KR102556608B1 - Urat1 저해제 - Google Patents

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히로토 다나카
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마스하루 히라노
히토시 엔도
나오히코 안자이
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닛뽕 케미파 가부시키가이샤
제이 파마 가부시끼가이샤
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Abstract

다음의 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 통풍 또는 고요산 혈증 치료약으로서 사용한다. (III)(식 중, R1a, R2a, R6a, 및 R7a는, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 시아노기 등을 나타내고, R3a 및 R8a는, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고, R4a 및 R5a는, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고, Wa는 CR10a 또는 N을 나타내고, 여기서, R10a는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고, Xa는 산소 원자 또는 유황 원자 등을 나타내고, Ya는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서, 당해 알킬렌 사슬은 탄소수 1∼8의 알킬기 등으로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 되고, Za는 CO2H 등을 나타낸다)

Description

URAT1 저해제
본 발명은 요산 트랜스포터 URAT1을 개재하는 요산의 재흡수를 저해하여 요산의 배설을 촉진하는 화합물에 관한 것이다.
통풍 관절염, 신장 장해를 비롯한 요산염 침착증의 원인으로서, 고요산 혈증이 있다(비특허문헌 1). 일본에 있어서의 고요산 혈증의 빈도는 성인 남성에 있어서 21.5%로 보고되고 있고, 연령별로는 30∼40대가 가장 높아 30% 정도로 되어 있다(비특허문헌 2). 한편, 여성에서는 폐경 후에 혈청 요산값이 상승하는 것이 알려져 있지만, 고요산 혈증의 빈도는 50세 미만에서 1.3%, 50세 이후에서 3.7%로 보고되고 있어, 남성에게 많은 질환인 것이 시사된다. 통풍 환자수는 해마다 증가하는 경향에 있고(비특허문헌 3), 그 예비군인 무증후성 고요산 혈증의 환자수는 일본에서만 800만명에 달하는 것으로 추계되고 있다.
종래, 고요산 혈증은 상술한 바와 같이 통풍 관절염, 통풍 결절 및 요로 결석 등의 요산염 침착증의 원인으로서 주목받아 왔다. 그러나 최근, 그 개념을 뒤집는 것과 같은 임상 검토, 즉, 침착과는 관계없이 요산 그 자체가, 만성 신장병, 심혈관 질환, 및 메타볼릭 신드롬의 발증·진전에 원인 인자로서 깊게 관여되어 있을 가능성을 시사하는 결과가 보고되고 있다(비특허문헌 4). 또한, 고요산 혈증 치료약의 하나인 알로푸리놀은 요산값을 저하시킬뿐만 아니라, 고혈압, 허혈성 심질환, 심부전 등 심혈관 장해를 억제할 가능성이 나타나 있다(비특허문헌 5).
혈청 요산값의 컨트롤은 신장의 근위 세뇨관에 있어서의 요산의 재흡수나 분비가 관여되어 있다(비특허문헌 6). 요산 재흡수에 있어서, 근위 세뇨관에 존재하는 트랜스포터의 Urate Transporter 1(URAT1)이 중요한 역할을 담당하고 있다(비특허문헌 7). URAT1은 난모 세포를 이용한 발현 기능 해석과 유전자 데이터 베이스 해석 모두에서 동정된 유기 음이온 수송체와 같은 분자이다(비특허문헌 7). URAT1은 12회 막관통 단백질로서 근위 세뇨관 상피 세포의 쇄자연막측에서 발견되어, 요산을 염화 이온, 혹은 유기 음이온과 교환하여 수송하는 것이 발견되었다. 요산 배설 저하제인 젖산 및 pyrazine carboxylic acid는 URAT1의 활성을 촉진하기 때문에, 신장에 있어서의 요산 재흡수를 촉진한다(비특허문헌 9). 한편, URAT1은 벤즈브로마론, 프로베네시드 및 로사르탄에 의해 저해된다. 일부의 신장성 저요산 혈증의 환자는 URAT1의 변이가 원인으로 신장에 있어서의 요산 재흡수 기능이 현저히 저하되어, 혈청 요산값이 낮은 값을 나타내는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 9). 따라서, URAT1을 저해하는 것은 혈청 요산값을 저하시키는 작용을 갖기 위해 상술한 프로베네시드나 벤즈브로마론 등이 고요산 혈증 치료약으로서 사용되고 있다.
고요산 혈증은 요산 생산 과잉형, 요산 배설 저하형 및 혼합형의 3개로 대별되고, 이 중 요산 배설 저하형의 환자수가 가장 많고, 이들 환자에게는 프로베네시드나 벤즈브로마론 등의 요산 배설 촉진약이 치료약으로서 선택되고 있다(비특허문헌 1). 추가로, 생활 습관병을 합병한 고요산 혈증은 주로 요산 배설 저하형 고요산 혈증이며, 신장의 근위 세뇨관에서의 요산 재흡수의 항진이 고요산 혈증 발증의 원인으로 생각되고 있다(비특허문헌 8). 따라서, 신장에 있어서의 요산 재흡수를 저해하여, 요산 배설을 촉진하는 약제가 생활 습관병을 발증시킨 고요산 혈증 환자의 치료에는 의미가 있다. 그러나, 프로베네시드는 약물 상호 작용이 많고, 병용에 주의를 필요로 하는 약제이며, 추가로, 신장 장해를 합병하고 있는 고요산 혈증 환자에서는 프로베네시드의 효과가 현저히 감약되는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). 한편, 벤즈브로마론은 신장 기능이 어느 정도 저하된 고요산 혈증 환자라도 유효하다고 되어 있지만, 극증 간염 등의 심한 부작용을 초래하는 것이 보고되어 있고(비특허문헌 1), 해외에서는 사용 중지된 나라도 존재한다. 따라서, 안정성이 높은 URAT1 저해약은 가장 환자수가 많은 요산 배설 저하형의 고요산 혈증에 있어서, 베스트 인 클래스로서 널리 사용되는 것이 기대된다.
그런데, 최근, 특허문헌 1 및 2에 있어서, 다음 식(A)
Figure 112017069958199-pct00001
및 다음 식(B)
Figure 112017069958199-pct00002
로 나타내는 나프틸 치환의 트리아졸티오초산 유도체 또는 피리딜티오초산 유도체가 hURAT1 트랜스포터를 이용한 요산 취입 평가에 있어서 우수한 hURAT1 저해 작용을 나타내어, 고요산 혈증 치료약으로서 유용하다는 취지의 보고가 되어 있다.
추가로 특허문헌 3에 있어서, 다음 식(C)
Figure 112017069958199-pct00003
로 나타내는 벤즈브로마론 유도체가 hURAT1 저해 활성을 나타내고, 시토크롬 P450(CYP450)에 대한 약물-약물 간의 상호 작용이 없고, 유기 음이온 트랜스포터 간의 선택성을 나타내고 있고, 보다 높은 용해도와 대사 안정성을 갖는 취지의 보고가 이루어지고 있다.
후술하는 일반식(I)로 나타내는 화합물과 상기 식(A) 및 식(B)로 나타내는 화합물은 티오알칸산이 결합하고 있는 고리가, 전자는 2환식 화합물인 것에 대해, 후자는 단환인 것이 상이하다.
또한 후술하는 일반식(I)로 나타내는 화합물은 상기 식(C)로 나타내는 벤즈브로마론 유도체와는 구조상 명확히 상이하다.
한편, 특허문헌 4, 비특허문헌 10, 11에는 퀴놀린 고리 또는 나프탈렌 고리에 페닐기와 티오알칸산 또는 옥시알칸산 등이 치환된 화합물로서,
식(D)
Figure 112017069958199-pct00004
식(E)
Figure 112017069958199-pct00005
식(F)
Figure 112017069958199-pct00006
가 보고되어 있다. 한편, 비특허문헌 12 및 13에는 1,1'-비나프탈렌 구조를 갖고, 한쪽의 나프탈렌의 2위치에 옥시 초산을 갖고, 다른 쪽의 2'위치에 히드록시기나 메톡시기가 치환되어 있다.
식(G)
Figure 112017069958199-pct00007
및 식(H)
Figure 112017069958199-pct00008
가 보고되어 있지만, 상기 문헌에는 상기 식(D)∼식(H)로 나타내는 화합물이, 모두 hURAT1 저해 활성을 갖다는 취지의 기재는 없다.
WO2009/070740 WO2011/159839 일본 특허 제5314123호 US2005/0080105
일본 통풍·핵산 대사 학회 가이드라인 개정 위원회 편집, 고요산 혈증·통풍의 치료 가이드라인 제2판, 메디컬 리뷰사(2010) 도미타 마사코, 미즈노 쇼이치: 고요산 혈증은 증가하고 있는가?; 성차를 중심으로, 통풍과 핵산 대사 30; 1-4, 2006. 후생 노동성 국민 생활 기초 조사(건강표 총 상병수) 및 국립 사회 보장·인구 문제 연구소 일본의 장래 추계 인구(평성18년 12월 추계) Fini MA1, Elias A, Johnson RJ, Wright RM.; Contribution of uric acid to cancer risk, recurrence, and mortality. Clin Transl Med., 2012, 1, 1-15. 구라죠 마사후미, 고요산 혈증과 통풍, 2014, 22, 29-33. Lipkowitz MS.; Regulation of Uric Acid Excretion by the Kidney. Curr. Rheumatol. Rep., 2012, 14, 179-188. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta Y, Jutabha P, Cha SH, Hosoyamada M, Takeda M, Sekine T, Igarashi T, Matsuo H, Kikuchi Y, Oda T, Ichida K, Hosoya T, Shimokata K, Niwa T, Kanai Y, Endou H.; Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature. 2002, 417, 447-452. 히사토메 이치로, 고요산 혈증과 통풍, 2014, 22, 16-22. So A, Thorens B.; Uric acid transport and disease. J. Clin. Invest., 2010, 120, 1791-1799. European Journal of Organic Chemistry 2011, 1, 53-57, S53/1-S53/65. Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig) 1980, 322, 42-8. American Laboratory(Shelton, Connecticut) 1999, 31, 43-44, 46-47. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18, 4793-4800.
본 발명은 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖고, 또한 간장해나 심장 독성 등의 심한 부작용을 일으키지 않고, 안정성이 높은 통풍 또는 고요산 혈증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
또한, 본 발명은 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖고, 보다 우수한 용해성, 대사 안정성을 갖는 통풍 또는 고요산 혈증의 치료 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식(I)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112017069958199-pct00009
(식 중, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
Q는 CR8, NR9 또는 N을 나타내고,
Q가 CR8인 경우, R3과 R8이 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 나프탈렌 고리 혹은 퀴놀린 고리를 형성하거나,
또는, R1과 R2, R2와 R8, 및 R3과 R8에서 선택되는 어느 하나의 조합으로 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 추가로 당해 헤테로아릴 고리는 점선으로 이루어지는 고리와 축합 고리를 형성하고,
여기서, 점선으로 이루어지는 고리는 고리 내의 이중 결합의 수가 최대가 되는 고리이며,
Q가 N인 경우, R1과 R2가 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 퀴놀린 고리를 형성하고,
Q가 NR9인 경우, R3과 R9 또는 R2와 R9가 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하고,
R1, R2, R3, 및 R8은 고리를 구성하지 않는 경우는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 탄소수 1∼8의 알킬아미노기, 탄소수 2∼12의 디알킬아미노기, 알킬기의 탄소수가 1∼8인 알킬옥시카르보닐기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 니트로기, 시아노기, CONR'R＂, SR', 또는 SO2NR'R＂를 나타내고,
여기서, R' 및 R＂는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기이며,
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우는, 당해 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되는 상기의 고리를 구성하지 않는 경우의 R1과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되고,
A는 1∼5개의 동일 또는 상이해도 되는 상기의 고리를 구성하지 않는 경우의 R1과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
여기서, A는 고리를 구성하는 탄소 원자를 개재하여 점선으로 이루어지는 고리와 결합하고,
X는 NR11, 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
여기서, R11은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
Y는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 동일 또는 상이한 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 3∼7원환의 시클로알킬기 또는 고리 구성 원소로서 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 4∼7원환의 포화 헤테로 고리로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
Z는 CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) 또는 테트라졸릴기를 나타낸다.
