DE60019577T2 - 4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolderivate als antitumormittel - Google Patents

4, 5, 6, 7-tetrahydroindazolderivate als antitumormittel Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als Antitumorwirkstoffe. Verschiedene cytotoxische Arzneistoffe, wie zum Beispiel Fluorouracil (5-FU), Doxorubicin und Camptothecine führen zur Schädigung von DNA oder zur Beeinflussung von zellulären metabolischen Wegen und bewirken somit in vielen Fällen eine indirekte Blockade des Zellzyklus. Deshalb führen diese Wirkstoffe dadurch, daß sie einen irreversiblen Schaden sowohl normalen als auch Tumorzellen zufügen, zu einer signifikanten Toxizität und zu Nebenwirkungen. In dieser Hinsicht sind Verbindungen, die in der Lage sind hoch spezifische Antitumorwirkstoffe zu sein, indem die selektiv zu einer Tumorzellhemmung und Apoptose führen, mit vergleichbarer Wirksamkeit, aber verminderter Toxizität im Vergleich zu den derzeit erhältlichen Arzneistoffen, wünschenswert.
  • Es ist wohl bekannt im Fachgebiet, daß die Progression durch den Zellzyklus durch eine Serie von Kontrollpunkten geleitet wird, welche durch eine Familie von Enzymen reguliert werden, die als die Cyclin-abhängigen Kinasen (cdk) bekannt sind.
  • Die cdks selbst werden an vielen Stufen, wie zum Beispiel die Bindung an Cycline reguliert.
  • Als eine allgemeine Referenz für Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen siehe zum Beispiel Kevin R. Webster et al. in Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, Band 7 (6), 865-887.
  • Kontrollpunkte sind in Tumorzellen fehlerhaft aufgrund einer teilweisen Disregulierung der cdk-Aktivität. Zum Beispiel wurde eine veränderte Expression von Cyclin E und cdk's in Tumorzellen beobachtet und es wurde gezeigt, dass eine Deletion des cdk-Inhibitor p27 KIP Gens in Mäusen zu einer höheren Inzidenz von Krebs führt.
  • Zunehmende Beweise unterstützen die Idee, daß die cdks Geschwindigkeits-begrenzende Enzyme in der Zellzyklusprogression sind, und als solche molekulare Ziele für die therapeutische Intervention darstellen. Insbesondere sollte die direkte Hemmung der cdk/Cyclinkinaseaktivität hilfreich sein beim Begrenzen der unregulierten Proliferation einer Tumorzelle.
  • Es wurde nun herausgefunden, daß die Verbindungen der Erfindung, hiernach bezeichnet als 4,5,6,7-Tetrahydroindazole, mit cdk/Cyclinkinase-hemmender Aktivität ausgestattet sind, und somit nützlich sind in der Therapie als Antitumorwirkstoffe, während ihnen sowohl hinsichtlich der Toxizität als auch der Nebenwirkungen, die zuvor genannten Nachteile fehlen, welche für derzeit erhältliche Antitumorwirkstoffe bekannt sind.
  • Zusätzlich sind, neben der Nützlichkeit in der Behandlung von Krebs, diese 4,5,6,7-Tetrahydroindazole auch nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von anderen zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation, assoziiert mit Atherosklerose und post-operativer Stenose und Restenose, und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich in der Behandlung und/oder der Prävention von Chemotherapie-induzierter oder Radiotherapie-induzierter Alopezie.
  • Einige 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivate, insbesondere 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazole, sind im Fachgebiet bekannt. Als ein Beispiel wird über die Verbindungen 1-Phenyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 1-Phenyl-6,6-dimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol, 1-Phenyl-3-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol und 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol, ebenso wie über ihre entsprechenden 7-bromierten Derivate, allesamt von Strakova I. et al., als nützliche synthetische Intermediate berichtet [siehe als eine Referenz Chemical Abstracts 124(1996):145892; 82(1975):4173z; 90 (1974):133332h; 79(1973):92097u].
  • Ebenso wurde von 7-Amino-1-phenyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol als chemischem Intermediat berichtet durch Strakova I. et al., in Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1974, (1), 113-14 [siehe als eine Referenz Chemical Abstracts 80 (1974):133334k].
  • Unseres Wissens nach wurde jedoch von keiner dieser bekannten Verbindungen berichtet, daß sie eine pharmazeutische Wirksamkeit besitzen, zum Beispiel Antitumorwirksamkeit und, noch spezieller, Zellzyklus-hemmende Wirksamkeit.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung bereit, welche ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat der folgenden Formel (I) ist
    Figure 00030001
    wie definiert in Anspruch 1.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiter eine Verbindung, welche ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat der obigen Formel (I) ist, wie in Anspruch 2 definiert, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Störungen oder Alzheimer'scher Krankheit.
  • Genauer liefert die vorliegende Erfindung ein Verbindung, welche ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat mit der obigen Formel (I) ist, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren, wie in Anspruch 3 definiert.
  • In der vorliegenden Beschreibung, wenn nicht anderweitig aufgeführt, beabsichtigen wir mit dem Ausdruck Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom; wobei Chlor, Brom und Fluor bevorzugt sind.
  • Mit dem Ausdruck gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, Alkylthio oder Alkoxy, beabsichtigen wir eine Gruppe gewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck C3-C6 Cycloalkyl beabsichtigen wir einen carbocyclischen Ring bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck Aryl steht hiermit für Phenyl oder für einen wahlweise benzokondensierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der ein oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome hat, gewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie beispielsweise zum Beispiel Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin oder dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) sind die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B., Salpeter-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor-, Phosphor-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Isethion- und Salicylsäure, ebenso wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkali- oder Alkalierdmetallen, besonders Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Magnesiumhydroxide, Carbonate oder Bicarbonate, acyclische oder cyclische Amine, vorzugsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperidin.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), oben berichtet, sind mehrere 4,5,6,7-Tetrahydroindazolergebnisse neu.
  • Deshalb liefert die vorliegende Erfindung weiter eine Verbindung, welche ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat mit der Formel (I) ist
    Figure 00050001
    wie in Anspruch 7 definiert.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können deshalb entweder als racemische Mischungen oder als individuelle optische Isomere existieren.
