KR20180066985A - 티에노피리미딘 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규하게 합성된 티에노피리미딘 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 신규 티에노 피리미딘 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 높은 FLT3 저해 활성 및 안전성을 갖는바 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있고, 특히, 본 발명의 화합물은 물을 포함한 생리적 염용액에 대하여 우수한 용해능을 갖는바, 암의 치료제 개발에 더욱 효과적으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규하게 합성된 티에노피리미딘 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 신규 티에노 피리미딘 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 골수 및 말초 혈액 내의 아세포의 비정상적인 증식 및 분화를 특징으로 하는 단일성 조혈줄기세포 질환이다. AML 세포는 분자적 결함을 유발하는데, 이를 테면, 백혈구 증식, 분화의 이상, 세포 사멸의 저항이 그것이다. 2015년 미국에서 성인 백혈병 환자 중 가장 많은 비율을 차지하는 것이 급성 골수성 백혈병(AML)로, 새롭게 진단받은 백혈병 환자의 약 40%가 급성 골수성 백혈병 이었다.
AML을 치료하는 일반적인 방법은 세포독성 화학치료로, 안트라사이클린계 물질의 조합으로 구성된다. 그러나 이러한 화학적 치료방법은 수용체 티로신 키나아제(FLT3, FMS-like tyrosine kinase 3), KIT 및 RAS와 같은 유전자의 돌연변이에 의하여 그 효능의 한계를 가지며, 이 중 AML에서 가장 많은 유전적 기형은 FLT3 돌연변이이다.
수용체 티로신 키나아제, FLT3(Fms-like tyrosine kinase 3)는 줄기 세포 티로신 키나아제(STK1)으로도 알려져 있으며, PDGFR, KIT 및 FMS를 포함하는 수용체 III 티로신 키나아제 패밀리 중의 하나이다. FLT3는 조혈아세포에 의하여 통상적으로 조혈 전구세포에서 발현되며, 통상적인 줄기 세포의 발현 및 면역 시스템에 있어서 중요한 역할을 담당한다. FLT3의 비정상적인 과발현 및 돌연변이는 종종 백혈병 환자에서 관측된다. 특히, FLT3의 D835V, D835Y 및 ITD(internal tandem duplication) 등과 같은 다양한 돌연변이가 급성 골수성 백혈병(AML)에서 관측된다. AML에서 FLT3의 전사 수준이 상승되면, 이는 FLT3의 인산화에 영향을 미친다. FLT3 수용체의 인산화 및 활성화는 Ras/Mitogen-활성화된 단백질 키나아제(MAPK; Ras/Mitogen-activated protein kinase)와 같은 다운스트림 키나아제 경로를 활성화시키며, 이로 인해 비정상적인 세포 성장 및 유전자 조절이 유도된다. 이러한 이유에 의하여 FLT3는 최근 들어 AML의 치료적 관점에서 가장 주요한 타겟 중 하나로 여겨지고 있으며, AML의 치료를 위하여 FMS-유사 티로신 키나아제 3(FLT3), RAS, 및 p53 유전자와 관련된 비정상적인 증상에 관한 다양한 연구가 진행되고 있다. 성인 AML에서 RAS, 및 p53의 돌연변이가 약 20% 및 약 5%로 보고되는 반면, FLT3 유전자의 돌연변이는 성인 AML의 약 31%에서 발견되고 있다. AML에서 가장 대표적인 문제점은, 좋지 않은 예후를 야기하는 FLT3의 돌연변이가 활성화된다는 것이다. FLT3-활성 돌연변이는 크게 두 종류로 분류된다. 하나는 막근접(juxtamembrane) 영역 내의 ITD(internal tandem duplications)이며, 다른 하나는 TKD(tyrosine kinase domain) 내의 점돌연변이(point mutation)이다. 초기 AML 환자의 약 23%가 가장 많이 발견되는 돌연변이인 FLT3/ITD가 활성화 되어 있다. ITD 돌연변이가 있는 환자는 나쁜 예후를 보이며, 높은 재발률을 보인다. 또 다른 주요 FLT3-활성 돌연변이는 FLT3 TKD 돌연변이로, 초기 AML 케이스의 약 7%가 이에 해당한다. 다양한 아미노산에 의하여 대체되는 아스파르트산염 835(D835)의 잔기에서의 점돌연변이는 ITD 돌연변이보다는 덜하나 가장 흔하게 일어나는 돌연변이 중 하나이다. 또한, AML에 있어서 FLT3의 또 다른 주요 활성 방법은 wild type FLT3 단백질의 과발현이다. wt-FLT3 단백질의 과발현은 상대적으로 AML 경우에 덜 빈번하지만, FLT3/ITD이 발생하지 않은 경우에도, 상기 과발현은 바람직하지 않은 예후인자로 작용하는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, FLT3 활성화 돌연변이는 AML에서 가장 흔한 돌연변이므로, FLT3의 억제가 AML에서 주요한 치료 타겟이 되고 있다.
종래 티에노피리미딘 유도체는 IκB 키나제-β(IKKβ 또는 IKK-2)의 활성을 억제하고, 이에 따라 핵인자 카파B(Nuclear factor κB: NF-κB)의 활성을 억제하며, NF-κB 활성과 연관된 질환의 예방 및 치료, 특히 류마티스와 같은 염증성 질환의 치료에 사용할 수 있는 것으로 밝혀져있다. 또한, 항암 활성을 갖는 FLT3 저해제인 티에노피리미딘 유도체에 대하여 WO2015-160192에서 연구된 바 있으나, 이러한 화합물은 용해성이 거의 없어, 치료제로 개발 및 적용되는데 문제가 있었다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하고자 하는 것으로, 본 발명자는 구조적 변형을 통해 높은 FLT3 저해 활성 및 안전성과 함께 물을 포함한 생리적 염용액에 대하여 우수한 용해능을 갖는 티에노피리미딘 유도체 화합물을 새롭게 합성하였는바,
본 발명은 상기 신규 티에노피리미딘 유도체 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 티에노피리미딘 유도체 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(R1은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴; 이고,
R2는 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C2-C5 알키닐로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환되고, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 C5-C20 헤테로아릴; C2-C5 알콕시알케닐; 또는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C5-C12 아릴 또는 C5-C12 알킬아릴로 치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 C6-C20 아릴; 이며,
R3는 치환 또는 비치환된 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사다이아졸; 이다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 티에노 피리미딘 유도체 화합물 또는 이를 포함하는 약학적 조성물은 높은 FLT3 저해 활성 및 안전성을 갖는바 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있고, 특히, 본 발명의 화합물은 물을 포함한 생리적 염용액에 대하여 우수한 용해능을 갖는바, 암의 치료제 개발에 더욱 효과적으로 활용될 수 있다.
