CN117263943A - 聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂 - Google Patents
聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117263943A CN117263943A CN202311121178.7A CN202311121178A CN117263943A CN 117263943 A CN117263943 A CN 117263943A CN 202311121178 A CN202311121178 A CN 202311121178A CN 117263943 A CN117263943 A CN 117263943A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- amino
- hydroxy
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 title claims abstract description 17
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 title abstract description 7
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 title abstract description 7
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 246
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 156
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 59
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 54
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 22
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 claims 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 claims 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 claims 2
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 claims 2
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 9
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 7
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005782 double-strand break Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- OZKHXLKTMAVPFF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-difluoro-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC(Br)=C1F OZKHXLKTMAVPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- OPEANEDMZPBGMD-UHFFFAOYSA-N methanol;tributyltin Chemical compound OC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC OPEANEDMZPBGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 2
- 101001113440 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000015087 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023652 Poly [ADP-ribose] polymerase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037664 Poly [ADP-ribose] polymerase tankyrase-1 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004160 1,3-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylaniline Chemical group NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 TWBPWBPGNQWFSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNARZJQXBMWIQU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2CCCOC2=C1 XNARZJQXBMWIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009062 ADP Ribose Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010049290 ADP Ribose Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000002490 Rad51 Recombinase Human genes 0.000 description 1
- 108010068097 Rad51 Recombinase Proteins 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 239000012391 XPhos Pd G2 Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000174 enterotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-NUBCRITNSA-N methyl (2r)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical group Cl.COC(=O)[C@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN1 VONGYFFEWFJHNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCVQMRMLSMVDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CN1 DQCVQMRMLSMVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940098458 powder spray Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类聚(ADP核糖)聚合酶选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
抑制PARP1(poly(ADP-ribose)polymerase 1,多聚(ADP核糖)聚合酶1)的靶向治疗是现阶段国内外研究的热点之一。PARP1是最典型的PARP家族成员，在PARP家族中发挥90％以上的功能。PARP1是一种核酶，通过PARylation(即Poly(ADP-ribosyl)ation，多聚ADP-核糖基化修饰)调节多种细胞过程，包括DNA损伤信号、染色质重构、转录、稳定复制叉、感应复制过程中未连接的冈崎(Okazaki)片段、炎症和代谢等。PARP1由1014个氨基酸残基组成，包括3个结构域，N端DNA结合域(DBD)、中间自调节域(AD)、C端催化域(CAT)。其中N端DNA结合域包括3个锌指基序(ZnⅠ、ZnⅡ、ZnⅢ)和DNA链断裂敏感元件(NLS)。ZnⅠ、ZnⅡ识别损伤DNA，ZnⅢ参与结构域之间的联系，活化蛋白。中间自调节域包括一个BRCA1(BreastCancer 1,乳腺癌1号基因)的羧基端(DNA修复和细胞信号转导)并有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一个富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋结构域(HD)以及ADP核糖转移酶结构域(ART)。PARP1对于及时准确修复DNA单链损伤至关重要，DNA损伤时PARP1迅速招募至单链断裂(SSBs)处，通过与单链DNA(ssDNA)结合实现自身和其他蛋白聚合，完成招募下游DNA修复因子。
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一。BRCA1和BRCA2(Breast Cancer 2,乳腺癌2号基因)被招募后，对同源重组修复进行调节，BRCA1通过促进DSBs(Double-strand breaks,双链断裂)末端切除启动HR，然后与BRCA2和PALB2(Partner and Localizer of BRCA2,BRCA2伴侣及定位蛋白基因)共同作用于下游，刺激RAD51聚集至切除的单链DNA处，之后使用姐妹染色单体作为模板精确修复DNA损伤。除了在HR中的作用，BRCA1和BRCA2在S期也很重要，可以保护停止的复制叉不被核酸酶降解。鉴于BRCA1和BRCA2的上述作用，突变都会增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生，源于剩余野生等位基因的丢失以及HR缺陷导致的高水平基因组不稳定性。HR缺陷的BRCA1/2突变肿瘤依赖代偿性DNA修复途径，药物抑制这些途径的关键成分(如PARP1)可致DNA损伤，在缺少BRCA1/2情况下引发关键基因组不稳定、有丝分裂灾难和细胞死亡，最终BRCA1/2和PARP导致协同致死。
PARP抑制剂分子作用机理包括2个方面。一方面，PARP1抑制剂通过与PARP-1的CAT(catalytic domain，C端催化域)竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP1的自身PARylation，与CAT结合导致PARP1变构，增强PARP1与损伤DNA的结合强度，将PARP1“捕获”于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。
自2014年奥拉帕利被批准用于BRCA突变卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发上市，并取得了广泛的成功。然而药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-DNA捕获的概念被发现之前开发和优化的，这是PARP抑制剂对BRCAm细胞施加合成致死效应的机制。此外，由于第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括端锚聚合酶(tankyrase)抑制引起的肠道毒性或PARP2抑制导致的血液毒性。因此，开发具有捕获能力，对PARP1具有高选择性的抑制剂，以期在保证药效的同时降低现有PARP抑制剂的毒性，成为PARP抑制剂研究的新方向。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对PARP1具有良好选择抑制作用的多环类化合物。进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗PARP相关的疾病。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
X1、X2分别独立地选自N、C或CH，且其中一个为N，另一个选自C或CH；
环A选自5-7元含氮单环杂环基或5-7元含氮单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n分别独立地选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含氮单环杂环基或5-6元含氮单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基或5-6元单环杂环基。
在某些实施方案中，环B选自6元单环环烷基或6元单环杂环基，且基团Ar与亚甲基位于环烷基或杂环基的对位。