여기서, R12, R14, 및 R15는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
R13 및 R16은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 혹은 피라질기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
단, R3과 R8이 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 나프탈렌 고리를 형성하고, X가 산소 원자이고, A가 나프탈렌이며, A의 1위치에서 점선으로 이루어지는 고리와 결합하는 경우, A의 2위치는 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 히드록시기가 아니고, 추가로 또한 3-[[1-(2-플루오로페닐)나프탈렌-2-일]티오]프로판산에틸이 아니다)
또한, 본 발명은 다음의 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112017069958199-pct00010
(식 중, R1a, R2a, R6a, 및 R7a는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R3a 및 R8a는 R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
여기서, 이러한 벤젠 고리 및 헤테로아릴 고리는, 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R4a 및 R5a는 R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
여기서, 이러한 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
Wa는 CR10a 또는 N을 나타내고,
여기서, R10a는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
Xa는 NR11a, 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
여기서, R11a는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
Ya는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
Za는 CO2H, 테트라졸릴기 또는 SO2NR15aR16a를 나타내고,
여기서, R15a 및 R16a는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타낸다.
단, R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하고, Xa가 산소 원자이며, R4a 및 R5a가, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하는 경우, R7a는 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 히드록시기가 아니다)
또한, 본 발명은 다음의 일반식(IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112017069958199-pct00011
(식 중, R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R3b 및 R8b는, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 하나는 질소 원자이고, 다른 하나가 산소 원자 또는 유황 원자에서 선택되는 합계 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타내고,
여기서, 이러한 헤테로아릴 고리는 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
Xb는 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
Yb는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 된다)
또한, 본 발명은 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 URAT1 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 통풍 또는 고요산 혈증 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 통풍 또는 고요산 혈증의 치료를 위한 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 사용에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간에 있어서의 통풍 또는 고요산 혈증을 처치하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 인간에 투여하는 공정을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가로 또한, 본 발명은 URAT1 유전자의 안정 발현 HEK293 세포 또는 공 벡터를 삽입한 HEK293 세포를 37±1℃에서 배양하고, 이어서 이것에 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 [14C] 요산을 첨가한 37±1℃에서 pH 7.4±0.1의 취입용 용액을 첨가하고, 추가로 37±1℃에서 2∼10분간 배양한 후, 반응을 정지시키고 세정한 후, 세포를 용해하고, 방사선량을 측정하는 것으로 이루어지는 URAT1 저해 작용을 갖는 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
다음에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 탄소수 1∼8의 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기 또는 헥실기 등을 들 수 있다.
C1~3 알킬로는 메틸기, 에틸기를 들 수 있다.
3∼7원환의 시클로알킬기로는 시클로펜틸 고리, 시클로헥실 고리 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼8의 알케닐기로는 알릴기 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼8의 알키닐기로는 프로파르길기 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼8의 알콕시기로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, i-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기로는 1∼3개의 불소 원자, 염소 원자, 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 t-부틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기 또는 2-플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로는 1∼3개의 불소 원자, 염소 원자 혹은 브롬 원자 등의 할로겐 원자에 의해 치환된 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 t-부톡시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로메톡시기, 클로로메톡시기, 2-클로로에톡시기, 2-브로모에톡시기 또는 2-플루오로에톡시기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자 등을 들 수 있다.
탄소수 1∼8의 알킬아미노기로는 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다.
탄소수 2∼12의 디알킬아미노기로는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
알킬기의 탄소수가 1∼8인 알킬옥시카르보닐기로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
일반식(I)에서, Q가 CR8이고, R1과 R2, R2와 R8, 및 R3과 R8에서 선택되는 어느 하나의 조합으로 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리로는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 2,1,3-티아디아졸 등을 들 수 있다.
일반식(I)에서, Y의 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬이 갖고 있어도 되는 치환기인 고리 구성 원소로서 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 4∼7원환의 포화 헤테로 고리로는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 테트라히드로퓨란 고리, 모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
일반식(I)의 Z에서, R13 또는 R16이 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 혹은 피라질기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리인 경우, 이러한 치환기로는 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되는 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기 등을 들 수 있다.
일반식(I)의 Z에서, R13 또는 R16이 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리인 경우, 이러한 헤테로아릴 고리로는 티아졸, 이소티아졸 등을 들 수 있다.
일반식(III)에서, R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하는 경우의 헤테로아릴 고리로는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 2,1,3-티아디아졸 등을 들 수 있다.
일반식(IV)에서, R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 하나는 질소 원자이고, 다른 하나가 산소 원자 또는 유황 원자에서 선택되는 합계 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리로는 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸 등을 들 수 있다.
일반식(I), (III), (IV) 중, Y, Ya, Yb의 알킬렌 사슬이 분지쇄 알킬렌 사슬이고, 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 형성해도 되는 3∼7원환으로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 등을 들 수 있다.
상기 일반식(I)로 나타내는 본 발명 화합물로는 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(1)
A가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 니트로기 및 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기 또는 피리딜기인 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(2)
A가 다음의 일반식(II)
Figure 112017069958199-pct00012
(여기서,
R4 및 R5는, R4 및 R5가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
여기서, 당해 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
W는 CR10 또는 N을 나타내고,
여기서, R10은 상술한 R6과 동일한 것을 나타내고,
그리고 ―은 결합수를 나타낸다)
인 상기 일반식(I)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(3)
R4 및 R5가, R4 및 R5가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
여기서, 당해 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내는
상기 (2)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(4)
Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고, R3과 R8이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자로 나프탈렌 고리를 형성하는 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(5)
Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하는 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(6)
Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(7)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(8)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(9)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(10)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(11)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기인
상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(12)
R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되고, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(13)
R4 및 R5가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 (2)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(14)
R6 및 R7이 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 시아노기인 상기 (2)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(15)
R6이 시아노기인 상기 (2)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(16)
W가 CR10인 상기 (2)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(17)
R10이 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기인 상기 (16)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(18)
X가 산소 원자 또는 유황 원자인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(19)
X가 유황 원자인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(20)
Y가 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 동일 또는 상이한 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(21)
Y가 C(C1-3 알킬)2인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(22)
Y가 CH＝CH인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(23)
Y가 C(C1-3 알킬)＝CH인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(24)
Y가 다음의 일반식(V)
Figure 112017069958199-pct00013
(식 중, R01, R02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 R01 및 R02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성하고, 그리고 ―은 결합수를 나타낸다)인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(25)
Z가 CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
여기서, R12, R14, 및 R15는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
R13 및 R16은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(26)
Z가 CO2H인 상기 일반식(I) 또는 상기 (1)∼(24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
상기 일반식(III)으로 나타내는 본 발명 화합물로는 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(27)
R1a, R2a, R6a, 및 R7a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R3a 및 R8a는, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
여기서, 이러한 벤젠 고리 및 헤테로아릴 고리는, 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
R4a 및 R5a는, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
여기서, 이러한 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는
상기 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(28)
R1a, R2a, R6a, 및 R7a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기인 상기 일반식(III)으로 나타내는 화합물 또는 상기 (27)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(29)
R6a가 시아노기인 상기 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 또는 상기 (27)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(30)
R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리를 형성하는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(29) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(31)
R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성되는 벤젠 고리가 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되는 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기에 의해 치환되어 있어도 되는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(29) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(32)
R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(29) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(33)
R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(29) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(34)
R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 티아졸 또는 이소티아졸이 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기에 의해 치환되어 있어도 되는 상기 (33)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(35)
R4a 및 R5a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기인 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(34) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(36)
Wa가 CR10a인 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(35) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(37)
Xa가 산소 원자 또는 유황 원자인 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(36) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(38)
Xa가 유황 원자인 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(36) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(39)
Ya가 C(C1- 3알킬)2로 나타내는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(38) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(40)
Ya가 다음의 일반식(VI)
Figure 112017069958199-pct00014
(식 중, Ra01, Ra02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 Ra01 및 Ra02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성하고, 그리고 ―은 결합수를 나타낸다)
로 나타내는 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(38) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(41)
Za가 CO2H인 상기 일반식(III) 또는 상기 (27)∼(40) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
상기 일반식(IV)로 나타내는 본 발명 화합물로는 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(42)
R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 하나는 질소 원자이고, 다른 하나가 산소 원자 또는 유황 원자에서 선택되는 합계 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타내고,
여기서, 이러한 헤테로아릴 고리는 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 상기 일반식(IV)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(43)
R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 시아노기인 상기 일반식(IV)로 나타내는 화합물 또는 상기 (42)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(44)
R6b가 시아노기인 상기 일반식(IV)로 나타내는 화합물 또는 상기 (42)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(45)
R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 상기 일반식(III) 또는 상기 (42)∼(44) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(46)
R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 티아졸 또는 이소티아졸이 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 시아노기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 상기 (45)에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(47)
Xb가 유황 원자인 상기 일반식(IV) 또는 상기 (42)∼(46) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(48)
Yb가 C(C1-3 알킬)2로 나타내는 상기 일반식(IV) 또는 상기 (42)∼(47) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(49)
Yb가 다음의 일반식(VII)
Figure 112017069958199-pct00015
(식 중, Rb01, Rb02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 Rb01 및 Rb02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성한다)
로 나타내는 상기 일반식(IV) 또는 상기 (42)∼(47) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
추가로, 상기 일반식(I), (III) 및 (IV)로 나타내는 본 발명 화합물로는 다음에 나타내는 화합물이 바람직하다.
(50)
2-[[4'-시아노-(1,1'-비나프탈렌)-2-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[4'-시아노(1,1'-비나프탈렌)-2-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[4'-시아노(1,1'-비나프탈렌)-2-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[4'-시아노(1,1'-비나프탈렌)-2-일]티오]-2-메틸프로판산,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
(Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
2-메틸-2-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]프로판산,
(E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸,
(E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
(Z)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
(E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산t-부틸,
(E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[4-(4-시아노페닐)-1H-인돌-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산에틸,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산,
2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산t-부틸,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판아미드,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드,
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산t-부틸, 및
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(51)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산에틸,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산,
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸,
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산,
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산메틸,
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산메틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산,
2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산t-부틸, 및
2-[[7-[6-(에톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
(52)
5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산에틸,
1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸,
1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-에틸부탄산,
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3,3-디메틸부탄산,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산t-부틸,
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산, 및
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로헥산-1-카르복실산
에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로는 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 초산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 산부가염이나, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 등의 무기염기와의 염, 아르기닌, 피페라진 등의 유기염기와의 염기부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물에는 시스·트란스 이성체나 광학 활성체, 라세미체 등의 입체이성체가 존재하는 경우도 있지만, 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물로는 호변이성체, 수화물, 알코올 등의 유기 용매와의 용매화물, 중수소 등의 안정 동위체로 치환된 유도체, 추가로는 프로드럭이어도 된다.
다음으로, 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 본 발명 화합물의 합성 스킴을 이하에 나타낸다.
(1) X가 산소 원자, Y가 C(CH 3 ) 2 , Z가 CO 2 H 또는 CO 2 (R 14 )인 경우
Figure 112017069958199-pct00016
＜A법＞
(제1 공정)
Figure 112017069958199-pct00017
(제2 공정)
Figure 112017069958199-pct00018
(제3 공정)
Figure 112017069958199-pct00019
(제4 공정)
Figure 112017069958199-pct00020
(식 중, Halo는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타내고, L은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타내고, R1, R2, R3, R14, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
1) 출발 원료(a)는 공지의 방법(WO2012/145728, WO2007/121484 등) 및 이들에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 출발 원료(b)는 공지의 방법(Glen J. Pernia et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10220., WO2001/021606 등) 및 이들에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다.
2) 제1 공정
출발 원료(a)와 출발 원료(b)의 커플링 반응은 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 에탄올, 물 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 인산 칼륨, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드 등의 염기의 존재 하, 트리페닐포스핀, 불화세슘 등의 첨가제의 존재 하, 혹은 비존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 촉매를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식(c)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 60℃∼110℃이다.
3) 제2 공정
일반식(c)의 탈메틸화 반응은 디클로로메탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 삼브롬화붕소 등을 사용하는 방법, 또는 N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, p-톨루엔술폰산 일수화물 등의 첨가제 존재 하, 브롬화리튬 등을 사용하여 130℃∼200℃의 온도에서 반응을 행하는 방법, 또는 피리딘염산염 등을 무용매로 사용하여 200℃∼230℃의 온도에서 반응을 행하는 방법에 의해, 일반식(d)의 화합물을 얻을 수 있다.
