CN107108478B - Urat1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

一种用作痛风或高尿酸血症治疗药的由下述通式(III)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，
Figure DDA0001333310000000011
(式(Ⅲ)中,R1a、R2a、R6a和R7a表示氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基等；R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环或五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素；R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者R4a和R5a表示与前述R1a相同的基团；Wa表示CR10a或N，R10a表示与前述R1a相同的基团；Xa表示氧原子或硫原子等；Ya表示碳数1～8的亚烷基链，该亚烷基链可以被碳数1～8的烷基等取代，前述亚烷基链可以是直链亚烷基链也可以是支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，可以与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，前述亚烷基链中可以具有双键；Za表示CO2H。)。

Description

URAT1抑制剂
技术领域
本发明涉及一种化合物，其抑制经尿酸转运子URAT1介导的尿酸重吸收并促进尿酸排泄。
背景技术
高尿酸血症是以痛风关节炎、肾损伤为代表的尿酸盐沉积症的原因(非专利文献1)。已报告了日本本土内高尿酸血症的发病频率在成年男性中为21.5％，按年龄区分则是30～40岁最高，为30％左右(非专利文献2)。另一方面，已知女性在闭经后血清尿酸值会上升，已报告了在未满50岁的女性中高尿酸血症的发病频率为1.3％，在50岁以上的女性中则为3.7％，意味着男性患者人数较多。痛风患者人数有年年增加的倾向(非专利文献3)，据推测作为其预备军的无症状性高尿酸血症患者人数仅在我国就达到800万人。
如前所述，以往，高尿酸血症作为痛风关节炎、痛风结节及尿路结石等尿酸盐沉积症的原因而备受关注。然而，近年来报告了对上述概念具有颠覆性的临床研究结果，即，报告了以下结果，该结果意味着尿酸与沉积无关，而尿酸本身可能在慢性肾脏病、心血管疾病以及代谢综合症的发病/发展方面作为原因因素而密切相关(非专利文献4)。另外，示出了作为高尿酸血症治疗药之一的别嘌呤醇(allopurinol)，不仅会使尿酸值下降，还有可能遏制高血压、缺血性心脏病、心功能不全等心血管疾病(非专利文献5)。
肾脏近端肾小管中的尿酸的重吸收、分泌会参与血清尿酸值的控制(非专利文献6)。在尿酸重吸收中，近端肾小管中存在的转运子Urate Transporter1(URAT1)发挥重要作用(非专利文献7)。URAT1是根据使用卵母细胞的表达功能分析和基因数据库分析这两者而鉴定的有机阴离子运输体状的分子的一员(非专利文献7)。作为12次跨膜蛋白质的URAT1被发现于近端肾小管上皮细胞的刷状缘膜侧，发现其将尿酸与氯离子或有机阴离子交换来输送尿酸。因为作为降低尿酸排泄剂的乳酸及吡嗪羧酸(pyrazine carboxylic acid)会促进URAT1的活性，所以会促进肾脏中的尿酸重吸收(非专利文献9)。另一方面，URAT1受到苯溴马隆(benzbromarone)、丙磺舒(probenecid)及氯沙坦(losartan)的抑制。报告了部分肾性低尿酸血症患者，因URAT1的变异而导致肾脏的尿酸重吸收功能显著下降，示出了低的血清尿酸值(非专利文献9)。因此，抑制URAT1具有使血清尿酸值降低的作用，所以前述丙磺舒、苯溴马隆等用作高尿酸血症治疗药。
高尿酸血症大致分为三个类型：尿酸生成过多型、尿酸排泄减少型以及混合型，其中尿酸排泄减少型的患者人数最多，对于这些患者，选择丙磺舒、苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物作为治疗药(非专利文献1)。进一步地，并发生活习惯病的高尿酸血症主要是尿酸排泄减少型高尿酸血症，认为位于肾脏近端肾小管的尿酸重吸收的增强导致高尿酸血症的发病(非专利文献8)。因此，在并发生活习惯病的高尿酸血症患者的治疗中，施用抑制肾脏的尿酸重吸收并促进尿酸排泄的药剂是合理的。但是，已知丙磺舒的药物相互作用多，在联用时需要注意，而且，对并发有肾损伤的高尿酸血症患者而言，丙磺舒的效果显著减弱(非专利文献1)。另一方面，报告了苯溴马隆虽然对肾功能在一定程度上降低的高尿酸血症患者也有效，但是会导致暴发性肝炎等严重的副作用(非专利文献1)，在海外还存在已停用苯溴马隆的国家。因此，人们期待安全性高的URAT1抑制药作为一流药物广泛用于患者人数最多的尿酸排泄减少型高尿酸血症中。
最近，在专利文献1及2中报告了：由下式(A)和下式(B)表示的萘取代的三唑硫代乙酸衍生物(トリアゾールチオ酢酸誘導体)或吡啶基硫代乙酸衍生物，在利用hURAT1转运子的尿酸摄取分析中表现出优异的hURAT1抑制作用，其作为高尿酸血症治疗药很有用。
[化学式1]
Figure GDA0001333310060000021
[化学式2]
Figure GDA0001333310060000031
而且，专利文献3中报告了：由下式(C)表示的苯溴马隆衍生物表现出hURAT1抑制活性，与细胞色素P450(CYP450)没有药物-药物间的相互作用，已表现出有机阴离子转运子间的选择性，具有更高的溶解度和代谢稳定性。
[化学式3]
Figure GDA0001333310060000032
后述通式(I)表示的化合物与上述式(A)和式(B)表示的化合物的区别在于，前者中的结合有硫代烷酸的环是二环式化合物，而后者是单环。
另外，后述通式(I)表示的化合物与上述式(C)表示的苯溴马隆衍生物在结构上明显不同。
另一方面，在专利文献4、非专利文献10、11中报告了式(D)、式(E)及式(F)，它们是在喹啉环或萘环上被苯基和硫代烷酸或含氧烷酸等取代而成的化合物。另一方面，在非专利文献12及13中报告了式(G)以及式(H)，它们具有1,1’-联萘结构，一个萘的2位上具有氧基乙酸，另一个萘的2’位被羟基或甲氧基取代，但是，在上述文献中未记载上述式(D)～式(H)表示的化合物均具有hURAT1抑制活性。
[化学式4]
Figure GDA0001333310060000033
[化学式5]
Figure GDA0001333310060000041
[化学式6]
Figure GDA0001333310060000042
[化学式7]
Figure GDA0001333310060000043
[化学式8]
Figure GDA0001333310060000044
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2009/070740；
专利文献2:WO2011/159839；
专利文献3:日本专利第5314123号；
专利文献4:US2005/0080105；
非专利文献
非专利文献1:日本痛风/核酸代谢学会指导方针修定委员会编集,高尿酸血症/痛风的治疗指导方针第2版(日本痛風·核酸代謝学会ガイドライン改定委員会編集高尿酸血症·痛風の治療ガイドライン第2版).医学综述出版社(Medical Review Co.,Ltd)(2010)；
非专利文献2:富田真佐子,水野正一,高尿酸血症正在增加吗？以性别差异为中心(高尿酸症は増加しているか？；性差を中心に).痛风和核酸代谢(痛風と核酸代謝).30,1-4,2006；
非专利文献3:厚生劳动省,国民生活基础调查(健康票总伤病数)以及国立社会保障/人口问题研究所.日本未来的推算人口(厚生労働省国民生活基礎調査(健康票総傷病数)、および国立社会保障·人口問題研究所日本の将来推計人口)(2006年12月推算)；
非专利文献4:Fini MA1,Elias A,Johnson RJ,Wright RM.,Contribution ofuric acid to cancer risk,recurrence,and mortality.Clin Transl Med.,2012,1,1-15；
非专利文献5:藏城雅文,高尿酸血症与痛风(高尿酸血症と痛風).2014,22,29-33；
非专利文献6:Lipkowitz MS.,Regulation of Uric Acid Excretion by theKidney.Curr.Rheumatol.Rep.2012,14,179-188；
非专利文献7:Enomoto A,Kimura H,Chairoungdua A,Shigeta Y,Jutabha P,ChaSH,Hosoyamada M,Takeda M,Sekine T,Igarashi T,Matsuo H,Kikuchi Y,Oda T,IchidaK,Hosoya T,Shimokata K,Niwa T,Kanai Y,Endou H.,Molecular identification of arenal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.Nature.2002,417,447-452；
非专利文献8:久留一郎,高尿酸血症与痛风(高尿酸血症と痛風).2014,22,16-22；
非专利文献9:So A,Thorens B.,Uric acid transport anddisease.J.Clin.Invest.2010,120,1791-1799；
非专利文献10:European Journal of Organic Chemistry.2011,1,53-57,S53/1-S53/65；
非专利文献11:Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig).1980,322,42-8；
非专利文献12:American Laboratory(Shelton,Connecticut).1999,31,43-44,46-47；
非专利文献13:Bioorganic&Medicinal Chemistry.2010,18,4793-4800。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供一种安全性高的痛风或高尿酸血症的治疗剂或预防剂，其具有优异的促进尿酸排泄的作用，并且不会引起肝损伤、心脏毒性等严重的副作用。
另外，本发明的目的还在于，提供一种痛风或高尿酸血症的治疗剂或预防剂，其具有优异的促进尿酸排泄的作用，具有更优异的溶解性、代谢稳定性。
解决问题的技术方案
即，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
[化学式9]
Figure GDA0001333310060000061
(式中，虚线表示单键或双键，
Q表示CR8、NR9或N，
在Q为CR8的情况下，R3与R8结合，并与由虚线构成的环成为一体从而形成萘环或喹啉环，
或者，以选自R1与R2、R2与R8以及R3与R8中的任一组合的方式结合，并与结合有该任一组合的两个碳原子成为一体从而形成五元杂芳环，该杂芳环含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素，进一步地，该杂芳环与由虚线构成的环形成缩合环，
此处，由虚线构成的环是环内的双键个数最多的环；
在Q为N的情况下，R1与R2结合，并与由虚线构成的环成为一体从而形成喹啉环；
在Q为NR9的情况下，R3与R9或R2与R9结合，并与由虚线构成的环成为一体从而形成咪唑并[1,2-a]吡啶环；
R1、R2、R3和R8在不构成环的情况下，可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、碳数2～8的链烯基、碳数2～8的炔基、碳数1～8的烷基氨基、碳数2～12的二烷基氨基、烷基的碳数为1～8的烷氧羰基、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、CONR’R”、SR’、或SO2NR’R”；
此处，R’和R”可以相同或不同，是氢原子或碳数1～8的烷基；
在R1、R2、R3和R8构成环的情况下，该环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基与前述不构成环的情况下的R1相同；
A表示苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基，并且该苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基或异喹啉基可以具有1～5个相同或不同的取代基，该取代基与前述不构成环的情况下的R1相同，
此处，A通过构成环的碳原子与由虚线构成的环结合；
X表示NR11、氧原子或硫原子，
此处，R11表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基；
Y表示碳数1～8的亚烷基链，
此处，该亚烷基链可以被1～4个相同或不同的以下基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、3～7元环烷基或4～7元饱和杂环，该4～7元饱和杂环包含选自氧原子、硫原子及氮原子中的1～2个杂原子作为环的构成元素，另外，该亚烷基链可以是直链亚烷基链、也可以是支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，可以与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，进一步地，在该亚烷基链为碳数2～8的亚烷基链的情况下，链中可以具有双键；
Z表示CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基，
此处，R12、R14和R15表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基；
R13和R16表示:氢原子，碳数1～8的烷基，被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基，可以具有取代基的苯基，可以具有取代基的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，或者可以具有取代基的五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素。
但是，在R3与R8结合并与由虚线构成的环成为一体从而形成萘环、X为氧原子、A为萘并通过A的1位与由虚线构成的环结合的情况下，A的2位不是碳数1～8的烷氧基或羟基，而且也不是3-[[1-(2-氟苯基)萘-2-基]硫代]丙酸乙酯。)
另外，本发明涉及下述通式(III)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
[化学式10]
Figure GDA0001333310060000081
(式中,R1a、R2a、R6a和R7a可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环或五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素，
此处，该苯环和杂芳环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者R4a和R5a表示与前述R1a相同的基团，
此处，该苯环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
Wa表示CR10a或N，
此处，R10a表示与前述R1a相同的基团；
Xa表示NR11a、氧原子或硫原子，
此处，R11a表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基；
Ya表示碳数1～8的亚烷基链，
此处，该亚烷基链可以被1～4个基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基，另外，该亚烷基链可以是直链亚烷基链，也可以是支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，可以与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，进一步地，在该亚烷基链为碳数2～8的亚烷基链的情况下，链中可以具有双键；
Za表示CO2H、四唑基或SO2NR15aR16a，
此处，R15a和R16a可以相同或不同，表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基。
但是，在R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环、Xa是氧原子、R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环的情况下，R7a不是碳数1～8的烷氧基或羟基。)
另外，本发明涉及下述通式(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
[化学式11]
Figure GDA0001333310060000101
(式中，R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R3b及R8b、以及R3b及8b结合的两个碳原子成为一体，从而表示五元杂芳环，该五元杂芳环含有合计两个杂原子作为环的构成元素，一个杂原子是氮原子，另一个杂原子是氧原子或硫原子，
此处，该杂芳环可以具有取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
Xb表示氧原子或硫原子；
Yb表示碳数1～8的亚烷基链，
此处，该亚烷基链可以被1～4个基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基，另外，该亚烷基链可以是直链亚烷基链，也可以是支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，可以与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，进一步地，在该亚烷基链是碳数2～8的亚烷基链的情况下，链中可以具有双键。)
另外，本发明涉及一种药物组合物，作为有效成分，含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
另外，本发明涉及一种URAT1抑制剂，作为有效成分，含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
另外，本发明涉及一种痛风或高尿酸血症治疗剂，作为有效成分，含有上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
另外，本发明涉及上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体、或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物在治疗痛风或高尿酸血症中的应用。
另外，本发明涉及一种处理人的痛风或高尿酸血症的方法，该方法包括以下工序：对人给药有效量的上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物。
进一步地，本发明还涉及一种对具有URAT1抑制作用的物质进行筛选的方法，该方法包括：在37±1℃温度对稳定表达URAT1基因的HEK293细胞或组合有空载体的HEK293细胞进行培养，然后，在其中添加温度为37±1℃、pH为7.4±0.1的摄取用溶液，该摄取用溶液添加有[14C]尿酸并且含有或不含有被检测化合物，进一步地，在37±1℃温度培养2～10分钟后，使反应停止，洗涤后，将细胞溶解，测定放射线量。
具体实施方式
下面，详细地说明本发明。
在本说明书中，作为碳数1～8的烷基，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。
作为C1-3烷基，可举出甲基、乙基。
作为3～7元环烷基，可举出环戊基、环已基等。
作为碳数2～8的链烯基，可举出烯丙基。
作为碳数2～8的炔基，可举出炔丙基等。
作为碳数1～8的烷氧基，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或已氧基等。
作为被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基，可举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，可优选举出三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。
作为被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基，可举出被1～3个氟原子、氯原子或溴原子等卤素原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，可优选举出的是三氟甲氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。
作为卤素原子，可举出氟原子、氯原子或溴原子。
作为碳数1～8的烷基氨基，可举出甲氨基、乙氨基等。
作为碳数2～12的二烷基氨基，可举出二甲氨基、二乙氨基等。
作为烷基的碳数为1～8的烷氧羰基，可举出甲氧羰基、乙氧羰基等。
在通式(I)中，当Q为CR8时，以选自R1和R2、R2和R8以及R3和R8中的任一组合的方式结合，与结合有该任一组合的两个碳原子成为一体从而构成五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素，作为该五元杂芳环，可举出噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、2,1,3-噻二唑等。
在通式(I)中，Y为碳数1～8的亚烷基链，Y可具有的取代基是包含选自氧原子、硫原子及氮原子中的1～2个杂原子作为环的构成元素的4～7元饱和杂环，作为该4～7元饱和杂环，可举出吡咯烷环、哌啶环、四氢呋喃环、吗啉环等。
在通式(I)的Z中，在R13或R16是可以具有取代基的苯基、是可以具有取代基的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基、或者是可以具有取代基的五元杂芳环的情况下，作为该取代基，可举出1～4个相同或不同的以下取代基：卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基等，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素。
在通式(I)的Z中，在R13或R16是可以具有取代基的五元杂芳环的情况下，作为该杂芳环，可举出噻唑、异噻唑等，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素。
在通式(III)中，在R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成五元杂芳环的情况下，作为该杂芳环，可举出噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、2,1,3-噻二唑等，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素。
在通式(IV)中，作为R3b及R8b与结合有R3b及R8b的两个碳原子成为一体从而形成的五元杂芳环，可举出噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑等，该五元杂芳环含有合计两个杂原子作为环的构成元素，一个杂原子是氮原子，另一个杂原子是氧原子或硫原子。
当通式(I)、(III)、(IV)中的Y、Ya、Yb即亚烷基链是支链亚烷基时，结合于相同或不同的碳原子的侧链可以与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，作为该3～7元环，可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷等。
作为上述通式(I)表示的本发明的化合物，优选以下所示的化合物。
(1)
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，A是可具有取代基的苯基、萘基或吡啶基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、硝基和氰基。
(2)
上述通式(I)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，A是下述通式(II)，
[化学式12]
Figure GDA0001333310060000141
(此处，
R4及R5与结合有R4及R5的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者，R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
此处，该苯环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
W表示CR10或N；
此处，R10表示与前述R6相同的基团，
—表示结合键。)
(3)
如上述(2)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，
R4及R5与结合有R4及R5的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者，R4和R5可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
此处，该苯环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
(4)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Q为CR8，由虚线构成的环表示苯环，R3与R8结合，并通过结合有R3和R8的两个碳原子形成萘环。
(5)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Q为CR8，由虚线构成的环表示苯环，R3与R8结合，并与结合有该R3及R8的两个碳原子成为一体从而形成五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素。
(6)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Q为CR8，由虚线构成的环表示苯环，R3与R8结合，并与结合有该R3及R8的两个碳原子形成噻唑或异噻唑。
(7)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，在R1、R2、R3及R8不构成环的情况下，R1、R2、R3和R8可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基。
(8)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中的任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，在R1、R2、R3及R8不构成环的情况下，R1、R2、R3和R8可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
(9)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，在R1、R2、R3及R8不构成环的情况下，R1、R2、R3和R8可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基。
(10)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，、在R1、R2、R3及R8构成环的情况下，取代基是卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基。
(11)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，在R1、R2、R3及R8构成环的情况下，取代基是卤素原子、碳数1～8的烷基、3～7元环烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
(12)
上述通式(I)或如上述(1)～(3)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，在R1、R2、R3及R8构成环的情况下，取代基可以是1～4个相同或不同的基团，该基团是卤素原子、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基。
(13)
如上述(2)～(12)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R4和R5可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基。
(14)
如上述(2)～(13)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R6和R7可以相同或不同，是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基或氰基。
(15)
如上述(2)～(13)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R6是氰基。
(16)
如上述(2)～(15)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，W是CR10。
(17)
如上述(16)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R10是氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基。
(18)
上述通式(I)或如上述(1)～(17)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，X是氧原子或硫原子。
(19)
上述通式(I)或如上述(1)～(17)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，X是硫原子。
(20)
上述通式(I)或如上述(1)～(19)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Y表示碳数1～8的亚烷基链，
此处，该亚烷基链可以被1～4个相同或不同的基团取代，所述基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基。
(21)
上述通式(I)或如上述(1)～(19)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Y是C(C1～3烷基)2。
(22)
上述通式(I)或如上述(1)～(19)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Y是CH＝CH。
(23)
上述通式(I)或如上述(1)～(19)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Y是C(C1～3烷基)＝CH。
(24)
上述通式(I)或如上述(1)～(19)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Y是下述通式(V)，
[化学式13]
Figure GDA0001333310060000181
(式中，R01、R02可以相同或不同，表示碳数1～8的烷基，或者，R01与R02结合，并与结合有R01及R02的碳原子成为一体，从而形成3～7元环，—表示结合键。)。
(25)
上述通式(I)或如上述(1)～(24)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，
Z表示CO2H、CON(R12)(R13)、CO2(R14)、SO2N(R15)(R16)或四唑基，
此处，R12、R14和R15表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基，
R13和R16是氢原子、碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、可以具有取代基的苯基、可以具有取代基的吡啶基。
(26)
上述通式(I)或如上述(1)～(24)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Z是CO2H。
作为上述通式(III)表示的本发明的化合物，优选为以下化合物。
(27)
上述通式(III)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R1a、R2a、R6a和R7a可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环或五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的1～3个杂原子作为环的构成元素；
此处，该苯环和杂芳环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者，R4a和R5a表示与前述的R1a相同的基团；
此处，该苯环可以具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
(28)
上述通式(III)表示的化合物或如上述(27)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R1a、R2a、R6a和R7a可以相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基。
(29)
上述通式(III)表示的化合物或如上述(27)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R6a是氰基。
(30)
上述通式(III)表示的化合物或如上述(27)～(29)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环。
(31)
上述通式(III)表示的化合物或如上述(27)～(29)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，该苯环可以被1～4个相同或不同的基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基。
(32)
上述通式(III)或如上述(27)～(29)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成五元杂芳环，该五元杂芳环含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的两个杂原子作为环的构成元素。
(33)
上述通式(III)或如上述(27)～(29)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑。
(34)
如上述(33)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，该噻唑或异噻唑可以被碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基取代。
(35)
上述通式(III)或如上述(27)～(34)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R4a和R5a可以相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基。
(36)
上述通式(III)或如上述(27)～(35)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Wa是CR10a。
(37)
上述通式(III)或如上述(27)～(36)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Xa是氧原子或硫原子。
(38)
上述通式(III)或如上述(27)～(36)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Xa是硫原子。
(39)
上述通式(III)或如上述(27)～(38)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Ya由C(C1-3烷基)2表示。
(40)
上述通式(III)或如上述(27)～(38)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，
Ya由下述通式(VI)表示，
[化学式14]
Figure GDA0001333310060000221
(式中，Ra01、Ra02可以相同或不同，表示碳数1～8的烷基，或者，Ra01与Ra02结合，并与结合有Ra01及Ra02的碳原子形成3～7元环，—表示结合键。)。
(41)
上述通式(III)或上述(27)～(40)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Za是CO2H。
作为上述通式(IV)表示的本发明的化合物，优选以下所示的化合物。
(42)
上述通式(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，
R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b可以相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R3b及R8b与结合有R3b及8b的两个碳原子成为一体从而形成五元杂芳环，该五元杂芳环含有合计两个杂原子作为环的构成元素，一个杂原子是氮原子，另一个杂原子是氧原子或硫原子；
此处，该杂芳环可以具有取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
(43)
上述通式(IV)表示的化合物或如上述(42)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b可以相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、氰基。
