KR20100122513A - 질소 함유 복소환 화합물 - Google Patents

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겐지 나가누마
아키후미 모리모토
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아사히 가세이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

하기 화학식 (1)로 표시되는 질소 함유 복소환 화합물이 제공된다. 이 화합물 또는 이의 염은 인간이나 동물에게 투여했을 경우, EP1 수용체에 대하여 강력한 길항 작용을 갖고 있고, 예컨대, 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 나아가서는 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
Figure pct00038

[상기 식에서,
G는
Figure pct00039

Cy는 아릴 등이고, X는 C 또는 N이며, Y는 C, N, O 또는 S이고,
A1, 2는 단일 결합 등이며,
R1-7, 9는 H 등이며, 단 R1과 R4 및 R4와 R5는 함께 고리를 형성할 수 있으며,
R8은 카르복시등이다.]

Description

질소 함유 복소환 화합물{NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS}
본 발명은, EP1 길항 작용을 가지며, 의약의 유효 성분으로서 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
과활동 방광은, 「절박성 요실금의 유무는 묻지 않고, 빈뇨(頻尿)·야간 빈뇨를 수반하는 요의 절박감」이라고 국제 금제 학회에서 정의한 질환이다(비특허문헌 1). 또한, 요실금은 「객관적으로 증명할 수 있는 불수의한 요(尿) 누설, 일상 생활상·위생상 지장을 초래하는 것」이라고 일반적으로 이해되며, 요의 절박감은, 「돌연히 심한 요의를 느끼며, 게다가, 참을 수 없다고 느끼는」 상태라고 일반적으로 이해된다(비특허문헌 2).
과활동 방광의 원인은, 가령(加齡)에 따른 방광 기능의 변화, 뇌출혈, 뇌경색, 파킨슨병, 척수손상 등의 신경질환, 전립선비대증 등의 하부 요로 폐색, 만성 방광염이나 간질성 방광염 등에 의한 방광 지각 과민 등을 원인으로 한 방광 자극 증상이 발현함에 따른 방광의 과민화를 들 수 있지만, 대부분은 원인 불명인 경우가 많다.
프로스타글란딘 E2(이하, PGE2라 약칭하는 경우가 있음)는 아라키돈산 캐스케이드 중의 대사산물로서, 세포보호작용, 자궁수축작용, 발통작용, 소화관 연동운동 촉진작용, 각성작용, 위산분비 억제작용, 혈압강하작용, 이뇨작용 등을 갖고 있는 것이 알려져 있다.
방광의 요로상피나 평활근은, PGE2를 생산하고 있고, 이 생산은 여러 가지 생리적인 자극이나, 염증 등의 방광 장애에 의해 증가하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 3, 4). PGE2는 방광 평활근을 수축시킬 뿐만 아니라, 방광의 지각신경에도 작용하여 구심성(求心性)의 자극을 증가시키고, 배뇨 반사를 항진시키는 작용이 있다고 생각되고 있다(비특허문헌 5, 6).
최근의 연구에 있어서, PGE2 수용체에는 각각 역할이 상이한 서브 타입이 존재하는 것을 알 수 있게 되었고, 현시점에서는 EP1, EP2, EP3, EP4의 4개의 서브 타입이 알려져 있다(비특허문헌 7, 8). 이 중 EP1 수용체는 방광 지각신경의 주로 C 섬유에 존재하고 있고, 이 수용체를 길항시킴으로써 배뇨 반사를 억제할 수 있는 것이 개시되어 있다(비특허문헌 9). 척수손상이나 전립선비대증 등의 하부 요로 폐색 등에 의한 과활동 방광의 병태에는 구심성 C 섬유의 활동성 항진이 확인되고 있고, 이 구심로를 억제함으로써, 배뇨근의 과활동을 억제하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 10).
예컨대, EP1 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내는 화합물로서는, 하기 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1∼5).
[비특허문헌]
비특허문헌 1 : Abrams, P. et al., Neurourol. Urodyn. 21, p. 167-178(2002)
비특허문헌 2 : 야마구치 오사무, 임상과 약물 요법, 21, p. 2-7(2002)
비특허문헌 3 : Andersson, KE, Pharmacol. Rev. 45, 253-308(1993)
비특허문헌 4 : Khan, MA. et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 59, 415-422(1998)
비특허문헌 5 : Palea, S. et al., Br. J. Pharmacol., 124 p. 865-872(1998)
비특허문헌 6 : Maggi, CA., Pharmacol. Res. 25, p. 13-20(1992)
비특허문헌 7 : Negishi, M. et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391(1995)
비특허문헌 8 : Narumiya, S. et al., Pharmacol. Rev. 79, p. 1193-1226(1999)
비특허문헌 9 : Ikeda, M. et al., Biomed. Res. 27, p. 49-54(2006)
비특허문헌 10 : 야마구치 오사무, 일본 약리 잡지, 121, p. 331-338(2003)
[특허문헌]
특허문헌 1 : WO00/69465
특허문헌 2 : WO02/15902
특허문헌 3 : WO2004/039753
특허문헌 4 : WO2004/083185
특허문헌 5 : WO2005/010534
본 발명은, EP1 수용체에 대하여 길항 작용을 나타내며, 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물, 나아가서는 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것을 과제로 하고 있다.
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해 예의 탐색한 결과, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물이 현저한 EP1 수용체 길항 작용을 갖고 있고, 이 화합물이 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 발견하였다. 나아가서는 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 지견을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명으로서는 이하의 것을 들 수 있다.
[1] 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염.
Figure pct00001
화학식 (1)에서 Cy는 아릴기, 환상 포화 탄화수소기 또는 포화 복소환기를 나타내고,
X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
Y는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RP1)(RP2)(RP1 및 RP2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RP1 및 RP2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP1)(RP2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RP3)(RP4)(RP3 및 RP4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RP3 및 RP4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP3)(RP4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORP5(RP5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, -N(R41)(R42)(R41 및 R42는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 R41 및 R42가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R41)(R42)으로서 환상 아민을 나타냄)를 나타내고,
R5, R6 및 R7은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 전부가 존재하여도 좋고, 일부가 존재하여도 좋으며, 전혀 존재하지 않아도 좋고(단, Y가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내는 경우는 R5는 존재하지 않음), R5, R6 및 R7이 존재하는 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RY1)(RY2)(RY1 및 RY2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RY1 및 RY2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY1)(RY2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RY3)(RY4)(RY3 및 RY4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RY3 및 RY4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY3)(RY4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORY5(RY5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타내거나,
혹은 R1 및 R4는 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내거나,
또는 R4 및 R5는 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 혹은 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로 치환된 고리를 나타내어도 좋으며,
A1은 단일 결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내고,
G는 하기 화학식 (G1)∼(G4) 중 어느 하나를 나타낸다.
Figure pct00002
{화학식 (G1)∼(G4)에서 A2는 단일 결합, 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내며, R8은 카르복시기, -CON(R81)(R82)(R81 및 R82는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 R81 및 R82가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R81)(R82)으로서 환상 아민을 나타냄), -COOR83(R83은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄) 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.}
[2] G가 화학식 (G1)인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[2-2] G가 화학식 (G2)인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[2-3] G가 화학식 (G3)인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[2-4] G가 화학식 (G4)인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[3] R8이 카르복시기인 상기 [1] 내지 [2-4] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
또한, 상기 [1] 내지 [2-4]와 같이 인용하는 항 번호가 범위로 표시되며, 그 범위 내에 [2-2] 등의 가지 번호를 갖는 항이 배치되어 있는 경우에는, [2-2] 등의 가지 번호를 갖는 항도 인용되는 것을 의미한다. 이하에 있어서도 동일하다.
[4] A2가 단일 결합, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2개 이하의 알킬렌기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[4-2] A2가 단일 결합인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[4-3] A2가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[5] A1이 단일 결합, 알킬렌기 또는 알케닐렌기인 상기 [1] 내지 [4-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[5-2] A1이 단일 결합, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 상기 [1] 내지 [4-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[6] A1이 단일 결합인 상기 [1] 내지 [4-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[7] A1이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기인 상기 [1] 내지 [4-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[7-2] A1이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 상기 [1] 내지 [4-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[8] Cy가 아릴기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[9] Cy가 페닐기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10] Cy가 포화 복소환기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10-2] Cy가 환상 포화 탄화수소기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10-3] Cy가 부분적으로 불포화인 탄소환기 또는 복소환기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10-4] Cy가 부분적으로 불포화인 탄소환기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10-5] Cy가 부분적으로 불포화인 복소환기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[10-6] Cy가 티에닐기 또는 푸릴기인 상기 [1] 내지 [7-2] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[11] R4가 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 또는 아미노기인 상기 [1] 내지 [10-6] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[11-2] R4가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 상기 [1] 내지 [10-6] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[11-3] R4가 아미노기인 상기 [1] 내지 [10-6] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[12] R1, R2 및 R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 상기 [1] 내지 [11-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[12-2] R1, R2 및 R3이 수소 원자 및 수산기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 상기 [1] 내지 [11-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[12-3] R1, R2 및 R3이 수소 원자인 상기 [1] 내지 [11-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[13] R5, R6 및 R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 상기 [1] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[14] R5, R6 및 R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 상기 [1] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[15] R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6], [13] 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[15-2] R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원환 또는 6원환을 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6], [13] 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[15-3] R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원환을 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6], [13] 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[15-4] R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 6원환을 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6], [13] 또는 [14] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16] R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6] 또는 [12] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-2] R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원환 또는 6원환을 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6] 또는 [12] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-3] R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원환을 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6] 또는 [12] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-4] R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 5원환을 나타내는 상기 [1] 내지 [10-6] 또는 [12] 내지 [12-3] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-5] G가 화학식 (G1)이고,
A1 및 A2가 단일 결합이며,
R1이 수소 원자 또는 R4와 함께 부분 불포화 고리를 나타내고,
R1이 수소 원자인 경우 R4가 메틸기, 아미노기, 수산기, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며,
R2, R3 및 R5가 수소 원자이고,
Cy가 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 3,4-디히드로-2H-피란이며,
X 및 Y가 탄소 원자이고,
R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이며,
R8이 카르복시기이고,
R9가 수소 원자인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-6] G가 화학식 (G1)이고,
A1 및 A2가 단일 결합이며,
R1, R2, R3 및 R5가 수소 원자이고,
R4가 메틸기, 아미노기, 수산기, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이며,
Cy가 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 3,4-디히드로-2H-피란이고,
X 및 Y가 탄소 원자이며,
R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고,
R8이 카르복시기이며,
R9가 수소 원자인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[16-7] G가 화학식 (G1)이고,
A1 및 A2가 단일 결합이며,
R1이 R4와 함께 부분 불포화 고리를 나타내고,
R2, R3 및 R5가 수소 원자이며,
Cy가 벤젠, 티오펜, 푸란, 시클로헥센 또는 3,4-디히드로-2H-피란이고,
X 및 Y가 탄소 원자이며,
R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고,
R8이 카르복시기이며,
R9가 수소 원자인 상기 [1]에 기재한 화합물 또는 이의 염.
[17] 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
[17-2] 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 프로드러그.
[18] 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [17]에 기재한 의약.
[18-2] 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 [17]에 기재한 의약.
[19] 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 EP1 길항제.
[20] 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 혹은 이들의 프로드러그의 용도.
[20-2] 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
[21] 포유동물에 있어서의 과활동 방광의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
[21-2] 포유동물에 있어서의 빈뇨, 요의 절박감 또는 뇨실금의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 상기 [1] 내지 [16-7] 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 상기 포유동물에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
「화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염」(이하, 단순히 「본 발명의 화합물」이라고 기재하는 경우가 있음)은, 인간이나 동물에게 투여한 경우, EP1 수용체에 대하여 강력한 길항 작용을 갖고 있고, 예컨대, 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다. 나아가서는 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
이하, 본원 발명에 대해서 구체적으로 설명한다.
본 명세서에서 할로겐 원자로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다.
본 명세서에서 「저급」의 치환기로서는, 이 치환기를 구성하는 탄소수가 최대 10개까지인 치환기를 들 수 있다. 구체적으로는 탄소수 1∼6개까지인 치환기를 들 수 있고, 탄소수 1∼3개인 것을 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서 알킬기로서는, 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들의 조합인 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 저급 알킬기가 바람직하다. 탄소수 1∼6개의 알킬기를 보다 바람직한 예로서 들 수 있고, 탄소수 1∼3개의 알킬기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다. 탄소수 1∼3까지의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 시클로프로필기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 4∼6까지의 알킬기로서는, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸에틸기 또는 시클로펜틸메틸기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 알케닐기로서는, 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기 등을 들 수 있고, 1개의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐기가 바람직하다. 저급 알케닐기로서는, 예컨대 탄소수 2∼5까지의 알케닐기가 바람직하고, 탄소수 2∼4까지의 알케닐기가 특히 바람직하다. 탄소수 2∼4까지의 알케닐기로서는, 비닐기, 알릴기, 프로페닐기, 부틸리덴기, 부트-1-에닐기, 부트-2-에닐기 또는 부트-3-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 5의 알케닐기로서는, 펜틸리덴, 펜트-1-에닐기, 펜트-2-에닐기, 펜트-3-에닐기 또는 펜트-4-에닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 알케닐기로서는, 비닐기, 알릴기 또는 프로페닐기가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 알키닐기로서는, 1개 또는 2개 이상의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기 등을 들 수 있고, 1개의 삼중 결합을 포함하는 저급 알키닐기가 바람직하다. 저급 알키닐기로서는, 탄소수 2∼5까지의 알키닐기가 바람직하다. 구체적으로는, 에티닐기, 프로프-1-이닐기, 프로프-2-이닐기, 부트-1-이닐기, 부트-2-이닐기, 부트-3-이닐기, 펜트-1-이닐기, 펜트-2-이닐기, 펜트-3-이닐기 또는 펜트-4-이닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 에티닐기, 프로프-2-이닐기 또는 부트-3-이닐기가 특히 바람직하다.
본 명세서에서 알킬렌기로서는, 상기에 설명한 알킬기로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 2가의 잔기를 예시할 수 있으며, 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들의 조합인 포화 탄화수소의 2가의 기를 들 수 있고, 저급 알킬렌기가 바람직하다. 저급 알킬렌기로서는 탄소수 1∼6까지의 알킬렌기가 바람직하고, 탄소수 1∼3까지의 알킬렌기가 보다 바람직하다. 탄소수 1∼3까지의 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기 또는 시클로프로필렌기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 4∼6까지의 적합한 알킬렌기의 예로서는 상기 탄소수 4∼6까지의 적합한 알킬기의 예로 든 기로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 2가의 잔기를 들 수 있다. 알킬렌기로서는, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기 또는 이소프로필렌기가 특히 바람직하다. 가장 바람직한 알킬렌기로서는 메틸렌기를 들 수 있다. 또한, 가장 바람직한 알킬렌기로서 에틸렌기를 들 수 있는 별도의 양태도 있다.
본 명세서에서 알케닐렌기로서는, 상기에 설명한 알케닐기로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 2가의 잔기를 예시할 수 있으며, 1개 또는 2개 이상의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐렌기 등을 들 수 있고, 1개의 이중 결합을 포함하는 저급 알케닐렌기가 바람직하다. 저급 알케닐렌기로서는 탄소수 2∼5까지의 알케닐렌기가 바람직하고, 탄소수 2∼4까지의 알케닐렌기가 특히 바람직하다. 탄소수 2∼4까지의 알케닐렌기로서는, 비닐렌기, 프로페닐렌기, 부트-1-에닐렌기, 부트-2-에닐렌기 또는 부트-3-에닐렌기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 5의 알케닐렌기로서는, 상기 탄소수 5의 적합한 알케닐기의 예로 든 기로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 2가의 잔기를 들 수 있다. 알케닐렌기로서는, 비닐렌기 또는 프로페닐렌기가 보다 바람직하고, 비닐렌기가 특히 바람직하다.
이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나여도 좋다. 바람직한 입체 화학으로서는 트랜스를 들 수 있다.
본 명세서에서 알콕시기로서는 직쇄상, 분지쇄상, 환상 또는 이들의 조합인 포화 알킬에테르기를 들 수 있고, 저급 알콕시기가 바람직하다. 저급 알콕시기로서는, 탄소수 1∼6까지의 알콕시기가 바람직하고, 탄소수 1∼4까지의 알콕시기가 특히 바람직하다. 탄소수 1∼4까지의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 시클로부톡시기 또는 시클로프로필메톡시기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 5 또는 6의 알콕시기로서는, n-펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로프로필에틸옥시기, 시클로부틸메틸옥시기, n-헥실옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로프로필프로필옥시기, 시클로부틸에틸옥시기 또는 시클로펜틸메틸옥시기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서 아릴고리로서는, 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환 등을 들 수 있다. 여기서, 정의되는 단환식 방향족환 또는 축합 다환식 방향족환에는 부분적으로 불포화인 단환 또는 축합 이환식 탄소환 혹은 복소환 등도 포함된다. 아릴고리는 탄화수소환이어도 좋지만, 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서, 예컨대, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1개 이상, 예컨대 1∼3개를 함유하고 있어도 좋다.
이 단환식 방향족환으로서는, 단환식 방향족 탄화수소 또는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 함유하는 단환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 단환식 방향족 탄화수소로서는 벤젠고리, 시클로펜텐고리 또는 시클로헥센고리를 적합한 예로서 들 수 있다. 단환식 방향족 복소환으로서는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 함유하는 5 또는 6원환의 방향족 복소환을 들 수 있다. 5 또는 6원환 방향족 복소환으로서는, 구체적으로는, 티오펜, 피리딘, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피리다진, 이소티아졸, 이소옥사졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 푸라잔, 2,3-디히드로푸란 또는 3,4-디히드로-2H-피란 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
또한, 단환식 방향족환에 포함되는 부분적으로 불포화인 단환으로서는, 부분적으로 불포화인 단환 탄소환 또는 단환 복소환이 예시된다. 부분적으로 불포화인 단환 탄소환으로서는, 구체적으로는, 시클로펜텐고리, 시클로펜타-1,3-디엔고리, 시클로헥센고리 또는 시클로헥사-1,3-디엔고리가 예시된다.
또한, 부분적으로 불포화인 단환 복소환으로서는, 구체적으로는, 2,3-디히드로푸란고리, 2,5-디히드로푸란고리, 2,3-디히드로티오펜고리, 3,4-디히드로-2H-피란고리, 3,6-디히드로-2H-피란고리 또는 3,4-디히드로-2H-티오피란고리가 예시된다.
이 축합 다환식 방향족환으로서는, 축합 다환식 방향족 탄화수소 또는 헤테로 원자를 1개 또는 2개 이상 함유하는 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 탄화수소로서는, 예컨대, 탄소수 9∼14개의 축합 다환식, 즉, 2 또는 3환식 방향족 탄화수소를 들 수 있고, 구체예로서는, 나프탈렌, 인덴, 플루오렌 또는 안트라센 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 축합 다환식 방향족 복소환으로서는, 예컨대, 헤테로 원자를 1개 이상, 예컨대 1∼4개를 함유하는 9∼14원, 바람직하게는 9 또는 10원의 축합 다환식 방향족 복소환 등을 들 수 있고, 구체예 로서는, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 나프토[2,3-b]티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 퀴녹살린, 페난트리딘, 페노티아진, 페녹사진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 아크리딘, 페나진, 프탈이미드 또는 티옥산텐 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 아릴기로서는, 예컨대, 단환식 방향족기 또는 축합 다환식 방향족기 등을 들 수 있고, 상기에 설명한 아릴고리로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 예시할 수 있다. 또한, 단환식 방향족기에는 부분적으로 불포화인 단환기 또는 축합 이환식 탄소환기 또는 복소환기가 포함된다.
이 단환식 방향족기로서는, 단환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 들 수 있다. 단환식 방향족기의 구체예로서는, 페닐기, 시클로펜테닐기(1-, 3- 또는 4-시클로펜테닐기), 시클로헥세닐기(1-, 3- 또는 4-시클로헥세닐기), 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 피라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1-, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 2,3-디히드로푸란-2-일기, 2,3-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로푸란-4-일기, 2,3-디히드로푸란-5-일기, 2,5-디히드로푸란-2-일기, 2,5-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로티오펜-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-6-일기 또는 3,4-디히드로-2H-티오피란-6-일기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
이 축합 다환식 방향족기로서는, 2∼4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 고리로 이루어진 축합 다환식 방향족환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 들 수 있다.
축합 다환식 방향족기의 구체예로서는, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-인데닐기, 2-안트릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5-이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹살리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹살리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-6-일기, 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기) 또는 티옥산테닐기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
부분적으로 불포화인 단환기로서는, 부분적으로 불포화인 단환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 들 수 있으며, 부분적으로 불포화인 단환 탄소환기 또는 단환 복소환기를 들 수 있다. 부분적으로 불포화인 단환 탄소환기로서는, 구체적으로는, 시클로펜테닐기(1-, 3- 또는 4-시클로펜테닐기), 시클로펜타-1,3-디에닐기(1-시클로펜타-1,3-디에닐기, 2-시클로펜타-1,3-디에닐기 또는 5-시클로펜타-1,3-디에닐기), 시클로헥세닐기(1-, 3- 또는 4-시클로헥세닐기) 또는 시클로헥사-1,3-디에닐기(1-시클로헥사-1,3-디에닐기, 2-시클로헥사-1,3-디에닐기 또는 5-시클로헥사-1,3-디에닐기)가 예시되고, 1-시클로펜테닐기 또는 1-시클로헥세닐기가 바람직하며, 1-시클로헥세닐기가 보다 바람직하다.
또한, 부분적으로 불포화인 단환 복소환기로서는, 구체적으로는, 2,3-디히드로푸란-2-일기, 2,3-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로푸란-4-일기, 2,3-디히드로푸란-5-일기, 2,5-디히드로푸란-2-일기, 2,5-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로티오펜-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-6-일기 또는 3,4-디히드로-2H-티오피란-6-일기가 예시되고, 2,3-디히드로푸란-5-일기 또는 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기가 바람직하며, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기가 보다 바람직하다.
본 명세서에서, 환상 포화 탄화수소로서는, 예컨대, 완전히 포화인 단환성의 환상 구조를 들 수 있고, 그 고리는 탄소 원자만으로 구성되는 5 또는 6원환이 특히 바람직하다. 구체적으로는 시클로펜탄, 시클로헥산을 적합한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 환상 포화 탄화수소기로서는, 예컨대, 상기에 설명한 환상 포화 탄화수소환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 예시할 수 있다.
본 명세서에서, 포화 복소환으로서는, 예컨대, 완전히 포화인 단환성의 환상 구조를 들 수 있고, 그 고리는 탄소 원자 이외의 고리 구성 원자로서 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 헤테로 원자를 1개 이상, 예컨대 1∼3개, 바람직하게는 1개 함유하는 3∼7원환인 것을 들 수 있고, 5 또는 6원환이 특히 바람직하다. 구체적으로는, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 피페리딘, 피롤리딘, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜, 모르폴린, 피페라진 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 피페리딘, 피롤리딘 또는 테트라히드로피란을 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 포화 복소환기로서는, 예컨대, 상기에 설명한 포화 복소환으로부터 임의의 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 1가의 잔기를 예시할 수 있다. 단환식 방향족기의 구체예로서는, 테트라히드로피라닐기(2,3- 또는 4-테트라히드로피라닐기), 테트라히드로푸릴기(2- 또는 3-테트라히드로푸릴기), 피페리디닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐기), 피롤리디닐기(1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기), 테트라히드로티오피라닐기(2-, 3- 또는 4-테트라히드로티오피라닐기), 테트라히드로티오페닐기(2- 또는 4-테트라히드로티오페닐기), 모르폴리닐기(2-, 3- 또는 4-모르폴리닐기) 또는 피페리디닐기(1-, 2- 또는 3-피페리디닐기) 등을 적합한 예로서 들 수 있다. 피페리디닐기, 피롤리디닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 특히 바람직한 예 로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 부분 불포화 탄화수소환으로서는, 예컨대, 상기 부분적으로 불포화인 단환 탄소환과 동일한 고리가 예시되며, 시클로펜타-1,3-디엔고리, 시클로헥사-1,3-디엔고리 또는 시클로펜타-1,3-디엔고리가 바람직하고, 시클로펜타-1,3-디엔고리 또는 시클로헥사-1,3-디엔고리가 보다 바람직하며, 시클로헥사-1,3-디엔고리가 보다 바람직하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, 불포화 탄화수소환으로서는, 상기한 단환식 방향족 탄화수소 중 불포화인 고리가 예시되며, 벤젠고리가 바람직하다.
본 명세서에서, 아릴옥시기로서는, 예컨대 아릴기가 산소 원자를 통해 결합하는 기를 나타내지만, 아릴옥시기의 아릴기 부분은 상기한 아릴기와 동일하다. 아릴옥시의 아릴 부분은 단환식 방향족기가 바람직하고, 아릴옥시기로서는, 예컨대 페녹시기, 2-티에닐옥시기, 3-티에닐옥시기, 2-피리딜옥시기, 3-피리딜옥시기, 4-피리딜옥시기, 2-푸릴옥시기, 3-푸릴옥시기, 2-티아졸릴옥시기, 4-티아졸릴옥시기, 5-티아졸릴옥시기, 2-옥사졸릴옥시기, 4-옥사졸릴옥시기, 5-옥사졸릴옥시기, 3-피라졸릴옥시기, 4-피라졸릴옥시기, 2-피라지닐옥시기, 2-피리미디닐옥시기, 4-피리미디닐옥시기, 5-피리미디닐옥시기, 2-피롤릴옥시기, 3-피롤릴옥시기, 2-이미다졸릴옥시기, 4-이미다졸릴옥시기, 3-피리다지닐옥시기, 4-피리다지닐옥시기, 3-이소티아졸릴옥시기, 3-이소옥사졸릴옥시기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일옥시기, 1,2,4-옥사디아졸-3-일옥시기 또는 3,4-디히드로-2H-피란-6-일옥시기 등이 예시된다. 페녹시기, 2-티에닐옥시기, 3-티에닐옥시기, 2-푸릴옥시기, 3-푸릴옥시기, 2-피롤릴옥시기, 3-피롤릴옥시기 등이 바람직하고, 페녹시기가 특히 바람직하다.