  • Demgemäß liegen alle möglichen Isomere der Verbindungen der Formel (I) und ihre Mischungen und sowohl die Metaboliten als auch die pharmazeutisch verträglichen Biovorläufer (anders bevorzugt als die Pro-drugs) auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele von spezifischen Verbindungen der Erfindung, entweder als solche oder für die Verwendung als ein Medikament, wann immer geeignet in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, sind die folgenden:
    • 1. 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 2. 1-(2-Pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 3. 7-Flur-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 4. 7-Methoxy-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 5. 7-Hydroxy-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 6. 7-(N,N'-Dimethylamino)-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 7. 7-Phenylthio-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 8. 7-Phenylsulfonyl-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 9. 4-(N-Hydroxy-imino)-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 10. 7-Brom-4-(N-hydroxy-imino)-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 11. 7-Ethoxy-4-(N-hydroxy-imino)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 12. 4-Hydroxy-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 13. 4-Methoxy-1-(2-pyridiyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 14. 1-Phenylmethyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 17. 1-Aminocarbonyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol;
    • 18. 1,3-Dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 19. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 20. 3-Methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 21. 3-Methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 22. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 27. 3-Cyclopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 28. 3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 29. 3-Cyclopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 30. 3-Cyclopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 31. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 36. 3-Isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 37. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 38. 1-Phenyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 39. 3-Isopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 40. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 45. 1-Methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 46. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 47. 1-Phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 48. 3-Propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 49. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 54. 3-Tertbutyl-1methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 55. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 56. 1-Phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 57. 1-(2-Pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 58. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 63. 3-Isobutyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 64. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 65. 3-Isobutyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 66. 3-Isobutyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 67. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 72. 1-Methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 73. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 74. 1-Phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 75. 3-(2,4,4-Trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 76. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 81. 1,3,6-Trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 82. 1-(2-Hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- indazol-4-on;
    • 83. 3,6-Dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 84. 3,6-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 85. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 90. 3-Cyclopropyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 91. 3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 92. 3-Cyclopropyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 93. 3-Cyclopropyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 94. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 99. 3-Isopropyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 100. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 101. 3-Isopropyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 102. 3-Isopropyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 103. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 108. 1,6-Dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 109. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 110. 6-Methyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 111. 6-Methyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 112. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 117. 3-Tertbutyl-1,6-dimethyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 118. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro- 4H-indazol-4-on;
    • 119. 6-Methyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 120. 6-Methyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 121. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 126. 3-Isobutyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 127. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 128. 3-Isobutyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 129. 3-Isobutyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 130. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 135. 1,6-Dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 136. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 137. 6-Methyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 138. 6-Methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 139. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 144. 6-Isopropyl-1,3-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 145. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 146. 4-Isopropyl-3-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 147. 6-Isopropyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 148. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 153. 3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- indazol-4-on;
    • 154. 3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 155. 3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 156. 3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 157. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 162. 3,6-Diisopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 163. 1-(2-Hydroxyethyl)-3,6-diisopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 164. 3,6-Diisopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 165. 3,6-Diisopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 166. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6-diisopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 171. 1-Methyl-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 172. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 173. 6-Isopropyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 174. 6-Isopropyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 175. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 180. 6-Isopropyl-3-tertbuty-1-methyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 181. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 182. 6-Isopropyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 183. 6-Isopropyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 184. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 189. 3-Isobutyl-6-isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 190. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 191. 3-Isobutyl-6-isopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 192. 3-Isobutyl-6-isopropyl-1-(2-pyrridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 193. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 198. 6-Isopropyl-1-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 199. 1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 200. 6-Isopropyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 201. 6-Isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 202. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 207. 1,3,6,6-Tetramethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 208. 1-(2-Hydroxyethyl)-3,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 209. 3,6,6-Trimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 210. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 215. 3-Cyclopropyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 216. 3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 217. 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 218. 3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 219. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 224. 3-Isopropyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 225. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 226. 3-Isopropyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 227. 3-Isopropyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 228. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 233. 1,6,6-Trimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 234. 1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 235. 6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 236. 6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 237. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 242. 1,6,6-Trimethyl-3-tertbutyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 243. 1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 244. 6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 245. 6,6-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 246. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 251. 3-Isobutyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 252. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 253. 3-Isobutyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- indazol-4-on;
    • 254. 3-Isobutyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 255. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 260. 1,6,6-Trimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 261. 1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 262. 6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 263. 6,6-Dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 264. 1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 269. 3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 270. 3-(2-Foryl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 271. 3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 272. 3-Phenyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 273. 3-(Thien-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 274. 3-Benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 275. 3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 276. 3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 277. 3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 278. 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 279. 3-Phenoxymethyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 280. 3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 281. 3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 282. 3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 283. 3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 284. 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 285. 3-Cyclopropyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 286. 3-(2-Furyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 287. 3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 288. 3-Phenyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 289. 3-(Thien-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 290. 3-Benzyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 291. 3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 292. 3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 293. 3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 294. 3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 295. 3-Phenoxymethyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 296. 3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 297. 3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 298. 3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6- dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 299. 3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 300. 3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    • 301. 3-Cyclopropyl-1-7,7-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 302. 7,7-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 303. 7,7-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 304. 7,7-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 305. 7,7-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 306. 3-Benzyl-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 307. 7,7-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 308. 7,7-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 309. 3-(2-Cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 310. 7,7-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 311. 7,7-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 312. 7,7-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 313. 7,7-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 314. 7,7-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 315. 7,7-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 316. 7,7-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 317. 3-Cyclopropyl-1-5,5-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 318. 5,5-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 319. 5,5-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 320. 5,5-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 321. 5,5-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 322. 3-Benzyl-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 323. 5,5-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 324. 5,5-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 325. 3-(2-Cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 326. 5,5-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 327. 5,5-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 328. 5,5-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 329. 5,5-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 330. 5,5-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 331. 5,5-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 332. 5,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 333. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 334. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 335. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)- 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 336. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 337. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 338. 3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 339. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 340. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 341. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 342. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 343. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 344. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 345. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 346. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 347. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 348. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 349. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 350. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 351. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 352. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 353. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 354. 3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 355. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 356. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 357. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 358. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 359. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 360. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 361. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 362. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 363. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 364. 1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 365. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-cyclopropyl1-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 366. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 367. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 368. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 369. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 370. 1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-7-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 371. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 372. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2- thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 373. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 374. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 375. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 376. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-9-on;
    • 377. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 378. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 379. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 380. 1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 381. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-cyclopropyl1-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 382. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 383. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 384. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 385. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 386. 1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-5-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 387. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 388. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 389. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 390. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 391. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 392. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 393. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 394. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 395. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    • 396. 1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on.
  • Mehrere andere spezifische Verbindungen der Formel (I), Gegenstand der vorliegenden Erfindung und hierin als bevorzugte Verbindungen beabsichtigt, sind unten in den funktionierenden Beispielen berichtet.
