CN104011021A - 杂环衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于式(I)的经苯基取代的杂环衍生物，其中Z、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如本说明书中所述，及其作为前列腺素受体调节剂，最特定言之作为前列腺素D2受体调节剂在治疗各种前列腺素介导的疾病及病症中的用途，含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。

Description

杂环衍生物及其作为前列腺素D2受体调节剂的用途
技术领域
本发明系关于式(I)杂环衍生物及其作为前列腺素受体调节剂、最特定言之作为前列腺素D2受体(“DP受体”)调节剂在治疗各种前列腺素介导疾病及病症中的用途，含有此等化合物的医药组合物及其制备方法。特定言之，该等衍生物可单独或以医药组合物形式使用，以便治疗慢性与急性过敏性/免疫疾病/病症，诸如哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎肠道疾病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管血管炎，如彻奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群)，高嗜伊红血球症候群，如：嗜伊红血球肺炎、嗜伊红血球食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler's endocarditis))、嗜伊红血球增多肌痛症候群、嗜伊红血球筋膜炎、嗜伊红血球脓疱型毛囊炎(太藤氏疾病(Ofuji's disease))、嗜伊红血球溃疡、血管淋巴样增生伴嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球蜂窝组织炎(韦尔斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊红血球白血病及DRESS症候群(药物疹伴嗜伊红血球增多及全身症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
背景技术
作为对在过敏性条件下过敏原暴露的反应，肥大细胞被活化且释放介体，如组织胺、凝血脂素A2(TxA2)、半胱胺酰基白三烯(CysLT)及前列腺素D2(PGD2)。此等介体与其各别受体相互作用且产生生理效应，诸如增加的血管渗透性、水肿、瘙痒、鼻及肺充血、支气管收缩及黏液分泌。举例而言，增加的血管渗透性使得嗜伊红及嗜碱性白血球过度渗透至组织中，且因此放大过敏性反应。
过敏性疾病的现行治疗包含可阻断或以其它方式中断该等相互作用的药剂，例如抗组织胺(组织胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素激导性受体激动剂及皮质类固醇。通常，用抗组织胺及白三烯拮抗剂治疗的功效有限，且长期使用皮质类固醇通常与不期望有的副作用有关。
PGD2为已知对两种G蛋白质偶合受体(PGD2受体DP1及最近识别的CRTH2(趋化受体-表现于Th2细胞上的同源分子)受体(亦称为“DP2受体”))起作用的激动剂。
认为升高的PGD2含量引起如在过敏性疾病中所观测到的发炎，诸如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎及其类似疾病。因此，认为阻断PGD2与其受体的相互作用为治疗该等疾病的适用治疗策略。
GB2388540揭示雷马曲班(ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸)(一种对CRTH2具有额外拮抗活性的TxA2受体(亦称为“TP受体”)拮抗剂)用于预防及治疗过敏性疾病(诸如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎)的用途。在T.Ishizuka等人，Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中，描述雷马曲班对后期发炎的作用。此外，已报导雷马曲班的口服生物可用性及其抑制前列腺素D2-诱导的嗜伊红血球活体外迁移的能力(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,305(1),第347-352页(2003))。最近已描述不同CRTH2受体拮抗剂在治疗过敏性鼻结膜炎(F.Horak等人，Allergy,2012,67(12),1572-9)及哮喘(N.Barnes等人，Clin.Exp.Allergy,2012,42(1),38-48)时具有积极临床作用。
含有联苯基-乙酸部分的CRTH2受体拮抗剂已例如描述于WO2009/099901、WO2009/099902、WO2009/108720、WO2010/042652及WO2011/017201中。作为CRTH2受体拮抗剂的联苯基氧基-乙酸衍生物已揭示于WO2009/089192中。经苯基取代的杂环衍生物已描述于WO2012/004722中。
发明内容
1)本发明系关于式(I)的经苯基取代杂环衍生物，
其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤素或氰基；
R2表示氢或卤素；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基、羧基-环丙基或羧基-(C1-C3)烷氧基，且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基-甲氧基、(C3-C6)环烷基氧基、甲氧基-乙氧基、二-[(C1-C2)烷基]-氨基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基(methylendioxy)或亚乙基二氧基(ethylendioxy)；
R8表示
·(C2-C5)烷基；
·单取代或双取代的(C1-C5)烷基，其中取代基系独立地选自由以下组成之群：羟基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-NR9R10、可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基、可选地经取代的杂芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C3-C5)烯基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
·(C3-C5)炔基；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代、经甲基单取代、双取代、三取代或四取代；经氧代单取代；经可选地经取代的芳基单取代；或经可选地经取代的杂芳基单取代；或
·杂环基，其可选地经氧代单取代；
R9表示(C1-C4)烷基；
R10表示可选地经取代的二苯基甲基；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
根据实施例1)的式(I)化合物可含有一或多个立体中心(stereogeniccenter)或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。除非另外指出，否则双键处的取代基可以(Z)或(E)构型存在。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物或较佳以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所已知的方式来分离。
特别地，式(I)化合物可以阻转异构体形式存在，即其可具有如式(ISt1)中所描绘或如式(ISt2)中所描绘的构象。阻转异构体在约室温的温度下可具有足够高的旋转势垒以具构象稳定性。在该情况下，阻转异构体的混合物可分离成单个异构体。应了解，式(I)包含阻转异构体的混合物(特别地为外消旋体)以及经分离的式(ISt1)及式(ISt2)的阻转异构体。在一个实施例中，式(I)化合物为非手性的或以阻转异构体的混合物形式存在。在另一实施例中，式(I)化合物为非手性的或为式(ISt1)的阻转异构体。在另一实施例中，式(I)化合物为非手性的或为式(ISt2)的阻转异构体。
在本专利申请案中，可变连接键可用于取代基或基团。在该情况下，其意谓取代基或基团与藉由该键连接的任一原子(可变连接键伸至该原子中)连接。举例而言，式(I)涵盖以下两种结构式：
以下段落提供本发明化合物的各种化学部分的定义(除了具有自身定义的式IP化合物)，且除非另外明确陈述的定义提供较宽或狭窄定义，否则意欲在本说明书及申请专利范围中一致地适用。应充分理解的是，一术语的定义或较佳定义与如本文所定义的任何或所有其它术语的任何定义或较佳定义无关地(及与其结合)定义且可替换各别术语。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至五个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C5)烷基含有一至五个碳原子。(C1-C5)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基及2,2-二甲基-丙-1-基。烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
在“R1”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基、正丙基及异丙基。
在“R8”表示“(C2-C5)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C2-C5)烷基。该等基团的实例为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基及2,2-二甲基-丙-1-基。较佳为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基及2,2-二甲基-丙-1-基。
在“R8”表示单或双取代(C1-C5)烷基情况下，术语“(C1-C5)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C5)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基及2,2-二甲基-丙-1-基。较佳为甲基、乙基、正丙基、异丙基及异丁基。
在“R9”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
在“(C1-C4)烷基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基。
术语“羧基-(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经-COOH置换。举例而言，羧基-(C1-C3)烷基在烷基中含有一至三个碳原子，其中一个氢原子已经-COOH置换。羧基-(C1-C3)烷基的代表性实例包括羧基-甲基、1-羧基-乙基、2-羧基-乙基、1-羧基-丙基、2-羧基-丙基及3-羧基-丙基。较佳为羧基-甲基及1-羧基-乙基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。举例而言，(C1-C4)氟烷基含有一至四个碳原子，其中一至九个氢原子已经氟置换。
在“R1”表示“(C1-C4)氟烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
在“R7”表示“(C1-C4)氟烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
在“(C1-C4)氟烷基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)氟烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
术语“(Cx-Cy)烯基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的直链或分支链烯基。举例而言，(C2-C3)烯基含有两至三个碳原子。(C2-C3)烯基的实例包括乙烯基及丙烯基。较佳为乙烯基。(C2-C3)烯基如所明确定义经取代。(C3-C5)烯基含有三至五个碳原子。(C3-C5)烯基的代表性实例包括丙烯基、丁烯基及戊烯基。较佳为3-甲基-2-丁烯基及3-甲基-3-丁烯基。
术语“(Cx-Cy)炔基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的直链或分支链炔基。举例而言，(C3-C5)炔基含有三至五个碳原子。(C3-C5)炔基的代表性实例包括丙炔基、丁炔基及戊炔基。较佳为3-丁炔基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基-O-基团，其中烷基如先前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
在“R1”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R3”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R4”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R5”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R6”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基及叔丁氧基。
在“R8”表示“经(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“(C1-C4)烷氧基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
术语“芳基-(C1-C2)烷氧基”系指如上文所定义的(C1-C2)烷氧基，其中一个氢原子已经如下文所定义的芳基置换。芳基-(C1-C2)烷氧基的实例为芳基-甲氧基、1-芳基-乙氧基及2-芳基-乙氧基。较佳为芳基-甲氧基。
术语“羧基-(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中一个氢原子已经-COOH置换。举例而言，羧基-(C1-C3)烷氧基在烷氧基中含有一至三个碳原子，其中一个氢原子已经-COOH置换。羧基-(C1-C3)烷氧基的代表性实例包括羧基-甲氧基、1-羧基-乙氧基、2-羧基-乙氧基、1-羧基-丙氧基、2-羧基-丙氧基及3-羧基-丙氧基。较佳为羧基-甲氧基。
术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。举例而言，(C1-C4)氟烷氧基含有一至四个碳原子，其中一至九个氢原子已经氟置换。
在“R7”表示“(C1-C4)氟烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷氧基。该等基团的代表性实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
在“(C1-C4)氟烷氧基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)氟烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷氧基。该等基团的代表性实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为三氟甲氧基。
单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”系指烷基-S(O)2-基团(其中烷基如先前所定义)，其经由硫原子与分子的其余部分连接。术语“(Cx-Cy)烷基磺酰基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基磺酰基。举例而言，(C1-C4)烷基磺酰基含有一至四个碳原子。烷基磺酰基的代表性实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
在“R1”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。较佳为甲基磺酰基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。较佳为甲基磺酰基。
术语“二-[(C1-C2)烷基]-氨基”系指经如上文所定义的两个(C1-C2)烷基取代的氨基，其中该两个(C1-C2)烷基可相同或不同。二-[(C1-C2)烷基]-氨基的实例包括二甲氨基、甲基-乙基-氨基及二乙氨基。较佳为二甲氨基。
术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。
在“R1”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟、氯或溴；且较佳为氟或氯。
在“R2”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟或氯且较佳为氟。
在“R3”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟或氯且较佳为氟。
在“R4”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟或氯且较佳为氯。
在“R5”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟或氯且较佳为氟。
在“R6”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟、氯或溴；且较佳为氟或氯。
在“R7”表示“卤素”情况下，该术语意谓氟、氯或溴；且较佳为氟或氯。
在“卤素”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，该术语意谓氟、氯、溴或碘；且较佳为氟或氯。
术语“氧代”意谓经由双键与碳原子连接的氧原子。
单独或组合使用的术语“环烷基”系指含有三至六个碳原子的环烷基。术语“(Cx-Cy)环烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(C3-C6)环烷基含有三至六个碳原子。含有四、五或六个碳原子的环烷基可可选地与苯或吡啶环稠合，其中苯环可选地经甲氧基单取代。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、环戊基、茚满基、环己基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基及5,6,7,8-四氢异喹啉基。环烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的(C3-C6)环烷基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“(C3-C6)环烷基”意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的代表性实例为环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基、1,2,3,4-四氢萘基、5,6,7,8-四氢喹啉基及5,6,7,8-四氢异喹啉基。较佳为环丙基、环戊基、茚满基、环己基、1,2,3,4-四氢萘基及5,6,7,8-四氢喹啉基。(C3-C6)环烷基未经取代或经以下基团单取代：(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；羟基；或苯基(未经取代或经卤素(特别地为氟)单取代)。可选地经取代的(C3-C6)环烷基的较佳实例为环丙基、1-苯基-环丙基、1-(2-氟-苯基)-环丙基、1-(3-氟-苯基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、环戊基、茚满-1-基、茚满-2-基、环己基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基及5,6,7,8-四氢喹啉-8-基。
在“R8”表示“(C3-C6)环烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的代表性实例为环丙基、环丁基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基，其在芳族部分中未经取代或经甲氧基单取代。较佳为环丙基。(C3-C6)环烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
术语“羧基-环丙基”系指一个氢原子已经-COOH置换的环丙基。羧基-环丙基的实例包括1-羧基-环丙基及2-羧基-环丙基。较佳为1-羧基-环丙基。
术语“(C3-C6)环烷基-甲氧基”系指一个氢原子已经如先前所定义的(C3-C6)环烷基置换的甲氧基。(C3-C6)环烷基-甲氧基的代表性实例为环丙基-甲氧基、环丁基-甲氧基、环戊基-甲氧基及环己基-甲氧基。较佳为环丙基-甲氧基。
术语“(C3-C6)环烷基氧基”系指(C3-C6)环烷基-O-基团，其中(C3-C6)环烷基如先前所定义。(C3-C6)环烷基氧基的实例为环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。较佳为环丙基氧基。
单独或以任何组合使用的术语“芳基”意谓苯基或萘基。较佳为苯基。“可选地经取代的芳基”意谓如先前所定义的芳基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟-烷氧基。较佳为苯基，该等基团独立地未经取代、经单取代或双取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。
该等可选地经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-5-氯-苯基、2-甲基-苯基及2-甲氧基-苯基。在一较佳实施例中，在Z表示-NH-情况下，术语“可选地经取代的芳基”较佳意谓未经取代或经单取代的苯基，其中取代基系选自卤素或(C1-C4)烷氧基。在另一较佳实施例中，在Z表示-O-情况下，术语“可选地经取代的芳基”较佳意谓未经取代、经单取代、双取代或三取代的苯基，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基(且较佳为未经取代或经卤素单或双取代的苯基)。在另一较佳实施例中，在Z表示一键情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓苯基，该基团独立地未经取代、经单取代或双取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基(且较佳为苯基，该基团未经取代或经卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基单取代)。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基单取代的(C2-C3)烯基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该可选地经取代的芳基的实例为苯基。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基单取代的(C3-C6)环烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。较佳为未经取代、经单取代或双取代的苯基，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。该等可选地经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基及2-三氟甲基-苯基。
术语“可选地经取代的二苯基甲基”系指经两个苯基取代的甲基，该等苯基独立地未经取代或经卤素单取代。实例为1-(4-氯-苯基)-1-苯基-甲基。
单独使用或组合使用的术语“芳氧基”系指芳基-O-基团，其中芳基如先前所定义。“可选地经取代的芳氧基”意谓如先前所定义的芳氧基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳氧基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳氧基”意谓苯基氧基或萘基氧基，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。较佳为未经取代或经卤素单取代的苯基氧基。该等可选地经取代的芳氧基的实例为苯氧基及4-氟-苯氧基。
单独或组合使用的术语“可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”系指如上文所定义的芳基-(C1-C2)烷氧基，其中芳基未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”意谓上述基团，其中术语“芳基”意谓苯基或萘基。芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。较佳芳基为未经取代或经卤素单取代的苯基。该芳基的实例为2-氯-苯基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳环。较佳为含有氮原子且可选地含有一个选自氧、氮及硫的额外杂原子的5元至10元单环或双环芳环。该等杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。“可选地经取代的杂芳基”意谓未经取代或如所明确定义经取代的如先前所定义的杂芳基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“杂芳基”意谓上述基团。该等杂芳基的较佳实例为噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基及苯并异噁唑基。在Z表示-N-情况下，较佳实例为吡啶基(特别地为吡啶-2-基)。在Z表示-O-情况下，较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-4-基及噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)、吡啶基(特别地为吡啶-2-基)、嘧啶基(特别地为嘧啶-5-基)及吡嗪基(特别地为吡嗪-2-基)。在Z表示一键情况下，较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-2-基)、吡啶基(特别地为吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(特别地为嘧啶-2-基)、吡嗪基(特别地为吡嗪-2-基)、吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)及苯并异噁唑基(特别地为苯并异噁唑-3-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。杂芳基较佳独立地未经取代、经单取代或双取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。该等可选地经取代的杂芳基的实例为噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-5-基、1,3-二甲基-吡唑-5-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-5-甲基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吲哚-1-基、1-甲基-吲哚-3-基、2-甲基-吲哚-3-基、5-甲氧基-吲哚-3-基、吲唑-1-基、3-甲基-吲唑-1-基、5-氟-吲唑-1-基、吲唑-3-基、苯并异噁唑-3-基及5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳基单取代的(C2-C3)烯基”情况下，术语“杂芳基”意谓上述基团。该等杂芳基的较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基)、吡啶基(特别地为吡啶-2-基及吡啶-3-基)及苯并噻唑基(特别地为苯并噻唑-2-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。杂芳基较佳独立地未经取代、经单取代或双取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。该等可选地经取代的杂芳基的实例为2,4-二甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-4-基、1,3-二甲基-吡唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基及苯并噻唑-2-基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳基单取代的(C3-C6)环烷基”情况下，术语“杂芳基”意谓上述基团。该杂芳基的较佳实例为吡啶基(特别地为吡啶-2-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。较佳杂芳基为未经取代的。该可选地经取代的杂芳基的实例为吡啶-2-基。
单独或组合使用的术语“杂芳氧基”系指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如先前所定义。“可选地经取代的杂芳氧基”意谓如先前所定义的杂芳氧基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳氧基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“可选地经取代的杂芳氧基”意谓上述基团。较佳为在杂芳基部分中含有1、2或3个独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元或6元单环杂芳氧基。该等杂芳氧基的实例为呋喃基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基及吡嗪基氧基。该杂芳氧基的较佳实例为吡啶基氧基(特别地为吡啶-3-基氧基)。杂芳氧基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。较佳杂芳基为未经取代的。该可选地经取代的杂芳氧基的实例为吡啶-3-基氧基。
单独或组合使用的术语“杂环基”系指含有1或2个选自氮、氧及硫的杂原子的具有5至7个环成员的饱和单环部分，应了解杂环基不含有2个硫原子。杂环基的硫原子可呈氧化形式，即呈亚砜或磺酰基形式。杂环基可可选地与苯环或吡啶环稠合，其中苯环可选地经氟单取代。“可选地经取代的杂环基”意谓如先前所定义的杂环基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“杂环基”情况下，该术语意谓上述基团。较佳为与苯环稠合且含有1个选自氮及氧(较佳)的杂原子的具有5或6个环成员的杂环基。该等杂环基的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、色满基、异色满基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基及3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基。较佳实例为色满基(特别地为色满-2-基、色满-3-基及色满-4-基)及异色满基(特别地为异色满-1-基及异色满-3-基)。杂环基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、氧代及(C1-C4)烷基。较佳杂环基为未经取代的。该等可选地经取代的杂环基的实例为色满-2-基、色满-3-基、色满-4-基、异色满-1-基及异色满-3-基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂环基取代的(C1-C5)烷基”情况下，术语“杂环基”意谓上述基团。较佳为与苯环或吡啶环稠合的含有1个选自氮及氧的杂原子的具有5或6个环成员的杂环基，其中苯环可选地经氟单取代。该等杂环基的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、色满基、异色满基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基及3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基。较佳实例为四氢呋喃基(四氢呋喃-2-基)、吲哚啉基(特别地为吲哚啉-1-基)、二氢苯并呋喃基(特别地为二氢苯并呋喃-3-基)、二氢异苯并呋喃基(特别地为二氢异苯并呋喃-1-基)、色满基(特别地为色满-3-基及色满-4-基)、异色满基(特别地为异色满-1-基及异色满-4-基)、四氢喹啉基(特别地为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)、四氢异喹啉基(特别地为1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)及3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶基(特别地为3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)。杂环基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、氧代及(C1-C4)烷基。该等可选地经取代的杂环基的实例为四氢呋喃-2-基、吲哚啉-1-基、二氢苯并呋喃-3-基、二氢异苯并呋喃-1-基、色满-3-基、色满-4-基、6-氟-色满-4-基、7-氟-色满-4-基、8-氟-色满-4-基、2,2-二甲基-色满-4-基、异色满-1-基、异色满-4-基、1,2,3,4-四氢喹啉-1-基、2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基及2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基。
以下段落提供式IP化合物的各种化学部分的定义，且除非另外明确陈述的定义提供较宽或狭窄定义，否则意欲适用于彼等化合物。
单独或组合使用的术语“烷基”系指含有一至五个碳原子的直链或分支链烷基。术语“(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-C4)烷基含有一至四个碳原子。(C1-C4)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(C2-C5)烷基的代表性实例包括乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基及2,2-二甲基-丙-1-基。烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
在“R1”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基且最佳为甲基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基且最佳为甲基。
在“R8”表示“(C2-C5)烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C2-C5)烷基。该等基团的实例为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-2-基、3-甲基-丁-2-基及2,2-二甲基-丙-1-基。较佳为乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基及2,2-二甲基-丙-1-基。
在“R8”表示单或双取代(C1-C4)烷基情况下，术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基、乙基、正丙基、异丙基及仲丁基；最佳为甲基及乙基。(C1-C4)烷基如所明确定义经取代。
在“(C1-C4)烷基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基。该等基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳为甲基及乙基；最佳为甲基。
术语“羧基-(Cx-Cy)烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已经-COOH置换。举例而言，羧基-(C1-C3)烷基含有一至三个碳原子，其中一个氢原子已经-COOH置换。羧基-(C1-C3)烷基的代表性实例包括羧基-甲基、1-羧基-乙基、2-羧基-乙基、1-羧基-丙基、2-羧基-丙基及3-羧基-丙基。较佳为羧基-甲基及1-羧基-乙基，且最佳为羧基-甲基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。举例而言，(C1-C4)氟烷基含有一至四个碳原子，其中一至九个氢原子已经氟置换。
在“R1”表示“(C1-C4)氟烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
在“R7”表示“(C1-C4)氟烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
在“(C1-C4)氟烷基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)氟烷基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷基。该等基团的实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为三氟甲基。
单独或组合使用的术语“烯基”系指含有两至三个碳原子的直链或分支链烯基。术语“(Cx-Cy)烯基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烯基。举例而言，(C2-C3)烯基含有两至三个碳原子。(C2-C3)烯基的代表性实例包括乙烯基及丙烯基。较佳为乙烯基。(C2-C3)烯基如所明确定义经取代。
单独或组合使用的术语“烷氧基”系指烷基如先前所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-C4)烷氧基含有一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
在“R1”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R3”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R4”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R5”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R6”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基及异丁氧基。更佳为甲氧基、乙氧基及正丙氧基，且最佳为甲氧基。
在“R8”表示“经(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基及乙氧基。最佳为乙氧基。
在“(C1-C4)烷氧基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)烷氧基。该等基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为甲氧基。
术语“芳基-(C1-C2)烷氧基”系指如上文所定义的(C1-C2)烷氧基，其中一个氢原子已经如下文所定义的芳基置换。芳基-(C1-C2)烷氧基的实例为芳基-甲氧基、1-芳基-乙氧基及2-芳基-乙氧基。较佳为芳基-甲氧基。
术语“羧基-(Cx-Cy)烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中一个氢原子已经-COOH置换。举例而言，羧基-(C1-C3)烷氧基含有一至三个碳原子，其中一个氢原子已经-COOH置换。羧基-(C1-C3)烷氧基的代表性实例包括羧基-甲氧基、1-羧基-乙氧基、2-羧基-乙氧基、1-羧基-丙氧基、2-羧基-丙氧基及3-羧基-丙氧基。较佳为羧基-甲氧基及3-羧基-丙氧基，且最佳为羧基-甲氧基。
术语“(Cx-Cy)氟烷氧基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已经氟置换。举例而言，(C1-C4)氟烷氧基含有一至四个碳原子，其中一至九个氢原子已经氟置换。
在“R7”表示“(C1-C4)氟烷氧基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷氧基。该等基团的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为三氟甲氧基。
在“(C1-C4)氟烷氧基”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，术语“(C1-C4)氟烷氧基”意谓如上文所定义的(C1-C4)氟烷氧基。该等基团的实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为三氟甲氧基。
单独或组合使用的术语“(C1-C4)烷基磺酰基”系指烷基-S(O)2-基团(其中烷基如先前所定义)，其经由硫原子与分子的其余部分连接。术语“(Cx-Cy)烷基磺酰基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基磺酰基。举例而言，(C1-C4)烷基磺酰基含有一至四个碳原子。烷基磺酰基的代表性实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
在“R1”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。较佳为甲基磺酰基。
在“R7”表示“(C1-C4)烷基磺酰基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C1-C4)烷基磺酰基。该等基团的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。较佳为甲基磺酰基及乙基磺酰基；最佳为甲基磺酰基。
术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘。
在“R1”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟、氯或溴；更佳为氟或氯；且最佳为氟。
在“R2”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟或氯且最佳为氟。
在“R3”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟或氯且最佳为氟。
在“R4”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟或氯且最佳为氯。
在“R5”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟或氯且最佳为氟。
在“R6”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟、氯或溴；更佳为氟或氯；且最佳为氟。
在“R7”表示“卤素”情况下，该术语较佳意谓氟、氯或溴；更佳为氟或氯；且最佳为氯。
在“卤素”为(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳氧基、杂芳氧基或芳基-(C1-C2)烷氧基的取代基情况下，该术语意谓氟、氯、溴或碘；较佳为氟或氯；且最佳为氟。
术语“氧代”意谓经由双键与碳原子连接的氧原子。
单独或组合使用的术语“环烷基”系指含有三至六个碳原子的环烷基。术语“(Cx-Cy)环烷基”(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(C3-C6)环烷基含有三至六个碳原子。含有四、五或六个碳原子的环烷基可可选地与苯环稠合。(C3-C6)环烷基的实例为环丙基、环丁基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。较佳为环丙基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。环烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的(C3-C6)环烷基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“(C3-C6)环烷基”意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。较佳为茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基；更佳为茚满基及环己基；且最佳为茚满基(尤其茚满-2-基)。(C3-C6)环烷基未经取代或经以下基团单取代：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基(较佳羟基)。
在“R8”表示“(C3-C6)环烷基”情况下，该术语意谓如上文所定义的(C3-C6)环烷基。该等基团的实例为环丙基、环丁基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、环戊基、茚满基、环己基及1,2,3,4-四氢萘基。较佳为环丙基、双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基及1,2,3,4-四氢萘基；更佳为环丙基、茚满基及1,2,3,4-四氢萘基；且最佳为环丙基。(C3-C6)环烷基可未经取代或如所明确定义经取代。
单独或以任何组合使用的术语“芳基”意谓苯基或萘基。较佳为苯基。“可选地经取代的芳基”意谓如先前所定义的芳基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团(较佳为苯基)，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代，且最佳未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基及(C1-C4)氟烷氧基。取代基较佳独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基更佳独立地选自由卤素及(C1-C4)烷氧基组成之群，且最佳选自卤素。该等可选地经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,3-二氟-苯基、2-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基及2-甲氧基-苯基。在一较佳实施例中，在Z表示-NH-情况下，术语“可选地经取代的芳基”较佳意谓未经取代或经单取代的苯基，其中取代基系选自卤素或(C1-C4)烷氧基(尤其选自氟、氯或甲氧基)。在另一较佳实施例中，在Z表示-O-情况下，术语“可选地经取代的芳基”较佳意谓未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代)的苯基，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基，且较佳选自卤素(尤其为氟)。在另一较佳实施例中，在Z表示一键情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓苯基，该基团独立地未经取代、经单取代或双取代(较佳未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基，且较佳选自卤素及(C1-C4)烷基(尤其选自氟、氯及甲基)。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基单取代的(C2-C3)烯基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团(较佳为苯基)，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代或经单取代且最佳未经取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自由卤素及(C1-C4)烷基组成之群。该可选地经取代的芳基的实例为苯基。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基单取代的(C3-C6)环烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基”意谓上述基团(较佳为苯基)，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)氟烷基。该等可选地经取代的芳基的实例为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2-甲基-苯基、4-甲氧基-苯基及2-三氟甲基-苯基(且尤其为苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基及2-三氟甲基-苯基)。
单独或组合使用的术语“芳氧基”系指芳基-O-基团，其中芳基如先前所定义。“可选地经取代的芳氧基”意谓如先前所定义的芳氧基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳氧基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳氧基”意谓上述基团(较佳为苯氧基)，该等基团独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代或经单取代且最佳经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自卤素(尤其为氟)。该等可选地经取代的芳氧基的实例为苯氧基及4-氟-苯氧基。
