CN117263943A - 聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类聚(ADP核糖)聚合酶选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
抑制PARP1(poly(ADP-ribose)polymerase 1,多聚(ADP核糖)聚合酶1)的靶向治疗是现阶段国内外研究的热点之一。PARP1是最典型的PARP家族成员，在PARP家族中发挥90％以上的功能。PARP1是一种核酶，通过PARylation(即Poly(ADP-ribosyl)ation，多聚ADP-核糖基化修饰)调节多种细胞过程，包括DNA损伤信号、染色质重构、转录、稳定复制叉、感应复制过程中未连接的冈崎(Okazaki)片段、炎症和代谢等。PARP1由1014个氨基酸残基组成，包括3个结构域，N端DNA结合域(DBD)、中间自调节域(AD)、C端催化域(CAT)。其中N端DNA结合域包括3个锌指基序(ZnⅠ、ZnⅡ、ZnⅢ)和DNA链断裂敏感元件(NLS)。ZnⅠ、ZnⅡ识别损伤DNA，ZnⅢ参与结构域之间的联系，活化蛋白。中间自调节域包括一个BRCA1(BreastCancer 1,乳腺癌1号基因)的羧基端(DNA修复和细胞信号转导)并有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一个富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋结构域(HD)以及ADP核糖转移酶结构域(ART)。PARP1对于及时准确修复DNA单链损伤至关重要，DNA损伤时PARP1迅速招募至单链断裂(SSBs)处，通过与单链DNA(ssDNA)结合实现自身和其他蛋白聚合，完成招募下游DNA修复因子。
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一。BRCA1和BRCA2(Breast Cancer 2,乳腺癌2号基因)被招募后，对同源重组修复进行调节，BRCA1通过促进DSBs(Double-strand breaks,双链断裂)末端切除启动HR，然后与BRCA2和PALB2(Partner and Localizer of BRCA2,BRCA2伴侣及定位蛋白基因)共同作用于下游，刺激RAD51聚集至切除的单链DNA处，之后使用姐妹染色单体作为模板精确修复DNA损伤。除了在HR中的作用，BRCA1和BRCA2在S期也很重要，可以保护停止的复制叉不被核酸酶降解。鉴于BRCA1和BRCA2的上述作用，突变都会增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生，源于剩余野生等位基因的丢失以及HR缺陷导致的高水平基因组不稳定性。HR缺陷的BRCA1/2突变肿瘤依赖代偿性DNA修复途径，药物抑制这些途径的关键成分(如PARP1)可致DNA损伤，在缺少BRCA1/2情况下引发关键基因组不稳定、有丝分裂灾难和细胞死亡，最终BRCA1/2和PARP导致协同致死。
PARP抑制剂分子作用机理包括2个方面。一方面，PARP1抑制剂通过与PARP-1的CAT(catalytic domain，C端催化域)竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP1的自身PARylation，与CAT结合导致PARP1变构，增强PARP1与损伤DNA的结合强度，将PARP1“捕获”于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。
自2014年奥拉帕利被批准用于BRCA突变卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发上市，并取得了广泛的成功。然而药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-DNA捕获的概念被发现之前开发和优化的，这是PARP抑制剂对BRCAm细胞施加合成致死效应的机制。此外，由于第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括端锚聚合酶(tankyrase)抑制引起的肠道毒性或PARP2抑制导致的血液毒性。因此，开发具有捕获能力，对PARP1具有高选择性的抑制剂，以期在保证药效的同时降低现有PARP抑制剂的毒性，成为PARP抑制剂研究的新方向。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对PARP1具有良好选择抑制作用的多环类化合物。进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗PARP相关的疾病。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
X1、X2分别独立地选自N、C或CH，且其中一个为N，另一个选自C或CH；
环A选自5-7元含氮单环杂环基或5-7元含氮单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n分别独立地选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自5-6元含氮单环杂环基或5-6元含氮单环杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自如下基团：
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环B选自5-6元单环环烷基或5-6元单环杂环基。
在某些实施方案中，环B选自6元单环环烷基或6元单环杂环基，且基团Ar与亚甲基位于环烷基或杂环基的对位。
在某些实施方案中，环B选自如下基团：
在某些实施方案中，环B选自
在某些实施方案中，环B为
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)或-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲基或羟基甲基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)或-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢或氟；
R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；n为0；
q选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢或氟；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m为0；n为0；
q选自1、2或3。
在一方面，本发明提供了如下通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、X1、X2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、R、Ar、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在一方面，本发明提供了如下通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、X1、X2、环A、R、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在某些实施方案中，R选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，R选自氢、氟、氯、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q的定义如前文任一方案所述；Y1、Y2分别独立地选自N或CH；t选自0、1或2。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、环A、Q、m、n、p、q、Ra、Rb的定义如前文任一方案所述；
Y1、Y2分别独立地选自N或CH。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在上述某些实施方案中，q为1。
在上述某些实施方案中，R选自氢或氟。
在上述某些实施方案中，R为氟。
在某些实施方案中，环A选自
在某些实施方案中，R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，Y1、Y2均为N。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，R2为H。
在某些实施方案中，每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在某些实施方案中，Q选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，Ra为H，Rb选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。
在某些实施方案中，环A选自R1选自氟、氯、羟基、氨基、乙基、丙基、异丙基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在某些实施方案中，环A选自R1选自H、氟、氯、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基基或C1-4烷氧基-C1-4烷基。
在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与PARP相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
