JP2005537288A

JP2005537288A - キナーゼ阻害剤としての縮環ヘテロ環式ピラゾール誘導体

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Publication number: JP2005537288A
Application number: JP2004525180A
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Inventors: トナニ、ロベルト; ビンディ、シモナ; ファンセッリ、ダニエレ; ピッタラ、バレリア; バラシ、マリオ
Original assignee: ファルマシア・イタリア・エス・ピー・エー
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2003-07-11
Publication date: 2005-12-08
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Abstract

【課題】キナーゼ阻害剤としての縮環ヘテロ環式ピラゾール誘導体
【解決手段】本明細書で定義される式（Ｉ）の二環式ピラゾール化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩、それらの調製方法、それらの複数及びそれらの薬学的組成物を含むコンビナトリアル・ライブラリーが開示される：本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として、例えば癌等の治療に有用である。

Description

本発明は、新規の縮環したヘテロ環式ピラゾール誘導体、それらの調製方法、それらを含有する薬学的組成物、及び、治療薬、特に、制御されないタンパク質キナーゼに関連する疾患の治療における治療薬としてのそれらの使用に関する。

タンパク質キナーゼ（ＰＫｓ）の機能不全は、多くの疾患に特徴的である。ヒトの癌に関与する発癌遺伝子及び前発癌遺伝子はかなりの割合でＰＫｓをコードしている。また、ＰＫｓの活性亢進も多くの非悪性疾患、例えば良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関わる血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄のような疾患に関与する。

また、ＰＫｓは、炎症性の状態、並びに、ウイルス及び寄生虫の増殖に関与する。また、ＰＫｓは、病原及び神経変性疾患の発達において主要な役割を果たすこともある。

ＰＫｓの機能不全又は非制御に関する一般的な参考文献には、例えばカレント・オピニオン・イン・ケミカル・バイオロジー（1999, 3, 459-465）を参照されたい。

従って、制御されないタンパク質キナーゼの活性の改変において活性である化合物、特に、タンパク質キナーゼ阻害活性に寄与する改変において活性である化合物が、治療において必要である。

本発明者らは、本発明の新規の縮環したヘテロ環式ピラゾール誘導体が、制御されないタンパク質キナーゼ活性の調節に寄与し、それ故、制御されないタンパク質キナーゼに関係する疾患の治療における処置において有用であることを見出した。

本発明は、第一の目的として、式（Ｉ）のビシクロ-ピラゾール化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を提供する：

ここにおいて、
ＸはNR', O, S, SO又はSO₂から選択される基であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素、若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素、若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は、上記で定義されたものである。

式（Ｉ）の化合物は、本発明の目的であり、不斉炭素を有することができ、それ故、個々の光学異性体として、またそれらのラセミ混合物としての両方で存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物の光学異性体及び幾何異性体を含む可能な単一の異性体の全てと、それらの混合物も本発明の目的である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の、代謝産物及び薬学的に許容される生物的前駆物質、或いはプロドラッグと呼ばれるものをも含む。

本発明の化合物の縮環ピラゾール環における非置換窒素原子が、溶液中において互変異性体の両方の混合物として速やかに平衡化し得ることが理解されよう：

従って、互変異性体（Ｉ）又は（Ｉａ）の一つだけが、本発明の化合物として本明細書中で示される場合でも、他に指定して断らない限り、他方並びにそれらの混合物も本発明の範囲内である。

本明細書において用いられるときに、別に規定しなければ、直鎖又は分枝鎖のＣ₁-Ｃ₆アルキルという用語は、そのものか又はアリール-アルキル基における部分かの何れかとして、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等から選択される基が意図される。好ましくは、直鎖又は分枝鎖のC₁-C₄アルキル基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。

アリール基は、そのものか又はアリール-アルキル基かの何れかとして、例えばモノ-、ビ-、又はポリ-炭素環並びに複素環の炭化水素の何れかであり、好ましくは、1〜4環部分を有し、縮環したか又は互いに単結合で連結されたかの何れかであり、ここで炭素環又は複素環の少なくとも一つは芳香族である。

アリール基の非限定的な例は、フェニル、インダニル（indanyl）、ビフェニル、α-又はβ-ナフチル、フルオレニル、9,10-ジヒドロアントラセニル（dihydroanthracenyl）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、1,2-メチレンジオキシフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピロリル-フェニル、フリル、フェニル-フリル、ベンゾテトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、クロメニル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、テトラゾリルフェニル、ピロリジニル-テトラゾリル、イソインドリニル-フェニル、キノリニル、イソキノリニル、2,6-ジフェニル-ピリジル、キノキサリニル、ピラジニル、フェニル-キノリニル、ベンゾフラザニル、1,2,3-トリアゾリル、1-フェニル-1,2,3-トリアゾリル等である。

従って、アリール基という用語は、芳香族炭素環又は複素環をも表し、さらには、典型的には５〜７員の複素環である非芳香族複素環に縮環したか、またはこれに連結したものをも表す。

この故に、5〜7員の複素環という用語は、アリール基としても述べられた芳香族複素環をも包含し、また、飽和の又は部分的に不飽和の5〜7員の炭素環も意図され、ここで、一以上、例えば１〜３の炭素原子は、例えば窒素、酸素、及び硫黄のような異種原子によって置換される。

任意にベンゾ縮環したか又はさらに置換された5〜7員の複素環の例は、1,3-ジオキソラン, ピラン, ピロリジン, ピロリン, イミダゾリジン, ピラゾリジン, ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、アザビシクロノナン等である。

R、R₁、R₂、R'、及びR"に与えられた上記の意味に従って、上記の任意の基は、それらのフリーの位置で一以上の基、例えば下記から選択される1〜6の基によってさらに任意に置換されてよい：ハロゲン、窒素、オキソ基(=O)、カルボキシ、シアノ、アルキル、過フッ化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ基及びそれらの誘導体、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイド又はアリールウレイド; カルボニルアミノ基及びそれらの誘導体、例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド及びアリールスルホンアミド、ヒドロキシ基及びそれらの誘導体、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ又はアルキリデンアミノオキシ; カルボニル基及びそれらの誘導体、例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル;硫化物誘導体、例えばアルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルフォニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルフォニル又はジアルキルアミノスルフォニル。適切であれば何時でも、上記のそれぞれの置換基もまた、後述する基の一以上でさらに置換されて良い。ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

アルキル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシ基はいずれも、分枝鎖または直鎖の部分の何れかであってよい。

アルキル基又はアルキル部分は、例えばＣ₁-Ｃ₆アルキル基、特に、上記で例示されたＣ₁-Ｃ₄アルキル基である。

アルコキシ基は、例えばC₁-C₆アルコキシ基、特にＣ₁-Ｃ₄アルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシである。

アルケニル又はアルキニル基は、例えばＣ₂-Ｃ₆アルケニル又はアルキニル鎖、特に、Ｃ₂-Ｃ₄アルケニル又はアルキニル鎖であり、好ましくはそれぞれ、ビニル、アリル又はエチニル基である。

アリール又は複素環の基又は部分は、例えば、上記で定義されたようなアリール又は複素環の基又は部分である。

シクロアルキル基は、例えば、C₃-C₆シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、及びサリチル酸との酸付加塩、並びに、無機塩基又は有機塩基による塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属、特にはナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、非環式又は環式のアミン、好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン又はピペリジンとの塩である。

好ましい本発明の化合物は、ＸがＳ又はＯであり；Ｒが-CONHR'であり; R₁が-COR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"であり、ここで、R'及びR"のそれぞれが、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意に置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、アリール、及びアリール-C₁-C₆アルキル基から選択され;R₂が水素原子である；式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩である。

より好ましくは、ＸがＳであり；Ｒが-CONHR'であり; R₁が-CONHR'又は-CONR'R"であり、ここで、R'及びR"のそれぞれが、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意に置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から選択され;R₂が水素原子である；式（Ｉ）の本発明の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩である。

任意に薬学的に許容される塩の形体である、本発明の任意の具体的な式（Ｉ）の化合物の参照には、実施例の項及び特許請求の範囲を参照されたい。

本発明のさらなる目的に従えば、薬剤として使用されるための、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩が提供される。

また、本発明は、変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患に罹患している患者を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩の使用をも提供する。

従って、本発明は、変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患に罹患しているヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、式（Ｉ）のビシクロ-ピラゾール化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩の治療的に有効な量を、それらを必要とする前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する：

ここにおいて、
ＸはNR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は、上記で定義されたものである。

好ましい態様において、変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫性疾患及び神経変性疾患から成る群から選択される。

治療され得る癌の好ましい具体的なタイプは、癌腫、扁平上皮癌、骨髄又はリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢又は末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌及びカポジ肉腫を含む。

上記の哺乳類の治療方法の、他の好ましい態様において、前記細胞増殖性疾患は、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症ポリープ症（adenomatosis polyposis）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄に関わる血管平滑細胞増殖から成る群から選択される。

またさらに、本発明の目的の哺乳類を治療する方法は、腫瘍脈管形成及び転移の阻害をも提供する。

本発明のさらなる目的は、本発明の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩の調製方法としても表される。該方法は：
ａ）式（II）の化合物を、

