6S)-1-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]4-il)carbonil]-2,6-dimetil piperidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (+ve): 378 (M+H)
d) Ácido [[3',5-dicloro-4'-[[(2R,6S]-2,6-dimetil-1-piperidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa c).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,78 (1H, dd), 7,64-7,57 (1H, m), 7,43-7,3 (3H, m), 7,1-7,02 (1H, m), 4,97 (2H, s) y 1,96-1,04 (14H, m).
E.M.: APCI(-ve): 436 (M-H)
Ejemplo 22 Ácido [[3',5-dicloro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
33
a) 1-[(3,5'-dicloro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-metil-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 y 2-metil pirrolidina.
E.M.: ESI (+ve): 364 (M+H)
b) 1-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-metil-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (+ve): 350 (M+H)
c) Ácido [[3',5-dicloro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,73 (1H, s), 7,6 (1H, d), 7,42-7,35 (3H, m), 7,06 (1H, d), 4,68 (2H, s), 4,2-4,13 (1H, m), 3,24-2,82 (2H, m, + DMSO), 2,17-1,51 (4H, m) 1,23 (3H, d) y 0,98-0,86 (1H, m).
E.M.: APCI(-ve): 378 (M-H)
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Ejemplo 23 Ácido [[3,5-dicloro-4'-(2-isoxazolidinilcarbonil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-acético
34
a) 2-[(3,5'-dicloro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-isoxazolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 21 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 e isoxazolidina.
E.M.: ESI (+ve): 352 (M+H)
b) 2-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-isoxazolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método del apartado c) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (+ve): 338 (M+H)
c) Ácido [[3',5-dicloro-4'-(2-isoxazolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,84 (1H, s), 7,62 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 7,38-7,29 (2H, m), 6,93 (1H, d), 4,32 (2H, s), 3,93 (2H, t), 3,7 (2H, t, ancho) y 2,39-2,22 (2H, m).
E.M.: APCI (+vo): 396 (M+H)
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Ejemplo 24 Ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
35
a) 1-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando 4-bromo-2-fluoro-benzoico ácido y pirrolidina.
b) 1-[(5'-cloro-3-fluoro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 18 utilizando el producto procedente de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi-bórico.
E.M.: ESI (-ve): 333 (M+H)
c) 1-[(5'-cloro-3-fluoro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (+ve): 320 (M+H)
d) Éster etílico del ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El producto de la etapa c) (0,11 g) se disolvió en DMF (5 ml), se añadieron bromoacetato de etilo (0,04 ml) y carbonato potásico (0,1 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a t.a.. Se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó la vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con isohexano:acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,12 g.
E.M.: ESI (+ve): 406 (M+H)
e) Ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa f) del ejemplo 6 utilizando el producto de la etapa d).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,12 (1H, s), 7,6-7,4 (5H, m), 7,08 (1H, d), 4,8 (2H, s), 3,48-3,46 (2H, m), 3,38-3,13 (2H, m), 1,91-1,84 (4H, m).
E.M.: APCI(-ve): 376 (M-H)
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Ejemplo 25 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
36
a) Éster del ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-1,1-dimetiletil-propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 1 utilizando el producto de la etapa c) del ejemplo 24.
E.M.: ESI (+ve): 448 (M+H)
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El producto de la etapa a) (0,23 g) se disolvió en diclorometano (6 ml) y se añadió TFA (1,5 ml) , la solución se agitó durante 2 horas, a continuación se concentró al vacío, se diluyó con NaOH 1 M y acetato de etilo. Se separó la capa acuosa y se acidificó utilizando HCl 2 M, a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0,18 g.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,67-7,44 (5H, m), 7,07 (1H, d), 5,03 (1H, q), 3,58 (2H, t), 3,25 (2H, t), 2,02-1,83 (4H, m), 1,5 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 390 (M-H)
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Ejemplo 26 Ácido [[3'-metil-4'-(1-piperidinilcarbonil-5-(trifluorometil)[1,1-bifenil]-2-il]-acético
37
a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético
A un matraz, purgado con nitrógeno, se cargó bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (1,4 g), triciclohexilfosfina (0,57 g), acetato de potasio (4,14 g), éster 1,1-dimetiletílico del ácido [2-bromo-4-(trifluorometil)fenoxi]-acético [documento WO 2004089885] (10 g), dioxano (80 ml) y bis(pinacolato)dibórico (7,86 g). La mezcla se calentó a 100ºC durante 3 horas, se enfrió y a continuación se filtró antes de añadir agua (50 ml) a los filtrados que se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (300 ml), se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el material en bruto. La purificación utilizando cromatografía en columna flash (eluyente acetato de etilo al 10%/hexano aumentando hasta acetato de etilo al 20%/hexano) dio el compuesto del subtítulo en forma de un sólido (4,1 g).
^{1}H RMN DMSO-d6: \delta 8,03 (2H, s), 7,91 (1H, d), 7,76 (1H, t), 7,13 (1H, d), 4,83 (2H, s), 1,47 (9H, s).
b) 1-(4-bromo-2-metilbenzoil)-piperidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido4-bromo-2-metil benzoico y piperidina.
E.M.: ESI (+ve): 282 (M+H)
c) Ácido [[3'-metil-4'-(1-piperidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 21 utilizando los productos de la etapa a) y de la etapa b).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,67-(1H, d), 7,6 (1H, s), 7,45-7,41 (2H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 4,72 (2H, s), 3,65-3,6 (2H, m), 3,17 (2H, t), 2,25 (3H, s), 1,62-1,39 (6H, m). E.M.: APCI(-ve): 420 (M-H)
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Ejemplo 27 Ácido [[3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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38 
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a) 1-(4-bromo-2-metilbenzoil) pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-metil benzoico y pirrolidina.
