MX2007002095A - Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedad respiratoria. - Google Patents

Derivados de acido bifeniloxiacetico para el tratamiento de enfermedad respiratoria.

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MX2007002095A
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oxy
chloro
fluoro
carbonyl
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MX2007002095A
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Timothy Jon Luker
Timothy Nicholas Birkinshaw
Rukhsana Tasneem Mohammed
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Astrazeneca Ab
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    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/13—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/135—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen

Abstract

La presente invencion se refiere a acidos fenoxiaceticos sustituidos de la formula (I), donde las variables son como se definen en la reivindicacion 1, como compuestos farmaceuticos utiles para tratar trastornos respiratorios, composiciones farmaceuticas que los contienen, y procesos para su preparacion.

Description

DERIVADOS DE ACIDO BIFENILOXIACETICO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD RESPIRATORIA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ácidos fenoxiacéticos sustituidos como compuestos farmacéuticos útiles para tratar trastornos respiratorios, composiciones farmacéuticas que los contienen, y procesos para su preparación. La EPA 1 170 594 describe métodos para la identificación de compuestos útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por prostaglandina D2 , un ligando para el receptor orfan CRTH2. La GB 1356834 describe una serie de compuestos que poseen actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha encontrado que ciertos ácidos fenoxiacéticos son activos al receptor CRTH2 , y como una consecuencia se espera que sean potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias, incluyendo asma y COPD. En un primer aspecto la invención, por lo tanto, proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: Ref. 179285 (D en la cual : X es halógeno, o alquilo de C?_2 el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno; A y E se seleccionan independientemente de halógeno, S02NR3R4, SOnR5 (n = 1 ó 2), CONR3R4, o alquilo de C?_3 el cual se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; D es hidrógeno o fluoro; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?_3; o R1 y R2 conjuntamente pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR6 y por si mismos son opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo de C?-C3; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C7 o alquilo de C?-6 los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo de C3-C7, ORb y NR7R8¡ R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de 0, S(0)n (donde n = 0, 1 ó 2), NR8, y por si mismos son opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo de C?_3; R5 es alquilo de Ci-Ce o cicloalquilo de C3.7, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3-7 o R7 y R8 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros como se definió anteriormente para R3 y R4. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra forma, un grupo alquilo o una porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Anillos heterocíclicos como se definieron para R3 y R4 o R7 y R8 significa heterociclos saturados, los ejemplos incluyen morfolina, azetidina, pirrolidina, piperidina y piperazina . Preferiblemente X es trifluorometilo, cloro o fluoro.
Preferiblemente A y E representan independientemente trifluorometilo, alquilo de C?_3, halógeno, SOR5, S02R5, CONR3R4, o S02NR3R4. Más preferiblemente A y E representan independientemente trifluorometilo, metilo, fluoro, cloro, S02Me, S02Et, S02iPr, S02NR3R4 o CONR3R4. Más preferiblemente A es trifluorometilo, metilo, fluoro o cloro. Más preferiblemente E es S02Me, S02Et, S02iPr, S02NR3R4 donde R3 y R4 conjuntamente forman un anillo de morfolina o E es CONR3R4 donde R3 y R4 conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, azetidina o isoxazolina, cada uno es opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo de C?-C3, o E es CONR3R4 donde R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3.7, o alquilo de C?-6- Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Muy preferiblemente E es S02Et, S02NR3R4 donde R3 y R4 conjuntamente forman un anillo morfolina o E es CONR3R4 donde R3 y R4 conjuntamente forman un anillo de pirrolidina, piperidina, azetidina o isoxazolina, cada uno es opcionalmente sustituido por fluoro o metilo, o E es CONR3R4 donde R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3_7 o alquilo de C3_6. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Preferiblemente R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo de C?_3, más preferiblemente R1 y R2 son ambos hidrógeno o un es hidrógeno y el otro es metilo. Preferiblemente D es hidrógeno o fluoro, más preferiblemente hidrógeno . Los sustituyentes A, D, E, X, R1 y R2 preferidos son aquellos ejemplificados en la presente. Los compuestos preferidos de la invención incluyen: ácido (2S) -2- [ [4 ' - (metilsulfonil) -3 ' , 5-bis (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (metilsulfonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (metilsulfinil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S)-2-[ [3' , 5-dicloro-4 '- (metilsulfonil) [1, 1' -bifenil] - 2-il] oxi] propanoico; ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinil-sulfonil) fenoxi] fenoxi] -propanoico; ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - [ (1-metiletil) sulfonil] -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acé ico; ácido [ [5-cloro-4 '- (metilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-fluoro-4 ' - (metilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [4'-(etilsulfonil)-3 ' , 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [4'- (etilsulfonil) -3 ', 5-bis (trifluorometil)- [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido [ [5-cloro-4'-(etilsulfonil) -3" -(trifluorometil) [1,1' bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4'- (metilsulfonil) - (3 ' trifluorometil) -[1,1' -bifenil] -2-il] oxi] ropanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (metilsulfonil) [1,1' bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 * - (1-pirrolidinilcarbonil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (4-morfolinilcarbonil) [1,1' -bifenil] • 2-il] oxi] -acético; ácido [ [4'-(l-azetidinilcarbonil) -3 ' , 5-dicloro [1, 1 ' -bifenil] • 2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' ,5-dicloro-4'-[ [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil] -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) -carbonil] [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (2-isoxazolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2s) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) - [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 ' -metil-4 ' - (1-piperidinilcarbonil) -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5-(trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ [bis (1-metiletil) amino] carbonil] -5-cloro- 3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etilmetilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[ [metil (1-metiletil) amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (dietilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-4'-[ (3 , 3-difluoro-1-pirrolidinil) -carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [4'-[ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] -3 '-fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3'-fluoro-4'-[ [ (1-metiletil) amino] -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2-metilpropil) -amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [3' , 5-dicloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2s)-2-[ [5-cloro-3 '-metil-4'- (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [5-cloro-3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 ' , 5-difluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [3 ' , 5-difluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2S) -2-metil-l-pirrolidinil] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2R) -2-metil-l-pirrolidinil] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ (ciclopentilamino) carbonil] -3 ' -fluoro-5-(trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [3'-fluoro-4'-[ [ (1-metiletil) amino] carbonil] -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ (etilamino) carbonil] -3 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] - 3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclopentilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclopropilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4'-[ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 '-fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (metilamino) carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] - 3 ' -metil [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (metilamino) carbonil] [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclobutilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-4 ' - [ [ (1 , 1-dimetilpropil) amino] -carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3'-fluoro-4'- [ [ (3-metilbutil) amino] -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos. Los tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) anterior se puede convertir a una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, preferiblemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, zinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales en los reactivos de partida o compuesto intermediario pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. Por consiguiente, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede involucrar, en una etapa apropiada, la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe completamente en 'Protective Groups in Organic Chemistry ' , editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edición, T. . Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Insterscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (II) : (H) en la cual X, A, D y E son como se definieron en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de la fórmula (III) : L-CR1R2C02R9 (III) Donde R1 y R2 son como se definieron en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R9 es H o grupo alquilo de Ci-Cio y L es un grupo saliente, y opcionalmente después en cualquier orden: • remoción de cualquier grupo protector • hidrolización del grupo éster R9 al ácido correspondiente • oxidación de sulfuros a sulfóxidos o sulfonas • formación de una sal farmacéuticamente aceptable. La reacción se puede realizar en un solvente adecuado tal como acetonitrilo o DMF usando una base tal como carbonato de potasio o similar. Los grupos adecuados R9 incluyen grupos alquilo de C?-6 tales como metilo, etilo o terc-butilo. El L adecuado es un grupo saliente tal como tosilato o halo, en particular cloro o bromo. L también puede ser hidroxi de modo que una reacción de Mitsunobu se puede realizar con el compuesto (II) usando por ejemplo trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo. La hidrólisis del grupo éster R9 se puede realizar usando procedimientos de rutina, por ejemplo tratamiento de esteres de metilo y etilo con hidróxido de sodio acuoso, y tratamiento de esteres de terc-butilo con ácidos tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) vía una reacción de acoplamiento Suzuki seguida por desprotección de R?o. en las cuales X, A, D y E son como se definieron en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, R10 es H o un grupo protector adecuado, por ejemplo bencilo o metilo, L1 es yodo, bromo, cloro o triflato y R11 y R12 son H o grupos alquilo de C?-C6 o R11 y R12 conjuntamente pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de C?-C . La reacción se puede realizar en un solvente adecuado tal como dioxano usando un catalizador de paladio tal como [1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] icloropaladio y una base tal como fluoruro de cesio, preferiblemente a temperaturas elevadas . Cuando R10 es un grupo protector tal como bencilo se puede remover usando hidrógeno con un catalizador adecuado por ejemplo platino o paladio sobre carbón. Si el grupo R10 es alquilo por ejemplo metilo, luego se puede escindir usando tribromuro de boro en un solvente adecuado tal como diclorometano . Algunos compuestos de la fórmula (IV) son comercialmente disponibles. Ciertos compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de un compuesto de la fórmula (VI) por formación de un organometálico (VII) seguido por la reacción con un éster de borato, como se resume en el Esquema de reacción I .
Esquema de reacción I en el cual X, es como se definió en la fórmula (I) o son derivados protegidos del mismo, R10 es como se definió en la fórmula (IV), W es hidrógeno o halógeno y M es un metal tal como Na o Li . Por ejemplo, cuando R10 es bencilo y E es bromo, se puede usar butil litio para formar el intermediario (VII) donde M = Li . La reacción se realiza a -78°C en éter dietílico, luego se apaga con un éster de borato tal como borato de trimetilo. Los compuestos de la fórmula (II) también se pueden preparar por reacción de un compuesto de la fórmula (XI) con un compuesto de la fórmula (XII) usando metodología de acoplamiento Suzuki en las cuales X, A, D, E, R10 , L1 , R11 y R12 son como se definieron anteriormente y los compuestos de la fórmula (XI ) y (XII) se pueden hacer usando la misma metodología como anteriormente . La secuencia de las etapas anteriores se puede cambiar, por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) se puede formar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XVI) con un compuesto de la fórmula (XII) usando un acoplamiento Suzuki . (i) (xvi) O, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula (XVII) con un compuesto de la fórmula (V) : (xvp) (V) Donde los grupos A, D, E, L1, X, R1 y R2 son como se definieron anteriormente o son derivados protegidos de los mismos. R13 es hidrógeno o alquilo de C?-C6 por ejemplo metil etilo o butilo terciario. Si ,13 es un grupo éster se hidroliza posteriormente usando condiciones ya sea acidas o básicas, tales como TFA o NaOH. Los compuestos de la fórmula (XVII) se pueden preparar como se resume en WO2004089885 o por la reacción de un compuesto de la fórmula (XVII) con bis (pinocolato) diboro usando la reacción de Suzuki.
Un compuesto de la fórmula (XII) se puede preparar por los métodos A o B.
Método A (xvm) (XK) (XU) Los compuestos de la fórmula (XII) donde el grupo E es SR5 se pueden sintetizar por desplazamiento del Fluoro con R5SNa en un solvente adecuado tal como DMF a 50°C. Los compuestos de la fórmula (XIX) se pueden convertir al ácido borónico usando BuLi, luego haciéndolos reaccionar con un éster de borato como se resumió previamente. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (XVII) se pueden preparar por un acoplamiento catalizado con paladio de los compuestos de la fórmula (XIX) con un éster borónico adecuado, por ejemplo bis (pinocolato) diboro.