进一步的，本发明还提供了一种癌症的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在某些实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基或C1-6烷氧基所取代。C1-6烷基、C1-6烷氧基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-6烷基”、“氟代C1-6烷氧基”分别指“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包括但不限于“3-8元单杂环基”、“8-11元稠杂环基”、“8-11元螺杂环基”、“7-9元桥杂环基”。
本发明所述的“3-8元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个杂原子，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-7元饱和单杂环基”、“5-7元部分饱和单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元部分饱和含氮单杂环基”、“6元饱和单杂环基”、“6元饱和含氮单杂环基”等。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基等。
本发明所述的“8-11元稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2H-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
本发明所述“8-11元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“9-11元螺杂环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“3-8元单环环烷基”、“8-11元稠环烷基”、“8-11元螺环基”、“7-9元桥环基”。其中，“3-8元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
本发明所述的“8-11元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如“9-11元螺环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如包括“7-8元桥环基”、“7-8元饱和桥环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥环基”、“8元部分饱和桥环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“8-11元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环碳原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，其实例包括但不限于：等。
本发明所述的“5-7元单环杂芳基”是指含有5-7个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。包括例如“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-7元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基等。
本发明所述的“DSB”英文全称为Double-strand breaks，是指DNA双链断裂。
本发明所述的“HR”是指Homologous Recombination，即同源重组。
本发明所述的“CH”是指以下结构：
本发明所述的“N”是指以下结构：
本发明所述的“C”是指以下结构：
本发明所述的“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”。
本发明所述“每一R1”是指当m为2、3或4时，多个R1中每一个R1独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“每一R2”是指当n为2、3或4时，多个R2中每一个R2独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形。
当环A中含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R1取代。
当环B选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，其环上NH中的H可以被R2取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的PARP1抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞生长，其在生物体内(例如小鼠、大鼠、犬等)具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，过脑率高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有非常好的选择性，是具有高选择性的有效的PARP1抑制剂。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体(例如，人源、鼠源、犬源、猴源)稳定性高。
4、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；XPhos Pd G2:氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺。
实施例一：6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物1)的制备
1、1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯的制备
将1,3-二氟-2-硝基苯(10.0g，62.9mmol)溶于浓硫酸(75mL)，加入NBS(12.3g,69.2mmol)，加毕，80℃反应16h。倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标化合物(12.0g，收率80.0％)。
2、1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(952mg，4.0mmol)，2-吡咯羧酸甲酯(500mg,4.0mmol)，碳酸铯(2.6g,8.0mmol)溶于DMF(20mL)，加毕，25℃反应2h，LCMS检测反应结束。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(900mg，收率65.6％)。
3、1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备
将1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(900mg，2.6mmol)溶于甲醇(20mL)和水(1mL)，加入氯化铵(1.1g,20.8mmol)，0℃下加入锌粉(1.4g,20.8mmol)。加毕，25℃反应2h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
4、7-溴-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(上步粗品)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，加毕，25℃反应2h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(400mg，收率54.4％)。
5、6-氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将7-溴-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(400mg，1.4mmol)，三正丁基锡甲醇(482mg,1.5mmol)，XphosPdG2(110mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝3:1)纯化得目标化合物(238mg，收率71.9％)。
6、7-(氯甲基)-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将6-氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(23mg,0.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入三乙胺(51mg,0.5mmol)，甲基磺酰氯(46mg,0.4mmol)，加毕，25℃反应4小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
7、6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将7-(氯甲基)-6-氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(28mg,0.1mmol)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(41mg,0.3mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)，又经高压制备液相纯化(乙腈＝0-70％)得目标化合物(1.7mg，收率3.8％)。
分子式:C23H22F2N6O2分子量:452.5LC-MS(m/z):453.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.44-7.49(m,2H),7.31-7.34(m,2H),6.74(s,1H),3.74(s,2H),3.34-3.30(m,4H),3.01(d,J＝5.0Hz,3H),2.70-2.74(m,4H).