  • Die Verbindungen von Formel (I), Gegenstand der vorliegenden Erfindung und die Salze davon, können zum Beispiel durch ein Verfahren erhalten werden, das folgendes umfaßt:
    • a) wenn (x) eine Doppelbindung und R3 Sauerstoff ist, Reagieren einer Verbindung mit der Formel (II) oder eines Polymer-gestützten Analogs davon (IIa)
      Figure 00200001
      worin n, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem substituierten Hydrazin der Formel R1-NHNH2 (III)worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, wodurch die entsprechende Verbindung von Formel (Ia) erhalten wird
      Figure 00210001
      worin n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; und wahlweise Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in eine andere Verbindung von Formel (I) oder in ein Salz davon, durch: i) Reagieren der Verbindung von Formel (Ia), worin n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind und Rb ist Wasserstoff, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, um eine Verbindung der folgenden Formel (Ib) zu erhalten
      Figure 00210002
      worin Rb ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; ii) Umwandeln der Verbindung von Formel (Ib), in der Anwesenheit eines nukleophilen Mittels, in eine Verbindung der folgenden Formel (Ic)
      Figure 00210003
      worin Rb Fluor, Hydroxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino, Alkylthio, Arylthio oder Alkoxy ist und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; iii) Oxidieren der Verbindung von Formel (Ic), worin Rb Alkylthio oder Arylthio ist, in eine Verbindung der Formel (Id)
      Figure 00220001
      worin Rb Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl ist und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; oder
    • b) wenn R3 Imino oder Amino ist, Reagieren einer Verbindung von Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 Sauerstoff ist, mit einem geeigneten Amin der folgenden Formel R4-NH2 (IV)worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen hat, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (Ie) erhalten wird
      Figure 00220002
      worin n, R1, R2, R4, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; und, wahlweise i) Reduzieren der entsprechenden Verbindung der Formel (Ie) in das entsprechende Amin (If)
      Figure 00220003
      worin n, R1, R2, R4, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; oder, alternativ ii) Reagieren einer Verbindung der Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 Sauerstoff ist, mit einem geeigneten Dialkylamin, in der Anwesenheit einer Lewis-Säure, um die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin (x) eine Einzelbindung ist und R3 eine di-Alkylaminogruppe ist, mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten; oder
    • c) wenn (x) eine Doppelbindung ist und R3 ein Schwefelatom ist, Reagieren einer Verbindung der Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 Sauerstoff ist, mit einem Schwefelungsreagenz (thiating agent), wodurch eine Verbindung der Formel (Ig) erhalten wird
      Figure 00230001
      worin n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; oder
    • d) wenn (x) eine Einzelbindung ist und R3 Hydroxy oder Alkoxy ist, Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 ist Sauerstoff, in die entsprechende Verbindung der Formel (Ih)
      Figure 00230002
      worin n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; und, wahlweise i) Alkylieren der Verbindung von Formel (Ih) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wodurch die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin (x) eine Einzelbindung ist, R3 ist Alkoxy und n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c sind wie oben definiert; und, wenn gewünscht, Umwandeln eines 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivats der Formel (I) in ein anderes solches Derivat der Formel (I), und/oder in ein Salz davon.
  • Für einen Fachmann ist klar, daß, wenn die Verbindungen der Formel (I), die somit auch diejenigen der Formeln von (Ia) bis (Ih) einschließen, hergestellt entsprechend den obigen Verfahren a), b), c) oder d) und wahlweise Schritten davon, als eine Mischung von Isomeren erhalten werden, ihre Trennung in die einzelnen Isomere der Formel (I) entsprechend konventionellen Techniken immer noch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegt.
  • In ähnlicher Weise liegt auch die Umwandlung in die freie Verbindung (I) eines korrespondierenden Salzes davon, gemäß im Fachgebiet wohl bekannten Verfahren, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
  • Die obigen Verfahren von a) bis d), und optionale Schritte davon, sind analoge Verfahren, welche entsprechend wohl bekannten Verfahren im Fachgebiet durchgeführt werden können.
  • Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) oder (IIa) und einem substituierten Hydrazin der Formel (III), gemäß Verfahren a), kann in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumacetat oder einem tertiären Amin, zum Beispiel Triethylamin oder di-Isopropylethylamin, wahlweise in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie zum Beispiel Ethanol, Acetonitril oder Toluen, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis hin zu Rückflußtemperatur durchgeführt werden.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (Ia) in das entsprechende halogenierte Derivat der Formel (Ib), gemäß dem Verfahren a.i), kann in der Anwesenheit eines geeigneten Halogenierungsmittels durchgeführt werden, wie zum Beispiel N-Brom-, N-Chlor-, N-Jod-succinimid oder Jod.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion ausgeführt in der Anwesenheit von katalytischen Mengen eines aktivierenden Stoffes, wie zum Beispiel α,α-Azoisobutyrronitril (AIBN), und in der Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, CCl4, Toluen oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis hin zu Rückflußtemperatur, für einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden.
  • Die Umwandlung der halogenierten Verbindung von Formel (Ib) in eine Verbindung von Formel (Ic), gemäß dem Verfahren a.ii), kann ausgeführt werden in der Anwesenheit eines geeigneten nukleophilen Reagenzes, wie zum Beispiel Silberfluorid, Methylamin, Dimethylamin, Natriumthiophenat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydroxid/Wasser, Natriumhydrogencarbonat/Wasser, Silbernitrat/Wasser, Silbernitrat/Methanol, Wasser, Methanol, Ethanol.
  • Die obige Reaktion kann ohne irgendein Lösungsmittel oder in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels ablaufen, z.B., Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Dichlormethan, Aceton, Acetonitril, Wasser, N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis hin zu Rückflußtemperatur.
  • Die oxidative Reaktion zur Herstellung der Verbindungen der Formel (Id), gemäß dem Verfahren a.iii), kann ausgeführt werden in der Anwesenheit von herkömmlichen Oxidationsmitteln, wie zum Beispiel 3-Chlorperbenzoesäure oder Monopersulfatderivaten (Oxon), in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Wasser oder Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –5°C bis ungefähr 40°C.
  • Die Umwandlung einer Verbindung von Formel (I), worin R3 Sauerstoff ist, in das entsprechende Iminoderivat der Formel (Ie), gemäß dem Verfahren b) kann ausgeführt werden mit einem geeigneten Amin der Formel (IV) ohne irgendein Lösungsmittel oder in der Anwesenheit von Ethanol, Methanol, Toluen, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis hin zu Rückflußtemperatur.
  • Die wahlweise Reduktion des entsprechenden Iminoderivats der Formel (Ie) in das Amin (If), gemäß dem Verfahren b.i), wird ausgeführt in der Anwesenheit von konventionellen Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacethoxyborhydrid, wahlweise in der Anwesenheit von Essigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis zu Rückflußtemperatur.
  • Alternativ kann die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 Sauerstoff ist, in das entsprechende di-Alkylamin der Formel (I), gemäß Verfahren b.ii), ausgeführt werden durch Reagieren des geeigneten Amins in der Anwesenheit einer katalytischen Menge einer Lewis Säure, wie zum Beispiel Titan(IV) Isopropoxid, Eisen(III) Chlorid oder Titan(IV) Chlorid, ohne irgendein Lösungsmittel oder in der Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Chloroform oder Toluen, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis Rückflußtemperatur.
  • Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R3 Sauerstoff ist, in ein sulfuriertes Derivat der Formel (Ig) gemäß dem Verfahren c), kann ausgeführt werden durch Reagieren des Oxo-Derivats mit einem geeigneten Thiationwirkstoff, wie zum Beispiel P4S10 oder 2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid, besser bekannt als das Lawesson Reagenz, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Toluen, Chlorbenzen oder Xylen, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis hin zu Rückflußtemperatur. Hydroxylierte Derivate der Formel (Ih), hergestellt gemäß dem Verfahren d) aus den entsprechend Oxo-Derivaten der Formel (I), können erhalten werden durch Reduzieren der letzteren in üblicher Art und Weise, zum Beispiel in der Anwesenheit von Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, oder Toluen, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 0°C bis Rückflußtemperatur.
