ES2303601T3 - Derivados de pirazoles heterociclicos condensados como inhibidores de quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto biciclo-pirazol de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que X es NR'', O, S, SO o SO2; siendo tanto R como R1, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R'', -COR'', -COOR'', -CONHR'', -CONRR", -SO2R'', -SO2NHR'' o -SO2NR''R'''', en los que tanto R'' como R", que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C1-C6 alquilo; R2 es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R'', -CH2OR'' y OR'', en el que R'' es como se definió anteriormente, en el que los grupos arilo son: fenilo, indanilo, bifenilo, alfa- o beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo, 1,2,3-triazolilo, los heterociclos son 1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano, y cualquiera de los grupos R, R1, R1 R'' y R" podría estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, seleccionados entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; los grupos amino: alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; los grupos hidroxi: alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; los grupos carbonilo: alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo, y las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, con la condición de que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.
Description
Derivados de pirazoles heterocíclicos
condensados como inhibidores de quinasas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados pirazol heterocíclicos condensados, a un procedimiento
para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los
comprenden y su uso como agentes terapéuticos, en particular, en el
tratamiento de enfermedades ligadas a una deficiencia en la
regulación de las proteínquinasas.
El mal funcionamiento de las proteínquinasas
(PK) es el distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de
los oncogenes y proto-oncogenes implicados en
cánceres humanos codifican PK. La actividad aumentada de PK se ha
implicado, también, en muchas enfermedades no malignas, tales como
la hiperplasia benigna de próstata, la adenomatosis familiar, la
poliposis, la neurofibromatosis, la soriasis, la proliferación de
células musculares lisas vasculares asociadas con arterosclerosis,
fibrosis pulmonar, glorumelonefritis artritis y estenosis y
restenosis post-quirúrgicas.
Las PK están implicadas también en las
afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y
parásitos. Las PK podrían jugar también un papel importante en la
patogénesis y en el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general acerca del mal
funcionamiento y de la falta de regulación de las PK véase, por
ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3,
459-465.
De acuerdo con esto, existe la necesidad, en
terapia, de compuestos activos que modulen la falta de regulación
de las proteínquinasas y, en particular, que estén dotados de una
actividad inhibidora de proteína quinasas.
Los presentes inventores han descubierto ahora
que los nuevos derivados heterocíclicos condensados de pirazol,
según la presente invención, están dotados de actividad moduladora
de las proteínquinasas mal reguladas y son, de esta forma, útiles
en terapia, en el tratamiento de enfermedades asociadas con falta de
regulación de las proteínquinasas.
La presente invención proporciona, como primer
objetivo, un compuesto biciclo-pirazol de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X es NR', O, S, SO o SO_{2};
- \quad
- siendo tanto R como R_{1}, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'',
- \quad
- -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
- \quad
- R_{2} es un grupo seleccionado entre R', -CH_{2}OR' y OR', en el que R' es como se definió anteriormente; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.
Los compuestos de fórmula (I), objetivo de la
presente invención, podrían tener átomos de carbono asimétricos y
podrían, por tanto, existir tanto como isómeros ópticos individuales
como en mezclas racémicas de los mismos. De acuerdo con esto, todos
los posibles isómeros individuales, que incluyen los isómeros
ópticos y geométricos, de los compuestos de fórmula (I) y las
mezclas de los mismos son también un objetivo de la invención. La
presente invención comprende también los metabolitos y los
precursores biológicos farmacéuticamente aceptables, también
referidos como pro-fármacos, de los compuestos de
fórmula (I).
Como se apreciará, el átomo de nitrógeno no
sustituido en el anillo pirazol condensado de los compuestos de la
invención se puede equilibrar rápidamente, en disolución, como una
mezcla de los dos tautómeros:
De acuerdo con esto, cuando en esta memoria se
indique únicamente un tautómero (I) o (Ia) de los compuestos de la
invención, el otro y cualquiera de sus mezclas están también
incluidos en el alcance de la presente invención, a menos que se
haga notar específicamente de otra forma.
Como se usa en esta memoria, y a menos que se
especifique de otra forma, el término alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, bien como tal
o bien como un resto en un grupo aril-alquilo,
significa un grupo elegido, por ejemplo, entre metil etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares.
Preferentemente, es un alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo.
Un grupo arilo, bien como tal o bien como un
grupo aril-alquilo es, por ejemplo, un hidrocarburo
tanto carbocíclico como heterocíclico, bien mono-, bi- o poli-,
preferentemente, con de 1 a 4 restos en el anillo, bien fusionados
o bien unidos uno a otro mediante enlaces sencillos, en los que, al
menos, uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es
aromático.
Los ejemplos no limitantes de grupos arilo son:
fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o
\beta-naftilo, fluorenilo,
9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo,
1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo,
fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo,
isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo,
pirrolidinil-tetrazolilo,
isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
2,6-difenil-piridilo,
quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo,
benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo,
1-fenilo, 1,2,3-triazolilo, y
similares.
De acuerdo con esto, el término grupo arilo se
podría referir, también, a anillos carbocíclicos y heterocíclicos
aromáticos, fusionados o unidos adicionalmente, a anillos
heterocíclicos aromáticos, normalmente, heterociclos de 5 a 7
miembros.
Con el término heterociclo de 5 a 7 miembros,
que por tanto incluye a heterociclos aromáticos referidos, también,
como grupos arilo, los autores pretenden incluir, también, a
carbociclos de 5 a 7 miembros saturados o parcialmente insaturados,
en el que uno o más, por ejemplo, 1 a 3 átomos de carbono, están
reemplazados por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Los ejemplos de heterociclo de 5 a 7 miembros,
opcionalmente benzocondensados o sustituidos adicionalmente, son
1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina,
imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina,
morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano y similares.
De acuerdo con los significados anteriores
proporcionados para R, R_{1}, R_{2} R' y R'', cualquiera de los
grupos anteriores podría estar sustituido adicionalmente, de forma
opcional, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más
grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos, seleccionados entre: halógeno,
nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo
perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heterociclilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como,
por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino,
ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados
de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino,
alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y
arilsulfonamido; grupos hidroxi y derivados de los mismos tales
como, por ejemplo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi,
arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; grupos
carbonilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por
ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo,
alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, cuando sea
apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores se podría
sustituir adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados
anteriormente.
Un átomo de halógeno es, por ejemplo, un flúor,
cloro, bromo o yodo.
Cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo o
alcoxi puede ser un resto lineal o ramificado.
Un grupo o resto alquilo es, por ejemplo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, en particular, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}, como se ejemplificó
anteriormente.
Un grupo alcoxi es, por ejemplo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, en particular, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, sec-butoxi o
tert-butoxi.
Un grupo alquenilo o alquinilo es, por ejemplo,
una cadena alquenilo o alquinilo C_{2}-C_{6}, en
particular, una cadena alquenilo o alquinilo
C_{2}-C_{4}, preferentemente un grupo vinilo,
alilo o etinilo, respectivamente.
Un grupo o resto arilo o heterociclilo es, por
ejemplo, un grupo o resto arilo o heterociclilo, como se definió
anteriormente.
Un grupo cicloalquilo es, por ejemplo, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son las sales de adición de ácido con
ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, los ácidos nítrico,
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico,
acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico,
malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico,
mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico, así como las
sales con bases inorgánicos u orgánicas, por ejemplo, de metales
alcalinos o alcalino-térreos, especialmente, los
hidróxidos de sodio, potasio, calcio o magnesio, los carbonatos o
bicarbonatos, las aminas acíclicas o cíclicas, preferentemente,
metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina o piperidina.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula (I) en los que X es S u O; R es -CONHR';
R_{1} es -COR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}NHR' o
-SO_{2}NR'R'',
en los que tanto R' como R'', que son iguales o
diferentes, se seleccionan independientemente entre un hidrógeno o
un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,_{ }arilo, o
aril C_{1}-C_{6} alquilo;
R_{2} es hidrógeno; y las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Son Incluso más preferidos, los compuestos de
fórmula (I) de la invención en los que X es S; R es -CONHR';
R_{1} es -CONHR' o -CONR'R'', en los que tanto R' como R'', que
son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre
un hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril
C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; y
sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Para una referencia general acerca de cualquier
compuesto de fórmula (I) de la invención específico, opcionalmente
en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección
experimental y las reivindicaciones.
Como se indicó anteriormente, como un objetivo
adicional de la invención, en esta memoria se proporcionan los
compuestos de fórmula (I) de la invención, o las sales de los mismos
farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento.
Además, la presente invención proporciona,
también, el uso de los compuestos de fórmula (I) de la invención, o
de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una
enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad
proteínquinasa alterada (con un defecto en su regulación).
En una forma de realización preferida, la
enfermedad provocada por, y/o asociada con, una actividad
proteínquinasa alterada (con un defecto en su regulación), se
selecciona entre el grupo constituido por cáncer, trastornos de
proliferación celular, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales,
enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos.
Los tipos de cáncer específicos que se podrían
tratar de forma preferente incluyen carcinoma, carcinoma de células
escamosas, tumores hematopoiéticos del linaje mieloide o linfoide,
tumores de origen mesenquimal, tumores de los sistemas nerviosos
central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma,
osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantomas, cáncer
folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
En otra forma de realización preferida del
procedimiento para el tratamiento de un mamífero descrito
anteriormente, el trastorno celular proliferativo se selecciona
entre el grupo constituido por hiperplasia benigna de próstata,
poliposis adenomatosis familial, neurofibromatosis, soriasis,
proliferación celular de músculo liso vascular asociada con
aterosclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y
estenosis y restenosis post-quirúrgicas.
Además, con el objetivo de uso de la presente
invención, el tratamiento proporciona inhibición de la angiogénesis
y de las metástasis tumorales.
Un objetivo adicional de la invención está
representado, también, por el procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) de la invención, y de las sales de los
mismos farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el
procedimiento:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en el que R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal hidracina, obteniéndose de esta forma un compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente; y, si se desea,
- b)
- convertir el compuesto de fórmula (I), obtenido de esta forma, en otro compuesto de fórmula (I) en el que R es distinto de un átomo de hidrógeno; y/o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o la sal de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto del mismo libre.
El procedimiento anterior es un procedimiento
por analogía, que se puede llevar a cabo según procedimientos
conocidos en la técnica.
De lo descrito anteriormente, está claro para el
experto en la técnica que si un compuesto de fórmula (I), preparado
según al procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de
isómeros, su separación en isómeros de fórmula (I) sencillos,
llevada a cabo según técnicas convencionales, está todavía incluida
en el alcance de la presente invención.