(44)
上述通式(IV)表示的化合物或如上述(42)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R6b是氰基。
(45)
上述通式(III)表示的化合物或如上述(42)～(44)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3b及R8b与结合有R3b及8b的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑。
(46)
如上述(45)所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，R3b及R8b与结合有R3b及8b的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，该噻唑或异噻唑可以被取代基取代，该取代基选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、氰基。
(47)
上述通式(IV)表示的化合物或如上述(42)～(46)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Xb是硫原子。
(48)
上述通式(IV)或如上述(42)～(47)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Yb由C(C1-3烷基)2表示。
(49)
上述通式(IV)或如上述(42)～(47)中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，其中，Yb由下述通式(VII)表示，
[化学式15]
Figure GDA0001333310060000241
(式中，Rb01、Rb02可以相同或不同，表示碳数1～8的烷基，或者，Rb01和Rb02结合，并与结合有Rb01及Rb02的碳原子成为一体从而形成3～7元环。)
进一步地，作为上述通式(I)、(III)和(IV)表示的本发明的化合物，优选为以下所示的化合物。
(50)
一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，该化合物选自：
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸、
(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸、
2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸、
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯、
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸、
(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸、
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸、
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酰胺、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯、
和2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-22-甲基丙酸。
(51)
一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，该化合物选自：
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸甲酯、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸、
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸叔丁酯、和
2-[[7-[6-(乙氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸。
(52)
一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐、或者上述的溶剂化物，该化合物选自：
5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯、
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-乙基丁酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3,3-二甲基丁酸、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯、
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸、和
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环己烷-1-羧酸。
作为上述通式(I)、(III)或(IV)表示的化合物的药学上允许的盐，可举出：该化合物与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，与甲酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等有机酸的酸加成盐，与钠盐、钾盐、锂盐、钙盐等无机盐的盐，与精氨酸、哌嗪等有机碱的碱加成盐。
另外，本发明的化合物有时还存在顺/反式异构体、光学活性体、外消旋体等立体异构体，这些都包含在本发明中。
另外，作为本发明的化合物，也可以是其互变异构体、水合物、与醇等有机溶剂的溶剂化物、被氘等稳定同位素取代的衍生物，而且还可以是前药。
下面，以下示出上述通式(I)、(III)或(IV)表示的本发明的化合物的合成方案。
(1)当X是氧原子、Y是C(CH3)2、Z是CO2H或CO2(R14)时
[化学式16]
Figure GDA0001333310060000301
＜A法＞
(第一工序)
[化学式17]
Figure GDA0001333310060000311
(第二工序)
[化学式18]
Figure GDA0001333310060000312
(第三工序)
[化学式19]
Figure GDA0001333310060000313
(第四工序)
[化学式20]
Figure GDA0001333310060000314
(式中，Halo表示氯、溴、碘等卤素，L是卤素原子、甲磺酰氧基等离去基团，R1、R2，R3、R14、Q、A以及虚线与前述相同。)
1)通过公知的方法(WO2012/145728、WO2007/121484等)以及基于这些方法的方法，能够合成起始原料(a)。另外，通过公知的方法(Glen J.Pernia et al.,J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10220.；WO2001/021606等)以及基于这些方法的方法，能够合成起始原料(b)。
2)第一工序
在甲苯、四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醇、水等不参与反应的溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠等碱的存在下，并且在存在或不存在三苯基膦、氟化铯等添加剂的条件下，使用四(三苯基膦)钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、三(二亚苄基丙酮)二钯等催化剂，使起始原料(a)和起始原料(b)发生偶联反应，由此，能够得到通式(c)的化合物。在该情况下，反应温度是60℃～110℃。
3)第二工序
通过以下方法，能够得到通式(d)的化合物：在二氯甲烷等不参与反应的溶剂中使用三溴化硼等的方法；或者，在N,N-二甲基甲酰胺等不参与反应的溶剂中、在对甲苯磺酸—水合物等添加剂的存在下、使用溴化锂等、在130℃～200℃的温度条件下进行通式(c)的去甲基化反应的方法；或者，在无溶剂的条件下、采用吡啶盐酸盐等、在200℃～230℃的温度条件下进行通式(c)的去甲基化反应的方法。
4)第三工序
在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等不参与反应的溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱的存在下，进行通式(d)与通式(e)的烷基化反应，由此，能够导出导出本发明的化合物(f)。在该情况下，反应温度是室温～80℃。
5)第四工序
通过在甲醇、乙醇、水等溶剂中使用氢氧化锂、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等的方法，或者通过在二氯甲烷等不参与反应的溶剂中或在无溶剂条件下使用三氟乙酸等的方法，能够由既是本发明的化合物又是制造中间体的通式(f)的化合物导出本发明的化合物(g)。
另外，通过下述B法也能够制造通式(c)的化合物。
＜B法＞
[化学式21]
Figure GDA0001333310060000321
(式中，Halo表示氯、溴、碘等卤素，R1、R2、R3、Q、A以及虚线与前述相同。)
通过公知的方法(Pingping Tang et al.,J.Am.Chem.Soc.,2010,132,12150.；WO2001/055146等)以及基于这些方法的方法，能够合成起始原料(h)。能够与前述A法所述的方法同样地操作，进行起始原料(a)和起始原料(h)的偶联反应。
另外，通过下述C法，也能够制造通式(c)的化合物。
＜C法＞
[化学式22]
Figure GDA0001333310060000331
(式中，Halo表示氯、溴、碘等卤素，R1、R2、R3、Q以及A与前述相同。)
通过公知的方法(WO2002/0019527等)以及基于这些方法的方法，能够合成起始原料(i)。另外，通过公知的方法(Lei Yu et al.,Org.Lett.,2014,16,1346等)以及基于这些方法的方法，能够合成起始原料(j)。能够与前述A法所述的方法同样地操作，进行起始原料(i)和起始原料(j)的偶联反应。
(2)当X是硫原子、Y是C(CH3)2、Z是CO2H或CO2(R14)时
[化学式23]
Figure GDA0001333310060000332
＜D法＞
(第一工序)
[化学式24]
Figure GDA0001333310060000333
(第二工序)
[化学式25]
Figure GDA0001333310060000341
(第三工序)
[化学式26]
Figure GDA0001333310060000342
(第四工序)
[化学式27]
Figure GDA0001333310060000343
(第五工序)
[化学式28]
Figure GDA0001333310060000344
(式中，L是卤素原子、甲磺酰氧基等离去基团，R1、R2、R3、R14、Q、A以及虚线与前述相同。)
1)第一工序
在四氢呋喃、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2)辛烷等碱的存在下，在二甲氨基吡啶等添加剂的存在下，使用二甲氨基硫代甲酰氯等，进行通式(d)的硫代氨甲酰化反应，由此，能够得到通式(j)的化合物。
该情况下，反应温度是60℃～80℃。
2)第二工序
在二苯醚、十四烷等不参与反应的溶剂中、或在无溶剂条件下，进行通式(j)的重排反应，由此，能够得到通式(k)的化合物。该情况下，反应温度是200℃～250℃。
3)第三工序
在甲醇、乙醇、水等溶剂中，使用甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠等进行通式(k)的加溶剂分解反应，由此，能够得到通式(I)的化合物。该情况下，反应温度是20℃～70℃。
4)第四工序
能够与前述A法的第三工序中所述的方法同样地操作，进行通式(I)和通式(e)的烷基化反应。
5)第五工序
通过与前述A法的第四工序中所述的方法同样地操作，进行反应，能够由既是本发明的化合物又是制造中间体的通式(m)的化合物导出本发明的化合物(n)。
另外，通过下述E法也能够制造通式(I)的化合物。
＜E法＞
(第一工序)
[化学式29]
Figure GDA0001333310060000351
(第二工序)
[化学式30]
Figure GDA0001333310060000361
(第三工序)
[化学式31]
Figure GDA0001333310060000362
(式中，R1、R2，R3、Q、A以及虚线与前述相同。)
1)第一工序
在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、碳酸钾等碱的存在下，并且在二甲氨基吡啶等添加剂的存在下，使用三氟甲磺酸酐、N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)等，进行通式(d)的三氟甲磺酸酯化反应，由此，能够得到通式(o)的化合物。
2)第二工序
通过在甲苯、二恶烷、1,2-二甲氧基乙烷等不参与反应的溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等的碱的存在下，并且在存在或不存在三苯基膦、(2R)-1-[(1R)-1-[双(1,1-二甲基乙基)膦]乙基]-2-(二环己基膦)二茂铁等添加剂的条件下，使用醋酸钯等催化剂进行通式(o)的偶联反应的方法，或者通过在叔丁醇、水等不参与反应的溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等碱的存在下，并且在2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯等添加剂的存在下，使用醋酸钯等催化剂进行通式(o)的偶联反应的方法，能够得到通式(p)的化合物。该情况下，反应温度是70℃～110℃。
3)第三工序
通过在四氢呋喃等不参与反应的溶剂中使用四丁基氟化铵等的方法，或者通过使用盐酸、硫酸等酸性水溶液的方法，进行通式(p)的脱甲硅基(desilylation)反应，能够得到通式(I)的化合物。
(3)当X是氧原子或硫原子、Y是CH＝CH、Z是CO2H或CO2(R14)时
[化学式32]
Figure GDA0001333310060000371
＜F法＞
(第一工序)
[化学式33]
Figure GDA0001333310060000372
(第二工序)
[化学式34]
Figure GDA0001333310060000373
(式中，R1、R2、R3、R14、X、Q、A以及虚线与前述相同。)
(第一工序)
在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃等不参与反应的溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷等碱的存在下，进行通式(d)与通式(q)的烯化反应、或进行通式(I)与通式(q)的烯化反应，从而能够导出本发明的化合物(r)或本发明的化合物(s)。
(第二工序)
通过与前述A法的第四工序中所述的方法同样地操作，进行反应，能够由既是本发明的化合物又是制造中间体的通式(r)或通式(s)的化合物导出本发明的化合物(t)或本发明的化合物(u)。
(4)当X是氧原子或硫原子、Y是C(CH3)2或CH＝CH、Z是CON(R12)(R13)时
[化学式35]
Figure GDA0001333310060000381
＜G法＞
(第一工序)
[化学式36]
Figure GDA0001333310060000382
(第二工序)
[化学式37]
Figure GDA0001333310060000391
(式中，R1、R2、R3、R12、R13、X、Y、Q、A以及虚线与前述相同。)
(第一工序)
通过在甲苯、二氯甲烷等不参与反应的溶剂中，在氯化亚砜、草酰氯等存在的条件下，进行通式(v)的酰氯化反应，能够导出作为中间体的通式(w)。
(第二工序)
通过在四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等与反应无关的溶剂中，使通式(w)和通式(x)进行酰胺化反应的方法，或者通过在R12＝R13＝氢的情况下，使通式(w)和氨水溶液进行反应的方法，能够导出本发明的化合物(y)。
另外，通过下述H法也能够制造本发明的化合物(y)。
＜H法＞
[化学式38]
Figure GDA0001333310060000392
在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等不参与反应的溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙胺等碱的存在下，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯等脱水缩合剂，使通式(v)和通式(x)发生酰胺化反应，由此，能够导出本发明的化合物(y)。
参考上述的合成方案、后述的合成实施例、前述专利文献，能够制造上述通式(I)、(III)或(IV)表示的其他本发明的化合物。
其次，阐述本发明的化合物的药理作用。
本发明人等进行了对URAT1作用的试验，该URAT1是与肾脏中尿酸的摄取相关的尿酸转运子。
更详细而言，在试验中，在DMEM培养基的培养器内，对稳定表达URAT1基因的HET293细胞(HEK-URAT1)或组合有空载体的HET293细胞(HEK-mock)进行培养。将各1×105个细胞接种于涂布了多聚D-赖氨酸的24孔培养皿，培养后开始摄取试验。
用加温至37℃的实验用溶液洗涤细胞后，使细胞保持平衡。将缓冲液从细胞去除后，加入含有或不含有检测用化合物状态下的添加有5μM[14C]尿酸的摄取用溶液各0.5mL，进行培养。添加Hanks缓冲液使细胞摄取停止，并洗涤。将细胞用0.1N氢氧化钠溶解，并采用LSC6100(阿洛卡公司(Aloka社)，东京)测定放射线量。从HEK-URAT1的值减去HEK-mock细胞的摄取量，换算为细胞的每mg蛋白质的量，将不含有检测用化合物的状态下的摄取量作为100％，求得HEK-URAT1的摄取率。
如后述实施例118、119在表1～3的记载，可知本发明的化合物具有优异的URAT1抑制作用。
因此，上述通式(I)、(III)或(IV)表示的本发明的化合物具有优异的促进尿酸排泄的作用，并且不会引起肝损伤、心脏毒性(hERG)等严重的副作用，能够期待作为安全性高的高尿酸血症治疗剂或预防剂。
另外，本发明具有优异的促进尿酸排泄的作用，具有优异的溶解性、在肝微粒体(MS)中的优异的代谢稳定性，能够期待作为痛风或高尿酸血症的治疗剂或预防剂。
此外，在上述专利文献1中记载了以下内容：“尿酸是黄嘌呤氧化的产物。但尿酸代谢障碍并非仅限于此，还包括红细胞增加症、骨髓组织异生、痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心脏病、冠状动脉性心脏病、莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhansyndrome)、凯利-辛格米勒综合征(Kelley-Seegmiller syndrome)、肾脏病、肾脏结石、肾功能不全、关节炎症、关节炎、尿结石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病或结节病。”。因此，具有优异的URAT1抑制作用的本发明的化合物也有可能能够用于同样的疾病中。
需要说明的是，通过将本发明的化合物与非布索坦、别嘌呤醇、托匹司他等XOD抑制剂、Uralyt(ウラリット)(注册商标)、小苏打等尿碱化剂等联用，也能够用作痛风或高尿酸血症的治疗剂或预防剂。
能够通过适当的给药方法如经口给药或非经口给药，对人给药本发明的化合物，优选为经口给药。
为了制剂，能够采用制剂技术领域中常用的方法，制造成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、栓剂等剂型。
在这些剂型的制备中，例如在制备片剂时，可使用常用的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、染料等。此处，作为赋形剂，可举出乳糖、D-甘露醇、晶体纤维素、葡萄糖等；作为崩解剂，可举出淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等；作为润滑剂，可举出硬酯酸镁、滑石等；作为粘合剂，可举出羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。在制备注射剂时，可使用溶剂、稳定化剂、溶解辅助剂、悬浊剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、保存剂等。
对普通成人的给药量，以注射剂的方式，作为有效成分的本发明的化合物是1天约0.01mg～100mg，以经口给药的方式，是1天1mg～2000mg，但是，给药量能够根据年龄、症状等进行增减。
其次，列举实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不限于此。
(实施例1)
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式39]
Figure GDA0001333310060000411
(1)2’-甲氧基-(1,1’-联萘)-4-腈
将4-溴-1-萘甲腈(200mg，0.86mmol)、(2-甲氧基萘-1-基)硼酸(260mg，1.29mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(70mg，0.09mmol)、叔丁醇钾(145mg，1.92mmol)和氟化铯(196mg，1.29mmol)溶解于二恶烷(9mL)，在氮环境下，在80℃温度条件下进行搅拌。16小时后，将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(200mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.77(s，3H)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.5(m，3H)，7.44(d，1H，J＝9Hz)，7.48(d，1H，J＝7Hz)，7.6-7.7(m，1H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，8.0-8.1(m，2H)，8.34(d，1H，J＝9Hz)。
(2)2’-羟基-(1,1’-联萘)-4-腈
将上述得到的2’-甲氧基-(1,1’-联萘)-4-腈(200mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)，在冰浴下加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.25ml，3.25mmol)，在氮环境下，在室温条件下搅拌。3小时后，在冰浴下向反应液中加入7mL的25％氨水溶液，用氯仿进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(158mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝6.99(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.4(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7Hz)，7.7-7.8(m，1H)7.87(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝9Hz)，8.10(d，1H，J＝8Hz)，8.38(d，1H，J＝8Hz)。
(3)2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
将上述所得的2’-羟基-(1,1’-联萘)-4-腈(78mg，0.26mmol)和碳酸钾(108mg，0.78mmol)溶解于二甲基甲酰胺(3mL)，并加入2-溴异丁酸乙酯(58μL，0.39mmol)，在60℃下搅拌。16小时后将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，再用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:4)精制得到的残渣，获得了标题化合物(108mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.2-1.3(m，9H)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.23(d，1H，J＝9Hz)，7.3-7.6(m，5H)，7.68(t，1H，J＝9Hz)，7.8-8.0(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7Hz)，8.34(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例2)
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式40]
Figure GDA0001333310060000431
将实施例1中得到的2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(108mg，0.26mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)，并加入2M氢氧化钠水溶液(0.5mL)，在室温进行搅拌。1小时后，向反应液中加入1M盐酸(1mL)，将pH调节为7，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(甲醇:氯仿＝1:10)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(淡黄色结晶，65mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):1.24(s，6H)，7.08(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.5(m，5H)，7.51(d，1H，J＝7Hz)，7.68(t，1H，J＝6Hz)，7.87(t，2H，J＝6Hz)，8.03(d，1H，J＝7Hz)，8.34(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例3)
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式41]
Figure GDA0001333310060000432
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]
将实施例1(2)中得到的2’-羟基-(1,1’-联萘)-4-腈(158mg，0.53mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(119mg，1.06mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)，并加入二甲氨基硫代甲酰氯(98mg，0.80mmol)，在氮环境下、在80℃条件下搅拌。16小时后，将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到标题化合物(63mg，收率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.55(s，3H)，3.17(s，3H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.4(m，1H)，7.4-7.6(m，4H)7.66(d，1H，J＝7Hz)，7.6-7.8(m，1H)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，8.0-8.1(m，2H)，8.25(d，1H，J＝8Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]
将上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基](63mg，0.17mmol)在200℃温度条件下进行搅拌。24小时后，放置冷却至室温，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(25mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):2.77(br s，3H)，2.90(br s，3H)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.8(m，6H)，7.76(d，1H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，8.0-8.1(m，2H)，8.36(d，1H，J＝8Hz)。
(3)2’-巯基-(1,1’-联萘)-4-腈
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基](25mg，0.065mmol)，并加入2M氢氧化钠水溶液(0.5mL)，在室温进行搅拌。16小时后，向反应液中加入1M盐酸(1mL)，将pH调节为7，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(11mg，收率54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):3.19(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.3(m，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，2H)，8.10(d，1H，J＝7Hz)，8.39(d，1H，J＝8Hz)。
(4)2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的2’-巯基-(1,1’-联萘)-4-腈(11mg，0.035mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(12mg，收率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.2-1.3(m，9H)，4.11(q，2H，J＝7Hz)，7.2-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，3H)，7.63(d，1H，J＝9Hz)，7.6-7.7(m，1H)，7.8-8.0(m，2H)，8.04(d，1H，J＝7Hz)，8.35(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例4)
2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式42]
Figure GDA0001333310060000451
使用实施例3中得到的2-[[4’-氰基-(1,1’-联萘)-2-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(12mg，0.03mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，9mg，收率81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.2-7.3(m，2H)，7.40-7.45(m，2H)，7.49(t，1H，J＝7Hz)，7.68(t，1H，J＝8Hz)，7.72(d，1H，J＝9Hz)，7.91(t，2H，J＝8Hz)，8.02(d，1H，J＝7Hz)，8.35(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例5)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯
[化学式43]
Figure GDA0001333310060000452
(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯
[化学式44]
Figure GDA0001333310060000453
将4-(2-羟基萘-1-基)苯甲腈(83mg，0.34mmol)溶解于二甲基甲酰胺(4mL)，并加入碳酸钾(94mg，0.68mmol)和丙炔酸叔丁酯(70μL，0.51mmol)，在120℃温度条件下搅拌。5小时后，将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:正己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(无色油状物，32mg，收率25％)和(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(无色油状物，28mg，收率22％)。
1H NMR((E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯，CDCl3，400MHz):δ＝1.45(s，9H)，5.20(d，1H，J＝12Hz)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，5H)，7.57(d，1H，J＝12Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)。
1H NMR((Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯，CDCl3，400MHz):δ＝1.40(s，9H)，4.90(d，1H，J＝7Hz)，6.60(d，1H，J＝7Hz)，7.38(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例6)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸
[化学式45]
Figure GDA0001333310060000461
将实施例5中得到的(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(32mg，0.086mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，并加入三氟乙酸(2mL)，在室温条件下搅拌。4小时后，在冰浴下通过2M氢氧化钠水溶液将pH调节为6，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇＝5:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(褐色粉末，8mg，67％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝5.17(d，1H，J＝12Hz)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.5-7.6(m，5H)，7.69(d，1H，J＝12Hz)，7.8-7.9(m，2H)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，8.06(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例7)
(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸
[化学式46]
Figure GDA0001333310060000471
使用实施例5中得到的(Z)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]丙烯酸叔丁酯(28mg，0.075mmol)，通过与实施例6相同的方法，获得了标题化合物(淡褐色粉末，10mg，收率42％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝4.95(d，1H，J＝7Hz)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，7.4-7.5(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝2Hz，7Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例8)
2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸
[化学式47]
Figure GDA0001333310060000472
(1)1-(吡啶-3-基)萘-2-醇
将3-(2-甲氧基萘-1-基)吡啶(450mg，1.91mmol)用作原料，通过与实施例1(2)相同的方法，得到了标题化合物(423mg，收率100％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝7.3-7.4(m，4H)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，7.92(d，1H，J＝9Hz)，7.99(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，8.36(d，1H，J＝8Hz)，8.84(d，1H，J＝5Hz)，8.87(s，1H)，10.06(br s，1H)。
(2)2-甲基-2-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙酸
使用上述得到的1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(50mg，0.23mmol)，通过与实施例1(3)和实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色粉末，8mg，收率41％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，7.3-7.4(m，4H)，7.60(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.8-7.9(m，3H)，8.5-8.6(m，2H)。