（ここで、R₁、R₂及びXは上記で定義されたものであり、Ｒ₃は低級アルキル基である）、ヒドラジン又はヒドラジン塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは水素であり、R₁、R₂及びXは上記で定義されたものである）を得ること；及び、必要であれば、
ｂ）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、他の式（Ｉ）の化合物（ここで、Rは水素原子以外である）に転換すること；及び／又は、必要であれば、該式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるそれらの塩に転換すること、及び／又は該式（Ｉ）の化合物の塩をそれらの遊離化合物に転換することを含む。

上記の方法は、類似した方法であり、当該分野で周知の方法に従って実行することができる。

上記から、上記方法によって調製された式（Ｉ）の化合物が、異性体の混合物として得られた場合、従来技術に従って実行されるそれらの式（Ｉ）の単一異性体への分離も本発明の範囲内に含まれることは、当該分野の技術者には明らかである。

同様に、前記方法の工程（ｂ）に従った式（Ｉ）の化合物の塩化、又は対応するそれらの塩の、式（Ｉ）の遊離化合物への転換は、当該分野で周知の方法に従って容易に行われる。

前記方法の工程ａ）に従って、式（II）の化合物とヒドラジン又はヒドラジン塩、例えばヒドラジン二塩化水素化物或いは硫酸又は酢酸ヒドラジンとの間の反応は、触媒量の酸、例えば塩酸、酢酸又は硫酸の存在下において、或いは触媒量のルイス酸、例えば三フッ化硼素ジメチルエーテラートの存在下において、或いは触媒量の強塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下において、実行され得る。

該反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、水、メタノール、又はエタノールのような溶媒中で、約室温から還流温度の温度範囲で、約30分から約18時間の変動時間で行われる。

好ましい態様に従って、式（ＩＩ）の化合物の中で、Ｒ₃は、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基、例えばＣ₁-Ｃ₆アルキル基であり、さらに好ましくはＣ₁-Ｃ₄アルキル基である。

好ましくは、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物及びエタノール中のヒドラジン水和物を、室温から還流温度の温度範囲で反応させることによって行われ、続いて、得られた中間体2-ヒドラジノチオフェンの環化が行われる。環化は、メタノール又はエタノール中で約１５℃〜約５０℃の温度範囲で、触媒量の鉱酸、例えば塩酸又は硫酸の存在下において行われる。

このようにして、工程ａ）のとおりに得られた、Ｒが水素である式（Ｉ）のビシクロ-ピラゾールは、Ｒが水素原子以外である式（Ｉ）の誘導体の変異体、及び／又はそれらの塩に容易に転換され得る。

工程（ｂ）で述べたように、これらの転換は何れも、アミノ誘導体（Ｉ）とアルキル化、アシル化、スルホニル化などの薬剤を適切に反応させることによって、従来技術に従って行うことができる。

この点において、例えば窒素ピラゾール原子でも生じる上記反応によって発生する任意の副産物が得られることには価値がない。このように、所望の式（Ｉ）の化合物を単離するためにその次の工程が必要であり、当該分野で周知の方法に従って行われる。

任意に、アミノ誘導体（Ｉ）をアシル化剤と反応させる事によって得られた化合物（ここでアシル化はアミノ基及び窒素ピラゾール原子の両方で生じる）は、ピラゾール窒素原子におけるアシル基の選択的加水分解によって対応する式（Ｉ）の化合物に容易に転換され得る。

同様に、上記工程（ａ）に従って得られた式（Ｉ）の化合物は、最初にピラゾール窒素原子を保護するための適切なアシル化剤と反応され、次いで、工程（ｂ）のとおりに反応され、最後にピラゾール窒素原子において脱保護されることができる。

或いは、工程（ａ）に従って得られた式（Ｉ）の化合物は、最初に適切な樹脂に担持され、次いで、工程（ｂ）のとおりに反応され、続いて樹脂が切断されてもよい。

これによって、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩の調製方法でもあり、該方法は、
ａ）上記で定義された式（II）の化合物を、ヒドラジン又はヒドラジン塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは水素であり、R₁、R₂及びXは上記で定義されたものである）を得ること；
ａ’）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、式（III）のアルキルクロロカルボネートと反応させ、
Ｒ₃-Ｏ-ＣＯ-Ｃｌ（III）
（ここで、Ｒ₃は低級アルキルである）、ヘテロ環ピラゾール窒素原子で保護された式（ＩＶ）の化合物を得ること：

ｂ）このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に転換すること：

（ここで、上記で定義されたＲは水素以外のものであり、Ｘ，Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は上記で定義されたものである）：及び、
ｃ）アルカリ性条件下で保護基を切断して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ること、及び、必要であれば、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、他の式（Ｉ）の化合物に転換すること；及び／又は、必要であれば、該式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるそれらの塩に転換すること、及び／又は該それらの塩を、式（Ｉ）の遊離化合物に転換することを含む。

工程ａ’）において、式（III）のアルキルクロロカルボネートとそこで定義されたような前記式（Ｉ）の化合物との反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン又はそれらの混合物中で、約-5℃〜約35℃の温度範囲で、約30分〜約72時間の変動時間で、適切なプロトンスカベンジャー、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下において、行われることができる。

以下に記載するように、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）への転換が行われた後に、工程ｃ）においてその後の脱保護が、従来技術、例えば、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサンのような適切な共溶媒の存在下における水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液による処理、或いは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンによる、メタノール又はエタノールを溶媒として用いた処理のような従来技術に従って操作することによって、アルカリ条件下で行われる。

脱保護は、約18℃〜還流温度の溶媒温度範囲で、約30分〜約72時間の変動時間で起こる。

本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法であり、ここで、Ｘ、Ｒ₁及びＲ₂は上記で定義されたものであり、Ｒは、-COR'又は-COOR'から選択される任意に置換された基であり、該方法は、
ａ''）上記工程（ａ）で得られ、Ｒが水素原子である式（Ｉ）の化合物を、クロロギ酸のeccess、或いは式（IIIａ）又は（IIIｂ）のそれぞれの塩化アシル誘導体と反応させ、
Ｒ’-Ｏ-ＣＯ-Ｃｌ（IIIａ）Ｒ’-ＣＯ-Ｃｌ（IIIｂ）
（ここで、Ｒ’は上記で定義されたものである）
それぞれ式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物を得ること：

Ｃ’）アルカリ性条件下で、式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の化合物を切断して、ピラゾール窒素原子での保護基を除去すること、及び、そのように所望の式（Ｉ）の化合物を得ること、及び、必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に転換すること；及び／又は、必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるそれらの塩に、及び／又は該それらの塩を式（Ｉ）の遊離化合物に転換すること、を含む。

工程ａ''）において、そこで定義されたような式（IIIａ）又は（IIIｂ）の化合物と式（Ｉ）の化合物との間の反応は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン又はそれらの混合物のような適切な溶媒中において、約-5℃〜約35℃の温度範囲で、約30分〜約72時間の変動時間で、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような適切なプロトンスカベンジャーの存在下において行われ得る。

その次の、工程Ｃ’）におけるピラゾール窒素原子でのアシル基の選択的な加水分解は、アルカリ性条件下で、上述したような従来技術に従って操作することによって行われ得る。

該方法のさらなる側面に従えば、上記工程ａ）のとおりに得られた式（Ｉ）の化合物は、まず、適切な樹脂上に担持され、次いで、工程ｂ）のとおりに反応される。

それゆえ、本発明のさらなる目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法であって、該方法は、
ａ'''）式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは水素原子であり、Ｒ1、Ｒ2及びＸは上記で定義されたものである）を、式（ＶＩ）のイソシアネートポリスチレン樹脂と反応させ、

式（VII）のポリスチレンメチルウレアを得ること：

ｂ）このように得られた式（VII）の化合物を、式（VIII）の化合物

（ここで、Ｒは水素原子以外の上記で定義されたものである）に転換すること；及び、
ｃ''）アルカリ性条件下で、式（VIII）の化合物を切断して樹脂を除去すること、及び、そのように所望の式（Ｉ）の化合物を得ること、及び、必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に転換すること；及び／又は、必要であれば、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるそれらの塩に、及び／又は該それらの塩を式（Ｉ）の遊離化合物に転換すること、を含む。

工程ａ'''）において、そこで定義されたような式（ＶＩ）のイソシアネートメチルポリスチレン樹脂と式（Ｉ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン又はそれらの混合物のような適切な溶媒中で、約5℃〜約35℃の温度範囲で、約30分〜約72時間の変動時間で行われ得る。

上記のように、式（VII）の化合物を式（VIII）の化合物へ転換した後、続いて、工程Ｃ''）における樹脂の切断を、アルカリ性条件下で、従来技術に従って操作することによって行う。

例として、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、又はアセトニトリルのような適切な共溶媒の存在下で、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液が使用され得る。

式（VII）の化合物の、式（VIII）の化合物への転換は、約5℃〜約60℃の変動する温度で、約2時間〜約7日の変動する時間で、穏やかな操作条件下で行われる。

前記方法の工程ｂ）に関する限り、式（Ｉ）の化合物、又はさらに好ましくは、式（ＩＶ）又は（VII）の化合物の、対応するそれぞれ式（Ｉ）、（Ｖ）又は（VIII）のＲが水素以外である誘導体への任意の転換は、アミノ基のアルキル化、アシル化、またはスルホニル化のための当該分野で周知の従来技術に従って行われ得る。

