MXPA05000946A - Derivados heterociclicos condensados de pirazol como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Derivados heterociclicos condensados de pirazol como inhibidores de cinasa.

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Abstract

Se describe un compuesto de biciclo-pirazol de formula (1) y sales farmaceuticamente aceptables del mismo, como se define en la especificacion, procedimientos para su preparacion, colecciones combinatorias que los comprenden y composiciones farmaceuticas de los mismos; los compuestos de la invencion son utiles en terapia como inhibidores de proteina cinasa, por ejemplo en el tratamiento de cancer.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS CONDENSADOS DE PIRAZOL COMO INHIBIDORES DE CINASA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos condensados de pirazol, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la falta de regulación de proteína cinasas. El funcionamiento defectuoso de proteína cinasas (PK) es la marca distintiva de muchas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican PKs. El incremento de la actividad de PKs también está implicado en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. Las PKs también están implicadas en condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PKs también pueden tener una función mayor en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general sobre el funcionamiento defectuoso o la regulación defectuosa de las PKs, véase por ejemplo Current Opinión in Chemical Biology, 1999, 3, 459-465. Por consiguiente, existe la necesidad en terapia de compuestos activos para modular proteína cinasas reguladas defectuosamente, y en particular provistos de actividad inhibidora de proteína cinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora que derivados heterocíclicos condensados de pirazol novedosos, de acuerdo con la presente invención, están provistos de actividad moduladora de proteína cinasas reguladas defectuosamente, y por lo tanto son útiles en terapia para el tratamiento de enfermedades asociadas con proteína cinasas reguladas defectuosamente. La presente invención, como un primer objeto, provee un compuesto de biciclo-pirazol de fórmula (I): en donde: X es NR', O, S, SO o S02; cada uno de R y R-?, que son iguales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R\ -S02NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de C1-C6', R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R\ -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de fórmula (I), objeto de la presente invención, pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir como isómeros ópticos individuales y como mezclas racémicas de los mismos. Por consiguiente, también son objetos de la invención todos los isómeros individuales posibles de los compuestos de fórmula (I), incluyendo isómeros ópticos y geométricos, y las mezclas de los mismos. La presente invención comprende también los metabolitos y los bioprecursores farmacéuticamente aceptables, referidos de otra forma como profármacos, de los compuestos de fórmula (I). Como se apreciará, el átomo de nitrógeno no sustituido del anillo de pirazol condensado de los compuestos de la invención, se puede equilibrar rápidamente en solución como mezcla de los dos tautómeros: (la) Consecuentemente, cuando solo se indica un tautómero de los compuestos de la invención, (I) o (la), también quedan dentro del alcance de la presente invención el otro tautómero y cualquier mezcla de ambos, a menos que se especifique de otra manera. Como se usa aquí, y a menos que se especifique de otra manera, el término alquilo de C1-C6 recto o ramificado, como tal o como una porción en un grupo aril-alquilo, significa un grupo elegido por ejemplo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Preferiblemente, es un alquilo de C1-C4 recto o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. Un grupo arilo, como tal o como un grupo aril-alquilo, es por ejemplo un hidrocarburo carbociclico o heterocíclico mono-, b¡-, o policíclico, preferiblemente con 1 a 4 porciones de anillo, fusionadas o enlazadas entre sí por enlaces simples, en donde por lo menos uno de los anillos carbocíclicos o heterocíclicos es aromático. Ejemplos no limitativos de grupos arilo son fenilo, indanilo, bifenilo, a- o ß-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, pirazinilo, pírimidinilo, piridazínilo, indolllo, imidazolilo, imidazopiridllo, 1 ,2-metllendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil- piridilo, quinoxalinilo, pirazinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1-fenil-1 ,2,3-triazolilo y similares. Por consiguiente, el término grupo arilo también se puede referir a anillos carbocíclicos o heterocíclicos aromáticos adicionalmente fusionados o enlazados con anillos heterocíclicos no aromáticos, normalmente heterociclos de 5 a 7 miembros. Con el término heterociclo de 5 a 7 miembros, que por lo tanto abarca heterociclos aromáticos también referidos como grupos arilo, también se considera un carbociclo de 5 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, en donde uno o más átomos de carbono, por ejemplo 1 a 3, están reemplazados con heteroátomos como nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos de 5 a 7 miembros, opcionalmente benzo-condensados o sustituidos adicionalmente, son 1 ,3-dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano y similares. De acuerdo con los significados provistos arriba para R, Ri , R2, R' y R", cualquiera de los grupos anteriores puede estar sustituido opcionalmente en cualquiera de sus posiciones libres con uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos, seleccionados de halógeno, nitro, grupos oxo (=0), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, grupos amino y sus derivados, tales como por ejemplo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y sus derivados, tales como por ejemplo formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; grupos hidroxi y sus derivados, tales como por ejemplo alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminooxi; grupos carbonilo y sus derivados, tales como por ejemplo alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como por ejemplo alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido adicionalmente con uno o más de los grupos anteriormente mencionados. Un átomo de halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi puede ser una porción recta o ramificada. Un grupo o porción alquilo es por ejemplo un grupo alquilo de C C6, en particular un grupo alquilo de C C4 como se ejemplificó arriba. Un grupo alcoxi es por ejemplo un grupo alcoxi de C1-C6, en particular un grupo alcoxi de C1-C4, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o ter-butoxi. Un grupo alquenilo o alquinilo es por ejemplo una cadena de alquenilo o alquinilo de C2-C6, en particular una cadena de alquenilo o alquinilo de C2-C4, preferiblemente un grupo vinilo, alilo o etinilo, respectivamente. Un grupo o porción arito o heterociclilo es por ejemplo un grupo o porción arilo o heterociclilo como se define arriba. Un grupo cicloalquilo es por ejemplo un grupo cicloalquilo de C3-C6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, mélico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como también las sales con bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, especialmente de sodio, potasio, calcio o magnesio, aminas acíclicas o cíclicas, preferiblemente metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en donde X es S u O; R es -CONHR'; R1 es -COR', -CONHR', -CONR'R", -SO2NHR' o -S02NR'R", en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, arilo y aril-alquilo de C-i-Ce; R2 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos muy preferidos son los compuestos de la invención de fórmula (I) en donde X es S; R es -CONHR'; es -CONHR' o - CONR'R", en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 recto o ramificado sustituido opcionaimente, arilo o aril-alquilo de C1-C6; R2 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para una referencia general a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionaimente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones. Como se indicó anteriormente, como un objeto adicional de la invención aquí provista, están los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para usar como un medicamento. Además, la presente invención también provee el uso de los compuestos de fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre de una enfermedad ocasionada por, o asociada con, una actividad alterada (descontrolada) de proteína cinasa. Así, la presente invención provee un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de una enfermedad ocasionada por, o asociada con, una actividad alterada (descontrolada) de proteína cinasa, que comprende administrar a dicho mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de biciclo-pirazol de fórmula (I): en donde: X es NR'. O. S, SO 0 SO2; cada uno de R y R1, que son iguales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", - S02R', -SO2NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C^-Ce recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de C-i-Ce; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', - CH2OR' y OR', en donde R" es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En una modalidad preferida, la enfermedad ocasionada por, o asociada con, una actividad alterada (descontrolada) de proteína cinasa, se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos de proliferación de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cáncer que se pueden tratar incluyen carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad preferida del método anteriormente descrito de tratamiento de un mamífero, el trastorno de proliferación de células se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. Además, el método de tratamiento de un mamífero, objeto de la presente invención, también provee inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor. Un objeto adicional de la invención también está representado por el procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) de la invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde R2 y X son como se define arriba y F¾ es un grupo alquilo inferior, con hidrazina o una sal de hidrazina, a fin de obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R es hidrógeno y R-i, R2 y X son como se define arriba; y, si se desea, (b) convertir el compuesto así obtenido de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) en donde R es diferente de un átomo de hidrógeno; o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o convertir la sal de un compuesto de fórmula (I) en su compuesto libre. El procedimiento anterior es un procedimiento de analogía que se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos. De lo anterior, es evidente para el experto en la materia que si un compuesto de fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, es obtenido como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de fórmula (I), llevada a cabo de acuerdo con las técnicas convencionales, está aún dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, de acuerdo con métodos muy conocidos, se puede llevar a cabo fácilmente la salificación de un compuesto de fórmula (I) o la conversión de una sal correspondiente al compuesto libre (I) de acuerdo con el paso (b) del procedimiento. De acuerdo con el paso (a) del procedimiento, la reacción entre un compuesto de fórmula (II) e hidrazina o una sal de hidrazina, por ejemplo diclorhidrato de hidrazina o sulfato o acetato de hidrazina, se puede llevar a cabo en presencia de cantidades catalíticas de un ácido tal como ácido clorhídrico, acético o sulfúrico, o en presencia de cantidades catalíticas de un ácido de Lewis tal como boro-trifluoruro-dimetileterato, o incluso en presencia de cantidades catalíticas de una base fuerte como metóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como por ejemplo ?,?'