Método B (XX) (XXI) (V) Los compuestos de la fórmula (XIX) también se pueden prepara a partir de los compuestos de la fórmula (XX) donde el ácido clorosulfónico se reduce al tiol usando trifenilfosfina, posteriormente se alquila usando un haluro de alquilo tal como yoduro o bromuro de alquilo. Los compuestos de la fórmula (V) donde el grupo E es amida se pueden preparar por el método C: (Va) (V) en el cual un compuesto de la fórmula (Va) se convierte al cloruro ácido usando un reactivo tal como cloruro de oxalilo y posteriormente se hace reaccionar con una amina en un solvente adecuado tal como diclorometano. Los grupos A, D y L1 son como se definieron para los compuestos de la fórmula (V) o derivados protegidos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (Va) son comercialmente disponible o se pueden sintetizar fácilmente usando procedimientos de literatura por aquellos expertos en la técnica. Los nuevos intermediarios de las fórmulas generales dados anteriormente forman un aspecto adicional de la invención. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , un profármaco, sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para el uso en terapia. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como preparaciones farmacéuticas, en particular como moduladores de la actividad del receptor CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de condiciones/enfermedades en animales humanos y no humanos las cuales son exacerbadas u originadas por la producción excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos. Los ejemplos de tales condiciones/enfermedades incluyen: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo: asma, incluyendo bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo aspirina e inducida por NSAID) y asma inducida por polvo, tanto intermitente co o persistente y de todas las severidades, y otras causas de hiper-reactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; broncoectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosa criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia anti-neoplásica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones de transplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotriz; rinitis alérgica perineal y temporal incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de heno) ; poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo resfriado común, e infección debida a virus respiratorio sincitial, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. huesos y articulaciones: artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primarias como secundarias a, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, y dolor de espalda baja y cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas incluyendo spondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artopatías relacionadas con infección y trastornos óseos tales como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica incluyendo gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y tendón relacionado con apatita de calcio, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitada; lupus eritematoso sistémico, enfermedad de tejido conectivo mezclado, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias incluyendo dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulación y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de célula gigante, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de espalda baja; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y Fiebre Hibernesa Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducidas por fármaco, tendonitis, y miopatías; 3. dolor y reconstrucción de tejido conectivo de trastornos mucoesqueléticos debido a lesión [por ejemplo lesión por deportes] o enfermedad: artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales) , otra enfermedad de articulaciones (tal como degeneración de disco intervertebral o degeneración de articulaciones temporomandibular) , enfermedad de reconstrucción ósea (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, escleroderma, trastorno de tejido conectivo mezclado, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide de piel, lupus eritematoso discoide, penfigo, penfigoide, epidermólisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, alopecia androgénica, síndrome de S eet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa, paniculitis; linfomas cutáneas, cáncer de piel sin melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones de fármaco fijas; 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perineal y vernal; iritis; uveítis interior y posterior; coriorretinitis; autoinmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones incluyendo viral, fúngica, y bacteriana; 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; esofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerativa, proctitis, prurito anal; enfermedad celiaca, síndrome de intestino irritable, y alergias relacionadas con alimentos las cuales pueden tener efectos remotos de las tripas (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinaria: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; y uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) ; 9. rechazo de aloinjerto: aguda y crónica después, por ejemplo, de transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o cornea o después de transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto contra hospedador; 10. SNC: enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielizantes; ateroesclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, si es de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípica, dolor de articulaciones y huesos, dolor que surge de cáncer e invasión de tumor, síndromes de dolor neuropático incluyendo diabético, post-herpético, y neuropatías asociadas con VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos auto-inmunes y alérgicos incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinófila, síndrome de hiper-IgE, síndrome de antifosfolípidos; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo síndrome de deficiencia inmune adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos ; 13. cardiovascular: aterosclerosis, que afectan la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y auto-inmunes incluyendo sarcoide miocardial; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo infecciosa (por ejemplo sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas próximas y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis de la vena profunda y complicaciones de venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo próstata, mama, pulmón, ovarios, pancreáticos, intestino y colon, estómago, piel y tumores de cerebro y malignidades que afectan la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y recurrencias de tumor, y síndromes paraneoplásicos; y 15. tracto gastrointestinal: enfermedad celiaca, proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos de las tripas, por ejemplo migraña, rinitis y eczema. 16. Enfermedades asociadas con niveles elevados de PGD2 o sus metabolitos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes para el uso en terapia. Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las cuales el receptor quimiocina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2. Las condiciones particulares las cuales se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las cuales se elevan los niveles de PGD2 o sus metabolitos. Es preferido que los compuestos de la invención sean usados para tratar asma. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes en la manufactura de un medicamento para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes en la manufactura de un medicamento para el uso en terapia en combinación con fármacos usados para tratar asma y rinitis (tales como esteroides inhalados y orales, agonistas del receptor ß2 inhalados y antagonistas del receptor leucotrieno orales) . La invención adicionalmente se refiere a terapias de combinación en donde un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra concurrentemente o consecutivamente o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas. En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como (pero no restringidas a) artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , psoriasis, y enfermedad de intestino inflamatorio, los compuestos de la invención se pueden combinar con los agentes listados posteriormente. Los agentes anti-inflamatorios no esteroides (más tarde NSAIDs, por sus siglas en inglés) incluyendo inhibidores de C0X-1/C0X-2 de ciclo-oxigenasa no selectivos si se aplican tópicamente o sistémicamente (tales como piroxicam, dielofenaco, ácidos propionicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina) ; inhibidores de COX-2 selectivos (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etorricoxib) ; donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclo-oxigenasa (CINODs, por sus siglas en inglés) ; glucocorticoesteroides (si se administran por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa, o intra-articular) ; metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofin u otras preparaciones de oro orales o parenterales; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares tales como derivados de ácido hialurónico; y suplementos nutricionales tal como glucosamina. La presente invención se refiere aún adicionalmente a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con una citocina o agonista o antagonista de la función citocina, (incluyendo agentes los cuales actúan en las trayectorias de señalización de la citocina tales como moduladores del sistema SOCS) incluyendo alfa-, beta-, y gamma-interferones; factor del crecimiento tipo I similar a insulina (IGF-1) ; interleucinas (IL) incluyendo ILl a 17, y agonistas o inhibidores de interleucina tal como anaquinra; inhibidores del factor de necrosis de tumor alfa (TNF-a) tales como anticuerpo monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab, y CDP-870) y antagonistas del receptor TNF incluyendo moléculas de immunoglobulina (tal como etanercept) y agentes de bajo peso molecular tal como pentoxifilina. Además, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un anticuerpo monoclonal dirigido a B-Linfocitos (tal como CD20 (rituximab) , MRA-aILl6R y T-Linfocitos, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) . La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un modulador de la función de receptor de quimiocina tal como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5 , CCR6, CCR7 , CCR8, CCR9, CCR10 y CCRll (para la familia C-C); CXCRl, CXCR2 , CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMPs, por sus siglas en ingles) , .es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) , y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes tales como doxiciclina. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de proteína de activación de 5-lipoxigenasa (FLAP, por sus siglas en inglés) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175 ; Abbott-85761; una N-(5-sustituido) -tiofen-2-alquilsulfonamida; 2, 6-di-terc-butilfenolhidrazonas; unos metoxitetrahidropiranos tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo tal como L-739,010; un compuesto 2-cianoquinolina tal como L-746,530; o un compuesto indol o quinolina tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un antagonista de receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, y LTE4, seleccionado del grupo que consiste de la fenotiazin-3-ls tal como L-651,392; compuestos amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; bencencarboximidamidas tal como BUL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukas (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) , y BAY x 7195. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE, por sus siglas en inglés) tal como una metilxantanina incluyendo teofilina y aminofilina; un inhibidor de isoenzima de PDE selectivo incluyendo un inhibidor de PDE4 de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un antagonista del receptor tipo 1 de histamina tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina; aplicados oralmente, tópicamente o parenteralmente. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un inhibidor de la bomba de protones (tal como omeprazol) o un antagonista del receptor tipo 2 de histamina gastroprotector .
La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un antagonista del receptor tipo 4 de histamina. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente simpatomimético de vasoconstrictor de agonista de adrenoceptor alfa-l/alfa-2 , tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefriña . La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y unos agentes anticolinérgicos incluyendo antagonista del receptor muscarínico (Ml, M2, y M3 ) tales como atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina o telenzepina. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agonista de beta-adrenoceptor (incluyendo los subtipos 1-4 del receptor beta) tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol, o un enantiómero quiral de los mismos. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y una cromona, tal como cromoglicato de sodio o nedocromil sodio. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un glucocorticoide, tal como flunisolida, triamcinolona acetónido, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un agente que modula un receptor de la hormona nuclear tal como PPARs. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjúntamete con immunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o anticuerpo que modula la función de Ig tal como anti-IgE (por ejemplo omalizumab) . La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y otro agente anti-inflamatorio aplicado sistémicamente o tópicamente, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, y olsalazina; y agentes inmunomoduladores tales como las tiopurinas, y corticoesteroides tal como budesonida. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con un agente antibacteriano tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactama, una fluoroquinolina, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antiviral incluyendo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirin, zanamavir y oseltamavir; un inhibidor de proteasa tales como indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor de transcriptasa inversa de nucleósido tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósido tal como nevirapina o efavirenz . La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente cardiovascular tal como un bloqueador de canal de calcio, un bloqueador beta-adrenoceptor, un inhibidor de enzima que convierte la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) , un antagonista de receptor angiotensina-2 ; un agente de disminución de lípidos tal como una estatina o un fibrato; un modulador de morfología de célula sanguínea tal como pentoxifilina; trombolítico, o un anticoagulante tal como un inhibidor de agregación de plaqueta. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente de SNC tal como un antidepresor (tal como una sertralina) , un fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor MAOB tal como selegina y rasagilina, un inhibidor comP tal como tasmar, un inhibidor A-2, un inhibidor de reabsorción de dopamina, un antagonista NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de óxido nítrico sintasa neuronal) , o un fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, un inhibidor COX-2, propentofilina o metrifonato. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente para el tratamiento de dolor agudo o crónico, tal como un analgésico que actúa centralmente o periféricamente (por ejemplo un opioide o derivado del mismo) , carbamazepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresores, paracetamol, o un agente anti-inflamatorio no esteoide. La presente invención adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con un agente anestésico local aplicado (incluyendo inhalado) parenteralmente o tópicamente tal como lignocaína o un derivado de la misma. Un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, también se puede usar en combinación con un agente anti-osteoporosis incluyendo un agente hormonal tal como raloxifeno, o un bifosfonato tal como alendronato. La presente invención aún adicionalmente se refiere a la combinación de un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con un: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista de factor de activación de plaqueta (PAF, por sus siglas en inglés) ; (iii) inhibidor de enzima que convierte la interleucina (ICE, por sus siglas en inglés) ; (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de molécula de adhesión incluyendo antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidor de cinasa tal como un inhibidor de tirosina cinasa (tal como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo mesilato de Imatibib o Gefitinib) , una serina/treonina cinasa (tal como un inhibidor de una MAP cinasa tal como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK), o una cinasa involucrada en la regulación del ciclo celular (tal como una cinasa dependiente de cilina) ; (viii) inhibidor de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (ix) antagonista del receptor quinin-b. subí . - o B.sub2; (x) agente anti-gota, por ejemplo colchicina; (xi) inhibidor de xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormona del crecimiento; (xiv) factor de crecimiento de transformación (TGFß) ; (xv) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto por ejemplo factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF) ; (xvii) factor de estimulación de colonia de granulocito-macrófagos de (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor taquiquinina NK.subl. o NK.sub3. tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa tal como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de enzima que convierte el TNF-alfa (TACE) ; (xxii) inhibidor de óxido nítrico sintasa inducido (iNOS) ; (xxiii) molécula homologa de receptor quimioatrayente expresada en células TH2 , (tal como un antagonista de CRTH2); (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente que modula la función de los receptores similares a Toll (TLR) , (xxvi) agente que modula la actividad de los receptores purinérgicos tal como P2X7; o (xxvii) inhibidor de la activación de factor de transcripción tales como NFkB, API, o STATS. Un compuesto de la invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, también se puede usar en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento de cáncer, por ejemplo los agentes adecuados incluyen: (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación del mismo, como se usa en oncología médica, tal como un agente de alquilación (por ejemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan o una nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo un antifolato tal como una fluoropirimidina como 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel) ; un antibiótico antitumor (por ejemplo una antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitocimina-C, dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimitótico (por ejemplo un vinca alcaloide tal como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide tal como taxol o taxotero) ; o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina tal como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecan o una camptotecina) ; (ii) un agente citostático tal como antiestrógeno (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno o yodoxifeno) , un bajo regulador de receptor estrógeno (por ejemplo fulvestrant) , un antiandrógeno (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona) , un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo goserelin, leuprorelin o buserelin) , un progestógeno (por ejemplo acetato de megestrol) , un inhibidor de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol o exemestanó) o un inhibidor de 5a-reductasa tal como finasterido; (iii) un agente el cual inhibe la invasión de célula cancerígena (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa similar a marimastat o un inhibidor de la función del receptor activador de plasminógeno urocinasa) ; (iv) un inhibidor de la funció del factor de crecimiento, por ejemplo: un anticuerpo del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina cinasa o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de tirosina cinasa de la familia EGFR tal como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZID1839), N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), un inhibidor de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico tal como uno el cual inhibe los efectos del factor de crecimiento vascular endotelial (por ejemplo el anticuerpo de factor de crecimiento de célula anti-vascular endotelial bevacizumab, un compuesto descrito en WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que trabaja por otro mecanismo (por ejemplo linomida, un inhibidor de la función de integrina avß3 o una angioestatina) ; (vi) un agente de daño vascular tal como combrestaestatina A4, o un compuesto descrito en WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente usado en terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a uno de los objetivos listados anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) un agente usado en un procedimiento de terapia con genes, por ejemplo procedimientos para reemplazar los genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCAl o BRCA2 aberrante, o procedimientos de GDEPT (terapia de pro-fármaco de enzima dirigido a genes) tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitroreductasa bacteriana y procedimientos para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tal como terapia con genes de resistencia a fármacos múltiples; o (ix) un agente usado en un procedimiento inmunoterapéutico, por ejemplo procedimientos ex-vivo o in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células de tumor de pacientes, tal como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor que estimula la colonia de granulocitos-macrófagos, procedimientos para disminuir la anergía de células T, procedimientos que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocina, procedimientos que san líneas celulares de tumor transfectadas con citocina y procedimientos que usan anticuerpos anti-idiotípicos. En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones humanas en las cuales la modulación de la actividad del receptor CRTh2 es benéfica. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas para lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deberán construir en consecuencia. La invención aún adicionalmente proporciona un método para tratar enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en donde el prostanoide enlaza a su receptor (especialmente receptor CRTh2), el cual comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosificación administrada, desde luego, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosificación administrada, desde luego, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. El compuesto de la fórmula (I) , profármacos y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables se pueden usar solos pero generalmente serán administrados en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) de la fórmula (I) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente comprenderá desde 0.05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente desde 0.05 a 80% en peso, aún más preferiblemente desde 0.10 a 70% en peso, y aún más preferiblemente desde 0.10 a 50% en peso, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo al pulmón y/o vías respiratorias o a la piel) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en la forma de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra oralmente. La invención ahora será ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca de otra forma: (i) cuando se dan, los datos de 1H RMN se citan en la forma de valores delta para protones de diagnóstico principales, dado en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno; (ii) espectros de masa (EM) : generalmente solo iones los cuales indican la masa de origen se reportan, y a menos que se establezca de otra forma el ion de masa citado es el ion de masa positivo - (M+H)+; (iii) los compuestos del título de los ejemplos y métodos se nombraron usando el lote ACD/name y ACD/name (versión 6.0) de Advanced Chemical Development Inc, Canadá; (iv) a menos que se establezca de otra forma, la CLAR de fase inversa se condujo usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra; (v) los solventes se secaron con MgS0 o Na2S0 (vi) se usaron las siguientes abreviaturas: EtOAc Acetato de etilo Éter éter dietílico DCM Diclorometano HCl Acido clorhídrico NaOH Hidróxido de sodio NMP N-metilpirrolidina DMF N,N-dimetilformamida THF tetrahidrofurano mcpba ácido 3-cloroperoxibenzoico (Aldrich 77% máx) Pd(dppf)C12 [1,1' -Bis- (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II), complejo con diclorometano TA temperatura ambiente Ejemplo 1 ácido (2S) -2- [ [ ' - (metilsulfonil) -3 • , 5-bis (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) 4-bromo-l- (metiltio) -2- (trifluorometil) -benceno Una mezcla de tiometóxido de sodio (317 mg) y 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (1.0 g) en DMF (4 ml) se calentó a 50°C por 1 h, luego se vertió en agua y se extrajo con isohexano. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron in vacuo para producir el compuesto del subtítulo (762 mg) . XH RMN DMSO-d6: d 7.74 (ÍH, d) ; 7.59 (ÍH, dd) ; 7.22 (ÍH, d) ; 2.51 (3H, s) . b) ácido [4- (metiltio) -3- (trifluorometil) fenil] -borónico Se adicionó por goteo n-BuLi (2.7 ml, 2.5M en hexano) al producto de la etapa a) y borato de tri-isopropilo (1.6 ml) en THF a -78°C. Se agitó por 5 min, luego se apagó con HCl 2M (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (50 ml) . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó in vacuo . El sólido resultante se trituró con isohexano (100 ml) , se filtró y se secó para producir el producto (0.83 g) . La RMN indicó una mezcla 2:1 de producto, monómero y trímero de ácido borónico. 2H RMN CDC13: d 8.03 (ÍH, d) , 7.51 (ÍH, dd) , 6.7 (ÍH, d) , 4.71 (ÍH, q) , 1.69 (3H, d) y 1.43 (9H, s) . c) 4,4,5, 5-tetrametil-2- [4- (metiltio) -3- (trifluorometil) -fenil] -1,3,2-dioxaborolano El producto de la etapa b) (0.25 g) se calentó en dioxano (2 ml) con pinacol (2 equivalentes) por 3 h. La solución se trató con éter dietílico y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se concentró in vacuo . Rendimiento de 85 mg. XH RMN CDC13: d 8.03 (ÍH, d) , 7.86 (ÍH, d) , 7.31 (ÍH, d) , 2.53 (3H, s) y 1.35 (12H, s) . d) 2-yodo-4- (trifluorometil) -fenol El 4- (trifluorometil) -fenol (8 g) en DMF anhidra (80 ml) se enfrió a 0°C. Se adicionó por goteo Nal (9.06 g) y cloroamina-T (16.1 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se diluyó con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de tiosulfato de sodio, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, eluyendo con isohexano: acetato de etilo) para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (13 g) . EM: IQPA (-ve) : 287 (M-H) . e) (2S) -2- [2-yodo-4- (trifluorometil) fenoxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo Se adicionó DIAD (2.9 ml) al producto de la etapa e) (3.5 g), trifenil fosfina (3.87 g) y (R)-(+) lactato de terc-butilo (1.96 g) en THF (35 ml) a 0°C y se agitó por 18 h. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con éter de gasolina ¡diclorometano (4:1) para producir el producto como un aceite incoloro. Rendimiento ***. XH RMN CDC13: d 8.03 (ÍH, d) , 7.51 (ÍH, dd) , 6.7 (ÍH, d) , 4.71 (ÍH, q) , 1.69 (3H, d) y 1.43 (9H, s) . f) (2S) -2- [ [4 ' - (metiltio) -3 • , 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi propanoato de 1,1-dimetileti o Los productos de la etapa e) (0.3 g) , el producto de la etapa c) (230 mg) , carbonato de sodio (170 mg) , Pd(dppf)Cl2 (50 mg) , dioxano (10 ml) y metanol (1 ml) se calentaron a 90°C por 24 h, luego se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con acetato de etilo: isohexano (2:8) para producir el producto (0.35 g) , el cual se utilizó directamente sin caracterización adicional. g) ácido (2S) -2- [[4' -(metiltio) -3', 5-bis (trifluorometil) - [1,1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El producto de la etapa f) (0.34 g) en diclorometano (6 ml) y TFA (3 ml) se agitó por 2 h a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgS0 ) luego se concentró in vacuo. El residuo luego se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y agua (10 ml) y se trató con oxona (0.6 g) .