De la misma forma, la formación de una sal de un
compuesto de fórmula (I) o la conversión de la sal correspondiente
en un compuesto (I) libre, según la etapa (b) del procedimiento, se
pude llevar a cabo fácilmente según procedimientos muy conocidos en
la técnica.
Según la etapa (a) del procedimiento, la
reacción entre el compuesto de fórmula (I) y la hidracina o una sal
hidracina, por ejemplo clorhidrato de hidracina o sulfato o acetato
de hidracina, se puede llevar a cabo en presencia de cantidades
catalíticas de un ácido tal como clorhídrico, acético o sulfúrico, o
en presencia de cantidades catalíticas de un ácido de Lewis, tal
como dimetil eterato de trifluoruro boro, o incluso en presencia de
cantidades catalíticas de una base fuerte, tal como metóxido de
sodio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, N,
N'-dimetilformamida, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a
una temperatura en el intervalo entre aproximadamente temperatura
ambiente y reflujo, y durante un tiempo que varía entre
aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 18 horas.
Según una forma de realización preferida, en los
compuestos de fórmula (II), R_{3} es un grupo alquilo inferior
lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} e, incluso más preferentemente, un
grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferentemente, la etapa a) se lleva a cabo por
reacción de un compuesto de fórmula (II) e hidrato de hidracina en
etanol, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente
y temperatura de reflujo, seguido por ciclización del compuesto
intermedio 2-hidracinotiofeno obtenido de esta
forma. La ciclización se lleva a cabo a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente 15ºC a aproximadamente 50ºC, en metanol
o etanol, y en presencia de cantidades catalíticas de un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico.
Los biciclo-pirazoles de fórmula
(I) obtenidos de esta forma, y en los que R es hidrógeno, como por
la etapa a), se pueden convertir fácilmente en distintos derivados
de fórmula (I) que tienen un R distinto de un átomo de hidrógeno,
y/o en sales de los mismos.
Como se estableció en la etapa (b), cualquiera
de estas conversiones podría ocurrir según técnicas convencionales,
haciendo reaccionar de forma apropiada el derivado amino (I) con
agentes de alquilación, acilación o sulfonación y similares.
A este respecto, merece la pena apreciar que se
podrían obtener subproductos opcionales, que se originarían, por
ejemplo, mediante reacciones como las anteriores que ocurrirían
también en el átomo de nitrógeno del pirazol. En este caso, se
requeriría, posteriormente, una etapa adicional para aislar el
compuesto de fórmula (I) deseado que se llevaría a cabo según los
procedimientos conocidos en la técnica.
Opcionalmente, los compuestos obtenidos al hacer
reaccionar el derivado amino (I) con agentes de acilación, y en los
que ocurre acilación tanto en el grupo amino como en el átomo de
nitrógeno del pirazol, se pueden convertir fácilmente a los
compuestos de fórmula (I) correspondientes mediante hidrólisis
selectiva del grupo acilo en el átomo de nitrógeno del
pirazol.
Asimismo, un compuesto de fórmula (I), obtenido
según la etapa (a) anterior, se puede hacer reaccionar, en primer
lugar, con una agente de acilación apropiado para proteger el átomo
de nitrógeno del pirazol, posteriormente se hace reaccionar, como
por la etapa b), y finalmente se desprotege en el átomo de nitrógeno
del pirazol.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I),
que se ha obtenido según la etapa a), podría unirse, en primer
lugar, primero a una resina adecuada y, posteriormente, se haría
reaccionar, como por la etapa b) anterior, seguido por una ruptura
de la resina.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención es, también, un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente
aceptables, comprendiendo dicho procedimiento:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), como se definió anteriormente, con una hidracina o una sal de hidracina para obtener un compuesto de fórmula (I), en el que R es un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente;
- a')
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma con un clorocarbonato de alquilo de fórmula (III)
(III)R_{3}-O-CO-Cl
- \quad
- en el que R_{3} es un grupo alquilo inferior, de forma que se obtenga un compuesto de fórmula (IV) que está protegido en el átomo de nitrógeno del pirazol heterocíclico.
- b)
- conversión del compuesto de fórmula (IV) obtenido de esta forma en el compuesto de fórmula (V).
- \quad
- en el que R, que es como se definió anteriormente, es distinto de un átomo de hidrógeno y X, R_{1}, R_{2} y R_{3} se definen como anteriormente; y
- c)
- ruptura del grupo protector bajo condiciones alcalinas de forma que se obtenga el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a'), la reacción entre el
clorocarbonado de alquilo de fórmula (III) y el compuesto de fórmula
(I), como se define en esta descripción, se pueden llevar a cabo en
un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano,
cloroformo, acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente -5ºC a
aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que varía de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, en presencia
de un secuestrador de protones adecuado, tal como trieltilamina o
diisopropiletilamina.
Después de haber llevado a cabo la conversión de
un compuesto de fórmula (IV) en un compuesto de fórmula (V), como
se describe más adelante, la desprotección posterior, en la etapa
c), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas, realizando la
operación según técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
tratamiento con una disolución acuosa de hidróxido sódico o
potásico, en presencia de un co-disolvente adecuado,
tal como metanol, etanol, dimetilformamida,
1,4-dioxano o mediante tratamiento con una amina
terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina, utilizando
como disolvente un alcohol como metanol o etanol.
La desprotección ocurre a una temperatura en el
intervalo entre aproximadamente 18ºC y la temperatura de reflujo
del disolvente, durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30
minutos a aproximadamente 72 horas.
Un objetivo adicional de la invención es,
también, un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables,
en las que X, R_{1} y R_{2} se definen como anteriormente y R
es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre -COR' o
-COOR', comprendiendo el procedimiento:
- a'')
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), como el obtenido en la etapa (a) y en el que R es un átomo de hidrógeno, con un exceso de clorocarbonato o un derivado de cloruro de acilo de fórmula (IIIa) o (IIIb), respectivamente:
(IIIa)R'-O-CO-Cl
(IIIb)R'-CO-Cl
- \quad
- en las que R' es como se definió anteriormente, de forma que se obtenga un compuesto de fórmula (Va) o (Vb), respectivamente
- c')
- ruptura bajo condiciones alcalinas del compuesto de fórmula (Va) o (Vb) de forma que se elimine el grupo protector en el átomo de nitrógeno del pirazol, obteniendo así el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a''), la reacción entre el compuesto
de fórmula (IIIa) o (IIIb) con el compuesto de fórmula (I), como se
define en esta descripción, se pueden llevar a cabo en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura
en el intervalo de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 35ºC y
durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 72 horas, en presencia de un secuestrador de
protones adecuado, tal como trieltilamina o
diisopropiletilamina.
La hidrólisis selectiva posterior del grupo
acilo en el átomo de nitrógeno del pirazol, en la etapa c'), se
lleva a cabo bajo condiciones alcalinas, realizando la operación
según técnicas convencionales, como se describió anteriormente.
Según un aspecto adicional del procedimiento, un
compuesto de fórmula (I), obtenido como por la etapa a) anterior,
se podría unir, en primer lugar, a una resina adecuada como soporte
y, posteriormente, se haría reaccionar como por la etapa b).
Por lo tanto, un objetivo adicional de la
invención es, también, un procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula (I) y de las sales del mismo, farmacéuticamente
aceptables, comprendiendo dicho procedimiento:
- a''')
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en el que R es un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente, con una resina de isocianato de poliestireno de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- de forma que se obtenga una poliestierenometil urea de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- convirtiendo el compuesto de fórmula (VII) obtenido de esta forma en un compuesto de fórmula (VIII)
- \quad
- en el que R, que se define como anteriormente, es distinto de un átomo de hidrógeno; y
- c'')
- ruptura bajo condiciones alcalinas del compuesto de fórmula (VIII) de forma que se elimine la resina y obtener de esta forma el compuesto de fórmula (I) deseado y, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) obtenido de esta forma en otro compuesto de fórmula (I); y/o, si se desea, conversión del compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable y/o la sal del mismo en un compuesto de fórmula (I) libre.
En la etapa a'''), la reacción entre la resina
de isocianatometil poliestireno de fórmula (VI) y el compuesto de
fórmula (I), como se define en esta descripción, se pueden llevar a
cabo en un disolvente adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida, diclorometano, cloroformo,
acetonitrilo, tolueno o una mezcla de los mismos, a una temperatura
en el intervalo de aproximadamente 5ºC a aproximadamente 35ºC y
durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a
aproximadamente 72 horas.
Después de haber llevado a cabo la conversión de
un compuesto de fórmula (VII) en un compuesto de fórmula (VIII),
como se describió anteriormente, la ruptura de la resina posterior,
en la etapa c''), se lleva a cabo bajo condiciones alcalinas
realizando la operación según técnicas convencionales. Como un
ejemplo, se puede emplear una disolución acuosa de los hidróxidos
sódico o potásico en presencia de un co-disolvente
adecuado tal como metanol etanol, dimetilformamida,
1,4-dioxano o acetonitrilo.
La conversión de un compuesto de fórmula (VII)
en un compuesto de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo bajo
condiciones operativas suaves, a temperaturas que varían entre
aproximadamente 5ºC y aproximadamente 60ºC y durante un tiempo que
varía entre aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 días.
En lo que concierne a la etapa b) del
procedimiento, la conversión opcional de un compuesto de fórmula (I)
o, más preferentemente, de fórmulas (IV) o (VII), en los
correspondientes derivados de los compuestos de fórmula (I), (V) o
(VIII), respectivamente, y que tienen un R distinto de hidrógeno, se
puede llevar a cabo según técnicas convencionales conocidas en la
técnica para alquilar, acilar o sulfonilar grupos amino.
En particular, un compuesto de fórmula (I), en
el que R, que es distinto de hidrógeno, se selecciona entre: R',
-COR', -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' y -SO_{2}NR'R'', en los
que R' y R'' tienen valores como los dados en la fórmula (I)
anterior, y R_{1}y R_{2} son como se definió anteriormente, se
podría preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), en
el que R es hidrógeno, con un compuesto correspondiente de fórmula
(IX)
(IX)R-Y
en el que R tiene el significado
descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo
saliente, preferentemente cloro o
bromo.
Las condiciones anteriores se aplican, por
analogía, bien a la conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un
compuesto de fórmula (V), a través de la reacción con un derivado o
fórmula (IX), así como a la conversión de un compuesto de fórmula
(VIII) a un compuesto de fórmula (VIII), a través de la reacción con
un derivado o fórmula (IX).