(实施例9)
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧丙烯酸甲酯
[化学式48]
Figure GDA0001333310060000481
将实施例8(1)中得到的1-(吡啶-3-基)萘-2-醇(80mg，0.26mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，并在冰浴下加入氢氧化钠(16mg，0.4mmol)，在室温条件下搅拌。10分钟后，向反应液中加入丙炔酸甲酯(91μL，1.1mmol)，进一步地在110℃温度条件下搅拌。16小时后，在冰浴下向反应液中加入水，用氯仿进行萃取后，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯(25mg，收率22％)和(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯粗品。
1H NMR((E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯，CDCl3，400MHz):δ＝3.65(s，3H)，5.25(d，1H，J＝12Hz)，7.32(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，7.90(d，1H，J＝7Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，8.60(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，8.68(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)。
(实施例10)
(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸
[化学式49]
Figure GDA0001333310060000482
使用实施例9中得到的(E)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯(16mg，0.05mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色粉末，11mg，收率73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝5.22(d，1H，J＝12Hz)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，4H)，7.7-7.8(m，2H)，7.91(d，1H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)，8.61(s，1H)，8.69(d，1H，J＝5Hz)。
(实施例11)
(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸
[化学式50]
Figure GDA0001333310060000491
使用实施例9中得到的(Z)-3-[[1-(吡啶-3-基)萘-2-基]氧]丙烯酸甲酯粗品，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色粉末，2.6mg，收率84％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝5.04(d，1H，J＝7Hz)，6.81(d，1H，J＝7Hz)，7.39(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，3H)，7.59(d，1H，J＝9Hz)，7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)，8.73(d，1H，J＝4Hz)，8.78(s，1H)。
(实施例12)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式51]
Figure GDA0001333310060000492
(1)4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈
使用5-溴-6-甲氧基喹啉(300mg，1.26mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，160mg，收率48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.89(s，3H)，7.29(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，7.49(d，2H，J＝9Hz)，7.60(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.8(m，1H)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，8.21(d，1H，J＝9Hz)，8.81(dd，1H，J＝1Hz，4Hz)。
(2)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
将上述中得到的4-(6-甲氧基喹啉-5-基)苯甲腈(160mg，0.61mmol)溶解于二甲基甲酰胺(6mL)，并加入溴化锂(1.06g，12.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物(116mg，0.61mmol)，在氮环境下、在180℃温度条件下搅拌。2小时后，将反应液放置冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为8，用氯仿进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。在得到的残渣中加入甲苯(10mL)，通过共沸蒸馏去除二甲基甲酰胺，得到了4-(6-羟基喹啉-5-基)苯甲腈粗品。
使用一部分上述得到的4-(6-羟基喹啉-5-基)苯甲腈粗品(82mg，0.33mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(23mg，收率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.27(t，3H，J＝7Hz)，1.41(s，6H)，4.26(q，2H，J＝7H)，7.31(dd、1H，J＝4Hz，9Hz)，7.41(d，1H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.7-7.9(m，3H)，8.80(d，1H，J＝9Hz)，8.83(dd，1H，J＝4Hz，1Hz)。
(实施例13)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式52]
Figure GDA0001333310060000501
使用实施例12中得到的2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(30mg，0.08mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，6mg，收率22％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.38(s，6H)，7.3-7.4(m，1H)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.60(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.9(m，3H)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.74(dd，1H，J＝1Hz，4Hz)。
(实施例14)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式53]
Figure GDA0001333310060000511
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]
将实施例12(2)中得到的4-(6-羟基喹啉-5-基)苯甲腈粗品(82mg)作为原料，通过与实施例3(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，23mg，收率21％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.04(s，3H)，3.34(s，3H)，7.36(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)，7.5-7.6(m，3H)，7.7-7.8(m，3H)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，8.93(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基](23mg，0.07mmol)，通过与实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色非晶态，4.5mg，收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.96(s，6H)，7.34(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，7.44(d，2H，J＝8Hz)，7.6-7.7(m，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，8.18(d，1H，J＝9Hz)，8.95(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)。
(3)2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基](4.5mg，0.01mmol)，通过与实施例3(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色非晶态，4.5mg，收率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.2-1.4(m，3H)，1.38(s，6H)，4.0-4.2(m，2H)，7.34(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.65(d、1H，J＝9Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.84(d，1H，J＝9Hz)，8.10(d，1H，J＝8Hz)，8.93(dd，1H，J＝2Hz，4Hz)。
(实施例15)
2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式54]
Figure GDA0001333310060000521
使用实施例14中得到的2-[[5-(4-氰基苯基)喹啉-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(4.5mg，0.012mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色粉末，2.8mg，收率67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25(s，6H)，7.3-7.5(m，3H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.9-9.0(m，1H)。
(实施例16)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式55]
Figure GDA0001333310060000522
(1)2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚
将2-碘苯-1,3-二醇(1g，4.24mmol)溶解于醋酸(10mL)，在水浴下滴入发烟硝酸(210μL，5.08mmol)。5分钟后，向反应液中加入冰，用氯仿进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。
将得到的残渣溶解于二甲基甲酰胺(15mL)，并加入碳酸钾(1.89g，13.7mmol)和碘甲烷(1.69mL，27.4mmol)，在室温条件下搅拌。18小时后，向反应液中加入1M盐酸(1mL)，将pH调节为5，用乙酸乙酯稀释。用水、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:4)纯化得到的残渣，获得了标题化合物(180mg，收率22％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.03(s，3H)，6.56(d，1H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝9Hz)，11.73(s，1H)。
(2)2’-羟基-6’-甲氧基-3’-硝基-(1,1’-联苯基)-4-腈
将上述得到的2-碘-3-甲氧基-6-硝基苯酚(180mg，0.61mmol)、4-氰基苯硼酸(108mg，0.73mmol)、四(三苯基膦)钯(21mg，0.018mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(4mg，6μmol)、三苯基膦(21mg，0.08mmol)以及碳酸钾(169mg，1.22mmol)溶解于甲苯(6mL)、乙醇(3mL)和水(1.5mL)中，在氮环境下，在80℃温度条件下搅拌。16小时后，将反应液放置冷却至室温，加入1M盐酸，将pH调节为5，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1：4)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(110mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.89(s，3H)，6.71(d，1H，J＝9Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，8.25(d，1H，J＝9Hz)，11.19(s，1H)。
(3)4-(6-甲氧基苯并[d]恶唑-7-基)苯甲腈
将上述得到的2’-羟基-6’-甲氧基-3’-硝基-(1,1’-联苯基)-4-腈(50mg，0.19mmol)溶解于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)，并在氮环境下加入10％钯碳(10mg)，在室温条件下进行2小时的催化氢化反应。将反应液用硅藻土过滤，在减压下蒸馏去除溶剂。
将得到的残渣溶解于原甲酸三乙酯(2mL)，在氮环境下、在150℃温度条件下搅拌16小时。将反应液放置冷却至室温，加入甲苯(10mL)，在减压下共沸蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(20mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.91(s，3H)，7.13(d，1H，J＝9Hz)，7.7-8.0(m，5H)，8.03(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]恶唑-7-基)苯甲腈(20mg，0.08mmol)，通过与实施例12(2)相同的方法，得到了4-(6-羟基苯并[d]恶唑-7-基)苯甲腈粗品。使用得到的粗品，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色透明油状物，11mg，0.03mmol，收率39％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.27(t，3H，J＝7Hz)，1.45(s，6H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，7.03(d，1H，J＝9Hz)，7.68(d，1H，J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.86(d，2H，J＝9Hz)，8.06(s，1H)。
(实施例17)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式56]
Figure GDA0001333310060000541
使用实施例16中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]恶唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(11mg，0.03mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，2.9mg，收率29％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.44(s，6H)，7.17(d，1H，J＝9Hz)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，7.84(d，2H，J＝9Hz)，7.90(d，2H，J＝9Hz)，8.42(s，1H)
(实施例18)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式57]
Figure GDA0001333310060000542
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1.0g，4.1mmol)和4-氰基苯硼酸，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(灰白色结晶，761mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.87(s，3H)，7.24-7.28(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝9Hz)，8.11(d，1H，J＝9Hz)，8.82(s，1H)。
(2)4-(6-羟基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
将上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(870mg，3.27mmol)与吡啶盐酸盐(9g)混合，在200℃温度条件下搅拌3小时。将反应液放置冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为8。将析出的结晶过滤分离后，在减压下干燥，得到了标题化合物(830mg，100％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝7.20(d，1H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，8.98(s，1H)。
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-羟基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(38mg，0.15mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，36mg，收率67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.27(t，3H，J＝7Hz)，1.43(s，6H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，7.17(d，1H，J＝9Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.88(s，1H)。
(实施例19)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式58]
Figure GDA0001333310060000551
使用实施例18中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(36mg，0.1mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，22mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.46(s，6H)，7.29(d，1H，J＝9Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例20)
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯
[化学式59]
Figure GDA0001333310060000561
将实施例18(2)中得到的4-(6-羟基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.98mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(2.2mg，0.02mmol)和丙炔酸叔丁酯(33μL，0.24mmol)，在室温进行搅拌。2小时后，向反应液中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(69mg，收率92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.46(s，9H)，5.31(d，1H，J＝12Hz)，7.39(d，1H，J＝9Hz)，7.58(d，1H，J＝12Hz)，7.66(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，7.80(dd，2H，J＝2Hz，8Hz)，8.18(d，1H，J＝9Hz)，9.00(s，1H)。
(实施例21)
(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸
[化学式60]
Figure GDA0001333310060000562
使用实施例20中得到的(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯(67mg，0.18mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(33mg，收率58％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝5.36(d，1H，J＝12Hz)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.55(d，1H，J＝12Hz)，7.76(dt，2H，J＝2Hz，9Hz)，7.89(dt，2H，J＝2Hz，9Hz)，8.16(d，1H，J＝9Hz)，9.22(s，1H)。
(实施例22)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式61]
Figure GDA0001333310060000571
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]
将实施例18(2)中得到的4-(6-羟基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(800mg，3.17mmol)、三乙胺(1.1mL，7.93mmol)、二甲氨基吡啶(97mg，0.79mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(20mL)，并加入二甲氨基硫代甲酰氯(802mg，6.34mmol)，在氮环境下、在80℃温度条件下搅拌。15小时后，将反应液放置冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯进行萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿：甲醇＝20:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(641mg，收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.12(s，3H)，3.33(s，3H)，7.36(d，1H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，7.76(d，2H，J＝9Hz)，8.16(s，1H)，8.98(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基](640mg，1.89mmol)，通过与实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，420mg，收率66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.94(s，6H)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，3H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，9.02(s，1H)。
(3)4-(6-巯基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
将上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基](100mg，0.30mmol)溶解于乙醇(3mL)，加入20％乙醇钠-乙醇溶液(167μ，0.38mmol)，在氮环境下，在40℃温度条件下搅拌21小时。在反应液中加入3M盐酸，将pH调节为6，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇＝1:20)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(71mg，收率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝7.54(d，1H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.84(d，2H，J＝9Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.88(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-巯基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(36mg，0.13mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，43mg，收率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.19(t，3H，J＝7Hz)，1.31(s，6H)，4.02(q，2H，J＝7Hz)，7.57(d，2H，J＝9Hz)，7.76(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，2H，J＝9H)，8.10(d，1H，J＝9Hz)，9.04(s，1H)。
(实施例23)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式62]
Figure GDA0001333310060000581
使用实施例22(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(110mg，0.41mmol)以及2-溴代异丁酸叔丁酯(152μL，0.82mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，94mg，收率60％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25(s，6H)，1.45(s，9H)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.80-7.82(m，3H)，8.09(d，1H，J＝8Hz)，9.01(s，1H)。
(实施例24)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式63]
Figure GDA0001333310060000591
使用实施例23中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(94mg，0.23mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，52mg，收率64％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.36(s，6H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.84(d，1H，J＝8Hz)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，9.08(s，1H)。
(实施例25)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式64]
Figure GDA0001333310060000592
(1)7-溴苯并[d]异噻唑-6-醇
将苯并[d]异噻唑-6-醇(410g，2.7mmol)溶解于醋酸(8mL)，加入溴(0.14mL，2.7mmol)，在室温进行搅拌。2小时后，向反应液中加入冰水，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥有机层。过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂，用己烷洗涤得到的残渣，得到了标题化合物(540mg，收率87％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝5.94(s，1H)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，8.87(s，1H)。
(2)4-(6-羟基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的7-溴苯并[d]异噻唑-6-醇(750mg，3.26mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，280mg，收率34％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝5.64(s，1H)，7.14(d，1H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)，8.84(s，1H)。
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-羟基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(20mg，0.08mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，20mg，收率28％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.51(s，6H)，4.25(q，2H，J＝7Hz)，7.06(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.8(m，4H)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，8.85(s，1H)。
(实施例26)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式65]
Figure GDA0001333310060000601
将实施例25中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(8mg，0.022mmol)溶解于四氢呋喃(0.1mL)、甲醇(0.1mL)，加入水(0.1mL)和氢氧化锂—水合物(1.9mg，0.045mmol)，在室温进行搅拌。18小时后，用2M盐酸使反应液呈酸性，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠进行干燥，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿:甲醇＝20:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(褐色结晶，7mg，收率95％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.50(s，6H)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，9.09(s，1H)。
(实施例27)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式66]
Figure GDA0001333310060000611
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用实施例25(2)中得到的4-(6-羟基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(0.25mg，1.0mmol)，通过与实施例22(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，190mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.17(s，3H)，3.37(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，8.95(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](190mg，0.56mmol)，在250℃温度条件下，通过与实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(微黄色结晶，150mg，收率79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(3)4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](146mg，0.43mmol)，通过与实施例22(3)相同的方法，得到了标题化合物(微黄色油状物，35mg，收率30％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.52(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8Hz)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，8.87(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(35mg，0.13mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，33mg，收率66％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.20(t，3H，J＝7Hz)，1.35(s，6H)，4.05(q，2H，J＝7Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，8.95(s，1H)。
(实施例28)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式67]
Figure GDA0001333310060000621
使用实施例27中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(33mg，0.09mmol)，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，20mg，收率65％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.29(s，6H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，8.01(d，2H，J＝8Hz)，8.26(d，1H，J＝8Hz)，9.23(s，1H)。
(实施例29)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式68]
Figure GDA0001333310060000631
(1)4-(5-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈
使用苯并4-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-醇(560mg，2.42mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，110mg，收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝5.73(s，1H)，7.45(d，1H，J＝10Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.88(d，2H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝10Hz)。