La mezcla de reacción se agitó por 2 h, se adicionó oxona (0.6 g) adicional y la reacción se agitó por 2 días. La solución se lavó con diclorometano (x 3). Los extractos combinados se secaron (MgS0) luego se concentraron in vacuo . Adicionalmente se purificó por CLAR de fase inversa, luego trituración con diclorometano e isohexano para producir el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg) . EM: IQPA (-ve): 455 (M-H) XH RMN DMS0-D6: d 8.49 (ÍH, s) , 8.31 (ÍH, d) , 8.12 (ÍH, d) , 7.84-7.76 (2H, m) , 7.23 (ÍH, d) , 5.13 (ÍH, q) y 1.46 (3H, d) .
Ejemplo 2 Acido [ [3 ' , 5-dicloro-4 • - (metilsulfonil) [1, 1 • -bifenil] -2-il]oxi] acético a) (4-cloro-2-yodofenoxi)acetato de 1, 1-dimetiletilo Una mezcla de 5-cloro-2-yodofenol (4.75 g) , bromoacetato de 1, 1-dimetiletilo (3.05 ml) y carbonato de potasio (2.58 g) en acetonitrilo (20 ml) se calentó bajo reflujo por 2 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (6.88 g) . XH RMN CDC13: d 7.77 (ÍH, d) , 7.45 (ÍH, dd) , 6.61 (ÍH, d) , 4.55 (2H, s), 1.48 (9H, s) . b) 4-bromo-2-cloro-l- (metiltio)benceno Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-l-fluorobenceno (8.04 g) y metiltiolato de sodio (3.05 g) en DMF (25 ml) se calentó a 50°C por 2.5 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces) . Los extractos orgánicos se lavaron con agua (dos veces) , se secaron (MgS0 ) , y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo (8.93 g) . XH RMN CDC13: d 7.54 (ÍH, d) , 7.34 (ÍH, dd) , 7.02 (ÍH, dd) , 2.47 (3H, s) . c) ácido [3-cloro-4- (metiltio) fenil]borónico Se adicionó butil litio (15 ml, 1.9 M en hexanos) durante 40 min a una solución del producto de la etapa b) (6.82 g) y borato de triisopropilo (8.0 ml) en THF (30 ml) a -78°C y se agitó por 1 h adicional. Se adicionó HCl 2M (20 ml) , la mezcla se calentó a 20°C y se extrajo con éter (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (1.82 g) .
EM: IER (-ve): 201 [M-H]' 100% d) [ [3 • , 5-dicloro-4 • - (metilsulfonil) [1,1* -bifenil] -2-il] oxi] -acetato de 1, 1-dimetiletilo Una mezcla del producto de la etapa a) (390 mg) y el producto de la etapa c) (239 mg) , carbonato de sodio (220 mg) y Pd(dppf)Cl2 (74 mg) en dioxano (5 ml) y metanol (3 ml) se calentó a 100°C por 24 h, luego se concentró in vacuo y se disolvió en acetona (10 ml) . Una solución de oxona (2.0 g) en agua y KC03 ac. (para mantener la mezcla a casi pH 8) se adicionaron y se agitaron por 2 días. La mezcla se extrajo con éter (tres veces) y los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (73 mg) . XH RMN CDC13: d 8.18 (ÍH, d) , 7.80 (ÍH, d) , 7.70 (ÍH, dd) , 7.34-7.31 (2H, m) , 6.79 (ÍH, d) , 4.54 (2H, s) , 3.30 (3H, s) , 1.47 (9H, s) . La elución adicional con éter produjo [[3',5-dicloro-4 '- (metilsulfinil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] acetato de 1, 1-dimetiletilo (35 mg) . XH RMN CDC13: d 7.99 (ÍH, d) , 7.82 (ÍH, d) , 7.66 (ÍH, dd) , 7.35-7.28 (2H, ) , 6.79 (ÍH, d) , 4.53 (2H, s) , 2.87 (2H, s) , 1.47 (9H, s) . e) ácido [ [3' ,5-dicloro-4'- (metilsulfonil) [1,1 '-bifenil] -2-il] oxi] acético Una solución del producto de la etapa d) (73 mg) en TFA (3 ml) se agitó por 2 h. El solvente se removió in vacuo, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y trituraron con éter para producir el compuesto del título (46 mg) como un sólido blanco. P.f. 140-2 °C. EM: IER (+ve) : 393 [M+NH ]+ 100% XH RMN DMS0-d6: d 8.06 (ÍH, d) , 8.02 (ÍH, d) , 7.83 (ÍH, dd) , 7.51 (ÍH, d) , 7.46 (ÍH, dd) , 7.13 (ÍH, d) , 4.81 (3H, s) , 3.41 (3H, s) .
Ejemplo 3 ácido [ [3', 5-dicloro-4'- (metilsulfinil) [1,1 '-bifenil] -2-il] oxi] acético Una solución del producto más polar del ejemplo 2 etapa d) (35 mg) en TFA (2 ml) se agitó por 24 h. El solvente se removió in vacuo, la mezcla se sometió a azeotropia con tolueno y se purificó por cromatografía (sílice, CH2Cl2-MeOH-AcOH como eluyente) para producir el compuesto del título (22 mg) como un sólido blanco. EM: IER (+ve) : 359 [M+H]+ 100% H RMN DMSO-d6: d 7.86 (3H, s) , 7.47 (ÍH, d) , 7.43 (ÍH, dd) , 7.11 (ÍH, d) , 4.80 (2H, s) , 2.85 (3H, s) .
Ejemplo 4 ácido (2S) -2- [ [3 ' , 5-dicloro-4 • - (metilsulfonil) [1, 1 ' -bifenil] 2-il] oxi]propanoico a) (2S) -2- (4-cloro-2-yodofenoxi)propanoato de 1,1-dimetiletilo Se adicionó DIAD (1.64 ml) a una solución de 5-cloro-2-yodofenol (1.76 g) , trifenil fosfina (2.17 g) y (R) lactato de terc-butilo (1.02 g) en THF (8 ml) a 0°C y se agitó a 20° por 18 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (2.01 g) . XH RMN CDC13: d 7.76 (ÍH, d) , 7.21 (ÍH, dd) , 6.61 (ÍH, d) , 4.61 (ÍH, q) , 1.65 (3H, d) , 1.42 (9H, s) . b) (2S) -2- [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (metilsulfonil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo Una mezcla del producto de la etapa a) (412 mg) y el producto del ejemplo 2 etapa c) (246 mg) , acetato de paladio (22 mg) , trisortotoluenfosfina (49 mg) y carbonato de sodio (220 mg) en dioxano (5 ml) y metanol (3 ml) se calentó a 100°C por 12 h, luego se concentró in vacuo y se disolvió en acetona (10 ml) . Una solución de oxona (2.0 g) en agua y KC03 (para mantener la mezcla a casi pH 8) se adicionaron y se agitó por 2 días. La mezcla se extrajo con éter (tres veces) y los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (319 mg) . XH RMN CDC13: d 8.17 (ÍH, d) , 7.86 (ÍH, d) , 7.71 (ÍH, dd) , 7.32-7.27 (2H, m) , 6.78 (ÍH, d) , 4.67 (ÍH, q) , 3.31 (3H, s) , 1.52 (3H, d) , 1.44 (9H, s) . c) ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(metilsulfonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi]propanoico El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 2 etapa e) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (+ve) : 407 [M+NH4]+ 100% XH RMN DMS0-d6: d 13.23 (ÍH, s) , 8.07 (ÍH, d) , 8.06 (ÍH, s) , 7.87 (ÍH, dd) , 7.52 (ÍH, d) , 7.45 (ÍH, dd) , 7.06 (ÍH, d) , 5.03 (ÍH, q) , 3.41 (3H, s) , 1.46 (3H, d) .
Ejemplo 5 ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [2, 5-difluoro-4- (4-morfolinilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -propanoico a) 4- [ (4-bromo-2, 5-difluorofenil) sulfonil] -morfolina Se adicionó morfolina (0.16 ml) a una solución agitada de cloruro de 4-bromo-2, 5-difluoro-bencensulfonilo (0.18 g) en diclorometano (6 ml) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se apagó con agua.
La fase orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (200 mg) . XH RMN CDC13: d 7.62 (ÍH, dd) , 7.52 (ÍH, dd) , 3.77-3.7 (4H, m) y 3.23-3.2 (4H, ) . b) éter bencil 2-bromo-4-clorofenilico Se adicionó bromuro de bencilo (13.1 ml) a una mezcla agitada de 2-bromo-4-clorofenol (20.7 g) y carbonato de potasio (27.6 g) en DMF (200 ml) . Después de 72 h, la mezcla se dividió entre éter dietílico y agua, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, EtOAC/isohexano como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (18.1 g) . XH-RMN CDC13: d 7.55 (ÍH, s) ; 7.46-7.18 (6H, m) ; 6.84 (ÍH, d) ; 5.14 (2H, s) . c) ácido [2- (benciloxi) -5-clorofenil]borónico Una solución de butil litio (1.6 M en hexano) (50 ml) se adicionó por goteo a una solución agitada del producto de la etapa a) (23 g) en éter dietílico (300 ml) a -70°C. Después de 1 h unos 18 ml adicionales de butil litio se adicionaron, se dejaron por 0.75 h, luego se adicionó borato de trimetilo (10 ml) y la mezcla se calentó a TA y se dejó por 16 h. Se adicionó ácido clorhídrico 2 M (100 ml), se agitó por 1 h luego la capa orgánica se separó y se extrajo con solución de hidróxido de sodio acuosa. La capa básica se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2 M, se extrajo con éter dietílico el cual se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con iso-hexano y se filtró para producir el compuesto del subtítulo (10.8 g) . ?K RMN CDC13: d 7.82 (ÍH, d) ; 7.44-7.34 (6H, ) ; 6.90 (ÍH, d) ; 5.99 (2H, s) ; 5.12 (2H, s) . d) 2- [5-cloro-2-(fenilmetoxi) fenil] -4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaboralano El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa b) (5 g) , pinacol (2.7 g) en éter dietílico anhidro (200 ml) . Los reactivos se agitaron bajo nitrógeno durante la noche. Unos 1.2 g adicionales de pinacol y tamices moleculares se adicionaron y agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (MgS0) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del subtítulo (5.6 g) .
XH RMN DMS0-d6: d 7.27-7.64 (m, 7H) , 6.85 (d, ÍH) , 5.09 (s, 2H) , 1.36 (s, 12H) . e) 4-cloro-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol El producto de la etapa d) se disolvió en etanol (100 ml) y se trató con paladio sobre carbón activado (5%) , la suspensión se agitó por 30 min bajo hidrógeno (1 bar) . La mezcla luego se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto del subtítulo (4.2 g) . XH RMN DMS0-d6: d 1 . 76-1 . 19 (s, ÍH) , 6.79-7.62 (m, 3H) , 1.36 (s, 12H) . f) 2- [4-cloro-2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenoxi- (2S) -propanoato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando el producto de la etapa e) y (R) -(+) lactato de terc-butilo. g) ácido 2- (2-borono-4-clorofenoxi) - (2S) -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 4 etapa a) usando el producto de la etapa f ) . Rendimiento de 2.5 g. El material crudo se llevó a la etapa h) h) ácido (2S)-2-[4-cloro-2-[2,5-difluoro-4-(4-morfolinilsulfonil) fenoxi] fenoxi] -propanoico El producto de la etapa g) (0.1 g), el producto de la etapa a) (0.15 g) , tetraquis paladiotrifenilfosfina (0), carbonato de sodio (solución 2 M, 4 ml) , etanol (4 ml) y tolueno (8 ml) se calentaron a 90°C por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se concentró in vacuo y se purificó adicionalmente por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título (0.1 g) . XH RMN DMSO-d6: d 8.17-8.15 (ÍH, m) , 7.63 (ÍH, t) , 7.4 (2H, s), 7.0 (ÍH, s), 4.56 (ÍH, d) , 3.6 (4H, m) , 3.11 (4H, s) y 1.3 (3H, d) .