본 발명은, 종래의 티에노피리미딘 유도체보다 높은 FLT3 저해 활성 및 안전성과 함께 물을 포함한 생리적 염용액에 대하여 우수한 용해능을 갖는 티에노피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 티에노피리미딘 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴일 수 있고, 바람직하게는 수소; 또는 C1-C6 알킬, 더욱 바람직하게는 수소; 또는 C1-C3 알킬 일 수 있고, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸 일 수 있다.
R2는 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C2-C5 알키닐로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환되고, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 C5-C20 헤테로아릴; C2-C5 알콕시알케닐; 또는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C5-C12 아릴 또는 C5-C12 알킬아릴로 치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 C6-C20 아릴; 일 수 있고, 바람직하게는 수소; 
; 
;
및 
로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있다.
상기 R11은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; 또는 C6-C12 아릴 일 수 있고, 바람직하게 수소; 하이드록시; 할로겐; 메틸; 에틸; t-부틸; 사이클로헥실; 또는 페닐일 수 있다.
상기 R12는 수소; 하이드록시; 할로겐; 또는 C1-C6 알킬 일 수 있고, 바람직하게는 C1-C6 알킬 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 에틸 일 수 있다.
상기 R13은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; 또는 C1-C6 알콕시 일 수 있고, 페닐링의 1 내지 5번 위치에 결합될 수 있다. 상기 R13은 바람직하게 메톡시, 플루오로 또는 하이드록시 일 수 있고, 바람직하게 각각 독립적으로 페닐링의 4번 위치에 결합될 수 있으며, 상기 4번 위치에 도입됐을 때, 화합물의 대사 안정성이 더욱 높아, 치료제로서 더욱 효과적으로 이용될 수 있다.
상기 R14는 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있으며, 바람직하게 각각 독립적으로 페닐링의 4번 위치에 결합될 수 있다. 상기 4번 위치에 도입됐을 때, 화합물의 대사 안정성이 더욱 높아, 치료제로서 더욱 효과적으로 이용될 수 있다.
R3는 치환 또는 비치환된 티아졸(thiazole), 퓨란, 피롤 및 옥사다이아졸;로 이루어진 군에서 선택된 것 일 수 있다. 상기 R3에 비환 또는 비치환된 티아졸(thiazole), 퓨란, 피롤 또는 옥사다이아졸기를 포함하는 화합물의 경우 고유의 항암활성을 유지하면서, 마이크로좀 안정성이 높고, 특히 물 및 완충액을 포함하는 생리적 염용액에 용해도를 가지게 되어, 암, 백혈병 등의 치료제로서 개발 및 적용에 더욱 유리하다. 특히 종래 티에노피리미딘 유도체의 경우, 용해능이 없거나 거의 소량으로 용해되므로, 실제 치료제에 적용 시 한계가 있었는바, 본 발명의 화합물은 이러한 문제점을 구조적 변형을 통해 개선하였다는 점에서, 치료적 활용성을 더욱 높인 효과가 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되면서, 물 또는 생리적 염용액에서 0.15 uM 이상의 용해능을 갖는 것 일 수 있다.
본 발명에서 "생리적 염용액(physiological salt solution)"이란 "생리적 염류용액"이라고도 하며, 생체 내 환경과 삼투압, 이온 평형 등이 유지되도록 무기염류, 글루코오스 등을 혼합한 용액을 의미한다. 일 예로, 생리식염수, 링거액, 로크용액, 인산 완충 용액, 이온의 평형을 유지하도록 조합한 평형염류용액 및 Dulbecco의 Ca2＋, Mg2＋ 불포함 염류용액 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명에서 "물"은 일반적인 의미의 물을 다 포함하는 것으로, 증류수, 탈이온수 등을 비롯한 용매로서 사용될 수 있는 형태라면 그 종류에 상관없이 다 포함한다.
구체적인 일 실시예 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 중 어느 하나 일 수 있다:
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 제조될 수 있다.
[화학식 1]
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전 시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleicacid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionicacid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조 과정을 포함한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체는 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의하여 화학적으로 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여 본 발명의 상기 화학식 1의 티에노피리미딘 유도체를 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식들은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조 방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 6>의 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 변경이나 수정에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 <반응식 1> 내지 <반응식 4>의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
[반응식 1]
상기 반응식 1은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 제조되는 출발 및 중간체 화합물인 에틸 2-아미노싸이오펜-3-카복실레이트(화합물 3a 내지 3c), 화합물 4a 내지 4h, 그리고 화합물 5a 내지 5q을 제조하는 방법을 도시하는 것이다. 에틸 2-아미노싸이오펜-3-카복실레이트(Ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylates, 3a 내지 3c)는 케톤 또는 알데하이드와 에틸시아노아세테이트, 황 및 적절한 염기를 사용하는 Gewald 반응으로 제조하였다. 화합물 4a 및 4c 내지 4h 는 상업적으로 구매가능하다. 화합물 4b는 티아졸-5-카발데하이드(티아졸--5-카발데하이드)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)로부터 합성되었다. 그 다음 화합물 5a 내지 5q는 60 ℃, 산성 조건에서 화합물 3a 내지 3c 와 4a 내지 4h로부터 또는 화합물 3b를 환류(reflux)하면서 포름아미드로 처리하여 합성되었다.
[반응식 3]
[반응식 4]
상기 반응식 3 및 반응식 4에서, 화합물 11 은 화합물 5b 내지 5o를 POCl3를 이용하여 염소화(chlorination)하여 제조하였다. 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 13a 내지 13n은 반응식 2와 동일한 조건에서, 화합물 11로부터 제조되었다(반응식 3). 마지막으로, 화합물 5p 내지 5q는 티에노[2,3-d]피리미딘 구조의 C2 위치에서 1,3,4-옥사다이아졸 모이어티로 기능기화하였고, 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 18a 및 18b를 제조하였다(반응식 4).