(2)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(5-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(28mg，0.11mol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，24mg，收率59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.29(t，3H，J＝7Hz)，1.47(s，6H)，4.27(q，2H，J＝7Hz)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.86(d，2H，J＝9Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例30)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式69]
Figure GDA0001333310060000632
使用实施例29中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(24mg，0.07mmol)，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，17mg，收率77％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.49(s，6H)，7.53(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例31)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式70]
Figure GDA0001333310060000641
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]
使用实施例29(1)中得到的4-(5-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(110mg，0.43mmol)，通过与实施例22(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，140mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.19(s，3H)，3.40(s，3H)，7.54(d，1H，J＝9Hz)，7.79(s，4H)，8.02(d，1H，J＝9Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基](116mg，0.34mmol)，在250℃温度条件下，通过与实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，80mg，收率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.01(s，6H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，7.82(d，1H，J＝9Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)。
(3)4-(5-巯基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基](79mg，0.23mmol)，通过与实施例22(3)相同的方法，得到了标题化合物(黄褐色结晶，55mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.61(s，1H)，7.58(d，1H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝9Hz)。
(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(5-巯基苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)苯甲腈(54mg，0.2mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(微黄色结晶，49mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.39(s，6H)，4.07(q，2H，J＝7Hz)，7.60(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，1H，J＝9Hz)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例32)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式71]
Figure GDA0001333310060000651
使用实施例31中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(49mg，0.13mmol)，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，30mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.43(s，6H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例33)
2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式72]
Figure GDA0001333310060000652
(1)4-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基]苯甲腈
使用4-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(530mg，1.5mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(330mg，收率57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.94(s，1H)，6.41(d，1H，J＝4Hz)，6.97(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)，7.78(d，2H，J＝8Hz，)，7.8-8.0(m，3H)。
(2)2-[[4-(4-氰基苯基)-1H-吲哚-5-基]氧]-2-甲基丙酸
使用上述得到的4-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-4-基]苯甲腈(78mg，0.2mmol)，通过与实施例1(3)和实施例26相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，3mg，收率5％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.21(s，6H)，6.20(s，1H)，6.88(d，1H，J＝9Hz)，7.37(d，1H，J＝9Hz)，7.38(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，2H，J＝8Hz，)，11.22(s，1H)。
(实施例34)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式73]
Figure GDA0001333310060000661
(1)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用6-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(332mg，1.36mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，99mg，收率29％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.91(s，3H)，7.6-7.7(m，2H)，7.7-7.8(m，3H)，7.82(s，1H)，9.01(s，1H)。
(2)4-(5-羟基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用上述得到的4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(98mg，0.37mmol)，通过与实施例18(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，98mg，收率100％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝7.7-7.8(m，5H)，7.84(s，1H)，9.03(s，1H)。
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(5-羟基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(140mg，0.56mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(黄色非晶态，53mg，收率26％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.27(t，3H，J＝7Hz)，1.53(s，6H)，4.27(q，2H，J＝7Hz)，7.61(s，1H)，7.72(s，4H)，7.86(s，1H)，9.01(s，1H)。
(实施例35)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式74]
Figure GDA0001333310060000671
使用实施例34中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(52mg，0.142mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，23mg，收率48％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.53(s，6H)，7.65(s，1H)，7.80(s，4H)，8.04(s，1H)，9.25(s，1H)。
(实施例36)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式75]
Figure GDA0001333310060000672
(1)4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用6-溴-7-甲氧基苯并[d]噻唑(396mg，1.62mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(357mg，2.43mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，267mg，收率62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.70(s，3H)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，4H)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，9.02(s，1H)。
(2)4-(7-羟基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈
使用上述得到的4-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(267mg，1.0mmol)，通过与实施例12(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色油状物，221mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝5.80(br s，1H)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，7.6-7.7(m，2H)，7.8-7.9(m，3H)，9.04(s，1H)。
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(7-羟基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(78mg，0.31mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(37mg，收率33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.18(s，6H)，1.30(t，3H，J＝7Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，7.47(d，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，4H)，8.01(d，1H，J＝9Hz)，9.02(s，1H)。
(实施例37)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式76]
Figure GDA0001333310060000681
使用实施例36中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(37mg，0.10mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(微褐色非晶态，8.5mg，收率25％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.12(s，6H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.8-7.9(m，4H)，7.96(d，1H，J＝8Hz)，9.26(s，1H)。
(实施例38)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式77]
Figure GDA0001333310060000691
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]
使用实施例36(2)中得到的4-(7-羟基苯并[d]噻唑-6-基)苯甲腈(221mg，0.88mmol)，通过与实施例22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，216mg，收率73％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.21(s，3H)，3.34(s，3H)，7.50(d，1H，J＝8Hz)，7.6-7.7(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，8.10(d，1H，J＝8Hz)，9.02(s，1H)。
(2)2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基](216mg，0.64mmol)，通过与实施例3(2)、实施例3(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，8mg，收率3％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.17(s，6H)，1.31(t，3H，J＝7Hz)，3.21(q，2H，J＝7Hz)，7.65(d，1H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，8.17(d，1H，J＝8Hz)，9.30(s，1H)。
(实施例39)
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式78]
Figure GDA0001333310060000692
使用实施例38中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(8mg，0.02mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(淡桃色非晶态，5.5mg，收率74％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.17(s，6H)，7.64(d，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，4H)，8.16(d，1H，J＝8Hz)，9.29(s，1H)。
(实施例40)
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式79]
Figure GDA0001333310060000701
(1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈
使用8-碘-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(350mg，1.13mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，200mg，收率71％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.89(s，3H)，6.83(d，1H，J＝7Hz)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，8.15(d，1H，J＝7Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]
使用上述得到的4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)苯甲腈(200mg，0.80mmol)，通过与实施例12(2)、实施例3(1)和实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，36mg，收率14％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.04(d，1H，J＝7Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.65-7.70(m，2H)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，8.15(d，1H，J＝7Hz)。
(3)2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基](36mg，0.11mmol)，通过与实施例3(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(褐色油状物，26mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.36(s，6H)，4.07(q，2H，J＝7Hz)，6.99(d，1H，J＝7Hz)，7.6-7.7(m，3H)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，8.02(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7Hz)。
(实施例41)
2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式80]
Figure GDA0001333310060000711
使用实施例40中得到的2-[[8-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(26mg，0.07mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(灰白色结晶，7mg，收率29％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.38(s，6H)，7.24(d，1H，J＝7Hz)，7.5-7.6(m，3H)，7.8-7.9(m，2H)，7.94(d，1H，J＝1Hz)，8.43(d，1H，J＝7Hz)。
(实施例42)
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式81]
Figure GDA0001333310060000712
(1)4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用6-溴-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(227mg，1.0mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，52mg，收率21％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.89(s，3H)，7.01(s，1H)，7.48(s，1H)，7.54(s，1H)，7.6-7.65(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，8.00(s，1H)。
(2)4-(7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈
使用上述得到的4-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(31mg，0.13mmol)，通过与实施例18(2)相同的方法，得到了标题化合物(微黄色油状物，22mg，收率62％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝7.81(d，1H，J＝8Hz)，7.9-8.2(m，7H)，8.93(s，1H)。
(3)2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲腈(22mg，0.06mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，9mg，收率48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.27(t，3H，J＝7Hz)，1.61(s，6H)，4.26(q，2H，J＝7Hz)，6.84(s，1H)，7.48(d，1H，J＝1Hz)，7.54(d，1H，J＝1Hz)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，2H，J＝9Hz)，8.02(s，1H)。
(实施例43)
2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式82]
Figure GDA0001333310060000721
使用实施例42中得到的2-[[6-(4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(收率48％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.54(s，6H)，6.74(s，1H)，7.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.93(d，2H，J＝8Hz)，8.62(s，1H)。
(实施例44)
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式83]
Figure GDA0001333310060000731
(1)4-(4-羟基喹啉-3-基)苯甲腈
使用3-碘喹啉-4-醇(580mg，2.14mmol)和(4-氰基苯基)硼酸，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，50mg，收率9％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝7.4-7.9(m，5H)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，8.23(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝1Hz，8Hz)。
(2)2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
将上述得到的4-(4-羟基喹啉-3-基)苯甲腈(90mg，0.37mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)，加入劳氏试剂(Lawesson's reagent)(449mg，1.11mol)，在氮环境下、在70℃温度条件下搅拌。16小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。使用得到的残渣，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，44mg，收率32％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.19(s，6H)，1.26(t，3H，J＝7Hz)，3.55(q，2H，J＝7Hz)，7.6-7.9(m，6H)，8.18(d，1H，J＝9Hz)，8.69(d，1H，J＝9Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例45)
2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式84]
Figure GDA0001333310060000741
使用实施例44中得到的2-[[3-(4-氰基苯基)喹啉-4-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(44mg，0.12mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，15mg，收率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.28(s，6H)，7.6-7.8(m，6H)，8.11(d，1H，J＝8Hz)，8.8-8.9(m，1H)，8.88(s，1H)。
(实施例46)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯
[化学式85]
Figure GDA0001333310060000742
使用4-(2-羟基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.41mmol)和2-丁炔酸乙酯(71μL，0.61mmol)，通过与实施例3(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，111mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.19(t，3H，J＝7Hz)，2.24(s，3H)，4.06(q，2H，J＝7Hz)，4.82(s，1H)，7.26(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.7-7.8(m，2H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例47)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸
[化学式86]
Figure GDA0001333310060000743
使用实施例46中得到的(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-丁烯酸乙酯(111mg，0.31mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，16mg，收率16％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.21(s，3H)，4.80(s，1H)，7.25(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.7-7.8(m，2H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例48)
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式87]
Figure GDA0001333310060000751
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]
使用4-(2-羟基萘-1-基)苯甲腈(250mg，1.02mmol)，通过与实施例22(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，258mg，收率76％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝2.99(s，3H)，3.31(s，3H)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.5(m，3H)，7.57(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.9-8.0(m，2H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]
使用上述中得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基](256mg，0.77mmol)，在230℃温度条件下，通过与实施例3(2)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，231mg，收率90％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.93(s，6H)，7.29(d，1H，J＝9Hz)，7.38(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.43(d，2H，J＝8Hz)，7.52(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.65(d，1H，J＝9Hz)，7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.8-7.9(m，2H)。
(3)4-(2-巯基萘-1-基)苯甲腈
使用上述中得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[1-(4-氰基苯基)萘-2-基](230mg，0.69mmol)，通过与实施例22(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，80mg，收率44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.32(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.5(m，5H)，7.77(d，1H，J＝9Hz)，7.8-7.9(m，3H)。
(4)2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的4-(2-巯基萘-1-基)苯甲腈(30mg，0.12mmol)和2-溴代异丁酸叔丁酯(43μL，0.23mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，37mg，收率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，1.47(s，9H)，7.2-7.3(m，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.49(t，1H，J＝8Hz)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，1H，J＝9Hz)，7.87(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例49)
2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式88]
Figure GDA0001333310060000761
使用实施例48中得到的2-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(36mg，0.09mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，28mg，收率90％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.36(s，6H)，7.27(d，1H，J＝9Hz)，7.3-7.5(m，3H)，7.53(dt，1H，J＝1Hz，7Hz)，7.73(d，1H，J＝9Hz)，7.85(d，2H，J＝9Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例50)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯
[化学式89]
Figure GDA0001333310060000762
使用实施例48(3)中得到的4-(2-巯基萘-1-基)苯甲腈(40mg，0.15mol)和丙炔酸叔丁酯(63μL，0.46mmol)，通过与实施例9相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，24mg，收率41％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.43(s，9H)，5.46(d，1H，J＝15Hz)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.9-8.0(m，2H)。
(实施例51)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸
[化学式90]
Figure GDA0001333310060000771
使用实施例50中得到的(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]丙烯酸叔丁酯(24mg，0.06mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，11mg，收率55％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝5.46(d，1H，J＝15Hz)，7.34(d，1H，J＝8Hz)，7.41(d，2H，J＝8Hz)，7.46(t，1H，J＝7Hz)，7.59(t，1H，J＝8Hz)，7.63(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.8(m，3H)，7.94(d，1H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例52)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酰胺
[化学式91]
Figure GDA0001333310060000772
将实施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)溶解于甲苯(1mL)，加入氯化亚砜(62μL，0.85mmol)，在氮环境下、在80℃温度条件下搅拌。6小时后，在减压下蒸馏去除溶剂，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(2mL)，加入25％NH3水溶液(2mL)，在室温进行搅拌。14小时后，在减压下蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，7mg，收率23％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.40(s，6H)，5.22(br s，1H)，6.36(br s，1H)，7.55(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，1H，J＝9Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，8.11(d，1H，J＝9Hz)。9.01(s，1H)。
(实施例53)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺
[化学式92]
Figure GDA0001333310060000781
将实施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)、5-氟吡啶-2-胺(11mg，0.10mmol)、二异丙基乙胺(29μL，0.19mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，0.10mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)，在室温进行搅拌。3小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，10mg，收率26％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.46(s，6H)，7.4-7.6(m，3H)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，8.10(dd，1H，J＝4Hz，9Hz)，8.17(d，1H，J＝3Hz)，8.65(s，1H)，9.0(s，1H)。
(实施例54)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺
[化学式93]
Figure GDA0001333310060000791
使用实施例24中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸(30mg，0.09mmol)以及1,3,4-噻唑-2-胺(10mg，0.1mmol)，通过与实施例53相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，21mg，收率57％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.48(s，6H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.62(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，9.06(s，1H)，9.29(s，1H)。
(实施例55)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式94]
Figure GDA0001333310060000792
(1)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
将硫氰酸钠(1.6g，19.8mmol)溶解于醋酸(20mL)，并滴加溶解于醋酸(20mL)的2-溴-3-甲氧基苯胺(1g，4.95mmol)。滴加结束后，滴加溶解于醋酸(10mL)的溴(28lμL，5.45mmol)，在室温进行搅拌。16小时后，在减压下蒸馏去除溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将析出的物质过滤分离，用氯仿(20mL)和甲醇(20mL)洗涤得到的结晶，得到了标题化合物(褐色结晶，756mg，收率59％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝3.87(s，3H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，7.61(d，1H，J＝8Hz)，7.87(br s，2H)。
(2)4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑
将上述得到的4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(756mg，2.92mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，加入亚硝酸叔丁酯(831μL，7.00mmol)，在氮环境下、在60℃温度条件下搅拌。1小时后，放置冷却至室温后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(黄色结晶，300mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.02(s，3H)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，9.09(s，1H)。
(3)4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈
使用上述得到的4-溴-5-甲氧基苯并[d]噻唑(240mg，0.98mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(216mg，1.47mmol)，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，74mg，收率28％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.88(s，3H)，7.26(d，1H，J＝9Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)，8.98(s，1H)。
(4)2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的4-(5-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)苯甲腈(74mg，0.28mmol)，通过与实施例18(2)相同的方法，得到了标题化合物粗品。
使用得到的粗品(15mg)以及2-溴代异丁酸叔丁酯(33μL，0.18mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄油状物，5mg，收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.40(s，6H)，1.46(s，9H)，7.20(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.8(m，4H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，8.97(s，1H)。
(实施例56)
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式95]
Figure GDA0001333310060000811
使用实施例55中得到的2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，1.2mg，收率30％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.27(s，6H)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，8.02(d，2H，J＝8Hz)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，9.50(s，1H)。
(实施例57)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯
[化学式96]
Figure GDA0001333310060000812
使用4-(2-羟基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.41mmol)和2-戊炔酸乙酯(81μL，0.61mmol)，通过与实施例9相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，45mg，收率30％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝0.86(t，3H，J＝8Hz)，1.17(t，3H，J＝7Hz)，2.71(q，2H，J＝8Hz)，4.03(q，2H，J＝7Hz)，4.71(s，1H)，7.23(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例58)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸
[化学式97]
Figure GDA0001333310060000813
使用实施例57中得到的(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]氧]-2-戊烯酸乙酯(45mg，0.12mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，3.2mg，收率38％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝0.84(t，3H，J＝7Hz)，2.68(q，2H，J＝7Hz)，4.70(s，1H)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，5H)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例59)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式98]
Figure GDA0001333310060000821
(1)7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑
使用6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(1.14g，4.89mmol)，通过与实施例25(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，1.1g，收率74％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.03(s，3H)，7.24(d，1H，J＝9Hz)，8.13(d，1H，J＝9Hz)。
(2)4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈
使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(450mg，1.44mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(254mg，1.73mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，462mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.91(s，3H)，7.36(d，1H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝8Hz)，7.80(d，2H，J＝8Hz)，8.19(d，1H，J＝9Hz)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的4-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-7-基]苯甲腈(456mg，1.36mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，441mg，收率92％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.13(s，3H)，3.33(s，3H)，7.45(d，1H，J＝9Hz)，7.6-7.7(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，8.21(d，1H，J＝9Hz)。
(4)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](535mg，1.31mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，521mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.95(s，6H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，7.86(d，1H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝8Hz)。
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基](521mg，1.27mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，254mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.28(s，6H)，1.43(s，9H)，7.52-7.55(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，7.86(d，1H，J＝9Hz)，8.13(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例60)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式99]
Figure GDA0001333310060000831
使用实施例59中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(252mg，0.53mol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，193mg，收率87％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.35(s，6H)，7.65(d，2H，J＝9Hz)，7.89(d，2H，J＝9Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.19(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例61)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式100]
Figure GDA0001333310060000841
(1)7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑
使用6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(540mg，3.0mmol)，通过与实施例25(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，774mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.30(s，3H)，4.06(s，3H)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，8.39(d，1H，J＝9Hz)。
(2)4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(774mg，3.0mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(440mg，3.0mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，110mg，收率13％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.77(s，3H)，3.85(s，3H)，7.19(d，1H，J＝9Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.92(d，1H，J＝9Hz)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-7-基)苯甲腈(640mg，2.28mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，730mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.81(s，3H)，3.12(s，3H)，3.34(s，3H)，7.29(d，1H，J＝9Hz)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)。
(4)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基](730mg，1.98mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，190mg，收率26％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.80(s，3H)，2.95(s，6H)，7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.71(d，1H，J＝9Hz)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)。
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基](190mg，0.51mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，68mg，收率33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.18(t，3H，J＝7Hz)，1.28(s，6H)，2.80(s，3H)，4.00(q，2H，J＝7Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，1H，J＝9Hz)，7.77(d，2H，J＝9Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例62)
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式101]
Figure GDA0001333310060000851
使用实施例61中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(68mg，0.17mol)，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，40mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，2.85(s，3H)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，3H)，7.84(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例63)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
[化学式102]
Figure GDA0001333310060000861
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(500mg，2.05mmol)和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(464mg，2.25mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，631mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.88(s，3H)，7.2-7.3(m，1H，CDCl3)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.5-7.7(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，8.83(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑(629mg，1.98mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，539mg，收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.11(s，3H)，3.35(s，3H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，1H，J＝9Hz)，7.6-7.7(m，2H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，8.99(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基](537mg，1.97mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，406mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.97(s，6H)，7.32(d，2H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，9.03(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基](403mg，1.01mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，84mg，收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.24(s，6H)，1.44(s，9H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.4-7.5(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，9.01(s，1H)。
(实施例64)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式103]
Figure GDA0001333310060000871
使用实施例63中得到的2-甲基-2-[[7-(4-三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(82mg，0.18mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，54mg，收率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.17(s，6H)，7.4-7.6(m，4H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，9.39(s，1H)。
(实施例65)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯
[化学式104]
Figure GDA0001333310060000872
使用实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.19mmol)以及1-溴代环丁烷-1-羧酸乙酯(45μL，0.28mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，43mg，收率59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.8-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，2H)，4.0-4.2(m，2H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.64(d，2H，J＝9Hz)，7.83(d，2H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)，8.89(s，1H)。
(实施例66)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸
[化学式105]
Figure GDA0001333310060000881
使用实施例65中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯(43mg，0.11mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，5.2mg，收率13％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.9-2.3(m，4H)，2.7-2.9(m，2H)，7.46(d，1H，J＝9Hz)，7.63(d，2H，J＝9Hz)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)，8.90(s，1H)。
(实施例67)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸甲酯
[化学式106]
Figure GDA0001333310060000882
使用实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(30mg，0.11mmol)以及1-溴代环戊烷-1-羧酸甲酯(46mg，0.22mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，42mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.5-1.7(m，4H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，3.65(s，3H)，7.5-7.7(m，3H)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例68)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸
[化学式107]
Figure GDA0001333310060000891
使用实施例67中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸甲酯(42mg，0.11mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，14mg，收率33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.5-1.7(m，4H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.3(m，2H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例69)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯
[化学式108]
Figure GDA0001333310060000892
使用实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(50mg，0.19mmol)以及2-溴-3-甲基丁酸甲酯(49mg，0.25mmol)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，42mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.95(d，3H，J＝7Hz)，1.9-2.1(m，1H)，3.37(d，1H，J＝9Hz)，3.60(s，3H)，7.6-7.7(m，3H)，7.82(d，2H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(实施例70)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸
[化学式109]
Figure GDA0001333310060000901
使用实施例69中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯(42mg，0.11mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，10mg，收率25％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝0.97(d，3H，J＝7Hz)，0.98(d，3H，J＝7Hz)，1.9-2.1(m，1H)，3.36(d，1H，J＝8Hz)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(实施例71)
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
[化学式110]
Figure GDA0001333310060000902
(1)6-甲氧基-7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-硝基苯)硼酸(163mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，205mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.95(s，3H)，7.26(d，1H，J＝9Hz)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，8.07(d，1H，J＝9Hz)，8.36(d，2H，J＝9Hz)，8.86(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑(205mg，0.72mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，170mg，收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.18(s，3H)，3.36(s，3H)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，7.83(d，2H，J＝9Hz)，8.10(d，1H，J＝9Hz)，8.35(d，2H，J＝9Hz)，8.96(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基](170mg，0.42mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，165mg，收率97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.68(d，2H，J＝9Hz)，7.73(d，1H，J＝9Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，8.35(d，2H，J＝9Hz)，8.98(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基](165mg，0.46mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油，100mg，收率54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.19(t，3H，J＝7Hz)，1.36(s，6H)，4.06(q，2H，J＝7Hz)，7.6-7.7(m，3H)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.37(d，2H，J＝9Hz)，8.96(s，1H)。
(实施例72)
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式111]
Figure GDA0001333310060000921
使用实施例71中得到的2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(100mg，0.25mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，63.5mg，收率68％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.29(s，6H)，7.7-7.9(m，3H)，8.26(d，1H，J＝9Hz)，8.37(d，2H，J＝9Hz)，9.23(s，1H)。
(实施例73)
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
[化学式112]
Figure GDA0001333310060000922
(1)6-甲氧基-7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和对甲苯硼酸(134mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，232mg，收率111％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.43(s，3H)，3.90(s，3H)，7.22(d，1H，J＝9Hz)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.51(d，2H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)，8.82(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑(230mg，0.91mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(褐色非晶态，175mg，收率59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.43(s，3H)，3.14(s，3H)，3.36(s，3H)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝9Hz)，7.49(d，2H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.91(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基](178mg，0.54mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(橙色非晶态，142mg，收率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.44(s，3H)，2.98(s，6H)，7.28(d，2H，J＝8Hz)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.68(d，1H，J＝9Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，8.92(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基](140mg，0.43mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，41mg，收率26％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，1.45(s，9H)，2.45(s，3H)，7.30(d，2H，J＝8Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，8.90(s，1H)。
(实施例74)
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式113]
Figure GDA0001333310060000931
使用实施例73中得到的2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(40mg，0.10mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，33mg，收率96％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.32(s，6H)，2.45(s，3H)，7.32(s，4H)，7.75(d，1H，J＝9Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，8.98(s，1H)。
(实施例75)
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式114]
Figure GDA0001333310060000941
(1)7-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-异丙基苯基)硼酸(134mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(232mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.32(d，6H，J＝7Hz)，2.9-3.1(m，1H)，3.91(s，3H)，7.22(d，1H，J＝9Hz)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.56(d，2H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，8.82(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的7-(4-异丙基苯基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(230mg，0.81mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(175mg，收率51％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(d，6H，J＝7Hz)，2.9-3.1(m，1H)，3.11(s，3H)，3.35(s，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.52(d，2H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](114mg，0.32mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(55mg，收率48％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.32(d，6H，J＝7Hz)，2.9-3.1(m，1H)，2.98(s，6H)，7.32(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.92(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](54mg，0.15mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，35mg，收率54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，1.33(d，6H，J＝7Hz)，1.44(s，9H)，2.9-3.1(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，8.90(s，1H)。