La reacción anterior se puede llevar a cabo
según procedimientos convencionales conocidos en la técnica para la
acilación, sulfonilación o alquilación de grupos amino, por ejemplo,
en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un
disolvente apropiado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo,
éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo
que varía entre aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 96
horas.
De lo anterior, está claro para un experto en la
técnica que la preparación de los compuestos de fórmula (I), que
tienen un R igual a -SO_{2}NR'R'', se puede realizar realmente
como se describió anteriormente o, alternativamente, haciendo
reaccionar de forma adecuada un compuesto de fórmula (I) o (V), que
tiene un R igual a -SO_{2}NHR', con cualquier resto de
alquilación adecuado, según metodologías muy conocidas para la
preparación de sulfonamidas disustituidas.
Un compuesto de fórmula (I), en el que R es un
grupo -CONHR', R' tiene el significado descrito anteriormente,
distinto de hidrógeno, X, R_{1} y R_{2} son como se definió
anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (I), que tiene un R igual a hidrógeno, con un compuesto
de fórmula (X)
(X)R'NCO
en el que R' es como se definió
anteriormente, distinto de
hidrógeno.
Las condiciones anteriores se aplican, por
analogía, bien a la conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un
compuesto de fórmula (V), a través de la reacción con un derivado o
fórmula (X), así como a la conversión de un compuesto de fórmula
(VII) a un compuesto de fórmula (VIII), a través de la reacción con
un derivado o fórmula (X).
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Los compuestos de fórmula (I), (V) o (VIII), en
los que R es un grupo -CONHR', opcionalmente, se podrían hacer
reaccionar además con un compuesto de fórmula (XI)
(XI)R''-Y
en el que R'' es como se definió
anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo saliente
adecuado, preferentemente cloro o bromo, de forma que se obtengan
correspondientes los compuestos de fórmulas (I), (V) o (VIII), en
los que R es -CONR'R'', en los que R' y R'' son distintos de átomos
de
hidrógeno.
La reacción entre los compuestos anteriores (I),
(IV) o (VII) con un compuesto de fórmula (X) se puede llevar a cabo
en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un
disolvente adecuado, tal como tolueno, diclorometano, cloroformo,
éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo entre -10ºC y reflujo. El tiempo de reacción podría
variar entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 72
horas.
La conversión opcional posterior a un compuesto
de fórmula (I), (V) o (VIII), que tienen un R igual a -CONHR', al
derivado correspondiente que tienen un R igual a -CONR'R'', se lleva
a cabo según procedimientos convencionales usados para preparar los
derivados ureido di-sustituidos.
Un compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R
es un grupo -CONR'R'', R' y R'' tienen el significado descrito
anteriormente, distinto de hidrógeno, X, R_{1} y R_{2} son como
se definió anteriormente, se podría preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (I) o (IV), que tiene un R igual a hidrógeno,
con cloroformato de 4-nitrofenilo y,
posteriormente, con un compuesto de fórmula (XII)
(XII)R'R''NH
en el que R' y R'' son como se
definió anteriormente, distintos de
hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos
convencionales utilizados para preparar derivados ureido
di-sustituidos.
De forma análoga, un compuesto de fórmula
(VIII), en el que R es un grupo -CONR'R'', R' y R'' tienen el
significado descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, X,
R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII), que
tiene un R igual a hidrógeno, con un compuesto de fórmula
clorofenato de 4-nitrofenilo y, posteriormente, con
un compuesto de fórmula (XII) como se definió anteriormente.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I), o
un compuesto de fórmula (IV), que tiene un R igual a hidrógeno, se
podría hacer reaccionar, bajo condiciones reductoras, con un
compuesto de fórmula (XIII)
(XIII)R'-CHO
en el que R' es, como se definió
anteriormente, distinto de hidrógeno, de forma que se obtenga el
correspondiente compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R es un
grupo R'CH_{2} y R' es, como se definió anteriormente, distinto
de
hidrógeno.
De forma análoga, un compuesto de fórmula (VII),
que tiene un R igual a hidrógeno, se podría hacer reaccionar, bajo
condiciones reductoras, con un compuesto de fórmula (XIII), como se
definió anteriormente, de forma que se obtenga el correspondiente
compuesto de fórmula (VIII), en el que R es un grupo R'CH_{2} y R'
es, como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano o acetonitrilo, opcionalmente, en presencia de
ácido acético, etanol o metanol como
co-disolventes, a una temperatura en el intervalo
entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía
de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 días.
Los agentes reductores convencionales en el
medio de reacción son, por ejemplo, borohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio, y similares.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un
experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores
de fórmulas (I), (IV), (V), (VII) y (VDI) se podrían convertir,
convenientemente, en otros derivados (I), (IV), (V), (VII) o
(VIII), también, al hacer reaccionar, apropiadamente, grupos
funcionales distintos del grupo R, descrito extensamente con
anterioridad, según los procedimientos convencionales de síntesis
orgánica.
En un ejemplo adicional, los compuestos de
fórmula (I) o (VIII), en los que R_{1} es -COOMe, se pueden
hidrolizar a los compuestos correspondientes de fórmula (I) o
(VIII), en los que R_{1} es -COOH, por tratamiento con una base
adecuada, por ejemplo hidróxido sódico o potásico, según los
procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
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Cualquiera de los compuestos anteriores de
fórmula (I) o (VIII) y en los que R_{1} es -COOH, se pueden
convertir fácilmente en otros derivados (I) o (VIII) al hacer
reaccionar, apropiadamente, al grupo carboxílico, según los
procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
En particular, un compuesto de fórmula (I) o
(VIII), en el que R_{1} es un grupo -CONR'R'', R'y R'' tienen los
significados descritos anteriormente, distintos de hidrógeno, R es
como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno, y X y R_{2}
son como se definió anteriormente, se podría preparar al hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en
el que R_{1} es un grupo -COOH, con un agente de condensación y,
posteriormente, con un compuesto de fórmula (XII)
(XII)R'R''NH
en el que R' y R'' son como se
definió
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos
convencionales usados para preparar amidas.
De la misma forma, un compuesto de fórmula (I) o
(VIII), en el que R_{1} es -COR', R' tiene el significado
descrito anteriormente, R es distinto de hidrógeno, y R_{2} y X
son como se definió anteriormente, se podría preparar al hacer
reaccionar el compuesto de fórmula (I) o (VIII) correspondiente, en
el que R_{1} es un grupo amido de Weinreb -CONCH_{3}OCH_{3},
con un compuesto de fórmula (XIV)
(XIV)R'Li
en el que R' es como se definió
anteriormente, distinto de
hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos
convencionales usados para preparar cetonas.
Como un ejemplo, la reacción entre los
compuestos anteriores (I) o (VIII) con un compuesto de fórmula (XIV)
se pude llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como
tetrahidrofurano, tolueno, éter dietílico a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 10ºC y durante
un tiempo que varía de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente
72 horas. Un compuesto de fórmula (I) o (V), en el que R_{1} es
un grupo amido de Weinreb -CONCH_{3}OCH_{3}, se puede obtener
por procedimientos conocidos.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) o
(VIII) en el que R_{1} es un grupo -COOR', R' tiene el significado
descrito anteriormente, distinto de hidrógeno, R es distinto de
hidrógeno y R_{2} y X son como se definió anteriormente, se
podría preparar al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) o
(VIII) correspondiente, en el que R_{1} es un grupo -COOH, con un
compuesto de fórmula (XV)
(XV)R'OH
en el que R' es como se definió
anteriormente distinto de
hidrógeno.
La reacción se lleva a cabo según procedimientos
convencionales para preparar ésteres.
De la misma forma, la preparación de compuestos
de fórmula (V) o (VIII), que tienen un R_{1} igual a
-SO_{2}NR'R'', se puede realizar realmente como se describió
anteriormente o, alternativamente, al hacer reaccionar de forma
apropiada un compuesto de fórmula (V) o (VIII), que tiene R_{1}
igual a -SO_{2}NHR', con cualquier resto de alquilación adecuado,
según metodologías muy conocidas para preparar sulfonamidas
sustituidas.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un
experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores
de fórmulas (I) y (VIII) se podrían convertir, convenientemente, en
otros derivados (I) o (VIII), también, al hacer reaccionar,
apropiadamente, grupos funcionales distintos de los grupos R y R',
descritos extensamente con anterioridad, según los procedimientos
convencionales de síntesis orgánica.
Como un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) o
(VIII), en el que X es SO, R es distinto de hidrógeno y R_{1} y
R_{2} son como se definió anteriormente, se podría preparar,
convenientemente, partiendo del compuesto de fórmula (I) o (VIII)
correspondiente, en el que X es S, con un agente oxidante, según
procedimientos convencionales de síntesis orgánica. La reacción se
podría llevar a cabo en presencia de un agente oxidante tal como,
por ejemplo, dietil eterato de trifluoruro de boro en presencia de
MCPBA, peróxido de hidrógeno en presencia de TFA, y similares, en
un disolvente adecuado tal como diclorometano, agua, metanol, etano,
a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente -10ºC y
reflujo, y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30
minutos y aproximadamente 48 horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula
(I) o (VIII), en el que X es SO_{2}, R es distinto de hidrógeno y
R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente, se podría
preparar, convenientemente, partiendo del compuesto de fórmula (I)
o (VIII) correspondiente, en el que X es S, con un agente de
oxidación, según los procedimientos convencionales de síntesis
orgánica. Como un ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un agente oxidante tal como, por ejemplo, MCPBA,
dimetildioxirano, oxono, monoperoxiftalato de magnesio, en un
disolvente adecuado tal como diclorometano, cloroformo, acetona,
acetonitrilo, agua, metanol, etanol, a una temperatura en el
intervalo entre aproximadamente -10ºC y reflujo y durante un tiempo
que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48
horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula
(V) o (VIII), en el que X es NR', R' y R son distintos de átomos de
hidrógeno, y R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente,
se podrían preparar, convenientemente, partiendo del compuesto de
fórmula (V) o (VIII) correspondiente, en el que X es NH, mediante la
reacción con un compuesto de fórmula (XVI)
(XVI)R'-Y
en el que R', que es como se
definió anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo
saliente adecuado, preferentemente cloro o bromo. Esta última
reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como
hidruro de sodio, tBuOK, carbonato potásico, hidróxido potásico y
similares, en un disolvente adecuado tal como tolueno,
diclorometano, cloroformo, éter dietílico, tetrahidrofurano,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, a una temperatura en el intervalo entre -10ºC y
reflujo.