본 명세서에서, 아랄킬기로서는, 수소 원자 중 하나가 본 명세서에서 정의된 아릴기로 치환된 상기에 설명한 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 벤질기, 페네틸기, 1-(페닐)에틸기, 페닐프로필기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기 또는 3-티에닐메틸기 등이 예시되며, 벤질기, 페네틸기가 바람직하다.
본 명세서에서, 알킬티오기로서는, 탄소수 1∼6개의 포화 알킬티오에테르기를 들 수 있고, 예컨대, 상기 알킬기에 황 원자를 붙인 기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 예컨대, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, 시클로프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, s-부틸티오기, t-부틸티오기, 시클로부틸티오기 또는 시클로프로필메틸티오기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 아실기로서는, 예컨대 알카노일기 또는 아릴카르보닐기를 들 수 있다. 알카노일기로서는, 탄소수 2∼6개의 포화 알킬카르보닐기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 시클로프로필카르보닐기, 펜타노일기, 3-메틸부타노일기, 2,2-디메틸프로파노일기 또는 시클로부틸카르보닐기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 아실옥시기로서는, 예컨대 알카노일옥시기(알킬카르보닐옥시기) 또는 아릴카르보닐옥시기를 들 수 있다. 알카노일옥시기로서는 탄소수 2∼6개의 포화 알킬카르보닐옥시기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 아세톡시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 2-메틸프로파노일옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기, 펜타노일옥시기, 3-메틸부타노일옥시기, 2,2-디메틸프로파노일옥시기 또는 시클로부틸카르보닐옥시기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬술피닐기로서는, 탄소수 1∼6개의 포화 알킬술피닐기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, n-프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기, 시클로프로필술피닐기, n-부틸술피닐기, 이소부틸술피닐기, s-부틸술피닐기, t-부틸술피닐기, 시클로부틸술피닐기 또는 시클로프로필메틸술피닐기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬술포닐기로서는, 탄소수 1∼6개의 포화 알킬술포닐기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 시클로프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, s-부틸술포닐기, t-부틸술포닐기, 시클로부틸술포닐기 또는 시클로프로필메틸술포닐기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬카르바모일기로서는, 탄소수 2∼6개의 포화 알킬카르바모일기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, n-프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 시클로프로필카르바모일기, n-부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, s-부틸카르바모일기, t-부틸카르바모일기, 시클로부틸카르바모일기 또는 시클로프로필메틸카르바모일기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬아미노기로서는, 탄소수 1∼6개의 포화 알킬아미노기를 들 수 있지만, 구체적으로는 예컨대, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, s-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로프로필메틸아미노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 디알킬아미노기로서는, 동일하거나 또는 상이한 탄소수 1∼6개의 알킬기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 디메틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기, 디에틸아미노기, 메틸(n-프로필)아미노기, 이소프로필(메틸)아미노기, 시클로프로필(메틸)아미노기, n-부틸(메틸)아미노기, 이소부틸(메틸)아미노기, s-부틸(메틸)아미노기, t-부틸(메틸)아미노기, 시클로부틸(메틸)아미노기 또는 시클로프로필메틸(메틸)아미노기 등을 들 수 있다. 또한, 상기한 질소 상의 2개의 치환기가 함께 3∼7원환을 형성하여 환상 아민이 되어도 좋고, 그 경우 디알킬아미노기로서는 3∼7원환의 환상 아민을 들 수 있으며, 구체적으로는 예컨대, 피롤리디노기 또는 피페리디노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 아실아미노기로서는, 상기 아실기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 아세틸아미노기, 프로파노일아미노기, 부타노일아미노기, 2-메틸프로파노일아미노기, 시클로프로필카르보닐아미노기, 펜타노일아미노기, 3-메틸부타노일아미노기, 2,2-디메틸프로파노일아미노기 또는 시클로부틸카르보닐아미노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 아실(알킬)아미노기로서는, 1개의 상기 아실기 및 1개의 상기 알킬기로 동시에 치환된 아미노기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 아세틸(메틸)아미노기, 메틸(프로파노일)아미노기, 부타노일(메틸)아미노기, 메틸(2-메틸프로파노일)아미노기, 시클로프로필카르보닐(메틸)아미노기, 메틸(펜타노일)아미노기, 메틸(3-메틸부타노일)아미노기, 2,2-디메틸프로파노일(메틸)아미노기 또는 시클로부틸카르보닐(메틸)아미노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬술포닐아미노기로서는, 상기 알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, n-프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, 시클로프로필술포닐아미노기, n-부틸술포닐아미노기, 이소부틸술포닐아미노기, s-부틸술포닐아미노기, t-부틸술포닐아미노기, 시클로부틸술포닐아미노기 또는 시클로프로필메틸술포닐아미노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 알킬술포닐(알킬)아미노기로서는, 1개의 상기 알킬술포닐기 및 1개의 상기 알킬기로 동시에 치환된 아미노기를 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 메틸(메틸술포닐)아미노기, 에틸술포닐(메틸)아미노기, 메틸(n-프로필술포닐)아미노기, 이소프로필술포닐(메틸)아미노기, 시클로프로필술포닐(메틸)아미노기, n-부틸술포닐(메틸)아미노기, 이소부틸술포닐(메틸)아미노기, s-부틸술포닐(메틸)아미노기, t-부틸술포닐(메틸)아미노기, 시클로부틸술포닐(메틸)아미노기 또는 시클로프로필메틸술포닐(메틸)아미노기 등이 예시된다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 기(즉, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아랄킬기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬렌기, 메틸렌기, 알케닐렌기 등)로서는, 무치환의 기이거나 혹은 치환 가능한 수를 상한으로 하여 통상 1개∼수개 치환된 기를 나타낸다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기로서는, 수산기, 시아노기, 할로겐 원자, 아릴기, 아릴옥시기, 알콕시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기 또는 알킬술포닐(알킬)아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
본 명세서에서, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기에 있어서의 있는 치환기로서는, 탄소수 1∼6개의 알킬기가 바람직하고, 탄소수 1∼3개의 알킬기가 특히 바람직하다. 탄소수 1∼3개의 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 시클로프로필기 등을 적합한 예로서 들 수 있고, 또한, 탄소수 4∼6까지의 알킬기로서는, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, n-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, n-헥실기, 시클로헥실기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸에틸기 또는 시클로펜틸메틸기 등을 적합한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 아릴고리에 있어서의 치환기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기에 있어서의 치환기로서는, 수산기, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RA11)(RA12)(RA11 및 RA12는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RA11 및 RA12가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RA11)(RA12)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RA13)(RA14)(RA13 및 RA14는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RA13 및 RA14가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RA13)(RA14)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORA15(RA15는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 들 수 있고, 이 치환기의 수로서는 치환 가능한 수라면 특별히 한정되지 않지만, 1∼3개인 것이 바람직하다. 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우에는, 이들은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기로서는, 수소 원자 중 하나가 본 명세서에서 정의된 치환되어 있어도 좋은 아릴기로 치환된 상기에 설명한 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 들 수 있다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기에 있어서의 치환기와 동일하다.
본 명세서에서, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환되어 있어도 좋은 아릴기에 있어서의 치환기와 동일하다.
다음에, 본 발명의 화합물에 있어서의 각각의 치환기에 대해서 구체적으로 설명한다.
Cy는 아릴기, 환상 포화 탄화수소기 또는 포화 복소환기를 나타낸다. Cy는 아릴기가 바람직하다. 또한, 포화 복소환기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
Cy가 아릴기를 나타내는 경우, 이 아릴기로서는 페닐기, 시클로펜테닐기(1-, 3- 또는 4-시클로펜테닐기), 시클로헥세닐기(1-, 3- 또는 4-시클로헥세닐기), 티에닐기(2- 또는 3-티에닐기), 피리딜기(2-, 3- 또는 4-피리딜기), 푸릴기(2- 또는 3-푸릴기), 티아졸릴기(2-, 4- 또는 5-티아졸릴기), 옥사졸릴기(2-, 4- 또는 5-옥사졸릴기), 피라졸릴기(1-, 3- 또는 4-피라졸릴기), 2-피라지닐기, 피리미디닐기(2-, 4- 또는 5-피리미디닐기), 피롤릴기(1-, 2- 또는 3-피롤릴기), 이미다졸릴기(1-, 2- 또는 4-이미다졸릴기), 피리다지닐기(3- 또는 4-피리다지닐기), 3-이소티아졸릴기, 3-이소옥사졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸-5-일기, 1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 2,3-디히드로푸란-2-일기, 2,3-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로푸란-4-일기, 2,3-디히드로푸란-5-일기, 2,5-디히드로푸란-2-일기, 2,5-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로티오펜-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,4-디히드로-2H-티오피란-6-일기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 2-인데닐기, 2-안트릴기, 퀴놀릴기(2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴기), 이소퀴놀릴기(1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴기), 인돌릴기(1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴기), 이소인돌릴기(1-, 2-, 4- 또는 5-이소인돌릴기), 프탈라지닐기(1-, 5- 또는 6-프탈라지닐기), 퀴녹살리닐기(2-, 3- 또는 5-퀴녹살리닐기), 벤조푸라닐기(2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-벤조푸라닐기), 벤조티아졸릴기(2-, 4-, 5- 또는 6-벤조티아졸릴기), 벤즈이미다졸릴기(1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-벤즈이미다졸릴기), 2,1,3-벤즈옥사디아졸-4-일기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일기, 2,1,3-벤즈옥사디아졸-6-일기, 플루오레닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-플루오레닐기) 또는 티옥산테닐기가 바람직하고, 페닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-피리딜기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 3-피라졸릴기, 4-피라졸릴기, 5-피리미디닐기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 2-나프틸기, 3-퀴놀릴기, 8-퀴놀릴기, 6-인돌릴기 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일기가 보다 바람직하며, 페닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 3-피리딜기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기 또는 8-퀴놀릴기가 더욱 바람직하고, 페닐기, 2-티에닐기 또는 3-티에닐기가 특히 바람직하며, 페닐기가 가장 바람직하다.
또한, Cy가 아릴기를 나타내는 경우, 부분적으로 불포화인 단환 탄소환기 또는 단환 복소환기가 바람직한 별도의 양태도 있다. 부분적으로 불포화인 단환 탄소환기로서는, 구체적으로는, 시클로펜테닐기(1-, 3- 또는 4-시클로펜테닐기) 또는 시클로헥세닐기(1-, 3- 또는 4-시클로헥세닐기)가 예시되고, 1-시클로펜테닐기 또는 1-시클로헥세닐기가 바람직하며, 1-시클로헥세닐기가 보다 바람직하다.
또한, 부분적으로 불포화인 단환 복소환기로서는, 구체적으로는, 2,3-디히드로푸란-2-일기, 2,3-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로푸란-4-일기, 2,3-디히드로푸란-5-일기, 2,5-디히드로푸란-2-일기, 2,5-디히드로푸란-3-일기, 2,3-디히드로티오펜-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-2-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-3-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-5-일기, 3,6-디히드로-2H-피란-6-일기 또는 3,4-디히드로-2H-티오피란-6-일기가 예시되고, 2,3-디히드로푸란-5-일기 또는 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기가 바람직하며, 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기가 보다 바람직하다.
Cy가 환상 포화 탄화수소기를 나타내는 경우, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기가 바람직하다.
Cy가 포화 복소환기를 나타내는 경우, 테트라히드로피라닐기(2,3- 또는 4-테트라히드로피라닐기), 테트라히드로푸릴기(2- 또는 3-테트라히드로푸릴기), 피페리디닐기(1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐기), 피롤리디닐기(1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기), 테트라히드로티오피라닐기(2-, 3- 또는 4-테트라히드로티오피라닐기), 테트라히드로티오페닐기(2- 또는 4-테트라히드로티오페닐기), 모르폴리닐기(2-, 3- 또는 4-모르폴리닐기) 또는 피페리디닐기(1-, 2- 또는 3-피페리디닐기)가 바람직하고, 1-피롤리디닐기가 특히 바람직하다.
X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다. X로서는 탄소 원자가 바람직하다.
Y는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다. Y로서는 탄소 원자가 바람직하다.
R1, R2 및 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RP1)(RP2)(RP1 및 RP2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RP1 및 RP2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP1)(RP2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RP3)(RP4)(RP3 및 RP4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RP3 및 RP4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP3)(RP4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORP5(RP5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타낸다. R1, R2 및 R3으로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 또는 치환되어 있어도 좋은 알콕시기가 바람직하고, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기가 보다 바람직하며, 수소 원자 또는 수산기가 보다 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
R1, R2 및 R3이 나타내는 할로겐 원자로서는, 예컨대 불소 또는 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. R1, R2 및 R3이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸기가 바람직한 별도의 양태도 있다. R1, R2 및 R3이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 트리플루오로메틸옥시기가 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸옥시기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
R1, R2 및 R3 중 어느 하나가 수소 원자인 것이 바람직하고, 어느 2개가 수소 원자인 것이 보다 바람직하다. R1, R2 및 R3이 동시에 수소 원자여도 좋다. R1은 벤젠고리 상의 피라졸고리와 결합하는 탄소에 대하여 인접한 탄소 상에 존재하는 것을 나타낸다. R2 및 R3 중의 1이상이 수소 원자 이외의 치환기인 경우, 이 또는 이들의 치환 위치는 특별히 한정되지 않고 벤젠고리 상의 임의의 위치에 존재하고 있어도 좋다.
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은알콕시기, -N(R41)(R42)(R41 및 R42는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 R41 및 R42가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R41)(R42)으로서 환상 아민을 나타냄)을 나타낸다. R4로서는, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 또는 아미노기가 바람직하고, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 아미노기가 보다 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 알킬기가 특히 바람직하다. R4로서 아미노기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
R4가 나타내는 할로겐 원자로서는, 예컨대 불소, 염소 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고, 불소 원자 또는 염소 원자가 특히 바람직하다. R4가 나타내는 할로겐 원자로서 브롬 원자가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. R1, R2 및 R3이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
또한, R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 경우가 있고, R1 및 R4는 함께 부분 불포화 탄화수소환 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자 혹은 황 원자로 치환된 고리를 나타내는 것이 바람직하다.
부분 불포화 탄화수소환으로서는 시클로펜타-1,3-디엔고리, 시클로헥사-1,3-디엔고리 또는 시클로헵타-1,3-디엔고리를 들 수 있고, 시클로펜타-1,3-디엔고리 또는 시클로헥사-1,3-디엔고리가 바람직하며, 시클로헥사-1,3-디엔고리가 보다 바람직하다.
불포화 탄화수소환으로서는, 벤젠고리를 들 수 있다.
부분 불포화 탄화수소환 또는 불포화 탄화수소환의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리로서는, 티오펜고리, 푸란고리, 피롤고리, 2H-피란고리, 2H-티오피란고리, 1,2-디히드로피리딘고리 또는 피리딘고리를 들 수 있고, 티오펜고리, 푸란고리, 2H-피란고리 또는 2H-티오피란고리가 바람직하며, 티오펜고리 또는 푸란고리가 보다 바람직하다.
R1 및 R4가 함께 고리를 나타내는 경우는, 화학식 (1)로 하여 구체적으로는 하기 화학식 (1-1)∼(1-5) 중 어느 하나로 표시되는 화합물이 바람직하고, 화학식 (1-4)로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
Figure pct00003
화학식 (1-1)∼(1-5)에서 Cy, X, Y, R2, R3, R5, R6, R7, A1 및 G는 상기와 동일하다. 단, R5는 R4와 함께 형성되지 않는다.
또한, 예컨대, R1 및 R4가 함께 시클로펜타-1,3-디엔고리를 나타낸다고 하는 것은, 화학식 (1)이 화학식 (1-1)을 나타내는 것을 의미한다. 또한, 예컨대, R1 및 R4가 함께 푸란고리를 나타낸다고 하는 것은, 화학식 (1)이 화학식 (1-2)를 나타내는 것을 의미한다.
R5, R6 및 R7은 전부가 존재하여도 좋고, 일부가 존재하여도 좋으며, 전혀 존재하지 않아도 좋다. R5가 존재하는 경우에는 Cy 상의 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 그 탄소 원자 또는 질소 원자 상에 존재하는 것을 나타낸다. R6 및 R7 중 1이상이 존재하는 경우, 이 또는 이들의 치환 위치는 특별히 한정되지 않고 Cy 상의 치환 가능한 임의의 위치에 존재하고 있어도 좋다.
R5, R6 및 R7은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 존재하는 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RY1)(RY2)(RY1 및 RY2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RY1 및 RY2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY1)(RY2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RY3)(RY4)(RY3 및 RY4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RY3 및 RY4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY3)(RY4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORY5(RY5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타낸다. R5, R6 및 R7로서는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 또는 치환되어 있어도 좋은 알콕시기가 바람직하고, 수소 원자 또는 할로겐 원자가 특히 바람직하다. 수산기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
R5, R6 및 R7이 나타내는 할로겐 원자로서는, 예컨대 불소 또는 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. R5, R6 및 R7이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 트리플루오로메틸기가 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸기가 바람직한 별도의 양태도 있다. R5, R6 및 R7이 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로서는, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 또는 트리플루오로메틸옥시기가 바람직하고, 메톡시기가 특히 바람직하다. 또한, 트리플루오로메틸옥시기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
또한, R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 경우에는, Cy는 벤젠고리이며, R4 및 R5는 함께 부분 불포화 탄화수소환 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자 혹은 황 원자로 치환된 고리를 나타내는 것이 바람직하다.
부분 불포화 탄화수소환으로서는 시클로펜타-1,3-디엔고리, 시클로헥사-1,3-디엔고리 또는 시클로헵타-1,3-디엔고리를 들 수 있고, 시클로펜타-1,3-디엔고리 또는 시클로헥사-1,3-디엔고리가 바람직하며, 시클로헥사-1,3-디엔고리가 보다 바람직하다.
불포화 탄화수소환으로서는, 벤젠고리를 들 수 있다.
부분 불포화 탄화수소환 또는 불포화 탄화수소환의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리로서는, 티오펜고리, 푸란고리, 피롤고리, 2H-피란고리, 2H-티오피란고리, 1,2-디히드로피리딘고리 또는 피리딘고리를 들 수 있고, 티오펜고리, 푸란고리, 2H-피란고리 또는 2H-티오피란고리가 바람직하며, 티오펜고리 또는 푸란고리가 보다 바람직하다.
R4 및 R5가 함께 고리를 나타내는 경우는, 화학식 (1)로 하여 구체적으로는 하기 화학식 (1-6)∼(1-10) 중 어느 하나로 표시되는 화합물이 바람직하고, 화학식 (1-6) 또는 (1-7)로 표시되는 화합물이 보다 바람직하며, 화학식 (1-6)으로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다. 화학식 (1-7)로 표시되는 화합물이 특히 바람직한 별도의 양태도 있다.
Figure pct00004
화학식 (1-6)∼(1-10)에서 Cy, R1, R2, R3, R6, R7, A1 및 G는 상기와 동일하다. 단, R1은 R4와 함께 형성되지 않는다.
또한, 예컨대, R4 및 R5가 함께 시클로펜타-1,3-디엔고리를 나타낸다고 하는 것은, 화학식 (1)이 화학식 (1-6)을 나타내는 것을 의미한다. 또한, 예컨대, R4 및 R5가 함께 푸란고리를 나타낸다고 하는 것은, 화학식 (1)이 화학식 (1-7)을 나타내는 것을 의미한다.
단, R1 및 R4가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 동시에 R4 및 R5가 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 일은 없다.
A1은 단일 결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타낸다. A1로서는 단일 결합, 알킬렌기 또는 알케닐렌기가 바람직하고, 단일 결합, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기가 보다 바람직하며, 단일 결합이 특히 바람직하다. 메틸렌기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한, 에테닐렌기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. A1이 나타내는 에테닐렌기에 있어서의 이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나여도 좋고, 바람직한 입체 화학으로서는 시스를 들 수 있다.
G는 하기 화학식 (G1)∼(G4) 중 어느 하나를 나타낸다. 또한, 화학식 (G1)∼(G4) 중 화살표는 A1과의 결합 위치를 나타낸다.
Figure pct00005
화학식 (G1)∼(G4)에서 A2는 단일 결합, 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내고, R8은 카르복시기, -CON(R81)(R82)(R81 및 R82는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 R81 및 R82가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R81)(R82)으로서 환상 아민을 나타냄), -COOR83(R83은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄) 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.
G로서는 화학식 (G1)을 나타내는 것이 바람직하고, 화학식 (G2)를 나타내는 것이 바람직한 별도의 양태도 있다. 혹은, 화학식 (G3)을 나타내는 것이 바람직한 별도의 양태도 있고, 또한, 화학식 (G4)를 나타내는 것이 바람직한 별도의 양태도 있다.
A2는 단일 결합, 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타낸다. A2로서는, 단일 결합, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2개 이하의 알킬렌기 또는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 것이 바람직하고, 단일 결합인 것이 특히 바람직하다. A2가 에테닐렌기인 것이 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. A2가 나타내는 에테닐렌기에 있어서의 이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나여도 좋고, 바람직한 입체 화학으로서는 트랜스를 들 수 있다.
R8은 카르복시기, -CON(R81)(R82)(R81 및 R82는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 R81 및 R82가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R81)(R82)으로서 환상 아민을 나타냄), -COOR83(R83은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄) 또는 테트라졸-5-일기를 나타낸다. R8로서는 카르복시기 또는 -COOR83(R83은 상기와 동일함)이 바람직하고, 카르복시기가 특히 바람직하다. R83으로서는 상기 치환되어 있어도 좋은 알킬기라면 특별히 한정되지 않지만, 저급 알킬기가 보다 바람직하며, 메틸기 또는 에틸기가 특히 바람직하다.
R9는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다. R9로서는 수소 원자가 바람직하다. R9는 화학식 (G1)에 있어서는 티아졸고리의 5위에 존재하는 것을 나타낸다. R9는 화학식 (G2)∼(G4)에 있어서는 A1 및 A2와 결합하는 위치를 제외한 임의의 탄소 원자 상에 존재할 수 있다. R9가 나타내는 치환되어 있어도 좋은 알킬기로서는, 저급 알킬기가 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어서의 각 치환기의 조합은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 하기 <A1> 내지 <U3>이 바람직하다.