-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a una temperatura que varía aproximadamente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, durante un tiempo que varía de 30 minutos a 18 horas, aproximadamente. De acuerdo con una modalidad preferida, en los compuestos de fórmula (II), R3 es un grupo alquilo inferior recto o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo de CrC6, y de preferencia un grupo alquilo de C1-C4. Preferiblemente, el paso (a) se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto de fórmula (II) e hidrato de hidrazina en etanol, a una temperatura que varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, seguida por ciclización del intermediario 2-hidrazinotiofeno así obtenido. La ciclización se lleva a cabo a una temperatura que varía de 15 °C a 50 °C, aproximadamente, en metanol o etanol, y en presencia de cantidades catalíticas de un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico. Los biciclo-pirazoles de fórmula (I) así obtenidos en donde R es hidrógeno según el paso (a), se pueden convertir fácilmente en una variedad de derivados de fórmula (I) que tienen R diferente de hidrógeno, o en sales de los mismos. Como se indica en el paso (b), cualquiera de estas conversiones puede ocurrir de acuerdo con las técnicas convencionales, haciendo reaccionar apropiadamente el derivado amino (I) con agentes de alquilación, acilación, sulfonilación y similares. A este respecto es de notar que se pueden obtener subproductos opcionales, que se originan por ejemplo porque las reacciones antes mencionadas también ocurren en el átomo de nitrógeno de pirazol. En tal caso se requiere un paso subsiguiente para aislar el compuesto deseado de fórmula (I), y se lleva a cabo de acuerdo con los métodos conocidos. Opcionalmente, los compuestos obtenidos haciendo reaccionar el derivado amino (I) con agentes de acilación, en donde la acilación ocurre tanto en el grupo amino como en el átomo de nitrógeno del pirazol, se pueden convertir fácilmente en los compuestos de fórmula (I) correspondientes por medio de hidrólisis selectiva del grupo acilo en el átomo de nitrógeno del pirazol. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el paso (a) anterior, se puede hacer reaccionar primero con un agente de acilación oportuno para proteger el átomo de nitrógeno de pirazol, después se hace reaccionar según el paso (b), y finalmente se desprotege del átomo de nitrógeno del pirazol. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el paso (a), se puede sostener primero en una resina adecuada y después se hace reaccionar según el paso (b) anterior, seguido por separación de la resina. Por lo tanto, el objeto de la presente invención también es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se define arriba, con hidrazina o una sal de hidrazina, a fin de obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R es un átomo de hidrógeno y Ri , R2 y X son como se define arriba; (a') hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) así obtenido con un clorocarbonato de alquilo de fórmula (III) Ra-O-CO-CI (III) en donde R3 es un grupo alquilo inferior, a fin de obtener un compuesto de fórmula (IV), protegido en el átomo de nitrógeno del pirazol heterocíclico: (b) convertir el compuesto de fórmula (IV) así obtenido compuesto de fórmula (V), en donde R, que es como se define arriba, es diferente de hidrógeno, y X, Ri, R2 y R3 son como se define arriba; y (c) separar el grupo protector bajo condiciones alcalinas a fin de obtener el compuesto deseado de fórmula (I) y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en otro compuesto de fórmula (I); o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal del mismo en un compuesto libre de fórmula (I). En el paso (a'), la reacción entre el clorocarbonato de alquilo de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (I), como se define en dicho paso, se puede llevar a cabo en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, o una mezcla de los mismos, a una temperatura que varía de - 5 °C a 35 °C, aproximadamente, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 72 horas, aproximadamente, en presencia de un barredor de protones oportuno como trietilamina o diisopropiletilamina. Después de realizar la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V) como se describe más abajo, la desprotección subsiguiente, en el paso (c), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas mediante un tratamiento de acuerdo con las técnicas convencionales, por ejemplo por tratamiento con hidróxido de sodio o potasio acuoso, en presencia de un cosolvente adecuado como metanol, etanol, dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, o por tratamiento con una amina terciaria como trietilamina o diisopropiletilamina, usando como solvente un alcohol como metanol o etanol. La desprotección ocurre e una temperatura que varía de aproximadamente 18 °C a la temperatura de reflujo del solvente, durante un tiempo que varía de 30 minutos a 72 horas, aproximadamente. Un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X, R-i y R? son como se define arriba y R es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado de -COR' o -COOR', dicho procedimiento comprende: (a") hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) obtenido en el paso (a) anterior, en donde R es un átomo de hidrógeno, con un exceso de un clorocarbonato o un derivado de cloruro de acilo de fórmula (Illa) o (lllb), respectivamente: R'-O-CO-CI (Illa) R'-CO-CI (lllb) en donde R' es como se define arriba, a fin de obtener un compuesto de fórmula (Va) o (Vb), respectivamente, (c') separar el compuesto de fórmula (Va) o (Vb) bajo condiciones alcalinas, a fin de eliminar el grupo protector en el átomo de nitrógeno del pirazol y obtener asi el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en otro compuesto de fórmula (I); o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal en un compuesto libre de fórmula (I). En el paso (a"), la reacción entre el compuesto de fórmula (Illa) o (lllb) con el compuesto de fórmula (I), como se define en dicho paso, se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, o una mezcla de los mismos, a una temperatura que varía de - 5 °C a 35 °C, aproximadamente, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 72 horas, aproximadamente, en presencia de un barredor de protones oportuno como trietilamina o diisopropiletilamina. La hidrólisis selectiva subsiguiente del grupo acilo en el átomo de nitrógeno del pirazol, en el paso (c'), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas mediante un tratamiento de acuerdo con las técnicas convencionales, como se reportó antes. De acuerdo con un aspecto adicional del procedimiento, un compuesto de fórmula (I) obtenido según el paso (a) anterior, primero se sostiene en una resina adecuada y después se hace reaccionar según el paso (b). Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho procedimiento comprende: (a'") hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R es un átomo de hidrógeno y Ri, R? y X son como se define arriba; con una resina poliestirénica de isocianato de fórmula (VI), a fin de obtener una poliestirenometilurea de fórmula (VII), (b) convertir el compuesto de fórmula (VII) así obtenido en un compuesto de fórmula (VIII), Resi en donde R, que es como se define arriba, es diferente de hidrógeno; y (c") separar el compuesto de fórmula (VIII) bajo condiciones alcalinas, a fin de eliminar la resina y obtener así el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) así obtenido en otro compuesto de fórmula (I); o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal en un compuesto libre de fórmula (I). En el paso (a'"), la reacción entre la resina poliestirénica de isocianatometilo de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (I), como se define en dicho paso, se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como ?,?'-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura que varía de 5 °C a 35 °C, aproximadamente, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 72 horas, aproximadamente. Después de realizar la conversión de un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VIII) como se describió antes, la separación subsiguiente de la resina en el paso (c") se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas mediante un tratamiento de acuerdo con las técnicas convencionales. Por ejemplo, se pueden emplear hidróxidos de sodio o potasio acuosos en presencia de un cosolvente adecuado como metanol, etanol, dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, o acetonitrilo. La conversión de un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo bajo condiciones de operación suaves, a temperaturas que varían de 5 °C a 60 °C, aproximadamente, y durante un tiempo que varía de 2 horas a 7 días, aproximadamente. En lo que se refiere al paso (b) del procedimiento, la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) o, preferiblemente de las fórmulas (IV) o (VII), en los derivados correspondientes de fórmulas (I), (V) u (VIII), respectivamente, y que tienen R diferente de hidrógeno, se puede llevar a cabo de acuerdo con las técnicas convencionales conocidas para la alquilación, acilación o sulfonilación de grupos amino. En particular, un compuesto de fórmula (I) en donde R, diferente de hidrógeno, se selecciona de: R', -COR', -COOR', -S02R', -S02NHR' y -S02NR'R", en donde R' y R" tienen los valores que se dan en la fórmula (I) arriba; y R( y R2 son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en donde R es hidrógeno, con un compuesto correspondiente de fórmula (IX), R-Y (IX) en donde R tiene los significados arriba reportados diferentes de hidrógeno y V es un grupo saliente adecuado, preferiblemente cloro o bromo. Las condiciones anteriores se aplican por analogía para la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V), mediante la reacción con un derivado de fórmula (IX), así como también para la conversión de un compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (VIII), mediante la reacción con un derivado de fórmula (IX). La reacción anterior se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales conocidos para la acilación, sulfonilación o alquilación de grupos amino, por ejemplo en presencia de una base terciaria como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos de 96 horas, aproximadamente. De lo anterior es evidente para el experto en la materia que la preparación de los compuestos de fórmula (I) que tienen R igual a -S02NR'R" se puede efectuar en realidad como se describió arriba, o alternativamente haciendo reaccionar apropiadamente un compuesto de fórmula (I) o (V) que tiene R igual a -S02NHR' con cualquier porción de alquilación adecuada, de acuerdo con métodos muy conocidos para preparar sulfonamidas disustituidas. Un compuesto de fórmula (I) en donde R es un grupo -CONHR', R' tiene los significados arriba reportados diferentes de hidrógeno, y X, Ri y R2 son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) que tiene R igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula (X), R'NCO (X) en donde R' es como se define arriba, diferente de hidrógeno. Las condiciones anteriores se aplican por analogía para la conversión de un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V), mediante la reacción con un derivado de fórmula (X), así como también para la conversión de un compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (VIII), mediante la reacción con un derivado de fórmula (X).