De lo expuesto anteriormente, está claro para un
experto en la técnica que cualquiera de los compuestos anteriores
de fórmulas (I), (V) y (VIII) se podrían convertir,
convenientemente, en otros derivados (I), (V) o (VIII), también, al
hacer reaccionar, apropiadamente, grupos funcionales distintos de
los grupos R, R_{1} o X, descritos extensamente con anterioridad,
según los procedimientos convencionales de síntesis orgánica.
Como un ejemplo, los compuestos anteriores de
fórmula (I) o (VIM), que tienen R_{2} igual a -CH_{2}OH u -OH,
R distinto de hidrógeno y R_{1} y X como se definieron
anteriormente, se pueden hacer reaccionar con un compuesto de
fórmula (XVI)
(XVI)R'-Y
en el que R', que es como se
definió anteriormente, distinto de hidrógeno, e Y es un grupo
saliente adecuado como se definió anteriormente, de forma que se
obtengan los compuestos correspondientes que tienen R_{2} como
grupo -CH_{2}OR' u
OR'.
Esta última reacción se puede llevar a cabo en
presencia de una base, tal como hidruro de sodio,
N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un
disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano, cloroformo,
éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo entre -10ºC y reflujo.
Como apreciarán fácilmente los expertos en la
técnica, cuando se preparan compuestos de fórmula (I), objeto de la
invención, los grupos funcionales opcionales, tanto en los
materiales de partida como en los compuestos intermedios de los
mismos y que podrían dar lugar a reacciones secundarias no deseadas,
necesitan estar protegidos apropiadamente mediante técnicas
convencionales. Del mismo modo, la conversión de estos últimos en
compuestos desprotegidos libres se podría llevar a cabo según
procedimientos conocidos.
Todos los compuestos de fórmula (II), (III),
(VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV) y (XVI) según el
procedimiento objeto de la invención, que se extiende a cualquier
variante de los mismos, son conocidos o se pueden obtener según
procedimientos conocidos.
En particular, los compuestos de fórmula (III),
(VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) y (XVII)
están disponibles comercialmente o se preparan fácilmente según
procedimientos convencionales; los compuestos de fórmula (II), sin
embargo, se pueden preparar por oxidación de un compuesto de fórmula
(XVII)
en el que R_{1}, R_{2} y X son
como se definió anteriormente y R_{3} es un grupo alquilo
inferior, según los procedimientos convencionales descritos en la
literatura. Como un ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en
presencia de un agente oxidante apropiado tal como, por ejemplo,
peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico,
oxono, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo,
diclorometano, DMF, acetona, tolueno, acetonitrilo, metanol,
etanol, agua, ácido acético, a una temperatura en el intervalo entre
-10ºC y reflujo y durante un tiempo que varía entre aproximadamente
30 minutos y aproximadamente 4
días.
Los compuestos de fórmula (XVII), en los que
R_{1}, R_{3} y X son como se definió anteriormente y R_{2} es
un átomo de hidrógeno, se pueden preparar operando de forma análoga
al procedimiento descrito por Wilson K.J. et al., en J.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 915-918,
partiendo de un compuesto de fórmula (XVIII)
\vskip1.000000\baselineskip
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Los compuestos de fórmula (XVII), en los que
R_{1}, R_{3} y X son como se definió anteriormente y R_{2} es
distinto de un átomo de hidrógeno, se pueden preparar tratando el
compuesto de fórmula (XVIII) con nitrito sódico y, posteriormente,
haciendo reaccionar la sal de diazonio obtenida de esta forma, según
procedimientos convencionales, con el fin de obtener los
sustituyentes R_{2} deseados.
También los compuestos de fórmula (XVIII), en
los que R_{1} es -COOMe, R_{3} es un grupo metilo y X es S, se
pueden preparar según los procedimientos, mencionados anteriormente,
de Wilson K.J. et al., partiendo de un compuesto de fórmula
(XV).
Los compuestos correspondientes de fórmula
(XVIII), en los que R_{1} es -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o
SO_{2}NR'R'', y R_{3} y X son como se definió anteriormente, se
pueden preparar, también, de forma análoga utilizando los
procedimientos mencionados anteriormente, descritos por Wilson K.J.
et al.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en el que
R_{1} es -COOtBu, se puede preparar convenientemente mediante el
compuesto de fórmula (XVIII) correspondiente, en el que R_{1} es
-COOMe, mediante el uso de procedimientos estándar muy conocidos en
la técnica.
Un compuesto de fórmula (XVIII), en el que
R_{1} es -COOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o SO_{2}NR'R'', y
R_{3} y X son como se definió anteriormente, se pueden preparar,
convenientemente, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XIX)
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en el que R_{1} y X son como se
definió anteriormente, con un compuesto de fórmula
(XX)
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en el que R_{3} es como se
definió
anteriormente.
Esta última reacción se puede llevar a cabo en
presencia de una base, tal como trietilamina,
N,N'-diisopropiletilamina, piridina o hidruro
sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetil sulfóxido o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo entre -10ºC y reflujo, y durante un tiempo que varía
entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96 horas.
En un ejemplo adicional, un compuesto de fórmula
(XVIII), en el que R_{1} es R' y R_{3} y X son como se definió
anteriormente, se puede preparar, convenientemente, mediante la
reacción de un compuesto de fórmula (XXI)
en la que R_{1} es R' y X es como
se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (XX) como se
definió anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en
presencia de una base tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina, piridina o hidruro
sódico, en un disolvente adecuado tal como tolueno, éter dietílico,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o
N,N-dimetilformamida, a una temperatura en el
intervalo entre aproximadamente 10ºC y reflujo y durante un tiempo
que varía entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 96
horas y, posteriormente, mediante el tratamiento del producto
obtenido con polvo de zinc en ácido acético o con polvo de magnesio
en metanol, a una temperatura en el intervalo entre aproximadamente
10ºC y 60ºC y durante un tiempo que varía entre aproximadamente 30
minutos y aproximadamente 96
horas.
Finalmente, de todo lo expuesto anteriormente,
está claro, también, para un experto en la técnica que los
compuestos de fórmula (I) de la invención se pueden preparar,
también, realizando las reacciones descritas anteriormente de forma
combinatoria.
Como un ejemplo, los compuestos de fórmula
(VII), que están en un soporte de partículas de resina, preparados
como se describió anteriormente, se podrían hacer reaccionar con
distintos compuestos de fórmulas (IX) a (XVI) de forma que se
podrían obtener miles de compuestos diferentes de fórmula (VIII),
según los procedimientos de química combinatoria. Estos últimos
derivados, a su vez, se podrían convertir, posteriormente, de forma
conveniente en los derivados de fórmula (I) de la invención.
Es, por tanto, un objetivo de la invención una
batería química combinatoria que comprenda múltiples miembros de
fórmula (VIII)
en la
que
- \quad
- X es NR', O, S, SO o SO_{2};
- \quad
- siendo tanto R como R_{1}, que son iguales o diferentes, independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente adicionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
- \quad
- R_{2} es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -CH_{2}OR y OR', en los que R' se define como anteriormente; y las sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables.
Preferentemente, la resina anterior es una
resina de poliestireno, en particular una resina de metilisocianato
de poliestireno.
La resina mencionada podría eliminarse
posteriormente, operando según procedimientos convencionales, de
forma que de lugar a múltiples compuestos de fórmula (I).
Por tanto, un objetivo adicional de la invención
es el uso de una batería química de compuestos que comprende dos o
más derivados de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- X es NR', O, S, SO o SO_{2};
- \quad
- siendo tanto R como R_{1}, que son iguales o diferentes, independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONR'R'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R''; en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
- \quad
- R_{2} es un grupo que se selecciona entre R', -CH_{2}OR' y OR', en los que R' se define como anteriormente; y las sales de los mismos, farmacéuticamente aceptables, siempre que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol, para la obtención de compuestos de fórmula I.
De lo expuesto anteriormente, está claro para
los expertos en la técnica que una vez que se ha preparado una
batería de compuestos de fórmula (I) de esta forma, que está
constituida, por ejemplo, de varios cientos de miembros, dicha
batería se puede utilizar de forma muy ventajosa para su análisis
frente a quinasas determinadas, como se ha descrito con
anterioridad.
Véase, para una referencia general a baterías de
compuestos y a los usos de los mismos como herramientas para el
análisis de actividades biológicas, J. Med. Chem. 1999, 42.
2373-2382; y Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000),
223-226.
Los compuestos de fórmula (I) son activos como
inhibidores de las proteínquinasas y, por lo tanto, son útiles, por
ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células
tumorales.
En particular, son activos como inhibidores de
la quinasa dependiente de ciclina (cdk) y, también, como inhibidores
de otras proteínquinasas tales como, por ejemplo, la proteínquinasa
C en diferentes isoformas, Met, PAK-4,
PAK-5, ZC-1, STLK-2,
DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1,
PLK, Chk1, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R,
PDGF-R, FGF-R,
IGF-R, VEGF-R, P13K, weel quinasa,
Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2,
Cdc7, Nek, y, de esta forma, son efectivos en el tratamiento de
enfermedades asociadas con otras proteínquinasas.
En terapia, éstos se podrían usar en el
tratamiento de distintos tumores, tales como los descritos con
anterioridad, así como, en el tratamiento de otros trastornos de la
proliferación celular, tales como soriasis, proliferación celular
del músculo liso vascular, asociada con aterosclerosis, y estenosis
y restenosis post-quirúrgicas y en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
La actividad inhibidora de los posibles
inhibidores de cdk/ciclina y la potencia de los compuestos
seleccionados se determina mediante un procedimiento de ensayo
basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia
Biotech).
El ensayo consiste en transferir restos fosfato
marcados radiactivamente, mediante la quinasa, a un sustrato
biotinilado. Se deja que el producto resultante biotinilado y
marcado con ^{33}P se una a bolas SPA recubiertas de
estreptavidina (con capacidad para 130 pmol/mg de biotina) y se mide
la emisión de luz en un contador de centelleo.
Reacción de la quinasa: se añadieron 4
\muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505)
biotinilado en el laboratorio, 10 \muM ATP (0,1 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 1,1 nM del complejo Ciclina
A/CDk2, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10
mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA)
a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en
U. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente,
la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que
contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10
mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una
incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y
se transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos
que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después
\hbox{de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard TOP-Count.}
Determinación del IC50: se analizaron
distintas concentraciones de los inhibidores en el intervalo de
0,0015 a 10 \muM. Los datos experimentales se analizaron mediante
un programa informático GraphPad Prizm, utilizando una ecuación
logística de cuatro parámetros:
y = fondo +
(superficie-fondo)/(1+10^((logIC50-x)*pendiente))
en la que x es el logaritmo de la
concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el
fondo y se dirige hacia la superficie con una forma
sigmoidea.