[반응식 5]
상기 반응식 3의 방법으로 중간체 화합물 11을 합성하고, MC에 녹인다음 1M 보론트라이브로마이드(BBr3) 헥산 용액을 dropwise하게 첨가한 다음 상온에서 6시간동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: hexane = 1:3)로 정제하여, 화합물 19를 얻었다. 그 다음 반응식 3의 b 및 c scheme을 통해서 R1이 수소 또는 메틸이고 R3가 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사디아졸인 화합물 22를 얻었다.
[반응식 6]
상기 중간체 화합물 19(0.42 mmol)를 THF에 녹인 다음 트라이페닐포스핀(triphenylphosphine; PPh3, 0.84 mmol) 과 알코올(R4, 0.42 mmol)류를 첨가하고 0도씨에서 환류하였다. 그 다음 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate; DIAD, 0.84 mmol)을 dropwise하게 넣고 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc: hexane = 1:7) 정제하여, R4가 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화합물 23을 얻었다. 그 다음 반응식 3의 b 및 c scheme을 통해서 R1이 수소 또는 메틸이고 R3가 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사디아졸인 화합물 25를 얻었다.
본 발명에서 구체적으로 게시하는 반응식 1 내지 반응식 6은 본 발명의 일 구현예로 기술되는 것이며, 본 발명은 이 밖의 공지된 다른 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 높은 FLT3 저해 활성 및 대사 안전성을 갖는바 암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있으므로, 이러한 측면에서 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로서 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료학적 유효량"은 상기 약리학적 효과를 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
또한, 상기 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있고, 상기 암은 구체적으로 혈액암일 수 있고, 바람직하게는 백혈병, 더욱 바람직하게는 만성 또는 급성 백혈병 일 수 있다.
또한, 본 발명의 티에노피리미딘 유도체는 FLT3 뿐 아니라 그 돌연변이에 대해서도 높은 저해활성을 갖는바, 이러한 측면에서 가장 바람직한 치료 대상은 급성 백혈병 일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
구체적으로는, 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아 레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외의 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스터 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 유효한 양으로 치료가 필요한 개체에 투여될 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하 기에 충분한 양을 의미한다. 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 0.0001 - 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 - 300 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 - 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 될 수 있고, 또한 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 조합으로도 사용될 수 있다
본 발명의 용어 "개체"는 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 질병을 가진 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 동물 또는 인간을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이러한 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 개체에 약제학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 개체에게 투여함으로써, 질병을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 치료방법은 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 즉, 인간의 경우 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 질병을 가지는 것을 고려할 때, 인간의 치료에 있어서도 충분히 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[
실시예
]
[
준비예
1] 합성을 위한 준비
모든 화학 시약 및 용액은 상업적 판매처로부터 구입하여, 추가적인 정제 없이 사용하였다. 모든 반응은 실리카 겔 60 F254(Merck, Mumbai, India) 상에 박층 크로마토그래피 및 UV 광(254 nm and 365 nm)을 이용하여 관찰하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 Varian 400 Mercury Plus spectrometer(Varian, Palo Alto, CA, USA)로 확인하였다. 케미컬 시프트의 단위는 δ(ppm)이고, 테트라메틸실란(tetramethylsilane, TMS)을 기준으로 하였다. 고-해상도 질량 스펙트럼(High-resolution mass spectrum)은 Agilent 6530 시리즈 accurate-mass O-TOF LC/MS system(Agilent, Santa Clara, Ca, USA)를 이용하여 전자분무 이온화(electrospray ionization, ESI)로 측정하였다.
[
제조예
1] 화합물의 합성
본 발명의 화합물을 합성하는 과정을 반응식 1 내지 4에 나타내었다.
[반응식 1]
반응식 1에서, 에틸 2-아미노싸이오펜-3-카복실레이트(Ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylates, 3a 내지 3c)는 케톤 또는 알데하이드와 에틸시아노아세테이트, 황 및 적절한 염기를 사용하는 Gewald 반응으로 제조하였다(반응식 1). 화합물 4a 및 4c 내지 4h 는 상업적으로 구매 가능하다. 화합물 4b는 티아졸-5-카발데하이드(티아졸--5-카발데하이드)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride)로부터 합성되었다. 그 다음 화합물 5a 내지 5q는 60 ℃, 산성 조건에서 화합물 3a-c 와 4a-h로부터 또는 화합물 3b를 환류(reflux)하면서 포름아미드로 처리하여 합성되었다.
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
상기 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 4에서, 화합물 6은 60 ℃에서 화합물 5a와 히드라진 모노하이드레이트의 반응을 통해서 합성되었다. 그 다음, 화합물 7을 합성하기 위해서, 화합물 6을 대응하는 아실 클로라이드 및 탄산칼슝과 반응시켰다. 마지막으로 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 10a 내지 10d 는 반응식 2에 따라 합성되었다. 화합물 11 은 화합물 5b 내지 5o를 POCl3를 이용하여 염소화(chlorination)하여 제조하였다. 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 13a 내지 13n은 반응식 2와 동일한 조건에서, 화합물 11로부터 제조되었다(반응식 3). 마지막으로, 화합물 5p 내지 5q는 티에노[2,3-d]피리미딘 구조의 C2 위치에서 1,3,4-옥사다이아졸 모이어티로 기능기화하였고, 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 18a 및 18b를 제조하였다(반응식 4).
[반응식 5]
상기 반응식 3의 방법으로 중간체 화합물 11을 합성하고, MC에 녹인다음 1M 보론트라이브로마이드(BBr3) 헥산 용액을 dropwise하게 첨가한 다음 상온에서 6시간동안 환류 하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: hexane = 1:3)로 정제하여, 화합물 19를 얻었다. 그 다음 반응식 3의 b 및 c scheme을 통해서 R1이 수소 또는 메틸이고 R3가 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사디아졸인 화합물 22를 얻었다.
