KR20140107550A - 헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도 - Google Patents

헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 페닐-치환 헤테로시클릴 유도체 및 이의 프로스타글란딘 수용체 조절제, 가장 특히 프로스타글란딘 D2 수용체 조절제의, 프로스타글란딘-매개 질병 및 장애 치료 용도, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00262

[식 중, Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 상세할 설명에서 기재된 바와 같음].

Description

헤테로시클릴 유도체 및 프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 조절제로서의 그의 용도 {HETEROCYCLYL DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 (I) 의 헤테로시클릴 유도체 및 이의 프로스타글란딘 수용체 조절제로서, 가장 특히 프로스타글란딘 D2 수용체 ("DP 수용체") 조절제로서의 각종 프로스타글란딘-매개 질병 및 장애의 치료에서의 용도, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 유도체는 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염 등의 만성 및 급성 알레르기성/면역 질병/장애; 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트 (subset)), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병: Ofuji's disease), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom; 호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병 치료를 위한 약학적 조성물로, 또는 단독으로 사용될 수 있다.
알레르기성 조건에서 알레르기항원 노출에 대한 반응으로서, 비만 세포가 활성화되고 히스타민, 트롬복산 A2 (TxA2), 시스테이닐 류코트리엔 (CysLTs) 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 와 같은 매개체를 방출시킨다. 이들 매개체는 이의 각 수용체와 상호작용하여 증가된 혈관 투과성, 부종, 가려움, 비강 및 폐 울혈, 기관지수축 및 점액 분비 등의 생리 작용을 야기한다. 증가된 혈관 투과성은 예를 들어 호산성 및 호염기성 백혈구의 조직으로의 과도한 침투를 가능하게 하여 알레르기 반응을 증폭시킨다.
알레르기성 질병의 현재 치료법은, 예를 들어 항히스타민 (히스타민 H1 수용체 안타고니스트), 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 베타아드레날린 수용체 아고니스트 및 코르티코스테로이드의 상호작용을 차단할 수 있거나 또는 다르게는 방해할 수 있는 제제를 포함한다. 일반적으로, 항히스타민 및 류코트리엔 안타고니스트를 이용한 치료법은 효능 측면에서 한정적이며, 코르티코스테로이드를 장기간 사용하는 것은 종종 원하지 않은 부작용과 연관되어 있다.
PGD2 는 두 G-단백질-커플링된 수용체, 즉 PGD2 수용체 DP1 및 최근 동정된 CRTH2 (Th2 세포에 발현된 화학유인물질 수용체-상동 분자) 수용체 (또한 "DP2 수용체" 로 지칭됨) 에 작용하는 것으로 공지된 아고니스트이다.
증가된 PGD2 수준이 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 등과 같은 알레르기성 질병에서 관찰되는 염증을 유발하는 것으로 간주된다. 따라서, PGD2 와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 것이 상기 질병들의 치료에 유용한 치료 전술로 고려된다.
GB 2388540 에는, 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질병의 예방 및 치료를 위한, CRTH2 상 추가의 안타고니스트 활성을 갖는 라마트로반 ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-9-프로피온산), TxA2 수용체 (또한, "TP 수용체" 로 지칭됨) 안타고니스트의 용도가 개시되어 있다. 문헌 [T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90] 에는, 라마트로반의 후기-상 염증의 작용이 기재되어 있다. 나아가, 라마트로반의 경구 생이용능 및 이의 프로스타글란딘 D2-유도 생체내 호산구 이동 저해능이 보고된 바 있다 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003)). 상이한 CRTH2 수용체 안타고니스트가 최근에 알레르기성 결막염 (F. Horak et al., Allergy, 2012, 67(12), 1572-9) 및 천식 (N. Barnes et al., Clin. Exp. Allergy, 2012, 42(1), 38-48) 치료에서 양성의 임상적 효과를 갖는 것으로 기재된 바 있다.
바이페닐-아세트산 모이어티를 함유하는 CRTH2 수용체 안타고니스트는 예를 들어 WO 2009/099901, WO 2009/099902, WO 2009/108720, WO 2010/042652 및 WO 2011/017201 에 기재되어 있다. CRTH2 수용체 안타고니스트로서 바이페닐옥시-아세트산 유도체가 WO 2009/089192 에 개시되어 있다. 페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체는 WO 2012/004722 에 기재되어 있다.
1) 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 페닐-치환된 헤테로시클릴 유도체 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R2 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-시클로프로필 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬-메톡시, (C3-C6)시클로알킬옥시, 메톡시-에톡시, 디-[(C1-C2)알킬]-아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내거나;
또는 R6 및 R7 이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* (C2-C5)알킬;
* 모노- 또는 디-치환된 (C1-C5)알킬, 이때 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1-C4)알콕시, 옥소, -NR9R10, 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
* (C3-C5)알케닐;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐;
* (C3-C5)알키닐;
* 비치환, 메틸로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된; 옥소로 모노-치환된; 임의 치환된 아릴로 모노-치환된; 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬; 또는
* 임의로는 옥소로 모노-치환된 헤테로시클릴;
R9 는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
R10 은 임의 치환된 디페닐메틸을 나타내고;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타냄].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서 치환기는 달리 언급하지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치 (configuration) 일 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 그리하여 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지되어 있는 방식으로 분리될 수 있다.
특히, 화학식 (I) 의 화합물은 아트로프 이성질체 (atropisomer) 로서 존재할 수 있다, 즉 이들은 화학식 (ISt1) 에서 기재된 또는 화학식 (ISt2) 에서 기재된 바와 같은 입체구조를 가질 수 있다. 아트로프 이성질체는 실온 주위 온도에서 입체구조적으로 안정되기에 충분히 높은 회전 장벽을 가질 수 있다. 이 경우, 아트로프 이성질체의 혼합물은 단일 이성질체로 분리될 수 있다. 화학식 (I) 이 아트로프 이성질체 (특히, 라세메이트) 의 혼합물뿐 아니라 화학식 (ISt1) 및 화학식 (ISt2) 의 분리된 아트로프 이성질체를 포함한다는 점은 자명하다. 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 비키랄 (achiral) 이거나 또는 아트로프 이성질체의 혼합물로서 존재한다. 또 다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 비키랄 또는 화학식 (ISt1) 의 아트로프 이성질체이다. 또한 또 다른 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 비키랄 또는 화학식 (ISt2) 의 아트로프 이성질체이다.
Figure pct00002
본 특허 출원에서, 가변적으로 부착된 결합이 치환기 또는 기에 사용될 수 있다. 상기 경우, 치환기 또는 기는 가변적으로 부착된 결합이 있는 결합에 의해 링크된 원자에 부착된다는 점이 의도된다. 예를 들어, 화학식 (I) 은 하기의 2 개의 화학식을 포함한다:
Figure pct00003
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 부분의 정의를 제공하며 (그 자신의 정의를 이용하는 화학식 IP 의 화합물은 제외), 이는 달리 명백하게 설명된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 의미를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항에서 균일하게 적용하도록 의도된다. 용어의 정의, 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의된 바와 같은 임의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 관계 없이 (및 이와 조합되어) 각 용어를 정의 및 대체할 수 있다는 점은 자명하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 이란, 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 일컫는다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C5)알킬기는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이 있다. 알킬기는 비치환될 수 있거나 또는 명백히 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 7 " 이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸, n-프로필 및 이소-프로필이다.
"R 8 "이 "(C2-C5)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C2-C5)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다. 바람직한 것은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다.
"R 8 "이 모노- 또는 디-치환된 (C1-C5)알킬으르 나타내는 경우, 용어 "(C1-C5)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 이소-부틸이다.
"R 9 "이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"(C1-C4)알킬"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시기에 대한 치환기인 경우, 이 용어 "(C1-C4)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "카르복시-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어져 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 카르복시-(C1-C3)알킬기는, 알킬기에서 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 개의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어져 있다. 카르복시-(C1-C3)알킬기의 대표예는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸, 2-카르복시-에틸, 1-카르복시-프로필, 2-카르복시-프로필 및 3-카르복시-프로필이 있다. 바람직한 것은 카르복시-메틸 및 1-카르복시-에틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나 이상 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체되어져 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어져 있다.
"R 1 "이 "(C1-C4)플루오로알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"R 7 "이 "(C1-C4)플루오로알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 대표 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C4)플루오로알킬"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭한다. 예를 들어, (C2-C3)알케닐기는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. (C2-C3)알케닐기의 예에는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다. 바람직한 것은 에테닐이다. (C2-C3)알케닐기는 명백히 정의된 바와 같이 치환된다. (C3-C5)알케닐기는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다. (C3-C5)알케닐기의 대표 예에는 프로페닐, 부테닐 및 펜테닐이 포함된다. 바람직한 것은 3-메틸-2-부테닐 및 3-메틸-3-부테닐이다.
용어 "(Cx-Cy)알키닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭한다. 예를 들어, (C3-C5)알키닐기는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 포함한다. (C3-C5)알키닐기의 대표 예에는 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐이 포함된다. 바람직한 것은 3-부티닐이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
"R 1 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 3 "이 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 4 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 5 " 이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 6 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 7 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시 및 tert-부톡시이다.
"R 8 "이 "(C1-C4)알콕시로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"(C1-C4)알콕시"가 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "아릴-(C1-C2)알콕시"는 1 개의 수소 원자가 하기 정의되는 바와 같은 아릴기로 대체되어져 있는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2))알콕시기를 지칭한다. 아릴-(C1-C2)알콕시기의 예는 아릴-메톡시, 1-아릴-에톡시 및 2-아릴-에톡시이다. 바람직한 것은 아릴-메톡시이다.
용어 "카르복시-(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 1 개의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어져 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 카르복시-(C1-C3)알콕시기는 알콕시기에서, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 개의 수소 원자는 -COOH 로 대체되어져 있다. 카르복시-(C1-C3)알콕시기의 대표 예는 카르복시-메톡시, 1-카르복시-에톡시, 2-카르복시-에톡시, 1-카르복시-프로폭시, 2-카르복시-프로폭시 및 3-카르복시-프로폭시가 있다. 바람직한 것은 카르복시-메톡시이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 1 개 이상 (가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체되어져 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어져 있다.
"R 7 "이 "(C1-C4)플루오로알콕시"를 나타내는 경우, 이 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알콕시기를 의미한다. 상기 기의 대표 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
"(C1-C4)플루오로알콕시" 이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시기에 대한 치환기를 나타내는 경우, 용어 "(C1-C4)플루오로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알콕시기를 의미한다. 상기 기의 대표 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 "알킬술포닐" 는 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 알킬-S(O)2- 기를 지칭하고, 이때 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 황-원자를 통해서 상기 분자의 나머지에 부착된다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알킬술포닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬술포닐기를 의미한다. 예를 들어, 탄소수 1 내지 4 의 (C1-C4)알킬술포닐기이다. 알킬술포닐기의 대표적인 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 있다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알킬술포닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직한 것은 메틸술포닐이다.
"R 7 " 이 "(C1-C4)알킬술포닐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직한 것은 메틸술포닐이다.
용어 "디-[(C1-C2)알킬]-아미노"는 상기 정의된 바와 같은 2 개의 (C1-C2)알킬기에 의해 치환된 아미노기를 지칭하고, 이때 2 개의 (C1-C2)알킬기는 상동 또는 상이할 수 있다. 디-[(C1-C2)알킬]-아미노기의 예에는 디메틸아미노, 메틸-에틸-아미노 및 디에틸아미노가 포함된다. 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"R 1 " 이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하고; 및 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"R 2 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로 또는 클로로 및 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 3 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로 또는 클로로 및 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 4 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로 또는 클로로 및 바람직하게 클로로를 의미한다.
"R 5 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로 또는 클로로 및 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 6 " 이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로 또는 브로모; 및 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"R 7 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로 또는 브로모; 및 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"할로겐"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 및 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
상기 용어 "옥소"는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자를 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 용어"(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어 (C3-C6)시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬기는 벤젠 또는 피리딘 고리에 임의로는 어닐링될 수 있고, 이때 베젠 고리는 임의로는 메톡시로 모노-치환된다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 시클로알킬 기는 비치환 또는 명쾌하게 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"R 8 "이 "임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 기를 의미한다. 상기 기의 대표 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐이다. (C3-C6)시클로알킬 기는 비치환, 또는 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; 히드록시; 또는 비치환 또는 할로겐 (특히 플루오로)로 모노-치환된 페닐로 모노-치환된다. 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬 기의 바람직한 예는 시클로프로필, 1-페닐-시클로프로필, 1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필, 1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필, 시클로펜틸, 인단-1-일, 인단-2-일, 시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일이다.
"R 8 "이 "(C3-C6)시클로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기를 의미한다. 상기 예의 대표 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 (방향족 부분에서 비치환 또는 메톡시로 모노-치환됨) 이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다. (C3-C6)시클로알킬 기는 비치환, 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "카르복시-시클로프로필"은 1 개의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어 있는 시클로프로필 기를 지칭한다. 카르복시-시클로프로필 기의 예에는 1-카르복시-시클로프로필 및 2-카르복시-시클로프로필이 포함된다. 바람직한 것은 1-카르복시-시클로프로필이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬-메톡시"는 1 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 기로 대체되어 있는 메톡시기를 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬-메톡시 기의 대표 예는 시클로프로필-메톡시, 시클로부틸-메톡시, 시클로펜틸-메톡시 및 시클로헥실-메톡시이다. 바람직한 것은 시클로프로필-메톡시이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬옥시" 는 (C3-C6)시클로알킬-O- 기를 지칭하고, 이때 상기 (C3-C6)시클로알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. (C3-C6)시클로알킬옥시기의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시이다. 바람직한 것은 시클로프로필옥시이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용되어, 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐 기이다. "임의 치환된 아릴" 기가 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴"은 상기 언급된 기를 의미하며, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 것은, 독립적으로 비치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐기이고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 임의 치환된 아릴 기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-플루오로-5-클로로-페닐, 2-메틸-페닐 및 2-메톡시-페닐이다. 바람직한 구현예에서, Z 가 -NH- 를 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 바람직하게 비치환, 또는 모노-치환된 페닐기를 의미하고, 이때 치환기는 할로겐 또는 (C1-C4)알콕시로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Z 가 -O- 를 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 바람직하게 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 의미하고, 여기서 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬 (바람직하게, 비치환, 또는 할로겐으로 모노- 또는 디-치환된 페닐기) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 또 다른 바람직한 구현예에서, Z 가 결합을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴" 은 페닐 기를 의미하고, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬 (바람직하게, 비치환, 또는 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 모노-치환된 페닐기) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐"을 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 상기 정의된 기를 의미하고, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴 기기의 예는 페닐이다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴"은 상술된 기를 의미하고, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 것은 비치환, 모노- 또는 디-치환된 페닐기이고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴 기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐 및 2-트리플루오로메틸-페닐이다.
용어 "임의 치환된 디페닐메틸"은 2 개의 페닐기로 치환된 메틸기를 지칭하고, 이때 페닐기는 독립적으로 치환, 또는 할로겐으로 모노-치환된다. 그 예는 1-(4-클로로-페닐)-1-페닐-메틸이다.
용어 "아릴옥시"는 단독 또는 조합되어 사용되어, 아릴-O- 기를 지칭하고, 이때 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 아릴옥시" 기는 비치환 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 의미한다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴옥시기로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴옥시" 는 페닐옥시 또는 나프틸옥시 기를 의미하고, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 것은 비치환, 또는 할로겐으로 모노-치환된 페닐옥시기이다. 상기 임의 치환된 아릴옥시 기의 예는 페녹시 및 4-플루오로-페녹시이다.
용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 상기 정의된 바와 같은 아릴-(C1-C2)알콕시 기를 지칭하고, 이때 상기 아릴 기는 비치환 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 는 상기 언급된 기를 의미하고, 이때 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 상기 아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 아릴 기는 비치환, 또는 할로겐으로 모노-치환된 페닐기이다. 상기 아릴기의 예는 2-클로로-페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용되거나 또는 조합되어 사용되어, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직한 것은 질소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 임의의 1 개의 추가 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리이다. 그 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. "임의 치환된 헤테로아릴" 기는 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴"은 상기 언급된 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤즈이속사졸릴이다. Z 가 -N- 을 나태는 경우 바람직한 예는 피리딜 (특히, 피리딘-2-일)이다. Z 가 -O- 을 나타내는 경우, 바람직한 예는, 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일) 및 피라지닐 (특히 피라진-2-일) 이다. Z 가 결합을 나타내는 경우 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 피라지닐 (특히 피라진-2-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일) 및 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴 기의 예는 티아졸-2-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-5-일, 1,3-디메틸-피라졸-5-일, 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 3-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-메틸-인돌-1-일, 1-메틸-인돌-3-일, 2-메틸-인돌-3-일, 5-메톡시-인돌-3-일, 인다졸-1-일, 3-메틸-인다졸-1-일, 5-플루오로-인다졸-1-일, 인다졸-3-일, 벤즈이속사졸-3-일 및 5-메톡시-벤즈이속사졸-3-일이다.
"R 8 " 이 " 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴"은 상기 언급된 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일)이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 이때 치환기는 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴 기의 예는 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-피라졸-5-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일 및 벤조티아졸-2-일이다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴"은 상기 언급된 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-2-일)이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 기는 비치환된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 피리딘-2-일이다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 헤테로아릴-O- 기를 지칭하고, 이때 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시기를 의미하고, 이는 비치환되거나 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로아릴옥시로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴옥시"는 상기 언급된 기를 의미한다. 바람직한 것은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 헤테로아릴 모이어티에 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 기이다. 상기 헤테로아릴옥시기의 예는 푸라닐옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 피리다지닐옥시 및 피라지닐옥시이다. 상기 헤테로아릴옥시기의 바람직한 예는 피리딜옥시 (특히 피리딘-3-일옥시)이다. 헤테로아릴옥시 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로아릴 기는 비치환된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴옥시기의 예는 피리딘-3-일옥시이다.
용어 "헤테로시클릴"은, 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7 개의 고리 멤버의 포화 모노시클릭 모이어티를 지칭하며, 이때 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 포함하지 않는 것은 자명하다. 헤테로시클릴기의 황 원자는 산화 형태일 수 있고, 즉 술폭시드 또는 술포닐로서 존재할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리에 임의 어닐링될 수 있고, 이때 상기 벤젠 고리는 임의로는 플루오로로 모노-치환된다. "임의 치환된 헤테로시클릴" 기는 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 의미한다.
"R 8 " 이 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 언급된 기를 의미한다. 바람직한 것은 벤젠 고리에 어닐링된 질소 및 산소 (바람직함) 로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 멤보를 갖는 헤테로시클릴기이다. 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로-이소벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조디옥시닐 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐이다. 바람직한 예는 크로마닐 (특히 크로만-2-일, 크로만-3-일 및 크로만-4-일) 및 이소크로마닐 (특히 이소크로만-1-일 및 이소크로만-3-일)이다. 헤테로시클릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 비치환된다. 상기 임의 치환된 헤테로시클릴 기의 예는 크로만-2-일, 크로만-3-일, 크로만-4-일, 이소크로만-1-일 및 이소크로만-3-일이다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로시클릴로 치환된 (C1-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴"은 상기 언급된 기를 의미한다. 바람직한 것은 벤젠 고리 또는 피리딘 고리로 어닐링된 질소 및 산소로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 멤버를 갖는 헤테로시클릴기로서, 이때 상기 벤젠 고리는 임의로는 플루오로로 모노-치환된다. 상기 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로이소벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조티아지닐, 디히드로벤조디옥시닐 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐이다. 바람직한 예는 테트라히드로푸라닐 (테트라히드로푸란-2-일), 인돌리닐 (특히 인돌린-1-일), 디히드로벤조푸라닐 (특히 디히드로벤조푸란-3-일), 디히드로이소벤조푸라닐 (특히 디히드로이소벤조푸란-1-일), 크로마닐 (특히 크로만-3-일 및 크로만-4-일), 이소크로마닐 (특히 이소크로만-1-일 및 이소크로만-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일) 및 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리디닐 (특히 3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)이다. 헤테로시클릴 기 독립적으로 치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로시클릴 기의 예는 테트라히드로푸란-2-일, 인돌린-1-일, 디히드로벤조푸란-3-일, 디히드로이소벤조푸란-1-일, 크로만-3-일, 크로만-4-일, 6-플루오로-크로만-4-일, 7-플루오로-크로만-4-일, 8-플루오로-크로만-4-일, 2,2-디메틸-크로만-4-일, 이소크로만-1-일, 이소크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일 및 2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일이다.
하기의 문단은 화학식 IP 의 화합물에 있어서 각종 화학적 모이어티에 대한 정의를 제공하고, 달리 명확히 지시된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 의미하지 않는 한, 이들 화합물에 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 경우, 상기 용어 "알킬"은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 에를 들어 (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. (C1-C4)알킬 기의 대표 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. (C2-C5)알킬 기의 대표예에는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이 포함된다. 알킬 기는 비치환될 수 있거나, 명확히 정의되는 바와 같이 정의될 수 있다.
"R 1 "이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"R 7 "이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"R 8 "이 "(C2-C5)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C2-C5)알킬기이다. 상기 기의 예는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 2-메틸-부트-1-일, 3-메틸-부트-1-일, 2-메틸-부트-2-일, 3-메틸-부트-2-일 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다. 바람직한 것은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 이소-부틸, tert-부틸 및 2,2-디메틸-프로프-1-일이다.
"R 8 "이 모노- 또는 디-치환된 (C1-C4)알킬을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C4)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 sec-부틸; 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. (C1-C4)알킬 기는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다.
"(C1-C4)알킬"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이고; 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "카르복시-(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 1 개의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 카르복시-(C1-C3)알킬 기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 개의 수소 원자는 -COOH 로 대체되어 있다. 카르복시-(C1-C3)알킬 기의 대표 예에는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸, 2-카르복시-에틸, 1-카르복시-프로필, 2-카르복시-프로필 및 3-카르복시-프로필이 포함된다. 바람직한 것은 카르복시-메틸 및 1-카르복시-에틸이고, 가장 바람직한 것은 카르복시-메틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 1 개 이상 (가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)플루오로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"R 7 " 이 "(C1-C4)플루오로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬 기을 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
"(C1-C4)플루오로알킬"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
상기 용어 "알케닐" 은 단독으로 사용되거나 또는 조합되어 사용되어, 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭한다. 상기 용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알케닐기를 지칭한다. 예를 들어, (C2-C3)알케닐 기는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. (C2-C3)알케닐 기의 대표 예에는 에테닐 및 프로페닐이 포함된다. 바람직한 것은 에테닐이다. (C2-C3)알케닐 기는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다.
상기 용어 "알콕시" 는 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 알킬-O- 기를 지칭하고, 이때 상기 알킬 기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
"R 1 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 3 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 4 " 이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 5 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 6 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 7 "이 "(C1-C4)알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시 및 이소-부톡시이다. 더욱 바람직한 것은 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시이고, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 8 "이 "(C1-C4)알콕시로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직한 것은 에톡시이다.
"(C1-C4)알콕시"가 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
상기 용어 "아릴-(C1-C2)알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시 기를 지칭하며, 이때 1 개의 수소 원자는 하기 정의된 바와 같은 아릴기로 대체되어 있다. 아릴-(C1-C2)알콕시 기의 예는 아릴-메톡시, 1-아릴-에톡시 및 2-아릴-에톡시이다. 바람직한 것은 아릴-메톡시이다.
용어 "카르복시-(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 1 개의 수소 원자가 -COOH 로 대체되어 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, 카르복시-(C1-C3)알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 개의 수소 원자는 -COOH 로 대체되어 있다. 카르복시-(C1-C3)알콕시기의 대표예에는 카르복시-메톡시, 1-카르복시-에톡시, 2-카르복시-에톡시, 1-카르복시-프로폭시, 2-카르복시-프로폭시 및 3-카르복시-프로폭시가 포함된다. 바람직한 것은 카르복시-메톡시 및 3-카르복시-프로폭시이고, 가장 바람직한 것은 카르복시-메톡시이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 1 개 이상 (가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알콕시 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 플루오로로 대체되어 있다.
"R 7 " 이 "(C1-C4)플루오로알콕시"를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
"(C1-C4)플루오로알콕시"가 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 용어 "(C1-C4)플루오로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알콕시 기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. 바람직한 것은 트리플루오로메톡시이다.
용어 "(C1-C4)알킬술포닐" 은 단독으로 또는 조합되어 사용되어,알킬-S(O)2-가를 지칭하고, 이때 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 이는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 용어 "(Cx-Cy)알킬술포닐" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬술포닐기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬술포닐 기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬술포닐기의 대표 예에는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이 포함된다.
"R 1 "이 "(C1-C4)알킬술포닐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐 기를 지칭한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직한 것은 메틸술포닐이다.
"R 7 " 이 "(C1-C4)알킬술포닐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬술포닐 기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐이다. 바람직한 것은 메틸술포닐 및 에틸술포닐이고; 가장 바람직한 것은 메틸술포닐이다.
용어 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"R 1 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로, 클로로 또는 브로모; 더욱 바람직하게 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 2 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로 또는 클로로 및 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 3 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 바람직하게 플루오로 또는 클로로 및 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 4 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게 클로로를 의미한다.
"R 5 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로 또는 클로로를 의미하고, 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 6 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로, 클로로 또는 브로모를 의미하고; 더욱 바람직하게 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
"R 7 "이 "할로겐"을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게 플루오로, 클로로 또는 브로모; 더욱 바람직하게 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게 클로로를 의미한다.
"할로겐"이 (C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 또는 아릴-(C1-C2)알콕시 기에 대한 치환기인 경우, 상기 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도; 바람직하게 플루오로 또는 클로로; 및 가장 바람직하게 플루오로를 의미한다.
용어 "옥소"는 이중 결합을 통해 탄소 원자에 부착된 산소 원자를 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합되어 사용되며, 이는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C3-C6)시클로알킬 기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 포함하는 시?로알킬기는 벤젠 고리에 임의로는 어닐링될 수 있다. (C3-C6)시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 시클로알킬 기는 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
"R 8 "이 "임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 바람직한 것은 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고; 더욱 바람직한 것은 인다닐 및 시클로헥실이고; 가장 바람직한 것은 인다닐 (특히 인단-2-일)이다. (C3-C6)시클로알킬 기는 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 히드록시 (바람직하게, 히드록시) 로 모노-치환된다.
"R 8 "이 "(C3-C6)시클로알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬 기를 의미한다. 상기 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 시클로펜틸, 인다닐, 시클로헥실 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이다. 바람직한 것은 시클로프로필, 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고; 더욱 바람직한 것은 시클로프로필, 인다닐 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸이고; 가장 바람직한 것은 시클로프로필이다. (C3-C6)시클로알킬 기는 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용되며, 이는 페닐 또는 나프틸 기를 의미한다. 바람직한 것은 페닐 기이다. "임의 치환된 아릴" 기는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 의미하며, 이는 명확히 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴"은 상기 언급된 기 (바람직하게 페닐) 을 의미하며, 이때 상기 기는 독립적으로, 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고 (바람직하게 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 가장 바람직하게 비치환 또는 모노-치환됨), 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 (C1-C4)플루오로-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고 가장 바람직하게 할로겐으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴 기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐 및 2-메톡시-페닐이다. 바람직한 구현예에서, Z 가 -NH- 를 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴"은 바람직하게 비치환 또는 모노-치환된 페닐기를 의미하고, 이때 치환기는 할로겐 또는 (C1-C4)알콕시 (특히, 플루오로, 클로로 또는 메톡시로부터) 로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Z 가 -O- 를 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 바람직하게, 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (바람직하게, 비치환, 모노- 또는 디-디치환된) 페닐기를 의미하고, 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로부터 선택되고 및 바람직하게 할로겐 (특히 플루오로) 으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, Z 가 결합을 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 페닐기를 의미하고, 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노- 또는 디-치환되고 (바람직하게 비치환 또는 모노-치환됨), 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬 및 바람직하게 할로겐 및 (C1-C4)알킬 (특히, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐"을 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 상기 언급된 기 (바람직하게, 페닐) 를 의미하고, 이때 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고 (바람직하게, 비치환, 또는 모노-치환되고, 가장 바람직하게 비치환됨), 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴 기의 예는 페닐이다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬"을 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴"은 상기 기 (바람직하게 페닐) 을 의미하고, 이때 상기 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고 (바람직하게, 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 가장 바람직하게 비치환 또는 모노-치환됨), 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴 기의 예는 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2-메틸-페닐, 4-메톡시-페닐 및 2-트리플루오로메틸-페닐, (및 특히 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐 및 2-트리플루오로메틸-페닐) 이다.
용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 아릴-O- 기를 지칭하고, 이때 상기 아릴 기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 아릴옥시" 기는 비치환 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 의미한다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴옥시로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 아릴옥시"는 상술된 기 (바람직하게, 페녹시)를 의미하고, 이때 상기기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게, 비치환 또는 모노-치환, 가장 바람직하게 모노-치환됨) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐 (특히, 플루오로) 으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 아릴옥시기의 예는 페녹시 및 4-플루오로-페녹시이다.
용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시" 는 단독으로 또는 조합되어 사용되어, 상기 정의된 바와 같은 아릴-(C1-C2)알콕시 기를 지칭하고, 이때 상기 아릴기는 비치환되거나 또는 명쾌히 정의된 바와 같이 치환된다.
"R 8 "이 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 용어 "임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시"는 상기 기를 의미하고, 이때 용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게, 페닐기)를 의미한다. 아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환되고 (바람직하게, 비치환 또는 모노-치환, 가장 바람직하게 모노-치환됨), 이때 상기 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐 (특히 클로로)로부터 선택된다. 상기 아릴기의 예는 2-클로로-페닐이다.
용어 "헤테로아릴" 은 단독으로 또는 조합되어 사용되고, 이는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 (바람직하게, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자) 를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일 및 피리미딘-5-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일), 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 이다. "임의 치환된 헤테로아릴" 기는 비치환되거나 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로아릴로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로아릴"은 상술된 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일 및 피리미딘-5-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일) 및 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일)이다. 가장 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일) 및 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일) 이다. X 가 -O- 를 나타내는 경우, 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일) 및 피리미딜 (특히 피리미딘-5-일)이다. X 가 결합을 나타내는 경우, 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일), 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일) 및 벤즈이속사졸릴 (특히 벤즈이속사졸-3-일) 이고; X 가 결합을 나타내는 경우, 가장 바람직한 것은 인돌릴 (특히 인돌-1-일 및 인돌-3-일) 및 인다졸릴 (특히 인다졸-1-일 및 인다졸-3-일) 이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게, 비치환, 모노- 또는 디-치환되고, 가장 바람직하게 비치환 또는 모노-치환됨) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게, 치환기는 독립적으로 할로겐 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴 기의 예는 2-메틸-티아졸-4-일 (바람직함), 2-메틸-티아졸-5-일 (바람직함), 4-메틸-티아졸-5-일, 1-메틸-피라졸-5-일, 1,3-디메틸-피라졸-5-일 (바람직함), 피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 3-메틸-인돌-1-일, 1-메틸-인돌-3-일 (바람직함), 2-메틸-인돌-3-일 (바람직함), 5-메톡시-인돌-3-일, 인다졸-1-일, 3-메틸-인다졸-1-일, 5-플루오로-인다졸-1-일 (바람직함), 인다졸-3-일, 벤즈이속사졸-3-일 및 5-메톡시-벤즈이속사졸-3-일이다.
"R 8 " 이 "임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐"을 나타내는 경우, 용어 "헤테로아릴"은 상술된 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴 기의 바람직한 예는 티아졸릴 (특히 티아졸-5-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-5-일), 피리딜 (특히 피리딘-3-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일)이다. 가장 바람직한 예는 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일)이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게, 비치환, 모노- 또는 디-치환 및 가장 바람직하게 비치환됨) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴기의 예는 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 1,3-디메틸-피라졸-5-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일 및 벤조티아졸-2-일 (바람직함) 이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 단독으로 또는 조합되어 사용되고, 이는 헤테로아릴-O- 기를 지칭하며, 이때 상기 헤테로아릴 기는 상기 정의된 바와 같다. "임의 치환된 헤테로아릴옥시" 기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴옥시기를 의미하고, 이는 비치환 또는 명확히 정의된 바와 같이 치환된다.
"R8" 이 "임의 치환된 헤테로아릴옥시로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "임의 치환된 헤테로아릴옥시"는 상술된 기를 의미한다. 바람직한 것은 헤테로아릴 모이어티에서, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자 (바람직하게, 1 또는 2 개의 헤테로원자) 를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 기이다. 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 기의 예는 푸라닐옥시, 옥사졸릴옥시, 이속사졸릴옥시, 옥사디아졸릴옥시, 티에닐옥시, 티아졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 피리딜옥시, 피리미딜옥시, 피리다지닐옥시 및 피라지닐옥시이다. 상기 헤테로아릴옥시 기의 바람직한 예는 피리딜옥시 (특히 피리딘-3-일옥시)이다. 헤테로아릴옥시 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게 비치환, 모노- 또는 디-치환 및 가장 바람직하게 비치환됨) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로아릴옥시 기의 예는 피리딘-3-일옥시이다.
용어 "헤테로시클릴" 은, 단독으로 또는 조합되어 사용되고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7 고리 멤버의 포화 모노시클릭 모이어티를 지칭하고, 이때 헤테로시클릴기는 2 개의 황 원자를 포함하는 것이 아니라는 점은 자명하다. 헤테로시클릴기의 황 원자는 산화 형태일 수 있고, 즉 술폭시드 또는 술포닐로서 존재할 수 있다. 헤테로시클릴기는 임의로는 벤젠 고리에 어닐링될 수 있다. "임의 치환된 헤테로시클릴" 기는 명쾌하게 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 의미한다.
"R 8 "이 "헤테로시클릴"을 나타내는 경우, 상기 용어는 상술된 기를 의미한다. 바람직한 것은 벤젠 고리에 어닐링된 질소 및 산소 (바람직함)으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 멤버를 갖는 헤테로시클릴기이다. 상기 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조티아지닐 및 디히드로벤조디옥시닐이다. 바람직한 예는 크로마닐 (특히 크로만-2-일 및 크로만-3-일) 이다. 헤테로시클릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게 비치환, 모노- 또는 디-치환 및 가장 바람직하게 비치환) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로시클릴 기의 예는 크로만-2-일 및 크로만-3-일이다.
"R 8 "이 "임의 치환된 헤테로시클릴로 치환된 (C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 상기 용어 "헤테로시클릴"은 상술된 기를 의미한다. 바람직한 것은 벤젠 고리에 어닐링된 질소 (바람직함) 및 산소로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 개의 고리 멤버를 갖는 헤테로시클릴기이다. 상기 헤테로시클릴기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 크로마닐, 디히드로벤조옥사지닐, 디히드로벤조티아지닐 및 디히드로벤조디옥시닐이다. 바람직한 예는 인돌리닐 (특히 인돌린-1-일) 및 테트라히드로퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)이다. 헤테로시클릴 기는 독립적으로 비치환, 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게 비치환, 모노- 또는 디-치환 및 가장 바람직하게 비치환) 되고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, 옥소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 임의 치환된 헤테로시클릴 기의 예는 인돌린-1-일 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로 이는 또한 하기 화학식 (IP) 의 화합물이다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시클로프로필메톡시, 메톡시-에톡시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내거나;
또는 R6 및 R7 은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* (C2-C5)알킬;
* 모노- 또는 디-치환된 (C1-C4)알킬로, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-C4)알콕시, 옥소, 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐;
* 비치환, 메틸로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환; 옥소로 모노-치환; 또는 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬; 또는
* 옥소로 임의 모노-치환된 헤테로시클릴;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타냄].
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고, R3, R4 및 R5 중 또 다른 하나는 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고, R3, R4 및 R5 중 나머지 세번째 하나는 수소를 나타내고;
R6 은 수소, 메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 메틸술포닐을 나타내거나;
또는 R6 및 R7 이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 (C5-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 수소 또는 할로겐 (바람직하게 수소 또는 플루오로) 를 나타내고;
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시)를 나타내고, 나머지 2 개는 수소를 나타내고;
R6 은 수소, 메톡시 또는 할로겐 (바람직하게 수소, 플루오로 또는 클로로) 를 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 메틸술포닐 (바람직하게 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐) 를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물, 및 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시를 나타내고, 나머지 2 개는 수소를 나타내고;
R6 은 수소를 나타내고;
R7 은 (C1-C4)알콕시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필옥시, 메톡시-에톡시 또는 (C1-C4)플루오로알콕시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환; 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 을 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 플루오로를 나타내고;
R2, R3 및 R6 은 수소를 나타내고;
R4 및 R5 중 하나는 카르복시-메틸을 나타내고, 나머지 하나는 수소를 나타내고;
R7 은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로필-메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내고;
R8 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기를 나타내고, 이때 상기 기는 독립적으로 하기로 모노-치환되고:
* 페닐 (이때, 페닐은 비치환 또는 플루오로, 클로로 또는 메톡시로 모노-치환됨); 또는
* 피리딘-2-일 (이때, 피리딘-2-일은 비치환, 메틸로 모노-치환, 또는 메틸 및 플루오로로 디-치환됨);
n 은 1 을 나타내고;
m 은 2 를 나타내고; 및
Z 는 -O- 또는 결합을 나타낸다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게 수소 또는 플루오로)를 나타내고;
R2 은 수소를 나타내고;
R3 은 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸, 카르복시-메톡시 또는 카르복시-프로폭시) 를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 수소를 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게 플루오로 또는 클로로)를 나타내고;
R7 은 수소 또는 메톡시 (특히 수소) 를 나타내고;
R8 은 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 메틸)을 나타내고;
n 은 1 을 나타내고;
m 은 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합 (바람직하게 -O-) 을 나타낸다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 플루오로를 나타내고;
R2, R4 및 R6 은 수소를 나타내고;
R3 은 수소 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
R5 은 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸을 나타내고;
R7 은 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)플루오로알콕시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 페닐 또는 피리딜로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1을 나타내고;
m 은 2를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때:
R1 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 수소 또는 플루오로 (바람직하게 수소)를 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 은 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸 또는 카르복시-메톡시)를 나타내고;
R6 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐 (바람직하게 수소, 메톡시 또는 할로겐) 을 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 또는 2 (바람직하게 1) 을 나타내고;
m 은 1 또는 2 (바람직하게 2) 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때:
R1 은 수소 또는 할로겐 (바람직하게 플루오로)를 나타내고;
R2 는 수소를 나타내고;
R3 은 수소를 나타내고;
R4 는 수소를 나타내고;
R5 는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸 또는 카르복시-메톡시) 를 나타내고;
R6 은 수소, 플루오로 또는 클로로 (바람직하게 수소 또는 클로로) 를 나타내고;
R7 은 수소, 메톡시 또는 할로겐 (바람직하게 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로) 를 나타내고;
R8 은 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 메틸) 을 나타내고;
n 은 1 을 나타내고;
m 은 2 를 나타내고; 및
Z 는 -O- 또는 결합 (바람직하게 -O-) 을 나타낸다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 플루오로를 나타내고;
R2, R3, R4 및 R6 는 수소를 나타내고;
R5 는 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸을 나타내고;
R7 은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내고;
R8 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기를 나타내고, 상기 기는 독립적으로 하기로 모노-치환되고:
* 페닐 (이때, 상기 페닐은 비치환, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 모노-치환, 플루오로로 디-치환, 또는 플루오로 및 클로로로 디치환됨); 또는
* 피리딘-2-일 (이때, 상기 피리딘-2-일은 비치환, 메틸로 모노-치환, 또는 메틸 및 플루오로로 디-치환됨);
n 은 1 을 나타내고;
m 은 2 를 나타내고; 및
Z 는 -O- 또는 결합을 나타낸다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4 는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸, 카르복시-시클로프로필 또는 카르복시-메톡시를 나타내고;
R5 는 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R6 은 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시클로프로필-메톡시, 시클로프로필옥시, 메톡시-에톡시, 디메틸아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 플루오로, 클로로 또는 메틸-술포닐을 나타내거나; 또는
R6 및 R7 은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* n-부틸, 이소-부틸, 2-메틸-부트-1-일 및 3-메틸-부트-1-일;
* 히드록시, 메톡시, 에톡시, 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C5)알킬;
* 3-메틸-2-부테닐 및 3-메틸-3-부테닐;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 에테닐;
* 3-부티닐; 또는
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
R2 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R3 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R4 는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고;
R5 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시클로프로필메톡시, 메톡시-에톡시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내거나,
또는 R6 및 R7 이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐;
* 비치환, 메틸로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환; 옥소로 모노-치환; 또는 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬; 또는
* 헤테로시클릴;
n 은 1 또는 2 를 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노 (바람직하게 수소, 플루오로 또는 클로로)를 나타내고;
R2 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R3 은 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R4 는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시를 나타내고;
R5 은 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R6 은 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
R7 은 수소, 메틸, (C1-C4)알콕시, 시클로프로필메톡시, 메톡시-에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로 또는 메틸술포닐을 나타내거나; 또는
R6 및 R7 은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
R8 은 하기를 나타내고:
* 임의 치환된 (C5-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
n 은 1 또는 2 을 나타내고;
m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타낸다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
R2, R3, R5 및 R6 은 수소를 나타내고;
R4 는 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸을 나타내고;
R7 은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로필-메톡시, 메톡시-에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내고;
R8 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필 기를 나타내고, 이때 상기 기는 하기로 독립적으로 모노-치환되고:
* 페닐 (상기 페닐은 비치환, 플루오로, 클로로 또는 메톡시로 모노-치환, 플루오로로 디-치환, 또는 플루오로 및 클로로로 디-치환됨); 또는
* 피리딘-2-일 (상기 피리딘-2-일은 비치환, 메틸로 모노-치환, 또는 메틸 및 플루오로로 디-치환됨);
n 은 1 을 나타내고;
m 은 2 를 나타내고; 및
Z 는 -O- 또는 결합을 나타낸다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 13 또는 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노를 나타낸다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7), 9), 10) 또는 12) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 15) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R1 은 플루오로를 나타낸다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 13) 또는 16) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로서, 이때