Los compuestos de fórmula (I), (V) u (VIII) en donde R es un grupo -CONHR', se pueden hacer reaccionar opcionalmente con un compuesto de fórmula (XI), R"-Y (XI) en donde R" es como se define arriba, diferente de hidrógeno, y Y es un grupo saliente adecuado, preferiblemente cloro o bromo, a fin de obtener los compuestos correspondientes de las fórmulas (I), (V) o (VIII) en donde R es -CONR'R", siendo R' y R" diferentes de hidrógeno. La reacción entre los compuestos (I), (IV) o (VII) anteriores con un compuesto de fórmula (X), se puede llevar a cabo en presencia de una base terciaria como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción puede variar de 30 minutos a 72 horas, aproximadamente. La conversión opcional subsiguiente de un compuesto de fórmula (I), (V) u (VIII) que tiene R igual a -CONHR', en un derivado correspondiente que tiene R igual a -CONR'R", se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados para preparar derivados ureido disustituidos. Un compuesto de fórmula (I) o (V) en donde R es un grupo -CONR'R", R' y R" tienen los significados arriba reportados diferentes de hidrógeno, y X, R-i y R2 son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) o (IV) que tiene R igual a hidrógeno, con cloroformiato de 4-nitrofenilo y subsiguientemente con un compuesto de fórmula (XII), R'R"NH (XII) en donde R' y R" son como se define arriba, diferentes de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados para preparar derivados ureido disustituidos. Análogamente, un compuesto de fórmula (VIII) en donde R es un grupo -CONR'R", R' y R" tienen los significados arriba reportados diferentes de hidrógeno, y X, Ri y R2 son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) que tiene R igual a hidrógeno, con cloroformiato de 4-nitrofenilo y subsiguientemente con un compuesto de fórmula (XII) como se define arriba. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (IV) que tiene R igual a hidrógeno, se puede hacer reaccionar bajo condiciones reductoras con un compuesto de fórmula (XIII), R'-CHO (XIII) en donde R', que es como se define arriba pero diferente de hidrógeno, a fin de obtener un compuesto correspondiente de fórmula (I) o (V) en donde R es un grupo R'CH2- y R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno. Análogamente, un compuesto de fórmula (VII) que tiene R igual a hidrógeno, se puede hacer reaccionar bajo condiciones reductores con un compuesto de fórmula (XIII) como se define arriba, a fin de obtener un compuesto correspondiente de fórmula (VIII) en donde R es un grupo R'CH2- y R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como por ejemplo N,N-dimet¡lformamida, ?,?-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de ácido acético, etanol o metanol como cosolventes, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 4 días, aproximadamente. Los agentes reductores convencionales en el medio de reacción son por ejemplo borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y similares. De lo anterior es evidente para la persona experta en la materia que cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas (I), (IV), (V), (VII) y (VIII) se pueden convertir convenientemente en otros derivados (I), (IV), (V), (VII) u (VIII), también haciendo reaccionar apropiadamente grupos funcionales diferentes de R, descritos extensamente arriba, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. En un ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I) u (VIII) en donde Ri es -COOMe, se pueden hidrolizar a los compuestos correspondientes de fórmula (I) u (VIII) en donde R-i es -COOH, por tratamiento con una base adecuada, por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. Cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (I) u (VIII) en donde Ri es un grupo -COOH, se puede convertir fácilmente en otros derivados (I) u (VIII) haciendo reaccionar apropiadamente el grupo carboxílico de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. En particular, un compuesto de fórmula (I) u (VIII) en donde Ri es un grupo -CONR'R", R' y R" tienen los significados arriba reportados diferentes de hidrógeno, R es como se define arriba pero diferente de hidrógeno, y X y R2 son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) u (VII I) en donde Ri es un grupo -COOH, con un agente de condensación y subsiguientemente con un compuesto de fórmula (XII), R'R"NH (XII) en donde R' y R" son como se define arriba. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados para preparar amidas. Asimismo, un compuesto de fórmula (I) u (VIII) en donde Ri es -COR', R' tiene los significados arriba reportados, R es diferente de hidrógeno y R2 y X son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (i) u (VIII) en donde Ri es un grupo amido de Weinreb -CONCH3OCH3, con un compuesto de fórmula (XIV), R'Li (XIV) en donde R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados para preparar cetonas. Como un ejemplo, la reacción entre los compuestos anteriores (I) u (VIII) con un compuesto de fórmula (XIV), se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico y hexano, a una temperatura que varía de -78 °C a 10 °C, aproximadamente, y durante un tiempo que varía de 10 minutos a 72 horas, aproximadamente. Un compuesto de fórmula (I) o (V) en donde Ri es un grupo amido de Weinreb CONCH3OCH3, se puede obtener mediante métodos conocidos. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) u (VIII) en donde R1 es un grupo -COOR', R' tiene los significados arriba reportados, diferentes de hidrógeno, R es diferente de hidrógeno y R2 y X son como se define arriba, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula (I) u (VIII) en donde R-\ es un grupo -COOH, con un compuesto de fórmula (XV), R'OH (XV) en donde R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con los métodos convencionales usados para preparar ésteres. Asimismo, la preparación de los compuestos de fórmula (V) u (VIII) que tienen R1 igual a -S02NR'R", se puede efectuar en realidad como se describe más abajo, o alternativamente haciendo reaccionar apropiadamente un compuesto de fórmula (V) u (VIII) que tiene Ri igual a -SO2NHR', con cualquier porción de alquilación adecuada, de acuerdo con métodos muy conocidos para preparar suifonamidas disustituidas. De lo anterior es evidente para la persona experta en la materia que cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas (I) y (VIII) se pueden convertir convenientemente en otros derivados (I) u (VIII), también haciendo reaccionar apropiadamente grupos funcionales diferentes de los grupos R y R-i, descritos extensamente arriba, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. Como un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) u (VIII) en donde X es SO, R es diferente de hidrógeno y R1 y R2 son como se define arriba, se puede preparar convenientemente comenzando con un compuesto correspondiente de fórmula (I) u (VIII) en donde X es S, con un agente oxidante, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante, tal como por ejemplo boro-trifluoruro-dietil-eterato en presencia de MCPBA, peróxido de hidrógeno en presencia de TFA, y similares, en un solvente adecuado como diclorometano, agua, metanol, etanol, y a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 48 horas, aproximadamente. En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (I) u (VIII) en donde X es S02, R es diferente de hidrógeno y R1 y R2 son como se define arriba, se puede preparar convenientemente comenzando con un compuesto correspondiente de fórmula (I) u (VIII) en donde X es S, con un agente oxidante, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante, tal como por ejemplo MCPBA, dimetildioxirano, oxona, monoperoxiftalato de Mg, en un solvente adecuado como diclorometano, cloroformo, acetona, acetonitrilo, agua, metanol, etanol, y a una temperatura que varia de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 48 horas, aproximadamente. En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (V) u (VIII) en donde X es NR', R' y R son diferentes de hidrógeno y i y R2 son como se define arriba, se puede preparar convenientemente comenzando con un compuesto correspondiente de fórmula (V) u (VIII) en donde X es NH, mediante una reacción con un compuesto de fórmula (XVI), R'-Y (XVI) en donde R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno y V es un grupo saliente adecuado, preferiblemente cloro o bromo. Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidruro de sodio, tBuOK, carbonato de potasio, hidróxido de potasio y similares, en un solvente adecuado como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ?,?-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo.
De lo anterior es evidente para la persona experta en la materia que cualquiera de los compuestos anteriores de las fórmulas (I), (V) y (VIII) se pueden convertir convenientemente en otros derivados (I), (V) u (VIII), también haciendo reaccionar apropiadamente grupos funcionales diferentes de los grupos R, Ri , o X descritos extensamente arriba, de acuerdo con los métodos convencionales de síntesis orgánica. Como un ejemplo, los compuestos anteriores (I) u (VIII) que tienen R2 igual a -CH2OH u -OH, R diferente de hidrógeno y R1 y X como se define arriba, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI), R'-Y (XVI) en donde R' es como se define arriba pero diferente de hidrógeno y V es un grupo saliente adecuado como se define arriba, a fin de obtener los compuestos correspondientes que tienen R2 como un grupo -CH2OR' u OR'. Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como hidruro de sodio, ?,?-diisopropiletilamina o piridina, en un solvente adecuado como tolueno, diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo. Como será apreciado fácilmente por el experto en la materia, cuando se preparan los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, es necesario que los grupos funcionales opcionales tanto en los materiales de partida como en los intermediarios, que podrían producir reacciones secundarias no deseadas, sean protegidos apropiadamente de acuerdo con las técnicas convencionales. Asimismo, la conversión de estos últimos en los compuestos libres desprotegidos se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Todos los compuestos de las fórmulas (II), (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) de acuerdo con el procedimiento objeto de la invención, que incluyen cualquier variante de los mismos, son conocidos o se pueden obtener de acuerdo con métodos conocidos. En particular, los compuestos de las fórmulas (III), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) y (XVII), están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los métodos convencionales; en cambio, los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula (XVII), en donde Ri, F¾ y X son como se define arriba y R3 es un grupo alquilo inferior, de acuerdo con los métodos convencionales reportados en la literatura. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente oxidante oportuno, tal como por ejemplo peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico, oxona, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo diclorometano, DMF, acetona, tolueno, acetonitrllo, metanol, etanol, agua, ácido acético, a una temperatura que varía de aproximadamente -10 °C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 4 días, aproximadamente. Los compuestos de fórmula (XVII) en donde R-i, F¾ y X son como se define arriba y f¾ es un átomo de hidrógeno, se pueden preparar mediante un tratamiento análogo al procedimiento descrito por Wilson K. J. y otros en J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001 ), 915-918, comenzando con un compuesto de fórmula (XVIIl), Los compuestos de fórmula (XVII) en donde R^ R3 y X son como se define arriba y R2 es diferente de un átomo de hidrógeno, se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XVIIl) con nitrito de sodio y subsiguientemente haciendo reaccionar la sal de diazonio así obtenida, de acuerdo con los métodos convencionales, para obtener los sustituyentes R2 deseados. Los compuestos de fórmula (XVIIl) en donde Ri es -COOMe, R3 es un grupo metilo y X es S, también se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos antes mencionados descritos por Wilson K. J. y otros, comenzando con un compuesto de fórmula (XV).