<A1> G가 화학식 (G1)을 나타내는 화합물;
<A2> G가 화학식 (G2)를 나타내는 화합물;
<A3> G가 화학식 (G3)을 나타내는 화합물;
<A4> G가 화학식 (G4)를 나타내는 화합물;
<B1> R8이 카르복시기인 화합물;
<B2> R8이 -COOR83인 화합물;
<B3> R8이 테트라졸-5-일기인 화합물;
<C1> 상기 <A1> 내지 <A4> 중 어느 한 항에 있어서, <B1>인 화합물;
<C2> 상기 <A1> 내지 <A4> 중 어느 한 항에 있어서, <B2>인 화합물;
<C3> 상기 <A1> 내지 <A4> 중 어느 한 항에 있어서, <B3>인 화합물;
<D1> A2가 단일 결합인 화합물;
<D2> A2가 알킬렌기인 화합물;
<D3> A2가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 이하의 알킬렌기인 화합물;
<D4> A2가 에틸렌기인 화합물;
<D5> A2가 메틸렌기인 화합물;
<D6> A2가 알케닐렌기인 화합물;
<D7> A2가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 화합물;
<D8> A2가 에테닐렌기인 화합물;
<E1> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D1>인 화합물;
<E2> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D2>인 화합물;
<E3> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D3>인 화합물;
<E4> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D4>인 화합물;
<E5> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D5>인 화합물;
<E6> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D6>인 화합물;
<E7> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D7>인 화합물;
<E8> 상기 <A1> 내지 <C3> 중 어느 한 항에 있어서, <D8>인 화합물;
<F1> A1이 단일 결합인 화합물;
<F2> A1이 알킬렌기인 화합물;
<F3> A1이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 탄소수 2 이하의 알킬렌기인 화합물;
<F4> A1이 에틸렌기인 화합물;
<F5> A1이 메틸렌기인 화합물;
<F6> A1이 알케닐렌기인 화합물;
<F7> A1이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 에테닐렌기인 화합물;
<F8> A1이 에테닐렌기인 화합물;
<G1> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F1>인 화합물;
<G2> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F2>인 화합물;
<G3> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F3>인 화합물;
<G4> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F4>인 화합물;
<G5> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F5>인 화합물;
<G6> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F6>인 화합물;
<G7> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F7>인 화합물;
<G8> 상기 <A1> 내지 <E8> 중 어느 한 항에 있어서, <F8>인 화합물;
<H1> Cy가 페닐기인 화합물;
<H2> Cy가 1-시클로펜테닐기인 화합물;
<H3> Cy가 1-시클로헥세닐기인 화합물;
<H4> Cy가 2-티에닐기인 화합물;
<H5> Cy가 3-티에닐기인 화합물;
<H6> Cy가 3-피리딜기인 화합물;
<H7> Cy가 2-푸릴기인 화합물;
<H8> Cy가 3-푸릴기인 화합물;
<H9> Cy가 3,4-디히드로-2H-피란-6-일기인 화합물;
<H10> Cy가 8-퀴놀릴기인 화합물;
<H11> Cy가 시클로펜틸기인 화합물;
<H12> Cy가 시클로헥실기인 화합물;
<H13> Cy가 1-피롤리디닐기인 화합물;
<I1> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H1>인 화합물;
<I2> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H2>인 화합물;
<I3> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H3>인 화합물;
<I4> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H4>인 화합물;
<I5> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H5>인 화합물;
<I6> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H6>인 화합물;
<I7> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H7>인 화합물;
<I8> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H8>인 화합물;
<I9> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H9>인 화합물;
<I10> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H10>인 화합물;
<I11> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H11>인 화합물;
<I12> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H12>인 화합물;
<I13> 상기 <A1> 내지 <G8> 중 어느 한 항에 있어서, <H13>인 화합물;
<J1> R2가 수소 원자인 화합물;
<J2> R2가 수산기인 화합물;
<J3> R2가 불소 원자인 화합물;
<J4> R2가 염소 원자인 화합물;
<J5> R2가 브롬 원자인 화합물;
<J6> R2가 메틸기인 화합물;
<J7> R2가 에틸기인 화합물;
<J8> R2가 n-프로필기인 화합물;
<J9> R2가 이소프로필기인 화합물;
<J10> R2가 트리플루오로메틸기인 화합물;
<J11> R2가 메톡시기인 화합물;
<J12> R2가 에톡시기인 화합물;
<J13> R2가 n-프로폭시기인 화합물;
<J14> R2가 이소프로폭시기인 화합물;
<J15> R2가 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<K1> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J1>인 화합물;
<K2> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J2>인 화합물;
<K3> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J3>인 화합물;
<K4> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J4>인 화합물;
<K5> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J5>인 화합물;
<K6> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J6>인 화합물;
<K7> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J7>인 화합물;
<K8> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J8>인 화합물;
<K9> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J9>인 화합물;
<K10> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J10>인 화합물;
<K11> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J11>인 화합물;
<K12> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J12>인 화합물;
<K13> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J13>인 화합물;
<K14> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J14>인 화합물;
<K15> 상기 <A1> 내지 <I13> 중 어느 한 항에 있어서, <J15>인 화합물;
<L1> R3이 수소 원자인 화합물;
<L2> R3이 수산기인 화합물;
<L3> R3이 불소 원자인 화합물;
<L4> R3이 염소 원자인 화합물;
<L5> R3이 브롬 원자인 화합물;
<L6> R3이 메틸기인 화합물;
<L7> R3이 에틸기인 화합물;
<L8> R3이 n-프로필기인 화합물;
<L9> R3이 이소프로필기인 화합물;
<L10> R3이 트리플루오로메틸기인 화합물;
<L11> R3이 메톡시기인 화합물;
<L12> R3이 에톡시기인 화합물;
<L13> R3이 n-프로폭시기인 화합물;
<L14> R3이 이소프로폭시기인 화합물;
<L15> R3이 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<M1> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L1>인 화합물;
<M2> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L2>인 화합물;
<M3> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L3>인 화합물;
<M4> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L4>인 화합물;
<M5> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L5>인 화합물;
<M6> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L6>인 화합물;
<M7> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L7>인 화합물;
<M8> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L8>인 화합물;
<M9> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L9>인 화합물;
<M10> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L10>인 화합물;
<M11> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L11>인 화합물;
<M12> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L12>인 화합물;
<M13> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L13>인 화합물;
<M14> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L14>인 화합물;
<M15> 상기 <A1> 내지 <K15> 중 어느 한 항에 있어서, <L15>인 화합물;
<N1> R1이 수소 원자인 화합물;
<N2> R1이 수산기인 화합물;
<N3> R1이 불소 원자인 화합물;
<N4> R1이 염소 원자인 화합물;
<N5> R1이 브롬 원자인 화합물;
<N6> R1이 메틸기인 화합물;
<N7> R1이 에틸기인 화합물;
<N8> R1이 n-프로필기인 화합물;
<N9> R1이 이소프로필기인 화합물;
<N10> R1이 트리플루오로메틸기인 화합물;
<N11> R1이 메톡시기인 화합물;
<N12> R1이 에톡시기인 화합물;
<N13> R1이 n-프로폭시기인 화합물;
<N14> R1이 이소프로폭시기인 화합물;
<N15> R1이 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<N16> R4가 수산기인 화합물;
<N17> R4가 아미노기인 화합물;
<N18> R4가 불소 원자인 화합물;
<N19> R4가 염소 원자인 화합물;
<N20> R4가 브롬 원자인 화합물;
<N21> R4가 메틸기인 화합물;
<N22> R4가 에틸기인 화합물;
<N23> R4가 n-프로필기인 화합물;
<N24> R4가 이소프로필기인 화합물;
<N25> R4가 트리플루오로메틸기인 화합물;
<N26> R5가 수소 원자인 화합물;
<N27> R5가 수산기인 화합물;
<N28> R5가 불소 원자인 화합물;
<N29> R5가 염소 원자인 화합물;
<N30> R5가 브롬 원자인 화합물;
<N31> R5가 메틸기인 화합물;
<N32> R5가 에틸기인 화합물;
<N33> R5가 n-프로필기인 화합물;
<N34> R5가 이소프로필기인 화합물;
<N35> R5가 트리플루오로메틸기인 화합물;
<N36> R5가 메톡시기인 화합물;
<N37> R5가 에톡시기인 화합물;
<N38> R5가 n-프로폭시기인 화합물;
<N39> R5가 이소프로폭시기인 화합물;
<N40> R5가 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<N41> R1 및 R4가 함께 시클로펜타-1,3-디엔고리를 나타내는 화합물;
<N42> R1 및 R4가 함께 시클로헥사-1,3-디엔고리를 나타내는 화합물;
<N43> R1 및 R4가 함께 티오펜고리를 나타내는 화합물;
<N44> R1 및 R4가 함께 푸란고리를 나타내는 화합물;
<N45> R4 및 R5가 함께 시클로펜타-1,3-디엔고리를 나타내는 화합물;
<N46> R4 및 R5가 함께 시클로헥사-1,3-디엔고리를 나타내는 화합물;
<N47> R4 및 R5가 함께 티오펜고리를 나타내는 화합물;
<N48> R4 및 R5가 함께 푸란고리를 나타내는 화합물;
<O1> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N1>인 화합물;
<O2> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N2>인 화합물;
<O3> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N3>인 화합물;
<O4> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N4>인 화합물;
<O5> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N5>인 화합물;
<O6> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N6>인 화합물;
<O7> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N7>인 화합물;
<O8> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N8>인 화합물;
<O9> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N9>인 화합물;
<O10> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N10>인 화합물;
<O11> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N11>인 화합물;
<O12> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N12>인 화합물;
<O13> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N13>인 화합물;
<O14> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N14>인 화합물;
<O15> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N15>인 화합물;
<O16> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N16>인 화합물;
<O17> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N17>인 화합물;
<O18> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N18>인 화합물;
<O19> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N19>인 화합물;
<O20> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N20>인 화합물;
<O21> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N21>인 화합물;
<O22> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N22>인 화합물;
<O23> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N23>인 화합물;
<O24> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N24>인 화합물;
<O25> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N25>인 화합물;
<O26> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N26>인 화합물;
<O27> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N27>인 화합물;
<O28> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N28>인 화합물;
<O29> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N29>인 화합물;
<O30> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N30>인 화합물;
<O31> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N31>인 화합물;
<O32> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N32>인 화합물;
<O33> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N33>인 화합물;
<O34> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N34>인 화합물;
<O35> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N35>인 화합물;
<O36> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N36>인 화합물;
<O37> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N37>인 화합물;
<O38> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N38>인 화합물;
<O39> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N39>인 화합물;
<O40> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N40>인 화합물;
<O41> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N41>인 화합물;
<O42> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N42>인 화합물;
<O43> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N43>인 화합물;
<O44> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N44>인 화합물;
<O45> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N45>인 화합물;
<O46> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N46>인 화합물;
<O47> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N47>인 화합물;
<O48> 상기 <A1> 내지 <M15> 중 어느 한 항에 있어서, <N48>인 화합물;
<P1> R6이 수소 원자인 화합물;
<P2> R6이 수산기인 화합물;
<P3> R6이 불소 원자인 화합물;
<P4> R6이 염소 원자인 화합물;
<P5> R6이 브롬 원자인 화합물;
<P6> R6이 메틸기인 화합물;
<P7> R6이 에틸기인 화합물;
<P8> R6이 n-프로필기인 화합물;
<P9> R6이 이소프로필기인 화합물;
<P10> R6이 트리플루오로메틸기인 화합물;
<P11> R6이 메톡시기인 화합물;
<P12> R6이 에톡시기인 화합물;
<P13> R6이 n-프로폭시기인 화합물;
<P14> R6이 이소프로폭시기인 화합물;
<P15> R6이 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<Q1> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P1>인 화합물;
<Q2> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P2>인 화합물;
<Q3> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P3>인 화합물;
<Q4> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P4>인 화합물;
<Q5> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P5>인 화합물;
<Q6> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P6>인 화합물;
<Q7> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P7>인 화합물;
<Q8> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P8>인 화합물;
<Q9> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P9>인 화합물;
<Q10> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P10>인 화합물;
<Q11> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P11>인 화합물;
<Q12> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P12>인 화합물;
<Q13> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P13>인 화합물;
<Q14> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P14>인 화합물;
<Q15> 상기 <A1> 내지 <O48> 중 어느 한 항에 있어서, <P15>인 화합물;
<R1> R7이 수소 원자인 화합물;
<R2> R7이 수산기인 화합물;
<R3> R7이 불소 원자인 화합물;
<R4> R7이 염소 원자인 화합물;
<R5> R7이 브롬 원자인 화합물;
<R6> R7이 메틸기인 화합물;
<R7> R7이 에틸기인 화합물;
<R8> R7이 n-프로필기인 화합물;
<R9> R7이 이소프로필기인 화합물;
<R10> R7이 트리플루오로메틸기인 화합물;
<R11> R7이 메톡시기인 화합물;
<R12> R7이 에톡시기인 화합물;
<R13> R7이 n-프로폭시기인 화합물;
<R14> R7이 이소프로폭시기인 화합물;
<R15> R7이 트리플루오로메틸옥시기인 화합물;
<S1> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R1>인 화합물;
<S2> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R2>인 화합물;
<S3> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R3>인 화합물;
<S4> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R4>인 화합물;
<S5> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R5>인 화합물;
<S6> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R6>인 화합물;
<S7> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R7>인 화합물;
<S8> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R8>인 화합물;
<S9> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R9>인 화합물;
<S10> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R10>인 화합물;
<S11> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R11>인 화합물;
<S12> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R12>인 화합물;
<S13> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R13>인 화합물;
<S14> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R14>인 화합물;
<S15> 상기 <A1> 내지 <Q15> 중 어느 한 항에 있어서, <R15>인 화합물;
<T1> R9가 수소 원자인 화합물;
<T2> R9가 메틸기인 화합물;
<T3> R9가 에틸기인 화합물;
<U1> 상기 <A1> 내지 <S15> 중 어느 한 항에 있어서, <T1>인 화합물;
<U2> 상기 <A1> 내지 <S15> 중 어느 한 항에 있어서, <T2>인 화합물;
<U3> 상기 <A1> 내지 <S15> 중 어느 한 항에 있어서, <T3>인 화합물.
본 발명의 화합물은, 문헌에는 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기의 방법에 한정되는 것은 아니다.
각각의 반응에 있어서, 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 후술하는 분석 수단에 의해 반응의 진행 상태를 용이하게 추적할 수 있기 때문에, 목적물의 수량이 최대가 되는 시점에서 종료하면 된다. 또한, 각각의 반응은 필요에 따라, 예컨대, 질소 기류 하 또는 아르곤 기류 하 등의 불활성 가스 분위기 하에서 행할 수 있다. 각각의 반응에 있어서, 보호기에 의한 보호 및 그 후의 탈보호가 필요한 경우는, 후술하는 방법을 이용함으로써 적절하게 반응을 행할 수 있다.
본 발명에 있어서 이용되는 보호기로서는 다음과 같은 것을 들 수 있다. 즉, 카르복실기(-COOH)에 대한 보호기, 수산기(-OH)에 대한 보호기, 포르밀기(-CHO)에 대한 보호기 및 아미노기(-NH2)에 대한 보호기 등을 들 수 있다.
카르복실기에 대한 보호기로서는, 예컨대 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시에틸기, 트리클로로에틸기 등을 들 수 있다.
수산기에 대한 보호기로서는, 예컨대, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 알콕시기로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 1∼3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1∼4개의 알킬기, 3개의 동일하거나 또는 상이한 탄소수 1∼4개의 알킬기 혹은 페닐기에 의해 치환된 실릴기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸릴기, 프로파길기, 트리메틸실릴에틸기 등을 나타낸다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, t-부틸기, 알릴기, 메톡시메틸(MOM)기, 메톡시에틸(MEM)기, 트리클로로에틸기, 페닐기, 메틸페닐기, 클로로페닐기, 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 트리틸기, 1-에톡시에틸(EE)기, 테트라히드로피라닐(THP)기, 테트라히드로푸릴기, 프로파길기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
포르밀기에 대한 보호기로서는, 예컨대 아세탈기 등을 나타내고, 구체적으로는, 디메틸아세탈 등을 들 수 있다.
아미노기에 대한 보호기로서는, 예컨대 벤질기, 메틸벤질기, 클로로벤질기, 디클로로벤질기, 플루오로벤질기, 트리플루오로메틸벤질기, 니트로벤질기, 메톡시페닐기, N-메틸아미노벤질기, N,N-디메틸아미노벤질기, 페나실기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 피발로일기, 벤조일기, 알릴옥시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐(Boc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질옥시메틸(BOM)기 또는 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
보호기는, 제조 공정 도중 혹은 최종 단계에서 제조와 동시에 또는 순차적으로, 탈보호화함으로써 목적 화합물로 변환할 수 있다. 보호·탈보호 반응은, 공지의 방법, 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 간행(2007년 판)에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 좋지만, 예컨대, 이하에 나타내는 (1) 내지 (6)에 예시한 방법 등에 의해 실시할 수 있다.
(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 극성 용매 중 염기와 반응시킴으로써 행해진다. 여기서 이용하는 염기로서는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리금속염기나, 트리에틸아민 등의 유기염기를 들 수 있다. 이들의 사용량은 반응물에 대하여, 알칼리금속염기의 경우, 통상은 1∼20배 몰량, 바람직하게는 1∼10배 몰량이 예시되며, 또한, 유기염기의 경우, 1배 몰∼대과잉량이 예시된다. 반응 용매는, 통상, 반응을 방해하지 않는 불활성 매체, 바람직하게는 극성 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 극성 용매로서는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등을 들 수 있고, 필요에 따라 이들을 혼합하여 이용할 수 있다. 반응 온도는, 예컨대 -10℃∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 알칼리금속염기를 이용한 경우, 통상은 0.5∼72시간이고, 바람직하게는 1∼48시간이 예시되며, 유기염기를 이용한 경우, 통상은 5시간∼14일간이 예시되지만, 박층 크로마토그래피(TLC), 고속 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 반응 경과를 추적하는 것이 가능하기 때문에, 통상은 목적 화합물의 수량이 최대가 되는 지점에서 적절하게 반응을 종료시키면 된다.
(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 아세트산에틸 또는 아니솔 등) 중, 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등), 루이스산(삼브롬화붕소, 삼불화붕소, 브롬화알루미늄 또는 염화알루미늄 등) 또는 무기산(염산 또는 황산 등) 혹은 이들의 혼합물(브롬화수소/아세트산 등) 중에서 -10∼100℃의 온도로 행해진다. 또한, 첨가제로서 에탄티올 또는 1,2-에탄디티올 등을 첨가하는 방법도 있다.
(3) 가수소분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매[에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올 또는 에탄올 등), 벤젠계(벤젠 또는 톨루엔 등), 케톤계(아세톤 또는 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 에스테르계(아세트산에틸 등), 물, 아세트산 또는 이들의 2종류 이상의 혼합 용매 등] 중, 촉매(팔라듐탄소 분말, 산화백금(PtO2), 활성화니켈 등)의 존재 하, 상압 또는 가압 하의 수소 가스, 포름산암모늄 또는 히드라진수화물 등의 수소원 존재 하의 -10∼60℃에서의 온도로 행해진다.
(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 등) 중, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 등을 이용하여 -10∼60℃의 온도로 행해진다.
(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(아세트산, pH 4.2∼7.2의 완충액 또는 이들 용액과 테트라히드로푸란 등의 유기 용매와의 혼합액) 중, 분말 아연의 존재 하, 초음파를 걸거나 또는 초음파를 걸지 않고, -10∼60℃의 온도로 행해진다.
(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디옥산 또는 에탄올 등), 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 트랩 시약(수소화트리부틸주석, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민 또는 피롤리딘 등), 유기산(아세트산, 포름산 또는 2-에틸헥산산 등) 및/또는 유기산염(2-에틸헥산산나트륨 또는 2-에틸헥산산칼륨 등)의 존재 하, 포스핀계 시약(트리페닐포스핀 등)의 존재 하 또는 비존재 하, 금속 착체[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 이염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II) 또는 염화트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 등]를 이용하여 -10∼60℃의 온도로 행해진다.
화학식 (1)로 표시되는 본 발명의 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00006
예컨대 화학식 (1)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)[화학식 (2) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, A1a 및 Ga는 각각 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Cy, A1 및 G와 동일하거나(단, G가 나타내는 화학식 (G1)∼(G4)에 대응하는, Ga가 나타내는 화학식을 각각 화학식 (G1a)∼(G4a)로 한다. 화학식 (G1a)∼(G4a)에 있어서, 화학식 (G1)∼(G4) 중의 A2, R8 및 R9에 대응하는 기호는 각각 A2a 및 R8a 및 R9a로 함) 혹은 이들 중 1 이상의 기가 보호되어 있어도 좋다. X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물에 있어서, 모든 보호기를 동시에 또는 순차적으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은, 공지의 방법, 예컨대 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 간행(2007년 판)에 기재된 방법 등에 준하여 행하면 좋다. 또한, 화학식 (2) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, A1a 및 Ga가 각각 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Cy, A1 및 G와 동일한 경우에는, 탈보호하지 않고 이 화학식 (2)로 표시되는 화합물이 그대로 화학식 (1)로 표시되는 화합물이 된다.
화학식 (2)에 있어서의 Cya가 아릴기인 화학식 (2A)[화학식 (2A) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, A1a, Ga , X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00007
화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, A1a가 단일 결합 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내는 경우, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물은 화학식 (3A)[화학식 (3A) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과, 화학식 (4A)[화학식 (4A) 중 A1a 및 Ga는 상기와 동일하며, L1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]로 표시되는 화합물을, 시판되고 있는 구리 촉매, 혹은 구리 분말 또는 구리염과 배위자로부터 조제되는 촉매를 이용하여 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (3A)로 표시되는 화합물과 화학식 (4A)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (3A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 1/2당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 구리 촉매로서는, 예컨대 비스(아세틸아세토네이트)구리(II) 등의 시판되고 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 내에 첨가하여도 좋고, 구리 분말, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 시안화구리(I), 산화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(II), 아세트산구리(II), 황산구리(II), 산화구리(II) 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 별도 조제한 촉매를 이용하여도 좋다. 배위자로서는 예컨대, (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1R,2R)-(-)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1S,2S)-(+)-1,2-시클로헥산디아민, (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린, 4,7-디메틸-1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린, 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온, 2-아세틸시클로헥사논, 2-프로피오닐시클로헥사논, N,N-디에틸살리실아미드, N-메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 8-퀴놀리놀, 1,1'-비나프틸-2,2'-디올, 2,2'-디히드록시비페닐, 카테콜, 에틸렌글리콜, 9,10-페난트렌퀴논, L-(-)-프롤린, D-(+)-프롤린, 글리신 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 요오드화구리(I)를 혼합하는 배위자로서 (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민과 함께 이용한다. 구리 촉매의 사용량은 화학식 (2A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/1000∼1당량 사용할 수 있고, 1/500당량∼1/2당량이 예시되며, 바람직하게는 1/100당량∼1/5당량이다. 염기로서는, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨 또는 아세트산칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 인산칼륨 또는 탄산세슘이다. 염기의 사용량은 화학식 (2A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/20∼20당량 사용할 수 있고, 예컨대 1/10당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, N,N-디메틸아세트아미드 또는 메시틸렌을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있고, 또한 이들 용매와 물을 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 20℃∼250℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 80℃∼200℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 4시간∼72시간이 예시되며, 8시간∼48시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (2A) 중의 A1a가 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 나타내는 화합물은, 화학식 (3A)[화학식 (3A) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, Ga , X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과, 화학식 (4A)[화학식 (4A) 중, A1a, Ga 및 L1은 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을, 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (3A)로 표시되는 화합물과 화학식 (4A)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (3A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다. 염기의 사용량은 원료가 되는 (3A)에 대하여 당량 내지 과잉량 사용할 수 있고, 예컨대 1당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -40℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 -20℃∼60℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.5시간∼48시간이 예시되며, 1시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, R4a가 치환되어 있어도 좋은 알콕시기 혹은 1이상의 보호기를 갖는 치환기로 치환되어 있는 알콕시기인 화합물은, 화학식 (2A)에 있어서 R4a가 수산기인 화합물과, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 혹은 1이상의 보호기를 갖는 치환기로 치환되어 있는 알킬기에 대응하는 알킬화제를, 필요하다면 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 알킬화제로서는 예컨대, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 혹은 1이상의 보호기를 갖는 치환기로 치환되어 있는 알킬기의 할라이드체 등을 사용할 수 있고, 예컨대 요오드화알킬, 브롬화알킬 또는 염화알킬 등을 들 수 있다. 또한, 이 할라이드 대신에 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등의 다른 이탈기를 갖는 알킬화제도 유용하다. 알킬화제의 사용량으로서는, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물에 대하여 당량 내지 과잉량 사용할 수 있고, 예컨대 1당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 있어서 필요하다면 염기를 사용할 수 있고, 염기로서는, 유기 또는 무기의 염기 중 어느 하나여도 좋으며, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘 등을 들 수 있다. 염기의 사용량으로서는, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물에 대하여 당량 또는 과잉량 사용할 수 있고, 1당량∼100당량인 것이 예시되며, 1당량∼30당량인 것이 바람직하다. 반응에 이용하는 용매로서는 불활성 용매를 이용할 수 있다. 불활성 용매로서는, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 등을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드이다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용하여도 적합하다. 반응 온도는 통상 -20℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 -10℃∼50℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.2시간∼24시간이 예시되며, 1시간∼5시간을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 별도의 양태로서, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, R4a가 수산기인 화합물에 대하여, 알킬알코올을 불활성 용매 중, 인 시약 및 아조 화합물 존재 하에서 반응시키는 방법을 들 수 있다(Chem. Lett., 539-542(1994) 또는 Synthesis, 1(1981) 등 참조). 불활성 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔 또는 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄이 바람직하다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용하여도 적합하다. 인 시약으로서는, 예컨대 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예컨대 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 또는 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르본아미드 등을 들 수 있다.
화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (2A) 중의 R4a가 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내는 화합물은, 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기를 나타내는 화합물을 아질산염 및 아질산에스테르와 반응시킨 후, 금속 할로겐화물 또는 할로겐 분자와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 공지의 방법에 준하여 행해지지만, 일례로서 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기를 나타내는 화합물을, 유기 용매 중, 아질산에스테르와 반응시킨 후, 금속 할로겐화물을 작용시킴으로써, 할로겐화를 행하는 방법을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 아질산에스테르로서는 예컨대, 아질산-t-부틸 또는 아질산이소아밀 등을 들 수 있다. 아질산에스테르의 사용량은 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기를 나타내는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 금속 할로겐화물을 사용하는 경우에는, 목적으로 하는 화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중의 R4a가 나타내는 할로겐 원자에 따른 금속 할로겐화물, 구체적으로는, R4a가 염소 원자인 경우에는 염화구리 또는 염화칼륨 등을, 브롬 원자인 경우에는 브롬화구리 또는 브롬화칼륨 등을, 요오드 원자인 경우에는 요오드화구리 또는 요오드화칼륨 등을 사용하는 것이 바람직하다. 금속 할로겐화물의 사용량은 화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중의 R4a가 아미노기를 나타내는 화합물에 대하여 1/5∼50당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼20당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼10당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 아세토니트릴을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택되지만, 바람직하게는 20℃∼80℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.5시간∼24시간이 예시되며, 1시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 별도의 양태로서, 산 수용액 중, 아질산염을 반응시킨 후, 금속 할로겐화물을 작용시킴으로써, 할로겐화를 행하는 방법이 바람직한 경우도 있다. 사용하는 산 수용액으로서는, 예컨대 황산, 염산 또는 브롬화수소산 등을 들 수 있다. 아질산염으로서는, 예컨대 아질산나트륨 등을 들 수 있다. 금속 할로겐화물을 사용하는 경우에는, 목적으로 하는 화학식 (2A) 중의 R4a가 나타내는 할로겐 원자에 따른 금속 할로겐화물을 사용하면 된다.