4) 제3 공정
일반식(d)와 일반식(e)의 알킬화 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재 하에 반응을 행함으로써, 발명 화합물(f)로 유도할 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 실온∼80℃이다.
5) 제4 공정
발명 화합물이며, 제조 중간체이기도 한 일반식(f)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중에, 수산화리튬, 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등을 사용하는 방법, 디클로로메탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 혹은 무용매 중에, 트리플루오로초산 등을 사용하는 방법에 의해, 발명 화합물(g)로 유도할 수 있다.
또한, 일반식(c)의 화합물은 하기의 B법에 의해서도 제조할 수 있다.
＜B법＞
Figure 112017069958199-pct00021
(식 중, Halo는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타내고, R1, R2, R3, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
출발 원료(h)는 공지의 방법(Pingping Tang et al., J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 12150., WO2001/055146 등) 및 이들에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 출발 원료(a)와 출발 원료(h)의 커플링 반응은 상기 A법에서 서술한 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
또한, 일반식(c)의 화합물은 하기의 C법에 의해서도 제조할 수 있다.
＜C법＞
Figure 112017069958199-pct00022
(식 중, Halo는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 나타내고, R1, R2, R3, Q, 및 A는 상기와 동일하다)
출발 원료(i)는 공지의 방법(WO2002/0019527 등) 및 이들에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 출발 원료(j)는 공지의 방법(Lei Yu et al., Org. Lett., 2014, 16, 1346 등) 및 이들에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 출발 원료(i)와 출발 원료(j)의 커플링 반응은 상기 A법에서 서술한 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
(2) X가 유황 원자, Y가 C(CH 3 ) 2 , Z가 CO 2 H 또는 CO 2 (R 14 )인 경우
Figure 112017069958199-pct00023
＜D법＞
(제1 공정)
Figure 112017069958199-pct00024
(제2 공정)
Figure 112017069958199-pct00025
(제 3 공정)
Figure 112017069958199-pct00026
(제4 공정)
Figure 112017069958199-pct00027
(제5 공정)
Figure 112017069958199-pct00028
(식 중, L은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타내고, R1, R2, R3, R14, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
1) 제1 공정
일반식(d)의 티오카르바모일화 반응은 테트라히드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 트리에틸아민, 피리딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등의 염기의 존재 하, 디메틸아미노피리딘 등의 첨가제의 존재 하, 디메틸티오카르바모일클로라이드 등을 사용함으로써, 일반식(j)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 60℃∼80℃이다.
2) 제2 공정
일반식(j)의 전위 반응은 디페닐에테르, 테트라데칸 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 혹은 무용매로 반응을 행함으로써, 일반식(k)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 200℃∼250℃이다.
3) 제3 공정
일반식(k)의 가용매 분해 반응은 메탄올, 에탄올, 물 등의 용매 중에, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 수산화나트륨 등을 사용함으로써, 일반식(l)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 20℃∼70℃이다.
4) 제4 공정
일반식(l)과 일반식(e)의 알킬화 반응은 상기 A법의 제3 공정에서 서술한 방법과 동일하게 하여 행할 수 있다.
5) 제5 공정
발명 화합물이며, 제조 중간체이기도 한 일반식(m)의 화합물을 상기 A법의 제4 공정에서 서술한 방법과 동일하게 하여 행함으로써, 발명 화합물(n)으로 유도할 수 있다.
또한, 일반식(l)의 화합물은 하기의 E법에 의해서도 제조할 수 있다.
＜E법＞
(제1 공정)
Figure 112017069958199-pct00029
(제2 공정)
Figure 112017069958199-pct00030
(제3 공정)
Figure 112017069958199-pct00031
(식 중, R1, R2, R3, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
1) 제1 공정
일반식(d)의 트리플루오로메탄술포네이트화 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하, 디메틸아미노피리딘 등의 첨가제의 존재 하, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) 등을 사용함으로써, 일반식(o)의 화합물을 얻을 수 있다.
2) 제2 공정
일반식(o)의 커플링 반응은 톨루엔, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 칼륨t-부톡시드, 나트륨t-부톡시드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드 등의 염기의 존재 하, 트리페닐포스핀, (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 등의 첨가제의 존재 하, 혹은 비존재하에 초산 팔라듐 등의 촉매를 사용하여 반응시키는 방법, 혹은 t-부탄올, 물 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 염기의 존재 하, 2-디시클로헥실포스피노-2', 4', 6'-트리이소프로필비페닐 등의 첨가제의 존재 하, 초산 팔라듐 등의 촉매를 사용하여 반응시키는 방법에 의해, 일반식(p)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 반응 온도는 70℃∼110℃이다.
3) 제3 공정
일반식(p)의 탈실릴 반응은 테트라히드로퓨란 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 테트라부틸암모늄플루오리드 등을 사용하는 방법, 혹은 염산, 황산 등의 산성 수용액을 사용하는 방법에 의해, 일반식(l)의 화합물을 얻을 수 있다.
(3) X가 산소 원자 또는 유황 원자, Y가 CH＝CH, Z가 CO 2 H 또는 CO 2 (R 14 )인 경우
Figure 112017069958199-pct00032
＜F법＞
(제1 공정)
Figure 112017069958199-pct00033
(제2 공정)
Figure 112017069958199-pct00034
(식 중, R1, R2, R3, R14, X, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
(제1 공정)
일반식(d) 혹은 일반식(l)과 일반식(q)의 알케닐화 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 등의 염기 존재 하에 반응을 행함으로써, 발명 화합물(r) 혹은 발명 화합물(s)로 유도할 수 있다.
(제2 공정)
발명 화합물이며, 합성 중간체이기도 한 일반식(r) 혹은 일반식(s)의 화합물을 상기 A법의 제4 공정에서 서술한 방법과 동일하게 하여 행함으로써, 발명 화합물(t) 혹은 발명 화합물(u)로 유도할 수 있다.
(4) X가 산소 원자 또는 유황 원자, Y가 C(CH 3 ) 2 또는 CH＝CH, Z가 CON(R 12 )(R 13 )인 경우
Figure 112017069958199-pct00035
＜G법＞
(제1 공정)
Figure 112017069958199-pct00036
(제2 공정)
Figure 112017069958199-pct00037
(식 중, R1, R2, R3, R12, R13, X, Y, Q, A, 및 점선은 상기와 동일하다)
(제1 공정)
일반식(v)의 산 클로라이드화 반응은 톨루엔, 디클로로메탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드 등의 존재 하에 반응을 행함으로써, 중간체인 일반식(w)로 유도할 수 있다.
(제2 공정)
일반식(w)과 일반식(x)의 아미드화 반응은 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에 반응시키는 방법, 혹은 R12＝R13＝수소인 경우, 일반식(w)과 암모니아 수용액을 반응시키는 방법에 의해, 발명 화합물(y)로 유도할 수 있다.
또한, 발명 화합물(y)는 하기의 H법에 의해서도 제조할 수 있다.
＜H법＞
Figure 112017069958199-pct00038
일반식(v)과 일반식(x)의 아미드화 반응은 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등의 반응에 관여하지 않는 용매 중에, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로니움헥사플루오로포스페이트 등의 탈수 축합제를 사용함으로써, 발명 화합물(y)로 유도할 수 있다.
상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 그 밖의 본 발명 화합물은, 상기의 합성 스킴, 후술하는 합성 실시예, 상술한 특허문헌을 참고로 하여 제조할 수 있다.
다음으로, 본 발명 화합물의 약리 작용에 대해서 서술한다.
본 발명자들은 신장에 있어서의 요산의 취입에 관여하고 있는 요산 트랜스포터인 URAT1에 대한 작용을 시험하였다.
더욱 상세하게는, 시험은 URAT1 유전자의 안정 발현 HET293 세포(HEK-URAT1) 또는 공 벡터를 삽입한 HEK293 세포(HEK-mock)를 DMEM 배지 내 배양기 내에서 배양하였다. 각 1×105개의 세포를 폴리 D-리신을 도포한 24홀 배양 접시에 파종하여 배양한 후, 취입 실험을 개시하였다.
세포는 37℃로 가온한 실험용 용액으로 세정한 후, 평형 유지시켰다. 완충액을 세포에서 제거한 후, 테스트용의 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 상태의 5μM[14C] 요산을 첨가한 취입용 용액, 각 0.5㎖을 첨가하여 배양하였다. 세포 취입은 Hanks 완충액을 첨가하여 정지시키고 세정하였다. 세포는 0.1N 수산화나트륨으로 용해하고, 방사선량은 LSC6100(Aloka사, 도쿄)로 측정하였다. HEK-URAT1에 대한 취입은 HEK-URAT1의 값에서 HEK-mock 세포에 대한 취입을 차감하고, 세포의 ㎎단백당으로 환산하여, 테스트 화합물을 포함하지 않는 상태에서의 취입을 100%로서 각 취입을 구하였다.
후술하는 실시예 118, 119의 표 1∼3에 기재된 바와 같이, 본 발명 화합물이 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 것이 명백해졌다.
따라서, 상기 일반식(I), (III) 또는 (IV)로 나타내는 본 발명 화합물은, 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖고, 또한 간장해나 심장독성(hERG) 등의 심한 부작용을 일으키지 않고, 안정성이 높은 고요산 혈증의 치료 또는 예방제로서 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 우수한 요산 배설 촉진 작용을 갖고, 우수한 용해성, 간 마이크로솜(MS) 중에서의 우수한 대사 안정성을 갖고, 통풍 또는 고요산 혈증의 치료 또는 예방제로서 기대할 수 있다.
그런데, 상술한 특허문헌 1에는 「요산은 크산틴산화의 결과이다. 요산 대사 장애는 이들에 한정되는 것이 아니지만, 적혈구 증가증, 골수화생, 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산 혈증, 고혈압, 심질환, 관동맥성 심질환, 레쉬 나이한 증후군, 켈리 시그밀러 증후군, 신장병, 신장 결석, 신부전, 관절염증, 관절염, 요결석증, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 또는 사르코이도시스를 포함한다.」라는 취지의 기재가 있다. 따라서, 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 본 발명 화합물도 동일한 질환에 사용할 수 있을 가능성이 있다.
한편, 본 발명 화합물을 페북소스탯, 알로푸리놀, 토피록소스탯 등의 XOD 저해제나 우라리토(등록상표), 중조 등의 요알칼리화제 등과 병용함으로써, 통풍 또는 고요산 혈증의 치료 또는 예방제로서 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물은 인간에 대해 경구 투여 또는 비경구 투여와 같은 적당한 투여 방법에 의해 투여할 수 있지만, 경구 투여가 바람직하다.
제제화하기 위해서는 제제의 기술 분야에 있어서의 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제형으로 제조할 수 있다.
이들의 조제에는, 예를 들면 정제의 경우, 통상의 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 색소 등이 사용된다. 여기서, 부형제로는 유당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당 등을, 붕괴제로는 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘(CMC-Ca) 등을, 활택제로는 스테아린산마그네슘, 탤크 등을, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 들 수 있다. 주사제의 조정에는 용제, 안정화제, 용해 보조제, 현탁제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등이 사용된다.
투여량은 보통 성인에 있어서는, 주사제로 유효 성분인 본 발명 화합물을 1일 약0.01㎎∼100㎎, 경구 투여로 1일 1㎎∼2000㎎이지만, 연령, 증상 등에 따라 증감할 수 있다.