特に、式（Ｉ）の化合物（ここでＲは水素以外のものであり、Ｒ’、-ＣＯＲ’、-ＣＯＯＲ’、-ＳＯ₂Ｒ’、-ＳＯ₂ＮＨＲ’及び-ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''から選択され、ここでＲ’及びＲ''は、上記式（Ｉ）において与えられた意義を有する；及びＲ₁及びＲ₂は、上記で定義されたものである）は、式（Ｉ）の化合物（ここでＲは水素である）を対応する式（ＩＸ）の化合物
Ｒ−Ｙ（ＩＸ）
（ここでＲは水素以外の上記された意味であり、Ｙは適切な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である）と反応させることによって調製され得る。

上記の条件は、類推によって、式（IV）の化合物の、式（IX）の誘導体との反応を介した式（Ｖ）の化合物への転換、並びに、式（VII）の化合物の、式（IX）の誘導体との反応を介した式（VIII）の化合物への転換のいずれにも適用される。

上記の反応は、アミノ基のアシル化、スルホニル化又はアルキル化として当該分野で周知の従来方法、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのような三級塩基の存在下において、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約-10℃〜還流温度の温度範囲で、約30分から約96時間の変動時間で行われる従来技術に従って行われ得る。

上述のことから、Ｒが-ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''である式（Ｉ）の化合物の調製は、上記のように、また或いは、Ｒが-ＳＯ₂ＮＨＲ’である式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物を任意の適切なアルキル化部分と、二置換スルホンアミドを調製するための周知の方法論に従って適切に反応させることによって、実際に行うことができることは、当該分野の技術者には明らかである。

Ｒが-ＣＯＮＨＲ’基であり、Ｒ’が水素以外の上記の意義であり、Ｘ、Ｒ1及びＲ2が上記の定義である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ）の化合物
Ｒ’ＮＣＯ（Ｘ）
（ここで、Ｒ’は水素以外の上記で定義されたものである）と反応させることによって調製されうる。

上記の条件は、類推によって、式（IV）の化合物の、式（X）の誘導体との反応を介した式（Ｖ）の化合物への転換、並びに、式（VII）の化合物の、式（X）の誘導体との反応を介した式（VIII）の化合物への転換のいずれにも適用される。

式（Ｉ）、（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒは-ＣＯＮＨＲ’基である）は、任意にさらに式（ＸＩ）の化合物と反応されて、
Ｒ''−Ｙ（ＸＩ）
（ここでＲ'’は、水素以外の上記で定義されたものであり、Ｙは適切な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である）、対応する式（Ｉ）、（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここでＲは−ＣＯＮＲ'Ｒ''であり、Ｒ’及びＲ''は水素以外である）を得ることができる。

上記化合物（Ｉ）、（ＩＶ）又は（VII）と、式（Ｘ）の化合物との反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような三級塩基の存在下において、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約-10℃〜還流温度の温度範囲で行われ得る。該反応時間は、約30分〜約72時間で変動し得る。

任意に続けられる、Ｒが-ＣＯＮＨＲ’である式（Ｉ）、（Ｖ）又は（VIII）の化合物の、Ｒが-ＣＯＮＲ’Ｒ''である対応する誘導体への転換は、二置換ウレイド誘導体を調製するために用いられる従来方法に従って実行される。

式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物（ここでＲは、‐ＣＯＮＲ'Ｒ''基であり、Ｒ’及びＲ''は水素以外の上記された意味であり、Ｘ，Ｒ₁、及びＲ₂は上記で定義されたものである）は、Ｒが水素である式（Ｉ）又は（ＩＶ）の化合物を、4-ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、続いて、式（XII）の化合物
Ｒ’Ｒ''ＮＨ（XII）
（ここで、Ｒ’及びＲ''は水素以外の上記で定義されたものである）と反応させることによって調製され得る。

この反応は、二置換ウレイド誘導体を調製するために使用される従来方法に従って実行される。

同様に、式（VIII）の化合物（ここでＲは、-ＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、Ｒ’及びＲ''は、水素以外の上記された意味であり、Ｘ、Ｒ₁及びＲ₂は上記で定義されたものである）は、Ｒが水素である式（VII）の化合物を、4-ニトロフェニルクロロホルメートと、及び続いて、上記定義の式（XII）の化合物と反応させることによって調製され得る。

或いは、Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物、又は式（IV）の化合物は、還元的条件下で、式（XIII）の化合物
Ｒ’-ＣＨＯ（XIII）
（ここでＲ’は、水素以外の上記定義されたものである）と反応されて、対応する式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物（ここでＲはＲ’ＣＨ₂-基であり、Ｒ’は水素以外の上記定義されたものである）を得ることができる。

同様に、Ｒが水素である式（VII）の化合物は、還元的条件下で、上記で定義されたような式（XIII）の化合物と反応して、対応する式（VIII）の化合物（ここでＲは、Ｒ’ＣＨ₂-基であり、Ｒ’は水素以外の上記で定義されたものである）を得ることができる。

この反応は、例えば、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で、任意に、共溶媒として酢酸、エタノール又はメタノールの存在下において、約-10℃〜還流温度の温度範囲で、約30分〜約4日の変動する時間で行われる。

反応培地中の通常の還元剤は、例えば、水素化硼素ナトリウム、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（sodium triacethoxy boron hydride）等である。

上述のことから、上記式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VII）及び（VIII）の化合物の何れも、広く上記に記載されたＲ基以外の官能基を、従来の合成有機方法に従って適切に反応させることによっても、他の誘導体（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VII）及び（VIII）に都合よく転換され得ることは、当該分野の技術者には明らかである。

さらなる例において、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＭｅである）は、従来の有機合成方法に従って適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理することによって、対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＨである）に加水分解（hydrolized）することができる。

上記式（Ｉ）又は（VIII）の、Ｒ₁が-ＣＯＯＨ基である任意の化合物は、従来の有機合成方法に従ってカルボン酸基と適切に反応することによって、他の誘導体（Ｉ）又は（VIII）に容易に転換されることができる。

特に、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＮＲ’Ｒ''基であり、Ｒ’及びＲ''は水素以外の上記で述べた意味であり、Ｒは水素以外の上記定義のとおりであり、Ｘ及びＲ₂は上記の定義のとおりである）は、対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＨ基である）を、縮合剤と反応させ、続いて、式（XII）の化合物
Ｒ’Ｒ''ＮＨ（XII）
（ここで、Ｒ’及びＲ''は、上記定義のとおりである）と反応させることによって調製され得る。

この反応は、アミドを調製するために用いられる従来の方法に従って行われる。

同様に、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＲ’であり、Ｒ’は上記の意味であり、Ｒは水素以外であり、Ｒ₂及びＸは上記の定義のとおりである）は、対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここで、Ｒ₁はＷｅｉｎｒｅｂアミド-ＣＯＮＣＨ₃ＯＣＨ₃基である）を、式（XIV）の化合物
Ｒ’Ｌｉ（XIV）
（ここで、Ｒ’は水素以外の上記で定義されたものである）と反応させることによって調製され得る。

この反応は、ケトンを調製するために用いられる従来の方法に従って行われる。

例として、上記化合物（Ｉ）又は（VIII）と式（XIV）の化合物の間の反応は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル、ヘキサンのような適切な溶媒中で、約-78℃〜約10℃の変動する温度で、約10分〜約72時間の変動する時間で行われ得る。式（Ｉ）又は（Ｖ）の化合物（ここでＲ₁は、ＷｅｉｎｒｅｂアミドＣＯＮＣＨ₃ＯＣＨ₃基である）は、周知の方法によって得ることができる。

或いは、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＲ1は-ＣＯＯＲ’基であり、Ｒ’は水素以外の上記の意味であり、Ｒは水素以外であり、Ｒ2及びＸは上記の定義のとおりである）は、対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＲ1は-ＣＯＯＨ基である）を、式（ＸＶ）の化合物
Ｒ’ＯＨ（ＸＶ）
（ここでＲ’は、水素以外の上記定義のとおりである）と反応させることによって調製される。

この反応は、エステルを調製するために用いられる従来の方法に従って行われる。

同様に、Ｒ₁が-ＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''である式（Ｖ）又は（VIII）の化合物の調製は、後に記載するように実際に行われる事ができ、或いは、二置換スルホンアミドを調製するための周知の方法論に従って、Ｒ₁が-ＳＯ₂ＮＨＲ’である式（Ｖ）又は（VIII）の化合物を適切なアルキル化部分と適切に反応させることによって行われ得る。

前述のことから、上記式（Ｉ）及び（VIII）の化合物の何れも、上記で広く記載されたＲ及びＲ1基以外の官能基を、従来の有機合成方法に従って適切に反応することによっても、他の誘導体（Ｉ）又は（VIII）に都合よく転換されうることは、当該分野の技術者には明らかである。

例として、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＳＯであり、Ｒは水素以外であり、Ｒ₁及びＲ₂は上記の定義のとおりである）は、従来の有機合成方法に従って、酸化剤と共に対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＳである）から開始して、都合よく調製され得る。この反応は、例えば、ＭＣＰＢＡの存在下における三フッ化硼素ジエチルエーテラート、ＴＦＡの存在下における過酸化水素などのような酸化剤の存在下で、ジクロロメタン、水、メタノール、エタノールのような適切な溶媒中で、約-10℃〜還流の温度範囲で、約30分〜約48時間の変動する時間で行われることができる。