(实施例76)
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式115]
Figure GDA0001333310060000951
使用实施例75中得到的2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(35mg，0.082mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色非晶态，21mg，收率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.32(s，6H)，1.33(d，6H，J＝7Hz)，2.9-3.1(m，1H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.38(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.91(d，1H，J＝8Hz)，8.89(s，1H)。
(实施例77)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
[化学式116]
Figure GDA0001333310060000961
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(187mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，241mg，收率95％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.93(s，3H)，7.2-7.3(m，1H)，7.75(s，4H)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，8.85(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑(240mg，0.78mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，223mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.14(s，3H)，3.36(s，3H)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，7.75(s，4H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，8.95(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基](221mg，0.58mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，190mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，8.06(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基](188mg，0.49mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，67mg，收率36％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.33(s，6H)，1.45(s，9H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例78)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式117]
Figure GDA0001333310060000971
使用实施例77中得到的2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(65mg，0.14mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，41mg，收率72％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.36(s，6H)，7.65(d，2H，J＝8Hz)，7.81-7.83(m，3H)，8.13(d，1H，J＝9Hz)，9.02(s，1H)。
(实施例79)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
[化学式118]
Figure GDA0001333310060000972
(1)6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和[4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(203mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，233mg，收率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.93(s，3H)，7.24(d，1H，J＝9Hz)，7.34(d，2H，J＝8Hz)，7.6-7.7(m，2H)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.84(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑(230mg，0.71mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，231mg，收率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.12(s，3H)，3.34(s，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.63(d，2H，J＝9Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，8.93(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基](229mg，0.58mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，201mg，收率88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，3H)，8.06(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基](198mg，0.50mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，36mg，收率17％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.30(s，6H)，1.43(s，9H)，7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.49(d，2H，J＝9Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.94(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(实施例80)
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式119]
Figure GDA0001333310060000991
使用实施例79中得到的2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(34mg，0.072mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，8mg，收率27％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.37(s，6H)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.88(d，1H，J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例81)
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式120]
Figure GDA0001333310060000992
(1)7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氯苯基)硼酸(141mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，233mg，收率85％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.09(s，3H)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.45(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.82(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的7-(4-氯苯基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(220mg，0.68mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，200mg，收率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.15(s，3H)，3.36(s，3H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.55(d，2H，J＝9Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.93(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](200mg，0.57mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，138mg，收率70％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.97(s，6H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.46(d，2H，J＝9Hz)，7.69(d，1H，J＝9Hz)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.94(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](138mg，0.40mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，30mg，收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，1.44(s，9H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，7.94(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(实施例82)
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式121]
Figure GDA0001333310060001001
使用实施例81中得到的2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(30mg，0.071mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，23mg，收率89％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.28(s，6H)，7.46(d，2H，J＝8Hz)，7.58(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝8Hz)，9.19(s，1H)。
(实施例83)
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式122]
Figure GDA0001333310060001011
(1)3-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(3-氰基苯基)硼酸(145mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，182mg，收率83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.94(s，3H)，7.2-7.3(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.70(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.87(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.92(t，1H，J＝1Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，8.85(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的3-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(180mg，0.68mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，179mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.18(s，3H)，3.35(s，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.62(t，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，1H)，7.8-8.0(m，2H)，8.08(d，1H，J＝9Hz)，8.95(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](178mg，0.52mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(橙色非晶态，162mg，收率91％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.62(t，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，4H)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(4)2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](160mg，0.47mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，37mg，收率22％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.32(s，6H)，1.44(s，9H)，7.63(t，1H，J＝8Hz)，7.6-7.8(m，4H)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例84)
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式123]
Figure GDA0001333310060001021
使用实施例83中得到的2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(36mg，0.088mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，8mg，收率26％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.38(s，6H)，7.7-7.8(m，4H)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，8.09(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(实施例85)
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式124]
Figure GDA0001333310060001022
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈
采用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-2-甲基苯基)硼酸(158mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，129mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.12(s，3H)，3.88(s，3H)，7.22(d，1H，J＝9Hz)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.57(d，1H，J＝8Hz)，7.63(s，1H)，8.06(d，1H，J＝9Hz)，8.84(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-3-甲基苯甲腈(129mg，0.46mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]粗品(黄色油状物，219mg)。
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]粗品(219mg)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，132mg，收率81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.04(s，3H)，2.92(s，6H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.62(s，1H)，7.69(d，1H，J＝9Hz)，8.06(d，1H，J＝8Hz)，8.95(s，1H)。
(3)2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](132mg，0.37mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，25mg，收率17％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.26(t，3H，J＝7Hz)，2.05(s，3H)，4.0-4.3(m，2H)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.5-7.7(m，3H)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.92(s，1H)。
(实施例86)
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式125]
Figure GDA0001333310060001041
使用实施例85中得到的2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(25mg，0.063mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，9.7mg，收率42％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.40(s，3H)，1.48(s，3H)，2.05(s，3H)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.63(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.92(s，1H)。
(实施例87)
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式126]
Figure GDA0001333310060001042
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-3-甲基苯基)硼酸(198mg，1.23mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，190mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.64(s，3H)，3.94(s，3H)，7.25(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)，7.59(s，1H)，7.73(d，1H，J＝9Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，8.85(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-2-甲基苯甲腈(190mg，0.68mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，160mg，收率67％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.62(s，3H)，3.17(s，3H)，3.36(s，3H)，7.32(d，1H，J＝9Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)，7.61(s，1H)，7.72(d，1H，J＝9Hz)，8.07(d，1H，J＝9Hz)，8.94(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](160mg，0.45mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，159mg，收率99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.62(s，3H)，2.99(s，6H)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.45(s，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.06(d，1H，J＝8Hz)，8.96(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](159mg，0.45mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，110mg，收率58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.33(s，6H)，1.44(s，9H)，2.64(s，3H)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，7.43(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例88)
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式127]
Figure GDA0001333310060001051
使用实施例87中得到的2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，40mg，收率42％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，2.64(s，3H)，7.47(d，1H，J＝8Hz)，7.57(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，8.25(d，1H，J＝8Hz)，9.22(s，1H)。
(实施例89)
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式128]
Figure GDA0001333310060001061
(1)2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(162mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，194mg，收率78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.95(s，3H)，7.25(d，1H，J＝9Hz)，7.5-7.6(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝7Hz，8Hz)，8.08(d，1H，J＝9Hz)，8.86(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的2-氟-4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(194mg，0.64mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，191mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.22(s，3H)，3.38(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.5-7.6(m，2H)，7.78(t，1H，J＝7Hz)，8.11(d，1H，J＝8Hz)，8.96(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](191mg，0.53mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(橙色非晶态，150mg，收率79％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.3-7.5(m，2H)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，7.76(t，1H，J＝7Hz)，8.08(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基](150mg，0.45mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，100mg，收率56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.33(s，6H)，1.44(s，9H)，7.3-7.5(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.7-7.8(m，1H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例90)
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式129]
Figure GDA0001333310060001071
使用实施例89中得到的2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，6.5mg，收率8％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，7.55(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.7-7.8(m，2H)，8.11(t，1H，J＝8Hz)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，9.25(s，1H)。
(实施例91)
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式130]
Figure GDA0001333310060001081
(1)7-(4-氟萘基-1-基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和(4-氟萘基-1-基)硼酸(187mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(橙色油状物，219mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.81(s，3H)，7.2-7.3(m，2H)，7.41(d，2H，J＝4Hz)，7.4-7.6(m，2H)，8.10(d，1H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝8Hz)，8.87(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的7-(4-氟萘基-1-基)-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(219mg，0.71mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色非晶态，220mg，收率81％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.60(s，3H)，3.13(s，3H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，3H)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.20(d，1H，J＝8Hz)，8.97(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基](220mg，0.58mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色非晶态，135mg，收率61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.77(s，3H)，2.90(s，3H)，7.2-7.3(m，1H)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.3-7.5(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8Hz)，7.80(d，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝8Hz)，8.98(s，1H)。
(4)2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基](135mg，0.35mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，61mg，收率38％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.32(s，6H)，1.47(s，9H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.5(m，2H)，7.57(t，1H，J＝8Hz)，7.71(d，1H，J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，8.22(d，1H，J＝8Hz)，8.93(s，1H)。
(实施例92)
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式131]
Figure GDA0001333310060001091
使用实施例91中得到的2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(61mg，0.13mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，20mg，收率39％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.26(s，3H)，1.29(s，3H)，7.15(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，3H)，7.68(t，1H，J＝7Hz)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，8.18(d，1H，J＝8Hz)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，8.20(s，1H)。
(实施例93)
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式132]
Figure GDA0001333310060001101
(1)4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘甲酸甲酯
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(400mg，1.6mmol)和[4-(甲氧羰基)萘-1-基]硼酸(452mg，2.0mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，373mg，收率65％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.81(s，3H)，4.05(s，3H)，7.30(d，1H，J＝9Hz)，7.41(t，1H，J＝1Hz，7Hz)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.59(d，1H，J＝7Hz)，7.63(t，1H，J＝1Hz，7Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.27(d，1H，J＝8Hz)，8.88(s，1H)，8.99(d，1H，J＝9Hz)。
(2)4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘甲腈
使用上述所得到的4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘甲酸甲酯(372mg，1.07mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘甲酸粗品。
将得到的粗品溶解于甲苯(5mL)，并加入氯化亚砜(117μL，1.6mmol)，在室温进行搅拌。1小时后，将反应液浓缩后，将得到的粗品溶解于氯仿(5mL)，并加入NH3-CHCl3溶液(通过用CHCl3(10mL)萃取2M的NH3水溶液(10mL)、用硫酸钠干燥后过滤从而得到的滤液)。将析出的结晶过滤分离，用己烷(5mL)洗涤得到的结晶，得到了4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘酰胺粗品。
将得到的粗品溶解于乙腈(8mL)，加入二甲基甲酰胺(160μL)后，在氮气流条件下，在-15℃温度加入草酰氯(205μL，2.39mmol)。30分钟后，加入吡啶(400μL)。30分钟后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯/己烷＝1/1(20mL)进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，211mg，收率62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.83(s，3H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.6(m，2H)，7.62(d，1H，J＝7Hz)，7.73(dt，1H，J＝2Hz，7Hz)，8.04(d，1H，J＝7Hz)，8.16(d，1H，J＝9Hz)，8.36(d，1H，J＝9Hz)，8.89(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)-1-萘甲腈(210mg，0.70mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，271mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.63(s，3H)，3.14(s，3H)，7.43(d，1H，J＝8Hz)，7.53(dt，1H，J＝1Hz，7Hz)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，7.7-7.8(m，2H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，8.18(d，1H，J＝9Hz)，8.35(d，1H，J＝8Hz)，8.98(s，1H)。
(4)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基](271mg，0.70mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，135mg，收率50％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.7-2.9(m，6H)，7.41(d，1H，J＝8Hz)，7.47(dt，1H，J＝1Hz，7Hz)，7.57(d，1H，J＝7Hz)，7.71(dt，1H，J＝1Hz，7Hz)，7.80(d，1H，J＝8Hz)，8.01(d，1H，J＝7Hz)，8.17(d，1H，J＝8Hz)，8.35(d，1H，J＝9Hz)，8.99(s，1H)。