R2 는 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R2 은 수소를 나타낸다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬 (바람직하게 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸 및 가장 바람직하게 카르복시-메틸) 를 나타낸다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R4 는 카르복시-메틸을 나타낸다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R5 는 카르복시-메틸을 나타낸다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메톡시 또는 3-카르복시-프로폭시 및 가장 바람직하게 카르복시-메톡시) 를 나타낸다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R4 는 카르복시-메톡시를 나타낸다.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7), 9), 10), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시을 나타낸다.
27) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 16) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3 은 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸, 카르복시-메톡시 또는 3-카르복시-프로폭시)를 나타낸다.
28) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 16) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R4 는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시)를 나타낸다.
29) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 16) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R5 는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시 (바람직하게 카르복시-메틸 또는 카르복시-메톡시 및 가장 바람직하게 카르복시-메틸) 를 나타낸다.
30) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 29) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3, R4 및 R5 중 1 또는 2 개는 수소를 나타낸다.
31) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 13) 또는 16) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R3, R4 및 R5 중 하나는 (C1-C4)알콕시 또는 할로겐 (바람직하게 메톡시, 플루오로 또는 클로로) 를 나타낸다.
32) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 13) 또는 16) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R6 은 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로 (및 바람직하게 메톡시) 를 나타낸다.
33) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R6 은 수소를 나타낸다.
34) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 13) 또는 16) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R7 은 수소, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 메틸술포닐을 나타낸다.
35) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 8), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R7 은 (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시 (바람직하게 메톡시, 이소-프로폭시 또는 트리플루오로메톡시) 를 나타낸다.
36) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 33) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R7 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐 (바람직하게 수소, 메톡시, 플루오로 또는 클로로) 를 나타낸다.
37) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 7), 9), 10), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R7 은 수소를 나타낸다.
38) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2), 13) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -NH- 를 나타내고, R8 은 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 (C1-C2)알킬) 을 나타내거나; 또는
Z 는 -O- 을 나타내고, R8 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 메틸) 을 나타내거나; 또는
Z 는 결합을 나타내고, R8 은 하기를 나타낸다:
* 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐; 또는
* 비치환 또는 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬.
39) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -O- 을 나타내고, R8 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 메틸) 을 나타내거나; 또는
Z 는 결합을 나타내고 R8 은 하기를 나타낸다:
* 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-메톡시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 ; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필.
40) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 13), 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 하기를 나타낸다:
* 임의 치환된 (C5-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬;
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필.
41) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 하기를 나타낸다:
* 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필.
42) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 하기를 나타낸다:
* 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
* 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필.
43) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 39) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬 (바람직하게 임의 치환된 아릴로 모노-치환됨) 을 나타낸다.
44) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필을 나타낸다.
45) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3), 5), 8), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 37) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
R8 은 2,3-디히드로벤조푸라닐, 크로마닐 또는 이소크로마닐 기로 모노-치환된 메틸을 나타내고, 이때 상기 기는 방향족 부분에서 불소로 임의로는 모노-치환되고, 비방향족 부분에서는 임의로는 메틸로 디치환된다.
46) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
n 은 1 을 나타낸다.
47) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
n 은 2 를 나타낸다.
48) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 9), 12) 내지 14) 또는 16) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
m 은 1 을 나타낸다.
49) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 47) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
m 은 2 를 나타낸다.
50) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 9), 12) 내지 14), 16) 내지 38) 또는 40) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -NH- 또는 -O- 을 나타낸다.
51) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -O- 또는 결합을 나타낸다.
52) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5), 7) 내지 9), 12) 내지 14), 16) 내지 38) 또는 40) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -NH- 을 나타낸다.
53) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 -O- 을 나타낸다.
54) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 49) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로서, 이때
Z 는 결합을 나타낸다.
55) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[트랜스-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[트랜스-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[트랜스-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-4-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-4-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-4-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-5-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-5-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
6-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-9-플루오로-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르;
4-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-7-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메탄술포닐-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-트리플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-트리플루오로메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{4-클로로-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메탄술포닐-페닐}-아세트산;
8-(2-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{3-[6-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[7-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[9-플루오로-3-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[7-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5,7-디플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-3-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
(3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-페녹시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(2-에톡시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-tert-부톡시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
[3-(2-시클로프로판카르보닐-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
{3-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[(1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-클로로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-클로로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-클로로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-클로로-2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-클로로-2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-클로로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
[3-(2-시클로프로판카르보닐-5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
{4-메톡시-3-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-[5,6-디플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[(E)-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-아크릴로일]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-((E)-3-벤조티아졸-2-일-아크릴로일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-3-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{2-[(E)-3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아크릴로일]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리미딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[3-(4-클로로-페닐)-3-페닐-프로피오닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[트랜스-2-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[8-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[8-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[8-플루오로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[8-플루오로-2-(3-페녹시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{8-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(인단-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-인단-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(인단-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(크로만-3-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(크로만-2-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
2-{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-프로피온산;
{3-[2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-옥소-인단-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-1H-인다졸-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(2-시클로헥실-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(1-히드록시-시클로헥실)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
[3-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
{3-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
[3-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
[3-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
8-[5-(1-카르복시-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
8-(3-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
5-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-트리플루오로메톡시-페녹시}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페녹시}-아세트산;
8-(5-카르복시메톡시-2-트리플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(6-카르복시메틸-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(7-카르복시메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-(1-카르복시-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[2-(3-카르복시-프로폭시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페녹시}-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
{4-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
(4-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-시클로프로필메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-이소부톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
8-[5-카르복시메틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
또는 상기 화합물들의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있으며; 특히, 아트로프 이성질체로 분리될 수 있는 상기 열거된 임의의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (ISt1) 의 각 아트로프 이성질체, 화학식 (ISt2) 의 각 아트로프 이성질체 또는 그들의 임의 혼합물일 수 있다는 점은 자명하다.
56) 구현예 1) 에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 추가 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
{4-[2-((S)-2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
{4-[2-((R)-2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
8-[4-(1-카르복시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((S)-2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((R)-2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-[(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-[(R)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-프로필-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-이소프로필-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2,6-디메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(6-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(3-시클로프로필-부티릴)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(8-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로부틸)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
[3-(5-플루오로-2-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(2-{[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-메틸-아미노}-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-시클로프로필-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((R)-2-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-히드록시-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(4-메틸-3-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-3-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-4-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(크로만-4-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(이소크로만-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(이소크로만-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
[4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
[4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
[4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피라진-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-티아졸-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-{2-[2-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-에톡시-페닐)-아세트산;
[4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[4-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
{3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
[3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
[3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-[2-(3-시클로프로필-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-[2-(3-시클로프로필-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-에톡시-페닐)-아세트산;
{4-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-에톡시-페닐)-아세트산;
{3-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
[4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-8-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
(4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
{4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
{4-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
{3-[2-(2-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
(3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 6-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부트-2-에닐 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부트-3-에닐 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부트-3-이닐 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-히드록시-3-메틸-부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메톡시-3-메틸-부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 6-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[4-카르복시메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-디플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-카르복시메틸-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-(1-카르복시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-(1-카르복시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-카르복시메톡시-6-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-카르복시메틸-6-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(2-tert-부톡시-5-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-디메틸아미노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-카르복시메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[5-카르복시메틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(3-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(4-카르복시메톡시-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-[4-(1-카르복시-에틸)-2-에톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
[3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
{4-(2-플루오로-에톡시)-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-tert-부톡시-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
1-{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-시클로프로판카르복실산;
8-(5-카르복시메틸-2-시클로프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
8-(5-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
[4-에톡시-3-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
{3-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
{4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
[3-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-에톡시-페닐]-아세트산;
[4-에톡시-3-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
[3-에톡시-4-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
{4-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
{3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
[4-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-3-에톡시-페닐]-아세트산;
[3-에톡시-4-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
(3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산; 및
(4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
또는 상기 화합물들의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배열일 수 있고, 구체적으로 지정되지 않은 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있으며; 특히, 아트로프 이성질체로 분리될 수 있는 상기 열거된 임의의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (ISt1) 의 각 아트로프 이성질체, 화학식 (ISt2) 의 각 아트로프 이성질체 또는 그들의 임의 혼합물일 수 있다는 점은 자명하다.
본 발명은 구현예 1) 에 따른 화합물; 또는 구현예 1 에 종속하는 구현예의 특징에 의해 제한된 구현예 1) 에 따른 화합물; 또는 연쇄적 (cascade) 종속 구현예들의 특징에 의해 제한된 구현예 1) 에 따른 화합물, 예를 들어 "구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 9)" 의 형태와 같은 화합물에 관한 것이라는 점은 자명하다. 하나 초과의 기타 구현예에 종속하는 구현예의 경우, 각 조합이 구체적으로 개시된다는 점이 자명하다. 또한, 구현예가 하나 초과의 기타 구현예에 종속하고, 그 기타 구현예 중 하나 이상 그 자체들도 하나 이상의 추가 구현예에 종속하는 경우, 주어진 종속 및 다중 종속과 관련하여 수득되어질 수 있다면, 각 조합이 구체적으로 개시되는 것이 자명하다. 특히, 서로 종속하는 3 개 초과의 연쇄되는 구현예로부터 얻은 구현예는 주어진 종속 및 다중 종속의 준수 하 해석될 수 있고, 그에 따라 구체적으로 개시되도록 의도된다. 상기 개시된 바와 같은 구현예 1) 내지 56) 의 종속항을 바탕으로 가능하고, 그에 따라 각 형태로 구체적으로 개시되고 의도되어지는 구현예의 대표예는 하기이다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
이때, 상기 목록은 상기 개시된 바와 같고 또한 의도된 구현예 1) 내지 56) 의 종속항을 바탕으로 가능하기도 한 추가 구현예에 대해 제한되는 것으로서 해석되어서는 안된다. 상기 목록에서, 상기 숫자는 상기 제공된 그의 넘버링에 따른 구현예를 지칭하며, 반면에 "+" 는 또 다른 구현예의 종속을 지칭한다. 상이한 각 구현예들은 콤마로서 분리된다. 즉, 예를 들어 "9+2+1" 는 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 9) 를 지칭하고, 즉 구현예 "9+2+1" 는 구현예 2) 및 9) 의 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 에 해당한다.
달리 명확하게 언급되지 않는 한, 이상 및 이하에서 사용된 일반적인 용어 및 명칭은 바람직하게 이 개시물 문맥 내에서 하기 의미를 지닌다:
화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기성/면역 질병/장애; 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 사용될 수 있고, 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기 및 습진으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 사용될 수 있고, 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한 또다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식 및 알레르기성 비염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 호산구성 식도염의 예방 및/도는 치료에 적합하다.
또한 또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 아토피 피부염의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상술된 질환의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 조성물 및 제형물, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트를 포함한다.
구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 (예컨대, 특히 경구) 또는 비장관 (국소 적용 또는 흡입) 투여를 위한 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing"[published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 애쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 56) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 본원에서 언급된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 화학식 (I) 의 화합물과, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 원자로 각각 치환된 점을 제외하고는 동일하다. 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더욱더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가되는 생체내 반감기 또는 감소하는 투여량 요구량을 결과로서 제공할 수 있거나, 또는 싸이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 결과로서 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 또는 이들이 오직 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
본 텍스트에서 화학식 (I), (Ip), (ISt1), (ISt2), (I-1) 또는 (I-2) 의 화합물의 임의의 언급은 적절하고 편리하게 이 화합물들의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로서 이해되어진다. 화학식 (I) 의 화합물에 대해 지시된 바람직한 것은 화학식 (IP) 의 화합물 및 화학식 (ISt1) 의 화합물과 화학식　(ISt2), 화학식 (I-1) 또는 화학식 (I-2) 의 화합물뿐 아니라 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (IP) 의 화합물, 화학식 (ISt1) 의 화합물, 화학식 (ISt2) 의 화합물, 화학식 (I-1) 의 화합물 및 화학식 (I-2) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 물론 준용된다. 동일한 것이 약제로서 이들 화합물에, 이들 화합물을 활성 요소로서 함유하는 약학적 조성물에 또는 이들 화합물의 본 발명에 따른 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도에 적용된다.
온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" (r.t.) 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기술하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 범위에 명확하게 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기술되는 경우, 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위내에 포함되는 것을 의미하며, 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 CRTH2 수용체의 PGD2 활성화를 조절한다. 이 화합물의 생물학적 효과는 다양한 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 검정에서 테스트될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 CRTH2 수용체와의 결합능은 문헌 (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; 및 Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectively) 에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 및 하기 실험 섹션에 기술된 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기 도식에서 개괄한 반응식 순서에 따라 제조될 수 있는데, 이때 Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 화학식 (I) 에 기재된 것과 같다. 사용된 기타 약어는 실험 섹션에 정의된다. 일부 예에서, 일반기 Z, n, m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 하기의 도식에서 예시된 모음과 상용불가능할 수 있고, 그리하여 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 예를 들어, 최종 생성물에서 요구되어, 원하지 않는 반응 참여를 피할 수 있도록, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기를 보호해야할 필요가 있을 수 있다. 보호기의 용도는 당업자에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 상기 보호기가 필요시 제자리에 있다는 점이 추정될 것이다. 하기의 기술에서, 예를 들어 PG 가 아미노보호기로 사용되는 경우, 이는 바람직하게 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,알릴옥시카르보닐 또는 벤질, 가장 바람직하게 벤질옥시카르보닐과 같은 기를 지칭한다. 추가로, L 은 이탈기, 예컨대 활성화 히드록시기 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트), 제자리 활성화된 히드록시기 (에를 들어, Mitsunobu 반응에서 사용된 바와 같음) 또는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모를 지칭한다. 또한, R 은 (C1-C4)알킬기, 바람직하게 메틸, 에틸 또는 tert-부틸을 지칭한다.
일반적으로, 모든 화학적 변환은 문헌에 기재된 익히 공지된 표준 방법에 따라, 또는 하기 절차에 기재된 대로 수행될 수 있다. 수득된 화합물은 또한 그 자체로 공지되어 있는 방법으로 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I) (또는 화학식 (IP)) 의 화합물은 구조 1 의 에스테르 (식 중, RA, RB 및 RC 중 하나는 (C1-C4)알콕시-카르보닐-시클로프로필, (C1-C4)알콕시-카르보닐-(C1-C3)알킬 또는 (C1-C4)알콕시-카르보닐-(C1-C3)알콕시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 로부터, 통상의 절차를 이용해 에스테르기의 가수분해에 의해 수득된다. 예를 들어, 구조 1 의 메틸- 또는 에틸-에스테르 유도체는 알코올 (예, MeOH 또는 EtOH), THF, 아세톤, MeCN, 또는 DMF 과 같은 유기 공동-용매 중 LiOH, NaOH, 또는 KOH 의 수용액으로 비누화될 수 있고; 대안적으로, 구조 1 의 tert.-부틸-에스테르 유도체가 TFA 와 같은 산으로 절단될 수 있다.
Figure pct00011
구조 1 의 중간체는 예를 들어 구조 2 의 중간체, 또는 그 염, 예컨대 히드로클로라이드 염을 화학식 L-C(O)Z-R8 의 시약 (식 중, Z 및 R8 은 화학식 (I) (또는 화학식 (IP)) 에 대해 정의된 바와 같고, L 은 이탈기, 예컨대 할로겐 (특히, 클로로) 임) 과, NEt3, DIPEA, N-에틸-모르폴린, N-메틸피페리딘, 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하, 용매, 예컨대 THF, 또는 DCM 중에서 반응시켜 수득한다. 출발 재료 L-C(O)Z-R8 은 클로로포르메이트; 아실 안히드라이드; 또는 아실 할라이드, 예컨대 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 아실 할라이드는 당업계에 공지되어 시판중일 수 있고, 또는 제자리에서 상응하는 시판 중이거나 공지된 카르복실산으로부터 할로겐화 시약, 예컨대 옥살릴 클로라이드 또는 인 옥시클로라이드와의 당업자에게 공지된 조건 하 반응으로 수득될 수 있다.
Figure pct00012
또 다른 측면에서, 구조 2 의 중간체는 시판중이거나 또는 익히 공지된 이소시아네이트와 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 의 존재 하에서 반응하여 구조 1 의 중간체를 형성한다.
추가 측면에서, 구조 2 의 중간체는 시판중이거나 또는 익히 공지된 카르복실산으로 커플링 시약, 예컨대 EDC, TBTU, 디이소프로필카르보디이미드, HATU, DCC, Ghosez 시약 등의 존재 하, 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, 또는 피리딘의 존재하, 축합시켜 구조 1 의 중간체를 형성한다.
또 다른 측면에서, 구조 2 의 중간체는 카르보네이트 3 과 (이때 RD 는 임의 치환된 아릴을 나타냄) NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하 반응시켜, 구조 1-A 의 중간체를 수득한다 (반응식 1). 카르보네이트 3 은 벤질 알코올의, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트와 DMAP 와 같은 염기의 존재 하의 반응에 의해 제조한다.
Figure pct00013
반응식 1. 구조 1-A 의 중간체의 합성
다르게는, 구조 2 의 중간체를 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재하 축합시켜 카르바메이트 5 를 수득한다 (반응식 2). 카르바메이트 5 를 이어서 알코올 REOH (이때, RE 는 (C2-C5)알킬; (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C5)알킬; (C3-C5)알케닐; 또는 (C3-C5)알키닐을 나타냄) 로 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서 처리하여 화학식 (I-A) 의 화합물을 수득한다. 특정 조건 하에서, RA, RB, 또는 RC 의 에스테르기의 비누화 및 치환을 동일 반응 동안 수행한다.
Figure pct00014
반응식 2. 화학식 I-A 의 화합물의 합성
구조 2 의 중간체를, 당업자에게 공지된 반응 조건을 적용해 구조 6 의 중간체로부터 보호기 (PG) 제거 후에 수득한다. 바람직하게, PG 는 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐와 같은 기이다. 벤질옥시카르보닐 보호기는, 가수분해 또는 산으로의 처리로써 제거되고; tert-부톡시카르보닐기는 산성 조건 하에서 절단된다. PG 는 또한 가수분해에 의해 절단될 수 있는 벤질 보호기일 수 있다.
Figure pct00015
구조 6 의 중간체를 하기 기술된 합성 경로 중 하나로써 수득한다. 예를 들어, 구조 6 의 중간체를 구조 7 (식 중, RF 는 브로모, 클로로 또는 트리플레이트를 나타냄) 의 화합물과 보론산 또는 보론산 에스테르 유도체 8 (식 중, RG 는 히드록시 또는 피나콜을 나타냄) 과의 Na2CO3 또는 K3PO4 과 같은 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2 및 (S)-Phos 의 존재 하에서의 Suzuki 교차 커플링 반응을 통해 수득한다 (반응식 3). 시판중이지 않다면, 보론산 에스테르 유도체 8 은 상응하는 화합물 9 (식 중, RH 는 클로로, 브로모 또는 트리플레이트 (바람직하게 브로모) 를 나타냄) 로부터, 비스(피나콜라토)디보론 10 으로의 칼륨 아세테이트 등의 염기 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2 의 존재 하에서 처리하여 수득할 수 있다. 다르게는, 구조 7 의 화합물은 칼륨 아세테이트와 같은 염기 및 Pd(PPh3)4 또는 Pd(dppf)Cl2 와 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 비스(피나콜라토)디보론 10 과의 처리로써 보론산 에스테르 유도체 11 에서 전환될 수 있다. 생성된 보론산 에스테르 11 을, 화합물 9 (식 중, RH 는 클로로, 브로모 또는 트리플레이트 (바람직하게 브로모)를 나타냄) 과, Na2CO3 또는 K3PO4 와 같은 염기, Pd(PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2 및 (S)-Phos 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 Suzuki 교차 커플링 반응을 행하여, 구조 6 의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pct00016
반응식 3. 구조 6 의 화합물의 합성
다르게는, 구조 7 의 화합물을, 보론산 12 (식 중, RI, RJ 및 RK 중 하나는 히드록시를 나타내고 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 과, Na2CO3 또는 K3PO4 같은 염기, 및 Pd(PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2 및 (S)-Phos 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 Suzuki 교차 커플링 반응으로 반응시킬 수 있다. 이후, 생성 페놀 13 을, 친전자 L-(C1-C3)알킬-CO2R (식 중, R 은 (C1-C4)알킬을 나타내고, L 은 이탈기, 예컨대 브로마이드 또는 토실 ((C1-C3)알킬 기의 임의 탄소 원자에 부착됨) 을 나타냄) 으로 Cs2CO3 또는 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에서 알킬화하여, 구조 6-A 의 중간체를 수득할 수 있다 (반응식 4).
Figure pct00017
반응식 4. 구조 6-A 의 화합물의 합성
(R 은 (C1-C4)알킬을 나타냄)
또 다른 측면에서, 구조 2-A 의 화합물 (식 중, n 은 1 을 나타내고, m 은 2 를 나타냄) (테트라히드로이소퀴놀린) 을, 수소 분위기 하 플라티늄 촉매의 존재 하 이소퀴놀린 14 의 촉매적 수소화로써 수득할 수 있다 (반응식 5). 이소퀴놀린 14 는 이소퀴놀린 15 와 보론산 또는 보론산 에스테르 8 과의 Na2CO3 또는 K3PO4 과 같은 염기, Pd(PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2 및 (S)-Phos 과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에서의 Suzuki 교차 커플링 반응으로써 수득한다.
Figure pct00018
반응식 5. 구조 2-A 의 화합물의 합성
구조 7 의 중간체 (식 중, n 은 1 을 나타내고, m 은 2 를 나타내거나, 또는 n 을 2 를 나타내고 m 은 1 을 나타냄 (테트라히드로이소퀴놀린)) 를, 하기 기술된 합성 경로 중 하나로써 수득한다 (반응식 6 내지 9). 예를 들어, 3,4-디히드로이소퀴놀린 16 (식 중, RL 은 클로로 또는 브로모를 나타냄) 을, 예를 들어 NaBH4 를 이용해 환원시켜, 테트라히드로이소퀴놀린 17 을 수득할 수 있고, 이를 NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트 (예, 벤질 클로로포르메이트) 와 같은 보호기 전구체 PGL 로 처리해 구조 7-A 의 화합물을 수득할 수 있다. 요구된 3,4-디히드로이소퀴놀린 16 을, 해당 페네틸아민 18 (또는 해당 히드로클로라이드 염) 으로부터, 개질된 Bischler-Napieralski 반응을 이용해 제조한다. 따라서, 페네틸아민 18 의 에틸 포르미에이트와의 반응으로, 상응하는 포름아미드를 수득하고, 이를 옥살릴 클로라이드 및 철 (III) 클로라이드와의 처리시 옥사졸로 중간체로 변환한다. 옥사졸로 유도체의 메탄올과의 황산과 같은 산의 존재 하에서의 처리로, 바람직한 3,4-디히드로이소퀴놀린 16 을 수득한다. 시판중이지 않는 경우, 페네틸아민 18 을, 상응하는 α,β-불포화 니트로 유도체 19 의 환원으로써 합성할 수 있는데, 이는 Henry 반응을 통해 알데히드 20 으로부터 제조된 것이다 (반응식 6).
Figure pct00019
반응식 6. 구조 7-A 의 테트라히드로이소퀴놀린의 합성
대안적으로, 반응식 6 에 나타낸 순서에 따라 상응하는 알데히드 22 로부터 제조한 페네틸아민 21 을, 포름아미드로 변환하고, 이후, 이를 PPA 와 같은 강산 하에서 가열해, 3,4-디히드로이소퀴놀린 23 을 수득한다 (반응식 7). 이후, 화합물 23 을, 알루미늄 트리클로라이드의 존재 하 탈메틸한 후, NaBH4 으로의 환원 및 보호기 전구체 PGL, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트 (예, 벤질 클로로포르메이트) 로의, NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에서의 처리로 테트라히드로이소퀴놀린 24 을 수득한다. 팔라듐 촉매 및 폴리(메틸히드로실록산)의 존재 하 아연 시아니드로를 처리하여, 브로마이드 24 를 니트릴로 변환시키고, 이후 이를 트리플루오로메탄술폰산 안히드리드로, NEt3 의 존재 하에서 처리해 구조 7-B 의 트리플레이트로 변환시킬 수 있다.
Figure pct00020
반응식 7. 구조 7-B 의 화합물의 합성
추가 측면에서, 반응식 6 에 나타낸 합성 순서에 따라 제조한 브로마이드 25 를, CuI 와 같은 구리 촉매 및 프롤리네이트와 같은 리간드의 존재 하 술피네이트 유도체 MeS(O)ONa 를 이용해 구조 7-C 의 상응하는 술폰으로 변환시킬 수 있다 (반응식 8).
Figure pct00021
반응식 8. 구조 7-C 의 화합물의 합성
반응식 6 에 나타낸 합성 경로에 따르나, 상응하는 알데히드 26 으로부터 출발해, 구조 7-D 의 중간체 (식 중, n 은 2 를 나타내고 m 은 1 을 나타냄) (테트라히드로이소퀴놀린) 를 제조할 수 있다 (반응식 9).
Figure pct00022
반응식 9. 테트라히드로이소퀴놀린 7-D 의 합성
구조 7-E 의 중간체 (식 중, n 은 1 을 나타내고, m 은 1 을 나타냄) (이소인돌린) 를, 반응식 10 에 나타낸 합성 경로로써 수득할 수 있다. 따라서, 디메틸벤젠 유도체 27 (식 중, RM 은 브로모 또는 클로로를 나타냄) 을, 벤조일 퍼옥시드와 같은 라디칼 개시제의 존재 하 예를 들어 NBS 로 브롬화하여, 디브로마이드 28 을 수득한다. 디브로마이드 28 을 이후 보호화된 1차 아민, 예컨대 벤질아민과 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 반응시켜 구조 7-E 의 이소인돌 (식 중, PG 는 벤질을 나타냄) 을 수득할 수 있다.
Figure pct00023
반응식 10. 구조 7-E 의 이소인돌린의 합성
구조 7-F 의 중간체 (식 중, n 은 2 를 나타내고, m 은 2 를 나타냄) (벤즈아제핀) 를, 하기 기술된 합성 경로로써 수득할 수 있다 (반응식 11). 즉, 반응식 6 에 나타낸 순서를 따라 제조한 페네틸아민 29 은, MeOH 와 같은 용매 중 글리옥살 디메틸 아세탈과의 축합이 행해진다. 이후, 수득한 이민을 NaBH4 의 존재 하 환원시켜, 아민 30 을 수득한다. 아민 30 을 트리플루오로아세트산 무수물로의 보호화, TFA 매개 고리화 및 후속되는 촉매적 수소화로 벤즈아제핀 31 을 도모한다. 예를 들어 BBr3 을 이용한 탈메틸화 후 NaOH 와 같은 염기로의 트리플루오로아세트아미드 모이어티의 절단시켜, 벤즈아제핀 32 를 수득하고, 이를 디-tert-부틸 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트, 예컨대 벤질 클로로포르메이트와 같은 보호기 전구체 PGL 로, NEt3 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에서 처리하여 벤즈아제핀 33 을 수득할 수 있다. 생성한 페놀 33 을 구조 7-F 의 트리플레이트로, NEt3 의 존재 하 트리플루오로메탄술폰산 무수물과의 처리로써 변환시킬 수 있다.
Figure pct00024
반응식 11. 구조 7-F 의 벤즈아제핀의 합성
이소퀴놀린 15 를, 반응식 12 에 기재한 대로 제조한다. 알데히드 34 (식 중, RN 은 브로모, 클로로, 또는 메톡시를 나타냄) 는, 아민 35 와의 환원성 아미노화를 수행해, 토실 클로라이드를 술폰아미드 37 로 NEt3 과 같은 염기의 존재 하에서 전환될 수 있다. RN 이 브로모 또는 클로로를 나타내는 경우, 술폰아미드 37 를, 알루미늄 트리클로라이드로의 처리로써 이소퀴놀린 15-A 로 전환한다. RN 이 메톡시를 나타내는 경우, 이소퀴놀린 38 을 알루미늄 트리클로라이드와의 37 의 처리로써 수득한다. 이후, 이소퀴놀린 38 을 NEt3 과 같은 염기의 존재 하 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 처리하자마자 트리플레이트 15-B 로 전환한다.
Figure pct00025
반응식 12. 이소퀴놀린 15-A 및 15-B 의 합성
시판중이지 않은 경우, 할로겐화 유도체 9-A (식 중, RO 는 클로로 또는 브로모를 나타냄) 을, 상응하는 벤조산 39 (식 중, RP, RQ 및 RR 중 하나는 카르복시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 으로부터 Arndt-Eistert 호모로게이션 (homologation) 을 통해 제조할 수 있다. 벤조산 유도체 39 를 먼저 아실 클로라이드로, 예를 들어 촉매량의 DMF 의 존재 하에서 옥살릴 클로라이드로의 처리로써 전환한다 (반응식 13). 이후, 생성 아실 클로라이드를 트리메틸실릴 디아조메탄과의 처리로 디아조에타논 유도체로 전환한다. 이후, 디아조에타논 유도체를 EtOH 와 같은 알콜, NEt3 과 같은 염기, 및 은 벤조에이트와 같은 은 염의 존재 하에서 Wolff 재배열을 수행해 할로겐화 화합물 9-A (식중, RA, RB 또는 RC 중 하나는 각 알콕시-카르보닐-메틸 모이어티를 나타냄) 를 수득할 수 있다.
Figure pct00026
반응식 13. 할로겐화 화합물 9-A 의 합성
(R 은 (C1-C4)알킬을 나타냄)
대안적으로, 할로겐화 유도체 9-B 는 페놀 40 (식 중, RS, RT 및 RU 중 하나는 히드록시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타냄) 의 친전자 L-(C1-C3)알킬-CO2R (식 중, R 은 (C1-C4)알킬을 나타내고, L 은 이탈기, 예컨대 브로마이드 또는 토실 (이는 (C1-C3)알킬기의 임의 탄소 원자에 부착됨)를 나타냄) 와의 Cs2CO3 또는 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에서의 알킬화로써 제조할 수 있다 (반응식 14).
Figure pct00027
반응식 14. 할로겐화 화합물 9-B 의 합성
(R 은 (C1-C4)알킬을 나타냄).
또 다른 측면에서, 화합물 9-C 는 페놀 41 의 L-RV (식 중, L 은 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 트리플레이트와 같은 이탈기를 나타내고, RV 는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)플루오로알킬, 또는 메톡시-에틸을 나타냄) 과의, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 알킬화에 의해 제조할 수 있다 (반응식 15). 유사하게, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하 페놀 42 의 히드록시와 카르복시기 모두의 L-RV 로의 알킬화 및 후속되는 수득된 에스테르의 NaOH, KOH, 또는 LiOH 의 수용액으로의 THF 또는 EtOH 와 같은 공동용매의 존재하에서의 비누화로, 벤조산 39-A 를 수득한다. 다르게는, 산 42 를 예를 들어어 HCl 로의 EtOH 와 같은 용매 중에서의 처리로써 선택적으로 에스테르화할 수 있다. 이후, 생성 페놀을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하 L-RV 로 알킬화할 수 있다. THF 또는 EtOH 와 같은 공동 용매의 존재 하 NaOH, KOH, 또는 LiOH 의 수용액으로의 최종 비누화로, 벤조산 39-A 를 수득한다.
Figure pct00028
반응식 15. 페놀 41 또는 42 의 알킬화
구조 2 의 화합물과의 아미드 커플링에 사용된 산 유도체는 당업계에서 공지된 바 시중에서 입수가능하거나 또는 반응식 16, 17, 18 또는 19 에 따라 수득가능하다. 신남산 43 (식 중, RW 및 RX 는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 또는 할로겐을 나타냄) 을, DMF 와 같은 용매 중 DMAP 와 같은 염기의 존재 하 EDC 와 같은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 Weinreb 아미드 44 로 전환한다. Corey-Chaykovsky 시클로프로판화로, 시클로프로판 (±)-45 을 수득하고, 이를 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기로 가수분해 해 상응하는 카르복실산 (±)-46 을 수득한다 (반응식 16).
Figure pct00029
반응식 16. 산 유도체 (±)-46 의 합성.
광학적 순수 페닐시클로프로필 카르복실산 (R,R)-47 을, 반응식 17 에 기재된 합성 순서에 따라 제조할 수 있다. 스티렌 유도체 48 (식 중, RW 및 RX 은 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, 또는 할로겐을 나타냄) 을, AD-믹스-α (J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771) 를 이용하는 Sharpless-디히드록실화를 통한 후, Sharpless et al 에 의해 개발된 프로토콜 (Tetrahedron 1992, 48, 10515-10530) 을 이용해 생성 디올의 각 에폭시드로의 변환시켜 에폭시드 (S)-49 로 전환한다. 에폭시드 (S)-49 를, 트리에틸포스포노아세테이트 및 nBuLi 와 같은 염기의 존재 하 Horner-Emmons 시클로프로판화시켜, 에스테르 (R,R)-50 를 수득하고, 이를 상응하는 페닐시클로프로필 카르복실산 (R,R)-47 로 가수분해한다 (반응식 17).
Figure pct00030
반응식 17. 페닐시클로프로필 산 유도체 (R,R)-47 의 합성
피리딘 카르복실산 (±)-52 은, 합성 반응식 18 에 따라 제조할 수 있다. 피리딘 유도체 53 (식 중, RY 는 수소, (C1-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬을 나타내고, 및 RZ 및 RAA 는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C2)알콕시를 나타냄) 및 디메틸(벤질옥시카르보닐)메틸 포스포네이트와의 NaOH 와 같은 염기의 존재 하에서의 Horner-Emmons 올레핀화로, α,β-불포화 에스테르 54 를 수득한다. 시스- 및 트랜스-이성질체를, 컬럼 크로마토그래피로써 분리할 수 있거나, 또는 다음의 촉매적 수소화에서 혼합물로서 이용될 수 있다. 따라서, Pd/C 로의 H2 분위기 하에서 THF 와 같은 용매 중에서의 처리로, α,β-불포화 에스테르 54 를, 라세믹 카르복실산 (±)-52 으로 변환한다 (반응식 18). 유사하게, 예를 들어 6,7-디히드로-5H-퀴놀린-8-온과 같이 시클로헥사논에 어닐링된 치환된 피리민으로부터 출발해, 상응하는 카르복실산 유도체, 예를 들어 (±)-2-(5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일)아세트산을 수득할 수 있다.
Figure pct00031
반응식 18. 피리딘카르복실산 유도체 (±)-52 의 합성
카르복실산 유도체 (±)-55 의 합성은 반응식 19 에 기재한다. NaOH 와 같은 염기의 존재 하, 케톤 56 (식 중, RAB 및 RAC 은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고, Q 및 T 중 하나는 -O- 또는 -CH2- 를 나타내고, 나머지 하나는 부재이거나 또는 -CH2- 또는 -C(Me)2- 을 나타냄) 과 포스포노아세테이트, 예컨대 트리에틸 포스포노아세테이트와의 Horner-Emmons 올레핀화로, α,β-불포화 에스테르 57 을 수득한다. 시스- 및 트랜스-이성질체는 컬럼 크로마토그래피로써 분리될 수 있거나, 또는 다음 촉매적 수소화에서 혼합물로서 이용될 수 있다. 라세믹 산 (±)-55 을, H2 분위기 하 EtOH 와 같은 용매 중 Pd/C 의 존재 하 α,β-불포화 에스테르 57 의 촉매적 수소화 및 후속되는 THF 또는 EtOH 와 같은 공동 용매 중 NaOH 와 같은 수용액으로의 에스테르 가수분해를 통해 수득한다 (반응식 19).
Figure pct00032
반응식 19. 카르복실산 유도체 (±)-55 의 합성.
화학식 (I) 의 화합물을, 거울상체 또는 부분입체이성질체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우, 거울상체 또는 부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용해 분리할 수 있다: 예를 들어, ChiralPak AD-H (5 ㎛) 컬럼, ChiralPak AY-H (5 ㎛) 컬럼, ChiralPak IA (5 ㎛) 컬럼, ChiralPak IB (5 ㎛) 컬럼, 또는 Regis (R,R)-Whelk-01 (5 ㎛) 와 같은 키랄 정지 상을 통한 HPLC 로써 또는 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리로써. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 용리액 A (EtOH 또는 DCM, NEt3 및/또는 디에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하 또는 TFA 와 같은 산의 존재 또는 부재하) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험 섹션:
약어 (본원에서 사용):
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq. 수성
Bdg 결합
BSA 소 혈청 알부민
Bu n-부틸
ca. 약 (라틴어) - 즉 대략
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피
CDI 카르보닐디이미다졸
comb. 조합된
conc. 농축된
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAC 디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
ee 거울상체 과량
eq. 당량
EtOH 에탄올
ESI-MS 전자분무 이온화 질량 분광기
Ghosez 시약 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민
h 시간(들)
HATU O-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
h.v. 고 진공
iPr 이소프로필
L 리터 (들)
LAH 리튬 알루미늄 히드라이드
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광기
M 몰농도 [mol L-1]
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
mesyl 메탄술포닐
Meth. 방법
min 분(들)
MS 질량 분광 또는 분자 체
MW 분자량
N 용액 노르말 농도
NBS N-브로모-숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NMR 핵 자기 공명
org. 유기성
PBS 완충 식염수
PG 보호기
Ph 페닐
PGD2 프로스타글란딘 D2
(S)-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
PMSF 페닐메틸술포닐 플루오라이드
PPA 폴리인산
prep. 제조용
r.t. 실온
s 초 (들)
sat. 포화
Si-카르보네이트 카르보네이트 지지 중합체
Si-DEA 디에틸 아민 지지 중합체
soln. 용액
subst. 치환된
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
tBu tert-부틸
tert. 3 차
Tf 트리플레이트
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
토실 톨루엔술포닐
tR 체류 시간
Tris 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 버퍼
Ts 토실
화학
개론
모든 용매 및 시약은 달리 언급되지 않는 한 시판되는 것을 사용하였다.
온도는 섭씨를 의미한다 (℃). 달리 언급되지 않는 한, 상기 반응은 상온 (r.t.) 에서 일어난다.
달리 언급되지 않는 한, 혼합물에 있어서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 부 (parts) 의 관계는 부피 관계 (v/v) 로서 제시된다.
하기 실시예에서 사용된 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
LC-MS 1
LC-MS-조건: 분석용 펌프: Waters Acquity Binary Solvent Manager, MS: Waters SQ 검출기, DAD: Acquity UPLC PDA 검출기, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 mm 2.1x50 mm ID Waters, 온도조절장치 장착된 Acquity UPLC Column Manager, 60℃. 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산 또는 TFA; B: MeCN + 0.05% 포름산 또는 TFA. 방법: 구배: 2 분에 걸쳐 2% B 에서 98% B. 유속: 1.2 mL/분. 검출: UV/Vis 및/또는 ELSD, 및 MS, tR 는 분으로 제시됨.
LC-MS 1FA: 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산; B: MeCN + 0.045% 포름산
LC-MS 1TFA: 용리액: A: H2O + 0.05% TFA; B: MeCN + 0.045% TFA
LC-MS 2 내지 LC-MS 4
HPLC/MS 분석은 Dionex Ultimate 3000 RS 광다이오드 어레이 검출기, Dionex Ultimate 3000RS 펌프 및 Dionex MSQ+ 질량 분석기가 장착된 Ultimate 3000RS Dionex HPLC 기기 상에서 수행하였다.
상기 LC 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득하였다:
- LC-MS 2: Waters X-Bridge C18 컬럼 (4.6x30 mm, 2.5 ㎛, Waters) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 3: Zorbax® SB-AQ 컬럼 (4.6x50 mm, 3.5 ㎛, Agilent) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 4: Waters Atlantis T3 컬럼 (4.6x30 mm, 5 ㎛, Waters) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 에서 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
LC-MS 5 내지 LC-MS 12 (키랄 분석)
- LC-MS 5: 분석용 HPLC, 컬럼 ChiralPak AD-H (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH+0.1%TFA, 유속 0.8 mL/min. 210 nm 에서 검출
- LC-MS 6: 분석용 HPLC, 컬럼 ChiralPak AD-H (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 50% 헵탄 및 용리액 B 50% EtOH+0.1%TFA, 유속 0.8 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 7: 분석용 HPLC, 컬럼 (R,R) Whelk-O1 (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 70% 헵탄 및 용리액 B 30% EtOH+0.1%TFA, 유속 1.6 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 8: 분석용 HPLC, 컬럼 (R,R) Whelk-O1 (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 50% 헵탄 및 용리액 B 50% EtOH+0.1%TFA, 유속 0.8 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 9: 분석용 HPLC, 컬럼 ChiralPak AS-H (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH+0.1%TFA, 유속 1.0 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 10: 분석용 HPLC, 컬럼 ChiralPak AY-H (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH+0.1%TFA, 유속 1.0 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 11: 분석용 HPLC, 컬럼 (R,R) Whelk-O1 (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH+0.1%TFA, 유속 0.8 mL/min. 210 nm 에서 검출.
- LC-MS 12: 분석용 HPLC, 컬럼 ChiralPak IC (4.6x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 95% 헵탄 및 용리액 B 5% EtOH+0.1%TFA, 유속 1.0 mL/min. 210 nm 에서 검출.
LC-MS 13
Supelco Ascentis Express C18 컬럼 (5 x 2.1 mm, 2.7 ㎛, Supelco) 상의 분석용 HPLC; 물/ 0.05% 포름산 (A) 및 MeCN (B) (2.5 분에 걸쳐 5% 에서 95%B; 유속 1.8 mL/min, 214 및 254 nm 에서 검출) 의 선형 구배.
제조용 HPLC/MS 정제를 물/포름산 0.02% (A) 및 MeCN (B) (산성 조건) 또는 물/암모니아 0.02% (A) 및 MeCN (B) (염기성 조건) 의 선형 구배로 Waters Xbridge C18 또는 Waters Atlantis 컬럼을 사용하여, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Finnigan AQA MS 검출기 시스템 및 Dionex UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성:
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 것으로, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 실험부에서 사용되는, 일반 구조 1, 2, 3 등은 상기 화학식 (I) 의 화합물의 제조의 일반적인 설명에서 기재된 각각의 구조를 의미한다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
비누화:
(±)-(3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 DMF (1 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH (1 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (약 1 mL) 으로 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 에 ?해 정제하고, 진공하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 1 의 해당 화합물을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 하기 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 1 에 나열하였다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
아미드 커플링 및 후속 비누화
방법 A: 3-(4-플루오로페녹시)프로피온산 (22 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 의 DCM/DMF 1:1 (1.00 mL) 중 용액에, TBTU (39 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 및 Si-DEA (238 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (0.25 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (3 mL) 로 린스하고, 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물의 THF (1.0 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (1.0 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜, 목적하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당 화합물 및 해당하는 산을 사용하여 상기 언급한 방법에 따라 제조한 하기 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 2 에 나열하였다.
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
방법 B: (1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 (20 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (1.2 mL) 중 용액을, 4-(디메틸아미노)피리딘 (37 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq) 로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M aq. NaOH 용액 (0.6 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼 (foam) 으로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 산을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 3 에 나열하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
방법 C: (R)-3-페닐부티르산 (19 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) 의 DCM (2 mL) 중 용액에, DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol, 5 eq.) 및 TBTU (37 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중에 용해했다. 1M aq. NaOH (1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (0.5 mL) 으로 조심스레 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해, 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 산을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 4 에 나열한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
방법 D: 2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)아세트산 (24 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (18 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (26 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) 을 차례대로 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 2 분 동안 교반했다. 이어서, [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (46 mg, 0.13 mmol, 1 eq.) 및 NEt3 (37 ㎕, 0.27 mmol, 2 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중에 용해했다. 1M aq. NaOH (1 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (0.5 mL) 으로 조심스럽게 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 상응하는 화합물 및 상응하는 산을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 5 에 나열한다.
Figure pct00056
우레아 형성 및 후속 비누화
[3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (57 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq) 및 트리에틸아민 (63 ㎕, 0.45 mmol, 3.00 eq) 의 MeCN (1.0 mL) 중 용액에, 2-플루오로벤질 이소시아네이트 (25 mg, 0.16 mmol, 1.05 eq.) 의 MeCN (1.0 mL) 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M aq. NaOH (0.8 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 이소시아네이트를 사용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 6 에 나열한다.
Figure pct00058
Figure pct00059
카르바메이트 형성 및 후속 비누화
방법 A: [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (42 ㎕, 0.25 mmol, 2.5 eq.) 의 DCM (1.5 mL) 중 용액에, 카르본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 3-플루오로-벤질 에스테르 (32 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 1M 시트르산 수성 용액 (1.5 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 상 분리기 상에서 분리했다. 수성 상을 DCM (3 x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (0.4 mL) 중의 용액에, 1M aq. NaOH (0.5 mL) 를 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축시켜 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 상응하는 화합물 및 상응하는 카르보네이트 3 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 7 에 나열한다.
Figure pct00060
방법 B: [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (38 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq) 및 DIPEA (42 ㎕, 0.25 mmol, 2.5 eq) 의 DCM (1.5 mL) 중 용액에, 에틸 클로로포르메이트 (12 ㎕, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (1.5 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 상 분리기 상에서 분리했다. 수성 상을 DCM (3 x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (0.4 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (0.5 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 클로로포르메이트를 출발 물질로서 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 8 에 나열한다.
Figure pct00061
Figure pct00062