  • Die Verbindungen der Formel (Ih) können weiter alkyliert werden gemäß dem Verfahren d.i), um die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin (x) eine Einfachbindung ist, und R3 ist eine Alkoxygruppe. Diese Reaktion wird in der Anwesenheit eines üblichen Alkylierungsmittels durchgeführt, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Alkylmesylaten oder Alkyltosylaten, in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Natriummethoxyid, oder Natriumethoxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Toluen bei einer Temperatur im Bereich von –5°C bis Rückflußtemperatur.
  • Die optionale Salzbildung einer Verbindung der Formel (I), ebenso wie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Trennung einer Mischung aus Isomeren in die einzelnen Isomere, kann gemäß üblichen Verfahren ausgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) oder des Polymer-gestützten Analogs davon (IIa) sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (II) oder (IIa) hergestellt werden durch Reagieren eines geeigneten Cyclohexan-1,3-dionderivats der Formel (V) oder eines Polymer-gestützten Analogs davon (Va)
    Figure 00270001
    worin n, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind, mit einem Acylchlorid der Formel R2COCl (VI)worin R2 wie oben definiert ist, in der Anwesenheit von Pyridin und in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Raumtemperatur und, wenn von der Verbindung (V) ausgegangen wird, nachfolgendes Reagieren des resultierenden Intermediats der Formel (VII)
    Figure 00270002
    mit einer Lewis Säure, zum Beispiel Aluminium(III) Chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 1,2-Dichlorethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Raumtemperatur.
  • Auch die Verbindungen der Formel (V) und (Va) sind bekannt und, wenn nicht kommerziell erhältlich, können durch wohl bekannte synthetische Verfahren hergestellt werden.
  • Jede der obigen Verbindungen als Polymer gestützte Form kann leicht hergestellt werden gemäß konventionellen Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind.
  • In ähnlicher Weise wird die Umwandlung dieser Polymer-gestützten Formen in die freien Verbindungen gemäß konventionellen Verfahren durchgeführt, zum Beispiel unter Hydrolyse.
  • Wenn die Verbindungen der Formel (I) gemäß dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, hergestellt werden, müssen optionale funktionelle Gruppen innerhalb sowohl der Ausgangsmaterialien als auch der Intermediate davon, welche zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, geeignet geschützt werden gemäß konventionellen Techniken.
  • In ähnlicher Weise kann die Umwandlung dieser letzteren in die freien entschützten Verbindungen entsprechend bekannten Verfahren ausgeführt werden.
  • Verschiedene Verbindungen der Formel (I) wurden gemäß wohl bekannten kombinatorischen chemischen Techniken durch Befolgen der zuvor genannten berichteten Verfahren hergestellt.
  • Insbesondere wurden einige Verbindungen der Formel (I), auch als bevorzugte Verbindungen der Erfindung beabsichtigt, hergestellt durch Reagieren von jedem der Diketalderivate der Formel (V), wie durch die folgende Tabelle I gezeigt, mit jedem der Acylchloridderivate der Formel (VI), wie durch die folgende Tabelle II gezeigt und, letztlich, durch Reagieren von jedem der resultierenden Intermediate mit jedem der Hydrazine der Formel (III), wie durch die eingeschlossene Tabelle III gezeigt.
  • Tabelle I
    Figure 00290001
  • Tabelle I Fortsetzung
    Figure 00300001
  • Tabelle II
    Figure 00300002
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 00310001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 00320001
  • Tabelle II Fortsetzung
    Figure 00330001
  • Tabelle III
    Figure 00330002
  • Tabelle III Fortsetzung
    Figure 00340001
  • Pharmakologie
  • Die Verbindungen der Formel (I) der Erfindung sind wirksam als cdk/Cyclininhibitoren, da sie positive Ergebnisse ergaben, wenn sie entsprechend den folgenden Verfahren getestet wurden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind deshalb nützlich, um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen zu begrenzen, somit in der Therapie in der Behandlung von verschiedenen Tumoren, wie zum Beispiel Karzinomen, z.B., Mammakarzinom, Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Kolonkarzinom, Eierstock- und Endotremialtumoren, Sarkomen, z.B., Weichgewebe- und Knochensarkome, und den haematologischen Malignitäten, wie z.B. Leukaemie.
  • Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel (I) auch nützlich in der Behandlung von anderen zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation, assoziiert mit Atherosklerose und post-operativer Stenose und Restenose und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Die Hemmaktivität von vermeintlichen cdk/Cyclininhibitoren und die Potenz von ausgewählten Verbindungen wurde durch ein Assayverfahren bestimmt, basierend auf der Verwendung der MultiScreen-PH 96 Auskerbungen Platte (Millipore), in welcher ein Phosphozellulosefilterpapier an jedem Auskerbungsboden platziert wurde, was die Bindung von positiv geladenem Substrat nach einem Wasch-/Filtrationsschritt erlaubte.
  • Wenn ein radioaktiv markierter Phosphatanteil durch die ser/threo Kinase zu dem Filter-gebundenen Histon überführt wurde, wurde emittiertes Licht in einem Scintillationszähler gemessen.
  • Der Inhibitionsassay von cdk2/Cyclin A Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
    • Kinasereaktion: 1,5 μM Histon H1 Substrat, 25 μM ATP (0,5 uCi P33g-ATP), 100 ng Cyclin A/cdk2 Komplex, 10μM Inhibitor in einem Endvolumen von 100 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7, 5 MgCl2 10 mM 7,5 mM DTT) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach 10 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion durch 20 μl EDTA 120 mM gestoppt.
    • Einfang: 100 μl wurden von jeder Auskerbung in die MultiScreen Platte überführt, um die Substratbindung an den Phosphozellulosefilter zu erlauben. Die Platten wurden dann 3 mal mit 150 μl/Auskerbung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen, und durch ein MultiScreen Filtersystem filtriert.
    • Detektion: Man ließ die Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100 μl/Auskerbung Scintillationsmittel hinzugefügt und 33P markiertes Histon H1 wurde detektiert durch Radioaktivitätszählung in dem Top-Count Instrument.
    • Ergebnisse: Die Daten wurden analysiert und als prozentuale Hemmung bezogen auf die Gesamtaktivität des Enzyms (=100%) analysiert.
  • Alle Verbindungen, die eine Hemmung ≥ 50% zeigten, wurden weiter analysiert, um das kinetische Profil des Inhibitors durch Ki Berechnung zu studieren und zu definieren.
  • Das verwendete Protokoll war das gleiche, wie oben beschrieben außer den ATP und Substratkonzentrationen. Sowohl die Konzentration von ATP als auch von Histon H1 Substrat wurden variiert: 4, 8, 12, 24, 48 μM für ATP (enthaltend proportional verdünntes P33g-ATP) und 0,4, 0,8, 1,2, 2,4, 4,8 μM für Histon wurden in Abwesenheit und Anwesenheit von zwei verschiedenen, sorgfälltig gewählten Inhibitorkonzentrationen verwendet.
  • Die experimentellen Daten wurden durch das Computerprogramm "SigmaPlot" analysiert für die Ki Bestimmung, unter Verwendung einer zufälligen Bireaktandensystemgleichung:
    Figure 00360001
    worin A=ATP und B=Histon H1.