이어서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
2-[[4'-시아노-(1,1'-비나프탈렌]-2-일)옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00039
(1) 2'-메톡시-(1,1'-비나프탈렌)-4-카르보니트릴
4-브로모-1-나프토니트릴(200㎎, 0.86mmol), (2-메톡시나프탈렌-1-일)보론산(260㎎, 1.29mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 부가물(70㎎, 0.09mmol), 칼륨t-부톡시드(145㎎, 1.92mmol) 및 불화세슘(196㎎, 1.29mmol)을 디옥산(9㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 실온까지 방랭하고, 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하고, 표제 화합물(200㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00040
(2) 2'-히드록시-(1,1'-비나프탈렌)-4-카르보니트릴
상기에서 얻은 2'-메톡시-[1,1'-비나프탈렌]-4-카르보니트릴(200㎎, 0.65mmol)을 디클로로메탄(7㎖)에 용해하고, 빙욕 하, 1.0M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(3.25㎖, 3.25mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액에 빙욕 하, 25% 암모니아 수용액을 7㎖ 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:1)에 의해 정제하고, 표제 화합물(158㎎, 수율 82%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00041
(3) 2-[[4'-시아노(1,1'-비나프탈렌]-2-일)옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 2'-히드록시-[1,1'-비나프탈렌]-4-카르보니트릴(78㎎, 0.26mmol) 및 탄산칼륨(108㎎, 0.78mmol)을 디메틸포름아미드(3㎖)에 용해하고, 2-브로모이소부티르산에틸(58㎕, 0.39mmol)을 첨가하고, 60℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 실온까지 방랭하고 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:4)에 의해 정제하고, 표제 화합물(108㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00042
(실시예 2)
2-[(4'-시아노 [1,1'-비나프탈렌]-2-일)옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00043
실시예 1에서 얻은 2-[(4'-시아노 [1,1'-비나프탈렌]-2-일)옥시]-2-메틸프로판산에틸(108㎎, 0.26mmol)을 메탄올(1㎖) 및 테트라히드로퓨란(1㎖)에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응액에 1M 염산(1㎖)을 첨가하고, pH 7로 하여 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:10)에 의해 정제하고, 표제 화합물(담황색 결정, 65㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00044
(실시예 3)
2-[(4'-시아노 [1,1'-비나프탈렌]-2-일)티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00045
(1) 디메틸카르바모티오산O-(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)
실시예 1(2)에서 얻은 2'-히드록시-[1,1'-비나프탈렌]-4-카르보니트릴(158㎎, 0.53mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(119㎎, 1.06mmol)을 디메틸포름아미드(5㎖)에 용해하고, 디메틸티오카르바모일클로라이드(98㎎, 0.80mmol)를 첨가하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 실온까지 방랭하고 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(63㎎, 수율 31%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00046
(2) 디메틸카르바모티오산S-(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)(63㎎, 0.17mmol)을 200℃에서 교반하였다. 24시간 후, 실온까지 방랭하고 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(25㎎, 수율 40%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00047
(3) 2'-메르캅토-[1,1'-비나프탈렌]-4-카르보니트릴
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)(25㎎, 0.065mmol)을 사용하고, 2M 수산화나트륨 수용액(0.5㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액에 1M 염산(1㎖)을 첨가하여 pH 7로 하고 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(11㎎, 수율 54%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00048
(4) 2-[(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 2'-메르캅토-[1,1'-비나프탈렌]-4-카르보니트릴(11㎎, 0.035mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(12㎎, 수율 80%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00049
(실시예 4)
2-[(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00050
실시예 3에서 얻은 2-[(4'-시아노[1,1'-비나프탈렌]-2-일)티오]-2-메틸프로판산에틸(12㎎, 0.03mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 9㎎, 수율 81%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00051
(실시예 5)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00052
(Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00053
4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)벤조니트릴(83㎎, 0.34mmol)을 디메틸포름아미드(4㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(94㎎, 0.68mmol) 및 프로피올산t-부틸(70㎕, 0.51mmol)을 첨가하고 120℃에서 교반하였다. 5시간 후, 반응액을 실온까지 방랭하고 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하고, (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸(무색 유상물, 32㎎, 수율 25%) 및 (Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸(무색 유상물, 28㎎, 수율 22%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00054
(실시예 6)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00055
실시예 5에서 얻은 (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸(32㎎, 0.086mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해하고, 트리플루오로초산(2㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 빙욕 하 2M 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 6으로 하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝5:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(갈색 분말, 8㎎, 67%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00056
(실시예 7)
(Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00057
실시예 5에서 얻은 (Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸(28㎎, 0.075mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담갈색 분말, 10㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00058
(실시예 8)
2-메틸-2-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]프로판산
Figure 112017069958199-pct00059
(1) 1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-올
3-(2-메톡시나프탈렌-1-일)피리딘(450㎎, 1.91mmol)을 원료로서 사용하여, 실시예 1(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(423㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00060
(2) 2-메틸-2-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]프로판산
상기에서 얻은 1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-올(50㎎, 0.23mmol)을 사용하여, 실시예 1(3) 및 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 분말, 8㎎, 수율 41%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00061
(실시예 9)
(E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸
Figure 112017069958199-pct00062
실시예 8(1)에서 얻은 1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-올(80㎎, 0.26mmol)을 디메틸포름아미드(2㎖)에 용해하고, 빙욕 하, 수소화나트륨(16㎎, 0.4mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 10분 후, 반응액에 프로피올산메틸(91㎕, 1.1mmol)을 첨가하고 110℃에서 추가로 교반하였다. 16시간 후, 빙욕 하, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하고, (E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸(25㎎, 수율 22%) 및 (Z)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸의 조체를 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00063
(실시예 10)
(E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00064
실시예 9에서 얻은 (E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸(16㎎, 0.05mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 분말, 11㎎, 수율 73%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00065
(실시예 11)
(Z)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00066
실시예 9에서 얻은 (Z)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸의 조체를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 분말, 2.6㎎, 수율 84%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00067
(실시예 12)
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00068
(1) 4-(6-메톡시퀴놀린-5-일)벤조니트릴
5-브로모-6-메톡시퀴놀린(300㎎, 1.26mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 160㎎, 수율 48%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00069
(2) 2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-메톡시퀴놀린-5-일)벤조니트릴(160㎎, 0.61mmol)을 디메틸포름아미드(6㎖)에 용해하고, 리튬브로마이드(1.06g, 12.2mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물(116㎎, 0.61mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 180℃에서 교반하였다. 2시간 후 반응액을 실온까지 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 pH 8로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 공비에 의해 디메틸포름아미드를 증류 제거하고, 4-(6-히드록시퀴놀린-5-일)벤조니트릴의 조체를 얻었다.
상기에서 얻은 4-(6-히드록시퀴놀린-5-일)벤조니트릴의 조체의 일부(82㎎, 0.33mmol)를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(23㎎, 수율 75%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00070
(실시예 13)
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00071
실시예 12에서 얻은 2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(30㎎, 0.08mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 6㎎, 수율 22%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00072
(실시예 14)
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00073
(1) 디메틸카르바모티오산O-[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]
실시예 12(2)에서 얻은 4-(6-히드록시퀴놀린-5-일)벤조니트릴의 조체(82㎎)을 원료로 하여, 실시예 3(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 23㎎, 수율 21%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00074
(2) 디메틸카르바모티오산S-[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일](23㎎, 0.07mmol)을 사용하여, 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 비결정, 4.5㎎, 수율 20%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00075
(3) 2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일](4.5㎎, 0.01mmol)을 사용하여, 실시예 3(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 비결정, 4.5㎎, 수율 85%)로서 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00076
(실시예 15)
2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00077
실시예 14에서 얻은 2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(4.5㎎, 0.012mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 분말, 2.8㎎, 수율 67%)로서 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00078
(실시예 16)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00079
(1) 2-요오드-3-메톡시-6-니트로페놀
2-요오드벤젠-1,3-디올(1g, 4.24mmol)을 초산(10㎖)에 용해하고, 수욕 하, 발연질산(210㎕, 5.08mmol)을 적하하였다. 5분 후, 반응액에 얼음을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 디메틸포름아미드(15㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(1.89g, 13.7mmol) 및 요오드화메틸(1.69㎖, 27.4mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응액에 1M 염산(1㎖)을 첨가하여 pH 5로 하고 초산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물(180㎎, 수율 22%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00080
(2) 2'-히드록시-6'-메톡시-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴
상기에서 얻은 2-요오드-3-메톡시-6-니트로페놀(180㎎, 0.61mmol), 4-시아노페닐보론산(108㎎, 0.73mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(21㎎, 0.018mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(4㎎, 6μmol), 트리페닐포스핀(21㎎, 0.08mmol), 및 탄산칼륨(169㎎, 1.22mmol)을 톨루엔(6㎖), 에탄올(3㎖), 및 물(1.5㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 교반하였다. 16시간 후 반응액을 실온까지 방랭하고, 1M 염산을 첨가하여 pH 5로 하고, 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물(110㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00081
(3) 4-(6-메톡시벤조[d]옥사졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 2'-히드록시-6'-메톡시-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르보니트릴(50㎎, 0.19mmol)을 메탄올(2㎖) 및 테트라히드로퓨란(2㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하, 10% 팔라듐탄소(10㎎)를 첨가하고 실온에서 2시간 접촉 수소 첨가하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압 하 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔사를 오르토포름산 트리에틸(2㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하, 150℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭하고 톨루엔(10㎖)을 첨가하여, 감압 하 용매를 공비 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(20㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00082
(4) 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]옥사졸-7-일)벤조니트릴(20㎎, 0.08mmol)을 사용하여, 실시예 12(2)와 동일한 방법에 의해 4-(6-히드록시벤조[d]옥사졸-7-일)벤조니트릴의 조체를 얻었다. 얻어진 조체를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 투명 유상물, 11㎎, 0.03mmol, 수율 39%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00083
(실시예 17)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00084
실시예 16에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(11㎎, 0.03mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 2.9㎎, 수율 29%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00085
(실시예 18)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00086
(1) 4-(6-메톡시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴
7-브로모-6-메톡시벤조[d]티아졸(1.0g, 4.1mmol) 및 4-시아노페닐보론산을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(회백색 결정, 761㎎, 수율 70%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00087
(2) 4-(6-히드록시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(870㎎, 3.27mmol)과 피리딘염산염(9g)을 혼합하고, 200℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8로 하였다. 석출한 결정을 여과 분별 후, 감압 하 건조하여 표적 화합물(830㎎, 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00088
(3) 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-히드록시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(38㎎, 0.15mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 36㎎, 수율 67%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00089
(실시예 19)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00090
실시예 18에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(36㎎, 0.1mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 22㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00091
(실시예 20)
(E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00092
실시예 18(2)에서 얻은 4-(6-히드록시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(50㎎, 0.98mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해하고, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(2.2㎎, 0.02mmol) 및 프로피올산t-부틸(33㎕, 0.24mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응액에 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸＝2:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(69㎎, 수율 92%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00093
(실시예 21)
(E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00094
실시예 20에서 얻은 (E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산t-부틸(67㎎, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(33㎎, 수율 58%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00095
(실시예 22)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00096
(1) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]
실시예 18(2)에서 얻은 4-(6-히드록시벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(800㎎, 3.17mmol), 트리에틸아민(1.1㎖, 7.93mmol), 디메틸아미노피리딘(97㎎, 0.79mmol)을 1,2-디메톡시에탄(20㎖)에 용해하고, 디메틸티오카르바모일클로라이드(802㎎, 6.34mmol)를 첨가하여 질소 분위기 하, 80℃에서 교반하였다. 15시간 후 반응액을 실온까지 방랭하고, 물을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝20:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(641㎎, 수율 60%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00097
(2) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일](640㎎, 1.89mmol)을 사용하여, 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 420㎎, 수율 66%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00098
(3) 4-(6-메르캅토벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일](100㎎, 0.30mmol)을 에탄올(3㎖)에 용해하고, 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(167μ, 0.38mmol)을 첨가하여 질소 분위기 하, 40℃에서 21시간 교반하였다. 반응액에 3M 염산을 첨가하여 pH 6으로 하고 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝1:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물(71㎎, 수율 90%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00099
(4) 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(36㎎, 0.13mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 43㎎, 수율 85%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00100
(실시예 23)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00101
실시예 22(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(110㎎, 0.41mmol) 및 2-브로모이소부티르산t-부틸(152㎕, 0.82mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 94㎎, 수율 60%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00102
(실시예 24)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00103
실시예 24에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(94㎎, 0.23mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 52㎎, 수율 64%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00104
(실시예 25)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00105
(1) 7-브로모벤조[d]이소티아졸-6-올
벤조[d]이소티아졸-6-올(410g, 2.7mmol)을 초산(8㎖)에 용해하고, 브롬(0.14㎖, 2.7mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응액에 빙수를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10% 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헥산으로 세정하여, 표제 화합물(540㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00106
(2) 4-(6-히드록시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모벤조[d]이소티아졸-6-올(750㎎, 3.26mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 280㎎, 수율 34%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00107
(3) 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-히드록시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(20㎎, 0.08mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 20㎎, 수율 28%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00108
(실시예 26)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00109
실시예 25에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(8㎎, 0.022mmol)을 테트라히드로퓨란(0.1㎖), 메탄올(0.1㎖)에 용해하고, 물(0.1㎖) 및 수산화리튬·일수화물(1.9㎎, 0.045mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 18시간 후, 반응액을 2M 염산으로 산성으로 하고 초산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올＝20:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(갈색 결정, 7㎎, 수율 95%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00110
(실시예 27)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00111
(1) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
실시예 25(2)에서 얻은 4-(6-히드록시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(0.25㎎, 1.0mmol)을 사용하여, 실시예 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 190㎎, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00112
(2) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](190㎎, 0.56mmol)을 사용하고, 250℃에서 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미황색 결정, 150㎎, 수율 79%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00113