在某些实施方案中，环B选自如下基团：
在某些实施方案中，环B选自
在某些实施方案中，环B为
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)或-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲基或羟基甲基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)或-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢或氟；
R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；n为0；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢或氟；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m为0；n为0；
q选自1、2或3。
在一方面，本发明提供了如下通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、X1、X2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在一方面，本发明提供了如下通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、X1、X2、环A、R、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在某些实施方案中，R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R选自氢、氟、氯、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q、Ra、Rb的定义如前文任一方案所述；
Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在上述某些实施方案中，q为1。
在上述某些实施方案中，R选自氢或氟。
在上述某些实施方案中，R为氟。
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在某些实施方案中，Q选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，Ra为H，Rb选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在某些实施方案中，环A选自R1选自氟、氯、羟基、氨基、乙基、丙基、异丙基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，环A选自R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与PARP相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
进一步的，本发明还提供了一种癌症的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基或C1-6烷氧基所取代。C1-6烷基、C1-6烷氧基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-6烷基”、“氟代C1-6烷氧基”分别指“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包括但不限于“3-8元单杂环基”、“8-11元稠杂环基”、“8-11元螺杂环基”、“7-9元桥杂环基”。
本发明所述的“3-8元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个杂原子，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-7元饱和单杂环基”、“5-7元部分饱和单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元部分饱和含氮单杂环基”、“6元饱和单杂环基”、“6元饱和含氮单杂环基”等。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基等。
本发明所述的“8-11元稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2H-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
本发明所述“8-11元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“9-11元螺杂环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“3-8元单环环烷基”、“8-11元稠环烷基”、“8-11元螺环基”、“7-9元桥环基”。其中，“3-8元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
本发明所述的“8-11元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如“9-11元螺环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如包括“7-8元桥环基”、“7-8元饱和桥环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥环基”、“8元部分饱和桥环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“8-11元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环碳原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，其实例包括但不限于：等。
本发明所述的“5-7元单环杂芳基”是指含有5-7个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括例如“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-7元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基等。
本发明所述的“DSB”英文全称为Double-strand breaks，是指DNA双链断裂。
本发明所述的“HR”是指Homologous Recombination，即同源重组。
本发明所述的“CH”是指以下结构：
本发明所述的“N”是指以下结构：
本发明所述的“C”是指以下结构：
本发明所述的“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”。
本发明所述“每一R1”是指当m为2、3或4时，多个R1中每一个R1独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“每一R2”是指当n为2、3或4时，多个R2中每一个R2独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形。
当环A中含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R1取代。
当环B选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，其环上NH中的H可以被R2取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的PARP1抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞生长，其在生物体内(例如小鼠、大鼠、犬等)具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，过脑率高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有非常好的选择性，是具有高选择性的有效的PARP1抑制剂。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体(例如，人源、鼠源、犬源、猴源)稳定性高。
4、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；XPhos Pd G2:氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例一：6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物1)的制备
1、1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯的制备
/>
将1,3-二氟-2-硝基苯(10.0g，62.9mmol)溶于浓硫酸(75mL)，加入NBS(12.3g,69.2mmol)，加毕，80℃反应16h。倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标化合物(12.0g，收率80.0％)。
2、1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(952mg，4.0mmol)，2-吡咯羧酸甲酯(500mg,4.0mmol)，碳酸铯(2.6g,8.0mmol)溶于DMF(20mL)，加毕，25℃反应2h，LCMS检测反应结束。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(900mg，收率65.6％)。
3、1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(900mg，2.6mmol)溶于甲醇(20mL)和水(1mL)，加入氯化铵(1.1g,20.8mmol)，0℃下加入锌粉(1.4g,20.8mmol)。加毕，25℃反应2h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
4、7-溴-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(上步粗品)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，加毕，25℃反应2h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(400mg，收率54.4％)。
5、6-氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将7-溴-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(400mg，1.4mmol)，三正丁基锡甲醇(482mg,1.5mmol)，XphosPdG2(110mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝3:1)纯化得目标化合物(238mg，收率71.9％)。
6、7-(氯甲基)-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将6-氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(23mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入三乙胺(51mg,0.5mmol)，甲基磺酰氯(46mg,0.4mmol)，加毕，25℃反应4小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
7、6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将7-(氯甲基)-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(28mg,0.1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(41mg,0.3mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)，又经高压制备液相纯化(乙腈＝0-70％)得目标化合物(1.7mg，收率3.8％)。
分子式:C23H22F2N6O2分子量:452.5LC-MS(m/z):453.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.31-7.34(m,2H),6.74(s,1H),3.74(s,2H),3.34-3.30(m,4H),3.01(d,J＝5.0Hz,3H),2.70-2.74(m,4H).
