DE60319836T2 - Heterocyclische kondensierte pyrazolderivate als kinaseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue kondensierte heterocyclische Pyrazolderivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie umfassen, und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere in der Behandlung von Krankheiten, die mit fehlregulierten Proteinkinasen verknüpft sind.
  • Die Störung von Proteinkinasen (PKs) ist das Kennzeichen von vielzähligen Erkrankungen. Ein großer Teil der Onkogene und Proto-Onkogene, die in menschliche Krebserkrankungen involviert sind, kodieren für PKs. Die verstärkten Aktivitäten von PKs sind auch in viele nicht maligne Erkrankungen verwickelt, wie zum Beispiel benigne Prostatahyperplasie, familiäre Adenomatosis, Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatte Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritisglomerulonephritis und post-operative Stenose und Restenose. PKs sind auch in entzündliche Erkrankungen verwickel und in die Vervielfältigung von Viren und Parasiten. PKs können auch eine Hauptrolle in der Pathogenese und der Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen spielen.
  • Als eine allgemeine Referenz für die Störung oder Fehlregulierung der PKs siehe zum Beispiel Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459–465.
  • Dementsprechend gibt es ein Bedürfnis in der Therapie nach Verbindungen, die aktiv sind in der Modulierung von fehlregulierten Proteinkinasen, und die insbesondere mit Proteinkinase hemmender Aktivität ausgestattet sind.
  • Die vorliegenden Erfinder haben nun entdeckt, daß neue kondensierte heterocyclische Pyrazolderivate, gemäß der vorliegenden Erfindung, mit modulierender Aktivität für fehlregulierte Proteinkinase ausgestattet sind, und somit nützlich sind in der Therapie in der Behandlung von Krankheiten, die mit fehlregulierten Proteinkinasen in Zusammenhang stehen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt, als einen ersten Gegenstand, eine Bicyclo-Pyrazolverbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00020001
    worin
    X NR', O, S, SO oder SO2 ist;
    jedes von R und R1, welche gleich oder unterschiedlich sind, ist unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe gewählt aus R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2R', -SO2NHR' oder -SO2NR'R'''; worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe;
    R2 ist eine Gruppe gewählt aus R', -CH2OR' und OR', worin R' wie oben definiert ist; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon,
    vorausgesetzt, daß diese Verbindung nicht 3-Amino-5-phenyl-1H-furo[2,3-c]pyrazol oder 3-Amino-4-phenyl-5-phenylsulfonyl-1H-thieno-[2,3-c]pyrazol ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), Gegenstand der vorliegenden Erfindung, können asymmetrische Kohlenstoffatome haben und können deshalb sowohl als einzelne optische Isomere als auch als racemische Mischungen davon existieren. Dementsprechend sind auch alle der möglichen einzelnen Isomere, einschließlich optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) und Mischungen daraus auch Gegenstand der Erfindung. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Metaboliten und die pharmazeutisch verträglichen Bio-Vorläufer, anderweitig bezeichnet als Pro-drugs, der Verbindungen der Formel (I).
  • Wie anerkannt werden wird, kann das unsubstituierte Stickstoffatom in dem kondensierten Pyrazolring der Verbindungen der Erfindung schnell ins Gleichgewicht kommen, in Lösung, als Mischung der beiden Tautomere:
    Figure 00030001
  • Dementsprechend ist auch, wo nur ein Tautomer (I) oder (Ia) hierin für die Verbindungen der Erfindung angegeben ist, das andere und jede Mischung daraus auch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung, so lange nicht anderweitig spezifisch angegeben.
  • Wie hierin verwendet und wenn nicht anderweitig angegeben, soll der Ausdruck gerades oder verzweigtes C1-C6 Alkyl, entweder als solches oder als ein Teil in einer Aryl-Alkylgruppe, eine Gruppe bedeuten, gewählt zum Beispiel aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen. Vorzugsweise ist es ein gerades oder verzweigtes C1-C4 Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Eine Arylgruppe, entweder als solche oder als Aryl-Alkylgruppe, ist zum Beispiel ein mono-, bi- oder poly-, entweder carbocyclischer, ebenso wie heterocyclischer Kohlenwasserstoff, mit vorzugsweise von 1 bis 4 Ringanteilen, entweder ankondensiert oder aneinander gebunden durch Einzelbindungen, worin mindestens einer der carbocyclischen oder heterocyclischen Ringe aromatisch ist.
  • Nicht einschränkende Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, Indanyl, Biphenyl, α- oder β-Naphthyl, Fluorenyl, 9,10 Dihydroanthracenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl-Phenyl, Furyl, Phenyl-Furyl, Benzotetrahydrofuranyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Chromenyl, Thienyl, Benzothienyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Tetrazolyl, Tetrazolylphenyl, Pyrrolidinyl-Tetrazolyl, Isoindolinyl-Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,6-Diphenyl-pyridyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Phenyl-Chinolinyl, Benzofurazanyl, 1,2,3-Triazolyl, 1-Phenyl-1,2,3-triazolyl und dergleichen.
  • Demgemäß kann sich der Ausdruck Arylgruppe auch auf aromatische carbocyclische oder heterocyclische Ringe beziehen, weiter ankondensiert oder gebunden an nicht aromatische heterocyclische Ringe, typischerweise 5- bis 7-gliedrige Heterocyclen.
  • Mit dem Ausdruck 5- bis 7-gliedriger Heterocyclus, folglich aromatische Heterocyclen umfassend, auch als Arylgruppen bezeichnet, beabsichtigen wir auch einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus, worin einer oder mehrere, zum Beispiel 1 bis 3 Kohlenstoffatome, durch Heteroatome wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ersetzt sind.
  • Beispiele für 5- bis 7-gliedrige Heterocyclen, wahlweise benzokondensiert oder weiter substituiert, sind 1,3-Dioxolan, Pyran, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Azabicyclononan und dergleichen.
  • Gemäß den oben genannten Bedeutungen, die für R, R1, R2, R' und R'' bereitgestellt sind, kann jede der obigen Gruppen weiter wahlweise substituiert sein, in irgendeiner ihrer freien Positionen, durch eine oder mehrere Gruppen, zum Beispiel 1 bis 6 Gruppen, gewählt aus: Halogen, Nitro, Oxogruppen (=O), Carboxy, Cyano, Alkyl, perfluoriertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Aminogruppen und Derivaten davon, wie beispielsweise Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Ureido, Alkylureido oder Arylureido; Carbonylaminogruppen und Derivaten davon, wie beispielsweise Formylamino, Alkylcarbonylamino, Alkenylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, Alkylsulfonamido und Arylsulfonamido, Hydroxygruppen und Derivate davon wie beispielsweise zum Beispiel Alkoxy, Aryloxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkenyloxy oder Alkylidenaminooxy; Carbonylgruppen und Derivaten davon, wie beispielsweise Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl; geschwefelten Derivaten wie beispielsweise Alkylthio, Arylthio, Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl, Alkylsulphinyl, Arylsulphinyl, Arylsulphonyloxy, Aminosulfonyl, Alkylaminosulphonyl oder Dialkylaminosulphonyl. Jeder der obigen Substituenten kann wiederum, wann immer geeignet, weiter substituiert sein durch eine oder mehrere der oben erwähnten Gruppen.
  • Ein Halogenatom ist zum Beispiel Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Jede Alkyl-, Alkenyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe kann entweder ein gerader oder verzweigter Anteil sein.
  • Eine Alkylgruppe oder ein Alkylanteil ist zum Beispiel eine C1-C6 Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4 Alkylgruppe, wie oben veranschaulicht.
  • Eine Alkoxygruppe ist zum Beispiel eine C1-C6 Alkoxygruppe, insbesondere eine C1-C4 Alkoxygruppe, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy.
  • Eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist zum Beispiel eine C2-C6 Alkenyl- oder Alkinylkette, insbesondere eine C2-C4 Alkenyl- oder Alkinylkette, vorzugsweise eine Vinyl-, Allyl- bzw. Ethinylgruppe.
  • Eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe oder -Anteil ist zum Beispiel eine Aryl- oder Heterocyclylgruppe oder -Anteil, wie oben definiert.
  • Eine Cycloalkylgruppe ist zum Beispiel eine C3-C6 Cycloalkylgruppe, wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen von Formel (I) sind die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, zum Beispiel Salpeter-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Perchlor-, Phosphor-, Essig- Trifluoressig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Oxal-, Malon-, Äpfel-, Malein-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon-, Isethion- und Salicylsäure, ebenso wie die Salze mit anorganischen oder organischen Basen, zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetallen, insbesondere Natrium-, Kalium-, Kalzium- oder Mangesiumhydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten, acyclischen oder cyclischen Aminen, vorzugsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperidin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin X S oder O ist; R ist -CONHR'; R1 ist -COR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2NHR' oder -SO2NR'R'',
    worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt ist aus Wasserstoff oder einer wahlweise substituierten geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl-, -Aryl- und Aryl-C1-C6 Alkylgruppe;
    R2 ist Wasserstoff; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Noch bevorzugter sind die Verbindungen der Erfindung von Formel (I), worin X S ist; R ist -CONHR'; R1 ist -CONHR' oder -CONR'R'', worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt ist aus Wasserstoff oder einer wahlweise substituierten geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, -Aryl- oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe; R2 ist Wasserstoff; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Als eine allgemeine Referenz für irgendeine spezifische Verbindung der Formel (I) der Erfindung, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, siehe den experimentellen Abschnitt und die Ansprüche.
  • Wie zuvor angegeben, werden, als ein zusätzlicher Gegenstand der Erfindung, hiermit die Verbindungen von Formel (I) der Erfindung oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, für die Verwendung als ein Medikament bereitgestellt.
  • Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) der Erfindung,
    oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung leidet, die verursacht ist durch und/oder assoziiert mit einer veränderten (fehlregulierten) Proteinkinaseaktivität, bereit.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Erkrankung, verursacht durch und/oder assoziiert mit einer veränderten (fehlregulierten) Proteinkinaseaktivität, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, zellproliferativen Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit, Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  • Spezifische bevorzugte Typen von Krebs, die behandelt werden können, schließen Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hematopoietischen Tumoren myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthome, Schilddrüsenfolikelkrebs und Kaposi Sarkom ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Behandlung eines Säugetiers, das oben beschrieben ist, ist die zellproliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritisglomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose.