또한, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (2A) 중의 R4a가 -CF3으로 표시되는 화합물은, 통상의 화학 문헌, 예컨대 OrganoFluorine Chemistry(Kenji Uneyama 지음, Blackwell 출판), 292-300페이지에 기재된 방법 혹은 이 문헌에 기재된 참고 문헌 등에 기재된 방법에 준하여 행함으로써 제조할 수 있다. 적합한 예 로서, 화학식 (2A) 중의 R4a가 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내는 화합물을 불활성 용매 중, 트리플루오로메틸화 시약 및 촉매를 첨가하여 반응시킴으로써, 화학식 (2A) 중의 R4a가 -CF3으로 표시되는 화합물을 얻는 방법을 들 수 있다. 불활성 용매로서는, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 N-메틸피롤리돈 등의 비프로톤성 극성 용매 등을 들 수 있고, N-메틸피롤리돈이 바람직하다. 트리플루오로메틸화 시약으로서는, 요오드화트리플루오로메틸, 트리플루오로아세트산나트륨, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸, 트리플루오로메틸-트리메틸실란, 트리플루오로메틸-트리에틸실란 또는 클로로디플루오로아세트산메틸-불화칼륨 등을 들 수 있고, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸이 바람직하다. 촉매로서는, 구리 착체, 요오드화구리 혹은 브롬화구리 등의 구리염 또는 구리 분말을 들 수 있고, 요오드화구리가 바람직하다. 트리플루오로메틸화 시약의 사용량으로서는, 화학식 (2A) 중의 R4a가 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내는 화합물에 대하여 1∼10배 몰을 들 수 있고, 1∼5배 몰이 바람직하다. 촉매의 사용량으로서는, 화학식 (2A) 중의 R4a가 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내는 화합물에 대하여 0.001∼10배 몰을 들 수 있고, 0.1∼5배 몰이 바람직하다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류를 들 수 있고, 60℃∼가열 환류가 바람직하다. 반응 시간은 0.1시간∼48시간을 들 수 있고, 1시간∼24시간이 바람직하다.
또한, 화학식 (2A)로 표시되는 화합물 중, 화학식 (2A) 중의 R4a가 -N(RP1)(RP2)(RP1 및 RP2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나 혹은 RP1 및 RP2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP1)(RP2)으로서 환상 아민을 나타냄)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기를 나타내는 화합물을 도입하는 치환기에 대응하는 알데히드 또는 케톤과, 환원적 아미노화 반응에 의해 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 환원적 아미노화로서는, 예컨대, 문헌[신실험화학강좌(일본화학회 지음, 마루젠 가부시키가이샤 출판), 20권, 300페이지에 기재한「환원적 아미노화 반응」]에 기재된 방법 또는 이 문헌에 기재된 참고 문헌에 준하는 방법을 들 수 있다. 대응하는 알데히드 또는 케톤의 사용량은, 화학식 (2)에 있어서 R3a 및/또는 R4a가 -N(RQ1)(RQ2)(RQ1 및 RQ2는 상기와 동일하거나 1이상의 보호기를 갖는 치환기로 치환되어 있어도 좋다. 단, RQ1 및 RQ2 중 1이상의 기가 수소 원자임)인 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 환원제로서는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화트리아세트산붕소나트륨, 보란-디메틸술피드 착체, 보란-피리딘 착체, 보란-트리에틸아민 착체, 보란-테트라히드로푸란 착체, 트리에틸붕소리튬 등의 수소화 금속 환원제를 들 수 있고, 바람직하게는 시아노수소화붕소나트륨 또는 수소화트리아세트산붕소나트륨을 들 수 있다. 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기인 화합물에 대하여, 환원제는 1/10당량 이상, 바람직하게는 1∼20당량 사용하는 것이 예시된다. 첨가하는 산으로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산을 들 수 있고, 아세트산이 바람직하다. 산의 사용량은, 화학식 (2A) 중의 R4a가 아미노기인 화합물에 대하여 1/10∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/5당량∼10당량이다. 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄을 들 수 있다. 반응 온도로서는 0℃ 이상, 바람직하게는 10℃∼용매의 환류 온도를 들 수 있다. 반응 시간으로서는 0.1시간 이상, 바람직하게는 0.5∼30시간을 들 수 있다.
화학식 (3A)로 표시되는 화합물은, 화학식 (5A)[화학식 (5A) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과 히드라진과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응의 방법으로서는, 문헌에 기재된 방법(예컨대, J. Heterocycl. Chem., 18, 803-805(1981))에 준하여 행할 수 있다. 히드라진은 포수 히드라진, 무수 히드라진 중 어느 하나를 이용할 수도 있지만, 바람직하게는 포수 히드라진이다. 히드라진의 사용량은 화학식 (5A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 1/2당량∼10당량이 예시되며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (3A)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 2-메틸-2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세트산 등을 들 수 있고, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 아세트산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼용매의 환류 온도까지의 적당한 온도가 선택된다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.2시간∼24시간이 예시되며, 0.5시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합을 나타내는 화합물인 경우, 예컨대 시판되고 있는 2-브로모티아졸-4-카르복실산에틸(콤비블록사 제조), 2-브로모티아졸-4-카르복실산메틸(콤비블록사 제조), 2-브로모티오펜카르복실산에틸(알파아이샤사 제조), 6-브로모-2-피리딘카르복실산메틸(알드리치사 제조) 또는 5-브로모-2-피리딘카르복실산메틸(콤비블록사 제조) 등을 이용하여도 좋고, L1이 아미노기인 화합물로부터 공지의 방법(J. Org. Chem., 61, 4623-4633(1996) 또는 Tetrahedron: Asymmetry, 9, 1395-1408(1998) 등 참조)에 준하여 유기 용매 중, 아질산에스테르와 반응시킨 후, 금속 할로겐화물을 작용시킴으로써 제조한 화합물을 이용할 수도 있다.
화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물은, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물에 대하여, 시판되고 있는 화학식 (8A): (R9a)4Sn[화학식 (8A) 중, R9a는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄]으로 표시되는 주석 시약을 시판되고 있는 팔라듐 촉매 또는 팔라듐 착체와 배위자로부터 조제되는 촉매를 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물과 화학식 (8A)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (8A)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 또는 아세트산팔라듐 등의 시판되고 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 내에 첨가하여도 좋고, 아세트산팔라듐이나 디벤질리덴아세톤팔라듐 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 별도 조제한 촉매를 이용하여도 좋다. 배위자로서는 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 혼합하는 배위자 없이 이용한다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물에 대하여 1/1000∼1당량 사용하는 것이 바람직하고, 예컨대 1/100당량∼1/2당량이 예시되며, 바람직하게는 1/100당량∼1/5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 메탄올 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 40℃∼120℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼72시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합이고, 또한 L1이 아미노기이며, 또한 R9a가 브롬 원자 또는 요오드 원자인 화합물은 예컨대 시판되고 있는 2-아미노-5-브로모티아졸-4-카르복실산메틸(콤비블록사 제조) 또는 6-아미노-3-브로모피콜린산메틸(콤비블록사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기를 나타내는 화합물인 경우, 예컨대 공지의 방법(Liebigs. Ann. Chem., 4, 623-632(1981) 등 참조)에 준하여 제조한 화합물을 이용할 수 있다.
화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 에테닐렌기를 나타내는 화학식 (4AA)[화학식 (4AA) 중, Ga는 상기와 동일하며, L1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다. A1a가 나타내는 에테닐렌기의 이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나여도 좋음]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00008
화학식 (4AA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (9AA)[화학식 (9AA) 중, Ga는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과 하이드라이드 금속종과의 반응 후, 대응하는 할로겐 원자원과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 하이드라이드 금속종으로서는, 예컨대 보란-테트라히드로푸란 착체, 9-보라비시클로[3.3.1]노난, 디브로모보란-디메틸술피드 착체, 카테콜보란, 디이소부틸알루미늄, 트리부틸주석, 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄(IV)클로라이드 하이드라이드 등을 들 수 있다. 하이드라이드 금속종의 사용량은 화학식 (9AA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 1/2당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 사용하는 할로겐 원자원은, 목적으로 하는 (4AA) 중의 L1이 나타내는 할로겐 원자에 따른 할로겐 분자 또는 N-할로겐화숙신이미드를 이용하면 좋지만, 구체적으로는, L1이 염소 원자인 경우에는 N-클로로호박산이미드 등을, 브롬 원자인 경우에는 브롬 분자 또는 N-브로모숙신이미드 등을, 요오드 원자인 경우에는 요오드 분자 또는 N-요오드숙신이미드 등을 사용하는 것이 바람직하다. 할로겐 원자원의 사용량은 (9AA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -60℃∼60℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는-20℃∼40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.2시간∼24시간이 예시되며, 0.5시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (9AA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (10AA)[화학식 (10AA) 중, Ga는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물에 대하여 실릴기의 탈보호 조건으로서 공지의 조건을 이용함으로써 제조할 수 있다. 일례로서는, 테트라히드로푸란 등의 수용성 에테르계 용매 중, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 이용하는 반응이 예시된다. 테트라부틸암모늄플루오라이드의 사용량으로서는, 화학식 (10AA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/2당량∼20당량인 것이 예시되며, 1당량∼10당량인 것이 바람직하다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼60℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.2시간∼24시간이 예시되며, 0.5시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (10AA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (4A)로 표시되는 화합물 중 A1a가 단일 결합인 화학식 (4AB)[화학식 (4AB) 중, Ga 및 L1은 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과 트리메틸실릴아세틸렌을 시판되고 있는 팔라듐 촉매 또는 팔라듐 착체와 배위자로부터 조제되는 촉매를 이용하여 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (10AA)로 표시되는 화합물과 트리메틸실릴아세틸렌과의 반응에 있어서, 트리메틸실릴아세틸렌의 사용량은, 화학식 (4AB)로 표시되는 화합물에 대하여 1/2당량∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 염화팔라듐 등의 시판되고 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 내에 첨가하여도 좋고, 아세트산팔라듐이나 디벤질리덴아세톤팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 별도 조제한 촉매를 이용하여도 좋다. 배위자로서는 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 혼합하는 배위자로서 트리페닐포스핀과 동시에 이용한다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화학식 (4AB)로 표시되는 화합물에 대하여 1/1000∼1당량 사용하는 것이 바람직하고, 예컨대 1/100당량∼1/2당량이 예시되며, 바람직하게는 1/100당량∼1/5당량이다. 염기로서는, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 아세트산나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 불화칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘 또는 나트륨-t-부톡시드 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디에틸아민이다. 염기의 사용량은 화학식 (4AB)로 표시되는 화합물에 대하여 1/10당량∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/5당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 메탄올 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 40℃∼120℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼72시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (5A)로 표시되는 화합물은, 예컨대 시판되고 있는 1,3-디페닐-1,3-프로판디온(알드리치사 제조) 또는 1-(2-히드록시페닐)-3-페닐-1,3-프로판디온(알드리치사 제조) 등을 이용하여도 좋고, 공지의 방법(Tetrahedron Lett., 43, 2945-2948(2002))에 준하여 화학식 (6A-1)[화학식 (6A-1) 중, R1a, R2a, R3a 및 R4a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물과 화학식 (7A-1)[화학식 (7A-1) 중, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일하며, Z1은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 알콕시기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 얻어지는 생성물을 이용하여도 좋고, 화학식 (6A-2)[화학식 (6A-2) 중, R1a, R2a 및 R3a은 상기와 동일하며, Z2는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 알콕시기를 나타냄]로 표시되는 화합물과 화학식 (7A-2)[화학식 (7A-2) 중, R4a, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 얻어지는 생성물을 이용하여도 좋다. 화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물과 화학식 (7A-1)로 표시되는 화합물의 반응에 있어서, 화학식 (7A-1)로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 1/2당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (5A)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 또는 헥사메틸디실라잔리튬 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 헥사메틸디실라잔리튬이다. 염기의 사용량은 화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물에 대하여 당량 내지 과잉량 사용할 수 있고, 1당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 톨루엔을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -40℃∼80℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 -20℃∼40℃이다. 반응 시간은 특히 한정되지 않지만, 통상 0.5시간∼48시간이 예시되며, 1시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다. 화학식 (6A-2)로 표시되는 화합물과 화학식 (7A-2)로 표시되는 화합물의 반응은 전술한 화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물과 화학식 (7A-1)로 표시되는 화합물의 반응에 준하여 행할 수 있다.
화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물은, 예컨대 시판되고 있는 n-부티로페논(와코쥰야꾸사 제조), 발레로페논(와코쥰야꾸사 제조) 등을 이용할 수 있다.
또한, 화학식 (6A-1)로 표시되는 화합물 중 R4a가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화학식 (6A-1A)[화학식 (6A-1A) 중, R1a, R2a 및 R3a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00009
화학식 (6A-1A)로 표시되는 화합물은, 화학식 (11A-1A)[화학식 (11A-1A) 중, R1a, R2a 및 R3a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 산화 반응에 제공함으로써 제조할 수 있다. 산화 반응으로서는, 예컨대 Dess-Martin 시약을 이용하는 방법, Swern 산화법 또는 크롬산을 이용한 산화법 등을 들 수 있다. 본 반응은 공지의 방법에 준하여 행해지지만, 일례로서 화학식 (11A-1A)로 표시되는 화합물에, 유기 용매 중, 크롬산염으로서 피리디늄클로로크로메이트를 작용시킴으로써 화학식 (6A-1A)를 제조하는 방법을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 피리디늄클로로크로메이트의 사용량은 화학식 (11A-1A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼10당량 사용하는 것이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼3당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 들 수 있고, 디클로로메탄을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼60℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃내40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (11A-1A)로 표시되는 화합물은, 화학식 (12A-1A)[화학식 (12A-1A) 중, R1a, R2a 및 R3a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물에 대하여 시판되고 있는 화학식 (13A-1A): R4a-CH2MgL2[화학식 (13A-1A) 중, R4a는 상기와 동일하고, L2는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]로 표시되는 그리냐르 시약을 반응시킨 후, 프로톤원을 첨가하여 반응을 정지시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (13A-1A)로 표시되는 그리냐르 시약으로서는 에틸마그네슘브로마이드(알드리치사 제조) 또는 이소부틸마그네슘브로마이드(알드리치사 제조) 등을 들 수 있다. 화학식 (13A-1A)로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 (12A-1A)로 표시되는 화합물에 대하여 1/2∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -80℃∼60℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 -20℃∼40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.2시간∼24시간이 예시되며, 0.5시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다. 반응의 정지에 이용하는 프로톤원으로서는, 물, 무기산, 유기산 등을 이용할 수 있고, 물이 바람직하다. 반응의 정지에 이용하는 프로톤원의 사용량은 화학식 (13A-1A)로 표시되는 화합물에 대하여 1당량∼대과잉 이용할 수 있다. 반응 정지시의 온도는 통상 -80℃∼60℃에서 행할 수 있다.
화학식 (12A-1A)로 표시되는 화합물은, 예컨대 시판되고 있는 벤즈알데히드(도쿄카세이사 제조), p-메톡시벤즈알데히드(와코쥰야꾸사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (7A-1)로 표시되는 화합물은 예컨대 시판되고 있는 벤조일클로라이드(도쿄카세이사 제조), p-메톡시벤조일클로라이드(도쿄카세이사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (6A-2)로 표시되는 화합물은, 예컨대 시판되고 있는 벤조일클로라이드(도쿄카세이사 제조), p-메톡시벤조일클로라이드(도쿄카세이사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (7A-2)로 표시되는 화합물은 예컨대 시판되고 있는 n-부티로페논(와코쥰야꾸사 제조), 발레로페논(와코쥰야꾸사 제조) 등을 이용할 수 있다.
또한, 화학식 (7A-2)로 표시되는 화합물 중 R4a가 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 화합물은, 전술한 화학식 (6A-1A)로 표시되는 화합물의 합성법에 준하여 제조한 것을 이용할 수 있다.
화학식 (2)로 표시되는 화합물 중, A1a가 단일 결합을 나타내고, 또한 Ga가 화학식 (G1a)를 나타내는 화학식 (2B)[화학식 (2B) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, A2a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일하다. 단, R4a, R5a는 함께 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리는 나타내지 않고, 또한 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로 치환된 고리도 나타내지 않음]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure pct00010
화학식 (2B)로 표시되는 화합물 중 X가 탄소 원자인 화합물은, 화학식 (3B)[화학식 (3B) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R8a, R9a 및 A2a는 상기와 동일하며, L3은, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 화학식 (4B-1)[화학식 (4B-1) 중, R5a, R6a, R7a, Cya 및 Y는 상기와 동일하며, RE1 및 RE2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내거나 혹은 RE1 및 RE2가 함께 5 내지 6원환을 형성하여 B(ORE1)(ORE2)로서 환상 붕소산에스테르를 나타냄]로 표시되는 화합물을, 시판되고 있는 팔라듐 촉매 또는 팔라듐 착체와 배위자로부터 조제되는 촉매를 이용하여 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (3B)로 표시되는 화합물과 화학식 (4B-1)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (4B-1)로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (2B)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 팔라듐 촉매로서는, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디벤질리덴아세톤팔라듐, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 염화팔라듐 등의 시판되고 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 내에 첨가하여도 좋고, 아세트산팔라듐이나 디벤질리덴아세톤팔라듐 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 별도 조제한 촉매를 이용하여도 좋다. 배위자로서는 예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀 또는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 디벤질리덴아세톤팔라듐과 혼합하는 배위자로서 트리-o-톨릴포스핀을 이용하거나 또는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 혼합하는 배위자 없이 이용한다. 팔라듐 촉매의 사용량은 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/1000∼1당량 사용할 수 있고, 예컨대 1/100당량∼1/2당량이 예시되며, 바람직하게는 1/100당량∼1/5당량이다. 염기로서는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨 또는 아세트산칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다. 염기의 사용량은 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/10당량∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/5당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 크실렌, 톨루엔, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올, 또는 메탄올 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드 또는 1,4-디옥산을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있고, 또한 이들 용매와 물을 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 40℃∼120℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼72시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2B)로 표시되는 화합물 중 X가 질소 원자인 화합물은, 화학식 (3B)[화학식 (3B) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R8a, R9a 및 A2a는 상기와 동일하며, L3은, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 화학식 (4B-2)[화학식 (4B-2) 중, R5a, R6a, R7a, Cya 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을, 시판되고 있는 구리 촉매 혹은 구리 분말 또는 구리염과 배위자로부터 조제되는 촉매를 이용하여 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (3B)로 표시되는 화합물과 화학식 (4B-2)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (4B-2)로 표시되는 화합물의 사용량은, 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이지만, 화학식 (2B)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 구리 촉매로서는, 예컨대 비스(아세틸아세토네이트)구리(II) 등의 시판되고 있는 촉매를 구입하여 그대로 반응계 내에 첨가하여도 좋고, 구리 분말, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 요오드화구리(I), 시안화구리(I), 산화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(II), 아세트산구리(II), 황산구리(II), 산화구리(II) 등과 임의의 배위자를 혼합함으로써 별도 조제한 촉매를 이용하여도 좋다. 배위자로서는 예컨대, (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1R,2R)-(-)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, (1S,2S)-(+)-1,2-시클로헥산디아민, (1R,2R)-(-)-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, 2,9-디메틸-1,10-페난트롤린, 4,7-디메틸-1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린, 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온, 2-아세틸시클로헥사논, 2-프로피오닐시클로헥사논, N,N-디에틸살리실아미드, N-메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 8-퀴놀리놀, 1,1'-비나프틸-2,2'-디올, 2,2'-디히드록시비페닐, 카테콜, 에틸렌글리콜, 9,10-페난트렌퀴논, L-(-)-프롤린, D-(+)-프롤린, 글리신 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 요오드화구리(I)를 혼합하는 배위자로서 2-아세틸시클로헥사논과 함께 이용한다. 구리 촉매의 사용량은 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/1000∼1당량 사용하는 것이 바람직하고, 예컨대 1/100당량∼1/2당량이 예시되며, 바람직하게는 1/100당량∼1/5당량이다. 염기로서는, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 불화세슘, 불화칼륨, 인산칼륨 또는 아세트산칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 인산칼륨 또는 탄산세슘이다. 염기의 사용량은 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/20∼20당량 사용하는 것이 바람직하고, 예컨대 1/10당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드 등을 들 수 있고, N,N-디메틸포름아미드 또는 메시틸렌을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있고, 또한 이들 용매와 물을 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 20℃∼250℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 60℃∼200℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 4시간∼72시간이 예시되며, 8시간∼48시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (3B)로 표시되는 화합물은, 화학식 (5B)[화학식 (5B) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R8a, R9a 및 A2a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 아질산염 및 아질산에스테르와 반응시킨 후, 할로겐 분자 또는 금속 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 공지의 방법에 준하여 행해지지만, 일례로서 화학식 (5B)로 표시되는 화합물을, 유기 용매 중, 아질산에스테르를 반응시킨 후, 할로겐 분자를 작용시킴으로써, 할로겐화를 행하는 방법을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 아질산에스테르로서는 예컨대, 아질산-t-부틸 또는 아질산이소아밀 등을 들 수 있다. 아질산에스테르의 사용량은 화학식 (5B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 할로겐 분자를 사용하는 경우에는, 목적으로 하는 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 있어서의 L3에 따른 할로겐 분자, 구체적으로는, L3이 브롬 원자인 경우에는 브롬 분자를, 요오드 원자인 경우에는 요오드 분자를 사용하는 것이 바람직하다. 할로겐 분자의 사용량은 화학식 (5B)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼50당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼20당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼10당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 아세토니트릴을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼200℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 20℃∼100℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.5시간∼24시간이 예시되며, 1시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 별도의 양태로서 산 수용액 중, 아질산염을 반응시킨 후, 금속 할로겐화물을 작용시킴으로써, 할로겐화를 행하는 방법이 바람직한 경우도 있다. 사용하는 산 수용액으로서는, 예컨대 황산, 염산 또는 브롬화수소산 등을 들 수 있다. 아질산염으로서는, 예컨대 아질산나트륨 등을 들 수 있다. 금속 할로겐화물을 사용하는 경우에는, 목적으로 하는 화학식 (3B)로 표시되는 화합물에 있어서의 L3에 따른 금속 할로겐화물, 구체적으로는, L3이 브롬 원자인 경우에는 브롬화구리 또는 브롬화칼륨 등을, 요오드 원자인 경우에는 요오드화구리 또는 요오드화칼륨 등을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (4B-1)로 표시되는 화합물로서는, 예컨대 시판되고 있는 벤젠붕소산(도쿄카세이사 제조), 티오펜-2-붕소산(알드리치사 제조), 티오펜-3-붕소산(알드리치사 제조) 또는 3-피리딘붕소산(와코쥰야꾸사 제조) 등을 이용하여도 좋고, 공지된 방법(Chem. Rev., 95, 2457-2483(1995) 또는 J. Organomet. Chem., 576, 147-168(1999) 등 참조)에 준하여 제조한 화합물을 이용할 수도 있다.
화학식 (4B-2)로 표시되는 화합물로서는, 예컨대 시판되고 있는 피롤리딘(도쿄카세이사 제조), 피페리딘(도쿄카세이사 제조), 모르폴린(도쿄카세이사 제조), 1-메틸피페라진(도쿄카세이사 제조), 피롤(도쿄카세이사 제조), 이미다졸(도쿄카세이사 제조) 또는 피라졸(도쿄카세이사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (5B)에 있어서의 A2a가 단일 결합이고, 또한 R4a가 치환되어 있어도 좋은 알킬기이며, 또한 R8a가 -COORE3인 화학식 (5BA)[화학식 (5BA) 중, R1a, R2a, R3a 및 R9a는 상기와 동일하며, RE3은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00011
화학식 (5BA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (6BA)[화학식 (6BA) 중, R1a, R2a, R3a 및 R4a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 티오세미카르바지드와 반응시킨 후, 화학식 (7BA)[화학식 (7BA) 중, R9a 및 RE3은 상기와 동일하며, Z3은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타냄]로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 티오세미카르바지드의 사용량은 화학식 (6BA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/10∼10당량 이용할 수 있고, 예컨대 1/5당량∼5당량이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼2당량이다. 화학식 (7BA)로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 (6BA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/10∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/5당량∼5당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼3당량이지만, 화학식 (5BA)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 2-메틸-2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 에탄올 또는 이소프로필알코올을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 40℃∼120℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.5시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (6BA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (8BA)[화학식 (8BA) 중, R1a, R2a 및 R3a는 상기와 동일하며, Z4는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 알콕시기를 나타냄]로 표시되는 화합물과, 화학식 (9BA)[화학식 (9BA) 중, R4a는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (8BA)로 표시되는 화합물과 화학식 (9BA)로 표시되는 화합물과의 반응에 있어서, 화학식 (9BA)로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 (8BA)로 표시되는 화합물에 대하여 1/10∼10당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/5당량∼5당량이며, 보다 바람직하게는 1/2당량∼2당량이지만, 화학식 (6BA)로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 정제 효율 등을 고려하여 적절하게 설계하면 좋다. 염기로서는, 예컨대 수소화나트륨, 나트륨에톡시드, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 나트륨에톡시드이다. 염기의 사용량은 화학식 (8BA)로 표시되는 화합물에 대하여 당량 내지 과잉량 이용할 수 있고, 예컨대 1당량∼10당량이 예시되며, 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 자일렌, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 0℃∼150℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 40℃∼120℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (7BA)로 표시되는 화합물로서는, 예컨대 시판되고 있는 브로모피루빈산에틸(와코쥰야꾸사 제조) 또는 브로모피루빈산메틸(Fluka사 제조) 등을 이용하여도 좋고, 공지의 방법(J. Org. Chem., 67, 1102-1108(2002) 등 참조)에 준하여 제조한 화합물을 이용할 수도 있다.
화학식 (8BA)로 표시되는 화합물로서는, 예컨대 시판되고 있는 안식향산에틸(와코쥰야꾸사 제조), p-아니스산에틸(와코쥰야꾸사 제조), p-톨루엔산에틸(와코쥰야꾸사 제조), o-톨루엔산에틸(도쿄카세이사 제조), p-클로로안식향산에틸(도쿄카세이사 제조) 또는 p-메톡시벤조일클로라이드(도쿄카세이사 제조) 등을 이용할 수 있다.