카르바메이트 형성 및 수반되는 비누화
8-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (56 mg, 0.1 mmol, 1 eq.) 및 2-플루오로벤질 알코올 (38 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) 의 THF (1.7 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (33.7 mg, 0.3 mmol, 3 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 MeCN/H2O 1:1 (1.0 mL) 중에 용해하고, 포름산 (0.2 mL) 을 첨가한 후 DMF (0.5 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 담황색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 니트로페닐카르바메이트 5 및 해당하는 알코올을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 9 에 나열한다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Suzuki 교차 커플링 및 후속의 비누화
방법 A: N2 하, 8-브로모-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (214 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (203 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (212 mg, 2.00 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (10.0 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액 (1x 10 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (2.2 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (0.6 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 7 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 10 에 나열한다.
표 10
Figure pct00065
Figure pct00066
방법 B: N2 하, [5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논 (53 mg, 0.125 mmol, 1.00 eq.), (3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (43 mg, 0.125 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (66 mg, 0.63 mmol, 5.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (1.9 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (7.2 mg, 0.006 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.6 mL) 중에 재용해하고, 1M aq. NaOH (0.25 mL) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 11 에 나열한다.
Figure pct00067
Figure pct00068
방법 C: N2 하, 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (52 mg, 0.125 mmol, 1.00 eq.), (3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (43 mg, 0.125 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (66 mg, 0.63 mmol, 5.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (1.9 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (7.2 mg, 0.006 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.6 mL) 중에 재용해하고, 1M aq. NaOH (0.25 mL) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 12 에 나열한다.
Figure pct00069
Figure pct00070
방법 D: N2 하, 팔라듐(II)아세테이트 (0.2 mg, 0.001 mmol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.8 mg, 0.002 mmol, 0.02 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (86.4 mg, 0.150 mmol, 1.50 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (42.5 mg, 0.200 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.3 mL) 및 물 (20 ㎕) 중 혼합물을 실온에서 2 분 교반했다. (7-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아세트산 에틸 에스테르 (24.3 mg, 0.100 mmol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.3 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 66 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.5 mL) 중에 용해하고, 2M aq. NaOH (0.2 mL) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축했다.
출발 물질로서 상응하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 13 에 나열한다.
Figure pct00071
예시 169: 8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H24N2O5, MW = 456.17)
5-시아노-8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (73 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (4.4 mL) 중 빙냉 현탁액에, 트리에틸아민 (99 ㎕, 0.71 mmol, 3.0 eq.) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (61 ㎕, 0.355 mmol, 1.5 eq.) 을 차례차례 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 45 분 동안 추가로 교반했다. 혼합물을 DCM (10 mL) 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x) 으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공하 농축했다. N2 하, 트리플레이트, [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (97 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.), 및 탄산나트륨 (100 mg, 0.95 mmol, 4.0 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (4.8 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (14 mg, 12 ㎛ol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 배분했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액 (1x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 27 분획, 헵탄 + 10% AcOEt 에서 헵탄 + 40% AcOEt) 로써 정제했다. 잔류물의 DMF (1 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (0.5 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 457.3
예시 170: 8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C26H25NO5, MW = 431.17)
8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (113 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 빙냉 용액에, NEt3 (0.17 mL, 1.20 mmol, 3.00 eq.) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.10 mL, 0.60 mmol, 1.50 eq.) 을 차례차례 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 실온에서 45 분간 추가 교반했다. 혼합물을 DCM (50 mL) 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성 용액 (2x 25 mL) 으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. N2 하, 트리플레이트, [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (128 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq.), 및 탄산나트륨 (170 mg, 1.60 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (2.5 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (23 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (20 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 수성 NaCl 용액 (1x 10 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 8:2 에서 7:3) 로써 부분 정제해, 황색 오일을 수득했다. 잔류물을 THF (3 mL) 중 용해하고, 1M aq. NaOH (0.6 mL)을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 68 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물 (10 mL) 로 희석하고, 1M aq. HCl 로 산성화했다. 혼합물을 DCM/THF 3:1 (3 x 5 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 432.3
예시 171: (±)-8-[5-(1-카르복시-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H26NO5F, MW = 463.18)
N2 하 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (82 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.), (±)-2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (63 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (85 mg, 0.80 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (4 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (12 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 상기 잔류물의 DMF (0.9 mL) 중의 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (1.3 mL)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 THF (2 mL) 및 물 (2 mL) 중에서 재현탁했다. 리튬히드록시드 모노히드레이트 (23 mg, 0.54 mmol, 2.71 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 용액을 DCM 로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다.
잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 19x30 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 산을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.11 min; [M+H]+ = 464.3
예시 172: 8-(4-카르복시메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C25H22NO5F, MW = 435.15)
N2 하, 8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (72.8 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq.), 4-히드록시벤젠보론산 (41.4 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산나트륨 (127.2 mg, 1.2 mmol, 6.0 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (4 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (17.4 mg, 0.015 mmol, 0.08 eq) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 100 ℃ 에서 72 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (10 mL) 과 물 (10 mL) 사이에서 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조하고 셀라이트를 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했ㄷ가. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 40 % AcOEt) 로써 정제해 무색 오일을 수득했다. 무색 오일 및 K2CO3 (82.9 mg, 0.6 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (0.7 mL) 중 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (66 ㎕, 0.6 mmol, 3.0 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1M aq. NaOH 용액 (0.54 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성된 산성 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.10 min; [M+H]+ = 436.2
알킬화 및 후속 비누화
방법 A: 8-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (50 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 및 무수성 칼륨 카르보네이트 (55 mg, 0.40 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (22 ㎕, 0.20 mmol, 1.5 eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 AcOEt (20 mL) 로 희석했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 AcOEt (2x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 (1x 10 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물의 THF (1 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (0.2 mL)을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 4 시간 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물 (2 mL) 로 희석하고, 1M aq. HCl 로 산성화했다. 혼합물을 DCM/THF 2:1 (3 x 6 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 제조용 HPLC (컬럼 : Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 상응하는 페놀 13 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 14 에 나열한다.
Figure pct00072
방법 B:
5-플루오로-8-(3-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (84 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (91 mg, 0.66 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (0.7 mL) 중 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (36 ㎕, 0.33 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물,포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 후, 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (1.0 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (0.3 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 19x30 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로써 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 페놀 13 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 15 에 나열한다.
Figure pct00073
Figure pct00074
아미드 커플링 및 후속의 비누화
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피온산 (26 mg, 0.13 mmol, 1.1 eq.) 의 DCM (2 mL) 중 용액에, DIPEA (80 ㎕, 0.47 mmol, 4.0 eq.) 및 TBTU (41 mg, 0.13 mmol, 1.1 eq.) 를 차례대로 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 에틸 2-(4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-3-메톡시페닐)아세테이트 (40 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중에 용해했다. 1M aq. NaOH (1 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 조심스럽게 포름산 (0.5 mL) 으로 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 산을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 16 에 나열한다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Suzuki 교차 커플링 및 후속의 비누화
N2 하, 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (97 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.), (3-브로모-4-에톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (57 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (106 mg, 1.00 mmol, 5.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (3 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (11.6 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트로 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN/H2O 1:1 (2 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중 재용해된 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제해 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (1 mL) 중에 재용해하고, 2M aq. NaOH (0.4 ml) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL)을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 17 에 나열한다.
Figure pct00078
Figure pct00079
비누화
방법 A: {4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산 에틸 에스테르 (거울상체 1) (73 mg, 0.14 mmol, 1 eq.) 의 DMF (0.5 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH 용액 (0.5 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (0.3 mL) 으로 중화한 다음 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 1 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 18 에 나열한다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
방법 B: TFA (0.49 mL) 를 서서히 8-(5-tert-부톡시카르보닐메틸-2-프로필-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (110 mg, 0.21 mmol, 1 eq.) 의 DCM (0.55 mL) 중 빙냉 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 가열 없이 진공 하 농축하고 잔류물을 MeCN (0.8 mL) 중 재용해했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜 담황색 오일로서 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 구조 1 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 19 에 나열한다.
Figure pct00086