  • Zusätzlich stellt mit der Verwendung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, die Behandlung Tumorangiogenese und Metastasehemmung bereit.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch dargestellt durch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • a) Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
      Figure 00080001
      worin R1, R2 und X wie oben definiert sind, und R3 ist eine niedere Alkylgruppe, mit Hydrazin oder einem Hydrazinsalz, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R Wasserstoff ist und R1, R2 und X sind wie oben definiert; und, wenn gewünscht,
    • b) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung von Formel (I), worin R kein Wasserstoffatom ist; und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder das Salz einer Verbindung von Formel (I) in eine freie Verbindung davon.
  • Das obige Verfahren ist ein Analogieverfahren, welches gemäß bekannten Verfahren im Fachgebiet ausgeführt werden kann.
  • Aus dem obigen ist einer Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß, wenn eine Verbindung der Formel (I), hergestellt nach dem obigen Verfahren, als eine Mischung von Isomeren erhalten wird, ihre Trennung in die einzelnen Isomere der Formel (I), ausgeführt, gemäß konventionellen Techniken, immer noch innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung ist.
  • In ähnlicher Weise kann die Salzbildung einer Verbindung der Formel (I) oder die Umwandlung eines entsprechenden Salzes davon in die freie Verbindung (I), gemäß Schritt (b) des Verfahrens leicht ausgeführt werden, gemäß wohl bekannten Verfahren im Fachgebiet.
  • Gemäß Schritt a) des Verfahrens kann die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II) und Hydrazin oder einem Hydrazinsalz, zum Beispiel Hydrazindihydrochlorid oder Hydrazinsulphat oder -acetat, in der Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Essigsäure oder Schwefelsäure, oder in der Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Lewis Säure, wie zum Beispiel Bortrifluoriddimethyletherat, oder sogar in der Anwesenheit von katalytischen Mengen einer starken Base, wie zum Beispiel Natriummethoxid durchgeführt werden.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, wie zum Beispiel N,N'-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Wasser, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und für einen Zeitraum, der von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 18 Stunden variiert.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist, innerhalb der Verbindungen von Formel (II), R3 eine gerade oder verzweigte niedrere Alkylgruppe, zum Beispiel eine C1-C6 Alkylgruppe und, noch bevorzugter eine C1-C4 Alkylgruppe.
  • Vorzugsweise wird Schritt a) ausgeführt durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) und Hydrazinhydrat in Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur und Rückflußtemperatur, gefolgt von Cyclisierung des intermediären 2-Hydrazinothiophes, das so erhalten wird. Die Cyclisierung wird ausgeführt bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 15°C bis ungefähr 50°C in Methanol oder Ethanol, und in der Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Mineralsäure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure.
  • Die so erhaltenen Bicyclo-Pyrazole der Formel (I), und worin R Wasserstoff ist, wie in Schritt a) können leicht umgewandelt werden in eine Vielzahl von Derivaten der Formel (I), worin R kein Wasserstoffatom ist und/oder in Salze davon.
  • Wie in Schritt (b) bekannt gemacht, kann jede dieser Umwandlungen gemäß konventionellen Techniken auftreten, durch richtiges Reagieren des Aminoderivats (I) mit Alkylierungs-, Acylierungs-, Sulfonylierungsmitteln und dergleichen.
  • In dieser Hinsicht ist es wert anzumerken, daß optionale Nebenprodukte, zum Beispiel entstehend aus den obigen Reaktionen, die auch am Stickstoffpyrazolatom auftreten, erhalten werden können. Somit ist dann ein nachfolgender Schritt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu isolieren, erforderlich, und wird gemäß den Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, ausgeführt.
  • Wahlweise können Verbindungen, die durch Reaktieren des Aminoderivats (I) mit Acylierungsmitteln erhalten werden, und worin die Acylierung sowohl an der Aminogruppe als auch dem Stickstoffpyrazolatom statt gefunden hat, leicht in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden durch selektive Hydrolyse der Acylgruppe an dem Pyrazolstickstoffatom.
  • In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel (I), erhalten gemäß Schritt a) oben, zuerst mit einem passenden Acylierungsmittel reagiert werden, um das Pyrazolstickstoffatom zu schützen, dann wie in Schritt b) reagiert werden, und letztlich an dem Pyrazolstickstoffatom entschützt werden.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I), die gemäß Schritt a) erhalten wird, zuerst auf einem geeigneten Harz gestützt werden, und dann wie in Schritt b) oben reagiert werden gefolgt von Harzabspaltung.
  • Deshalb ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • a) Reagieren einer Verbindung von Formel (II) wie oben definiert mit Hydrazin oder einem Hydrazinsalz, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist und R1, R2 und X sind wie oben definiert; a') Reagieren der so erhaltenen Verbindung von Formel (I) mit einem Alkylchlorcarbonat der Formel (III) R3-O-CO-Cl (III)worin R3 eine niedere Alkylgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (IV) zu erhalten, die an den heterocyclischen Pyrazolstickstoffatom geschützt ist:
      Figure 00110001
    • b) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (V)
      Figure 00110002
      worin R, das wie oben definiert ist, kein Wasserstoffatom ist und X, R1, R2 und R3 sind wie oben definiert; und
    • c) Abspalten der Schutzgruppe unter alkalischen Bedingungen, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung von Foreml (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder des Salzes davon in eine freie Verbindung der Formel (I).
  • In Schritt a') kann die Reaktion zwischen em Alkylchlorcarbonat der Formel (III) und der Verbindung von Formel (I), wie darin definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluen oder einer Mischung daraus, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –5°C bis ungefähr 35°C und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variiert, in der Anwesenheit eines geeigneten Protonsammlers, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
  • Nach dem die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (V) ausgeführt wurde, wie unten beschrieben, wird die nachfolgende Entschützung, in Schritt c), unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, in dem gemäß konventionellen Techniken gearbeitet wird, zum Beispiel in dem mit wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in der Anwesenheit eines geeigneten Cosolvents, wie zum Beispiel Methano, Ethanol, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan behandelt wird oder in dem mit einem tertiären Amin, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin unter Verwendung eines Alkohols wie Methanol oder Ethanol als dem Lösungsmittel behandelt wird.
  • Das Entschützen tritt auf bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 18°C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variiert.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin X, R1 und R2 wie oben definiert sind und R ist eine wahlweise substituierte Gruppe gewählt aus -COR' oder -COOR', wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • a'') Reagieren einer Verbindung der Formel (I) wie in dem obigen Schritt (a) erhalten, und worin R ein Wasserstoffatom ist, mit einem Überschuß eines Chlorcarbonats oder eines Acylchloridderivats der Formel (IIIa) bzw. (IIIb): R'-O-CO-Cl (IIIa) R'-CO-Cl (IIIb)worin R' wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (Va) bzw. (Vb) zu erhalten.
      Figure 00120001
    • c') Abspalten unter alkalischen Bedingungen der Verbindung von Formel (Va) oder (Vb), um die Schutzgruppe an dem Pyrazolstickstoffatom zu eliminieren und somit die gewünschte Verbindung von Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung von Formel (I); und/oder wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder des Salzes davon in eine freie Verbindung der Formel (I).
  • In Schritt a'') kann die Reaktion zwischen der Verbindung von Formel (IIIa) oder (IIIb) mit der Verbindung von Formel (I), wie darin definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluen oder einer Mischung daraus, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –5°C bis ungefähr 35°C und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variiert, in der Anwesenheit eines geeigneten Protonsammlers, wie zum Beispiel Triethylamin oder Diisopropylethylamin.
  • Die nachfolgende selektive Hydrolyse der Acylgruppe an dem Pyrazolstickstoffatom, in Schritt c'), wird unter alkalischen Bedingungen ausgeführt, durch Arbeiten gemäß konventionellen Techniken, wie zuvor berichtet.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt des Verfahrens wird eine Verbindung der Formel (I), die wie durch Schritt a) oben erhalten wurde, zunächst auf einem geeigneten Harz gestützt und, dann, wie in Schritt b) reagiert. Deshalb ist ein zusätzlicher Gegenstand der Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze, wobei das Verfahren folgendes umfaßt:
    • a''') Reagieren einer Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom ist, und R1, R2 und X sind wie oben definiert; mit einem Isocyanatpolystyrenharz der Formel (VI)
      Figure 00140001
      um einen Polystyrenmethylharnstoff von Formel (VII) zu erhalten
      Figure 00140002
    • b) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (VII) in eine Verbindung von Formel (VIII)
      Figure 00140003
      worin R, das wie oben definiert ist, kein Wasserstoffatom ist; und
    • c'') Abspalten unter alkalischen Bedingungen der Verbindung von Formel (VIII), um das Harz zu eliminieren und somit die gewünschte Verbindung von Formel (I) zu erhalten, und, wenn gewünscht, Umwandeln der so erhaltenen Verbindung von Formel (I) in eine andere Verbindung von Formel (I); und/oder, wenn gewünscht, umwandeln der Verbindung von Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder des Salzes davon in eine freie Verbindung der Formel (I).
  • In Schritt a''') kann die Reaktion zwischen dem Isocyanatomethylpolystyrenharz der Formel (VI) und der Verbindung der Formel (I), wie darin definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril, Toluen oder einer Mischung daraus, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 5°C bis ungefähr 35°C und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variiert, durchgeführt werden.
  • Nach dem die Umwandlung einer Verbindung von Formel (VII) in eine Verbindung von Formel (VIII) wie zuvor beschrieben, durchgeführt wurde, wird die nachfolgende Abspaltung des Harzes, in Schritt c''), unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, in dem gemäß konventionellen Techniken gearbeitet wird. Als ein Beispiel können wässerige Natrium- oder Kaliumhydroxide in der Anwesenheit eines geeigneten Co-Solvens, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan oder Acetonitril verwendet werden.
  • Die Umwandlung einer Verbindung von Formel (VII) in eine Verbindung von Formel (VIII) kann unter milden operativen Bedingungen, bei Temperaturen, die von ungefähr 5°C bis ungefähr 60°C variieren, und für eine Zeit, die von ungefähr 2 Stunden bis ungefähr 7 Tagen variiert, durchgeführt werden.
  • Was Schritt b) des Verfahrens betrifft, kann die optionale Umwandlung einer Verbindung von Formel (I) oder, bevorzugter, von Formeln (IV) oder (VII) in die entsprechenden Derivate von Formel (I), (V) bzw. (VIII) und in welchen R kein Wasserstoff ist, gemäß konventionellen Techniken durchgeführt werden, die im Fachgebiet zur Alkylierung, Acylierung oder Sulfonylierung von Aminogruppen bekannt sind.
  • Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I), worin R, das kein Wasserstoff ist, gewählt ist aus: R', -COR', -COOR', -SO2R', -SO2NHR' und -SO2NR'R'', worin R' und R'' die Werte haben, wie sie in Formel (I) oben gegeben sind; und R1 und R2 wie oben definiert sind, hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung von Formel (I), worin R Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Verbindung von Formel (IX) R-Y (LX)worin R die oben angegebenen Bedeutungen, anders als Wasserstoff, hat, und Y ist eine geeigneten Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Die obigen Bedingungen sind analog anwendbar auf sowohl die Umwandlung einer Verbindung von Formel (IV) in eine Verbindung von Formel (V), durch Reaktion mit einem Derivat von Formel (IX), als auch auf die Umwandlung einer Verbindung von Formel (IX) zu einer Verbindung von Formel (VIII) durch Reaktion mit einem Derivat von Formel (IX).
  • Die obige Reaktion kann gemäß konventionellen Verfahren durchgeführt werden, die im Fachgebiet zur Acylierung, Sulfonylierung oder Alkylierung von Aminogruppen bekannt sind, zum Beispiel in der Anwesenheit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden variiert. Aus dem vorhergehenden ist es für die Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß die Herstellung der Verbindungen von Formel (I), in denen R gleich -SO2NR'R'' ist, tatsächlich durchgeführt werden kann, wie oben beschrieben, oder, alternativ, durch richtiges Reagieren einer Verbindung von Formel (I) oder (V), in der R gleich -SO2NHR' ist, mit irgendeinem geeigneten alkylierenden Teil, gemäß wohl bekannten Methodiken zur Herstellung von disubstituierten Sulfonamiden.
  • Eine Verbindung von Formel (I), worin R eine -CONHR' Gruppe ist, R' die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff hat, X, R1 und R2 wie oben definiert sind, kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung von Formel (I), in der R gleich Wasserstoff ist, mit einer Verbindung von Formel (X) R'NCO (X)worin R' wie oben definiert, außer Wasserstoff, ist.
  • Dieselben Bedingungen sind in analoger Weise sowohl anwendbar auf die Umwandlung einer Verbindung von Formel (IV) in eine Verbindung von Formel (V), durch Reaktion mit einem Derivat von Formel (X), als auch auf die Umwandlung einer Verbindung von Formel. (VII) zu der Verbindung von Formel (VIII) durch Reaktion mit einem Derivat von Formel (X).
  • Verbindungen von Formel (I), (V) oder (VIII), worin R eine -CONHR' Gruppe ist, können wahlweise weiter mit einer Verbindung von Formel (XI) reagiert werden R''-Y (XI)worin R' wie oben definiert, außer Wasserstoff, ist, und Y ist eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, um die entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (V) oder (VIII) zu erhalten, worin R -CONR'R'' ist, wobei R' und R'' keine Wasserstoffatome sind.
  • Die Reaktion zwischen den oben genannten Verbindungen (I), (IV) oder (VII) mit einer Verbindung von Formel (X) kann ausgeführt werden in der Anwesenheit einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur. Die Reaktionszeit kann von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variieren.
  • Die wahlweise nachfolgende Umwandlung einer Verbindung von (I), (V) oder (VIII), worin R gleich -CONHR' ist, in ein entsprechendes Derivat, worin R gleich -CONR'R'' ist, wird durchgeführt gemäß konventionellen Verfahren, die verwendet werden, um die substituierte Ureidoderivate herzustellen.
  • Eine Verbindung von Formel (I) oder (V), worin R eine -CONR'R'' Gruppe ist, R' und R'' die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff haben, X, R1 und R2 wie oben definiert sind, kann hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung von Formel (I) oder (IV), worin R gleich Wasserstoff ist, mit 4-Nitrophenylchlorformat und darauf folgend mit einer Verbindung von Formel (XII) R'R''NH (XII)worin R' und R'' wie oben definiert, außer Wasserstoff sind.
  • Die Reaktion wird gemäß konventionellen Verfahren durchgeführt, welche verwendet werden, um die substituierte Ureidoderivate herzustellen.
  • In analoger Weise kann eine Verbindung von Formel (VIII), worin R eine -CONR'R'' Gruppe ist, R' und R'' die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff haben, X, R1 und R2 die oben definiert sind, hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung von Formel (VII), worin R gleich Wasserstoff ist, mit 4-Nitrophenylchlorformiat, und, nachfolgend, mit einer Verbindung von Formel (XII) wie oben definiert.
  • Alternativ kann eine Verbindung von Formel (I), oder eine Verbindung von Formel (IV), worin R gleich Wasserstoff ist, unter reduktiven Bedingungen mit einer Verbindung von Formel (XIII) reagiert werden R'-CHO (XIII)worin R', welches wie oben definiert kein Wasserstoffatom ist, um eine entsprechende Verbindung von Formel (I) oder (V) zu erhalten, worin R eine R'CH2-Gruppe ist und wobei R' wie oben definiert kein Wasserstoff ist.
  • In analoger Weise kann eine Verbindung von Formel (VII), worin R gleich Wasserstoff ist unter reduktiven Bedingungen mit einer Verbindung von Formel (XIII), wie oben definiert, reagiert werden, um eine entsprechende Verbindung von Formel (VIII) zu erhalten, worin R eine R'CH2-Gruppe ist und wobei R' wie oben definiert kein Wasserstoff ist.
  • Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Acetonitril ausgeführt, wahlweise in der Anwesenheit von Essigsäure, Ethanol oder Methanol als Co-Solventien, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 4 Tagen variiert. Konventionelle Reduktionsmittel in dem Reaktionsmedium sind zum Beispiel Natriumborhydrid, Natriumtriacethoxyborhydrid, und dergleichen.
  • Aus den vorhergehenden ist es für die Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß jede der obigen Verbindungen von Formel (I), (IV), (V), (VII) und (VIII) konventionell umgewandelt werden kann, in andere Derivate (I), (IV), (V), (VII) oder (VIII), auch durch geeignetes Reagieren von anderen funktionellen Gruppen als der R Gruppe ausführlich oben beschrieben, gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren.
  • In einem weiteren Beispiel können die Verbindungen von Formel (I) oder (VIII), worin R1 -COOMe ist, hydrolisiert werden zu den entsprechenden Verbindungen von Formel (I) oder (VIII), worin R1 -COOH ist, durch Behandlung mit einer geeigneten Base, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid, gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren.
  • Jede der oben genannten Verbindungen von Formel (I) oder (VIII), und worin R1 eine -COOH Gruppe ist, kann leicht umgewandelt werden in andere Derivate (I) oder (VIII) durch geeignetes Reagieren der Carbonsäuregruppe gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren.
  • Insbesondere kann eine Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin R1 eine -CONR'R'' Gruppe ist, R' und R'' die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff haben, R wie oben definiert, außer Wasserstoff, ist, und X und R2 wie oben definiert sind, hergestellt werden durch Reagieren einer entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (VIII) worin R1 eine -COOH Gruppe ist, mit einem Kondensationsmittel und, darauf folgend, mit einer Verbindung von Formel (XII) R'R''NH (XII)worin R' und R'' wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion wird ausgeführt gemäß konventionellen Verfahren, die verwendet werden, um Amide herzustellen. In ähnlicher Weise kann eine Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin R1 -COR' ist, R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, R kein Wasserstoff ist und R2 und X wie oben definiert sind, hergestellt werden durch Reagieren einer entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin R1 eine Weinreb Amido -CONCH3OCH3 Gruppe ist, mit einer Verbindung von Formel (XIV) R'Li (XIV)worin R' wie oben definiert, nicht Wasserstoff ist.
  • Die Reaktion wird ausgeführt gemäß konventionellen Verfahren, die verwendet werden, um Ketone herzustellen. Als ein Beispiel kann die Reaktion zwischen den obigen Verbindungen (I) oder (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV) in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt werden, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Toluen, Diethylether, Hexan, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –78°C bis ungefähr 10°C und für eine Zeit, die von ungefähr 10 Minuten bis ungefähr 72 Stunden variiert. Eine Verbindung von Formel (I) oder (V), worin R1 eine Weinreb Amido CONCH3OCH3 Gruppe ist, kann erhalten werden durch bekannte Verfahren.
  • Alternativ kann eine Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin R1 eine -COOR' Gruppe ist, R' die oben angegebenen Bedeutungen außer Wasserstoff, hat R kein Wasserstoff ist, und R2 und X wie oben definiert sind, hergestellt werden durch Reagieren einer entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin R1 eine -COOH Gruppe ist, mit einer Verbindung von Formel(XV) R'OH (XV)worin R' wie oben definiert kein Wasserstoff ist.
  • Die Reaktion wird gemäß konventionellen Verfahren durchgeführt, die verwendet werden, um Ester herzustellen.
  • Ebenso kann die Herstellung der Verbindungen von Formel (V) oder (VIII), worin R1 gleich -SO2NR'R'' ist, tatsächlich wie unten beschrieben durchgeführt werden oder, alternativ durch richtiges Reagieren einer Verbindung von Formel (V) oder (VIII) worin R1 gleich -SO2NHR' ist, mit irgendeinem geeigneten Alkylierungsteil, gemäß wohl bekannten Methodiken zur Herstellung von disubstituierten Sulfonamiden.
  • Aus dem vorhergehenden ist es für die Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß jede der obigen Verbindungen von Formel (I) und (VIII) bequem in andere Derivate (I) oder (VIII) umgewandelt werden kann, auch durch richtiges Reagieren von anderen funktionellen Gruppen als die R und R1 Gruppen ausführlich oben beschrieben, gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren.
  • Als ein Beispiel kann eine Verbindung von Formel (I) oder (VIII), worin X SO ist, R kein Wasserstoff ist, und R1 und R2 wie oben definiert sind, bequem hergestellt werden, in dem von einer entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (VIII) ausgegangen wird, worin X S ist, mit einem Oxidationsmittel gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren. Die Reaktion kann in der Anwesenheit eines Oxidationsmittels durchgeführt werden, wie zum Beispiel Bor-Trifluoriddiethyletherat in der Anwesenheit von MCPBA, Wasserstoffperoxid in der Anwesenheit von TFA und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Wasser, Methanol, Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (I) oder (VIII), worin X SO2 ist, R kein Wasserstoff ist, und R1 und R2 wie oben definiert sind, bequem hergestellt werden, in dem von einer entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (VIII) ausgegangen wird, worin X S ist, mit einem Oxidationsmittel gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren. Als ein Beispiel kann die Reaktion in der Anwesenheit eines Oxidationsmittels ausgeführt werden, wie zum Beispiel MCPBA, Dimetyhldioxiran, Oxon, Mg Monoperoxyphthalat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Acetonitirl, Wasser, Methanol, Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur und für einen Zeitraum, der von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 48 Stunden variiert.