[반응식 6]
상기 중간체 화합물 19(0.42 mmol)를 THF에 녹인 다음 트라이페닐포스핀(triphenylphosphine; PPh3, 0.84 mmol) 과 알코올(R4, 0.42 mmol)류를 첨가하고 0도씨에서 환류하였다. 그 다음 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(Diisopropyl azodicarboxylate; DIAD, 0.84 mmol)을 dropwise하게 넣고 상온에서 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로(EtOAc: hexane = 1:7) 정제하여, R4가 
, 
, 
, 
, 
, 
또는 
인 화합물 23을 얻었다. 그 다음 반응식 3의 b 및 c scheme을 통해서 R1이 수소 또는 메틸이고 R3가 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사디아졸인 화합물 25를 얻었다.
1.1.
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4(3H)-온 중간체 5a-q의 제조
화합물 3a, 3b, 4a, 및 4c-h는Alfa aesar, Tokyo chemical industry(TCI) 그리고 sigma aldrich에서 구입하여 사용하였다.
1.1.1. ethyl 2-아미노-5-
메틸싸이오펜
-3-
카르복실레이트
(3c)
프로피오날알데하이드(0.79 ml, 11.19 mmol), 에틸시아노아세테이트(1.19 ml, 11.19 mmol), 황(2.87 g, 11.19 mmol), 및 트리에틸아민(3.12 ml, 22.38 mmol)의 혼합을 다이메틸포름아마이드(dimethylformamide, DMF) 15 mL에서 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압에서 농축하였다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(ethyl acetate [EtOAc]: hexane = 1:5)로 정제하여, 황색 고체의 화합물 3c(yellow solid, 0.35g, 17%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.06(s, 2H), 6.45(s, 1H), 4.10(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.0 Hz, 3H).
1.1.2. 티아졸--5-
카르보니트릴
(4b)
DMF 4 mL 중에 티아졸-5-카발데하이드(1 g, 8.84 mmol)와 NH2OH·HCl(0.74 g, 10.61 mmol)를 4시간 동안 환류하였다. 냉각을 한 후에, 상기 반응 혼합물을 물에 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압에서 농축하였다. 반응 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:10 에서 1:5)로 정제하여, 하얀색 고체의 화합물 4b(white solid, 0.33 g, 34%)를 얻었다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.51(s, 1H), 8.79(s, 1H).
1.1.3.
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4(3H)-온 중간체 5a-n, 5p, 및 5q의 제조
4 M HCl 1,4-디옥산(1,4-dioxane) 용액(15 ml) 중의 에틸 2-아미노싸이오펜-3-카르복실레이트 중간체 3(2.34 mmol)와 카르보니트릴 중간체 4(2.57 mmol)의 혼합물은 60, 아르곤 가스 조건에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 냉각하였고, 감압 농축하였다. 상기 반응 잔여물은 디에틸 에테르로 분쇄 및 여과하였다. 결과 화합물 5a 내지 5n, 5p 및 5q 는 진공 건조 하였고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.1.4.
티에노[2,3-
d
]피리미딘
-4(3H)-온 중간체 5o
포름아마이드 5ml 중의 에틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 중간체 3b(2.83 mmol)는 하룻 밤 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 물에 부어 냉각하였다. 상기 침전물을 여과하였고, 결과 화합물 5o 를 진공건조 하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1.2. 4-
클로로티에노[2,3-
d
]피리미딘
중간체 8a-d
하이드라진 모노하이드레이트 4ml 중의 화합물 5a(1.87 mmol)는 60 에서 하룻 밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 농축하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물에 EtOH를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 결과 화합물 6를 진공 건조 한 후에 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1,4-디옥산 4ml 중의 화합물 6(1.87 mmol), 아크릴 클로라이드(7.49 mmol) 및 탄산칼슘(1.87 mmol)은 70에서 5시간 동안 교방되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각되고, 감압 농축되었다. 그 다음 물을 상기 혼합물에 첨가하였고, 침천물을 여과하였다. 화합물 7을 진공 건조하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 포스포릴 클로라이드 4ml 중의 corresponding 화합물 7(1.87 mmol)을 하룻밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔여물은 플래시 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:7)로 정제하였고, 화합물 8a 내지 8d를 얻었다.
1.2.1. 2-(
터트
-부틸)-5-(4-
클로로
-5-
메틸
-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-6-일)-1,3,4-옥사다이아졸(8b)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03-7.97(m, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.21(s, 1H), 2.90(s, 3H), 1.42(s, 9H).
1.3.
티에노[2,3-
d
]피리미딘
유도체 10a-d의 제조
테트라하이드로퓨란(THF; 2 ml) 중의 화합물 8(0.13 mmol)은 상온에서 교반하였고, 하이드라진 모노하이드레이트(0.26 mmol)를 드랍방식으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 하룻 밤 동안 환류(reflux) 하였다. 상기 반응 혼합물은 냉각 및 감압 농축 되었다. 결과 화합물 9는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 클로로포름(2 ml) 중의 화합물 9 및 시트라콘산 무수물(citraconic anhydride, 0.14 mmol)은 하룻 밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:1)로 정제되고, 화합물 10a-d를 얻었다.
1.3.1. 3-
메틸
-1-(5-
메틸
-6-(5-
메틸
-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(10a)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.96(s, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.18(q, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.00(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.20(d, J = 1.6 Hz, 3H); HRMS(ESI) calculated for C19H14N6O3S2 [MH+]: 439.0642, detected: 439.0639.
1.3.2. 1-(6-(5-
터트
-부틸-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)-5-
메틸
-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(10b)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.97(s, 1H), 7.79-7.74(m, 2H), 7.18(t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.99(s, 3H), 2.20(d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.45(s, 9H); HRMS(ESI) calculated for C22H20N6O3S2 [MH+]: 481.1111, detected: 481.1115.
1.3.3. 1-(6-(5-
시클로헥실
-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)-5-
메틸
-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(10c)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.96(s, 1H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.18(q, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.99(s, 3H), 2.20(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.72-1.54(m, 3H), 1.49-1.36(m, 2H), 1.36-1.23(m, 1H); HRMS(ESI) calculated for C24H22N6O3S2 [MH+]: 506.1427, detected: 506.1461
1.3.4. 3-
메틸
-1-((5-
메틸
-6-(5-페닐-1,3,4-
옥사다이아졸
-2-일)-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(10d)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.01(s, 1H), 8.13-8.09(m, 2H), 7.77(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.68-7.63(m, 3H), 7.18(t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.07(s, 3H), 2.21(d, J = 1.6 Hz, 3H); HRMS(ESI) calculated for C24H16N6O3S2 [MH+]: 501.0798, detected: 501.0793.