实施例二：(S)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物5-1)的制备
1、甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-L-脯氨酸的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(1.2g，5.0mmol)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(830mg,5.0mmol)，DIEA(1.9g,15.0mmol)溶于乙腈(50mL)，加毕，60℃反应3h，LCMS检测反应结束。浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(1.2g，收率69.0％)。
2、甲基(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-L-脯氨酸的制备
将甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-L-脯氨酸(1.2g，3.5mmol)溶于甲醇(30mL)和水(2mL)，加入氯化铵(1.5g,28.0mmol)，0℃下加入锌粉(1.8g,28.0mmol)。加毕，25℃反应8h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
3、(S)-7-溴-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将甲基(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-L-脯氨酸(上步粗品)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，加毕，25℃反应1h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(400mg，两步收率40.0％)。
4、(S)-6-氟-7-(羟甲基)-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将(S)-7-溴-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(400mg，1.4mmol)，三正丁基锡甲醇(488mg,1.5mmol)，XphosPdG2(110mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得目标化合物(150mg，收率45.0％)。
5、(S)-7-(溴甲基)-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将(S)-6-氟-7-(羟甲基)-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(70mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入四溴化碳(149mg,0.45mmol)，三苯基磷(118mg,0.45mmol)，加毕，2℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
6、(S)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将(S)-7-(溴甲基)-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(83mg,0.3mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIEA(116mg,0.9mmol)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得目标化合物(20mg，收率14.6％)。
分子式:C23H26F2N6O2分子量:456.5LC-MS(m/z):457.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.28-7.31(m,1H),6.91-7.02(m,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.83(m,1H),3.61(s,2H),3.48-3.54(m,1H),3.20-3.30(m,5H),3.01(d,J＝5.1Hz,3H),2.62-2.70(m,4H),2.31-2.42(m,1H),2.05-2.23(m,3H).
实施例三：(R)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物5-2)的制备
参考实施例二的制备方法，将起始原料L-脯氨酸甲酯盐酸盐替换为D-脯氨酸甲酯盐酸盐。
分子式:C23H26F2N6O2分子量:456.5LC-MS(m/z):457.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.5(s,1H),7.28-7.31(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.60(s,2H),3.51-3.45(m,1H),3.33-3.21(m,5H),3.01(d,J＝5.1Hz,3H),2.71-2.62(m,4H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.05(m,3H).