Ejemplo 6 ácido [ [3 '-fluoro-4'-[ (1-metiletil)sulfonil] -5- ( rifluorometil) [1, 1' -bifenil] -2-il]oxi]acético a) 4-bromo-2-fluorobencenotiol Se adicionó por goteo trifenilfosfina a una solución de cloruro de 4-bromo-2-fluorobencensulfonilo (8.44 g) en THF (30 ml) a 0°C. Después de 15 min se adicionó agua y la solución incolora se agitó a 20°C por 18 h. El solvente se removió in vacuo, los residuos se disolvieron en DCM y se extrajeron con hidróxido de sodio 2M (dos veces) . Las capas acuosas se lavaron con DCM, se combinaron, se acidificaron (HCl 4M) y se extrajeron con acetato de etilo (tres veces) . Estos extractos orgánicos se secaron (MgS0) y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo (5.89 g) . EM: IER (-ve): 206 [M-H]" 94%. b) 4-bromo-2-fluoro- [ (1-metiletil) tio]benceno Una mezcla del producto de la etapa a) (2.77 g) , yoduro de isopropilo (1.7 ml) y K2C03 (2.0 g) en acetona (10 ml) se agitó por 3 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo (3.22 g) . XH RMN CDC13: d 7.44-7.21 (3H, m) , 3.41 (ÍH, hepteto) , 1.27 (6H, d) . c) ácido [3-fluoro-4- [ (1-metiletil) io] fenil]borónico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve): 213 [M-H]" 100%. d) [2-bromo-4- (trifluorometil) fenoxi] acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando bromoacetato de metilo y 2-bromo-4- (trifluorometil) fenol. XH RMN CDC13: d 7.82 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, dd) , 6.81 (ÍH, d) , 3.77 (3H, s) . e) [ [3 ' -fluoro-4 • - [ (1-metiletil) sulfonil] -5- (trifluorometil) -[1, 1' -bifenil] -2-il] oxi-acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos de la etapa c y etapa d) . EM: IER (+ve) : 452 [M+NH4]+ 100%. f) ácido [ [3'-fluoro-4'-[ (1-metiletil) sulfonil] -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acético Una solución del producto de la etapa e) (140 mg) en NaOH (0.35 ml, 1 M) , THF (2 ml) y MeOH (1 ml) se agitó por 2 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter, se acidificó (HCl 2M) y se extrajo con DCM (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se evaporaron y cristalizaron a partir de isohexano - DCM para producir el compuesto del título (105 mg) . P.f. 170-1°C. EM: IER (+ve) : 438 [M+NH]+ 100%. XH RMN DMSO-d6: d 13.22 (ÍH, s) , 7.90-7.78 (4H, m) , 7.74 (ÍH, dd) , 7.30 (ÍH, d) , 4.92 (2H, s) , 3.54 (ÍH, hepteto) , 1.25 (6H, d) .
Ejemplo 7 ácido [ [5-cloro-4 •- (metilsulfonil) -3 '- (trifluorometil) [1,1* bifenil] -2-il] oxi] -acético a) (4-cloro-2-yodofenoxi) acetato de metilo Una mezcla de 5-cloro-2-yodofenol (4.95 g) , bromoacetato de metilo (1.85 ml) y carbonato de potasio (2.79 g) en acetonitrilo (20 ml) se calentó bajo reflujo por 2 h.
Se adicionó HCl acuoso y la mezcla se extrajo con éter (tres veces) . Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina - éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (5.75 g) . XH RMN CDC13: d 7.77 (ÍH, d) , 7.25 (ÍH, dd) , 6.64 (ÍH, d) , 4.68 (2H, s) , 3.81 (3H, s) . b) [ [5-cloro-4'- (metilsulfonil) -3' -(trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos de la etapa a) y el Ejemplo 1 etapa b) . XH RMN DMSO-d6: d 11.69 (ÍH, s) , 8.30-8.27 (2H, m) , 8.15 (ÍH, d) , 7.58 (ÍH, d) , 7.50 (ÍH, dd) , 7.19 (ÍH, d) , 4.82 (3H, s) c) ácido [ [5-cloro-4'- (metilsulfonil) -3' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 etapa f) usando el producto de la etapa b) . EM: EPCI (+ve) : 407 [M+NH4]+ 100%. XH RMN DMS0-d6: d 11.69 (ÍH, s) , 8.33 (ÍH, d) , 8.26 (ÍH, d) , 8.15 (ÍH, dd) , 7.57 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, dd) , 7.17 (ÍH, d) , 4.82 (2H, s) , 3.33 (3H, s) .
Ejemplo 8 ácido [ [5-fluoro-4 ' - (metilsulfonil) -3 • - (trifluorometil) [1,1* bifenil] -2-il] oxi] -acético a) (2-bromo-4-fluorofenoxi) acetato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando 2-bromo-4-fluorofenol y bromoacetato de etilo. EM: IER (+ve) : 277 [M+H]+ 100%. b) [ [5-fluoro-4'- (metilsulfonil) -3' -(trifluorometil) [1,1-bifenil] -2-il] oxi] -acetato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) (pero en dioxano-etanol) usando los productos de la etapa a) y Ejemplo 1 etapa b) . XH RMN CDC13: d 8.35 (ÍH, d) , 8.17 (ÍH, d) , 8.01 (ÍH, dd) , 7.14-7.06 (2H, m) , 6.90-6.64 (ÍH, d) , 4.63 (2H, s) , 4.25 (2H, q) , 3.23 (2H, s) , 1.28 (3H, t) . c) ácido [ [5-fluoro-4'- (metilsulfonil) -3 '-(trifluorometil) - [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 6 etapa f) usando el producto de la etapa b) . EM: EPCI (+ve) : 407 [M+NH4]+ 100%. XH RMN DMSO-d6: d 8.35 (ÍH, d) , 8.27 (ÍH, d) , 8.17 (ÍH, dd) , 7.40 (ÍH, dd) , 7.28 (ÍH, d) , 7.16 (ÍH, dd) , 4.79 (2H, s) , 3.32 (3H, s) .
Ejemplo 9 ácido [ [4 '-(etilsulfonil) -3', 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] acético a) 4-bromo-1- (etiltio) -2- (trifluorometil)benceno El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa b) usando etiltiolato de sodio y 4-bromo-1-fluoro-2- (trifluorometil) benceno. XH RMN CDC13: d 7.76 (ÍH, d) , 7.58 (ÍH, dd) , 7.32 (ÍH, d) , 2.96 (2H, q) , 1.31 (3H, t) . b) ácido 1- (etiltio) -2- (trifluorometil) ) fenil] borónico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve): 213 [M-H]" 100%. c) [2-bromo-4- (trifluorometil) fenoxi] acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando bromoacetato de metilo y 2-bromo-4- (trifluorometil) fenol. XH RMN CDC13: d 7.82 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, dd) , 6.81 (ÍH, d) , 3.77 (3H, s) . d) [ [4' -(etilsulfonil) -3', 5-bis (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos de las etapas b) y c) . EM: IQPA (-ve): 469 [M-H]" 100%. e) ácido [ [4 '- (etilsulfonil) -3 ', 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] acético El compuesto del btítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 etapa f) usando el producto de la etapa d) . P.f. 174-5°C. EM: IER (-ve): 455 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-d6: d 8.38 (ÍH, d) , 8.24 (ÍH, d) , 8.18 (ÍH, dd) , 7.84-7.80 (2H, m) , 7.33 (ÍH, d) , 4.91 (2H, s) , 3.41 (2H, q) , 1.21 (3H, t) .
Ejemplo 10 ácido (2S) -2- [ [4 ' (etilsulfonil) -3 • , 5-bis (trifluorometil) - [1,1' -bifenil] -2-il]oxi]propanoico a) (2S) -2- [ [ • - (etilsulfonil) -3 ' , 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il]oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos de la etapa b) y Ejemplo 1 etapa b) . EM: IQPA (-ve): 525 [M-H]" 100%. b) ácido (2S) -2- [[4' -(etilsulfonil) -3', 5-bis (trifluorometil) -[1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa e) usando el producto de la etapa a) . P.f. 124-6°C. EM: IER (-ve): 469 [M-H]" 100%. XH RMN DMS0-d6: d 8.47 (ÍH, d) , 8.26-8.19 (2H, m) , 8.18 (ÍH, dd) , 7.82 (ÍH, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 5.20 (ÍH, q) , 3.41 (2H, q) , 1.48 (3H, d) , 1.21 (3H, t) .
Ejemplo 11 ácido [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] acético a) 4- [ [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] sulfonil]morfolina Se adicionó morfolina (1.1 ml) a una solución de cloruro de [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] sulfonilo (2.03 g) en DCM (7 ml) a 0°C y se agitó a 20°C por 16 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo 2.10 g) .
XH RMN CDC13: d 8.04 (ÍH, d) , 7.97 (ÍH, d) , 7.85 (ÍH, dd) , 3.73 (4H, t) , 3.23 (4H, t) . b) 4- [ [5 '-cloro-2'-(fenilmetoxi) -3- (trifluorometil) [1,1'-bifenil-4-il] ßulfonil-morfolina Una mezcla del producto de la etapa a) (450 mg) y ácido [5-cloro-2- (fenilmetoxi) fenil] orónico (351 mg) , carbonato de sodio (277 mg) y Pd(dppf)Cl2 (93 mg) en dioxano (3 ml) y metanol (0.5 ml) se calentó a 85°C por 16 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter (tres veces) , los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina-éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (538 mg) . P.f. 118-9°C. XH RMN CDC13: d 8.13-8.04 (2H, m) , 7.83 (ÍH, dd) , 7.37-7.26 (7H, m) , 7.04 (ÍH, d) , 5.09 (2H, s) , 3.74 (4H, t) , 3.25 (4H, t) . c) 4- [ [5 • -cloro-2 • -hidroxi-3- (trifluorometil) [1, 1 • -bifenil] -4-il] sulfonil]morfolina Se adicionó tribromuro de boro (2.5 ml, 1.0 M en DCM) a una solución del producto de la etapa b) (1.16 g) en DCM (15 ml) a 0°C. La solución se agitó por 15 min, luego se apagó con agua. La mezcla se extrajo con DCM (tres veces), los extractos orgánicos se secaron (MgS0) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina - éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (851 mg) . EM: IER (-ve): 420 [M-H]" 100%. d) [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) -[1,1' -bifenil] -2-il]oxi] acetato El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando el producto de las etapas c) y bromoacetato de etilo. EM: IER (+ve) : 508 [M+H]+ 100%. e) ácido [ [5-cloro-4 '- (4-morfolinilsulfonil) -3 ' -(trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 5 etapa f) usando el producto de la etapa d) . P.f. 208-9°C. EM: IER (-ve): 478 [M-H]" 100%. XH RMN DMS0-d6: d 8.31 (ÍH, d) , 8.11 (2H, d) , 7.56 (ÍH, d) , 7.41 (ÍH, dd), 7.16 (ÍH, d) , 4.80 (2H, s) , 3.66 (4H, t) , 3.19 (4H, t) .
Ejemplo 12 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 • - (4-morfolinilsulfonil) -3 • - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi]propanoico a) (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulf onil) -3 • - (trif luorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] propanoato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 4 etapa a) usando el producto del Ejemplo 11 etapa c) .
XH RMN CDC13: d 8.27 (ÍH, d) , 8.14 (ÍH, d) , 7.93 (ÍH, dd) , 7.35 (ÍH, d) , 7.30 (ÍH, dd) , 6.80 (ÍH, d) , 4.70 (ÍH, q) , 3.76 (4H, t), 3.28 (4H, t) , 1.52 (3H, d) , 1.42 (9H, s) . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(4-morfolinilsulfonil)-3'-(trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa e) usando el producto de la etapa a) . P.f. 148-9°C. EM: IER (-ve): 492 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-d6: d 13.26 (ÍH, s) , 8.44 (ÍH, d) , 8.12 (2H, s), 7.58 (ÍH, d) , 7.47 (ÍH, dd) , 7.08 (ÍH, d) , 5.07 (ÍH, q) , 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d) .
Ejemplo 13 ácido [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético a) ácido 4-bromo-2- (trifluorometil) -benzoico Una mezcla de l-bromo-4-fluoro-3-(trifluorometil)benceno (5.02 g) y cianuro de potasio (1.38 g) en DMSO (20 ml) se calentó a 80°C por 14 h. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con éter, los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se evaporaron para producir un aceite café. Este se disolvió en DMSO (10 ml) y NaOH 4 M (10 ml) y se calentó a 100°C por 16 h. Se adicionó HCl 2 M (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (tres veces) , los extractos orgánicos se secaron (MgS04) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, CH2Cl2-MeOH-AcOH como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (1.99 g) . EM: IER (-ve): 268 [M-H]" 100%. b) 1- [4-bromo-2- (trifluorometil)benzoil pirrolidina Se adicionó EDCI (1.70 g) a una solución del producto de la etapa a) (1.97 g) , pirrolidina (1.2 ml) y DMAP (1.43 g) en DCM (10 ml) y THF (2 ml) y la solución resultante se agitó por 16 h. Se adicionó HCl acuoso y la mezcla se extrajo con DCM (tres veces) , los extractos orgánicos se secaron (MgS0) , se evaporaron y purificaron por cromatografía (sílice, gasolina - éter como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (616 mg) . XH RMN CDC13: d 8.27 (ÍH, d) , 7.93 (ÍH, d) , 7.74 (ÍH, dd) , 7.25 (ÍH, d) , 3.64 (2H, t) , 3.11 (2H, t) , 1.98 (2H, hex), 1.88 (2H, hex) . c) 1- [ [5 ' -cloro-2 » - (fenilmetoxi) -3- (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -4-il] carbonil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 11 etapa b) usando el producto de la etapa b) y ácido [5-cloro-2- (fenilmetoxi) fenil]borónico. P.f. 143-4°C. EM: IER (+ve): 460 [M+H]+ 100%. d) 1- [ [5 '-cloro-2'-hidroxi-3-(trifluorometil) [1,1 '-bifenil] -4-il] carbonil]pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 11 etapa c) usando el producto de la etapa c) . P.f. 220-l°C. EM: IER (-ve): 368 [M-H]" 100%. e) [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' - (trifluorometil) - [1,1* -bifenil] -2-il]oxi] -acetato de etilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa a) usando el producto de las etapas d) y bromoacetato de etilo. XH RMN CDC13: d 7.92 (ÍH, s) , 7.81 (ÍH, dd) , 7.41 (ÍH, d) , 7.33-7.28 (2H, m) , 6.82 (ÍH, d) , 4.61 (2H, s) , 4.24 (2H, q) , 3.68 (2H, t) , 3.20 (2H, t) , 1.98 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.26 (3H, t) . f) ácido [ [5-cloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil]_2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 5 etapa f) usando el producto de la etapa e) . P.f. 197-8°C. EM: IER (-ve): 426 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-D6: d 8.09 (ÍH, s) , 8.01 (ÍH, d) , 7.51 (ÍH, d) , 7.41 (ÍH, d) , 7.32 (ÍH, dd) , 6.97 (ÍH, d) , 4.42 (2H, s) , 3.47 (2H, t), 3.10 (2H, t) , 1.93-1.78 (4H, m) .
Ejemplo 14 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidilcarbonil) -3 • - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico a) (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' - (trifluorometil) - [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 4 etapa a) usando el producto del Ejemplo 13 etapa d) . XH RMN CDC13: d 8.03 (ÍH, s) , 7.80 (ÍH, d) , 7.40 (ÍH, dd) , 7.31 (ÍH, d) , 7.26-7.24 (ÍH, m) , 6.77 (ÍH, d) , 4.64 (ÍH, q) , 3.68 (2H, t), 1.99 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.49 (3H, d) , 1.41 (9H, s) . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil)-3'-(trifluorometil) [1, 1' -bifenil] -2-il]oxi]propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa e) usando el producto de la etapa a) . P.f. 164-5°C. EM: IER (-ve): 440 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-d6: d 13.26 (ÍH, s) , 8.44 (ÍH, d) , 8.12 (2H, s) , 7.58 (ÍH, d) , 7.47 (ÍH, dd) , 7.08 (ÍH, d) , 5.07 (ÍH, q) , 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d) .