  • In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin X NR ist, R' und R keine Wasserstoffatome sind, und R1 und R2 wie oben definiert sind, bequem hergestellt werden, in dem von einer entsprechenden Verbindung von Formel (V) oder (VIII) ausgegangen wird, worin X NH ist, durch Reaktion mit einer Verbindung von Formel (XVI) R'-Y (XVI)worin R', das wie oben definiert ist, kein Wasserstoff ist, und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, vorzugsweise Chlor oder Brom. Diese letztere Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, wie zum Beispiel Natriumhydrid, tBuOK, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückfluß.
  • Aus dem vorhergehenden ist es der Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß jede der obigen Verbindungen von Formel (I), (V) und (VIII) bequem in andere Derivate (I), (V) oder (VIII) umgewandelt werden können, auch durch richtiges Reagieren von anderen funktionellen Gruppen als die R, R1 oder X Gruppen, ausführlich oben beschrieben, gemäß konventionellen organischen Syntheseverfahren.
  • Als ein Beispiel können die obigen Verbindungen (I) oder (VIII), worin R2 gleich -CH2OH oder -OH ist, R kein Wasserstoff ist, und R1 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung von Formel (XVI) reagiert werden R'-Y (XVI)worin R', welches wie oben definiert kein Wasserstoff ist, und Y eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie oben definiert, um die entsprechenden Verbindungen mit R2 als -CH2OR' oder OR' Gruppe zu erhalten.
  • Diese letztere Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, wie zum Beispiel Natriumhydrid, N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur.
  • Wie es von der Person, die im Fachgebiet bewandert ist, wirklich anerkannt werden wird, müssen, wenn die Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, die Gegenstand der Erfindung sind, optionale funktionelle Gruppen innerhalb sowohl der Ausgangsmaterialien oder der Intermediate davon, und welche zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, geeignet geschützt werden gemäß konventionellen Techniken. Ebenso kann die Umwandlung dieser letzteren in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Alle der Verbindungen von Formel (II), (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) und (XVI) gemäß dem Verfahren, das Gegenstand der Erfindung ist, umfassend jede Variante davon, sind bekannt oder können gemäß bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Insbesondere sind die Verbindungen von Formel (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII) kommerziell erhältlich oder leicht herzustellen gemäß konventionellen Verfahren; die Verbindungen von Formel (II) statt dessen können hergestellt werden durch Oxidieren einer Verbindung von Formel (XVII)
    Figure 00230001
    worin R1, R2 und X wie oben definiert sind und R3 ist eine niedere Alkylgruppe, gemäß konventionellen Verfahren, die in der Literatur berichtet sind. Als ein Beispiel kann die Reaktion in der Anwesenheit eines passenden Oxidationsmittels ausgeführt werden, wie zum Beispiel Wasserstoffperoxid, 3-Chlorperoxybenzoesäure, Oxon, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, DMF, Aceton, Toluen, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Wasser, Essigsäure, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr –10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 4 Tagen variiert.
  • Verbindungen von Formel (XVII), worin R1, R3 und X wie oben definiert sind, und R2 ein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch Arbeiten in Analogie zu dem Verfahren, das beschrieben ist durch Wilson K. J. et al., in J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001), 915–918, beginnend von einer Verbindung der Formel (XVIII)
    Figure 00240001
  • Die Verbindungen von Formel (XVII), worin R1, R3 und X wie oben definiert sind, und R2 kein Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch behandeln einer Verbindung von Formel (XVIII) mit Natriumnitrit, und durch nachfolgendes Reagieren des so erhaltenen Diazoniumsalzes gemäß konventionellen Verfahren, um die gewünschten R2 Substituenten zu erhalten.
  • Auch die Verbindungen von Formel (XVIII), worin R1 -COOMe ist, R3 eine Methylgruppe ist und X S ist, können gemäß den zuvor genannten Verfahren, beschrieben durch Wilson K. J. et al., hergestellt werden, in dem von einer Verbindung von Formel (XV) ausgegangen wird.
  • Die entsprechenden Verbindungen von Formel (XVIII), worin R1 -COOR', -SO2R', -SO2NHR' oder SO2NR'R'' ist, und R3 und X wie oben definiert sind, können auch analog hergestellt werden durch Verwenden der zuvor genannten Verfahren, beschrieben durch Wilson K. J. et al.
  • Eine Verbindung von Formel (XVIII), worin R1 -COOtBu ist, kann konventionell hergestellt werden durch die entsprechende Verbindung von Formel (XVIII), worin R1 -COOMe ist, durch Verwenden von Standardverfahren, die im Fachgebiet wohl bekannt sind.
  • Eine Verbindung von Formel (XVIII), worin R1 -COOR', -SO2R', -SO2NHR' oder SO2NR'R'' ist, und R2 und X wie oben definiert sind, kann konventionell hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung von Formel (XIX)
    Figure 00250001
    worin R1 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung von Formel (XX)
    Figure 00250002
    worin R3 wie oben definiert ist.
  • Diese letztere Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluen, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden variiert.
  • In einem weiteren Beispiel kann eine Verbindung von Formel (XVIII), worin R1 R' ist, und R3 und X wie oben definiert sind, bequem hergestellt werden, durch Reaktion einer Verbindung von Formel (XXI)
    Figure 00250003
    worin R1 R' ist und X wie oben definiert ist, mit einer Verbindung vonf (XX) wie oben definiert. Die Reaktion kann in der Anwesenheit einer Base ausgeführt werden, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Toluen, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10°C bis Rückflußtemperatur und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden variiert, und nachfolgend, durch Behandeln des erhaltenen Produkts mit Zinkpulver in Essigsäure oder Magnesiumpulver in Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 10°C bis 60°C und für eine Zeit, die von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 96 Stunden variiert.
  • Letztlich ist, aus allem vorhergehenden, auch klar für die Person, die im Fachgebiet bewandert ist, daß die Verbindungen von Formel (I) der Erfindung auch hergestellt werden können, in dem die oben beschriebenen Reaktionen in kombinierter Weise durchgeführt werden.
  • Als ein Beispiel können die Verbindungen von Formel (VII), gestützt auf Harzpartikel, hergestellt wie oben beschrieben, mit einer Vielzahl von Verbindungen der Formeln von (IX) bis (XVI) reagiert werden, um tausende von verschiedenen Verbindungen von Formel (VIII) zu erhalten, gemäß kombinatorischen Chemieverfahren. Diese letzteren Derivate können dann wiederum bequem in die Derivate von Formel (I) der Erfindung umgewandelt werden.
  • Es ist daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung eine kombinatorische chemische Bibliothek, die eine Vielzahl von Gliedern der Formel (VIII) umfaßt
    Figure 00260001
    worin
    X NR', O, S, SO oder SO2 ist;
    jedes von R und R1, welche gleich oder unterschiedlich sind, ist unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine wahlweise substituierte Gruppe gewählt aus R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2R', -SO2NHR' oder -SO2NR'R'', worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer wahlweise weiter substituierten geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe;
    R2 ist eine wahlweise substituierte Gruppe gewählt aus R', -CH2OR' und OR', worin R' wie oben definiert ist; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  • Vorzugsweise ist das oben genannte Harz ein Polystyrenharz, insbesondere ein Methylisocyanatpolystyrenharz.
  • Das genannte Harz kann dann abgespalten werden in dem gemäß konventionellen Verfahren gearbeitet wird, um zu einer Vielzahl von Verbindungen von Formel (I) zu führen.
  • Es ist daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer chemischen Bibliothek von Verbindungen, die zwei oder mehrere Derivate von Formel (I) umfaßt
    Figure 00270001
    worin
    X NR', O, S, SO oder SO2 ist;
    jedes von R und R1, welche gleich oder unterschiedlich sind, ist unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe gewählt aus R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2R', -SO2NHR' oder -SO2NR'R''; worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe;
    R2 ist gewählt aus R', -CH2OR' und OR', worin R' wie oben definiert ist; und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht 3-Amino-5-phenyl-1H-furo[2,3-c]pyrazol oder 3-Amino-4-phenyl-5-phenylsulfonyl-1H-thieno-[2,3-c]pyrazol ist, zur Erhaltung von Verbindungen von Formel (I).
  • Aus allem obigen ist es der Person, die im Fachgebiet bewandert ist, klar, daß so bald eine Bibliothek von Verbindungen von Formel (I) so hergestellt wurde, zum Beispiel bestehend aus mehreren hunderten von Gliedern, das diese Bibliothek in sehr vorteilhafterweise verwendet werden kann zum Screening in Richtung von gegebenen Kinasen, wie früher berichtet.
  • Siehe, als eine allgemeine Referenz für Bibliotheken von Verbindungen und Verwendungen davon als Werkzeuge zum Screening von biologischen Aktivitäten, J. Med. Chem. 1999, 42, 2373–2382; und Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223–226.
  • PHARMAKOLOGIE
  • Die Verbindungen von Formel (I) sind aktiv als Proteinkinaseinhibitoren und sind deshalb nützlich, zum Beispiel, um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen zu begrenzen. Insbesondere sind sie aktiv als Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinase (cdk) und auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen, wie zum Beispiel Proteinkinase C in unterschiedlichen Isoformen, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1 Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, Weelkinase, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek und somit sind sie wirksam in der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen assoziiert sind.
  • In der Therapie können sie in der Behandlung von verschiedenen Tumoren verwendet werden, wie zum Beispiel denjenigen, die zuvor berichtet wurden, ebenso wie in der Behandlung von anderen zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Psoriasis, glatte Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose und postoperativer Stenose und Restenose in der Behandlung der Alzheimer Erkrankung.
  • Die hemmende Aktivität von vermeintlichen cdk/Cyclininhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen wird bestimmt durch ein Assayverfahren basierend auf der Verwendung der SPA Technologie (Amersham Pharmacia Biotech).
  • Der Assay besteht aus der Übertragung von radioaktiv markiertem Phosphatanteil durch die Kinase auf ein biotinyliertes Substrat. Dem resultierenden 33P-markierten biotinylierten Produkt wird erlaubt an Streptavidin-beschichtete SPA Kügelchen zu binden (Biotinkapazität 130 pmol/mg) und das emittierte Licht wurde in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Inhibitionsassay der cdk2/Cyclin A Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 4 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 10 μM ATP (0,1 mikroCi P33γ-ATP), 1,1 nM Cyclin A/CDK2 Komplex, Inibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer enthaltend 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Titon X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen. Nach 20 Mnuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs enthaltend 100 μl von 5 M CsCl überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät abgelesen.