화학식 (9BA)로 표시되는 화합물로서는, 예컨대 시판되고 있는 프로피오니트릴(와코쥰야꾸사 제조) 또는 n-부티로니트릴(와코쥰야꾸사 제조) 등을 이용하여도 좋고, 공지의 방법(J. Org. Chem., 25, 877-879(1960) 또는 J. Org. Chem., 39, 3416-3418(1974) 등 참조)에 준하여 제조한 화합물을 이용할 수도 있다.
화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, 또한 Ga가 화학식 (G1a)를 나타내며, 또한 A2a가 단일 결합이고, 또한 R8a가 -COORE3이며, 또한 Cya가 아릴기이고, 또한 R4a가 아미노기를 나타내는 화학식 (2C)[화학식 (2C) 중, R1a, R2a, R3a, R5a, R6a, R7a, R9a, RE3, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물은, 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00012
화학식 (2C)로 표시되는 화합물은, 화학식 (3C)[화학식 (3C) 중, R1a, R2a, R3a, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 티오세미카르바지드와 반응시킨 후, 화학식 (7BA)[화학식 (7BA) 중, R9a, RE3 또는 Z3은 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (7BA)의 제조에 있어서는 전술한 화학식 (5BA)로 표시되는 화합물의 합성법에 준하여 행할 수 있다.
화학식 (3C)로 표시되는 화합물은, 화학식 (4C)[화학식 (4C) 중, R1a, R2a, R3a, R5a, R6a, R7a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 아질산염과 요소를 동시에 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 아질산염으로서는, 예컨대 아질산나트륨 등을 들 수 있다. 아질산염의 사용량은 화학식 (4C)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼20당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼10당량이며, 보다 바람직하게는 1당량∼5당량이다. 요소의 사용량은 화학식 (4C)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼50당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1/2당량∼20당량이며, 보다 바람직하게는 2당량∼10당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 2-메틸-2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 디메틸술폭시드를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 0.5시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (4C)로 표시되는 화합물로서는 공지의 방법(J. Org. Chem., 71, 8961-8963(2006) 등 참조)에 준하여 제조한 화합물 등을 이용할 수 있다.
화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, Ga가 화학식 (G1a)를 나타내며, A1a가 에틸렌기이고, R8a가 -COORE4인 화학식 (2DA)[화학식 (2DA) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일하며, RE4는 알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물은 예컨대 하기의 반응 경로의 역 합성 경로에 따라 제조하는 것이 가능하다.
Figure pct00013
화학식 (2DA)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, 또한 Ga가 화학식 (G1a)를 나타내며, 또한 A2a가 에테닐렌기이고, 또한 R8a가 -COORE4인 화학식 (2DB)[화학식 (2DB) 중, R1a, R2a, R3a, R4a R5a, R6a, R7a, R9a, RE4, Cya, X 및 Y는 상기와 동일하다. A2a가 나타내는 에테닐렌기의 이중 결합에 있어서의 입체 화학으로서는, 시스, 트랜스 중 어느 하나여도 좋다]로 표시되는 화합물을 환원 반응에 제공함으로써 제조할 수 있다. 환원 반응으로서는 접촉 수소 환원에 의한 방법을 들 수 있고, 접촉 수소 환원에 있어서는, 용매 중, 수소 분위기 하에서 촉매를 이용하여 실시할 수 있다. 촉매로서는 예컨대 팔라듐-탄소, 산화백금, 백금-탄소 또는 수산화팔라듐 등을 들 수 있다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 아세트산에틸, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 메탄올 또는 에탄올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 메탄올이다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용하여도 적합하다. 반응 온도는 통상 -20℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼50℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼96시간이 예시되며, 3시간∼48시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2DB)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, 또한 Ga가 화학식 (G1a)를 나타내며, 또한 A2a가 단일 결합이고, 또한 R8a가 포르밀기인 화학식 (2DC)[화학식 (2DC) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 시판되고 있는 디알킬포스포노아세트산에스테르와 염기의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 디알킬포스포노아세트산에스테르로서는, 예컨대 에틸디에틸포스폰산, 비스(2,2,2-트리플루오로에틸)(메톡시카르보닐메틸)포스폰산 등을 이용하면 좋고, 디알킬포스포노아세트산에스테르의 사용량은 화학식 (2DC)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼10당량 사용하는 것이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼3당량이다. 염기로서는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 칼륨-t-부톡시드 또는 헥사메틸디실라잔칼륨 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 헥사메틸디실라잔칼륨이다. 염기의 사용량은 화학식 (2DC)로 표시되는 화합물에 대하여 1/2∼20당량 사용하는 것이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼5당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있고, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼100℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼24시간이 예시되며, 2시간∼12시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2DC)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, 또한 Ga가 화학식 (G1a)를 나타내며, 또한 A2a가 단일 결합이고, 또한 R8a가 히드록시메틸기인 화학식 (2DD)[화학식 (2DD) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일함]로 표시되는 화합물을 산화 반응에 제공함으로써 제조할 수 있다. 산화 반응으로서는, 예컨대 Dess-Martin 시약을 이용하는 방법, Swern 산화법 또는 크롬산을 이용한 산화법 등을 들 수 있다. 본 반응은 공지의 방법에 준하여 행해지지만, 일례로서 화학식 (2DD)로 표시되는 화합물을, 유기용매 중, Dess-Martin 시약을 작용시킴으로써 화학식 (2DC)를 제조하는 방법을 바람직한 것으로서 들 수 있다. Dess-Martin 시약의 사용량은 화학식 (2DD)로 표시되는 화합물에 대하여 1/5∼10당량 사용하는 것이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼3당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등을 들 수 있고, 디클로로메탄을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼60℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼40℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
화학식 (2DD)로 표시되는 화합물은, 화학식 (2)에 있어서의 A1a가 단일 결합을 나타내고, Ga는 화학식 (G1a)를 나타내며, A2a가 단일 결합이고, R8a가 -COORE5인 화학식 (2DE)[화학식 (2DE) 중, R1a, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R9a, Cya, X 및 Y는 상기와 동일하며, RE5는 알킬기를 나타냄]로 표시되는 화합물을 시판되고 있는 금속 하이드라이드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 금속 하이드라이드 화합물로서는 수소화알루미늄리튬, 보란-테트라히드로푸란 착체 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬이 이용된다. 금속 하이드라이드 화합물의 사용량은 화학식 (2DE)로 표시되는 화합물에 대하여 1/4∼5당량 사용하는 것이 예시되며, 바람직하게는 1/2당량∼3당량이다. 반응에 이용하는 용매로서는, 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 테트라히드로푸란을 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 이들 용매를 2종 이상 혼합하여 이용할 수도 있다. 반응 온도는 통상 -20℃∼80℃에서 행할 수 있고, 바람직하게는 0℃∼60℃이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상, 1시간∼48시간이 예시되며, 2시간∼24시간을 바람직한 예로서 들 수 있다.
상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물로부터 이의 염을 제조할 수 있다. 염의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 산부가염을 제조하는 방법으로서는, 예컨대, 화학식 (1)로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올 등의 알코올류에 용해하고, 당량 혹은 몇 배량의 산 성분을 첨가함으로써, 이들의 산부가염을 얻을 수 있다. 이용되는 산 성분으로서는, 후술하는 산부가염에 대응하는 산 성분이면 좋고, 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산 또는 메탄술폰산 등의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 적합한 예로서 들 수 있다. 또한, 염기부가염을 제조하는 방법으로서는, 상기 산부가염을 제조하는 방법과 마찬가지로 산 성분 대신에 염기 성분을 이용하여 실시할 수 있다. 이용되는 염기 성분으로서는, 후술하는 염기부가염에 대응하는 염기 성분이면 좋고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 또는 리신 등의 약학적으로 허용되는 염기를 적합한 예로서 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「화학식 (1)로 표시되는 화합물」로서는, 화학식 (1)로 표시되는 유리형의 화합물로서 일반적으로는 이해된다. 또한, 이의 염으로서는 이하의 염을 들 수 있다.
즉, 본 발명의 화합물에 있어서의 염으로서는, 그 종류는 특별히 한정되지 않고, 산부가염 또는 염기부가염 중 어느 하나여도 좋으며, 분자내 대이온(counter ion)의 형태를 취하고 있어도 좋다. 특히 의약의 유효 성분으로 할 때에는, 이의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다. 본 명세서에 있어서, 의약으로서의 사용에 관련되어 개시되는 경우에는, 본 발명의 화합물에 있어서의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이라고 통상은 이해된다. 산부가염으로서는, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염 또는 메탄술폰산염이나 혹은 캄파술폰산, 만델산 또는 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함된다. 염기부가염으로서는, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등의 금속염, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 또는 리신 등의 유기염기와의 부가염 등을 예시할 수 있다. 무엇보다도, 염의 종류는 이들에 한정되지 않고, 당업자가 적절하게 선택 가능한 것은 물론이다. 이들 중, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물로서는, 무수물이어도 좋다. 또한, 본 발명의 화합물로서는 수화물인 것도 바람직하다.
나아가서는 본 발명의 화합물로서는 용매화물인 것도 바람직하지만, 무용매화물인 것도 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물로서는, 결정이어도 좋고, 또한, 비정질이어도 좋다. 상기 결정은, 단일 결정이어도 좋고, 또한, 복수의 결정형의 혼합물이어도 좋으며, 또한 결정과 비정질과의 임의의 혼합물이어도 좋다.
보다 구체적으로 기재하면, 「화학식 (1)로 표시되는 화합물」의 무수물 또한 무용매화물이거나 또는 그 수화물 및/혹은 용매화물이어도 좋고, 혹은 추가로 이들의 결정인 예를 바람직한 예로서 나타낸다.
또한, 「화학식 (1)로 표시되는 화합물의 염」의 무수물 또한 무용매화물이거나 이의 염의 수화물 및/혹은 용매화물이어도 좋고, 또한, 이의 염의 무수물 또한 무용매화물이거나 이의 염의 수화물 및/혹은 용매화물이어도 좋다.
본 발명의 화합물로부터 그 프로드러그로 만드는 경우에는, 예컨대 해당하는 할로겐화물 등의 프로드러그화 시약을 이용하여 본 발명의 화합물에 있어서의 수산기 및 아미노기로부터 선택되는 1이상의 임의의 기에, 통상적인 방법에 따라 적절하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입한 후, 소망에 따라, 적절하게 통상적인 방법에 따라 단리 정제함으로써 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 있어서의 카르복실기에, 해당하는 알코올 또는 아민 등의 프로드러그화 시약을 이용하여 통상적인 방법에 따라 적절하게 프로드러그를 구성하는 기를 도입할 수도 있다. 또한, 이 프로드러그를 얻기 위해서, 화학식 (2)로 표시되는 화합물에 존재하는 보호기를 이용하면서 제조하여도 좋다.
본 발명의 화합물의 프로드러그로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 본 발명의 화합물의 수산기, 아미노기 및 카르복실기로부터 선택되는 1이상의 임의의 기에 프로드러그를 구성하는 기가 도입된 화합물을 들 수 있다. 수산기 및 아미노기에 대해서 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예컨대 아실기, 알콕시카르보닐기가 예시된다. 바람직한 예로서는, 아세틸기, 프로피오닐기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 에톡시카르보닐기가 특히 바람직하다. 또한, 아세틸기가 바람직한 양태도 있고, 프로피오닐기가 바람직한 양태도 있으며, 메톡시카르보닐기가 바람직한 별도의 양태도 있다. 또한, 카르복실기에 대해서 프로드러그를 구성하는 기로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기가 예시된다. 바람직한 예로서는, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있고, 에틸기가 특히 바람직하다. 또한, n-프로필기가 특히 바람직한 별도의 양태도 있다. 게다가, 이소프로필기가 바람직한 별도의 양태도 있다.
본 발명의 화합물에는 비대칭탄소가 존재하는 경우가 있다. 이들 비대칭탄소의 입체는 특별히 한정되지 않고, S 배치 또는 R 배치 중 어느 하나, 혹은 양자의 혼합물이어도 좋다. 이들 비대칭탄소에 기초한 순수한 형태의 광학활성체 또는 부분 입체 이성체 등의 입체 이성체, 입체 이성체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 후술하는 시험예 1에 나타낸 바와 같이, 강력한 EP1 수용체 저해 작용을 갖기 때문에, 의약의 유효 성분으로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, EP1 수용체 안타고니스트로서 EP1 수용체가 관여하는 여러 가지 질환에 대한 적용이 가능하고, 진통제, 해열제, 동통 치료제 또는 하부 요로 증상의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 하부 요로 증상 중에서도, 축뇨 장애에 유용하며, 특히 과활동 방광의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 과활동 방광의 증상으로서는, 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금이 예시되며, 요의 절박감이 바람직한 예로서 예시된다. 또한, 빈뇨 또는 요실금이 바람직한 별도의 양태도 있다. 요실금으로서는 절박성 요실금을 바람직한 예로서 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 증상에 대해서도 효과적이다.
PGE2는 방광 평활근이나 요로 상피에서 생산되는 것이 알려져 있다(Brown, WW. et al., Am. J. Physiol., 239, p. F452-F458(1980), Mitchell JA & Warner TD, Br. J. Pharmacol., 128, p. 1121-1132(1999)). PGE2는 인간 적출 방광 절편을 수축시키는(Palea, S., et al., Br. J. Pharmacol. 124(1998)865-872)것이나, 캡사이신 감수성 지각신경에 작용하여 배뇨 반사를 조절하고 있는(Maggi, CA., Pharmacol. Res. 25, p13-20(1992)) 것이 알려져 있고, 또한, 방광 내에 PGE2의 주입에 의해 요도의 수축압의 저하, 방광의 수축, 강렬한 요의 절박이 야기되기(Schussler, B. Urol. Res., 18, p349-352(1990)) 때문에, PGE2가 과활동 방광의 발증에 관여하고 있는 것이 시사된다.
한편, EP1 안타고니스트는 정상 래트의 방광 용량을 증대시키는(Maggi, CA., et al., Eur. J. Pharmacol. 152, p. 273-279(1988)) 것, EP1 안타고니스트는 배뇨근의 과활동을 억제하는(Yoshida M. et al., J. Urol. 163, suppl. 44, abstract 191, (2000)) 것, EP1 안타고니스트는 방광염증시의 구심성 신경 활동을 억제하는(Ikeda M., et al., Biomed Res. 27, p. 49-54,(2006)) 것이 알려져 있다. 또한, EP1 수용체 결손 마우스에서는, 정상적인 배뇨에는 영향이 보이지 않지만, 방광 내로의 PGE2나 하부 요로 폐색에 의한 배뇨 간격의 단축이 발생하지 않는(Schroder, A., et al., J. Urol., 172, p. 1166-1170(2004)) 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물은, 병적 상태에 있어서의 배뇨 이상을 개선하는 것을 기대할 수 있고, 하부 요로 증상의 개선, 과활동 방광의 개선, 혹은 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 개선에 유효하다.
본 발명의 화합물이, 빈뇨, 요의 절박감 또는 요실금 등의 증상의 개선이나 하부 요로 증상의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 후술하는 시험예 4, 시험예 5, 시험예 6, 시험예 7, 시험예 8 또는 시험예 9에 나타내는 방법 중 어느 하나, 또는 그 조합에 의해 확인할 수 있다.
EP1 수용체 결손 마우스는 통증에 대한 감수성이 저하하는 것(아세트산 유발 스트레칭 행동이 감소하는 것(Stock, JL., et al., J Clin. Invest. 107, p. 325-331(2000)), EP1 안타고니스트가 래트의 CCI 모델에서 유효하다는 것(Kawahara, H., et al., Anesth Analg., 93, p1012-1017(2001)), 또한, Freund's complete adjuvant 래트 모델에게 있어서 진통 작용을 갖는 것(Giblin, GMP. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, p. 385-389(2007)), 또한, 술후 통각 모델 래트에게 있어서 진통 작용을 갖는 것(Omote, K. et al., Anesth Analg. 92, p. 233-238(2001))이 나타나 있고, EP1 안타고니스트는, 통증 및/또는 신경인성 동통의 개선에 유효하다는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 통증의 개선을 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 마우스에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하여 아세트산 복강내투여 후의 스트레치 횟수를 조사하는(아세트산 라이징법)것 등에 의해 확인할 수 있다. 혹은 후지족 뒤꿈치로부터 발끝을 향해 피부 및 근막을 절개한 후, 근막 및 피부를 봉합하고, 케이지에 넣어 회복시킨 래트에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하여 여러 가지 자극에 대한 임계치를 조사함으로써 확인할 수 있다. 또는 결핵균 사균(M. TUBERCULOSIS DES. H37 RA, DIFCO Laboratories)액(아쥬반트)을 좌측 후지 족척 피하에 투여한 래트에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하여 Von Frey식 통각 측정 장치로써 도피 행동 임계치를 구함으로써 확인할 수 있다. 혹은 좌골신경을 구교(拘絞)한 래트에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하고, 여러 가지 자극에 대한 임계치를 조사함으로써, 신경인성 동통에 대한 유용성을 확인할 수 있다.
EP1 안타고니스트가 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병 래트의 신장 장애에 유효하다는 것(Makino, H., et al., J. Am, Soc, Nephrol. 13, 1757-1765(2002)), 또한, 자연 발증 고혈압 모델인 SHRSP 래트의 신장 장애에 대하여 유효하다는 것(Suganami, T., et al., Hypertension 42, 1183-1190(2003))이 나타나 있고, EP1 안타고니스트는 신장 질환의 개선에 유효하다는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은 SHRSP 래트 또는 STZ 래트에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하여 요중 단백 배설량이나 신장의 조직학적 변화 등을 조사함으로써 확인할 수 있다.
EP1 안타고니스트가, 마우스의 피부암 모델에게 있어서 유효하다는 것(Tober, KL., et al., J. Invest. Dermatol., 126, p205-211(2006), 래트의 결장암 모델에게 있어서 유효하다는 것(Kawamori, T., et al., Anticancer Res., 21, p3865-3869(2001), Niho, N., et al., Cancer Sci., 96, p260-264(2005)), 래트의 폐암 모델에서 유효하다는 것(Kawamori, T., et al., Carcinogenesis, 22, p2001-2004(2001)), 신경교종(glioma) 세포의 증식을 억제하는 것 및 마우스에 있어서 종양 세포의 생육을 억제하는 것(Matsuo, M., et al., J. Neurooncol., 66, 285-292(2004))이 나타나 있고, EP1 안타고니스트는 암 영역으로의 적용 가능성이 있는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 피부암의 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 마우스에게 본 발명의 화합물을 피하 투여하고, 자외선 조사로 유발되는 피부의 염증이나 종양 수 등을 조사함으로써 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 결장암의 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은 예컨대 래트에게 본 발명의 화합물을 경구투여하고, 아족시메탄(azoxymethane)으로 유발되는 결장의 이상선와소(aberrant crypt foci)의 수 등을 조사함으로써 확인할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 폐암의 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 래트에게 본 발명의 화합물을 경구투여하고, 2-아미노-1-메틸-6-페닐이미다조[4,5-b]피리딘(PhIP)으로 유발되는 폐종양의 조직학적 해석 등을 행함으로써 확인할 수 있다.
EP1 안타고니스트가, 마우스의 중대뇌동맥 폐색 모델에게 있어서 유효하다는 것이 나타나 있고(Kawano, T., et al., Nat. Med., 12, p225-22(2006), Ahmad, AS. et al., Toxicol. Sci., 89, p265-270(2006)), EP1 안타고니스트가 뇌경색의 예방 및/또는 치료에 유효하다는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은 중대뇌동맥 폐색술을 행한 마우스에게 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하여 뇌의 조직학적 해석(괴사 면적의 비율 등) 등을 조사함으로써 확인할 수 있다.
EP1 안타고니스트가, 마우스의 파골세포 형성을 억제하는 것이 나타나 있고(Inoue H., et al., J. Endocrinol., 161, p231-236(1999), Tsujisawa, T. et al., J. Bone Miner. Res., 20, p15-22(2006)), EP1 안타고니스트가 골질환의 개선에 유효하다는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은 1,25(OH)2 비타민 D3나 IL-1 등으로 자극한 배양 골수세포에 본 발명의 화합물을 첨가하고, TRAP 양성 세포수를 계측하여 파골세포 형성의 억제 작용을 조사함으로써 확인할 수 있다.
EP1 안타고니스트가, 래트의 위점막 상해 모델에 대하여 유효했기 때문에(Hase S. et al., Life Sci., 74, p629-641(2003)), EP1 안타고니스트는 소화기 영역으로의 적용 가능성이 있는 것이 알려져 있다. 본 발명의 화합물이 소화기 영역에서의 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 래트에게 본 발명의 화합물을 미리 경구투여, 정맥내투여 또는 복강내투여하고, 그 후 히스타민 및 PGE2를 투여하여 유발되는 위점막 상해에 대한 보호 효과를, 점막의 조직학적 변화나 막투과성을 조사함으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 의약은, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약으로서 조제할 수 있지만, 예컨대 프로드러그로서 투여한 화합물 또는 이의 염이 생체 내에서 대사를 받아 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 생성하는 경우도, 본 발명의 의약의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체는, 안전성(각종 독성이나 안전성 약리)이나 약물 동태 성능 등이 우수하고, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
안전성에 관련된 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 세포 독성 시험(HL60 세포나 간세포를 사용한 시험 등), 유전 독성 시험(에임즈 시험(Ames test), 마우스 림포마 TK 시험, 염색체 이상 시험, 소핵 시험 등), 피부 감작성 시험(뷜러법(Buehler method), GPMT법, APT법, LLNA 시험 등), 피부 광감작성 시험(Adjuvant and Strip법 등), 심혈관계에 대한 안전성 약리시험(텔레메트리법, APD법, hERG 저해 평가법 등), 중추신경계에 대한 안전성 약리시험(FOB법, Irwin의 변법 등), 호흡계에 대한 안전성 약리시험(호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법, 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법 등), 일반 독성 시험, 생식 발생 독성 시험 등이 포함된다.