Procedimiento experimental: La reacción
se llevó a cabo en tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2},
0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT) que contenía 3,7 nM de enzima, histona y
ATP (a una relación constante de ATP frío/marcado de 1/3000). La
reacción se paró con EDTA y el sustrato se capturó sobre una
fosfomembrana (placas Multiscreen de 96 pocillos de Millipore).
Después de lavado exhaustivo, las placas multiscreen se analizaron
en un contador de mesa. Se midió un control (tiempo cero) para cada
una de las concentraciones de ATP e histona.
Diseño experimental: Se midieron las
velocidades de reacción a cuatro concentraciones de ATP, sustrato
(histona) e inhibidor. Se diseñó una matriz de concentraciones de
80 puntos de los valores respectivos de Km del ATP y del sustrato,
y de los valores IC50 del inhibidor (valores de 0,3; 1; 3; 9 veces
la Km o el IC50). Un experimento preliminar de análisis a distintos
tiempos en ausencia de inhibidor, y a distintas concentraciones de
ATP y sustrato, permitió la selección de un único tiempo final (10
min) en un intervalo lineal de la reacción para la determinación de
la Ki del experimento.
Estimación del parámetro cinético: Los
parámetros cinéticos se estimaron mediante un análisis de regresión
no lineal de mínimos cuadrados utilizando [Eq.1] (inhibidor
competitivo respecto al ATP, mecanismo al azar) utilizando el grupo
completo de datos (80 puntos):
en la que A=[ATP], B=[Sustrato],
I=[Inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki son las constantes
de disociación del ATP, del sustrato y del inhibidor,
respectivamente. \alpha y \beta son el factor de cooperación
entre el sustrato y la unión de ATP y entre el sustrato y la unión
del inhibidor,
respectivamente.
Además, los compuestos seleccionados se
caracterizan frente a un panel de quinasas de serina/treonina
estrictamente relacionadas con el ciclo celular (cdk2/ciclina E,
cdk1/ciclina B1, cdk5/p25, cdk4/ciclina D1) y, también, por su
especificidad frente a MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R,
Aurora-2 y Cdc 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505)
biotinilado en el laboratorio, 30 \muM ATP (0,3 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 4 ng del complejo
GST-Ciclina E/CDK2, el inhibidor en un volumen
final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM
MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos
de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una incubación
de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se paró por
adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500
\muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA
recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20
minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron
a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100
\mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron
durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
Reacción de la quinasa: se añadieron 4
\muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505)
biotinilado en el laboratorio, 20 \muM ATP (0,2 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 3 ng del complejo Ciclina
B/CDK1, el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10
mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA)
a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en
U. Después de una incubación de 20 minutos a temperatura ambiente,
la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS + 32 mM
EDTA + 0,1% Triton X100 + 500 \muM ATP, que contenía 1 mg de
bolas SPA. Posteriormente, se transfirió un volumen de 110 \mul a
una placa OPTIPLATE.
Después de 20 minutos de incubación para la
captura del sustrato, se añadieron 100 \mul de 5M CsCl para que
ocurriera la estratificación de las bolas hacia la superficie de la
placa Optiplate y se dejó en reposo 4 horas antes de contar la
radiactividad en un contador TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de inhibición de la actividad cdk5/p25
se realiza según el siguiente protocolo.
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505)
biotinilado en el laboratorio, 30 \muM ATP (0,3 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 15 ng del complejo CDK5/p25,
el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10 mM Tris
HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada
uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U.
Después de una incubación de 35 minutos a temperatura ambiente, la
reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que
contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10
mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una
incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y
se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía
100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron
durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa: se añadieron 0,4
\muM de un sustrato GST-Rb de ratón
(769-921) (nº sc-4112 de Santa
Cruz), 10 \muM ATP (0,5 \muCi
P^{33}\gamma-ATP), 100 ng de
GST-cdk4/GST-Ciclina D1, expresado
en baculovirus, concentraciones adecuadas del inhibidor en un
volumen final de 50 \mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM
MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos
de una placa de 96 pocillos en U. Después de una incubación de 40
minutos a 37ºC, la reacción se paró por adición de 20 \mul de 120
mM EDTA.
Captura: se transfirieron 60 \mul de
cada pocillo a una placa MultiScreen, para permitir la unión del
sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas se lavaron 3 veces
con 150 \mul/pocillo de PBS libre de Ca^{++}/Mg^{++} y se
filtraron en un sistema de filtración MultiScreen.
Detección: Los filtros se dejaron secar a
37ºC, posteriormente, se añadieron 100 \mul/pocillo de líquido de
centelleo y el fragmento Rb marcado con ^{33}P se detectó contando
de la radiactividad en un contador TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM de un sustrato MBP (Sigma nº M-1891)
biotinilado en el laboratorio, 15 \muM ATP (0,15 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 30 ng del complejo
GST-MAPK (Upstate Biothecnology nº
14-173), el inhibidor en un volumen final de 30
\mul de tampón (10 mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM
DTT + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa de 96
pocillos de fondo en U. Después de una incubación de 35 minutos a
temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul
de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1%
Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de
la suspensión y se transfirieron a un pocillo de una placa
OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después
de 4 horas, las placas se analizaron durante 2 minutos en un
contador de radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM de un sustrato histona H1 (Sigma nº H-5505)
biotinilado en el laboratorio, 10 \muM ATP (0,2 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 0,45 U de PKA (Sigma nº
2645), el inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (10
mM Tris HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl_{2}, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA)
a cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en
U. Después de una incubación de 90 minutos a temperatura ambiente,
la reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que
contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10
mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de una
incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y
se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía
100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron
durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM de un sustrato MBP (Sigma nº M-1891)
biotinilado en el laboratorio, 2 \muM ATP (0,04 microCi
P^{33}\gamma-ATP), 36 ng
GST-EGFR expresado en células de insecto, el
inhibidor en un volumen final de 30 \mul de tampón (50 mM Hepes,
pH 7,5, 3 mM MgCl_{2}, 3 mM MnCl_{2}, 1 mM DTT, 3 \muM
NaVO_{3} + 0,2 mg/ml BSA) a cada uno de los pocillos de una placa
de 96 pocillos en U. Después de una incubación de 20 minutos a
temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 100 \mul
de tampón PBS que contenía 32 mM EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1%
Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de una incubación de 20 minutos, se retiraron 110 \mul de
la suspensión y se transfirieron a una placa OPTIPLATE de 96
pocillos que contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las
placas se analizaron durante 2 minutos en un contador de
radiactividad Packard TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de inhibición de la actividad
IGF1-R se realizó según el siguiente protocolo.
Activación de la enzima:
IGF1-R se debe activar por
auto-fosforilación antes del experimento. Justo
antes del ensayo, se incubó una disolución concentrada de enzima
(694 nM) durante media hora a 28ºC en presencia de 100 \muM ATP
y, posteriormente, se llevó a la dilución del ensayo en el tampón
indicado.
Reacción de la quinasa: se añadieron 10
\muM del péptido IRS1 (PRIMM) biotinilado como sustrato,
0-20 \muM del inhibidor, 6 \muM ATP, 1 microCi
^{33}P-ATP y 6 nM de
GST-IGF1-R (incubado previamente
durante 30 minutos a temperatura ambiente con 60 \muM de ATP
frío) en un volumen final de 30 \mul de tampón (50 mM HEPES, pH
7,9, 3 mM MnCl_{2}, 1 mM DTT, 3 \muM NaVO_{3}) a cada uno de
los pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de
una incubación de 35 minutos a temperatura ambiente, la reacción se
paró por adición de 100 \mul de tampón PBS que contenía 32 mM
EDTA, 500 \muM ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10 mg/ml de bolas SPA
recubiertas con estreptavidina. Después de una incubación de 20
minutos, se retiraron 110 \mul de la suspensión y se
transfirieron a un pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que
contenía 100 \mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se
analizaron durante 2 minutos en un contador de radiactividad
Packard TOP-Count.
\vskip1.000000\baselineskip
Reacción de la quinasa se añadieron 8
\muM de un péptido biotinilado (4 repeticiones de LRRWSLG), 10
\muM ATP (0,5 \muCi P^{33}\gamma-ATP), 7,5
ng de Aurora-2, el inhibidor en un volumen final de
30 \mul de tampón (50 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, 1 mM
DTT, 0,2 mg/ml BSA, 3 \muM de ortovanadato) a cada uno de los
pocillos de una placa de 96 pocillos de fondo en U. Después de una
incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción se
paró y el péptido biotinilado se capturó por adición de 100 \mul
la suspensión de bolas.
Estratificación: Se añadieron 100 \mul
de 125M CsCl a cada pocillo y la placa se dejó en reposo durante 4
horas antes de contar la radiactividad en el contador
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de inhibición de la actividad
Cdc7/dbf4 se realizó según el siguiente protocolo.
\newpage
El sustrato MCM2-Biotina se
trans-fosforiló mediante el complejo Cdc7/Dbf4 en
presencia de ATP marcado con \gamma^{33}-ATP.
Posteriormente, el sustrato MCM2-Biotina fosforilado
se capturó mediante bolas SPA recubiertas con estreptavidina y la
extensión de la fosforilación se evaluó contando la radiactividad
\beta.
El ensayo de inhibición de la actividad
Cdc7/Dbf4 se realizó en una placa de 96 pocillos según el siguiente
protocolo.
A cada pocillo de la placa se le añadieron:
- \bullet
- 10 \mul de sustrato (MCM2 biotinilado, concentración final de 6 \muM)
- \bullet
- 10 \mul de enzima (Cdc7/Dbf4, concentración final 17,9 nM)
- \bullet
- 10 \mul del compuesto bajo análisis (12 concentraciones crecientes en el intervalo de nM a \muM para generar una curva de dosis-respuesta)
- \bullet
- posteriormente, se usaron 10 \mul de una mezcla de ATP frío (concentración final 2 \muM) y ATP radiactivo (relación molar 1/5000 respecto del ATP frío) para comenzar la reacción, dejando que ésta tuviera lugar a 37ºC.
El sustrato, la enzima y el ATP se diluyeron con
50 mM de HEPES pH 7,9, que contenía 15 mM MgCl_{2}, 2 mM DTT,
3\muM NaVO_{3}, 2 mM glicerofosfato y 0,2 mg/ml BSA. El
disolvente para los compuestos bajo análisis contenía también 10%
de DMSO.
Después de una incubación de 60 minutos, la
reacción se paró por adición de 100 \mul de tampón PBS pH 7,4,
que contenía 50 mM EDTA, 1 mM de ATP frío, 0,1% Triton X100 y 10
mg/ml de bolas SPA recubiertas con estreptavidina.