  • IC50 Bestimmung:
  • Inhibitoren wurden bei verschiedenen Konzentrationen im bereich von 0,0015 bis 10 μM getestet. Experimentelle Daten wurden durch das Computerprogramm GraphPad Prizm analysiert unter Verwendung der vier Parameter logistischen Gleichung: y = Boden + (Spitze-Boden)/(1 + 10^((logIC50 – x)·Neigung))worin x der Logarithmus der Inhibitorkonzentration ist, y ist die Reaktion; y beginnt am Boden und geht an die Spitze mit einer sigmoiden Form.
  • Ki Berechnung:
  • Experimentelles Verfahren:
  • Die Reaktion wurde in Puffer ausgeführt (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT), der 3,7 nM Enzym, Histon und ATP (konstantes Verhältnis von kaltem/markiertem ATP 1/3000) enthielt. Die Reaktion wurde mit EDTA gestoppt und das Substrat wurde auf Phosphomembran (Multiscreen 96 Auskerbungen Platten von Millipore) eingefangen. Nach ausgedehntem Waschen wurden die Multiscreen Platten auf einem Top Counter gelesen. Die Kontrolle (Zeit null) für jede ATP und Histon Konzentration wurde gemessen.
  • Experimentelles Design:
  • Reaktionsgeschwindigkeiten wurden bei vier ATP, Substrat (Histon) und Inhibitorkonzentrationen gemessen. Eine 80 Punkt Konzentrationsmatrix wurde um die entsprechenden ATP und Substrat Km Werte, und die Inhibitor IC50 Werte (0-, 3-, 1-, 3-, 9-fach die Km oder IC50 Werte) entworfen. Ein vorläufiges Zeitverlaufsexperiment in der Abwesenheit von Inhibitor und bei den unterschiedlichen ATP und Substratkonzentrationen erlaubt die Auswahl einer einzelnen Endpunktzeit (10 Min) in dem linearen Bereich der Reaktion für das Ki Bestimmungsexperiment.
  • Kinetische Parameterabschätzungen:
  • Kinetische Parameter wurden abgeschätzt durch gleichzeitige nicht lineare Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate unter Verwendung von [Gleichung 1] (kompetitiver Inhibitor in Bezug auf ATP, zufälliger Mechanismus) unter Verwendung des kompletten Datensatzes (80 Punkte):
    Figure 00300001
    worin A = [ATP], B = [Substrat], I = [Inhibitor], Vm = maximale Geschwindigkeit, Ka, Kb, Ki der Dissoziationskonstanten von ATP, Substrat bzw. Inhibitor. α und β der Cooperativitätsfaktor zwischen Substrat und ATP Bindung bzw. Substrat und Inhibitorbindung.
  • Zusätzlich werden die ausgewählten Verbindungen charakterisiert auf einem Feld von ser/thre Kinasen, strikt in Zusammenhang mit dem Zellcyclus (cdk2/Cylin E, cdk1/Cyclin 31, cdk5/p25, cdk4/Cyclin D1), und auch für die Spezifität auf MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 und Cdc 7.
  • Inhibitionsassay von cdk2/Cyclin E Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 μM ATP (0,3 mikroCi P33γ-ATP), 4 ng GST-Cyclin E/CDK2 Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, der 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt, gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard TOP Count Radioaktivitätslesegerät abgelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der cdk1/Cyclin B1 Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 4 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 20 μM ATP (0,2 mikroCi P33γ-ATP), 3 ng Cyclin B/CDK1 Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen, gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt. Nach 20 Minuten Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5 M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung von Kügelchen zur Spitze des Optiplates zu erlauben und 4 Stunden stehen gelassen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der cdk5/25 Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der cdk5/p25 Aktivität wird gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 μM ATP (0,3 mikroCi P33γ-ATP), 15 ng CDK5/p25 Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 35 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, der 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt, gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der cdk4/Cyclin D1 Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 0,4 μM Mäuse GST-Rb (769-921)(#sc-4112 von Santa Cruz) Substrat, 10 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 100 ng Baculovirus exprimiertes GST-cdk4/GST-Cyclin D1, geeignete Konzentrationen von Inhibitor in einem Endvolumen von 50 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach 40 Minuten bei 37°C Inkubation wurde die Reaktion durch 20 μl EDTA 120 mM gestoppt.
  • Einfang:
  • 60 ml wurden aus jeder Auskerbung auf die MultiScreen Platte überführt, um die Substratbindung an Phosphozellulosefilter zu erlauben. Die Platten wurden dann 3 mal mit 150 μl/Auskerbung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScrren Filtrationsystem gefiltert.
  • Detektion:
  • Man ließ die Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100 μl/Auskerbung Szintillationsmittel hinzugefügt und das 33P markierte Rb Fragment wurde durch Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument detektiert.
  • IC50 Bestimmung:
  • siehe oben
  • Inhibitionsassay der MAPK Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM im Hause biotinyliertes MBP (Sigma # M-1891) Substrat, 15 μM ATP (0,15 mikroCi P33γ-ATP), 30 ng GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 35 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, der 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt, gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard TOP Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der PKA Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 10 μM ATP (0,2 mikroCi P33γ-ATP), 0,45 U PKA (Sigma #2645), Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (IRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 90 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 ml PBS Puffer, welcher 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt, gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 ml Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der EGFR Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM im Hause biotinyliertes MBP (Sigma # Mischung-1891) Substrat, 2 μM ATP (0,04 mikroCi P33γ-ATP), 36 ng Insektenzellen exprimiertes GST-EGFR, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2, 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM, + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach Inkubation für 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, welcher 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, die 100 μl 5 CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der IGF1-R Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der IGF1-R Aktivität wird gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Enzymaktivierung:
  • IGF1-R muß durch Autophosphorylierung aktiviert werden, bevor das Experiment begonnen wird. Unmittelbar vor dem Assay wird eine konzentrierte Enzymlösung (694 nM) für eine halbe Stunde bei 28°C in der Anwesenheit von 100 μM ATP inkubiert und dann zu der Arbeitsverdünnung in dem angegebenen Puffer gebracht.
  • Kinasereaktion:
  • 10 μM biotinyliertes IRS1 Peptid (PRIMM) Substrat, 0–20 μM Inhibitor, 6 μM ATP, 1 mikroCi 33P-ATP, und 6 nM GST-IGF1-R (vorinkubiert für 30 Minuten bei Raumtemperatur mit kaltem 60 μM kaltem ATP) in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (50 mM HEPES pH 7,9, 3 mM MnCl2, 1 mM DTT, 3 μM NaVO3) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 ungefähr Boden Auskerbungsplatte hinzugefügt. Nach Inkubation für 35 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, welcher 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen enthielt, gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • Inhibitionsassay der Aurora-2 Aktivität
  • Kinasereaktion:
  • 8 μM biotinyliertes Peptid (4 Wiederholungen von LRRWSLG), 10 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 7,5 ng Aurora 2, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0,2 mg/ml BSA, 3 μM Orthovanadat) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach 60 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt und biotinyliertes Peptid wurde eingefangen durch Zugabe von 100 μl der Kügelchensuspension.
  • Schichtbildung:
  • 100 μl von CsCl2 5 M wurden zu jeder Auskerbung hinzugefügt und 4 Stunden stehen gelassen bevor die Radioaktivität in dem Top Count Instrument gezählt wurde.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität wird gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Das Biotin-MCM2 Substrat wird trans-phosphoryliert durch den Cdc7/Dbf4 Komplex in der Anwesenheit von ATP, das mit γ33-ATP verfolgt wurde. Das phosphorylierte Biotin-MCM2 Substrat wird dann durch Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen eingefangen und das Ausmaß der Phosphorylierung wird durch β-Zählung bewertet.
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität wurde in einer 96 Auskerbungenplatte gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Zu jeder Auskerbung der Platte wurde folgendes hinzugefügt:
    • – 10 μl Substrat (biotinyliertes MCM 2,6 μM Endkonzentration)
    • – 10 μl Enzym (Cdc7/Dbf4, 17,9 nM Endkonzentration)
    • – 10 μl Testverbindung (12 ansteigende Konzentrationen in dem nM bis μM Bereich, um eine Dosis-Antwort-Kurve zu erzeugen)
    • – 10 μl einer Mischung aus kaltem ATP (2 μM Endkonzentration) und radioaktivem ATP (1/5000 molares Verhältnis mit kaltem ATP) wurde dann verwendet, um die Reaktion zu starten, welche man bei 37°C statt finden ließ.
  • Substrat, Enzym und ATP wurden in 50 mM HEPES pH 7,9 enthaltend 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaVO3, 2 mM Glycerophosphat und 0,2 mg/ml BSA verdünnt. Das Lösungsmittel für Testverbindungen enthielt auch 10% DMSO.
  • Nach Inkubation für 60 Minuten wurde die Reaktion gestoppt, in dem zu jeder Auskerbung 100 μl PBS pH 7,4 enthaltend 50 mM EDTA, 1 mM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen hinzugefügt wurde.
  • Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs, welche 100 μl 5 M CsCl enthielten, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Minuten in einem Packard Top Count Radioaktivitätslesegerät gelesen.