  • Die Verbindungen von Formel (I) der vorliegenden Erfindung, geeignet zur Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel Menschen, können verabreicht werden durch die üblichen Wege und der Dosierspiegel hängt vom Alter, Gewicht, den Zuständen des Patienten und dem Verabreichungsweg ab.
  • Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung angenommen für die orale Verabreichung einer Verbindung von Formel (I) im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Dosis liegen, von 1 bis 5 mal täglich.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, z.B., intramuskulär oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder als einzelne Wirkstoffe oder, alternativ, in Kombination mit bekannten Antikrebsbehandlungen verabreicht werden, wie zum Beispiel Strahlungstherpie- oder Chemotherapieregimes in Kombination mit cytostatischen oder cytotoxischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Antibiotikatyp, alkylierenden Wirkstoffen, Antimetabolitenwirkstoffen, hormonalen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Interferontyp, Cyclooxygenaseinhibitoren (z.B., COX-2 Hemmer), Metallomatrixproteaseinhibitoren, Telomeraseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, anti-Wachstumsfaktorrezeptorwirkstoffen, anti-HER Wirkstoffen, anti-EGFR Wirkstoffen, anti-angiogenen Wirkstoffen, Farnesyltransferaseinhibitoren, ras-raf Signaltransduktionsweginhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, anderen cdks Inhibitoren, Tubulinbindungswirkstoffen, Topoisomerase I Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren und dergleichen.
  • Als ein Beispiel können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel Taxan, Taxanderivaten, verkapselten Taxanen, CPT-11, Camptothecinderivaten, Anthracyclinglycosiden, z.B., Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin, Estramustin, Celecoxib, Sugen SU 5416, Sugen SU-6668, Hercetin und dergleichen, wahlweise innerhalb liposomaler Formulierungen davon.
  • Wenn als eine fixe Dosis formuliert, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosierbereichs, der oben beschrieben ist, und den anderen pharmazeutisch wirksamen Stoff innerhalb des bewährten Dosierbereichs.
  • Verbindungen der Formel (I) können nacheinander mit bekannten Antikrebsmitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung nicht angebracht ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) umfassen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichem Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und sie werden in einer pharmazeutisch geeigneten Forme verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der aktiven Verbindung folgendes enthalten: Streckmittel, z.B., Lactose, Dextrose, Saccharose, Saccharose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, z.B., Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B., Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, z.B., eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und, im allgemeinen, nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zucker-beschichten oder durch Film-Beschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B., steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise können sie in der Form von sterilen wässerigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglycol enthalten.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B., Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oberflächenaktiven Stoff oder Lecithin.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen, schränken die vorliegende Erfindung aber nicht ein.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 3-Acetyloxy-5,5-dimethyl-2-cyclohexenon
  • Acetylchlorid (1,1 ml, 15,65 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 5,5-Dimethyl-cyclohexan-1,3-dion (2,1 g, 14,23 mmol) und Pyridin (1,14 ml) in Chloroform (50 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 1,5 Stunden gerührt, dann wurde mit Wasser, 0,1N HCl, gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um 2,5 g (96%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben, welches als solches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 5.88 (s, 1H, CH=); 2.4 (s, 2H, CH2C=); 2.25 (s, 2H, CH2CO); 2.18 (s, 3H, CH3CO); 1.1 (s, 6H, gem CH3).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclohexan-1,3-dion
  • 3-Acetyloxy-5,5-dimethyl-2-cyclohexenon (2 g, 11 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (3 g, 22 mmol) in Chloroform (35 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in eine Mischung aus Eis und konzentrierter HCl gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um 1 g (50%) der Titelverbindung zu ergeben, welches als solches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Mischung aus 2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclohexan-1,3-dion (0,5 g, 2,75 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 2, und 2-Hydrazin-pyridin (0,3 g, 2,75 mmol) in Ethanol (15 ml) wurden bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silikagel chromatographiert (Cyclohexan:Ethylacetat=10:20). Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff (0,5 g, 73%) erhalten: Smp. 122–123°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.51-7.4 (m, 4H, 2-Py); 3.25 (s, 2H, CH2); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.27 (s, 2H, CH2); 1.1 (s, 6H, gem CH3).
  • Durch Arbeiten in einer analogen Art und Weise und durch Verwenden des geeigneten Hydrazinderivats und des geeigneten Cyclohexan 1,3-Dions, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
    1-Phenylmethyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.4-7.15 (m, 5H, Ph); 5.22 (s, 2H, CH2Ph); 2.64 (s, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, CH3); 2.21 (s, 2H, CH2); 1 (s, 6H, gem CH3); und
    1-(3-Nitrophenyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
    Smp. 133–134°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.58-7.82 (m, 4H, Ar); 2.98 (s, 2H, CH2); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.32 (s, 2H, CH2); 1.05 (s, 6H, gem CH3);
    1,3-Dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Tertbuty-1methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-(2,4,4-Trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,3,6-Trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3,6-Dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3,6-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,6-Dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Tertbutyl-1,6-dimethyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-1,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6-methyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,6-Dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1,3-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-3-methyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-3-methyl-1-(2-pyridyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6-isopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3,6-Diisopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3,6-diisopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H- indazol-4-on;
    3,6-Diisopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3,6-Diisopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6-diisopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-Methyl-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-3-tertbuty-1-methyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6-isopropyl-1-methyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6-isopropyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6-isopropyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6-isopropyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1-methyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7- tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6-isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6-Isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6-isopropyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,3,6,6-Tetramethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3,6,6-Trimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-cyclopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isopropyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isopropyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,6,6-Trimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-3-propyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-propyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,6,6-Trimethyl-3-tertbutyl-1-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-1-(2-pyridinyl)-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-tertbutyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-1,6,6-trimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-3-isobutyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6,6-dimethyl-1-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Isobutyl-6,6-dimethyl-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-3-isobutyl-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1,6,6-Trimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(2-Hydroxyethyl)-6,6-dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-1-phenyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    6,6-Dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1-(2-pyridinyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(6-Chlor-3-pyridazinyl)-6,6-dimethyl-3-(2,4,4-trimethylpentyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Furyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Thien-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenoxymethyl-1-2-(hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Cyclopropyl1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Furyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)- on;