(3) 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](146㎎, 0.43mmol)을 사용하여, 실시예 22(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미황색 유상물, 35㎎, 수율 30%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00114
(4) 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(35㎎, 0.13mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 33㎎, 수율 66%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00115
(실시예 28)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00116
실시예 27에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(33㎎, 0.09mmol)을 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 20㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00117
(실시예 29)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00118
(1) 4-(5-히드록시벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일)벤조니트릴
벤조4-브로모벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-올(560㎎, 2.42mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 110㎎, 수율 18%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00119
(2) 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(5-히드록시벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일)벤조니트릴(28㎎, 0.11mol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 24㎎, 수율 59%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00120
(실시예 30)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00121
실시예 29에서 얻은 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(24㎎, 0.07mmol)을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 17㎎, 수율 77%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00122
(실시예 31)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00123
(1) 디메틸카르바모티오산O-[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]
실시예 29(1)에서 얻은 4-(5-히드록시벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일)벤조니트릴(110㎎, 0.43mmol)을 사용하여, 실시예 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 140㎎, 수율 95%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00124
(2) 디메틸카르바모티오산S-[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일](116㎎, 0.34mmol)을 사용하고, 250℃에서 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 80㎎, 수율 69%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00125
(3) 4-(5-메르캅토벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일](79㎎, 0.23mmol)을 사용하여, 실시예 22(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황갈색 결정, 55㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00126
(4) 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(5-메르캅토벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일)벤조니트릴(54㎎, 0.2mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미황색 결정, 49㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00127
(실시예 32)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00128
실시예 31에서 얻은 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(49㎎, 0.13mmol)을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 30㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00129
(실시예 33)
2-[[4-(4-시아노페닐)-1H-인돌-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00130
(1) 4-[5-히드록시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]벤조니트릴
4-브로모-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-5-올(530㎎, 1.5mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(330㎎, 수율 57%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00131
(2) 2-[[4-(4-시아노페닐)-1H-인돌-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
상기에서 얻은 4-[5-히드록시-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]벤조니트릴(78㎎, 0.2mmol)을 사용하여, 실시예 1(3) 및 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 3㎎, 수율 5%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00132
(실시예 34)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00133
(1) 4-(5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴
6-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸(332㎎, 1.36mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 99㎎, 수율 29%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00134
(2) 4-(5-히드록시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 4-(5-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴(98㎎, 0.37mmol)을 사용하여, 실시예 18(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 98㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00135
(3) 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(5-히드록시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴(140㎎, 0.56mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 비결정, 53㎎, 수율 26%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00136
(실시예 35)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00137
실시예 34에서 얻은 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(52㎎, 0.142mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 23㎎, 수율 48%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00138
(실시예 36)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00139
(1) 4-(7-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴
6-브로모-7-메톡시벤조[d]티아졸(396㎎, 1.62mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(357㎎, 2.43mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 267㎎, 수율 62%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00140
(2) 4-(7-히드록시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 4-(7-메톡시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴(267㎎, 1.0mmol)을 사용하여, 실시예 12(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 유상물, 221㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00141
(3) 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(7-히드록시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴(78㎎, 0.31mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(37㎎, 수율 33%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00142
(실시예 37)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00143
실시예 36에서 얻은 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(37㎎, 0.10mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해(미갈색 비결정, 8.5㎎, 수율 25%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00144
(실시예 38)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00145
(1) 디메틸카르바모티오산O-[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]
실시예 36(2)에서 얻은 4-(7-히드록시벤조[d]티아졸-6-일)벤조니트릴(221㎎, 0.88mmol)을 사용하여, 실시예 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 216㎎, 수율 73%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00146
(2) 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일](216㎎, 0.64mmol)을 사용하여, 실시예 3(2), 실시예 3(3), 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 8㎎, 수율 3%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00147
(실시예 39)
2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00148
실시예 38에서 얻은 2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(8㎎, 0.02mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(연분홍색 비결정, 5.5㎎, 수율 74%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00149
(실시예 40)
2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00150
(1) 4-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤조니트릴
8-요오드-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(350㎎, 1.13mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 200㎎, 수율 71%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00151
(2) 디메틸카르바모티오산S-[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]
상기에서 얻은 4-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)벤조니트릴(200㎎, 0.80mmol)을 사용하여, 실시예 12(2), 실시예 3(1) 및 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 36㎎, 수율 14%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00152
(3) 2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일](36㎎, 0.11mmol)을 사용하여, 실시예 3(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 유상물, 26㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00153
(실시예 41)
2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00154
실시예 40에서 얻은 2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(26㎎, 0.07mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(회백색 결정, 7㎎, 수율 29%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00155
(실시예 42)
2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00156
(1) 4-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조니트릴
6-브로모-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘(227㎎, 1.0mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 52㎎, 수율 21%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00157
(2) 4-(7-히드록시이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 4-(7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조니트릴(31㎎, 0.13mmol)을 사용하여, 실시예 18(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미황색 유상물, 22㎎, 수율 62%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00158
(3) 2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조니트릴(22㎎, 0.06mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 9㎎, 수율 48%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00159
(실시예 43)
2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00160
실시예 42에서 얻은 2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(수율 48%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00161
(실시예 44)
2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00162
(1) 4-(4-히드록시퀴놀린-3-일)벤조니트릴
3-요오드퀴놀린-4-올(580㎎, 2.14mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 50㎎, 수율 9%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00163
(2) 2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(4-히드록시퀴놀린-3-일)벤조니트릴(90㎎, 0.37mmol)을 테트라히드로퓨란(4㎖)에 용해하고, 로손 시약(449㎎, 1.11mol)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 70℃에서 교반하였다. 16시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 44㎎, 수율 32%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00164
(실시예 45)
2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00165
실시예 44에서 얻은 2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(44㎎, 0.12mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 15㎎, 수율 31%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00166
(실시예 46)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산에틸
Figure 112017069958199-pct00167
4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)벤조니트릴(100㎎, 0.41mmol) 및 2-부틴산에틸(71㎕, 0.61mmol)을 사용하여, 실시예 3(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 111㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00168
(실시예 47)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산
Figure 112017069958199-pct00169
실시예 46에서 얻은 (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산에틸(111㎎, 0.31mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 16㎎, 수율 16%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00170
(실시예 48)
2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00171
(1) 디메틸카르바모티오산O-[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]
4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)벤조니트릴(250㎎, 1.02mmol)을 사용하여, 실시예 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 258㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00172
(2) 디메틸카르바모티오산S-[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일](256㎎, 0.77mmol)을 사용하고, 230℃에서 실시예 3(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 231㎎, 수율 90%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00173
(3) 4-(2-메르캅토나프탈렌-1-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일](230㎎, 0.69mmol)을 사용하여, 실시예 22(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 80㎎, 수율 44%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00174
(4) 2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 4-(2-메르캅토나프탈렌-1-일)벤조니트릴(30㎎, 0.12mmol) 및 2-브로모이소부티르산t-부틸(43㎕, 0.23mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 37㎎, 수율 80%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00175
(실시예 49)
2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00176
실시예 48에서 얻은 2-[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(36㎎, 0.09mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 28㎎, 수율 90%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00177
(실시예 50)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00178
실시예 48(3)에서 얻은 4-(2-메르캅토나프탈렌-1-일)벤조니트릴(40㎎, 0.15mol) 및 프로피올산t-부틸(63㎕, 0.46mmol)을 사용하여, 실시예 9과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 24㎎, 수율 41%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00179
(실시예 51)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산
Figure 112017069958199-pct00180
실시예 50에서 얻은 (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산t-부틸(24㎎, 0.06mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 11㎎, 수율 55%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00181
(실시예 52)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판아미드
Figure 112017069958199-pct00182
실시예 24에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산(30㎎, 0.09mmol)을 톨루엔(1㎖)에 용해하고, 염화티오닐(62㎕, 0.85mmol)을 첨가하여 질소 분위기 하, 80℃에서 교반하였다. 6시간 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란(2㎖)에 용해하고, 25% NH3수용액(2㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 7㎎, 수율 23%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00183
(실시예 53)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드
Figure 112017069958199-pct00184
실시예 24에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판(30㎎, 0.09mmol), 5-플루오로피리딘-2-아민(11㎎, 0.10mmol), 디이소프로필에틸아민(29㎕, 0.19mmol), 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로니움헥사플루오로포스페이트(39㎎, 0.10mmol)를 테트라히드로퓨란(1㎖)에 용해하고 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 10㎎, 수율 26%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00185
(실시예 54)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드
Figure 112017069958199-pct00186
실시예 24에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산(30㎎, 0.09mmol) 및 1,3,4-티아졸-2-아민(10㎎, 0.1mmol)을 사용하여, 실시예 53과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 21㎎, 수율 57%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00187
(실시예 55)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00188
(1) 4-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민
티오시안산나트륨(1.6g, 19.8mmol)을 초산(20㎖)에 용해하고, 초산(20㎖)에 용해된 2-브로모-3-메톡시아닐린(1g, 4.95mmol)을 적하하여 첨가하였다. 적하 종료 후, 초산(10㎖)에 용해된 브롬(28l㎕, 5.45mmol)을 적하하여 첨가하고 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 감압 하 용매를 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 석출한 개체를 여과 분별하고, 얻어진 결정을 클로로포름(20㎖) 및 메탄올(20㎖)에 의해 세정하여, 표제 화합물(갈색 결정, 756㎎, 수율 59%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00189
(2) 4-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸
상기에서 얻은 4-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(756㎎, 2.92mmol)을 테트라히드로퓨란(30㎖)에 용해하고, 아질산t-부틸(831㎕, 7.00mmol)을 첨가하여 질소 분위기 하, 60℃에서 교반하였다. 1시간 후, 실온까지 방랭 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(황색 결정, 300㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00190
(3) 4-(5-메톡시벤조[d]티아졸-4-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 4-브로모-5-메톡시벤조[d]티아졸(240㎎, 0.98mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(216㎎, 1.47mmol)을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 74㎎, 수율 28%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00191
(4) 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 4-(5-메톡시벤조[d]티아졸-4-일)벤조니트릴(74㎎, 0.28mmol)을 사용하여, 실시예 18(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물의 조체를 얻었다.
얻어진 조체(15㎎) 및 2-브로모이소부티르산t-부틸(33㎕, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황 유상물, 5㎎, 수율 20%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00192
(실시예 56)
2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00193
실시예 55에서 얻은 2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산t-부틸(5㎎, 0.01mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 1.2㎎, 수율 30%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00194
(실시예 57)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산에틸
Figure 112017069958199-pct00195
4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)벤조니트릴(100㎎, 0.41mmol) 및 2-펜틴산에틸(81㎕, 0.61mmol)을 사용하여, 실시예 9과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 45㎎, 수율 30%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00196
(실시예 58)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산
Figure 112017069958199-pct00197
실시예 57에서 얻은 (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산에틸(45㎎, 0.12mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 3.2㎎, 수율 38%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00198
(실시예 59)
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00199
(1) 7-브로모-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸
6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸(1.14g, 4.89mmol)을 사용하여, 실시예 25(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 1.1g, 수율 74%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00200
(2) 4-[6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-7-일]벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸(450㎎, 1.44mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(254㎎, 1.73mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 462㎎, 수율 95%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00201
(3) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-[6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-7-일]벤조니트릴(456㎎, 1.36mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 441㎎, 수율 92%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00202
(4) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일](535㎎, 1.31mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 521㎎, 수율 95%)을 얻었다.