  • IC50 Bestimmung:
    • siehe oben
  • Hinsichtlich der oben genannten biologischen Aktivitäten können die Verbindungen der Erfindung nützlich sein in der Therapie, zum Beispiel um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen zu begrenzen. Genauer können die Bicyclo-Pyrazole der Erfindung nützlich sein in der Behandlung einer Vielzahl von Krebserkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Karzinome verschiedener Organe, Gewebe und Drüsen, wie zum Beispiel der Blase, Brust, Kolon, der Niere, Leber, Lunge, einschließlich Haferzellkarzinom, der Speiseröhre, Gallenblase, der Eierstöcke, Pankreas, Magen, Cervix, der Schilddrüse, Prostata, und Haut, einschließlich Plattenepithelkarzinom; hämatopoietischet Tumoren myeloider Abstammung, einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter lymphoplastischer Leukämie, B-Zelllymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin's Lymphom, Non-Hodgkin's Lymphom, lymphozytischem Lymphom und Burkett's Lymphom; hämatopoietischen Tumoren myeloider Abstammung, einschließlich akuter und chronischer myelogener Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und pomyelocytischer Leukämie; Tumoren mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrocytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen; anderen Tumoren, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoakanthomen, Schilddrüsenfolikelkrebs und Kaposi Sarkom. Aufgrund der Schlüsselrolle der PKs in der Regulierung der Zellproliferation können die Bicyclo-Pyrazole der Erfindung auch nützlich sein in der Behandlung einer Vielzahl von zellproliferativen Erkrankungen wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis, Polyposis, Neurofibromatosis, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose. Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein in der Behandlung der Alzheimer Erkrankung, wie vorgeschlagen durch die Tatsache, daß cdk5 in die Phosphorylierung des Tauproteins involviert ist (J. Biochem., 117, 741–749, 1995). Die Verbindungen der Erfindung können, als Modulatoren der Apoptose, auch nützlich sein in der Behandlung von Krebs, viralen Infektionen, der Prävention der AIDS Entwicklung in HIV-infizierten Personen, autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Krankheiten. Die Verbindungen der Erfindung können nützlich sein in der Hemmung der Tumorangiogenese und -metastasebildung.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind geeignet zur Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel an Menschen, durch die üblichen Wege. Der Dosierspiegel hängt üblicherweise ab von dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung, angepaßt für die orale Verabreichung der Verbindungen der Erfindung, zum Beispiel N-Benzyl-3-{[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[3,2-c]pyrazol-5-carboxamid, im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg pro Dosis, von 1 bis 5 mal täglich liegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Reihe von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, zum Beispiel intramuskulär, durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion; oder durch transdermale Verabreichung.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung entweder als einzelne Wirkstoffe oder, alternvativ, in einem Kombinationstherapieverfahren umfassend zusätzliche Antikrebsbehandlungen wie zum Beispiel Bestrahlungstherapie oder Chemotherapieregimes in Kombination mit cytostatischen oder cytotoxischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Antibiotikatyp, Alkylierungsmitteln, Antimetabolitwirkstoffen, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Interferontyp, Cyclooxygenaseinhibitoren (zum Beispiel COX-2 Inhibitoren, insbesondere Celecoxib, Rofecoxib, Parecoxib und Valdecoxib), Metallomatrixproteaseinhibitoren, Telomeraseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, anti- Wachstumsfaktorrezeptorwirkstoffen, anti-HER Wirkstoffen, anti-EGFR Wirkstoffen, anti-angiogenen Wirkstoffen, Farnesyltransferaseinhibitoren, ras-raf Signalübertragungsweginhibitoren, Zellcyclusinhibitoren, anderen cdk Inhibitoren, Tubulin-bindenden Wirkstoffen, Topoisomerase I Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren und dergleichen verabreicht werden.
  • Wenn als eine feste Dosis formuliert, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosierbereichs, der oben beschrieben ist, und den anderen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff innerhalb des anerkannten Dosierbereichs.
  • Verbindungen der Formel (I) können nacheinander mit bekannten Antikrebswirkstoffen verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Die Erfindung stellt daher auch ein Verfahren bereit zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich Menschen, das an einer Krankheit leidet, welche bewirkt ist durch und/oder assoziiert ist mit einer veränderten (fehlregulierten) Proteinkinaseaktivität, umfassend das Verabreichen an das Säugetier, das dies benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Bicyclo-Pyrazolverbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, während gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Antikrebsbehandlungen durchgemacht werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, verursacht durch und/oder assoziiert mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität, in einem Patienten, der gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Antikrebsbehandlungen durch macht.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann, umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise hergestellt gemäß konventionellen Verfahren und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung, folgendes enthalten: Verdünnungsmittel, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Rohrzucker, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Kieselerde, Talkum, Stearinsäure, Magnesium oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, Gummiarabikum, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; brausende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Lezithin, Polysorbate, Laurylsulphate; und, im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel mit Hilfe von Misch-, Granulierungs-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs-, oder Filmbeschichtungsprozesse.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspension oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können, zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Gylkole, zum Beispiel Propylenglykol und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, insotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglykol enthalten.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester Oberflächen-aktiven Stoff oder Lezithin.
  • Die folgenden Beispiele sollen hiermit veranschaulichen, ohne irgendeine Einschränkung für die vorliegende Erfindung zu bedeuten.
  • Synthesebeispiele
  • Die folgenden HPLC Verfahren wurden verwendet in der Analyse der Verbindungen die in den Synthesebeispielen, die unten bekannt gemacht sind, angegeben. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Rt" auf die Retentionszeit für die Verbindung unter Verwendung des angegebenen HPLC Verfahrens.
  • Verfahren A
  • HPLC/MS wurde auf einer Waters X Terra RP 18 (4,6 × 50 mm, 3,5 μm) Säule unter Verwendung eines Waters 2790 HPLC Systems, ausgestattet mit einem 996 Waters PDA Detektor und einem Mikromass mod. ZQ Einzelquadropol Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Elektrospray (ESI) Ionenquelle, durchgeführt. Mobile Phase A war Ammoniumacetat 5 mM Puffer (pH 5,5 mit Essigsäure/Acetonitril 95:5) und mobile Phase B war H2O/Acetonitril (5:95). Gradient von 10 bis 90% B in 8 Minuten, gehalten 90% B 2 Minuten. UV Detektion bei 220 nm und 254 nm. Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min. Injektionsvolumen 10 μl. Full scan, Massenbereich von 100 bis 800 amu. Kapillarspannung war 2,5 KV; Wellentemperatur war 120°C; Kern war 10 V. Retentionszeiten (HPLC r. t.) sind in Minuten bei 220 nm oder 254 nm gegeben. Massen sind als m/z Verhältnis angegeben.
  • Verfahren B
  • HPLC/MS wurde durchgeführt auf einer Hypersil C18 BDS (2 × 50 mm, 5 μm) Säule unter Verwendung eines Hewlett Packard 1312A HPLC Systems, ausgestattet mit einem Polymer Labs PL1000 Evaporative Light Scattering Detektor und einem Mikromass ZMD Massenspektrometer, ausgestattet mit einer Elektrospray (ESI) Ionenquelle. Mobile Phase A war wässerige Lösung von Trifluoressigsäure (0,1%, v/v) und mobile Phase B war Acetonitrillösung von Trifluoressigsäure (0,1% v/v). Gradient von 0 bis 95% B in 1,8 Minuten, gehalten 95% B für 0,3 Minuten. Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min. Injektionsvolumen 3 ml. Full scan, Massenbereich von 150 bis 800 amu. Quellentemperatur war 140°C; Kern war 25 V. Retentionszeiten (HPLC r. t.) sind in Minuten angegeben. Massen sind als m/z Verhältnis angegeben.
  • Beispiel 1
  • 4-Cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carbonsäure
  • Wässeriges Natriumhydroxid (20% m/m Lösung, 9 ml) wurde zu einer Lösung von Ethyl 4-Cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carboxylat (10 g, 44 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) bei 5°C hinzugefügt. Nach Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur, wurde Wasser (500 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und der pH wurde auf ungefähr pH 2,5 durch Hinzufügen von 2 N wässeriger Salzsäure eingestellt. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 8,5 g der Titelverbindung zu ergeben.
    Chromatographisches Verfahren A, Rf 2,4; [M+H]+ 200.
  • Beispiel 2
  • tert-Butyl 4-Cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus 4-Cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carbonsäure (2,0 g 10 mmol), Benzyltrimethylammoniumchlorid (2,25 g, 10 mmol), Tertbutylbromid (54 ml, 480 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (36 g, 260 mmol) in Dimethylacetamid (100 ml) wurde bei 60°C für 6 Stunden gerührt.
  • Nach Kühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Chromatographie (Eluent Ethylacetat/n-Hexan 3:1) gereinigt wurde, um 1,5 g der Titelverbindung zu ergeben.
    Chromatographisches Verfahren A, Rf 7,4; [M+H]+ 256.
  • Beispiel 3
  • tert-Butyl-4-cyano-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus tert-Butyl 4-Cyano-5-(methylthio)thiophen-2-carboxylat (1,4 g, 5,5 mmol) und Oxon (14,4 g, 21,5 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis/Wasser (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 1,5 g der Titelverbindung zu ergeben.
    Chromatographisches Verfahren A, Rf 6,2; [M+H]+ 288.
  • Beispiel 4
  • tert-Butyl 4-Cyano-5-hydrazinothiophen-2-carboxylat
  • Eine Mischung aus tert-Butyl 4-Cyano-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat (2,0 g, 7,0 mmol) und Hydrazinhydrat 1,7 ml) in Methylalkohol (30 ml) wurde bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Chromatographie (n-Hexan/Ethylacetat 3:2) ergab 1 g der Titelverbindung.
    Chromatographisches Verfahren A, Rf 5,6; [M+H]+ 240.
  • Beispiel 5
  • tert-Butyl 3-Amino-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxylat
  • Eine Mischung aus tert-Butyl 4-Cyano-5-hydrazinothiophen-2-carboxylat (1,0 g, 4,2 mmol) und Salzsäure (0,7 ml von 37% Lösung) in Methylalkohol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um 0,9 g der Titelverbindung zu ergeben.
    Chromatographisches Verfahren A, Rf 4,5; [M+H]+ 240.