实施例二：(S)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物5-1)的制备
1、甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-L-脯氨酸的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(1.2g，5.0mmol)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(830mg,5.0mmol)，DIEA(1.9g,15.0mmol)溶于乙腈(50mL)，加毕，60℃反应3h，LCMS检测反应结束。浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(1.2g，收率69.0％)。
2、甲基(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-L-脯氨酸的制备
将甲基(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-L-脯氨酸(1.2g，3.5mmol)溶于甲醇(30mL)和水(2mL)，加入氯化铵(1.5g,28.0mmol)，0℃下加入锌粉(1.8g,28.0mmol)。加毕，25℃反应8h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
3、(S)-7-溴-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将甲基(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)-L-脯氨酸(上步粗品)溶于甲醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，加毕，25℃反应1h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(400mg，两步收率40.0％)。
4、(S)-6-氟-7-(羟甲基)-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将(S)-7-溴-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(400mg，1.4mmol)，三正丁基锡甲醇(488mg,1.5mmol)，XphosPdG2(110mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得目标化合物(150mg，收率45.0％)。
5、(S)-7-(溴甲基)-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将(S)-6-氟-7-(羟甲基)-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(70mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入四溴化碳(149mg,0.45mmol)，三苯基磷(118mg,0.45mmol)，加毕，2℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
6、(S)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将(S)-7-(溴甲基)-6-氟-1,2,3,3a-四氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(83mg,0.3mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIEA(116mg,0.9mmol)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得目标化合物(20mg，收率14.6％)。
分子式:C23H26F2N6O2分子量:456.5LC-MS(m/z):457.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.56(s,1H),7.28-7.31(m,1H),6.91-7.02(m,1H),6.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.78-3.83(m,1H),3.61(s,2H),3.48-3.54(m,1H),3.20-3.30(m,5H),3.01(d,J＝5.1Hz,3H),2.62-2.70(m,4H),2.31-2.42(m,1H),2.05-2.23(m,3H).
实施例三：(R)-6-氟-5-(4-((6-氟-4-氧代-1,2,3,3a,4,5-六氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物5-2)的制备
参考实施例二的制备方法，将起始原料L-脯氨酸甲酯盐酸盐替换为D-脯氨酸甲酯盐酸盐。
分子式:C23H26F2N6O2分子量:456.5LC-MS(m/z):457.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.5(s,1H),7.28-7.31(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.60(s,2H),3.51-3.45(m,1H),3.33-3.21(m,5H),3.01(d,J＝5.1Hz,3H),2.71-2.62(m,4H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.05(m,3H).