(5) 2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일](521㎎, 1.27mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 254㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00204
(실시예 60)
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00205
실시예 59에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(252㎎, 0.53mol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 193㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00206
(실시예 61)
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00207
(1) 7-브로모-6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸
6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(540㎎, 3.0mmol)을 사용하여, 실시예 25(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 774㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00208
(2) 4-(6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모-6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸(774㎎, 3.0mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(440㎎, 3.0mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 110㎎, 수율 13%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00209
(3) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)벤조니트릴(640㎎, 2.28mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 730㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00210
(4) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일](730㎎, 1.98mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 190㎎, 수율 26%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00211
(5) 2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일](190㎎, 0.51mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 68㎎, 수율 33%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00212
(실시예 62)
2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00213
실시예 61에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(68㎎, 0.17mol)을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 40㎎, 수율 65%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00214
(실시예 63)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00215
(1) 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]티아졸(500㎎, 2.05mmol) 및 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(464㎎, 2,25mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 631㎎, 수율 95%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00216
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸(629㎎, 1.98mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 539㎎, 수율 72%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00217
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일](537㎎, 1.97mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 406㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00218
(4) 2-메틸-2-[[7-4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일](403㎎, 1.01mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 84㎎, 수율 18%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00219
(실시예 64)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00220
실시예 63에서 얻은 2-메틸-2-[[7-(4-트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸(82㎎, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 54㎎, 수율 75%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00221
(실시예 65)
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸
Figure 112017069958199-pct00222
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(50㎎, 0.19mmol) 및 1-브로모시클로부탄-1-카르복실산에틸(45㎕, 0.28mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 43㎎, 수율 59%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00223
(실시예 66)
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산
Figure 112017069958199-pct00224
실시예 65에서 얻은 1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸(43㎎, 0.11mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 5.2㎎, 수율 13%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00225
(실시예 67)
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산메틸
Figure 112017069958199-pct00226
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(30㎎, 0.11mmol) 및 1-브로모시클로펜탄-1-카르복실산메틸(46㎎, 0.22mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 42㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00227
(실시예 68)
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산
Figure 112017069958199-pct00228
실시예 67에서 얻은 1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산메틸(42㎎, 0.11mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 14㎎, 수율 33%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00229
(실시예 69)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산메틸
Figure 112017069958199-pct00230
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(50㎎, 0.19mmol) 및 2-브로모-3-메틸부탄산메틸(49㎎, 0.25mmol)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 42㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00231
(실시예 70)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산
Figure 112017069958199-pct00232
실시예 69에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산메틸(42㎎, 0.11mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 10㎎, 수율 25%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00233
(실시예 71)
2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00234
(1) 6-메톡시-7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-니트로페닐)보론산(163㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 205㎎, 수율 82%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00235
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸(205㎎, 0.72mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 170㎎, 수율 72%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00236
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](170㎎, 0.42mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 165㎎, 수율 97%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00237
(4) 2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](165㎎, 0.46mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 오일, 100㎎, 수율 54%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00238
(실시예 72)
2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00239
실시예 71에서 얻은 2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸(100㎎, 0.25mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 63.5㎎, 수율 68%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00240
(실시예 73)
2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00241
(1) 6-메톡시-7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 p-톨릴보론산(134㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 232㎎, 수율 111%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00242
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸(230㎎, 0.91mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 비결정, 175㎎, 수율 59%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00243
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일](178㎎, 0.54mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(오렌지색 비결정, 142㎎, 수율 80%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00244
(4) 2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일](140㎎, 0.43mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 41㎎, 수율 26%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00245
(실시예 74)
2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00246
실시예 73에서 얻은 2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸(40㎎, 0.10mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 33㎎, 수율 96%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00247
(실시예 75)
2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00248
(1) 7-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-이소프로필페닐)보론산(134㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(232㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00249
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 7-(4-이소프로필페닐)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(230㎎, 0.81mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(175㎎, 수율 51%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00250
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](114㎎, 0.32mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(55㎎, 수율 48%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00251
(4) 2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](54㎎, 0.15mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 35㎎, 수율 54%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00252
(실시예 76)
2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00253
실시예 75에서 얻은 2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(35㎎, 0.082mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 비결정, 21㎎, 수율 69%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00254
(실시예 77)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00255
(1) 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산(187㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 241㎎, 수율 95%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00256
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸(240㎎, 0.78mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 223㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00257
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일](221㎎, 0.58mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 190㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00258
(4) 2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일](188㎎, 0.49mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 67㎎, 수율 36%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00259
(실시예 78)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00260
실시예 77에서 얻은 2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸(65㎎, 0.14mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 41㎎, 수율 72%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00261
(실시예 79)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00262
(1) 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산(203㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 233㎎, 수율 87%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00263
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸(230㎎, 0.71mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 231㎎, 수율 85%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00264
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일](229㎎, 0.58mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 201㎎, 수율 88%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00265
(4) 2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일](198㎎, 0.50mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 36㎎, 수율 17%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00266
(실시예 80)
2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00267
실시예 79에서 얻은 2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸(34㎎, 0.072mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 8㎎, 수율 27%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00268
(실시예 81)
2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00269
(1) 7-(4-클로로페닐)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-클로로페닐)보론산(141㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 233㎎, 수율 85%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00270
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 7-(4-클로로페닐)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(220㎎, 0.68mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 200㎎, 수율 83%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00271
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](200㎎, 0.57mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 138㎎, 수율 70%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00272
(4) 2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](138㎎, 0.40mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 30㎎, 수율 18%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00273
(실시예 82)
2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00274
실시예 81에서 얻은 2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸-프로판산t-부틸(30㎎, 0.071mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 23㎎, 수율 89%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00275
(실시예 83)
2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00276
(1) 3-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (3-시아노페닐)보론산(145㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 182㎎, 수율 83%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00277
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 3-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(180㎎, 0.68mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 179㎎, 수율 82%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00278
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](178㎎, 0.52mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(오렌지색 비결정, 162㎎, 수율 91%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00279
(4) 2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](160㎎, 0.47mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 37㎎, 수율 22%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00280
(실시예 84)
2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00281
실시예 83에서 얻은 2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(36㎎, 0.088mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 8㎎, 수율 26%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00282
(실시예 85)
2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00283
(1) 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-3-메틸벤조니트릴
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-시아노-2-메틸페닐)보론산(158㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 129㎎, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00284
(2) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-3-메틸벤조니트릴(129㎎, 0.46mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]의 조체(황색 유상물, 219㎎)을 얻었다.
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]의 조체(219㎎)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 132㎎, 수율 81%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00285
(3) 2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](132㎎, 0.37mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 25㎎, 수율 17%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00286
(실시예 86)
2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00287
실시예 85에서 얻은 2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(25㎎, 0.063mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 9.7㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00288
(실시예 87)
2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00289
(1) 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-2-메틸벤조니트릴
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-시아노-3-메틸페닐)보론산(198㎎, 1.23mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 190㎎, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00290
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-2-메틸벤조니트릴(190㎎, 0.68mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 160㎎, 수율 67%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00291
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](160㎎, 0.45mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 159㎎, 수율 99%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00292
(4) 2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](159㎎, 0.45mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 110㎎, 수율 58%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00293
(실시예 88)
2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00294
실시예 87에서 얻은 2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(110㎎, 0.26mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 40㎎, 수율 42%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00295
(실시예 89)
2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00296
(1) 2-플루오로-4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-시아노-3-플루오로페닐)보론산(162㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 194㎎, 수율 78%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00297
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 2-플루오로-4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(194㎎, 0.64mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 191㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00298
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](191㎎, 0.53mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(오렌지색 비결정, 150㎎, 수율 79%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00299
(4) 2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일](150㎎, 0.45mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 100㎎, 수율 56%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00300
(실시예 90)
2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00301
실시예 89에서 얻은 2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(100㎎, 0.23mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 6.5㎎, 수율 8%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00302
(실시예 91)
2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00303
(1) 7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 (4-플루오로나프탈렌-1-일)보론산(187㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(오렌지색 유상물, 219㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00304
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(219㎎, 0.71mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 비결정, 220㎎, 수율 81%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00305
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](220㎎, 0.58mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 비결정, 135㎎, 수율 61%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00306
(4) 2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](135㎎, 0.35mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 61㎎, 수율 38%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00307
(실시예 92)
2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00308
실시예 91에서 얻은 2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(61㎎, 0.13mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 20㎎, 수율 39%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00309
(실시예 93)
2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00310
(1) 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토산메틸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(400㎎, 1.6mmol) 및 [4-(메톡시카르보닐)나프탈렌-1-일]보론산(452㎎, 2.0mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 373㎎, 수율 39%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00311
(2) 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토니트릴
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토산메틸(372㎎, 1.07mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토산의 조체를 얻었다.
얻어진 조체를 톨루엔(5㎖)에 용해하고, 염화티오닐(117㎕, 1.6mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응액을 농축 후, 얻어진 조체를 클로로포름(5㎖)에 용해하고, NH3-CHCl3용액(2M NH3수용액(10㎖)을 CHCl3(10㎖)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조 후, 여과하는 것으로 얻어진 여과액)을 첨가하였다. 석출한 결정을 여과 분별하고, 얻어진 결정을 헥산(5㎖)으로 세정하여 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토아미드의 조체를 얻었다.
얻어진 조체를 아세토니트릴(8㎖)에 용해하고, 디메틸포름아미드(160㎕)를 첨가한 후, 질소기류 하, -15℃에서 옥살릴클로라이드(205㎕, 2.39mmol)를 첨가하였다. 30분 후 피리딘(400㎕)을 첨가하였다. 30분 후 반응액에 포화 염화 암모니아 수용액을 첨가하고 초산에틸／헥산＝1／1(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 211㎎, 수율 62%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00312
(3) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)-1-나프토니트릴(210㎎, 0.70mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 271㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00313
(4) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](271㎎, 0.70mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 135㎎, 수율 50%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00314
(5) 2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](133㎎, 0.34mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 86㎎, 수율 54%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00315
(실시예 94)
2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00316
실시예 93에서 얻은 2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(82㎎, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 49㎎, 수율 68%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00317
(실시예 95)
2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00318
(1) 6-메톡시-7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(400㎎, 1.6mmol) 및 피리딘-3-일보론산(242㎎, 1.96mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 결정, 250㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00319
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸(250㎎, 1.03mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 141㎎, 수율 44%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00320
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](141㎎, 0.45mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 18㎎, 수율 13%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00321
(4) 2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](18㎎, 0.06mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 5㎎, 수율 23%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00322
(실시예 96)
2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00323
실시예 95의 2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸(5㎎, 0.01mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 6㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00324
(실시예 97)
2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00325
(1) 6-메톡시-7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(200㎎, 0.82mmol) 및 피리딘-4-일보론산(121㎎, 0.98mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 122㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00326
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸(122㎎, 0.50mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 156㎎, 수율 99%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00327
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](156㎎, 0.47mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 89㎎, 수율 57%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00328
(4) 2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일](89㎎, 0.27mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 33㎎, 수율 34%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00329
(실시예 98)
2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00330
실시예 97의 2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸(33㎎, 0.09mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 8.5㎎, 수율 28%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00331
(실시예 99)
2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00332
(1) 6-메톡시-7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸
7-브로모-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(300㎎, 1.23mmol) 및 [6-(메틸티오)피리딘-3-일]보론산(249㎎, 1.47mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 254㎎, 수율 72%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00333
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 6-메톡시-7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸(254㎎, 0.88mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(자색 유상물, 64㎎, 수율 20%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00334
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일](64㎎, 0.18mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(자색 유상물, 38㎎, 수율 59%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00335
(4) 2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일](38㎎, 0.11mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 16㎎, 수율 37%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00336
(실시예 100)
2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산
Figure 112017069958199-pct00337
실시예 99에서 얻은 2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸(16㎎, 0.09mmol)을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 비결정, 5.5㎎, 수율 37%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00338
(실시예 101)
2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00339
(1) 7-브로모-4-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸
4-플루오로-6-메톡시벤조[d]티아졸(260㎎, 1.42mmol)을 사용하여, 실시예 25(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 결정, 367㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00340
(2) 4-(4-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모-4-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(367㎎, 1.4mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(313㎎, 2.13mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 160㎎, 수율 40%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00341
(3) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(4-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(160㎎, 0.56mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 비결정, 140㎎, 수율 89%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00342
(4) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일](120㎎, 0.34mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 120㎎, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00343
(5) 2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일](130㎎, 0.36mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(담황색 유상물, 90㎎, 수율 58%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00344
(실시예 102)
2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00345
실시예 101에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(90㎎, 0.21mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 12㎎, 수율 15%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00346
(실시예 103)
2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00347
(1) 7-브로모-5-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸
5-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(225㎎, 1.23mmol)을 초산(5㎖)에 용해하고, 브롬(70㎕, 1.35mmol)을 첨가하여 60℃에서 교반하였다. 11시간 후 반응액을 농축하여 얻어진 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:4)에 의해 정제하여, 표제 화합물(황색 결정, 203㎎, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00348
(2) 4-(5-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모-5-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸(201㎎, 0.77mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(135㎎, 0.92mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 190㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00349
(3) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 4-(5-플루오로-6-메톡시벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(189㎎, 0.66mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 193㎎, 수율 82%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00350
(4) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일](191㎎, 0.53mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 165㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00351
(5) 2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일](133㎎, 0.34mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 21㎎, 수율 17%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00352
(실시예 104)
2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00353
실시예 103에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸(20㎎, 0.05mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 7.4㎎, 수율 43%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00354
(실시예 105)
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00355
(1) 1-[2-(벤질티오)-4-메톡시페닐]-1-에타논
질소 기류 하, 벤질메르캅탄(0.64㎖, 5.5mmol)을 테트라히드로퓨란(30㎖)에 용해하고, 칼륨t-부톡시드(620㎎, 5.5mmol)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 후, 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-에타논(840㎎, 5mmol)의 테트라히드로퓨란(10㎖) 용액을 첨가하고, 가열 환류 하 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 실온까지 방랭하고 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(미갈색 결정, 1.09g, 수율 80%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00356
(2) 6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸
상기에서 얻은 1-[2-(벤질티오)-4-메톡시페닐]-1-에타논(1.09g, 4mmol)을 디클로로메탄(11㎖)에 용해하고, 질소 기류·빙욕 하, 염화술푸릴(320㎕, 4mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응액을 농축 후, 얻어진 잔사를 테트라히드로퓨란(10㎖)에 용해하고, 2M NH3-EtOH(10㎖)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 반응액을 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:2)에 의해 정제하여, 표제 화합물(황색 결정, 0.54g, 수율 75%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00357
(3) 7-브로모-6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸
상기에서 얻은 6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸(0.54g, 3.0mmol)을 클로로포름(11㎖)에 용해하고, 브롬(370㎕, 3.0mmol)을 첨가하고 교반하였다. 2시간 후, 현탁된 반응액을 여과하고, 얻어진 결정을 클로로포름으로 세정하여, 표제 화합물(황색 결정, 0.75g, 수율 97%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00358
(4) 4-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴
상기에서 얻은 7-브로모-6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸(0.75g, 2.9mmol) 및 (4-시아노페닐)보론산(0.59g, 4.0mmol)을 사용하여, 실시예 16(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 비결정, 0.51g, 수율 62%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00359
(5) 2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 4-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(0.51g, 1.8mmol)을 사용하여, 실시예 18(2)와 동일한 방법에 의해 4-(6-히드록시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴의 조체(0.34g)을 얻었다.