Los compuestos correspondientes de fórmula (XVIII) en donde Ri es -COOR', -S02R', -S02NHR' o S02NR'R", y R3 y X son como se define arriba, también se pueden preparar análogamente usando los procedimientos antes mencionados de Wilson K. J. y otros. Un compuesto de fórmula (XVIII) en donde R1 es -COOtBu se puede preparar convenientemente por medio del compuesto correspondiente de fórmula (XVIII) en donde R-i es -COOMe usando procedimientos normales bien conocidos. Un compuesto de fórmula (XVIII) en donde R-i es -COOR', -S02R', -S02NHR' o S02NR'R", y R3 y X son como se define arriba, se puede preparar convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX), ?< ^ (XIX) en donde R1 y X son como se define arriba, con un compuesto de fórmula (XX) RrS CN H ( ) R3S CN en donde R3 es como se define arriba. Esta última reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina o hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente 10°C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 96 horas, aproximadamente. En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula (XVIII) en donde Ri es R' y R3 y X son como se define arriba, se puede preparar convenientemente por reacción de un compuesto de fórmula (XXI) en donde R-i es R' y X es como se define arriba, con un compuesto de fórmula (XX) como se define arriba. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o hidruro de sodio, en un solvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, o ?,?-dimetilformamida, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a la temperatura de reflujo, y durante un tiempo que varia de 30 minutos a 96 horas, aproximadamente; y subsiguientemente tratando el producto obtenido con polvo de zinc en ácido acético o polvo de magnesio en metanol, a una temperatura que varía de aproximadamente 10°C a 60°C, y durante un tiempo que varía de 30 minutos a 96 horas, aproximadamente. Finalmente, de todo lo anterior también es evidente para el experto en la materia que los compuestos de fórmula (I) de la invención también se pueden preparar realizando las reacciones arriba descritas de una manera combinatoria. Como un ejemplo, los compuestos de fórmula (VII) sostenidos sobre partículas de resina, preparados como se describió arriba, se pueden hacer reaccionar con una variedad de compuestos de las fórmulas (IX) a (XVI), a fin de obtener miles de compuestos diferentes de fórmula (VIII), de acuerdo con métodos de química combinatoria. Estos últimos derivados, a su vez, se pueden convertir convenientemente en los derivados de fórmula (I) de la invención. Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es una colección de química combinatoria que comprende una pluralidad de miembros de fórmula (VIII), Resi en donde, X es NR', 0, S, S0 o SO2; cada uno de R y R-i , que son iguales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R', -S02NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de C C6; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, la resina anterior es una resina poliestirénica, en particular una resina poliestirénica de metilisocianato. Dicha resina se puede separar entonces por medio de un tratamiento de acuerdo con los métodos convencionales, a fin de producir una pluralidad de compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, un objeto adicional de la invención es una colección química de compuestos que comprende dos o más derivados de fórmula (I), en donde, X es NR', O, S, SO o S02; cada uno de R y Ri, que son ¡guales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R\ -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R', -S02NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de Ci-Ce; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De todo lo anterior es evidente para el experto en la materia que una vez que se prepara así una colección de compuestos de fórmula (I), que consiste por ejemplo de varios cientos de miembros, dicha colección se puede usar muy ventajosamente para buscar compuestos selectivos para determinadas cinasas, como se reportó antes. Para una referencia general sobre las colecciones de compuestos y su uso como herramienta para investigar la actividad biológica de compuestos, véase J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 0 (2000), 223-226.
Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteina cinasa y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación descontrolada de células de tumor. En particular, son activos como inhibidores de cinasa dependiente de ciclina (cdk) y también como inhibidores de otras proteína cinasas, tales como por ejemplo proteína cinasa C en las diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PLK, Chk1 , Chk2, HER2, rafl, MEK1 , MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, cinasa weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, y por tanto son efectivos en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Se pueden usar en la terapia de varios tumores, tales como los reportados antes, en el tratamiento de otros trastornos de proliferación de células tales como soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis y estenosis y restenosis posquirúrgicas, y en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La actividad inhibidora de inhibidores putativos de cdk/ciclina y la potencia de compuestos seleccionados, se determinan mediante un método de prueba basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech.). La prueba consiste en la transferencia realizada por la cinasa de una porción de fosfato marcada radioactivamente a un substrato biotinilado. El producto biotinilado resultante marcado con 33P se deja unir a cuentas SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de la biotina de 130 pmol/mg), y la luz emitida se mide en un contador de escintilación.
Prueba de inhibición de la actividad de cdk2 / ciclina A Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se agregó substrato de histona H1 biotinilada en el laboratorio, 4 µ? (Sigma # H-5505), ATP 10 µ? (0.1 microCi ?33?-???), complejo ciclina A /CDK2 1.1 nM, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 m + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 60 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 1 10 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en un contador de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de CI5Q: LOS inhibidores se probaron a diferentes concentraciones que variaron de 0.0015 a 10 µ?. Los datos experimentales se analizaron mediante el programa de computadora GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros: y = fondo+(cima-fondo)/(1 +10A((logCI5o-x)*pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el fondo y va a la cima con una forma sigmoide.
Cálculo de Ki: Método experimental. La reacción se llevó a cabo en amortiguador (Tris 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, BSA 0.2 mg/ml, DTT 7.5 mM) que contenía enzima 3.7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el substrato se capturó sobre fosfomembrana (placas Multiscreen de 96 cavidades de Millipore). Después de lavado extenso, las placas multiscreen se leyeron en un Top counter. Se midió un control (tiempo cero) para cada concentración de ATP e histona. Diseño experimental: Se midieron velocidades de reacción a cuatro concentraciones de ATP, substrato (histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración de 80 puntos sobre los valores de Km respectivos de ATP y substrato, y los valores de CI50 de inhibidor (0.2, 1 , 3, 9 veces la Km o los valores de CI50). Un experimento preliminar sobre el tiempo en ausencia de inhibidor, a las diferentes concentraciones de ATP y substrato, permite la selección de un solo punto final de tiempo (10 min) en la escala lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki. Cálculos de parámetros cinéticos: Los parámetros cinéticos se calcularon por medio de regresión no lineal simultánea de mínimos cuadrados, usando la Ec. 1 (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) con el conjunto de datos completo (80 puntos): en donde A=[ATP], B=[Substrato], l=[lnhibidor], Vm= velocidad máxima, Ka, Kb y Ki son las constantes de disociación de ATP, substrato e inhibidor, respectivamente, a y ß son el factor de cooperatividad entre la unión de substrato y ATP y la unión de substrato e inhibidor, respectivamente. Además, los compuestos de la invención se caracterizan en un panel de ser/thre cinasas estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1 , cdk5/p25, cdk4/ciclina D1 ), y también para su especificidad sobre MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Cdc 7.
Prueba de inhibición de la actividad de cdk2 / ciclina E Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de histona H1 biotinilada en el laboratorio, 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi ?33?-???), 4 ng de complejo GST-ciclina E / CDK2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM pH 7.5, gCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 60 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1% y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ? de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de Cl50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de cdkl / ciclina B1 Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de histona H1 biotiniiada en el laboratorio, 4 µ? (Sigma # H-5505), ATP 20 µ? (0.2 microCi ?33?-???), 3 ng de complejo ciclina B / CDK1 , inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 20 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo con 100 µ? de PBS + EDTA 32 mM + Tritón X- 00 al 0.1 % + ATP 500 µ , que contenía 1 mg de cuentas SPA. Después se transfirió un volumen de 110 µ? a una Optiplate. Después de 20 min de incubación para la captura de substrato, se agregaron 100 µ? de CsCI 5M para permitir la estratificación de las cuentas hacia la parte superior de la Optiplate, y se dejó reposar 4 h antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de CI50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de cdk5/p25 La prueba de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo. Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de histona H1 biotiniiada, 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 30 µ? (0.3 microCi ?33?-???), 15 ng de complejo CDK5/p25, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 35 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5 . Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de CI50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de cdk4/ciclina Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U, se le agregó substrato de GST-Rb de ratón 0.4 µ? (769-921 ) (# sc-4112 de Santa Cruz), ATP (0.5 µ?? ?33?-???) 10 µ , 100 ng de GST-cdk4/GST-Ciclina D1 , expresado en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µ? de amortiguador (TRIS HCI 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA). Después de incubar 40 min a 37 °C, la reacción se detuvo con 20 µ!_ de EDTA 120 mM.