또한, 약물 동태 성능에 관한 시험으로서는, 예컨대 이하에 열기하는 것을 포함하지만, 이 예시에 한정되는 것은 아니다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험, 세포 투과성 시험(CaCO-2 세포나 MDCK 세포 등을 사용한 시험), 약물 트랜스포터 ATPase assay, 경구 흡수성 시험, 혈중 농도 추이 측정 시험, 대사 시험(안정성 시험, 대사 분자종 시험, 반응성 시험 등), 용해성 시험(탁도법에 의한 용해도 시험 등) 등이 포함된다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 세포 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 독성 시험으로서는, 각종 배양 세포 예컨대 인간 전백혈병 세포인 HL-60 세포, 간장 세포의 초대 단리 배양 세포나 인간 말초혈로부터 조제한 호중구 분획 등을 이용하는 방법을 들 수 있다. 이하에 설명하는 방법에 의해 본 시험을 실시할 수 있지만, 이 기재에만 한정되는 것은 아니다. 세포를 105개∼107개/㎖의 세포 현탁액으로서 조제하고, 0.01 ㎖∼1 ㎖의 현탁액을 마이크로 튜브 혹은 마이크로 플레이트 등에 분주한다. 거기에 화합물을 용해시킨 용액을 세포 현탁액의 1/100배량∼1배량 첨가하고, 화합물의 종농도가 예컨대 0.001 μM∼1000 μM이 되는 세포 배양액 중에서 37℃, 5% CO2 하에서 30분∼수일간 배양한다. 배양 종료 후, 세포의 생존율을 MTT법 혹은 WST-1법(Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, p. 187, 1995) 등을 사용하여 평가한다. 세포에 대한 화합물의 세포 독성을 측정함으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 유전 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 유전 독성 시험으로서는, 에임즈 시험, 마우스 림포마 TK 시험, 염색체 이상 시험이나 소핵 시험 등을 들 수 있다. 에임즈 시험이란, 지정된 균종의 살모넬라균이나 대장균 등을 이용하여 화합물을 혼입시킨 배양 접시 위 등에서 균을 배양함으로써, 돌연 복귀 변이를 판정하는 방법(1999년 의약심(醫藥審) 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-1. 유전 독성 시험 등을 참조)이다. 또한, 마우스 림포마 TK 시험이란, 마우스 림프종 L5178Y 세포의 티미딘 키나제 유전자를 표적으로 한 유전자 돌연변이능 검출 시험(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-3. 마우스 림포마 TK 시험; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983 등을 참조)이다. 또한, 염색체 이상 시험이란, 포유류 배양 세포와 화합물을 공존 배양한 후, 세포를 고정화하고, 염색체의 염색, 관찰을 행함으로써 염색체의 이상을 일으키는 활성을 판정하는 방법(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-2. 포유류 배양 세포를 이용하는 염색체 이상 시험 등을 참조)이다. 또한, 소핵 시험이란 염색체 이상에 기인한 소핵 형성능을 평가하는 것으로서, 설치류를 이용하는 방법(in vivo 시험)(1999년 의약심 제1604호 「유전 독성 시험 가이드라인」으로부터 II-4. 설치류를 이용하는 소핵 시험; Hayashi, M. et al., Mutat. Res., 312, pp. 293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, pp. 234-252, 2000)이나 배양 세포를 이용하는 방법(in vitro 시험)(Fenech, M. et al., Mutat. Res., 147, pp. 29-36, 1985; Miller, B., et al., Mutat. Res., 392, pp. 45-59, 1997) 등이 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 유전 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 피부 감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 감작성 시험에는, 마멋(marmot)을 이용한 피부 감작성 시험으로서, 뷜러법(Buehler, E. V. Arch. Dermatol., 91, pp. 171-177, 1965), GPMT법(맥시마이제이션법(Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp. 268-276, 1969)) 혹은 APT법(아쥬반트 & 패치법(Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp. 225-237, 1981)) 등이 있다. 또한, 마우스를 사용한 피부 감작성 시험으로서 LLNA(Local Lymph node assay)법(OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M. et al., Toxicol. Lett., 119(3), pp. 203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25(2), pp. 129-34, 2005) 등이 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 피부 감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들의 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 피부 광감작성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 피부 광감작성 시험으로서는, 마멋을 이용한 피부 광감작성 시험(「의약품 비임상시험 가이드라인 해설 2002」 약사일보사 2002년 간행 1-9: 피부 광감작성 시험 등을 참조) 등을 들 수 있고, 그 방법으로서는 Adjuvant and Strip법(Ichikawa, H. et al., J. Invest. Dermatol., 76, pp. 498-501, 1981), Harber법(Harber, L. C., Arch. Dermatol., 96, pp. 646-653, 1967), Horio법(Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, pp. 591-593, 1976), Jordan법(Jordan, W. P., Contact Dermatitis, 8, pp. 109-116, 1982), Kochever법(Kochever, I. E. et al., J. Invest. Dermatol., 73, pp. 144-146, 1979), Maurer법(Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, pp. 593-605, 1980), Morikawa법(Morikawa, F. et al., “Sunlight and man”, Tokyo Univ. Press, Tokyo, pp. 529-557, 1974), Vinson법(Vinson, L. J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, pp. 123-130, 1966) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 피부 광감작성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 심혈관계에 대한 안전성 약리시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 심혈관계에 대한 안전성 약리시험으로서는, 텔레메트리법(무마취 하에서의 화합물 투여에 의한 심전도, 심박수, 혈압, 혈류량 등에 미치는 영향을 측정하는 방법(카노시게루, 쯔보네히로카즈, 나까다요시타카 지음, 기초와 임상을 위한 동물의 심전도·심초음파·혈압·병리학 검사 평성 15년 간행 마루젠(주))), APD법(심근세포 활동 전위 지속 시간을 측정하는 방법(Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30(1), pp. 42-54,1997)), hERG 저해 평가법(패치 클램프법(Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, pp. 345-351, 2002), Binding assay법(Gilbert, J. D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, pp. 187-199, 2004), Rb+ efflex assay법(Cheng, C. S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, pp. 177-191, 2002), Membrane potential assay법(Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, pp. 339-347, 2005) 등) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상 방법을 이용하여 화합물의 심혈관계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 중추신경계에 대한 안전성 약리시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 중추신경계에 대한 안전성 약리시험으로서는, FOB법(기능 관찰 종합 평가법(Mattson, J. L. et al., J. American College of Technology, 15(3), pp. 239-254, 1996)), Irwin의 변법(일반 증상 및 행동 관찰을 평가하는 방법(Irwin, S. Comprehensive Observational Assessment(Berl.) 13, pp. 222-257, 1968) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 중추신경계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 호흡계에 대한 안전성 약리시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 호흡계에 대한 안전성 약리시험으로서는, 호흡 기능 측정 장치에 의한 측정법(호흡수, 1회 환기량, 분시 환기량 등을 측정)(Drorbaugh, J. E. et al., Pediatrics, 16, pp. 81-87, 1955; Epstein, M. A. et al., Respir. Physiol., 32, pp. 105-120, 1978)이나 혈액 가스 분석 장치에 의한 측정법(혈액 가스, 헤모글로빈 산소 포화도 등을 측정)(Matsuo, S. Medicina, 40, pp. 188, 2003) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 호흡계에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 일반 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 일반 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등의 비설치류를 이용하여 적당한 용매에 용해 혹은 현탁시킨 화합물을 단회 혹은 반복(복수일간)으로 경구투여 혹은 정맥내투여 등을 행함으로써, 투여 동물의 일반 상태의 관찰, 임상 화학적 변화나 병리학적인 조직 변화 등을 평가하는 방법이다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 일반 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 생식 발생 독성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 생식 발생 독성 시험이란, 래트나 마우스 등의 설치류 혹은 원숭이, 개 등의 비설치류를 이용하여 화합물의 생식 발생 과정에 있어서의 악영향의 유발을 검토하는 시험(「의약품 비임상시험 가이드라인 해설 2002」 약사일보사 2002년 간행 1-6: 생식 발생 독성 시험 등을 참조)이다. 생식 발생 독성 시험으로서는, 수태능 및 착상까지의 초기 배아 발생에 관한 시험, 출생 전 및 출세 후의 발생 및 모체의 기능에 관한 시험, 배아·태아 발생에 관한 시험(2000년 의약심 제1834호 별첨 「의약품 독성 시험법 가이드라인」으로부터 [3] 생식 발생 독성 시험 등을 참조) 등을 들 수 있다. 이들 시험 방법을 이용하여 화합물의 생식 발생 독성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은 예컨대 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험(Gomez-Lechon, M. J. et al., Curr. Drug Metab. 5(5), pp. 443-462, 2004)을 행함으로써 확인할 수 있다. 시토크롬 P450 효소의 저해 혹은 유도 시험으로서는, 예컨대, 세포로부터 정제 혹은 유전자 재조합체를 이용하여 조제한 각 분자종의 시토크롬 P450 효소 또는 인간 P450 발현계 마이크로솜을 이용하여 시험관 내에서 그 효소 활성을 화합물이 저해하는지를 측정하는 방법(Miller, V. P. et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 919, pp. 26-32, 2000), 인간 간 마이크로솜이나 세포 파쇄액을 이용하여 각 분자종의 시토크롬 P450 효소의 발현이나 효소 활성의 변화를 측정하는 방법(Hengstler, J. G. et al., Drug Metab. Rev., 32, pp. 81-118, 2000) 혹은 화합물을 노출시킨 인간 간세포로부터 RNA를 추출하고, mRNA 발현량을 컨트롤과 비교하여 화합물의 효소 유도능을 조사하는 방법(Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20(4), pp. 236-243, 2005) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 시토크롬 P450의 효소 저해나 효소 유도에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 세포 투과성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 세포 투과성 시험으로서는, 예컨대 CaCO-2 세포를 이용하여 시험관내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, pp. 221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, pp. 195-204, 2000; Ingels, F. M. et al., J. Pham. Sci., 92, pp. 1545-1558, 2003) 혹은 MDCK 세포를 이용하여 시험관내 세포 배양계에서 화합물의 세포막 투과능을 측정하는 방법(Irvine, J. D. et al., J. Pham. Sci., 88, pp. 28-33, 1999) 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 세포 투과성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 ATP-Binding Cassette(ABC) 트랜스포터로서 약물 트랜스포터 ATPase assay를 행함으로써 확인할 수 있다. 약물 트랜스포터 ATPase assay로서는, P-glycoprotein(P-gp) 바큐로바이러스 발현계를 이용하여 화합물이 P-gp의 기질인지 여부를 조사하는 방법(Germann, U. A., Methods Enzymol., 292, pp. 427-41, 1998) 등을 들 수 있다. 또한, 예컨대 Solute Carrier Transporter(SLC) 트랜스포터로서 아프리카 발톱개구리(Xenopus laevis)로부터 채취한 난모(卵母)세포(Oocytes)를 이용한 수송 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 수송 시험으로서는, OATP2 발현 Oocytes를 이용하여 화합물이 OATP2의 기질인지 여부를 조사하는 방법(Tamai I. et. al., Pharm Res. 2001 Sep; 18(9): 1262-1269) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 ABC 트랜스포터 또는 SLC 트랜스포터에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 경구 흡수성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 이 경구 흡수성 시험은 본 발명의 화합물의 유용성을 확인하는 데에 있어서, 매우 바람직한 시험의 하나로서 예시된다. 경구 흡수성 시험으로서는, 설치류, 원숭이 혹은 개 등을 이용하여 일정량의 화합물을 적당한 용매에 용해 혹은 현탁시켜 경구투여한 후의 혈중 농도를 시간 경과에 따라 측정하고, 화합물의 경구투여에 의한 혈중 이행성을 LC-MS/MS법(하라다켄이치 연구진 지음 「생명과학을 위한 최신 질량분석」 코단샤 사이언티픽 2002년 간행 등)을 사용하여 평가하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 경구 흡수성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 혈중 농도 추이 측정 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 이 혈중 농도 추이 측정 시험은, 본 발명의 화합물의 유용성을 확인하는 데에 있어서, 매우 바람직한 시험의 하나로서 예시된다. 혈중 농도 추이 측정 시험으로서는, 설치류, 원숭이 혹은 개 등에 화합물을 경구적 혹은 비경구적(예컨대, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 점안 또는 경비(經鼻) 등)으로 투여한 후의 화합물의 혈중에서의 농도의 추이를 LC-MS/MS법(하라다 켄이치 연구진 지음 「생명과학을 위한 최신 질량분석」 코단샤 사이언티픽 2002년 간행 등)을 사용하여 측정하는 방법 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 혈중 농도 추이를 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 대사 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 이 대사 시험은, 본 발명의 화합물의 유용성을 확인하는 데에 있어서, 매우 바람직한 시험의 하나로서 예시된다. 대사 시험으로서는, 혈중 안정성 시험법(인간 혹은 다른 동물종의 간 마이크로솜 중에서의 화합물의 대사 속도로부터 생체 내에서의 대사 클리어런스를 예측하는 방법(Shou, W. Z. et al., J. Mass Spectrom., 40(10), pp. 1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34(6), 901-905, 2006) 등을 참조), 대사 분자종 시험법, 반응성 대사물 시험법 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 대사 프로파일을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 용해성 시험을 행함으로써 확인할 수 있다. 용해성 시험으로서는, 탁도법에 의한 용해도 시험법(Lipinski, C. A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, pp. 3-26, 1997; Bevan, C. D. et al., Anal. Chem., 72, pp. 1781-1787, 2000) 등을 들 수 있다. 이들 방법을 이용하여 화합물의 용해성을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물로서 유용한 이들 유도체가 의약의 유효 성분으로서 유용하다는 것은, 예컨대 상부 소화관 장애, 신장 기능 장애 등을 조사함으로써 확인할 수 있다. 상부 소화관에 대한 약리시험으로서는, 절식 래트 위점막 상해 모델을 이용하여 위점막에 대한 작용을 조사할 수 있다. 신장 기능에 대한 약리시험으로서는, 신혈류량·사구체 여과량 측정법[생리학 제18판(분코도), 1986년, 제17장] 등을 들 수 있다. 이들 중 어느 하나 또는 2개 이상의 방법을 이용하여 화합물의 상부 소화관, 신장 기능에 대한 작용을 밝힘으로써, 의약의 유효 성분으로서의 유용성을 확인할 수 있다.
본 발명의 의약으로서는, 본 발명의 화합물의 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 그대로 이용하여도 좋지만, 본 발명의 화합물의 1종 또는 2종 이상의 혼합물에 1종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 의약 조성물을 조제하여 투여하는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체의 종류는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 또는 첨가제 등이 예시된다. 부형제로서는, 예컨대 D-만니톨 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예컨대 카르복시메틸셀룰오로스 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예컨대 옥수수 전분 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예컨대 글리세린 등을 들 수 있다. 첨가제로서는, 예컨대 파라옥시안식향산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 첨가제로서는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(tween80)나 HC60 등의 계면활성제를 들 수 있다.
본 발명의 의약을 인간에게 투여할 때에는, 정제, 분말, 과립, 캡슐, 당의정, 액제 또는 시럽제 등의 형태로 경구투여할 수 있고, 혹은 주사제, 점적제, 좌제, 경피 또는 흡수제 등의 형태로 비경구투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 의약의 투여 기간은 특별히 한정되지 않지만, 치료 목적으로 투여하는 경우에는, 각 질환의 임상 증상이 발현하고 있다고 판단되는 기간을 원칙으로 하여 투여 기간으로서 선택할 수 있다. 통상은 투여를 수주일간∼1년간 계속하는 것이 일반적이지만, 병태에 따라 더 계속해서 투여하는 것이 가능하고, 혹은 임상 증상의 회복 후에 계속 투여하는 것도 가능하다. 또한, 임상 증상이 발현되지 않아도 임상의의 판단으로 예방적으로 투여할 수도 있다. 본 발명의 의약의 투여량은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 일반적으로는 성인 1일당 0.01∼2000 ㎎의 유효 성분을 1회∼수회에 나누어 투여할 수 있다. 투여 빈도는 월 1회∼연일 투여가 가능하고, 바람직하게는 1회/주∼3회/주 또는 5회/주, 혹은 연일 투여이다. 1일 투여량, 투여 기간 및 투여 빈도도 환자의 연령, 체중, 신체적 건강도 및 치료해야할 질환이나 그 중증도 등에 따라 함께 적절하게 증감시켜도 좋다.
또한, 본 발명의 화합물과, 그 밖의 약제를 조합하여 원하는 약효 발현의 최대화 및/또는 부작용의 저감 등의 유리한 효과를 갖는 범위에서 사용하는 것도 본 발명의 범위 내이다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 과활동 방광에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완, 증강을 목적으로 조합하여 사용할 수 있는 약제로서는, 항콜린제, α1 저해제, β3 수용체 작동약, 뉴로키닌 수용체 안타고니스트, 칼륨 채널 오프너, P2X3 수용체 안타고니스트, 세로토닌 1A 수용체 차단약, NMDA 수용체 차단약, 프로스타글란딘 합성 저해제, 염산이미프라민, 염산플라복세이트, 캡사이신, 레시니페라톡신, 보툴리눔톡신 또는 항이뇨약 등을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 항콜린제는 무스카린 수용체의 길항약으로서, 예컨대, 문헌(약학 잡지 126, p 199-206(2006))에 기재되어 있는 무스카린 수용체의 길항약이 바람직하다. 구체적으로는, 예컨대, 옥시부티닌, 프로피베린, 톨테로딘, 솔리페나신, 이미다페나신을 적합한 예로서 들 수 있고, 그 중에서도, 프로피베린, 톨테로딘 또는 솔리페나신이 매우 바람직하다.
본 발명에 이용되는 α1 저해제는, 아드레날린 α1 수용체의 저해제로서, 예컨대, 문헌(약학 잡지 126, p199-206(2006))에 기재되어 있는 아드레날린 α1 수용체의 저해제가 바람직하다. 구체적으로는, 예컨대, 프라조신, 테라조신, 탐스로신, 나프토피딜, 알프조신, 독사조신 또는 실로도신을 적합한 예로서 들 수 있고, 탐스로신, 나프토피딜 또는 실로도신이 매우 바람직하다.
상기한 병용용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 본 발명의 의약과 병용용 약제를, 투여 대상에 대하여, 동시에 투여하여도 좋고, 혹은 시간차를 두고 투여하여도 좋다. 병용용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하면 좋으며, 투여 대상, 투여 루트, 질환 및 본 발명의 의약과 병용용 약제와의 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다.
병용용 약제의 투여 형태는, 특별히 한정되지 않고, 투여시에, 본 발명의 의약과 병용용 약제가 조합되어 있으면 좋다. 이러한 투여 형태로서는, 예컨대, 1) 본 발명의 의약의 유효 성분인 본 발명의 화합물과 병용용 약제를 동시에 제제화하여 얻어지는 단일 제제의 투여, 2) 본 발명의 의약과 병용용 약제를 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종 제제의 동일 투여 경로에서의 동시 투여, 3) 본 발명의 의약과 병용용 약제를 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종 제제의 동일 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여, 4) 본 발명의 의약과 병용용 약제를 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종 제제의 상이한 투여 경로에서의 동시 투여, 5) 본 발명의 의약과 병용용 약제를 따로따로 제제화하여 얻어지는 2종 제제의 상이한 투여 경로에서의 시간차를 둔 투여(예컨대, 본 발명의 의약의 다음에 병용용 약제의 순서로 투여 혹은 반대 순서에 의한 투여) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약과 병용용 약제와의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트 및 질환 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이하의 실시예에 한정되지 않는다.
이하의 실시예에 있어서, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 각종 분석은 다음과 같이 하여 행하였다.
박층 크로마토그래피(TLC)는 프리 코팅된 실리카겔 60 F254(멜크사 제조)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올(1:0∼1:1) 또는 헥산:아세트산에틸(1:0∼0:1)에 의해 전개 후, UV(254 ㎚ 또는 365 ㎚) 조사, 요오드 증기, p-아니스알데히드 용액, 인몰리브덴산(에탄올 용액), 닌히드린 또는 디니트로페닐히드라진염산 용액 등에 의한 정색(呈色)에 의해 확인하였다. 유기 용매의 건조에는 무수 황산마그네슘 혹은 무수 황산나트륨을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피는 멀티플랩 YFLC(야마젠사 제조)를 이용하고, 칼럼은 동사에서 제조한 Hi-FlashColumn(40 ㎛) 시리즈 또는 MORITEX사에서 제조한 PurifPack-Si 시리즈를 사용하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 60N(구형, 중성, 40 ㎛∼100 ㎛, 칸토카가꾸사 제조)을 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피(이하, 「PTLC」라고 약칭함)는 PLC 플레이트 실리카겔 60 F254, 20 ㎝ x 20 ㎝, 층두께 2 ㎜(멜크사 제조)를 시료의 양에 따라 1장 또는 여러 장 사용하여 행하였다. HPLC 정제에 대해서는, LC-10A(시마즈세이사꾸쇼 제조)를 이용하고, 칼럼은 Develosil C-30-UG-5(노무라카가꾸사 제조)를, 용출액은 0.1% 아세트산이 함유된 물-아세토니트릴 용매를 이용하였다. HPLC를 이용하여 정제한 경우에는, 특별히 달리 언급되지 않는 한, 동결 건조법에 의해 용매를 제거하여 목적 화합물을 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼(NMR)의 측정에는 AL-300(FT-NMR, JEOL사 제조)을 이용하여 측정하였다. 용매는 특별히 기재하지 않는 한, 중클로로포름을 이용하고, 화학 시프트는 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로서 이용하며, δ(ppm)로, 또한, 결합 정수는 J(Hz)로 나타내었다.
「LCMS」에 대해서는 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼(LC-MS)으로써 질량 스펙트럼을 측정하였다. 분석에 있어서는 이하에 나타내는 (A), (B) 또는 (C)의 장치를 구별하여 사용하고 있다.
(A) 질량 분석 장치로서 ZMD형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토그래피 장치는 워터스사에서 제조한 Waters600 LC 시스템을 사용하였다. 분리 칼럼은 Develosil C30-UG-5(50 ㎜ x 4.6 ㎜)(노무라카가꾸사 제조)를 이용하였다.
(B) 질량 분석 장치로서 Platform-LC형 질량 분석 장치[마이크로매스(Micromass)사 제조]를 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토그래피 장치는 길슨(GILSON)사에서 제조한 장치를 사용하였다. 분리 칼럼은 Develosil C30-UG-5(50 ㎜ x 4.6 ㎜)(노무라카가꾸사 제조)를 이용하였다.
(C) 질량 분석 장치로서 싱글 4중 극형 질량 분석 장치; UPLC/SQD 시스템[워터스사 제조]을 이용하여 일렉트로 스프레이(ESI)법에 의해 측정하였다. 액체 크로마토그래피 장치는 워터스사에서 제조한 Acquity Ultra Performance LC 시스템을 사용하였다. 분리 칼럼은 ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 ㎜ x 50 ㎜ 1.7 ㎛[워터스사 제조]를 이용하였다.
LC 조건에 대해서 특별히 기재가 있는 실시예 또는 참고예에 대해서는 각각 상기 어느 한 장치에 의해 하기의 용매 조건으로써 측정되고 있는 것을 나타낸다. 또한, m/z는 질량 스펙트럼의 데이터(M＋H 또는 M－H를 함께 기재)를 나타낸다.
LC 조건: (A-1)
사용 장치: (A)
유속: 2 ㎖/min
용매: A액=물, 0.1%(v/v) 아세트산 함유, B액=아세토니트릴, 0.1%(v/v) 아세트산 함유
0분∼5분까지: [A액 95%＋B액 5%(v/v)]∼[A액 2%＋B액 98%(v/v)]까지 직선 그라디언트
5분∼6분까지: [A액 2%＋B액 98%(v/v)]로 유지
6분∼7.5분까지: [A액 95%＋B액 5%(v/v)]로 유지
LC 조건: (B-1)
사용 장치: (B)
유속: 2 ㎖/min
용매: A액=물, 0.1%(v/v) 아세트산 함유, B액=아세토니트릴, 0.1%(v/v) 아세트산 함유
0분∼5분까지: [A액 95%＋B액 5%(v/v)]∼[A액 0%＋B액 100%(v/v)]까지 직선 그라디언트
5분∼9분까지:[A액 0%＋B액 100%(v/v)]로 유지
9분∼10분까지:[A액 95%＋B액 5%(v/v)]로 유지
LC 조건: (C-1)
사용 장치: (C)
유속: 0.6 ㎖/min
용매: A액=물, 0.1%(v/v) 아세트산 함유, B액=아세토니트릴, 0.1%(v/v) 아세트산 함유
0분∼2분까지: [A액 95%＋B액 5%(v/v)]∼[A액 10%＋B액 90%(v/v)]까지 직선 그라디언트
2분∼2.5분까지: [A액 10%＋B액 90%(v/v)]∼[A액 2%＋B액 98%(v/v)]까지 직선 그라디언트
2.5분∼2.6분까지: [A액 2%＋B액 98%(v/v)]∼[A액 95%＋B액 5%(v/v)]까지 직선 그라디언트
2.6분∼3.2분까지: [A액 95%＋B액 5%(v/v)]로 유지
LC 조건:(A-2)
사용 장치: (A)
유속: 2 ㎖/min
용매: A액=물, 0.1%(v/v) 아세트산 함유, B액=아세토니트릴, 0.1%(v/v) 아세트산 함유
0분∼5분까지: [A액 50%＋B액 50%(v/v)]∼[A액 2%＋B액 98%(v/v)]까지 직선 그라디언트
5분∼6분까지: [A액 2%＋B액 98%(v/v)]로 유지
6분∼7.5분까지: [A액 50%＋B액 50%(v/v)]로 유지
<참고예 1> 3,5-디페닐-1H-피라졸
1,3-디페닐-1,3-프로판디온(500 ㎎, 도쿄카세이사 제조)의 에탄올(22 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 히드라진 수화물(228 ㎎, 도쿄카세이사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(20 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제하여 표기 화합물 480 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.63분, m/z 221 (M＋H), 조건 A-1.
<참고예 2> 1-{3-(메톡시메톡시)페닐}프로판-1-올
문헌(B. Michael 연구진, Org. Lett. 2006, 8, 3745-3748) 방법에 따라 합성한 3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(2.0 g)의 테트라히드로푸란(80 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조)의 용액에 0℃에서 에틸마그네슘브로마이드(24 ㎖, 0.91M 테트라히드로푸란 용액, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 50 ㎖)하고, 포화 식염수(100 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 1.65 g을 얻었다.
<참고예 3> 1-{3-(메톡시메톡시)페닐}프로판-1-온
참고예 2의 화합물(1.65 g)의 디클로로메탄(80 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조)의 용액에 피리디늄클로로크로메이트(3.62 g, 아크로스사 제조)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 미반응 피리디늄클로로크로메이트를 여과하고, 여과액에 물(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 50 ㎖)하며, 포화 식염수(100 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 251 ㎎을 얻었다.
<참고예 4> 1-{3-(메톡시메톡시)페닐}-2-메틸-3-페닐프로판-1,3-디온
참고예 3의 화합물(251 ㎎)의 톨루엔(13 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)의 용액에 빙냉 하에서 헥사메틸디실라잔리튬(850 ㎕, 1.6M 테트라히드로푸란 용액, 알드리치사 제조)을 첨가하여 1분간 교반한 후, 동 온도에서 염화벤조일(90 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산(10 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 디에틸에테르로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(40 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 384 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.46분, m/z 299 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 5> 2-니트르소-1,3-디페닐프로판디온
문헌(T. H. L. Quyen 연구진, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1997, 643-648)방법에 따라 합성한 2-브로모-1,3-디페닐프로판-1,3-디온(9.55 g)의 디메틸술폭시드(158 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액에 아질산나트륨(10.9 g, 알드리치사 제조) 및 요소(15.2 g, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 200 ㎖)하고, 포화 식염수(400 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여 표기 화합물 4.25 g을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 1.52분, m/z 252 (M＋H), 조건 C-1.
<참고예 6> 2-메틸-3-옥소-3-페닐프로피오니트릴
프로피오니트릴(770 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조)의 테트라히드로푸란(27 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 나트륨에톡시드(1.24 g, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 실온 하에서 5분간 교반한 후, 반응 용액에 안식향산에틸(2.32 g, 도쿄카세이사 제조)을 첨가하여 12시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 1M 염산(20 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여 표기 화합물 2.06 g을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.11분, m/z 158 (M－H), 조건 A-1.
<참고예 7> 2-(5-아미노-4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 6의 화합물(2.06 g)의 에탄올(47 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 실온 하에서 티오세미카르바지드(1.20 g, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하여 1시간 동안 가열 환류한 후, 브로모피루빈산에틸(2.16 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조)을 더 첨가하여 4시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 679 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.44분, m/z 329 (M＋H), 조건 A-1.