实施例四：5-(4-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物13)的制备
1、1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯的制备
将1,3-二氟-2-硝基苯(10.0g，62.9mmol)溶于浓硫酸(75mL)，加入NBS(12.3g,69.2mmol)，加毕，80℃反应16h。倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得目标化合物(12.0g，收率80.0％)。
2、甲基1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(5.0g，21.1mmol)，甲基4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(3.3g,23.2mmol)，碳酸铯(13.7g,42.2mmol)溶于DMF(100mL)，加毕，25℃反应2h，LCMS检测反应结束。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(6.0g，收率79.0％)。
3、甲基1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)--4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基1-(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.0g，13.9mmol)溶于甲醇(200mL)和水(10mL)，加入氯化铵(29.7g,556.0mmol)，0℃下加入铁粉(7.8g,138.9mmol)。加毕，80℃反应2h。硅藻土过滤，滤液浓缩直接用于下一步。
4、7-溴-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将甲基1-(2-氨基-4-溴-3-氟苯基)--4-氟-1H-吡咯-2-羧酸酯(上步粗品)溶于甲醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(30mL)，加毕，25℃反应2h。浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得目标化合物(1.0g，收率24.1％)。
5、2,6-二氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将7-溴-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(300mg，1.0mmol)，三正丁基锡甲醇(353mg,1.1mmol)，XphosPdG2(79mg,0.1mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝3:1)纯化得目标化合物(200mg，收率80.0％)。
6、7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮的制备
将2,6-二氟-7-(羟甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(100mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DMF(0.1mL)，氯化亚砜(95mg,0.8mmol)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接得产品(100mg，收率93.3％)。
7、5-(4-((2,6-二氟-4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺的制备
将7-(氯甲基)-2,6-二氟吡咯并[1,2-a]喹喔啉-4(5H)-酮(80mg,0.30mmol)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(79mg,0.29mmol)溶于乙腈(5mL)，加入DIEA(116mg,0.9mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)，又经高压制备液相纯化(乙腈＝0-70％)得目标化合物(60mg，收率44.3％)。
分子式:C23H21F3N6O2分子量:470.2LC-MS(m/z):471.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.53(s,1H),8.41(m1H),8.40(s,1H),7.85-7.78(m,2H),7.58-7.55(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.96(s,1H),3.66(s,2H),3.18-3.16(m,4H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.51-2.50(m,4H).
使用与上述制备例相同或相似的方法制备了以下表格所示的化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验所用试剂及细胞株：
DMEM：dulbecco's modified eagle medium改良型基础培养基；
ITS-G：胰岛素-转铁蛋白-硒添加剂；
CTG：CellTiter-Glo细胞活力检测试剂盒；
Glutathione：谷胱甘肽
FBS：胎牛血清；
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞。
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
MDA-MB-436细胞为贴壁细胞，培养液为DMEM+10％FBS+1％ ITS-G+16μg/mlglutathione。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，测试化合物的储备液浓度为10mM
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 10倍稀释至1mM，随后使用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液(DMEM+10％FBS+1％ ITS-G+16μg/ml glutathione)中，为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的10倍，最高工作储备液浓度为10μM)
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：1000.00nM，333.33nM，111.11nM，37.04nM，12.35nM，4.11nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％ DMSO(2μL的DMSO加入198μL的培养液中稀释后，取10μL加入孔板中)。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数
2.5将96孔板置于37℃、5％ CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Gloassay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数-测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；
2)作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2.本发明化合物的体外细胞学活性
此外，本发明其他化合物也具有良好的抑制MDA-MB-436细胞增殖的活性，例如化合物5-2的IC50值为1-200nM。由表2可知，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436细胞的增殖，表明本发明化合物能够显著抑制具有DNA修复缺陷能力的细胞的生长，具有治疗DNA修复缺陷的癌性疾病的临床应用潜力。
实验例2本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：
实验耗材：
| 耗材 | 供应商 |
| 384-Well plate | Perkin Elmer |
实验方法：
1、制备组蛋白包被的384孔板
在384孔板中每孔加入5μL组蛋白(Histone)溶液，4℃孵育过夜。
2、用PBST缓冲液冲洗组蛋白包被的384孔板3次。用50μL封闭缓冲液室温孵育1小时。用PBST缓冲液清洗孔板3次。
3、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至20mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液4倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为20mM。