예시 218: 8-(4-카르복시메틸-2,6-디메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C27H26NO6F, MW = 479.17)
8-(4-에톡시카르보닐메틸-2,6-디메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (9.5 mg, 0.02 mmol, 1 eq.) 의 DMF (0.1 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH 용액 (68 ㎕) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.1 mL). 생성 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 19x30 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 1TFA: tR = 1.13 min; [M+H]+ = 480.3
아미드 커플링 및 후속의 비누화
방법 A: (±)-인단-1-일-아세트산 (22 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 의 DCM/DMF 1:1 (1.00 mL) 중 용액에, TBTU (39 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 및 Si-DEA (238 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. [4-에톡시-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (36 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (0.25 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (3 mL) 로 헹구고, 및 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물의 THF (0.5 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (1.0 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 산 및 구조 2 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 20 에 나열한다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
방법 B: (±)-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 (22 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 및 [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (34 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (1.2 mL) 중 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 (37 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (29 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq) 로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M aq. NaOH 용액 (1.0 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제해 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 산 및 구조 2 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 21 에 나열한다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
방법 C: (±)-크로만-4-일-아세트산 (7.5 mg, 39 ㎛ol, 1.0 eq.) 및 [4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-3-이소프로폭시-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (16 mg, 39 ㎛ol, 1.0 eq.) 의 MeCN (0.5 mL) 중 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 (7.2 mg, 59 ㎛ol, 1.5 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.3 mg, 59 ㎛ol, 1.5 eq.) 로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 미정제 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물의 DCM (0.1 mL) 중 빙냉 용액에, TFA (0.13 mL) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 혼합물을 진공 하 가열 없이 농축했다. 잔류물을 MeCN (1 mL) 중 재용해하고, 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜, 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 상응하는 산 및 구조 2 의 상응하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 22 에 나열한다.
Figure pct00114
Figure pct00115
방법 D: 3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티르산 (22 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.) 의 DCM (2 mL) 중 용액에, DIPEA (70 ㎕, 0.41 mmol, 4 eq.) 및 TBTU (36 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성한 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, [4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-3-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중 용해했다. 1M aq. NaOH (1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 용액을 포름산 (0.5 mL) 으로 조심스럽게 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 산 및 구조 2 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 23 에 나열한다.
Figure pct00116
Figure pct00117
예시 363: (3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산 (C29H29NO4F2, MW = 493.21)
3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티르산 (20 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt) (14 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (19 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 2 분 교반했다. 이어서, [3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (34 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (42 ㎕, 0.3 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF (0.8 mL) 중에 용해했다. 1M aq. NaOH (1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 용액을 포름산 (0.5 mL) 로 조심스럽게 중화하고, 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 494.3
카르바메이트 형성 및 수반되는 비누화
8-(2-에톡시-5-에톡시카르보닐메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-니트로-페닐 에스테르 (40 mg, 0.08 mmol, 1 eq.) 및 (R)-(+)-sec-페네틸 알코올 (28 mg. 0.23 mmol, 3 eq. ) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (27 mg, 0.23 mmol, 3 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 포름산 (6 eq.) 으로 켄칭하고, 플라스크를 개봉하고, 실온에서 정치시켜 용매 증발을 허용했다 (2 일). 잔류물을 MeCN/H2O 1:1 (1 mL) 및 DMF (0.2 mL) 중 용해했다. 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 18x50 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 니트로페닐 카르바메이트 5 및 해당하는 알코올을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 24 에 나열한다.
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
카르바메이트 형성 및 후속의 비누화
방법 A: [4-에톡시-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (72 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (46 ㎕, 0.50 mmol, 2.5 eq.) 의 DCM (3 mL) 중 용액에, 카르본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-플루오로-벤질 에스테르 (65 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응물을 1M 수성 시트르산 용액 (3 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 상 분리기 상 분리했다. 수성 상을 DCM (3 x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (0.9 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH (0.5 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 2 시간 교반했다. 포름산 (0.2 mL)을 첨가했다. 생성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 카르보네이트 3 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 25 에 나열한다.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
방법 B: [3-에톡시-4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (112 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.9 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (3.6 mL) 중 빙냉 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (50 ㎕, 0.33 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 첨가 완료 시, 냉각 배쓰를 제거하고 현탁액을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성된 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 앞의 에스테르의 DMF (3.6 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH 용액 (1.8 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 1 시간 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성된 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 (genevac) 백색 폼으로서 원하는 산을 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 26 에 나열한다.
Figure pct00128
Suzuki 교차 커플링 및 후속의 비누화
방법 A: N2 하, (3-브로모-4-디플루오로메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (32 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (49 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (42 mg, 0.40 mmol, 4.00 eq) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (2.0 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (5.8 mg, 5 ㎛ol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. DMF (1 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중에 재용해한 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 생성 에스테르를 DMF (0.5 mL) 중 재용해하고, 2M aq. NaOH 용액 (0.2 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가하고, 생성된 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 27 에 나열한다.
Figure pct00129
Figure pct00130
방법 B: N2 하, 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.4 mg, 2 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (1.7 mg, 4 ㎛ol, 0.02 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (82.3 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (84.9 mg, 0.4 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 및 물 (35 ㎕) 중의 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. (2-브로모-3-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (64 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN/H2O (1.8 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중에 재용해한 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 잔류물을 DMF (1.0 mL) 중 재용해하고, 2M aq. NaOH 용액 (0.4 mL) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL)을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 산을 백색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 28 에 나열한다.
Figure pct00131
Figure pct00132
방법 C: N2 하, 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.44 mg, 2 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (1.64 mg, 4 ㎛ol, 0.02 eq.), [5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논 (95.4 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (85 mg, 0.4 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 및 물 중의 혼합물을 실온에서 2 분 교반했다. [3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (68.2 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 at 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN (1.3 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중에 재용해한 미정제 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 이전의 에스테르의 DMF (1 mL) 중 용액에, 2M aq. NaOH 용액 (0.4 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 19x30 mm, 5 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 산을 무색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 29 에 나열한다.
Figure pct00133
예시 430: 8-(5-카르복시메틸-2-시클로프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C28H26NO5F, MW = 475.18)
N2 하 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.4 mg, 2 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (1.7 mg, 4 ㎛ol, 0.02 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (82.3 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (84.9 mg, 0.4 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 및 물 (35 ㎕) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. (3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (57 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN (1.8 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중 재용해한 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 트리플루오로아세트산 (0.23 mL) 을 이전의 tert-부틸 에스테르의 DCM (0.23 mL) 중 빙냉 용액에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 가열 없이 농축하고, 잔류물을 DMF (1.3 mL) 중 재용해했다. 포름산 (0.2 mL)을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 폼으로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.20 min; [M+H]+ = 476.4
예시 431: 8-(5-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (C29H28N2O5, MW = 484.20)
N2 하, 팔라듐(II) 아세테이트 (0.21 mg, 0.9 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (0.78 mg, 1.9 mmol, 0.02 eq.), [4-이소프로폭시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (34 mg, 94.3 ㎛ol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (40 mg, 0.19 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.3 mL) 및 물 (0.04 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. 8-클로로-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (32.1 mg, 94.3 ㎛ol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.3 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN/H2O (1.6 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중 재용해한 잔류물을, 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켰다. 잔류물을 DMF (0.45 mL) 중 재용해하고, 2M aq. NaOH 용액 (0.2 mL) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 포름산 (0.2 mL)을 첨가했다. 미정제 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 표제 화합물을 밀키 오일로서 수득했다.
LC-MS 1FA: tR = 1.17 min; [M+H]+ = 485.4
우레아 형성 및 후속의 비누화
방법 A: [4-에톡시-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (40 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.) 및 NEt3 (47 ㎕, 0.34 mmol, 3.00 eq.) 의 MeCN (1 mL) 중 용액에, MeCN (1 mL) 중 2-플루오로벤질 이소시아네이트 (18 mg, 0.12 mmol, 1.05 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 2M aq. NaOH 용액 (0.50 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (1 mL) 으로 중화한 다음 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제해 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 및 해당하는 이소시아네이트를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 30 에 나열한다.
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
방법 B: 2-(아미노메틸)피리딘 (15 ㎕, 0.14 mmol, 1.00 eq.) 를, MeCN (1 mL) 중에 용해했다. N-에틸디이소프로필아민 (72 ㎕, 0.42 mmol, 3.00 eq.) 을 첨가한 다음 1,1'-카르보닐디이미다졸 (24 mg, 0.15 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 45 ℃ 에서 3 시간 교반했다. [3-에톡시-4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol, 1.00 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 로 18 시간 가열했다. 반응 혼합물을 제조용 HPLC (컬럼: Water X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로써 부분 정제하고 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (0.50 mL) 중의 용액에, 2M aq. NaOH 용액 (0.50 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포름산 (1.00 mL) 으로 중화하고, 여과한 다음 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화학식 (I) 의 화합물의 예를 하기 표 31 에 나열한다.
Figure pct00137