さらなる例として、式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＳＯ2であり、Ｒは水素以外であり、Ｒ1及びＲ2は上記定義のとおりである）は、従来の有機合成方法に従って、酸化剤と共に対応する式（Ｉ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＳである）から開始して、都合よく調製され得る。例として、この反応は、例えばＭＣＰＢＡ、ジメチルジオキシラン(dimethyldioxirane)、オキソン（oxone）、Ｍｇモノペルオキシフタレートのような酸化剤の存在下において、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、水、メタノール、エタノールのような適切な溶媒中で、約-10℃〜還流の温度範囲で、約30分〜約48時間の変動する時間で行われることができる。

さらなる例において、式（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＮＲ’であり、Ｒ’及びＲは水素原子以外であり、Ｒ1及びＲ2は上記定義のとおりである）は、対応する式（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここでＸはＮＨである）から開始して、式（XVI）の化合物
Ｒ’−Ｙ（XVI）
（ここでＲ’は、水素以外の上記定義のとおりであり、Ｙは適切な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である）との反応を介して都合よく調製され得る。

更なる例として、式（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここで、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’及びＲは、水素原子以外であり、Ｒ_１及びＲ_２は上記定義のとおりである）、対応する式（Ｖ）又は（VIII）の化合物（ここで、ＸはＮＨである）から開始して、式（XVI）の化合物
Ｒ’−Ｙ（XVI）
（ここでＲ’は、水素以外の上記定義のとおりであり、Ｙは適切な脱離基、好ましくは塩素又は臭素である）との反応を介して、都合よく調製されうる。後者の反応は、水素化ナトリウム、ｔＢｕＯＫ、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどのような塩基の存在下において、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような適切な溶媒中において、約−１０℃から還流の温度範囲において実行されうる。

前述のことから、上記式（Ｉ）、（Ｖ）及び（VIII）の化合物の何れも、従来の有機合成方法に従って、上記で広く記載されたＲ，Ｒ₁又はＸ基以外の官能基を適切に反応させることによっても、他の誘導体（Ｉ）、（Ｖ）及び（VIII）に都合よく転換されることは、当該分野の技術者には明らかである。

例として、Ｒ₂が-ＣＨ₂ＯＨ又は-ＯＨであり、Ｒが水素以外であり、Ｒ₁及びＸが上記定義のとおりである、上記化合物（Ｉ）又は（VIII）は、式（XVI）の化合物
Ｒ’-Ｙ（XVI）
（ここで、Ｒ’は水素以外の上記定義のとおりであり、Ｙは上記定義の通りの適切な脱離基である）と反応させ、Ｒ₂として-ＣＨ₂ＯＲ’又はＯＲ’基を有する対応する化合物を得ることができる。

この後者の反応は、例えば水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンのような塩基の存在下において、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約-10℃〜還流の温度範囲で行われ得る。

当該分野の技術者には実際に認められるように、本発明の目的である式（Ｉ）の化合物を調製する場合、開始物質又はそれらの中間体の両者における任意の官能基であり、且つ、望ましくない副反応を生じ得る官能基は、従来技術にしたがって、適切に保護される必要がある。

同様に、これら後者の、フリーの脱保護された化合物への転換は、周知の方法に従って実行されうる。

本発明の目的の方法に従った、式(II)、(III)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及び(XVI)の化合物の全ては、それらの何れの変異体も包括的に、既知であるか又は周知の方法に従って得ることができる。

特に、式(III)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)及び(XVII)の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は従来の方法に従って容易に調製される；その代わり、式(II)の化合物は、式(XVII)の化合物

（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂及びＸは、上記定義のとおりであり、Ｒ₃は低級アルキル基である）を、文献にて報告された従来方法に従って酸化することによって調製され得る。例として、この反応は、例えば過酸化水素、3-クロロペルオキシ安息香酸、オキソン(oxone)のような適切な酸化剤の存在下で、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、アセトン、トルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水、酢酸のような適切な溶媒中において、約-10℃〜還流の温度範囲で、約30分〜約4日間の変動する時間で行われることができる。

式(XVII)の化合物（ここで、Ｒ₁、Ｒ₃及びＸは、上記定義のとおりであり、Ｒ₂は水素原子である）は、ウィルソン K. J.ら（J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001), 915-918）によって記載された方法と類似して作業することによって、式(XVIII)の化合物から開始して調製することができる。

式(XVII)の化合物（ここで、Ｒ₁、Ｒ₃及びＸは上記定義のとおりであり、Ｒ₂は水素原子以外である）は、式(XVIII)の化合物を亜硝酸ナトリウムで処理し、続いて、所望のＲ₂置換基を得るために、かように得られたジアゾニウム塩を、従来方法に従って反応させることによって調製することができる。

また、式(XVIII)の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＭｅであり、Ｒ₃はメチル基であり、ＸはＳである）は、ウィルソン K. J.らによって記載された上述の方法に従って、式(XV)の化合物から開始することによって調製することができる。

対応する式(XVIII)の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＲ’、-ＳＯ₂Ｒ’、-ＳＯ₂ＮＨＲ’又はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''であり、Ｒ₃及びＸは上記定義のとおりである）もまた、ウィルソン K. Jらによって記載された上述の方法を用いて類似して調製することができる。

式(XVIII)の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯｔＢｕである）は、対応する式(XVIII)の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＭｅである）によって、当該分野で周知の標準的な方法を用いて便利に調製することができる。

式(XVIII)の化合物（ここで、Ｒ₁は-ＣＯＯＲ’、-ＳＯ₂Ｒ’、-ＳＯ₂ＮＨＲ’又はＳＯ₂ＮＲ’Ｒ''であり、Ｒ₃及びＸは上記定義のとおりである）は、式(XIX)の化合物

（ここで、Ｒ₁及びＸは上記定義のとおりである）を、式(XX)の化合物

（ここで、Ｒ₃は上記定義のとおりである）と反応させることによって、便利に調製することができる。

この後者の反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約10℃〜還流の温度範囲で、約30分〜約96時間の変動する時間で行われ得る。

さらなる例において、式(XVIII)の化合物（ここでＲ₁はＲ’であり、Ｒ₃及びＸは上記定義のとおりである）は、式(XXI)の化合物

（ここでＲ₁はＲ’であり、Ｘは上記定義のとおりである）を、上記で定義された式(XX)の化合物と反応させることによって、便利に調製することができる。この反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下において、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中で、約10℃〜還流の温度範囲で、約30分〜約96時間の変動する時間で行うことができ、続いて、得られた産物は、酢酸中の亜鉛粉末で、又は、メタノール中のマグネシウム粉末で、約10℃〜60℃の温度範囲で、約30分〜約96時間の変動する時間で処理される。

最後に、上記の全てから、本発明の式（Ｉ）の化合物が、上記で記載されたコンビナトリアルの様式での反応を行うことによっても調製かのうであることは、当該分野の技術者には明らかである。

例として、上記記載のように調製された、樹脂粒子に担持された式（VII）の化合物を、コンビナトリアルケミストリー方法に従って、式（IX）から（XVI）の種々の化合物と反応して、式（VIII）の異なる数千の化合物を得ることができる。後者のこれらの誘導体は、続いて、本発明の式（Ｉ）の誘導体へ都合よく転換されうる。

それゆえ、式（VIII）

の複数のメンバー、及び薬学的に許容されるそれらの塩を含むコンビナトリアル・ケミストリーのライブラリー
（ここにおいて、
Xは、NR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖のC₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は上記で定義されたものである）は、本発明のさらなる目的である。

好ましくは、上記の樹脂は、ポリスチレン樹脂であり、特に、メチルイソシアネートポリスチレン樹脂である。

前記樹脂は、次いで、式（Ｉ）の複数の化合物を生じさせるために、従来方法に従って作業することによって切断され得る。

それゆえ、式（Ｉ）の二以上の誘導体、及び薬学的に許容されるそれらの塩を含むケミカル・ライブラリの化合物は、本発明のさらなる目的である；

（ここにおいて、
ＸはNR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は、上記で定義されたものである。

上記の全てから、例えば数千のメンバーから成る式（Ｉ）の化合物のライブラリが、一旦このように調製されれば、該ライブラリは先に報告したような所望のキナーゼに対するスクリーニングのために非常に有利に用いられ得ることは、技術者には明らかである。

化合物のライブラリ及び生物活性をスクリーニングするためのツールとしてのそれらの使用の一般的な参考文献には、J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382 ;及び、Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(2000), 223-226.を参照されたい。

＜薬理学＞
式（Ｉ）の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤として活性であり、それ故、例えば腫瘍細胞の制御されない増殖を制限するのに有用である。

特に、それらはサイクリン依存性キナーゼ（cdk）阻害剤として活性であり、また、他のタンパク質キナーゼ、例えば、異なるイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、アウロラ（Aurora）1、アウロラ2、Bub-1、PLK、Chkl、Chk2、HER2、raf1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、ウィール（weel）キナーゼ、Src、Abl、Akt、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、のようなタンパク質キナーゼの阻害剤としても活性であり、したがって、他のタンパク質キナーゼに関係する疾患の処置に有効である。

治療においては、上述したような種々の腫瘍の治療の他に、他の細胞増殖性疾患、例えば、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び術後狭窄及び最狭窄に関わる血管平滑細胞増殖の治療において、並びに、アルツハイマー病の治療において有用である。