E.M.: ESI (+ve): 268 (M+H)
b) Ácido [[3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil 1)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 21 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa a) del ejemplo 26.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,08 (1H, s), 7,7-7,42 (4H, m), 7,31-7,18 (2H, m), 4,86 (2H, s), 3,49 (2H, t), 3,13 (2H, t), 2,26 (3H, s), 1,91-1,8 (4H, m).
E.M.: APCI(-ve): 407 (M-H)
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Ejemplo 28 Ácido (2S)-2-[[4'-[[bis(1-metiletil)amino]carbonil]-5-cloro-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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39 
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a) 2-[5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Se añadió pinacol (3,24 g) a una solución de ácido [5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-bórico (6 g) en éter dietílico y se agitó durante 24 h. Se añadieron tamices moleculares 4A y pinacol (1,5 g), se agitó durante 24 h más. los tamices se filtraron y el filtrado se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Rendimiento: 6,8 g.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,6-7,25 (7H, m), 7,08 (1H, d), 5,13 (2H, s), 1,32 (12H, s)
b) 4-cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenol
Se añadió paladio al 10% sobre carbón activado a una solución del producto de la etapa a) (4 g) en etanol (100 ml), y se agitó bajo 1 bar de hidrógeno durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 3,51 g. Se utiliza sin caracterización.
c) Ácido (2S)-2-(2-boro-4-clorofenoxi)-propanoico
Se añadió DIAD (3 ml) a una mezcla del producto de la etapa b) (3,51 g), trifenilfosfina (3,98 g), (R)-(+) lactato de terc-butilo (2,02 g) y THF (80 ml) a 0ºC durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash eluyendo con isohexano:acetato de etilo (7:3) para dar el compuesto del subtítulo (4 g). El intermedio obtenido se disolvió en acetona y se añadió HCl 1 M (15 ml), se agitó durante 20 min., a continuación se concentró al vacío. Se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió TFA (5 ml). Se agitó durante 2 h, a continuación se añadió agua (1 ml), se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación (agua) y se hizo alcalina añadiendo NaOH diluido. Se separó la capa orgánica y se desechó. La fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH 1, a continuación se lavó con diclorometano (2 veces). Estos extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y a continuación se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 1,4 g.
E.M.: ESI (-ve): 244 (M-H)
d) 4-bromo-2-fluoro-N,N-bis(1-metiletil)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y diisopropilamina.
E.M.: ESI (+ve): 304 (M+H)
e) Ácido (2S)-2-[[4'-[[bis(1-metiletil)amino]carbonil]-5-cloro-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El producto de la etapa c) (200 mg), el producto de la etapa d) (200 mg), Pd(dppf)Cl_{2} (60 mg), carbonato sódico (350 mg) y dioxano (5 ml) se cargaron en un matraz y se calentó a reflujo durante 24 h, a continuación se enfrió a temp. ambiente y se filtró (hyflo). El filtrado se concentró al vacío, a continuación se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 22 mg
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,19 (1H, s), 7,62-7,21 (5H, m), 6,92 (1H, m), 4,97 (1H, q), 3,8-3,46 (2H, m) 1,47 (12H, s) y 1,18 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilmetilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxil-propanoico
40
a) 4-bromo-N-etil-2-fluoro-N-metil-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-metil-etanamina.
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilmetilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 28 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa c) del ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,7 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,4-7,19 (3H, m), 7,02-6,9 (1H, m), 4,62 (1H, q), 3,5-3,2 (2H, q), 2,3 (3H, d), 1,4 (3H, d) y 1,04-1,18 (3H, m).
E.M.: ESI (-ve): 378 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[metil(1-metiletil)amino]carbonil][1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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41 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 4-bromo-2-fluoro-N-metil-N-(1-metiletil)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-metil-2-propanamina.
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[metil(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 28 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa c) del ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,57-7,31 (5H, m), 7,02 (1H, d), 4,9 (1H, q), 3,8 (1H, s, ancho), 3,19 (2H, s, ancho + agua), 2,52 (3H, s) y 1,43 (1H, d), 1,22-1,16 (6H, m)
E.M.: APCI(-ve): 392 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(dietilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 4-bromo-N,N-dietil-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-etil-etanamina.
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(dietilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 28 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa c) del ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,76-7,21 (5H, m), 6,96 (1H, s), 4,71 (1H, q, ancho), 3,47 (2H, s, ancho), 3,19 (2H, s, ancho), 1,4 (3H, d), 1,16 (3H, t) y 1,04 (3H, t).
E.M.: ESI (-ve): 392 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
43
a) 1-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-3,3-difluoro-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y sal hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina y trietilamina (equivalente 2 molar).
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-1(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
Se añadió tetrakispaladiotrifenilfosfina (0) (0,14 g) a una mezcla del producto de la etapa c) del ejemplo 28 (0,3 g), tolueno (10 ml), solución 2M de carbonato sódico (4 ml), etanol (4 ml) y el producto de la etapa a). Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante la noche y después se concentró al vacío. Se filtró (hyflo) el residuo y el filtrado se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título. Rendimiento: 0,12 g.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,7-7,36 (5H, m), 6,9 (1H, d), 4,8 (1H, d), 3,9 (1H, t), 3,83-3,66 (1H, m), 3,6-3,45 (2H, m) 2,5 (1H, m), 2,07 (1H, s) y 1,44 (3H, d).