전구체 및 중간체 합성
니트로스티렌 19 의 합성을 위한 일반적인 방법
5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (10.75 g, 50.0 mmol, 1.00 eq.) 를 니트로메탄 (30 mL) 중 용해했다. 분자 체 (4A 961 mg), 부틸아민 (0.59 mL, 5.9 mmol, 0.12 eq.) 및 아세트산 (0.58 mL, 10.2 mmol, 0.20 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 95℃ 에서 교반했다. 혼합물을 새로운 플라스크에 옮겨 분자 체를 제거했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 12 % AcOEt) 로써 정제해 원하는 니트로스티렌을 갈색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 벤즈알데히드 20, 22, 또는 26 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 니트로스티렌 19 를 하기 표 32 에 나열한다.
Figure pct00138
Figure pct00139
페네틸아민 (또는 해당하는 히드로클로라이드 염) 18 의 제조를 위한 일반적인 방법
황산 (1.78 mL) 을 LiAlH4 (2.66 g, 66.55 mmol, 4.46 eq.) 의 THF (100 mL) 중 빙냉 하 교반 현탁액에 적가했다. 20 분 동안 교반한 후, 4-클로로-2-((E)-2-니트로-비닐)-1-트리플루오로메틸-벤젠 (4.02 g, 14.91 mmol, 1.00 eq.) 의 THF (10.5 mL) 중 용액을 20 분 이내에 빙냉 하에서 적가했다. 10 분 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 히트 건을 이용해 혼합물이 온화하게 비등할 때까지 온화하게 가온시켰다. 5 분 후, 혼합물을 다시 0℃ 로 냉각시키고, iPrOH (11 mL) 다음 2M aq. NaOH 용액 (8.2 mL) 의 적가로써 조심스럽게 가수분해했다. 수득한 현탁액을 여과 제거하고 필터 케이크를 THF 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 원하는 페네틸아민을 수득했다.
자유 아민을 Et2O (54 mL) 및 iPrOH (2.1 mL) 중 용해하고, Et2O 용액 (29 mL) 중 2M HCl 로 산성화하였다. 현탁액을 여과 제거하고, 필터 케이크를 Et2O 로 헹구었다. 생서아 백색 고체를 h.v. 하 건조시켰다. HCl 염을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 니트로스티렌 19 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페네틸아민 18 또는 페네틸아민 히드로클로라이드 18 을 하기 표 33 에 나열한다.
Figure pct00140

3,4-디히드로이소퀴놀린 16 의 합성을 위한 일반적인 방법.
2-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-에틸아민 히드로클로라이드 (7.65 g, 27.2 mmol, 1.0 eq.), 및 에틸 포르미에이트 (2.91 mL, 36.2 mmol, 1.1 eq.) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방랭하고, AcOEt (150 mL) 및 물 (150 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 물 (1x 150 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 150 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축해 해당하는 포름아미드를 수득했다.
포름아미드를 DCM (272 mL) 중에 용해했다. 옥살릴 클로라이드 (2.59 mL, 30.0 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 -10 ℃ 로 냉각했다. 무수성 철-(III)-클로리드 (chlorid) (5.3 g, 32.7 mmol, 1.2 eq.) 를 냉 혼합물에 첨가했다. 생성 혼합물을 실온으로 서서히 가온되게 하고, 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 2M aq. HCl 용액 (272 mL) 으로 켄칭하고, 2상 시스템을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (1x 150 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1x 150 mL) 으로 추출하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 옥사졸로 중간체를 수득했다.
옥사졸로 중간체를 MeOH (310 mL) 및 진한 H2SO4 (16.4 mL) 중에 용해했다. 생성 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (150 mL) 및 AcOEt (150 mL) 사이로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 2M aq. HCl 용액 (2x 70 mL) 으로 추출했다. 조합된 3 가지의 산성 수성 상들을 25% NH3 로 염기성화하고, DCM (3x 150 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1x 150 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 + 5% AcOEt 에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로써 정제해 원하는 3,4-디히드로이소퀴놀린을 황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 페네틸아민 18 또는 페네틸아민 히드로클로라이드 염 18 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 3,4-디히드로이소퀴놀린 16 을 하기 표 34 에 나열한다.
Figure pct00141
Figure pct00142
5-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로-이소퀴놀린 (C10H10NOBr, MW = 239.00) 의 합성
2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-에틸아민 히드로클로라이드 (1.50 g, 4.07 mmol, 1.00 eq.) 및 트리에틸아민 (1.14 mL, 8.16 mmol, 2.01 eq.) 의 에틸 포르미에이트 (28 mL) 중 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 AcOEt (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 물 (1x 20 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 20 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공하 농축해 원하는 포름아미드를 수득했다. 잔류물을 140℃ 에서 폴리인산 (22 g) 중 3 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 2M aq. NaOH 용액으로 염기성화하고 DCM 으로 추출했다. 이후, 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 23 분획, 헵탄 + 50% AcOEt 에서 헵탄 + 70% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 정치시 고화되는 오렌지색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.50 min; [M+H]+ = 240.2
테트라히드로이소퀴놀린 (또는 해당하는 히드로클로라이드 염) 17 의 합성을 위한 일반적인 방법
8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-이소퀴놀린 (3.56 g, 15.5 mmol, 1 eq.) 의 MeOH (156 mL) 중 빙냉 용액에, NaBH4 (1.22 g, 31.0 mmol, 2 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 20 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 및 AcOEt 사이에서 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축해 원하는 테트라히드로이소퀴놀린을 수득했다.
자유 아민을 디옥산 중 (60 mL) 4M HCl 중 용해했다. 생성 고체 침전물을 여과하고, Et2O 로 세정하고, h.v. 하 건조해 테트라히드로이소퀴놀린 염을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 3,4-디히드로이소퀴놀린 16 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 테트라히드로이소퀴놀린 17 및 테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 17 를 하기 표 35 에 나열한다.
Figure pct00143
Figure pct00144
Boc-보호화 테트라히드로이소퀴놀린 7-A 의 합성을 위한 일반적인 방법.
8-클로로-5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (908 mg, 3.69 mmol, 1.00 eq.) 및 트리에틸아민 (0.51 mL, 3.69 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (11.5 mL) 중 용액에, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (821 mg, 3.76 mmol, 1.02 eq.) 의 DCM (11.5 mL) 중 용액을 N2 하 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 AcOEt 및 물 사이로 배분했다. 유기 층을 1 회 물로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과, 및 진공 하 농축해 Boc-보호화 테트라히드로이소퀴놀린을 정치 시 고화되는 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 테트라히드로이소퀴놀린 17 (또는 해당하는 히드로클로라이드 염) 을 이용해, 상술된 방법에 따라 제조된 Boc-보호화 테트라히드로이소퀴놀린 7-A 를 하기 표 36 에 나열한다.
Figure pct00145
Cbz-보호화 테트라히드로이소퀴놀린 7-A 의 합성을 위한 일반적인 방법
8-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (2.53 g, 10.6 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (4.43 mL, 31.8 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (284 mL) 중 빙냉 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (1.75 mL, 11.7 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 첨가 완료되자마자 냉 배쓰를 제거하고, 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (265 mL) 로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 25 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 15% AcOEt) 로써 정제해 Cbz-보호화 테트라히드로이소퀴놀린을 담황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 테트라히드로이소퀴놀린 (또는 해당하는 히드로클로라이드 염) 17 을 이용해, 상술된 방법에 따라 제조된 Cbz-보호화 테트라히드로이소퀴놀린 7-A 를 하기 표 37 에 나열한다.
Figure pct00146
8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C17H17NO3, MW = 283.1)
8-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (746 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.13 mL, 15.0 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (25 mL) 중 빙냉 현탁액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.83 mL, 5.5 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 용액을 1 시간 동안 0 ℃ 에서 및 추가로 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (50 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 THF (20 mL) 중 용해하고, 1M aq. NaOH 용액 (6 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 68 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 생성된 수성 층을 2N aq. HCl 용액으로 산성화하고, DCM (3 x 25 ml) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 8:2 에서 7:3) 로써 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 2: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 284.1
5-브로모-8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C17H16NO3Br, MW = 361.03)
5-브로모-8-메톡시-3,4-디히드로-이소퀴놀린 (312 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq.) 의 클로로벤젠 (18.4 mL) 중 용액을 알루미늄 클로라이드 (520 mg, 3.9 mmol, 3.0 eq.) 로 처리하고, 130 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각 후, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 25 분획, AcOEt + 10% MeOH) 로써 부분 정제해 황색 오일을 수득했다. 잔류물의 MeOH (13.1 mL) 중 빙냉 용액에, NaBH4 (98 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물과 AcOEt 로 분배했다. 층들을 분리하고 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물 및 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.9 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (36 mL) 중 빙냉 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.21 mL, 1.43 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 첨가를 완료하자마자, 냉각 배쓰를 제거하고, 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (36 mL) 로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 27 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제했다. 잔류물을 THF (5 mL) 중 용해하고, 1M aq. NaOH 용액 (5 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 생성 수성층을 2N aq. HCl 용액으로 산성화하고 DCM (3 x 10 ml) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 362.2
5-시아노-8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C18H16N2O3, MW = 308.12)
5-브로모-8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (123 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) 의 DMAC (0.62 mL) 중 용액에, 아연 시아니드 (18 mg, 0.16 mmol, 0.5 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (6.2 mg, 7 ㎛ol, 0.02 eq.), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (4.7 mg, 8 ㎛ol, 0.03 eq.) 및 폴리(메틸히드로실록산) (6 ㎕) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 마이크로파 조사 하 150 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고, 물을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 10 g, 유속: 15 mL/min, 15 mL 의 25 분획, 헵탄 + 5% AcOEt 에서 헵탄 + 40% AcOEt) 로써 정제해, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 309.1
8-클로로-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C18H15N2O2Cl, MW = 326.08)
5-브로모-8-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (381 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.) 의 DMAC (2 mL) 중 용액에, 아연 시아니드 (59 mg, 0.50 mmol, 0.50 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O) (20 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq.), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (15 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq.) 및 폴리(메틸히드로실록산) (20 ㎕) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 마이크로파 조사 하 30 분 동안 150 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭했다. 상기의 혼합물에, 아연 시아니드 (59 mg, 0.50 mmol, 0.50 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O) (20 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq.), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (15 mg, 0.03 mmol, 0.03 eq.) 및 폴리(메틸히드로실록산) (20 ㎕) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 마이크로파 조사 하 30 분 동안 150 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 로 희석하고 물을 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다.
잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속 : 30 mL/min, 30 mL 의 40 분획, 헵탄 + 5% AcOEt 에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 327.0
8-클로로-5-메탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C18H18NO4ClS, MW = 379.07)
Ar 하, 5-브로모-8-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (190 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.), 나트륨 메탄술피네이트 (72 mg, 0.6 mmol, 1.2 eq.), L-프롤린 (12 mg, 0.1 mmol, 0.2 eq.), 1M aq. NaOH 용액 (0.1 mL, 0.1 mmol, 0.2 eq.), 및 구리 (I) 요오다이드 (10 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) 의 DMSO (5 mL) 중 혼합물을 마이크로파 조사 하 1 시간 동안 150 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, AcOEt (125 mL), 및 H2O (125 mL) 로 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (2 x 125 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 380.1
(8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논의 합성 (C19H17NOBrF, MW = 373.05)
(1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (389 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 의 DCM (10 mL) 중 용액에, DIPEA (1.37 ml, 8 mmol, 4.0 eq.) 및 TBTU (771 mg, 2.4 mmol, 1.2 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, 8-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (533 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 에 부었다. 혼합물을 DCM (2x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 50 % AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 374.0
술폰아미드 37 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (3.17 g, 20 mmol, 1.0 eq.) 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (2.18 mL, 20 mmol, 1.0 eq.) 의 톨루엔 (50 mL) 중 혼합물을, 2.5 시간 동안 H2O (Dean-Stark) 의 수반되는 제거와 함께 130 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축하고, h.v. 하 건조했다. 잔류물을 EtOH (100 mL) 중 용해했다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, NaBH4 (1.14 g, 30 mmol, 1.5 eq.) 를 분할 첨가했다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 생성 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL) 으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 (2-클로로-4-플루오로-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민을 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.52 min; [M+H]+ = 248.2
단계 2: (2-클로로-4-플루오로-벤질)-(2,2-디메톡시-에틸)-아민 (4.90 g, 19.8 mmol, 1.0 eq.) 및 NEt3 (8.3 mL, 59.3 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (100 mL) 중 현탁액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.15 g, 21.8 mmol, 1.1 eq) 의 DCM (25 mL) 중 용액을 적가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, 헵탄에서 헵탄 + 45% AcOEt) 로써 정제해, 원하는 술폰아미드를 무색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 알데히드 34 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 술폰아미드 37 를 하기 표 38 에 나열한다.
Figure pct00147

이소퀴놀린 15-A 의 합성을 위한 일반적인 방법
알루미늄클로리드 (3.32 g, 24.9 mmol, 5 eq.) 의 DCM (40 mL) 중 현탁액에, N-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (2.00 g, 4.98 mmol, 1 eq.) 의 DCM (15 mL) 중 용액을 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙 상 (300 g) 부었다. 혼합물을 DCM (3x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (1x 100 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 50% AcOEt) 로써 정제해 원하는 이소퀴놀린을 갈색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 술폰아미드 37 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 이소퀴놀린 15-A 를 하기 표 39 에 나열한다.
Figure pct00148

5,7-디플루오로-이소퀴놀린-8-올의 합성 (C9H5NOF2, MW = 181.03)
알루미늄클로리드 (3.85 g, 28.9 mmol, 5 eq.) 의 DCM (40 mL) 중 현탁액에, DCM (15 mL) 중 N-(3,5-디플루오로-2-메톡시-벤질)-N-(2,2-디메톡시-에틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (2.40 g, 5.78 mmol, 1 eq.) 를 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙 상 (300 g) 부었다. 혼합물을 DCM (3x 200 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 수성 NaHCO3 용액 (150 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (1x 100 mL) 으로 세정했다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 DCM (20 mL) 으로 헹구었다. 고체를 h.v. 하 건조해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.42 min; [M+H]+ = 182.2
8-브로모-7-플루오로-이소퀴놀린의 합성 (C9H5NBrF, MW = 224.96)
2-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 (4.06 g, 20 mmol, 1 eq.) 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (2.18 mL, 20 mmol, 1 eq.) 의 톨루엔 (50 mL) 중 혼합물을 130 ℃ 에서 1 시간 동안 H2O (Dean-Stark) 의 수반되는 제거와 함께 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축하고, h.v. 하 건조했다. 생성 이민을 20 분에 걸쳐 뜨거운 H2SO4 (20 mL) 에 140 ℃ 에서 적가했다. 첨가 완료 후, 혼합물을 또 다른 30 분 동안 130 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 빙 상 (1 kg) 부었다. 일부 블랙 타르를 셀라이트를 통한 여과로써 제거했다. 여과물을 32% 수성 NaOH 용액의 첨가로써 염기성화하였다. 혼합물을 AcOEt (3 x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Water X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.58 min; [M+H]+ = 226.1
3-브로모-4-이소프로폭시-벤조산의 합성 (C10H11O3Br, MW = 257.99)
단계 1: 3-브로모-4-히드록시벤조산 (4.00 g, 18.1 mmol, 1.0 eq.) 및 무수성 탄산칼륨 (5.49 g, 39.7 mmol, 2.2 eq.) 의 DMF (50 mL) 중 혼합물에, 2-요오도프로판 (4.05 mL, 39.7 mmol, 2.2 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 수 (150 mL) 중 부었다. 혼합물을 AcOEt (2x 200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고 진공하 농축해 3-브로모-4-이소프로폭시-벤조산 이소프로필 에스테르를 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
단계 2: 3-브로모-4-이소프로폭시-벤조산 이소프로필 에스테르 (5.32 g, 17.7 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (100 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (80 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 가열한 다음 진공 하 농축했다. 생성된 수성 층을 조심스럽게 2N aq. HCl 용액으로 산성화하였다. 혼합물을 DCM (3x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 3-브로모-4-이소프로폭시-벤조산을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 259.3
3-브로모-4-트리플루오로메틸-벤조산의 합성 (C8H4O2BrF3, MW = 267.94)
3-아미노-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.70 g, 8.29 mmol, 1.0 eq.) 을, 구리(II) 브로마이드 (2.78 g, 12.43 mmol, 1.5 eq.) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.48 mL, 12.43 mmol, 1.5 eq.) 의 MeCN (100 mL) 중 혼합물에 N2 하 실온에서 분할 첨가했다. 느슨한 기체 발생이 시작되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 1M aq. NaOH 용액 (150 mL) 로 켄칭하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 청색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 물로 헹구었다. 여과물을 2M aq. HCl 용액 (150 mL) 으로 산성화하고 DCM (3x 100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 수득했다. 잔류물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.80 min; 비이온화
3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤조산의 합성 (C8H4O3BrF3, MW = 283.93)
3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (3.00 g, 11.2 mmol, 1 eq.) 의 MeOH (14 mL) 중 빙냉 용액에, 과산화수소 (수중 30% wt 용액, 14 mL, 11.2 mmol, 1 eq.) 의 15% aq. NaOH 용액 (14 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 추가로 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진한 HCl 의 첨가로써 산성화했다. 현탁액을 여과 제거하고 필터 케이크를 H2O 로 헹구었다. 생성된 백색 고체를 h.v. 하 건조해 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.82 min; 비이온화
산 39 의 Arndt-Eistert 호모로게이션을 위한 일반적인 방법.
단계 1: -5 ℃ 에서 냉각된 DCM (25 mL) 중 3-브로모-4-클로로벤조산 (1.51 g, 6.4 mmol, 1.00 eq.) 의 혼합물에, 옥살릴클로리드 (0.8 mL, 9.6 mmol, 1.50 eq.) 및 4 방울의 DMF 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 20 시간에 걸쳐서 가온했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 생성된 오일을 THF (50 mL) 중 용해하고 -5 ℃ 로 냉각했다. (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (헥산 중 2.0 M, 7.2 mL, 14.4 mmol, 2.25 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 18 시간에 걸쳐 가온되게 했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 60 분획, 헵탄에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 1-(3-브로모-4-클로로-페닐)-2-디아조-에타논을 황색 고체로서 수득했다.
단계 2: 1-(3-브로모-4-클로로-페닐)-2-디아조-에타논 (877 mg, 3.38 mmol, 1.0 eq.) 의 MeOH (30 mL) 중 용액에, 은 벤조에이트 (464 mg, 2.03 mmol, 0.6 eq.) 의 트리에틸아민 (7.0 mL) 중 용액을 적가했다. 생성된 검정색 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (100 mL) 중 용해하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (3 x 50 mL), 포화 NaCl 수용액 (2 x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 생성물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 60 분획, 헵탄에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 (3-브로모-4-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 산 39 및 해당하는 알코올 (단계 2) 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페닐아세트산 에스테르 9-A 를 하기 표 40 에 나열한다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
산의 에스테르화를 위한 일반적인 방법
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 (2.5 g, 10 mmol, 1 eq) 의 에탄올 (13 mL) 중 1.25 M HCl 중의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DCM (25 mL) 및 1M aq. NaOH (25 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2 x 25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 (1 x 25 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 원하는 에스테르를 담황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 산을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페닐아세트산 에스테르 9 를 하기 표 41 에 나열한다.
Figure pct00152
Figure pct00153

에스테르의 트랜스에스테르화를 위한 일반적인 방법
(5-브로모-2-클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (1.04 g, 3.93 mmol, 1 eq.) 의 에탄올 (30 mL) 중 1.25M HCl 중의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 에스테르를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페닐아세트산 에스테르 9 를 하기 표 42 에 나열한다.
Figure pct00154