实施例四：5-(4-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物13)的制备
1、1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯的制备
将1,3-二氟-2-硝基苯(10.0g，62.9mmol)溶于浓硫酸(75mL)，加入NBS(12.3g,69.2mmol)，加毕，80℃反应16h。倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标化合物(12.0g，收率80.0％)。
2、甲基1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(5.0g，21.1mmol)，甲基4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(3.3g,23.2mmol)，碳酸铯(13.7g,42.2mmol)溶于DMF(100mL)，加毕，25℃反应2h，LCMS检测反应结束。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(6.0g，收率79.0％)。
3、甲基1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)--4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.0g，13.9mmol)溶于甲醇(200mL)和水(10mL)，加入氯化铵(29.7g,556.0mmol)，0℃下加入铁粉(7.8g,138.9mmol)。加毕，80℃反应2h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
4、7-溴-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将甲基1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)--4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(上步粗品)溶于甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(30mL)，加毕，25℃反应2h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(1.0g，收率24.1％)。
5、2,6-二氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将7-溴-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(300mg，1.0mmol)，三正丁基锡甲醇(353mg,1.1mmol)，XphosPdG2(79mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝3:1)纯化得目标化合物(200mg，收率80.0％)。
6、7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将2,6-二氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(100mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DMF(0.1mL)，氯化亚砜(95mg,0.8mmol)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接得产品(100mg，收率93.3％)。
7、5-(4-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺的制备
将7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(80mg,0.30mmol)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(79mg,0.29mmol)溶于乙腈(5mL)，加入DIEA(116mg,0.9mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)，又经高压制备液相纯化(乙腈＝0-70％)得目标化合物(60mg，收率44.3％)。
分子式:C23H21F3N6O2分子量:470.2LC-MS(m/z):471.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.53(s,1H),8.41(m1H),8.40(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.96(s,1H),3.66(s,2H),3.18-3.16(m,4H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.51-2.50(m,4H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验所用试剂及细胞株：
DMEM：dulbecco's modified eagle medium改良型基础培养基；
ITS-G：胰岛素-转铁蛋白-硒添加剂；
CTG：CellTiter-Glo细胞活力检测试剂盒；
Glutathione：谷胱甘肽
FBS：胎牛血清；
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞。
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
MDA-MB-436细胞为贴壁细胞，培养液为DMEM+10％FBS+1％ ITS-G+16μg/mlglutathione。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1.细胞接种数目
/>
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，测试化合物的储备液浓度为10mM
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 10倍稀释至1mM，随后使用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液(DMEM+10％FBS+1％ ITS-G+16μg/ml glutathione)中，为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的10倍，最高工作储备液浓度为10μM)
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：1000.00nM，333.33nM，111.11nM，37.04nM，12.35nM，4.11nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％ DMSO(2μL的DMSO加入198μL的培养液中稀释后，取10μL加入孔板中)。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数
2.5将96孔板置于37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数-测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；
2)作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2.本发明化合物的体外细胞学活性
此外，本发明其他化合物也具有良好的抑制MDA-MB-436细胞增殖的活性，例如化合物5-2的IC50值为1-200nM。由表2可知，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436细胞的增殖，表明本发明化合物能够显著抑制具有DNA修复缺陷能力的细胞的生长，具有治疗DNA修复缺陷的癌性疾病的临床应用潜力。
实验例2本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：
实验耗材：
| 耗材 | 供应商 |
| 384-Well plate | Perkin Elmer |
实验方法：
1、制备组蛋白包被的384孔板
在384孔板中每孔加入5μL组蛋白(Histone)溶液，4℃孵育过夜。
2、用PBST缓冲液冲洗组蛋白包被的384孔板3次。用50μL封闭缓冲液室温孵育1小时。用PBST缓冲液清洗孔板3次。
3、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至20mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液4倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为20mM。
3)在96孔板中每孔加入50nL稀释好的化合物溶液，再每孔加入19.95μL的工作液，1000rpm离心震荡1min。转移5μL化合物至处理好的384孔板中。
4、酶反应实验
1.在阴性对照孔中加入10μLDNA溶液，在除对照孔中加入10μL PARP1&DNA
(或PARP2&DNA)混合液，然后再每孔加入10μL的NAD+试剂，25℃孵育60
min。
2.使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
3.测试化合物终浓度为1000nM、250nM、62.5nM、15.6nM、3.9nM、0.98nM、0.24nM、0.061nM、0.015nM、0.0038nM。
5、检测
1.每孔加入20μL anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb，室温孵育1.5h后使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
2.使用封闭缓冲液2000倍稀释anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody，每孔加入200μL稀释后的抗体，室温孵育1h，使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次。
3.每孔加入25μL SuperSignal ELISA Femto Substrate进行化学发光检测。