Después de una incubación de 20 minutos, se
retiraron 110 \mul de la suspensión y se transfirieron a un
pocillo de una placa OPTIPLATE de 96 pocillos que contenía 100
\mul de 5M CsCl. Después de 4 horas, las placas se analizaron
durante 2 minutos en un contador de radiactividad Packard
TOP-Count.
Determinación del IC50: véase la
descripción previa.
A la vista de las actividades biológicas
anteriores, los compuestos de la invención pueden ser útiles en
terapia, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada
de células tumorales. Más específicamente, los
biciclo-pirazoles de la invención pueden ser útiles
en el tratamiento de distintos cánceres que incluyen, pero no se
limitan a, carcinomas de diferentes órganos, tejidos y glándulas
tales como vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye
el cáncer de células pequeñas de pulmón, esófago, vesícula biliar,
ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel, que
incluye el carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos
del linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica
aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma
de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma
no-Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de
Burkett; tumores hematopoyeticos del linaje mieloide, que incluyen
leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia
promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso
central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma,
glioma y schwanomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosum,
queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación
celular, los biciclo-pirazoles de la invención
pueden, también, ser útiles en el tratamiento de distintos
trastornos de proliferación celular tales como, por ejemplo,
hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis,
neuro-fibromatosis, soriasis, proliferación de las
células del músculo liso vascular asociada con aterosclerosis,
fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y
restenosis post-quirúrgicas. Los compuestos de la
invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, como sugiere el hecho de que cdk5 está implicada en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., 117,
741-749, 1995). Los compuestos de la invención,
como moduladores de la apoptosis, podrían, también, ser útiles en el
tratamiento del cáncer, de infecciones virales, en la prevención
del desarrollo de SIDA en individuos infectados por HIV, de
enfermedades autoinmunes y de trastornos neurodegenerativos. Los
compuestos de la invención podrían ser útiles en la inhibición de
la angiogénesis y de las metástasis.
Los compuestos de la invención son adecuados
para la administración a mamíferos, por ejemplo, a seres humanos,
mediante las rutas habituales. El nivel de dosificación depende,
como es usual, de la edad, el peso, la afección del paciente y la
vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada
para la administración oral de los compuestos de la invención, por
ejemplo, N-bencil-3
{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[3,2-c]pirazol-5-carboxamida,
podría oscilar entre aproximadamente 5 y 500 mg por dosis, de 1 a 5
veces al día.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar en distintas formas de dosificación, por ejemplo,
oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos
recubiertos de una película o de azúcar, disoluciones líquidas o
suspensiones; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente,
por ejemplo, intramuscularmente, por inyección o infusión
intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal o por administración
transdérmica.
Además, los compuestos de la invención se pueden
administrar bien como agentes únicos o, alternativamente, en un
procedimiento de terapia de combinación que comprende tratamientos
anticancerígenos adicionales, tales como la terapia de radicación o
el régimen de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos
o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes,
agentes anti-metabolito, agentes hormonales, agentes
inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la
ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2,
en particular celecoxib, rofecoxib, parecoxib y valdecoxib),
inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de la
telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes
anti-receptores de factores de crecimiento, agentes
anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes
anti-angiogénesis, inhibidores de la farnesil
transferasa, inhibidores de la ruta de transducción de señales
ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros
inhibidores de cdks, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la
topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa n, y similares.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación utilizan a los compuestos de esta invención
en el intervalo de dosificación descrito anteriormente y al otro
agente farmacéuticamente activo en el intervalo de dosificación
aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) se podrían usar
secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando una
formulación de combinación no es apropiada. La invención, por tanto,
proporciona, también, un procedimiento para el tratamiento de un
mamífero, que incluye seres humanos, que padecen una enfermedad
provocada por y/o asociada con una actividad proteínquinasa
alterada (no regulada apropiadamente), que comprende la
administración a dicho mamífero que la necesita de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto
biciclo-pirazol de fórmula (I), o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, a la vez que recibe tratamientos
anticancerígenos simultáneos, separada o secuencialmente.
Un objetivo adicional de la invención es el uso
de un compuesto de fórmula (I), o de una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad provocada por, y/o asociada
con, una actividad proteínquinasa alterada, en un paciente que
recibe tratamientos anticancerígenos simultáneos, separada o
secuencialmente.
La presente invención incluye, también,
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en asociación
con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un
vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la invención se preparan, generalmente, siguiendo
procedimientos convencionales y se administran en una forma
farmacéuticamente adecuada.
Por ejemplo, las formas sólidas orales podrían
contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo,
lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz y almidón de
patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico,
estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicoles; agentes
aglutinantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes
de disgregación, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos
o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; materiales de
teñido; edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina,
polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias
farmacológicamente inactivas, no tóxicas, utilizadas en las
formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se
podrían fabricar de una forma conocida, por ejemplo, mediante
mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con
azúcar o procesos de recubrimiento con una película.
Las dispersiones líquidas para la administración
oral podrían ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y
suspensiones.
Los jarabes podrían contener como vehículo, por
ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o
sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones podrían
contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar,
alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o
alcohol polivinílico.
La suspensión o las disoluciones para las
inyecciones intramusculares podrían contener, junto con el compuesto
activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua
estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo,
propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato
de lidocaína. Las disoluciones para las inyecciones o infusiones
intravenosas podrían contener como vehículo, por ejemplo, agua
estéril o, preferentemente, podrían contener disoluciones salinas
isotónicas, acuosas y estériles o podrían contener como
vehículo
propilenglicol.
propilenglicol.
Los supositorios podrían contener junto con el
compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, un tesioactivo
éster graso de sorbitán polioxietilenado o lecitina.
Se incluyen en la descripción los siguientes
ejemplos con la intención de ilustrar, sin plantear ninguna
limitación, la presente invención.
Los siguientes procedimientos de HPLC se usaron
en el análisis de los compuestos como se especifica en los ejemplos
de síntesis descritos a continuación. Como se usa en esta
descripción, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención
del compuesto usando el procedimiento de HPLC especificado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
El análisis por HPLC/MS se realizó en una
columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 \mum) utilizando
un sistema de HPLC Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters
PDA y un espectrómetro de masas Micromass mod. ZQ de cuadrupolo
único, equipado con una fuente de ionización por
electropulverización (ESI). La fase móvil A fue un tampón acetato
amónico 5 mM (pH 5,5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5), y la fase
móvil B fue H_{2}O/acetonitrilo (5:95). El gradiente fue del 10
al 90% de B en 8 minutos y se mantuvo con el 90% de B durante 2
minutos. La detección UV se realizó a 220 nm y 254 nm. El caudal fue
de 1 ml/minuto. El volumen de inyección fue de 10 \mul. Barrido
completo, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje capilar
fue de 2,5 KV. La fuente de temperatura estuvo a 120ºC; el cono fue
de 10 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se expresan en
minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas se expresan como una relación
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
El análisis por HPLC/MS se realizó en una
columna Hypersil C18 BDS (2 x 50 mm, 5 \mum) utilizando un sistema
de HPLC de Hewlett Packard 1312A equipado con un detector Polymer
Labs PL1000 Evaporative Light Scattering y un espectrómetro de
masas Micromass ZMD, equipado con una fuente de ionización por
electropulverización (ESI). La fase móvil A fue una disolución
acuosa de ácido trifluoroacético (0,1% v/v) y la fase móvil B fue
una disolución de ácido trifluoracético en acetonitrilo (0,1% v/v).
El gradiente fue del 0 al 95% de B en 1,8 minutos y se mantuvo con
el 95% de B durante 0,3 minutos. El caudal fue de 1 ml/minuto. El
volumen de inyección fue de 3 \mul. Barrido completo, intervalo
de masas de 150 a 800 amu. La fuente de temperatura estuvo a 140ºC;
el cono fue de 25 V. Los tiempos de retención (t.r. HPLC) se
expresan en minutos. Las masas se expresan como una relación
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido
sódico (9 ml de una disolución del 20% p/p) a una disolución de
4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato
de etilo (10 g, 44 mmoles) en 1,4 dioxano (100 ml) a 5ºC.
Después de agitar durante 4 horas a temperatura
ambiente, se añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción y se
ajustó el pH hasta un pH de aproximadamente 2,5 por la adición de
ácido clorhídrico 2N. Se separó un sólido blanco por filtración, se
lavó con agua, se secó bajo vacío para dar lugar a 8,5 g del
compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 2,4;
[M+H]^{+} 200.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Una mezcla de ácido
4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxílico
(2,0 g, 10 mmoles), cloruro de benciltrimetilamonio (2,25 g, 10
mmoles), bromuro de tertbutilo (54 ml, 480 mmoles) y carbonato
potásico anhidro (36 g, 260 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se
agitó a 60ºC durante 6 horas.
Después de su enfriamiento, la mezcla se diluyó
con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica
se secó y se evaporó bajo presión reducida para dar lugar a un
residuo que se purificó por cromatografía (acetato de
etilo/n-hexano 3:1 como eluyente) generando 1,5 g
del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 7,4;
[M+H]^{+} 256.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Una mezcla de
4-ciano-5-(metiltio)tiofeno-2-carboxilato
de tert-butilo (1,4 g, 5,5 mmoles) y oxonio (14,4
g, 21,5 mmoles) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción
se vertió en hielo/agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se evaporó para dar lugar a 1,5 g del compuesto del
título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 6,2;
[M+H]^{+} 288.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una mezcla de
4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato
de tert-butilo (2,0 g, 7,0 mmoles) e hidracina (1,7
ml) en alcohol metílico (30 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se
lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se evaporó. La purificación por cromatografía
(n-hexano/acetato de etilo 3:2) dio lugar a 1 g del
compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 5,6;
[M+H]^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Una mezcla de
4-ciano-5-hidracinotiofeno-2-carboxilato
de tert-butilo (1,0 g, 4,2 mmoles) y ácido
clorhídrico (0,7 ml de una disolución del 37%) en alcohol metílico
(15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla
de reacción se diluyó en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una
disolución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se
separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar
lugar a 0,9 g del compuesto del título.
Procedimiento cromatográfico A, Tr 4,5;
[M+H]^{+} 240.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Operando como se describió en los ejemplos
previos y partiendo de cualquier material de partida adecuado,
según el procedimiento objeto de la invención, se pueden obtener
los siguientes compuestos de fórmula (I).
- 1.
- N-bencil-3-[(4-fluorobenzoil)amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 2.
- N-etil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 3.
- 3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 4.
- N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 5.
- N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 6.