(5)2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基](133mg，0.34mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，86mg，收率54％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.28(s，3H)，1.31(s，3H)，1.47(s，9H)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，7.49(d，1H，J＝8Hz)，7.54(d，1H，J＝7Hz)，7.7-7.6(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7Hz)，8.09(d，1H，J＝9Hz)，8.38(d，1H，J＝9Hz)，8.95(s，1H)。
(实施例94)
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式133]
Figure GDA0001333310060001121
使用实施例93中得到的2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(82mg，0.18mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，49mg，收率68％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.51(d，1H，J＝7Hz)，7.56(d，1H，J＝7Hz)，7.7-7.8(m，2H)，8.04(d，1H，J＝7Hz)，8.12(d，1H，J＝9Hz)，8.38(d，1H，J＝9Hz)，8.98(s，1H)。
(实施例95)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
[化学式134]
Figure GDA0001333310060001122
(1)6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(400mg，1.6mmol)和吡啶-3-基硼酸(242mg，1.96mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色结晶，250mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.89(s，3H)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.27(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.61(d，1H，J＝5Hz)，8.81(s，1H)，8.83(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑(250mg，1.03mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，141mg，收率44％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.17(s，3H)，3.34(s，3H)，7.34(d，1H，J＝9Hz)，7.44(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.99(dt，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.08(d，1H，J＝9Hz)，8.69(dd，1H，J＝2Hz，5Hz)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基](141mg，0.45mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，18mg，收率13％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.97(s，6H)，7.44(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.8-7.9(m，1H)，8.07(d，1H，J＝8Hz)，8.6-8.8(m，2H)，8.97(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基](18mg，0.06mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，5mg，收率23％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，1.44(s，9H)，7.46(dd，1H，J＝5Hz，8Hz)，7.71(d，1H，J＝8Hz)，7.82(dt，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，8.6-8.8(m，2H)，8.94(s，1H)。
(实施例96)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式135]
Figure GDA0001333310060001131
使用实施例95中得到的2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，6mg，收率100％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz):δ＝1.36(s，6H)，7.61(dd，1H，J＝6Hz，7Hz)，7.84(d，1H，J＝8Hz)，7.98(dt，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.17(d，1H，J＝8Hz)，8.6-8.7(m，2H)，9.05(s，1H)。
(实施例97)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
[化学式136]
Figure GDA0001333310060001141
(1)6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(200mg，0.82mmol)和吡啶-4-基硼酸(121mg，0.98mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，122mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.93(s，3H)，7.23(d，1H，J＝9Hz)，7.55(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，8.04(d，1H，J＝9Hz)，8.72(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，8.83(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑(122mg，0.50mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，156mg，收率99％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.16(s，3H)，3.35(s，3H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.5-7.6(m，2H)，8.06(d，1H，J＝9Hz)，8.74(d，2H，J＝6Hz)，8.93(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基](156mg，0.47mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，89mg，收率57％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.95(s，6H)，7.3-7.5(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，8.73(d，2H，J＝5Hz)，8.94(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基](89mg，0.27mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，33mg，收率34％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.21(t，3H，J＝7Hz)，1.42(s，6H)，3.02(q，2H，J＝7Hz)，7.54(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.94(d，1H，J＝8Hz)，8.68(dd，2H，J＝2Hz，5Hz)，8.89(s，1H)。
(实施例98)
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式137]
Figure GDA0001333310060001151
使用实施例97中得到的2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(33mg，0.09mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，8.5mg，收率28％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.43(s，6H)，7.73(d，2H，J＝5Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，8.59(d，2H，J＝5Hz)，8.95(s，1H)。
(实施例99)
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
[化学式138]
Figure GDA0001333310060001161
(1)6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑
使用7-溴-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(300mg，1.23mmol)和[6-(甲硫基)吡啶-3-基]硼酸(249mg，1.47mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，254mg，收率72％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.61(s，3H)，3.89(s，3H)，7.20(d，1H，J＝9Hz)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.73(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.68(d，1H，J＝2Hz)，8.83(s，1H)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的6-甲氧基-7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑(254mg，0.88mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(紫油状物，64mg，收率20％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.62(s，3H)，3.19(s，3H)，3.35(s，3H)，7.2-7.4(m，2H)，7.75(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.03(d，1H，J＝9Hz)，8.6-8.7(m，1H)，8.92(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基](64mg，0.18mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(紫色油状物，38mg，收率59％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.63(s，3H)，2.97(s，6H)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.61(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，8.53(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，8.94(s，1H)。
(4)2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基](38mg，0.11mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，16mg，收率37％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.18(t，3H，J＝7Hz)，1.35(s，6H)，2.64(s，3H)，4.02(q，2H，J＝7Hz)，7.30(d，1H，J＝8Hz)，7.60(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.95(d，1H，J＝8Hz)，8.54(d，1H，J＝2Hz)，8.92(s，1H)。
(实施例100)
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸
[化学式139]
Figure GDA0001333310060001171
使用实施例99中得到的2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯(16mg，0.09mmol)，通过与实施例2相同的方法，得到了标题化合物(褐色非晶态，5.5mg，收率37％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.42(s，6H)，2.63(s，3H)，7.31(d，1H，J＝8Hz)，7.64(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，8.57(d，1H，J＝2Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例101)
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式140]
Figure GDA0001333310060001172
(1)7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑
使用4-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(260mg，1.42mmol)，通过与实施例25(1)相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色结晶，367mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.02(s，3H)，7.42(d，1H，J＝12Hz)，9.25(s，1H)。
(2)4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的7-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(367mg，1.4mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(313mg，2.13mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，160mg，收率40％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.91(s，3H)，6.94(d，1H，J＝11Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，8.92(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(4-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(160mg，0.56mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(黄色非晶态，140mg，收率89％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.15(s，3H)，3.35(s，3H)，7.04(d，1H，J＝10Hz)，7.71(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，2H，J＝8Hz)，9.03(s，1H)。
(4)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基](120mg，0.34mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，120mg，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.98(s，6H)，7.42(d，1H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，9.05(s，1H)。
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基](130mg，0.36mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(淡黄色油状物，90mg，收率58％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.35(s，6H)，1.47(s，9H)，7.40(d，1H，J＝9Hz)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，9.00(s，1H)。
(实施例102)
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式141]
Figure GDA0001333310060001191
使用实施例101中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(90mg，0.21mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，12mg，收率15％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.31(s，6H)，7.40(d，1H，J＝10Hz)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，8.01(d，2H，J＝9Hz)，9.31(s，1H)。
(实施例103)
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
[化学式142]
Figure GDA0001333310060001192
(1)7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑
将5-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(225mg，1.23mmol)溶解于醋酸(5mL)，加入溴(70μL，1.35mmol)，在60℃温度条件下搅拌。11小时后，将反应液浓缩，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:4)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(黄色结晶，203mg，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝4.08(d，3H，J＝2Hz)，7.72(d，1H，J＝10Hz)，8.90(s，1H)。
(2)4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的7-溴-5-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑(201mg，0.77mmol)和(4-氰基苯基)硼酸(135mg，0.92mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，190mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.86(d，3H，J＝2Hz)，7.7-7.9(m，5H)，8.86(s，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的4-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(189mg，0.66mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，193mg，收率82％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.23(s，3H)，3.40(s，3H)，7.81(s，4H)，7.85(d，1H，J＝9Hz)，8.93(s，1H)。
(4)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基](191mg，0.53mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，165mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝3.00(s，3H)，3.03(s，3H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝9Hz)，7.84(d，1H，J＝8Hz)8.94(s，1H)。
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基](133mg，0.34mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，21mg，收率17％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25(s，6H)，1.39(s，9H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.7-7.9(m，3H)，8.92(s，1H)。
(实施例104)
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式143]
Figure GDA0001333310060001211
使用实施例103中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，7.4mg，收率43％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.36(s，6H)，7.61(d，2H，J＝8Hz)，7.80-7.82(m，3H)，8.94(s，1H)。
(实施例105)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式144]
Figure GDA0001333310060001212
(1)1-[2-(苄硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮
在氮气流条件下，将苄硫醇(0.64mL，5.5mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)，一点点地添加叔丁醇钾(620mg，5.5mmol)。1小时后，加入1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(840mg，5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，在加热回流下搅拌。3小时后，将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(微褐色结晶，1.09g，收率80％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.56(s，3H)，3.79(s，3H)，4.12(s，2H)，6.67(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，6.86(d，1H，J＝3Hz)，7.2-7.4(m，3H)，7.44(d，2H，J＝7Hz)，7.83(d，1H，J＝9Hz)。
(2)6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑
将上述得到的1-[2-(苄硫基)-4-甲氧基苯基]-1-乙酮(1.09g，4mmol)溶解于二氯甲烷(11mL)，在氮气流/冰浴条件下加入磺酰氯(320μL，4mmol)。1小时后，将反应液浓缩后，将得到的残渣溶解于四氢呋喃(10mL)，加入2M的NH3-EtOH(10mL)，在室温进行搅拌。20小时后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:2)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(黄色结晶，0.54g，收率75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.69(s，3H)，3.91(s，3H)，7.03(dd，1H，J＝3Hz，9Hz)，7.29(d，1H，J＝3Hz)，7.78(d，1H，J＝9Hz)。
(3)7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑
将上述得到的6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑(0.54g，3.0mmol)溶解于氯仿(11mL)，加入溴(370μL，3.0mmol)，进行搅拌。2小时后，将悬浊的反应液进行过滤，用氯仿洗涤得到的结晶，得到了标题化合物(黄色结晶，0.75g，收率97％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.70(s，3H)，4.03(s，3H)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，7.83(d，1H，J＝9Hz)。
(4)4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈
使用上述得到的7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑(0.75g，2.9mmol)以及(4-氰基苯基)硼酸(0.59g，4.0mmol)，通过与实施例16(2)相同的方法，得到了标题化合物(白色非晶态，0.51g，收率62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.73(s，3H)，3.93(s，3H)，7.22(d，1H，J＝9Hz)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.93(d，1H，J＝9Hz)。
(5)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的4-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(0.51g，1.8mmol)，通过与实施例18(2)相同的方法，得到了4-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈粗品(0.34g)。
使用得到的粗品(27mg)，通过与实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，7mg，收率18％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.48(s，6H)，2.71(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7Hz)，7.04(d，1H，J＝9Hz)，7.77(s，4H)，7.80(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例106)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸
[化学式145]
Figure GDA0001333310060001231
使用实施例105中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯(7mg，0.02mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，5mg，收率78％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.49(s，6H)，2.72(s，3H)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.74(d，2H、J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.84(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例107)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
[化学式146]
Figure GDA0001333310060001232
(1)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]
使用实施例105(5)中得到的4-(6-羟基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈粗品(0.31g)，通过与22(1)相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，0.27g，收率63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.77(s，3H)，3.19(s，3H)，3.36(s，3H)，7.31(d，1H，J＝9Hz)，7.75(d，2H，J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.95(d，1H，J＝9Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基](0.27g，0.73mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(褐色结晶，0.27g，收率100％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.76(s，3H)，2.96(s，6H)，7.56(d，1H，J＝9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，7.76(d，2H，J＝9Hz)，7.92(d，1H，J＝9Hz)。
(3)2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基](0.27g，0.73mmol)，通过与实施例22(3)和实施例1(3)相同的方法，得到了标题化合物(无色油状物，150mg，收率52％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.22(t，3H，J＝7Hz)，1.34(s，6H)，2.76(s，3H)，4.05(d，2H，J＝7Hz)，7.59(d，1H，J＝9Hz)，7.63(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例108)
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式147]
Figure GDA0001333310060001251
使用实施例107中得到的2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯(150mg，0.38mmol)，通过与实施例26相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，85mg，收率61％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.38(s，6H)，2.77(s，3H)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝8Hz)，7.89(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例109)
5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯
[化学式148]
Figure GDA0001333310060001252
(1)5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)氰基吡啶
使用实施例105(3)中得到的7-溴-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑(100mg，0.39mmol)以及(6-氰基吡啶-3-基)硼酸(69mg，0.47mmol)，通过与实施例1(1)相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，67mg，收率62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.74(s，3H)，3.95(s，3H)，7.23(d，1H，J＝9Hz)，7.82(dd，1H，J＝1Hz，8Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)，8.10(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.98(d，1H，J＝1Hz)。
(2)二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的5-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)氰基吡啶(0.21g，0.75mmol)，通过与实施例18(2)和22(1)相同的方法，得到了标题化合物(185mg，收率69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.79(s，3H)，3.22(s，3H)，3.36(s，3H)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.15(dd，1H，J＝2Hz，7Hz)，8.93-8.94(m，1H)。
(3)二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸O-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基](184mg，0.52mmol)，通过与实施例27(2)相同的方法，得到了标题化合物(黄色非晶态，140mg，收率76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.79(s，3H)，2.9-3.0(m，6H)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.9-8.1(m，2H)，8.80-8.81(m，1H)。
(4)5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯
使用上述得到的二甲基硫代氨基甲酸S-[7-(6-氰基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基](138mg，0.39mmol)，通过与实施例22(3)和实施例23相同的方法，得到了标题化合物(黄色油状物，76mg，收率46％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.30(s，6H)，1.46(s，9H)，1.51(t，3H，J＝7Hz)，2.77(s，3H)，4.55(q，2H，J＝7Hz)，7.72(d，1H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，7.97(dd，1H，J＝2Hz，9Hz)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，8.86(d，1H，J＝2Hz)。
(实施例110)
2-[[7-[6-(乙氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸
[化学式149]
Figure GDA0001333310060001261