1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성 (C13H15O3Cl, MW = 254.07)
단계 1: 칼륨 tert-부톡시드 (2.36 g, 20 mmol, 4 eq.) 의 THF (15 mL) 중 현탁액에, 토실메틸 이소시아니드 (1.95 g, 10 mmol, 2 eq.) 의 THF (5 mL) 중 용액을 -78 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드 (879 mg, 5 mmol, 1 eq.) 의 THF (5 mL) 중 용액을 적가했다. 생성 혼합물을 -78 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각된 반응 혼합물에, 메탄올 (5 mL)을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 환류 하 30 분 동안 가열했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 AcOEt (10 mL) 에 분배했다. 수성 상을 AcOEt (2 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 50 분획, 헵탄에서 헵탄 + 25% AcOEt) 로써 정제해 (3-클로로-4-메톡시-페닐)-아세토니트릴을 담황색 오일로서 수득했다 (이는 정치시 고화됨).
LC-MS 3: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: (3-클로로-4-메톡시-페닐)-아세토니트릴 (320 mg, 1.76 mmol, 1.00 eq.), 1-브로모-2-클로로 에탄 (0.51 mL, 6.05 mmol, 3.40 eq.) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (10 mg, 0.04 mmol, 0.02 eq.) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 가열했다. 50% aq. NaOH 용액 (1.5 mL) 을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안70 ℃ 에서 교반했다. 1-브로모-2-클로로 에탄 (0.26 mL, 3.03 mmol, 1.72 eq.) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 스패튤라 말단 (tip) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃ 에서 교반했다. 50% aq. NaOH 용액 (1.5 mL) 및 물 (5 mL) 을 첨가하고 이어서 혼합물을 130 ℃ 까지 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 방랭하고, 물 (20 mL) 로 희석하고, 1 회 AcOEt (20 mL) 및 1 회 DCM (20 mL) 로 추출했다. 염기성 수성 층을 농축 HCl 로 산성화했다 (pH<1). 생성된 침전물을 여과하고, 1M aq. HCl 용액으로 세정했다. 이후, 필터 케이크를 DCM (20 mL) 중 재용해하고, 1M HCl 용액 (2x20 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (1x20 mL) 으로 세정했다. 수성 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산을 황색 고체로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 3: 1-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르복실산 (250 mg, 0.96 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (2.4 mL) 중 1.25M HCl 중의 용액을 실온에서 2 시간 및 추가로 50 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 255.2
(±)-2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르의 합성 (C12H15O3Br, MW = 286.02)
(3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (1.45 g, 5.12 mmol, 1.00 eq.) 의 THF (18 mL) 중 빙냉 용액에, 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산, 225 mg, 5.63 mmol, 1.10 eq.) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 요오도메탄 (0.34 mL, 5.38 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물을 조심스럽게 첨가했다. THF 를 진공 하 제거했다. 잔류물을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 유기성 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 25 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 15% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 287.2
(8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논의 합성 (C19H17NOBrF, MW = 373.05)
8-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 및 산 (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (122 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (9 mL) 중 용액을, 4-(디메틸아미노)피리딘 (367 mg, 3.00 mmol, 4.0 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (216 mg, 1.13 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt (70 mL) 로 희석했다. 희석된 용액을 1N aq. HCl (3x 30 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 30 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축해 원하는 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 374.0
3-브로모-4-이소프로폭시-페놀의 합성 (C9H11O2Br, MW = 229.99)
단계 1: 히드로퀴논 (3.37 g, 30.0 mmol, 1.00 eq.) 및 2-요오도프로판 (2 mL, 19.8 mmol, 0.66 eq.) 의 EtOH (12 mL) 중 용액에, KOH (1.68 g, 30.0 mmol, 1.00 eq.) 의 물 (6 mL) 중 용액을 첨가했다. 짙은 갈색 용액을 18 시간 동안 환류했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류 수성 상을 2M aq. HCl 용액으로 산성화하고 AcOEt (3 x 15 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 340 g, 유속: 90 mL/min, 45 mL 의 100 분획, 헵탄에서 헵탄 + 35% AcOEt) 로써 정제해 4-이소프로폭시-페놀을 오렌지색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 4-이소프로폭시-페놀 (800 mg, 5.26 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (1.47 mL, 10.5 mmol, 2.0 eq.) 의 DCM (22 mL) 중 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.45 mL, 6.36 mmol, 1.2 eq.) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반했다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기 상을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 아세트산 4-이소프로폭시-페닐 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 3: 아세트산 4-이소프로폭시-페닐 에스테르 (1.04 g, 5.35 mmol, 1 eq.) 의 MeCN (22 mL) 중 용액에, N-브롬숙신이미드 (953 mg, 5.35 mmol, 1 eq.)을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물과 Et2O 사이에서 분배했다. 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 아세트산 3-브로모-4-이소프로폭시-페닐 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 4: 아세트산 3-브로모-4-이소프로폭시-페닐 에스테르 (1.44 g, 4.98 mmol, 1.00 eq.) 의 MeOH (20 mL) 중 용액에, KOH (303 mg, 5.39 mmol, 1.08 eq.) 의 H2O (3 mL) 중 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 물 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2N aq. HCl 용액으로 산성화한 다음, DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다. 생성물을 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 230.1
페놀 40 의 알킬화를 위한 일반적인 방법
3-브로모-4-이소프로폭시-페놀 (1.22 g, 4.86 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (2.01 g, 14.6 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (17.5 mL) 중 혼합물에, 에틸 브로모아세테이트 (0.81 mL, 7.29 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (2 x) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 수성 NaCl 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 페놀 40 및 해당하는 브로마이드를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페녹시아세트산 에스테르 9-B 를 하기 표 43 에 나열한다.
Figure pct00155
Figure pct00156
(3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C10H11O3Br, MW = 257.90)
3-브로모-4-히드록시페닐아세트산 (1.19 g, 5 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (15 mL) 중 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.73 mL, 10 mmol, 2 eq.) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DCM (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 으로 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x 50 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.76 min; [M+H]+ = 259.3
페놀의 알킬화를 위한 일반적인 방법
방법 A: (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (135 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (1.8 mL) 중 용액에, 요오도에탄 (61 ㎕, 0.8 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 60 ℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (2x) 으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제해 진공 하 농축했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 화합물 9-C 를 하기 표44 에 나열한다.
Figure pct00157
방법 B: [3-브로모-4-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C12H13O3BrF2, MW = 322.00): 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (80 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 을, (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (564 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 의 THF (9.4 mL) 중 빙냉 용액에 분할 첨가했다. 얼음 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고 30 분 동안 교반했다. 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (961 mg, 4.4 mmol, 2.2 eq.) 의 THF (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고 물을 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 비이온화
방법 C: [3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C12H12O3BrF3, MW = 339.99): 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (0.15 mL, 1.5 mmol, 1 eq.) 을, (3-브로모-4-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (456 mg, 1.5 mmol, 1 eq.) 및 탄산칼륨 (622 mg, 4.5 mmol, 3 eq.) 의 DMF (1.5 mL) 중 용액에 첨가했다. 생성 혼합물을 150 ℃ 에서 마이크로파 조사 하 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 상을 DCM (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + AcOEt 20%) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 비이온화
(±)-2-(4-브로모-3-메톡시-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르의 합성 (C11H13O4Br, MW = 288.00)
4-브로모-3-메톡시페놀 (209 mg, 1 mmol, 1 eq.) 을, MeCN (4 mL) 중에 용해했다. (±)-2-(톨루엔-4-술포닐옥시)-프로피온산 메틸 에스테르 (258 mg, 1 mmol, 1 eq.) 및 K2CO3 (276 mg, 2 mmol, 2 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 65 ℃ 에서 교반하고 추가로 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 Et2O 로 분배했다. 층들을 분리하고 수성 상을 Et2O (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 미정제 생성물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20 % AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 289.0
(4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성 (C15H21O3Cl, MW = 284.12)
단계 1: 5-브로모-2-클로로페놀 (2.08 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨 (4.15 g, 30 mmol, 3.0 eq.) 의 MeCN (19 mL) 중 용액에, 2-요오도프로판 (1.53 mL, 15 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 50 ℃ 까지 가열하고, 그 온도에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물 사이에서 분배했다. 층들을 분리하고 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 4-브로모-1-클로로-2-이소프로폭시-벤젠을 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 4-브로모-1-클로로-2-이소프로폭시-벤젠 (2.48 g, 9.8 mmol, 1.0 eq.) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (501 mg, 0.98 mmol, 0.1 eq.) 의 디옥산 (84 mL) 중 용액에, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드의 Et2O (35.3 mL, 17.6 mmol, 1.8 eq.) 중 0.5 M 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 8% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 비이온화
(3-클로로-4-시클로프로폭시-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성 (C15H19O3Cl, MW = 282.10)
단계 1: 탄산칼륨 (8.29 g, 60 mmol, 3.0 eq.) 및 2-클로로에틸 p-톨루엔술포네이트 (5.16 g, 22 mmol, 1.1 eq.) 를 차례대로 4-브로모-2-클로로페놀 (4.19 g, 20 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (25 mL) 중 용액에 첨가했다. 생성 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하고, 이 온도에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, AcOEt (290 mL) 및 물 (120 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 물 (4 x 120 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축해 4-브로모-2-클로로-1-(2-클로로-에톡시)-벤젠을 무색 오일 (정치시 고화됨) 로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 4-브로모-2-클로로-1-(2-클로로-에톡시)-벤젠 (5.84 g, 17.4 mmol, 1 eq.) 의 DMF (22 mL) 중 용액에, 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (1.40 g, 34.9 mmol, 2 eq.) 을 실온에서 분할 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (70 mL) 및 AcOEt (250 mL) 로 분배했다. 층들을 분리하고, 유기성 층을 물 (4 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물의 DMF (22 mL) 중 용액에, 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (1.40 g, 34.9 mmol, 2 eq.) 을 실온에서 분할 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (70 mL) 및 AcOEt (250 mL) 로 분배했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 (4 x 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 5% AcOEt) 로써 정제해 4-브로모-2-클로로-1-비닐옥시-벤젠을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 3: 디에틸아연 용액 (헥산 중 1.0 M) (8.25 mL, 8.25 mmol, 2.75 eq.) 의 DCM (15 mL) 중 빙냉 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.6 mL, 7.80 mmol, 2.60 eq.) 을 서서히 첨가했다 (가스 발생). 첨가 완료되자마자, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 메틸렌 요오다이드 (0.7 mL, 8.70 mmol, 2.90 eq.) 를 적가하고 혼합물을 10 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 4-브로모-2-클로로-1-비닐옥시-벤젠 (700 mg, 3.00 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (5 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고 추가로 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 2N aq. HCl 용액 (15 mL) 및 물 (5 mL) 로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 층을 DCM (1 x 25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 5% AcOEt) 로써 정제해 4-브로모-2-클로로-1-시클로프로폭시-벤젠을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 4: 4-브로모-2-클로로-1-시클로프로폭시-벤젠 (610 mg, 2.46 mmol, 1.00 eq.) 의 디옥산 (20 mL) 중 용액에, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (193 mg, 0.37 mmol, 0.15 eq.) 및 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (디에틸 에테르 중 0.5 M) (8.9 mL, 4.44 mmol, 1.80 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 추가로 60 ℃ 에서 4 시간 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, 헵탄에서 헵탄 + 5% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 비이온화
(3-브로모-4-디메틸아미노-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C12H16NO2Br, MW = 285.04)
단계 1: 에틸 4-아미노페닐아세테이트 (1.79 g, 10 mmol, 1 eq.) 의 MeCN (50 mL) 중 용액에, N-브롬숙신이미드 (1.78 g, 10 mmol, 1 eq.) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 Et2O (50 mL) 로 분배했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 (4-아미노-3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 257.9
단계 2: (4-아미노-3-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (2.56 g, 9.9 mmol, 1.0 eq.) 의 포름산 (1.89 mL, 49.6 mmol, 5.0 eq.) 중 용액에, 37% wt 포름알데히드 수용액 (1.7 mL, 21.8 mmol, 2.2 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (75 mL) 및 DCM (75 mL) 으로 분배했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 95:5 에서 Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 8:2) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 286.1
(3-브로모-2-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르의 합성 (C10H11O3Br, MW = 257.99)
단계 1: tert-부틸아민 (1.74 mL, 16.4 mmol, 1.50 eq.) 의 톨루엔 (54 mL) 중 용액에, 브롬 (0.47 mL, 9.2 mmol, 0.84 eq.) 을 -30 ℃ 에 적가했다. 혼합물을 -30 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, -78 ℃ 로 방랭하고, 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트 (1.82 g, 11.0 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (10 mL) 중 용액을 서서히 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 (3-브로모-2-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르를 담황색 오일 (정치하면 고화됨) 로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: (3-브로모-2-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (866 mg, 3.5 mmol, 1 eq.) 및 탄산칼륨 (2.44 g, 17.7 mmol, 5 eq.) 의 MeCN (9 mL) 중 용액에, 요오도메탄 (0.67 mL, 10.6 mmol, 3 eq.) 을 첨가했다. 생성 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축해 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 259.1
(2-클로로-3-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C11H13O3Cl, MW = 228.06)
단계 1: 2-클로로-3-메톡시벤즈알데히드 (1.74 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 및 메틸(메틸술피닐)메틸 술파이드 (1.72 mL, 16.1 mmol, 1.6 eq.) 의 THF (9 mL) 중 용액에, 메탄올 중 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 용액 (2.3 mL, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가했다. 생성 용액을 18 시간 동안 환류했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 AcOEt 에 녹이고, 1M HCl 수성 용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속 : 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 + 20% AcOEt 에서 헵탄 + 65% AcOEt) 로써 정제해 2-클로로-1-((E)-2-메탄술피닐-2-메틸술파닐-비닐)-3-메톡시-벤젠을 옅은 오렌지색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 277.1
단계 2: 2-클로로-1-((E)-2-메탄술피닐-2-메틸술파닐-비닐)-3-메톡시-벤젠 (400 mg, 1.26 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (2 mL) 중 용액에, 에탄올 중 (2 mL) 1.25M 수소 클로라이드를 첨가하고, 생성 용액을 2 시간 동안 환류했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 35 분획, 헵탄 100% 에서 Hept. + 20% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 비이온화
(3-히드록시-4-프로필-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성 (C15H22O3, MW = 250.16)
단계 1: 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (8.44 g, 22 mmol, 2.2 eq.) 의 톨루엔 (60 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (2.60 g, 22 mmol, 2.2 eq.) 의 THF (15 mL) 중 용액을 적가했다. 생성된 적색 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각하고, 4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (2.12 mg, 10 mmol, 1.0 eq.) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액을 적가했다. 생성 용액을 서서히 실온으로 가온되게 하고 추가로 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL) 으로 켄칭했다. 혼합물을 물 (30 mL) 로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 Et2O (3x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, 헵탄에서 헵탄/AcOEt 8:2) 로써 정제해 5-브로모-2-(프로페닐)-페놀을 황색 오일로서 E- 및 Z-이성질체의 분리불가능한 혼합물 (ca. 85:15) 로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 5-브로모-2-(프로페닐)-페놀 (E- 및 Z-이성질체 ca. 85:15 의 혼합물) (1.10 g, 4.99 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (15 mL) 중 용액을, N2 하 0℃ 에서 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (261 mg, 6.52 mmol, 1.3 eq.) 에 서서히 첨가했다. 첨가 완료되면, 혼합물을 실온으로 가온되게 했다. 벤질 브로마이드 (0.61 mL, 4.99 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. AcOEt 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 물을 혼합물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 10% AcOEt) 로써 정제해 2-벤질옥시-4-브로모-1-(프로페닐)-벤젠을 담황색 오일로서 E- 및 Z-이성질체의 분리불가능한 혼합물 (ca. 9/1) 로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 3: 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드의 용액 (12.2 mL, 6.13 mmol, 1.8 eq.) 을, 2-벤질옥시-4-브로모-1-(프로페닐)-벤젠 (E- 및 Z-이성질체 ca. 9:1 의 혼합물) (1.17 g, 3.40 mmol, 1.00 eq.) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (266 mg, 0.51 mmol, 0.15 eq.) 의 디옥산 (27 mL) 중 용액에 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 린스했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 12% AcOEt) 로써 정제해 [3-벤질옥시-4-(프로페닐)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.07 min; [M+H]+ = 339.1
단계 4: N2 하 [3-벤질옥시-4-(프로페닐)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (1.21 g, 3.21 mmol, 1 eq.) 의 THF (39 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10% wt., 121 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 (evacuation), H2 (3x) 로 다시 채웠다. 실온에서 검정색 현탁액을 H2-분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF 로 린스했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 50 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 비이온화
(4-히드록시-3-이소프로필-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르의 합성 (C15H22O3, MW = 250.16)
단계 1: 2-이소프로필페놀 (1.39 mL, 10 mmol, 1 eq.) 의 DCM (8 mL) 중 용액에, 브롬 (0.52 mL, 10 mmol, 1 eq.) 을 실온에서 10 분의 기간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL) 및 얼음의 혼합물에 부었다. 생성 혼합물을 AcOEt (2x 25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 연속해서 물 (25 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (25 mL) 으로 세정한 다음, MgSO4 상 건조하고, 여과, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 10% AcOEt) 로 정제해 4-브로모-2-이소프로필-페놀을 담황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 4-브로모-2-이소프로필-페놀 (1.98 g, 9.1 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (27 mL) 중 용액을 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (476 mg, 11.9 mmol, 1.3 eq.) 에 0 ℃ 에서 N2 하 서서히 첨가했다. 첨가 완료되자마자, 혼합물을 실온으로 가온되게 했다. 벤질 브로마이드 (1.1 mL, 9.1 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. AcOEt 를 첨가하고, 반응물을 30 분 동안 교반했다. 물을 혼합물에 첨가했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물의 디옥산 (75 mL) 중 용액에, 2-tert-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드 (33.9 mL, 17 mmol, 1.8 eq.) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (739 mg, 1.42 mmol, 0.15 eq) 의 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 디옥산으로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 12% AcOEt) 로써 정제해 (4-벤질옥시-3-이소프로필-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.08 min; [M+H]+ = 비이온화
단계 3: (4-벤질옥시-3-이소프로필-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (3.04 g, 8.16 mmol, 1 eq) 의 THF (99 mL) 중 N2 하 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. % 304 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 H2 (3x) 로 재충전했다. 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하에서 2 일 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 필터 케이크를 THF 로 린스했다. 여과물을 진공 하 농축해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 비이온화
피나콜 보론산 에스테르 8 또는 11 의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하, (3-브로모-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (10.90 g, 39.9 mmol, 1.00 eq.) 의 DMSO (100 mL) 중 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (12.41 g, 47.9 mmol, 1.20 eq.), 칼륨 아세테이트 (11.87 g, 120.0 mmol, 3.00 eq.), 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (2.31 g, 2.0 mmol, 0.05 eq.) 을 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 95 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, DCM (200 mL) 및 물 (100 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (2x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 340 g, 유속: 90 mL/min, 45 mL 의 90 분획, 헵탄에서 헵탄 + 40% AcOEt) 로써 정제해, 원하는 피나콜 보론산 에스테르를 황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 브로마이드 9 또는 구조 7 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 피나콜 보론산 에스테르 8 또는 11 을 하기 표 45 에 나열한다.
Figure pct00158
Figure pct00159

구조 6 의 에스테르의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하, 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (206 mg, 0.5 mmol, 1.00 eq.), (3-브로모-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (151 mg, 0.5 mmol, 1.00 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29 mg, 0.025 mmol, 0.05 eq.), 및 탄산나트륨 (212 mg, 2.0 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (5 mL) 중 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (50 mL) 및 물 (50 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기상을 포화 NaCl 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 50 분획, 헵탄에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로써 정제해 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 6 의 에스테르를 표 46 에 나열한다.
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162

구조 1 의 에스테르의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하 [5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논 (41 mg, 0.1 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (41 mg, 0.4 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (3 mL) 중 혼합물에, (3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.11 mmol, 1.10 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (5.6 mg, 5 ㎛ol, 0.05 eq) 을 차례대로 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF 중 녹이고, 여과하고 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 진공 하 농축해 원하는 에스테르를 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 할로겐화 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 1 의 에스테르를 하기 표 47 에 나열한다.
Figure pct00163

트리플레이트의 형성 및 후속되는 Suzuki 교차 커플링을 위한 일반적인 방법.
방법 A: 8-히드록시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (142 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 빙냉 용액에, NEt3 (0.21 mL, 1.50 mmol, 3.00 eq.) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.13 mL, 0.75 mmol, 1.50 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 및 추가로 실온에서 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (50 mL) 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2 x 25 mL) 으로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. N2 하 생성 트리플레이트, 2-벤질옥시-5-플루오로벤젠보론산 (123 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.), 및 탄산나트륨 (212 mg, 2.00 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (2.5 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 14 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (20 mL) 및 물 (10 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 10 mL)으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 8:2) 로써 정제해 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 페놀 및 보론산 또는 보론산 에스테르를 이용하여 상술된 방법에 따라 제조된 중간체를 하기 표 48 에 나열한다.
Figure pct00164
Figure pct00165
방법 B: (3-히드록시-4-프로필-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (66 mg, 0.26 mmol, 1.30 eq.) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.78 mmol, 3.90 eq.) 의 DCM (1 mL) 중 빙냉 용액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (68 ㎕, 0.39 mmol, 1.90 eq.) 를 적가했다. 생성 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. N2 하 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (91 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.), 앞서의 트리플레이트 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (12 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq.) 의 혼합물을 DME/EtOH/톨루엔 (9:1:1, 0.7 mL) 중 용해했다. 2M aq. Na2CO3 용액 (0.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 90 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 린스했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 생성물을 갈색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 페놀 및 보론산 또는 보론산 에스테르를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 중간체를 하기 표 49 에 나열한다.
Figure pct00166
Figure pct00167
구조 6 의 에스테르의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하 팔라듐(II)아세테이트 (2.1 mg, 9.4 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (7.9 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (525 mg, 1.44 mmol, 1.50 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (408 mg, 1.92 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (1.9 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. 8-클로로-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (355 mg, 0.96 mmol, 1.00 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, Et2O (10 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Et2O 로 세정하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 30 분획, 헵탄 + 5% AcOEt 에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로써 정제해, 원하는 생성물을 담황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 구조 7 의 해당하는 화합물을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 6 의 에스테르를 하기 표 50 에 나열한다.
Figure pct00168
Figure pct00169
구조 6 의 에스테르의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하 [3-브로모-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (159 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (243 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (212 mg, 2.00 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (10 mL) 중의 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (29 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 여과하고, 진공 하 농축했다. DMF (3 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중 재용해된 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고 증발시켜 원하는 생성물을 오렌지색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 화합물 9 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 6 의 에스테르를 하기 표 51 에 나열한다.
Figure pct00170
Figure pct00171
8-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C32H36NO5F, MW = 533.26)
N2 하 (4-클로로-3-이소프로폭시-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (142 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (232 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)di클로로팔라듐(II) (18 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.) 및 탄산칼륨 (138 mg, 1.00 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (2.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 중 혼합물을, 2 일 동안 110 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 20% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.12 min; [M+H]+ = 534.2
8-(3-에톡시카르보닐메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C27H26NO4F, MW = 447.19)
N2 하 8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (73 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.), (3-에톡시카르보닐메틸)페닐보론산, 피나콜 에스테르 (58 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (85 mg, 0.80 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (4 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (12 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (10 mL) 및 물 (10 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 5 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, 용리액: Hept./AcOEt 8:2) 로써 정제해 원하는 생성물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 448.1
5-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C28H28NO5F, MW = 477.20)
N2 하 5-브로모-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (529 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (659 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (616 mg, 5.81 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (29 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (84 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (60 mL) 및 물 (60 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 60 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 40 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 30% AcOEt) 로써 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 478.2
8-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성 (C25H30NO5F, MW = 443.21)
N2 하 8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.24 g, 3.75 mmol, 1.00 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (1.69 g, 3.75 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (1.59 g, 15.00 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (75 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (217 mg, 0.19 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 100 ℃ 에서 70 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을AcOEt (150 mL) 및 물 (150 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 75 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 40 mL 의 30 분획, 헵탄 + 10% AcOEt 에서 헵탄 + 25 % AcOEt) 로써 정제해 원하는 에스테르를 담황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 444.1
[3-(5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C20H22NO3Cl, MW = 359.13)
N2 하 8-브로모-5-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드 (566 mg, 2.00 mmol, 1 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (901 mg, 2.0 mmol, 1.00 eq) 및 탄산나트륨 (1.06 g, 10.0 mmol, 5.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (40 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (116 mg, 0.1 mmol, 0.05 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (75 mL) 및 물 (75 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, AcOEt + MeOH 10%) 로써 정제해 표제 생성물을 오렌지색 오일로서 수득했다.
LC-MS 2: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 360.1
(±)-8-[5-(1-에톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C29H30NO5F, MW = 491.21)
N2 하 팔라듐(II)아세테이트 (1.2 mg, 5 ㎛ol, 0.02 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (4.2 mg, 0.01 mmol, 0.04 eq.), (±)-2-(3-브로모-4-메톡시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (80 mg, 0.26 mmol, 1 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (109 mg, 0.51 mmol, 2 eq.) 의 톨루엔 (1.9 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (147 mg, 0.26 mmol, 1 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, Et2O (10 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Et2O 로 세정하고, 및 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 진공 하 논ㅇ축해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 492.2
8-(5-플루오로-2-히드록시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C23H20NO3F, MW = 377.14)
N2 하 8-(2-벤질옥시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (208 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 의 EtOH (10 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 21 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 재충전했다. 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 6 시간 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하 농축해 베이지색 폼을 수득했다. 잔류물 및 트리에틸아민 (93 ㎕, 0.67 mmol, 1.5 eq.) 의 DCM (10 mL) 중 빙냉 현탁액에, 벤질 클로로포르메이트 (67 ㎕, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 를 적가했다. 첨가 완료되자 마자, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃ 에서, 및 추가로 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (10 mL) 로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 THF (10 mL) 중 용해하고, 1M aq. NaOH (2 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거하고 수성 층을 2N 수성 HCl 로 산성화했다. 수성 층을 DCM (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 로 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 7:3) 로써 정제해 표제 화합무을 백색 폼으로서 수득했다.
LC-MS 2: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 378.1
(±)-5-플루오로-8-[2-메톡시-4-(1-메톡시카르보닐-에톡시)-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르의 합성 (C28H28NO6F, MW = 493.19)
N2 하, 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.4 mg, 2 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (1.7 mg, 4 ㎛ol, 0.02 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (95 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (85 mg, 0.40 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 및 물 (0.035 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 교반했다. (±)-2-(4-브로모-3-메톡시-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르 (58 mg, 0.2 mmol, 1.00 eq.) 의 톨루엔 (0.6 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하 농축했다. MeCN (1.5 mL) 및 포름산 (0.2 mL) 중 재용해한 미정제 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 494.3
페놀 13 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하 8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (146 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq.), 5-히드록시-2-메톡시페닐보론산 (69 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (170 mg, 1.60 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (8 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (23 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 100 ℃ 에서 48 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (20 mL) 및 물 (20 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 10 mL) 로 세정하고, MgSO4 상 건조하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 10 g, 유속: 15 mL/min, 15 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 32 % AcOEt) 로써 정제해 원하는 페놀을 담황색 폼으로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 구조 7 의 화합물 및 해당하는 보론산 유도체를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 페놀 13 을 하기 표 52 에 나열한다.
Figure pct00172
Figure pct00173

[5-플루오로-8-(5-히드록시-2-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논의 합성 (C26H24NO3F, MW = 417.17)
N2 하, (8-브로모-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로필)-메타논 (289 mg, 0.76 mmol, 1.00 eq.), 5-히드록시-2-메톡시페닐보론산 (131 mg, 0.76 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (324 mg, 3.05 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/MeOH/물 20:4:1 (15 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (44 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 62 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 AcOEt (30 mL) 및 물 (30 mL) 로 분배했다. 층들을 분리했다. 유기 상을 포화 NaCl 수용액 (1x 15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 28 분획, 헵탄 + 10% AcOEt 에서 헵탄 + 50% AcOEt) 로써 정제해 표제 생성물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 417.9
페놀 13 의 알킬화를 위한 일반적인 방법
에틸 브로모아세테이트 (54 ㎕, 0.49 mmol, 1.5 eq.) 를, 8-(3-클로로-5-히드록시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (124 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (136 mg, 0.99 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF (1 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt 및 물로 분배했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (2x) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과, 및 진공 하 농축해 원하는 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 페놀 13 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 6-A 의 에스테르를 하기 표 53 에 나열한다.
Figure pct00174
Figure pct00175