单独或组合使用的术语“可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”系指如上文所定义的芳基-(C1-C2)烷氧基，其中芳基未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基”意谓上述基团，其中术语“芳基”意谓苯基或萘基(较佳为苯基)。芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代或经单取代且最佳经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自卤素(尤其为氯)。该芳基的实例为2-氯-苯基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有1、2、3或4个杂原子(较佳1、2或3个杂原子，更佳1或2个杂原子)的5元至10元单环或双环芳环，该等杂原子独立地选自氧、氮及硫。该等杂芳基的实例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基。该等杂芳基的较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-4-基及噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)、吡啶基(特别地为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(特别地为嘧啶-2-基及嘧啶-5-基)、吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)、苯并异噁唑基(特别地为苯并异噁唑-3-基)及苯并噻唑基(特别地为苯并噻唑-2-基)。“可选地经取代的杂芳基”意谓如先前所定义的杂芳基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“杂芳基”意谓上述基团。该等杂芳基的较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-4-基及噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)、吡啶基(特别地为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(特别地为嘧啶-2-基及嘧啶-5-基)、吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)及苯并异噁唑基(特别地为苯并异噁唑-3-基)。更佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-4-基及噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)、吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)及吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)。在Z表示-O-情况下，较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-4-基及噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)及嘧啶基(特别地为嘧啶-5-基)。在Z表示一键情况下，较佳实例为吡啶基(特别地为吡啶-2-基及吡啶-3-基)、嘧啶基(特别地为嘧啶-2-基)、吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)、吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)及苯并异噁唑基(特别地为苯并异噁唑-3-基)；在Z表示一键情况下，最佳为吲哚基(特别地为吲哚-1-基及吲哚-3-基)及吲唑基(特别地为吲唑-1-基及吲唑-3-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代或经单取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。取代基最佳独立地选自由卤素及(C1-C4)烷基组成之群。该等可选地经取代的杂芳基的实例为2-甲基-噻唑-4-基(较佳)、2-甲基-噻唑-5-基(较佳)、4-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-吡唑-5-基、1,3-二甲基-吡唑-5-基(较佳)、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、3-甲基-吲哚-1-基、1-甲基-吲哚-3-基(较佳)、2-甲基-吲哚-3-基(较佳)、5-甲氧基-吲哚-3-基、吲唑-1-基、3-甲基-吲唑-1-基、5-氟-吲唑-1-基(较佳)、吲唑-3-基、苯并异噁唑-3-基及5-甲氧基-苯并异噁唑-3-基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳基单取代的(C2-C3)烯基”情况下，术语“杂芳基”意谓上述基团。该等杂芳基的较佳实例为噻唑基(特别地为噻唑-5-基)、吡唑基(特别地为吡唑-5-基)、吡啶基(特别地为吡啶-3-基)及苯并噻唑基(特别地为苯并噻唑-2-基)。最佳实例为苯并噻唑基(特别地为苯并噻唑-2-基)。杂芳基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自由(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基组成之群。该等可选地经取代的杂芳基的实例为2,4-二甲基-噻唑-5-基、1,3-二甲基-吡唑-5-基、吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基及苯并噻唑-2-基(较佳)。
单独或组合使用的术语“杂芳氧基”系指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如先前所定义。“可选地经取代的杂芳氧基”意谓如先前所定义的杂芳氧基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂芳氧基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“可选地经取代的杂芳氧基”意谓上述基团。较佳为在杂芳基部分中含有1、2或3个杂原子(较佳1或2个杂原子)的5元或6元单环杂芳氧基，该等杂原子独立地选自氧、氮及硫。该等5元或6元单环杂芳氧基的实例为呋喃基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、噁二唑基氧基、噻吩基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、三唑基氧基、吡啶基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基及吡嗪基氧基。该杂芳氧基的较佳实例为吡啶基氧基(特别地为吡啶-3-基氧基)。杂芳氧基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及(C1-C4)氟烷基。取代基较佳独立地选自由(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基组成之群。该可选地经取代的杂芳氧基的实例为吡啶-3-基氧基。
单独或组合使用的术语“杂环基”系指含有1或2个选自氮、氧及硫的杂原子的具有5至7个环成员的饱和单环部分，应了解杂环基不含有2个硫原子。杂环基的硫原子可呈氧化形式，即呈亚砜或磺酰基形式。杂环基可可选地与苯环稠合(annelated)。“可选地经取代的杂环基”意谓如先前所定义的杂环基，其未经取代或如所明确定义经取代。
在“R8”表示“杂环基”情况下，该术语意谓上述基团。较佳为与苯环稠合且含有1个选自氮及氧(较佳)的杂原子的具有5或6个环成员的杂环基。该等杂环基的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、色满基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基及二氢苯并二氧杂环己烯基。较佳实例为色满基(特别地为色满-2-基及色满-3-基)。杂环基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、氧代及(C1-C4)烷基。该等可选地经取代的杂环基的实例为色满-2-基及色满-3-基。
在“R8”表示“经可选地经取代的杂环基取代的(C1-C4)烷基”情况下，术语“杂环基”意谓上述基团。较佳为与苯环稠合且含有1个选自氮(较佳)及氧的杂原子的具有5或6个环成员的杂环基。该等杂环基的实例为吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、色满基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基及二氢苯并二氧杂环己烯基。较佳实例为吲哚啉基(特别地为吲哚啉-1-基)及四氢喹啉基(特别地为1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)。杂环基独立地未经取代、经单取代、双取代或三取代(较佳未经取代、经单取代或双取代且最佳未经取代)，其中取代基独立地选自由以下组成之群：卤素、氧代及(C1-C4)烷基。该等可选地经取代的杂环基的实例为吲哚啉-1-基及1,2,3,4-四氢喹啉-1-基。
2)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的式(I)化合物，其亦为式(IP)化合物
其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤素或氰基；
R2表示氢或卤素；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基，且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、环丙基甲氧基、甲氧基-乙氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
·(C2-C5)烷基；
·(C1-C4)烷基，其经单取代或双取代，其中取代基独立地选自由以下组成之群：(C1-C4)烷氧基、氧代、可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基、可选地经取代的杂芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代、经甲基单取代、双取代、三取代或四取代；经氧代单取代；或经可选地经取代的芳基单取代；或
·杂环基，其可选地经氧代单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
3)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢、甲基、三氟甲基、卤素或氰基；
R2表示氢或卤素；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基，R3、R4及R5中之另一者表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素，且R3、R4及R5中的第三者表示氢；
R6表示氢、甲氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或甲基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C5-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
4)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢或卤素；
R2表示氢或卤素(较佳为氢或氟)；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基)，且其它两者表示氢；
R6表示氢、甲氧基或卤素(较佳为氢、氟或氯)；
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或甲基磺酰基(较佳为氢、(C1-C4)烷氧基或卤素)；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
5)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯或氰基；
R2表示氢或氟；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基，且其它两者表示氢；
R6表示氢；
R7表示(C1-C4)烷氧基、环丙基-甲氧基、环丙基氧基、甲氧基-乙氧基或(C1-C4)氟烷氧基；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；或经可选地经取代的杂芳基单取代；
n表示1；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
6)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的化合物，其中
R1表示氟；
R2、R3及R6表示氢；
R4及R5中之一者表示羧基-甲基，且另一者表示氢；
R7表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基-甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R8表示甲基、乙基或正丙基，该等基团独立地经以下基团单取代：
·苯基，其中该苯基未经取代或经氟、氯或甲氧基单取代；或
·吡啶-2-基，其中该吡啶-2-基未经取代、经甲基单取代或经甲基及氟双取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
7)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢或卤素(较佳为氢或氟)；
R2表示氢；
R3表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基、羧基-甲氧基或羧基-丙氧基)；
R4表示氢；
R5表示氢；
R6表示氢或卤素(较佳为氟或氯)；
R7表示氢或甲氧基(特别地为氢)；
R8表示经可选地经取代的芳基单取代的(C1-C4)烷基(较佳为甲基)；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-NH-、-O-或一键(较佳为-O-)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
8)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的化合物，其中
R1表示氟；
R2、R4及R6表示氢；
R3表示氢或(C1-C4)烷氧基；
R5表示羧基-甲基或1-羧基-乙基；
R7表示(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)氟烷氧基；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
·环丙基，其经苯基或吡啶基单取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
9)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢或卤素；
R2表示氢或氟(较佳为氢)；
R3表示氢；
R4表示氢；
R5表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基或羧基-甲氧基)；
R6表示氢或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素(较佳为氢、甲氧基或卤素)；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
n表示1或2(较佳为1)；
m表示1或2(较佳为2)；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
10)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢或卤素(较佳为氟)；
R2表示氢；
R3表示氢；
R4表示氢；
R5表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基或羧基-甲氧基)；
R6表示氢、氟或氯(较佳为氢或氯)；
R7表示氢、甲氧基或卤素(较佳为氢、甲氧基、氟或氯)；
R8表示经可选地经取代的芳基单取代的(C1-C4)烷基(较佳为甲基)；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键(较佳为-O-)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
11)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氟；
R2、R3、R4及R6表示氢；
R5表示羧基-甲基或1-羧基-乙基；
R7表示甲氧基、乙氧基、异丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R8表示甲基、乙基或正丙基，该等基团独立地经以下基团单取代：
·苯基，其中该苯基未经取代、经氟、氯、甲基或甲氧基单取代、经氟双取代或经氟及氯双取代；或
·吡啶-2-基，其中该吡啶-2-基未经取代、经甲基单取代或经甲基及氟双取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
12)本发明的另一实施例系关于如实施例1)的化合物，其中
R1表示氢、氟、氯或氰基；
R2表示氢或氟；
R3表示氢或氟；
R4表示羧基-甲基、1-羧基-乙基、羧基-环丙基或羧基-甲氧基；
R5表示氢、甲氧基、氟或氯；
R6表示氢、甲氧基、氟或氯；
R7表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、环丙基-甲氧基、环丙基氧基、甲氧基-乙氧基、二甲氨基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟、氯或甲基-磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
·正丁基、异丁基、2-甲基-丁-1-基及3-甲基-丁-1-基；
·(C1-C5)烷基，其经以下基团单取代：羟基、甲氧基、乙氧基、可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基、可选地经取代的杂芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·3-甲基-2-丁烯基及3-甲基-3-丁烯基；
·乙烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
·3-丁炔基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
13)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤素或氰基；
R2表示氢或卤素；
R3表示氢或卤素；
R4表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基；
R5表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、环丙基甲氧基、甲氧基-乙氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基、可选地经取代的杂芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
·(C3-C6)环烷基，其未经取代、经甲基单取代、双取代、三取代或四取代；经氧代单取代；或经可选地经取代的芳基单取代；或
·杂环基；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
14)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、卤素或氰基(较佳为氢、氟或氯)；
R2表示氢或氟；
R3表示氢或氟；
R4表示羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基；
R5表示氢、甲氧基、氟或氯；
R6表示氢、甲氧基、氟或氯；
R7表示氢、甲基、(C1-C4)烷氧基、环丙基甲氧基、甲氧基-乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯或甲基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C5-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
15)本发明的另一实施例系关于如实施例1)或2)中任一项的化合物，其中
R1表示氟、氯或氰基；
R2、R3、R5及R6表示氢；
R4表示羧基-甲基或1-羧基-乙基；
R7表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R8表示甲基、乙基或正丙基，该等基团独立地经以下基团单取代：
·苯基，其中该苯基未经取代、经氟、氯或甲氧基单取代、经氟双取代或经氟及氯双取代；或
·吡啶-2-基，其中该吡啶-2-基未经取代、经甲基单取代或经甲基及氟双取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
16)本发明的另一实施例系关于如实施例1)、2)、13)或14)中任一项的化合物，其中
R1表示氢、甲基、三氟甲基、卤素或氰基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
17)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、7)、9)、10)或12)至14)中任一项的化合物，其中
R1表示氢、氟或氯；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
18)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至15)中任一项的化合物，其中
R1表示氟；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
19)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、13)或16)至18)中任一项的化合物，其中
R2表示氢或氟；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
20)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至18)中任一项的化合物，其中
R2表示氢；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
21)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至20)中任一项的化合物，其中
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基(较佳为羧基-甲基或1-羧基-乙基且最佳为羧基-甲基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
22)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至20)中任一项的化合物，其中
R4表示羧基-甲基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
23)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至20)中任一项的化合物，其中
R5表示羧基-甲基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
24)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至20)中任一项的化合物，其中
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲氧基或3-羧基-丙氧基且最佳为羧基-甲氧基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
25)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至20)中任一项的化合物，其中
R4表示羧基-甲氧基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
26)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、7)、9)、10)、12)至14)或16)至20)中任一项的化合物，其中
R3、R4及R5中之一者表示羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
27)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)或16)至20)中任一项的化合物，其中
R3表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基、羧基-甲氧基或3-羧基-丙氧基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
28)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)或16)至20)中任一项的化合物，其中
R4表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
29)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)或16)至20)中任一项的化合物，其中
R5表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基(较佳为羧基-甲基或羧基-甲氧基且最佳为羧基-甲基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
30)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至29)中任一项的化合物，其中
R3、R4及R5中之一或两者表示氢；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
31)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至3)、13)或16)至30)中任一项的化合物，其中
R3、R4及R5中之一者表示(C1-C4)烷氧基或卤素(较佳为甲氧基、氟或氯)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
32)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)、13)或16)至31)中任一项的化合物，其中
R6表示氢、甲氧基、氟或氯(且较佳为甲氧基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
33)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至31)中任一项的化合物，其中
R6表示氢；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
34)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)、13)或16)至33)中任一项的化合物，其中
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或甲基磺酰基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
35)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、8)、12)至14)或16)至33)中任一项的化合物，其中
R7表示(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基(较佳为甲氧基、异丙氧基或三氟甲氧基)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
36)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)、9)、12)至14)或16)至33)中任一项的化合物，其中
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素(较佳氢、甲氧基、氟或氯)；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
37)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)、7)、9)、10)、12)至14)或16)至22)中任一项的化合物，其中
R7表示氢；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
38)本发明的另一实施例系关于如实施例1)、2)、13)或16)至37)中任一项的化合物，其中
Z表示-NH-且R8表示经可选地经取代的芳基单取代的(C1-C4)烷基(较佳为(C1-C2)烷基)；或
Z表示-O-且R8表示经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代的(C1-C4)烷基(较佳为甲基)；或
Z表示一键且R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；或
·(C3-C6)环烷基，其未经取代或经可选地经取代的芳基单取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
39)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至3)、5)、9)、12)至14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
Z表示-O-且R8表示经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代的(C1-C4)烷基(较佳为甲基)；或
Z表示一键且R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-甲氧基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
40)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至3)、13)、14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的(C5-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
·(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
41)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、9)、12)至14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
42)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、9)、12)至14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
R8表示
·(C1-C4)烷基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；或
·环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
43)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、8)、9)、12)至14)或16)至39)中任一项的化合物，其中
R8表示经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代(较佳经可选地经取代的芳基单取代)的(C1-C4)烷基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
44)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、9)、12)至14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
R8表示经可选地经取代的芳基单取代的环丙基；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
45)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至3)、5)、8)、12)至14)或16)至37)中任一项的化合物，其中
R8表示经2,3-二氢苯并呋喃基、色满基或异色满基单取代的甲基，该等基团在芳族部分中可选地经氟单取代且在非芳族部分中可选地经甲基双取代；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
46)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至45)中任一项的化合物，其中
n表示1；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
47)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至4)、9)、12)至14)或16)至45)中任一项的化合物，其中
n表示2；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
48)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、9)、12)至14)或16)至47)中任一项的化合物，其中
m表示1；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
49)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至47)中任一项的化合物，其中
m表示2；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
50)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、7)至9)、12)至14)或16)至38)或40)至49)中任一项的化合物，其中
Z表示-NH-或-O-；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
51)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至49)中任一项的化合物，其中
Z表示-O-或一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
52)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至5)、7)至9)、12)至14)或16)至38)或40)至49)中任一项的化合物，其中
Z表示-NH-；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
53)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至49)中任一项的化合物，其中
Z表示-O-；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
54)本发明的另一实施例系关于如实施例1)至49)中任一项的化合物，其中
Z表示一键；
及该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)。
55)如实施例1)中所定义的较佳式(I)化合物系选自由以下组成之群：
(3-{5-氟-2-[反-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(2-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-邻甲苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-三氟甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
6-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-9-氟-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸苯甲酯；
4-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-7-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲烷磺酰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-三氟甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-氯-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲烷磺酰基-苯基}-乙酸；
8-(2-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[6-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[7-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[9-氟-3-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[7-氟-2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5,7-二氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-3-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-乙氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-叔丁氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2,2,3,3-四甲基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-环丙烷羰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{3-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2,2-二甲基-环丙烷羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氯-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-环丙烷羰基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{4-甲氧基-3-[2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5,6-二氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(E)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[(E)-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-((E)-3-苯并噻唑-2-基-丙烯酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{2-[(E)-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-嘧啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[8-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(3-苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{8-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(茚满-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-茚满-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(茚满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-3-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-2-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氧代-4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
2-{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-丙酸；
{3-[2-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-氧代-茚满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1H-吲唑-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-环己基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
[3-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丙酯；
8-(3-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
5-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-三氟甲氧基-苯氧基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯氧基}-乙酸；
8-(5-羧基甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(6-羧甲基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(7-羧甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯氧基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
(4-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-环丙基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丁氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；及
8-[5-羧甲基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
或该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)；
关于任何上文所列的化合物，应了解，立体中心(未特定指定)可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型，且双键(未特定指定)可呈(E)-构型或(Z)-构型；特别地，关于可分离成阻转异构体的上文所列的任何化合物，应了解，化合物可为式(ISt1)的各别阻转异构体、式(ISt2)的各别阻转异构体或任何其混合物。
56)如实施例1)中所定义的其它较佳式(I)化合物系选自由以下组成之群：
{4-[2-((S)-2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-((R)-2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((S)-2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((R)-2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-[(S)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基]-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-[(R)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基]-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(S)-3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-丙基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-异丙基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2,6-二甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(6-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-环丙基-丁酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(8-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-5,6,7,8-四氢-异喹啉-8-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丁基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
[3-(5-氟-2-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丁基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-{[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-甲基-氨基}-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-环丙基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-2-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-羟基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1,2,3,4-四氢-萘-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-甲基-3-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-3-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-4-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-1,2,3,4-四氢-萘-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-4-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(异色满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(异色满-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(3-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡嗪-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-噻唑-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
[4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
[3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-环丙基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-(3-环丙基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-乙氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