E.M.: ESI (-ve): 426 (M-H)
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Ejemplo 33 Ácido (2S)-2-[[4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
44
a) 4-bromo-N-(1,1-dimetiletil)-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 y butilamina terciaria.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,6 (1H, t), 7,4 (1H, dd), 7,3 (1H, dd), 6,57-6,44 (1H, m) y 1,44 (9H, s).
b) Ácido (2S)-2-[[4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) y ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [documento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,9 (1H, s), 7,9-7,53 (5H, m), 7,16 (1H, d), 5,05 (1H, d), 1,47-1,16 (12H, m).
E.M.: APCI(-ve): 374 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
45
a) 4-bromo-2-fluoro-N-(1-metiletil)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 2-propanamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,97 (1H, t), 7,41 (1H, dd), 7,37 (1H, dd), 6,45 (1H, s), 4,33-4,25 (1H, m), 1,22 (6H, d),
b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 32 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa c) del ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,21 (1H, d), 7,71-7,26 (4H, m), 6,97 (1H, d), 4,92 (1H, d), 4,07 (1H, d), 2,52 (pico ancho, contiene DMSO y 1H), 1,4 (3H, d) y 1,16 (6H, d),
E.M.: APCI (+vo): 380 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2-metilpropyl)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
46
a) 4-bromo-2-fluoro-N-(2-metilpropil)-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 2-metil-1-propanamina.
E.M.: ESI (+ve): 274 (M+H)
b) Ácido (2S)-2-[15-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2-metilpropil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 32 utilizando el producto de la etapa a) y el producto de la etapa c) del ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,36 (1H, s), 7,7-7,42 (3H, m), 7,42-7,31 (2H, m), 6,96 (1H, d), 4,82 (1H, q), 3,08 (2H, t), 1,94-1,73 (1H, m), 1,4 (3H, d) y 0,9 (6H, m).
E.M.: APCI (+vo): 394 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó utilizando el producto del apartado a) del ejemplo 24 y ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [procedimiento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,88 (1H, d), 7,7-7,51 (3H, m), 7,43 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,54 (1H, q), 3,58-3,06 (4H, m), 1,84 (4H, s) y 1,38 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 424 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]-2-oxi]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
a) Éster del ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-1,1-dimetiletil propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 1 utilizando el producto de la etapa c) del ejemplo 18.
b) Ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 25 utilizando el producto de la etapa a).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,82 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,45-7,39 (3H, m), 7,01 (1H, d), 4,96 (1H, q), 3,5 (2H, t), 1,97-1,81 (4H, m) y 1,42 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 406 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
49
a) 1-[(5'-cloro-2'-hidroxi-3-metil[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 27.
E.M.: ESI (-ve): 315 (M-H)
b) Éster del ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-1,1-dimetiletil propanoico
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 1 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 442 (M-H)
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El producto de la etapa b) (0,2 g) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se añadió TFA (3 ml) y se agitó durante 2 horas, a continuación se concentró al vacío. Se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,54 (2H, s), 7,37-7,21 (3H, m), 6,92 (1H, d), 4,76 (1H, d), 3,5 (2H, s), 3,11 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,98-1,77 (4H, m) y 1,4 (3H, d).
E.M.: APCI (+vo): 388 (M+H)
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Ejemplo 39 Ácido [[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-acético
50
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 38.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,57-7,18 (5H, m), 7,0 (1H, s), 4,63 (2H, s), 3,48 (2H, s), 3,12 (2H, s), 2,24 (3H, s) y 2,0-1,72 (4H, m).
E.M.: APCI (+vo): 374 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Ácido [[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi-acético 
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51 
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a) Éster 1,1-dimetiletílico del ácido [[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 32 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 26 y el producto de la etapa a) del ejemplo 24.
b) Ácido [[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa c) del ejemplo 38 utilizando el producto de la etapa a).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,73 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,54-7,46 (2H, m), 7,26 (1H, d), 4,6 (2H, s), 3,49 (2H, t), 3,27 (2H, t) y 1,94-1,8 (4H, m).
E.M.: APCI (+vo): 412 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Ácido (2S)-2-[[3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 27 y el ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [documento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,78-7,43 (4H, m), 7,23 (1H, d), 7,06 (1H, d), 5,04 (1H, d), 3,37 (2H, d), 3,08 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1,96-1,72 (4H, m) y 1,45 (3H, d).
E.M.: APCI (+vo): 422 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Ácido [[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolifinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
53
a) Ácido 3,5'-difluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]4-carboxílico
Ácido 5-fluoro-2-metoxibórico (1 g), ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,29 g), tetrakis trifenilfosfinapaladio (0) (0,6 g), tolueno (40 ml), etanol (16 ml) y carbonato sódico 2 M (10 ml) se cargaron en un matraz y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró al vacío a continuación se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separó la capa acuosa y se acidificó con HCl 1 N, a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas últimas de acetato de etilo se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido beige. Rendimiento: 1,45 g.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,08 (1H, t), 7,4 (2H, d), 7,11-7,04 (2H, m), 6,96-6,9 (1H, m), 3,81 (3H, s).
E.M.: ESI (-ve): 306 (M-H)
b) 1-[(3,5'-difluoro-2'-metoxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) y pirrolidina.
E.M.: ESI (+ve): 318 (M+H)
c) 1-[(3,5'-difluoro-2'-hidroxi[1,1'-bifenil]-4-il)carbonil]-pirrolidina
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 304 (M-H)
d) Ácido [[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa c).