얻어진 조체(27㎎)을 사용하여, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 7㎎, 수율 18%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00360
(실시예 106)
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00361
실시예 105에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸(7㎎, 0.02mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 5㎎, 수율 78%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00362
(실시예 107)
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
Figure 112017069958199-pct00363
(1) 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]
실시예 105(5)에서 얻은 4-(6-히드록시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴의 조체(0.31g)을 사용하고, 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 0.27g, 수율 63%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00364
(2) 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일](0.27g, 0.73mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(갈색 결정, 0.27g, 수율 100%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00365
(3) 2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일](0.27g, 0.73mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(무색 유상물, 150㎎, 수율 52%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00366
(실시예 108)
2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00367
실시예 107에서 얻은 2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸(150㎎, 0.38mmol)을 사용하여, 실시예 26과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 85㎎, 수율 61%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00368
(실시예 109)
5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산에틸
Figure 112017069958199-pct00369
(1) 5-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)피콜리노니트릴
실시예 105(3)에서 얻은 7-브로모-6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸(100㎎, 0.39mmol) 및 (6-시아노피리딘-3-일)보론산(69㎎, 0.47mmol)을 사용하여, 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 67㎎, 수율 62%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00370
(2) 디메틸카르바모티오산O-[7-(6-시아노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 5-(6-메톡시-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)피콜리노니트릴(0.21g, 0.75mmol)을 사용하여, 실시예 18(2) 및 22(1)과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(185㎎, 수율 69%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00371
(3) 디메틸카르바모티오산S-[7-(6-시아노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산O-[7-(6-시아노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일](184㎎, 0.52mmol)을 사용하여, 실시예 27(2)와 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 비결정, 140㎎, 수율 76%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00372
(4) 5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산에틸
상기에서 얻은 디메틸카르바모티오산S-[7-(6-시아노피리딘-3-일)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일](138㎎, 0.39mmol)을 사용하여, 실시예 22(3) 및 실시예 23과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(황색 유상물, 76㎎, 수율 46%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00373
(실시예 110)
2-[[7-[6-(에톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
Figure 112017069958199-pct00374
실시예 109에서 얻은 5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥시프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산에틸(74㎎, 0.17mmol)을 사용하여, 실시예 6과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(미갈색 결정, 30㎎, 수율 47%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00375
(실시예 111)
1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸
Figure 112017069958199-pct00376
4-(6-메르캅토-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(43㎎, 0.15mmol) 및 탄산나트륨(48㎎, 0.46mmol)을 디메틸포름아미드(1.5㎖)에 용해하고, 1-브로모시클로부탄-1-카르복실산에틸(49㎕, 0.30mmol)을 첨가하여, 60℃에서 17시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭하고 초산에틸로 희석한 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카, 초산에틸:헥산＝1:9)에 의해 정제하여, 표제 화합물(담황색 결정, 20㎎, 수율 33%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00377
(실시예 112)
1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산
Figure 112017069958199-pct00378
실시예 111에서 얻은 1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸(20㎎, 0.049mmol)을 메탄올(1㎖) 및 테트라히드로퓨란(1㎖)에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액(1㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거한 후, 3M 염산을 첨가하고 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분배용 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝5:95)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 16㎎, 수율 86%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00379
(실시예 113)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-에틸부탄산
Figure 112017069958199-pct00380
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(101㎎, 0.376mmol) 및 탄산나트륨(80㎎, 0.75mmol)을 디메틸포름아미드(0.5㎖)에 용해하고, 2-브로모-2-에틸부탄산(113㎎, 0.579mmol)을 첨가하여 60℃에서 4시간, 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭하고, 1M 염산을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분배용 박층 크로마토그래피(메탄올:클로로포름＝1:29)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 31㎎, 수율 21%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00381
(실시예 114)
2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3,3-디메틸부탄산
Figure 112017069958199-pct00382
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(83㎎, 0.31mmol) 및 2-브로모-3,3-디메틸부탄산(72㎎, 0.37mmol)을 사용하여, 실시예 113과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 37㎎, 수율 3%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00383
(실시예 115)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산t-부틸
Figure 112017069958199-pct00384
실시예 48(3)에서 얻은 4-(2-메르캅토나프탈렌-1-일)벤조니트릴(100㎎, 0.383mmol)을 디메틸포름아미드(2㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(18㎎, 0.44mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 15분 후, 반응액에 2-부틴산t-부틸(86㎎, 0.61mmol)을 첨가하고, 추가로 45분간 교반하였다. 반응액에 1M 염산을 첨가하고 초산에틸로 추출 후, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과 후, 감압 하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:9)에 의해 정제하여, 표제 화합물(무색 유상물, 58㎎, 수율 36%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00385
(실시예 116)
(E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산
Figure 112017069958199-pct00386
실시예 115에서 얻은 (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산t-부틸(58㎎, 0.14mmol)을 디클로로메탄(1㎖)에 용해하고, 빙욕 하, 트리플루오로초산(0.2㎖)을 첨가하였다. 실온으로 승온 후, 10분간 교반하였다. 다시 빙욕 하에서 트리플루오로초산(0.2㎖)을 첨가하고, 실온으로 승온하였다. 20분 후, 감압 하 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸:헥산＝1:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물(백색 결정, 35㎎, 69%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00387
(실시예 117)
1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로헥산-1-카르복실산
Figure 112017069958199-pct00388
실시예 27(3)에서 얻은 4-(6-메르캅토벤조[d]이소티아졸-7-일)벤조니트릴(68㎎, 0.25mmol) 및 1-브로모시클로헥산-1-카르복실산(67㎎, 0.32mmol)을 사용하여, 실시예 113과 동일한 방법에 의해, 표제 화합물(백색 결정, 31㎎, 수율 31%)을 얻었다.
Figure 112017069958199-pct00389
(실시예 118)
HEK-URAT1을 사용한 [14C]요산의 취입
(1) 실험 방법
URAT1 유전자의 안정 발현 HEK293 세포(HEK-URAT1) 또는 공 벡터를 삽입한 HEK293 세포(HEK-mock)를 10% 소태아 혈청에 첨가한 DMEM 배지 내에서 37℃, 5% 이산화탄소의 조건하의 배양기 내에서 배양하였다. 각 1×105개의 세포를 폴리 D-리신을 도포한 24홀 배양 접시에 파종하고, 3일간 배양한 후 취입 실험을 개시하였다.
요산의 취입 실험은 37℃에서 실시하였다. 세포는 37℃로 가온한 pH 7.4의 취입 실험용 용액(염화 이온을 포함하지 않는 Hanks 완충액; 125mM 나트륨글루코네이트, 4.8mM 칼륨글루코네이트, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 1.3mM 칼슘글루코네이트, 25mM HEPES, 5.6mM 글루코오스 및 12.4mM 트리스)으로 3회 세정한 후, 37℃에서 10분간 평형 유지시켰다. 완충액을 세포로부터 제거한 후, 테스트용의 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 상태의 5μM[14C] 요산을 첨가한 취입용 용액, 각 0.5㎖을 첨가하고 2분간 배양하였다. 세포 취입은 빙랭한 염화 이온을 포함하지 않는 Hanks 완충액을 첨가하고 정지시켜 3회 세정하였다. 세포는 0.1N 수산화나트륨으로 용해하고, 방사선량은 LSC6100(Aloka사, 도쿄)로 측정하였다. HEK-URAT1에 대한 취입은 HEK-URAT1의 값에서 HEK-mock 세포에 대한 취입을 차감하고, 세포의 ㎎단백당으로 환산하여 테스트 화합물을 포함하지 않는 상태에서의 취입을 100%로 하여 각 취입을 구하였다. 각 조건에서의 취입은 3부대로 실시하고, 각 값은 평균±표준 편차로 나타내었다.
(2) 시험 결과
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112017069958199-pct00390
표 1로부터 본 발명 화합물은 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 것이 명백해졌다.
(실시예 119)
HEK-URAT1을 사용한 [14C]요산의 취입
(1) 실험 방법
실시예 118과 동일한 방법으로 URAT1 저해 작용을 측정하였다.
(2) 시험 결과
시험 결과를 표 2, 3에 나타낸다.
Figure 112017069958199-pct00391
Figure 112017069958199-pct00392
표 2, 3으로부터 본 발명 화합물은 우수한 URAT1 저해 작용을 갖는 것이 명백해졌다.