Ejemplo 15 ácido [ [5-cloro-4'-(etilsulfonil) -3 '-(trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il]oxi] acético a) [ [5-cloro-4 ' - (etilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1*-bifenil] -2-il] oxi] acetato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos del Ejemplo 7 etapa a) y Ejemplo 9 etapa b) .
EM: IQPA (-ve): 435 [M-H]" 100%. b) ácido [[5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3'- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi]acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 6 etapa f) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve): 421 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-D6: d 8.35 (ÍH, d) , 8.21 (ÍH, d) , 8.15 (ÍH, dd) , 7.58 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, dd) , 7.17 (ÍH, d) , 4.82 (2H, s) , 3.42 (2H, q) , 1.21 (3H, t) .
Ejemplo 16 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (metilsulfonil) - (3 ' -trifluorometil) -1 [1,1 ' -bifenil] -2-il]oxi]propanoico (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (metilsulfonil) - (3 ' -trifluorometil) - [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos del Ejemplo 4 etapa b) y Ejemplo 1 etapa b) . La saponificación extensa ocurrió durante esta reacción y el producto se re-esterifico usando trimetilsilildiazometano en metanol.
EM: IQPA (-ve): 435 [M-H]" 100%. ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (metilsulfonil) - (3 ' -trifluorometil) - [1,1' -bifenil-2-il] oxi]propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 6 etapa f) usando el producto de la etapa a) . P.f. 77-9°C. EM: IER (-ve): 421 [M-H]" 100%. XH RMN DMSO-d6: d 8.48 (s, ÍH) , 8.28 (d, ÍH) , 8.18 (d, ÍH) , 7.58 (s, ÍH) , 7.47 (d, ÍH) , 7.09 (d, ÍH) , 5.06 (q, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 1.45 (d, 3H) .
Ejemplo 17 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 • -fluoro-4 • - (metilsulfonil) [1,1*-bifenil] -2-il] oxi]propanoico a) ácido [3-fluoro-4- (metiltio) fenil]borónico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve): 185 [M-H]" 100%. b) (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (metilsulfonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi]propanoato de 1,1-dimetiletilo El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa d) usando los productos de la etapa a) y Ejemplo 4 etapa a) . XH RMN DMS0-d6: d 7.91 (ÍH, t) , 7.82 (ÍH, dd) , 7.73 (ÍH, dd) , 7.52 (ÍH, d) , 7.47 (ÍH, dd) , 7.03 (ÍH, d) , 4.99 (ÍH, q) , 3.38 (3H, s), 1.44 (3H, d) , 1.38 (9H, s) . c) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi]propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 2 etapa e) usando el producto de la etapa a) . P.f. 190-2°C. EM: IER (-ve): 371 [M-H]" 100%. XE RMN DMS0-d6: d 7.92-7.82 (2H, m) , 7.74 (ÍH, dd) , 7.50 (ÍH, d) , 7.46 (ÍH, dd) , 7.05 (ÍH, d) , 5.02 (ÍH, q) , 3.38 (3H, s) , 1.46 (3H, d) .
Ejemplo 18 ácido [ [3 • ,5-dicloro-4 • - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético a) 1- (4-bromo-2-clorobenzoil) -pirrolidina Se adicionó cloruro de oxalilo (0.56 ml) a una suspensión agitada de ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico (0.5 g) en diclorometano (10 ml) . Se adicionó DMF (1 gota) y se agitó por 1 h, luego se evaporó in vacuo. El producto se disolvió en DCM (10 ml) , se adicionó trietilamina (0.21 ml) , seguido por pirrolidina (0.27 ml) y se agitó durante la noche. Se adicionó agua y la capa orgánica se separó, luego se lavó con HCl 1M, se secó (MgS0 ) y se evaporó in vacuo . Rendimiento de 0.6 g. EM: IER (-ve) : 249 (M-H) . b) 1- [ (3, 5 ' -dicloro-2 • -metoxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il)carbonil] -pirrolidina El producto de la etapa a) (0.6 g) , ácido 4-cloro- 2-metoxi borónico (0.69 g) , tolueno (10 ml) , etanol (4 ml) y Na2C03 2 M (2 ml) se cargaron a un matraz y se agitó. Se adicionó tetraquistrifenilfosfina paladio (0)(0.09 g) y la mezcla se agitó a reflujo por 16 h. La mezcla se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con isohexano: acetato de etilo (6:4) para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento de 0.68g. EM: IER (+ve) : 350 (M+H) . c) 1- [ (3, 5 ' -dicloro-2 • -hidroxi [1, 1 • -bifenil] -4-il) carbonil] -pirrolidina El producto de la etapa b) (0.6 g) se disolvió en DCM (20 ml) y se trató con tribromuro de boro (7 ml) y se agitó por 1 h. Se adicionó hielo y se formó un sólido, el cual se filtró para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento de 0.46 g. EM: IER (-ve) : 335 (M-H) . d) ácido [[3',5-dicloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético El producto de la etapa c) (180 mg) , bromoacetato de terc-butilo (0.07 ml) , carbonato de potasio (0.1 g) y DMF (10 ml) se cargaron a un matraz y se agitó por 16 h. Se adicionó agua y luego se lavó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con isohexano: acetato de etilo (8:2). El compuesto del subtítulo se disolvió en DCM (8 ml) y se adicionó TFA (2 ml) , se agitó por 1 h, luego se concentró in vacuo. La trituración con una mezcla de éter e isohexano produjo un sólido, el cual se purificó adicionalmente por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título. Rendimiento (48 mg) . XH RMN DMS0-D6: d 7.81 (ÍH, s) , 7.64 (ÍH, d) , 7.42-7.35 (3H, m) , 7.02 (ÍH, d) , 4.6 (2H, s) , 3.58-3.01 (6H, m) y 1.86 (2H, d) . EM: IQPA (-ve) : 392 (M-H) .
Ejemplo 19 ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 • - (4-morfolinilcarbonil) [1, 1 • -bifenil] -2-il] oxi] -acético a) 4- (4-bromo-2-clorobenzoil) -morfolina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 parte a) usando morfolina. EM: IER (-ve) : 306 (M-H) . b) 4- [ (3, 5 ' -dicloro-2 ' -hidroxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il)carbonil] -morfolina El compuesto del subtítulo se preparó por los métodos del Ejemplo 18 etapa b) y e) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (-ve) : 351 (M-H) . c) ácido [[3',5-dicloro-4'-(4-morfolinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il]oxi-acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa b) . XH RMN DMS0-D6: d 7.81 (ÍH, s) , 7.67 (ÍH, d) , 7.73-7.30 (3H, m) , 7.04 (ÍH, d) , 4.64 (2H, s) , 3.72-3.50 (6H, m) y 3.22 (2H, t) . EM: IQPA(-ve) : 408 (M-H) .
Ejemplo 20 ácido [ [4 • - (1-azetidinilcarbonil) -3 • , 5-dicloro [1, 1 ' -bifenil] - 2-il] oxi] -acético a) 1- (4-bromo-2-clorobenzoil) -azetidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 parte a) usando clorhidrato de azetidina. EM: IER (-ve) : 273 (M-H) . b) 1- [ (3, 5 ' -dicloro-2 ' -metoxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -azetidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapas b) y e) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (+ve) : 322 (M+H) . c) ácido [[4'-(l-azetidinilcarbonil)-3',5-dicloro[l,l»-bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa b) . XH RMN DMSO-D6: d 7.82 (ÍH, s) , 7.7 (ÍH, d) , 7.43 (ÍH, d) , 7.38-7.29 (2H, m) , 6.93 (ÍH, d) , 4.36 (2H, s) , 4.16 (2H, t) , 3.96 (2H, t) y 2.3 (2H, q) . EM: IQPA (-ve) : 378 (M-H) .
Ejemplo 21 ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - [ [ (2R, 6S) -2, 6-dimetil-l-piperidinil] carbonil] [1,1' -bifenil-2-il] oxi] -acético a) ácido 3,5 ' -dicloro-2 ' -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-carboxilico Se cargaron ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (0.4 g) , ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (0.4 g) , Pd(dpp)Cl2 (0.12 g) , carbonato de sodio (0.9 g) , dioxano (15 ml) y metanol (5 ml) a un matraz y se calentó a reflujo por 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se filtró (hyflo) . El filtrado se concentró in vacuo, luego se disolvió en acetato de etilo. La suspensión se hizo básica por adición de NaOH diluida. La capa acuosa se separó y acidificó usando HCl 2M, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS0 ) y se evaporó in vacuo para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento de 0.4 g. XH RMN DMSO-D6: d 13.37 (ÍH, s) , 7.86 (ÍH, m) , 7.64 (ÍH, s) , 7.41-7.38 (3H, m) , 7.2 (ÍH, d) y 3.8 (3H, s) . b) (2R, 6S)-l-[ (3,5' -dicloro-2 ' -metoxi [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -2, 6-dimetilpiperidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto de la etapa a) y 2,6-dimetil cis-piperazina. EM: IER (+ve) : 393 (M+H) . c) (2R, 6S) -1- [(3,5' -dicloro-2 ' -hidroxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -2, 6-dimetil piperidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (+ve) : 378 (M+H) . d) ácido [[3',5-dicloro-4'-[[(2R,6S)-2,6-dimetil-l-piperidinil] carbonil] [1,1* -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa c) . XH RMN DMSO-D6: d 7.78 (ÍH, dd) , 7.64-7.57 (ÍH, ) , 7.43-7.3 (3H, m) , 7.1-7.02 (ÍH, m) , 4.97 (2H, s) , y 1.96-1.04 (14H, m) . EM: IQPA (-ve) : 436 (M-H) .
Ejemplo 22 ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi-acético a) 1- [ (3, 5 ' -dicloro-2 • -metoxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -2-metil-pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) y 2-metil pirrolidina. EM: IER (+ve) : 364 (M+H) . b) l-[(3,5'-dicloro-2'-hidroxi[l,l'-bifenil]-4-il)carbonil]-2-metil-pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (+ve) : 350 (M+H) . c) ácido [[3',5-dicloro-4'-[(2-metil-l-pirrolidinil)carbonil] [1, 1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa b) . XH RMN DMS0-D6: d 7.73 (ÍH, s) , 7.6 (ÍH, d) , 7.42-7.35 (3H, m) , 7.06 (ÍH, d) , 4.68 (2H, s) , 4.2-4.13 (ÍH, m) , 3.24-2.82 (2H, m, +DMS0) , 2.17-1.51 (4H, m) , 1.23 (3H, d) y 0.98-0.86 (ÍH, m) . EM: IQPA (-ve) : 378 (M-H) .
Ejemplo 23 ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (2-isoxazolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il]oxi] -acético a) 2- [ (3, 5 ' -dicloro-2 ' -metoxi [1, 1 • -bifenil] -4-il)carbonil-isoxazolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 21 etapa b) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) e isoxazolidina. EM: IER (+ve) : 352 (M+H) . b) 2- [(3,5' -dicloro-2' -hidroxi [1,1 '-bifenil] -4-il)carbonil] -isoxazolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 parte c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (+ve) : 338 (M+H) . c) ácido [[3',5-dicloro-4'-(2-isoxazolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa b) . XH RMN DMS0-D6: d 7.84 (ÍH, s) , 7.62 (ÍH, dd) , 7.42 (ÍH, d) , 7.38-7.29 (2H, m) , 6.93 (ÍH, d) , 4.32 (2H, s) , 3.93 (2H, t) , 3.7 (2H, t, amplio) y 2.39-2.22 (2H, m) . EM: IQPA (+ve) : 396 (M+H) .
Ejemplo 24 ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético a) 1- (4-bromo-2-fluorobenzoil) -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico y pirrolidina. b) 1- [ (5 ' -cloro-3-fluoro-2 • -metoxi [1,1- -bifenil] -4-il) carbamoil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa b) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (-ve) : 333 (M+H) . c) 1- [ (5 • -cloro-3-fluoro-2 ' -hidroxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (+ve) : 320 (M+H) . d) éster etílico del ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético El producto de la etapa c) (0.11 g) se disolvió en DMF (5 ml) , se adicionaron bromoacetato de etilo (0.04 ml) y carbonato de potasio (0.1 g) . La mezcla de reacción se agitó por 16 h a TA. Se adicionaron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se removió, se secó (MgS04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con isohexano: acetato de etilo (1:1) para producir el compuesto del sub-título. Rendimiento de 0.12 g. EM: IER (+ve) : 406 (M+H) . e) ácido [ [5-cloro-3'-fluoro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 6 etapa f) usando el producto de la etapa d) . ? RMN DMS0-D6: d 13.12 (ÍH, s) , 7.6-7.4 (5H, m) , 7.08 (ÍH, d) , 4.8 (2H, s), 3.48-3.46 (2H, m) , 3.38-3.13 (2H, m) , 1.91-18.4 (4H, m) . EM: IQPA (-ve) : 376 (M-H) .
Ejemplo 25 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 • - (1-pirrolidinil-carbonil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) éster (2S)-2- [ [5-cloro-3 '-fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -1, 1-dimetiletilico del ácido propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 etapa e) usando el producto del ejemplo 24 etapa c) . EM: IER (+ve) : 448 (M+H) . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico El producto de la etapa a) (0.23 g) se disolvió en diclorometano (6 ml) y se adicionó TFA (1.5 ml) , la solución se agitó por 2 horas, luego se concentró in vacuo, se diluyó con NaOH 1 M y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se acidificó usando HCl 2M, luego se extrajo con acetato de etilo (x 2) . Las capas orgánicas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron in vacuo para producir el compuesto del título.
Rendimiento de 0.18 g. ? RMN DMS0-D6: d 7.67-7.44 (5H, m) , 7.07 (ÍH, d) , 5.03 (ÍH, q) , 3.58 (2H, t) , 3.25 (2H, t) , 2.02-1.83 (4H, m) , 1.5 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 390 (M-H) .