E.M.: ESI (-ve): 362 (M-H)
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7.8-6.6 (6H, m), 4.49 (2H, s), 3.6-3.04 (4H, m) y 2-1.67 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Ácido (2S)-2-[[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
54
El compuesto del título se preparó por los métodos de la etapa e) del ejemplo 1 y la etapa c) del ejemplo 38 utilizando el producto de la etapa c) del ejemplo 42.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,76 (1H, d), 7,573 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,24 (1H, d), 7,17-7,01 (1H, m), 6,95-6,84 (1H, m), 4,67 (1H, m), 3,47 (2H, t), 3,4-3,1 (4H, m), 1,89-1,84 (2H, m) y 1,38 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 374 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
55
El compuesto del título se preparó por los métodos de la etapa a) del ejemplo 32 y la etapa b) del ejemplo 32 utilizando los productos de la etapa c) del Ejemplo 28 y metilpirrolidina.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,74-7,65 (1H, m), 7,59-7,5 (1H, m), 7,42-7,31 (3H, m), 6,92 (1H, d), 4,7 (1H, q), 4,21-4,08 (1H, m), 3,6-3,5 (1H, m), 3,4-3,2 (1H, m), 2,1-1,7 (4H, m), 1,4 (3H, d), 1,23 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 404 (M-H)
El compuesto se purificó más por HPLC quiral para dar:-
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2S)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
E.M.: APCI(-ve): 404 (M-H)
y
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Ejemplo 46 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
E.M.: APCI(-ve): 404 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Ácido (2S)-2-[[4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
56
a) 4-bromo-N-ciclopentilo-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y ciclopentanamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,98 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,36-7,12 (1H, m), 6,65-6,43 (1H, m), 4,4 (1H, qd), 2,19-2 (2H, m), 1,8-1,43 (6H, m).
b) Ácido (2S)-2-[[4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) y ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [documento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,31 (1H, d), 7,78-7,43 (5H, m), 7,17 (1H, d), 5,03 (1H, q), 4,21 (1H, q), 1,9-1,8 (2H, m), 1,78-1,63 (2H, m) y 1,78-1,4 (7H, m).
E.M.: APCI(-ve): 438 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Ácido (2S-2-[[-3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-5-(trifuorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
57
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 34 y el ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [documento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,19 (1H, d), 7,73-7,54 (5H, m), 7,11 (1H, d), 4,83 (1H, q), 4,06 (1H, sept), 1,4 (3H, d) y 1,16 (6H, d).
E.M.: APCI(-ve): 412 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Ácido (2S)-2-([4'[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil-2-il]oxi]-propanoico
58
a) 4-bromo-N-etil-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, hidrocloruro de etilamina y trietilamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,01 (1H, t), 7,41 (1H, d), 7,31 (1H, d), 6,62 (1H, s), 3,51 (2H, q) y 1,26 (3H, t).
b) Ácido (2S)-2-[[4-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) y ácido (2S)-2-[2-boro-4-(trifluorometil)fenoxi]-propanoico [documento WO 2004089885] por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,35 (1H, t), 7,73-7,5 (5H, m), 7,14 (1H, d), 5,03 (1H, m), 3,3 (2H, q), 1,43 (3H, d) y 1,1 (3H, t).
E.M.: APCI (+vo): 400 (M+H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
59
El compuesto del título se preparó utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 33 y el producto de la etapa c) del ejemplo 28 por el método de la etapa b) del ejemplo 32.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,89 (1H, s), 7,57-7,38 (5H, m), 6,99 (1H, d), 4,98 (1H, q), 1,43 (3H, d) y 1,39 (9H, s)
E.M.: APCI(-ve): 392 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
60
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa b) del Ejemplo 32 utilizando los productos de la etapa c) del Ejemplo 28 y de la etapa a) del Ejemplo 47.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,18 (1H, s), 8,32 (1H, d), 7,6-7,39 (5H, m), 7,01 (1H, d), 4,98 (1H, q), 4,24-4,19 (1H, m), 1,98-1,82 (2H, m), 1,81-1,59 (2H, m) y 1,78-1,41 (7H, m).
E.M.: APCI(-ve): 404 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopropilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
61
a) 4-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y ciclopropilamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,02 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 6,73-6,71 (1H, m), 2,96-2,94 (1H, m), 1,63-1,6 (2H, m) y 0,87-0,82 (2H, m).
b) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopropilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 32 utilizando los productos de la etapa c) y de la etapa a) del Ejemplo 28.
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,40 (1H, d), 7,60-7,55 (2H, m), 7,50 (1H, dd), 7,42-7,38 (2H, m), 7,01 (1H, d), 4,98 (1H, q), 2,86 (1H, dsextet), 1,44 (3H, d), 0,73-0,68 (2H, m), 0,58-0,53 (2H, m).
E.M.: APCI(-ve): 376 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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62 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 4-bromo-N-(1-etilpropil)-2-fluoro-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 3-pentanamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,97 (1H, t), 7,42 (1H, dd), 7,31 (1H, dd), 6,4-6,33 (1H, m), 4,06-4,0 (1H, m), 1,7-1,62 (2H, m), 1,51-1,42 (2H, m) y 0,97 (6H, t).
b) 5'-cloro-N-(1-etilpropil)-3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi bórico.
E.M.: ESI (+ve): 350 (M+H)
c) 5'-cloro-N-(1-etilpropil)-3-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 334 (M-H)
d) Éster metílico del ácido (2R)-2-(4-metilfenoxi)-propanoico 
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63 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de (R)-(+)-lactato de metilo (6,66 g) en acetonitrilo (33 ml) se enfrió a 5ºC y se añadió trietilamina (9,8 ml) seguido de hidrocloruro de trimetilamina (0,62 g). Una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (11,6 g) en acetonitrilo (33 ml) se añadió gota a gota durante 20 min. manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se añadieron éter dietílico y agua y la fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (13,71 g).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,82 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,95 (1H, q), 3,67 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,51 (3H, d).
e) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El producto de la etapa c) (300 mg), el producto de la etapa d) (219 mg) y carbonato potásico (135 mg) en acetonitrilo (10 ml) se cargaron en un matraz y se agitó a 50ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3x10 ml). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El aceite amarillo resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de THF/metanol (10 ml) y se añadió NaOH 1 M (1,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPHPLC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (175 mg).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,02 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,59-7,48 (2H, m), 7,31 (2H, td), 6,93 (1H, d), 4,59 (1H, q), 3,75 (1H, quinteto), 1,59-1,37 (4H, m), 1,34 (3H, d), 0,89 (6H, t).