  • Beispiel 6
  • Indem wie in den vorherigen Beispielen beschrieben gearbeitet wird, und indem von irgendeinem geeigneten Ausgangsmaterial gemäß den Verfahren, die Gegenstand der Erfindung sind, ausgegangen wird, können die folgenden Verbindungen der Formel (I) erhalten werden:
    • 1. N-Benzyl-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 2. N-Ethyl-3-{[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 3. 3-{[4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 4. N-Benzyl-3-{[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 5. N-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 6. N-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 7. 3-(Benzoylamino)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 8. 3-(Benzoylamino)-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 9. 3-(Benzoylamino)-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 10. 3-(Benzoylamino)-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 11. 3-(Benzoylamino)-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 12. 3-(Benzoylamino)-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 13. 3-(Benzoylamino)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 14. 3-(Benzoylamino)-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 15. 3-(Benzoylamino)-N-(tert-butyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 16. 3-(Benzoylamino)-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 17. 3-(Benzoylamino)-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 18. 2-Fluor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 19. 2-Fluor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 20. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 21. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 22. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 23. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 24. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 25. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 26. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 27. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 28. N-(tert-Butyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 29. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 30. N-Ethyl-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 31. 2-Chlor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 32. 2-Chlor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 33. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 34. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 35. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 36. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 37. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 38. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 39. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 40. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 41. N-(tert-Butyl)-3-[(2-chlorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 42. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 43. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 44. 2-Methoxy-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 45. 2-Methoxy-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 46. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 47. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 48. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 49. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 50. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 51. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 52. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 53. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 54. N-(tert-Butyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 55. N-Isopropyl-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 56. N-Ethyl-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 57. 2-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 58. 2-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 59. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 60. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 61. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 62. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 63. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 64. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 65. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 66. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 67. N-(tert-Butyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 68. N-Isopropyl-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 69. N-Ethyl-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 70. 3-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 71. 3-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 72. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 73. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 74. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 75. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 76. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 77. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 78. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 79. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 80. N-(tert-Butyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 81. N-Isopropyl-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 82. N-Ethyl-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 83. 4-Fluor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 84. 4-Fluor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 85. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 86. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 87. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 88. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 89. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 90. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 91. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 92. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 93. N-(tert-Butyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 94. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 95. N-Ethyl-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 96. 4-Chlor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 97. 4-Chlor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 98. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 99. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 100. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 101. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 102. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 103. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 104. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 105. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 106. N-(tert-Butyl)-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 107. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 108. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 109. 4-Methoxy-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 110. 4-Methoxy-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 111. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 112. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 113. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 114. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 115. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 116. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 117. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 118. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 119. N-(tert-Butyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 120. N-Isopropyl-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 121. N-Ethyl-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 122. 4-tert-Butyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 123. 4-tert-Butyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 124. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 125. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 126. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 127. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 128. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 129. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 130. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 131. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 132. N-(tert-Butyl)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 133. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 134. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 135. 4-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid;
    • 136. 4-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid;
    • 137. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 138. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 139. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 140. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 141. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 142. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 143. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 144. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylpheny)-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 145. N-(tert-Butyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 146. N-Isopropyl-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 147. N-Ethyl-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 148. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 149. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 150. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 151. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 152. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 153. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 154. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 155. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 156. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 157. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 158. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 159. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 160. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 161. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 162. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 163. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 164. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 165. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 166. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 167. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 168. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 169. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 170. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 171. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 172. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 173. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 174. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 175. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 176. N-(2-Fluorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 177. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 178. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 179. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 180. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 181. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 182. N-(3-Fluorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 183. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 184. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 185. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 186. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 187. N-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 188. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 189. N-(2-Fluorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 190. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 191. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 192. N-(2-Methoxyphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 193. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 194. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 195. N-(3-Fluorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 196. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 197. N-(3-Methoxyphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 198. N-(3-Methylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 199. N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 200. 3-{[(2-Fluorpenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 201. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 202. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 203. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 204. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 205. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 206. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 207. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 208. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 209. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 210. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 211. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 212. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1- yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 213. 3-{[(2-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 214. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 215. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 216. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 217. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 218. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 219. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 220. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 221. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 222. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 223. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 224. N-(3-Methylphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 225. 3-{[(2-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 226. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 227. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 228. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 229. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 230. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 231. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 232. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 233. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 234. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 235. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 236. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 237. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 238. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazinyl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 239. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-o]pyrazol-5-carboxamid;
    • 240. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 241. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 242. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 243. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 244. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 245. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 246. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 247. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 248. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 249. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-metoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 250. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 251. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 252. 3-[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 253. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 254. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 255. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 256. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 257. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 258. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 259. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 260. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 261. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 262. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 263. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 264. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 265. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 266. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 267. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 268. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 269. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 270. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 271. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 272. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 273. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 274. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 275. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 276. N-(3-Methylphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 277. 3-{[(4-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 278. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 279. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 280. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 281. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 282. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 283. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 284. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 285. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 286. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 287. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 288. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 289. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 290. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 291. N-Benzyl-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 292. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 293. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 294. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 295. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 296. 3-{{(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 297. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 298. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 299. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 300. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 301. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 302. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 303. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 304. N-Benzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 305. N-(2-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 306. N-(2-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 307. N-(2-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 308. 3-{[(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 309. N-(3-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 310. N-(3-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 311. 3-{{(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 312. N-(4-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 313. N-(4-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 314. N-(4-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 315. 3-{[(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 316. N-(3-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 317. N-Benzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 318. N-(2-Fluorbenzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 319. N-(2-Chlorbenzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 320. 3-{[(Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 321. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 322. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 323. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 324. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 325. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 326. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 327. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 328. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 329. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 330. N-Benzyl-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 331. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 332. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 333. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 334. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 335. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 336. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 337. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 338. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 339. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 340. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 341. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 342. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 343. N-Benzyl-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 344. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 345. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 346. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 347. 3-{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 348. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 349. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 350. 3-1{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 351. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 352. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 353. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 354. 3-{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 355. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 356. N-Benzyl-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 357. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 358. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 359. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 360. N-(2-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 361. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 362. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 363. N-(3-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 364. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 365. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 366. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 367. N-(4-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 368. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 369. N-Benzyl-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 360. N-(2-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 371. N-(2-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 372. N-(2-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 373. N-(2-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 374. N-(3-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 375. N-(3-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 376. N-(3-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 377. N-(4-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 378. N-(4-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 379. N-(4-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 380. N-(4-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 381. N-(3-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 382. N-Benzyl-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 383. N-(2-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 384. N-(2-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 385. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 386. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 387. N-(3-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 388. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 389. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 390. N-(4-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 391. N-(4-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 392. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 393. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 394. N-(3-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 395. N-Benzyl-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 396. N-(2-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 397. N-(2-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 398. N-(2-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 399. N-(2-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 400. N-(3-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 401. N-(3-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 402. N-(3-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 403. N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 404. N-(4-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 405. N-(4-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 406. N-(4-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 407. N-(3-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 408. N-Benzyl-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 409. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 410. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 411. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 412. N-(2-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 413. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 414. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 415. N-(3-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 416. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 417. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 418. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 419. N-(4-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 420. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 421. N-Benzyl-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 422. N-(2-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 423. N-(2-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 424. N-(2-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 425. N-(2-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 426. N-(3-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 427. N-(3-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 428. N-(3-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 429. N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 430. N-(4-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 431. N-(4-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 432. N-(4-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid;
    • 433. N-(3-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid.

Claims (16)

  1. Eine Bicyclo-Pyrazol-Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00670001