1.4. 4-
클로로티에노[2,3-
d
]피리미딘
중간체 11a-n의 제조
포스포릴 클로라이드(4ml) 중의 화합물 5(1.87 mmol)를 하룻밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압농축하였다. 상기 잔여물은 플래쉬 컬럼(EtOAc: hexane = 1:7)로 정제해서 화합물 11a--n를 얻었다.
1.4.1. 4-
클로로
-5,6-
다이메틸
-2-
(티아졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘
(11b)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22(s, 1H), 8.54(s, 1H), 2.41(s, 3H), 2.37(s, 3H).
1.5.
티에노[2,3-
d
]피리미딘
유도체 13a--n의 제조
THF(2 ml) 중의 화합물 11(0.15 mmol)를 상온에서 교반하고, 하이드라진 모노하이드레이트(0.30 mmol)를 드랍방식으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하였다. 결과 화합물 12는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 클로로포름(2 ml) 중의 화합물 12(0.15 mmol) 및 시트라콘산 무수물(0.30 mmol)을 하룻밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:1)로 정제하여, 화합물 13a-n를 얻었다.
1.5.1 3-
메틸
-1-((6-
메틸
-2-
(싸이오펜-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(13a)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.5(s, 1H), 7.62-7.61(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.95(m, 1H), 2.56(s, 3H), 2.13(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C16H12N4O2S2 [MH+]: 356.0396, detected: 356.0351.
1.5.2 1-(5,6-
다이메틸
-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13b, A4046)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.56(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.28(s, 1H), 6.98-6.97(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.14(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C16H13N5O2S2 [MH+]: 371.0743, detected: 371.0672.
1.5.3 3-
메틸
-1-(6-
메틸
-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-1H-피롤-2,5-다이온(13c, A4047)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.64(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.31(s, 1H), 6.97(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.14(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C15H11N5O2S2 [MH+]: 357.0349, detected: 357.0441.
1.5.4 1-(2-(
퓨란
-2-일)-5,6-
다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13d, A4044)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.42(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.84(d, J = 3.2Hz, 1H), 6.57(m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.13(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C29H21FN4O3S2 [MH+]: 557.1112, detected: 557.1073.
1.5.5 1-(2-(
퓨란
-2-일)-6-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-
메틸
-1H-피롤-2,5-다이온(13e, A4041)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.45(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.93(d, J = 1.6Hz, 1H), 6.86(d, J = 2.0Hz, 1H), 6.57(q, J = 1.4Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.12(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C17H14N4O3S [MH+]: 355.0859, detected: 355.0858.
1.5.6 1-(5,6-
다이메틸
-2-
(1H-피롤-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13f, A4039)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.45(s, 1H), 9.25(s, 1H), 6.93(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.46(m, 1H), 6.06 - 6.05(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.12(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C17H15N5O2S [MH+]: 354.1019, detected: 354.1012.
1.5.7 3-
메틸
-1-(6-
메틸
-2-
(1H-피롤-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-1H-피롤-2,5-다이온(13g, A4042)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.44(s, 1H), 10.27(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.92(d, J = 1.2Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.48(s, 1H), 6.05(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.13(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C16H13N5O2S [MH+]: 340.0863, detected: 340.0854.
1.5.8 1-(2-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13h)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49(s, 1H), 8.14(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.28(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.19(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C19H15FN4O2S [MH+]: 382.0894, detected: 382.0821.
1.5.9 1-(2-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13i)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.56(s, 1H), 8.16(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.35(s, 1H), 7.28(t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.19(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C18H13FN4O2S [MH+]: 369.0816, detected: 369.0808.
1.5.10 1-(2-
시클로프로필
-5,6-
다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13j)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.32(s, 1H), 6.92(d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.95 - 1.87(m, 1H), 0.90 - 0.83(m, 2H), 0.66 - 0.57(m, 2H); HRMS(ESI) calculated for C16H16N4O2S [MH+]: 329.1067, detected: 329.1063.
1.5.11 1-(2-
시클로프로필
-6-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-
메틸
-1H-피롤-2,5-다이온(13k)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.28(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.88(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.91 - 1.85(m, 1H), 0.84-0.81(m, 2H), 0.61-0.60(m, 2H); HRMS(ESI) calculated for C15H14N4O2S [MH+]: 557 315.0910, detected: 315.0903.
1.5.12 1-(2-
시클로펜틸
-5,6-
다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(13l)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.34(s, 1H), 6.92(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.34(s, 2H), 3.10 - 3.00(m, 1H), 2.53 - 2.47(m, 4H), 2.11(d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.87 - 1.79(m, 2H), 1.61 - 1.51(m, 6H); HRMS(ESI) calculated for C18H20N4O2S [MH+]: 356.1301, detected: 356.1324.
1.5.13 1-(2-
시클로펜틸
-6-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-
메틸
-1H-피롤-2,5-다이온(13m)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.29(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.88(d, J = 1.6Hz, 1H), 3.04 - 2.99(m, 1H), 2.53(s, 3H), 2.06(s, 3H), 1.81 - 1.79(m, 2H), 1.56 - 1.50(m, 6H); HRMS(ESI) calculated for C17H18N4O2S [MH+]: 343.1223, detected: 343.1215.
1.5.14 1-(5,6-
다이메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-
메틸
-1H-피롤-2,5-다이온(13n)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.28(s, 1H), 8.32(s, 1H), 6.89(s, 1H), 2.52(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.12(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C13H12N4O2S [MH+]: 288.0675, detected: 288.0595.