E.M.: APCI (-ve); 406 (M-H)
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Ejemplo 54 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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64 
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a) 4-bromo-2-fluoro-N-metil-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico e hidrocloruro de metilamina.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 8,00 (1H, t), 7,42 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,66 (1H, s), 3,03 (3H, dd).
b) 5'-cloro-3-fluoro-2'-metoxi-N-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa b) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi bórico.
E.M.: ESI (+ve): 294 (M+H)
c) 5'-cloro-3-fluoro-2'-hidroxi-N-metilo-[1,1'-bifenil]4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 278 (M-H)
d) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 53 utilizando el producto de la etapa c). La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (170 mg).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,27 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,70-7,51 (2H, m), 7,34 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 4,50 (1H, q), 2,78 (3H, d), 1,33 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 350 (M-H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Ácido (2S)-2-[[ 5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
65
a) 4-bromo-N-(1,1-dimetiletil)-2-metil-benzamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico y butilamina terciaria.
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,36 (1H, d), 7,32 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 5,50 (1H, s), 2,40 (3H, s), 1,46 (9H, s).
b) 5'-cloro-N-(1,1-dimetiletil)-2'-metoxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por los métodos de la etapa b) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi bórico.
E.M.: ESI (+ve): 332.0 (M+H)
c) 5'-cloro-N-(1,1-dimetiletil)-2'-hidroxi-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa b).
E.M.: ESI (-ve): 316.0 (M-H)
d) Ácido (2S)-2-[(5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 53 utilizando el producto de la etapa c). La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (230 mg).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 7,86 (1H, s), 7,56 (1H, d), 7,54 (1H, s), 7,25-7,19 (3H, m), 6,93-6,88 (1H, m), 4,39 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,36 (9H, s), 1,30 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 388 (M-H)
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Ejemplo 56 Ácido [[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)aminolcarbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético
66
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa c) del ejemplo 53. La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (81 mg).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 8,06 (1H, d), 7,66-7,48 (3H, m), 7,42-7,35 (2H, m), 7,04 (1H, d), 4,60 (2H, s), 3,85-3,69 (1H, m), 1,64-1,38 (4H, m), 0,91 (6H, t).
E.M.: APCI(-ve): 392 (M-H)
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Ejemplo 57 Ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético 
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67 
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El compuesto del título se preparó por el método de la etapa d) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa c) del ejemplo 54. La purificación por disgregación de éter dietílico/ isohexano dio un sólido blanco (320 mg).
^{1}H RMN DMSO-D6: \delta 13,11 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,65 (1H, t), 7,56 (1H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,44-7,38 (2H, m), 7,09 (1H, d), 4,78 (2H, s), 3,79 (3H, d).
E.M.: APCI(-ve): 336 (M-H)
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Ejemplo 58 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico 
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68 
\vskip1.000000\baselineskip
a) 5'-cloro-N-etil-3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 e hidrocloruro de etilamina.
E.M.: ESI (+ve): 310 (M+H)
b) 5'-cloro-N-etil-3-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 294 (M-H)
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por los métodos de la etapa e) del ejemplo 1 y la etapa c) del ejemplo 38 utilizando el producto de la etapa b). La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (28 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,93 (1H, t), 7,37 (1H, dd), 7,3 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,14 (1H, d), 6,79 (2H, m), 4,55 (1H, q), 3,48 (2H, m), 1,41 (3H, d) y 1,26 (3H, t).
E.M.: APCI(-ve): 364 (M-H)
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Ejemplo 59 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclobutilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
69
a) 5'-cloro-N-ciclobutil-3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 ciclobutanamina.
E.M.: ESI (+ve): 336 (M+H)
b) 5'-cloro-N-ciclobutil-3-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 320 (M-H)
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por los métodos de la etapa e) del ejemplo 1 y la etapa c) del ejemplo 38 utilizando el producto de la etapa b). La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (27 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,92 (1H, t), 7,35 (2H, m), 7,12 (1H, d), 6,99 (2H, m), 6,74 (1H, d), 4,95 (1H, m), 4,56 (1H, m), 2,4 (2H, s (ancho)), 1,97 (2H, t), 1,77 (2H, s (ancho) y 1,41 (3H, d). E.M.: APCI (+vo): 392 (M+H)
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Ejemplo 60 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
70
a) 5'-cloro-N-(1,1-dimetilpropil)-3-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 y terc-amilamina.
E.M.: ESI (+ve): 352 (M+H)
b) 5'-cloro-N-(1,1-dimetilpropil)-3-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 334 (M-H)
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del Ejemplo 53 utilizando el producto de la etapa b). La purificación por RPHPLC dio un sólido blanco (220 mg).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,86 (1H, t), 7,35 (1H, d), 7,26 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,53 (1H, d), 4,41 (1H, d), 1,78 (2H, q), 1,38 (6H, s), 1,30 (3H, d), 0,89 (3H, t).