Captura: Se transfirieron 60 µ? de cada cavidad a una placa MultiScreen para dejar unir el substrato al filtro de fosfocelulosa. Después, las placas se lavaron 3 veces con 150 µ?/cavidad de PBS libre de Ca++/Mg++ y se filtró mediante el sistema de filtración MultiScreen. Detección: Los filtros se dejaron secar a 37 °C; después se le agregaron 100 µ?/cavidad de escintilante y el fragmento de Rb marcado con 33P se detectó contando la radioactividad en el instrumento Top-Count. Determinación de CI50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de MAPK Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de MBP biotinilado en el laboratono, 10 µ? (Sigma # M-1891 ), ATP 15 µ? (0.15 microCi ?33?-???), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 35 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1% y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de CI50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de PKA Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de histona H1 biotinilado en el laboratorio, 10 µ? (Sigma # H-5505), ATP 10 µ? (0.2 microM ?33?-???), 0.45 U de PKA (Sigma # 2645), inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (TRIS HCL 10 mM H 7.5, gCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 90 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X 00 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de Cl50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de EGFR Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 de fondo en U, se le agregó substrato de MBP biotinilado en el laboratorio, 10 µ? (Sigma # M-1891 ), ATP 2 µ? (0.04 microCi ?33?-???), 36 ng de GST-EGFR expresado en células de insecto, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (Hepes 50 mM pH 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ? + BSA 0.2 mg/ml). Después de incubar 20 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de amortiguador PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de Cl50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de IGF1-R La prueba de inhibición de la actividad de IGF1-R se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo. Activación de la enzima: El IGF1-R debe ser activado por autofosforilación antes de empezar el experimento. Justo antes de la prueba, una solución concentrada de enzima (694 nM) se incuba media hora a 28 °C en presencia de ATP 100 µ?, y después se lleva a la dilución de trabajo en el amortiguador indicado. Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U, se le agregó substrato de péptido IRS1 biotinilado, 10 µ? (PRIMM), inhibidor 0-20 µ?, ATP 6 µ?, 1 microCi ?33?-??? y GST-IGF1-R 6 nM (preincubado 30 min a temperatura ambiente con ATP frío 60 µ?) en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (HEPES 50 mM pH 7.9, nCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µ?). Después de incubar 35 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo agregando 100 µ? de PBS que contenía EDTA 32 mM, ATP frío 500 µ?, Tritón X100 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?. de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard.
Prueba de inhibición de la actividad de Aurora-2 Reacción de cinasa: A cada cavidad de una placa de 96 cavidades de fondo en U, se le agregó péptido biotinilado, 8 µ? (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 µ? (0.5 uCi ?33?-???), 7.5 ng de Aurora 2, inhibidor en un volumen final de 30 µ? de amortiguador (HEPES 50 mM pH 7.0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, BSA 0.2 mg/ml, 3 µ? de ortovanadato). Después de incubar 60 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo y el péptido biotinilado se capturó agregando 100 µ? de suspensión de cuentas. Estratificación: Se agregaron 100 µ? de CsCI2 5M a cada cavidad, y se dejó reposar 4 h antes de contar la radioactividad en el instrumento Top-count. Determinación de CI50: véase arriba.
Prueba de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 La prueba de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realizó de acuerdo con el siguiente protocolo. El substrato biotina-MCM2 es transfosforilado con el complejo Cdc7/Dbf4 en presencia de ATP con trazas de ?33-???. El substrato biotina-MCM2 fosforilado se captura entonces con cuentas SPA recubiertas con estreptavidina y se calcula la magnitud de fosforilación por medio de conteo ß.
La prueba de inhibición de Cdc7/dbf4 se realizó en una placa de 96 cavidades de acuerdo con el siguiente protocolo. A cada cavidad de la placa se le agregó: - 10 µ? de substrato (MCM2 biotinilado, 6 µ? de concentración final). - 10 µ? de enzima (Cdc7/Dbf4, 17.9 nM de concentración final). - 10 µ? de compuesto de prueba (12 concentraciones crecientes en la escala de nM a µ?, para generar una curva dosis-respuesta). - Se usaron entonces 10 µ? de una mezcla de ATP frío (2 µ? de concentración final) y ATP radioactivo (relación molar de 1/5000 con ATO frío) para iniciar la reacción que se dejó proceder a 37 °C. Substrato, enzima y ATP se diluyeron en HEPES 50 mM, pH 7.9, que contenia MgCI2 15 mM, DTT 2 mM, NaV03 3 µ?, glicerofosfato 2 mM y BSA 0.2 mg/ml. El solvente para los compuestos de prueba también contenia DMSO 10%. Después de incubar 60 min, la reacción se detuvo agregando a cada cavidad 100 µ? de PBS pH 7.4 que contenía EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Tritón X100 al 0.1 % y cuentas SPA recubiertas con estreptavidina, 10 mg/ml. Después de 20 min de incubación se retiraron 110 µ?_ de suspensión y se transfirieron a OPTIPLATEs de 96 cavidades que contenían 100 µ? de CsCI 5M. Después de 4 h, las placas se leyeron durante 2 min en una lectora de radioactividad TOP-Count de Packard. Determinación de CI50: véase arriba.
En vista de las actividades biológicas anteriores, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad en terapia, por ejemplo para restringir la proliferación descontrolada de células de tumor. Más específicamente, los biciclo-pirazoles de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, sin limitación, carcinoma de varios órganos, tejidos y glándulas, tales como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de célula velluda y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mioelógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquémico que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. Debido a la función clave de las PKs en la regulación de proliferación celular, los biciclo-pirazoles de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de proliferación de células tales como por ejemplo hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el hecho de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 1 17, 741 -749, 1995). Los compuestos de la invención, como moduladores de la apoptosis, también pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para inhibir la angiogénesis y metástasis de tumor. Los compuestos de la invención son adecuados para ser administrados a un mamífero, por ejemplo a humanos, por medio de las vías usuales. La dosificación depende, como es usual, de la edad, peso y condiciones del paciente, y de la vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de los compuestos de la invención, por ejemplo N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxamlda, puede variar de 5 mg a 500 mg por dosis, aproximadamente, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosis, por ejemplo oralmente en forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo intramuscu lamiente, por inyección o infusión intravenosa o intratecal o intraespinal; o mediante administración transdérmica. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar como agentes solos o alternativamente en un método de terapia de combinación que comprende tratamientos anticancerosos adicionales tales como terapia de radiación o régimen de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólicos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores de COX-2, en particular celecoxib, rofecoxib, parecoxib y valdecoxib), inhibidores de metaloproteasa de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes contra el receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénicos, inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión de tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, y similares. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en la escala de dosificación arriba descrita y el otro agente farmacéuticamente activo en la escala de dosis aprobada.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerosos conocidos cuando una formulación de combinación resulta ¡napropiada. Por lo tanto, la invención también provee un método de tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de una enfermedad causada o asociada con una actividad alterada (descontrolada) de proteína cinasa, que comprende administrar a dicho mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de biciclo-pirazol de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mientras es sometido a tratamientos anticancerosos simultáneos, separados o secuenciales. Un objeto adicional de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad causada o asociada con la alteración de la actividad de proteína cinasa, en un paciente sometido a tratamientos anticancerosos simultáneos, separados o secuenciales. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención usualmente se preparan siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes como sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, o polietilenglicoles; agentes aglutinantes como almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes como almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes de mojado como lecitina, poiisorbatos, laurilsulfatos; y en general sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en las formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de la manera conocida, por ejemplo por medio de procedimientos de mezclado, granulación, tableteado, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser por ejemplo jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina, o manitol o sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles como propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaina. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones acuosas salinas ¡sotónicas, estériles, o pueden contener propilenglicol como vehículo. Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster graso de polioxietilensorbitán o lecitina. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención, sin limitarla.
EJEMPLOS DE SINTESIS Se usaron los siguientes métodos de HPLC en el análisis de los compuestos que se especifica en los ejemplos de síntesis que se indican abajo. Como se usa aquí, el término 'l.r." se refiere al tiempo de retención del compuesto usando el método de HPLC especificado.
METODO A Se realizó HPLC/MS en una columna Waters X Terra RP 18 (4.6 x 50 mm, 3.5 µ??) usando un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masa de un solo cuadrupolo Micromass modelo ZQ, equipado con una fuente iónica de electroaspersión (ESI). La fase móvil A fue amortiguador de acetato de amonio 5 mM (pH 5.5 con ácido acético / acetonitrilo, 95:5), y la fase móvil B fue H^O/acetonitrilo (5:95). Gradiente de 10% a 90% de B en 8 min, retención a 90% de B 2 min. Detección en UV a 220 nm y 254 nm. Velocidad de flujo 1 ml/min. Volumen de inyección de 10 µ?. Barrido completo, escala de masa de 100 a 800 amu. El voltaje capilar fue de 2.5 kV. La temperatura de la fuente fue de 120 °C: El cono fue de 10 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se dan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se dan como la relación m/z.
METODO B Se realizó HPLC/MS en una columna Hypersil C18 BDS (2 x 50 mm, 5 µ??) usando un sistema de HPLC Hewlett Packard 1312A, equipado con un detector de dispersión de luz evaporativa PL1000 de Polymer Labs y un espectrómetro de masa Micromass ZMD, equipado con una fuente iónica de electroaspersión (ESI). La fase móvil A fue solución acuosa de ácido trifluoroacético (0.1 % v/v) y la fase móvil B fue solución de acetonitrilo en ácido trifluoroacético (0.1 % v/v). Gradiente de 0% a 95% de B en 1.8 min, retención a 95% de B 0.3 min. Velocidad de flujo 1 ml/min. Volumen de inyección de 3 µ?. Barrido completo, escala de masa de 150 a 800 amu. La temperatura de la fuente fue de 140 °C: El cono fue de 25 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se dan en minutos. Las masas se dan como la relación m/z.
EJEMPLO 1 Acido 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico Se agregó hidróxido de sodio acuoso (solución al 20% p/p, 9 mL) a una solución de 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato de etilo (10 g, 44 mmol) en 1 ,4-dioxano (100 mL), a 5°C. Después de agitar 4 h a temperatura ambiente, se agregó agua (500 mL) a la mezcla de reacción y el pH se ajustó aproximadamente a 2.5 agregando ácido clorhídrico acuoso 2N. Un sólido blanco se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 8.5 g del compuesto del título. Método cromatográfico A, Rf 2.4; [M+H]+ 200.