[4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-5-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(S)-1-苯基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-2-苯基-丙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁-2-烯酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁-3-烯酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁-3-炔酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲氧基-3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-5-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(S)-1-苯基-乙酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[4-羧甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-二氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧甲基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-6-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧甲基-6-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-叔丁氧基-5-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-二甲氨基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧基甲氧基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[4-(1-羧基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
[3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-(2-氟-乙氧基)-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-叔丁氧基-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
1-{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-环丙烷甲酸；
8-(5-羧甲基-2-环丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[3-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-乙氧基-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[3-乙氧基-4-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{4-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[4-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
[3-乙氧基-4-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；及
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
或该等化合物的盐(特定言之医药学上可接受的盐)；
关于任何上文所列的化合物，应了解，立体中心(未特定指定)可呈绝对(R)-构型或绝对(S)-构型，且双键(未特定指定)可呈(E)-构型或(Z)-构型；特别地，关于可分离成阻转异构体的上文所列的任何化合物，应了解，化合物可为式(ISt1)的各别阻转异构体、式(ISt2)的各别阻转异构体或任何其混合物。
很好理解的是，本发明系关于如以下实施例的化合物：实施例1)；由依附于实施例1的实施例的特征限制的实施例1)；或由附属实施例的级联(例如呈“实施例9)依附于实施例2)，实施例2)依附于实施例1)”的形式)的特征限制的实施例1)。在一实施例依附于一个以上其它实施例的情况下，应了解特定言之揭示各个组合。另外，在一实施例依附于一个以上其它实施例且一或多个该等其它实施例本身依附于一或多个其它实施例情况下，应了解，各个组合若可获得既定依附性及多依附性，则特定言之被揭示。特别地，由三个以上彼此依附的实施例的级联产生的实施例可理解为遵守既定依附性及多依附性，且因此意欲特定言之被揭示。基于如上文所揭示的实施例1)至56)的依附性为有可能的且因此为可预期的且在此特定言之以个别化形式揭示的实施例的代表性实例为：
1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、6+1、7+1、7+2+1、8+1、9+1、9+2+1、10+1、10+2+1、11+1、11+2+1、12+1、13+1、13+2+1、14+1、14+2+1、15+1、15+2+1、16+1、16+2+1、17+1、17+2+1、17+14+1、17+14+2+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+3+2+1、18+4+1、18+4+2+1、18+5+1、18+9+1、18+9+2+1、18+10+1、18+10+2+1、18+12+1、18+13+1、18+13+2+1、18+14+1、18+14+2+1、18+15+1、18+15+2+1、19+1、20+1、20+2+1、20+14+1、20+14+2+1、20+18+1、20+18+2+1、20+18+3+1、20+18+3+2+1、20+18+4+1、20+18+4+2+1、20+18+5+1、20+18+9+1、20+18+9+2+1、20+18+10+1、20+18+10+2+1、20+18+12+1、20+18+13+1、20+18+13+2+1、20+18+14+1、20+18+14+2+1、20+18+15+1、20+18+15+2+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+3+2+1、21+4+1、21+4+2+1、21+5+1、22+1、22+2+1、22+3+1、22+3+2+1、22+4+1、22+4+2+1、22+5+1、22+6+1、22+12+1、22+13+1、22+13+2+1、22+14+1、22+14+2+1、22+15+1、22+15+2+1、22+18+1、22+18+2+1、22+18+3+1、22+18+3+2+1、22+18+4+1、22+18+4+2+1、22+18+5+1、22+18+9+1、22+18+9+2+1、22+18+10+1、22+18+10+2+1、22+18+12+1、22+18+13+1、22+18+13+2+1、22+18+14+1、22+18+14+2+1、22+18+15+1、22+18+15+2+1、22+20+1、22+20+2+1、22+20+14+1、22+20+14+2+1、22+20+18+1、22+20+18+2+1、22+20+18+3+1、22+20+18+3+2+1、22+20+18+4+1、22+20+18+4+2+1、22+20+18+5+1、22+20+18+9+1、22+20+18+9+2+1、22+20+18+10+1、22+20+18+10+2+1、22+20+18+12+1、22+20+18+13+1、22+20+18+13+2+1、22+20+18+14+1、22+20+18+14+2+1、22+20+18+15+1、22+20+18+15+2+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+3+2+1、23+4+1、23+4+2+1、23+5+1、23+6+1、23+8+1、23+9+1、23+9+2+1、23+10+1、23+10+2+1、23+11+1、23+11+2+1、23+18+1、23+18+2+1、23+18+3+1、23+18+3+2+1、23+18+4+1、23+18+4+2+1、23+18+5+1、23+18+9+1、23+18+9+2+1、23+18+10+1、23+18+10+2+1、23+18+12+1、23+18+13+1、23+18+13+2+1、23+18+14+1、23+18+14+2+1、23+18+15+1、23+18+15+2+1、23+20+1、23+20+2+1、23+20+14+1、23+20+14+2+1、23+20+18+1、23+20+18+2+1、23+20+18+3+1、23+20+18+3+2+1、23+20+18+4+1、23+20+18+4+2+1、23+20+18+5+1、23+20+18+9+1、23+20+18+9+2+1、23+20+18+10+1、23+20+18+10+2+1、23+20+18+12+1、23+20+18+13+1、23+20+18+13+2+1、23+20+18+14+1、23+20+18+14+2+1、23+20+18+15+1、23+20+18+15+2+1、24+1、24+2+1、24+3+1、24+3+2+1、24+4+1、24+4+2+1、24+5+1、25+1、25+2+1、25+3+1、25+3+2+1、25+4+1、25+4+2+1、25+5+1、25+12+1、25+13+1、25+13+2+1、25+14+1、25+14+2+1、26+1、27+1、28+1、28+2+1、28+3+1、28+3+2+1、28+4+1、28+4+2+1、28+5+1、29+1、29+2+1、29+3+1、29+3+2+1、29+4+1、29+4+2+1、29+5+1、30+1、31+1、32+1、33+1、33+2+1、33+3+1、33+3+2+1、33+4+1、33+4+2+1、33+9+1、33+9+2+1、33+10+1、33+10+2+1、33+11+1、33+11+2+1、33+12+1、33+13+1、33+13+2+1、33+14+1、33+14+2+1、33+20+1、33+20+2+1、33+20+14+1、33+20+14+2+1、33+20+18+1、33+20+18+2+1、33+20+18+3+1、33+20+18+3+2+1、33+20+18+4+1、33+20+18+4+2+1、33+20+18+5+1、33+20+18+9+1、33+20+18+9+2+1、33+20+18+10+1、33+20+18+10+2+1、33+20+18+12+1、33+20+18+13+1、33+20+18+13+2+1、33+20+18+14+1、33+20+18+14+2+1、33+20+18+15+1、33+20+18+15+2+1、34+1、35+33+1、35+33+2+1、35+33+3+1、35+33+3+2+1、35+33+4+1、35+33+4+2+1、35+33+9+1、35+33+9+2+1、35+33+10+1、35+33+10+2+1、35+33+11+1、35+33+11+2+1、35+33+12+1、35+33+13+1、35+33+13+2+1、35+33+14+1、35+33+14+2+1、35+33+20+1、35+33+20+2+1、35+33+20+14+1、35+33+20+14+2+1、35+33+20+18+1、35+33+20+18+2+1、35+33+20+18+3+1、35+33+20+18+3+2+1、35+33+20+18+4+1、35+33+20+18+4+2+1、35+33+20+18+5+1、35+33+20+18+9+1、35+33+20+18+9+2+1、35+33+20+18+10+1、35+33+20+18+10+2+1、35+33+20+18+12+1、35+33+20+18+13+1、35+33+20+18+13+2+1、35+33+20+18+14+1、35+33+20+18+14+2+1、35+33+20+18+15+1、35+33+20+18+15+2+1、36+1、37+1、38+1、39+1、39+2+1、39+3+1、39+3+2+1、39+5+1、39+9+1、39+9+2+1、39+12+1、39+13+1、39+13+2+1、39+14+1、39+14+2+1、39+35+33+1、39+35+33+2+1、39+35+33+3+1、39+35+33+3+2+1、39+35+33+4+1、39+35+33+4+2+1、39+35+33+9+1、39+35+33+9+2+1、39+35+33+10+1、39+35+33+10+2+1、39+35+33+11+1、39+35+33+11+2+1、39+35+33+12+1、39+35+33+13+1、39+35+33+13+2+1、39+35+33+14+1、39+35+33+14+2+1、39+35+33+20+1、39+35+33+20+2+1、39+35+33+20+14+1、39+35+33+20+14+2+1、39+35+33+20+18+1、39+35+33+20+18+2+1、39+35+33+20+18+3+1、39+35+33+20+18+3+2+1、39+35+33+20+18+4+1、39+35+33+20+18+4+2+1、39+35+33+20+18+5+1、39+35+33+20+18+9+1、39+35+33+20+18+9+2+1、39+35+33+20+18+10+1、39+35+33+20+18+10+2+1、39+35+33+20+18+12+1、39+35+33+20+18+13+1、39+35+33+20+18+13+2+1、39+35+33+20+18+14+1、39+35+33+20+18+14+2+1、39+35+33+20+18+15+1、39+35+33+20+18+15+2+1、40+1、41+1、42+1、43+1、43+2+1、43+3+1、43+3+2+1、43+4+1、43+4+2+1、43+5+1、43+8+1、43+9+1、43+9+2+1、43+12+1、43+13+1、43+13+2+1、43+14+1、43+14+2+1、43+35+33+1、43+35+33+2+1、43+35+33+3+1、43+35+33+3+2+1、43+35+33+4+1、43+35+33+4+2+1、43+35+33+9+1、43+35+33+9+2+1、43+35+33+10+1、43+35+33+10+2+1、43+35+33+11+1、43+35+33+11+2+1、43+35+33+12+1、43+35+33+13+1、43+35+33+13+2+1、43+35+33+14+1、43+35+33+14+2+1、43+35+33+20+1、43+35+33+20+2+1、43+35+33+20+14+1、43+35+33+20+14+2+1、43+35+33+20+18+1、43+35+33+20+18+2+1、43+35+33+20+18+3+1、43+35+33+20+18+3+2+1、43+35+33+20+18+4+1、43+35+33+20+18+4+2+1、43+35+33+20+18+5+1、43+35+33+20+18+9+1、43+35+33+20+18+9+2+1、43+35+33+20+18+10+1、43+35+33+20+18+10+2+1、43+35+33+20+18+12+1、43+35+33+20+18+13+1、43+35+33+20+18+13+2+1、43+35+33+20+18+14+1、43+35+33+20+18+14+2+1、43+35+33+20+18+15+1、43+35+33+20+18+15+2+1、44+1、44+2+1、44+3+1、44+3+2+1、44+4+1、44+4+2+1、44+5+1、44+9+1、44+9+2+1、44+12+1、44+13+1、44+13+2+1、44+14+1、44+14+2+1、45+1、45+2+1、45+3+1、45+3+2+1、45+5+1、45+8+1、45+12+1、45+13+1、45+13+2+1、45+14+1、45+14+2+1、45+35+33+1、45+35+33+2+1、45+35+33+3+1、45+35+33+3+2+1、45+35+33+4+1、45+35+33+4+2+1、45+35+33+9+1、45+35+33+9+2+1、45+35+33+10+1、45+35+33+10+2+1、45+35+33+11+1、45+35+33+11+2+1、45+35+33+12+1、45+35+33+13+1、45+35+33+13+2+1、45+35+33+14+1、45+35+33+14+2+1、45+35+33+20+1、45+35+33+20+2+1、45+35+33+20+14+1、45+35+33+20+14+2+1、45+35+33+20+18+1、45+35+33+20+18+2+1、45+35+33+20+18+3+1、45+35+33+20+18+3+2+1、45+35+33+20+18+4+1、45+35+33+20+18+4+2+1、45+35+33+20+18+5+1、45+35+33+20+18+9+1、45+35+33+20+18+9+2+1、45+35+33+20+18+10+1、45+35+33+20+18+10+2+1、45+35+33+20+18+12+1、45+35+33+20+18+13+1、45+35+33+20+18+13+2+1、45+35+33+20+18+14+1、45+35+33+20+18+14+2+1、45+35+33+20+18+15+1、45+35+33+20+18+15+2+1、46+1、47+1、48+1、49+1、50+1、51+1、51+2+1、51+3+1、51+3+2+1、51+4+1、51+4+2+1、51+5+1、51+7+1、51+7+2+1、51+8+1、51+9+1、51+9+2+1、51+12+1、51+13+1、51+13+2+1、51+14+1、51+14+2+1、52+1、53+1、53+2+1、53+3+1、53+3+2+1、53+4+1、53+4+2+1、53+5+1、53+6+1、53+7+1、53+7+2+1、53+8+1、53+9+1、53+9+2+1、53+10+1、53+10+2+1、53+11+1、53+11+2+1、53+12+1、53+13+1、53+13+2+1、53+14+1、53+14+2+1、53+15+1、53+15+2+1、53+22+1、53+22+2+1、53+22+3+1、53+22+3+2+1、53+22+4+1、53+22+4+2+1、53+22+5+1、53+22+6+1、53+22+12+1、53+22+13+1、53+22+13+2+1、53+22+14+1、53+22+14+2+1、53+22+15+1、53+22+15+2+1、53+22+18+1、53+22+18+2+1、53+22+18+3+1、53+22+18+3+2+1、53+22+18+4+1、53+22+18+4+2+1、53+22+18+5+1、53+22+18+9+1、53+22+18+9+2+1、53+22+18+10+1、53+22+18+10+2+1、53+22+18+12+1、53+22+18+13+1、53+22+18+13+2+1、53+22+18+14+1、53+22+18+14+2+1、53+22+18+15+1、53+22+18+15+2+1、53+22+20+1、53+22+20+2+1、53+22+20+14+1、53+22+20+14+2+1、53+22+20+18+1、53+22+20+18+2+1、53+22+20+18+3+1、53+22+20+18+3+2+1、53+22+20+18+4+1、53+22+20+18+4+2+1、53+22+20+18+5+1、53+22+20+18+9+1、53+22+20+18+9+2+1、53+22+20+18+10+1、53+22+20+18+10+2+1、53+22+20+18+12+1、53+22+20+18+13+1、53+22+20+18+13+2+1、53+22+20+18+14+1、53+22+20+18+14+2+1、53+22+20+18+15+1、53+22+20+18+15+2+1、53+23+1、53+23+2+1、53+23+3+1、53+23+3+2+1、53+23+4+1、53+23+4+2+1、53+23+5+1、53+23+6+1、53+23+8+1、53+23+9+1、53+23+9+2+1、53+23+10+1、53+23+10+2+1、53+23+11+1、53+23+11+2+1、53+23+18+1、53+23+18+2+1、53+23+18+3+1、53+23+18+3+2+1、53+23+18+4+1、53+23+18+4+2+1、53+23+18+5+1、53+23+18+9+1、53+23+18+9+2+1、53+23+18+10+1、53+23+18+10+2+1、53+23+18+12+1、53+23+18+13+1、53+23+18+13+2+1、53+23+18+14+1、53+23+18+14+2+1、53+23+18+15+1、53+23+18+15+2+1、53+23+20+1、53+23+20+2+1、53+23+20+14+1、53+23+20+14+2+1、53+23+20+18+1、53+23+20+18+2+1、53+23+20+18+3+1、53+23+20+18+3+2+1、53+23+20+18+4+1、53+23+20+18+4+2+1、53+23+20+18+5+1、53+23+20+18+9+1、53+23+20+18+9+2+1、53+23+20+18+10+1、53+23+20+18+10+2+1、53+23+20+18+12+1、53+23+20+18+13+1、53+23+20+18+13+2+1、53+23+20+18+14+1、53+23+20+18+14+2+1、53+23+20+18+15+1、53+23+20+18+15+2+1、53+43+1、53+43+2+1、53+43+3+1、53+43+3+2+1、53+43+4+1、53+43+4+2+1、53+43+5+1、53+43+8+1、53+43+9+1、53+43+9+2+1、53+43+12+1、53+43+13+1、53+43+13+2+1、53+43+14+1、53+43+14+2+1、53+43+35+33+1、53+43+35+33+2+1、53+43+35+33+3+1、53+43+35+33+3+2+1、53+43+35+33+4+1、53+43+35+33+4+2+1、53+43+35+33+9+1、53+43+35+33+9+2+1、53+43+35+33+10+1、53+43+35+33+10+2+1、53+43+35+33+11+1、53+43+35+33+11+2+1、53+43+35+33+12+1、53+43+35+33+13+1、53+43+35+33+13+2+1、53+43+35+33+14+1、53+43+35+33+14+2+1、53+43+35+33+20+1、53+43+35+33+20+2+1、53+43+35+33+20+14+1、53+43+35+33+20+14+2+1、53+43+35+33+20+18+1、53+43+35+33+20+18+2+1、53+43+35+33+20+18+3+1、53+43+35+33+20+18+3+2+1、53+43+35+33+20+18+4+1、53+43+35+33+20+18+4+2+1、53+43+35+33+20+18+5+1、53+43+35+33+20+18+9+1、53+43+35+33+20+18+9+2+1、53+43+35+33+20+18+10+1、53+43+35+33+20+18+10+2+1、53+43+35+33+20+18+12+1、53+43+35+33+20+18+13+1、53+43+35+33+20+18+13+2+1、53+43+35+33+20+18+14+1、53+43+35+33+20+18+14+2+1、53+43+35+33+20+18+15+1、53+43+35+33+20+18+15+2+1、54+1、54+2+1、54+3+1、54+3+2+1、54+4+1、54+4+2+1、54+5+1、54+6+1、54+7+1、54+7+2+1、54+8+1、54+9+1、54+9+2+1、54+10+1、54+10+2+1、54+11+1、54+11+2+1、54+12+1、54+13+1、54+13+2+1、54+14+1、54+14+2+1、54+15+1、54+15+2+1、54+22+1、54+22+2+1、54+22+3+1、54+22+3+2+1、54+22+4+1、54+22+4+2+1、54+22+5+1、54+22+6+1、54+22+12+1、54+22+13+1、54+22+13+2+1、54+22+14+1、54+22+14+2+1、54+22+15+1、54+22+15+2+1、54+22+18+1、54+22+18+2+1、54+22+18+3+1、54+22+18+3+2+1、54+22+18+4+1、54+22+18+4+2+1、54+22+18+5+1、54+22+18+9+1、54+22+18+9+2+1、54+22+18+10+1、54+22+18+10+2+1、54+22+18+12+1、54+22+18+13+1、54+22+18+13+2+1、54+22+18+14+1、54+22+18+14+2+1、54+22+18+15+1、54+22+18+15+2+1、54+22+20+1、54+22+20+2+1、54+22+20+14+1、54+22+20+14+2+1、54+22+20+18+1、54+22+20+18+2+1、54+22+20+18+3+1、54+22+20+18+3+2+1、54+22+20+18+4+1、54+22+20+18+4+2+1、54+22+20+18+5+1、54+22+20+18+9+1、54+22+20+18+9+2+1、54+22+20+18+10+1、54+22+20+18+10+2+1、54+22+20+18+12+1、54+22+20+18+13+1、54+22+20+18+13+2+1、54+22+20+18+14+1、54+22+20+18+14+2+1、54+22+20+18+15+1、54+22+20+18+15+2+1、54+23+1、54+23+2+1、54+23+3+1、54+23+3+2+1、54+23+4+1、54+23+4+2+1、54+23+5+1、54+23+6+1、54+23+8+1、54+23+9+1、54+23+9+2+1、54+23+10+1、54+23+10+2+1、54+23+11+1、54+23+11+2+1、54+23+18+1、54+23+18+2+1、54+23+18+3+1、54+23+18+3+2+1、54+23+18+4+1、54+23+18+4+2+1、54+23+18+5+1、54+23+18+9+1、54+23+18+9+2+1、54+23+18+10+1、54+23+18+10+2+1、54+23+18+12+1、54+23+18+13+1、54+23+18+13+2+1、54+23+18+14+1、54+23+18+14+2+1、54+23+18+15+1、54+23+18+15+2+1、54+23+20+1、54+23+20+2+1、54+23+20+14+1、54+23+20+14+2+1、54+23+20+18+1、54+23+20+18+2+1、54+23+20+18+3+1、54+23+20+18+3+2+1、54+23+20+18+4+1、54+23+20+18+4+2+1、54+23+20+18+5+1、54+23+20+18+9+1、54+23+20+18+9+2+1、54+23+20+18+10+1、54+23+20+18+10+2+1、54+23+20+18+12+1、54+23+20+18+13+1、54+23+20+18+13+2+1、54+23+20+18+14+1、54+23+20+18+14+2+1、54+23+20+18+15+1、54+23+20+18+15+2+1、54+43+1、54+43+2+1、54+43+3+1、54+43+3+2+1、54+43+4+1、54+43+4+2+1、54+43+5+1、54+43+8+1、54+43+9+1、54+43+9+2+1、54+43+12+1、54+43+13+1、54+43+13+2+1、54+43+14+1、54+43+14+2+1、54+43+35+33+1、54+43+35+33+2+1、54+43+35+33+3+1、54+43+35+33+3+2+1、54+43+35+33+4+1、54+43+35+33+4+2+1、54+43+35+33+9+1、54+43+35+33+9+2+1、54+43+35+33+10+1、54+43+35+33+10+2+1、54+43+35+33+11+1、54+43+35+33+11+2+1、54+43+35+33+12+1、54+43+35+33+13+1、54+43+35+33+13+2+1、54+43+35+33+14+1、54+43+35+33+14+2+1、54+43+35+33+20+1、54+43+35+33+20+2+1、54+43+35+33+20+14+1、54+43+35+33+20+14+2+1、54+43+35+33+20+18+1、54+43+35+33+20+18+2+1、54+43+35+33+20+18+3+1、54+43+35+33+20+18+3+2+1、54+43+35+33+20+18+4+1、54+43+35+33+20+18+4+2+1、54+43+35+33+20+18+5+1、54+43+35+33+20+18+9+1、54+43+35+33+20+18+9+2+1、54+43+35+33+20+18+10+1、54+43+35+33+20+18+10+2+1、54+43+35+33+20+18+12+1、54+43+35+33+20+18+13+1、54+43+35+33+20+18+13+2+1、54+43+35+33+20+18+14+1、54+43+35+33+20+18+14+2+1、54+43+35+33+20+18+15+1、54+43+35+33+20+18+15+2+1、54+44+1、54+44+2+1、54+44+3+1、54+44+3+2+1、54+44+4+1、54+44+4+2+1、54+44+5+1、54+44+9+1、54+44+9+2+1、54+44+12+1、54+44+13+1、54+44+13+2+1、54+44+14+1、54+44+14+2+1、54+45+1、54+45+2+1、54+45+3+1、54+45+3+2+1、54+45+5+1、54+45+8+1、54+45+12+1、54+45+13+1、54+45+13+2+1、54+45+14+1、54+45+14+2+1、54+45+35+33+1、54+45+35+33+2+1、54+45+35+33+3+1、54+45+35+33+3+2+1、54+45+35+33+4+1、54+45+35+33+4+2+1、54+45+35+33+9+1、54+45+35+33+9+2+1、54+45+35+33+10+1、54+45+35+33+10+2+1、54+45+35+33+11+1、54+45+35+33+11+2+1、54+45+35+33+12+1、54+45+35+33+13+1、54+45+35+33+13+2+1、54+45+35+33+14+1、54+45+35+33+14+2+1、54+45+35+33+20+1、54+45+35+33+20+2+1、54+45+35+33+20+14+1、54+45+35+33+20+14+2+1、54+45+35+33+20+18+1、54+45+35+33+20+18+2+1、54+45+35+33+20+18+3+1、54+45+35+33+20+18+3+2+1、54+45+35+33+20+18+4+1、54+45+35+33+20+18+4+2+1、54+45+35+33+20+18+5+1、54+45+35+33+20+18+9+1、54+45+35+33+20+18+9+2+1、54+45+35+33+20+18+10+1、54+45+35+33+20+18+10+2+1、54+45+35+33+20+18+12+1、54+45+35+33+20+18+13+1、54+45+35+33+20+18+13+2+1、54+45+35+33+20+18+14+1、54+45+35+33+20+18+14+2+1、54+45+35+33+20+18+15+1、54+45+35+33+20+18+15+2+1、55+1、56+1；
其中以上清单不应理解为相对于基于如上文所揭示的实施例1)至56)的依附性亦有可能的且亦为可预期的其它实施例具有限制性。在以上清单中，数字系指根据上文所提供实施例编号的实施例，而“+”指与另一实施例的依附性。不同的个别化实施例藉由逗点来分离。换言之，例如“9+2+1”系指实施例9)依附于实施例2)，实施例2)依附于实施例1)，即实施例“9+2+1”对应于进一步由实施例2)及9)的特征限制的实施例1)。
除非另外明确规定，否则上文及下文所用的一般术语及名称在本发明的上下文内较佳具有以下含义：
其中复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物，此欲亦意谓单个化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
术语“医药学上可接受的盐”系指无毒的无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由以下组成之群的疾病：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎肠道疾病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管血管炎，如彻奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群)，高嗜伊红血球症候群，如：嗜伊红血球肺炎、嗜伊红血球食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎(Loeffler'sendocarditis))、嗜伊红血球增多肌痛症候群、嗜伊红血球筋膜炎、嗜伊红血球脓疱型毛囊炎(太藤氏疾病(Ofuji's disease))、嗜伊红血球溃疡、血管淋巴样增生伴嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球蜂窝组织炎(韦尔斯症候群(Wellssyndrome))、慢性嗜伊红血球白血病及DRESS症候群(药物疹伴嗜伊红血球增多及全身症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
在一较佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由以下组成之群的疾病：哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹及湿疹。
在另一较佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由嗜伊红血球相关疾病组成之群的疾病，包含小血管血管炎，如彻奇-斯全司症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群)，高嗜伊红血球症候群，如：嗜伊红血球肺炎、嗜伊红血球食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多肌痛症候群、嗜伊红血球筋膜炎、嗜伊红血球脓疱型毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜伊红血球溃疡、血管淋巴样增生伴嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球白血病及DRESS症候群(药物疹伴嗜伊红血球增多及全身症状)。
在另一较佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由嗜碱性血球相关疾病组成之群的疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
在一更佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗选自由以下组成之群的疾病：哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘及过敏性鼻炎。
在另一更佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗嗜伊红血球食道炎。
在另一更佳实施例中，如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可用于制备药物且适合于预防及/或治疗异位性皮肤炎。
本发明亦关于如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物的用途，其用于制备供治疗及/或预防上述疾病的医药组合物。
本发明亦关于如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物的医药学上可接受的盐及医药组合物及调配物。
本发明的医药组合物含有至少一种如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物(或其医药学上可接受的盐)作为活性剂且可选地含有载体及/或稀释剂及/或佐剂。
如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物，例如以医药组合物形式用于经肠(诸如尤其经口)或非经肠(包括局部施用或吸入)给药。
可以任何本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由将所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(可选地与其它有治疗价值的物质组合)与适合的无毒惰性治疗兼容的固体或液体载体材料及(必要时)常用医药佐剂一起制成盖伦给药剂型(galenical administration form)来制备医药组合物。
本发明亦关于一种用于预防或治疗本文中所提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药有效量的如实施例1)至56)中任一项的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。
本发明亦包括同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，该等化合物除了一或多个原子各自已经具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换的外与式(I)化合物相同。同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明范畴之内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可导致对细胞色素P450酶的抑制降低，产生例如改良的安全型态。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可类似于下文所述的方法来制备，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体。
适当且有利时，在本文中对式(I)、(IP)、(ISt1)、(ISt2)、(I-1)或(I-2)化合物的任何提及应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。指示用于式(I)化合物的优先选择加以必要修改当然适用于式(IP)化合物、式(ISt1)化合物、式(ISt2)化合物、式(I-1)化合物及式(I-2)化合物以及式(I)、式(IP)、式(ISt1)、式(ISt2)、式(I-1)及式(I-2)化合物的盐及医药学上可接受的盐。相同情况亦适用于作为药物的此等化合物、含有此等化合物作为活性成分的医药组合物或此等化合物用于制造供治疗本发明的疾病的药物的用途。
除非关于温度而使用，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或者“大概”)在本申请案中系指自X减去X的10％延伸至X加上X的10％的区间，且较佳指自X减去X的5％延伸至X加上X的5％的区间。在特定的温度情况中，置于温度“Y”之前的术语“约”(或者“大概”)在本申请案中系指自温度Y减去10℃延伸至Y加上10℃的区间，且较佳指自Y减去5℃延伸至Y加上5℃的区间。此外，如本文所用的术语“室温”(r.t.)系指约25℃的温度。
无论何时使用字语“之间”来描述数值范围，应了解所指示范围的端点明确地包括在范围内。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓端点40℃及80℃包括在范围内，或若一变量定义为1与4之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
如先前所提及，式(I)化合物调节CRTH2受体的PGD2活化。可在各种活体外、离体及活体内分析中测试该等化合物的生物效应。可藉由与文献中所描述的方法(分别为Arimura A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,298(2),411-419；及Sawyer N.等人，Br.J.Pharmacol,2002,137,1163-1172)类似的方法及下文在实验部分中所述的分析来量测式(I)化合物与CRTH2受体结合的能力。
本发明的另一方面为一种用于制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可根据以下流程中所概述的反应顺序来制备，其中Z、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如对于式(I)所定义。所使用的其它缩写定义于实验部分中。在一些情况下，一般基团Z、n、m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8可能与以下流程中所示组合不兼容，且因此将需要使用保护基(PG)。举例而言，可能需要保护反应性官能基，诸如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，其中此等官能基为最终产物所需以避免其不期望地参与反应。使用保护基为在本领域中熟知的(参见例如“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。将假定该等保护基视需要在应有的位置上。在以下描述中，例如“PG”当用作氨基保护基时，较佳系指诸如叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或苯甲基的基团，最佳为苯甲氧基羰基。另外，“L”系指离去基，诸如已活化的羟基(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、活性酯等)、原位活化的羟基(如例如在光延反应(Mitsunobu reactions)中所使用)或卤素(特定言之氯或溴)。另外，“R”系指(C1-C4)烷基，较佳为甲基、乙基或叔丁基。
一般而言，可根据如文献中所描述或如以下程序中所描述的熟知标准方法进行所有化学转化。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成其医药学上可接受的盐。
通常，式(I)(或式(IP))化合物系自结构1的酯藉由使用常规程序水解酯基而获得，该结构1中RA、RB及RC中之一者表示(C1-C4)烷氧基-羰基-环丙基、(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C3)烷氧基，且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素。举例而言，可在有机共溶剂(诸如醇(如MeOH或EtOH)、THF、丙酮、MeCN或DMF)中用LiOH、NaOH或KOH水溶液将结构1的甲酯或乙酯衍生物皂化；或者可用酸(如TFA)将结构1的叔丁酯衍生物分解。
举例而言，藉由在碱(如NEt3、DIPEA、N-乙基-吗啉、N-甲基哌啶或吡啶)存在下使结构2的中间体或其盐(诸如盐酸盐)与式L-C(O)Z-R8(Z及R8如对于式(I)(或对于式(IP))所定义，且L为离去基，诸如卤素(特定言之为氯))的试剂在适合溶剂(诸如THF或DCM)中反应来获得结构1的中间体。起始物质L-C(O)Z-R8可为氯甲酸酯；酰酐；或酰基卤化物(如酸氯化物或酸溴化物)。酰基卤化物可在市面上购得、在本领域中已知或可由相应的市售或熟知羧酸在与卤化试剂(如乙二酰氯或氧氯化磷)在专业人员已知的条件下的反应中原位获得。
在另一方面中，结构2的中间体与市售或熟知异氰酸酯在碱(如NEt3或DIPEA)存在下反应，形成结构1的中间体。
在另一方面中，结构2的中间体与市售或熟知羧酸在偶合剂(诸如EDC、TBTU、二异丙基碳化二亚胺、HATU、DCC、高茨氏试剂(Ghosez's reagent)或其类似物)存在下在碱(如NEt3、DIPEA或吡啶)存在下缩合，形成结构1的中间体。
在另一方面中，结构2的中间体在碱(如NEt3或DIPEA)存在下与碳酸酯3(其中RD表示可选地经取代的芳基)反应，得到结构1-A的中间体(流程1)。碳酸酯3系藉由苯甲醇4与碳酸N,N'-二丁二酰亚胺酯在碱(如DMAP)存在下的反应来制备。
流程1.结构1-A的中间体的合成。
或者，结构2的中间体与氯甲酸4-硝苯酯在碱(如NEt3或DIPEA)存在下缩合，得到氨基甲酸酯5(流程2)。接着，在叔丁醇钾存在下用醇REOH(其中RE表示(C2-C5)烷基；(C1-C5)烷基，其经(C3-C6)环烷基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；(C3-C5)烯基；或(C3-C5)炔基)处理氨基甲酸酯5，得到式(I-A)化合物。在此等特定条件下，RA、RB或RC的酯基的皂化与取代在同一反应期间发生。
流程2.式I-A化合物的合成。
应用专业人员已知的反应条件在自结构6的中间体中移除保护基(PG)之后获得结构2的中间体。PG较佳为诸如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基的基团。苯甲氧基羰基保护基系藉由氢解或用酸处理来移除；叔丁氧基羰基系在酸性条件下分解。PG亦可为苯甲基保护基，其可藉由氢解而分解。
结构6的中间体系藉由以下所述合成路径中之一者来获得。举例而言，经由结构7的化合物(其中RF表示溴、氯或三氟甲磺酸酯)与硼酸或硼酸酯衍生物8(其中RG表示羟基或频哪醇)之间在碱(如Na2CO3或K3PO4)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2)及(S)-Phos存在下的铃木交叉偶合反应(Suzuki cross-coupling reaction)来获得结构6的中间体(流程3)。若不可在市面上购得，则可由相应化合物9(其中RH表示氯、溴或三氟甲磺酸酯(较佳为溴))藉由在碱(如乙酸钾)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)存在下用双(频哪醇合)二硼10处理来获得硼酸酯衍生物8。或者，可藉由在碱(如乙酸钾)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)存在下用双(频哪醇合)二硼10(bis(pinacolato)diboron)处理来将结构7的化合物转化成硼酸酯衍生物11。所得硼酸酯11可与化合物9(其中RH表示氯、溴或三氟甲磺酸酯(较佳为溴))在碱(如Na2CO3或K3PO4)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2)及(S)-Phos存在下进行铃木交叉偶合反应，得到结构6的化合物。
流程3.结构6的化合物的合成。
或者，结构7的化合物可在铃木交叉偶合反应中与硼酸12(其中RI、RJ及RK中之一者表示羟基且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素)在碱(如Na2CO3或K3PO4)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2)及(S)-Phos存在下反应。接着，可用亲电子剂L-(C1-C3)烷基-CO2R(其中R表示(C1-C4)烷基且L为与(C1-C3)烷基的任何碳原子连接的离去基，诸如溴基或甲苯磺酰基)在碱(如Cs2CO3或K2CO3)存在下将所得酚13烷基化，得到结构6-A的中间体(流程4)。
流程4.结构6-A的化合物的合成。
(R表示(C1-C4)烷基)
在另一方面中，结构2-A的化合物(其中n表示1且m表示2)(四氢异喹啉)可藉由在铂催化剂存在下在氢气氛围下催化氢化异喹啉14来获得(流程5)。异喹啉14系藉由异喹啉15与硼酸或硼酸酯8之间在碱(如Na2CO3或K3PO4)及钯催化剂(如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2)及(S)-Phos存在下的铃木交叉偶合反应来获得。
流程5.结构2-A的化合物的合成。
结构7的中间体(其中n表示1且m表示2或n表示2且m表示1)(四氢异喹啉)系藉由以下所述合成路径(流程6至9)中之一者来获得。举例而言，可使用例如NaBH4将3,4-二氢异喹啉16(其中RL表示氯或溴)还原以得到四氢异喹啉17，其可在碱(如NEt3或DIPEA)存在下经保护基前体PGL(诸如二碳酸二-叔丁酯)或氯甲酸酯(如氯甲酸苯甲酯)处理，得到结构7-A的化合物。所需3,4-二氢异喹啉16系使用改良的比施勒-纳皮耶拉尔斯基反应(Bischler-Napieralski reaction)自相应苯乙胺18(或相应盐酸盐)制备。因此，苯乙胺18与甲酸乙酯的反应提供相应甲酰胺，其在用乙二酰氯及氯化铁(III)处理后转化成噁唑并中间体。在酸(如硫酸)存在下用甲醇处理噁唑并衍生物，产生所需3,4-二氢异喹啉16。若不可在市面上购得，则可藉由还原相应的α,β-不饱和硝基衍生物19来合成苯乙胺18，相应的α,β-不饱和硝基衍生物19系经由亨利反应(Henry reaction)由醛20制备(流程6)。
流程6.结构7-A的四氢异喹啉的合成。
或者，将遵循流程6中所描绘的顺序自相应的醛22制备的苯乙胺21转化成甲酰胺，接着在强酸(如PPA)中加热甲酰胺，得到3,4-二氢异喹啉23(流程7)。接着，可在三氯化铝存在下将化合物23去甲基化，随后用NaBH4还原且在碱(如NEt3或DIPEA)存在下用保护基前体PGL(诸如二碳酸二-叔丁酯)或氯甲酸酯(如氯甲酸苯甲酯)处理，得到四氢异喹啉24。溴化物24在钯催化剂及聚(甲基氢硅氧烷)存在下用氰化锌处理后可转化成腈，接着腈在碱(如NEt3)存在下用三氟甲烷磺酸酐处理后可转化成结构7-B的三氟甲磺酸酯。
流程7.结构7-B的化合物的合成。
在另一方面中，可在铜催化剂(如CuI)及配体(如脯氨酸酯)存在下使用亚磺酸盐衍生物MeS(O)ONa将遵循流程6中所描绘的合成顺序所制备的溴化物25转化成相应的结构7-C的砜(流程8)。
流程8.结构7-C的化合物的合成。
遵循流程6中所描绘的合成路径但以相应的醛26为起始物质可制备结构7-D的中间体(其中n表示2且m表示1)(四氢异喹啉)(流程9)。
流程9.四氢异喹啉7-D的合成。
结构7-E的中间体(其中n表示1且m表示1)(异吲哚啉)可藉由流程10中所述的合成路径来获得。因此，在自由基引发剂(如过氧化苯甲酰)存在下用例如NBS将二甲基苯衍生物27(其中RM表示溴或氯)溴化，得到二溴化物28。接着，可使二溴化物28与受保护一级胺(如苯甲胺)在碱(如碳酸钾)存在下反应，得到结构7-E的异吲哚啉，其中PG表示苯甲基。
流程10.结构7-E的异吲哚啉的合成
结构7-F的中间体(其中n表示2且m表示2)(苯并氮杂)可藉由以下所述的合成路径(流程11)来获得。因此，遵循流程6中所描绘的顺序制备的苯乙胺29与乙二醛二甲缩醛在溶剂(如MeOH)中进行缩合。接着，将所得亚胺在NaBH4存在下还原，得到胺30。用三氟乙酸酐保护胺30，TFA介导环化且随后催化氢化，产生苯并氮杂31。使用例如BBr3去甲基化，随后用碱(如NaOH)分解三氟乙酰胺部分，得到苯并氮杂32，其可在碱(如NEt3或DIPEA)存在下经保护基前体PGL(诸如二碳酸二-叔丁酯)或氯甲酸酯(氯甲酸苯甲酯)处理，得到苯并氮杂33。可藉由在碱(如NEt3)存在下用三氟甲烷磺酸酐处理将所得酚33转化成结构7-F的三氟甲磺酸酯。