推定上のcdk/サイクリン阻害剤の阻害活性、及び選択された化合物の効力は、ＳＰＡ技術（アマシャム・ファルマシア・バイオテック）の使用に基づいたアッセイ方法によって測定される。

そのアッセイは、放射性標識されたリン酸部分が、キナーゼによって、ビオチン標識された基質に移動することから成る。得られた33Ｐ-標識化されたビオチン化産物は、ストレプトアビジンでコーティングしたＳＰＡビーズ（ビオチン容量130 pmol/mg）に結合され、シンチレーションカウンターで発光を測定した。

＜cdk2/サイクリンＡ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30 μｌのバッファー(トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の4 μMの自社製ビオチン化ヒストンH1 (Sigma# H-5505)基質、10μM ATP (0.1マイクロCiP³³γ-ATP), 1.1 nM サイクリン A/CDK2 複合体、阻害剤を、96 U底のそれぞれのウェルに添加した。室温で６０分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μM コールドATP、0.1% トリトンX100 及び10mg/mlのストレプトアビジンでコーティングしたSPAビーズを含む100μｌのPBS バッファーを加えて反応を停止した。２０分のインキュベーションの後、110μＬの懸濁液を回収し、100μｌの5Ｍ CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで該プレートを２分間読み取った。

ＩＣ50の測定：阻害剤は、0.0015〜10μMの範囲の異なる濃度で試験した。実験データは、４つのパラメーターの論理計算式を用いたコンピューター・プログラムGraphPad Prizmで分析した：
ｙ＝最低＋（最高−最低）/(1+10^((logIC50-x)＊傾き））
ここで、Ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは応答であり；ｙは最低から開始してシグモイド形状で最高に達する。

Ｋｉ算出：
実験方法：反応は、3.7 nM 酵素、ヒストン及びATP (コールド／標識ATPの一定割合 1/3000)を含むバッファー(10 mM Tris, pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 0.2 mg/ml BSA, 7.5 mM DTT)中で行った。反応をＥＤＴＡで停止し、基質をリン酸膜（ミリポア製マルチスクリーン96穴プレート）で捕捉した。広範に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ＡＴＰ及びヒストン濃度のそれぞれの対照（時間０）を測定した。

実験設計：反応速度は、４つのＡＴＰ、基質（ヒストン）及び阻害剤濃度で測定する。それぞれのＡＴＰ及び基質Ｋｍ値、及び阻害剤ＩＣ₅₀値（0.3, 1, 3, 9 倍のKm又はIC₅₀値）について、80ポイントの濃度マトリクスを設計した。阻害剤の非存在下及び異なるＡＴＰ及び基質濃度での予備的な時間経過実験によって、Ｋｉ測定実験の反応の直線領域における単一終点（１０分）の選択が可能である。

動態学的パラメーター推定：動態学的パラメーターは、［等式１］（ＡＴＰに関する競合的阻害、ランダムメカニズム）を用いた連立非線形最小二乗回帰によって、完全なデータセット（８０ポイント）を用いて推定した：

（ここで、A= [ATP], B= [基質],I= [阻害剤], Vm= 最大速度, Ka, Kb, Kiはそれぞれ、ATP、基質及び阻害剤の解離定数）。α及びβはそれぞれ、基質とＡＴＰ結合、及び基質と阻害剤結合の間の協同性因子である。

さらに選択された化合物は、細胞サイクルに厳密に関連するser/threキナーゼのパネル（cdk2/サイクリン E, cdkl/サイクリンB1, cdk5/p25, cdk4/サイクリン D1）で特徴付けられ、またMAPK, PKA, EGFR,IGF1-R, アウロラ-2 及びCdc 7についての特異性について特徴付けられる。

＜cdk2/サイクリン E活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μｌのバッファー (トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の、10μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質, 30μMのATP (0.3マイクロCiP³³γ-ATP), 4 ng GST-サイクリンE/CDK2複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で60分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500μMのコールドATP、0.1% トリトンX100 及び10mg/mlのストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μｌのPBS バッファーを添加して反応を停止した。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を回収し、100μｌの5M CsClを含む、96-ウェルオプティプレート（OPTIPLATEs）に移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜cdk1/サイクリンB1活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応: 最終容積が30μｌのバッファー(トリス HCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA) 中の、4μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質, 20μM ATP (0.2マイクロCiP³³γ-ATP), 3 ng サイクリンB/CDK1複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で20分インキュベーションした後、1 mgのSPAビーズを含む、100μl PBS + 32 mM EDTA + 0.1% トリトンX-100 + 500μM ATPを添加して反応を停止した。次いで、容積110μlをオプティプレートに移した。基質を捕捉するための20分のインキュベーションの後、100μlの5M CsCl を添加して、ビーズのスタティフィケーション（statification）をオプティプレートの最高（top）にし、そしてトップ−カウント装置で放射能をカウントする前に４時間静置した。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜cdk5/p25活性の阻害アッセイ＞
cdk5/p25活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルに従って行われる。

キナーゼ反応：最終容積が30μlのバッファー (トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の、10μMのビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質, 30μM ATP (0.3マイクロCiP³³γ-ATP), 15 ng CDK5/p25 複合体、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で35分インキュベーションした後、32 mM EDTA, 500μMコールドATP, 0.1% トリトンX100 及び10 mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μl PBS バッファーを加えて反応を停止した。20分のインキュベーションの後、110μLの懸濁液を回収し、100μlの５Ｍ CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜cdk4/サイクリン D1活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積50μｌのバッファー（トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl2 10mM, 7.5 mM DTT+0.2 mg/ml BSA）中の、0.4μＭのマウスＧＳＴ-Ｒｂ（769-921）（# sc-4112、Santa Cruz製）基質、10μＭＡＴＰ（0.5μＣｉＰ³³γ-ＡＴＰ）、100 ngのバキュロウイルス発現ＧＳＴ-cdk4/GST-サイクリン D1、適切な濃度の阻害剤を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。37℃で40分間インキュベーションした後、20μｌのＥＤＴＡ 120 mMで反応を停止した。

捕捉：各ウェルからマルチスクリーンプレートに60μｌを移し、基質をリン酸セルロースフィルターに結合させた。次いで、プレートを、150μｌ／ウェルのCa⁺⁺/Mg⁺⁺フリーのPBSで３回洗浄し、マルチスクリーン濾過システムで濾過した。

検出：フィルターを37℃で乾燥させ、次いで、100μｌ／ウェルでシンチラントを添加し、³³P標識化Ｒｂ断片を、トップ-カウント装置の放射能カウントにより検出した。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＭＡＰＫ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積が30μlのバッファー (トリスHCl 10 mM pH 7.5、MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の、10 μMの自社製ビオチン標識化MBP (Sigma# M-1891) 基質, 15μM ATP (0.15 マイクロCiP³³γ-ATP), 30 ng GST-MAPK (Upstate Biothecnology# 14-173)、阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で35分間インキュベーションした後、32 mM EDTA, 500 μMコールドATP、0.1% トリトンX100 及びlOmg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100 μlの PBS バッファーを加えて反応を停止した。２０分のインキュベーション後、110μｌの懸濁液を回収し、100μlの５Ｍ CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＰＫＡ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積が30 μｌのバッファー(トリスHCl 10 mM pH 7.5, MgCl₂ 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml BSA)中の、10μMの自社製のビオチン標識化ヒストンH1 (Sigma# H-5505) 基質、10μMのATP (0.2マイクロMP³³γ-ATP)、0.45 UのPKA (Sigma# 2645)、阻害剤を、96 U底の各ウェルに添加した。室温で90分インキュベーションした後、32 mM EDTA, 500 μMコールドATP, 0.1% トリトンX100 及び10mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μｌのPBSバッファーを添加して反応を停止した。２０分のインキュベーション後、110μｌの懸濁液を回収し、100μlの５Ｍ CsClを含む、96-穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜ＥＧＦＲ活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μlのバッファー (Hepes 50 mM pH 7.5, MgCl2 3 mM,MnCl₂ 3 mM, DTT 1 mM,NaVO3 3μM, + 0.2 mg/ml BSA)中の、10 μMの自社製ビオチン標識化MBP (Sigma# M-1891) 基質, 2μM ATP (0.04 マイクロCiP³³γ-ATP), 36 ng 昆虫細胞発現GST-EGFR,阻害剤を、96 U 底の各ウェルに添加した。室温で２０分インキュベーションした後、32 mM EDTA, 500μM コールドATP, 0.1% トリトンX100 及び10mg/ml ストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む100 μl PBS バッファーを添加して反応を停止した。２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの５Ｍ CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜IGF1-R活性の阻害アッセイ＞
IGF1-R活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルで行った。

酵素活性：IGF1-Rは、実験開始前に自己リン酸化反応で活性化されなければならない。アッセイの直前に、濃縮酵素溶液（697 nM）を28℃で、100 μMのＡＴＰの存在下で30分間インキュベートし、次いで表示されたバッファーで作業希釈度にする。

キナーゼ反応：最終容積30 μlのバッファー（50 mM HEPES pH 7.9, 3 mM MnCl₂,1 mM DTT,3 μM NaVO₃）中の、10μMビオチン標識化IRS 1ペプチド(PRIMM) 基質, 0-20μM 阻害剤, 6 μM ATP,1マイクロCi³³P-ATP, 及び6 nM GST-IGF1-R (60 μM コールドATPと共に、室温で30分プレ-インキュベート)を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温で３５分インキュベーションした後、32 mM EDTA、500 μM コールドＡＴＰ、0.1％トリトンＸ100及び10 mg/mlストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μlのPBSバッファーを加えて反応を停止した。２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの５Ｍ CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