구조 2 의 중간체의 제조를 위한 일반적인 방법
8-(3-클로로-5-에톡시카르보닐메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (173 mg, 0.32 mmol, 1 eq.) 의 DCM (0.6 mL) 중 빙냉 용액에, 디옥산 중 4M HCl (1.4 mL) 을 첨가했다. 생성 용액을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 EtOH (3x) 와 공동증발시켜, 원하는 염을 담황색 고체로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 구조 6 의 해당하는 Boc-보호화 에스테르를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 2 의 화합물을 하기 표 54 에 나열한다.
Figure pct00176
Figure pct00177
구조 2 의 중간체의 제조를 위한 일반적인 방법
방법 A: 8-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (109 mg, 0.20 mmol, 1 eq.) 의 THF (4 mL, 0.05 M) 중 용액을 H-Cube (설정: Cartridge Pd(OH)2/C, 유속 = 1 mL/min, Mode Full H2, r.t.) 를 통해 수소화하였다. 상기 용액을 18 시간 동안 폐회로에 셋팅하였다. 용매를 진공 하 제거해 구조 2 의 중간체를 옅은 오렌지색 오일로서 수득했다. 잔류물을 추가 정제 없이 이용했다.
하기 표 55 에 출발 물질로서 구조 6 의 해당하는 Cbz-보호화 에스테르를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 2 의 화합물을 하기 표 55 에 나열한다.
Figure pct00178
Figure pct00179
방법 B: N2 하 8-(4-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (770 mg, 1.61 mmol, 1 eq.) 의 AcOEt (60 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 Pd (10 wt. %, 80 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과하고, 셀라이트를 AcOEt 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 구조 2 의 원하는 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 구조 6 의 해당하는 CBz-보호화 에스테르를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 2 의 화합물을 하기 표 56 에 나열한다.
Figure pct00180
[3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-이소프로폭시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르의 합성 (C22H26NO3F, MW = 371.19)
8-(5-에톡시카르보닐메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.65 g, 3.17 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (15.5 mL) 중 N2 하 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 165 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고, H2 로 재충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 24 시간 동안 교반하고 추가로 18 시간 동안은 50 ℃ 에서 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, AcOEt 에서 (AcOEt + 10% NEt3) 로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 372.1
[3-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C20H22NO3F, MW = 343.16) 의 합성
5-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (760 mg, 1.39 mmol, 1 eq) 의 EtOH (7 mL) 중 용액에 N2 하, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 76 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 H2 로 재충전했다(3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 72 시간 동안 교반하고 추가로 3 시간 동안 40 ℃ 에서 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 45 mL 의 50 분획, AcOEt 에서 AcOEt + 12% MeOH) 로써 정제했다. 원하는 생성물을 디옥산 중 4M HCl (10 mL) 중 용해했다. 생성 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 진공 하 농축했다. 염을 EtOH 중에 용해하고 진공 하 농축해 (3 회) 표제 염을 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 344.1
[4-메톡시-3-(5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C21H22NO3F3, MW = 393.16) 의 합성
8-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (426 mg, 0.79 mmol, 1 eq) 의 EtOH (4 mL) 중 N2 하 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 43 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 H2 로 재충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 3 시간 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 EtOH 로 린스했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 디옥산 중 4M HCl (5 mL) 중 용해했다. 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 진공 하 농축했다. 잔류물을 EtOH 중에 용해하고 진공 하 농축해 (3 회) 표제 염을 담황색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 394.3
(±)-에틸 2-(3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시페닐)프로파노에이트 (C21H24NO3F, MW = 357.17) 의 합성
N2 하 (±)-8-[5-(1-에톡시카르보닐-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (57 mg, 0.12 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (40 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 3.2 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 H2 분위기 하 18 시간 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 표제 생성물을 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.72 min; [M+H]+ = 358.1
에틸 2-(4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-3-메톡시페닐)아세테이트 (C20H22NO3F, MW = 343.16) 의 합성
단계 1: N2 하 팔라듐(II)아세테이트 (13 mg, 0.06 mmol, 0.02 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (48 mg, 0.12 mmol, 0.04 eq.), 5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1.20 g, 2.92 mmol, 1.00 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (1.24 g, 5.84 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (8 mL) 및 물 (0.8 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. (4-브로모-3-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (797 mg, 2.92 mmol, 1.00 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, Et2O (10 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Et2O 로 세정한 후 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 50% AcOEt) 로써 정제해 8-(4-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 478.3
단계 2: N2 하 8-(4-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르 (770 mg, 1.61 mmol, 1 eq.) 의 AcOEt (60 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 80 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 에틸 2-(4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)-3-메톡시페닐)아세테이트를 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.68 min; [M+H]+ = 344.1
이소퀴놀린 14 의 합성을 위한 일반적인 방법
N2 하 팔라듐(II)아세테이트 (11 mg, 51 ㎛ol, 0.01 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (43 mg, 0.10 mmol, 0.02 eq.), [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (3.29 g, 7.78 mmol, 1.50 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (2.20 g, 10.4 mmol, 2.00 eq.) 의 톨루엔 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 혼합물을 실온에서 2 분 동안 교반했다. 8-클로로-5,6-디플루오로-이소퀴놀린 (1.11 g, 5.19 mmol, 1.00 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, Et2O (55 mL) 로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, Et2O 로 세정하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 + 5% AcOEt 에서 헵탄 + 45% AcOEt) 로써 정제해 원하는 이소퀴놀린을 황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 이소퀴놀린 15 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 이소퀴놀린 14 를 하기 표 57 에 나열한다.
Figure pct00181

[3-(5,7-디플루오로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (C20H17NO3F2, MW = 357.12) 의 합성
5,7-디플루오로-이소퀴놀린-8-올 (200 mg, 1.10 mmol, 1.00 eq.) 의 DCM (10 mL) 중 빙냉 현탁액에, NEt3 (0.46 mL, 3.31 mmol, 3.00 eq.) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.29 mL, 1.66 mmol, 1.50 eq.) 을 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 및 추가로 실온에서 45 분간 교반했다. 혼합물을 DCM (20 mL) 로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x 10 mL) 으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. N2 하 생성된 트리플레이트, [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (354 mg, 1.10 mmol, 1.00 eq.), 및 탄산나트륨 (468 mg, 4.42 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (10 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (64 mg, 0.06 mmol, 0.05 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF 중에 녹이고, 여과시키고, 제조용 HPLC (컬럼 Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 358.0
이소퀴놀린 14 의 촉매적 수소화를 위한 일반적인 방법
N2 하 [3-(7-플루오로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (75 mg, 0.221 mmol, 1 eq) 의 AcOEt (20 mL) 중 용액에, 플래티늄 (IV) 옥시드 히드레이트 (80-82% Pt) (43 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 AcOEt 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 원하는 테트라히드로이소퀴놀린을 황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 이소퀴놀린 14 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 테트라히드로이소퀴놀린 2-A 를 하기 표 58 에 나열한다.
Figure pct00182
Figure pct00183

니트로페놀 카르바메이트 5 의 합성을 위한 일반적인 방법
[3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (368 mg, 0.96 mmol, 1.0 eq.) 의 DCM (10 mL) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.41 mL, 2.40 mmol, 2.5 eq) 중 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (232 mg, 1.15 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (10 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3 x 10 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 황색 폼으로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 구조 2 의 해당하는 화합물 (또는 해당하는 염)을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 니트로페놀 카르바메이트 5 의 예를 하기 표 59 에 나열한다.
Figure pct00184
Figure pct00185

1-브로모-2,3-비스-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 (C8H6Br3F, MW = 357.80) 의 합성
6-브로모-3-플루오로-o-자일렌 (2.03 g, 10.00 mmol, 1.00 eq.) 의 트리플루오로메틸벤젠 (40 mL) 중 용액에, N-브롬숙신이미드 (3.56 g, 20.00 mmol, 2.00 eq.) 및 벤조일 퍼옥시드 (49 mg, 0.15 mmol, 0.015 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 85 ℃ 에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 여과한 다음 고체를 헵탄으로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 10 % AcOEt) 로써 정제해 원하는 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 비이온화
[3-(2-벤질-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (C26H26NO3F, MW = 419.19) 의 합성
1-브로모-2,3-비스-브로모메틸-4-플루오로-벤젠 (3.06 g, 8.48 mmol, 1.0 eq.) 및 K2CO3 (2.58 g, 18.70 mmol, 2.2 eq.) 의 톨루엔 (350 mL) 중 혼합물에, 벤질아민 (0.94 mL, 8.48 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 방랭하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (150 mL) 에 부었다. 혼합물을 DCM (2x 100 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 10 % AcOEt) 로써 정제했다.
N2 하 잔류물 (306 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산나트륨 (424 mg, 4.00 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (10 mL) 중 용액에, [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (320 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (58 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq.) 을 차례대로 첨가했다. 혼합물을 18 시간 동안 환류했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF 중에 녹이고, 여과한 다음 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 420.3
[3-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (C19H20NO3F, MW = 329.14) 의 합성
N2 하 [3-(2-벤질-7-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (246 mg, 0.59 mmol, 1 eq.) 의 에탄올 (40 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (20 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 원하는 생성물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 2: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 330.3
2,2,2-트리플루오로-1-(6-플루오로-9-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논 (C13H13NO2F4, MW = 291.09) 의 합성
단계 1: 2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-에틸아민 (4.30 g, 25.4 mmol, 1.0 eq.) 의 MeOH (100 mL) 중 용액에, 글리옥살 디메틸 아세탈 (60% 수성 용액, 5.73 g, 33.0 mmol, 1.3 eq.) 을 첨가했다. 생성된 황색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 황색 용액을 0 ℃ 로 냉각하고 나트륨 보로히드라이드 (1.44 g, 38.1 mmol, 1.5 eq.) 를 분할 첨가했다. 냉각 배쓰를 제거하고 황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (50 mL) 및 DCM (100 mL) 로 희석했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 물 (1x 150 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 N-(2-플루오로-5-메톡시페네틸)-2,2-디메톡시에탄아민을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.54 min; [M+H]+ = 258.1
단계 2: N-(2-플루오로-5-메톡시페네틸)-2,2-디메톡시에탄아민 (3.0 g, 11.7 mmol, 1.0 eq.) 을, 트리플루오로아세트산 무수물 (5.2 mL, 37.3 mmol, 3.2 eq.) 에 -15 ℃ 에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 25 분 동안 교반했다. 이어서, 트리플루오로아세트산 (9.2 mL, 120.0 mmol, 10.3 eq.) 을 첨가하고, 생성 용액을 40 ℃ 로 18 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉수 (100 mL) 에 부었다. 혼합물을 DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. N2 하, 잔류물의 AcOEt/EtOH 1:1 (60 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 400 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄에서 헵탄 + 50 % AcOEt) 로 정제해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 292.2
9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-올 (C10H12NOF, MW = 181.09) 의 합성
2,2,2-트리플루오로-1-(6-플루오로-9-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-일)-에타논 (1.22 g, 4.19 mmol, 1 eq.) 의 DCM (50 mL) 중 용액에, 디클로로메탄 (8.38 mL) 중 1M 보론 트리브로마이드 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응을 조심스럽게 2N 수성 NaOH 용액 (50 mL) 으로 켄칭하고, 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL) 으로 세정했다. 수성 층을 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Water X-Bridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 염기성 조건) 로써 정제하고 진공 하 농축해 원하는 생성물을 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.41 min; [M+H]+ = 182.4
6-플루오로-9-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르 (C18H18NO3F, MW = 315.13) 의 합성
9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-올 (550 mg, 3.04 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (1.56 mL, 9.11 mmol, 3.0 eq.) 의 DMF/DCM 1:2 (30 mL) 의 혼합물 중 빙냉 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (0.50 mL, 3.34 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 첨가 완료되자마자, 냉각 배쓰를 제거하고, 용액을 실온에서 3 시간 교반했다. 이어서, 1M aq. NaOH 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 316.3
6-(5-에톡시카르보닐메틸-2-메톡시-페닐)-9-플루오로-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르 (C29H30NO5F, MW = 491.21) 의 합성
6-플루오로-9-히드록시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르 (170 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq) 의 DCM (10 mL) 중 빙냉 현탁액에, NEt3 (0.23 mL, 1.62 mmol, 3.00 eq) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.14 mL, 0.81 mmol, 1.50 eq.) 을 차례대로 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고 추가로 실온에서 45 분 동안 교반했다. 혼합물을 DCM (20 mL) 으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x 10 mL) 으로 세정했다. 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. N2 하, 생성 트리플레이트, [4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (173 mg, 0.54 mmol, 1.00 eq.), 및 탄산나트륨 (229 mg, 2.16 mmol, 4.00 eq.) 의 톨루엔/EtOH/물 20:4:1 (10 mL) 중 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (31 mg, 0.03 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭시키고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DMF 중 녹이고, 여과하고 제조용 HPLC (컬럼 Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 492.4
[3-(9-플루오로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (C21H24NO3F, MW = 357.17) 의 합성
N2 하 6-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-9-플루오로-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르 (80 mg, 0.17 mmol, 1 eq.) 의 에탄올 (15 mL) 중 1.25M 수소 클로라이드 중 용액에, 활성화 탄소 상 Pd (10 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 다시 충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 실온에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 원하는 염을 무색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.70 min; [M+H]+ = 358.3
시클로프로판카르복실산 유도체 (±)-46 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 2-클로로신남산 (1.84 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (995 mg, 10.0 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (60 mL) 중 용액을, 4-(디메틸아미노)피리딘 (4.89 g, 40.0 mmol, 4.0 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.88 g, 15.0 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 62 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt (1 L) 로 희석했다. 희석된 용액을 1N aq. HCl 용액 (3x 400 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (3x 400 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 400 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 원하는 아미드를 담황색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 226.2
단계 2: 수조로 실온에서 유지된 DMSO (10 mL) 중 N2 하 트리메틸술폭소늄 (2.20 g ,10.0 mmol, 2.0 eq.) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산물, 400 mg, 10.0 mmol, 2.0 eq.) 를 10 분에 걸쳐 분할 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. (E)-3-(2-클로로-페닐)-N-메톡시-N-메틸-아크릴아미드 (1.14 g g, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 의 DMSO (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 에 붓고, DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt) 로써 정제해 원하는 시클로프로필을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 2: tR = 0.75 min; [M+H]+ = 240.2
단계 3: (±)-(트랜스)-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (1.00 g, 4.20 mmol, 1.0 eq.) 의 Et2O (30 mL) 중 용액에, tert-부톡시드 (2.54 g, 22.66 mmol, 5.4 eq.) 및 H2O (0.15 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 H2O 중 용해하고, 용액을 조심스럽게 진한 HCl 로 산성화하였다. 혼합물을 DCM (3x 20 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 무색 오일 (정치시 고화됨) 로서 수득했다. 잔류물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 α,β-불포화 산 43 을 이용해 상술된 방법에 다라 제조된 시클로프로필산 (±)-46 을 하기 표 60 에 나열한다.
Figure pct00186
Figure pct00187
(±)-(트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 (C9H9NO2, MW = 163.06) 의 합성
단계 1: (E)-3-(피리딘-2-일)아크릴산 (1.49 g, 10 mmol, 1 eq.) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (975 mg, 10 mmol, 1 eq.) 의 DMF (20 mL) 중 현탁액에, 4-디메틸아미노피리딘 (4.89 mg, 40 mmol, 4 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.30 g, 12 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 AcOEt (300 mL) 로 희석했다. 희석된 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x 150 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 150 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 결과로서 수득한 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.45 min; 193.4
단계 2: 수조로 실온에서 냉각된 DMSO (10 mL) 중 N2 하 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (3.89 g, 17.7 mmol, 2 eq.) 의 용액에, 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (707 mg, 17.7 mmol, 2 eq.) 을 10 분에 걸쳐 분할 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. (E)-N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-2-일)아크릴아미드 (1.70 g, 8.8 mmol, 1 eq.) 의 DMSO (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (50 mL) 중 붓고 DCM (3x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1x 50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 + 20% AcOEt 에서 헵탄 + 80% AcOEt) 로써 정제해 (±)-(트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 황색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.40 min; 207.4
단계 3: (±)-(트랜스)-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (950 mg, 4.61 mmol, 1 eq) 의 Et2O (30 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (569 mg, 5.07 mmol, 1.1 eq) 및 H2O (0.4 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 칼륨 tert-부톡시드 (1.86 g, 16.6 mmol, 3.6 eq.) 를 다시 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (5 mL) 및 포름산 (3 mL) 중에 용해했다. 용액을 직접 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건, 고도의 극성 방법) 로써 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.27 min; 164.2
시클로프로판카르복실산 유도체 (R,R)-47 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: AD-mix-알파 (7.0 g) 의 tBuOH (23 mL) 및 물 (23 mL) 중 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 4-클로로스티렌 (0.64 mL, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가했다. 생성된 불균일성 슬러리를 강렬하게 0 ℃ 에서 3 시간 교반했다. 나트륨 술파이트 (7.5 g, 59.5 mmol, 11.9 eq.) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반했다. DCM (45 mL) 을 첨가하고, 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3 x 20 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 DCM (12 mL) 중 용해했다. 트리메틸 오르토아세테이트 (0.85 ml, 6.5 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각했다. 클로로트리메틸실란 (0.83 mL, 6.5 mmol, 1.3 eq.) 을 적가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 MeOH 중 용해하고, K2CO3 (0.86 g) 로 처리하고, 강렬하게 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM 으로 세정했다. 여과물을 진공 하 농축했다. 생성된 잔류물을 DCM 중 용해하고, 물을 첨가했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 1 회 DCM 으로 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 28 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 10% AcOEt) 로써 정제해 (S)-2-(4-클로로-페닐)-옥시란을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.79 min; 비이온화
단계 2: 트리에틸 포스포노아세테이트 (1.1 mL, 5.4 mmol, 2.0 eq.) 의 DME (11 mL) 중 실온에서의 용액에, 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 용액 (2.2 mL, 23.9 mmol, 8.9 eq.) 을 5 분에 걸쳐 적가했다 (내부 온도는 30 ℃ 미만으로 유지되어야 한다). 15 분 후, (S)-2-(4-클로로-페닐)-옥시란 (560 mg, 2.7 mmol, 1.0 eq.) 의 DME (1 mL) 중 용액을 1 회 분획으로 첨가했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 130℃ 까지 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가했다 (25 mL). 혼합물을 Et2O (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/min, 40 mL 의 28 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 10% AcOEt) 로써 정제해 (1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.92 min; 비이온화
단계 3: (1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (470 mg, 2.1 mmol, 1 eq.) 의 THF (6.3 mL) 및 EtOH (1.7 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (3 mL) 을 첨가했다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물로 희석하고, AcOEt 로 세정했다. 수성 상을 2N aq. HCl 용액으로 산성화했다. 혼합물을 DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축해 원하는 산을 회백색 고체로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 스티렌 48 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 시클로프로필 산 (R,R)-47 을 하기 표 61 에 나열한다.
Figure pct00188
Figure pct00189
(1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (C10H10O2, MW = 162.07) 의 합성
단계 1: 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.67 mL, 3.29 mmol, 2.0 eq.) 의 DME (6.6 mL) 중 실온에서의 용액에, 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 용액 (1.35 mL, 14.6 mmol, 8.9 eq.) 을 5 분에 걸쳐 적가했다 (내부 온도는 30 ℃ 미만으로 유지되어야 한다). 15 분 후, (1R,2R)-(+)-스티렌옥시드 (0.19 mL, 1.65 mmol, 1.0 eq.) 를 1 회 분획으로 첨가했다. 15 분 후, 반응 혼합물을 130 ℃ 까지 가열하고 이 온도에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 방랭하고, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가했다 (15 mL). 혼합물을 Et2O (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 진공 하 농축해 (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 무색 액체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.87 min; 비이온화
단계2: (1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (42 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq.) 의 THF (0.68 mL) 및 EtOH (0.18 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (0.32 ml) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 물로 희석하고 AcOEt 로 세정했다. 수성 상을 2N aq. HCl 용액으로 산성화했다. 혼합물을 DCM (3x) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고 진공 하 농축해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.69 min; 비이온화
카르복실산 (±)-55 의 일반적인 합성
단계 1: 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (880 mg, 22 mmol, 2.2 eq.) 의 THF (30 mL) 중 현탁액에 0 ℃에서, 트리에틸 포스포노아세테이트 (4.4 mL, 22 mmol, 2.2 eq.) 를 적가했다. 혼합물을 15 분 동안 0 ℃ 에서 교반했다. 4-크로마논 (1.53 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 을 분할 첨가했다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온되게 하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다 (얼음 배쓰는 끝냄). 반응 혼합물을 물 (150 mL) 로 희석하고, DCM (3 x 50 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 수성 NaCl 용액 (1x50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + AcOEt 20%) 로써 정제해 크로만-(4E)-일리덴-아세트산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 (LC-MS 3: tR = 0.90 min; 219.2) 및 크로만-(4Z)-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 (LC-MS 3: tR = 0.86 min; 219.3) 을 무색 오일로서 (E/Z 비율 ca. 3:1) 수득했다.
단계 2: 크로만-(4E)-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 및 크로만-(4Z)-일리덴-아세트산 에틸 에스테르 (1.68 g, 7.47 mmol, 1 eq.) 의 EtOH (91 mL) 중 N2 하 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 168 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 H2 로 재충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 45 ℃ 에서 H2 분위기 하 18 시간 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축해 (±)-크로만-4-일-아세트산 에틸 에스테르를 회색 오일로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.86 min; 221.3
단계 3: (±)-크로만-4-일-아세트산 에틸 에스테르 (1.74 g, 7.83 mmol, 1 eq.) 의 THF (24 mL) 및 EtOH (6.5 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH (11.3 mL) 을 첨가했다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 진공 하 제거했다. 생성된 수성 상을 6N aq. HCl 용액으로 산성화했다. 생성된 현탁액을 4 시간 동안 4 ℃ 에서 유지했다. 생성된 현탁액을 여과했다. 고체를 물로 헹구고, h.v. 하 건조시켜 원하는 산을 회색 고체로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
출발 물질로서 해당하는 카르보닐 유도체 56 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 카르복실산 (±)-55 를 하기 표 62 에 나열한다.
Figure pct00190

(±)-이소크로만-1-일-아세트산 (C11H12O3, 192.08) 의 합성
단계 1: 페네틸 알코올 (1.21 mL, 10 mmol, 1.0 eq.) 및 에틸 3,3-디에톡시-프로피오네이트 (2.59 mL, 12 mmol, 1.2 eq) 의 DCM (5 mL) 중 빙냉 용액에, DCM 중 1N 티탄테트라클로라이드 용액 (22 mL, 22 mmol, 2.2 eq) 을 적가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 및 추가로 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 얼음 및 2N aq. HCl 용액 (30 mL) 상에 부었다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2 X 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액 (1 x 50 mL) 으로 세정하고, Na2SO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, 헵탄에서 헵탄/AcOEt 85:15) 로써 정제해, (±)-이소크로만-1-일-아세트산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.81 min; 221.2
단계 2: (±)-이소크로만-1-일-아세트산 에틸 에스테르 (1.90 g, 8.63 mmol, 1 eq.) 의 THF (40 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 용액에, 1M aq. NaOH 용액 (17.3 mL, 17.3 mmol, 2 eq.) 을 첨가했다. 담황색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 유기 용매를 진공 하 제거했다. 수성 층을 AcOEt (1 x 10 mL) 로 세정했다. 수성 층을 1N aq. HCl (pH = 1) 로 산성화했다. 생성된 에멀젼을 DCM (3 x 25 mL) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 무색 오일 (정치시 고화됨) 로서 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 이용했다.
LC-MS 3: tR = 0.63 min; 비이온화
피리딘카르복실산 (±)-52 의 일반적인 합성
단계 1: 미네랄 오일 중 나트륨 히드라이드 60% 분산물 (480 mg, 12 mmol, 1.2 eq.) 의 THF (20 mL) 중 현탁액에 0 ℃ 에서, 디메틸(벤질옥시카르보닐)메틸 포스포네이트 (2.14 ml, 10 mmol, 1.0 eq.) 를 적가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 2-아세틸 피리딘 (1.14 mL, 10 mmol, 1.0 eq.) 을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 18 시간 동안 교반했다 (얼음 배쓰 종료). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 상들을 포화 NaCl 수용액으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 40 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 40% AcOEt) 로써 정제해 (E)-3-피리딘-2-일-부트-2-에노산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 (LC-MS 3: tR = 0.84 min; 254.3) 및 (Z)-3-피리딘-2-일-부트-2-에노산 벤질 에스테르 (LC-MS 3: tR = 0.63 min; 254.3) 를 무색 오일로서 수득했다 (E/Z 비율 ca. 55:13).
단계 2: N2 하 (E)-3-피리딘-2-일-부트-2-에노산 벤질 에스테르 (1.40 g, 5.53 mmol, 1.00 eq.) 및 (Z)-3-피리딘-2-일-부트-2-에노산 벤질 에스테르 (320 mg, 1.26 mmol, 0.23 eq.) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 200 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 비우고, H2 로 재충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 50 ℃ 에서 H2 분위기 하 16 시간 동안 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 THF 로 헹구고 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 물 (3 mL), MeCN (1 mL) 및 포름산 (0.5 mL) 에 용해했다. 용액을 직접 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건, 고도의 극성 방법) 로써 정제해 진공 하 농축해 원하는 산을 백색 고체로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 카르보닐 유도체 53 을 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 피리딘카르복실산 (±)-52 를 하기 표 63 에 나열한다.
Figure pct00191
(±)-2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피온산 (C9H11NO2, MW = 165.08) 의 합성
단계 1: 2-피리딘카르복스알데히드 (0.96 mL, 10 mmol, 1.0 eq.) 의 톨루엔 (17 mL) 중 용액에, (카르브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란 (6.50 g, 16.1 mmol, 1.6 eq.) 의 톨루엔 (24 mL) 중 용액을 첨가했다. 생성 혼합물을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하 제거했다. 잔류물을 최소량의 물 중에서 현탁하고, DCM 을 첨가했다. 생성물을 5% HCl 용액으로 추출했다. 수성 상을 0 ℃ 로 냉각되게 하고, 고체 K2CO3 로 염기성화했다. 이어서, 생성물을 DCM (2x) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 45 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 25% AcOEt) 로써 정제했다. N2 하 생성된 α,β-불포화 에스테르의 THF (21 mL) 중 용액에, 활성화 탄소 상 팔라듐 (10 wt. %, 33 mg) 을 첨가했다. 플라스크를 조심스럽게 비우고 H2 로 재충전했다 (3x). 검정색 현탁액을 H2 분위기 하 18 시간 동안 45 ℃ 에서 교반했다. 검정색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과했다. 셀라이트를 THF 로 헹구었다. 여과물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 25 g, 유속: 30 mL/min, 30 mL 의 30 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + AcOEt 30%) 로써 정제해 (±)-2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피온산 에틸 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.44 min; 194.3
단계 2: (±)-2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피온산 에틸 에스테르 (250 mg, 1.29 mmol, 1.0 eq.) 의 디옥산 (8 mL) 중 용액에, 수 중 (5 mL) 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (67 mg, 1.55 mmol, 1.2 eq.) 를 30 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 분할 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하 농축했다. 잔류물을 물 (3 mL), MeCN (1 mL) 및 포름산 (0.5 mL) 중에 용해했다. 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건, 고도의 극성 방법) 로써 직접 정제하고, 진공 하 농축해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 0.27 min; 166.2
카르보네이트 3 의 합성을 위한 일반적인 방법
4-플루오로벤질 알코올 (631 mg, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 및 DMAP (305 mg, 2.5 mmol, 0.5 eq.) 의 MeCN/DCM 1:1 (15 mL) 중 용액에, N',N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (1.28 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 H2O (1x 15 mL), 포화 NaCl 수용액 (1x 15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 iPrOH 로부터 재결정화했다.
출발 물질로서 해당하는 벤질 알코올 4 를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 카르보네이트 3 을 하기 표 64 에 나열한다.
Figure pct00192