1.5.15 1-((6-(4-
하이드록시페닐
)-5-
메틸
-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4273)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
1.5.16 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4067)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.82(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.74(q, J=5.6Hz, 2H), 7.36(t, J=8.8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 2.15(s, 3H)
1.5.17 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-5-
메틸
-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4068)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.74(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.60(q, J=5.6Hz, 2H), 7.36(t, J=8.8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.17(s, 3H)
1.5.18 1-(6-(4-
메톡시페닐
)-5-
메틸
-2-
(티아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4170)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.17 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.21 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
1.5.19 에틸 5-
메틸
-4-((3-
메틸
-2,5-
다이옥소
-2,5-
다이하이드로
-1H-피롤-1-일)아미노)-2-(티아졸-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트(A4264)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1.5.20 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-2-
(퓨란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4043)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.62(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.73(q, J=5.2Hz, 2H), 7.34(t, J=8.8Hz, 2H), 6.95(d, J=2.0Hz, 1H), 6.92(d, J=3.2Hz, 1H), 6.60(q, J=1.6Hz, 1H), 2.13(s, 3H)
1.5.21 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-2-(
퓨란
-2-일)-5-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4050)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.58(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.59(q, J=5.6Hz, 2H), 7.35(t, J=8.8Hz, 2H), 6.95(d, J=1.6Hz, 1H), 6.90(d, J=3.2Hz, 1H), 6.60(m, 1H), 2.58(s, 3H), 2.14(s, 3H)
1.5.22. 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-5-
메틸
-2-
(1H-피롤-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일아미노)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4045)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.58(s, 1H), 9.42(s, 1H), 7.58(q, J=5.6Hz, 2H), 7.34(t, J=8.8Hz,2H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.51(s, 1H), 6.08(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H)
1.5.23 1-(6-(4-
플루오로페닐
)-2-
(1H-피롤-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-
일아미노
)-3-메틸-1H-피롤-2,5-다이온(A4040)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.55(s, 1H), 10.47(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.72(q, J=5.2Hz, 2H), 6.94(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.53(m, 1H), 6.09-6.08(m, 1H), 2.13(s, 3H)
1.6.
티에노[2,3-d]피리미딘
-4(3H)-온 16a 및 16b의 제조
히드라진 모노하이드레이트 4ml 중의 화합물 5p 및 5q(2.00 mmol)을 60에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하고, 그 다음 상기 반응 혼합물에 EtOH를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 결과 화합물 14를 진공 건조하여, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1,4-디옥산(4 ml) 중의 화합물 14(2.00 mmol), 아크릴 클로라이드(8.00 mmol), 및 탄산칼슘(2.00 mmol)를 70에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 건조하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 결과 화합물 15를 진공건조 하여, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 포스포릴 클로라이드(4ml) 중의 화합물 15(2.00 mmol)를 하룻 밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:7)로 정제하였고, 화합물 16a 및 16b를 얻었다.
1.6.1. 2-(4-
클로로
-6-
메틸티에노[2,3-d]피리미딘
-2-일)-5-
메틸
-1,3,4-
옥사다이아졸
(16b)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.45(s, 1H), 2.73(s, 3H), 2.66(s, 3H).
1.7.
옥사다이아졸
모이어티를
갖는
티에노[2,3-
d
]피리미딘
유도체의 제조
THF(2 ml) 중의 화합물 16(0.15 mmol)를 상온에서 교반하고, 하이드라진 모노하이드레이트(0.30 mmol)를 드랍방식으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 하룻 밤 동안 환류하였다. 그 다음, 상기 반응 혼합물을 냉각 및 감압 농축하였다. 결과 화합물 17은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 클로로포름(2 ml) 중의 화합물 17(0.15 mmol) 및 시트라콘산 무수화물(0.30 mmol)을 하룻 밤 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하였고, 감압 농축하였다. 잔여물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: hexane = 1:1)를 통해서 정제하여, 옥사다이아졸 모이어티를 갖는 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 화합물 2종을 얻었다.
1.7.1. 3-
메틸
-1-((6-
메틸
-2-
(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(18a, A4200)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.66(s, 1H), 6.96(d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.53(s, 3H), 2.51-2.49(m, 3H), 2.15(d, J = 1.6 Hz, 3H); HRMS(ESI) calculated for C16H14N6O3S [MH+]: 370.0843, detected: 370.0840.
1.7.2. 3-
메틸
-1-((6-
메틸
-2-
(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(18b)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.77(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.96(s, 1H), 2.67(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.14(s, 3H); HRMS(ESI) calculated for C15H11N6O3S [MH+]: 357.0764, detected: 357.0748.
1.7.3. 3-
메틸
-1-((6-
메틸
-2-
(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘
-4-일)아미노)-1H-피롤-2,5-다이온(A4274)
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.77 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
상기에서 합성된 화합물의 일부 예를 하기 표 1에 나타내었다.
| A No. | Chemistry | Formula | Name | |
| A4047 |
 |
C16H13N5O2S2 | 1-(5,6-dimethyl-2-(thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4046 |
 |
C15H11N5O2S2 | 3-methyl-1-(6-methyl-2-(thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| 4273 |