<참고예 8> 2-(5-요오드-4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 7의 화합물(572 ㎎)의 아세토니트릴(17 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 실온 하에서 아질산-t-부틸(554 ㎕, 아크로스사 제조) 및 요오드(1.17 g, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 티오황산나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표기 화합물 495 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 6.05분, m/z 440 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 9> 2-아미노-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸
2-아미노-5-브로모티아졸-4-카르복실산메틸(240 ㎎, 콤비블록사 제조)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 테트라메틸주석(693 ㎍, 도쿄카세이사 제조) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(118 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(2 x 30 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표기 화합물 43.3 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지시간 1.76분, m/z 173 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 10> 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실산메틸
참고예 9의 화합물(267 ㎎)의 아세토니트릴(15 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 실온 하에서 아질산-t-부틸(493 ㎕, 아크로스사 제조) 및 브롬화구리(II)(915 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(2 x 30 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 277 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 3.30분, m/z 236 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 11> 2-브로모-5-에틸티아졸-4-카르복실산메틸
2-아미노-5-에틸티아졸-4-카르복실산메틸(373 ㎎, 바요넷사 제조)의 아세토니트릴(20 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 실온 하에서 아질산-t-부틸(636 ㎕, 아크로스사 제조) 및 브롬화구리(II)(1.19 g, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(2 x 30 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 389 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 3.87분, m/z 250 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 12> 2-{(트리메틸실릴)에티닐}티아졸-4-카르복실산에틸
문헌(T. R. Kelly 연구진, J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633) 방법에 따라 합성한 2-브로모-4-티아졸카르복실산에틸(213 ㎎)의 테트라히드로푸란(500 ㎕, 칸토카가꾸사 제조)의 용액에 트리메틸실릴아세틸렌(147 ㎎, 도쿄카세이사 제조), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(35 ㎎, 칸토카가꾸사 제조), 트리페닐포스핀(7 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조) 및 트리에틸아민(210 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 용액에 요오드화구리(8 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 2시간 더 60℃에서 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후에 물(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 77.7 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.91분, m/z 254 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 13> 2-에티닐티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 12의 화합물(78 ㎎)의 테트라히드로푸란(1.8 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)의 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(401 ㎎, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 30.5 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 3.06분, m/z 182 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 14> (Z)-2-(2-브로모비닐)티아졸-4-카르복실산에틸
<참고예 15> (E)-2-(2-브로모비닐)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 13의 화합물(40 ㎎)의 테트라히드로푸란(883 ㎕, 칸토카가꾸사 제조)의 용액에 지르코노센 클로라이드 하이드라이드(85 ㎎, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하고, 동 온도에서 3시간 동안 교반한 후에 브롬(17 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 0℃에서 2시간 더 교반하였다. 반응 용액에 포화 티오황산나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 (Z)-체를 30 ㎎ 및 (E)-체를 15 ㎎ 얻었다. (Z)-체; LC-MS: HPLC 유지 시간 3.74분, m/z 262 (M＋H), 조건 B-1.(E)-체; LC-MS: HPLC 유지 시간 3.91분, m/z 262 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 1> 2-(3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)-티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 1의 화합물(200 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(9 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 빙냉 하에서 수소화나트륨(미네랄오일 40% 첨가, 80 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 문헌(T. R. Kelly 연구진, J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633) 방법에 따라 합성한 2-브로모-4-티아졸카르복실산에틸(648 ㎎)을 첨가하여 150℃에서 14시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(10 ㎖)을 첨가하여 디에틸에테르로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여 표기 화합물 149 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.67분, m/z 376 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 2> 2-(3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산
실시예 1의 화합물(53 ㎎)의 에탄올(9 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 5M 수산화나트륨 수용액(1 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 5M 염산(1 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여 표기 화합물 32.0 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.05분, m/z 348 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 3> 2-(4-히드록시-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
문헌(A. H. Blatt 연구진, J. Am. Chem. Soc. 1936, 58, 81-84.) 방법에 따라 합성한 2-히드록시-1,3-디페닐-프로판-1,3-디온(3.36 g)의 에탄올(50 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 티오세미카르바지드(1.30 g, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 계속해서, 반응 용액에 브로모피루빈산에틸(2.33 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 80℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 30 ㎖)하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물 1.68 g을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.37분, m/z 392 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 4> 2-[4-메톡시-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일]티아졸-4-카르복실산에틸
실시예 3의 화합물(20 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 빙냉 하에서 수소화나트륨(미네랄오일 40% 첨가, 50 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 요오드메탄(22 ㎎, 도쿄카세이사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하여 디에틸에테르로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표기 화합물 12.8 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.64분, m/z 406 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 5> 2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
문헌(C. Francesca 연구진, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 18, 2533-2536.)의 방법에 따라 합성한 4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸(1.17 g)의 메시틸렌(5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 인산칼륨(2.23 g, 와코쥰야꾸사 제조), (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(71 ㎎, 도쿄카세이사 제조), 요오드화구리(48 ㎎, 칸토카가꾸사 제조) 및 문헌(T. R. Kelly 연구진, J. Org. Chem. 1996, 61, 4623-4633) 방법에 따라 합성한 2-브로모-4-티아졸카르복실산에틸(1.19 g)을 첨가하여 12시간 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표기 화합물 313 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 6.06분, m/z 390 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 6> 2-{3-(3-히드록시페닐)-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일}티아졸-4-카르복실산
참고예 4의 화합물에 대하여 참고예 1, 계속해서 실시예 5의 방법을 이용하여 합성한 2-[3-{3-(메톡시메톡시)페닐}-4-메틸-5-페닐-1H-피라졸-1-일]티아졸-4-카르복실산에틸(40 ㎎)의 에탄올(500 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액에 5M 염산(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(1 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 3시간 더 교반하였다. 5M 염산(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여 표기 화합물 7.0 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.52분, m/z 378 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 7> 2-(4-아미노-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 5의 화합물(500 ㎎)의 에탄올(20 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 티오세미카르바지드(734 ㎎, 도쿄카세이사 제조)를 첨가하여 80℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 계속해서, 반응 용액에 브로모피루빈산에틸(328 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 80℃에서 12시간 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 30 ㎖)하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하여 표기 화합물 215 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.34분, m/z 391 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 8> 2-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
실시예 7의 화합물(26.8 ㎎)의 아세토니트릴(800 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 실온 하에서 아질산-t-부틸(26 ㎕, 아크로스사 제조) 및 염화구리(II)(36 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 티오황산나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표기 화합물 12.8 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 6.23분, m/z 410 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 9> 2-(4-메틸-3-페닐-5-티오펜-2-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 8의 화합물(20 ㎎)의 1,4-디옥산(455 ㎕, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 2M 탄산나트륨 수용액(10 ㎕, 칸토카가꾸사 제조) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(4.2 ㎎, 알드리치사 제조), 트리-o-톨릴포스핀(5.6 ㎎, 칸토카가꾸사 제조), 2-티오펜붕소산(29 ㎎, 메이브리지사 제조)을 첨가하여 80℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 5 ㎖)하고, 포화 식염수(5 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물 6.9 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.92분, m/z 396 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 10> 2-(1',4-디메틸-5-페닐-1'H,2H-3,4'-비피라졸-2-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 8의 화합물(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(910 ㎕, 칸토카가꾸사 제조)와 물의 10:1 혼합 용액 중, 인산칼륨(145 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조), 트리-o-톨릴포스핀(20.8 ㎎, 칸토카가꾸사 제조), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(21 ㎎, 알드리치사 제조) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(142 ㎎, 보론몰레큘사 제조)을 첨가하여 12시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(20 ㎖)을 첨가하여 실온 하에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여 표기 화합물 43.3 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.27분, m/z 394 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 11> 2-(4-메틸-3-페닐-5-(피롤리딘-1-일)-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산에틸
참고예 8의 화합물(30 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(170 ㎕, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 탄산세슘(47 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조) 및 요오드화구리(I)(1 ㎎, 칸토카가꾸사 제조), 피롤리딘(10 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조) 및 2-아세틸-시클로헥사논(2 ㎎, 알드리치사 제조)을 첨가하여 80℃에서 밤새 가열 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(1 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 5 ㎖)하고, 포화 식염수(5 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 표기 화합물 3.4 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 6.34분, m/z 383 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 12> 5-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)피콜린산
문헌(C. Francesca 연구진, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 18, 2533-2536.)의 방법에 따라 합성한 4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸(48 ㎎)의 N,N-디메틸아세트아미드(500 ㎕, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 인산칼륨(87.5 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조), (1S,2S)-(+)-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(11.7 ㎎, 도쿄카세이사 제조), 요오드화구리(7.8 ㎎, 칸토카가꾸사 제조) 및 5-브로모-피콜린산메틸(44.5 ㎎, 콤비블록사 제조)을 첨가하여 45분간 185℃에서 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(1 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 2 ㎖)하고, 포화 식염수(5 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=85:15)로 정제하여 표기 화합물 21.5 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 1.91분, m/z 370 (M＋H), 조건 C-1.
<실시예 13> 2-{2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-일}아세트산에틸
문헌(EP2002-705433)의 방법에 따라 합성한 (2-클로로-4-티아졸릴)아세트산에틸(206 ㎎)의 메시틸렌(500 ㎕, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 인산칼륨(446 ㎎, 와코쥰야꾸사 제조), MO-PHOS(35 ㎎, 타카사고사 제조), 아세트산팔라듐(11 ㎎, 칸토카가꾸사 제조) 및 문헌(C. Francesca 연구진, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 18, 2533-2536.)의 방법에 따라 합성한 4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸(234 ㎎)을 첨가하여 180℃에서 밤새 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(1 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 2 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 73 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간5.83분, m/z 404 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 14> 2-{(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)메틸}티아졸-4-카르복실산
문헌(C. Francesca 연구진, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 18, 2533-2536.)의 방법에 따라 합성한 4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 빙냉 하에 수소화나트륨(미네랄오일 40% 첨가, 7.5 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 문헌(K. Benno 연구진, Liebigs. Ann. Chem. 1981, 4, 623-632.)의 방법에 따라 합성한 2-브로모메틸티아졸-4-카르복실산에틸(43 ㎎)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(1 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 2 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 5.5 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.62분, m/z 376 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 16> {2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)-티아졸-4-일}메탄올
실시예 5의 화합물(182 ㎎)의 테트라히드로푸란(5 ㎖, 와코쥰야꾸사 제조) 용액 중, 빙냉 하에 수소화리튬알루미늄(36 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액(1 ㎖)을 적하한 후, 황산마그네슘을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 여과하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표기 화합물 158 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.98분, m/z 348 (M＋H), 조건 B-1.
<참고예 17> 2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르발데히드
참고예 16의 화합물(158 ㎎)의 디클로로메탄(7 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 데스마틴 시약(594 ㎎, 랑카스터사 제조)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 91 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.66분, m/z 346 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 15> (E)-3-{2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-일}아크릴산에틸
참고예 17의 화합물(91 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.6 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 헥사메틸디실라잔칼륨(278 ㎕, 1.9M 테트라히드로푸란 용액, 도쿄카세이사 제조) 및 에틸디에틸포스폰산(105 ㎕, 도쿄카세이사 제조)을 0℃에서 첨가하여 동 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 1M 염산(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1)로 정제하여 표기 화합물 57 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 7.14분, m/z 416 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 16> 3-{2-(4-메틸-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-일}프로피온산에틸
실시예 15의 화합물(17 ㎎)의 테트라히드로푸란(200 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)-메탄올(200 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액에 실온에서 10% 팔라듐탄소(18 ㎎, 멜크사 제조)를 첨가하여 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 팔라듐탄소를 여과하여 용매를 증류 제거하고, 표기 화합물 13.7 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 6.23분, m/z 418 (M＋H), 조건 B-1.
<실시예 17> 2-{5-(4-아미노페닐)-4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일}티아졸-4-카르복실산에틸
실시예 10의 방법에 따라 합성한 2-[5-{4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐}-4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일]티아졸-4-카르복실산에틸(18.4 ㎎)의 디클로로메탄(500 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액에 트리플루오로아세트산(42 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 5.6 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.77분, m/z 405 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 18> 2-{4-메틸-3-페닐-5-(1H-피롤로-2-일)-1H-피라졸-1-일}-1,3-티아졸-4-카르복실산
실시예 10의 방법에 따라 합성한 2-[5-{1-(t-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일}-4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일]티아졸-4-카르복실산에틸(20 ㎎)의 에탄올(500 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액에 5M 염산(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(1 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 동 온도에서 3시간 더 교반하였다. 5M 염산(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(1 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 PTLC(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 표기 화합물 1.1 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 4.46분, m/z 378 (M＋H), 조건 A-1.
<실시예 19> 2-{4-메틸-3-페닐-5-(1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-1-일}-1,3-티아졸-4-카르복실산
실시예 10의 방법에 따라 합성한 2-[4-메틸-3-페닐-5-{1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일}-1H-피라졸-1-일]티아졸-4-카르복실산에틸(5.2 ㎎)의 에탄올(500 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 용액에 5M 수산화나트륨 수용액(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 실온 하에서 3시간 더 교반하였다. 5M 염산(0.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)로 정제하여 표기 화합물 1.8 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 5.28분, m/z 351 (M＋H), 조건 A-1.
<참고예 18∼27>
참고예 18 내지 참고예 27의 화합물의 제조에 대해서 이하에 나타낸다. 참고예 18 내지 참고예 27의 상세한 내용에 대해서는 표 1에 나타내었다. 표 1 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타내는 바와 같다.
「Ref.」; 참고예 번호, 「Str.」; 참고예 화합물, 「S. M. 1」; 대응하는 참고예 화합물의 제조에 있어서의 출발 물질. 「S. M. 1」란에 있어서의 기호는 이하의 출발 물질을 나타낸다. 「IM. 1」; 2-메틸-1,3-디페닐프로판-1,3-디온(Tetrahedron Lett. 43, 2945-2948(2002)에 기재된 방법에 따라 조제),「IM. 2」; 1-(2-메톡시메톡시페닐)-3-페닐프로판-1,3-디온(Synthesis 3, 178-183(1988)에 기재된 방법에 따라 조제). 또한, 시판 시약인 경우에는, 표 2의 「Reagent」란에 기재된 기호에 대응하는 시판 시약을 나타낸다.
「LCMS」; 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타내는 (m/z). 구체적으로는, 후술하는 「method」, 「R. T.」,「MS」로 이루어진다.;
「method」; LCMS 조건. 조건을 「B-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (B-1)을 이용한 것을 나타낸다. 마찬가지로 조건을 「C-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (C-1)을 이용한 것을 나타낸다.;
「R. T.」; LCMS에 있어서의 유지 시간(분).;
「MS」; 질량 스펙트럼의 데이터(M＋H 또는 M－H를 함께 기재)를 나타낸다(단, 「N. D.」라고 기재한 것에 대해서는 분자 이온 피크를 검출할 수 없었던 것을 의미함).
「Synth. Method」; 대응하는 참고예 화합물의 제조 방법. Synth. Method란에 있어서의 기호는 이하의 제조 방법을 나타낸다. 「A」는 참고예 1에 나타낸 제조법, 「D」는 참고예 4에 나타낸 제조법.
표 2 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타낸 바와 같다.
「Reagent」; 표 1 중의 「S. M. 1」란에서 사용하는 시약에 대응하는 기호, 「Structure」; 시약 구조, 「Supl.」; 사용한 시약의 제조원: 사용한 시약의 제조원에 대해서는 이하의 약호로 나타내는 경우가 있다. 도쿄카세이사 제조; 「TCI」, 알드리치사 제조; 「Ald」, 와코쥰야꾸사 제조; 「WAKO」, 알파아이샤사 제조; 「AAesar」.
[표 1]
Figure pct00014
[표 2]
Figure pct00015
<실시예 20∼128>
실시예 20 내지 실시예 128의 화합물의 제조에 대해서 이하에 나타낸다. 실시예 20 내지 실시예 128의 상세한 내용에 대해서는 표 3에 나타내었다. 표 3 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타낸 바와 같다.
「Exp.」; 실시예 번호, 「Str.」; 실시예 화합물, 「S. M. 1」 및 「S. M. 2」; 대응하는 실시예 화합물의 제조에 있어서의 출발 물질. 「S. M. 1」 및 「S. M. 2」란에 있어서의 기호는 이하의 출발 물질을 나타낸다. 「IM. 3」; 2-플루오로-1,3-디페닐프로판-1,3-디온(Tetrahedron 45, 6003-6010(1989)에 기재된 방법에 따라 조제), 「IM. 4」; 2-브로모-4-티아졸카르복실산에틸(J. Org. Chem. 61, 4623-4633(1996)에 기재된 방법에 따라서 조제). 또한, 출발 물질이 본 명세서 내에서의 실시예 또는 참고예에 기재한 화합물인 경우에는 이들 실시예 번호 혹은 참고예 번호(실시예 번호의 경우에는 「Exp. 실시예 번호」로 나타낸다. 참고예 번호의 경우에는 「Ref. 참고예 번호」로 나타낸다. 예컨대 「Ref. 2」는 참고예 2의 화합물을 나타냄)를 나타낸다. 또한, 시판 시약인 경우에는 표 4의 「Reagent」란에 기재한 기호에 대응하는 시판 시약을 나타낸다. 출발 원료가 1개인 경우에는, 해당하는 출발 물질만을 기재하고 있다.
「LCMS」; 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타낸다(m/z). 구체적으로는, 후술하는 「method」, 「R. T.」, 「MS」로 이루어진다.;
「method」; LCMS 조건. 조건을 「A-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (A-1)을 이용한 것을 나타낸다. 마찬가지로 조건을 「B-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (B-1)을 이용한 것을 나타낸다. 마찬가지로 조건을 「C-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (C-1)을 이용한 것을 나타낸다. 또한, 조건을 「A-2」라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (A-2)를 이용한 것을 나타낸다.;
「R. T.」; LCMS에 있어서의 유지 시간(분).;
「MS」; 질량 스펙트럼의 데이터(M＋H 또는 M－H를 함께 기재)를 나타낸다(단, 「N. D.」라고 기재한 것에 대해서는 분자 이온 피크를 검출할 수 없었던 것을 의미함).
「Synth. Method」; 대응하는 실시예 화합물의 제조 방법. Synth. Method란에 있어서의 기호는 이하의 제조 방법을 나타낸다. 「A」는 참고예 1에 나타낸 제조법, 「B」는 참고예 2에 나타낸 제조법, 「C」는 참고예 3에 나타낸 제조법, 「D」는 참고예 4에 나타낸 제조법, 「a」는 실시예 1에 나타낸 제조법, 「b」는 실시예 2에 나타낸 제조법, 「c」는 실시예 3에 나타낸 제조법, 「d」는 실시예 4에 나타낸 제조법, 「e」는 실시예 5에 나타낸 제조법, 「f」는 실시예 6에 나타낸 제조법, 「g」는 실시예 8에 나타낸 제조법, 「h」는 실시예 9에 나타낸 제조법, 「i」는 실시예 10에 나타낸 제조법, 「j」는 실시예 12에 나타낸 제조법, 「k」는 실시예 14에 나타낸 제조법, 이 실시예에 준하여 합성할 수 있는 것을 나타낸다.
표 4 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타낸 바와 같다.
「Reagent」; 표 1의 「S. M. 1」 및 「S. M. 2」란에서 사용하는 시약에 대응하는 기호, 「Structure」; 시약 구조, 「Supl.」; 사용한 시약의 제조원: 사용한 시약의 제조원에 대해서는 이하의 약호로 나타내는 경우가 있다. 도쿄카세이사 제조; 「TCI」, 알드리치사 제조; 「Ald」, 칸토카가꾸사 제조; 「KANTO」, 와코쥰야꾸사 제조; 「WAKO」, 랑카스터사 제조; 「LANC」, 아크로스사 제조; 「Acros」, 알파아이샤사 제조; 「AAesar」, 보론몰레큘사 제조; 「BMol」, 콤비블록사 제조; 「Comb」, 플루오로켐사 제조;「Fchem」, 프론티어사 제조; 「Front」, Ryscor사 제조; 「Rysc」.
또한, 문장 중 및 표 중의 약호는 하기의 의미를 나타낸다. Me: 메틸, Et: 에틸, CHO: 포르밀, COOH: 카르복실, NH2: 아미노, CF3: 트리플루오로메틸, F: 플루오로, Cl: 클로로, Br: 브로모, I: 요오드, OMe: 메톡시, OH: 히드록시, MOM: 메톡시메톡시.
각 치환기 앞에 부여한 숫자는 치환 위치를 나타낸다. 방향환의 약호 앞에 하이픈으로 부여한 숫자는 그 방향환의 치환 위치를 나타낸다. 화합물명 또는 구조식 중에 기재된 (Z)는 대상이 되는 이중 결합의 치환기 배치가 Z 배치인 것을 나타내고, (E)는 E 배치인 것을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
[표 4]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
<실시예 129> 2-(4-아미노-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산메틸
실시예 30(250 ㎎)의 메탄올(10 ㎖, 와코쥰야꾸 제조)의 용액에 파라톨루엔술폰산 수화물(12 ㎎, 도쿄카세이사 제조)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 히드라진 수화물(73 ㎕, 도쿄카세이사 제조)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여 표기 화합물 259 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 1.43분, m/z (M＋H) 377, 조건 C-1.
<실시예 130> 2-{4-(메틸아미노)-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일}티아졸-4-카르복실산메틸
<실시예 131> 2-{4-(디메틸아미노)-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일}티아졸-4-카르복실산메틸
실시예 4(50 ㎎)의 디클로로에탄(350 ㎕, 칸토카가꾸사 제조)의 용액에 포름알데히드 36% 수용액(33 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)을 첨가하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액의 용매를 증류 제거한 후, 디클로로에탄(350 ㎕, 칸토카가꾸사 제조), 아세트산(100 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨(89 ㎎, 알드리치사 제조)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 고극성 화합물로서 모노메틸체 4.5 ㎎ 및 저극성 화합물로서 디메틸체 11.7 ㎎을 얻었다. 모노메틸체(실시예 130): LC-MS: HPLC 유지 시간 1.70분, m/z (M＋H) 391, 조건 C-1. 디메틸체(실시예 131): LC-MS: HPLC 유지 시간 2.03분, m/z (M＋H) 405, 조건 C-1.
<실시예 132> 2-(4-요오드-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)티아졸-4-카르복실산메틸
실시예 4(200 ㎎)의 아세토니트릴(5.0 ㎖, 와코쥰야꾸 제조) 용액 중, 실온 하에서 아질산-t-부틸(191 ㎕, 아크로스사 제조) 및 요오드(405 ㎎, 칸토카가꾸사 제조)를 첨가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(15 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 20 ㎖)하고, 포화 식염수(20 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여 표기 화합물 130 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 1.90분, m/z (M＋H) 488, 조건 C-1.
<실시예 133> 2-{3,5-디페닐-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일}티아졸-4-카르복실산메틸
실시예 132(130 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖, 칸토카가꾸사 제조) 용액 중, 요드화구리(I)(15 ㎎, 칸토카가꾸사 제조) 및 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸(86 ㎕, 와코쥰야꾸사 제조)을 첨가하여 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물(5 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸로 추출(3 x 10 ㎖)하고, 포화 식염수(10 ㎖)로 세정, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여 표기 화합물 49.5 ㎎을 얻었다. LC-MS: HPLC 유지 시간 1.85분, m/z (M＋H) 430, 조건 C-1.
<실시예 134∼136>
실시예 134 내지 실시예 136의 화합물의 제조에 대해서 이하에 나타낸다. 실시예 134 내지 실시예 136의 상세한 내용에 대해서는 표 5에 나타내었다. 표 5 중의 기호의 의미에 대해서는 이하에 나타낸 바와 같다.
「Exp.」; 실시예 번호, 「Str.」; 실시예 화합물, 「S. M.」; 대응하는 실시예 화합물의 제조에 있어서의 출발 물질.
또한, 출발 물질이 본 명세서에서의 실시예 또는 참고예에 기재한 화합물인 경우에는 이들 실시예 번호 혹은 참고예 번호(실시예 번호의 경우에는 「Exp. 실시예 번호」로 나타낸다.)
「LCMS」; 액체 크로마토그래피 질량 분석 스펙트럼의 데이터를 나타낸다(m/z). 구체적으로는, 후술하는 「method」, 「R. T.」, 「MS」로 이루어진다.;
「method」; LCMS 조건. 조건을 「C-1」이라고 기재한 것은 전술한 「LCMS」 장치 및 조건 (C-1)을 이용한 것을 나타낸다.;
「R. T.」; LCMS에 있어서의 유지 시간(분).;
「MS」; 질량 스펙트럼의 데이터(M＋H 또는 M－H를 함께 기재)를 나타낸다(단, 「N. D.」라고 기재한 것에 대해서는 분자 이온 피크를 검출할 수 없었던 것을 의미함).
「Synth. Method」; 대응하는 실시예 화합물의 제조 방법. Synth. Method란에 있어서의 기호는 이하의 제조 방법을 나타낸다. 「b」는 실시예 2에 나타낸 제조법, 이 실시예에 준하여 합성할 수 있는 것을 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00034
<시험예 1> 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정
본 발명의 화합물의 EP1 수용체 안타고니스트 활성을 조사하기 위해서, 인간 EP1 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 이용하여 리포터 활성을 측정하였다.
(1) 측정 방법
Refseq Database를 이용하여 프로스타글란딘 E 수용체를 검색한 결과, 인간 EP1(NM_000955) 수용체의 유전자 정보를 얻을 수 있었다. 이들 서열 정보를 바탕으로 인간 cDNA를 주형으로 한 PCR법에 의해 통상적인 방법에 따라 인간 EP1 수용체 유전자의 클로닝을 행하여 인간 EP1 수용체를 얻었다. 이것을, Serum Responsible Element(SRE)를 반딧불이 발광 효소(luciferase) 유전자의 상류에 조합한 수용체(SRE-Luciferase)와 함께 안정 발현시킨 HEK293을 수립하였다. 본 세포를 96 well 플레이트에 5 x 104 세포/well로 파종하여 1일간 배양하였다. 거기에 PGE2(200 nM, 최종 농도 10 nM) 및 시험 화합물(최종 농도의 20배 농도)을 1/20량 첨가하여 반응을 시작하여 37℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 Medium을 흡인 제거하고, 발광 시약을 첨가한 후, 리포터 활성을 측정하였다.