Ejemplo 26 ácido [ [3 • -metil-4 • - (1-piperidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético a) éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [2-borono-4-(trifluorometil) fenoxi] -acético A un matraz, purgado con nitrógeno, se cargó bis (dibencilidenacetona) paladio (0) (1.4 g) , triciclohexilfosfina (0.57 g) , acetato de potasio (4.14 g) , éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [2-bromo-4-(trifluorometil) fenoxi] -acético [WO2004089885] (10 g) , dioxano (80 ml) y bis (pinacolato) diboro (7.86 g) . La mezcla se calentó a 100°C por 3 horas, se enfrió y luego se filtró antes de que se adicionó agua (50 ml) a los filtrados los cuales se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (300 ml) , se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para producir el material crudo. La purificación usando cromatografía de columna instantánea (eluyente 10% acetato de etilo/hexano incrementado a 20% acetato de etilo/hexano) produjo el compuesto del subtítulo como un sólido (4.1 g) . ? RMN DMSO-d6: d 8.03 (2H, s) , 7.91 (ÍH, d) , 7.76 (ÍH, t) , 7.13 (ÍH, d) , 4.83 (2H, s) , 1.47 (9H, s) . b) 1- (4-bromo-2-metilbenzoil) -piperidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-metil benzoico y piperidina. EM: IER (+ve) : 282 (M+H) . c) ácido [[3'-metil-4'-(l-piperidinilcarbonil)-5- (trifluorometil) [1,1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 21 etapa a) usando los productos de la etapa a) y etapa b) . ? RMN DMSO-D6: d 7.67 (ÍH, d) , 7.6 (ÍH, s) , 7.45-7.41 (2H, m) , 7.19-7.13 (2H, m) , 4.72 (2H, s) , 3.65-3.6 (2H, ) , 3.17 (2H, t), 2.25 (3H, s) , 1.62-1.39 (6H, m) . EM: IQPA (-ve) : 420 (M-H) .
Ejemplo 27 ácido [ [3 ' -metil-4 • - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético a) 1- (4-bromo-2-metilbenzoil)pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-metil benzoico y pirrolidina. EM: IER (+ve) : 268 (M+H) . b) ácido [[3'-metil-4'-(l-pirrolidinilcarbonil)-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 21 etapa a) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 26 etapa a) . ? RMN DMSO-D6: d 13.08 (ÍH, s) , 7.7-7.42 (4H, m) , 7.31-7.18 (2H, m) , 4.86 (2H, s) , 3.49 (2H, t) , 3.13 (2H, t) , 2.26 (3H, s) , 1.91-1.8 (4H, ) .
EM: IQPA (-ve): 407 (M-H).
Ejemplo 28 ácido (2S)-2-[ [4'-[ [bis (1-metiletil)amino] carbonil] -5-cloro-3 '-fluoro [1,1 '-bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 2- [5-cloro-2-(fenilmetoxi) fenil] -4,4, 5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano Se adicionó pinacol (3.24 g) a una solución de ácido [5-cloro-2- (fenilmetoxi) fenil] -borónico (6 g) en éter dietílico, y se agitó por 24 h. Tamicez moleculares 4A y pinacol (1.5 g) se adicionaron, se agitaron por unas 24 h adicionales. Los tamices se filtraron y el filtrado se lavó con agua y salmuera, luego se secó (MgS04) y se concentró in vacuo . Rendimiento de 6.8 g. ? RMN DMSO-D6: d 7.6-7.25 (7H, m) , 7.08 (ÍH, d) , 5.13 (2H, s) , 1.32 (12H, s) . b) 4-cloro-2- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -fenol Se adicionó paladio sobre carbón al 10% a una solución del producto de la etapa a) (4 g) en etanol (100 ml), y se agitó bajo 1 bar de hidrógeno por 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento de 3.51 g. Se utilizó sin caracterización. c) ácido (2S) -2- (2-borono-4-clorofenoxi) -propanoico Se adicionó DIAD (3 ml) a una mezcla del producto de la etapa b) (3.51 g) , trifenil fosfina (3.98 g) , (R) - (+) lactato de terc-butilo (2.02 g) y THF (80 ml) a 0°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea eluyendo con isohexano: acetato de etilo (7:3) para producir el compuesto del subtítulo (4 g) . El intermediario obtenido se disolvió en acetona y se adicionó HCl 1N (15 ml) , se agitó por 20 min, luego se concentró in vacuo . Se redisolvió en diclorometano (10 ml) y se adicionó TFA (5 ml) . Se agitó por 2 h, luego se adicionó agua (1 ml) , se agitó por 1 h. La mezcla de reacción luego se diluyó (agua) y se hizo alcalina adicionando NaOH diluido. La capa orgánica se separó y se desechó. La fase acuosa se acidificó con HCl concentró a pH 1, luego se lavó con diclorometano (x 2) . Estos extractos orgánicos se secaron (MgS04) luego se concentraron in vacuo para producir el compuesto del subtítulo. Rendimiento de 1.4g. EM: IER (-ve): 244 (M-H). d) 4-bromo-2-fluoro-N,N-bis (1-metiletil) -benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y diisopropilamina. EM: IER (+ve) : 304 (M+H) . e) ácido (2S)-2-[ [4'- [[bis (1-metiletil) amino] carbonil] -5-cloro-3 * -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El producto de la etapa c) (200 mg) , el producto de la etapa d) (200 mg) , Pd(dppf)Cl2 (60 mg) , carbonato de sodio (350 mg) y dioxano (5 ml) se cargaron a un matraz y se calentó a reflujo por 24 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró (hyflo) . El filtrado se concentró in vacuo, luego se purificó por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título. Rendimiento de 22 mg. ? RMN DMS0-D6: d 13.19 (ÍH, s) , 7.62-7.21 (5H, m) , 6.92 (ÍH, m) , 4.97 (ÍH, q), 3.8-3.46 (2H, m) , 1.47 (12H, s) , y 1.18 (3H, d) .
Ejemplo 29 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etilmetilamino) carbonil] -3 ' -f luoro [1, 1 • -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N-etil-2-fluoro-N-metil-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-metil-etanamina. b) ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etilmetilamino) carbonil] -3'-fluoro [1,1* -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 28 etapa c) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) . ? RMN DMS0-D6: d 7.7 (ÍH, d) , 7.55 (ÍH, d) , 7.4-7.19 (3H, m) , 7.02-6.9 (ÍH, m) , 4.62 (ÍH, q) , 3.5-3.2 (2H, q) , 2.3 (3H, d) , 1.4 (3H, d) y 1.04-1.18 (3H, m) . EM: IER (-ve) : 378 (M-H) .
Ejemplo 30 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 • - [ [metil (1-metiletil) amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-2-fluoro-N-metil-N- (1-metiletil) -benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-metil-2-propanamina. b) ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [metil (1-metiletil) amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 28 etapa e) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) . 1H RMN DMSO-D6: d 7.57-7.31 (5H, m) , 7.02 (ÍH, d) , 4.9 (ÍH, q) , 3.8 (ÍH, s, amplio), 3.19 (2H, s, amplio + agua), 2.52 (3H, s) y 1.43 (ÍH, d) , 1.22-1.16 (6H, m) . EM: IQPA (-ve) : 392 (M-H) .
Ejemplo 31 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (dietilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N,N-dietil-2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y N-etil-etanamina. b) ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 • - [ (dietilamino) carbonil] -3' - fluoro [1,1 '-bifenil] -2-il]oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 28 etapa e) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) . XH RMN DMS0-D6: d 7.76-7.21 (5H, m) , 6.96 (ÍH, s) , 4.71 (ÍH, q, amplio), 3.47 (2H, s, amplio), 3.19 (2H, s, amplio), 1.4 (3H, d) , 1.16 (3H, t) y 1.04 (3H, t) . EM: IER (-ve) : 392 (M-H) .
Ejemplo 32 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (3, 3-difluoro-1-pirrolidinil) carbonil] -3 '-fluoro [1,1- -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 1- (4-bromo-2-fluorobenzoil) -3, 3-difluoro-pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y sal de diclorhidrato de 3, 3-difluoropirrolidina y trietilamina (equivalente 2 molar) . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[(3,3-difluoro-l-pirrolidinil) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico Se adicionó tetraquispaladiotrifenilfosfina (0) (0.14 g) a una mezcla del producto del ejemplo 28 etapa c) (0.3 g) , tolueno (10 ml) , solución de carbonato de sodio 2 M (4 ml) , etanol (4 ml) y el producto de la etapa a) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante la noche, luego se concentró in vacuo . El residuo se filtró (hyflo) y el filtrado se purificó por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título. Rendimiento de 0.12 g. ? RMN DMSO-D6: d 7.7-7.36 (5H, m) , 6.9 (ÍH, d) , 4.8 (ÍH, d) , 3.9 (ÍH, t), 3.83-3.66 (ÍH, m) , 3.6-3.45 (2H, m) , 2.5 (ÍH, m) , 2.07 (ÍH, s) y 1.44 (3H, d) . EM: IER (-ve) : 426 (M-H) .
Ejemplo 33 ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) 4-bromo-N- (1, 1-dimetiletil) -2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) y terciario-butil amina. ? RMN DMSO-D6: d 7.6 (ÍH, t) , 7.4 (ÍH, dd) , 7.3 (ÍH, dd) , 6.57-6.44 (ÍH, m) y 1.44 (9H, s) . b) ácido (2S)-2-[[4'-[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]-3'-fluoro-5- (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó usando el producto de la etapa a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4-(trifluorometil) fenoxi] -propanoico [WO2004089885] por el método del Ejemplo 32 etapa b) . ? RMN DMSO-D6: d 7.9 (ÍH, s) , 7.9-7.53 (5H, ) , 7.16 (ÍH, d) , 5.05 (ÍH, d) , 1.47-1.16 (12H, m) . EM: IQPA (-ve) : 374 (M-H) .
Ejemplo 34 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 • -fluoro-4 • - [ [ (1-metiletil)amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) 4-bromo-2-fluoro-N- (1-metiletil) -benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 2-propanamina . ? RMN CDC13: d 7.97 (ÍH, t) , 7.41 (ÍH, dd) , 7.37 (ÍH, dd) , 6.45 (ÍH, s) , 4.33-4.25 (ÍH, m) , 1.22 (€H, d) . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(l-metiletil) amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 32 etapa b) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) . ? RMN DMSO-D6: d 8.21 (ÍH, d) , 7.71-7.26 (4H, m) , 6.97 (ÍH, d) , 4.92 (ÍH, d) , 4.07 (ÍH, d) , 2.52 (pico amplio, contiene DMSO y ÍH) , 1.4 (3H, d) , y 1.16 (6H, d) . EM: IQPA (+ve) : 380 (M+H) .
Ejemplo 35 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 • -fluoro-4 ' - [ [ (2-metilpropil) -amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-2-fluoro-N- (2-metilpropil) -benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 2-fluorobenzoico y 2-metil-1-propanamina . b) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4,-[[(2-metilpropil)- amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 32 etapa b) usando el producto de la etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) . ? RMN DMS0-D6: d 8.36 (ÍH, s) , 7.7-7.42 (3H, m) , 7.42-7.31 (2H, m) , 6.96 (ÍH, d) , 4.82 (ÍH, q) , 3.08 (2H, t) , 1.94-1.73 (ÍH, m) , 1.4 (3H, d) y 0.9 (6H, m) . EM: IQPA (+ve) : 394 (M+H) .
Ejemplo 36 ácido (2S) -2- [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5-(trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto del ejemplo 24 parte a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4- (trifluorometil) fenoxi] -propanoico [WO2004089885] por el método del ejemplo 32 la etapa b) . ? RMN DMSO-D6: d 7.88 (ÍH, d) , 7.7-7.51 (3H, m) , 7.43 (ÍH, t), 7.05 (ÍH, d) , 4.54 (ÍH, q) , 3.58-3.06 (4H, m) , 1.84 (4H, s) y 1.38 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 424 (M-H) .
Ejemplo 37 ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1' bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) éster (2S) -2- [ [3 • , 5-dicloro-4 •- (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1 • -bifenil] -2-il] oxi] -1, 1-dimetiletilico del ácido propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 etapa e) usando el producto del ejemplo 18 etapa c) . b) ácido (2S)-2-[[3',5-dicloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 25 etapa b) usando el producto de la etapa a) . ? RMN DMS0-D6: d 7.82 (ÍH, s) , 7.63 (ÍH, d) , 7.45-7.39 (3H, m) , 7.01 (ÍH, d) , 4.96 (ÍH, q) , 3.5 (2H, t) , 1.97-1.81 (4H, m) , y 1.42 (3H, d) . EM: IQPA (-ve): 406 (M-H).
Ejemplo 38 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 • -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 1- [ (5 ' -cloro-2 ' -hidroxi-3-metil [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa b) usando el producto del ejemplo 27 etapa a) . EM: IER (-ve) : 315 (M-H) . b) éster (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -metil-4 '- (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -1, 1-dimetiletílico del ácido propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 1 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve) : 442 (M-H) . c) ácido (2S) -2- [[5-cloro-3' -metil-4 '-(1-pirrolidinilcarbonil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El producto de la etapa b) (0.2 g) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se adicionó TFA (3 ml) y se agitó por 2 horas, luego se concentró in vacuo. Se purificó por CLAR de fase inversa para producir el compuesto del título.
XH RMN DMS0-D6: d 7.54 (2H, s) , 7.37-7.21 (3H, m) , 6.92 (ÍH, d) , 4.76 (ÍH, d) , 3.5 (2H, s) , 3.11 (2H, s) , 2.23 (3H, s) , 1.98-1.77 (4H, m) y 1.4 (3H, d) . EM: IQPA (+ve) : 388 (M+H) .
Ejemplo 39 ácido [ [5-cloro-3 ' -metil-4 '- (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' bifenil-2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto del ejemplo 38 etapa a) . RMN DMS0-D6: d 7.57-7.18 (5H, m) , 7.0 (ÍH, s) , 4.63 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.12 (2H, s) , 2.24 (3H, s) y 2.0-1.72 (4H, m) . EM: IQPA (+ve) : 374 (M+H) .
Ejemplo 40 ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético a) éster 1,1-dimetiletílico del ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-i] oxi] -acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 32 etapa b) usando el producto del ejemplo 26 etapa a) y el producto del ejemplo 24 etapa a) . b) ácido [[3'-fluoro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil)-5-(trifluorometil) [1,1* -bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 38 etapa c) usando el producto de la etapa a) . RMN DMSO-D6: d 7.73 (ÍH, dd) , 7.70 (ÍH, d) , 7.59 (ÍH, dd) , 7.54-7.46 (2H, m) , 7.26 (ÍH, d) , 4.6 (2H, s) , 3.49 (2H, t) , 3.27 (2H, t), y 1.94-1.8 (4H, m) . EM: IQPA (+ve) : 412 (M+H) .
Ejemplo 41 ácido (2S) -2- [ [3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5-(trifluorometil) [1,1 ' -bifenil-2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto del ejemplo 27 etapa a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4-(trifluorometil) fenoxi] -propanoico [WO2004089885] por el método del Ejemplo 32 etapa b) . XH RMN DMSO-D6: d 7.78-7.43 (4H, m) , 7.23 (ÍH, d) , 7.06 (ÍH, d) , 5.04 (ÍH, d) , 3.37 (2H, d) , 3.08 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 1.96-1.72 (4H, m) y 1.45 (3H, d) . E; : IQPA (+ve) : 422 (M+H) .