流程11.结构7-F的苯并氮杂的合成。
如流程12中所述制备异喹啉15。醛34(其中RN表示溴、氯或甲氧基)与胺35进行还原胺化，得到二级胺36，其可在碱(如NEt3)存在下用甲苯磺酰氯转化成磺酰胺37。在RN表示溴或氯情况下，磺酰胺37藉由用三氯化铝处理转化成异喹啉15-A。在RN表示甲氧基情况下，藉由用三氯化铝处理37获得异喹啉38。接着，异喹啉38在碱(如NEt3)存在下在用三氟甲烷磺酸酐处理后转化成三氟甲磺酸酯15-B。
流程12.异喹啉15-A及15-B的合成。
若不可在市面上购得，则可经由阿恩特-艾斯特尔特同系化反应(Arndt-Eistert homologation)自相应苯甲酸39(其中RP、RQ及RR中之一者表示羧基且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素)制备卤化衍生物9-A(其中RO表示氯或溴)。苯甲酸衍生物39首先例如在催化量的DMF存在下藉由用乙二酰氯处理转化成酰基氯(流程13)。接着，所得酰基氯在用三甲基硅烷基重氮基甲烷处理后转化成重氮基乙酮衍生物。接着，重氮基乙酮衍生物可在醇(如EtOH)、碱(如NEt3)及银盐(如苯甲酸银)存在下进行沃夫重排(Wolffrearrangement)，得到卤化化合物9-A，其中RA、RB或RC中之一者表示各别烷氧基-羰基-甲基部分。
流程13.卤化化合物9-A的合成。
(R表示(C1-C4)烷基)
或者，可藉由在碱(如Cs2CO3或K2CO3)存在下用亲电子剂L-(C1-C3)烷基-CO2R(其中R表示(C1-C4)烷基且L为与(C1-C3)烷基的任何碳原子连接的离去基，诸如溴基或甲苯磺酰基)将酚40(RS、RT及RU中之一者表示羟基且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素)烷基化来制备卤化衍生物9-B(流程14)。
流程14.卤化化合物9-B的合成。
(R表示(C1-C4)烷基)
在另一方面中，可藉由在碱(如碳酸钾)存在下用L-RV(其中L表示离去基，如碘基、溴基、氯基或三氟甲磺酸酯基，且RV表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟烷基或甲氧基-乙基)将酚41烷基化来制备化合物9-C(流程15)。类似地，在碱(如碳酸钾)存在下用L-RV将酚42的羟基与羧基烷基化，且随后在共溶剂(如THF或EtOH)存在下用NaOH、KOH或LiOH的水溶液将所获得的酯皂化，得到苯甲酸39-A。或者，可藉由例如用存于溶剂(如EtOH)中的HCl处理来将酸42选择性地酯化。接着，可在如碳酸钾的碱存在下用L-RV将所得酚烷基化。最后在共溶剂(如THF或EtOH)存在下用NaOH、KOH或LiOH的水溶液皂化，产生苯甲酸39-A。
流程15.酚41或42的烷基化。
用于与结构2的化合物酰胺偶合的酸衍生物可在市面上购得、在本领域中已知或可根据流程16、17、18或19获得。使用诸如EDC的标准酰胺偶合条件在碱(如DMAP)存在下在溶剂(如DMF)中将肉桂酸43(其中RW及RX独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素)转化成魏因勒布酰胺(Weinreb amide)44。科里-柴可夫斯基环丙化反应(Corey-Chaykovskycyclopropanation)得到环丙烷(±)-45，其用碱(如叔丁醇钾)水解成为相应羧酸(±)-46(流程16)。
流程16.酸衍生物(±)-46的合成。
光学纯苯基环丙基甲酸(R,R)-47可遵循流程17中所描绘的合成顺序来制备。苯乙烯衍生物48(其中RW及RX独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基或卤素)系经由使用AD-mix-α的夏普利斯双羟基化(Sharpless-dihydroxylation)转化成环氧化物(S)-49(J.Org.Chem.1992,57,2768-2771)，随后使用已由Sharpless等人(Tetrahedron1992,48,10515-10530)研发的方案将所得二醇转化成为各别环氧化物。环氧化物(S)-49在膦酰基乙酸三乙酯及碱(如nBuLi)存在下进行霍纳-埃蒙斯环丙化反应(Horner-Emmonscyclopropanation)，得到酯(R,R)-50，其水解为相应的苯基环丙基甲酸(R,R)-47(流程17)。
流程17.苯基环丙基酸衍生物(R,R)-47的合成。
吡啶甲酸(±)-52可遵循合成流程18来制备。吡啶衍生物53(其中RY表示氢、(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基，且RZ及RAA独立地表示氢、卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C2)烷氧基)与膦酸二甲基(苯甲氧基羰基)甲酯在碱(如NaH)存在下的霍纳-埃蒙斯烯化反应(Horner-Emmons olefination)得到α,β-不饱和酯54。顺式及反式异构体可藉由管柱层析分离或可以混合物形式用于随后的催化氢化。因此，在H2氛围下在溶剂(如THF)中用Pd/C处理后，α,β-不饱和酯54转化成外消旋羧酸(±)-52(流程18)。类似地，以与环己酮稠合的的经取代的吡啶(如6,7-二氢-5H-喹啉-8-酮)为起始物质可获得相应羧酸衍生物(如(±)-2-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)乙酸)。
流程18.吡啶甲酸衍生物(±)-52的合成。
羧酸衍生物(±)-55的合成描绘于流程19中。在碱(如NaH)存在下酮56(其中RAB及RAC独立地表示氢或卤素，Q及T中之一者表示-O-或-CH2-且另一者不存在或表示-CH2-或-C(Me)2-)与膦酰基乙酸酯(如膦酰基乙酸三乙酯)之间的霍纳-埃蒙斯烯化反应提供α,β-不饱和酯57。顺式及反式异构体可藉由管柱层析分离或可以混合物形式用于随后的催化氢化。外消旋酸(±)-55系经由α,β-不饱和酯57在Pd/C存在下在H2氛围下在溶剂(如EtOH)中的催化氢化及随后在共溶剂(如THF或EtOH)中用NaOH水溶液进行酯水解来获得(流程19)。
流程19.羧酸衍生物(±)-55的合成。
不论何时以对映异构体或非对映异构体混合物形式获得式(I)化合物，对映异构体或非对映异构体皆可使用本领域技术人员已知的方法来分离：例如藉由形成及分离非对映异构盐或藉由手性固定相(诸如ChiralPak AD-H(5μm)管柱、ChiralPak AY-H(5μm)管柱、ChiralPak IA(5μm)管柱、ChiralPak IB(5μm)管柱或Regis(R,R)-Whelk-01(5μm))上的HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH或DCM，存在或不存在碱(如NEt3及/或二乙胺)或酸(如TFA))与洗脱剂B(庚烷)的等度溶剂混合物。
具体实施方式
实验部分：
缩写(如本文所用)：
AcOEt              乙酸乙酯
AcOH               乙酸
aq.                水性
Bdg                结合
BSA                牛血清白蛋白
Bu                 正丁基
ca.                大约(拉丁文)—约
Cbz                苯甲氧基羰基
CC                 硅胶管柱层析
CDI                羰基二咪唑
comb.              经合并
conc.              浓缩的
dba                二亚苯甲基丙酮
DBU                           1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC                           1,3-双环己基碳化二亚胺
DCM                           二氯甲烷
DIPEA                         N,N-二异丙基乙胺
DMAC                          二甲基乙酰胺
DMAP                          N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DME                           1,2-二甲氧基乙烷
DMF                           二甲基甲酰胺
DMSO                          二甲亚砜
dpm                           每分钟衰变
DPPF                          1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDTA                          乙二胺四乙酸
EDC                           1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
ee                            对映异构过量
eq.                           当量
EtOH                          乙醇
ESI-MS                        电喷雾电离质谱法
高茨氏试剂(Ghosez's reagent)  1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺
h                             小时
HATU                          O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
                              脲鎓六氟磷酸盐
Hept                          庚烷
HPLC                          高效液相层析
HSA                           人血清白蛋白
h.v.                          高真空
iPr                           异丙基
L                             公升
LAH                           氢化锂铝
LC-MS                         液相层析-质谱法
M                             莫耳浓度[mol L-1]
Me                            甲基
MeCN                          乙腈
MeI                           碘代甲烷
MeOH                          甲醇
mesyl                         甲烷磺酰基
Meth.                         方法
min                           分钟
MS                            质谱法或分子筛
MW                            分子量
N                             溶液的当量浓度
NBS                           N-溴-丁二酰亚胺
NEt3                          三乙胺
NMR                           核磁共振
org.                          有机
PBS                           磷酸盐缓冲盐水
PG                            保护基
Ph                            苯基
PGD2                          前列腺素D2
(S)-Phos                      2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
PMSF                          苯基甲基磺酰基氟化物
PPA                           磷酸
prep.                         制备型
r.t.                          室温
s                             秒
sat.                          饱和
Si-碳酸酯                     聚合物支撑的碳酸酯
Si-DEA                        聚合物支撑的二乙胺
soln.                         溶液
subst.                        经取代
TBTU                          O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
tBu                           叔丁基
tert.                         叔
Tf                            三氟甲磺酸酯
TFA                           三氟乙酸
TFAA                          三氟乙酸酐
THF                           四氢呋喃
TMS                           三甲基硅烷基
tosyl                         甲苯磺酰基
tR                            保留时间
Tris                          三-(羟甲基)氨基甲烷缓冲液
Ts                            甲苯磺酰基
化学
一般批注
除非另外指明，否则所用的所有溶剂及试剂系自商业来源获得。
温度以摄氏度(℃)表示。除非另外指明，否则反应发生在室温(r.t.)下。
除非另外指出，否则在混合物中，呈液体形式的溶剂或洗脱剂或试剂混合物的部分的关系系以体积关系(v/v)提供。
如实例中所用的分析型HPLC条件如下：
LC-MS1
LC-MS条件：分析型。泵：Waters Acquity二元溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：Acquity UPLC PDA检测器，ELSD：AcquityUPLC ELSD。管柱：来自Waters的Acquity UPLC BEH C18 1.7mm2.1×50mm ID，在60℃下在Acquity UPLC管柱管理器中经恒温调节。洗脱剂：A：H2O+0.05％甲酸或TFA；B：MeCN+0.05％甲酸或TFA。方法：梯度：2％B至98％B，历时2.00min。流速：1.2mL/min。检测：UV/Vis及/或ELSD，且MS、tR系以min形式提供
LC-MS 1FA：洗脱剂：A：H2O+0.05％甲酸；B：MeCN+0.045％甲酸
LC-MS 1TFA：洗脱剂：A：H2O+0.05％TFA；B：MeCN+0.045％TFA
LC-MS2至LC-MS4
HPLC/MS分析系在Ultimate3000RS Dionex HPLC仪器上进行，该仪器装备有Dionex Ultimate3000RS光电二极管数组检测器、Dionex Ultimate3000RS泵及Dionex MSQ+质谱仪。
使用以下洗脱条件获得LC保留时间：
-LC-MS2：Waters X-Bridge C18管柱(4.6×30mm，2.5μm，Waters)上的分析型HPLC；线性梯度为水/0.04％TFA(A)及MeCN(B)自5％至95％B历时1.5min；流速4.5mL/min，在215nm下检测。
-LC-MS3： SB-AQ管柱(4.6×50mm，3.5μm，Agilent)上的分析型HPLC；线性梯度为水/0.04％TFA(A)及MeCN(B)自5％至95％B历时1.5min；流速4.5mL/min，在215nm下检测。
-LC-MS4：Waters Atlantis T3管柱(4.6×30mm，5μm，Waters)上的分析型HPLC；线性梯度为水/0.04％TFA(A)及MeCN(B)自5％至95％B历时1.5min；流速4.5mL/min，在215nm下检测。
LC-MS5至LC-MS12(手性分析)
-LC-MS5：分析型HPLC，管柱ChiralPak AD-H(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH+0.1％TFA，流速0.8mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS6：分析型HPLC，管柱ChiralPak AD-H(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A50％庚烷及洗脱剂B50％EtOH+0.1％TFA，流速0.8mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS7：分析型HPLC，管柱(R,R)Whelk-O1(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A70％庚烷及洗脱剂B30％EtOH+0.1％TFA，流速1.6mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS8：分析型HPLC，管柱(R,R)Whelk-O1(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A50％庚烷及洗脱剂B50％EtOH+0.1％TFA，流速0.8mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS9：分析型HPLC，管柱ChiralPak AS-H(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH+0.1％TFA，流速1.0mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS10：分析型HPLC，管柱ChiralPak AY-H(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH+0.1％TFA，流速1.0mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS11：分析型HPLC，管柱(R,R)Whelk-O1(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH+0.1％TFA，流速0.8mL/min。在210nm下检测。
-LC-MS12：分析型HPLC，管柱ChiralPak IC(4.6×250mm，5μm)，洗脱剂A95％庚烷及洗脱剂B5％EtOH+0.1％TFA，流速1.0mL/min。在210nm下检测。
LC-MS13
Supelco Ascentis Express C18管柱(5×2.1mm，2.7μm，Supelco)上的分析型HPLC；线性梯度为水/0.05％甲酸(A)及MeCN(B)自5％至95％B历时2.5min；流速1.8mL/min，在214及254nm下检测。
制备型HPLC/MS纯化系在Gilson HPLC系统上进行，该系统装备有Gilson215自动进样器、Gilson333/334泵、Finnigan AQA MS检测器系统及Dionex UV检测器，使用Waters Xbridge C18或Waters Atlantis T3管柱，且线性梯度为水/甲酸0.02％(A)及MeCN(B)(酸性条件)或水/氨0.02％(A)及MeCN(B)(碱性条件)。
式(I)化合物的合成：
以下实例说明本发明化合物的制备但一点也不限制其范畴。不论何时用于实验部分，一般结构1、2、3等系指以下式(I)化合物的制备的前述一般描述中所述的各别结构。
制备式(I)化合物的一般方法：
皂化
向(±)-(3-{5-氟-2-[反-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯于DMF(1mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将溶液用甲酸(约1mL)中和，藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，18×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表1中列举根据上述方法用相应的结构1化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表1
酰胺偶合及随后皂化
方法A：向3-(4-氟苯氧基)丙酸(22mg，0.12mmol，1.2eq.)于DCM/DMF1:1(1.00mL)中的溶液中依次添加TBTU(39mg，0.12mmol，1.2eq.)及Si-DEA(238mg，0.30mmol，3.0eq.)。在r.t.下搅拌混合物30min。添加[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(38mg，0.10mmol，1.0eq.)于DMF(0.25mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌所得混合物1小时。过滤混合物，用DCM(3mL)冲洗固体，且真空浓缩滤液。向残余物于THF(1.0mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.0mL)。在r.t.下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物，且残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
下表2中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表2
方法B：将(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸(20mg，0.10mmol，1.0eq.)及[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(38mg，0.10mmol，1.0eq.)于DMF(1.2mL)中的溶液用4-(二甲基氨基)吡啶(37mg，0.30mmol，3.0eq)及N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol，1.5eq)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液18小时。添加1MNaOH水溶液(0.6mL)。在r.t.下搅拌溶液持续1小时。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表3中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表3
方法C：向(R)-3-苯基丁酸(19mg，0.12mmol，1eq.)于DCM(2mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.1mL，0.58mmol，5eq.)及TBTU(37mg，0.12mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液30分钟。接着添加[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(40mg，0.12mmol，1eq.)，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。将残余物溶解于DMF(0.8mL)中。添加1M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物3小时。将溶液小心地用甲酸(0.5mL)中和，藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酸。
下表4中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表4
方法D：向2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)乙酸(24mg，0.13mmol，1eq.)于DCM(1mL)中的溶液中依次添加水合1-羟基苯并三唑(18mg，0.13mmol，1eq.)及N-(3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(26mg，0.13mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液2min。接着，添加[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(46mg，0.13mmol，1eq.)及NEt3(37μL，0.27mmol，2eq.)于DCM(1mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。将残余物溶解于DMF(0.8mL)中。添加1M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物3小时。将溶液小心地用甲酸(0.5mL)中和，藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酸。
下表5中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表5
脲形成及随后皂化
向[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(57mg，0.15mmol，1.00eq)及三乙胺(63μl，0.45mmol，3.00eq)于MeCN(1.0mL)中的溶液中添加异氰酸2-氟苯甲酯(25mg，0.16mmol，1.05eq.)于MeCN(1.0mL)中的溶液。在r.t.下搅拌混合物18小时。添加1M NaOH水溶液(0.8mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。接着，将混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表6中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应异氰酸酯作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表6
氨基甲酸酯形成及随后皂化
方法A：向[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(38mg，0.10mmol，1.0eq.)及DIPEA(42μL，0.25mmol，2.5eq.)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯3-氟-苯甲酯(32mg，0.12mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌混合物1小时。用1M柠檬酸水溶液(1.5mL)淬灭反应。经相分离器分离各层。用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相真空浓缩。向残余物于DMF(0.4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表7中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应碳酸酯3作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表7
方法B：向[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(38mg，0.10mmol，1.0eq)及DIPEA(42μL，0.25mmol，2.5eq)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(12μL，0.12mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌混合物1小时。用1M柠檬酸水溶液(1.5mL)淬灭反应。经相分离器分离各层。用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相真空浓缩。向残余物于DMF(0.4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：WatersXbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表8中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应氯甲酸酯作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表8
氨基甲酸酯形成及伴随的皂化
向8-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-硝基-苯酯(56mg，0.1mmol，1eq.)及2-氟苯甲醇(38mg，0.3mmol，3eq.)于THF(1.7mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(33.7mg，0.3mmol，3eq.)。在r.t.下搅拌混合物2小时。真空移除溶剂。将残余物溶解于MeCN/H2O1:1(1.0mL)中，依次添加甲酸(0.2mL)及DMF(0.5mL)。将所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈浅黄色泡沫体状的所需酸。
下表9中列举根据上述方法用相应氨基甲酸硝苯酯5及相应醇作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表9
铃木交叉偶合及随后皂化
方法A：向8-溴-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(214mg，0.50mmol，1.00eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(203mg，0.50mmol，1.00eq.)及碳酸钠(212mg，2.00mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(10.0mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.03mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(20mL)与水(20mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。向残余物于DMF(2.2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.6mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表10中列举根据上述方法用相应的结构7化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表10
方法B：向[5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(53mg，0.125mmol，1.00eq.)、(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(43mg，0.125mmol，1.00eq.)及碳酸钠(66mg，0.63mmol，5.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(1.9mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(7.2mg，0.006mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物再溶解于DMF(0.6mL)中且添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在r.t.下搅拌所得混合物30min。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酸。
下表11中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表11
方法C：向5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(52mg，0.125mmol，1.00eq.)、(3-溴-4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(43mg、0.125mmol、1.00eq.)及碳酸钠(66mg，0.63mmol，5.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(1.9mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(7.2mg，0.006mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物再溶解于DMF(0.6mL)中且添加1M NaOH水溶液(0.25mL)。在r.t.下搅拌所得混合物30min。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酸。
下表12中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表12
方法D：将乙酸钯(II)(0.2mg，0.001mmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.8mg，0.002mmol，0.02eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(86.4mg，0.150mmol，1.50eq.)及磷酸钾(42.5mg，0.200mmol，2.00eq.)于甲苯(0.3mL)及水(20μL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌2min。添加(7-氯-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-乙酸乙酯(24.3mg，0.100mmol，1.00eq.)于甲苯(0.3mL)中的溶液，且在100℃下搅拌混合物66小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DMF(0.5mL)中且添加2M NaOH水溶液(0.2mL)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩。
下表13中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表13
实例169：8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C27H24N2O5，MW＝456.17)
向5-氰基-8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(73mg，0.24mmol，1.0eq.)于DCM(4.4mL)中的冰冷却悬浮液中依次添加三乙胺(99μL，0.71mmol，3.0eq.)及三氟甲烷磺酸酐(61μL，0.355mmol，1.5eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌45min。用DCM(10mL)稀释混合物且用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向三氟甲磺酸酯、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(97mg，0.24mmol，1.0eq.)及碳酸钠(100mg，0.95mmol，4.0eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(4.8mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(14mg，12μmol，0.05eq.)。在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，27份30mL，庚烷+10％AcOEt至庚烷+40％AcOEt)纯化。向残余物于DMF(1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.5mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。将混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的标题化合物。
LC-MS 1FA：tR＝1.00min；[M+H]+＝457.3
实例170：8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C26H25NO5，MW＝431.17)
向8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(113mg，0.40mmol，1.00eq.)于DCM(1mL)中的冰冷却溶液中依次添加NEt3(0.17mL，1.20mmol，3.00eq.)及三氟甲烷磺酸酐(0.10mL，0.60mmol，1.50eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌45min。将混合物用DCM(50mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。向三氟甲磺酸酯、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(128mg，0.40mmol，1.00eq.)及碳酸钠(170mg，1.60mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(2.5mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol，0.05eq.)。在100℃下搅拌混合物17小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(20mL)与水(10mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt8:2至7:3)部分纯化，得到黄色油状物。将残余物溶解于THF(3mL)中且添加1M NaOH水溶液(0.6mL)。在r.t.下搅拌所得溶液68小时。真空移除有机溶剂。将残余物用水(10mL)稀释并用1M HCl水溶液酸化。用DCM/THF3:1(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机相真空浓缩。将粗产物藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
LC-MS 1FA：tR＝1.03min；[M+H]+＝432.3
实例171：(±)-8-[5-(1-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C27H26NO5F，MW＝463.18)
向5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(82mg，0.20mmol，1.00eq.)、(±)-2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(63mg，0.20mmol，1.00eq.)及碳酸钠(85mg，0.80mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(4mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。向先前残余物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(1.3mL)。在50℃下搅拌混合物18小时。真空浓缩反应混合物。将残余物再溶解于THF(2mL)及水(2mL)中。添加单水合氢氧化锂(23mg，0.54mmol，2.71eq.)且在50℃下搅拌混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。用DCM稀释溶液。分离各层且用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，19×30mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈浅黄色固体状的酸。
LC-MS 1FA：tR＝1.11min；[M+H]+＝464.3
实例172：8-(4-羧基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C25H22NO5F，MW＝435.15)
向8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(72.8mg，0.2mmol，1.0eq.)、4-羟基苯硼酸(41.4mg，0.3mmol，1.5eq.)及碳酸钠(127.2mg，1.2mmol，6.0eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(4mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(17.4mg，0.015mmol，0.08eq)，且在回流下在100℃下搅拌混合物72小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+40％AcOEt)纯化，产生无色油状物。向无色油状物及K2CO3(82.9mg，0.6mmol，3.0eq.)于DMF(0.7mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(66μL，0.6mmol，3.0eq.)。在r.t.下搅拌混合物2小时。添加1M NaOH水溶液(0.54mL)且在r.t.下搅拌混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。所得酸性混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS 1FA：tR＝1.10min；[M+H]+＝436.2
烷基化及随后皂化
方法A：向8-(5-氟-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(50mg，0.13mmol，1.0eq.)及无水碳酸钾(55mg，0.40mmol，3.0eq.)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(22μL，0.20mmol，1.5eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物用水(10mL)及AcOEt(20mL)稀释。分离各层。用AcOEt(2×10mL)萃取水相。将合并的有机相用水(1×10mL)、饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。向残余物于THF(1mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.2mL)。在r.t.下搅拌所得溶液4小时。真空移除有机溶剂。残余物用水(2mL)稀释并用1M HCl水溶液酸化。用DCM/THF2:1(3×6mL)萃取混合物。真空浓缩合并的有机相。粗产物藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表14中列举根据上述方法用相应酚13作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表14
方法B：向5-氟-8-(3-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(84mg，0.22mmol，1.0eq.)及碳酸钾(91mg，0.66mmol，3.0eq.)于DMF(0.7mL)中的溶液中添加溴乙酸乙酯(36μL，0.33mmol，3.0eq.)。在r.t.下搅拌混合物2小时。用AcOEt及水稀释反应混合物。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。将合并的有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向残余物于DMF(1.0mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.3mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。添加甲酸(0.2mL)。所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，19×30mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表15中列举根据上述方法用相应酚13作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表15
酰胺偶合及随后皂化
向3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(26mg，0.13mmol，1.1eq.)于DCM(2mL)中的溶液中依次添加DIPEA(80μL，0.47mmol，4.0eq.)及TBTU(41mg，0.13mmol，1.1eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液30min。接着添加2-(4-(5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(40mg，0.12mmol，1.0eq.)，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。残余物溶解于DMF(0.8mL)中。添加1M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物3小时。将溶液小心地用甲酸(0.5mL)中和，且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酸。
下表16中列举根据上述方法用相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表16
铃木交叉偶合及随后皂化
向5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(97mg，0.20mmol，1.00eq.)、(3-溴-4-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯(57mg，0.20mmol，1.00eq.)及碳酸钠(106mg，1.00mmol，5.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(3mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(11.6mg，0.01mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN/H2O1:1(2mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩。残余物再溶解于DMF(1mL)中且添加2M NaOH水溶液(0.4ml)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，产生所需酸。
下表17中列举根据上述方法用相应化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表17
皂化
方法A：向{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(对映异构体1)(73mg，0.14mmol，1eq.)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将溶液用甲酸(0.3mL)中和，且接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，18×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表18中列举根据上述方法用相应的结构1化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表18
方法B：将TFA(0.49mL)缓慢添加至8-(5-叔丁氧基羰基甲基-2-丙基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(110mg，0.21mmol，1eq.)于DCM(0.55mL)中的冰冷却溶液中。在r.t.下搅拌反应混合物30min。在不加热的情况下真空浓缩混合物，且残余物再溶解于MeCN(0.8mL)中。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈浅黄色油状的所需酸。
下表19中列举根据上述方法用相应的结构1化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表19
实例218：8-(4-羧甲基-2,6-二甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C27H26NO6F，MW＝479.17)