3)在96孔板中每孔加入50nL稀释好的化合物溶液，再每孔加入19.95μL的工作液，1000rpm离心震荡1min。转移5μL化合物至处理好的384孔板中。
4、酶反应实验
1.在阴性对照孔中加入10μLDNA溶液，在除对照孔中加入10μL PARP1&DNA
(或PARP2&DNA)混合液，然后再每孔加入10μL的NAD+试剂，25℃孵育60
min。
2.使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
3.测试化合物终浓度为1000nM、250nM、62.5nM、15.6nM、3.9nM、0.98nM、0.24nM、0.061nM、0.015nM、0.0038nM。
5、检测
1.每孔加入20μL anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb，室温孵育1.5h后使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
2.使用封闭缓冲液2000倍稀释anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody，每孔加入200μL稀释后的抗体，室温孵育1h，使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次。
3.每孔加入25μL SuperSignal ELISA Femto Substrate进行化学发光检测。
6、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，Max表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
Min表示：不加酶的阴性对照孔的发光信号强度；
Signal表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用如下公式计算IC50：
其中，Y表示：％inhibition；
X表示：化合物的浓度；
Top：最大抑制率；Bottom：最小抑制率；
HillSlope：曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
7、实验结果：
表3本发明化合物酶学抑制活性
8、实验结论
从上述实验结果可以看出，本发明化合物可有效抑制PARP1的活性，对于PARP1具有较好的抑制活性和选择性，是具有高选择性的有效的PARP1抑制剂。
实验例3：本发明化合物的SD大鼠体内药代动力学实验
供试品：本发明化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。受试动物：SD大鼠，雄性，9只/化合物。
供试品溶液制备：
空白溶媒的配制方法：称取20g HPC(羟丙基纤维素)，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
PO(灌胃)给药：
称取本发明实施例化合物5-1(26.24mg)，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(25.82mL)，以1000转/分钟的转速研磨均匀，制备得1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的PO给药药液。
称取本发明实施例化合物13(26.84mg)，置于组织研磨器中，加入适量空白溶媒，充分研磨，将研磨液转移至玻璃瓶内；少量多次加入空白溶媒清洗组织研磨器，并将清洗液一并转移至玻璃瓶内；共加入空白溶媒(25.0ml)；振摇混匀，制备得1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的PO给药药液。
实验方法
PO给药剂量为10mg/kg，给药浓度为1mg/mL，给药体积为10mL/kg。
取血时间点：给药后0.167、0.5、1、2、4、6、8、24h，取脑时间点：给药后0.5、4、24h，具体按下表所示方式：
血浆采集：每个时间点通过尾静脉采集全血约100μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
脑组织采集：脑组织采集前将动物进行麻醉，尽量将血液采集完毕，心脏灌流，剥离脑组织，将完整脑组织放在0.9％生理盐水中清洗，用滤纸吸干水分后，称重，放入-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲200ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析血浆中的药物浓度。
脑组织样品分析
根据脑组织重量，加入5倍脑组织重量的纯水，进行匀浆，得到脑组织匀浆液。取脑组织匀浆液50μL，加入内标(含甲苯磺丁脲200ng/mL的乙腈溶液)300μL，涡旋10min后，12000转/分钟离心5分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析脑组织匀浆液中的药物浓度。
实验结果
表4SD大鼠PK评价结果
T1/2代表末端消除半衰期；Tmax代表达峰时间；Cmax代表达峰浓度；AUC0-t代表药时曲线下面积0→t；AUC0-t Ratio(Brain/Plasma)代表脑组织与血浆中的暴露量比值。
实验结论
通过测试结果可知，本发明化合物在大鼠体内具有良好的血脑屏障透过能力。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2分别独立地选自N、C或CH，且其中一个为N，另一个选自C或CH；
环A选自5-7元含氮单环杂环基或5-7元含氮单环杂芳基；
环B选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7元单环杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、苯基或5-7单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n分别独立地选自0、1、2、3或4；
p选自0、1或2；
q选自1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自如下基团：
3.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基、5-6元单环杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
优选地，环B选自5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基；
更优选地，环B选自如下基团：
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元单环环烷基、5-6元单环杂环基、苯基或5-6元单环杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基；
优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元单环杂芳基；
更优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
5.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自
环B为
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m、n、p分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
R选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
每一R1、每一R2分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟代C1-4烷氧基、氟代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m、n分别独立地选自0、1或2；
q选自1、2或3。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途；
优选的，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径；
更优选地，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，或者所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型；
优选地，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、血癌、胃癌、胆囊癌、肝癌、头颈癌、食管癌、肾癌、脑癌、白血病、结肠癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤或黑色素瘤。
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