E.M.: APCI(-ve): 406 (M-H)
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Ejemplo 61 Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(3-metilbutil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
71
a) 5'-cloro-3-fluoro-2'-metoxi-N-(3-metilbutil)- [1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa a) del ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a) del ejemplo 21 e isoamilamina.
E.M.: ESI (+ve): 352 (M+H)
b) 5'-cloro-3-fluoro-2'-hidroxi-N-(3-metilbutil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
El compuesto del subtítulo se preparó por el método de la etapa c) del Ejemplo 18 utilizando el producto de la etapa a).
E.M.: ESI (-ve): 334 (M-H)
c) Ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(3-metilbutil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico
El compuesto del título se preparó por el método de la etapa e) del ejemplo 53 utilizando el producto de la etapa b).
^{1}H RMN CDCl_{3}: \delta 7,75 (1H, t), 7,32 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,10 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,83 (1H, t), 6,61 (1H, d), 4,28 (1H, d), 3,37 (2H, d), 1,62 (1H, t), 1,44 (2H, d), 1,17 (3H, d), 0,90 (6H, d).
E.M.: APCI(-ve): 406 (M-H)
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Datos Farmacológicos Ensayo de enlace al ligando
Se adquirió [^{3}H]PGD_{2} de Perkin Elmer Life Sciences, con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos eran de pureza analítica.
Las células HEK que expresan rhCRTh2/G\alpha16 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía 10% de suero bovino fetal (HyClone), 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron hasta la confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, número de catálogo TKT-170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS, 50 ml por fábrica celular), y se separaron por adición de 50 ml por fábrica celular de tampón de homogeneización de membrana enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil-metil-sulfonilo 0,1 mM y 100 \mug/ml de bacitracina]. Las células se sedimentaron por centrifugación a 220xg durante 10 minutos a 4ºC, se volvieron a poner en suspensión en la mitad el volumen original de tampón de homogeneización de membrana fresco y se destruyeron usando un homogeneizador Polytron durante rachas de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo todas las veces. Las células sin romper se eliminaron por centrifugado a 220xg durante 10 minutos a 4ºC y la fracción de membrana se sedimentó por centrifugación a 90000xg durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en 4 ml de tampón de homogeneización de membrana por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas. Las membranas se almacenaron a -80ºC en alícuotas adecuadas.
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo claro Coming (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 se recubrieron sobre perlas SPA PVT WGA (Amersham). Para recubrir las membranas se incubaron con gotas por lo general de 25 \mug de proteína de membrana por mg de gota a 4ºC con agitación constante toda la noche. Las concentraciones óptimas de recubrimiento se determinaron para cada lote de membranas). Las gotas se sedimentaron por centrifugación (800xg durante 7 minutos a 4ºC), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,4, que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se vuelven a poner en suspensión en tampón de ensayo a una concentración de la gota de 10 mg/ml.
Cada ensayo contenía 20 \mul de [^{3}H]PGD_{2} 6,25 nM, 20 \mul de microesferas para SPA saturadas con membrana, ambas en tampón de ensayo, y 10 \mul de disolución de compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D_{2} (DK-PGD_{2}, para determinación de unión no específica, Cayman Chemical Company).
Los compuestos y la DK-PGD_{2} se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente hasta 100 veces la concentración final necesitada. Se añadió tampón de ensayo para proporcionar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10 veces la concentración final necesaria), y ésta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el recuento se llevó a cabo en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).
Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CI_{50} inferior a (<) 10 \muM.
Específicamente el ejemplo 5 tiene un valor pIC_{50} de 8,75, el ejemplo 11 tiene un valor pIC_{50} de 7,45 y el ejemplo 13 tiene un pIC_{50} de 8,15.
Ensayo de cambio de forma
DK-PGD_{2} [13,14-dihidro-15-ceto Prostaglandina D_{2}] se adquirió en Cayman Chemical (Michigan, EE.UU.). OptilyseB se adquirió en Immunotech (Marsella, Francia). Todos los demás reactivos químicos eran de calidad analítica de Fisher Scientific (Loughborough, UK) o Sigma (Poole, UK).
Se extrajo sangre humana por punción venosa de voluntarios sanos en tubos Monovette (Sarstedt) que contenían heparina como anticoagulante. Los ensayos se realizaron en una placa honda de polipropileno de 96 pocillos. La sangre (90 \mul) se incuba con los compuestos ensayados (10 \muL) durante 4 min. a 37ºC. Las células se fijaron mediante la adición de 100 \mul de optilyse B (Immunotech) seguida de incubación a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se lisaron los glóbulos rojos mediante la adición de 1 ml de agua y más incubación a temperatura ambiente durante 45 min. La placa se centrifugó durante 5 min. a 375 x g, el sobrenadante se descartó y las células se volvieron a poner suspensión en 400 \mul de tampón de ensayo (PBS de Dulbecco sin Ca^{2+} y Mg^{2+} enriquecido con HEPES 10 mM, glucosa 10 mM y BSA al 0,1%; pH 7,4). Las células fijadas se transfirieron a tubos adecuados para utilización con el citómetro de flujo.
El cambio de forma se determinó utilizando un citómetro de flujo Coulter FC500, midiendo la capacidad de estas células para dispersar la luz cuando se ilumina. Controlando la zona de granulocitos basándose en su perfil FS/SS, FL-2 se representó frente a FL-1 identificando dos poblaciones de células: neutrófilos con baja autofluorescencia y eosinófilos que presentaban mayor autofluorescencia natural. Se controla la población eosinófila y se registran los cambios del valor medio en FS.