Ejemplo 42 ácido [[3',5-difluoro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético a) ácido 3, 5 ' -difluoro-2 ' -metoxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico Se cargaron ácido 5-fluoro-2-metoxiborónico (1 g) , ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1.29 g) , tetraquispaládiotrifenilfosfina (0) (0.6 g) , tolueno (40 ml) , etanol (16 ml) y carbonato de sodio 2M (10 ml) a un matraz y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, luego se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y acidificó con HCl 1N, luego se extrajo con acetato de etilo. Las últimas capas de acetato de etilo se secaron (MgS0 ) y se concentraron in vacuo para producir el compuesto del subtítulo como un sólido beige.
Rendimiento de 1.45 g. XH RMN CDC13: d 8.08 (ÍH, t) , 7.4 (2H, d) , 7.11-7.04 (2H, m) , 6.96-6.9 (ÍH, m) , 3.81 (3H, s) . EM: IER (-ve) : 306 (M-H) . b) 1- [ (3, 5 ' -difluoro-2 • -metoxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto de la etapa a) y pirrolidina. EM: IER (+ve) : 318 (M+H) . c) 1- [ (3, 5 ' -difluoro-2 ' -hidroxi [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -pirrolidina El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve) : 304 (M-H) . d) ácido [[3',5-difluoro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto de la etapa c) . EM: IER (-ve) : 362 (M-H) . ? RMN DMSO-D6: d 7.8-6.6 (6H, m) , 4.49 (2H, s) , 3.6-3.04 (4H, m) , y 2-1.67 (4H, m) .
Ejemplo 43 ácido (2S) -2- [ [3 ' , 5-difluoro- • - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 1 etapa e) y ejemplo 38 etapa c) usando el producto del ejemplo 42 etapa c) . XH RMN DMS0-D6: d 7.76 (ÍH, d) , 7.573 (ÍH, d) , 7.39 (ÍH, t), 7.24 (ÍH, d) , 7.17-7.01 (ÍH, m) , 6.95-6.84 (ÍH, m) , 4.67 (ÍH, m) , 3.47 (2H, t) , 3.4-3.1 (4H, m) , 1.89-1.84 (2H, ) y 1.38 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 374 (M-H) .
Ejemplo 44 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) carbonil) [1, 1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 32 etapa a) y ejemplo 32 etapa b) usando los productos del ejemplo 28 etapa c) y 2-metilpirrolidina.
XH RMN DMSO-D6: d 7.74-7.65 (ÍH, m) , 7.59-7.5 (ÍH, m) , 7.42-7.31 (3H, m) , 6.92 (ÍH, d) , 4.7 (ÍH, q) , 4.21-4.08 (ÍH, m) , 3.6-3.5 (ÍH, m) , 3.4-3.2 (ÍH, ) , 2.1-1.7 (4H, m) , 1.4 (3H, d) , 1.23 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 404 (M-H) . El compuesto se purificó adicionalmente por CLAR quiral para producir :- Ejemplo 45 ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2S)-2-metil-pirrolidinil] carbonil] [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico EM: IQPA (-ve) : 404 (M-H) . y Ejemplo 46 ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(2R)-2-metil-l-pirrolidinil] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico EM: IQPA (-ve) : 404 (M-H) .
Ejemplo 47 ácido (2S)-2-[[4,-[(ciclopentilamino)carbonil]-3,-fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N-ciclopentil-2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y ciclopentanamina. ? RMN CDC13: d 7.98 (ÍH, t) , 7.4 (ÍH, d) , 7.36-7.12 (ÍH, m) , 6.65-6.43 (ÍH, m) , 4.4 (ÍH, qd) , 2.19-2 (2H, m) , 1.8-1.43 (6H, m) . b) ácido (2S)-2-[[4'-[(ciclopentilamino)carbonil]-3'-fluoro-5- (trifluorometil) [1, 1 * -bifenil] -2-il] -oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto de la etapa a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4- ( trifluorometil) fenoxi] propanoico [WO2004089885] por el método del Ejemplo 32 etapa b) . XH RMN DMSO-D6: d 8.31 (ÍH, d) , 7.78-7.43 (5H, m) , 7.17 (ÍH, d) , 5.03 (ÍH, q) , 4.21 (ÍH, q) , 1.9-1.8 (2H, ) , 1.78-1.63 (2H, ) y 1.78-1.4 (7H, m) . EM: IQPA (-ve) : 438 (M-H) .
Ejemplo 48 ácido (2S)-2-[[3'-fluoro-4'-[[(l-metiletil)amino]carbonil]-5-(trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto del ejemplo 34 etapa a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4-( trifluorometil) fenoxi] -propanoico [WO2004089885] por el método del ejemplo 32 etapa b) . XH RMN DMSO-D6: d 8.19 (ÍH, d) , 7.73-7.54 (5H, m) , 7.11 (ÍH, d) , 4.83 (ÍH, q) , 4.06 (ÍH, sept), 1.4 (3H, d) , y 1.16 (6H, d) . EM: IQPA (-ve) : 412 (M-H) .
Ejemplo 49 ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ (etilamino) carbonil] -2 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N-etil-2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, clorhidrato de etilamina y trietilamina. XH RMN CDC13: d 8.01 (ÍH, t) , 7.41 (ÍH, d) , 7.31 (ÍH, d) , 6.62 (ÍH, s), 3.51 (2H, q) y 1.26 (3H, t) . b) ácido (2S) -2- [[4' -[(etilamino) carbonil] -3' -fluoro-5-(trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil]_2-il]oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto de la etapa a) y ácido (2S) -2- [2-borono-4-(trifluorometil) fenoxi] -propanoico [WO2004089885] por el método del ejemplo 32 etapa b) . RMN DMSO-D6: d 8.35 (ÍH, t) , 7.73-7.5 (5H, ) , 7.14 (ÍH, d) , 5.03 (ÍH, m) , 3.3 (2H, q) , 1.43 (3H, d) , y 1.1 (3H, t) . EM: IQPA (+ve) : 400 (M+H) .
Ejemplo 50 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 '-[[(1,1' -dimetiletil)carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó usando el producto del ejemplo 33 etapa a) y el producto del ejemplo 28 etapa c) por el método del Ejemplo 32 etapa b) . RMN DMSO-D6: d 7.89 (ÍH, s) , 7.57-7.38 (5H, m) , 6.99 (ÍH, d) , 4.98 (ÍH, q) , 1.43 (3H, d) y 1.39 (9H, s) . EM: IQPA (-ve) : 392 (M-H) .
Ejemplo 51 ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4'- [ (ciclopentilamino)carbonil] -3 ' fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 32 etapa b) usando los productos del ejemplo 28 etapa c) y ejemplo 47 etapa a) . XH RMN DMSO-D6: d 13.18 (ÍH, s) , 8.32 (ÍH, d) , 7.6-7.39 (5H, m) , 7.01 (ÍH, d) , 4.98 (ÍH, q) , 4.24-4.19 (ÍH, m) , 1.98-1.82 (2H, m) , 1.81-1.59 (2H, m) y 1.78-1.41 (7H, m) . EM: IQPA (-ve) : 404 (M-H) .
Ejemplo 52 ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4*- [ (ciclopropilamino)carbonil] -3 '-fluoro[1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) 4-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico, y ciclopropilamina. RMN CDC13: d 8.02 (ÍH, t) , 7.42 (ÍH, d) , 7.29 (ÍH, dd) , 6.73-6.71 (ÍH, m) , 2.96-2.94 (ÍH, m) , 1.63-1.6 (2H, m) y 0.87-0.82 (2H, m) . b) ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4'- [ (ciclopropilamino) carbonil] -3'-fluoro[l, 1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 32 etapa b) usando los productos del ejemplo 28 etapa c) y etapa a) . ? RMN DMSO-D6: d 8.40 (ÍH, d) , 7.60-7.55 (2H, m) , 7.50 (ÍH, dd) , 7.42-7.38 (2H, m) , 7.01 (ÍH, d) , 4.98 (ÍH, q) , 2.86 (ÍH, dsexteto) , 1.44 (3H, d) , 0.73 -0.68 (2H, m) , 0.58-0.53 (2H, m) .
EM: IQPA (-ve) : 376 (M-H) .
Ejemplo 53 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 • - [ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil-2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N- (1-etilpropil) -2-fluoro-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y 3-pentanamina. RMN CDC13: d 7.97 (ÍH, t) , 7.42 (ÍH, dd) , 7.31 (ÍH, dd) , 6.4-6.33 (ÍH, m) , 4.06-4.0 (ÍH, m) , 1.7-1.62 (2H, m) , 1.511-1.42 (2H, m) y 0.97 (6H, t) . b) 5 ' -cloro-N- (1-etilpropil) -3-fluoro-2 ' -metoxi- [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa b) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (+ve) : 350 (M+H) . c) 5 ' -cloro-N- (1-etilpropil) -3-fluoro-2 ' -hidroxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve) : 334 (M-H) . d) éster metílico del ácido (2R) -2- (4-metilfenoxi) -propanoico ?°*Me .'""^OTs Una solución de (R) -(+) -lactato (6.66 g) en acetonitrilo (33 ml) se enfrió a 5°C y se adicionó trietilamina (9.8 ml) seguido por clorhidrato de trimetilamina (0.62 g) . Una solución separada de cloruro de p-toluensulfonilo (11.6 g) en acetonitrilo (33 ml) se adicionó por goteo durante 20 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Se adicionaron éter dietílico y agua y la fracción orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (13.71 g) . ? RMN CDC13: d 7.82 (2H, d) , 7.35 (2H, d) , 4.95 (ÍH, q) , 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s) , 1.51 (3H, d) . e) ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4'- [ [ (1-etilpropil)amino]carbonil] -3 ' -fluoro [1,1* -difenil] -2-il] oxi] -propanoico El producto de la etapa c) (300 mg, el producto de la etapa d) (219 mg) y carbonato de potasio (135 mg) en acetonitrilo (10 ml) se cargaron a un matraz y se agitó a 50°C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml) . Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) y se concentraron in vacuo. El aceite amarillo resultante se disolvió en una mezcla 1:1 de THF/metanol (10 ml) y se adicionó NaOH 1M (1.1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 h y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó, por CLARFI para producir el compuesto del título como un sólido blanco (175 mg) . RMN DMSO-D6: d 8.02 (ÍH, d) , 7.75 (ÍH, d) , 7.59-7.48 (2H, m) , 7.31 (2H, td) , 6.93 (ÍH, d) , 4.59 (ÍH, q) , 3.75 (ÍH, quinteto), 1.59-1.37 (4H, m) , 1.34 (3H, d) , 0.89 (6H, t) . EM: IQPA (-ve) : 406 (M-H) .
Ejemplo 54 Ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (metilamino) -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-2-f luoro-N-metil-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico y clorhidrato de metilamina. RMN CDC13: d 8.00 (ÍH, t) , 7.42 (1H, dd) , 7.32 (ÍH, dd) , 6.66 (ÍH, s) , 3.03 (3H, dd) . b) 5 • -cloro-3-fluoro-2 ' -metoxi-N-metil- [1, 1 • -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa b) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (+ve) : 294 (M+H) . c) 5 ' -cloro-3-fluoro-2 ' -hidroxi-N-metil- [1,1' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve) : 278 (M-H) . d) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[ (metilamino) carbonil] [1, 1 • -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 53 etapa e) usando el producto de la etapa c) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (170 mg) .
XH RMN DMS0-D6: d 8.27 (ÍH, s) , 7.85 (ÍH, d) , 7.70-7.51 (2H, m) , 7.34 (ÍH, d) , 7.28 (ÍH, dd) , 6.91 (ÍH, d) , 4.50 (ÍH, q) , 2.78 (3H, d) , 1.33 (3H, d) . EM: IQPA (-ve): 350 (M-H).
Ejemplo 55 ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4'- [ [ (1, 1-dimetiletil) mino) carbonil] - 3 ' -metil [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 4-bromo-N- (1, 1-dimetiletil) -2-metil-benzamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando ácido 4-bromo-2-metilbenzoico butilamina terciaria. RMN CDC13: d 7.36 (ÍH, d) , 7.32 (ÍH, dd) , 7.18 (ÍH, d) , 5.50 (ÍH, s) , 2.40 (3H, s) , 1.46 (9H, s) . b) 5 ' -cloro-N- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -metoxi-3-metil- [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por los métodos del Ejemplo 18 etapa b) usando el producto de la etapa a) y ácido 4-cloro-2-metoxi borónico. EM: IER (+ve) : 332.0 (M+H). c) 5 ' -cloro-N- (1, 1-dimetiletil) -2 ' -hidroxi-3-metil- [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa b) . EM: IER (-ve): 316.0 (M-H). d) ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(l,l-dimetiletil)-amino] carbonil] -3 ' -metil [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 53 etapa e) usando el producto de la etapa c) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (230 mg) . RMN DMS0-D6: d 7.86 (ÍH, s) , 7.56 (ÍH, d) , 7.54 (ÍH, s) , 7.25-7.19 (3H, ) , 6.93-6.88 (ÍH, m) , 4.39 (ÍH, m) , 2.33 (3H, s) , 1.36 (9H, s) , 1.30 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 388 (M-H) .
Ejemplo 56 ácido [ [5-cloro-4 '- [ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 •- fluoro [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] -acético El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto del ejemplo 53 etapa c) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (81 mg) .
XH RMN DMSO-D6: d 8.06 (ÍH, d) , 7.66-7.48 (3H, m) , 7.42-7.35 15 (2H, m) , 7.04 (ÍH, d) , 4.60 (2H, s) , 3.85-3.69 (ÍH, m) , 1.64- 1.38 (4H, m) , 0.91 (6H, t) . EM: IQPA (-ve) : 392 (M-H) .
Ejemplo 57 20 ácido [ [5-cloro-3'-fluoro-4'- [(metilamino) carbonil] [1,1'- bifenil] -2-il] oxi] -acético 25 El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa d) usando el producto del ejemplo 54 etapa c) . La purificación por trituración a partir de éter dietílico/isohexano produjo un sólido blanco (320 mg) . XH RMN DMSO-D6: d 13.11 (ÍH, s) , 8.27 (ÍH, s) , 7.65 (ÍH, t) , 7.56 (ÍH, dd) , 7.48 (ÍH, dd) , 7.44-7.38 (2H, ) , 7.09 (ÍH, d) , 4.78 (2H, s) , 3.79 (3H, d) . EM: IQPA (-ve) : 336 (M-H) .
Ejemplo 58 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etilamino) carbonil] -3 • -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 5 ' -cloro-N-etil-3-fluoro-2 • -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) y clorhidrato de etilamina. EM: IER (+ve) : 310 (M+H) . b) 5 ' -cloro-N-etil-3-fluoro-2 ' -hidroxi- [1,1' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa a) .
EM: IER (-ve) : 294 (M-H) . c) ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4'-[ (etilamino) carbonil] -3'-fluoro[l, 1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 1 etapa e) y ejemplo 38 etapa c) usando el producto de la etapa b) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (28 mg) . XH RMN CDC13: d 7.93 (ÍH, t) , 7.37 (ÍH, dd) , 7.3 (ÍH, d) , 7.23 (ÍH, d) , 7.14 (ÍH, d) , 6.79 (2H, m) , 4.55 (ÍH, q) , 3.48 (2H, m) , 1.41 (3H, d) y 1.26 (3H, t) . EM: IQPA (-ve) : 364 (M-H) .