EJEMPLO 2 4-Ciano-5-(met¡ltio)t¡ofeno-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico (2.0 g, 10 mmol), cloruro de benciltrimetilamonio (2.25 g, 10 mmol), bromuro de ter-butilo (54 mL, 480 mmol) y carbonato de potasio anhidro (36 g, 260 mmol) en dimetilacetamida (100 mL), se agitó a 60°C durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó por cromatografía (eluyente: acetato de etilo / n-hexano, 3:1 ), produciendo 1.5 g del compuesto del título. Método cromatográfico A, Rf 7.4; [M+H]+ 256.
EJEMPLO 3 4-Ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato de ter-butilo (1.4 g, 5.5 mmol) y oxona (14.4 g, 21.5 mmol) en dimetilformamida (100 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se vació en hielo/agua (400 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para dar .5 g del compuesto del título. Método cromatográfico A, Rf 6.2; [M+H]+ 288.
EJEMPLO 4 4-Ciano-5-hidrazinotiofeno-2-carboxilato de ter-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de ter-butilo (2.0 g, 7.0 mmol) e hidrato de hidrazina (1.7 mL) en alcohol metílico (30 mL), se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. La purificación mediante cromatografía (n-hexano / acetato de etilo, 3:2) dio 1 g del compuesto del título. Método cromatográfico A, Rf 5.6; [M+H]+ 240.
EJEMPLO 5 3-Amino-1 H-tienor2.3-c1pirazol-5-carbox¡lato de ter-butilo Una mezcla de 4-ciano-5-hidrazinotiofeno-2-carboxilato de ter-butilo (1.0 g, 4.2 mmol) y ácido clorhídrico (0.7 mL de solución al 37%) en alcohol metílico (15 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para dar 0.9 g del compuesto del título. Método cromatográfico A, Rf 5.6; [M+Hf 240.
EJEMPLO 6 Trabajando como se describe en los ejemplos anteriores y comenzando con cualquier material de partida adecuado, de acuerdo con los procedimientos que son objeto de la invención, se pueden obtener los siguientes compuestos de fórmula (I): 1. N-bencil-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 2. N-etil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 3. 3-{[4-(4-et¡lpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-isopropil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 4. N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 5. N-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbon¡l]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida; 6. N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; 7. 3-(benzoilamino)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 8. 3-(benzoilamino)-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 9. 3-(benzoilamíno)-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 10. 3-(benzoilamino)-N-(4-cianofenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 11. 3-(benzoilamino)-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 12. 3-(benzoilamino)-N-(4-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 13. 3-(benzoilamino)-N-(4-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 14. 3-(benzoilamino)-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 15. 3-(benzoilamino)-N-(ter-butil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 16. 3-(benzoilamino)-N-isopropil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 17. 3-(benzoilamino)-N-etil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 18. 2-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-3-il}benzamida; 19. 2-fluoro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-iljbenzamida; 20. 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 21. 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 22. 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 23. N-(4-cianofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 24. 3-[(2-f!uorobenzoil)amino]-N-(4-fIuorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 25. N-(4-clorofenil)-3-[(2-f!uorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 26. 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 27. 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 28. N-(ter-butil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 29. 3-[(2-fIuorobenzoil)amino]-N-isopropil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida; 30. N-etil-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 31. 2-cloro-N-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-3-il}benzamida; 32. 2-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; 33. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida; 34. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 35. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 36. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-p irazol-5-ca rboxamida ; 37. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 38. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 39. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 40. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 41. N-(ter-butil)-3-[(2-clorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 42. 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 43. 3-[(2-ciorobenzoil)amino]-N-etil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 44. 2-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carboni!]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida; 45. 2-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-3-il]benzam¡da; 46. 3-[(2-metoxibenzoil)am¡no]-N-(2-morfol¡n-4-¡letil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 47. 3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 48. 3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxarriida; 49. N-(4-c¡anofen¡l)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 50. N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-ca rboxa mida; 51. N-(4-clorofen¡l)-3-[(2-metox¡benzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 52. 3-[(2-metoxibenzoil)am¡no]-N-(4-metox¡fenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 53. 3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 54. N-(ter-butil)-3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 55. N-isopropil-3-[(2-metox¡benzoil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 56. N-et¡l-3-[(2-metox¡benzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5- carboxamida; 57. 2-metil-N-{5-[(4-met¡lp¡perazin-1-il)carbonil]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-3-¡l}benzam¡da; 58. 2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; 59. 3-[(2-met¡lbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-ilet¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 60. 3-[(2-met¡lbenzoil)am¡no]-N-fen¡l-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 61. 3-[(2-metilbenzo¡l)am¡no]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 62. N-(4-cianofenil)-3-[(2-met¡lbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 63. N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 64. N-(4-clorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 65. N-(4-metox¡fen¡l)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 66. 3-[(2-metilbenzo¡l)amino]-N-(4-met¡lfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxam¡da; 67. N-(ter-butil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 68. N-isopropil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 69. N-et¡l-3-[(2-met¡lbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 70. 3-metil-N-{5-[(4-metilp'iperazin-1-il)carbonit]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-3-il}benzamida; 71. 3-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; 72. 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 73. 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 74. 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 75. N-(4-cianofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 76. N-(4-fluorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 77. N-(4-clorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 78. N-(4-metoxifenil)-3-[(3-metilbenzoN)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 79. 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]- pirazol-5-carboxamida; 80. N-(ter-butil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 81. N-¡sopropil-3-[(3-met¡lbenzo¡l)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 82. N-etil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 83. 4-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperazin-1 -i!)carbonil]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-3-¡l}benzamida; 84. 4-fluoro-N-[5-(morfoIin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-3- ¡IJbenzamida; 85. 3-[(4-fluorobenzoil)am¡no]-N-(2-morfol¡n-4-¡letil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 86. 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-fenil- H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 87. 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 88. N-(4-cianofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 89. 3-[(4-fiuorobenzoil)am¡no]-N-(4-fluorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 90. N-(4-clorofen¡l)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 91. 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 92. 3-[(4-fluorobenzo¡l)amino]-N-(4-metilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 93. N-(ter-butil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida; 94. 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-isoprop¡l-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 95. N-et¡l-3-[(4-fluorobenzoil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 96. 4-cloro-N-{5-[(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)carbonil]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida; 97. 4-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]-benzamida; 98. 3-[(4-clorobenzo¡l)am¡no]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 99. 3-[(4-clorobenzo¡l)am¡no]-N-fenil-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 100. 3-[(4-clorobenzoil)am¡no]-N-(2-metilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 101. 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 102. 3-[(4-clorobenzo¡l)amino]-N-(4-fluorofenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]- p¡razol-5-carboxam¡da; 103. 3-[(4-clorobenzo¡l)amino]-N-(4-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 104. 3-[(4-clorobenzo¡l)amino]-N-(4-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 105. 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 106. N-(ter-butil)-3-[(4-clorobenzoil)amino]-1H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 107. 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-isoprop¡l-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol- 5-carboxamida; 108. 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-etil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 109. 4-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperazin-1-¡l)carbonil]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-3-N}benzam¡da; 1 0. 4-metoxi-N-[5-(morfol¡n-4-ilcarbon¡l)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-3-¡l]benzam¡da; 111. 3-[(4-metox¡benzo¡l)amino]-N-(2-morfol¡n-4-iletil)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 112. 3-[(4-metox¡benzoil)amino]-N-fen¡l-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 113. 3-[(4-metoxibenzoil)am¡no]-N-(2-metilfenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 114. N-(4-cianofenil)-3-[(4-metox¡benzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]p irazol-5-ca rboxa mid a ; 115. N-(4-fluorofen¡l)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 116. N-(4-clorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 1 17. 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metox¡fen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 118. 3-[(4-metoxibenzoil)am¡no]-N-(4-met¡lfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 119. N-(ter-butil)-3-[(4-metox¡benzoil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 120. N-isopropil-3-[(4-metox¡benzo¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 121. N-etil-3-[(4-metoxibenzoil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 122. 4-ter-but¡l-N-{5-[(4-met¡lp¡perazin-1-il)carbonil]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-3-il}benzamida; 123. 4-ter-butil-N-[5-(morfol¡n-4-ilcarbon¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il]benzam¡da; 124. 3-[(4-ter-butilbenzoil)am¡no]-N-(2-morfolin-4-ilet¡l)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 25. 3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5- carboxamida; 126. 3-[(4-ter-but¡lbenzoil)am¡no]-N-(2-metilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 127. 3-[(4-ter-butilbenzoil)am¡no]-N-(4-cianofen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 28. 3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-N-(4-fluorofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 129. 3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 130. 3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-N-(4-metoxifen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 131. 3-[(4-ter-butilbenzoil)am¡no]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 132. N-(ter-butil)-3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 133. 3-[(4-ter-butilbenzoil)amino]-N-isopropil-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 134. 3-[(4-ter-but¡lbenzoil)amino]-N-etil-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 135. 4-metil-N-{5-[(4-met¡lpiperaz¡n-1 -il)carbonil]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-3-il}benzam¡da; 136. 4-met¡l-N-[5-(morfol¡n-4-¡lcarbonil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-3- ¡IJbenzamida; 137. 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 138. 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 139. 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 140. N-(4-cianofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 141. N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 142. N-(4-clorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 143. N-(4-metoxifenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 144. 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 45. N-(ter-butil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 146. N-isopropil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 147. N-etil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 148. 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H- tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 149. N-(2-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 150. 3-[(3-fluorobenzo¡l)am¡no]-N-(2-fIuorofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 151. N-(2-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 152. N-(2,6-d¡clorofen¡l)-3-[(3-fluorobenzoil)atnino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 153. 3-[(3-fluorobenzoil)am¡no]-N-(2-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 154. N-(2,6-diet¡lfen¡l)-3-[(3-fluorobenzo¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 155. N-(3-cianofen¡l)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 156. 