 |
C21H15N5O3S2 | 1-((6-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-2-(thiazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4068 |
 |
C21H14FN5O2S2 | 1-(6-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-(thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4067 |
 |
C20H12FN5O2S2 | 1-(6-(4-fluorophenyl)-2-(thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4170 |
 |
C22H17N5O3S2 | 1-(6-(4-methoxyphenyl)-5-methyl-2-(thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4264 |
 |
C18H15N5O4S2 | ethyl 5-methyl-4-((3-methyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)amino)-2-(thiazol-5-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate | |
| A4044 |
 |
C17H14N4O3S | 1-(2-(furan-2-yl)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4041 |
 |
C16H12N4O3S | 1-(2-(furan-2-yl)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4050 |
 |
C22H15FN4O3S | 1-(6-(4-fluorophenyl)-2-(furan-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4043 |
 |
C21H13FN4O3S | 1-(6-(4-fluorophenyl)-2-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4039 |
 |
C17H15N5O2S | 1-(5,6-dimethyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4042 |
 |
C16H13N5O2S | 3-methyl-1-(6-methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4045 |
 |
C22H16FN5O2S | 1-(6-(4-fluorophenyl)-5-methyl-2-(1H-pyrrol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4040 |
 |
C21H14FN5O2S | 1-(6-(4-fluorophenyl)-2-(1H-pyrrol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4274 |
 |
C15H12N6O3S | 3-methyl-1-((6-methyl-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrrole-2,5-dione | |
| A4200 |
 |
C16H14N6O3S | 1-((5,6-dimethyl-2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-methyl-1H-pyrrole-2,5-dione | |
[
시험예
] 합성된 화합물의 활성 확인
시험예
1. 키나아제 활성 유지 및 키나아제 저해 분석
키나아제 활성 유지 및 IC50 값은 KinaseProfilerTM 분석 프로토콜 (Eurofins Pharma Discovery Services, Dundee, UK)를 이용하여 결정하였다. FLT3 및 FLT3-D835Y의 IC50 값은 10000, 1000, 100, 10, 및 1 nM에서 유지되는 키나아제 활성을 10 μM ATP를 이용하여 KinaseProfilerTM 분석 프로토콜에 따라 평가하여 결정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| A No. | Remaining FLT3-wt kinase activity (%)a | IC50 (nM)b | |
| FLT3-wt | FLT3-D835Y | ||
| A4047(13b) | 5 | 16.03±1.791 | 21.44±0.830 |
| A4046(13c) | 5 | 33.43±0.682 | 33.92±0.718 |
| A4044(13d) | 9 | 100.3±0.988 | 101.6±0.785 |
| A4041(13e) | 23 | 170.7±0.061 | 128.8±0.007 |
| A4039(13f) | 12 | 79.33±0.066 | 89.2±0.007 |
| A4042(13g) | 21 | 135.2±0.081 | 117.1±0.103 |
| A4043 | 16 | 204.0±1.099 | 139.7±0.964 |
| A4067 | 7 | 20.06±0.799 | 21.34±0.760 |
| A4068 | 14 | 136.3±0.852 | 13.68±0.684 |
| 18a | 80 | NT | NT |
| 18b | 95 | NT | NT |
| 13h | 26 | 211.1±0.082 | 172.0±0.178 |
| 13i | 27 | 273.7±0.015 | 266.3±0.069 |
| 13j | 85 | NT | NT |
| 13k | 80 | NT | NT |
| 13l | 70 | NT | NT |
| 13m | 75 | NT | NT |
| 13n | 105 | NT | NT |
| 18a | 80 | NT | NT |
| 18b | 95 | NT | NT |
| AC220 | NT | 25.50±0.071 | 235.5±0.247 |
| NT는 테스트 결과 없음을 의미 | |||
표 2에 나타낸 바와 같이, FLT3-wt에 대한 화합물 13b 내지 13c의 IC50 값은 AC220과 유사하거나 낮았다. 그러나, FLT3-D835Y에 대한 13b 내지 13d 및 13f의 IC50 값은 AC220 보다 훨씬 낮았다. 이러한 본 발명 화합물이 AC220 보다 더 선택적으로 돌연변이에 대한 저해 효과가 있음을 입증하는 것이다.
시험예
2. 세포 증식 억제효과 확인
시험예
2-1. 세포 증식 분석 (
XTT
)
인간 백혈병 세포주 THP-1 및 MV4-11는 American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)에서 구입하여, 10% 소태아혈청이 첨가된 RPMI 1640에서 배양하였다. 세포 배양은 37℃, 습한 공기, 5% CO2 조건을 유지하였다.
세포 증식 분석은 세포 증식 키트 II(XTT, Roche, Indianapolis, IN, USA)를 이용하여, 제조자의 프로토콜에 따라서 수행하였다. 간략하게, 6,000-8,000 세포를 96-웰 플레이트에 파종하였고, 그 다음 날 시험 화합물로 처리하였다. 48 시간 후에, 50 ㎕의 XTT 시약(XTT labeling mixture)을 각 웰에 넣고 37 ℃ 에서 2시간 인큐베이트하였다. 상기 MTT 시약은 1 mg/mL의 소듐 3'-[1-(페닐아미노카보닐)-3,4-테트라졸리움]-비스 (4-메톡시-6-니트로) 벤젠 술포닉 에시드 하이드레이트 50 부피와 0.383 mg/mL의 N-메틸디벤조피라진 메틸 설페이트 1 부피를 혼합하여 제조하였다. 흡광도는 효소 면역 분석 플레이트 판독기(enzyme-linked immunosorbent assay plate reader, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 655 nm 참조파장과 함께 490 nm에서 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
시험예
2-2. 세포 증식 분석 (
CCK
-8)
인간 백혈병 세포주 K562 및 HL60은 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하여, 10% 소태아혈청이 첨가된 RPMI 1640에서 배양하였다. 세포 배양은 37℃, 습한 공기, 5% CO2 조건을 유지하였다.
세포 증식 분석은 CCK-8(Cell Counting Kit-8)을 이용하여, 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 간략하게, 6,000 세포를 96-웰 플레이트에 파종하였고, 그 다음 날 시험 화합물로 처리하였다. 48 시간 후에, CCK-8(100 ㎕ 배양 배지 당 10 ㎕ CCK-8)을 직접적으로 세포에 첨가하였다. 2시간 인큐베이션 후에, 마이크로플레이트 흡광 판독기(iMark, BIO-RAD, Hercules, CA, USA)를 이용하여 450 nm에서 흡광을 측정하였다. 대조군으로 AC220, 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 화합물 | GI50 (μM)a | |||
| CCK-8 | XTT | |||
| K562b | HL-60c | THP-1c | MV4-11d | |
| A4047(13b) | 0.532 | >10 | 0.141 | 0.216 |
| A4046(13c) | 1.283 | >10 | 0.961 | 1.353 |
| A4039(13f) | 1.096 | >10 | 0.339 | 0.452 |
| 13a | 2.566 | >10 | 1.236 | 1.055 |
| 1 | 0.074 | >10 | 0.559 | 0.540 |
| 2 | 0.102 | >10 | 0.222 | 0.191 |
| AC220 | >10 | >10 | 2.125 | 1.103 |
| a 4번 반복한 실험의 평균값을 나타냄 b FLT3 비발현 세포주 c FLT3-wt 발현 세포주 d FLT3-ITD 발현 세포주 GI50: 50% 성장 저해(growth inhibition of 50%) |
||||
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물이 인간 백혈병 세포주(K562 및 HL60: CCK-8 분석, THP-1 및 MV4-11: XTT 분석)에 대하여 성장 저해 활성이 있는지 확인해본 결과, HL-60 세포에 대해서는 저해활성을 나타내지 못하였으나, K562 세포에 대하여 우수한 저해활성을 가짐을 확인 하였다. 특히 A4047, A4039 화합물의 경우 AC220 및 종래 합성되었던 화합물 13a(R3위치에 싸이오펜기 포함)와 비교해서 모든 세포주에서 더 우수한 저해활성을 나타내는바, 본 발명의 화학식 1에서 R3위치에 티아졸 또는 피롤기를 포함하는 경우, 암세주에 대한 성장 저해 활성이 더욱 우수함을 확인 하였다.