Se ensayaron los compuestos a concentraciones finales de 1 y 10 \muM. Éstos se disolvieron en DMSO para dar una solución 10 mM. Se llevaron a cabo más diluciones en placas de polipropileno de 96 pocillos en tampón de ensayo para dar una solución 100 \muM que contenía DMSO al 1%. Se hizo una dilución 1 en 10 adicional en el tampón de ensayo que contenía DMSO al 1%. Ambas soluciones se diluyeron 1 en 10 en la mezcla de ensayo para dar una concentración de DMSO final de 0,1% (v/v). Se construyeron curvas de respuesta a la concentración para DK-PGD_{2} como referencia en cada experimento. La eficacia de los compuestos ensayados se expresó como una fracción de la respuesta máxima a PGD_{2}.
Estos compuestos se consideraron antagonistas cuando su relación de eficacia era menor de 0,25.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
72
en la que:
X es halógeno o alquilo C_{1-2}, que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno;
A y E se independientemente seleccionan de halógeno, SO_{2}NR^{3}R^{4}, SO_{n}R^{5} (n = 1 o 2), CONR^{3}R^{4}, o alquilo C_{1-3} que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;
D es hidrógeno o flúor;
R^{1} y R^{2} independientemente representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1-3};
o
R^{1} y R^{2} juntos pueden formar un anillo de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR^{6} y opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1}-C_{3};
R^{3} y R^{4} independientemente representan hidrógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o alquilo C_{1-6}, estando los últimos dos grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, OR_{6} y NR^{7}R^{8};
o
R^{3} y R^{4} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(O)_{n} (donde n = 0, 1 o 2), NR^{8}, y estar opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C^{1-3};
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3-7}, que puede estar opcionalmente sustituido por átomos de halógeno;
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{7} y R^{8} independientemente representan hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}
o
R^{7} y R^{8} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 eslabones como se definió anteriormente para R^{3} y R^{4}, con la condición de que el compuesto no
ácido [[4'-(aminosulfonil)-2',5'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético o
ácido [[3',4'-difluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il-oxi]acético.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X es cloro, flúor o trifluorometilo.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 2 anteriores en que A y E independientemente representan trifluorometilo, alquilo C_{1-3}, halógeno, SOR^{5}, SO_{2}R^{5}, CONR^{3}R^{4} o SO_{2}NR^{3}R^{4}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en que D es hidrógeno o flúor;
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en que uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro es metilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de:
Ácido (2S)-2-[[4'-(metilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(metilsulfinil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil)fenoxi]fenoxi]-propanoico;
ácido [[3'-fluoro-4'-[(1-metiletil)sulfonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-fluoro-4'-(metilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)- 2-[[4'-(etilsulfonil)-3',5-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(metilsulfonil)-(3'-trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]propanoico;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(4-morfolinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[4'-(1-azetidinilcarbonil)-3',5-dicloro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3',5-dicloro-4'-(2-isoxazolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3'-metil-4'-(1-piperidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3'-metil-4'-(1- pirrolidinilcarbonil1)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[4'-[[bis(1-metiletil)amino]carbonil]-5-cloro-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilmetilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenill-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[metil(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(dietilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]- propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2-metilpropil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico ;
ácido [[5-cloro-3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-biphenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[3'-fluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[3'-metil-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[3',5-difluoro-4'-(1-pirrolidinilcarbonil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(2-metil-1-pirrolidinil)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2S)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-[[(1-metiletil)amino]carbonil]-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro-5-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclopropilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-metil[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido [[5-cloro-4'-[[(1-etilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido [[5-cloro-3'-fluoro-4'-[(metilamino)carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-acético;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(etilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(ciclobutilamino)carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(1,1-dimetilpropil)amino]carbonil]-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(3-metilbutil)amino]carbonil][1,1'-bifenil]-2-il]oxi]-propanoico;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su utilización en terapia.
9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió en las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2.
10. Utilización según la reivindicación 9 en la que la enfermedad es el asma, la rinitis o la psoriasis.
11. Un compuesto de fórmula (II):
73
en el que X, A, D y E son como se definieron en la fórmula (I) en la reivindicación 1
con la condición de que cuando X, A y E representan cloro entonces D no es hidrógeno.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0415320D0 (en) * 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) * 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
UY29223A1 (es) 2004-11-23 2006-06-30 Astrazeneca Ab Ácidos fenoxiacéticos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
TW200745003A (en) 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
JP2009514935A (ja) * 2005-11-05 2009-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
US20080293775A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
JP2010540584A (ja) 2007-10-01 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｃｒ受容体アンタゴニストとしてのｎ−複素環ビアリールカルボキサミド類