(2) 측정 결과
피검 화합물은 이들 실시예 번호를 이용하여 「Exp. 실시예 번호」로 나타낸다. 이하에 있어서도 동일하다.
예컨대 본 발명의 대표적 화합물은 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정에 있어서 우수한 안타고니스트 활성을 나타내었다.
피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 30, Exp. 35, Exp. 36, Exp. 37, Exp. 38, Exp. 44, Exp. 54, Exp. 80, Exp. 92, Exp. 94, Exp. 95, Exp. 105, Exp. 110, Exp. 111, Exp. 114, Exp. 116, Exp. 117, Exp. 135)은 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정에 있어서의 IC50값이 0.1 μM 이하이다. 또 다른 피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 20, Exp. 39, Exp. 48, Exp. 88, Exp. 90, Exp. 91, Exp. 128)은 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정에 있어서의 IC50값이 0.3 μM∼0.1 μM이다. 또 다른 피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 14, Exp. 42, Exp. 127)은 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정에 있어서의 IC50값이 1.0 μM∼0.3 μM이다.
<시험예 2> 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 안타고니스트 활성 측정
본 발명의 화합물의 EP1 수용체 안타고니스트 활성을 조사하기 위해서 인간 EP1 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 이용하여 세포내 Ca2+ 측정을 행하였다.
(1) 측정 방법
인간 EP1 수용체 발현 세포를 분석 버퍼로써 5 x 106 세포/㎖가 되도록 현탁시켜 Puronic F-127(최종 농도 0.2%), Fura2-AM(최종 농도 5 μM)을 첨가하여 37℃에서 30분간 인큐베이트하였다. 분석 버퍼로써 2번 세정한 후, 다시 분석 버퍼로써 1 x 106 세포/60 ㎕가 되도록 현탁시켜 96 well UV 플레이트에 1 x 106 세포/60 ㎕/well로 옮겼다. 그 후, 약제 형광 스크리닝 시스템(FDSS4000, 하마마쯔포토닉스)을 이용하여 각 20 ㎕의 시험 화합물 및 PGE2(모두 최종 농도의 5배 농도)를 첨가하여 세포내 Ca2+ 농도를 측정하였다. Ca2+ 농도 측정은 340, 380 ㎚의 2파장의 여기광의 교대 조사에 따른 형광 강도 측정에 의해 행하였다.
또한, EP1 길항 작용은 PGE2(10 nM)에 의한 세포내 Ca2+ 농도 상승의 억제율(%)로 계산하였다.
분석 버퍼: 20 mM HEPES/KOH(pH 7.4), 115 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.8 mM MgCl2, 0.8 mM CaCl2, 13.8 mM D-글루코오스, 0.1% BSA
(2) 측정 결과
예컨대 본 발명의 대표적 화합물은 세포내 Ca2+ 분석에 있어서 우수한 안타고니스트 활성을 나타내었다.
피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 35, Exp. 38, Exp. 111, Exp. 114, Exp. 116)은 세포내 Ca2+ 분석에 있어서의 IC50값이 0.3 μM 이하이다. 또 다른 피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 30, Exp. 36, Exp. 37, Exp. 94, Exp. 95)은 세포내 Ca2+ 분석에 있어서의 IC50값이 1.0 μM∼0.3 μM이다. 또 다른 피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 20, Exp. 39)은 세포내 Ca2+ 분석에 있어서의 IC50값이 3.0 μM∼1.0 μM이다.
<시험예 3> 인간 EP1 수용체 발현 세포를 사용한 수용체 결합 시험
인간 EP1 수용체를 안정 발현시킨 HEK293에 대한 시험 화합물의 [3H]PGE2 결합 저해 활성을 측정하였다.
(1) 측정 방법
인간 EP1 수용체의 유전자를 이용하여 인간 EP1 수용체를 안정 발현시킨 HEK293을 수립하고, 막 분획을 조제하였다. 그 막 분획을 시험 화합물 및 [3H] PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕/well)과 함께 30℃에서 90분간 인큐베이트하였다. 반응 후, 감압 하에 흡인 여과하여 막 분획에 결합한 [3H]PGE2를 UnifilterPlate GF/C(패커드사 제조)에 트랩하여 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값은 Scatchard plot으로부터 구하였다. 비특이적 결합은 과잉량(10 μM) 비표지 PGE2의 존재 하에서의 결합으로서 구하였다. 시험 화합물에 의한 [3H] PGE2 결합 저해 활성의 측정은 [3H] PGE2(1 nM) 및 시험 화합물을 각종 농도로 첨가하여 행하였다. 또한, 반응에는 전부 다음 버퍼를 이용하였다.
버퍼; 10 mM MES/NaOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1% BSA
화합물의 해리정수 Ki는 다음 식에 의해 구하였다. 또한, [C]는 결합 저해 시험에 이용한 [3H] PGE2의 농도(본 시험에서는 1 nM)를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+[C]/Kd)
(2) 측정 결과
예컨대 본 발명의 대표적 화합물은 [3H] PGE2 결합 저해 활성에 있어서 우수한 활성을 나타내었다.
피검 화합물(피검 화합물 번호: Exp. 30, Exp. 35)은 [3H] PGE2 결합 저해 활성 측정에 있어서의 Ki값이 0.3 μM 이하이다.
<시험예 4> 래트 방광 평활근 이완 작용
래트 방광 평활근에 대한 이완 작용은 Maggi 연구진의 방법(Eur. J. Pharmacol. 152, p. 273-279(1988))을 참고로 하여 조사할 수 있다. 즉, 수컷 SD 래트로부터 적출한 방광으로부터 평활근 단편을 조제하고, 기관조 내에서 등척성(等尺性) 수축력을 측정한다. 3 x 10-7 M의 PGE2로 수축시킨 후, 피검 화합물을 DMSO에 용해시켜 기관조 내에 종농도로서 10-8 M∼10-5 M을 누적적으로 첨가하여 이완 작용을 조사할 수 있다.
<시험예 5> 마취 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용 I
마취 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용은 Maggi 연구진의 방법(Eur. J. Pharmacol. 145, p. 105-112(1988))을 참고로 하여 조사할 수 있다. 즉, 암컷 SD 래트에게 우레탄 마취를 행하여 앙와위(仰臥位)로 고정한 후, 외요도구로부터 카테터를 삽입하고, 삼방활전(three-way stop cock)을 통해 압력 트랜스듀서 및 시린지 펌프에 연결한다. 100 μM PGE2를 포함하는 생리 식염액을 방광 내에 일정 속도로 주입하면서 방광 내압 측정의 기록을 행한다. 배뇨 간격, 배뇨 임계치압 및 최대 배뇨압이 안정된 것을 확인한 후, 용매 또는 피검 화합물을 좌측 대퇴정맥으로부터 투여하여 배뇨 간격 연장 작용을 약물의 효과로서 조사할 수 있다.
<시험예 6> 마취 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용 II
마취 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용은 Maggi 연구진의 방법(Eur. J. Pharmacol. 145, p. 105-112(1988))을 참고로 하여 마취 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용을 조사하였다. 즉, 암컷 SD 래트에게 우레탄 마취를 행하여 앙와위로 고정한 후, 외요도구로부터 카테터를 삽입하고, 삼방활전을 통해 압력 트랜스듀서 및 시린지 펌프에 연결하였다. 0.2% 아세트산을 함유하는 생리 식염액을 방광 내에 일정 속도로 주입하면서 방광 내압 측정의 기록을 행하였다. 배뇨 간격, 배뇨 임계치압 및 최대 배뇨압이 안정된 것을 확인한 후, 용매 또는 피검 화합물을 좌측 대퇴정맥으로부터 투여하여 배뇨 간격 연장 작용을 약물의 효과로서 조사하였다. 1군당의 예수는 5마리로 하였다. 그 결과, 본 발명의 대표적 화합물은 우수한 배뇨 간격 연장 작용을 갖고 있었다. 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure pct00035
<시험예 7> 각성 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용 I
각성 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용은 시노자키 연구진의 방법(Biomed. Res. 26(1), p. 29-33(2005))을 참고로 하여 조사할 수 있다. 즉, 래트의 방광을 할로탄 마취 하에서 노출시켜 방광 정상부로부터 카테터를 삽입하고, 타단은 복부로부터 체외로 도출시켜 압력 트랜스듀서 및 주입 펌프에 접속한다. 또한, 경정맥에 카테터를 삽입한다. 래트를 구속 케이지에 넣어 마취로부터 각성시킨 후에, 방광 카테터로부터 생리 식염액을 주입하고, 연속 방광 내압 측정(이하, CMG라 약칭하는 경우가 있음)을 행한다. 2∼3시간 후에 방광 주입액을, 0.2% 아세트산을 함유하는 생리 식염액으로 교환하여 CMG를 더 행한다. 주입액의 교환으로부터 1∼2시간 후에, 용매 또는 피검 화합물을 경정맥으로부터 투여하여 아세트산 주입에 의해 단축시킨 배뇨 간격에 대한 연장 작용을 약물의 효과로서 조사할 수 있다.
<시험예 8> 래트 배뇨 횟수 측정(각성 하)
래트의 배뇨 횟수의 측정은 Oka 연구진의 방법(Jpn. J. Pharmacol. 87, p. 27-33(2001))을 참고로 하여 조사할 수 있다. 즉, 래트를 대사 케이지에 넣고, 배출된 요(尿)를 수집하여 누적적으로 중량을 측정한다. 중량이 변화된 수를 배뇨 횟수로서 볼 수 있고, 또한, 총 중량의 변화를 요의 총 배출량으로서 볼 수 있다. 예컨대, 시클로포스파미드의 복강내 투여(Lecci et al., Br. J. Pharmacol. 130, p. 331-338(2000)), 척수 손상(Kamo 연구진 Am. J. Physiol. Renal Physiol. 287, p. F434-F441(2004)), 중대뇌동맥 결찰에 의한 뇌경색(Yokoyama et al., J. Urol., 174, p. 2032-2036(2005)) 등을 행함으로써 빈뇨를 유발할 수 있는 것이 알려져 있다. 이렇게 해서 작성한 빈뇨 모델에 대하여 용매 또는 피검 화합물을 경구투여하여 배뇨 횟수의 감소로서 약물의 치료 효과를 조사할 수 있다.
<시험예 9> 하부 요로 폐색에 따른 방광 자극 증상 및 과활동 방광의 치료 효과
래트의 하부 요로 폐색(BOO) 모델은, Malmgren 연구진의 방법(J. Urol. 137, p. 1291-1294(1987))을 참고로 하여 작성할 수 있다. 6주일 후, BOO 모델 래트의 방광을 마취 하에 노출, 방광 정상부로부터 카테터를 삽입하고, 타단은 경부 등쪽으로부터 체외로 도출시킨다. 또한, 경정맥에 카테터를 삽입한다. 그 2일 후에 래트를 구속 케이지에 넣고, 방광 카테터로부터 생리 식염수를 주입하여 연속 방광 내압 측정을 행한다. 용매 또는 피검 화합물을 정맥내투여하고, 대부분 배뇨를 수반하지 않는 방광 수축(NVC) 횟수의 감소를 약물의 효과로서 조사할 수 있다.
<시험예 10>
래트에 대하여, 예컨대, 방광 내로의 프로스타글란딘 E2의 주입(Takeda et al., Neurourol. Urodyn. 21, p. 558-565(2002)), 방광 내로의 ATP 주입(Atiemo et al. Urology 65, p. 622-626(2005)) 등을 행함으로써 빈뇨가 유발된 빈뇨 모델 래트에 대하여, 방광 내압 측정 시험에 있어서 피검 화합물을 정맥내투여하고, 배뇨 간격의 증가나 주입량(방광 용량)의 증가로서 약물의 치료 효과를 보는 것이 가능하다. 또한, 배뇨 횟수 측정 시험에 있어서 피검 화합물을 경구투여하고, 배뇨 횟수의 감소로서 약물의 치료 효과를 조사할 수 있다.
<시험예 11> 좌골신경 결찰 래트(Bennet 모델)에 있어서의 진통 작용의 평가
좌골신경 결찰 래트(Bennet 모델)에 있어서의 진통 작용은 Kawahara 연구진의 방법(Anesth. Analg. 93, p. 1012-1017(2001))을 참고로 하여 조사할 수 있다.
[모델의 제작]
수컷 SD계(200 g∼250 g, 니혼찰스리버 가부시키가이샤) 래트에게 펜토바르비탈나트륨 마취를 걸어(50 ㎎/㎏, i. p.), 복와위(腹臥位)로 하여 우측 대퇴골을 접촉시키면서 그 바로 위쪽에서 절개한다. 대퇴 중앙부에서 대퇴이두근을 박리하여 좌골신경을 손상시키지 않도록 하면서 약 5 ㎜ 노출시킨다. 4-0 브레이드실크(네스코스쳐)를 이용하여 대퇴 중앙부에서 말초측에서부터 차례로 1 ㎜ 간격으로 4지점 결찰한다. 결찰에 있어서, 외과매듭이나 옭매듭은 행하지 않고 1번 묶는다. 그리고, 서서히 매듭을 강하게 하여 후지가 가볍게 움직일 정도까지 죈다. 그 후, 근막과 피부를 봉합한다. 위수술군은 좌골신경의 노출까지 행하고, 그 후 근막과 피부를 봉합한다.
[열자극 시험의 측정 방법]
측정은, BASILE Planter Test(UGO BASILE 7370)를 이용한다. 래트를 무구속의 상태로 우측 후지에 침해성 열자극을 부여하여 도피할 때까지의 시간(반응 잠시; response latency)을 측정한다. 래트를 측정용 상자 속에 두고, 5분 정도 익숙하게 한다. 다음에, 이동식 I. R.(적외선) 제너레이터를 유리판 밑에 놓고, I. R. 조사 위치를 우측 후지 발바닥에 있는 6개의 둥근 부분의 내측에 맞춘다. 이 때 유리판과 후지가 접촉하고 있는 것을 확인한다. 계속해서 열자극을 시작하여 래트가 발을 움찔하는 도피 행동의 반응 잠시를 측정한다. 또한, 도피 행동을 일으키면 자동적으로 스위치가 오프되어 반응 시간이 카운트된다.
[압자극 시험의 측정 방법]
측정은, 압자극 진통 효과 측정 장치(UGO BASILE 7200)를 이용한다. 래트의 우측 후지를 지지대와 압력침 사이에 두고, 16 g/s의 일정 속도로 가압하여 래트가 통증을 느껴 반응하여 발을 당겼을 때에 페달 스위치를 정지하여 측정값을 기록한다.
[평가 스케줄]
우선, 열자극 시험 및 압자극 시험을 수술 전에 행한다. 수술 7일 후에 용매 혹은 피검 물질을 경구, 정맥내, 복강내 혹은 피하에 단회 투여하고, 투여 1시간 후, 2시간 후 및 24시간 후에도 마찬가지로 시험을 행한다. 경구 연속 투여의 경우, 수술 다음 날부터 용매 혹은 피검 물질을 1일 1회, 7일간 경구 투여한다. 7일째의 투여 1시간 후, 2시간 후 및 24시간 후에 열자극 시험 및 압자극 시험을 행한다.
<시험예 12> Freund's complete adjuvant 래트 모델에게 있어서의 진통 작용의 평가
Freund's complete adjuvant 래트 모델에게 있어서의 진통 작용은 Giblin 연구진의 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, p. 385-389(2007))을 참고로 하여 조사할 수 있다.
[모델의 제작]
수컷 SD계 래트(150 g∼200 g, 니혼찰스리버 가부시키가이샤)에 펜토바르비탈나트륨 마취를 걸어(50 ㎎/㎏, i. p.), 유동 파라핀에 현탁시킨 10.0 ㎎/㎖의 농도의 결핵균 사균(M. TUBERCULOSIS DES. H37 RA, DIFCO Laboratories)액(아쥬반트)을 0.05 ㎖의 용량으로 래트의 좌측 후지 족척 피하에 투여한다.
[통각 자극 시험의 측정 방법]
측정은, Von Frey식 통각 측정 장치(UGO BASILE 37400)를 이용한다. 래트를 바닥이 철망인 플라스틱 케이지에 넣어 무구속의 상태로 한다. 적어도 테스트를 행하기 20분 전에 래트를 케이지에 넣어 순화시킨다. 압자극을 부여하는 필라멘트를 좌측 후지 발바닥에 있는 6개의 둥근 부분의 내측에 맞추어 일정한 압자극을 수직으로 부여한다. 압자극에 의해 도피 행동을 일으켰는지 일으키지 않았는지 기록하고, 도피 행동 임계치를 구한다.
[평가 스케줄]
우선, 모델 제작 1일 전에 통각 자극 시험을 행한다. 또한, 모델 제작을 0일째로 하여 1, 3, 7, 9, 11, 13일째에 통각 자극 시험을 행한다. 모델 제작 13일째에 용매 혹은 피검 물질을 경구, 정맥내, 복강내 혹은 피하에 단회 투여하고, 투여 후 2시간이 될 때까지 통각 자극 시험을 행한다. 연속 투여의 경우, 모델 제작 13일째부터 용매 혹은 피검 물질을 1일 2회, 5일간 경구, 정맥내, 복강내 혹은 피하 투여한다(투여 빈도, 투여 기간에 대해서는 이것에 한정되지 않음). 모델 제작 14일째부터는, 용매 혹은 피검 물질 투여 전에 매일 통각 자극 시험을 행하고, 투여 종료일 24시간 후까지 통각 자극 시험을 행한다.
<시험예 13> 술후 통각 모델 래트에게 있어서의 진통 작용의 평가
술후 통각 모델 래트에게 있어서의 진통 작용은, Omote 연구진의 방법(Anesth Analg. 92, p. 233-8(2001))을 참고로 하여 조사할 수 있다.
[모델의 제작]
수컷 SD계 래트(250 g∼300 g, 니혼 SLC 가부시키가이샤)에 3% 이소플루란 마취를 걸어, 우측 후지 발바닥이 감염되지 않도록 포비돈 요오드로 소독하고, 30000U의 페니실린-G(벤질페니실린; 시그마-알드리치)를 삼두근에 근육 주사한다. 우측 후지족 뒤꿈치로부터 0.5 ㎝인 곳에서부터 발끝을 향해 피부 및 근막을 1 ㎝ 절개한다. 절개 후, 근막 및 피부를 5-0 나일론실로 봉합하고, 래트를 케이지에 넣어 회복시킨다.
[통각 자극 시험의 측정 방법]
측정은, Von Frey식 통각 측정 장치(UGO BASILE 37400)를 이용한다. 래트를바닥이 철망인 플라스틱 케이지에 넣어 무구속의 상태로 한다. 적어도 테스트를 행하기 20분 전에 래트를 케이지에 넣어 순화시킨다. 압자극을 부여하는 필라멘트를 좌측 후지 발바닥에 있는 6개의 둥근 부분의 내측에 맞추어 일정한 압자극을 수직으로 부여한다. 압자극에 의해 도피 행동을 일으켰는지 일으키지 않았는지 기록하고, 도피 행동 임계치를 구한다.
[용매 및 피검 물질의 투여]
래트에게 1.5% 이소플루란 마취를 걸어, 수술을 한 발바닥에 용매 혹은 피검 물질을 새지 않도록 주의하여 주입한다. 수술 2시간 후 및 24시간 후의 2회 투여한다.
[평가 스케줄]
우선, 수술 전에 통각 테스트를 행하여 컨트롤값으로 한다. 수술 2시간 후 및 24시간 후의 투여 전에 통각 테스트를 행하여 베이스라인값으로 하고, 컨트롤값에 대하여 유의하게 압임계치가 저하되고 있는 것을 확인한다. 그리고, 각 투여 후 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 통각 테스트를 행하여 베이스라인값에 대한 피검 물질의 진통 효과를 평가한다.
<시험예 14> 각성 하의 래트에게 있어서의 배뇨 간격 연장 작용 II
실험 동물로서 SD 래트(니혼 찰스리버 가부시키가이샤, 수컷)를 이용하였다. 래트를 2% 이소플루란(아산화질소:산소=7:3) 흡입으로 마취 도입 후, 앙와위로 고정하고, 2% 이소플루란 흡입으로 마취를 유지하였다. 복부를 정중 절개하여 복강 내로부터 방광을 노출시키고, 방광 정상부를 소절개하여 방광 내에 폴리에틸렌 튜브(PE-50: Becton Dickinson)를 삽입하여 고정하였다. 캐뉼라(Kanule)의 타단은 피하를 통해 등부분으로 유도하고, 캐뉼라를 복벽에 고정한 후, 절개부를 봉합하였다. 등부분으로 유도한 캐뉼라는 시벨(seibel)에 접속하고, 중간을 스테인레스제 스프링으로 보호하였다. 동시에 경정맥 투여에 이용하는 캐뉼라를 삽입하고, 피하를 통과시켜 등부분으로 유도하여 동일하게 스프링 안을 통과시켰다. 수술 다음 날에, 방광에 유치한 캐뉼라를 통해 0.3% 아세트산을 4.0 ㎖/hr의 속도로 30분간 방광 내에 주입하여 방광염을 야기하였다. 그 후, 방광 내에 삽입한 튜브의 타단에, 삼방활전을 통해 한쪽에서부터 37℃로 가온한 생리 식염액을 3.0 ㎖/hr의 속도로 주입하면서 다른 한쪽은 압력 트랜스듀서를 통해 압력 증폭기에 의해 방광 내압을 연속 기록하였다. 배설뇨는 디지털 천칭 위의 용기에 누적적으로 축뇨하고, 그 중량 변화를 동시에 측정하였다. 배뇨 패턴이 안정된 것을 확인한 후, 경정맥에 유치한 캐뉼라를 통해 정맥내투여하여 60분간 측정하였다. 투여 전 값은, 투여 전 30분간 측정한 값의 평균값으로 하고, 투여 후 값은, 투여 직후부터 60분간 측정한 값의 평균값으로 하였다. 예수를 3마리로 하였다. 그 결과, 본 발명의 대표적 화합물, 예컨대 실시예 35에 있어서, 30% 이상의 배뇨 간격 연장, 배뇨량 증가가 확인되었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00036

    [화학식 (1)에서 Cy는 아릴기, 환상 포화 탄화수소기 또는 포화 복소환기를 나타내고,
    X는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
    Y는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R1, R2 및 R3은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RP1)(RP2)(RP1 및 RP2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 RP1 및 RP2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP1)(RP2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RP3)(RP4)(RP3 및 RP4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 RP3 및 RP4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RP3)(RP4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORP5(RP5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기 또는 -N(R41)(R42)(R41 및 R42는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 R41 및 R42가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R41)(R42)으로서 환상 아민을 나타냄)를 나타내고,
    R5, R6 및 R7은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 전부가 존재하여도 좋고, 일부가 존재하여도 좋으며, 전혀 존재하지 않아도 좋고(단, Y가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내는 경우는 R5는 존재하지 않음), R5, R6 및 R7이 존재하는 경우에는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 치환되어 있어도 좋은 알케닐기, 치환되어 있어도 좋은 알키닐기, 치환되어 있어도 좋은 아릴기, 치환되어 있어도 좋은 아랄킬기, 수산기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시기, 치환되어 있어도 좋은 아릴옥시기, 알킬티오기, 아실기, 아실옥시기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 알킬카르바모일기, -N(RY1)(RY2)(RY1 및 RY2는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 RY1 및 RY2가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY1)(RY2)으로서 환상 아민을 나타냄), 아실아미노기, 아실(알킬)아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬술포닐(알킬)아미노기, 카르복시기, -CON(RY3)(RY4)(RY3 및 RY4는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 RY3 및 RY4가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(RY3)(RY4)으로서 환상 아민을 나타냄) 또는 -COORY5(RY5는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄)를 나타내고,
    혹은 R1 및 R4는 함께, 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나, 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내거나,
    또는 R4 및 R5는 함께, 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나, 혹은 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자로 치환된 고리를 나타내어도 좋으며,
    A1은 단일 결합, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내고,
    G는 하기 화학식 (G1)∼(G4) 중 어느 하나를 나타낸다.
    Figure pct00037

    {화학식 (G1)∼(G4)에서 A2는 단일 결합, 알킬렌기 또는 치환되어 있어도 좋은 알케닐렌기를 나타내며, R8은 카르복시기, -CON(R81)(R82)(R81 및 R82는 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 치환되어 있어도 좋은 아릴기를 나타내거나, 혹은 R81 및 R82가 함께 3∼7원환을 형성하여 N(R81)(R82)으로서 환상 아민을 나타냄), -COOR83(R83은 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타냄) 또는 테트라졸-5-일기를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다.}]
  2. 제1항에 있어서, G가 화학식 (G1)인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R8이 카르복시기인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A2가 단일 결합인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 단일 결합, 알킬렌기 또는 알케닐렌기인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 단일 결합인 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A1이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 메틸렌기인 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 아릴기인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 페닐기인 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy가 포화 복소환기인 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 또는 아미노기인 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기, 수산기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R6 및 R7이 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 및 치환되어 있어도 좋은 알콕시기로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 기인 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 내지 제10항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4가 함께, 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나, 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항 내지 제10항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 함께, 치환되어 있어도 좋은 부분 불포화 탄화수소환 및 치환되어 있어도 좋은 불포화 탄화수소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리를 나타내거나, 또는 이 고리의 고리내 구성 탄소 원자 중 1개가 산소 원자, 황 원자 혹은 질소 원자로 치환된 고리를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  18. 제17항에 있어서, 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 EP1 길항제.
  20. 과활동 방광의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  21. 포유동물에 있어서의 과활동 방광의 예방 및/또는 치료 방법으로서, 상기 예방 및/또는 치료에 유효한 양의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 이 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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