＜アウロラ-２活性の阻害アッセイ＞
キナーゼ反応：最終容積30μlのバッファー(HEPES 50 mM pH 7.0,MgCl2 10 mM,1 mM DTT, 0.2 mg/ml BSA, 3 μM オルトバナデート)中の、8μM ビオチン標識化ペプチド (LRRWSLGの４回繰り返し), 10μM ATP (0.5 uCi P³³γ-ATP), 7.5 ng アウロラ2, 阻害剤を、96Ｕ底ウェルプレートの各ウェルに添加した。室温で６０分インキュベーションした後、100 μlのビーズ懸濁液を加えて反応を停止し、ビオチン標識化ペプチドを捕捉した。

層別化（stratification）：100 μlの CsCl₂ ５Ｍを各ウェルに添加し、４時間放置して、TOP-カウント装置で放射能をカウントした。

ＩＣ50測定：上記を参照。

＜Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイ＞
Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイは、以下のプロトコルで行われる。

ビオチン-MCM2 基質を、γ³³-ＡＴＰで追跡されるＡＴＰの存在下で、Cdc7/Dbf4でトランス-リン酸化する。次いで、リン酸化ビオチン-ＭＣＭ２基質をストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡで捕捉し、βカウンティングしてリン酸化の程度を評価した。

Cdc7/dbf4活性の阻害アッセイを、以下のプロトコルに従って96穴プレートで行った。

プレートの各ウェルに、以下を添加した：
− 10 μlの基質（ビオチン標識化ＭＣＭ２、6μＭ最終濃度）
− 10 μlの酵素（Cdc7/Dbf4、17.9 nM 最終濃度）
− 10 μlの試験化合物（投与-応答曲線を作成するために、nM〜μＭの範囲で増加する12の濃度）
− 10 μlのコールドＡＴＰ（２μＭ最終濃度）と放射能活性ＡＴＰ（コールドＡＴＰと1/5000モーラーの割合）の混合物を、３７℃で起こる反応を開始させるために用いた。

基質、酵素及びＡＴＰを、15 mMのMgCl₂, 2 mMのDTT, 3μMのNaVO₃, 2mMのグリセロリン酸及び0.2mg/mlのBSAを含む50 mMのHEPES pH 7.9で希釈した。試験化合物のための溶媒は、10% DMSOも含んだ。

６０分のインキュベーションの後、50 mM EDTA、1ｍM コールドＡＴＰ、0.1％トリトンＸ100及び10 mg/mlストレプトアビジンでコーティングされたSPAビーズを含む、100μlのPBS ｐＨ7.4バッファーを各ウェルに加えて反応を停止した。

２０分インキュベーションした後、１１０μＬの懸濁液を回収し、100 μlの５Ｍ CsClを含む96穴オプティプレートに移した。４時間後、このプレートを、パッカードTOP-カウント放射能リーダーで２分間読み取った。

ＩＣ50測定：上記を参照。

上記の生物学的活性の点から見て、本発明の化合物は、治療において有用であり、例えば、腫瘍細胞の制御されない増殖を制限するために有用であり得る。さらに具体的には、本発明の二環式ピラゾールは、さまざまな臓器、組織及び腺の癌腫、例えば膀胱, 乳房, 大腸, 腎臓, 肝臓,小細胞肺癌を含む肺、食道, 胆嚢, 卵巣, 膵臓, 胃, 頚部, 甲状腺, 前立腺, 及び扁平上皮癌を含む肌等の癌腫;白血病, 急性リンパ性（acute lymphocitic）白血病, 急性リンパ球性白血病, B-細胞リンパ腫、T-細胞リンパ腫, ホジキン病リンパ腫, 非-ホジキン病リンパ腫, 毛様細胞リンパ腫及びバーケットリンパ腫を含むリンパ系統の造血性腫瘍;急性及び慢性の骨髄性白血病, 脊髄形成異常の症候群及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の造血性腫瘍;線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;星細胞腫, 神経芽細胞腫, 神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢神経系及び末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫,色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むがこれらに限定されない種々の癌の治療に有用であり得る。

細胞増殖の制御における、ＰＫｓの鍵的な役割のために、本発明の二環式ピラゾールは、例えば、良性の前立腺肥厚, 家族性腺腫症, ポリープ症, 神経線維腫症, 乾癬,アテローム性動脈硬化症, 肺線維症, 関節炎糸球体腎炎及び術後狭窄及び再狭窄に関わる血管平滑細胞増殖のような様々な細胞増殖性疾患の治療においても有用でありうる。本発明の化合物は、cdk5がタウタンパク質のリン酸化に関与しているという事実(J. Biochem. , 117,741-749, 1995)によって示唆されるように、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌、ウイルス感染、HIV-感染個体におけるAIDSの発症の予防,自己免疫性疾患及び神経変性疾患の治療においても有用である。本発明の化合物は、腫瘍脈管形成及び転移の阻害にも有用であり得る。

本発明の化合物は、哺乳類、例えばヒトに、通常の経路で投与されるのに適している。投与量レベルは、通常、患者の年齢、体重、状態、及び投与経路に依存する。

例えば、本発明の化合物の経口投与に適した適切な投与量は、例えば、N-ベンジル-3- {[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1 H-チエノ[3,2-c]ピラゾール-5-カルボキサミドは、前投与量で約5〜約500 mgの範囲で１日当たり1〜5回である。

本発明の化合物は、種々の投与形体で投与されることができ、例えば、錠剤、カプセル、糖又はフィルムコーティング錠剤、液体溶液又は懸濁液の形体において経口で；坐薬の形体で直腸に；静脈内及び/又は髄腔内注射又は注入で例えば筋肉内に非経口で；又は、経皮投与によって、投与されることができる。

さらに、本発明の化合物は、単独の薬剤として投与されてもよく、或いは、放射線治療又は、細胞分裂停止又は細胞毒性薬剤、抗菌性薬剤、アルキル化薬剤、抗代謝性薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤、特に、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）及びバルデコキシブ（valdecoxib））、メタロマトリクスプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗-ＨＥＲ薬剤、抗-ＥＧＦＲ薬剤、抗-血管形成薬剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のcdks阻害剤、チューブリン結合薬剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、その他と組み合わせた化学治療療法のような、さらなる抗癌治療を含む治療方法と組み合わせて投与されてもよい。

固定された用量で製剤化される場合、そのような組合せの製剤は、本発明の化合物を上記投与量の範囲内で使用し、他の薬学的活性薬剤を認可された投与量の範囲内で使用する。

組合せ製剤が適切でない場合は、本発明の化合物は、既知の抗癌薬剤に引き続いて用いられてよい。

本発明は、従って、変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患に罹患している、ヒトを含めた哺乳類の治療のための方法を提供し、該方法は、並行して、別々に、又は連続的な抗癌治療をすると同時に、式（Ｉ）の二環式ピラゾール化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療的有効量を、それらを必要とする前記哺乳類に、投与することを含む。

本発明のさらなる目的は、並列の、別々の、又は連続的な抗癌治療を受けている患者において、変質したタンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患を治療するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用である。

また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩を、担体又は希釈剤であってよい薬学的に許容される賦形剤に付随して具備する、薬学的組成物を包含する。

本発明の化合物を含む薬学的組成物は、通常以下の従来方法に従って調製され、薬学的に適切な形体で投与される。

例えば、固体経口形体は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン、マグネシウム又はカルシウムステアレート、及び/又はポリエチレングリコール；結合薬剤、例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；脱凝集剤、例えば、スターチ、アルギン、アルギネート又はナトリウムスターチグリコレート；発泡混合物；色素；甘味料；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような湿潤剤；及び、一般に、薬学的製剤において用いられる、非毒性及び薬学的に不活性な物質、を含んでよい。前記薬学的製剤は、周知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング、又はフィルムコーティング方法によって製造されることができる。

経口投与のための液体分散系は、例えば、シロップ、乳濁液及び懸濁液であってよい。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース又はグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールと共にサッカリンを含んでもよい。

懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでもよい。

筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び、必要であれば、適切な量の塩酸リドカインを含んでよい。静脈内注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含んでよく、又は好ましくはそれらは、滅菌の、水性の、等張性生理食塩水の形体であってよく、或いはそれらは担体としてプロピレングリコールを含んでもよい。

坐薬は活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含んでよい。

以下の例は、本発明を説明することを意図されたもので、これらに限定されるものではない。

［合成例］
下記の合成例で特定される化合物の分析において、以下のHPLC法を用いた。ここで用いられる用語「Rt」は、特定されたHPLC法を用いての、化合物の保持時間を表す。

＜方法Ａ＞
HPLC/MSは、996ウォーターズPDA検出器及びマイクロマス mod. ZQ シングル四極子質量分析器スペクトロメータを装備し、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備した、ウォーターズ2790 HPLCシステムを用いて、ウォーターズXテラRP 18 (4.6 x 50 mm, 3. 5μm)カラムで行った。移動相Ａは、酢酸アンモニウム5 mM バッファー (pH 5.5 、酢酸/アセトニトリル95:5)であり、移動相Ｂは、H₂O/アセトニトリル(5:95)であった。勾配は８分で10〜90％Ｂ、９０％Ｂを２分間保持。ＵＶ検出は220 nm及び254 nm。流速1 ml/分。注入容量10 μl。フルスキャン、質量範囲100〜800 amu。キャピラリ電位は2.5 KV；ソース温度は120℃；コーンは10Ｖ。保持時間（ＨＰＬＣ r.t.）は、220 nm又は254 nmで数分与えられる。質量は、m/z比で与えられる。