    worin X NR', O, S, SO oder SO2 ist; jedes R und R1, welche gleich oder unterschiedlich sind, ist unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe gewählt aus R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2R', -SO2NHR' oder -SO2NR'R''; worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Heterocyclus, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe; R2 ist eine wahlweise substituierte Gruppe gewählt aus R', -CH2OR' und OR', worin R' wie oben definiert ist, worin Arylgruppen Phenyl, Indanyl, Biphenyl, α- oder β-Naphthyl, Fluorenyl, 9,10-Dihydroanthracenyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl, 1,2-Methylendioxyphenyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl-Phenyl, Furyl, Phenyl-furyl, Benzotetrahydrofuranyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Chromenyl, Thienyl, Benzothienyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Tetrazolyl, Tetrazolylphenyl, Pyrrolidinyl-tetrazolyl, Isoindolinyl-Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,6-Diphenyl-Pyridyl, Chinoxalinyl, Pyrazinyl, Phenyl-chinolinyl, Benzofurazanyl, 1,2,3-Triazolyl, 1-Phenyl-1,2,3-triazolyl sind, Heterocyclen sind 1,3-Dioxolan, Pyran, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Azabicyclononan und jede der R, R1, R2, R' und R'' Gruppen kann wahlweise substituiert sein, in irgendeiner ihrer freien Positionen, durch eine oder mehrere Gruppen, gewählt aus: Halogen, Nitro, Oxogruppen (=O), Carboxy, Cyano, Alkyl, perfluoriertem Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl, Aminogruppen, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylamino, Diarylamino, Ureido, Alkylureido oder Arylureido; Carbonylaminogruppen und Derivaten davon, wie beispielsweise Formylamino, Alkylcarbonylamino, Alkenylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Sulfonamido, Alkylsulfonamido und Arylsulfonamido, Hydroxygruppen, Alkoxy, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Cycloalkenyloxy oder Alkylidenaminooxy; Carbonylgruppen, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl; Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulphinyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyloxy, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl oder Dialkylaminosulfonyl, und das pharmazeutisch verträgliche Salz davon, vorausgesetzt, daß die Verbindung nicht 3-Amino-5-phenyl-1H-furo[2,3-c]pyrazol oder 3-Amino-4-phenyl-5phenylsulfonyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X S oder O ist; R ist -CONHR'; R1 ist -COR', -CONHR', -CONR'R'', -SO2NHR' oder -SO2NR'R'', worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt ist aus Wasserstoff oder einer wahlweise substituierten geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe; R2 ist Wasserstoff; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X S ist; R ist -CONHR'; R1 ist -CONHR' oder -CONR'R'', worin jedes von R' und R'', welche gleich oder unterschiedlich sind, gewählt ist aus Wasserstoff oder einer wahlweise substituierten geraden oder verzweigten C1-C6 Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6 Alkylgruppe; R2 ist Wasserstoff; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, gemäß Anspruch 1, gewählt aus 1. N-Benzyl-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 2. N-Ethyl-3-{[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 3. 3-{[4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 4. N-Benzyl-3-{[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 5. N-{5-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 6. N-[5-(Morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 7. 3-(Benzoylamino)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 8. 3-(Benzoylamino)-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 9. 3-(Benzoylamino)-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 10. 3-(Benzoylamino)-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 11. 3-(Benzoylamino)-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 12. 3-(Benzoylamino)-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 13. 3-(Benzoylamino)-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 14. 3-(Benzoylamino)-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 15. 3-(Benzoylamino)-N-(tert-butyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 3-(Benzoylamino)-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 17. 3-(Benzoylamino)-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 18. 2-Fluor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 19. 2-Fluor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 20. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 21. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 22. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 23. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 24. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 25. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 26. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 27. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 28. N-(tert-Butyl)-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 29. 3-[(2-Fluorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 30. N-Ethyl-3-[(2-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 31. 2-Chlor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 32. 2-Chlor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 33. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 34. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-5-carboxamid; 35. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 36. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 37. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 38. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 39. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 40. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 41. N-(tert-Butyl)-3-[(2-chlorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 42. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 43. 3-[(2-Chlorbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 44. 2-Methoxy-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 45. 2-Methoxy-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 46. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 47. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 48. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 49. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 50. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 51. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 52. 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methophenyl)-1-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 3-[(2-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 54. N-(tert-Butyl)-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 55. N-Isopropyl-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 56. N-Ethyl-3-[(2-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 57. 2-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 58. 2-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 59. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 60. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 61. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 62. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 63. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 64. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 65. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 66. 3-[(2-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 67. N-(tert-Butyl)-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 68. N-Isopropyl-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 69. N-Ethyl-3-[(2-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 70. 3-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 71. 3-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-3-yl]benzamid; 72. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 73. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 74. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 75. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 76. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 77. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 78. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 79. 3-[(3-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 80. N-(tert-Butyl)-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 81. N-Isopropyl-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 82. N-Ethyl-3-[(3-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 83. 4-Fluor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 84. 4-Fluor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 85. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 86. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 87. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 88. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 89. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 90. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 91. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 92. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 93. N-(tert-Butyl)-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 94. 3-[(4-Fluorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 95. N-Ethyl-3-[(4-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 96. 4-Chlor-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 97. 4-Chlor-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 98. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 99. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 100. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3 c]pyrazol-5-carboxamid; 101. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 102. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 103. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 104. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 105. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 106. N-(tert-Butyl)-3-[(4-chlorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 107. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 108. 3-[(4-Chlorbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-5-carboxamid; 109. 4-Methoxy-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 110. 4-Methoxy-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 111. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 112. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 113. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 114. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 115. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 116. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 117. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 118. 3-[(4-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 119. N-(tert-Butyl)-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 120. N-Isopropyl-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 121. N-Ethyl-3-[(4-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 122. 4-tert-Butyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid; 123. 4-tert-Butyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 124. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 125. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 126. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 127. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 128. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 129. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 130. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 131. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 132. N-(tert-Butyl)-3-[(4-tert-butylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 133. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-isopropyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 134. 3-[(4-tert-Butylbenzoyl)amino]-N-ethyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 135. 4-Methyl-N-{5-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl}benzamid. 136. 4-Methyl-N-[5-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-3-yl]benzamid; 137. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-morpholin-4-ylethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 138. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-phenyl-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 139. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(2-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 140. N-(4-Cyanophenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 141. N-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 142. N-(4-Chlorphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 143. N-(4-Methoxyphenyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 144. 3-[(4-Methylbenzoyl)amino]-N-(4-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 145. N-(tert-Butyl)-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3- c]pyrazol-5-carboxamid; 146. N-Isopropyl-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 147. N-Ethyl-3-[(4-methylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 148. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 149. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 150. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 151. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 152. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 153. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 154. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 155. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 156. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 157. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(3-fluorbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 158. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 159. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 160. 3-[(3-Fluorbenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 161. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 162. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 163. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 164. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 165. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 166. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 167. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 168. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 169. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 170. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 171. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 172. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 173. 3-[(3-Chlorbenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 174. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 175. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 176. N-(2-Fluorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 177. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 178. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 179. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 180. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 181. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 182. N-(3-Fluorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 183. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(3-methoxybenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 184. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 185. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 186. 3-[(3-Methoxybenzoyl)amino]-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 187. N-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 188. N-(2-Cyanophenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 189. N-(2-Fluorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 190. N-(2-Chlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 191. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 192. N-(2-Methoxyphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 193. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 194. N-(3-Cyanophenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 195. N-(3-Fluorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 196. N-(3-Chlorphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 197. N-(3-Methoxyphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 198. N-(3-Methylphenyl)-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 199. N-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-[(phenylacetyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 200. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 201. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 202. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 203. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 204. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 205. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 206. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 207. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 208. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 209. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(2-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 210. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-ethoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 211. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 212. 3-{[(2-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 213. 3-{[(2-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 214. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 215. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 216. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 217. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 218. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 219. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 220. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 221. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 222. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 223. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 224. N-(3-Methylphenyl)-3-{[(2-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 225. 3-{[(2-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 226. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morphlin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 227. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 228. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 229. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 230. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 231. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-4H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 232. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 233. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 234. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 235. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 236. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 237. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 238. 3-{[(4-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 239. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 240. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 241. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 242. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 243. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 244. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 245. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 246. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 247. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 248. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 249. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 250. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 251. 3-{[(4-Chlorphenyl)acetyl]amino)-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 252. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 253. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 254. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 255. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 257. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 258. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 259. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 260. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 261. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 262. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 263. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-hieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 264. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 265. 3-{[(4-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 266. N-(2-Cyanophenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 267. N-(2-Fluorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 268. N-(2-Chlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 269. N-(2,6-Dichlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 270. N-(2-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 271. N-(2,6-Diethylphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 272. N-(3-Cyanophenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 273. N-(3-Fluorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 274. N-(3-Chlorphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 275. N-(3-Methoxyphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 276. N-(3-Methylphenyl)-3-{[(4-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 277. 3-{[(4-Methylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 278. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 279. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 280. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 281. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 282. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-dichlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 283. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 284. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(2,6-diethylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 285. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-cyanophenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 286. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 287. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino)-N-(3-chlorphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 288. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxyphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 289. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylphenyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 290. 3-{[(4-tert-Butylphenyl)acetyl]amino}-N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5- carboxamid; 291. N-Benzyl-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 292. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 293. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 294. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amio}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 295. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 296. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 297. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 298. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 299. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 300. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 301. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-metoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 302. 3-{[(2-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-metoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 303. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(2-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 304. N-Benzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 305. N-(2-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 306. N-(2-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 307. N-(2-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 308. 3-{[(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 309. N-(3-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 310. N-(3-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 311. 3-{[(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 312. N-(4-Fluorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 313. N-(4-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 314. N-(4-Methoxybenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 315. 3-{[(2-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 316. N-(3-Chlorbenzyl-3-{[(2-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 317. N-Benzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 318. N-(2-Fluorbenzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 319. N-(2-Chlorbenzyl-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 320. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 321. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 322. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 323. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 324. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 325. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 326. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 327. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methoxybenzyl)-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 328. 3-{[(3-Fluorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 329. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-fluorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 330. N-Benzyl-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 331. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 332. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 333. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 334. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 335. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 336. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 337. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 338. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-fluorbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 339. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 340. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 341. 3-{[(3-Chlorphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 342. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-chlorphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 343. N-Benzyl-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 344. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 345. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 346. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 347. 3-{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 348. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 349. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 350. 3-{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 351. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 352. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 353. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 354. 3-{[(3-Methoxyphenyl)acetyl]amino}-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 355. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methoxyphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 356. N-Benzyl-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 357. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 358. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 359. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 360. N-(2-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 361. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 362. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 363. N-(3-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 364. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 365. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 366. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 367. N-(4-Methylbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 368. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[(3-methylphenyl)acetyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 369. N-Benzyl-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 360. N-(2-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 371. N-(2-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 372. N-(2-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 373. N-(2-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 374. N-(3-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 375. N-(3-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 376. N-(3-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 377. N-(4-Fluorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 378. N-(4-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 379. N-(4-Methoxybenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 380. N-(4-Methylbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 381. N-(3-Chlorbenzyl)-3[(thien-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 382. N-Benzyl-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 383. N-(2-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 384. N-(2-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 385. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(2-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 386. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(2-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 387. N-(3-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 388. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(3-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 389. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(3-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 390. N-(4-Fluorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 391. N-(4-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 392. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(4-methoxybenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 393. 3-(Isonicotinoylamino)-N-(4-methylbenzyl)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 394. N-(3-Chlorbenzyl)-3-(isonicotinoylamino)-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 395. N-Benzyl-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 396. N-(2-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 397. N-(2-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 398. N-(2-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 399. N-(2-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 400. N-(3-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 401. N-(3-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H- thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 402. N-(3-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 403. N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 404. N-(4-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 405. N-(4-Methoxybenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 406. N-(4-Methylbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 407. N-(3-Chlorbenzyl)-3-[(1,3-thiazol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 408. N-Benzyl-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 409. N-(2-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 410. N-(2-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 411. N-(2-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 412. N-(2-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 413. N-(3-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 414. N-(3-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 415. N-(3-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 416. N-(4-Fluorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 417. N-(4-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 418. N-(4-Methoxybenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 419. N-(4-Methylbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 420. N-(3-Chlorbenzyl)-3-{[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino}-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 421. N-Benzyl-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 422. N-(2-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 423. N-(2-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 424. N-(2-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 425. N-(2-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 426. N-(3-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 427. N-(3-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 428. N-(3-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 429. N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 430. N-(4-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 431. N-(4-Methoxybenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 432. N-(4-Methylbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid; 433. N-(3-Chlorbenzyl)-3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxamid.
  5. Eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, gemäß Anspruch 1, welche tert-Butyl 3-Amino-1H-thieno[2,3-c]pyrazol-5-carboxylat ist.
  6. Eine Verbindund mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie in Anspruch 1 definiert, für die Verwendung als ein Medikament.
  7. Die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 6 definiert, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung leidet, verursacht durch und/oder assoziiert mit einer veränderten (unregulierten) Proteinkinaseaktivität.
  8. Die Verwendung von Anspruch 7, worin die Erkrankung, die verursacht ist durch und/oder assoziiert ist mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität, gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Krebs, zellproliferativen Erkrankungen, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  9. Die Verwendung von Anspruch 8, worin der Krebs gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietischen Tumoren myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthomen, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  10. Die Verwendung von Anspruch 8, worin die zellproliferative Erkrankung gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation assoziiert mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und postoperativer Stenose und Restenose.
  11. Die Verwendung von Anspruch 7, worin die Behandlung Tumorangiogenese- und Metastasenhemmung bereitstellt.
  12. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 6 definiert, in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, verursacht durch und/oder assoziiert mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität, in einem Patienten, der sich einer gleichzeitigen, separaten oder darauf folgenden Antikrebsbehandlung unterzieht.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel (II)
    Figure 00940001
    worin R1, R2 und X wie in Anspruch 1 definiert sind, und R3 ist eine Niederalkylgruppe, mit Hydrazin oder einem Hydrazinsalz, um eine Verbindung mit der Formel (I) zu erhalten, worin R Wasserstoff ist und R1, R2 und X wie oben definiert sind; und wenn gewünscht, b) Umwandeln der so erhaltenen Verbindung mit der Formel (I) in eine andere Verbindung mit der Formel (I), worin R kein Wasserstoffatom ist; und/oder, wenn gewünscht, Umwandeln der Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und/oder das Salz einer Verbindung mit der Formel (I) in eine freie Verbindung davon.
  14. Eine kombinatorische chemische Bibliothek, umfassend eine Mehrzahl von Gliedern der Formel (VIII)
    Figure 00940002
    worin X, R, R1, R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
  15. Die Bibliothek von Anspruch 14, worin das Harz ein Polystyrenharz ist, wie beispielsweise ein Methylisocyanatpolystyrenharz.
  16. Verwendung einer chemischen Bibliothek von Verbindungen, umfassend zwei oder mehr Derivate mit der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und das pharmazeutisch verträgliche Salz davon, um Verbindungen mit der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zu erhalten.
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