Claims (61)

  1. 다음의 일반식(I)로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure 112017069958199-pct00393

    (식 중, 점선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    Q는 CR8, NR9 또는 N을 나타내고,
    Q가 CR8인 경우, R3과 R8이 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 나프탈렌 고리 혹은 퀴놀린 고리를 형성하거나,
    또는, R1과 R2, R2와 R8, 및 R3과 R8에서 선택되는 어느 하나의 조합으로 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고, 추가로 당해 헤테로아릴 고리는 점선으로 이루어지는 고리와 축합 고리를 형성하고,
    여기서, 점선으로 이루어지는 고리는 고리 내의 이중 결합의 수가 최대가 되는 고리이며,
    Q가 N인 경우, R1과 R2가 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 퀴놀린 고리를 형성하고,
    Q가 NR9인 경우, R3과 R9 또는 R2와 R9가 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어, 이미다조[1,2-a]피리딘 고리를 형성하고,
    R1, R2, R3, 및 R8은 고리를 구성하지 않는 경우는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 탄소수 2∼8의 알케닐기, 탄소수 2∼8의 알키닐기, 탄소수 1∼8의 알킬아미노기, 탄소수 2∼12의 디알킬아미노기, 알킬기의 탄소수가 1∼8인 알킬옥시카르보닐기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 니트로기, 시아노기, CONR＇R＂, SR＇, 또는 SO2NR＇R＂를 나타내고,
    여기서, R＇ 및 R＂는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자 또는 탄소수 1∼8의 알킬기이며,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우는, 당해 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되는 상기의 고리를 구성하지 않는 경우의 R1과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되고,
    A는 1∼5개의 동일 또는 상이해도 되는 상기의 고리를 구성하지 않는 경우의 R1과 동일한 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 나프틸기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라질기, 피리다질기, 퀴놀릴기 또는 이소퀴놀릴기를 나타내고,
    여기서, A는 고리를 구성하는 탄소 원자를 개재하여 점선으로 이루어지는 고리와 결합하고,
    X는 NR11, 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
    여기서, R11은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
    Y는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
    여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 동일 또는 상이한 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 3∼7원환의 시클로알킬기 또는 고리 구성 원소로서 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자에서 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 4∼7원환의 포화 헤테로 고리로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
    Z는 CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) 또는 테트라졸릴기를 나타내며;
    여기서, R12, R14, 및 R15는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
    R13 및 R16은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 혹은 피라질기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타내며;
    단, R3과 R8이 결합하고 점선으로 이루어지는 고리와 하나가 되어 나프탈렌 고리를 형성하고, X가 산소 원자이고, A가 나프탈렌이며, A의 1위치에서 점선으로 이루어지는 고리와 결합하는 경우, A의 2위치는 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 히드록시기가 아니고, 추가로 또한 3-[[1-(2-플루오로페닐)나프탈렌-2-일]티오]프로판산에틸이 아니다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 니트로기 및 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 페닐기, 나프틸기 또는 피리딜기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 다음의 일반식(II)
    [화학식 2]
    Figure 112017069958199-pct00394

    (여기서,
    R4 및 R5는, R4 및 R5가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    여기서, 당해 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    W는 CR10 또는 N을 나타내고,
    여기서, R10은 상술한 R6과 동일한 것을 나타내고,
    그리고 ―은 결합수를 나타낸다)
    인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R4 및 R5가, R4 및 R5가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    여기서, 당해 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    R6 및 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고, R3과 R8이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자로 나프탈렌 고리를 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Q가 CR8이고, 점선으로 이루어지는 고리가 벤젠 고리를 나타내고, R3과 R8이 결합하고 이들이 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하지 않는 경우이며, 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 3∼7원환의 시클로알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, 및 R8이 고리를 구성하는 경우의 치환기가 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되고, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  14. 제 3 항에 있어서,
    R4 및 R5가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  15. 제 3 항에 있어서,
    R6 및 R7이 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  16. 제 3 항에 있어서,
    R6이 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    W가 CR10인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R10이 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    X가 산소 원자 또는 유황 원자인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    X가 유황 원자인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    Y가 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
    여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 동일 또는 상이한 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C(C1-3 알킬)2인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH＝CH인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Y가 C(C1-3 알킬)＝CH인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    Y가 다음의 일반식(V)
    [화학식 3]
    Figure 112020089042605-pct00395

    (식 중, R01, R02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 R01 및 R02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성하고, 그리고 ―은 결합수를 나타낸다)인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    Z가 CO2H, CON(R12)(R13), CO2(R14), SO2N(R15)(R16) 또는 테트라졸릴기를 나타내고,
    여기서, R12, R14, 및 R15는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
    R13 및 R16은 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 페닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딜기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    Z가 CO2H인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  28. 다음의 일반식(III)으로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    [화학식 4]
    Figure 112017069958199-pct00396

    (식 중, R1a, R2a, R6a, 및 R7a는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3a 및 R8a는, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    여기서, 이러한 벤젠 고리 및 헤테로아릴 고리는, 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    R4a 및 R5a는, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
    여기서, 이러한 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    Wa는 CR10a 또는 N을 나타내고,
    여기서, R10a는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
    Xa는 NR11a, 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
    여기서, R11a는 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내고,
    Ya는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
    여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 되고,
    Za는 CO2H, 테트라졸릴기 또는 SO2NR15aR16a를 나타내고,
    여기서, R15a 및 R16a는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기 또는 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내며;
    단, R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하고, Xa가 산소 원자이며, R4a 및 R5a가, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하는 경우, R7a는 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 히드록시기가 아니다).
  29. 제 28 항에 있어서,
    R1a, R2a, R6a, 및 R7a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3a 및 R8a는, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    여기서, 이러한 벤젠 고리 및 헤테로아릴 고리는, 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    R4a 및 R5a는, R4a 및 R5a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 벤젠 고리를 형성하거나, 또는 상술한 R1a와 동일한 것을 나타내고,
    여기서, 이러한 벤젠 고리는 1∼4개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R1a, R2a, R6a, 및 R7a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  31. 제 28 항에 있어서,
    R6a가 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  32. 제 28 항에 있어서,
    R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 벤젠 고리를 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  33. 제 28 항에 있어서,
    R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성되는 벤젠 고리가 1∼4개의 동일 또는 상이해도 되는 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기에 의해 치환되어 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  34. 제 28 항에 있어서,
    R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자에서 선택되는 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  35. 제 28 항에 있어서,
    R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R3a 및 R8a가, R3a 및 R8a가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 티아졸 또는 이소티아졸이 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기에 의해 치환되어 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  37. 제 28 항에 있어서,
    R4a 및 R5a가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기 또는 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  38. 제 28 항에 있어서,
    Wa가 CR10a인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  39. 제 28 항에 있어서,
    Xa가 산소 원자 또는 유황 원자인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  40. 제 28 항에 있어서,
    Xa가 유황 원자인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  41. 제 28 항에 있어서,
    Ya가 C(C1-3 알킬)2로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  42. 제 28 항에 있어서,
    Ya가 다음의 일반식(VI)
    [화학식 5]
    Figure 112020089042605-pct00397

    (식 중, Ra01, Ra02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 Ra01 및 Ra02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성하고, 그리고 ―은 결합수를 나타낸다)
    로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  43. 제 28 항에 있어서,
    Za가 CO2H인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  44. 다음의 일반식(IV)으로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물:
    [화학식 6]
    Figure 112017069958199-pct00398

    (식 중, R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b는 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3b 및 R8b는, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 하나는 질소 원자이고, 다른 하나가 산소 원자 또는 유황 원자에서 선택되는 합계 2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    여기서, 이러한 헤테로아릴 고리는 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 탄소수 1∼8의 알킬술파닐기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
    Xb는 산소 원자 또는 유황 원자를 나타내고,
    Yb는 탄소수 1∼8의 알킬렌 사슬을 나타내고,
    여기서, 당해 알킬렌 사슬은 1∼4개의 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기로 치환되어 있어도 되고, 또한 당해 알킬렌 사슬은 직쇄 알킬렌 사슬이어도 되고, 분지쇄 알킬렌 사슬이어도 되며, 분지쇄 알킬렌 사슬은 동일 또는 상이한 탄소 원자에 결합하는 측쇄가 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성해도 되고, 추가로 당해 알킬렌 사슬이 탄소수 2∼8의 알킬렌 사슬인 경우, 도중에 이중 결합을 갖고 있어도 된다).
  45. 제 44 항에 있어서,
    R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 하나는 질소 원자이고, 다른 하나가 산소 원자 또는 유황 원자에서 선택되는 합계2개의 헤테로 원자를 고리 구성 원소로서 함유하는 5원환의 헤테로아릴 고리를 나타내고,
    여기서, 이러한 헤테로아릴 고리가 할로겐 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼8의 알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 카르복시기, 메르캅토기, 니트로기 또는 시아노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  46. 제 44 항에 있어서,
    R1b, R2b, R4b, R5b, R6b, R7b, 및 R10b가 동일 또는 상이해도 되고, 수소 원자, 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  47. 제 44 항에 있어서,
    R6b가 시아노기인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  48. 제 44 항에 있어서,
    R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어, 티아졸 또는 이소티아졸을 형성하는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  49. 제 48 항에 있어서,
    R3b 및 R8b가, R3b 및 R8b가 결합하고 있는 2개의 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 티아졸 또는 이소티아졸이 탄소수 1∼8의 알킬기, 탄소수 1∼8의 알콕시기, 시아노기에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  50. 제 44 항에 있어서,
    Xb가 유황 원자인 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  51. 제 44 항에 있어서,
    Yb가 C(C1-3 알킬)2로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  52. 제 44 항에 있어서,
    Yb가 다음의 일반식(VII)
    [화학식 7]
    Figure 112020089042605-pct00399

    (식 중, Rb01, Rb02는 동일 또는 상이해도 되고, 탄소수 1∼8의 알킬기를 나타내거나, 또는 Rb01 및 Rb02가 결합하고 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 하나가 되어 3∼7원환을 형성한다)
    로 나타내는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  53. 2-[[4＇-시아노-(1,1＇-비나프탈렌)-2-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[4＇-시아노(1,1＇-비나프탈렌)-2-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[4＇-시아노(1,1＇-비나프탈렌)-2-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[4＇-시아노(1,1＇-비나프탈렌)-2-일]티오]-2-메틸프로판산,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산t-부틸,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
    (Z)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
    2-메틸-2-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]프로판산,
    (E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산메틸,
    (E)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
    (Z)-3-[[1-(피리딘-3-일)나프탈렌-2-일]옥시]아크릴산,
    2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[5-(4-시아노페닐)퀴놀린-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]옥사졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    (E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산t-부틸,
    (E)-3-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]옥시]아크릴산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[4-(4-시아노페닐)-1H-인돌-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[6-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-7-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[8-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[6-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[3-(4-시아노페닐)퀴놀린-4-일]티오]-2-메틸프로판산,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산에틸,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-부텐산,
    2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-메틸프로판산,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산t-부틸,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]아크릴산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판아미드,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드,
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산t-부틸, 및
    2-[[4-(4-시아노페닐)벤조[d]티아졸-5-일]옥시]-2-메틸프로판산
    에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  54. (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산에틸,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]옥시]-2-펜텐산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-2-(트리플루오로메틸)벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-2-메틸벤조[d]티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]티아졸-6-일]티오]프로판산,
    1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸,
    1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산,
    1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산메틸,
    1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로펜탄-1-카르복실산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산메틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3-메틸부탄산,
    2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
    2-메틸-2-[[7-(4-니트로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
    2-메틸-2-[[7-(p-톨릴)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-이소프로필페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
    2-메틸-2-[[7-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-클로로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(3-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노-2-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노-3-메틸페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노-3-플루오로페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-플루오로나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노나프탈렌-1-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산t-부틸,
    2-메틸-2-[[7-(피리딘-3-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
    2-메틸-2-[[7-(피리딘-4-일)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산에틸,
    2-메틸-2-[[7-[6-(메틸티오)피리딘-3-일]벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-4-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산t-부틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-5-플루오로벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]옥시]-2-메틸프로판산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산에틸,
    2-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산,
    5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산t-부틸, 및
    2-[[7-[6-(에톡시카르보닐)피리딘-3-일]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-메틸프로판산
    에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  55. 5-[6-[[1-(t-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일]티오]-3-메틸벤조[d]이소티아졸-7-일]피콜린산에틸,
    1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산에틸,
    1-[[7-(4-시아노페닐)-3-메틸벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로부탄-1-카르복실산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-2-에틸부탄산,
    2-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]-3,3-디메틸부탄산,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산t-부틸,
    (E)-3-[[1-(4-시아노페닐)나프탈렌-2-일]티오]-2-부텐산, 및
    1-[[7-(4-시아노페닐)벤조[d]이소티아졸-6-일]티오]시클로헥산-1-카르복실산
    에서 선택되는 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  56. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항의 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 통풍 또는 고요산 혈증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  57. 삭제
  58. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항의 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 통풍 또는 고요산 혈증 치료제.
  59. 제 1 항 내지 제 55 항 중 어느 한 항의 화합물, 당해 화합물의 호변이성체, 입체이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 통풍 또는 고요산 혈증의 치료를 위한 의약 조성물의 제조에서 사용하는 방법.
  60. 삭제
  61. 삭제
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