- N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 7.
- 3-(benzoilamino)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 8.
- 3-(benzoilamino)-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 9.
- 3-(benzoilamino)-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 10.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 11.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 12.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 13.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 14.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 15.
- 3-(benzoilamino)-N-(tet-butil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 16.
- 3-(benzoilamino)-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 17.
- 3-(benzoilamino)-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 18.
- 2-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 19.
- 2-fluoro-N-{5-[(morfolin-4-ilcarbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 20.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 21.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 22.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 23.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 24.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 25.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 26.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 27.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 28.
- N-(tert-butil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 29.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 30.
- N-etil-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 31.
- 2-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 32.
- 2-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 33.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 34.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 35.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 36.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 37.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 38.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 39.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 40.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 41.
- N-(tert-butil)-3-[(2-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 42.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 43.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 44.
- 2-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 45.
- 2-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 46.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 47.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 43.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 49.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 50.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 51.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 52.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 53.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 54.
- N-(tert-butil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 55.
- N-isopropil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 56.
- N-etil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 57.
- 2-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 58.
- 2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 59.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 60.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 61.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 62.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 63.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 64.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 65.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 66.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 67.
- N-(tert-butil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 68.
- N-isopropil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 69.
- N-etil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 70.
- 3-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 71.
- 3-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 72.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 73.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 74.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 75.
- N-(4-cianofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 76.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 77.
- N-(4-clorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 78.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 79.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 80.
- N-(tert-butil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 81.
- N-isopropil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 82.
- N-etil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 83.
- 4-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 84.
- 4-fluoro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 85.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 86.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 87.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 88.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 89.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 90.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 91.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 92.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 93.
- N-(tert-butil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 94.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 95.
- N-etil-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 96.
- 4-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 97.
- 4-cloro N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 98.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 99.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 100.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 101.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 102.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 103.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 104.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 105.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 106.
- N-(tert-butil)-3-[(4-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 107.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 108.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 109.
- 4-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 110.
- 4-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 111.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 112.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 113.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 114.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 115.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 116.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 117.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 118.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 119.
- N-(tert-butil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 120.
- N-isopropil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 121.
- N-etil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 122.
- 4-tert-butil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 123.
- 4-tert-butil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 124.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 125.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 126.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 127.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 128.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 129.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 130.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 131.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 132.
- N-(tert-butil)-3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 133.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 134.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 135.
- 4-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 136.
- 4-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 137.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 138.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 139.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 140.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 141.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 142.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 143.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 144.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 145.
- N-(tert-butil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 146.
- N-isopropil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 147.
- N-etil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 148.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 149.
- N-(2-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 150.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 151.
- N-(2-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 152.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 153.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 154.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 155.
- N-(3-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 156.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 157.
- N-(3-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 158.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 159.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 160.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 161.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 162.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 163.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 164.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 165.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 166.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 167
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 168.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 169.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 170.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 171.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 172.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 173.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 174.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 175.
- N-(2-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 176.
- N-(2-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 177.
- N-(2-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 178.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 179.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 180.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 181.
- N-(3-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 182.
- N-(3-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 183.
- N-(3-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 184.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 185.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 186.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 187.
- N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 188.
- N-(2-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 189.
- N-(2-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 190.
- N-(2-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 191.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 192.
- N-(2-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 193.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 194.
- N-(3-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 195.
- N-(3-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 196.
- N-(3-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 197.
- N-(3-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 198.
- N-(3-metilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 199.
- N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 200.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 201.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 202.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 203.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 204.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 205.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 206.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 207.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 208.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 209.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 210.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 211.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 212.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 213.
- 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 214.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(2-metilrofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 215.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 216.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 217.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 218.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 219.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 220.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 221.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 222.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 223.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 224.
- N-(3-metilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 225.
- 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 226.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 227.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 228.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 229.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 230.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 231.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 232.
- N-(2,6-dietifenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 233.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 234.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 235.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 236.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 237.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 238.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 239.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 240.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 241.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 242.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 243.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 244.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 245.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 246.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 247.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 248.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 249.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 250.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 251.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiracin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 252.
- 3-{[(4-metiloxifenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 253.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 254.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 255.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 256.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 257.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 258.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 259.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 260.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 261.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 262.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 263.
- 3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 264.
- 3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxi- mida;
- 265.
- 3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 266.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 267.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 268.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 269.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 270.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 271.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 272.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 273.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 274.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 275.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 276.
- N-(3-metilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 277.
- 3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 278.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 279.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 280.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 281.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 282.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 283.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 284.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 285.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 286.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 287.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 288.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 289.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 290.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 291.
- N-bencil-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 292.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 293.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 294.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 295.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 296.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 297.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 298.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 299.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 300.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 301.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 302.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 303.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 304.
- N-bencil-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 305.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 306.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 307.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 308.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 309.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 310.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 311.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 312.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 313.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 314.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 315.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 316.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 317.
- N-bencil-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 318.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 319.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 320.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 321.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 322.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 323.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 324.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 325.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 326.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 327.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 328.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 329.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 330.
- N-bencil-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 331.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 332.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 333.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 334.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 335.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorolbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 336.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 337.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 338.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 339.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 340.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 341.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 342.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 343.
- N-bencil-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 344.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 345.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 346.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 347.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 348.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 349.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 350.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 351.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 352.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 353.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 354.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 355.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 356.
- N-bencil-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 357.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 358.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 359.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 360.
- N-(2-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 361.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 362.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 363.
- N-(3-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 364.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 365.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 366.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 367.
- N-(4-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 368.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 369.
- N-bencil-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 370.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 371.
- N-(2-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 372.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 373.
- N-(2-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 374.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 375.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 376.
- N-(3-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 377.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 378.
- N-(4-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 379.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 380.
- N-(4-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 381.
- N-(3-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 382.
- N-bencil-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 383.
- N-(2-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 384.
- N-(2-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 385.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 386.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 387.
- N-(3-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 388.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 389.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 390.
- N-(4-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 391.
- N-(4-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 392.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 393.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 394.
- N-(3-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 395.
- N-bencil-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 396.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 397.
- N-(2-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 398.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 399.
- N-(2-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 400.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 401.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 402.
- N-(3-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 403.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 404.
- N-(4-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 405.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 406.
- N-(4-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 407.
- N-(3-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 408.
- N-bencil-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 409.
- N-(2-fluorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 410.
- N-(2-clorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 411.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 412.
- N-(2-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 413.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 414.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 415.
- N-(3-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 416.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 417.
- N-(4-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 418.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 419.
- N-(4-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 420.
- N-(3-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 421.
- N-bencil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 422.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 423.
- N-(2-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 424.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 425.
- N-(2-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 426.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 427.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 428.
- N-(3-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 429.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 430.
- N-(4-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 431.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 432.
- N-(4-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 433.
- N-(3-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida.
Claims (447)
1. Un compuesto biciclo-pirazol
de fórmula (I):
en la
que
- \quad
- X es NR', O, S, SO o SO_{2};
- \quad
- siendo tanto R como R_{1}, bien iguales o diferentes, de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre R', -COR', -COOR', -CONHR', -CONRR'', -SO_{2}R', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, heterociclilo, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo;
- \quad
- R_{2} es un grupo, sustituido opcionalmente, seleccionado entre R', -CH_{2}OR' y OR', en el que R' es como se definió anteriormente, en el que los grupos arilo son: fenilo, indanilo, bifenilo, \alpha- o \beta-naftilo, fluorenilo, 9,10-dihidroantracenilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofuranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, tetrazolilfenilo, pirrolidinil-tetrazolilo, isoindolinil-fenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,6-difenil-piridilo, quinoxalinilo, piracinilo, fenil-quinolinilo, benzofurazanilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenilo, 1,2,3-triazolilo,
- \quad
- los heterociclos son 1,3-dioxalano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperacina, morfolina, tetrahidrofurano, azabiciclononano, y
- \quad
- cualquiera de los grupos R, R_{1}, R_{1} R' y R'' podría estar sustituido opcionalmente, en cualquiera de sus posiciones libres, por uno o más grupos, seleccionados entre: halógeno, nitro, grupos oxo (=O), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perfluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo; los grupos amino: alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, sulfonamido, alquilsulfonamido y arilsulfonamido; los grupos hidroxi: alcoxi, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqeniloxi o alquilidenoaminoxi; los grupos carbonilo: alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo,
- \quad
- y las sales del mismo, farmacéuticamente aceptables, con la condición de que dicho compuesto no sea 3-amino-5-fenil-1H-furo[2,3-c]pirazol o 3-amino-4-fenil-5-fenilsulfonil-1H-tieno-[2,3-c]pirazol.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es S u O; R es -CONHR', R_{1} es -COR', -CONHR',
-CONR'R'', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
-CONR'R'', -SO_{2}NHR' o -SO_{2}NR'R'', en los que tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X es S; R es -CONHR, R_{1} es -CONHR' o -CONR'R'', en los que
tanto R' como R'', que son iguales o diferentes, se seleccionan
entre hidrógeno o un grupo, sustituido opcionalmente, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, arilo o aril
C_{1}-C_{6} alquilo; R_{2} es hidrógeno; o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, seleccionado
entre:
- 1.
- N-bencil-3-[(4-fluorobenzoil)amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 2.
- N-etil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 3.
- 3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 4.
- N-bencil-3-{[4-(4-etilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 5.
- N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 6.
- N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 7.
- 3-(benzoilamino)-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 8.
- 3-(benzoilamino)-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 9.
- 3-(benzoilamino)-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 10.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 11.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 12.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 13.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 14.
- 3-(benzoilamino)-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 15.
- 3-(benzoilamino)-N-(tet-butil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 16.
- 3-(benzoilamino)-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 17.
- 3-(benzoilamino)-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
- 18.
- 2-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 19.
- 2-fluoro-N-[5-[(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 20.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 21.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 22.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 23.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 24.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 25.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 26.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 27.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 28.
- N-(tert-butil)-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 29.
- 3-[(2-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 30.
- N-etil-3-[(2-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 31.
- 2-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 32.
- 2-cloro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 33.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 34.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 35.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 36.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 37.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 38.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 39.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 40.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 41.
- N-(tert-butil)-3-[(2-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 42.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 43.
- 3-[(2-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 44.
- 2-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 45.
- 2-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 46.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 47.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 48.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 49.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 50.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 51.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 52.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 53.
- 3-[(2-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 54.
- N-(tert-butil)-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 55.
- N-isopropil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 56.
- N-etil-3-[(2-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 57.
- 2-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 58.
- 2-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 59.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 60.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 61.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 62.
- N-(4-cianofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 63.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 64.
- N-(4-clorofenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 65.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 66.