    3-(Thien-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Benzyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenoxymethyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Cyclopropyl1-7,7-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl1-5,5-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)- 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(4- dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-cyclopropyll-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-7-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-cyclopropyll-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-5-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Foryl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-(1H)-on;
    3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c] pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-(1H)-on;
    3-(Thien-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Benzyl-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-(1H)-on;
    3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenoxymethyl-1-2-(hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-2-(hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Cyclopropyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-(1H)-on;
    3-(2-Furyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4-(1H)-on;
    3-(Isoxazol-5-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Thien-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Benzyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Fluorphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Thienylmethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(3-Methoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Phenoxymethyl-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Pyrid-4-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(trans-2-Phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(4-Dimethylaminophenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(Chinoxal-2-yl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-5,6-dihydrocyclopenta[c]pyrazol-4(1H)-on;
    3-Cyclopropyl-1-7,7-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)- 1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    7,7-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Cyclopropyl-1-5,5-dimethyl-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-furyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(thien-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-(2-Cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-phenoxymethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(trans-2-phenyl-cycloprop-1-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    5,5-Dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-7,7-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(trans-2-phenyl cycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-7,7-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-cyclopropyl1-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    3-Benzyl-1-(3-chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-3-(2-cyclopentylethyl)-5,5-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(3-Chlorpyridazin-6-yl)-5,5-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-cyclopropyl1-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-7-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-7-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-cyclopropyll-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-furyl)-1,5,6,7- tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(isoxazol-5-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(thien-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-3-benzyl-5-cyano-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-fluorphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2-thienylmethyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-3-(2-cyclopentylethyl)-6,6-dimethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-phenoxymethyl-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(pyrid-4-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(trans-2-phenylcycloprop-1-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(4-dimethylaminophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(chinoxal-2-yl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on;
    1-(Benzothiazol-2-yl)-5-cyano-6,6-dimethyl-3-(2,6-dimethoxyphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Mischung von 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,25 g, 0,98 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 3, und N-Bromsuccinimid (0,180 g, 0,98 mmol) in Chloroform (6 ml) wurde bei 60°C für ungefähr 4 Stunden gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10). Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff (0,28 g, 85%) erhalten: Smp. 160–161°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.59-7.42 (m, 4H, 2-Py); 6.39 (s, 1H, CH); 2.65 (d, 1H, CH-H); 2.41 (s, 3H, CH3); 2.22 (d, 1H, CH-H); 1.3 (s, 3H, CH3CCH3); 1.09 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 7-Fluor-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Mischung von 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydorindazol (0,6 g, 1,8 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, und Silberfluorid (1 g, 1 mmol) in Acetonitril (4,6 ml) und Wasser (12 ml) wurde bei 80°C für ungefähr 8 Stunden gerührt und dann durch ein Bett von Silikagel gegossen. Man ließ Dichlormethan (100 ml) langsam hindurchlaufen. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf Silikagel chromatographiert (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10). Die Titelverbindung wurde als ein farbloser Feststoff (0,1 g, 22%) erhalten: Smp. 115–117°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.58-7.45 (m, 4H, 2-Py); 6.24 (d, 1H, CHF); 2.7 (d, 1H, CH-H); 2.42 (s, 3H, CH3); 2.22 (d, 1H, CH-H); 1.2 (s, 3H, CH3CCH3); 0.97 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 7-Methoxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Lösung von 0,1 N Silbernitrat in Methanol (12 ml, 1,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,2 g, 0,6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, in Aceton (12 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 48 Stunden wurden 6 ml einer 0,1N Silbernitratlösung in Methanol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 72 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,044 g, 25%) zu ergeben: Smp. 86–89°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.58-7.43 (m, 4H, 2-Py); 5.21 (s, 1H, CHOMe); 3.22 (s, 3H, OCH3); 2.63 (d, 1H, CH-H); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.15 (d, 1H, CH-H); 1.18 (s, 3H, CH3CCH3); 0.92 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Durch Arbeiten in einer ähnlichen Art und Weise und durch Verwenden einer wässerigen Lösung von 0,1N von Silbernitrat, kann die folgende Verbindung erhalten werden:
    7-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
    Smp. 126-128°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.57-7.42 (m, 4H, 2-Py); 5.6 (d, 1H, OH); 5.1 (d, 1H, CHOH); 2.7 (d, 1H, CH-H); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.27 (d, 1H, CH-H); 1.05 (s, 3H, CH3CCH3); 0.91 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 7-(N,N-Dimethylamino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol Hydrochlorid
  • Eine Mischung aus 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,25 g, 0,75 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, und 5,6 M Dimethylamin in Ethanol (15 ml), in 3,5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 12 Tage gehalten und dann verdampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getocknet, verdampft und auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10) chromatographiert, um ein farbloses Öl (0,17 g, 0,57 mmol) zu ergeben, welches in Ether aufgelöst wurde und mit 1M HCl (0,61 ml, 0,63 mmol) behandelt wurde, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (0,12 g, 48%) zu ergeben: Smp. 207–212°C.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 7-Phenylthio-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Die Lösung von 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,6 g, 1,8 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, und Natriumthiophenat (0,3 g, 2,24 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für ungerähr 5 Stunden gerührt und dann in Salzlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10) chromatographiert, um 0,3 g (45% Ausbeute) der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben, welcher nach Stehenlassen auskristallisierte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.33-7.4 (m, 4H, 2-Py); 7.12 (m, 5H, Ph); 5.8 (s, 1H, CHSPh); 2.8 (d, 1H, CH-H); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.1 (d, 1H, CH-H); 1.2 (s, 3H, CH3CCH3); 1.1 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 7-Phenylsulfonyl-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Lösung von Oxon (2 g, 3,2 mmol) in 6 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7-Phenylthio-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,24 g, 0,66 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 8, in Methanol (6 ml), unter Rühren bei 0°C gehalten, hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde der Reaktionsmischung erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und sie wurde für weitere 1,5 Stunden gerührt. Wasser wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=7:3) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,175 g, 61%) zu ergeben. Smp. 165–166°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.49-7.3 (m, 9H, 2-Py and Ph); 6.22 (s, 1H, CHSOPh); 3.3 (d, 1H, CH-H); 2.49 (s, 3H, CH3); 2.25 (d, 1H, CH-H); 1.42 (s, 3H, CH3CCH3); 1.1 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 4-(N-Hydroxy-imino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Mischung von 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,27 g, 1,06 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 3, wurde Hydroxylaminhydrochlorid (0,37 g, 5,29 mmol) und Natriumacetat (0,43 g, 5,29 mmol) in Ethanol (20 ml) unter Rückfluß für ungefähr 7 Stunden erhitzt, auf Eis/Wasser gegossen und dann filtriert. Die Titelverbindung wurde nach Trocknen in vakuo als ein farbloser Feststoff (0,17 g, 60%) erhalten: Smp. 198–199°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.7 (s, 1H, NOH); 8.41-7.3 (m, 4H, 2-Py); 3.05 (s, 2H, CH2); 2.48 (s, 3H, CH3); 2.38 (s, 2H, CH2); 1.0 (s, 6H, gem CH3).