＜方法Ｂ＞
HPLC/MSは、ポリマーLabs PL1000 蒸発光散乱検出器及びマイクロマスZMD質量スペクトロメータを装備し、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備した、ヒューレットパッカード1312A HPLC システムを用いて、ハイパーシルC18 BDS (2 x 50 mm, 5μｍ)カラムを用いて行った。移動相Ａは、トリフルオロ酢酸の水溶液（0.1% v/v）であり、移動相Ｂはトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（0.1% v/v)であった。勾配は0〜95％Ｂ、1.8分、９５％Ｂで0.3分保持。流速1 ml/分。注入容量3 μl。フルスキャン、質量範囲150〜800 amu。ソース温度は140℃；コーンは25Ｖ。保持時間（ＨＰＬＣ r.t.）は、数分与えられる。質量は、m/z比で与えられる。

［例１］
4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液(20％ w/w 溶液, 9mL)を、1,4-ジオキサン(100mL)中の4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボン酸エチル(10g，44mmol)の溶液に5℃で添加した。

室温で4時間撹拌した後、この反応混合物に水(500mL)を添加し、2N 塩酸水溶液を添加することによりpHを約2.5に調整した。濾過により白色固体を分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて8.5gの標題化合物を得た。

クロマトグラフィー法Ａ，Rf 2.4；[M+H]⁺ 200。

［例２］
tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシレート
ジメチルアセトアミド(100mL)中の4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボン酸(2.0g，10mmol)、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(2.25g，10mmol)、tertブチルブロミド(54mL，480mmol)、及び無水炭酸カリウム(36g，260mmol)の混合物を60℃で6時間撹拌した。

冷却後、混合物を酢酸エチル(400mL)を用いて希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー（溶出剤酢酸エチル／n-ヘキサン 3：1）により精製して1.5gの標題化合物を得た。

クロマトグラフィー法Ａ，Rf 7.4；[M+H]⁺ 256。

［例３］
tert-ブチル 4-シアノ-5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(100mL)中のtert-ブチル4-シアノ-5-(メチルチオ)チオフェン-2-カルボキシレート (1.4g，5.5mmol)及びオキソン(14.4g，21.5mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。次いでこの反応混合物を氷／水(400mL)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて1.5gの標題化合物を得た。

クロマトグラフィ法Ａ，Rf 6.2；[M+H]⁺ 288。

［例４］
tert-ブチル 4-シアノ-5-ヒドラジノチオフェン-2-カルボキシレート
メチルアルコール(30mL)中のtert-ブチル4-シアノ-5-(メチルスルホニル)チオフェン-2-カルボキシレート (2.0g，7.0mmol)及び水酸化ヒドラジン(1.7mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)を用いて希釈し、水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル 3：2)により精製して1gの標題化合物を得た。

クロマトグラフィー法Ａ，Rf 5.6；[M+H]⁺ 240。

［例５］
tert-ブチル3-アミノ-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシレート
メチルアルコール(15mL)中のtert-ブチル4-シアノ-5-ヒドラジノチオフェン-2-カルボキシレート (1.0g，4.2mmol)及び塩酸(0.7mLの37％溶液)の混合物を室温で14時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(50mL)を用いて希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて0.9gの標題化合物を得た。