카르보네이트 형성으로 구조 1 의 중간체를 제조하는 일반적인 방법.
[3-(5,6-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (101 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (84 ㎕, 0.60 mmol, 3.0 eq.) 의 DCM (5.5 mL) 중 빙냉 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (33 ㎕, 0.22 mmol, 1.1 eq.) 를 적가했다. 첨가 완료 되자마자, 냉각 배쓰를 제거하고, 현탁액을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응을 1M 수성 시트르산 용액 (5.5 mL) 으로 켄칭했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (3x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과 및 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Waters Xbridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 에스테르를 무색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 구조 2 의 중간체를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 1 의 중간체를 하기 표 65 에 나열한다.
Figure pct00193
8-(2-에톡시-4-에톡시카르보닐메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르 (C29H29NO5F2, MW =509.20) 의 합성
[3-에톡시-4-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (1.49 g, 4.2 mmol, 1.00 eq.) 및 N-에틸디이소프로필아민 (3.56 mL, 20.8 mmol, 5.00 eq.) 의 DCM (50 mL) 중 용액에, 카르본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-플루오로-벤질 에스테르 (1.17 g, 4.4 mmol, 1.05 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 희석했다. 층들을 분리했다. 수성 상을 DCM (2 x) 으로 추출했다. 조합된 유기 상들을 MgSO4 상 건조하고, 여과하고, 진공 하 농축했다. 잔류물을 플래시매스터 (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/min, 45 mL 의 100 분획, 헵탄 100% 에서 헵탄 + 40% AcOEt)로써 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LC-MS 3: tR = 1.06 min; 510.2
아미드 커플링으로 구조 1 의 중간체를 제조하는 일반적인 방법
방법 A: (1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르복실산 (30 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq.) 의 DMF (1 mL) 중 용액에, DIPEA (79 ㎕, 0.46 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (60 mg, 0.19 mmol, 1.2 eq.) 를 차례대로 첨가했다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이어서, DMF (1 mL) 중 [3-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (53 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하 농축했다. 잔류물을 제조용 HPLC (컬럼: Atlantis, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 진공 하 농축해 원하는 아미드를 황색 오일로서 수득했다.
출발 물질로서 해당하는 카르복실산 및 해당하는 구조 2 의 중간체를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 1 의 중간체를 하기 표 66 에 나열한다.
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
방법 B: 아민 [4-에톡시-3-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (185 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.) 및 (±)-이소크로만-4-일-아세트산 (103 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.) 의 DMF (6 mL) 중 용액을 4-(디메틸아미노)피리딘 (94 mg, 0.77 mmol, 1.5 eq.) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (147 mg, 0.77 mmol, 1.5 eq.) 로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 포름산을 첨가했다 (0.2 mL). 생성된 산성 용액을 제조용 HPLC (컬럼: Waters XBridge, 30x75 mm, 10 um, UV/MS, 산성 조건) 로써 정제하고 증발시켜 원하는 구조 1 의 중간체를 무색 오일로서 수득햇다.
출발 물질로서 해당하는 카르복실산 및 구조 2 의 해당하는 중간체를 이용해 상술된 방법에 따라 제조된 구조 1 의 중간체를 하기 표 67 에 나열한다.
Figure pct00197
Figure pct00198
화학적 분리
키랄 정지 상에서 제조용 HPLC 로써 분리된 거울상체의 혼합물을 표 68 에 나열한다. 분리 조건은 하기이다:
방법 CS1: 컬럼 ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH, 유속 16 mL/min. 210 nm 에서 검출.
방법 CS2: 컬럼 ChiralPak AY-H (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 80% 헵탄 및 용리액 B 20% EtOH, 유속 20 mL/min. 210 nm 에서 검출.
방법 CS3: 컬럼 ChiralPak IA (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 90% 헵탄 및 용리액 B 10% EtOH/DCM (1:2), 유속 16 mL/min. 218 nm 에서 검출.
방법 CS4: 컬럼 Regis (R,R) Whelk-O1 (21.1x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 50% 헵탄 및 용리액 B 50% EtOH, 유속 20 mL/min. 210 nm 에서 검출.
방법 CS5: 컬럼 Regis (R,R) Whelk-O1 (21.1x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 25% 헵탄 및 용리액 B 75% EtOH, 유속 20 mL/min. 210 nm 에서 검출.
방법 CS6: 컬럼 Regis (R,R) Whelk-O1 (21.1x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 70% 헵탄 및 용리액 B 30% AcOEt+1% DEA, 유속 16 mL/min. 273 nm 에서 검출.
방법 CS7: 컬럼 ChiralPak IA (20x250 mm, 5 ㎛), 용리액 A 50% DCM 및 용리액 B 50% 헵탄, 유속 20 mL/min. 281 nm 에서 검출.
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
생물학적 검정:
hCRTH2 수용체 멤브레인의 제조 및 방사성리간드 치환 검정:
먼저, 재조합 HEK293-hCRTH2 세포를 배양 플레이트로부터 5 ml 버퍼 A/플레이트 (버퍼 A: 5 mM Tris, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7.4) 로 고무채집기를 이용해 떼어내었다. 이어서, 세포를 원심분리 튜브에 옮기고 5 분 동안 400 g 로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 동일한 버퍼 중에서 재현탁하고 튜브를 -80℃ 에서 동결시켰다. 세포를 해동하고, 멤브레인 단편들을 폴리트론 균질화기 (polytron homogenizer) (30 초) 를 이용한 균질화로써 만들었다. 이어서, 멤브레인 단편들을 3000 g 에서 20 분 동안 원심분리하고 버퍼 C (버퍼 C: 75 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로오스 pH 7.4) 중에서 재현탁하였다. 멤브레인 단편들의 분획을 -20℃ 에서 보관하였다.
결합 검정을 250 ㎕ 의 최종 검정 부피로 수행하였다. 우선, 결합-버퍼 (결합 버퍼: 50 mM Tris-Base, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, 10mM MnCl2 pH 7.0) 에서 사전에 희석한 25 ㎕ 의 테스트 화합물을 각 웰에 넣었다. 75 ㎕ 결합-버퍼 첨가 후, 50 ㎕ 의 방사성리간드 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰)에서, ANAWA ART0662) 를 각 웰에 첨가했다. 결합 검정을 100 ㎕ CRTH2 멤브레인 단편들의 첨가로 시작해, 최종 농도를 20㎍/웰에 도달시켰다. 비(非)특이적 결합을 위해, PGD2 를 반응 혼합물에 10 mM 최종 농도까지 첨가했다. 이 검정 혼합물을 90 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 사전에 3 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 담근 GF/C 필터 96-웰 플레이트를 통해 여과시켰다. 필터-웰을 3 회 얼음 냉 결합-버퍼로 세정했다. 그 후, 40 ㎕ 의 Microscint-40 (Packard) 를 각 웰에 첨가하고, 보유된 방사능을 Topcount (Packard) 에서 정량하였다.
예시된 화합물들의 안타고니스트 활성을 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
인간 혈장을 이용한 호산구 형상 변화 검정
사전 동의를 구한 후, 혈액 샘플을 Basel, Switzerland 의 윤리 위원회에 승인 받은 프로토콜에 따라 정맥천자를 통해 채취했다. 다형핵백혈구 (호산구, 호염기구 및 중성구 포함) 를 PolymorphprepTM 방법 (Axis-Shield) 을 이용하여 단리하였다. 간략하게는, 항응고 전혈을 Polymorphprep 구배로 층상으로 가하고 (밀도 1.113 g/ml) 500 g 에서 30 분 동안 원심분리하였다. 다형핵 세포 분획을 수확하고 저장성 염수 분해 (hypotonic saline lysis) 로써 적혈구에 대해 제거하였다.
다형핵 세포를 검정 버퍼 (Ca2+/Mg2+ 가 있는 1x PBS, 0.1 % BSA, 10 mM HEPES, 및 10 mM 글루코오스가 보충됨, pH 7.4) 중에서 5x 106 세포/ml 로 재현탁하고, 항-CD49d-APC ((APC= 알로피코시아닌) 으로 1 시간 동안 실온에서 염색하였다. 테스트 화합물을 각종 농도에서 인간 혈장 (트롬빈 저해제로 항응고됨) 중에서 10 분 예비인큐베이션하였다. 이어서, 인간 혈장을 다형핵 세포에 4x106 세포/ml 로 다형핵 세포를 갖는 최종 검정 부피의 50% 까지 첨가하였다. 37℃ 에서 10 분 인큐베이션한 후, 다형핵 세포를 PGD2 의 100 nM 최종 농도로의 첨가에 의해 5 분 37℃ 에서 활성화시켰다. 활성화를 0.5 ml 파라포름알데히드 (1%) 의 첨가에 의해 중지하였다.
파라포름알데히드를 이용한 고정 후 바로, 샘플을 FASCanto 유동세포측정기 (BD Biosciences) 로 분석하고 타겟 세포를 이의 전방-산란 (FSC) 및 측-산란 (SSC) 특성에 의해서 동정했다. 호산구를 항-CD49d-APC 시그널 및 이의 특징적인 측-산란 (SCC) 프로파일로써 동정했다. 호산구 활성화의 지표인 형상 변화 응답성을 전방-산란이 증가된 세포의 백분율로서 정량하였다.
선택된 화합물들의 안타고니스트 활성들을 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
세포내 칼슘 이동 검정 (FLIPR):
발현 벡터 pcDNA5 (Invitrogen) 의 단일 삽입물에서의 사이토메갈로바이러스 프로모터의 제어 하 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 (HEK-293) 를 10% 송아지 태아 혈청 (Bioconcept, Switzerland) 으로 보충된 DMEM (저 글루코오스, Gibco) 배지에서 표준 포유동물 세포 배양 조건 하 (37℃, 5% CO2 의 가습 분위기) 에서 포화 (confluency) 할 때까지 성장시킨다. 세포를 분리 버퍼 (PBS 중 0.02% EDTA, Gibco) 를 이용해 1 분 동안 배양 접시에서 분리해내어, 200 g 에서 실온에서 5 분 동안 검정 버퍼 (Hank's BSS (HBSS, Bioconcept) 및 DMEM (저 글루코오스, 페놀 레드 없음, Gibco) 의 동일부) 중에서 원심분리에 의해 수집하였다. 45 분 (37℃ 및 5% CO2) 동안, 1μM Fluo-4 및 0.04% Pluronic F-127 (모두, Molecular Probes) 및 20 mM HEPES (Gibco) 의 존재 하 검정 버퍼 중 인큐베이션 후, 세포를 검정 버퍼로 세정한 다음, 재현탁하고, 이어서 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner) 상으로 웰 당 66 ㎕ 내 50,000 세포로 시딩하고 원심분리로 침강시켰다.
테스트 화합물의 스톡 용액 (stock solution) 을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 구성시켜, 검정 버퍼 중에 저해 투여 응답 곡선에 요구되는 농도까지 계단 희석하였다. 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 를 아고니스트로 이용한다.
FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침에 따라 작동시켜, DMSO 중 10 mM 에서 용해되고 원하는 최종 농도를 수득하기 위해 실험 전에 검정 버퍼 중에 희석된 4 ㎕ 의 테스트 화합물을 첨가하였다. 이어서, 0.8% 우 혈청 알부민 (지방산 함량 < 0.02%, Sigma) 로 보충된 검정 버퍼 중 10 ㎕ 의 80 nM 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 을 첨가하여 각각 0.1% 및 10 nM 의 최종 농도를 구했다. 형광 변화를 테스트 화합물의 첨가 이전 및 이후에 λex=488 nm 및 λem=540 nm 에서 모니터링한다. 프로스타글란딘 D2 첨가 이후 기준 수준 상위의 방출 피크 값을 기준선 차감 후 내보낸다. 상기 값을 기준선값 (첨가된 프로스타글란딘 D2 없음) 의 차감 후 고수준 대조군 (첨가된 테스트 화합물 없음) 에 대해 정규화한다. 프로그램 XLlfit 3.0 (IDBS) 를 이용해 데이타를 등식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 의 단일 부위 투여 응답 곡선에 적합시키고 IC50 값을 산출한다.
세포내 칼슘 이동 검정에서 시험된 모든 화합물들은 안타고니스트 활성을 보였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 그 화합물의 염:
    Figure pct00261

    [식 중,
    R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)알킬술포닐, 할로겐 또는 시아노를 나타내고;
    R2 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬, 카르복시-시클로프로필 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고, 나머지 2 개는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    R6 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
    R7 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C3-C6)시클로알킬-메톡시, (C3-C6)시클로알킬옥시, 메톡시-에톡시, 디-[(C1-C2)알킬]-아미노, (C1-C4)플루오로알킬, (C1-C4)플루오로알콕시, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬술포닐을 나타내거나;
    또는 R6 및 R7 이 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 나타내고;
    R8 은 하기를 나타내고:
    * (C2-C5)알킬;
    * 모노- 또는 디-치환된 (C1-C5)알킬, 이때 치환기는 독립적으로 히드록시, (C1-C4)알콕시, 옥소, -NR9R10, 임의 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴옥시, 임의 치환된 헤테로아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    * (C3-C5)알케닐;
    * 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C2-C3)알케닐;
    * (C3-C5)알키닐;
    * 비치환, 메틸로 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-치환된; 옥소로 모노-치환된; 임의 치환된 아릴로 모노-치환된; 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C3-C6)시클로알킬; 또는
    * 임의로는 옥소로 모노-치환된 헤테로시클릴;
    R9 는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    R10 은 임의 치환된 디페닐메틸을 나타내고;
    n 은 1 또는 2 를 나타내고;
    m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
    Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그 화합물의 염:
    R1 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R2 은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 카르복시-(C1-C3)알콕시를 나타내고, 나머지 2 개는 수소를 나타내고;
    R6 는 수소, 메톡시 또는 할로겐를 나타내고;
    R7 은 수소, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐 또는 메틸술포닐을 나타내고;
    R8 은 하기를 나타내고:
    * 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴 또는 임의 치환된 아릴-(C1-C2)알콕시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
    * 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필;
    n 은 1 또는 2 를 나타내고;
    m 은 1 또는 2 를 나타내고; 및
    Z 는 -NH-, -O- 또는 결합을 나타냄.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    R1 는 플루오로를 나타내고;
    R2, R3, R4 및 R6 은 수소를 나타내고;
    R5 은 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸을 나타내고;
    R7 은 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내고;
    R8 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필기를 나타내고, 이들 기는 독립적으로 하기로 모노-치환되고:
    * 페닐, 이때 상기 페닐은 비치환, 플루오로, 클로로, 메틸 또는 메톡시로 모노-치환, 플루오로로 디-치환, 또는 플루오로 및 클로로로 디-치환됨; 또는
    * 피리딘-2-일, 이때 상기 피리딘-2-일은 비치환, 메틸로 모노-치환, 또는 메틸 및 플루오로로 디-치환됨;
    n 은 1 을 나타내고;
    m 은 2 를 나타내고; 및
    Z 는 -O- 또는 결합을 나타냄.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    R1 은 플루오로, 클로로 또는 시아노를 나타내고;
    R2, R3, R5 및 R6 은 수소를 나타내고;
    R4 은 카르복시-메틸 또는 1-카르복시-에틸을 나타내고;
    R7 는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, tert-부톡시, 시클로프로필-메톡시, 메톡시-에톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시를 나타내고;
    R8 은 메틸, 에틸 또는 n-프로필기를 나타내고, 상기 기는 독립적으로 하기로 모노-치환되고:
    * 페닐, 이때 상기 페닐은 비치환, 플루오로, 클로로 또는 메톡시로 모노-치환, 플루오로로 디-치환, 또는 플루오로 및 클로로로 디-치환됨; 또는
    * 피리딘-2-일, 이때 상기 피리딘-2-일은 비치환, 메틸로 모노-치환, 또는 메틸 및 플루오로로 디-치환됨;
    n 은 1 을 나타내고;
    m 은 2 를 나타내고; 및
    Z 는 -O- 또는 결합을 나타냄.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    R1 은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타냄.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    R3, R4 및 R5 중 하나는 카르복시-메틸, 1-카르복시-에틸 또는 카르복시-메톡시를 나타냄.
  7. 제 1 항, 제 2 항, 제 5 항 또는 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    R7 은 (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메톡시를 나타냄.
  8. 제 1 항 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    Z 는 -O- 를 나타내고, R8 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴로 모노-치환된 (C1-C4)알킬을 나타내거나; 또는
    Z 은 결합을 나타내고, R8 은 하기를 나타냄:
    * 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 아릴옥시 또는 임의 치환된 아릴-메톡시로 모노-치환된 (C1-C4)알킬; 또는
    * 임의 치환된 아릴로 모노-치환된 시클로프로필.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    Z 는 결합을 나타냄.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    (3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(4-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[트랜스-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[트랜스-2-(2-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[트랜스-2-(3-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-o-톨릴-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-트리플루오로메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-4-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-4-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-4-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-5-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-5-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    6-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-9-플루오로-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르;
    4-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-7-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메탄술포닐-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-트리플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메탄술포닐-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-트리플루오로메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {4-클로로-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메탄술포닐-페닐}-아세트산;
    8-(2-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5,6-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {3-[6-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[7-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[9-플루오로-3-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-6-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[7-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5,7-디플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5,7-디플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-3-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-페녹시-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(4-플루오로-페녹시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(2-에톡시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-tert-부톡시-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(5-메톡시-벤조[d]이속사졸-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2,2,3,3-테트라메틸-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    [3-(2-시클로프로판카르보닐-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    {3-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2,2-디메틸-시클로프로판카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(3-메틸-인돌-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[(1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(4-클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(3-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[(1R,2R)-2-(2-플루오로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-클로로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-클로로-2-(3-인다졸-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-클로로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-클로로-2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-클로로-2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-클로로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((1S,2S)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    [3-(2-시클로프로판카르보닐-5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    {4-메톡시-3-[2-(트랜스-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-5-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-[5,6-디플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[(E)-(3-페닐-아크릴로일)]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[(E)-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-아크릴로일]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-((E)-3-벤조티아졸-2-일-아크릴로일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-3-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{2-[(E)-3-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-아크릴로일]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리미딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(피리딘-3-일옥시)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[트랜스-2-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[3-(4-클로로-페닐)-3-페닐-프로피오닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[트랜스-2-(2,4-디클로로-페닐)-시클로프로판카르보닐]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[8-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[8-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[8-플루오로-2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[8-플루오로-2-(3-페녹시-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(3-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일-프로피오닐)-8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{8-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(인단-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-인단-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(인단-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(크로만-3-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(크로만-2-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(4-옥소-4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    2-{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-프로피온산;
    {3-[2-(2-벤조[d]이속사졸-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-옥소-인단-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-1H-인다졸-3-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(3-메틸-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(2-시클로헥실-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(1-히드록시-시클로헥실)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    [3-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    {3-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    [3-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    [3-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
    8-[5-(1-카르복시-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소프로필 에스테르;
    8-(3-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-카르복시메톡시-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,3-디플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-4-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-티아졸-5-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리미딘-5-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    5-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-8-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-트리플루오로메톡시-페녹시}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페녹시}-아세트산;
    8-(5-카르복시메톡시-2-트리플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-플루오로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(6-카르복시메틸-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(7-카르복시메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-(1-카르복시-에틸)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-카르복시메톡시-5-플루오로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[2-(3-카르복시-프로폭시)-5-플루오로-페닐]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메톡시-2-클로로-페닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페녹시}-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[4-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(4-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[3-(5-플루오로-인다졸-1-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[2-(3-2,3-디히드로-인돌-1-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    (4-{2-[2-(2-클로로-벤질옥시)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(3-o-톨릴-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-시클로프로필메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-이소부톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르; 및
    8-[5-카르복시메틸-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그 화합물의 염:
    {4-[2-((S)-2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[2-((R)-2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    8-[4-(1-카르복시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((S)-2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((R)-2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-[(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-[(R)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일]-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(S)-3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(R)-3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((S)-2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-2-메틸-3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-프로필-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-이소프로필-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2,6-디메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(6-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(3-시클로프로필-부티릴)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(8-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-5,6,7,8-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(6-메톡시-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로부틸)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    [3-(5-플루오로-2-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로부틸]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-메톡시-페닐]-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(2-{[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-메틸-아미노}-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-시클로프로필-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((R)-2-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-히드록시-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(1-페닐-시클로프로필)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(4-메틸-3-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-3-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-4-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-페닐-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(크로만-4-카르보닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(이소크로만-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(이소크로만-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    [4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(3-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    [4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(2-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    [4-에톡시-3-(5-플루오로-2-{2-[1-(4-플루오로-페닐)-시클로프로필]-아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피라진-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-메톡시-페닐)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-티아졸-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-{2-[2-(2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-b]피리딘-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-에톡시-페닐)-아세트산;
    [4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [4-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    {3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-이소프로폭시-페닐)-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    [3-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-4-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[5-플루오로-2-(2-이소크로만-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    [3-[2-(2-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-펜타노일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(3-메톡시-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(2-플루오로-페닐)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(3-시클로프로필-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[2-(3-시클로프로필-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-에톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[3-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-{2-[2-(2,2-디메틸-크로만-4-일)-아세틸]-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-에톡시-페닐)-아세트산;
    {3-[2-(2-크로만-3-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[2-(7-플루오로-크로만-4-일)-아세틸]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-((E)-3-피리딘-2-일-아크릴로일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴로일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-피리딘-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-3-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    [4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-8-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-메틸-3-피리딘-2-일-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(3-메틸-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-((S)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-((R)-3-페닐-부티릴)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-이소프로폭시-페닐}-아세트산;
    (4-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-3-메톡시-페닐)-아세트산;
    {4-[2-(2-크로만-4-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    {4-[5-플루오로-2-(2-인단-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[5-플루오로-2-(트랜스-2-피리딘-2-일-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    {3-[2-(2-1,3-디히드로-이소벤조푸란-1-일-아세틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-아세트산;
    (3-{5-플루오로-2-[3-(4-플루오로-페닐)-3-메틸-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-4-메톡시-페닐)-아세트산;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 6-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 페네틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부트-2-에닐 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 이소부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메톡시-에틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부트-3-에닐 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 부트-3-이닐 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-히드록시-3-메틸-부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메톡시-3-메틸-부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 테트라히드로-푸란-2-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피라진-2-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 (S)-1-페닐-에틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 6-메틸-피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로프로필메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로펜틸메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-메틸-부틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 피리딘-2-일메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 시클로헥실메틸 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,5-디플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-클로로-2-플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 2,4-디플루오로-벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메틸-2-에톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[4-카르복시메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-디플루오로메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-카르복시메틸-2-(2,2-디플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-(1-카르복시-에톡시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-(1-카르복시-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-카르복시메틸-5-클로로-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-카르복시메톡시-6-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-카르복시메틸-6-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(2-tert-부톡시-5-카르복시메틸-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-디메틸아미노-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-카르복시메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[5-카르복시메틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(3-카르복시메틸-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(4-카르복시메톡시-2-메톡시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-[4-(1-카르복시-에틸)-2-에톡시-페닐]-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    [3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트산;
    {4-(2-플루오로-에톡시)-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-tert-부톡시-3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    1-{3-[5-플루오로-2-((1R,2R)-2-페닐-시클로프로판카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-메톡시-페닐}-시클로프로판카르복실산;
    8-(5-카르복시메틸-2-시클로프로폭시-페닐)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    8-(5-카르복시메틸-2-이소프로폭시-페닐)-5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질 에스테르;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    [4-에톡시-3-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    {3-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-4-에톡시-페닐}-아세트산;
    {4-에톡시-3-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    [3-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-4-에톡시-페닐]-아세트산;
    [4-에톡시-3-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(3-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    [3-에톡시-4-(5-플루오로-2-페네틸카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    {4-[2-(2-클로로-벤질카르바모일)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-3-에톡시-페닐}-아세트산;
    {3-에톡시-4-[5-플루오로-2-(2-메톡시-벤질카르바모일)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일]-페닐}-아세트산;
    [4-(2-벤질카르바모일-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-3-에톡시-페닐]-아세트산;
    [3-에톡시-4-(5-플루오로-2-프로필카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일)-페닐]-아세트산;
    (3-에톡시-4-{5-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산; 및
    (4-에톡시-3-{5-플루오로-2-[(피리딘-2-일메틸)-카르바모일]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-8-일}-페닐)-아세트산.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용되기 위한, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기/면역 질병/장애; 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트) 과 같은 소혈관 혈관염, 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom; 호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기/면역 질병/장애; 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트) 과 같은 소혈관 혈관염, 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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