Ejemplo 59 ácido (2S)-2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclobutilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 * -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 5 ' -cloro-N-ciclobutil-3-fluoro-2 ' -metoxi [1,1' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) y ciclobutanamina.
EM: IER (+ve) : 336 (M+H) . b) 5 ' -cloro-N-ciclobutil-3-fluoro-2 ' -hidroxi- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve) : 320 (M-H) . c) ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[ (etilamino) carbonil] -3'-fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por los métodos del Ejemplo 1 etapa e) y ejemplo 38 etapa c) usando el producto de la etapa B) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (27 mg) . RMN CDC13: d 7.92 (ÍH, t) , 7.35 (2H, m) , 7.12 (ÍH, d) , 6.99 (2H, m) , 6.74 (ÍH, d) , 4.95 (ÍH, m) , 4.56 (ÍH, m) , 2.4 (2H, s(amplio)), 1.97 (2H, t) , 1.77 (2H, s(amplio)) y 1.41 (3H, d) . EM: IQPA (+ve) : 392 (M+H) .
Ejemplo 60 ácido (2S)-2-[[5-cloro-4'-[[(l,l-dimetilpropil) amino] -carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il]oxi] -propanoico a) 5 • -cloro-N- (1, 1-dimetilpropil) -3-fluoro-2 ' -metoxi- [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) y terc-amilamina. EM: IER (+ve) : 352 (M+H) . b) 5 ' -cloro-N- (1, 1-dimetilpropil) -3-fluoro-2 ' -hidroxi- [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve) : 334 (M-H) . c) ácido (2S) -2- [[5-cloro-4'-[ (etilamino) carbonil] -3'-fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 53 etapa e) usando el producto de la etapa b) . La purificación por CLARFI produjo un sólido blanco (220 mg) . XH RMN CDC13: d 7.86 (ÍH, t) , 7.35 (ÍH, d) , 7.26 (ÍH, t) , 7.18 (ÍH, d) , 7.00 (ÍH, d) , 6.66 (ÍH, d) , 6.53 (ÍH, d) , 4.41 (ÍH, d) , 1.78 (2H, q) , 1.38 (6H, s) , 1.30 (3H, d) , 0.89 (3H, t) . EM: IQPA (-ve) : 406 (M-H) .
Ejemplo 61 ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (3-metilbutil) amino] carbonil] [1,1 '-bifenil] -2-il] oxi] -propanoico a) 5 ' -cloro-3-fluoro-2 » -metoxi-N- (3-metilbutil) - [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa a) usando el producto del ejemplo 21 etapa a) e isoamilamina. b) 5 ' -cloro-3-fluoro-2 ' -hidroxi-N- (3-metilbutil) - [1,1'-bifenil] -4-carboxamida El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 18 etapa c) usando el producto de la etapa a) . EM: IER (-ve) : 334 (M-H) . c) ácido (2S)-2-[[5-cloro-3'-fluoro-4'-[[(3-metilbutil) mino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 53 etapa e) usando el producto de la etapa b) . XH RMN CDC13: d 7.75 (ÍH, t) , 7.32 (ÍH, d) , 7.23 (ÍH, d) , 7.10 (ÍH, s), 6.90 (ÍH, d) , 6.83 (ÍH, t) , 6.61 (ÍH, d) , 4.28 (ÍH, d) , 3.37 (2H, d) , 1.62 (ÍH, t) , 1.44 (2H, d) , 1.17 (3H, d) , 0.90 (6H, d) . EM: IQPA (-ve) : 406 (M-H) .
Datos Farmacológicos Ensayo de Enlace de Ligando La [3H]PGD2 se adquirió de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210Ci/mmol . Todos los otros químicos fueron de grado analítico. Las células HEK que expresan rhCRTh2/Gal6 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contiene 10% Suero Bovino Fetal (HyClone) , 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2mM y 1% aminoácidos no esenciales. Para la preparación de las membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron para confluenciar en dos fabricas de cultivo de tejido de capa (Fischer, catálogo número TKT-170-070E) . Los niveles máximos de expresión de receptor se indujeron por adición de butirato de sodio 500 mM por las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, 50 ml por fabrica celular) y se separaron por la adición de 50 ml por fábrica celular de amortiguador de homogenización de membrana enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7.4), ditiotreitol 0.1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenil metil sulfonilo 0.1 mM y 100 µg/ml de bacitracina] . Las células se formaron en pelotillas por centrifugación a 220xg por 10 minutos a 4°C, se resuspendieron a la mitad del volumen original de amortiguador de homogenización de membrana fresco y se interrumpieron usando un homogenizador Polytron para estallidos de 2 x 20 segundos manteniendo el tubo en hielo todas las veces. Las células no rotas se removieron por centrifugación a 220xg por 10 minutos a 4°C y la fracción de membrana se formó en pelotillas por centrifugación a 90000xg por 30 minutos a 4°C. La pelotilla final se resuspendió en 4 ml de amortiguador de homogenización de membrana por fábrica celular usada y el contenido de proteína se determinó. Las membranas se almacenaron a -80°C en alícuotas adecuadas. Todos los ensayos se realizaron en placas NBS de 96 cavidades blancas, de fondo claro Corning (Fisher) . Previo al ensayo, las membranas de células HEK que contienen CRTh2 se revistieron sobre perlas SPA PVT WGA (Amersham) . Para revestimiento las membranas se incubaron con perlas a típicamente 25µg de proteína de membrana por mg de perlas a 4°C con agitación constante durante la noche. (Las concentraciones de revestimiento óptimas se determinaron para cada lote de membranas) . Las perlas se formaron en pelotillas por centrifugación (800xg por 7 minutos a 4°C) , se lavaron una vez con amortiguador de ensayo (HEPES 50 MM pH 7.4 que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se resuspendió en amortiguador de ensayo a una concentración de perla de 10 mg/ml. Cada ensayo contuvo 20µl de [3H]PGD2 6.25 nM, 20 µl de perlas SPA saturadas de membrana tanto en amortiguador de ensayo como 10 µl de solución de compuesto o 13, 14-dihidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2, para determinación de enlace no específico, compañía química Cayman) . Los compuestos y DK-PGD2 se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo solvente a lOOx la concentración final requerida. El amortiguador de ensayo se agregó para producir una concentración final de 10% DMSO (los compuestos ahora estuvieron a lOx la concentración final requerida) y esta fue la solución agregada a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente por 2 horas y se contó en un contador de escintilación de líquidos Wallac Microbeta (1 minuto por cavidad) . Los compuestos de la fórmula (I) tienen un valor IC50 de menos de (<) 10 µM. Específicamente el ejemplo 5 tiene un valor pICso de 8.75, el ejemplo 11 tiene un valor pICso de 7.45 y el ejemplo 13 tiene un pIC50 de 8.15.
Ensayo de Cambio de Forma La DK-PGD2 [13, 14-dihidro-15-ceto Prostaglandina D2] se obtuvo de Cayman Chemical (Michigan, USA) . OptilyseB fue de Immunotech (Marsella, Francia) . Todos los otros reactivos químicos fueron de grado analítico de Fisher Scientific (Loughborough, UK) o Sigma (Poole, UK) . La sangre humana se tomó por punción de la vena de voluntarios saludables en tubos Monovette (Sarstedt) que contienen heparina como anticoagulante. Los ensayos se realizaron en placas de polipropileno de 96 cavidades profundas. La sangre (90 µL) se incubó con compuestos de prueba (10 µl) durante 4 min a 37°C. Las células se fijaron por la adición de 100 µl de optilyse B (Immunotech) seguido por incubación a temperatura ambiente por 10 min. Luego, los glóbulos rojos se sometieron a lisis por la adición de 1 ml de agua e incubación adicional a temperatura ambiente por 45 min. La placa se centrifugó por 5 min a 375xg, el sobrenadante se desechó y las células se resuspendieron en 400 µl de amortiguador de ensayo (PBS de Dulbecco sin Ca2+ y Mg2+ suplementado con HEPES 10 mM, glucosa 10 mM y 0.1% BSA; pH 7.4). Las células fijas se transfirieron a tubos adecuados para el uso con el citómetro de flujo. El cambio de forma se determinó usando un citómetro de flujo Coulter FC500, midiendo la capacidad de estas células para esparcir la luz cuando se iluminan. La abertura de la región de granulocitos en la base de su perfil FS/SS, FL-2 se gráfico contra FL-1 identificando dos poblaciones de células: neutrófilos con baja auto-fluorescencia y eosinófilos que muestran mayor autofluorescencia natural. La población de eosinófilo se abre y los cambios en el valor medio en FS se registran. Los compuestos se probaron a concentraciones finales de 1 y 10 µM. Estos se disolvieron en DMSO para producir una solución 10 mM. Las diluciones adicionales se realizaron en placas de polipropileno de 96 cavidades en amortiguador de ensayo para producir una solución 100 µM que contiene 1% DMSO. Una dilución 1 en 10 adicional se hizo en el amortiguador de ensayo que contiene 1% DMSO. Ambas soluciones se diluyeron 1 en 10 en mezcla de ensayo para producir una concentración de DMSO final de 0.1% (v/v). Las curvas de respuesta de concentración para DK-PGD2 se construyeron como un control en cada experimento. La eficacia de los compuestos probados se expresó como una fracción de la respuesta máxima a PGD2. Estos compuestos se consideraron antagonistas cuando su relación de eficacia fue menor que 0.25. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto caracterizado porque es de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable: (D en donde : X es halógeno, o alquilo de C?-2 el cual es sustituido por uno o más átomos de halógeno; A y E se seleccionan independientemente de halógeno, S02NR3R4, SOnR5 (n = 1 ó 2), CONR3R4, o alquilo de C?_3 el cual se puede sustituir opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; D es hidrógeno o fluoro; R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-3; o R1 y R2 conjuntamente pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S, NR6 y por si mismos son opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo de C?-C3; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de C3-C o alquilo de C?-6 los últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, cicloalquilo de C3-C7, OR6 y NR7R8; o R3 y R4 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados de O, S(0)n (donde n = 0, 1 ó 2), NR8, y por si mismos son opcionalmente sustituidos por halógeno o alquilo de C?-3; R5 es alquilo de Ci-Cß o cicloalquilo de C3_7, los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de Ci-Ce; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo de C?-6 o cicloalquilo de C3. o R7 y R8 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros como se definió anteriormente para R3 y R4.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es cloro, fluoro o trifluorometilo.
3. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2 anteriores, caracterizado porque A y E representan independientemente alquilo de C?-3, halógeno, SOR5, S02R5, CONR3R4 o S02NR3R
4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque D es hidrógeno o fluoro.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 y R2 son ambos hidrógeno .
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es metilo.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 6, caracterizado porque se selecciona de: ácido (2S) -2- [ [4 ' - (metilsulfonil) -3 ' , 5-bis (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 • , 5-dicloro-4 ' - (metilsulfonil) [1,1' -bifenil] -2-il]oxi] acético; ácido [ [3* #5-dicloro-4'- (metilsulfinil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (metilsulfonil) [1,1* -bifenil] - 2-il] oxi]propanoico; ácido (2S) -2- [4-cloro-2- [2, 5-difluoro-4- (4-morfolinil-sulfonil) fenoxi] fenoxi] -propanoico; ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - [ (1-metiletil) sulfonil] -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi ] acétice-ácido [ [5-cloro-4 ' - (metilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-fluoro-4 '- (metilsulfonil) -3 '- (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [4'-(etilsulfonil)-3' , 5-bis (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [4 ' - (etilsulfonil) -3 ' , 5-bis (trifluorometil) -[1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (4-morfolinilsulfonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4'- (1-pirrolidinilcarbonil) -3 ' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi]propanoico; ácido [ [5-cloro-4'-(etilsulfonil)-3 '- (trifluorometil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - (metilsulfonil) - (3 ' -trifluorometil) -[1,1' -bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3'-fluoro-4'-(metilsulfonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] propanoico; ácido [ [3' ,5-dicloro-4'-(l-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (4-morfolinilcarbonil) [1,1' -bifenil] • 2-il] oxi] -acético; ácido [ [4 ' - (1-azetidinilcarbonil) -3 ' , 5-dicloro [1 , 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' ,5-dicloro-4'-[ [ (2R, 6S) -2 , 6-dimetil-l-piperidinil] -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (2-isoxazolidinilcarbonil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2s) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -[1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 ' -metil-4 ' - (1-piperidinilcarbonil) -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [4'- [ [bis (1-metiletil) amino] carbonil] -5-cloro- 3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (etil etilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [metil (1-metiletil) amino] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-4'-[ (dietilamino) carbonil] -3 '-fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-4'-[ (3 , 3-difluoro-1-pirrolidinil) -carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [4'-[ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3'-fluoro-4'-[ [ (1-metiletil) amino] -carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2-metilpropil) -amino] carbonil] [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- ( trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2- [ [3 ' , 5-dicloro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2- [ [5-cloro-3 ' -metil-4 '-(1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [5-cloro-3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [3 ' -fluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [3 ' -metil-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [3 ' , 5-difluoro-4 ' - (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S)-2-[ [3' , 5-difluoro-4 '- (1-pirrolidinilcarbonil) [1,1' -biferiilj -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (2-metil-l-pirrolidinil) carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2S) -2-metil-l-pirrolidinil] carbonil] [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (2R) -2-metil-l-pirrolidinil] carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ (ciclopentilamino) carbonil] -3 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [3 ' -fluoro-4 ' - [ [ (1-metiletil) amino] carbonil] -5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [4 ' - [ (etilamino) carbonil] -3 ' -fluoro-5- (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro- ' - [ (ciclopentilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclopropilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S)-2-[ [5-cloro-4 ' - [ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (metilamino) carbonil] [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1, 1-dimetiletil) amino] carbonil] -3 ' -metil [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1-etilpropil) amino] carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido [ [5-cloro-3 ' -fluoro-4 ' - [ (metilamino) carbonil] [1,1'-bifenil] -2-il] oxi] -acético; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4'- [ (etilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1,1' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ (ciclobutilamino) carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-4 ' - [ [ (1, 1-dimetilpropil) amino] -carbonil] -3 ' -fluoro [1, 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; ácido (2S) -2- [ [5-cloro-3 '-fluoro-4'- [ [ (3-metilbutil) amino] -carbonil] [1 , 1 ' -bifenil] -2-il] oxi] -propanoico; y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
8. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para el uso en terapia.
9. Método de tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandinas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7.
10. Método de tratamiento de una enfermedad mediada por prostaglandina D2, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7.
11. Método de tratamiento de una enfermedad respiratoria, tal como asma y rinitis, en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7.
12. Compuesto de la fórmula (II): caracterizado porque X, A, D y E son como se definen en la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.
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