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 157. N-(3-clorofen¡l)-3-[(3-fluorobenzo¡l)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 158. 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 159. 3-[(3-fluorobenzoil)am¡no]-N-(3-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 160. 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-[4-(4-met¡lp¡perazin-1-il)fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 161. 3-[(3-clorobenzoil)am¡no]-N-(4-morfolin-4-ilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 162. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-c¡anofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-p¡ razol-5-carboxam ¡da ; 163. 3-[(3-clorobenzoil)am¡no]-N-(2-fluorofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxam¡da; 164. 3-[(3-clorobenzo¡l)am¡no]-N-(2-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 165. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-d¡clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c] pi razol-5-ca rboxa mida; 166. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-p¡ razol-5-carboxam ¡da ; 167. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxam¡da; 168. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-c¡anofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 169. 3-[(3-clorobenzo¡I)amino]-N-(3-fluorofen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 170. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 171. 3-[(3-clorobenzo¡l)amino]-N-(3-metoxifen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]- pirazol-5-carboxamida; 172. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 173. 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 174. 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 175. N-(2-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 176. N-(2-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 177. N-(2-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 178. N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 179. 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 180. N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 181. N-(3-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 182. N-(3-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 183. N-(3-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzo¡l)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 184. 3-[(3-metox¡benzoil)amino]-N-(3-metoxifen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 185. 3-[(3-metoxibenzo¡l)amino]-N-(3-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 186. 3-[(3-metox¡benzoil)am¡no]-N-[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-il)fenil]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 187. N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(fen¡lacetil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 188. N-(2-cianofenil)-3-[(fenilacetil)am¡no]-1H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 189. N-(2-fluorofenil)-3-[(fen¡lacetil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 190. N-(2-clorofenil)-3-[(fen¡lacetil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxamida; 191. N-(2,6-diclorofen¡l)-3-[(fenilacet¡l)amino]- H-t¡eno[2,3-c]-pi razol-5-ca rboxam ida ; 192. N-(2-metox¡fen¡l)-3-[(fen¡lacetil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 193. N-(2,6-diet'ilfen¡l)-3-[(fenilacet¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 194. N-(3-cianofen¡l)-3-[(fenilacetil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol- 5-carboxam¡da; 195. N-(3-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 196. N-(3-clorofen¡l)-3-[(fenilacetil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 197. N-(3-metox¡fenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 198. N-(3-metilfenil)-3-[(fenilacetil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 199. N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[(fenilacetil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 200. 3-{[(2-fluorofen¡l)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 201. N-(2-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acet¡l]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 202. N-(2-fluorofen¡l)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 203. N-(2-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 204. N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-fluorofen¡l)acet¡l]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 205. 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifer\il 1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 206. N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-fluorofenil)acet¡I]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 207. N-(3-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]am¡no}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 208. N-(3-fluorofen¡l)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 209. N-(3-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 210. 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 21 1. 3-{[(2-fluorofen¡l)acetil]am¡no}-N-(3-metilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 212. 3-{[(2-fluorofenil)acet¡l]amino}-N-[4-(4-metilp¡perazin-1-il)-fenil]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 213. 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 214. N-(2-c¡anofenil)-3-{[(2-metilfen¡l)acet¡l]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 215. N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-met¡lfenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 216. N-(2-clorofenil)-3-{[(2-met¡lfen¡l)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 217. N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 218. N-(2-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]arnino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 219. N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 220. N-(3-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 221. N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 222. N-(3-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 223. N-(3-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 224. N-(3-metilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 225. 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 226. 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 227. N-(2-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 228. N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-fIuorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 229. N-(2-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 230. N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-fluorofen¡l)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 231. 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 232. N-(2,6-dietilfen¡l)-3-{[(4-fluorofenil)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 233. N-(3-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 234. N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acet¡l]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 235. N-(3-clorofen¡l)-3-{[(4-fluorofenil)acet¡l]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 236. 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 237. 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 238. 3-{[(4-fluorofenil)acet¡l]am¡no}-N-[4-(4-metilp¡perazin-1-il)-fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 239. 3-{[(4-clorofenil)acet¡l]am¡no}-N-(4-morfolin-4-ilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 240. 3-{[(4-clorofenil)acetil]am¡no}-N-(2-c¡anofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3- c]pirazol-5-carboxam¡da; 241. 3-{[(4-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-N-(2-fluorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 242. N-(2-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetH]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 243. 3-{[(4-clorofen¡l)acetil]amino}-N-(2,6-d¡clorofenil)-1 H-t¡eno-[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 244. 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metox¡fen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 245. 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino)-N-(2,6-d¡etilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 246. 3-{[(4-clorofenil)acet¡l]am'ino}-N-(3-cianofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 247. 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 248. N-(3-clorofen¡l)-3-{[(4-clorofenil)acetil]am¡no}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 249. 3-{[(4-clorofenil)acet¡l]amino}-N-(3-metoxifenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 250. 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 251. 3-{[(4-clorofen¡l)acet¡l]amino}-N-[4-(4-metilp¡perazin-1-il)-fenil]- H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 252. 3-{[(4-metoxifen¡l)acetil]amino}-N-(4-morfol¡n-4-¡lferiil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 253. N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metox¡fenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c] p ¡razol-5-ca rboxa mida; 254. N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifen¡l)acet¡l]amino}-1 H-t¡eno- [2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 255. N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acet¡l]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 256. N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 257. N-(2-metox¡fenil)-3-{[(4-metoxifen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 258. N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2 ,3-c]pirazol-5-carboxam ¡da ; 259. N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 260. N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metox¡fen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 261. N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 262. N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 263. 3-{[(4-metoxifenil)acet¡l]amino}-N-(3-met¡lfenil)-1 H-tienot2,3- c]pirazol-5-carboxamida; 264. 3-{[(4-metoxifen¡l)acetil]amino}-N-[4-(4-met¡lpiperazin-1-¡l)-fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 265. 3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-rnorfol¡n-4-¡lfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 266. N-(2-c¡anofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c] pirazol-5-ca rboxamid a; 267. N-(2-fluorofen¡l)-3-{[(4-metilfenil)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 268. N-(2-clorofenil)-3-{[(4-met¡lfen¡l)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 269. N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metilfen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 270. N-(2-metox¡fenil)-3-{[(4-met¡lfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 27 . N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metilfen¡l)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 272. N-(3-c¡anofenil)-3-{[(4-met¡lfenil)acet¡l]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 273. N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acet¡l]am¡no}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 274. N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metilfen¡l)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 275. N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-met¡lfen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 276. N-(3-metilfenil)-3-{[(4-met¡lfen¡l)acetillam¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 277. 3-{[(4-metilfenil)acetil]am¡no}-N-[4-(4-metilp¡perazin-1-il)-fen¡l]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 278. 3-{[(4-ter-butilfenil)acet¡l]am¡no}-N-(4-morfol¡n-4-ilfenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 279. 3-{[(4-ter-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-c¡anofenil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 280. 3-{[(4-ter-butilfen¡l)acetil]am¡no}-N-(2-fluorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 281. 3-{[(4-ter-butilfen¡l)acetil]amino}-N-(2-clorofenil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 282. 3-{[(4-ter-butilfen¡l)acet¡l]amino}-N-(2,6-d¡clorofen¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 283. 3-{[(4-ter-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 284. 3-{[(4-ter-but¡lfenil)acetil]am¡no}-N-(2,6-diet¡lfenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 285. 3-[(4-ter-butilfen¡l)acet¡l]amino}-N-(3-c¡anofen¡l)-1 H-tieno-[2 , 3-c] pirazol-5-ca rboxa mida; 286. 3-{[(4-ter-butilfen¡l)acet¡l]am¡no}-N-(3-fluorofen¡l)-1 H- t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 287. 3-{[(4-ter-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-clorofen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 288. 3-{[(4-ter-but¡lfenil)acetil]am¡no}-N-(3-metoxifenil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 289. 3-{[(4-ter-butilfenil)acet¡l]amino}-N-(3-metilfen¡l)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 290. 3-{[(4-ter-butilfen¡l)acet¡l]amino}-N-[4-(4-metilpiperazin-1-¡l)-fenil]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 291. N-bencil-3-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxam¡da; 292. 3-{[(2-clorofenil)acet¡l]amino}-N-(2-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 293. N-(2-clorobencil)-3-{[(2-clorofen¡l)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 294. 3-{[(2-clorofenil)acet¡l]amino}-N-(2-metox¡bencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 295. 3-{[(2-clorofen¡l)acet¡l]am¡no}-N-(2-metilbencil)-1 H-tieno[2)3-c]pirazol-5-carboxamida; 296.3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 297. 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metox¡bencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 298. 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 299. 3-{[(2-clorofen¡l)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 300. N-(4-clorobenc¡l)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 301. 3-{[(2-clorofen¡l)acetil]am¡no}-N-(4-metoxibenc¡l)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 302. 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 303. N-(3-clorobenc¡l)-3-{[(2-clorofen¡l)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 304. N-bencil-3-{[(2-metoxifenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 305. N-(2-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]am¡no}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 306. N-(2-clorobenc¡l)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 307. N-(2-metoxibenc¡l)-3-{[(2-metoxifenil)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 308. 