向8-(4-乙氧基羰基甲基-2,6-二甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(9.5mg，0.02mmol，1eq.)于DMF(0.1mL)中的溶液中添加2MNaOH水溶液(68μL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。添加甲酸(0.1mL)。所得酸性溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，19×30mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
LC-MS 1TFA：tR＝1.13min；[M+H]+＝480.3
酰胺偶合及随后皂化
方法A：向(±)-茚满-1-基-乙酸(22mg，0.12mmol，1.2eq.)于DCM/DMF1:1(1.00mL)中的溶液中依次添加TBTU(39mg，0.12mmol，1.2eq.)及Si-DEA(238mg，0.30mmol，3.0eq.)。在r.t.下搅拌混合物1小时。添加[4-乙氧基-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(36mg，0.10mmol，1.0eq.)于DMF(0.25mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌所得混合物1小时。过滤混合物，用DCM(3mL)冲洗固体，且真空浓缩滤液。向残余物于THF(0.5mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.0mL)。在r.t.下搅拌混合物4小时。真空浓缩反应混合物，且残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色固体状的所需酸。
下表20中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表20
方法B：将(±)-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酸(22mg，0.12mmol，1.2eq.)及[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(34mg，0.10mmol，1.0eq.)于DMF(1.2mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(37mg，0.30mmol，3.0eq)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(29mg，0.15mmol，1.5eq)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液18小时。添加1MNaOH水溶液(1.0mL)。在r.t.下搅拌溶液持续2小时。添加甲酸(0.2mL)。粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表21中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表21
方法C：将(±)-色满-4-基-乙酸(7.5mg，39μmol，1.0eq.)及[4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-3-异丙氧基-苯基]-乙酸叔丁酯(16mg，39μmol，1.0eq.)于MeCN(0.5mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(7.2mg，59μmol，1.5eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.3mg，59μmol，1.5eq.)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液18小时。将粗混合物真空浓缩。向残余物于DCM(0.1mL)中的冰冷却溶液中缓慢添加TFA(0.13mL)。在r.t.下搅拌混合物2小时。在不加热的情况下真空浓缩混合物。残余物再溶解于MeCN(1mL)中且藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表22中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表22
方法D：向3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酸(22mg，0.11mmol，1.1eq.)于DCM(2mL)中的溶液中依次添加DIPEA(70μL，0.41mmol，4eq.)及TBTU(36mg，0.11mmol，1.1eq.)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。接着添加[4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-3-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(35mg，0.10mmol，1.0eq.)，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。残余物溶解于DMF(0.8mL)中。添加1M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物3小时。将溶液小心地用甲酸(0.5mL)中和，藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表23中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应酸作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表23
实例363：(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸(C29H29NO4F2，MW＝493.21)
向3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酸(20mg，0.1mmol，1.0eq.)于DCM(1mL)中的溶液中依次添加水合1-羟基苯并三唑(HOBt)(14mg，0.1mmol，1.0eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(19mg，0.1mmol，1.0eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液2分钟。接着添加[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(34mg，0.1mmol，1.0eq.)及三乙胺(42μL，0.3mmol，3.0eq.)于DCM(1mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。残余物溶解于DMF(0.8mL)中。添加1M NaOH水溶液(1mL)。在r.t.下搅拌混合物3小时。将溶液小心地用甲酸(0.5mL)中和，且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.92min；[M+H]+＝494.3
氨基甲酸酯形成及伴随的皂化
向8-(2-乙氧基-5-乙氧基羰基甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-硝基-苯酯(40mg，0.08mmol，1eq.)及(R)-(+)-仲-苯乙基醇(28mg，0.23mmol，3eq.)于THF(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(27mg，0.23mmol，3eq.)。在r.t.下搅拌混合物3小时。用甲酸(6eq.)淬灭反应混合物，且打开烧瓶并使其静置于r.t.下以允许溶剂蒸发(2天)。将残余物溶解于MeCN/H2O1:1(1mL)及DMF(0.2mL)中。所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，18×50mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表24中列举根据上述方法用相应氨基甲酸硝苯酯5及相应醇作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表24
氨基甲酸酯形成及随后皂化
方法A：向[4-乙氧基-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(72mg，0.20mmol，1.0eq.)及DIPEA(46μL，0.50mmol，2.5eq.)于DCM(3mL)中的溶液中添加碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氟-苯甲酯(65mg，0.24mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌混合物1小时。用1M柠檬酸水溶液(3mL)淬灭反应。经相分离器分离各层。用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相真空浓缩。向残余物于DMF(0.9mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(0.5mL)。在r.t.下搅拌溶液2小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表25中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应碳酸酯3作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表25
方法B：向[3-乙氧基-4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(112mg，0.3mmol，1.0eq.)及DIPEA(0.15mL，0.9mmol，3.0eq.)于DMF(3.6mL)中的冰冷却溶液逐滴添加氯甲酸苯甲酯(50mL，0.33mmol，1.1eq.)。添加完成后，移去冷却浴且在r.t.下搅拌悬浮液48小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得酸性溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。向先前酯于DMF(3.6mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(1.8mL)。在r.t.下搅拌溶液1小时。添加甲酸(0.2mL)。将所得酸性溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发(genevac)，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表26中列出根据上述方法用相应的结构2化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表26
铃木交叉偶合及随后皂化
方法A：向(3-溴-4-二氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(32mg，0.10mmol，1.00eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(49mg，0.10mmol，1.00eq.)及碳酸钠(42mg，0.40mmol，4.00eq)于甲苯/MeOH/水20:4:1(2.0mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(5.8mg，5μmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于DMF(1mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。将所得酯再溶解于DMF(0.5mL)中且添加2M NaOH水溶液(0.2mL)。在r.t.下搅拌混合物1小时。添加甲酸(0.2mL)且将所得酸性溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表27中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表27
方法B：将乙酸钯(II)(0.4mg，2μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.7mg，4μmol，0.02eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(82.3mg，0.2mmol，1.00eq.)及磷酸钾(84.9mg，0.4mmol，2.00eq.)于甲苯(0.6mL)及水(35μL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌持续2min。添加(2-溴-3-甲氧基-苯氧基)-乙酸乙酯(64mg，0.2mmol，1.00eq.)于甲苯(0.6mL)中的溶液，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN/H2O(1.8mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。残余物再溶解于DMF(1.0mL)中且添加2M NaOH水溶液(0.4mL)。在r.t.下搅拌所得混合物60小时。添加甲酸(0.2mL)。将粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色泡沫体状的所需酸。
下表28中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表28
方法C：将乙酸钯(II)(0.44mg，2μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.64mg，4μmol，0.02eq.)、[5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(95.4mg，0.2mmol，1.00eq.)及磷酸钾(85mg，0.4mmol，2.00eq.)于甲苯(0.6mL)及水中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌2min。添加[3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(68.2mg，0.2mmol，1.00eq.)于甲苯(0.6mL)中的溶液，且在100℃下搅拌混合物48小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN(1.3mL)及甲酸(0.2mL)中的粗残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。向先前酯于DMF(1mL)中的溶液中添加2M NaOH水溶液(0.4mL)。在r.t.下搅拌所得溶液18小时。添加甲酸(0.2mL)。混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，19×30mm，5μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈无色油状的所需酸。
下表29中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表29
实例430：8-(5-羧甲基-2-环丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C28H26NO5F，MW＝475.18)
将乙酸钯(II)(0.4mg，2μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.7mg，4μmol，0.02eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(82.3mg，0.2mmol，1.00eq.)及磷酸钾(84.9mg，0.4mmol，2.00eq.)于甲苯(0.6mL)及水(35μL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌持续2min。添加(3-氯-4-环丙氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(57mg，0.2mmol，1.00eq.)于甲苯(0.6mL)中的溶液，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN(1.8mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：WatersXBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。将三氟乙酸(0.23mL)缓慢添加至先前叔丁酯于DCM(0.23mL)中的冰冷却溶液中。在r.t.下搅拌反应混合物1.5小时。在不加热的情况下真空浓缩混合物，且残余物再溶解于DMF(1.3mL)中。添加甲酸(0.2mL)。粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈白色泡沫体状的标题化合物。
LC-MS 1FA：tR＝1.20min；[M+H]+＝476.4
实例431：8-(5-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C29H28N2O5，MW＝484.20)
将乙酸钯(II)(0.21mg，0.9μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.78mg，1.9mmol，0.02eq.)、[4-异丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(34mg，94.3μmol，1.00eq.)及磷酸钾(40mg，0.19mmol，2.00eq.)于甲苯(0.3mL)及水(0.04mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌2min。添加8-氯-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(32.1mg，94.3μmol，1.00eq.)于甲苯(0.3mL)中的溶液，且在100℃下搅拌混合物48小时。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN/H2O(1.6mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发。残余物再溶解于DMF(0.45mL)中且添加2M NaOH水溶液(0.2mL)。在r.t.下搅拌所得混合物1小时。添加甲酸(0.2mL)。粗混合物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈乳白色油状的标题化合物。
LC-MS 1FA：tR＝1.17min；[M+H]+＝485.4
脲形成法及随后的皂化法
方法A：向[4-乙氧基-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(40mg，0.11mmol，1.00eq.)及NEt3(47mL，0.34mmol，3.00eq.)于MeCN(1mL)中的溶液中添加于MeCN(1mL)中的异氰酸2-氟苯甲酯(18mg，0.12mmol，1.05eq.)。在r.t.下搅拌混合物18小时。添加2M NaOH水溶液(0.50mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将溶液用甲酸(1mL)中和，且接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表30中列举根据上述方法用相应的结构2化合物及相应异氰酸酯作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表30
方法B：将2-(氨基甲基)吡啶(15μL，0.14mmol，1.00eq.)溶解于MeCN(1mL)中。依次添加N-乙基二异丙胺(72μL，0.42mmol，3.00eq.)及1,1'-羰基二咪唑(24mg，0.15mmol，1.05eq.)。在45℃下搅拌所得混合物3小时。添加[3-乙氧基-4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(50mg，0.14mmol，1.00eq.)且加热混合物至70℃持续18小时。反应混合物藉由制备型HPLC(管柱：Water X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)部分纯化并真空浓缩。向残余物于DMF(0.50mL)中的溶液中添加2MNaOH水溶液(0.50mL)。在r.t.下搅拌所得溶液18小时。将溶液用甲酸(1.00mL)中和，过滤且接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表31中列出根据上述方法用相应的结构2化合物作为起始物质所制备的式(I)化合物的实例。
表31
前体及中间体的合成
合成硝苯乙烯19的一般方法
将5-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛(10.75g，50.0mmol，1.00eq.)溶解于硝基甲烷(30mL)中。添加分子筛(4A961mg)、丁胺(0.59mL，5.9mmol，0.12eq.)及乙酸(0.58mL，10.2mmol，0.20eq.)，且在95℃下搅拌混合物1小时。将混合物转移至新的烧瓶中以移除分子筛。真空移除溶剂。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：40mL/min，30份40mL，庚烷至庚烷+12％AcOEt)纯化，产生呈棕色油状的所需硝苯乙烯。
下表32中列举根据上述方法用相应的苯甲醛20、22或26作为起始物质所制备的硝苯乙烯19。
表32
制备苯乙胺(或相应盐酸盐)18的一般方法
在冰冷却下将硫酸(1.78mL)逐滴添加至LiAlH4(2.66g，66.55mmol，4.46eq.)于THF(100mL)中的经搅拌悬浮液中。搅拌20min后，在冰冷却下在20min内逐滴添加4-氯-2-((E)-2-硝基-乙烯基)-1-三氟甲基-苯(4.02g，14.91mmol，1.00eq.)于THF(10.5mL)中的溶液。10min后，移去冷却浴且藉由使用空气加热枪将混合物逐渐升温直至混合物逐渐沸腾。5min后，将混合物再次冷却至0℃且藉由依次逐滴添加iPrOH(11mL)及2M NaOH水溶液(8.2mL)小心地水解。将所得悬浮液滤出且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液，得到所需苯乙胺。
将游离胺溶解于Et2O(54mL)及iPrOH(2.1mL)中且用2M HCl的Et2O溶液(29mL)酸化。滤出悬浮液且用Et2O冲洗滤饼。在h.v.下干燥所得白色固体。HCl盐不经进一步纯化即使用。
下表33中列举根据上述方法用相应硝苯乙烯19作为起始物质所制备的苯乙胺18或苯乙胺盐酸盐18。
表33
合成3,4-二氢异喹啉16的一般方法
将2-(5-溴-2-氟-苯基)-乙胺盐酸盐(7.65g，27.2mmol，1.0eq.)及甲酸乙酯(2.91mL，36.2mmol，1.1eq.)的混合物在70℃下搅拌6小时。使反应混合物冷却至r.t.且分配于AcOEt(150mL)与水(150mL)之间。分离各层。将有机相用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到相应甲酰胺。
将甲酰胺溶解于DCM(272mL)中。添加乙二酰氯(2.59mL，30.0mmol，1.1eq.)。在r.t.下搅拌混合物30min，接着冷却至-10℃。将无水氯化铁(III)(5.3g，32.7mmol，1.2eq.)添加至冷混合物中。使所得混合物缓慢升温至r.t.且在r.t.下搅拌4小时。用2M HCl水溶液(272mL)淬灭反应且在r.t.下搅拌两相系统1小时。分离各层。用DCM(1×150mL)萃取水相。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到噁唑并中间体。
将噁唑并中间体溶解于MeOH(310mL)及浓H2SO4(16.4mL)中。将所得混合物回流18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于水(150mL)与AcOEt(150mL)之间。分离各层。用2M HCl水溶液(2×70mL)萃取有机相。将合并的3种酸性水相用25％NH3碱化且用DCM(3×150mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷+5％AcOEt至庚烷+30％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的所需3,4-二氢异喹啉。
下表34中列举根据上述方法用相应苯乙胺18或苯乙胺盐酸盐18作为起始物质所制备的3,4-二氢异喹啉16。
表34
5-溴-8-甲氧基-3,4-二氢-异喹啉(C10H10NOBr，MW＝239.00)的合成
将2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙胺盐酸盐(1.50g，4.07mmol，1.00eq.)及三乙胺(1.14mL，8.16mmol，2.01eq.)于甲酸乙酯(28mL)中的混合物回流2小时。真空移除溶剂且将残余物分配于AcOEt(20mL)与水(20mL)之间。分离各层。将有机相用水(1×20mL)、饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需甲酰胺。在140℃下在磷酸(22g)中搅拌残余物3小时。冷却至r.t.后，将混合物用2M NaOH水溶液碱化且用DCM萃取。接着有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，23份45mL，庚烷+50％AcOEt至庚烷+70％AcOEt)纯化，产生呈橙色油状的标题化合物，其静置后凝固。
LC-MS3：tR＝0.50min；[M+H]+＝240.2
合成四氢异喹啉(或相应盐酸盐)17的一般方法
向8-溴-5-氟-3,4-二氢-异喹啉(3.56g，15.5mmol，1eq.)于MeOH(156mL)中的冰冷却溶液中添加NaBH4(1.22g，31.0mmol，2eq.)。在0℃下搅拌混合物20min。真空浓缩反应混合物。将残余物分配于水与AcOEt之间。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需四氢异喹啉。
将游离胺溶解于4M HCl的二噁烷溶液(60mL)中。将所得固体沉淀过滤，用Et2O洗涤并在h.v.下干燥，得到呈白色固体状的四氢异喹啉盐。
下表35中列举根据上述方法用相应3,4-二氢异喹啉16作为起始物质所制备的四氢异喹啉17及四氢异喹啉盐酸盐17。
表35
合成受Boc保护的四氢异喹啉7-A的一般方法
在N2下，向8-氯-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉(908mg，3.69mmol，1.00eq.)及三乙胺(0.51mL，3.69mmol，1.00eq.)于DCM(11.5mL)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁酯(821mg，3.76mmol，1.02eq.)于DCM(11.5mL)中的溶液。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空移除溶剂且将残余物分配于AcOEt与水之间。将有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的受Boc保护的四氢异喹啉，其在静置后凝固。产物不经进一步纯化即使用。
下表36中列举根据上述方法用相应四氢异喹啉17(或相应盐酸盐)作为起始物质所制备的受Boc保护的四氢异喹啉7-A。
表36
合成受Cbz保护的四氢异喹啉7-A的一般方法
向8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉(2.53g，10.6mmol，1.0eq.)及三乙胺(4.43mL，31.8mmol，3.0eq.)于DCM(284mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(1.75mL，11.7mmol，1.1eq.)。添加完成后，移去冷却浴且在r.t.下搅拌悬浮液2小时。用1M柠檬酸水溶液(265mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，25份45mL，庚烷100％至庚烷+15％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的受Cbz保护的四氢异喹啉。
下表37中列举根据上述方法用相应四氢异喹啉(或相应盐酸盐)17作为起始物质所制备的受Cbz保护的四氢异喹啉7-A。
表37
8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C17H17NO3，MW＝283.1)的合成
向8-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(746mg，5.0mmol，1.0eq.)及三乙胺(2.13mL，15.0mmol，3.0eq.)于DCM(25mL)中的冰冷却悬浮液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.83mL，5.5mmol，1.1eq.)。在0℃下搅拌溶液1小时且在r.t.下再搅拌4小时。用1M柠檬酸水溶液(50mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解于THF(20mL)中且添加1M NaOH水溶液(6mL)。在r.t.下搅拌混合物68小时。真空移除有机溶剂。将所得水层用2N HCl水溶液酸化且用DCM(3×25ml)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt8:2至7:3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS2：tR＝0.78min；[M+H]+＝284.1
5-溴-8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C17H16NO3Br，MW＝361.03)的合成
将5-溴-8-甲氧基-3,4-二氢-异喹啉(312mg，1.3mmol，1.0eq.)于氯苯(18.4mL)中的溶液用氯化铝(520mg，3.9mmol，3.0eq.)处理且在130℃下搅拌1小时。冷却至r.t.后，添加饱和NaHCO3水溶液且用AcOEt(2×)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，25份30mL，AcOEt+10％MeOH)部分纯化，产生黄色油状物。向残余物于MeOH(13.1mL)中的冰冷却溶液中添加NaBH4(98mg，2.6mmol，2.0eq.)。在0℃下搅拌混合物30min。真空浓缩反应混合物。将残余物分配于水与AcOEt之间。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向残余物及三乙胺(0.54mL，3.9mmol，3.0eq.)于DCM(36mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.21mL，1.43mmol，1.1eq.)。添加完成后，移去冷却浴且在r.t.下搅拌悬浮液4小时。用1M柠檬酸水溶液(36mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，27份30mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化。将残余物溶解于THF(5mL)中且添加1M NaOH水溶液(5mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。真空移除有机溶剂。将所得水层用2N HCl水溶液酸化且用DCM(3×10ml)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.90min；[M+H]+＝362.2
5-氰基-8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C18H16N2O3，MW＝308.12)的合成
向5-溴-8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(123mg，0.31mmol，1.0eq.)于DMAC(0.62mL)中的溶液中添加氰化锌(18mg，0.16mmol，0.5eq.)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(6.2mg，7μmol，0.02eq.)、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(4.7mg，8μmol，0.03eq.)及聚(甲基氢硅氧烷)(6μL)。在150℃下在微波照射下搅拌所得混合物30min。用AcOEt稀释反应混合物且添加水。分离各层且将有机层经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：10g，流速：15mL/min，25份15mL，庚烷+5％AcOEt至庚烷+40％AcOEt)纯化，产生呈米色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.84min；[M+H]+＝309.1
8-氯-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C18H15N2O2Cl，MW＝326.08)的合成
向5-溴-8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(381mg，1.00mmol，1.00eq.)于DMAC(2mL)中的溶液中添加氰化锌(59mg，0.50mmol，0.50eq.)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(O)(20mg，0.02mmol，0.02eq.)、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(15mg，0.03mmol，0.03eq.)及聚(甲基氢硅氧烷)(20μL)。在150℃下在微波照射下搅拌所得混合物30min。使混合物冷却至r.t.。向先前混合物中添加氰化锌(59mg，0.50mmol，0.50eq.)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(O)(20mg，0.02mmol，0.02eq.)、1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁(15mg，0.03mmol，0.03eq.)及聚(甲基氢硅氧烷)(20μL)。在150℃下在微波照射下搅拌所得混合物30min。用AcOEt稀释反应混合物且添加水。分离各层且将有机层经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，40份30mL，庚烷+5％AcOEt至庚烷+30％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.95min；[M+H]+＝327.0
8-氯-5-甲烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C18H18NO4ClS，MW＝379.07)的合成
将5-溴-8-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(190mg，0.5mmol，1.0eq.)、甲烷亚磺酸钠(72mg，0.6mmol，1.2eq.)、L-脯氨酸(12mg，0.1mmol，0.2eq.)、1M NaOH水溶液(0.1mL，0.1mmol，0.2eq.)及碘化铜(I)(10mg，0.05mmol，0.1eq.)于DMSO(5mL)中的在Ar下的混合物在150℃下在微波照射下搅拌1小时。使混合物冷却至r.t.且分配于AcOEt(125mL)与H2O(125mL)之间。分离各层且用AcOEt(2×125mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：WatersXbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.89min；[M+H]+＝380.1
(8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(C19H17NOBrF，MW＝373.05)的合成
向(1R,2R)-2-苯基-环丙烷甲酸(389mg，2.4mmol，1.2eq.)于DCM(10mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.37ml，8mmol，4.0eq.)及TBTU(771mg，2.4mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液30分钟。接着添加8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(533mg，2.0mmol，1.0eq.)，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。将反应混合物倾入水(50mL)中。用DCM(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+50％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.96min；[M+H]+＝374.0
合成磺酰胺37的一般方法
步骤1：将2-氯-4-氟苯甲醛(3.17g，20mmol，1.0eq.)及氨基乙醛二甲缩醛(2.18mL，20mmol，1.0eq.)于甲苯(50mL)中的混合物在130℃下搅拌，伴随移除H2O(迪恩-斯塔克)达2.5小时。将混合物真空浓缩并在h.v.下干燥。将残余物溶解于EtOH(100mL)中。将溶液冷却至0℃且逐份添加NaBH4(1.14g，30mmol，1.5eq.)。移去冷却浴且在r.t.下搅拌溶液18小时。用饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭所得反应混合物。用DCM(3×50mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状的(2-氯-4-氟-苯甲基)-(2,2-二甲氧基-乙基)-胺。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.52min；[M+H]+＝248.2
步骤2：向(2-氯-4-氟-苯甲基)-(2,2-二甲氧基-乙基)-胺(4.90g，19.8mmol，1.0eq.)及NEt3(8.3mL，59.3mmol，3.0eq.)于DCM(100mL)中的悬浮液中逐滴添加对甲苯磺酰氯(4.15g，21.8mmol，1.1eq)于DCM(25mL)中的溶液。在r.t.下搅拌溶液18小时。用饱和NaHCO3水溶液(150mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，庚烷至庚烷+45％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的所需磺酰胺。
下表38中列举根据上述方法用相应醛34作为起始物质所制备的磺酰胺37。
表38
合成异喹啉15-A的一般方法
在r.t.下，向氯化铝(3.32g，24.9mmol，5eq.)于DCM(40mL)中的悬浮液中逐滴添加N-(2-氯-4-氟-苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2.00g，4.98mmol，1eq.)于DCM(15mL)中的溶液。在r.t.下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倾于冰(300g)上。用DCM(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(150mL)及饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，30份40mL，庚烷至庚烷+50％AcOEt)纯化，产生呈棕色固体状的所需异喹啉。
下表39中列举根据上述方法用相应磺酰胺37作为起始物质所制备的异喹啉15-A。
表39
5,7-二氟-异喹啉-8-醇(C9H5NOF2，MW＝181.03)的合成
在r.t.下，向氯化铝(3.85g，28.9mmol，5eq.)于DCM(40mL)中的悬浮液中逐滴添加于DCM(15mL)中的N-(3,5-二氟-2-甲氧基-苯甲基)-N-(2,2-二甲氧基-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2.40g，5.78mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倾于冰(300g)上。用DCM(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(150mL)及饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤。将所得悬浮液过滤且用DCM(20mL)冲洗固体。在h.v.下干燥固体，得到呈黄色固体状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.42min；[M+H]+＝182.2
8-溴-7-氟-异喹啉(C9H5NBrF，MW＝224.96)的合成
将2-溴-3-氟苯甲醛(4.06g，20mmol，1eq.)及氨基乙醛二甲缩醛(2.18mL，20mmol，1eq.)于甲苯(50mL)中的混合物在130℃下搅拌，伴随移除H2O(迪恩-斯塔克)达1小时。将混合物真空浓缩并在h.v.下干燥。历经20min将所得亚胺逐滴添加至140℃下的热H2SO4(20mL)中。添加完成后，在130℃下再搅拌混合物30min。使混合物冷却至r.t.，倾于冰(1kg)上。将一些黑色焦油藉由经硅藻土过滤来移除。藉由添加32％NaOH水溶液碱化滤液。用AcOEt(3×200mL)萃取混合物。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.58min；[M+H]+＝226.1
3-溴-4-异丙氧基-苯甲酸(C10H11O3Br，MW＝257.99)的合成
步骤1：向3-溴-4-羟基苯甲酸(4.00g，18.1mmol，1.0eq.)及无水碳酸钾(5.49g，39.7mmol，2.2eq.)于DMF(50mL)中的混合物中添加2-碘丙烷(4.05mL，39.7mmol，2.2eq.)。在80℃下加热混合物18小时。将反应混合物倾入水(150mL)中。用AcOEt(2×200mL)萃取混合物。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到3-溴-4-异丙氧基-苯甲酸异丙酯。产物不经进一步纯化即使用。
步骤2：向3-溴-4-异丙氧基-苯甲酸异丙酯(5.32g，17.7mmol，1eq.)于EtOH(100mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(80mL)。在80℃下加热所得溶液18小时，接着真空浓缩。将所得水层用2N HCl水溶液小心地酸化。用DCM(3×100mL)萃取混合物。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到3-溴-4-异丙氧基-苯甲酸。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.80min；[M+H]+＝259.3
3-溴-4-三氟甲基-苯甲酸(C8H4O2BrF3，MW＝267.94)的合成
在N2下在r.t.下，将3-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.70g，8.29mmol，1.0eq.)逐份添加至溴化铜(II)(2.78g，12.43mmol，1.5eq.)及亚硝酸叔丁酯(1.48mL，12.43mmol，1.5eq.)于MeCN(100mL)中的混合物中。开始缓慢放出气体。在r.t.下搅拌反应混合物1小时。用1M NaOH水溶液(150mL)淬灭反应混合物，且在r.t.下搅拌反应混合物10min。经由硅藻土过滤蓝色悬浮液，用水冲洗硅藻土。将滤液用2M HCl水溶液(150mL)酸化且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物。残余物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.80min；无离子化
3-溴-4-三氟甲氧基-苯甲酸(C8H4O3BrF3，MW＝283.93)的合成
向3-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(3.00g，11.2mmol，1eq.)于MeOH(14mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加过氧化氢(30wt％水溶液，14mL，11.2mmol，1eq.)于15％NaOH水溶液(14mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时且在r.t.下再搅拌18小时。藉由添加浓HCl将反应混合物酸化。滤出悬浮液且用H2O冲洗滤饼。在h.v.下干燥所得白色固体，得到标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.82min；无离子化
酸39的阿恩特-艾斯特尔特同系化反应的一般方法
步骤1：向-5℃冷却的3-溴-4-氯苯甲酸(1.51g，6.4mmol，1.00eq.)于DCM(25mL)中的混合物中添加乙二酰氯(0.8mL，9.6mmol，1.50eq.)及4滴DMF。历经20小时将反应混合物升温至r.t.。真空浓缩混合物。将所得油状物溶解于THF(50mL)中并冷却至-5℃。添加(三甲基硅烷基)重氮基甲烷溶液(2.0M己烷溶液，7.2mL，14.4mmol，2.25eq.)，且历经18小时使混合物升温至r.t.。真空浓缩混合物。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，60份45mL，庚烷至庚烷+20％AcOEt)纯化，产生呈黄色固体状的1-(3-溴-4-氯-苯基)-2-重氮基-乙酮。
步骤2：向1-(3-溴-4-氯-苯基)-2-重氮基-乙酮(877mg，3.38mmol，1.0eq.)于MeOH(30mL)中的溶液中逐滴添加苯甲酸银(464mg，2.03mmol，0.6eq.)于三乙胺(7.0mL)中的溶液。在r.t.下搅拌所得黑色溶液19小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于AcOEt(100mL)中且用饱和NH4Cl水溶液(3×50mL)、饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。产物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，60份45mL，庚烷至庚烷+20％AcOEt)纯化，产生呈黄色固体状的(3-溴-4-氯-苯基)-乙酸甲酯。
下表40中列举根据上述方法用相应酸39及相应醇(步骤2)作为起始物质所制备的苯基乙酸酯9-A。
表40
酸的酯化的一般方法
将(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(2.5g，10mmol，1eq)于1.25M HCl乙醇溶液(13mL)中的溶液在r.t.下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。将残余物分配于DCM(25mL)与1M NaOH水溶液(25mL)之间。分离各层。用DCM(2×25mL)萃取水相。将合并的有机相用水(1×25mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的所需酯。产物不经进一步纯化即使用。
下表41中列举根据上述方法用相应酸作为起始物质所制备的苯基乙酸酯9。
表41
酯的转酯化的一般方法
将(5-溴-2-氯-苯基)-乙酸甲酯(1.04g，3.93mmol，1eq.)于1.25M HCl乙醇溶液(30mL)中的溶液在r.t.下搅拌18小时。真空浓缩混合物。产物不经进一步纯化即使用。
下表42中列举根据上述方法用相应酯作为起始物质所制备的苯基乙酸酯9。
表42
1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(C13H15O3Cl，MW＝254.07)的合成
步骤1：在-78℃下，向叔丁醇钾(2.36g，20mmol，4eq.)于THF(15mL)中的悬浮液中添加甲苯磺酰基甲胩(1.95g，10mmol，2eq.)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物15min。逐滴添加3-氯-4-甲氧基苯甲醛(879mg，5mmol，1eq.)于THF(5mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物1.5小时。向冷却反应混合物中添加甲醇(5mL)。接着，在回流下加热混合物30min。真空移除溶剂。将残余物分配于水(20mL)与AcOEt(10mL)之间。用AcOEt(2×10mL)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，50份45mL，庚烷至庚烷+25％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈，其在静置后凝固。