시험예
3. 간
마이크로좀
안정성(Liver
microsomal
stability) 확인
1 μM의 화합물들을 PBS(0.1 mM) 중에 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드인산(1 mM)의 존재 하에서 인간 간 마이크로좀(1 mg/mL) 단백질과 함께, 37℃에서 0 또는 30분 동안 인큐베이트 하였다. 상기 마이크로좀 반응은 카바마제핀을 포함하는 동일한 부피의 아세토니트릴을 첨가함으로써 종결되었다. 그 다음, 5분 동안 상기 결과 혼합물을 볼텍싱하고, 7,000 rpm으로 15분 동안 4℃에서 원심분리 하였다. 상청액은 Agilent 1260 HPLC 및 ESI 공급원을 갖는 6490 triple quadrupole LC/MS를 이용하여 분석하였다. 잔존 화합물의 비율은 0분에서 피크 면적과 인큐베이션 후 30분에서 피크 면적 사이의 비율을 측정하여 결정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 화합물 | Microsomal stabilitya (%) | ||
| HLM | RLM | ||
| 실시예 | 13b | 45.68 | 17.71 |
| 13c | 27.50 | 14.46 | |
| 13d | 10.95 | 26.19 | |
| 13e | 35.07 | 34.77 | |
| 13f | 37.12 | 39.67 | |
| 13g | 40.41 | 39.06 | |
| 비교예 | 13h | 20.74 | 19.58 |
| 13i | 42.58 | 8.58 | |
| 1 | 79.79 | 67.09 | |
| 2 | 32.37 | 22.69 | |
| a 3회 반복 한 결과의 평균값 RLM: 랫트 간 마이크로좀, NT: 테스트 결과 없음 |
|||
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 비교 화합물(화학식 1에서 R3위치에 육각링 포함) 13h 및 13i와 비교해서 더 우수한 간 마이크로좀 안정성을 나타냄을 확인 하였다.
시험예
5. 용해도 시험
화합물 13a 내지 13i를 PBS(pH 7.4)에 현탁하여, 37℃에서 1시간 동안 약하게 흔들주고, 5분 동안 원심분리 한 다음에 0.2-㎛ 필터로 여과하였다. 각각의 용액 100 ㎕를 같은 부피의 아세토니트릴에 첨가하고, Agilent 1260 HPLC 및 ESI 공급원을 갖는 6490 triple quadrupole LC/MS로 분석하였다. 용해도는 표준 곡선을 이용하여 결정되었고, 표준은 아세토니트릴 및 PBS 1:1로 제조하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 화합물 | Solubilitya (μM) | ||
| PBS | DW | ||
| 실시예 | 13b | 36.83 | 25.33 |
| 13c | 2.80 | 1.43 | |
| 13d | 12.36 | 24.62 | |
| 13e | 28.47 | 40.63 | |
| 13f | 0.16 | 0.87 | |
| 13g | 0.59 | 10.08 | |
| 비교예 | 13h | <0.14 | <0.14 |
| 13i | <0.14 | <0.14 | |
| 1 | 2.96 | NT | |
| 2 | 1.04 | 1.28 | |
| a 용액에 섞고 1시간 후 화합물의 농도 (μM). 3회 반복한 결과의 평균값 DW: 증류수, PBS: 인산완충염용액 HLM: 인간 간 마이크로좀(human liver microsomes) |
|||
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 13b 내지 13g는 물과 PBS에 용해능을 가지나, 비교 화합물(화학식 1에서 R3위치에 육각링 포함) 13h 및 13i, 화합물 1 및 2의 경우 거의 녹지 않는 것을 확인하였다. 그러나, 본 발명의 실시예에 따른 화합물 13b의 경우 화합물 1과 비교해서 거의 12배 이상의 높은 용해능을 가지면서도, 우수한 세포 증식 저해활성 및 세포 안정성을 가짐을 실험적으로 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
R1은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴; 이고,
R2는 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C2-C5 알키닐로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환되고, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 C5-C20 헤테로아릴; C2-C5 알콕시알케닐; 또는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C5-C12 아릴 또는 C5-C12 알킬아릴로 치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 C6-C20 아릴; 이며,
R3는 치환 또는 비치환된 티아졸(thiazole), 퓨란, 피롤 또는 옥사다이아졸; 이다. - 제1항에 있어서,
R2는 수소, 수소;;
;
및
로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
상기 R11은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; 또는 C6-C12 아릴이고,
상기 R12는 수소; 하이드록시; 할로겐; 또는 C1-C6 알킬이며,
상기 R13은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; 또는 C1-C6 알콕시이고,
상기 R14는,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군에서 선택된 것 인, 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제2항에 있어서,
상기 R11은 수소; 하이드록시; 할로겐; 메틸; 에틸; t-부틸; 사이클로헥실; 또는 페닐 인, 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 R3는 치환 또는 비치환된 티아졸(thiazole) 인, 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 중 어느 하나 인, 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
,
,
,
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,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 물 또는 생리적 염용액에서 0.15 uM 이상의 용해능을 갖는 것인, 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
R1은 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴; 이고,
R2는 수소; 하이드록시; 할로겐; C1-C6 알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, C1-C5 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환된 C6-C12 아릴; C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐 및 C2-C5 알키닐로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환 또는 비치환되고, O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 C5-C20 헤테로아릴; C2-C5 알콕시알케닐; 또는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C1-C8 알케닐, C5-C12 아릴 또는 C5-C12 알킬아릴로 치환된 C1-C3 알콕시로 치환된 C6-C20 아릴; 이며,
R3는 치환 또는 비치환된 티아졸, 퓨란, 피롤 또는 옥사다이아졸; 이다. - 제7항에 있어서,
상기 화학식 1의 화합물은 물 또는 생리적 염용액에서 0.15 uM 이상의 용해능을 갖는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 암은 골수성 백혈병 인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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