クロマトグラフィー法Ａ，Rf 4.5；[M+H]⁺ 240。

［例６］
本発明の目的である方法に従い、上述の例に記載のとおりに操作することにより、かつ適切な開始物質から開始することにより、以下の式（Ｉ）の化合物を得ることができる：
1．N-ベンジル-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
2．N-エチル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
3．3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
4．N-ベンジル-3-{[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
5．N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
6．N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
7．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
8．3-(ベンゾイルアミノ)-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
9．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
10．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
11．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
12．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
13．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
14．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
15．3-(ベンゾイルアミノ)-N-(tert-ブチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
16．3-(ベンゾイルアミノ)-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
17．3-(ベンゾイルアミノ)-N-エチル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
18．2-フルオロ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
19．2-フルオロ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
20．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
21．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
22．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
23．N-(4-シアノフェニル)-3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
24．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
25．N-(4-クロロフェニル)-3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
26．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
27．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
28．N-(tert-ブチル)-3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
29．3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
30．N-エチル-3-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
31．2-クロロ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
32．2-クロロ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
33．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
34．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
35．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
36．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
37．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
38．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
39．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
40．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
41．N-(tert-ブチル)-3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
42．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
43．3-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]-N-エチル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
44．2-メトキシ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
45．2-メトキシ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
46．3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
47．3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
48．3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
49．N-(4-シアノフェニル)-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
50．N-(4-フルオロフェニル)-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
51．N-(4-クロロフェニル)-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
52．3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
53．3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
54．N-(tert-ブチル)-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
55．N-イソプロピル-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
56．N-エチル-3-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
57．2-メチル-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
58．2-メチル-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
59．3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
60．3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
61．3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
62．N-(4-シアノフェニル)-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
63．N-(4-フルオロフェニル)-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
64．N-(4-クロロフェニル)-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
65．N-(4-メトキシフェニル)-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
66．3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
67．N-(tert-ブチル)-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
68．N-イソプロピル-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
69．N-エチル-3-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
70．3-メチル-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
71．3-メチル-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
72．3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
73．3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
74．3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
75．N-(4-シアノフェニル)-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
76．N-(4-フルオロフェニル)-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
77．N-(4-クロロフェニル)-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
78．N-(4-メトキシフェニル)-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
79．3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
80．N-(tert-ブチル)-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
81．N-イソプロピル-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
82．N-エチル-3-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
83．4-フルオロ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
84．4-フルオロ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
85．3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
86．3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
87．3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
88．N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
89．3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
90. N-(4-クロロフェニル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
91. 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
92. 3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
93．N-(tert-ブチル)-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
94．3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
95．N-エチル-3-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
96．4-クロロ-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
97．4-クロロ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
98．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
99．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
100．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
101．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
102．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
103．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
104．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
105．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
106．N-(tert-ブチル)-3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
107．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
108．3-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]-N-エチル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
109．4-メトキシ-N-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
110．4-メトキシ-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
111．3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
112．3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
113．3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
114．N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
115．N-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
116．N-(4-クロロフェニル)-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
117．3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
118．3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
119．N-(tert-ブチル)-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
120．N-イソプロピル-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
121．N-エチル-3-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
122．4-tert-ブチル-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
123．4-tert-ブチル-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
124．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
125．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
126．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
127．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
128．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
129．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
130．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
131．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
132．N-(tert-ブチル)-3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
133．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-イソプロピル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
134．3-[(4-tert-ブチルベンゾイル)アミノ]-N-エチル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
135．4-メチル-N-{5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル}ベンズアミド；
136．4-メチル-N-[5-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]ベンズアミド；
137．3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
138．3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-N-フェニル-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
139．3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
140．N-(4-シアノフェニル)-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
141．N-(4-フルオロフェニル)-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
142．N-(4-クロロフェニル)-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
143．N-(4-メトキシフェニル)-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
144．3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(4-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
145．N-(tert-ブチル)-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
146．N-イソプロピル-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
147．N-エチル-3-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
148．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
149．N-(2-シアノフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
150．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
151．N-(2-クロロフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
152．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
153．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
154．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
155．N-(3-シアノフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
156．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(3-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
157．N-(3-クロロフェニル)-3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
158．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
159．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
160．3-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
161．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
162．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
163．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
164．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
165．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
166．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
167．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(2,6-ジエチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
168．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(3-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
169．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(3-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
170．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(3-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
171．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
172．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
173．3-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
174．3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
175．N-(2-シアノフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
176．N-(2-フルオロフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
177．N-(2-クロロフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
178．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
179．3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
180．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
181．N-(3-シアノフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
182．N-(3-フルオロフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
183．N-(3-クロロフェニル)-3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
184．3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
185．3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
186．3-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
187．N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
188．N-(2-シアノフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
189．N-(2-フルオロフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
190．N-(2-クロロフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
191．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
192．N-(2-メトキシフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
193．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
194．N-(3-シアノフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
195．N-(3-フルオロフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
196．N-(3-クロロフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
197．N-(3-メトキシフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
198．N-(3-メチルフェニル)-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
199．N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-3-[(フェニルアセチル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
200．3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
201．N-(2-シアノフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
202．N-(2-フルオロフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
203．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
204．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
205．3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
206．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
207．N-(3-シアノフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
208．N-(3-フルオロフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
209．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
210．3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
211．3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
212．3-{[(2-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
213．3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
214．N-(2-シアノフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
215．N-(2-フルオロフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
216．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
217．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
218．N-(2-メトキシフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
219．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
220．N-(3-シアノフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
221．N-(3-フルオロフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
222．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
223．N-(3-メトキシフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
224．N-(3-メチルフェニル)-3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
225．3-{[(2-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
226．3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
227．N-(2-シアノフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
228．N-(2-フルオロフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
229．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
230．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
231．3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
232．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
233．N-(3-シアノフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
234．N-(3-フルオロフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
235．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
236．3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
237．3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
238．3-{[(4-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
239．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
240．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
241．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
242．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
243．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
244．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
245．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2,6-ジエチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
246．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
247．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
248．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
249．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
250．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
251．3-{[(4-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
252．3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
253．N-(2-シアノフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
254．N-(2-フルオロフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
255．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
256．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
257．N-(2-メトキシフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
258．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
259．N-(3-シアノフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
260．N-(3-フルオロフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
261．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
262．N-(3-メトキシフェニル)-3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
263．3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
264．3-{[(4-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
265．3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
266．N-(2-シアノフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
267．N-(2-フルオロフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
268．N-(2-クロロフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
269．N-(2,6-ジクロロフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
270．N-(2-メトキシフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
271．N-(2,6-ジエチルフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
272．N-(3-シアノフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
273．N-(3-フルオロフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
274．N-(3-クロロフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
275．N-(3-メトキシフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
276．N-(3-メチルフェニル)-3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
277．3-{[(4-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
278．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
279．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
280．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
281．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
282．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
283．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
284．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2,6-ジエチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
285．3-[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-シアノフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
286．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-フルオロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
287．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-クロロフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
288．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
289．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルフェニル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
290．3-{[(4-tert-ブチルフェニル)アセチル]アミノ}-N-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
291．N-ベンジル-3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
292．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
293．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
294．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
295．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
296．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
297．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
298．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
299．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
300．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
301．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
302．3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
303．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(2-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
304．N-ベンジル-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
305．N-(2-フルオロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
306．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
307．N-(2-メトキシベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
308．3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
309．N-(3-フルオロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
310．N-(3-メトキシベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
311．3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
312．N-(4-フルオロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
313．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
314．N-(4-メトキシベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
315．3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
316．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(2-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
317．N-ベンジル-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
318．N-(2-フルオロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
319．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
320．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
321．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
322．N-(3-フルオロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
323．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
324．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
325．N-(4-フルオロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
326．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
327．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
328．3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
329．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(3-フルオロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
330．N-ベンジル-3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
331．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
332．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
333．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
334．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
335．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
336．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
337．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
338．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-フルオロベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
339．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
340．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
341．3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
342．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(3-クロロフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
343．N-ベンジル-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
344．N-(2-フルオロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
345．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
346．N-(2-メトキシベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
347．3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
348．N-(3-フルオロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
349．N-(3-メトキシベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
350．3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
351．N-(4-フルオロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
352．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
353．N-(4-メトキシベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
354．3-[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
355．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(3-メトキシフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
356．N-ベンジル-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
357．N-(2-フルオロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
358．N-(2-クロロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
359．N-(2-メトキシベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
360．N-(2-メチルベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
361．N-(3-フルオロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
362．N-(3-メトキシベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
363．N-(3-メチルベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
364．N-(4-フルオロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
365．N-(4-クロロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
366．N-(4-メトキシベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
367．N-(4-メチルベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
368．N-(3-クロロベンジル)-3-{[(3-メチルフェニル)アセチル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
369．N-ベンジル-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
370．N-(2-フルオロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
371．N-(2-クロロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
372．N-(2-メトキシベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
373．N-(2-メチルベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
374．N-(3-フルオロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
375．N-(3-メトキシベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
376．N-(3-メチルベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
377．N-(4-フルオロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
378．N-(4-クロロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
379．N-(4-メトキシベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
380．N-(4-メチルベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
381．N-(3-クロロベンジル)-3-[(チエン-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
382．N-ベンジル-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
383．N-(2-フルオロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
384．N-(2-クロロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
385．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(2-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
386．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(2-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
387．N-(3-フルオロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
388．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(3-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
389．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(3-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
390．N-(4-フルオロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
391．N-(4-クロロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
392．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
393．3-(イソニコチノイルアミノ)-N-(4-メチルベンジル)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
394．N-(3-クロロベンジル)-3-(イソニコチノイルアミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
395．N-ベンジル-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
396．N-(2-フルオロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
397．N-(2-クロロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
398．N-(2-メトキシベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
399．N-(2-メチルベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
400．N-(3-フルオロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
401．N-(3-メトキシベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
402．N-(3-メチルベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
403．N-(4-フルオロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
404．N-(4-クロロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
405．N-(4-メトキシベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
406．N-(4-メチルベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
407．N-(3-クロロベンジル)-3-[(1,3-チアゾール-2-イルカルボニル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
408．N-ベンジル-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
409．N-(2-フルオロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
410．N-(2-クロロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
411．N-(2-メトキシベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
412．N-(2-メチルベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
413．N-(3-フルオロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
414．N-(3-メトキシベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
415．N-(3-メチルベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
416．N-(4-フルオロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
417．N-(4-クロロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
418．N-(4-メトキシベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ)-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
419．N-(4-メチルベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
420．N-(3-クロロベンジル)-3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
421．N-ベンジル-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
422．N-(2-フルオロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
423．N-(2-クロロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
424．N-(2-メトキシベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
425．N-(2-メチルベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
426．N-(3-フルオロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
427．N-(3-メトキシベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
428．N-(3-メチルベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
429．N-(4-フルオロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
430．N-(4-クロロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
431．N-(4-メトキシベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
432．N-(4-メチルベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド；
433．N-(3-クロロベンジル)-3-[(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)アミノ]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシアミド。

Claims

式（Ｉ）のビシクロ-ピラゾール化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩：

ここにおいて、
ＸはNR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は、上記で定義されたものである。
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ＸがＳ又はＯであり、Ｒが-CONHR'であり; R₁が-COR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"であり、
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意に置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から選択され; R₂は水素である化合物。
請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩であって、ＸがＳであり；Ｒが-CONHR'であり; R₁が-CONHR'又は-CONR'R"であり、
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意に置換された直鎖又は分枝鎖の、C₁-C₆アルキル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から選択され; R₂は水素である化合物。
例６で定義された、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
tert-ブチル 3-アミノ-1H-チエノ［2,3-ｃ］ピラゾール-5-カルボキシレートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
薬剤として使用されるための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患に罹患している患者を治療するための薬剤の製造における、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
変質した（制御されない）タンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患に罹患している、ヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、請求項１で定義された式（Ｉ）のビシクロ-ピラゾール化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩の治療的に有効な量を、それらを必要とする前記哺乳類に投与することを含む方法。
請求項８に記載の方法であって、前記変質したタンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患は、癌、細胞増殖性疾患、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫性疾患及び神経変性疾患から成る群から選択される方法。
請求項９に記載の方法であって、前記癌は、癌腫、扁平上皮癌、骨髄又はリンパ系統の造血性腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺瀘胞状癌、及びカポジ肉腫から成る群から選択される癌である方法。
請求項９に記載の方法であって、前記細胞増殖性疾患は、良性の前立腺肥厚、家族性腺腫症ポリープ症（adenomatosis polyposis）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄に関わる血管平滑細胞増殖から成る群から選択される方法。
請求項８に記載の方法であって、腫瘍脈管形成及び転移の阻害を提供する方法。
同時、別々、又は連続的な抗癌治療を受けている患者において、変質したタンパク質キナーゼ活性によって起こされる疾患、及び／又は前記キナーゼ活性に関係する疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるそれらの塩を調製する方法であって：
ａ）式（II）の化合物を、

（ここで、R₁、R₂及びXは請求項１で定義されたものであり、Ｒ₃は低級アルキル基である）、ヒドラジン又はヒドラジン塩と反応させ、式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒは水素であり、R₁、R₂及びXは上記で定義されたものである）を得ること；及び、必要であれば、
ｂ）このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を、他の式（Ｉ）の化合物（ここで、Rは水素原子以外である）に転換すること；及び／又は、必要であれば、該式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるそれらの塩に転換すること、及び／又は該式（Ｉ）の化合物の塩をそれらの遊離化合物に転換することを含む方法。
式（VIII）の複数の構成要素（members）及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、コンビナトリアル・ケミストリーのライブラリ：

ここにおいて、
Xは、NR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖のC₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は上記で定義されたものである。
前記樹脂は、メチルイソシアネートポリスチレン樹脂のようなポリスチレン樹脂である請求項１５に記載のライブラリ。
式（Ｉ）の二以上の誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩を含む、化合物のケミストリー・ライブラリ：

ここで、
Xは、NR', O, S, SO又はSO₂であり;
R及びR₁のそれぞれは、同一であるか又は異なって、独立的に、水素原子若しくはR',-COR',-COOR',-CONHR',-CONR'R",-SO₂R',-SO₂NHR'又は-SO₂NR'R"から選択される任意に置換された基であり;
ここで、R'及びR"のそれぞれは、同一であるか又は異なって、水素若しくは任意にさらに置換された直鎖又は分枝鎖のC₁-C₆アルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はアリール-C₁-C₆アルキル基から独立的に選択される;
R₂は、R',-CH₂OR'及びOR'から選択される任意に置換された基であり、ここでR'は上記で定義されたものである。