LC-MS3：tR＝0.78min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：将(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈(320mg，1.76mmol，1.00eq.)、1-溴-2-氯乙烷(0.51mL，6.05mmol，3.40eq.)及氯化苯甲基三乙基铵(10mg，0.04mmol，0.02eq.)的混合物在70℃下加热。缓慢添加50％NaOH水溶液(1.5mL)，且在70℃下搅拌反应混合物18小时。再次添加1-溴-2-氯乙烷(0.26mL，3.03mmol，1.72eq.)及一药匙尖的氯化苯甲基三乙基铵，且在70℃下搅拌混合物3小时。添加50％NaOH水溶液(1.5mL)及水(5mL)，且接着将混合物加热升至130℃并在该温度下搅拌18小时。使反应混合物冷却至r.t.，用水(20mL)稀释且用AcOEt(20mL)萃取一次并用DCM(20mL)萃取一次。用浓HCl(pH<1)将碱性水层酸化。将所得沉淀过滤且用1M HCl水溶液洗涤。接着，将滤饼再溶解于DCM(20mL)中且用1M HCl溶液(2×20mL)及饱和NaCl水溶液(1×20mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色固体状的1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.75min；[M+H]+＝无离子化
步骤3：将1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-环丙烷甲酸(250mg，0.96mmol，1eq.)于1.25M HCl的EtOH溶液(2.4mL)中的溶液在r.t.下搅拌2小时且在50℃下再搅拌18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.91min；[M+H]+＝255.2
(±)-2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(C12H15O3Br，MW＝286.02)的合成
向(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1.45g，5.12mmol，1.00eq.)于THF(18mL)中的冰冷却溶液中添加氢化钠(60％矿物油分散液，225mg，5.63mmol，1.10eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物30min。添加碘甲烷(0.34mL，5.38mmol，1.05eq.)且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。小心地添加水。真空移除THF。用AcOEt(2×)萃取残余物。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，25份40mL，庚烷100％至庚烷+15％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.90min；[M+H]+＝287.2
(8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(C19H17NOBrF，MW＝373.05)的合成
将8-溴-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(200mg，0.75mmol，1.0eq.)及酸(1R,2R)-2-苯基-环丙烷甲酸(122mg，0.75mmol，1.0eq.)于DMF(9mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(367mg，3.00mmol，4.0eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(216mg，1.13mmol，1.5eq.)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液18小时。用AcOEt(70mL)稀释反应混合物。将经稀释的溶液用1N HCl水溶液(3×30mL)、饱和NaCl水溶液(1×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的所需化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.97min；[M+H]+＝374.0
3-溴-4-异丙氧基-酚(C9H11O2Br，MW＝229.99)的合成
步骤1：向氢醌(3.37g，30.0mmol，1.00eq.)及2-碘丙烷(2mL，19.8mmol，0.66eq.)于EtOH(12mL)中的溶液中添加KOH(1.68g，30.0mmol，1.00eq.)于水(6mL)中的溶液。将深棕色溶液回流18小时。真空移除溶剂且将剩余水相用2M HCl水溶液酸化并用AcOEt(3×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：340g，流速：90mL/min，100份45mL，庚烷至庚烷+35％AcOEt)纯化，产生呈橙色油状的4-异丙氧基-酚。
LC-MS3：tR＝0.67min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：向4-异丙氧基-酚(800mg，5.26mmol，1.0eq.)及三乙胺(1.47mL，10.5mmol，2.0eq.)于DCM(22mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(0.45mL，6.36mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物4天。添加饱和NaHCO3水溶液且分离各层。将有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的乙酸4-异丙氧基-苯酯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.83min；[M+H]+＝无离子化
步骤3：向乙酸4-异丙氧基-苯酯(1.04g，5.35mmol，1eq.)于MeCN(22mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亚胺(953mg，5.35mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空移除溶剂。将残余物分配于水与Et2O之间。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的乙酸3-溴-4-异丙氧基-苯酯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.90min；[M+H]+＝无离子化
步骤4：向乙酸3-溴-4-异丙氧基-苯酯(1.44g，4.98mmol，1.00eq.)于MeOH(20mL)中的溶液中添加KOH(303mg，5.39mmol，1.08eq.)于H2O(3mL)中的溶液。在r.t.下搅拌所得混合物45min。添加水(5mL)且将混合物用2N HCl水溶液酸化，接着用DCM(3×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物。产物不经纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.79min；[M+H]+＝230.1
酚40的烷基化的一般方法
向3-溴-4-异丙氧基-酚(1.22g，4.86mmol，1.0eq.)及K2CO3(2.01g，14.6mmol，3.0eq.)于DMF(17.5mL)中的混合物中添加溴乙酸乙酯(0.81mL，7.29mmol，1.5eq.)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将反应混合物分配于AcOEt与水之间。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。将合并的有机萃取物用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化，得到呈无色油状的所要产物。
下表43中列举根据上述方法用相应酚40及相应溴化物作为起始物质所制备的苯氧基乙酸酯9-B。
表43
(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(C10H11O3Br，MW＝257.90)的合成
向3-溴-4-羟基苯基乙酸(1.19g，5mmol，1eq.)于EtOH(15mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.73mL，10mmol，2eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物持续1小时30分钟。真空浓缩混合物。将残余物分配于DCM(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间。分离各层且用DCM(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.76min；[M+H]+＝259.3
酚的烷基化的一般方法
方法A：向(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(135mg，0.5mmol，1.0eq.)及K2CO3(207mg，1.5mmol，3.0eq.)于DMF(1.8mL)中的溶液中添加碘乙烷(61μL，0.8mmol，1.5eq.)。在60℃下搅拌混合物18小时。将反应混合物分配于DCM与水之间。分离各层且用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机萃取物真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩。
下表44中列举根据上述方法用相应卤素作为起始物质所制备的化合物9-C。
表44
方法B：[3-溴-4-(2,2-二氟-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(C12H13O3BrF2，MW＝322.00)的合成：将氢化钠于矿物油中的60％分散液(80mg，2.0mmol，1.0eq.)逐份添加至(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(564mg，2.0mmol，1.0eq.)于THF(9.4mL)中的冰冷却溶液中。移去冰浴且使混合物升温至r.t.并搅拌30min。添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(961mg，4.4mmol，2.2eq.)于THF(1mL)中的溶液且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩混合物。残余物溶解于DCM中且添加水。分离各层且用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.90min；[M+H]+＝无离子化
方法C：[3-溴-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(C12H12O3BrF3，MW＝339.99)的合成：将1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.15mL，1.5mmol，1eq.)添加至(3-溴-4-羟基-苯基)-乙酸乙酯(456mg，1.5mmol，1eq.)及碳酸钾(622mg，4.5mmol，3eq.)于DMF(1.5mL)中的溶液中。在150℃下在微波照射下搅拌所得混合物30min。用DCM及水稀释反应混合物。分离各层且用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+AcOEt20％)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.94min；[M+H]+＝无离子化
(±)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯氧基)-丙酸甲酯(C11H13O4Br，MW＝288.00)的合成
将4-溴-3-甲氧基酚(209mg，1mmol，1eq.)溶解于MeCN(4mL)中。添加(±)-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-丙酸甲酯(258mg，1mmol，1eq.)及K2CO3(276mg，2mmol，2eq.)，且在65℃下搅拌混合物6小时且在r.t.下再搅拌4天。将混合物分配于水与Et2O之间。分离各层且用Et2O(2×)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化为呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.87min；[M+H]+＝289.0
(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(C15H21O3Cl，MW＝284.12)的合成
步骤1：向5-溴-2-氯酚(2.08g，10mmol，1.0eq.)及碳酸钾(4.15g，30mmol，3.0eq.)于MeCN(19mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(1.53mL，15mmol，1.5eq.)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将混合物加热升至50℃并在该温度下搅拌2.5小时。将反应混合物分配于AcOEt与水之间。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。将合并的有机萃取物用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的4-溴-1-氯-2-异丙氧基-苯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.98min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：向4-溴-1-氯-2-异丙氧基-苯(2.48g，9.8mmol，1.0eq.)及双(三-叔丁基膦)钯(0)(501mg，0.98mmol，0.1eq.)于二噁烷(84mL)中的溶液中添加氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌于Et2O中的0.5M溶液(35.3mL，17.6mmol，1.8eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物2天。混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+8％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.01min；[M+H]+＝无离子化
(3-氯-4-环丙氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(C15H19O3Cl，MW＝282.10)的合成
步骤1：将碳酸钾(8.29g，60mmol，3.0eq.)及对甲苯磺酸2-氯乙酯(5.16g，22mmol，1.1eq.)依次添加至4-溴-2-氯酚(4.19g，20mmol，1.0eq.)于DMF(25mL)中的溶液中。将所得混合物加热升至60℃并在该温度下搅拌4小时。使混合物冷却降至r.t.且分配于AcOEt(290mL)与水(120mL)之间。分离各层。有机相用水(4×120mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的4-溴-2-氯-1-(2-氯-乙氧基)-苯，其在静置后凝固。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.93min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：在r.t.下，向4-溴-2-氯-1-(2-氯-乙氧基)-苯(5.84g，17.4mmol，1eq.)于DMF(22mL)中的溶液中逐份添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(1.40g，34.9mmol，2eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。将混合物分配于水(70mL)与AcOEt(250mL)之间。分离各层且将有机层用水(4×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。在r.t.下，向残余物于DMF(22mL)中的溶液中逐份添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(1.40g，34.9mmol，2eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物48小时。将混合物分配于水(70mL)与AcOEt(250mL)之间。分离各层且有机层用水(4×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+5％AcOEt)纯化，得到呈无色油状的4-溴-2-氯-1-乙烯基氧基-苯。
LC-MS3：tR＝0.93min；[M+H]+＝无离子化
步骤3：向二乙基锌溶液(1.0M于己烷中)(8.25mL，8.25mmol，2.75eq.)于DCM(15mL)中的冰冷却溶液中缓慢添加三氟乙酸(0.6mL，7.80mmol，2.60eq.)(气体放出)。添加完成后，在0℃下搅拌混合物10min。逐滴添加二碘甲烷(0.7mL，8.70mmol，2.90eq.)且在0℃下搅拌混合物10min。逐滴添加4-溴-2-氯-1-乙烯基氧基-苯(700mg，3.00mmol，1.00eq.)于DCM(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌1小时，接着用2N HCl水溶液(15mL)及水(5mL)淬灭。分离各层。用DCM(1×25mL)萃取水层。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+5％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的4-溴-2-氯-1-环丙氧基-苯。
LC-MS3：tR＝0.95min；[M+H]+＝无离子化
步骤4：向4-溴-2-氯-1-环丙氧基-苯(610mg，2.46mmol，1.00eq.)于二噁烷(20mL)中的溶液中依次添加双(三-叔丁基膦)钯(0)(193mg，0.37mmol，0.15eq.)及氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌(0.5M于二乙醚中)(8.9mL，4.44mmol，1.80eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时且在60℃下再搅拌4小时。使混合物冷却降至r.t.且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，庚烷至庚烷+5％AcOEt)纯化，产生呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.98min；[M+H]+＝无离子化
(3-溴-4-二甲氨基-苯基)-乙酸乙酯(C12H16NO2Br，MW＝285.04)的合成
步骤1：向4-氨基苯基乙酸乙酯(1.79g，10mmol，1eq.)于MeCN(50mL)中的溶液中缓慢添加N-溴丁二酰亚胺(1.78g，10mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌混合物72小时。真空浓缩反应混合物。将残余物分配于水(50mL)与Et2O(50mL)之间。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈橙色油状的(4-氨基-3-溴-苯基)-乙酸乙酯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.77min；[M+H]+＝257.9
步骤2：向(4-氨基-3-溴-苯基)-乙酸乙酯(2.56g，9.9mmol，1.0eq.)于甲酸(1.89mL，49.6mmol，5.0eq.)中的溶液中添加37wt％甲醛水溶液(1.7mL，21.8mmol，2.2eq.)。在90℃下搅拌混合物4小时。使混合物冷却降至r.t.且分配于饱和NaHCO3水溶液(75mL)与DCM(75mL)之间。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，Hept/AcOEt-NEt3(10％NEt3)95:5至Hept/AcOEt-NEt3(10％NEt3)8:2)纯化，产生呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.68min；[M+H]+＝286.1
(3-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(C10H11O3Br，MW＝257.99)的合成
步骤1：在-30℃下，向叔丁胺(1.74mL，16.4mmol，1.50eq.)于甲苯(54mL)中的溶液中逐滴添加溴(0.47mL，9.2mmol，0.84eq.)。将混合物在-30℃下搅拌1小时接着冷却降至-78℃，且缓慢添加2-(2-羟基苯基)乙酸甲酯(1.82g，11.0mmol，1.00eq.)于DCM(10mL)中的溶液。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。添加水，且分离各层。用DCM(2×)萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：WatersXBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈浅黄色油状的(3-溴-2-羟基-苯基)-乙酸甲酯，其在静置后凝固。
LC-MS3：tR＝0.74min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：向(3-溴-2-羟基-苯基)-乙酸甲酯(866mg，3.5mmol，1eq.)及碳酸钾(2.44g，17.7mmol，5eq.)于MeCN(9mL)中的溶液中添加碘甲烷(0.67mL，10.6mmol，3eq.)。在50℃下搅拌所得混合物2小时。用AcOEt及水稀释反应混合物。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.83min；[M+H]+＝259.1
(2-氯-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(C11H13O3Cl，MW＝228.06)的合成
步骤1：向2-氯-3-甲氧基苯甲醛(1.74g，10.0mmol，1.0eq.)及甲基(甲基亚磺酰基)甲基硫醚(1.72mL，16.1mmol，1.6eq.)于中THF(9mL)的溶液中添加氢氧化苯甲基三甲基铵于甲醇中的溶液(2.3mL，10.0mmol，1.0eq.)。将所得溶液回流18小时。真空移除溶剂。将残余物溶解于AcOEt中且用1M HCl水溶液、水及饱和NaCl水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷+20％AcOEt至庚烷+65％AcOEt)纯化，产生呈浅橙色油状的2-氯-1-((E)-2-甲烷亚磺酰基-2-甲基硫基-乙烯基)-3-甲氧基-苯。
LC-MS3：tR＝0.79min；[M+H]+＝277.1
步骤2：向2-氯-1-((E)-2-甲烷亚磺酰基-2-甲基硫基-乙烯基)-3-甲氧基-苯(400mg，1.26mmol，1eq.)于EtOH(2mL)中的溶液中添加1.25M氯化氢的乙醇溶液(2mL)，且将所得溶液回流2小时。真空移除溶剂。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，35份40mL，庚烷100％至Hept.+20％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.84min；[M+H]+＝无离子化
(3-羟基-4-丙基-苯基)-乙酸叔丁酯(C15H22O3，MW＝250.16)的合成
步骤1：向溴化乙基三苯基鏻(8.44g，22mmol，2.2eq.)于甲苯(60mL)中的悬浮液中逐滴添加叔丁醇钾(2.60g，22mmol，2.2eq.)于THF(15mL)中的溶液。将所得红色混合物在r.t.下搅拌4小时。接着，将混合物冷却至-78℃且逐滴添加4-溴-2-羟基苯甲醛(2.12mg，10mmol，1.0eq.)于甲苯(10mL)中的溶液。使所得溶液缓慢升温至r.t.且在r.t.下进一步搅拌20小时。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭反应。用水(30mL)稀释混合物。分离各层且用Et2O(3×30mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，庚烷至庚烷/AcOEt8:2)纯化，产生呈黄色油状的E-异构体与Z-异构体(约85:15)的不可分离混合物形式的5-溴-2-(丙烯基)-酚。
LC-MS3：tR＝0.85min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：在0℃下在N2下，将5-溴-2-(丙烯基)-酚(E-异构体与Z-异构体约85:15的混合物)(1.10g，4.99mmol，1.0eq.)于DMF(15mL)中的溶液缓慢添加至氢化钠于矿物油中的60％分散液(261mg，6.52mmol，1.3eq.)中。添加完成后，使混合物升温至r.t.。添加苯甲基溴化物(0.61mL，4.99mmol，1.0eq.)且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。添加AcOEt且在r.t.下搅拌反应30min。添加水至混合物中。分离各层且将有机相用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+10％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的E-异构体与Z-异构体(约9/1)的不可分离混合物形式的2-苯甲氧基-4-溴-1-(丙烯基)-苯。
LC-MS3：tR＝1.05min；[M+H]+＝无离子化
步骤3：将氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌(12.2mL，6.13mmol，1.8eq.)的溶液添加至2-苯甲氧基-4-溴-1-(丙烯基)-苯(E-异构体与Z-异构体约9:1的混合物)(1.17g，3.40mmol，1.00eq.)及双(三-叔丁基膦)钯(0)(266mg，0.51mmol，0.15eq.)于二噁烷(27mL)中的溶液中。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。经由硅藻土过滤混合物且用二噁烷冲洗滤饼。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+12％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的[3-苯甲氧基-4-(丙烯基)-苯基]-乙酸叔丁酯。
LC-MS3：tR＝1.07min；[M+H]+＝339.1
步骤4：向在N2下的[3-苯甲氧基-4-(丙烯基)-苯基]-乙酸叔丁酯(1.21g，3.21mmol，1eq.)于THF(39mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt％，121mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，50份45mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.93min；[M+H]+＝无离子化
(4-羟基-3-异丙基-苯基)-乙酸叔丁酯(C15H22O3，MW＝250.16)的合成
步骤1：在r.t.下历经10min的时间向2-异丙基酚(1.39mL，10mmol，1eq.)于DCM(8mL)中的溶液中添加溴(0.52mL，10mmol，1eq.)。在r.t.下搅拌反应混合物18小时。将混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(25mL)与冰的混合物中。用AcOEt(2×25mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(25mL)及饱和NaCl水溶液(25mL)连续洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+10％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的4-溴-2-异丙基-酚。
LC-MS3：tR＝0.87min；[M+H]+＝无离子化
步骤2：在0℃下在N2下，将4-溴-2-异丙基-酚(1.98g，9.1mmol，1.0eq.)于DMF(27mL)中的溶液缓慢添加至氢化钠于矿物油中的60％分散液(476mg，11.9mmol，1.3eq.)中。添加完成后，使混合物升温至r.t.。添加苯甲基溴化物(1.1mL，9.1mmol，1.0eq.)且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。添加AcOEt且搅拌反应物30min。添加水至混合物中。分离各层且有机相用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向残余物于二噁烷(75mL)中的溶液中添加2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌氯化物(33.9mL，17mmol，1.8eq.)及双(三-叔丁基膦)钯(0)(739mg，1.42mmol，0.15eq)的溶液。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。经由硅藻土过滤混合物且用二噁烷冲洗滤饼。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+12％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的(4-苯甲氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸叔丁酯。
LC-MS3：tR＝1.08min；[M+H]+＝无离子化
步骤3：向在N2下的(4-苯甲氧基-3-异丙基-苯基)-乙酸叔丁酯(3.04g，8.16mmol，1eq)于THF(99mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，304mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液2天。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤且用THF冲洗滤饼。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.91min；[M+H]+＝无离子化
合成频哪醇硼酸酯8或11的一般方法
向(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(10.90g，39.9mmol，1.00eq.)于DMSO(100mL)中的在N2下的溶液中依次添加双(频哪醇合)二硼(12.41g，47.9mmol，1.20eq.)、乙酸钾(11.87g，120.0mmol，3.00eq.)及四(三苯基膦)钯(0)(2.31g，2.0mmol，0.05eq.)。在95℃下搅拌反应混合物18小时。使混合物冷却至r.t.且分配于DCM(200mL)与水(100mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：340g，流速：90mL/min，90份45mL，庚烷至庚烷+40％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的所需频哪醇硼酸酯。
下表45中列举根据上述方法用相应溴化物9或结构7作为起始物质所制备的频哪醇硼酸酯8或11。
表45
合成结构6的酯的一般方法
将5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(206mg，0.5mmol，1.00eq.)、(3-溴-4-异丙氧基-苯基)-乙酸乙酯(151mg，0.5mmol，1.00eq.)、四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol，0.05eq.)及碳酸钠(212mg，2.0mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(5mL)中的在N2下的混合物在100℃下搅拌48小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(50mL)与水(50mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，50份45mL，庚烷至庚烷+30％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的所需化合物。
下表46中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的结构6的酯。
表46
合成结构1的酯的一般方法
向[5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(41mg，0.1mmol，1.00eq.)及碳酸钠(41mg，0.4mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(3mL)中的在N2下的混合物中依次添加(3-溴-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(35mg，0.11mmol，1.10eq.)及四(三苯基膦)钯(0)(5.6mg，5μmol，0.05eq)。将混合物回流18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤且藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到所需酯。
下表47中列举根据上述方法用相应卤化化合物9作为起始物质所制备的结构1的酯。
表47
形成三氟甲磺酸酯及随后铃木交叉偶合的一般方法
方法A：向8-羟基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(142mg，0.50mmol，1.00eq.)于DCM(1mL)中的冰冷却溶液中依次添加NEt3(0.21mL，1.50mmol，3.00eq.)及三氟甲烷磺酸酐(0.13mL，0.75mmol，1.50eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌45min。混合物用DCM(50mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。向所得三氟甲磺酸酯、2-苯甲氧基-5-氟苯硼酸(123mg，0.50mmol，1.00eq.)及碳酸钠(212mg，2.00mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(2.5mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.03mmol，0.05eq.)。在100℃下搅拌混合物14小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(20mL)与水(10mL)之间。分离各层。有机相用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt8:2)纯化，得到呈黄色油状的产物。
下表48中列举根据上述方法用相应酚及硼酸或硼酸酯作为起始物质所制备的中间体。
表48
方法B：向(3-羟基-4-丙基-苯基)-乙酸叔丁酯(66mg，0.26mmol，1.30eq.)及三乙胺(0.11mL，0.78mmol，3.90eq.)于DCM(1mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(68μL，0.39mmol，1.90eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液1小时。真空浓缩反应混合物。将5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(91mg，0.20mmol，1.0eq.)、先前三氟甲磺酸酯及四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol，0.05eq.)的在N2下的混合物溶解于DME/EtOH/甲苯(9:1:1，0.7mL)中。添加2M Na2CO3水溶液(0.2mL)且在90℃下搅拌混合物3小时。将混合物经硅藻土过滤且用EtOH冲洗滤饼。真空浓缩滤液。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈棕色油状的所要产物。
下表49中列举根据上述方法用相应酚及硼酸或硼酸酯作为起始物质所制备的中间体。
表49
合成结构6的酯的一般方法
将乙酸钯(II)(2.1mg，9.4μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(7.9mg，0.02mmol，0.02eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(525mg，1.44mmol，1.50eq.)及磷酸钾(408mg，1.92mmol，2.00eq.)于甲苯(1.9mL)及水(0.2mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌2min。添加8-氯-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(355mg，0.96mmol，1.00eq.)且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，用Et2O(10mL)稀释，经由硅藻土过滤，用Et2O洗涤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，30份40mL，庚烷+5％AcOEt至庚烷+30％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的所要产物。
下表50中列举根据上述方法用相应的结构7化合物作为起始物质所制备的结构6的酯。
表50
合成结构6的酯的一般方法
向[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸乙酯(159mg，0.50mmol，1.00eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(243mg，0.50mmol，1.00eq.)及碳酸钠(212mg，2.00mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(10mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.03mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物48小时。使混合物冷却至r.t.，经硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于DMF(3mL)及甲酸(0.2mL)中的残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈橙色油状的所要产物。
下表51中列举根据上述方法用相应化合物9作为起始物质所制备的结构6的酯。
表51
8-(4-叔丁氧基羰基甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C32H36NO5F，MW＝533.26)的合成
将(4-氯-3-异丙氧基-苯基)-乙酸叔丁酯(142mg，0.50mmol，1.00eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(232mg，0.50mmol，1.00eq.)、双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)(18mg，0.03mmol，0.05eq.)及碳酸钾(138mg，1.00mmol，2.00eq.)于甲苯(2.5mL)及水(0.25mL)中的在N2下的混合物在110℃下搅拌2天。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+20％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.12min；[M+H]+＝534.2
8-(3-乙氧基羰基甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C27H26NO4F，MW＝447.19)的合成
向8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(73mg，0.20mmol，1.00eq.)、(3-乙氧基羰基甲基)苯基硼酸频哪醇酯(58mg，0.20mmol，1.00eq.)及碳酸钠(85mg，0.80mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(4mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(10mL)与水(10mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×5mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由CC(SiO2，洗脱剂：Hept./AcOEt8:2)纯化，得到呈黄色油状的所要产物。
LC-MS3：tR＝1.05min；[M+H]+＝448.1
5-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C28H28NO5F，MW＝477.20)的合成
向5-溴-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(529mg，1.45mmol，1.00eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(659mg，1.45mmol，1.00eq.)及碳酸钠(616mg，5.81mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(29mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(84mg，0.07mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(60mL)与水(60mL)之间。分离各层。有机相用饱和NaCl水溶液(1×60mL)洗涤，经MgSO4干燥且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，40份40mL，庚烷100％至庚烷+30％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.03min；[M+H]+＝478.2
8-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(C25H30NO5F，MW＝443.21)的合成
向8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.24g，3.75mmol，1.00eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(1.69g，3.75mmol，1.00eq.)及碳酸钠(1.59g，15.00mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(75mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(217mg，0.19mmol，0.05eq.)，且在回流下在100℃下搅拌混合物70小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(150mL)与水(150mL)之间。分离各层。有机相用饱和NaCl水溶液(1×75mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份40mL，庚烷+10％AcOEt至庚烷+25％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色油状的所需酯。
LC-MS3：tR＝1.02min；[M+H]+＝444.1
[3-(5-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(C20H22NO3Cl，MW＝359.13)的合成
向8-溴-5-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(566mg，2.00mmol，1eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(901mg，2.0mmol，1.00eq)及碳酸钠(1.06g，10.0mmol，5.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(40mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol，0.05eq.)，且在回流下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(75mL)与水(75mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，AcOEt+MeOH10％)纯化，产生呈橙色油状的标题产物。
LC-MS2：tR＝0.69min；[M+H]+＝360.1
(±)-8-[5-(1-乙氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C29H30NO5F，MW＝491.21)的合成
乙酸钯(II)(1.2mg，5μmol，0.02eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(4.2mg，0.01mmol，0.04eq.)、(±)-2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(80mg，0.26mmol，1eq.)及磷酸钾(109mg，0.51mmol，2eq.)于甲苯(1.9mL)及水(0.2mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌持续2min。添加5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(147mg，0.26mmol，1eq.)，且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，用Et2O(10mL)稀释，经由硅藻土过滤，用Et2O洗涤，且真空浓缩滤液。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.04min；[M+H]+＝492.2
8-(5-氟-2-羟基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C23H20NO3F，MW＝377.14)的合成
向8-(2-苯甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(208mg，0.45mmol，1.0eq.)于EtOH(10mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，21mg)。抽空烧瓶且用H2再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液6小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤且真空浓缩滤液，得到米色泡沫体。向残余物及三乙胺(93μL，0.67mmol，1.5eq.)于DCM(10mL)中的冰冷却悬浮液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(67μL，0.45mmol，1.0eq.)。添加完成后，在0℃下搅拌混合物1小时且在r.t.下再搅拌4小时。用1M柠檬酸水溶液(10mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×10mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物溶解于THF(10mL)中且添加1MNaOH水溶液(2mL)。在r.t.下搅拌混合物64小时。真空移除有机溶剂且将水层用2N HCl水溶液酸化。用DCM(3×10mL)萃取水层。将合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt7:3)纯化，得到呈白色泡沫体状的标题化合物。
LC-MS2：tR＝0.90min；[M+H]+＝378.1
(±)-5-氟-8-[2-甲氧基-4-(1-甲氧基羰基-乙氧基)-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(C28H28NO6F，MW＝493.19)的合成
将乙酸钯(II)(0.4mg，2μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.7mg，4μmol，0.02eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(95mg，0.20mmol，1.00eq.)及磷酸钾(85mg，0.40mmol，2.00eq.)于甲苯(0.6mL)及水(0.035mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌2min。添加(±)-2-(4-溴-3-甲氧基-苯氧基)-丙酸甲酯(58mg，0.2mmol，1.00eq.)于甲苯(0.6mL)中的溶液且在100℃下搅拌混合物2天。使混合物冷却至r.t.，经由硅藻土过滤并真空浓缩。将再溶解于MeCN(1.5mL)及甲酸(0.2mL)中的粗残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.03min；[M+H]+＝494.3
合成酚13的一般方法