3-{[(2-metoxifen¡l)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 309. N-(3-fluorobenc¡l)-3-{[(2-metox¡fenil)acetii]amino}-1 H- t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 310. N-(3-metox¡bencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 311.3-{[(2-metoxifenil)acet¡l]amino}-N-(3-metilbenc¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 312. N-(4-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 313. N-(4-clorobencil)-3-{[(2-metox¡fenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 314. N-(4-metoxibenc¡l)-3-{[(2-metoxifen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam'ida; 315. 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 316. N-(3-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 3 7. N-bencil-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 318. N-(2-fluorobenc¡l)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 319. N-(2-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]am¡no}-1 H-tieno- [2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 320. 3-{[(3-f)uorofen¡l)acet¡l]amino}-N-(2-metoxibenc¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 321. 3-{[(3-fluorofenil)acetil]am¡no}-N-(2-met¡lbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 322. N-(3-fluorobenc¡l)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 323. 3-{[(3-fluorofen¡l)acetil]am¡no}-N-(3-metox¡bencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 324. 3-{[(3-fluorofenil)acetil]am¡no}-N-(3-met¡lbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 325. N-(4-fluorobenc¡l)-3-{[(3-fluorofen¡l)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 326. N-(4-clorobenc¡l)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 327. 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 328. 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-met¡lbencil)-1 H-tieno[2,3-c)p¡razol-5-carboxam¡da; 329. N-(3-clorobencil)-3-{[(3-fluorofen¡l)acetil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 330. N-bencil-3-{[(3-clorofenil)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 331. 3-{[(3-clorofen¡l)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 332. N-(2-clorobenc¡l)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida; 333. 3-{[(3-clorofen¡l)acetil]amino}-N-(2-metox¡benc¡l)-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 334. 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 335. 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 336. 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 337. 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 338. 3-{[(3-clorofen¡l)acetil]am¡no}-N-(4-fluorobencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 339. N-(4-clorobenc¡l)-3-{[(3-clorofen¡l)acetil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 340.3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 341. 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 342. N-(3-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 343. N-bencil-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 344. N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 345. N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 346. N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 347. 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 348. N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 349. N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2 ,3-c]pirazol-5-carboxamida ; 350. 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 351. N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2 ,3-c]pirazol-5-carboxamida ; 352. N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 353. N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 354. 3-[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 355. N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1 H- tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 356. N-bencil-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 357. N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 358. N-(2-clorobencii)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 359. N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 360. N-(2-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 361. N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metilfen¡l)acet¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 362. N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 363. N-(3-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 364. N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 365. N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c] p ¡razol-5-ca rboxa mida; 366. N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 367. N-(4-metilbencil)-3-{[(3-metilfen¡l)acetil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 368. N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1 H-tienot2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 369. N-bencil-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 370. N-(2-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 371. N-(2-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 372. N-(2-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 373. N-(2-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 374. N-(3-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 375. N-(3-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 376. N-(3-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 377. N-(4-fIuorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 378. N-(4-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3- c]pirazol-5-carboxamida; 379. N-(4-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 380. N-(4-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 381. N-(3-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 382. N-bencil-3-(isonicotinoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 383. N-(2-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)- H-tieno[2,3-c] pi razol-5-ca rboxa mida ; 384. N-(2-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 385. 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metoxibencil)-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 386. 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]-pi'razol-5-carboxamida; 387. N-(3-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 388. 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metoxibencil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 389. 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metilbencil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 390. N-(4-fluorobencil)-3-(isonicotinoilam¡no)-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxamida; 391. N-(4-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1 H-tieno[2,3-c]-p¡razol-5-carboxam¡da; 392. 3-(¡son¡cot¡noilamino)-N-(4-metoxibencil)-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 393. 3-(isonicotinoilamino)-N-(4-met¡lbencil)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 394. N-(3-clorobencil)-3-(isonicot¡noilamino)-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxam¡da; 395. N-bencii-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 396. N-(2-fluorobencil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 397. N-(2-clorobencil)-3-[(1 ,3-t¡azol-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 398. N-(2-metox¡benc¡l)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 399. N-(2-metilbencil)-3-[( ,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 400. N-(3-fluorobencil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 401. N-(3-metoxibencil)-3-[(1 ,3-t¡azol-2-ilcarbonil)amino]-1 H- tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 402. N-(3-metilbencil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 403. N-(4-fluorobencil)-3-[(1 ,3-t¡azol-2-ilcarbon¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 404. N-(4-clorobencil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 405. N-(4-metoxibenc¡l)-3-[(1 ,3-tiazol-2-¡lcarbon¡l)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 406. N-(4-metilbencil)-3-[(1 ,3-t¡azol-2-ilcarbonil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 407. N-(3-clorobencil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-ilcarbon¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 408. N-bencil-3-{[4-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)benzoil]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 409. N-(2-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 410. N-(2-c!orobenc¡l)-3-{[4-(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)benzo¡l]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 411. N-(2-metox¡bencil)-3-{[4-(4-met¡lpiperaz¡n-1-¡l)benzoil]-am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 412. N-(2-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzo¡l]am¡no}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 413. N-(3-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperaz¡n-1-¡l)benzoil]am¡no}-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 414. N-(3-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperaz¡n-1-il)benzoil]-amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 415. N-(3-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}- 1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 416. N-(4-fluorobenc¡l)-3-{[4-(4-met¡lpiperazin-1-il)benzo¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 417. N-(4-clorobencil)-3-{[4-(4-met¡lpiperaz¡n-1 -il)benzo¡l]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxam¡da; 418. N-(4-metoxibencil)-3-{[4-(4-met¡lp¡perazin-1 -il)benzoil]-amino)-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 419. N-(4-metilbencil)-3-{[4-(4-metilp¡perazin-1-¡l)benzoil]amino}-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 420. N-(3-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}- 1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 421. N-bencil-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzo¡l)am¡no]-1 H-t¡eno[2,3-c]-pirazol-5-carboxamida; 422. N-(2-fluorobenc¡l)-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzo¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 423. N-(2-clorobenc¡l)-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzo¡l)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 424. N-(2-metoxibencil)-3-[(4-inorfolin-4-¡lbenzoil)am¡no]-1 H- t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida; 425. N-(2-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 426. N-(3-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 427. N-(3-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 428. N-(3-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 429. N-(4-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzo¡l)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 430. N-(4-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxam¡da; 431. N-(4-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 432. N-(4-met¡lbencil)-3-[(4-morfolin-4-¡lbenzoil)am¡no]-1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; 433. N-(3-clorobenc¡l)-3-[(4-morfol¡n-4-ilbenzoil)amino]-1 H-t¡eno[2,3-c]p¡razol-5-carboxamida.

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de biciclo-pirazol de fórmula (I): en donde: X es NR', O, S, SO o S02; cada uno de R y R1 ; que son ¡guales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R', -S02NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-Ce recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de Ci-C6; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S u O; R es -CONHR'; Ri es -COR', -CONHR', -CONR'R", -S02NHR' o -S02NR'R", en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo de
C-I-C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, arilo o aril-alquilo de C C6; F¾2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S; R es -CONHR'; R-i es -CONHR' o -CONR'R", en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-Ce recto o ramificado sustituido opcionalmente, arilo o aril-alquilo de Ci-Ce; R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es como se define en el ejemplo 6.
5. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 3-am¡no-1 H-tieno[2,3-c]p¡razol-5-carboxilato de ter-butilo.
6.- El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se usa como un medicamento.
7. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por, o asociada con, una actividad alterada (descontrolada) de proteína cinasa.
8. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad causada por, o asociada con, una actividad alterada de proteína cinasa, se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos de proliferación de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores ematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi.
10. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno de proliferación de células se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, soriasis, proliferación de célula lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis de artritis y estenosis y restenosis posquirúrgicas.
11. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde provee inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor.
12. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocasionada por, o asociada con, una actividad alterada de proteína cinasa en un paciente sometido a un tratamiento anticanceroso simultáneo, separado o secuencial.
13.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde Ri, R? y X son como se define en la reivindicación 1 y R3 es un grupo alquilo inferior, con hidrazina o una sal de hidrazina, a fin de obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R es hidrógeno y Ri, R2 y X son como se define arriba; y, si se desea, (b) convertir el compuesto así obtenido de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) en donde R es diferente de un átomo de hidrógeno; o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o convertir la sal de un compuesto de fórmula (I) en su compuesto libre.
14.- Una colección química combinatoria que comprende una pluralidad de miembros de fórmula (VIII), Resin en donde, X es NR', O, S, SO o S02; cada uno de R y R-i, que son ¡guales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R', -S02NHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de Ci-Ce; R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15.- La colección de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la resina es una resina poliestirénica tal como una resina poliestirénica de metilisocianato.
16.- Una colección química de compuestos que comprende dos o más derivados de fórmula (I), en donde: X es NR', O, S, SO o S02; cada uno de R y Ri, que son ¡guales o diferentes, es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R", -S02R\ -SOzNHR' o -S02NR'R"; en donde cada uno de R' y R", que son iguales o diferentes, se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alquilo de C^C6 recto o ramificado sustituido opcionalmente, heterociclilo, arilo o aril-alquilo de R2 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado de R', -CH2OR' y OR', en donde R' es como se define arriba; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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