使用实施例109中得到的5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯(74mg，0.17mmol)，通过与实施例6相同的方法，得到了标题化合物(微褐色结晶，30mg，收率47％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ＝1.28(s，6H)，1.38(t，3H，J＝7Hz)，2.76(s，3H)，4.40(q，2H，J＝7Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，8.11(dd，1H，J＝2Hz，8Hz)，8.20(d，2H，J＝8Hz)，8.77(d，1H，J＝2Hz)。
(实施例111)
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯
[化学式150]
Figure GDA0001333310060001271
将4-(6-巯基-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(43mg，0.15mmol)和碳酸钠(48mg，0.46mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)，加入1-溴代环丁烷-1-羧酸乙酯(49μL，0.30mmol)，在60℃温度条件下搅拌17小时。将反应液放置冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用水及饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(NH二氧化硅、乙酸乙酯:己烷＝1:9)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(淡黄色结晶，20mg，收率33％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.14(t，3H，J＝8Hz)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.78(s，3H)，4.04(q，2H，J＝8Hz)，7.52(d，1H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.86(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例112)
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸
[化学式151]
Figure GDA0001333310060001281
将实施例111中得到的1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯(20mg，0.049mmol)溶解于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)，加入2M的氢氧化钠水溶液(1mL)，在室温条件下搅拌1小时。在减压下蒸馏去除溶剂后，加入3M的盐酸，用乙酸乙酯进行萃取，用水及饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过制备级薄层色谱法(甲醇:氯仿＝5:95)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，16mg，收率86％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.9-2.1(m，4H)，2.6-2.7(m，2H)，2.80(s，3H)，7.56(d，1H，J＝9Hz)，7.59(d，2H，J＝8Hz)，7.78(d，2H，J＝8Hz)，7.85(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例113)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-乙基丁酸
[化学式152]
Figure GDA0001333310060001282
将实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(101mg，0.376mmol)以及碳酸钠(80mg，0.75mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.5mL)，加入2-溴-2-乙基丁酸(113mg，0.579mmol)，在60℃温度条件下搅拌4小时，在75℃温度条件下搅拌2小时。将反应液放置冷却至室温，加入1M的盐酸，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过制备级薄层色谱法(甲醇:氯仿＝1:29)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，31mg，收率21％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝0.72(t，6H，J＝8Hz)，1.5-1.6(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，7.63(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，1H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，7.98(d，1H，J＝8Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例114)
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3,3-二甲基丁酸
[化学式153]
Figure GDA0001333310060001291
使用实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(83mg，0.31mmol)以及2-溴-3,3-二甲基丁酸(72mg，0.37mmol)，通过与实施例113相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，37mg，收率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.02(s，9H)，3.42(S，1H)，7.64(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，1H，J＝8Hz)，7.81(d，2H，J＝8Hz)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，8.91(s，1H)。
(实施例115)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯
[化学式154]
Figure GDA0001333310060001292
将实施例48(3)中得到的4-(2-巯基萘-1-基)苯甲腈(100mg，0.383mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)，加入氢化钠(18mg，0.44mmol)，在室温进行搅拌。15分钟后，向反应液中加入2-丁炔酸叔丁酯(86mg，0.61mmol)，进一步地搅拌45分钟。向反应液中加入1M的盐酸，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤后，在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:9)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(无色油状物，58mg，收率36％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.41(s，9H)，2.23(s，3H)，5.19(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.40(d，2H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.57(t，1H，J＝8Hz)，7.62(d，1H，J＝8Hz)，7.76(d，2H，J＝8Hz)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.93(d，1H，J＝8Hz)。
(实施例116)
(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸
[化学式155]
Figure GDA0001333310060001301
将实施例115中得到的(E)-3-[[1-(4-氰基苯基)萘-2-基]硫代]-2-丁烯酸叔丁酯(58mg，0.14mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，在冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)。升温至室温后，搅拌10分钟。再次在冰浴下加入三氟乙酸(0.2mL)，升温至室温。20分钟后，在减压下浓缩反应液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化得到的残渣，得到了标题化合物(白色结晶，35mg，69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝2.28(s，3H)，5.12(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.39(d，2H，J＝9Hz)，7.45(t，1H，J＝8Hz)，7.59(t，1H，J＝8Hz)，7.61(d，1H，J＝8Hz)，7.77(d，2H，J＝9Hz)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，7.96(d，1H，J＝9Hz)。
(实施例117)
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环己烷-1-羧酸
[化学式156]
Figure GDA0001333310060001302
使用实施例27(3)中得到的4-(6-巯基苯并[d]异噻唑-7-基)苯甲腈(68mg，0.25mmol)以及1-溴代环己烷-1-羧酸(67mg，0.32mmol)，通过与实施例113相同的方法，得到了标题化合物(白色结晶，31mg，收率31％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz):δ＝1.25-1.26(m，3H)，1.5-1.6(m，5H)，2.00-2.02(m，2H)，7.62(d，2H，J＝9Hz)，7.74(d，1H，J＝9Hz)，7.80(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.94(s，1H)。
(实施例118)
利用HEK-URAT1的[14C]尿酸摄取
(1)实验方法
在添加了10％胎牛血清的DMEM培养基内，在37℃、5％二氧化碳条件下的培养器内，对稳定表达URAT1基因的HEK293细胞(HEK-URAT1)或组合了空载体的HEK293细胞(HEK-mock)进行培养。将各1×105个细胞接种于涂布了聚D-赖氨酸的24孔培养皿，培养3天后，开始摄取实验。
在37℃温度进行尿酸摄取实验。用加热至37℃的pH7.4的摄取实验用溶液(不含氯离子的汉克斯缓冲液(Hanks缓冲液)；125mM的葡萄糖酸钠、4.8mM的葡萄糖酸钾、1.2mM的KH2PO4、1.2mM的MgSO4、1.3mM的葡萄糖酸钙、25mM的HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)、5.6mM的葡萄糖和12.4mM的三羟甲基氨基甲烷(Tris))将细胞洗涤3次后，在37℃温度条件下，使其保持10分钟平衡。从细胞去除缓冲液后，分别加入0.5mL的添加有5μM[14C]尿酸的摄取用溶液，培养2分钟，该摄取用溶液含有或不含有测试用化合物。添加冰冷后的不含氯离子的Hanks缓冲液，使细胞摄取停止，洗涤3次。用0.1N的氢氧化钠溶解细胞，采用LSC6100(阿洛卡公司(Aloka社)，东京)测定了放射线量。对于摄取至HEK-URAT1的量而言，从HEK-URAT1的值减去摄取至HEK-mock细胞的摄取量，并换算成细胞的每单位mg蛋白的量，以在不含测试用化合物的状态下的摄取量为100％，求得各摄取率。在各条件下实施3次摄取，用平均±标准偏差表示各值。
(2)试验结果
将试验结果示于表1。
[表1]
试验化合物 ％对照(10μM) 1C<sub>50</sub>(μM)
实施例2 45.4 2.06
实施例4 15.1 0.79
实施例6 5.4
实施例7 29.5
实施例8 61.3
实施例10 27.1
实施例15 50.1 3.44
实施例17 59.3
实施例19 15.6
实施例21 48.7
实施例24 7.4 0.17
实施例26 11.6
实施例28 0.1
实施例37 78.6
实施例45 36.5 1.58
由表1可知，本发明的化合物具有优异的URAT1抑制作用。
(实施例119)
利用HEK-URAT1的[14C]尿酸摄取
(1)实验方法
采用与实施例118相同的方法，测定了URAT1的抑制作用。
(2)试验结果
将试验结果示于表2、3。
[表2]
实施例编号 ％对照(10μM) 1C<sub>50</sub>(μM)
58 12.0 N.T
60 69.2 N.T
62 49.0 N.T
64 30.1 N.T
66 1.8 0.0215
68 <0.1 0.0262
70 6.4 N.T
72 <0.1 0.012
74 6.8 N.T
76 12.7 N.T
78 3.2 0.104
80 29.2 N.T
82 <0.1 0.106
84 2.3 0.205
86 12.1 N.T
88 3.8 N.T
90 3.6 0.161
[表3]
实施例编号 ％对照(10μM) 1C<sub>50</sub>(μM)
112 13.8 2.433
113 <0.1 0.021
114 5.8 0.474
116 1.3 0.025
117 2.7 0.296
由表2和3可知，本发明的化合物具有优异的URAT1抑制作用。

Claims (25)

1.一种由下述通式(III)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，
Figure FDA0002202425070000011
在通式(III)中，R1a、R2a、R6a和R7a相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，
该噻唑或异噻唑不具有取代基、或者具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者，R4a和R5a表示与前述R1a相同的基团，
该苯环不具有取代基、或者具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
Wa表示CR10a或N，
R10a表示与前述R1a相同的基团；
Xa表示硫原子，
Ya表示碳数1～8的亚烷基链，
该亚烷基链未被取代、或者被1～4个基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基，前述亚烷基链是直链亚烷基链或支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，或者未与结合有该侧链的碳原子形成3～7元环，在前述亚烷基链为碳数2～8的亚烷基链的情况下，该亚烷基链中具有或不具有双键；
Za表示CO2H、四唑基或SO2NR15aR16a，
R15a和R16a相同或不同，表示氢原子、碳数1～8的烷基或被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R1a、R2a、R6a和R7a相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，
该噻唑或异噻唑不具有取代基、或者具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R4a及R5a与结合有R4a及R5a的两个碳原子成为一体从而形成苯环，或者R4a和R5a表示与前述R1a相同的基团，
前述苯环具有或不具有1～4个相同或不同的取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
3.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R1a、R2a、R6a和R7a相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基。
4.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R6a是氰基。
5.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R3a及R8a与结合有R3a及R8a的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，该噻唑或异噻唑未被取代、或者被碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基取代。
6.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R4a和R5a相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基或氰基。
7.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Wa是CR10a。
8.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Ya由C(C1-3烷基)2表示。
9.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Ya由下述通式(VI)表示，
Figure FDA0002202425070000031
在通式(VI)中，Ra01、Ra02相同或不同，表示碳数1～8的烷基，或者，Ra01与Ra02结合并与结合有Ra01及Ra02的碳原子成为一体从而形成3～7元环，—表示结合键。
10.如权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Za是CO2H。
11.一种由下述通式(IV)表示的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，
Figure FDA0002202425070000041
在通式(IV)中，R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
R3b及R8b与结合有该R3b及R8b的两个碳原子成为一体，从而形成噻唑或异噻唑，
该噻唑或异噻唑具有或不具有取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、碳数1～8的烷硫基、硝基或氰基；
Xb表示硫原子；
Yb表示碳数1～8的亚烷基链，
该亚烷基链未被取代，或者被1～4个基团取代，该基团是碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基，前述亚烷基链是直链亚烷基链或支链亚烷基链，支链亚烷基链的结合于相同或不同的碳原子的侧链，与结合有该侧链的碳原子成为一体从而形成3～7元环，或者未与结合有该侧链的碳原子形成3～7元环，前述亚烷基链是碳数2～8的亚烷基链的情况下，该亚烷基链中具有或不具有双键。
12.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基；
R3b及R8b与结合有该R3b及R8b的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑；
该噻唑或异噻唑具有或不具有取代基，该取代基选自卤素原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷基、被1～3个卤素原子取代的碳数1～8的烷氧基、羟基、氨基、羧基、巯基、硝基或氰基。
13.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R1b、R2b、R4b、R5b、R6b、R7b和R10b相同或不同，是氢原子、碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、氰基。
14.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R6b是氰基。
15.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
R3b及R8b与结合有R3b及R8b的两个碳原子成为一体从而形成噻唑或异噻唑，该噻唑或异噻唑未被取代、或者被选自碳数1～8的烷基、碳数1～8的烷氧基、氰基中的取代基取代。
16.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Yb由C(C1-3烷基)2表示。
17.如权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，
Yb由下述通式(VII)表示，
Figure FDA0002202425070000061
在通式(VII)中，Rb01、Rb02相同或不同，表示碳数1～8的烷基，或者，Rb01与Rb02结合，并与结合有Rb01及Rb02的碳原子成为一体从而形成3～7元环。
18.一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，该化合物选自：
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸叔丁酯(E)-3-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]氧]丙烯酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[6-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-7-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酰胺、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺、
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸叔丁酯、以及，
2-[[4-(4-氰基苯基)苯并[d]噻唑-5-基]氧]-2-甲基丙酸。
19.一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，该化合物选自：
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并[d]噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]噻唑-6-基]硫代]丙酸、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸甲酯、
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环戊烷-1-羧酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸甲酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3-甲基丁酸、
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-(4-硝基苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-(对甲苯)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-异丙基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氯苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(3-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基-2-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基-3-甲基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基-3-氟苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氟萘基-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基萘-1-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸叔丁酯、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-3-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-(吡啶-4-基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸乙酯、
2-甲基-2-[[7-[6-(甲硫基)吡啶-3-基]苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-4-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸叔丁酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-5-氟苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]氧]-2-甲基丙酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸乙酯、
2-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸、
5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸叔丁酯、以及
2-[[7-[6-(乙氧羰基)吡啶-3-基]-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-甲基丙酸。
20.一种化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，其中，该化合物选自：
5-[6-[[1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基]硫代]-3-甲基苯并[d]异噻唑-7-基]吡啶甲酸乙酯、
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸乙酯
1-[[7-(4-氰基苯基)-3-甲基苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环丁烷-1-羧酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-2-乙基丁酸、
2-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]-3,3-二甲基丁酸、以及
1-[[7-(4-氰基苯基)苯并[d]异噻唑-6-基]硫代]环己烷-1-羧酸。
21.一种药物组合物，其中，作为有效成分，含有权利要求1～20中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐。
22.一种URAT1抑制剂，其中，作为有效成分，含有权利要求1～20中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐。
23.一种痛风或高尿酸血症治疗剂，其中，作为有效成分，含有权利要求1～20中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐。
24.权利要求1～20中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐在制造痛风或高尿酸血症的治疗药中的应用。
25.一种对具有URAT1抑制作用的物质进行筛选的方法，其中，其包括：在37±1℃的温度条件下对稳定表达URAT1基因的HEK293细胞或组合有空载体的HEK293细胞进行培养，然后加入添加了[14C]尿酸的温度为37±1℃且pH为7.4±0.1的摄取用溶液，该摄取用溶液含有权利要求1～20中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体、立体异构体或它们药学上允许的盐，在37±1℃的温度条件下培养2～10分钟后，使反应停止，洗涤后，将细胞溶解，测定放射线量。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286156A (zh) * 2016-04-05 2017-10-24 江苏新元素医药科技有限公司 新型urat1抑制剂及其在医药上的应用
CN108084186B (zh) * 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
KR20200092971A (ko) 2017-11-15 2020-08-04 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 페르옥시솜 증식제 응답성 수용체 활성화제
CN107759532B (zh) * 2017-11-23 2021-02-12 苏州大学 一种苯并噁唑-2-乙基肟衍生物、其制备方法及应用
CN110452168B (zh) * 2018-05-07 2022-03-15 中国医学科学院药物研究所 N-苯基-n-喹啉羧酸类化合物及其制法和药物用途
CN110467571B (zh) * 2018-05-11 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法
CN109608432B (zh) * 2018-12-17 2022-10-11 江苏艾立康医药科技有限公司 作为urat1抑制剂的噻吩类衍生物
TW202102492A (zh) 2019-03-15 2021-01-16 日商日本曹達股份有限公司 雜環化合物及農園藝用殺菌劑
CN111943957B (zh) * 2019-05-17 2023-01-06 中国医学科学院药物研究所 喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN114716319B (zh) * 2022-04-28 2024-03-26 浙江工业大学 一种联芳氧基烯酸酯类化合物的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652646A (en) * 1966-03-31 1972-03-28 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives
US5614532A (en) * 1991-11-29 1997-03-25 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Quinolone derivatives
CN101906134A (zh) * 2005-01-13 2010-12-08 卧龙岗大学 肽化合物
CN102939279A (zh) * 2010-06-16 2013-02-20 亚德生化公司 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法
CN103819419A (zh) * 2008-09-04 2014-05-28 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5314123Y2 (zh) 1973-08-14 1978-04-15
US7179920B2 (en) * 2003-10-14 2007-02-20 Bristol-Myers Squibb Company 3-thia-4-arylquinolin-2-one derivatives
US8236488B2 (en) * 2003-11-14 2012-08-07 Human Cell Systems, Inc. Method of screening for therapeutic compounds for vascular disorders and hypertension based on URAT1 activity modulation
AR069753A1 (es) 2007-11-27 2010-02-17 Ardea Biosciences Inc Compuestos de 1,2,4-triazol y composiciones, utiles en la modulacion de los niveles de acido urico sanguineo
PL2266989T3 (pl) 2008-03-31 2016-04-29 C&C Res Lab Pochodne heterocykliczne
MX2011004088A (es) * 2008-10-15 2011-09-06 Kissei Pharmaceutical Derivado de anillo fusionado y su aplicacion medica.
US20120122780A1 (en) * 2009-05-20 2012-05-17 Ardea Biosciences Inc. Compounds, Compositions and Methods for Modulating Uric Acid Levels
AR081930A1 (es) * 2010-06-16 2012-10-31 Ardea Biosciences Inc Compuestos de tioacetato

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652646A (en) * 1966-03-31 1972-03-28 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives
US5614532A (en) * 1991-11-29 1997-03-25 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Quinolone derivatives
CN101906134A (zh) * 2005-01-13 2010-12-08 卧龙岗大学 肽化合物
CN103819419A (zh) * 2008-09-04 2014-05-28 亚德生化公司 调节尿酸含量的化合物、组合物及其使用方法
CN102939279A (zh) * 2010-06-16 2013-02-20 亚德生化公司 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2 , 2′-二取代-1 , 1′-联萘化合物的NMR研究;钟世舟等;《分析测试学报》;19980131;第17卷(第1期);第12页表2 *
2D Structure;FEJAIZRKRIVRRC-UHFFFAOYSA-N;《PUBCHEM》;20121130;第1页 *
Binaphthyl-Based Dicationic Peptoids with Therapeutic Potential;John B. Bremner等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20101231;第49卷;第538页Scheme 2 *
Host–guest effect on chirality transfer from a binaphthyl derivative to a host nematic liquid crystal;Atsushi Yoshizawa等;《Chem. Commun.》;20071231;第257页右栏，第258页左栏Scheme 1 *
Linker-Oriented Design of Binaphthol Derivatives for Optical Resolution Using Lipase-Catalyzed Reaction;Toshiyuki Itoh等;《J. Org. Chem.》;20081231;第73卷;第3878页表1第1条记录 *
RN：161531-92-6;Chemical Abstract RN;《STN on the Web REGISTRY数据库》;19950316;第RN：161531-92-6页 *
Synthesis and antibacterial studies of binaphthyl-based tripeptoids. Part 2;David I. Rhodes等;《J. B. Bremner et al. / Bioorg. Med. Chem.》;20101231;第18卷;第4794页Scheme1-2 *
Synthesis of Functionalized Dibenzothiophenes – An Efficient Three-Step Approach Based on Pd-Catalyzed C–C and C–S Bond Formations;Tue Heesgaard Jepsen等;《Eur. J. Org. Chem.》;20111231;第55页图1 *
双席夫碱类化合物的合成及晶体结构;解正峰等;《有机化学》;20111231;第31卷(第4期);第549页Scheme 1 *
手性Eu(Ⅲ)配合物的合成和作为ct-DNA荧光探针的研究;李晓红等;《稀有金属》;20130131;第37卷(第1期);第98页图1 *
联萘类对映体的手性薄层色谱拆分;邓芹英等;《分析化学研究简报》;19991130;第27卷(第11期);第1321页图1 *

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