向8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(146mg，0.40mmol，1.00eq.)、5-羟基-2-甲氧基苯基硼酸(69mg，0.40mmol，1.00eq.)及碳酸钠(170mg，1.60mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(8mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol，0.05eq.)，且在100℃下在回流下搅拌混合物48小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(20mL)与水(20mL)之间。分离各层。将有机相用饱和NaCl水溶液(1×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：10g，流速：15mL/min，30份15mL，庚烷100％至庚烷+32％AcOEt)纯化，产生呈浅黄色泡沫体状的所需酚。
下表52中列举根据上述方法用相应的结构7化合物及相应硼酸衍生物作为起始物质所制备的酚13。
表52
[5-氟-8-(5-羟基-2-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(C26H24NO3F，MW＝417.17)的合成
向(8-溴-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-((1R,2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮(289mg，0.76mmol，1.00eq.)、5-羟基-2-甲氧基苯基硼酸(131mg，0.76mmol，1.00eq.)及碳酸钠(324mg，3.05mmol，4.00eq.)于甲苯/MeOH/水20:4:1(15mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(44mg，0.04mmol，0.05eq.)，且在100℃下搅拌混合物62小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物分配于AcOEt(30mL)与水(30mL)之间。分离各层。有机相用饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤，经MgSO4干燥并经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，28份40mL，庚烷+10％AcOEt至庚烷+50％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题产物。
LC-MS3：tR＝0.91min；[M+H]+＝417.9
酚13的烷基化的一般方法
将溴乙酸乙酯(54μL，0.49mmol，1.5eq.)添加至8-(3-氯-5-羟基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(124mg，0.33mmol，1.0eq.)及K2CO3(136mg，0.99mmol，3.0eq.)于DMF(1mL)中的溶液中。在r.t.下搅拌混合物18小时。将反应混合物分配于AcOEt与水之间。分离各层且用AcOEt(2×)萃取水相。合并的有机萃取物用水及饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的所需酯。产物不经进一步纯化即使用。
下表53中列举根据上述方法用相应酚13作为起始物质所制备的结构6-A的酯。
表53
制备结构2的中间体的一般方法
向8-(3-氯-5-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(173mg，0.32mmol，1eq.)于DCM(0.6mL)中的冰冷却溶液中添加4MHCl的二噁烷溶液(1.4mL)。在r.t.下搅拌所得溶液2小时。真空浓缩反应混合物。将残余物与EtOH(3×)共蒸发，得到呈浅黄色固体状的所需盐。产物不经进一步纯化即使用。
下表54中列举根据上述方法用相应的受Boc保护的结构6的酯作为起始物质所制备的结构2的化合物。
表54
制备结构2的中间体的一般方法
方法A：将8-(4-叔丁氧基羰基甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(109mg，0.20mmol，1eq.)于THF(4mL，0.05M)中的溶液经由H-Cube(设定：滤筒Pd(OH)2/C，流速＝1mL/min，模式完全H2，r.t.)氢化。将溶液置于闭合电路中18小时。真空移除溶剂，得到呈浅橙色油状的结构2的中间体。残余物不经进一步纯化即使用。
下表55中列举根据上述方法用相应的受Cbz保护的结构6的酯作为起始物质所制备的结构2的化合物。
表55
方法B：向8-(4-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(770mg，1.61mmol，1eq.)于AcOEt(60mL)中的在N2下的溶液中添加Pd/活性碳(10wt.％，80mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将悬浮液经由硅藻土过滤，用AcOEt冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到所需的结构2化合物。产物不经进一步纯化即使用。
下表56中列举根据上述方法用相应的受Cbz保护的结构6的酯作为起始物质所制备的结构2化合物。
表56
[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-异丙氧基-苯基]-乙酸乙酯(C22H26NO3F，MW＝371.19)的合成
向在N2下的8-(5-乙氧基羰基甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(1.65g，3.17mmol，1eq.)于EtOH(15.5mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，165mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液24小时且在50℃下再搅拌18小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，AcOEt至(AcOEt+10％NEt3)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.74min；[M+H]+＝372.1
[3-(8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(C20H22NO3F，MW＝343.16)的合成
向在N2下的5-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(760mg，1.39mmol，1eq)于EtOH(7mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，76mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液72小时且在40℃下再搅拌3小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，50份45mL，AcOEt至AcOEt+12％MeOH)纯化。将所要产物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中。在r.t.下搅拌所得溶液30min，接着真空浓缩。将盐溶解于EtOH中并真空浓缩(3次)，得到呈黄色油状的标题盐。
LC-MS3：tR＝0.67min；[M+H]+＝344.1
[4-甲氧基-3-(5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(C21H22NO3F3，MW＝393.16)的合成
向在N2下的8-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(426mg，0.79mmol，1eq)于EtOH(4mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，43mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液3小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。将残余物溶解于4M HCl的二噁烷溶液(5mL)中。在r.t.下搅拌所得溶液18小时，接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOH中并真空浓缩(3次)，得到呈浅黄色固体状的标题盐。
LC-MS3：tR＝0.74min；[M+H]+＝394.3
(±)-2-(3-(5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯(C21H24NO3F，MW＝357.17)的合成
向(±)-8-[5-(1-乙氧基羰基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(57mg，0.12mmol，1eq.)于EtOH(40mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，3.2mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在50℃下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将悬浮液经由硅藻土过滤，用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的标题产物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.72min；[M+H]+＝358.1
2-(4-(5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(C20H22NO3F，MW＝343.16)的合成
步骤1：将乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol，0.02eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(48mg，0.12mmol，0.04eq.)、5-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(1.20g，2.92mmol，1.00eq.)及磷酸钾(1.24g，5.84mmol，2.00eq.)于甲苯(8mL)及水(0.8mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌持续2min。添加(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(797mg，2.92mmol，1.00eq)且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，用Et2O(10mL)稀释，经由硅藻土过滤，用Et2O洗涤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+50％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的8-(4-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯。
LC-MS3：tR＝1.03min；[M+H]+＝478.3
步骤2：向8-(4-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯(770mg，1.61mmol，1eq.)于AcOEt(60mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，80mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将悬浮液经由硅藻土过滤，用AcOEt冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的2-(4-(5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.68min；[M+H]+＝344.1
合成异喹啉14的一般方法
将乙酸钯(II)(11mg，51μmol，0.01eq.)、2-双环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(43mg，0.10mmol，0.02eq.)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(3.29g，7.78mmol，1.50eq.)及磷酸钾(2.20g，10.4mmol，2.00eq.)于甲苯(10mL)及水(1mL)中的在N2下的混合物在r.t.下搅拌持续2min。添加8-氯-5,6-二氟-异喹啉(1.11g，5.19mmol，1.00eq.)且在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，用Et2O(55mL)稀释，经由硅藻土过滤，用Et2O洗涤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷+5％AcOEt至庚烷+45％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的所需异喹啉。
下表57中列举根据上述方法用相应异喹啉15作为起始物质所制备的异喹啉14。
表57
[3-(5,7-二氟-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(C20H17NO3F2，MW＝357.12)的合成
向5,7-二氟-异喹啉-8-醇(200mg，1.10mmol，1.00eq.)于DCM(10mL)中的冰冷却悬浮液中依次添加NEt3(0.46mL，3.31mmol，3.00eq.)及三氟甲烷磺酸酐(0.29mL，1.66mmol，1.50eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌45min。混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。向所得三氟甲磺酸酯、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(354mg，1.10mmol，1.00eq.)及碳酸钠(468mg，4.42mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(10mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(64mg，0.06mmol，0.05eq.)。在100℃下搅拌混合物18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤且藉由制备型HPLC(管柱Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.83min；[M+H]+＝358.0
异喹啉14的催化氢化的一般方法
向[3-(7-氟-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(75mg，0.221mmol，1eq)于AcOEt(20mL)中的在N2下的溶液中添加水合氧化铂(IV)(80-82％Pt)(43mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将悬浮液经由硅藻土过滤，用AcOEt冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的所需四氢异喹啉。产物不经进一步纯化即使用。
下表58中列举根据上述方法用相应异喹啉14作为起始物质所制备的四氢异喹啉2-A。
表58
合成硝基酚氨基甲酸酯5的一般方法
向[3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(368mg，0.96mmol，1.0eq.)于DCM(10mL)及N-乙基二异丙胺(0.41mL，2.40mmol，2.5eq)中的溶液中添加氯甲酸4-硝苯酯(232mg，1.15mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌混合物1小时。用1M柠檬酸水溶液(10mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×10mL)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色泡沫体状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
下表59中列举根据上述方法用相应的结构2化合物(或相应盐)作为起始物质所制备的硝基酚氨基甲酸酯5的实例。
表59
1-溴-2,3-双-溴甲基-4-氟-苯(C8H6Br3F，MW＝357.80)的合成
向6-溴-3-氟-邻-二甲苯(2.03g，10.00mmol，1.00eq.)于三氟甲苯(40mL)中的溶液中依次添加N-溴丁二酰亚胺(3.56g，20.00mmol，2.00eq.)及过氧化苯甲酰(49mg，0.15mmol，0.015eq.)。在85℃下加热反应混合物18小时。使混合物冷却至r.t.，过滤且用庚烷冲洗固体。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+10％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的所需化合物。
LC-MS3：tR＝0.94min；[M+H]+＝无离子化
[3-(2-苯甲基-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(C26H26NO3F，MW＝419.19)的合成
向1-溴-2,3-双-溴甲基-4-氟-苯(3.06g，8.48mmol，1.0eq.)及K2CO3(2.58g，18.70mmol，2.2eq.)于甲苯(350mL)中的混合物中添加苯甲胺(0.94mL，8.48mmol，1.0eq.)。将混合物回流18小时。使反应混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物倾入水(150mL)中。用DCM(2×100mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+10％AcOEt)部分纯化。
向残余物(306mg，1.00mmol，1.00eq.)及碳酸钠(424mg，4.00mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(10mL)中的在N2下的溶液中依次添加[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(320mg，1.00mmol，1.00eq.)及四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol，0.05eq.)。将混合物回流18小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤，且接着藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.79min；[M+H]+＝420.3
[3-(7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(C19H20NO3F，MW＝329.14)的合成
向[3-(2-苯甲基-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(246mg，0.59mmol，1eq.)于乙醇(40mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(20mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将悬浮液经由硅藻土过滤，用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到所要产物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS2：tR＝0.59min；[M+H]+＝330.3
2,2,2-三氟-1-(6-氟-9-甲氧基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮(C13H13NO2F4，MW＝291.09)的合成
步骤1：向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-乙胺(4.30g，25.4mmol，1.0eq.)于MeOH(100mL)中的溶液中添加乙二醛二甲缩醛(60％水溶液，5.73g，33.0mmol，1.3eq.)。将所得黄色溶液在r.t.下搅拌18小时。使黄色溶液冷却至0℃且逐份添加硼氢化钠(1.44g，38.1mmol，1.5eq.)。移去冷却浴且在r.t.下搅拌黄色溶液2小时。真空浓缩反应混合物。将残余物用水(50mL)及DCM(100mL)稀释。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。合并的有机相用水(1×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到N-(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-2,2-二甲氧基乙胺。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.54min；[M+H]+＝258.1
步骤2：在-15℃下，将N-(2-氟-5-甲氧基苯乙基)-2,2-二甲氧基乙胺(3.0g，11.7mmol，1.0eq.)逐滴添加至三氟乙酸酐(5.2mL，37.3mmol，3.2eq.)中。使反应混合物升温至r.t.并搅拌25min。接着，添加三氟乙酸(9.2mL，120.0mmol，10.3eq.)且加热所得溶液至40℃持续18小时。将反应混合物倾入冷水(100mL)中。用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。向残余物于AcOEt/EtOH1:1(60mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，400mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。悬浮液经由硅藻土过滤，用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷至庚烷+50％AcOEt)纯化，产生呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.90min；[M+H]+＝292.2
9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-醇(C10H12NOF，MW＝181.09)的合成
向2,2,2-三氟-1-(6-氟-9-甲氧基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-基)-乙酮(1.22g，4.19mmol，1eq.)于DCM(50mL)中的溶液中添加1M三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(8.38mL)。在r.t.下搅拌混合物2小时。将反应小心地用2NNaOH水溶液(50mL)淬灭且在r.t.下搅拌30min。用DCM(2×50mL)洗涤反应混合物。真空浓缩水层。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Water X-Bridge，30×75mm，10μm，UV/MS，碱性条件)纯化并真空浓缩，得到所要产物。
LC-MS3：tR＝0.41min；[M+H]+＝182.4
6-氟-9-羟基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸苯甲酯(C18H18NO3F，MW＝315.13)的合成
向9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-醇(550mg，3.04mmol，1.0eq.)及DIPEA(1.56mL，9.11mmol，3.0eq.)于DMF/DCM1:2的混合物(30mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.50mL，3.34mmol，1.1eq.)。添加完成后，移去冷却浴且在r.t.下搅拌溶液3小时。接着添加1M NaOH水溶液(10mL)且在r.t.下搅拌反应混合物1小时。用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈棕色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.86min；[M+H]+＝316.3
6-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯基)-9-氟-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸苯甲酯(C29H30NO5F，MW＝491.21)的合成
向6-氟-9-羟基-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸苯甲酯(170mg，0.54mmol，1.00eq)于DCM(10mL)中的冰冷却悬浮液中依次添加NEt3(0.23mL，1.62mmol，3.00eq)及三氟甲烷磺酸酐(0.14mL，0.81mmol，1.50eq.)。在0℃下搅拌反应混合物30min且在r.t.下再搅拌45min。混合物用DCM(20mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥并真空浓缩。向所得三氟甲磺酸酯、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(173mg，0.54mmol，1.00eq.)及碳酸钠(229mg，2.16mmol，4.00eq.)于甲苯/EtOH/水20:4:1(10mL)中的在N2下的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(31mg，0.03mmol，0.05eq.)。在100℃下搅拌混合物17小时。使混合物冷却至r.t.并真空浓缩。将残余物溶解于DMF中，过滤且藉由制备型HPLC(管柱Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.04min；[M+H]+＝492.4
[3-(9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯盐酸盐(C21H24NO3F，MW＝357.17)的合成
向6-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-9-氟-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂-3-甲酸苯甲酯(80mg，0.17mmol，1eq.)于1.25M氯化氢的乙醇溶液(15ml)中的在N2下的溶液中添加Pd/活性碳(10mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)回填。在r.t.下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。悬浮液经由硅藻土过滤，用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到呈无色油状的所需盐。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.70min；[M+H]+＝358.3
合成环丙烷甲酸衍生物(±)-46的一般方法
步骤1：将2-氯肉桂酸(1.84g，10.0mmol，1.0eq.)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(995mg，10.0mmol，1.0eq.)于DMF(60mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(4.89g，40.0mmol，4.0eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.88g，15.0mmol，1.5eq.)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液62小时。用AcOEt(1L)稀释反应混合物。将经稀释的溶液用1N HCl水溶液(3×400mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×400mL)、饱和NaCl水溶液(1×400mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈浅黄色油状的所需酰胺。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.80min；[M+H]+＝226.2
步骤2：历经10min向用水浴维持在r.t.下的三甲基碘化亚砜(2.20g，10.0mmol，2.0eq.)于DMSO(10mL)中的在N2下的溶液中逐份添加氢化钠(60％矿物油分散液，400mg，10.0mmol，2.0eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物1小时。添加(E)-3-(2-氯-苯基)-N-甲氧基-N-甲基-丙烯酰胺(1.14g g，5.0mmol，1.0eq.)于DMSO(5mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌反应混合物19小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由CC(SiO2，Hept/AcOEt)纯化，得到呈无色油状的所需环丙基。
LC-MS2：tR＝0.75min；[M+H]+＝240.2
步骤3：向(±)-(反)-2-(2-氯-苯基)-环丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.00g，4.20mmol，1.0eq.)于Et2O(30mL)中的溶液中添加叔丁醇盐(2.54g，22.66mmol，5.4eq.)及H2O(0.15mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于H2O中且将溶液用浓HCl小心地酸化。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的所需酸，其在静置后凝固。残余物不经进一步纯化即使用。
下表60中列举根据上述方法用相应α,β-不饱和酸43作为起始物质所制备的环丙基酸(±)-46。
表60
(±)-(反)-2-吡啶-2-基-环丙烷甲酸(C9H9NO2，MW＝163.06)的合成
步骤1：向(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸(1.49g，10mmol，1eq.)及N,O-二甲基羟胺盐酸盐(975mg，10mmol，1eq.)于DMF(20mL)中的悬浮液中添加4-二甲氨基吡啶(4.89mg，40mmol，4eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.30g，12mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物18小时。用AcOEt(300mL)稀释反应混合物。经稀释的溶液用饱和NaHCO3水溶液(2×150mL)、饱和NaCl水溶液(1×150mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。所得产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.45min；193.4
步骤2：历经10min向在r.t.下用水浴冷却的三甲基碘化亚砜(3.89g，17.7mmol，2eq.)于DMSO(10mL)中的在N2下的溶液中逐份添加氢化钠于矿物油中的60％分散液(707mg，17.7mmol，2eq.)。在r.t.下搅拌所得混合物1小时。添加(E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(吡啶-2-基)丙烯酰胺(1.70g，8.8mmol，1eq.)于DMSO(5mL)中的溶液，且在r.t.下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷+20％AcOEt至庚烷+80％AcOEt)纯化，产生呈黄色油状的(±)-(反)-2-吡啶-2-基-环丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺。
LC-MS3：tR＝0.40min；207.4
步骤3：向(±)-(反)-2-吡啶-2-基-环丙烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺(950mg，4.61mmol，1eq)于Et2O(30mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(569mg，5.07mmol，1.1eq)及H2O(0.4mL)。在r.t.下搅拌混合物18小时。再次添加叔丁醇钾(1.86g，16.6mmol，3.6eq.)。在r.t.下搅拌混合物24小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于水(5mL)及甲酸(3mL)中。溶液直接藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件，极其极性方法)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.27min；164.2
合成环丙烷甲酸衍生物(R,R)-47的一般方法
步骤1：将AD-mix-α(7.0g)于tBuOH(23mL)及水(23mL)中的混合物在r.t.下搅拌持续15min。接着将混合物冷却降至0℃且添加4-氯苯乙烯(0.64mL，5.0mmol，1.0eq.)。将所得异质浆液在0℃下剧烈搅拌3小时。添加亚硫酸钠(7.5g，59.5mmol，11.9eq.)且使反应混合物升温至r.t.并在该温度下搅拌1小时。添加DCM(45mL)且分离各层。用DCM(3×20mL)萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(12mL)中。添加原乙酸三甲酯(0.85ml，6.5mmol，1.3eq.)且将混合物冷却降至0℃。逐滴添加氯三甲基硅烷(0.83mL，6.5mmol，1.3eq.)且搅拌反应混合物1.5小时。真空移除溶剂且将残余物溶解于MeOH中，用K2CO3(0.86g)处理并在r.t.下剧烈搅拌18小时。过滤悬浮液且用DCM洗涤滤饼。真空浓缩滤液。将所得残余物溶解于DCM中且添加水。分离各层且用DCM将水相萃取一次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，28份45mL，庚烷100％至庚烷+10％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的(S)-2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷。
LC-MS3：tR＝0.79min；无离子化
步骤2：历经5min向r.t.下膦酰基乙酸三乙酯(1.1mL，5.4mmol，2.0eq.)于DME(11mL)中的溶液中逐滴添加2.5M正丁基锂于己烷中的溶液(2.2mL，23.9mmol，8.9eq.)(内部温度应保持低于30℃)。15min后，一次性添加(S)-2-(4-氯-苯基)-环氧乙烷(560mg，2.7mmol，1.0eq.)于DME(1mL)中的溶液。15min后，将反应混合物加热升至130℃并在该温度下搅拌18小时。使混合物冷却至r.t.且添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)。用Et2O(3×50mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：50g，流速：40mL/min，28份40mL，庚烷100％至庚烷+10％AcOEt)纯化，得到呈无色油状的(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸乙酯。
LC-MS3：tR＝0.92min；无离子化
步骤3：向(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷甲酸乙酯(470mg，2.1mmol，1eq.)于THF(6.3mL)及EtOH(1.7mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(3mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。真空移除有机溶剂。残余物用水稀释且用AcOEt洗涤。水相用2N HCl水溶液酸化。用DCM(3×)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈灰白色固体状的所需酸。产物不经进一步纯化即使用。
下表61中列举根据上述方法用相应苯乙烯48作为起始物质所制备的环丙基酸(R,R)-47。
表61
(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸(C10H10O2，MW＝162.07)的合成
步骤1：历经5min向r.t.下膦酰基乙酸三乙酯(0.67mL，3.29mmol，2.0eq.)于DME(6.6mL)中的溶液中逐滴添加2.5M正丁基锂于己烷中的溶液(1.35mL，14.6mmol，8.9eq.)(内部温度应保持在30℃下)。15min后，一次性添加(1R,2R)-(+)-氧化苯乙烯(0.19mL，1.65mmol，1.0eq.)。15min后，将反应混合物加热升至130℃且在该温度下搅拌18小时。使混合物冷却至r.t.且添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)。用Et2O(3×30mL)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈无色液体的(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸乙酯。
LC-MS3：tR＝0.87min；无离子化
步骤2：向(1S,2S)-2-苯基-环丙烷甲酸乙酯(42mg，0.22mmol，1.0eq.)于THF(0.68mL)及EtOH(0.18mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(0.32ml)。在r.t.下搅拌溶液18小时。真空移除有机溶剂。残余物用水稀释且用AcOEt洗涤。将水相用2N HCl水溶液酸化。用DCM(3×)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.69min；无离子化
羧酸(±)-55的一般合成
步骤1：向0℃下的氢化钠60％矿物油分散液(880mg，22mmol，2.2eq.)于THF(30mL)中的悬浮液中逐滴添加膦酰基乙酸三乙酯(4.4mL，22mmol，2.2eq.)。在0℃下搅拌混合物15min。逐份添加4-色满酮(1.53g，10mmol，1.0eq.)。将混合物缓慢升温至r.t.且在r.t.下搅拌18小时(使冰浴终止)。反应混合物用水(150mL)稀释且用DCM(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，30份45mL，庚烷100％至庚烷+AcOEt20％)纯化，产生呈无色油状的亚色满-(4E)-基-乙酸乙酯(LC-MS3：tR＝0.90min；219.2)及呈无色油状的亚色满-(4Z)-基-乙酸乙酯(LC-MS3：tR＝0.86min；219.3)(E/Z比率为约3:1)。
步骤2：向在N2下的亚色满-(4E)-基-乙酸乙酯及亚色满-(4Z)-基-乙酸乙酯(1.68g，7.47mmol，1eq.)于EtOH(91mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，168mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在45℃下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤。用EtOH冲洗硅藻土。真空浓缩滤液，得到呈灰色油状的(±)-色满-4-基-乙酸乙酯。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.86min；221.3
步骤3：向(±)-色满-4-基-乙酸乙酯(1.74g，7.83mmol，1eq.)于THF(24mL)及EtOH(6.5mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(11.3mL)。在r.t.下搅拌溶液18小时。真空移除有机溶剂。将所得水相用6N HCl水溶液酸化。将所得悬浮液保持于4℃下4小时。将所得悬浮液过滤。用水冲洗固体且在h.v.下干燥，得到呈灰色固体状的所需酸。产物不经进一步纯化即使用。
下表62中列举根据上述方法用相应羰基衍生物56作为起始物质所制备的羧酸(±)-55。
表62
(±)-异色满-1-基-乙酸(C11H12O3，192.08)的合成
步骤1：向苯乙基醇(1.21mL，10mmol，1.0eq.)及3,3-二乙氧基-丙酸乙酯(2.59mL，12mmol，1.2eq)于DCM(5mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加1N四氯化钛(titantetrachloride)于DCM中的溶液(22mL，22mmol，2.2eq)。在0℃下搅拌混合物1小时且在r.t.下再搅拌3小时。将混合物倾至冰上及2NHCl水溶液(30mL)中。分离各层。用DCM(2×50mL)萃取水相。合并的有机相用饱和NaCl水溶液(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，庚烷至庚烷/AcOEt85:15)纯化，产生呈无色油状的(±)-异色满-1-基-乙酸乙酯。
LC-MS3：tR＝0.81min；221.2
步骤2：向(±)-异色满-1-基-乙酸乙酯(1.90g，8.63mmol，1eq.)于THF(40mL)及MeOH(10mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(17.3mL，17.3mmol，2eq.)。在r.t.下搅拌浅黄色溶液2小时，接着真空移除有机溶剂。水层用AcOEt(1×10mL)洗涤。水层用1N HCl水溶液(pH＝1)酸化。用DCM(3×25mL)萃取所得乳液。合并的有机相经MgSO4干燥并真空浓缩，得到呈无色油状的标题化合物，其在静置后凝固。产物不经进一步纯化即使用。
LC-MS3：tR＝0.63min；无离子化
吡啶甲酸(±)-52的一般合成
步骤1：向0℃下的氢化钠60％矿物油分散液(480mg，12mmol，1.2eq.)于THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加膦酸二甲基(苯甲氧基羰基)甲酯(2.14ml，10mmol，1.0eq.)。在0℃下搅拌混合物15min。逐滴添加2-乙酰基吡啶(1.14mL，10mmol，1.0eq.)。将混合物缓慢升温至r.t.且在r.t.下搅拌18小时(使冰浴终止)。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×50mL)萃取混合物。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，40份45mL，庚烷100％至庚烷+40％AcOEt)纯化，产生呈白色固体状的(E)-3-吡啶-2-基-丁-2-烯酸苯甲酯(LC-MS3：tR＝0.84min；254.3)及呈无色油状的(Z)-3-吡啶-2-基-丁-2-烯酸苯甲酯(LC-MS3：tR＝0.63min；254.3)(E/Z比率为约55:13)。
步骤2：向(E)-3-吡啶-2-基-丁-2-烯酸苯甲酯(1.40g，5.53mmol，1.00eq.)及(Z)-3-吡啶-2-基-丁-2-烯酸苯甲酯(320mg，1.26mmol，0.23eq.)于THF(50mL)中的在N2下的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，200mg)。抽空烧瓶且用H2(3×)再填充。在50℃下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液16小时。经由硅藻土过滤黑色悬浮液。用THF冲洗硅藻土且真空浓缩滤液。将残余物溶解于水(3mL)、MeCN(1mL)及甲酸(0.5mL)中。溶液直接藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件，极其极性方法)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需酸。
下表63中列举根据上述方法用相应羰基衍生物53作为起始物质所制备的吡啶甲酸(±)-52。
表63
(±)-2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酸(C9H11NO2，MW＝165.08)的合成
步骤1：向2-吡啶甲醛(0.96mL，10mmol，1.0eq.)于甲苯(17mL)中的溶液中添加(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦(6.50g，16.1mmol，1.6eq.)于甲苯(24mL)中的溶液。在80℃下搅拌所得混合物18小时。真空移除溶剂。将残余物悬浮于最小量的水中且添加DCM。用5％HCl溶液萃取产物。将水相冷却降至0℃且用固体K2CO3碱化。接着，用DCM(2×)萃取产物且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，45份45mL，庚烷100％至庚烷+25％AcOEt)纯化。向在N2下的所得α,β-不饱和酯于THF(21mL)中的溶液中添加钯/活性碳(10wt.％，33mg)。将烧瓶小心地抽空并用H2(3×)再填充。在45℃下在H2氛围下搅拌黑色悬浮液18小时。将黑色悬浮液经由硅藻土过滤。用THF冲洗硅藻土。真空浓缩滤液。残余物藉由flashmaster(管柱：25g，流速：30mL/min，30份30mL，庚烷100％至庚烷+AcOEt30％)纯化，产生呈无色油状的(±)-2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯。。
LC-MS3：tR＝0.44min；194.3
步骤2：向(±)-2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(250mg，1.29mmol，1.0eq.)于二噁烷(8mL)中的溶液中按份添加单水合氢氧化锂(67mg，1.55mmol，1.2eq.)的水溶液(5mL)，温度保持低于30℃。在r.t.下搅拌所得溶液18小时。真空浓缩混合物。将残余物溶解于水(3mL)、MeCN(1mL)及甲酸(0.5mL)中。溶液直接藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件，极其极性方法)纯化并真空浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝0.27min；166.2
合成碳酸酯3的一般方法
向4-氟苯甲醇(631mg，5.0mmol，1.0eq.)及DMAP(305mg，2.5mmol，0.5eq.)于MeCN/DCM1:1(15mL)中的溶液中添加N',N'-碳酸二丁二酰亚胺酯(1.28g，5.0mmol，1.0eq.)。在r.t.下搅拌混合物18小时。混合物用H2O(1×15mL)、饱和NaCl水溶液(1×15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物由iPrOH再结晶。
下表64中列举根据上述方法用相应苯甲醇4作为起始物质所制备的碳酸酯3。
表64
形成氨基甲酸酯以得到结构1的中间体的一般方法
向[3-(5,6-二氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(101mg，0.20mmol，1.0eq.)及三乙胺(84μL，0.60mmol，3.0eq.)于DCM(5.5mL)中的冰冷却溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(33μL，0.22mmol，1.1eq.)。添加完成后，移去冷却浴且在r.t.下搅拌悬浮液4小时。用1M柠檬酸水溶液(5.5mL)淬灭反应。分离各层。用DCM(3×)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈无色油状的所需酯。
下表65中列举根据上述方法用相应的结构2中间体作为起始物质所制备的结构1的中间体。
表65
8-(2-乙氧基-4-乙氧基羰基甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯(C29H29NO5F2，MW＝509.20)的合成
向[3-乙氧基-4-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(1.49g，4.2mmol，1.00eq.)及N-乙基二异丙胺(3.56mL，20.8mmol，5.00eq.)于DCM(50mL)中的溶液中添加碳酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氟-苯甲酯(1.17g，4.4mmol，1.05eq.)。在r.t.下搅拌混合物18小时。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释。分离各层。用DCM(2×)萃取水相。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物藉由flashmaster(管柱：100g，流速：45mL/min，100份45mL，庚烷100％至庚烷+40％AcOEt)纯化，产生呈无色油状的标题化合物。