  • Durch Arbeiten in einer ähnlichen Art und Weise und durch Starten aus 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazo, kann die folgende Verbindung erhalten werden:
    7-Ethoxy-4-(N-hydroxy-imino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
    Smp. 167–168°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.88 (s, 1H, NOH); 8.48-7.38 (m, 4H, 2-Py); 5.12 (s, 1H, CHOEt); 3.4 (m, 2H, OCH2CH3); 2.72 (d, 1H, CH-H); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.21 (d, 1H, CH-H); 1.19 (s, 3H, CH3CCH3); 0.88 (m, 3H, OCH2CH3); 0.8 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 7-Brom-4-(N-hydroxy-imino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Mischung aus 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-indazol (0,3 g, 0,9 mmol), hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, Hydroxylaminhydrochlorid (0,37 g, 4,5 mmol) und Natriumacetat (0, 44 g, 5, 4 mmol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß für ungefähr 4 Stunden erhitzt. Zusätzliches Hydroxylaminhydrochlorid (0,123 g, 1,6 Äqu.) und Natriumacetat (0,146 g, 2 Äqu.) wurde hinzugefügt und das Erwärmen wurde für weitere 4 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis/Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,14 g, 45%) zu ergeben: Smp. 195–196°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 11.2 (s, 1H, NOH); 8.5-7.35 (m, 4H, 2-Py); 6.38 (s, 1H, CH); 3.0 (d, 1H, CH-H); 2.4 (s, 3H, CH3); 2.15 (d, 1H, CH-H); 1.25 (s, 3H, CH3CCH3); 1.1 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 4-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • 0,09 g (2,36 mol) von Natriumborhydrid wurde portionsweise zu der Lösung von 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,3 g, 1,18 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, in Ethanol (15 ml), gehalten unter inerter Atmosphäre und unter magnetischem Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach ungefähr 20 Stunden wurde zusätzliches Natriumborhydrid (0,09 g) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde auf ungefähr 50°C für ungefähr 8 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um einen Schaum zu ergeben, welcher mit Cyclohexan behandelt wurde und filtriert wurde, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,2 g, 66%) zu ergeben: Smp. 125–126°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.4-7.2 (m, 9H, 2-Py); 4.78 (d, 1H, OH); 4.6 (m, 1H, CHOH); 2.9 (d, 1H, CH-H); 2.81 (d, 1H CH-H); 2.22 (s, 3H, CH3); 1.75 (dd, 1H, 5-CH-H); 1.42 (dd, 1H, 5-CH-H); 1.07 (s, 3H, CH3CCH3); 1.1 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Beispiel 13
  • Herstellung von 4-Methoxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • 0,11 g (2,04 mmol) von 55% Natriumhydrid in Öl wurden zu einer Lösung von 4-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,35 g, 1,36 mmol), hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gehalten unter magnetischem Rühren und inerter Atmosphäre bei 0° C hinzugefügt. Nach 5 Minuten wurden 0,13 ml (2,04 mmol) Methyljodid hinzugefügt, der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und nach 3,5 Stunden wurden weitere 0,13 ml Methyljodid hinzugefügt. Rühren wurde fortgestzt für ungefähr 24 Stunden, zusätzliches Natriumhydrid (0,11 g) und Methyljodid (0,13 ml) wurden hinzugefügt und nach 2,5 Stunden wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=90:10) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,3 g, 82%) zu ergeben: Smp. 66–68°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 8.4-7.23 (m, 4H, 2-Py); 4.35 (dd, 1H, CHOMe); 3.3 (s, 3H, OCH3); 2.9 (2d, 2H, CH2); 2.2 (s, 3H, CH3); 1.8 (dd, 1H, 5-CH-H); 1.58 (dd, 1H, 5-CH-H); 1.2 (s, 3H, CH3CCH3); 0.92 (s, 3H, CH3CCH3).
  • Referenzbeispiel 14
  • Herstellung von 1-(3-Aminophenyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Zinnchloriddihydrat (0,94 g, 4,2 mmol) wurde hinzugefügt zu einer Lösung aus 1-(3-Nitrophenyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol (0,25 g, 0,84 mmol), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, in Ethanol (5 ml). Die Reaktionsmischung wurde für ungefähr 1 Stunde auf 70°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, auf Eis gegossen, mit 5% Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=60:40) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,125 g, 60%) zu ergeben. Smp. 131–132°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.1-6.6 (m, 3H, Ph); 5.4 (s, 2H, NH2); 2.8 (s, 2H, CH2); 2.35 (s, 3H, CH3); 2.3 (s, 2H, CH2); 1.0 (s, 6H, gem CH3).
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 3,6,6-Trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol
  • Eine Mischung aus 2-Acetyl-5,5-dimethyl-cyclohexan-1,3-dion (2 g, 11,04 mmol), hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, und Hydrazinhydrat (1,66 ml, 33,13 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur für ungefähr 3 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Die Titelverbindung wurde nach Chromatographie auf Silikagel (Dichlormethan:Methanol=95:5) als ein farbloser Feststoff (0,8 g, 45%) erhalten: Smp. 103–104°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 12.8 (broad, 1H, NH); 2.6 (s, 2H, CH2); 2.25 (s, 3H, CH3); 2.0 (s, 2H, CH2); 1.0 (s, 6H, gem CH3).
  • Beispiel 16
  • Herstellung von 1-Aminocarbonyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol
  • Eine Lösung aus Trichlormethylchlorformat (0,37 ml, 3,03 mmol) in 3 ml Dichlormethan wurde tropfenweise hinzugefügt zu einer Lösung von 3,6,6-Trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol (0,4 g, 2,25 mmol), hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben, und Triethylamin (0,42 ml, 3,03 mmol), gehalten unter magnetischem Rühren und inerter Atmosphäre bei ungefähr –15°C. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und das Rühren wurde für ungefähr 3,5 Stunden fortgesetzt. Eine Lösung von 32% Ammoniumhydroxid (10 ml) wurde dann hinzugefügt während auf –15°C abgekühlt wurde. Die Mischung wurde für ungefähr 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und die zwei Schichten wurden getrennt; Dichlormethan wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel (Cyclohexan:Ethylacetat=20:30) chromatographiert, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (0,170 g, 36%) zu ergeben. Smp. 173–175°C.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.82 (broad, 2H, CONH2); 3.1 (s, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 2.3 (s, 2H, CH2); 1.0 (s, 6H, gem CH3).

Claims (14)

  1. Eine Verbindung, die ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat der Formel (I) ist
    Figure 00700001
    worin: die gestrichelte Linie (x) eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt; n 0 oder 1 ist; R1 ist Wasserstoff oder ein Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-Alkylaminocarbonyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Aryl oder Arylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; R2 ist Wasserstoff oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, Aryl oder Arylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenen, Cyano, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette; R3 ist Hydroxy oder ein gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkoxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten oder, wenn (x) eine Doppelbindung darstellt, ist R3 ein Sauerstoffatom (=O), ein Schwefelatom (=S) oder eine Iminogruppe (=N-R4), worin R4 Wasserstoff, Hydroxy oder eine C1-C6 Alkoxygruppe ist; Ra und R'a sind, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl; Rb und R'b sind, jeweils unabhängig, Wasserstoff, Halogen, Atom oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkylthio, Cyano, Hydroxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, worin jeder der obigen Aryl- und Alkylanteile wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; Rc und R'c, vorhanden wenn n 1 ist, stellen jeweils unabhängig Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl oder Cyano dar; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; für die Verwendung als ein Medikament; unter der Voraussetzung, daß R1 keine substituierte Phenylgruppe ist.