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
JP5800898B2 (ja) 2010-07-05 2015-10-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ １−フェニル−置換ヘテロシクリル誘導体及びプロスタグランジンｄ２受容体調節剤としてのそれらの使用
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
US20140328861A1 (en) 2011-12-16 2014-11-06 Atopix Therapeutics Limited Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis
KR20140107550A (ko) 2011-12-21 2014-09-04 액테리온 파마슈티칼 리미티드 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도
EP2885307A1 (en) 2012-07-05 2015-06-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US10513504B2 (en) 2018-03-08 2019-12-24 Apotex Inc. Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof
WO2021220137A2 (en) * 2020-04-27 2021-11-04 Sapir Pharmaceuticals Inc. Pannexin-1 inhibitors for the treatment of sars-cov-2 infected covid-19 patients with or without an associated acute respiratory syndrome
CN115197084A (zh) * 2022-07-11 2022-10-18 中国船舶重工集团公司第七一八研究所 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB690816A (en) 1950-01-02 1953-04-29 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of substituted phenoxy acetic acids
US3278524A (en) 1962-03-13 1966-10-11 Beecham Group Ltd Penicillins and their production
CH432119A (de) 1963-02-22 1967-03-15 Geigy Ag J R Verwendung von Halogen-o-hydroxy-diphenyläthern als antimikrobielle Mittel
BE790679A (fr) 1971-11-03 1973-04-27 Ici Ltd Derives de l'indole
DD113545A5 (es) 1973-03-30 1975-06-12
JPS5239888B2 (es) 1973-05-28 1977-10-07
US3954852A (en) * 1973-10-19 1976-05-04 Merck & Co., Inc. Indenylacetic acid compounds
CH582476A5 (es) 1973-10-29 1976-12-15 Ciba Geigy Ag
DE2451140A1 (de) * 1973-10-29 1975-04-30 Eisai Co Ltd M-phenoxyphenylpropionsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
GB1585963A (en) 1976-10-14 1981-03-11 Lilly Industries Ltd Aryl sulphur compounds
US4248618A (en) * 1977-05-06 1981-02-03 Ici Australia Limited Derivatives of (pyrimidyloxy)phenoxy-alkanecarboxylic acid and herbicidal compositions thereof
FR2428629A1 (fr) * 1978-06-14 1980-01-11 Hexachimie Nouveaux composes bis(aryloxycarboxyliques), leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPS5951943B2 (ja) 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
GB2041363B (en) 1979-01-19 1982-10-06 Pfizer Ltd N-benzyl-imidazoles
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4486593A (en) 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US5006542A (en) 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5145790A (en) 1990-05-04 1992-09-08 Abbott Laboratories Reagents and method for detecting polychlorinated biphenyls
EP0540165A1 (en) 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
WO1993012086A1 (en) 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
CA2090283A1 (en) 1992-02-28 1993-08-29 Nobuyuki Hamanaka Phenoxyacetic acid derivatives
ES2156120T3 (es) * 1992-12-08 2001-06-16 Ss Pharmaceutical Co Derivados arilamidicos.
JPH06313995A (ja) 1993-04-28 1994-11-08 Hodogaya Chem Co Ltd 静電荷像現像用トナー
EP0622816B1 (en) 1993-04-30 1998-07-22 Kabushiki Kaisha Meidensha Electrode and process for forming an electrode material
JPH07140725A (ja) 1993-06-25 1995-06-02 Hodogaya Chem Co Ltd 負帯電性トナー用摩擦帯電付与部材
WO1997008126A1 (en) 1995-08-28 1997-03-06 American Home Products Corporation Phenoxy acetic acids as aldose reductase inhibitors and antihyperglycemic agents
DE19544828A1 (de) * 1995-12-01 1997-06-05 Hoechst Ag Hochmolekulare Copolymere
WO1998003164A1 (en) 1996-07-22 1998-01-29 Monsanto Company Thiol sulfone metalloprotease inhibitors
CA2219269A1 (en) 1996-10-29 1998-04-29 Novartis Ag Novel herbicides
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
US5942532A (en) 1997-09-05 1999-08-24 Ortho Pharmaceutical Corporation 2-substituted phenyl-benzimidazole antibacterial agents
ES2226167T3 (es) 1997-09-12 2005-03-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
CA2304713C (en) 1997-10-14 2003-06-10 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Biphenyl-5-alkanoic acid derivatives and use thereof
AU772121B2 (en) 1999-08-23 2004-04-08 Bml, Inc. Method of identifying properties of substance to prostaglandin D receptors
AU7073400A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
CA2400021A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
JP2003531194A (ja) 2000-04-24 2003-10-21 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジンｅ阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
WO2002000216A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
US6878522B2 (en) 2000-07-07 2005-04-12 Baiyong Li Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
WO2002100399A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
EP1424335A4 (en) 2001-09-07 2005-11-16 Ono Pharmaceutical Co INDOLE DERIVATIVES
RU2337909C2 (ru) 2002-02-01 2008-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении альфа-1a/l адренорецептора
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
AU2003211427A1 (en) 2002-02-18 2003-09-04 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pyridine derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
JP2005520858A (ja) 2002-03-20 2005-07-14 メタボレックス， インコーポレイテッド 置換フェニル酢酸
US7534897B2 (en) 2002-05-16 2009-05-19 Shionogi & Co., Ltd. Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
NZ541234A (en) 2002-12-20 2008-06-30 Amgen Inc Asthma and allergic inflammation modulators
MXPA05010440A (es) 2003-03-28 2005-11-04 Lilly Co Eli Amidas del acido isoquinolina-5-sulfonico como inhibidores de la akt (proteina quinasa b).
SE0301010D0 (sv) * 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301009D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1471057T3 (da) 2003-04-25 2006-05-15 Actimis Pharmaceuticals Inc Pyrimidinyleddikesyrederivater, der er egnede til behandlingen af sygdomme medieret af CRTH2
SA04250253B1 (ar) 2003-08-21 2009-11-10 استرازينيكا ايه بي احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0409921D0 (en) 2004-05-04 2004-06-09 Novartis Ag Organic compounds
US8022063B2 (en) 2004-05-29 2011-09-20 7Tm Pharma A/S CRTH2 receptor ligands for medicinal uses
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0418830D0 (en) 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0422057D0 (en) 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
UY29223A1 (es) 2004-11-23 2006-06-30 Astrazeneca Ab Ácidos fenoxiacéticos sustituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procesos para su preparación
GB0510584D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
TW200745003A (en) * 2005-10-06 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2009514935A (ja) 2005-11-05 2009-04-09 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты

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JP4990773B2 (ja) 2012-08-01
DE602005017503D1 (de) 2009-12-17
WO2006021759A1 (en) 2006-03-02
BRPI0514448A (pt) 2008-06-10

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