LC-MS3：tR＝1.06min；510.2
用于酰胺偶合以得到结构1的中间体的一般方法
方法A：向(1R,2R)-2-苯基-环丙烷甲酸(30mg，0.19mmol，1.2eq.)于DMF(1mL)中的溶液中依次添加DIPEA(79μL，0.46mmol，3.0eq.)及TBTU(60mg，0.19mmol，1.2eq.)。在r.t.下搅拌所得溶液30分钟。接着添加[3-(6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(53mg，0.15mmol，1.0eq.)的DMF溶液(1mL)，且在r.t.下搅拌所得混合物18小时。真空浓缩反应混合物。残余物藉由制备型HPLC(管柱：Atlantis，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并真空浓缩，得到呈黄色油状的所需酰胺。
下表66中列举根据上述方法用相应的结构2中间体及相应羧酸作为起始物质所制备的结构1的中间体。
表66
方法B：将胺[4-乙氧基-3-(5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸乙酯(185mg，0.51mmol，1.0eq.)及(±)-异色满-4-基-乙酸(103mg，0.51mmol，1.0eq.)于DMF(6mL)中的溶液用4-(二甲氨基)吡啶(94mg，0.77mmol，1.5eq.)及N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(147mg，0.77mmol，1.5eq.)处理，且在r.t.下搅拌所得溶液2.5小时。添加甲酸(0.2mL)。所得酸性溶液藉由制备型HPLC(管柱：Waters XBridge，30×75mm，10μm，UV/MS，酸性条件)纯化并蒸发，得到呈无色油状的所需结构1中间体。
下表67中列举根据上述方法用相应的结构2中间体及相应羧酸作为起始物质所制备的结构1的中间体。
表67
手性分离
表68中列举对映异构体的混合物，其系藉由手性固定相上的制备型HPLC分离。用于分离的条件为：
方法CS1：管柱ChiralPak AD-H(20×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH，流速16mL/min。在210nm下检测。
方法CS2：管柱ChiralPak AY-H(20×250mm，5μm)，洗脱剂A80％庚烷及洗脱剂B20％EtOH，流速20mL/min。在210nm下检测。
方法CS3：管柱ChiralPak IA(20×250mm，5μm)，洗脱剂A90％庚烷及洗脱剂B10％EtOH/DCM(1:2)，流速16mL/min。在218nm下检测。
方法CS4：管柱Regis(R,R)Whelk-O1(21.1×250mm，5μm)，洗脱剂A50％庚烷及洗脱剂B50％EtOH，流速20mL/min。在210nm下检测。
方法CS5：管柱Regis(R,R)Whelk-O1(21.1×250mm，5μm)，洗脱剂A25％庚烷及洗脱剂B75％EtOH，流速20mL/min。在210nm下检测。
方法CS6：管柱Regis(R,R)Whelk-O1(21.1×250mm，5μm)，洗脱剂A70％庚烷及洗脱剂B30％AcOEt+1％DEA，流速16mL/min。在273nm下检测。
方法CS7：管柱ChiralPak IA(20×250mm，5μm)，洗脱剂A50％DCM及洗脱剂B50％庚烷，流速20mL/min。在281nm下检测。
表68
生物分析：
hCRTH2受体膜的制备及放射性配位体置换分析：
首先，使用橡胶刮勺将重组HEK293-hCRTH2细胞自培养板分离至5ml缓冲液A/板(缓冲液A：5mM Tris，1mM MgCl2-6H2O pH＝7.4)中。接着将细胞转移至离心管中且以400g离心5min。将细胞集结粒再悬浮于相同缓冲液中且在-80℃下将管冷冻。将细胞解冻且使用polytron均质机藉由均质化(30秒)产生膜碎片。接着，将膜碎片以3000g离心20分钟且再悬浮于缓冲液C(缓冲液C：75mM Tris，25mM MgCl2，250mM蔗糖pH7.4)中。将膜碎片的等分试样储存于-20℃下。
以250μl的最终分析体积进行结合分析。首先，将25μl预先在结合缓冲液(结合缓冲液：50mM Tris-Base，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA(游离蛋白酶)，0.01％NaN3，10mM MnCl2，pH7.0)中稀释的测试化合物置放于各孔中。添加75μl结合缓冲液之后，向各孔中添加50μl放射性配位体3H-PGD2(在2.5nM下(每孔220.000dpm)，来自ANAWA ART0662)。藉由添加100μl CRTH2膜碎片来开始结合分析，达至每孔20μg的最终浓度。对于非特异性结合，将PGD2添加至反应混合物中，达至10mM的最终浓度。将此分析混合物在室温下培育90分钟，且接着经由在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中预浸泡3小时的GF/C过滤器96孔板过滤。用冰冷却结合缓冲液将过滤孔洗涤三次。接着，添加40μl Microscint-40(Packard)至各孔中且在Topcount(Packard)中定量所保留的放射性。
例示化合物的拮抗活性展示于下表中：
在人类血浆情况下的嗜伊红血球形状变化分析
在获得知情同意书之后，根据经瑞士巴塞尔(Basel,Switzerland)伦理学委员会批准的方案藉由静脉穿刺抽取血液样品。使用PolymorphprepTM方法(Axis-Shield)分离多形核白血球(含有嗜伊红血球、嗜碱性血球及嗜中性白血球)。简言之，使抗凝全血分层成Polymorphprep梯度(密度1.113g/ml)且以500g离心30min。收集多形核细胞部分且藉由低渗盐水溶解来耗尽红血球。
将多形核细胞以每毫升5×106个细胞再悬浮于分析缓冲液(补充有0.1％BSA的具有Ca2+/Mg2+的1×PBS、10mM HEPES及10mM葡萄糖，pH7.4)中，且在室温下用抗CD49d-APC(APC＝别藻蓝蛋白)染色1小时。将各种浓度下的测试化合物在人类血浆(经凝血酶抑制剂抗凝)中预培育10min。接着，将人类血浆添加至多形核细胞中，达到50％的最终分析体积，且多形核细胞为每毫升4×106个细胞。在37℃下培育10分钟后，藉由以100nM最终浓度添加PGD2来将多形核细胞在37℃下活化5min。藉由添加0.5ml三聚甲醛(1％)停止活化。
在用三聚甲醛固定之后立即藉由FACSCanto流式细胞仪(BD Biosciences)分析样品，且藉由细胞前向散射(FSC)及侧向散射(SSC)特征来识别靶细胞。藉由抗CD49d-APC信号及其特征性侧向散射(SSC)型态来识别嗜伊红血球。形状变化反应(指示嗜伊红血球活化)系以前向散射增加的细胞的百分比形式来定量。
所选化合物的拮抗活性展示于下表中：
细胞内钙移动分析(FLIPR)：
在标准哺乳动物细胞培养条件(37℃，在5％CO2的含湿气氛围中)下，使细胞(HEK-293)(受细胞巨大病毒启动子控制自表现载体pcDNA5(Invitrogen)的单个插入稳定表现hCRTH2受体)在补充有10％胎牛血清(Bioconcept,Switzerland)的DMEM(低葡萄糖，Gibco)培养基中生长至汇合。使用解离缓冲液(0.02％EDTA于PBS中，Gibco)将细胞自培养皿中分离达1min，且藉由在r.t.下在分析缓冲液(亨克氏BSS(Hank's BSS)(相同部分的HBSS,Bioconcept)与DMEM(低葡萄糖，不存在酚红，Gibco))中以200g离心5min来收集。在含1μM Fluo-4及0.04％Pluronic F-127(均为分子探针)及20mM HEPES(Gibco)的分析缓冲液存在下培育(37℃及5％CO2)45min之后，将细胞用分析缓冲液洗涤且再悬浮于分析缓冲液中，接着以每孔66μl50,000个细胞接种于384孔FLIPR分析板(Greiner)上且藉由离心沈降。
以于DMSO中10mM的浓度制成测试化合物的储备溶液，且在分析缓冲液中连续稀释，达抑制剂量反应曲线所需的浓度。前列腺素D2(Biomol,Plymouth Meeting,PA)用作激动剂。
根据制造商的标准说明书操作FLIPR Tetra仪器(分子装置)，添加以10mM溶解于DMSO中且在实验之前在分析缓冲液中稀释以获得所需最终浓度的4μl测试化合物。接着，添加10μl的补充有0.8％牛血清白蛋白(脂肪酸含量<0.02％，Sigma)的80nM于分析缓冲液中的前列腺素D2(Biomol,PlymouthMeeting,PA)，分别获得10nM及0.1％的最终浓度。在λex＝488nm及λem＝540nm处监测添加测试化合物前后的荧光变化。在扣除基线之后，输出添加前列腺素D2之后基准面上方的发射峰值。在扣除基线值(不添加前列腺素D2)之后，数值校正为高水平对照(不添加测试化合物)。使用程序XLIfit3.0(IDBS)将数据与单点剂量反应曲线方程(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))拟合且计算IC50值。
在细胞内钙移动分析中所测试的所有化合物皆已展示拮抗活性。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物：
其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)烷基磺酰基、卤素或氰基；
R2表示氢或卤素；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基、羧基-环丙基或羧基-(C1-C3)烷氧基，且其它两者彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R6表示氢、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基-甲氧基、(C3-C6)环烷基氧基、甲氧基-乙氧基、二-[(C1-C2)烷基]-氨基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C4)氟烷氧基、卤素或(C1-C4)烷基磺酰基；
或R6与R7一起表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；
R8表示
(C2-C5)烷基；
单取代或双取代的(C1-C5)烷基，其中取代基系独立地选自由以下组成之群：羟基、(C1-C4)烷氧基、氧代、-NR9R10、可选地经取代的(C3-C6)环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的杂环基、可选地经取代的芳氧基、可选地经取代的杂芳氧基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；
(C3-C5)烯基；
(C2-C3)烯基，其经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代；
(C3-C5)炔基；
(C3-C6)环烷基，其未经取代、经甲基单取代、双取代、三取代或四取代；经氧代单取代；经可选地经取代的芳基单取代；或经可选地经取代的杂芳基单取代；或
杂环基，其可选地经氧代单取代；
R9表示(C1-C4)烷基；
R10表示可选地经取代的二苯基甲基；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1表示氢或卤素；
R2表示氢或卤素；
R3、R4及R5中之一者表示羧基-(C1-C3)烷基或羧基-(C1-C3)烷氧基且其它两者表示氢；
R6表示氢、甲氧基或卤素；
R7表示氢、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素或甲基磺酰基；
R8表示
(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基或可选地经取代的芳基-(C1-C2)烷氧基；或
环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
n表示1或2；
m表示1或2；且
Z表示-NH-、-O-或一键；
或该化合物的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其中
R1表示氟；
R2、R3、R4及R6表示氢；
R5表示羧基-甲基或1-羧基-乙基；
R7表示甲氧基、乙氧基、异丙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R8表示甲基、乙基或正丙基，该等基团独立地由以下基团单取代：
苯基，其中该苯基未经取代、经氟、氯、甲基或甲氧基单取代、经氟双取代或经氟及氯双取代；或
吡啶-2-基，其中该吡啶-2-基未经取代、经甲基单取代或经甲基及氟双取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键；
或该化合物的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其中
R1表示氟、氯或氰基；
R2、R3、R5及R6表示氢；
R4表示羧基-甲基或1-羧基-乙基；
R7表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环丙基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；
R8表示甲基、乙基或正丙基，该等基团独立地由以下基团单取代：
苯基，其中该苯基未经取代、经氟、氯或甲氧基单取代、经氟双取代或经氟及氯双取代；或
吡啶-2-基，其中该吡啶-2-基未经取代、经甲基单取代或经甲基及氟双取代；
n表示1；
m表示2；且
Z表示-O-或一键；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中
R1表示氢、氟或氯；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1、2或5中任一项所述的化合物，其中
R3、R4及R5中之一者表示羧基-甲基、1-羧基-乙基或羧基-甲氧基；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的化合物，其中
R7表示(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1或5至7中任一项所述的化合物，其中
Z表示-O-且R8表示经可选地经取代的芳基或可选地经取代的杂芳基单取代的(C1-C4)烷基；或
Z表示一键且R8表示
(C1-C4)烷基，其经以下基团单取代：可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂芳基、可选地经取代的芳氧基或可选地经取代的芳基-甲氧基；或
环丙基，其经可选地经取代的芳基单取代；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
Z表示一键；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其系选自由以下组成之群：
(3-{5-氟-2-[反-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(2-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(3-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-邻甲苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-三氟甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-4-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
6-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-9-氟-1,2,4,5-四氢-苯并[d]氮杂呯-3-甲酸苯甲酯；
4-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-7-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲烷磺酰基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲烷磺酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-三氟甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-氯-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲烷磺酰基-苯基}-乙酸；
8-(2-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-7-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[6-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[7-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[9-氟-3-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-6-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[7-氟-2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5,7-二氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5,7-二氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-3-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-苯氧基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(4-氟-苯氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-乙氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-叔丁氧基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(5-甲氧基-苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2,2,3,3-四甲基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-环丙烷羰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{3-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2,2-二甲基-环丙烷羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-甲基-吲哚-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(4-氯-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(3-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[(1R,2R)-2-(2-氟-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氯-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-吲唑-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氯-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氯-2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氯-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1S,2S)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-环丙烷羰基-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{4-甲氧基-3-[2-(反-2-苯基-环丙烷羰基)-5-三氟甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5,6-二氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(E)-(3-苯基-丙烯酰基)]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[(E)-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[(E)-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-丙烯酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-((E)-3-苯并噻唑-2-基-丙烯酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-3-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{2-[(E)-3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-丙烯酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-嘧啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(吡啶-3-基氧基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(2-三氟甲基-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[反-2-(4-甲氧基-苯基)-环丙烷羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[3-(4-氯-苯基)-3-苯基-丙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[反-2-(2,4-二氯-苯基)-环丙烷羰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[8-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[8-氟-2-(3-苯氧基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基-丙酰基)-8-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{8-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(茚满-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-茚满-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(茚满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-3-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-2-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-7-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氧代-4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
2-{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-丙酸；
{3-[2-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-氧代-茚满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1H-吲唑-3-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-甲基-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-环己基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3,3-二甲基-丁酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[3-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
[3-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸乙酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丙酯；
8-(3-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,3-二氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-4-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-噻唑-5-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸嘧啶-5-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
5-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-8-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-三氟甲氧基-苯氧基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯氧基}-乙酸；
8-(5-羧基甲氧基-2-三氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-氟-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(6-羧甲基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(7-羧甲基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-5-氟-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[2-(3-羧基-丙氧基)-5-氟-苯基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-氯-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-5-三氟甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧基甲氧基-2-氯-苯基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯氧基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[4-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-(4-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(5-氟-吲唑-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(3-2,3-二氢-吲哚-1-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯氧基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
(4-{2-[2-(2-氯-苯甲氧基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-邻甲苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-环丙基甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丁氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；及
8-[5-羧甲基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1所述的化合物，其系选自由以下组成之群：
{4-[2-((S)-2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-((R)-2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
8-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((S)-2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((R)-2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-[(S)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基]-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-[(R)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基]-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(S)-3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(R)-3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((S)-2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-2-甲基-3-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-丙基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-异丙基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2,6-二甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(6-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-环丙基-丁酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(8-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-5,6,7,8-四氢-异喹啉-8-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丁基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
[3-(5-氟-2-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丁基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-{[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-甲基-氨基}-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-环丙基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-2-苯基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-羟基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(1-苯基-环丙基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1,2,3,4-四氢-萘-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(4-甲基-3-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-3-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-4-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-苯基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-1,2,3,4-四氢-萘-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(色满-4-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(异色满-1-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(异色满-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(3-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-{2-[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-乙酰基}-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡嗪-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-甲氧基-苯基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-噻唑-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
[4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-异丙氧基-苯基)-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-异丙氧基-苯基}-乙酸；
[3-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(2-异色满-4-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[5-氟-2-(2-异色满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
[3-[2-(2-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-戊酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(3-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(2-氟-苯基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-[2-(3-环丙基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[2-(3-环丙基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-乙氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-{2-[2-(2,2-二甲基-色满-4-基)-乙酰基]-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-乙氧基-苯基)-乙酸；
{3-[2-(2-色满-3-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(8-甲氧基-1,2,3,4-四氢-萘-2-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[2-(7-氟-色满-4-基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-((E)-3-吡啶-2-基-丙烯酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(E)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-丙烯酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
[4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-甲基-3-吡啶-2-基-丙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(3-甲基-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((S)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((R)-3-苯基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-异丙氧基-苯基}-乙酸；
(4-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-3-甲氧基-苯基)-乙酸；
{4-[2-(2-色满-4-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{4-[5-氟-2-(2-茚满-1-基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[5-氟-2-(反-2-吡啶-2-基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
{3-[2-(2-1,3-二氢-异苯并呋喃-1-基-乙酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；
(3-{5-氟-2-[3-(4-氟-苯基)-3-甲基-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-5-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(S)-1-苯基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-2-苯基-丙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁-2-烯酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸异丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲氧基-乙酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁-3-烯酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸丁-3-炔酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-羟基-3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲氧基-3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸四氢-呋喃-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(R)-1-苯基-乙酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡嗪-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-5-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-甲基-2H-吡唑-3-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸(S)-1-苯基-乙酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸6-甲基-吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环丙基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环戊基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-甲基-丁酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡啶-2-基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸吡啶-2-基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸环己基甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,5-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸5-氯-2-氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸2,4-二氟-苯甲酯；
8-(4-羧甲基-2-乙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[4-羧甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-二氟甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2,2-二氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-(1-羧基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧甲基-5-氯-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧基甲氧基-6-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-羧甲基-6-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(2-叔丁氧基-5-羧甲基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-二甲氨基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[5-羧甲基-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(3-羧甲基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(4-羧基甲氧基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-[4-(1-羧基-乙基)-2-乙氧基-苯基]-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
[3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸；
{4-(2-氟-乙氧基)-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-叔丁氧基-3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
1-{3-[5-氟-2-((1R,2R)-2-苯基-环丙烷羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-甲氧基-苯基}-环丙烷甲酸；
8-(5-羧甲基-2-环丙氧基-苯基)-5-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
8-(5-羧甲基-2-异丙氧基-苯基)-5-氰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯甲酯；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{3-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-4-乙氧基-苯基}-乙酸；
{4-乙氧基-3-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[3-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-4-乙氧基-苯基]-乙酸；
[4-乙氧基-3-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(3-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(4-氟-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[3-乙氧基-4-(5-氟-2-苯乙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
{4-[2-(2-氯-苯甲氨基甲酰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-3-乙氧基-苯基}-乙酸；
{3-乙氧基-4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基]-苯基}-乙酸；
[4-(2-苯甲氨基甲酰基-5-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-3-乙氧基-苯基]-乙酸；
[3-乙氧基-4-(5-氟-2-丙氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基)-苯基]-乙酸；
(3-乙氧基-4-{5-氟-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；及
(4-乙氧基-3-{5-氟-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-8-基}-苯基)-乙酸；
或该化合物的盐。
12.一种医药组合物，其包含如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐及医药学上可接受的载体。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其系用作药物。
14.一种如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其系用于制备供预防及/或治疗选自由以下组成之群的疾病的药物：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎肠道疾病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管血管炎，如彻奇-斯全司症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群)，高嗜伊红血球症候群，如：嗜伊红血球肺炎、嗜伊红血球食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多肌痛症候群、嗜伊红血球筋膜炎、嗜伊红血球脓疱型毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜伊红血球溃疡、血管淋巴样增生伴嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球白血病及DRESS症候群(药物疹伴嗜伊红血球增多及全身症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其系用于预防及/或治疗选自由以下组成之群的疾病：慢性及急性过敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、过敏性哮喘、嗜伊红血球哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管性水肿、昆虫毒液过敏、药物过敏、过敏性窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞病症、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、发炎肠道疾病及类风湿性关节炎；嗜伊红血球相关疾病，包含小血管血管炎，如彻奇-斯全司症候群、韦格纳氏肉芽肿病、显微性多血管炎(及后者的器官特异性亚群)，高嗜伊红血球症候群，如：嗜伊红血球肺炎、嗜伊红血球食道炎、逆流性食道炎、嗜伊红血球心内膜炎(吕佛勒氏心内膜炎)、嗜伊红血球增多肌痛症候群、嗜伊红血球筋膜炎、嗜伊红血球脓疱型毛囊炎(太藤氏疾病)、嗜伊红血球溃疡、血管淋巴样增生伴嗜伊红血球增多(ALHE)、嗜伊红血球蜂窝组织炎(韦尔斯症候群)、慢性嗜伊红血球白血病及DRESS症候群(药物疹伴嗜伊红血球增多及全身症状)；及嗜碱性血球相关疾病，包含嗜碱性白血病及嗜碱性白血球增多。
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