  2. Die Verwendung einer Verbindung, die ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat der Formel (I) ist
    Figure 00710001
    worin: die gestrichelte Linie (x) eine Einzel- oder Doppelbindung darstellt; n 0 oder 1 ist; R1 ist Wasserstoff oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-Alkylaminocarbonyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Aryl oder Arylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; R2 ist Wasserstoff oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, Aryl oder Arylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch ein oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenen, Cyano, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette; R3 ist Hydroxy oder ein gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkoxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten oder, wenn (x) eine Doppelbindung darstellt, ist R3 ein Sauerstoffatom (=O), ein Schwefelatom (=S) oder eine Iminogruppe (=N-R4), worin R4 Wasserstoff, Hydroxy oder eine C1-C6 Alkoxygruppe ist; Ra und R'a sind, jeweils unabhängig, Wasserstoff oder gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl; Rb und R'b sind, jeweils unabhängig, Wasserstoff, Halogen, Atom oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkylthio, Cyano, Hydroxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, worin jeder der obigen Aryl- und Alkylanteile wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; Rc und R'c, vorhanden wenn n 1 ist, stellen jeweils unabhängig Wasserstoff, gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl oder Cyano dar; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen oder der Alzheimer'schen Krankheit.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumoren.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin das Medikament zur Behandlung von Tumoren entweder die Zellzyklushemmung oder die cdk/Cyclinkinasehemmung ermöglicht.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 2, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis oder von Proliferation glatter Gefäßzellen.
  6. Eine Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, gewählt aus: 7-Brom-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 1-(2-Pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Fluor-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Methoxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-(N,N-Dimethylamino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Phenylthio-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Phenylsulfonyl-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 4-(N-Hydroxy-imino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Brom-4-(N-hydroxy-imino)-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 7-Ethoxy-4-(N-hydroxy-imino)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 4-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6,-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 4-Methoxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; 1-Phenylmethyl-3,6,6,-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; und 1-Aminocarbonyl-3,6,6-trimethyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroindazol; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  7. Eine Verbindung, die ein 4,5,6,7-Tetrahydroindazolderivat der Formel (I) ist
    Figure 00740001
    worin: die gestrichelte Linie (x) eine Einzelbindung darstellt; n ist 1; R1 ist Wasserstoff oder ein Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, Aminocarbonyl, mono- oder di-Alkylaminocarbonyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Aryl oder Arylalkyl mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Alkylkette, wobei jedes davon wahlweise weiter substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; R2 ist eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylgruppe; R3 ist Hydroxy oder eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkoxygruppe, Ra und R'a sind, jeweils unabhängig, eine gerade oder verzweigte C1-C3 Alkylgruppe; Rb ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Gruppe gewählt aus geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkyl, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkoxy, geradem oder verzweigtem C1-C6 Alkylthio, Cyano, Hydroxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, worin jeder der obigen Aryl- und Alkylanteile wahlweise weiter substituiert ist durch ein oder mehrere Gruppen gewählt aus Halogenatomen, Amino, Nitro, Hydroxy, C1-C6 Alkyl- oder C1-C6 Alkoxygruppen; R'b, Rc und R'c sind Wasserstoffatome; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; unter den Voraussetzungen, dass: (a) wenn Rb ein Wasserstoffatom ist, R2, Ra und R'a Methylgruppen sind und R3 Hydroxy ist, dann ist R1 nicht Wasserstoff, gerade oder verzweigtes C1-Ca Alkyl oder Phenyl; (b) R1 keine substituierte Phenylgruppe ist.
  8. Eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß Anspruch 7, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus: 4-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol; und 4-Methoxy-1-(2-pyridyl)-3,6,6-trimethyl-4,5,6,7-tetrahdroindazol.
  9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), wie in Anspruch 7 definiert, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II) oder eines Polymer-gestützten Analogons davon (IIa)
    Figure 00760001
    worin n, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie in Anspruch 7 definiert sind, mit einem substituierten Hydrazin der Formel R1-NHNH2 (III)worin R1 wie in Anspruch 7 definiert ist, wodurch somit die entsprechende Verbindung der Formel (Ia) erhalten wird
    Figure 00760002
    worin n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c wie in Anspruch 7 definiert sind; und, wahlweise, Umwandeln einer Verbindung der Formel (Ia) in eine andere Verbindung der Formel (I) oder in ein Salz davon durch: i) Reagieren der Verbindung von Formel (Ia), worin n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind, und Rb ist Wasserstoff, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, um eine Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten
    Figure 00760003
    worin Rb ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; ii) Umwandeln der Verbindung der Formel (Ib) in der Anwesenheit eines nukleophilen Mittels in eine Verbindung der folgenden Formel (Ic)
    Figure 00770001
    worin Rb Fluor, Hydroxy, Amino, mono- oder di-Alkylamino, Alkylthio, Arylthio oder Alkoxy ist und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; iii) Oxidieren der Verbindung der Formel (Ic), worin Rb Alkylthio oder Arylthio ist, in eine Verbindung der Formel (Id)
    Figure 00770002
    worin Rb Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl ist, und n, R1, R2, Ra, R'a, R'b, Rc und R'c sind wie oben definiert; und b) Reduzieren einer Verbindung der Formel (I), worin (x) eine Doppelbindung ist und R3 ist Sauerstoff, in die entsprechende Verbindung der Formel (Ih)
    Figure 00770003
    worin n, R1, R2, Ra, R' a, Rb, R'b, Rc und R'c wie oben definiert sind; und wahlweise i) Alkylieren der Verbindung der Formel (Ih) mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wobei somit die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin (x) eine Einzelbindung ist, R3 ist Alkoxy und n, R1, R2, Ra, R'a, Rb, R'b, Rc und R'c sind wie oben definiert; und, wenn gewünscht, Umwandeln eines 4,5,6,7- Tetrahydroindazolderivats der Formel (I) in ein anderes solches Derivat der Formel (I) und/oder in ein Salz davon.
  10. Eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 7 umfassend die Voraussetzungen (a) und (b), wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, wobei die Verbindung erhältlich ist durch ein Verfahren, das das Reagieren eines Diketalderivats der Formel (V) umfasst wie in Anspruch 11 definiert, gezeigt in der hierin eingeschlossenen Tabelle I, mit einem Acylchloridderivat der Formel (VI) wie in Anspruch 11 definiert, gezeigt in der hierin eingeschlossenen Tabelle II, und dann Reagieren der resultierenden Verbindung mit einem Hydrazinderivat der Formel (III) wie in Anspruch 11 definiert, gezeigt in der hierin eingeschlossenen Tabelle III; wobei die Tabellen von I bis III die folgenden sind: Tabelle I
    Figure 00780001
    Tabelle II
    Figure 00780002
    Tabelle III
    Figure 00790001
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Verdünnungsmittel und, als einen aktiven Stoff, eine wirksame Menge einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert umfaßt.
  12. Verwendung von einer Verbindung wie in Anspruch 7 definiert für die Herstellung eines Antitumormedikaments, welches entweder die Zellzyklushemmung oder die cdk/Cyclinkinasehemmung ermöglicht.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 3, worin das Medikament für die Behandlung von Tumoren entweder die Zellzyklushemmung oder die Hemmung der cdk/Cyclin-abhängigen Kinase ermöglicht.
  14. Verwendung einer Verbindung wie in Anspruch 7 definiert für die Herstellung eines Antitumormedikaments, welches entweder die Zellzyklushemmung oder die Hemmung der cdk/Cyclin-abhängigen Kinase ermöglicht.
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