- 3-[(2-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 67.
- N-(tert-butil)-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 68.
- N-isopropil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 69.
- N-etil-3-[(2-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 70.
- 3-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 71.
- 3-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 72.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 73.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 74.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 75.
- N-(4-cianofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 76.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 77.
- N-(4-clorofenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 78.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 79.
- 3-[(3-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 80.
- N-(tert-butil)-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 81.
- N-isopropil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 82.
- N-etil-3-[(3-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 83.
- 4-fluoro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 84.
- 4-fluoro-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 85.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 86.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 87.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 88.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-fluorobencil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 89.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 90.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 91.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 92.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 93.
- N-(tert-butil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 94.
- 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 95.
- N-etil-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 96.
- 4-cloro-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 97.
- 4-cloro N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 98.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 99.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 100.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 101.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 102.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 103.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 104.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 105.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 106.
- N-(tert-butil)-3-[(4-clorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 107.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 108.
- 3-[(4-clorobenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 109.
- 4-metoxi-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 110.
- 4-metoxi-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 111.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 112.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 113.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 114.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 115.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 116.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 117.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 118.
- 3-[(4-metoxibenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 119.
- N-(tert-butil)-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 120.
- N-isopropil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 121.
- N-etil-3-[(4-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 122.
- 4-tert-butil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 123.
- 4-tert-butil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 124.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 125.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 126.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 127.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 128.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 129.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 130.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 131.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 132.
- N-(tert-butil)-3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 133.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-isopropil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 134.
- 3-[(4-tert-butilbenzoil)amino]-N-etil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 135.
- 4-metil-N-{5-[(4-metilpiperacin-1-il)carbonil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 136.
- 4-metil-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-il}benzamida;
- 137.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-morfolin-4-iletil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 138.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 139.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(2-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 140.
- N-(4-cianofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 141.
- N-(4-fluorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 142.
- N-(4-clorofenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 143.
- N-(4-metoxifenil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 144.
- 3-[(4-metilbenzoil)amino]-N-(4-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 145.
- N-(tert-butil)-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 146.
- N-isopropil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 147.
- N-etil-3-[(4-metilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 148.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 149.
- N-(2-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 150.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 151.
- N-(2-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 152.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 153.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 154.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 155.
- N-(3-cianofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 156.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 157.
- N-(3-clorofenil)-3-[(3-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 158.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 159.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 160.
- 3-[(3-fluorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 161.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 162.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 163.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 164.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 165.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 166.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 167
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 168.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 169.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 170.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 171.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 172.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 173.
- 3-[(3-clorobenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 174.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 175.
- N-(2-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 176.
- N-(2-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 177.
- N-(2-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 178.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 179.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 180.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 181.
- N-(3-cianofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 182.
- N-(3-fluorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 183.
- N-(3-clorofenil)-3-[(3-metoxibenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 184.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 185.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 186.
- 3-[(3-metoxibenzoil)amino]-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 187.
- N-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 188.
- N-(2-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 189.
- N-(2-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 190.
- N-(2-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 191.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 192.
- N-(2-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 193.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 194.
- N-(3-cianofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 195.
- N-(3-fluorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 196.
- N-(3-clorofenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 197.
- N-(3-metoxifenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 198.
- N-(3-metilfenil)-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 199.
- N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-3-[(fenilacetil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 200.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 201.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 202.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 203.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 204.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 205.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 206.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 207.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 208.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 209.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 210.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 211.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 212.
- 3-{[(2-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 213.
- 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 214.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 215.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 216.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 217.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 218.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 219.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 220.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 221.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 222.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 223.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 224.
- N-(3-metilfenil)-3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 225.
- 3-{[(2-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 226.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 227.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 228.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 229.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 230.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 231.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 232.
- N-(2,6-dietifenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 233.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 234.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 235.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 236.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 237.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 238.
- 3-{[(4-fluorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 239.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 240.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 241.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 242.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 243.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 244.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 245.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 246.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 247.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 248.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 249.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 250.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 251.
- 3-{[(4-clorofenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiracin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 252.
- 3-{[(4-metiloxifenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 253.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 254.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 255.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 256.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 257.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 258.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 259.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 260.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 261.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 262.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 263.
- 3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 264.
- 3-{[(4-metoxifenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxi- mida;
- 265.
- 3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 266.
- N-(2-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 267.
- N-(2-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 268.
- N-(2-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 269.
- N-(2,6-diclorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 270.
- N-(2-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 271.
- N-(2,6-dietilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 272.
- N-(3-cianofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 273.
- N-(3-fluorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 274.
- N-(3-clorofenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 275.
- N-(3-metoxifenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 276.
- N-(3-metilfenil)-3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 277.
- 3-{[(4-metilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 278.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 279.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 280.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 281.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 282.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-diclorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 283.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 284.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(2,6-dietilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 285.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-cianofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 286.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-fluorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 287.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-clorofenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 288.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metoxifenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 289.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-(3-metilfenil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 290.
- 3-{[(4-tert-butilfenil)acetil]amino}-N-[4-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 291.
- N-bencil-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 292.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 293.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 294.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 295.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 296.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 297.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 298.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 299.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 300.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 301.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 302.
- 3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 303.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(2-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 304.
- N-bencil-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 305.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 306.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 307.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 308.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 309.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 310.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 311.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 312.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 313.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 314.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 315.
- 3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 316.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(2-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 317.
- N-bencil-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 318.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 319.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 320.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 321.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 322.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 323.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 324.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 325.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 326.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 327.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 328.
- 3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 329.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-fluorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 330.
- N-bencil-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 331.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 332.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 333.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 334.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 335.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 336.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 337.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 338.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-fluorobencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 339.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 340.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 341.
- 3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 342.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-clorofenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 343.
- N-bencil-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 344.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 345.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 346.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 347.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 348.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 349.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 350.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 351.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 352.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 353.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 354.
- 3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 355.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metoxifenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 356.
- N-bencil-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 357.
- N-(2-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 358.
- N-(2-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 359.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 360.
- N-(2-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 361.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 362.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 363.
- N-(3-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 364.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 365.
- N-(4-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 366.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 367.
- N-(4-metilbencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 368.
- N-(3-clorobencil)-3-{[(3-metilfenil)acetil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 369.
- N-bencil-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 370.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 371.
- N-(2-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 372.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 373.
- N-(2-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 374.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 375.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 376.
- N-(3-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 377.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 378.
- N-(4-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 379.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 380.
- N-(4-metilbencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 381.
- N-(3-clorobencil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 382.
- N-bencil-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 383.
- N-(2-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 384.
- N-(2-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 385.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 386.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(2-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 387.
- N-(3-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 388.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 389.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(3-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 390.
- N-(4-fluorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 391.
- N-(4-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 392.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metoxibencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 393.
- 3-(isonicotinoilamino)-N-(4-metilbencil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 394.
- N-(3-clorobencil)-3-(isonicotinoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 395.
- N-bencil-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 396.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 397.
- N-(2-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 398.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 399.
- N-(2-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 400.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 401.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 402.
- N-(3-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 403.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 404.
- N-(4-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 405.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 406.
- N-(4-metilbencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 407.
- N-(3-clorobencil)-3-[(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 408.
- N-bencil-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 409.
- N-(2-fluorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 410.
- N-(2-clorobencil)-3-([4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
\global\parskip0.950000\baselineskip
- 411.
- N-(2-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 412.
- N-(2-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 413.
- N-(3-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 414.
- N-(3-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 415.
- N-(3-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 416.
- N-(4-fluorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 417.
- N-(4-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 418.
- N-(4-metoxibencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 419.
- N-(4-metilbencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 420.
- N-(3-clorobencil)-3-{[4-(4-metilpiperacin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 421.
- N-bencil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 422.
- N-(2-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 423.
- N-(2-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 424.
- N-(2-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 425.
- N-(2-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 426.
- N-(3-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 427.
- N-(3-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 428.
- N-(3-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 429.
- N-(4-fluorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 430.
- N-(4-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 431.
- N-(4-metoxibencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 432.
- N-(4-metilbencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida;
- 433.
- N-(3-clorobencil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboximida.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, que es
3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato
de tert-butilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la
reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la
reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un paciente que padece una enfermedad provocada por,
y/o asociada con, una actividad proteínquinasa alterada (con un
defecto en su regulación).
8. El uso de la reivindicación 7, en la que la
enfermedad provocada por, y/o asociada con una proteína con
actividad quinasa alterada se selecciona entre el grupo constituido
por cáncer, trastornos de proliferación celular, enfermedad de
Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y
trastornos neurodegenerativos.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
cáncer se selecciona entre el grupo constituido por carcinoma,
carcinoma de células escamosas, tumores hematopoiéticos del linaje
mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores de los
sistemas nerviosos central y periférico, melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso,
queratoxantomas, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de
Kaposi.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que el
trastorno celular proliferativo se selecciona entre el grupo
constituido por hiperplasia benigna de próstata, poliposis
adenomatosis familial, neurofibromatosis, soriasis, proliferación
celular de músculo liso vascular asociada con aterosclerosis,
fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis y
restenosis post-quirúrgicas.
11. El uso de la reivindicación 7, en la que
dicho tratamiento proporciona inhibición de la angiogénesis y de
las metástasis tumorales.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define en la
reivindicación 6, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad provocada por, y/o asociada con, una
actividad proteínquinasa alterada, en un paciente que recibe un
tratamiento contra el cáncer simultáneo, separado o secuencial.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), y de las sales del mismo farmacéuticamente
aceptables, comprendiendo el procedimiento:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
- \quad
- en el que R_{1}, R_{2} y X son como se definió en la reivindicación 1 y R_{3} es un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal hidracina, obteniéndose de esta forma un compuesto de fórmula (I) en el que R es hidrógeno y R_{1}, R_{2} y X son como se definió anteriormente; y, si se desea,
- b)
- convertir el compuesto de fórmula (I), obtenido de esta forma, en otro compuesto de fórmula (I) en el que R es distinto de un átomo de hidrógeno; y/o, si se desea, convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/o la sal de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto del mismo libre.
14. Una batería química combinatoria que
comprende múltiples miembros de fórmula (VII)
en la
que
X, R, R_{1} y R_{2} son como se definen en
la reivindicación 1,
y las sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
15. La batería de la reivindicación 14, en la
que la resina es una resina de poliestireno, tal como una resina de
metilisocianato de poliestireno.
16. El uso de una batería química que comprende
dos o más derivados de fórmula (I), como se define en la
reivindicación 1, y las sales de los mismos, farmacéuticamente
aceptables, para obtener compuestos de fórmula (I) como se define
en la reivindicación 1.
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