6、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，Max表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
Min表示：不加酶的阴性对照孔的发光信号强度；
Signal表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用如下公式计算IC50：
其中，Y表示：％inhibition；
X表示：化合物的浓度；
Top：最大抑制率；Bottom：最小抑制率；
HillSlope：曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
7、实验结果：
表3本发明化合物酶学抑制活性
8、实验结论
从上述实验结果可以看出，本发明化合物可有效抑制PARP1的活性，对于PARP1具有较好的抑制活性和选择性，是具有高选择性的有效的PARP1抑制剂。
实验例3：本发明化合物的SD大鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。受试动物：SD大鼠，雄性，9只/化合物。
供试品溶液制备：
空白溶媒的配制方法：称取20g HPC(羟丙基纤维素)，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
PO(灌胃)给药：
称取本发明实施例化合物5-1(26.24mg)，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(25.82mL)，以1000转/分钟的转速研磨均匀，制备得1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的PO给药药液。
称取本发明实施例化合物13(26.84mg)，置于组织研磨器中，加入适量空白溶媒，充分研磨，将研磨液转移至玻璃瓶内；少量多次加入空白溶媒清洗组织研磨器，并将清洗液一并转移至玻璃瓶内；共加入空白溶媒(25.0ml)；振摇混匀，制备得1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的PO给药药液。
实验方法
PO给药剂量为10mg/kg，给药浓度为1mg/mL，给药体积为10mL/kg。
取血时间点：给药后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h，取脑时间点：给药后0.5、4、24h，具体按下表所示方式：
血浆采集：每个时间点通过尾静脉采集全血约100μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
脑组织采集：脑组织采集前将动物进行麻醉，尽量将血液采集完毕，心脏灌流，剥离脑组织，将完整脑组织放在0.9％生理盐水中清洗，用滤纸吸干水分后，称重，放入-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲200ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析血浆中的药物浓度。
脑组织样品分析
根据脑组织重量，加入5倍脑组织重量的纯水，进行匀浆，得到脑组织匀浆液。取脑组织匀浆液50μL，加入内标(含甲苯磺丁脲200ng/mL的乙腈溶液)300μL，涡旋10min后，12000转/分钟离心5分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析脑组织匀浆液中的药物浓度。
实验结果
表4SD大鼠PK评价结果
T1/2代表末端消除半衰期；Tmax代表达峰时间；Cmax代表达峰浓度；AUC0-t代表药时曲线下面积0→t；AUC0-t Ratio(Brain/Plasma)代表脑组织与血浆中的暴露量比值。
实验结论
通过测试结果可知，本发明化合物在大鼠体内具有良好的血脑屏障透过能力。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2分别独立地选自N、C或CH，且其中一个为N，另一个选自C或CH；
环A选自5-7元含氮单环杂环基或5-7元含氮单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n分别独立地选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自如下基团：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
优选地，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基；
更优选地，环B选自如下基团：
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基；
优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基；
更优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途；
优选的，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径；
更优选地，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，或者所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型；
优选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211103616 | 2022-09-09 | ||
| CN2022111036162 | 2022-09-09 | ||
| CN2022114915049 | 2022-11-25 | ||
| CN202211491504 | 2022-11-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117263943A true CN117263943A (zh) | 2023-12-22 |
Family
ID=89216853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311121178.7A Pending CN117263943A (zh) | 2022-09-09 | 2023-09-01 | 聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117263943A (zh) |
-
2023
- 2023-09-01 CN CN202311121178.7A patent/CN117263943A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7373992B2 (ja) | 過剰増殖性疾患の治療のための置換ピラゾール化合物およびそれらの使用方法 | |
| JP5406725B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物 | |
| EP2526098B1 (en) | Nitrogen-containing heteroaryl derivatives | |
| CN109790169A (zh) | 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物 | |
| US20130131068A1 (en) | Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| CN112312904A (zh) | 螺环化合物 | |
| WO2015140133A1 (en) | Piperidine-dione derivatives | |
| CN115279749B (zh) | Shp2抑制剂及其组合物和应用 | |
| CA2932169A1 (en) | Substituted 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (sik2) inhibitors | |
| WO2018170204A1 (en) | 9,10,11,12-tetrahydro-8h-[1,4]diazepino[5',6':4,5]thieno[3,2-f]quinolin-8-one compounds and uses thereof | |
| CN110078741A (zh) | 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用 | |
| KR20160138136A (ko) | 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 치료 및 예방용 약학 조성물 | |
| JP2021503013A (ja) | Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法 | |
| KR20180066985A (ko) | 티에노피리미딘 유도체 및 이의 용도 | |
| JP2021178859A (ja) | 選択的抗癌化合物 | |
| JP6927548B2 (ja) | ある種のタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
| CN114181208B (zh) | 三并环类AhR抑制剂及其用途 | |
| CN107428757B (zh) | 杂环并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| WO2015057205A1 (en) | Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t | |
| CN114885607B (zh) | 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途 | |
| CN115698005B (zh) | 稠环类AhR抑制剂 | |
| CN114181212B (zh) | 哒嗪酮类AhR抑制剂 | |
| CN117263943A (zh) | 聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂 | |
| WO2017034377A1 (en) | Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms) | |
| CN115197221A (zh) | 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |