TW200413383A - Condensed heterocyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

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200413383 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎縮合雜環吼唑衍生物、其製備方法、 包含該等化合物之醫藥組成物及其用作為治療劑，特別用 於治療蛋白質激酶失調關聯疾病之用途。 【先前技術】 蛋白質激酶（PKs)功能異常是多種疾病的指標。牽涉人 類癌症的腫瘤基因以及原-腫瘤基因有相當大比例編碼 P K S。P K s活性提升也牵涉多種非惡性病例如良性攝護腺肥 大、家族性腺瘤病、息肉、神經纖維瘤病、乾癬、動脈粥 狀硬化相關之血管平滑肌增生、肺纖維硬化、關節炎、腎 絲球體腎炎以及術後血管狹窄及血管再狹窄。 P K s也牽涉發炎疾病以及病毒之寄生蟲的繁殖。P K s也 於神經退化病症之病因及發展上扮演要角。 有關PKs功能異常或失調可參考例如Current Opinion i n C h e m i c a 1 B i ο 1 o g y 1 9 9 9，3，4 5 9 - 4 6 5 〇 如此，於治療上需要有一種具有調節失調之蛋白質激酶 活性之化合物，特別具有蛋白質激酶抑制活性之化合物。 發明人今日發現根據本發明之某些新穎縮合雜環吼唑 衍生物具有調節失調之蛋白質激酶活性，如此治療蛋白質 激酶失調相關疾病方面為有用之療法。 【發明内容】 如此本發明之第一目的，提供一種式（I )雙環吼唑化合 物 5 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383

其中 X為NR’ 、0、8、30或3〇2之基團； R及R !各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R， 、-C0NHR’ 、 -C0NR’ R” 、-S〇2R’ 、-S〇2NHR’ 或-S〇2NR’ R” ；其中 R， 及R” 各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支Ci-Ce烷基、雜環基、芳基或芳基 - C 1 - C 6 烧基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自R’ 、-CH2〇R’ 及 0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 式（I )化合物為本發明之目的，可具有非對稱碳原子， 因此可呈個別光學異構物及其外消旋混合物存在。如此， 式（I )化合物之全部可能之單一異構物包括光學異構物及 幾何異構物及其任一種混合物皆屬於本發明之範圍。本發 明也包含式（I )化合物之代謝物及醫藥上可接受之生物前 驅物，也稱作為前驅藥。 如眾所周知，本發明之縮合吼唑環之未經取代之氮原子 可於溶液中呈兩種互變異構物之混合物快速平衡如後：

312/發明說明書(補件)/92_ 11 /9212〇2〇 1 200413383 如此，除非特別另行註明，否則若於此處只指示一種式 (I )或（I a )之互變異構物，則另一種互變異構物及其任一種 混合物預期也涵蓋於本發明之範圍。 用於此處且除非另行規定，否則直鏈或分支C1 - C 6烷基 或為就此或為芳基-烷基之一部分，表示例如選自甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基、正己基等之基團。較佳為直鏈或分支G-C4 烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第二丁基及第三丁基。 芳基或為就此或為芳基-烷基例如為一、二-或多碳環以 及雜環烴，較佳含1至4個環部分，彼此稠合或藉單鍵鍵 聯，其中碳環系環或雜環系環中之至少一者為芳香環。 芳基之非限制性範例如此為苯基、四氫碎基、聯苯基、 α -或/3 -萘基、芴基、9，1 0 -二氫蔥基、吼啶基、吼哜基、 。密σ定基、σ荅啡基、叫丨啼基、咪σ坐基、ϋ米峻并。比σ定基、1，2 -亞曱基二氧基苯基、噻唑基、異噻唑基、吼咯基、吼咯-苯基、咬喃基、苯基-吱喃基、苯并四氫吱喃基、0¾吐基、 異唑基、吼唑基、苯并咄喃基、σ塞吩基、苯并噻吩基、 異吲哚琳基、苯并咪嗤基、四唑基、四唾基苯基、吼洛口定 基-四σ坐基、異叫丨嘴琳基-苯基、嘍琳基、異嗜琳基、2，6-二苯基-咄啶基、喳[1¾啉基、吼畊基、苯基-喳啉基、苯基 呋贊基、1，2，3 -三唑基、1 -苯基-1，2，3 -三唑基等。 如此芳基一詞也表示芳香族碳環系環或雜環系環，進一 步稠合或鍵聯至非芳香族雜環系環，典型為5至7員雜環。 7 312/發明說明書(補件)/92- η /92120201 200413383 5至7員雜環一詞，涵蓋芳香族雜環，也稱作為芳基， 意圖表示飽和或部分未飽和5至7員碳環，其中一或多個 例如1至3個碳原子係由碳、氧及硫等雜原子置換。 5至7員雜環選擇性為苯并縮合或進一步經取代環例如 為1，3 -二氧戊環、吼喃、吼咯咬、σ比咯琳、咪唾°定、吼°坐 啶、吼唑啉、旅啶、哌畊、嗎琳、四氫咬喃、氮雜雙環壬 烷等。 根據前述R、Ri、R2、R’、R”之定義，前述任一基團可於 任一個自由位置進一步選擇性經以一或多個例如1至6個 選自下列之基團取代：鹵原子、硝基、酮基（=0 )、羧基、 氰基、烷基、全氟化烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、 雜環基、胺基及其衍生物，例如烷基胺基、二烷基胺基、 芳基胺基、二芳基胺基、脲基、烷基脲基或芳基脲基；羰 基胺基及其衍生物例如甲醯胺基、烷基羰基胺基、烯基羰 基胺基、芳基幾基胺基、烧氧基幾基胺基、續酿胺基、烧 基磺醯胺基及芳基磺醯胺基；羥基及其衍生物例如烷氧 基、芳氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、環烯基氧基 或亞烷基胺基氧基；羰基及其衍生物例如烷基羰基、芳基 羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、環烷氧基羰基、胺基羰 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基；硫化衍生物例如烷 硫基、芳硫基、烧基績醯基、芳基續醯基、烧基亞績醯基、 芳基亞磺醯基、芳基磺醯氧基、胺基磺醯基、烷基胺基磺 醯基或二烷基胺基磺醯基。於適當時，前述各個取代基又 可進一步經以一或多個前述基團取代。 8 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 鹵原子例如為氟、氣、臭或石典。 烷基、烯基、炔基或烷氧基可為分支或直鏈部分。 烷基或烷基部分例如為C 1 - C 6烷基，特別為如前文舉例 說明之C ! - C 4烷基。 烷氧基例如為C ! - C 6烷氧基，特別為C ! - C 4烷氧基，例如 曱氧基、乙氧基，丙氧基、異丙氧基，丁氧基、第二丁氧 基或第三丁氧基。 烯基或炔基例如為C2-C6烯基或炔基鏈，特別為C2-C4烯 基或炔基鏈，較佳為乙烯基、丙烯基或乙炔基。 芳基或雜環基或部分例如為前文定義之芳基或雜環基 或部分。 環烷基例如為C 3 - C 6環烷基如環丙基、環丁基、環戊基 或環己基。 式（I )化合物之醫藥上可接受之鹽為與無機酸或有機酸 生成之酸加成鹽，無機酸或有機酸例如為硝酸、氫氯酸、 氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、 乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、酒 石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、扁桃酸、曱烷磺酸、羥 基乙基磺酸及水揚酸；以及與下列無機鹼或有機鹼生成之 鹽，例如驗金屬或驗土金屬特別納、钟、妈或鎮氫氧化物、 碳酸鹽或碳酸氫鹽、無環或環狀胺類、較佳為曱基胺、乙 基胺、二乙基胺、三乙基胺或哌啶。 較佳本發明化合物為式（I )化合物其中X為S或0 ; R為 -C0NHR’ ；R!為-C0R’ 、-C0NHR’ 、-CONR’ R” 、-SO2NHR’ 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 或-SChNR’ R” ，其中R’ 及R” 各自為相同或相異，且係 選自氫或選擇性經取代之直鏈或分支Ci-Ce烷基、芳基及 芳基CrCe烷基；R2為氫；及其醫藥上可接受之鹽。 又更佳本發明化合物為式（I )化合物其中X為S ; R為 -C0NHR’ ；R!為-C0NHR’ 或- C0NR’ R” ，其中 R，及 R” 各自為相同或相異，且係選自氫或選擇性經取代之直鏈或 分支Cl~~C6纟完基、芳基及芳基Cl_C6院基；R2為氮；及其醫 藥上可接受之鹽。 當述及任何特定本發明之式（I )化合物，選擇性呈醫藥 上可接受之鹽形式，例如可參考下列實驗乙節及申請專利 範圍。 根據本發明之另一目的，於此處提供式（I )化合物及其 醫藥上可接受之鹽用作為藥物。 此外，本發明也提供式（I )化合物及其醫藥上可接受之 鹽用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療患有因蛋白質 激酶活性改變（失調）所引起的及/或關聯的疾病病人。 本發明也提供一種治療患有由蛋白質激酶活性改變（失 調）所引起的及/或關聯的疾病之哺乳類包括人類之方法， 該方法包含對有需要之哺乳類投予治療有效量之式（I )雙 環吼嗤化合物

Ri 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 10 200413383 其中 X 為 NR’ 、 0 、 S 、 SO 或 S〇2 ; R及R!各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R’ 、-C0NHR’ 、 -C〇NR’ R” 、-S〇2R’ 、-S〇2NHR’ 或- S〇2NR’ R” ；其中 R’ 及R ” 各個為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支C! - C 6烷基、雜環基、芳基或芳基 -C 1 - C 6 烧基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自-R’ 、-CH2〇R’及 0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 較佳具體例中，由蛋白質激酶活性改變（失調）所引起及 /或關聯之疾病係選自癌症、細胞增生病症、阿茲海默氏 病、病毒感染、自體免疫病及神經退化病症。 特佳可治療之癌症包括癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓細胞系 及淋巴細胞系之造血系統腫瘤、間葉來源之腫瘤、中樞神 經系統及周邊神經系統腫瘤、黑素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、 骨肉瘤、色素沉著性乾皮病、角化黃瘤、曱狀腺濾、泡癌及 卡波西氏肉瘤。 前述治療哺乳類之方法之另一較佳具體例中，細胞增生 病症係選自良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉、神經 纖維瘤病、乾癬、動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌增生、 肺纖維硬化、關節炎、腎絲球體腎炎以及術後血管狹窄及 血管再狹窄組成的組群。 此外，本發明之治療哺乳類之方法目的也提供腫瘤血管 11 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 新生及轉移抑制。 本發明之又一目的係以製備本發明之式（I)化合物及其 醫藥上可接受之鹽為代表，該方法包含： a )式（I I )化合物

其中R!、R2及X定義如前，以及R3為低碳烷基與肼或肼鹽 反應，因而獲得式（I)化合物，其中R為氫以及R!、R2及X 定義如前；以及若有所需， b )將如此所得式（I )化合物轉成另一種式（I )化合物，其中 R非為氫原子；及/或若有所需，將式（I)化合物轉成其醫 藥上可接受之鹽，及/或將式（I)化合物之鹽轉成其自由態 化合物。 前述方法為類似方法，可根據業界已知方法進行。 由前文說明，顯然若根據前述方法製備之式（I )化合物 係呈異構物混合物，則其根據習知技術分離成為單一式（I ) 異構物仍然屬於本發明之範圍。 同理，式（I )化合物之鹽化或對應鹽根據方法步驟（b)轉 成自由態化合物（I )，容易根據業界眾所周知之方法進行。 根據方法步驟a )，式（I I )化合物與肼或肼鹽（如肼二鹽 酸鹽或肼硫酸鹽或肼乙酸鹽）間之反應可於催化量之酸如 鹽酸、乙酸或硫酸存在下，或於催化量之路易士鹼如三氟 化硼、二甲基醚酸鹽存在下，或甚至於催化量之強鹼如曱 12 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 氧化鈉存在下進行。 反應係於適當溶劑如N , N ’ -二曱基曱醯胺、四氫吱喃、 1，4 -二氧己烷、乙腈、水、甲醇或乙醇，於約室溫至回流 範圍之溫度經歷約3 0分鐘至約1 8小時之時間進行。 根據較佳具體例，式（I I )化合物中，R 3為直鏈或分支低 碳烷基如C 1 - C 6烷基，又更佳為C丨-C 4烷基。 較佳步驟a )之進行方式係經由式（I I )化合物與肼水合 物於乙醇，於室溫至回流範圍之溫度進行；接著環化如此 所得之中間物2 -肼基噻吩。環化係於約1 5 °C至約5 0 °C於 甲醇或乙醇，且於催化量之無機酸如鹽酸或硫酸存在下進 行。 如此所得式（I )二環吼唑其中R為氫，遵照步驟a)容易 轉成多種式（I)衍生物具有R非為氫原子，及/或轉成其鹽。 如步驟（b )所示，此等轉化中之任一者皆可根據習知技 術經由胺基衍生物（I )與烧化劑、醢化劑、續化劑等適當反 應進行。 就此方面而言，值得注意者為可獲得選擇性副產物例如 來自於前述反應之副產物也出現於σ比峻氮原子。如此要求 隨後分離所需式（I )化合物之步驟，且根據業界已知方法進 行。 選擇性地，經由胺基衍生物（I )與醯化劑反應所得化合 物，其中醯化係出現於胺基及吼唑氮原子，容易經由吼唑 氮原子醯基之選擇性水解而被轉成對應式（I )化合物。 同理，根據前述步驟a)所得之式（I )化合物，也可首先 13 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 與適當醯化劑反應來保護吼唑氮原子，然後遵照步驟b )反 應，以及最終將吼σ坐氮原子脫保護。 另外，根據步驟a )所得式（I)化合物可首先被支載於適 當樹脂，以及然後遵照前述步驟b)反應，接著裂解去除樹 脂。 因此，本發明之目的為一種製備式（I )化合物及其醫藥 上可接受之鹽之方法，該方法包含： a )如前述定義之式（I I )化合物與肼或肼鹽反應，而獲得式 (I)化合物，其中R為氫原子以及R!、R2及X定義如前； a ’ ）如此所得式（I )化合物與式（I I I )氯碳酸烷酯反應 尺3-0-C0-C1 (III)

其中R 3為低碳烷基，因而獲得式（I V )化合物，其於雜環吼 唑氮原子受保護：

Ri b )將如此所得式（I V )化合物轉成式（V )化合物

(V) 其中R定義如前，R非為氫原子，以及X、Ri、R2及R3定 義如前；以及 c )於鹼性條件下裂解去除保護基，因而獲得式（I )化合物 14 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 以及若有所需，將如此所得式（I )轉成另一種式（i)化合 物；及/或若有所需將式（I)化合物轉成其醫藥上可接受之 鹽，及/或將其鹽轉成自由態式（I )化合物。 步驟a ’）中，式（I I I )氣碳酸烷酯與如前文定義之式（I ) 化合物間之反應，可於適當溶劑如四氫吱喃、二氣甲院、 氯仿、乙腈、曱苯或其混合物，於約-5 °C至約3 5 °C之溫度 經歷約3 0分鐘至約7 2小時時間，於適當質子清除劑如三 乙基胺或二異丙基乙基胺進行。 如後文說明，式（I V )化合物轉化成為式（V )化合物進行 後，於步驟c )隨後之脫去保護係於根據習知方法而於鹼性 條件下進行，經由水性氫氧化鈉或氫氧化鉀，於適當助溶 劑如甲醇、乙醇、二曱基曱醯胺、1，4 -二氧己烷存在下， 或經由使用第三級胺如三乙基胺或二異丙基乙基胺，使用 曱醇或乙醇等醇作為溶劑處理進行。 脫去保護係於約1 8 °C至溶劑回流溫度範圍之溫度經歷 一段約3 0分鐘至約7 2小時時間。 本發明之又一目的也係關於一種製備式（I )化合物及其 醫藥上可接受之鹽之方法，其中X、Ri及R2定義如前，以 及R為選自-C0R’或-C00R’ 之選擇性經取代基，該方法包 含： a ” ）如上步驟a )所得式（I )化合物，其中R為氫原子，與 過量式（I I I a )或式（I I I b )個別之氣碳酸酯或醯基氣衍生物 反應： R，-0-C0-C1 (Ilia) R，-C0_C1 ( I I Ib) 15 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 其中R ’定義如前，因而分別獲得式（V a )或（V b )化合物

c ’）於鹼性條件下裂解式（V a )或（V b )化合物，去除於吼σ坐氮 原子之保護基，如此獲得所需式（I )化合物；及若有所需， 將如此所得式（I )轉成另一種式（I )化合物；及/或若有所需 將式（I)化合物轉成其醫藥上可接受之鹽，及/或將其鹽轉 成自由態式（I )化合物。 步驟a ”）中，式（I I I a )或（I I I b )與如此處定義之式（I )化 合物間之反應，可於適當溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、氣 仿、乙腈、甲苯或其混合物，於約-5 °C至約3 5 °C範圍之溫 度，經歷約3 0分鐘至約7 2小時時間，於適當質子清除劑 如三乙基胺或二異丙基乙基胺存在下進行。 隨後步驟c ’）選擇性水解去除於吼唑氮原子之醯基，係 於驗性條件下經由根據前文報告之習知技術進行。 根據本方法之又一方面，遵照前述步驟a )所得式（I )化 合物首先被支載於適當樹脂，以及然後遵照步驟b )反應。 因此本發明之又一目的為一種製備式（I )化合物及其醫 藥上可接受之鹽之方法，該方法包含： a ’ ” ）式（I )化合物其中R為氫原子以及R !、R 2及X定義如 前，與式（V I )異氰酸聚苯乙烯樹脂反應 16 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383

因而獲得式（VII)聚苯乙烯曱基脲； 樹脂

Ri b )將如此所得式（V I I )化合物轉成式（V I I I )化合物 樹脂

其中R定義如前且非為氫原子；以及 c ”）於鹼性條件下裂解式（V I I I)化合物因而去除樹脂，如此 獲得所需式（I )化合物，以及若有所需，將如此所得式（I ) 轉成另一種式（I )化合物；及/或若有所需將式（I )化合物轉 成其醫藥上可接受之鹽，及/或將其鹽轉成自由態式（I)化 合物。 步驟a ’ ”）中，式（V I )異氰酸基甲基聚苯乙烯樹脂與如前 文定義式（I )化合物間之反應可於適當溶劑如N，N -二甲基 17 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 曱醯胺、二氯曱烷、氯仿、乙腈、曱苯或其混合物，於約 5 °C至約3 5 °C之溫度以及經歷約3 0分鐘至約7 2小時之時 間進行。 於如前文說明，已經進行將式（V I I )化合物轉成式（V I I I ) 化合物後，隨後於步驟C ”）之裂解樹脂係於鹼性條件下根 據習知技術處理進行。例如可採用水性納或钟氫氧化物， 於適當助溶劑如甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、1，4 -二氧己 烷或乙腈存在下進行。 式（V I I )化合物之轉變成式（V I II )化合物於溫和操作條 件下於約5 °C至約6 0 °C之溫度經歷約2小時至約7日時間 進行。 至於方法步驟b )，式（I )化合物以及更佳式（I V )或（V I I ) 化合物選擇性轉成對應式（I )、（ V )或（V I I I )衍生物，及R 非為氫，可根據業界習知烷化、醯化或磺化胺基之技術進 行。 特別，其中R非為氫之式（I )化合物係選自R ’ 、- C 0 R ’ 、 -C00R’ 、-S〇2R’ 、-SO2NHR’ 及- SO2NR’ R” ，其中 R’ 及 R”具有前文報告之定義，可經由式（I)化合物其中R為氫 與對應式（I X )化合物反應製備 R-Y (IX) 其中R定義如前，但非為氫，以及Y為適當離去基，較佳 為氣或漠。 前述條件可以類似方式應用於式（I V )化合物透過與式 (I X )衍生物反應而被轉成式（V )化合物；以及可應用於式 18 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 II) 200413383 (V I I )化合物透過與式（I X )衍生物反應而被轉成式（V I 化合物。 前述反應可根據業界眾所周知之醯化、磺醯化或烷 基基團之習知程序進行，該程序例如於第三級鹼如三 胺、N，N -二異丙基乙基胺或吼啶存在下，於適當溶劑 苯、二氯曱烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈或N，N-基曱醯胺，於約-1 0 °C至回流溫度經歷約3 0分鐘至約 小時時間進行。 由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知R等於-S 0 2 N R ’ 之式（I )化合物之製備實際上可如前文說明，或另外經 (I)或（V)化合物具有R為-S(hNHR’ 與適當烷化部分， 眾所周知之二-取代磺醯胺之製備方法進行。 式（I)化合物其中R為-C0NHR’ 基，R’具有前文報 定義且非為氫，X、R!& R2定義如前，經由R為氫之¥ 化合物與式（X )化合物反應製備 R’NCO (X) 其中R’定義如前且非為氫。 前述條件可以類似方式應用於式（I V)化合物經由式 衍生物而轉成式（V )化合物；以及應用於式（V I I )化合 由式（X)衍生物而轉成式（VIII)化合物。 式（I)、（V)或（VIII)化合物其中R為-C0NHR’基可 性與式（X I )化合物反應 R，，- Y (XI ) 其中R”定義如前且非為氫，以及Y為適當離去基， 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 化胺 乙基 如甲 二甲 96 R” 由式 根據 告之 ^ ( I ) (X) 物經 選擇 _交佳 19 200413383 為氯或溴，因而獲得對應式（I )、（ V )或（V I I I )化合物，其 中R為-CONR’ R” ，R’及R”非為氫原子。 前述化合物（I)、（IV)或（VII)與式（X)化合物之反應可 於第三級鹼如三乙基胺、N，N -二異丙基乙基胺或吼啶存在 下，於適當溶劑如曱苯、二氯曱烷、氣仿、乙醚、四氫呋 喃、乙腈或N，N -二甲基曱醯胺，於約-1 0 °C至回流範圍之 溫度進行。反應時間由約3 0分鐘至約7 2小時。 式（I)、（V)或（VIII)化合物具有R為-C0NHR’，隨後選擇 性轉變成對應衍生物具有R為-C 0 N R ’ R ”，係根據習知用於 製備二取代基脲基衍生物之方法進行。 式（I)或（V)化合物其中R為-CONR’ R” 基，R’ 及R”具 有前文報告之定義且非為氫，X、Ri及R2定義如前，可經 由式（I )或（I V )化合物具有R為氫與氯曱酸4 -硝基苯酯反 應，以及隨後與式（X I I )化合物反應而製備 R，R，，Ν Η (XII) 其中R’及R”定義如前且非為氫。 反應係根據習用於製備二經取代之脲基衍生物之方法 進行。 同理，式（VIII)化合物其中R為-CONR’ R”基，R’及R” 具有前述相同定義且非為氫，X、R!及定義如前可經由 式（V I I )化合物其中R為氫與氣曱酸4 -硝基苯酯反應，以 及隨後與如前文定義之式（X I I )化合物反應而製備。 另外，式（I )化合物或式（I V )化合物其中R為氫可於還 原條件下與式（X I I I )化合物反應 20 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383

(XIII R，_CH0 其中 合物 同 與如 (VII 氫。 本 乙醯 乙酸 圍之 習 氫化 由 (V) 衍生 習知 而進 又 物可 或氫 物， 前 可根 R 疋義如如且非為鼠’因而獲提姐 ^彳于對應式（I)或（V)化 ，其中R為R’ CH2-基，R’定義如& 我如則且非為氫。 理，具有R等於氫之式（VII)化合 可於還原條件下， 剞文疋義之式（XIII)化合物反應， U而獲得對應式 I)化合物’其中R為R， CH2 -基，R, ^ 定義如前且非為 反應係於適當溶劑如N, N -二甲其w 一 T基甲醯胺、N，N-二甲基 胺、氯仿、二氯甲统、四氫吱喊 2乙腈，選擇性地於 、乙醇或曱醇作為助溶劑存在下， ;約Μ 0 °c至回流範 溫度經歷約3 0分鐘至約4日時間進〜 三乙醯氧基石朋 知反應介質之還原劑例如為爛氫化納 鈉等。 前文說明’熟諳技藝人士顯然 月，J 述式（I )、（ I V )、 (V I I )及（V111)化合物中之任— 物（I)、（IV)、（v)、（VII)或（VIII)， , 、 χ , …Τ至予子Ί ϋ Ί/丁、似 有機合成方法經由R以外之眘处 B月匕基f & 〈如前文徹底說明 行。 一實施例中，其中R!為一COOMe ^ 式（1 )或（V I I I 根據習知有機合成方法，經由 適當驗如氫氧 氧化鉀處理，而被水解成為 巧對應式（I)或（VIII) 其中R!為-C00H 。 述任一種式（I)或（νΐΠ)化合 具中 Ri為-C00 據習知有機合成方法，經由適告 田反應羧酸而方偵 /、， 者可方便地轉成其它 此種轉化係根據 312/發明說明書(補件)/92_ 11 /92120201 21 200413383 成其它衍生物（I )或（V I I I )。 特別，式（I )或（V I I I )化合物其中R 1為-C 0 N R ’ R ”基， R’及R”具有前文報告之定義且非為氫，R定義如前且非 為氫，以及X及R2定義如前，可經由對應式（I)或（VIII) 化合物其中R i為-C Ο Ο Η基，與縮合劑反應，以及隨後與式 (X I I )化合物反應而製備 R，R，，Ν Η (XII) 其中R’及R”定義如前。 反應係根據習知用於製備醯胺之方法進行。 同理，式（I)或（VIII)化合物其中1^為-(：01?’ ，R’具有 前文報告之定義，R非為氫，以及R2及X定義如前，可經 由對應式（I )或（V I I I )化合物其中R!為溫瑞柏醯胺 (Weinreb amido)-CONCH3〇CH3 基與式（XIV)化合物反應而 製備 R，Li (XIV) 其中R’定義如前且非為氫。 反應係根據習知用於製備酮之方法進行。 舉例言之，前述化合物（I )或（V I I I )與式（X I V )化合物間 之反應可於適當溶劑如四氫吱喃、曱苯、乙醚、己烧，於 約-7 8 °C至約1 0 °C範圍之溫度進行一段約1 〇分鐘至約7 2 小時時間。式（I )或（V )化合物，其中R i為溫瑞柏醯胺基 CONCH3〇CH3可藉已知方法獲得。 另外式（I)或（VIII)化合物其中1^為-(：001^ 基，R’具 有前文報告之定義如前且非為氫，R非為氫以及R2及X定 22 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 義如前，可經由對應式（I )或（V I I I )化合物，其中R 1為 -C 0 0 Η基與式（X V )化合物反應而製備 R，0H (XV) 其中R’定義如前且非為氫。 反應係根據習知用於製備酯之方法進行。 同理，具有R!為-SO2NR’ R” 之式（V)或（VIII)化合物之 製備實際上可如後文所述進行；或另外經由具有R i為 - S 0 2 N H R ’ 之式（V )或（V III )化合物與任何適當烷化部分， 根據眾所周知之製備二取代磺醯胺之方法適當反應而進 行。 由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知，前述任一種式（I ) 及（V I I I )化合物可根據習知合成有機方法，經由適當反應 R基及R!基以外之官能基（如前文詳加說明）而被方便地轉 成其它衍生物（I )或（V I I I )。 舉例言之，式（I )或（V I I I )化合物其中X為S 0，R非為 氫，以及R!及R 2定義如前可方便地經由始於對應式（I )或 (V I I I )化合物其中X為S，與氧化劑根據習知有機合成方 法而製備。反應可於氧化劑例如三氟化硼二乙基醚酸鹽與 M C Ρ Β Α並存、過氧化氫與T F Α並存等，於適當溶劑如二氯 曱烷、水、甲醇、乙醇，於約-1 0 °C至回流範圍之溫度經歷 約3 0分鐘至約4 8小時時間。 另一實施例中，式（I )或（VI I I )化合物其中X為S〇2，R 非為氫，以及R!及R2定義如前可方便地經由始於對應式 (I )或（V I I I )化合物其中X為S，與氧化劑根據習知有機合 23 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 成方法而製備。舉例言之，反應可於氧化劑例如MCPBA、 二曱基二環氧乙烷、奥松（〇 x 〇 n e )、一過氧基苯二曱酸鎂， 於適當溶劑如二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、水、甲醇、 乙醇，於約-1 0 °C至回流範圍之溫度經歷約3 0分鐘至約4 8 小時時間。 又一實施例中，式（V )或（V III )化合物其中X為N R ’ ，R ’ 及R非為氫原子，以及R!及R 2定義如前，可方便地經由 始於對應式（V)或（VIII)化合物其中X為NH，透過與式（XVI) 化合物反應而製備 R，-Y (XVI ) 其中R’定義如前，且非為氫，以及Y為適當離去基較佳為 氯或溴。後述反應可於鹼如氫化鈉、第三丁氧化鉀、碳酸 鉀、氫氧化鉀等存在下，於適當溶劑如甲苯、二氯甲烷、 氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈、N，N -二甲基曱醯胺或二曱 亞砜，於約-1 0 °C至回流之溫度進行。 由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知，前述任一種式 (I )、（ V )及（V I I I )化合物可根據習知合成有機方法，經由 適當反應R、R!及X基以外之官能基（如前文詳加說明）而 被方便地轉成其它衍生物（I )、（ V )或（V I I I )。 舉例言之，前述化合物（I)或（VIII)具有R2 = -CH2〇H或-0H ，R非為氫，以及1^及X定義如前，可與式（XVI)化合物 反應 R，-Y (XVI ) 其中R’定義如前且非為氫，以及Y為如上定義之適當離 24 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 去基，因而獲得對應化合物具有R2為- CH2〇R’ 或OR’基。 此種後述反應可於鹼如氫化鈉、N，N -二異丙基乙基胺或 咄啶存在下，於適當溶劑如甲苯、二氣甲烷、氯仿、乙醚、 四氫呋喃、乙腈、或N，N -二甲基曱醯胺，於約-1 0 °C至回 流範圍之溫度進行。 熟諳技藝人士顯然易知，當製備本發明之目的式（I )化 合物時，起始物料或中間物之選擇性官能基以及可能產生 非期望之副反應之官能基需根據習知技術進行。同理，後 者轉成自由態脫去保護化合物可根據已知程序進行。 根據本發明之方法目的包含其任何變化方法，全部式 (II)、 （III)、 （VI)、 （IX)、 （X)、 （XI)、 （XII)、 （XIII)、 (XIV)、（ X V )及（X V I )化合物皆為已知或可根據已知方法獲 得。 特另，J 式（I II )、（ V I )、（ I X )、（ X )、（ X I )、（ X I I )、（ X I II )、 (XIV)、（XV)、（XVI)及（XVII)化合物為商業可得或可根據 習知方法製備；式（I I )化合物另外可經由根據參考文獻報 告之習知方法，經由氧化式（X V I I )化合物而製備

S CN (XVII) k 其中R !、R 2及X定義如前，以及R 3為低碳烷基。與例言之， 該反應可於適當氧化劑如過氧化氫、3 _氣過氧基苯曱酸、 奥松存在下，於適當溶劑如二氯曱烷、DMF、丙酮、甲苯、 乙腈、曱醇、乙醇、水、乙酸，於約-1 0 °c至回流範圍之溫 25 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 度經歷約3 0分鐘至約4日時間進行。 式（XVII)化合物其中RpRs及X定義如前，以及R2為氫 原子可始於式（X V I I I )化合物，根據W i 1 s ο η K · J ·等人於 J. Bioorg. Med· Chem· Lett. 11(2001)， 915-918 所述 之類似程序處理而製備 S CN )=( (XVIII) X\j^、NH2

Ri 式（XVII)化合物其中R!、R3及X定義如前，以及R2非為 氫原子可經由使用亞硝酸鈉處理式（X V I I I )化合物而製備 ，以及隨後根據習知方法反應如此所得重氮鹽獲得所需 R2取代基。 此外，式（XVIII)化合物其中1^為-(：0(^6，r3為甲基以 及X為S可根據前述Wilson K. J.等人之程序，經由始於 式（X V )化合物而製備。 對應式（XVIII)化合物其中Ri為-C00R’ 、-S〇2R’ 、 - S(hNHR’ 或S(hNR’ R” ，以及R3及X定義如前也可經由 使用前文W i 1 s ο η K . J .等人所述之類似程序而製備。 式（XVIII)化合物其中！^為-COOtBu可方便地經由對應 式（XVIII)化合物其中^為-COOMe經由使用業界已知之標 準程序而方便地製備。 式（XVIII)化合物其中 1^為-(：001^ 、-S〇2R’ 、-S〇2NHR’ 或SO2NR’ R” ，以及R3及X定義如前，可方便地經由式（XIX) 化合物 26 312/發明說明書(補件)/92- Π /92120201 (XIX) 200413383 其中Ri及X定義如前與式（XX)化合物反應而製備 (XX)

RjS CN Η

RjS CN 其中R 3定義如前。 後述反應可於鹼如三乙基胺、N，N -二異丙基乙基胺、咄 啶或氫化鈉存在下，於適當溶劑如甲苯、乙醚、四氫呋喃、 乙腈、二甲亞砜或N，N _二甲基甲醯胺，於約1 0 °C至回流溫 度經歷約3 0分鐘至約9 6小時時間進行。 又另一實施例中，式（X V I I I )化合物其中R I為R ’ ，以 及R 3及X定義如前可方便地經由式（X X I )化合物 其中Ri為R’以及X定義如前，與如上定義之式（XX)化合物 反應而製備。該反應可於鹼如三乙基胺、N，N -二異丙基乙 基胺、ϋ比啶或氫化鈉存在下，於適當溶劑如甲苯、乙醚、 四氫呋喃、乙腈、二曱亞砜或Ν，Ν -二曱基曱醯胺，於約1 〇 。(：至回流溫度經歷約3 0分鐘至約9 6小時時間進行；以及 隨後經由使用鋅粉於乙酸、或鎂粉於曱醇於約1 0 °C至6 0 °C溫度經歷約3 0分鐘至約9 6小時時間處理結果所得之化 合物。 最後由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知本發明式 (I )化合物也可經由以組合方式進行前述反應而製備。 舉例言之，如前述製備之式（V I I )化合物支載於樹脂粒 27 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 子，與多種式（I X )至式（X V〗）化合物反應，根據組合化學方 法獲得數千種不同的式（V I I I )化合物。後述衍生物隨後可 方便地轉成本發明式（I )衍生物。 因此，本發明之又一目的為一種組合化學存庫包含複數 個式（V I I I )成員 樹脂

其中 X為NR’ 、0、8、30或8〇2之基團； R及R!各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R’ 、-C0NHR’ 、 - CONR’ R” 、-S〇2R’ 、-S〇2NHR’ 或- SO2NR’ R” ；其中 R’ 及R ” 各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支C! - C 6烷基、雜環基、芳基或芳基 - C 1 - C 6 烧基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自R’ 、-CH2〇R’及 〇R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 較佳前述樹脂為聚苯乙烯樹脂，特別為異氰酸曱酯聚苯 乙稀樹脂。 然後該樹脂根據習知方法加工裂解，因而獲得複數種式 28 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 (i)化合物。 因此，本發明之又一目的為一種組合化學存庫包含兩種 或多種式（I)衍生物

Ri 其中 X為NR’ 、0、S、S0或S〇2之基團； R及R I各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R’ 、-C0NHR’ 、 -C0NR， R” 、-S〇2R’ 、-S〇2NHR’ 或- S〇2NR’ R” ；其中 R’ 及R” 各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支C!-C6烷基、雜環基、芳基或芳基 -C 1 - C 6 烧基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自-R’ 、-CH2〇R’及 0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知一旦如此製備 妥式（I )化合物存庫，例如數百種成員組成之存庫，則該存 庫較佳用於如前文報告篩選指定激酶。 有關化合物存庫及其用作為生物活性篩選工具之用途 可參考 J. Med. Chem. 1999， 42, 2373-2382;及 Bioorg.

Med. Chem. Lett. 10 (2000)， 223-226° 【實施方式】 29 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 藥理學 式（i)化合物具有蛋白質激酶抑制活性，因此可用於約 束腫瘤細胞之增生失調。 特別作為週期素依賴型激酶（c d k )抑制劑具有活性，也 可作為其它蛋白質激酶抑制劑，例如不同的同質異形體之 蛋白質激酶 C、Met、PAK-4、PAK-5、ZC-1、STLK-2、DDR-2、 奥羅拉 1、奥羅拉 2、Bub-l、PLK、Chkl、Chk2，HER2、rafl、 ΜΕ1Π、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、VEGF-R、PI3K、 威爾（weel)激酶、Src、Abl、Akt、ILK、MK_2、IKK-2、Cdc7、 N e k，如此可有效用於治療其它蛋白質激酶之相關疾病。 於治療上，式（I )化合物可用於治療多種腫瘤，例如前 文報告之腫瘤，以及治療其它細胞增生病症如乾癬、動脈 粥狀硬化關聯之血管平滑肌增生及術後血管狹窄及血管再 狹窄，以及用於治療阿茲海默氏病。 推定c d k /週期素抑制劑之抑制活性以及選用之化合物 之強度係基於使用S P A技術（亞莫森法馬西亞生技公司 (Amersham Pharmacia Biotech))之檢定分析方法測定。 該檢定分析包含藉激酶將經過放射性標記之磷酸根部 分轉移至生物素酶基質。結果所得3 3 P標記之生物素化產 物結合至經過鏈絲菌抗生物素塗覆之S P A珠粒（生物素容 量1 3 0微微莫耳/毫克）於閃爍計數器測量及發光。 c d k 2 /週期素A活性抑制檢定分析 激酶反應：4 μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬（S i g m a ) # Η- 5505)酶基質、10μΜΑΤΡ(0.1 微 Ci Ρ33γ-ΑΤΡ) ^ 1.1 ηΜ 30 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 週期素A / C D Κ 2錯合物，抑制劑於終容積3 0微升緩衝液 (TRIS HC1 10 mM pH 7.5， MgC12 10 mM， DTT 7.5 mM + 0. 2 毫克/毫升B S A )添加至9 6孔U字形底之各孔。於室溫培養 6 ◦分鐘後，藉加入1 0 0微升P B S緩衝液終止反應，P B S緩 衝液含有 32 mM EDTA > 5 0 0 μΜ 冷 ATP > 0.1 %崔頓（Triton) X 1 0 0及1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之S P A珠粒。 培養2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光板 (0 P T I P L A T E )含1 0 0微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克 (P a c k a r d )頂計數放射性讀取器讀取光板2分鐘。 I C 5 0之測定：抑制劑係於0 · 0 0 1 5至1 0 // Μ之不同濃度 試驗。實驗資料係使用4參數邏輯方程式藉電腦程式 GraphPad Prizm 分析： y 二底 + (頂 +底）Ml + l(T((logIC50-x)* 斜率）） 此處X為抑制劑濃度之對數，y為反應；y始於底部，以s 字形升高至頂部。 K i計算： 實驗方法：反應係於緩衝液（1 0 m Μ T r i s，p Η 7 . 5，1 0 m Μ MgCl2，0.2 毫克 / 毫升 BSA，7.5 mM DTT)含 3.7 nM 酶，組 織腺及A Τ Ρ (冷A Τ Ρ /經標記之A Τ Ρ之恆定比值=1 / 3 0 0 0 )進行 。反應係使用E D T A停止，基質捕捉於磷膜（多重螢幕 (Multiscreen)96孔孔板，得自米利玻（Millipore)公 司）。經徹底洗條後，多重螢幕孔板於頂計數器上讀取。對 各ATP及組織腺濃度測量對照濃度（時間為0 )。 實驗設計：反應速度係於4種A T P、酶基質（組織腺）及 31 3^/發明說明書(補件)/92-11/92丨2〇2〇1 200413383 抑制劑濃度測定。設計8 0點濃度矩陣環繞個別A T P K m值 及酶基質K m值，以及抑制劑I C 5 0值（Ο . 3、1、3、9倍K m 或I C 5 0值）。無抑制劑存在下以及於不同A T P濃度及酶基 質濃度進行初步時程實驗，允許對K i測定實驗於反應之線 性範圍選擇單一終點時間（1 0分鐘）。 動態參數估值：動態參數係使用完整資料集合（8 0點） 使用[方程式1 ](相對於A T P之競爭抑制劑，隨機機轉）藉 同時非線性最小平方回歸估計動態參數：

Vm· Α·Β Κα *Κα· Kb+ α·Κα·Β + α· Kb ·Α + Α·Β + α· ·Ι· (Kb + —) [Eq.l]

此處A = [ A Τ Ρ ]，Β =[酶基質]，I =[抑制劑]，V m =最大速度， K a、K b、K i分別為A T P、酶基質及抑制劑之解離常數。α 及分別為酶基質與ATP結合以及酶基質與抑制劑結合間 之協力因素。 此外，選用之化合物於與細胞周期有完全地相關之一組 ser/thre激酶（cdk2/週期素E、cdkl/週期素B1、 cdk5/p25，cdk4/週期素D1)決定特徵，也決定對MAPK、 PKA、EGFR、IGF1-R、奥羅拉-2及Cdc7之特異性。 c d k 2 /週期素E活性之抑制檢定分析 激酶反應：1 Ο μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬（S i g m a ) # H-5505)酶基質、30 μΜ ΑΤΡ(0·3 微 Ci Ρ33γ-ΑΤΡ)、4 奈 克G S Τ -週期素Ε / C D Κ 2錯合物，抑制劑於終容積3 0微升緩 衝液（TRIS HC1 10 mM pH 7.5，MgCl2 10 inM，DTT 7.5 mM + 0 · 2毫克/毫升B S A )添加至9 6孔U字形底之各孔。於室 32

312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 溫培養6 Q分鐘後，藉加入1 0 0微升P B S緩衝液終止反 P B S 緩衝液含有 3 2 m Μ E D T A、5 Ο Ο μ Μ 冷 A T P、Ο . 1 % 崔頓 及1 Ο毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之S Ρ Α珠粒。 2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光板含 微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數放射性讀〕 讀取光板2分鐘。 I C 5 0之測定：參見上文。 c d k 1 /週期素Β 1活性之抑制檢定分析 激酶反應：4 μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬（S i # H- 5 5 0 5 )酶基質、20 μΜ ΑΤΡ(0·2 微 Ci Ρ33γ-ΑΤΡ) > 克週期素B/CDK1錯合物，抑制劑於終容積30微升緩 (TRIS HC1 10 mM pH 7.5，MgCl2 10 mM，DTT 7. 5 mM + 毫克/毫升BSA)添加至96孔U字形底之各孔。於室溫 2 0分鐘後，反應藉含1毫克S P A珠粒之1 0 0微升P B S 1^£〇丁八+ 〇.1%崔頓乂-1〇〇 + 5〇〇0肘八丁？終止。然後 微升容積移至光板上。經2 0分鐘培養捕捉酶基質後， 1 0 0微升5 M C s C 1，允許珠粒成層至光板頂上，於頂計 計數放射性前放置4小時。 I C 5 0之測定：參見上文。 c d k 5 / ρ 2 5活性之抑制檢定分析 c d k 5 / p 2 5活性之檢定分析係根據如下方案進行。 激酶反應：1 Ο μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬# 5 5 0 5 )酶基質、30 " M A Τ Ρ ( 0 . 3 微 C i P3 3 r _ A T P )、15 C D K 5 / ρ 2 5錯合物，抑制劑於終容積3 0微升緩衝液（T1 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 應， XI 00 培養 1 00 艮器 gma) 3奈 衝液 0. 2 培養 + 32 110 添力口 數儀

H-奈克 ：I S 33 200413383 HCl 10 mM pH 7.5， MgCl2 10 mM， DTT 7.5 mM + 0.2 毫 克/毫升BSA)添加至96孔U字形底之各孔。於室溫培養35 分鐘後，藉加入1 0 0微升P B S緩衝液終止反應，P B S緩衝 液含有 32mMEDTA、5 0 0 冷 ATP、0.1°/。崔頓 X100 及 10 毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之S P A珠粒。培養2 0分 鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光板含1 0 0微升 5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數放射性讀取器讀取光 板2分鐘。 I C 5 0之測定：參見上文。 c d k 4 /週期素D 1活性之抑制檢定分析 激酶反應：0. 4 // Μ 小鼠 GST-Rb( 7 6 9 - 9 2 1 )(#sc-4112 得自聖塔克魯茲（Santa Cruz))酶基質，10 //Μ ΑΤΡ(0·5 微（^?337-八丁？）、100奈克由桿病毒表現之031'-〇(11^4/081'-週期素D 1，適當濃度抑制劑於終容積5 0微升緩衝液（T R I S HC1 10 mM pH 7.5， MgC12 10 mM， 7. 5 mM DTT + 0.2 毫 克/毫升B S A )添加至9 6孔U字形底孔板之各孔。於3 7 °C培 養4 0分鐘後，藉2 0微升E D T A終止反應。 捕捉··由各孔移出6 0微升至多螢幕板上，讓酶基質結 合至磷酸纖維素過濾膜。然後孔板使用1 5 0微升/孔不含 C a “ / M g ’ +之P B S洗3次，藉多螢幕過濾系統過濾。 偵測：讓過濾膜於3 7 °C乾燥，然後加入1 〇 〇微升/孔閃 爍劑，於頂計數儀計算放射性而偵測經過33P標記之Rb片 段。 I C 5 0之測定：參見上文。 34 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 M A P K活性之抑制檢定分析 激酶反應：1 0 μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬# Μ -1891)酶基質、15 β Μ ΑΤΡ(0.15 微 Ci Ρ33 γ -ATP) > 30 奈 克 GST-ΜΑΡΚ(優 士塔特（Upstate)生技公司 # 14 - 173)，抑 制劑於終容積3 0微升緩衝液（T R I S H C 1 1 0 m Μ ρ Η 7 . 5，M g C 1 2 10 mM，DTT 7.5 mM + (Κ2 毫克 / 毫升 BSA)添加至 96 孔 ϋ 字形底之各孔。於室温培養3 5分鐘後，藉加入1 0 0微升 P B S緩衝液終止反應，P B S緩衝液含有3 2 m Μ E D T A、5 0 0 // Μ冷A T Ρ、0 . 1 %崔頓X 1 0 0及1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物 素塗覆之S Ρ A珠粒。培養2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液， 移至9 6孔光板含1 0 0微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克 頂計數放射性讀取器讀取光板2分鐘。 I C 5 0之測定：參見上文。 Ρ Κ Α活性之抑制檢定分析 激酶反應：1 0 μ Μ室内生物素化組織腺Η 1 (西格馬# Η -5505)酶基質、10 ju Μ ΑΤΡ(0.2 微 Μ Ρ33 γ -ATP) ^ 0. 45U Ρ Κ Α (西格馬公司# 2 6 4 5 )，抑制劑於終容積3 0微升緩衝液 (TRIS HC1 10 mM pH 7.5，MgCl2 10 mM，DTT 7. 5 mM + 0.2 毫克/毫升B S A )添加至9 6孔U字形底之各孔。於室溫培養 9 0分鐘後，藉加入1 0 0微升Ρ B S緩衝液終止反應，Ρ B S緩 衝液含有 32 mM EDTA、5 0 0 μ U 冷 ATP、0· 1%崔頓 XI 00 及 1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之S Ρ A珠粒。培養2 0 分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光板含1 0 0微升 5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數放射性讀取器讀取光 35 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 板2分鐘。 I C 5 0之測定··參見上文。 E G F R活性之抑制檢定分析 激酶反應·· 1 0 // Μ室内生物素化Μ B P (西格馬# Μ - 1 8 9 1 ) 酶基質、2 μ M A Τ Ρ ( 0 · 0 4 微 C i P33 γ -ATP) ^ 3 6 奈克由昆 蟲細胞表現之G S T - E G F R，抑制劑於終容積3 0微升緩衝液 (Hepes 50 mM pH 7.5，MgC 12 3 mΜ ? ΜnC 12 3 mM » DTT 1 mM， NaVOs 3//M + 0.2毫克/毫升BSA)添加至96孔U字形底之 各孔。於室温培養2 0分鐘後，藉加入1 0 0微升P B S緩衝液 終止反應，PBS緩衝液含有32 mM EDTA、500 //Μ冷ATP、 0 . 1 %崔頓X 1 0 0及1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之 S Ρ A珠粒。培養2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6 孔光板含1 0 0微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數 放射性讀取器讀取光板2分鐘。 I C 5 0之測定：參見上文。 1 G F 1 - R活性之抑制檢定分析 I G F 1 - R活性之抑制檢定分析係根據如下方案進行。 酶活化··實驗開始前，I G F 1 - R必須藉自動磷酸化活化。 恰於檢定分析前，濃縮酶溶液（6 9 4 η Μ )於2 8 °C於1 0 0 μ Μ A Τ Ρ存在下培養半小時，然後於所示緩衝液調整至工作稀 釋濃度。 激酶反應：1 0 μ Μ生物素化I R S 1胜肽（P R I Μ Μ )酶基質、 0-20 μ Μ 抑制劑、6 μ M A Τ Ρ、1 微 C i 3 3 Ρ - A Τ Ρ 及 6 奈克 G S Τ - I G F ；l - R (與冷6 0 μ Μ冷A Τ Ρ於室溫前培養3 0分鐘）於 36 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 終容積 3 0 微升緩衝液（5 0 m Μ Η E P E S ρ Η 7 . 9，3 m Μ Μ n C 12， 1 mM DTT，3 μΜ NaVCh)添加至96孑L U字形底之各孔。於 室溫培養3 5分鐘後，藉加入1 Ο 0微升P B S緩衝液終止反 應，P B S 緩衝液含有 3 2 in Μ E D T A、5 Ο Ο μ Μ 冷 A T P、0 . 1 % 崔 頓X 1 Ο 0及1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物素塗覆之S P A珠 粒。培養2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光 板含1 0 0微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數放射 性讀取器讀取光板2分鐘。 奥羅拉-2活性之抑制檢定分析 激酶反應：8 μ Μ生物素化胜肽（4次重複L R R W S L G )，1 0 μΜ ΑΤΡ(0. 5微Ci Ρ33γ - ATP)、7. 5奈克奥羅拉2、抑制劑 於終容積3 0微升緩衝液（Η E P E S 5 0 m Μ p Η 7 · 0，M g C 12 1 0 m Μ » 1 mM DTT，0.2毫克/毫升BSA，3 μΜ正鈒酸鹽）添加 至9 6孔U字形底孔板之各孔。於室溫培育6 0分鐘後，中 止反應，藉加入1 0 0微升珠粒懸浮液捕捉生物素化胜肽。 分層：1 0 0微升C s C 12 5 Μ添加至各孔，放置4小時，隨 後於頂計數儀計算放射性。 I C 5 0之測定：參見上文。 C ά c 7 / d b f 4活性之抑制檢定分析 C d c Y / d b f 4活性之抑制檢定分析係根據如下方案進行。 生物素MCM2酶基質於ATP存在下，以r33-ATP追蹤，藉 C d c 7 / D b f 4錯合物轉移磷酸化。然後磷酸化後之生物素 - M C Μ 2酶基質藉經鏈絲菌抗生物素塗覆之S P A珠粒捕捉， 藉/3計數評估磷酸化程度。 37 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 C d c 7 / d b f 4活性之抑制檢定分析係於9 6孑L孑L板根據如下 方案進行。 孔板之各孔内之加入： -1 0微升酶基質（生物素化M C Μ 2，6 // Μ終濃度） - 1 0 微升酶（C d c 7 / D b f 4，1 7 · 9 η Μ 終濃度） -1 0微升試驗化合物（於η M至μ M範圍1 2種遞增濃度來 獲得劑量-反應曲線） - 1 0微升冷A Τ Ρ ( 2 // Μ終濃度）及放射性A Τ Ρ (與冷A Τ Ρ 為1 / 5 0 0 0莫耳比）之混合物隨後用來開始反應，讓反應於 3 7 °C進行。 酶基質、酶及ATP於50 mM HEPES pH 7. 9稀釋，後者 含有 15 mM MgCl2、2 mM DTT、3 //M NaV〇3、2 mM 甘油基 磷酸酯及0 . 2毫克/毫升B S A。試驗化合物溶劑也含有1 0 % DMSO ° 培養6 0分鐘後，經由於各孔加入1 0 0微升P B S p Η 7 · 4 而中止反應，PBS含有50 mM EDTA、1 mM冷ATP、0· 1%崔 頓X 1 0 0及1 0毫克/毫升經鏈絲菌抗生物塗覆之S P A珠粒。 培養2 0分鐘後，取出1 1 0微升懸浮液，移至9 6孔光板 含1 0 0微升5 M C s C 1。經4小時後，於派克頂計數放射性 讀取器讀取光板2分鐘。 I C 5 0之測定：參見上文。 有鑑於前述生物活性，本發明化合物可用於治療，例如 限制腫瘤細胞之不受調節增生。特別，本發明之二環咄唑 類可用於治療多種癌症，該等癌症包括（但非限制性）數種 38 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 器官、組織及腺體之癌瘤例如膀胱癌、乳癌、結腸癌 癌、肝癌、肺癌、包括小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌 巢癌、胰癌、胃癌、子宮頸癌、曱狀腺癌、攝護腺癌 膚，包括鱗狀細胞癌；淋巴細胞系之造血系統腫瘤， 白血病、急性淋巴球性白血病、急性母細胞性白血病 細胞淋巴瘤、τ -細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何 氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及柏杰氏淋巴瘤（B u r k e 11 1 y m p h〇m a );骨骨遠細胞系之造血系統腫瘤包括急性及慢 髓原性白血病、骨髓成形不良症候群及前骨髓細胞性 病；間葉來源之腫瘤包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中 經系統及周邊神經系統腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經 胞瘤、神經膠細胞瘤及許旺氏腫瘤（s c h w a η η 〇 in a s );其 瘤包括黑素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉 乾皮病、角化黃瘤、曱狀腺滤泡癌及卡波西氏肉瘤。因 於細胞增生調節上分演關鍵角色，故本發明之二環吼 也可用於治療多種增生病症例如良性攝護腺肥大、家 腺瘤病、息肉、神經纖維瘤病、乾癬、動脈粥狀硬化 之血管平滑肌增生、肺纖維硬化、關節炎、腎絲球體 以及術後血管狹窄及血管再狹窄。本發明化合物可用 療阿茲海默氏病，由c d k 5涉及t a u蛋白質之石粦酸化現 證實（J · B i 〇 c h e m · , 1 1 7，7 4 卜 7 4 9 , 1 9 9 5 )。本發明化合物 細胞凋亡調節劑，也可用於治療癌症、病毒性感染、 Η I V感染個體出現愛滋病、自體免疫病及神經退化病 本發明化合物可用於抑制腫瘤血管新生及腫瘤轉移。 312/發明說明書(補件)/92-11/9212〇2〇 1 、腎 、卵 及皮 包括 、Β-杰金 5 s 性骨 白血 樞神 母細 它腫 著性 PKs σ坐類 族性 相關 腎炎 於治 象可 作為 預防 症0 39 200413383 本發明化合物適合藉尋常途徑投予哺乳類如人類。投藥 劑量係依據病人年齡、體重、情況及投藥途徑決定。 口服投予本發明化合物例如N -苄基-3 - {[ 4 - ( 4 -乙基哌 畊-1 -基）苯曱醯基]胺基} - 1 Η -噻吩并[3，2 - c ]吼唑-5 -羧醯 胺之適當劑量為每劑約5毫克至約5 0 0毫克，每曰1至5 次。 本發明化合物可以多種劑型投藥，例如口服係呈錠劑、 膠囊劑、糖衣錠或膜衣錠、液態溶液劑或懸浮液劑劑型； 直腸投藥呈栓劑劑型；腸道外投藥如肌肉、靜脈或鞘内及/ 或脊内注射或輸注；或經皮投藥。 此外，本發明化合物可呈單劑投藥，或另外呈組合治療 方法投藥，該方法包含其它抗癌治療例如放射線治療或化 學治療組合細胞抑制劑或細胞毒劑、抗生素劑、烧化劑、 抗代謝劑、激素劑、免疫劑、干擾素類型製劑、環氧合酶 抑制劑（例如C 0 X - 2抑制劑，特別色雷克西（c e 1 e c ο X i b )、 洛菲克西（rofecoxib)、佩瑞克西（parecoxib)及瓦德克西 (v a 1 d e c〇X i b ))、金屬基質蛋白酶抑制劑端粒酶抑制劑，酿 胺激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗Η E R劑、抗E G F R 劑、抗血管新生劑、法尼基（f a r n e s y 1 )轉移抑制劑、r a s - r a f 信號轉導路徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其它cdks抑制 劑、微管素結合劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶I I 抑制劑等。 調配於固定劑時，此種組合產物採用本發明化合物於前 述劑量範圍，及其它醫藥活性劑於核准劑量範圍。 40 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 式（i)化合物於組合調配不當時，可與已知抗癌劑循序 使用。 因此本發明也提供一種治療患有因蛋白質激酶活性改 變（失調）所引起及/或關聯的疾病之哺乳類包括人類之方 法，包含對有需要之哺乳類投予治療有效量之式（I )二環吼 唑化合物或其醫藥上可接受之鹽，同時進行同時、分開或 循序抗癌治療。 本發明之又一目的為使用式（I)或其醫藥上可接受之鹽 用於接受同時、分開或循序抗癌治療病人，用於治療因蛋 白質激酶活性改變引起的及/或關聯的疾病之藥物之用途。 本發明也包括醫藥組成物，其包含式（I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽組合醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑可 為載劑或稀釋劑。 含有本發明化合物之醫藥組成物通常係遵照習知方法 製備，且係以醫藥上可接受之形式投藥。 例如固體口月艮劑型連同活性化合物含有稀釋劑如乳 糖、葡萄糖、糖精、蔗糖、纖維素、玉米澱粉或馬鈐薯澱 粉；潤滑劑如矽氧、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣 及/或聚乙二醇類；黏結劑如澱粉、阿拉伯膠、明膠、甲基 纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基吼咯啶酮；崩散劑如澱 粉、藻蛋白酸、藻蛋白酸鹽或乙醇酸澱粉鈉；發泡混合物； 染料；甜味劑；濕潤劑如卵破脂、聚山梨酸鹽、月桂基硫 酸鹽；以及通常為用於醫藥調配劑之無毒藥理上可接受之 物質。醫藥製劑可以習知方式例如經由混合、造粒、打錠、 41 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 包糖衣或包膜衣等處理製造。 口服投藥用之液態分散液可為例如糖漿劑、乳液劑及懸 浮液劑。 糖漿劑例如含有糖精或蔗糖與甘油及/或甘露糖醇及/ 或山梨糖醇作為載劑。 懸浮液劑及乳液劑例如含有天然樹膠、瓖脂、藻蛋白酸 鈉、果膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素或聚乙烯醇作為載 劑。 肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑連同活性化合物，含有 一種醫藥上可接受之載劑如無菌水、橄欖•油、油酸乙酯、 二醇類如丙二醇以及若有所需適量力度卡因（lidocaine) 鹽酸鹽。靜脈注射或輸注用之溶液劑含有例如無菌水作為 載劑，或較佳靜脈注射用溶液劑係呈無菌水性等張食鹽水 溶液劑型，或含有丙二醇作為載劑。 栓劑連同活性化合物，含有醫藥上可接受之載劑如可可 脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基聚山梨糖醇脂肪酸酯界面活性 劑或卵磷脂。 下列實施例於此處意圖舉例說明本發明而非限制性。 合成例 下列HPLC方法用於分析如下合成例界定之化合物。用 於此處「R t」一詞表示化合物使用之規定Η P L C方法之滯留 時間。

方法A HPLC/MS 係於瓦特氏（Waters)X 特拉（Terra) RP 18 (4.6 42 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383

χ 5 0毫米，3 , 5微米）管柱，使用裝配有9 9 6瓦特氏P D A 偵測器之瓦特氏2 7 9 0 Η P L C系統，以及裝配有電噴霧（E S I ) 離子來源之麥克羅梅斯（Micromass)型號ZQ單一四極質譜 儀進行。動相A為乙酸銨5 m Μ緩衝液（p Η 5 . 5含乙酸/乙 腈9 5 : 5 )及動相Β為水/乙腈（5 : 9 5 )。梯度為1 0至9 0 % Β 經歷8分鐘，維持於9 0 % Β經歷2分鐘。U V偵測係於2 2 0 奈米及2 5 4奈米。流速1毫升/分鐘。注入容積1 0微升。 全掃描，質量範圍1 0 0至8 0 0 a m u。毛細電壓2 . 5千伏特； 來源溫度1 2 0 °C ;錐1 0伏特。滯留時間（Η P L C r . t.)係以 於220奈米或254奈米之分鐘表示。質量係以m/z比表示。 方法B HPLC/MS係於海卜西（Hypersil)C18 BDS(2 χ 50 毫米， 5微米）管柱，使用裝配有聚合物實驗室P L 1 0 0 0氣化光散 射偵測器之惠普1 3 1 2 A Η P L C系統以及裝配有電噴霧（E S I ) 離子來源之麥克羅梅斯ZMD質譜儀進行。動相Α為三氟乙 酸水溶液（0 · 1 % v / v )，動相B為三氟乙酸乙腈溶液（0 · 1 °/〇 v / v )。梯度由0至9 5 % B為1 . 8分鐘，維持於9 5 % B經歷 0 . 3分鐘。流速1毫升/分鐘。注入容積3微升。全掃描， 質量於1 5 0至8 0 0 a m u之範圍。來源溫度1 4 0 °C ;錐為2 5 伏特。滯留時間（Η P L C r · t.)以分鐘表示。質量以m / z比表 示。 實施例1 4 -氰基-5 -(曱硫基）噻吩-2 -羧酸 水性氫氧化鈉（2 0 % w / w溶液，9毫升）添加至4 -氰基 43 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 -5-(甲硫基）噻吩-2-羧酸乙酯（10克，44毫莫耳）於5 °C之 1,4 -二氧己烷（100毫升）之溶液。 於室溫攪拌4小時後，加水（5 0 0毫升）至反應混合物， 藉加入2 N水性鹽酸將p Η調整至約p Η 2. 5。白色固體藉過 濾分離，以水洗滌，及真空脫水，獲得8 . 5克標題化合物。 層析方法 A，Rf 2.4; [Μ + ΗΓ200。 實施例2 4 -氰基-5 -(曱硫基）噻吩-2 -羧酸第三丁酯 4-氰基- 5- (甲硫基）噻吩-2-羧酸（2.0克，10毫莫耳）， 苄基三曱基氯化銨（2.25克，10毫莫耳），第三丁基溴（54 毫升，480毫莫耳）及無水碳酸鉀（36克，260毫莫耳）於二 曱基乙醯胺（1 0 0毫升）之混合物於6 0 °C攪拌6小時。 冷卻後，混合物以乙酸乙酯（4 0 0毫升）稀釋及以水洗滌。 有機層經脫水及於減壓下蒸發獲得殘餘物，殘餘物藉層 析術（洗提劑乙酸乙S旨/正己烧3 : 1 )純化，獲得1 · 5克標題 化合物。 層析方法 A，Rf 7. 4 ; [Μ + ΗΓ 2 5 6。 實施例3 4 -氰基- 5- (曱基磺醯基）噻吩-2-羧酸第三丁酯 4-氰基-5-（曱硫基）噻吩-2-羧酸第三丁酯（1.4克，5.5 亳莫耳）及奥松（14.4克，21.5毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (1 0 0毫升）之混合物於室溫攪拌1 6小時。然後反應混合物 倒入冰/水（4 0 0毫升），以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗 滌，以無水硫酸鈉脫水及蒸發，獲得1 . 5克標題化合物。 44 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 層析方法 A，Rf6.2;[M+H]+288。 實施例4 4 -氰基-5-肼基噻吩-2-羧酸第三丁酯 4 -氰基-5 -(甲基磺醯基）噻吩-2 -羧酸第三丁酯（2 · 0 克，7.0毫莫耳）及肼水合物（1.7毫升）於甲醇（30毫升）之 混合物於6 0 °C攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯〇 0 0 毫升）稀釋，以水洗務。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水 及蒸發。藉層析術（正己烷/乙酸乙酯3 : 2 )純化，獲得1克 標題化合物。 層析方法 A，R f 5 . 6 ; [ Μ + Η ] + 2 4 0。 實施例5 3 -胺基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧酸第三丁酯 4-氰基-5-肼基噻吩-2-羧酸第三丁 8旨（1.0克，4.2毫莫 耳）及鹽酸（0 . 7毫升3 7 %溶液）於曱醇（1 5毫升）之混合物於 室溫攪拌1 4小時。反應混合物以乙酸乙酯（5 0毫升）稀釋， 以碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫 水及蒸發獲得0 . 9克標題化合物。 層析方法 A，Rf 4.5; [Μ + ΗΓ240。 實施例6 經由如先前各實施例處理，以及經由始於任何適當起始 物料，根據本發明之方法目的，可獲得下列式（I )化合物： 1. N -苄基- 3- [(4 -氟苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩并[2,3-c] 口比σ坐-5 -魏S&胺； 2. Ν -乙基- 3- {[4-(4 -乙基哌啡-1-基）苯曱醯基]胺 45 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 基} _ 1 Η _ σ塞吩并[2，3 _ c ]吼σ坐- 5 -叛8篮胺； 3. 3-{[4-(4 -乙基哌畊-1-基）苯甲醯基]胺基卜Ν -異丙基 - 1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ] ρ比°坐- 5 _緩酿胺； 4. Ν-苄基-3- {[4 -（4 -乙基哌畊-1-基）苯甲醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 0比σ坐- 5 _魏S篮胺； 5. Ν - { 5 - [( 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] ϋ比唑-3 -基丨窄醯胺； 6. Ν - [ 5 -（嗎啉-4 -基羰基）- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-3 -基] 苄醯胺； 7. 3 -(苯曱醯基胺基）-Ν - ( 2 -嗎啉-4 -基乙基）-1 Η -噻吩并 [2，3 _ c ]吼唑-5 -羧醯胺； 8 · 3 -(苯甲醯基胺基）-Ν -苯基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吡唑 -5 -羧醯胺； 9. 3-(苯甲醯基胺基）_Ν-(2 -曱基苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]咄唑-5 _羧醯胺； 10. 3-(苯甲醯基胺基）-Ν-(4 -氰基苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 11. 3-(苯曱醯基胺基）-Ν-(4 -氟苯基）-1Η-噻吩并[2,3-c] 吼唾-5 -魏醯胺； 1 2 . 3 -(苯曱醯基胺基）-N - ( 4 -氯苯基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 吼°坐-5 -魏醯胺； 13. 3-(苯甲醯基胺基）-Ν-(4 -曱氧基苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唆-5 -魏 S& 胺； 14. 3-(苯甲醯基胺基）-Ν-(4 -曱基苯基）-1Η-噻吩并 46 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 1 5 . 3 -(苯甲醯基胺基）-N -(第三丁基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] °比唑-5 -羧醯胺； 1 6 . 3 -(苯曱醯基胺基）-Ν -異丙基- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咏唑 -5 -羧醯胺； 1 7 . 3 -(苯甲醯基胺基）-Ν -乙基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 -5 -羧醯胺； 18. 2 -氟-Ν - {5-[(4_甲基哌畊-1-基）羰基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼吐—3 -基}苄醯胺； 1 9 . 2 -氟-Ν - [ 5 -（嗎啉-4 -基羰基）- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 - 3 ·•基]亨酿胺； 20. 3-[(2 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν -（2 -嗎啉-4-基乙基）-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -魏Si胺； 21. 3-[(2 -氟苯甲醯基）胺基]-N-苯基-1H-噻吩并[2,3-c] 吼唾-5 -魏醯胺； 22. 3-[(2 -氟苯甲醯基）胺基]-N-(2 -甲基苯基）- 1H-噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 23. N-(4 -氰基苯基）_3-[(2 -氟苯甲醯基）胺基]-1H -噻吩 并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -羧醯胺； 24. 3-[(2 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -氟苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 25. Ν-(4 -氣苯基）-3-[(2 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 _ c ]吼嗤-5 -魏醢胺； 26. 3-[(2 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -甲氧基苯基）-1Η-噻 47 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 27. 3-[(2 -氟苯曱醯基）胺基]-N -（4 -甲基苯基）-1H -噻吩 并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 28. N-(第三丁基）-3-[(2-氟苯曱醯基）胺基]-1H-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 29. 3-[(2-氟苯曱醯基）胺基]-N -異丙基-1H-噻吩并 [2，3 - c ]吼唾-5 -叛醯胺； 30. N -乙基- 3- [(2 -氟苯甲醯基）胺基]-1H-噻吩并[2,3-c] °比σ坐-5 -敌醯胺； 3 1 . 2 -氯-Ν - { 5 - [( 4 -甲基哌畊-1 -基）羰基]- 1 Η -噻吩并 [2，3 — c ]吼口坐-3 -基}苄醯胺； 3 2 . 2 -氯-Ν - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 _ 3 -基]辛酿胺； 33. 3-[(2-氯苯曱酿基）胺基]-Ν-(2 -嗎琳-4-基乙基）-1Η-σ塞吩并[2，3 _ c ] σ比唆-5 _魏酿胺； 34. 3-[(2-氯苯曱醯基）胺基]-1苯基-11!-噻吩并[2,3-〇] 口比σ坐-5 -敌酿胺； 35. 3-[(2 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(2 -曱基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 3 6 . 3 - [( 2 -氣苯曱醯基）胺基]- Ν - ( 4 -氰基苯基）-1 Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐_ 5 -魏驢胺； 37. 3-[(2~氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氣苯基）-1Η-σ塞吩并 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -敌醯胺； 38. 3-[(2 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氣苯基）-1Η-噻吩并 48 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 - c ]吼唾-5 -魏醯胺； 39. 3 - [(2-氣苯甲醯基）胺基]-N-(4 -甲氧基苯基）-1Η-噻 吩并[2，3 - c ] 17比唾-5 -魏醯胺； 40. 3-[(2-氯苯甲醯基）胺基]-N-(4 -甲基苯基）_1H -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 4 1 . N -（第三丁基）-3 - [( 2 -氯苯曱醯基）胺基]- 1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]咣唑- 5 -羧醯胺； 42. 3-[(2 -氯苯曱醯基）胺基]-Ν -異丙基-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 43. 3-[(2-氣苯甲醯基）胺基]-Ν-乙基-1Η-噻吩并[2,3 -c] 咄唑-5 -羧醯胺； 44. 2-甲氧基-Ν-{5-[(4-甲基哌畊-卜基）羰基]-1Η-噻吩 并[2 , 3 - c ]咄唑-3 -基}亨醯胺； 45. 2 -曱氧基- Ν-[5_(嗎啉-4 -基羰基）-1Η_噻吩并[2,3-c] 吼唑-3 -基]苄醯胺； 46. 3-[(2-曱氧基苯曱醯基）胺基]_1^-(2-嗎啉_4-基乙 基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 47. 3-[(2 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-Ν-苯基-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]咄唑- 5 -羧醯胺； 48. 3-[(2 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-Ν-(2-曱基苯基）-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -羧醯胺； 49. Ν -（4-氰基苯基）- 3-[(2 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2，3 - c ]吼°坐_ 5 _羧醢胺； 50. Ν-(4 -氟苯基）- 3-[(2 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻 49 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ] °比唾-5 -叛隨胺； 51. N-(4 -氣苯基）-3-[(2 -曱氧基苯甲醯基）胺基]-1H-噻 吩并[2，3 - c ]咣唑-5 -羧醯胺； 52. 3-[(2 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-N-(4 -甲氧基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 53. 3-[(2 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -甲基苯基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -緩醢胺； 54. Ν-(第三丁基）-3-[(2 -甲氧基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -綾醯胺； 55. Ν-異丙基- 3- [(2 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-1Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼峻- 5 -魏醯胺； 56. Ν -乙基- 3- [(2 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2, 3 - c ]吼吐-5 -叛醯胺； 57. 2 -甲基- Ν- {5-[(4 -甲基哌畊-1-基）羰基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 3 -基}苄醯胺； 5 8 . 2 -甲基-Ν - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η _噻吩并[2，3 - c ] 口比 唑-3 -基]苄醯胺； 59. 3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν-(2 -嗎啉-4 -基乙 基）-1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ] ρ比唑-5 -羧醯胺； 60. 3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν-苯基-1Η -噻吩并 [2，3 - c ] 17比°坐-5 -魏龜胺； 61. 3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν-(2 -甲基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐_ 5 -緩醢胺； 62. Ν-(4 -氰基苯基）-3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-1Η -噻 50 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -敌醯胺； 63. Ν -（4 -氟苯基）-3-[(2 -曱基苯甲醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 64. Ν_(4 -氯苯基）3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 65. Ν-(4 -曱氧基苯基）-3-[(2 -曱基苯曱醯基）胺基]-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 66. 3-[(2 -曱基苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -曱基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -叛醯胺； 67. Ν-(第三丁基）- 3-[(2 -甲基苯甲醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 68. Ν-異丙基-3 -[(2 -曱基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2, 3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 69. Ν -乙基-3- [(2-曱基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]啦σ坐_ 5 -叛醯胺； 70. 3 -曱基- Ν- {5-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]咄口坐-3 -基}苄醯胺； 7 1 . 3 -甲基-Ν - [ 5 -（嗎啉-4 -基羰基）- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 口比 唑-3 -基]苄醯胺； 72. 3-[(3 -曱基苯甲醯基）胺基]-Ν_(2 -嗎啉-4-基乙 基）-1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼嗤- 5 -叛醯胺； 73. 3-[(3 -甲基苯曱醯基）胺基]-Ν-苯基-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醮胺； 74. 3-[(3 -曱基苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -曱基苯基）-1Η-噻 51 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醢胺； 75. Ν-(4-氰基苯基）-3-[(3_曱基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]啦σ坐-5 -幾醯胺； 76. Ν-(4 -氟苯基）-3-[(3 -曱基苯甲醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 _ c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 77. Ν-(4 -氯苯基）3-[(3 -曱基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]。比σ坐- 5 -叛醯胺； 78. Ν-(4 -甲氧基苯基）-3-[(3 -曱基苯曱醯基）胺基]-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -叛醯胺； 79. 3-[(3 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -甲基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 80. Ν-(第三丁基）- 3-[(3_曱基苯甲醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唆-5 -羧酿胺； 81. Ν-異丙基-3- [(3-甲基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2, 3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 82. Ν-乙基-3-[(3 -甲基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ] °比σ坐-5 -叛醯胺； 83. 4 -氟-Ν-{5-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吡唑- 3 -基}苄醯胺； 8 4 . 4 -氟-Ν - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 - 3 -基]窄S篮胺； 85. 3-[(4-氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(2-嗎啉-4 -基乙基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏Si胺； 8 6 . 3 - [( 4 -氟苯甲醯基）胺基]-N -苯基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 52 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 σ比σ坐-5 -叛酿胺； 87. 3-[(4 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -甲基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐-5 -緩醯胺； 88. Ν-(4 -氰基苯基）-3-[(4 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η -嘍吩 并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 89. 3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氟苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 9 0 . Ν - ( 4 -氣苯基）3 - [( 4 _氟苯曱醯基）胺基]-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ] nb 吐-5 -魏醯胺； 91. 3-[(4 -氟苯曱醯基）胺基]-N -（4 -甲氧基苯基）-1H -噻 吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 92. 3-[(4 -氟苯曱醯基）胺基]-N-(4 -甲基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ] σ比唾- 5 -羧醯胺； 93. Ν-(第三丁基）-3-[(4 -氟苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 94. 3-[(4-氟苯甲醯基）胺基]-Ν-異丙基-1Η-噻吩并[2， 3 - c ]吼吐-5 -魏醯胺； 95. Ν -乙基-3-[(4 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2,3-c] °比。坐-5 -叛醯胺； 9 6 . 4 -氣-N - { 5 - [( 4 -曱基哌哜-1 -基）羰基]-1 Η -噻吩并[2， 3 一 c ] π比唑一 3 -基}苄醯胺； 9 7 . 4 -氯-Ν - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 -3 _基]亨酿胺； 98. 3-[(4-氯苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -嗎啉-4 -基乙基）-1Η- 53 312/發明說明書(補件)/92-11 /9212〇2〇 1 200413383 σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醢胺； 99. 3-[(4-氯苯曱醯基）胺基]-N-苯基-1H-噻吩并[2,3-c] 吼σ坐-5 -緩醯胺； 100. 3-[(4-氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(2 -甲基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -魏SI胺； 101. 3-[(4 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氰基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 102. 3-[(4-氯苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -氟苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺；、 1 0 3 . 3 - [( 4 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν - ( 4 -氯苯基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 104· 3-[(4 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -曱氧基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛胺； 105. 3-[(4-氯苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -曱基苯基）- 1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐-5 -缓醯胺； 1 0 6 . Ν -(第三丁基）-3 - [( 4 -氯苯曱醯基）胺基]-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 107. 3-[(4 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν-異丙基-1Η-噻吩并[2， 3 - c ]吼σ坐-5 -緩醯胺； 1 0 8 · 3 - [( 4 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν -乙基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 吼嗤-5 -緩S篮胺； 109. 4 -曱氧基-Ν-丨5-[(4_曱基哌畊-1-基）羰基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑- 3 -基}芊醯胺； 1 1 0 · 4 -曱氧基-Ν - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 54 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 °比σ坐-3 -基]辛Sfe胺； 1 1 1 . 3- [ (4-曱氧基 基）-1 Η -噻吩并[2，3 112. 3_[(4_ 曱氧基 [2，3 - c ] 口比 σ坐-5 -叛 I 113. 3-[(4_ 曱氧基 噻吩并[2，3 - c ]吼唑 114. Ν-(4-氰基苯 3 嘍吩并[2，3 - c ] °比峻 115· Ν-(4-氟苯基） 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 116. Ν-(4 -氯苯基） 吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 117. 3-[(4-甲氧基 基）-1 Η -喀吩并[2，3 118. 3-[(4_曱氧基 σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑 119. Ν-(第三丁基） 吩并[2，3 - c ]吼σ圭- 5 120. Ν-異丙基-3-[ [2，3 - c ] °比 °坐 _ 5 -魏 i 121 . N-乙基-3-[ (4 [2，3 - c ] ϋ比嗤-5 -叛 S 122. 4_第三丁基 苯曱驗基）胺基]-Ν -（2-嗎琳- 4_基乙 - c ]吼σ坐- 5 -叛S&胺； 苯甲醯基）胺基]-Ν -苯基-1Η-噻吩并 ί胺； 苯曱醯基）胺基]-Ν -（2 -甲基苯基）- 1Η--5 -羧醯胺； 一3 - [(4 —曱氧基苯曱酿基）胺基]一1Η- - 5 -叛醯胺； —3 - [( 4 -甲氧基苯甲醯基）胺基]-1 Η -噻 -羧醯胺； 3 - [(4 一甲氧基苯甲醢基）胺基]—1Η - ρ塞 -羧醯胺； 苯曱醯基）胺基]-Ν-(4-曱氧基苯 - c ] 口比口坐- 5 -叛醢胺； 苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -曱基苯基）-1Η- - 5 -羧醯胺； 一3-[(4 一甲氧基苯甲&基）胺基]-1Η-嚷 -羧醯胺； (4 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-1Η -噻吩并 !胺； -甲氧基苯甲醯基）胺基]-1Η-噻吩并 I胺； -{ 5 _[( 4 -曱基哌畊-1 _基）羰基]-1 Η -噻 55 312/發明說明書(補件)/92-11 /9212〇201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼唑-3 -基}苄醯胺； 1 2 3 . 4 -第三丁基-N - [ 5 -(嗎啉-4 -基羰基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-3 -基]苄醯胺； 124. 3 - [(4_第三丁基苯曱酿基）胺基]_Ν -（2-嗎琳_4 -基乙 基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] nb °坐-5 -敌醯胺； 125· 3-[(4 -第三丁基苯甲醯基）胺基]-N -苯基-1H-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 126. 3-[(4 -第三丁基苯甲醯基）胺基]-N-(2 -曱基苯 基）-1 Η - 11塞吩并[2，3 - c ] ϋ比吐- 5 -叛醢胺； 127. 3-[(4 -第三丁基苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -氰基苯 基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏酿胺； 128. 3-[(4 -第三丁基苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氟苯基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醮胺； 129. 3-[(4 -第三丁基苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -氣苯基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 130. 3-[(4_第三丁基苯甲醢基）胺基]_Ν-(4 -曱氧基苯 基）-1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -魏醯胺； 131. 3-[(4-第三丁基苯曱醢基）胺基]-Ν -（4-曱基苯 基）- 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ] 口比σ坐- 5 -魏Sfe胺； 132. N-(第三丁基）-3-[(4 -第三丁基苯曱醯基）胺基]-1H-σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -叛胺； 133. 3-[(4 -第三丁基苯曱醯基）胺基]-N -異丙基-1H -噻吩 并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -敌胺； 134. 3-[(4 -第三丁基苯曱醯基）胺基]-Ν -乙基-1Η-噻吩并 56 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 _ c ]吼°坐-5 -魏S篮胺； 1 3 5 . 4 -曱基-N - { 5 - [ ( 4 -曱基哌畊-1 -基）羰基]-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ] °比σ坐_ 3 _基}辛8篮胺； 136. 4 -曱基- Ν- [5-(嗎啉-4-基羰基）-1Η-噻吩并[2,3-c] 咄唑-3 -基]苄醯胺； 137. 3-[(4 -甲基苯甲醯基）胺基]-N-(2 -嗎啉-4-基乙基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 138. 3-[(4 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν -苯基-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醮胺； 139. 3-[(4 -曱基苯甲醯基）胺基]-Ν-(2 -曱基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -叛醯胺； 140. Ν-(4 -氰基苯基）-3-[(4_曱基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醮胺； 141. Ν-(4 -氟苯基）-3-[(4-曱基苯曱醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 142. Ν-(4-氯苯基）-3-[(4_甲基苯曱醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 143. Ν-(4 -曱氧基苯基）-3-[(4 -曱基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 144· 3-[(4 -甲基苯甲醯基）胺基]-Ν-(4 -甲基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -敌St胺； 145. N-(第三丁基）-3-[(4 -曱基苯甲醯基）胺基]-1H -噻吩 并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -魏醯胺； 146· Ν-異丙基- 3- [(4-曱基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并 57 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -敌醯胺； 147. Ν-乙基- 3- [(4 -甲基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼嗤-5 -羧醯胺； 148. 3-[(3-氣苯甲酿基）胺基]-Ν -（4-嗎琳- 4-基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏聽胺； 149· Ν-(2 -氰基苯基）-3-[(3_氟苯甲醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 150. 3-[(3 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -氟苯基）-1Η-嘍吩并 [2，3 - c ]吼唾-5 -羧醯胺； 1 5 1 . Ν - ( 2 -氯苯基）-3 - [( 3 -氟苯甲醯基）胺基]-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 1 5 2 · Ν -（ 2，6 -二氣苯基）-3 - [( 3 -氟苯曱醯基）胺基]- 1 Η -喀 吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -魏醯胺； 153. 3-[(3-氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -甲氧基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醯胺； 154. Ν-(2, 6 -二乙基苯基）- 3-[(3 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 155. Ν-(3 -氰基苯基）-3 - [(3 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 156. 3-[(3-氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(3 -氟苯基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼吐-5 -叛醮胺； 157. Ν-(3 -氯苯基）-3 - [(3 -氟苯曱醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醢胺； 158. 3-[(3-氟苯曱醯基）胺基]-Ν-(3 -甲氧基苯基）-1Η -噻 58 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏聽胺； 159. 3_[(3 -就苯甲酿基）胺基]-Ν-(3_甲基苯基）-ΙΗ-嘆吩 并[2，3 - c ] σ坐- 5 -魏酸胺； 1 6 0 · 3 - [( 3 -氟苯曱醯基）胺基]-Ν - [ 4 - ( 4 -曱基哌畊-1 -基） 苯基]_lH-σ塞吩并[2，3_c]t7比σ坐_5-魏酿胺； 161. 3-[(3-氯苯曱醯基）胺基]-Ν-(4 -嗎啉-4-基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -叛醯胺； 162. 3-[(3-氯苯曱&基）胺基]-Ν -（2-氰基苯基）-1Η-ρ塞吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 1 6 3 · 3 - [( 3 -氯苯曱醯基）胺基]-Ν - ( 2 -氟苯基）-1 Η -噻吩并 [2 , 3 - c ]吡唑- 5 -羧醯胺； 164. 3-[(3-氣苯曱醯基）胺基]_Ν -（2-氣苯基）-1Η-σ塞吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 1 6 5 · 3 - [( 3 -氯苯曱醯，基）胺基]-Ν - ( 2，6 -二氯苯基）-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛Si胺； 166. 3-[(3-氯苯曱醯基）胺基]-N-(2 -甲氧基苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 167. 3-[(3 -氯苯曱適基）胺基]-N-(2,6 -二乙基苯基）-1Η-口塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -缓SI胺； 168. 3_[(3_氯苯曱醯基）胺基]-N-(3-氰基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼口坐- 5 -叛龜胺； 169. 3-[(3-氯苯曱酿基）胺基]-N-(3-氟苯基）-1Η -嚷吩并 [2，3 - c ]吼 σ坐-5 -叛 Si 胺； 170. 3 - [(3-氯苯曱醯基）胺基]-N-(3 -氣苯基）- 1Η-σί·吩并 59 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 1 7 1 · 3 - [( 3 -氯苯曱醯基）胺基]-N -（ 3 -甲氧基苯基）- 1 Η -噻 吩并[2，3 _ c ]吼σ坐-5 •魏酿胺； 172. 3-[(3-氯苯曱醯基）胺基]-Ν-(3 -曱基苯基）-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 1 7 3 · 3 - [( 3 -氯苯甲醯基）胺基]-Ν - [ 4 -（ 4 -甲基哌畊-1 -基） 苯基]- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ] 口比唑- 5 -羧醯胺； 174. 3-[(3 -甲氧基苯甲醯基）胺基]_Ν-(4 -嗎啉-4-基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] σ坐-5 -魏 St 胺； 175. N-(2 -氰基苯基）-3-[(3 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-1H-噻吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 176. N-(2 -氟苯基）-3-[(3 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-1H -噻 吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -叛醯胺； 177· N-(2 -氣苯基）-3-[(3 -甲氧基苯甲醯基）胺基]-1H -噻 吩并[2，3 - c ]吼ϋ坐-5 -叛醯胺； 178. Ν_(2,6 -二氯苯基）-3-[(3 -甲氧基苯甲醯基）胺 基]- 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ] 口比吐-5 -缓醯胺； 179. 3-[(3 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-Ν-(2 -曱氧基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -羧醯胺； 180. Ν-(2, 6 -二乙基苯基）-3-[(3 -曱氧基苯曱醯基）胺 基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咣唑-5 -羧醯胺； 181. Ν-(3 -氰基苯基）- 3 - [(3 -曱氧基苯甲醯基）胺基]-1Η-嚷吩并[2，3 - c ] °比ϋ坐-5 -叛酿胺； 182. Ν-(3 -氟苯基）-3-[(3 -甲氧基苯曱醯基）胺基]-1Η-噻 60 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -缓驗胺； 183· 3-[(3 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-N-(3 -氣苯基）- 1H-噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -缓龜胺； 184. 3-[(3 -甲氧基苯甲醯基）胺基]-N-(3-甲氧基苯 基）_ 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 _魏醯胺； 185· 3-[(3 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-Ν -（3 -曱基苯基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 186. 3-[(3 -曱氧基苯曱醯基）胺基]-Ν-[4-(4-甲基哌畊 - 1-基）笨基]- 1Η-σ塞吩并[2，3 - (：]口比〇坐-5-魏醯胺； 187. Ν-(4-嗎啉-4-基苯基）- 3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醯胺； 188. Ν-(2 -氰基苯基）-3_[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 189. Ν-(2 -氟苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐- 5 -魏醯胺； 190. Ν-(2 -氣苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]咣唑- 5 -羧醯胺； 191. Ν-(2,6 -二氯苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -緩醯胺； 192. Ν-(2 -曱氧基苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η_噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛Si胺； 193. N-(2,6 -二乙基苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1H -噻 吩并[2，3 - c ]响σ坐- 5 -魏S&胺； 194· Ν-(3 -氰基苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 61 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 195· Ν-(3 -氟苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]。比唾-5 -緩S蓝胺； 196. Ν-(3 -氯苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ] σ坐-5 - 緩醯胺； 197. Ν-(3 -甲氧基苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醢胺； 198. Ν-(3 -曱基苯基）-3-[(苯基乙醯基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 _ c ]吼吐-5 -魏醮胺； 199. Ν_[4-(4 -甲基旅σ井-1-基）苯基]_3_[(苯基乙酿基）胺 基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 200. 3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(4 -嗎啉-4 -基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 _ c ]吼嗤-5 -魏醯胺； 201. Ν-(2-氰基苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醢胺； 202. Ν-(2 -氟苯基）_3-{[(2-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唆-5 -敌醯胺； 203. Ν-(2 -氯苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -魏醯胺； 204. Ν-(2,6 -二氯苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -魏醯胺； 205· 3 -{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-Ν-(2 -曱氧基苯 基）-1 Η -嚷吩并[2，3 - c ] 口比嗤-5 -叛醯胺； 206. Ν-(2,6 -二乙基苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺 62 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ] ϋ比唑-5 -羧醯胺； 207· Ν-(3 -氰基苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 208. N-(3-|L苯基）-3_{[(2_氣苯基）乙酿基]胺基丨-111_°塞 吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -魏醯胺； 209· N-(3 -氯苯基）-3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 210· 3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基}-N -（3 -甲氧基苯 基）-1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ]咄峻-5 -叛醯胺； 211· 3 - {[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基卜Ν-(3 -甲基苯基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 212· 3-{[(2 -氟苯基）乙醯基]胺基丨- Ν- [4-(4-甲基哌畊 -1 -基）苯基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 213. 3 -{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(4 -嗎啉-4-基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 214. Ν-(2 -氰基苯基）-3-{[(2 -曱基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醢胺； 215. Ν-(2-氟苯基）-3-{[(2 -曱基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η-嚷吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -羧醯胺； 216. Ν -（2 -氯苯基）-3-{[(2_甲基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -羧醯胺； 217. Ν-(2,6-二氯苯基）-3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η _ σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -緩醯胺； 218· Ν-(2 -甲氧基苯基）-3 -{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺基} 63 312/發明說明書(補件)/92-11 /9212〇2〇 1 200413383 -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼ϋ坐-5 -魏Sf胺； 219. N-(2,6 -二乙基苯基）-3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - p塞吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -羧醯胺； 220. N-(3-氰基苯基）-3-{[(2 -曱基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -叛醢胺； 221· Ν-(3-氟苯基）- 3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺基}-1Η - 噻吩并[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 222· Ν-(3-氣苯基）-3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -竣醯胺； 223· Ν-(3 -甲氧基苯基）- 3-{[(2 -曱基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醮胺； 224· Ν-(3 -甲基苯基）-3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -緩醢胺； 225· 3-{[(2 -甲基苯基）乙醯基]胺基}-N-[4-(4 -甲基哌畊 - 1-基）苯基]-1Η-σ塞吩并[2，3-c]11比吐-5-叛酿胺； 226· 3-{[(4_氟苯基）乙酿基]胺基}_Ν -（4 -嗎琳-4-基苯 基）-1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -羧醯胺； 227· Ν_(2 -氰基苯基）- 3 - {[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ] 17比°坐-5 -欸醯胺； 228· Ν_(2 -氟苯基）-3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻 吩并[2，3 - c ] nt嗤-5 -叛醯胺； 229· N-(2 -氯苯基）-3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-1H-噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 230. N-(2,6 -二氯苯基）-3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺 64 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 基} - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏Si胺； 231. 3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基}-N-(2 -曱氧基苯 基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛驢胺； 232· Ν-(2,6 -二乙基苯基）-3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺 基丨-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 233. Ν-(3 -氰基苯基）-3-丨[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛酿胺； 234· Ν-(3 -氟苯基）-3-{[(4-氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -噻 吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -竣醯胺； 235· Ν-(3-氯苯基）- 3-{[(4-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏酿胺； 236. 3-{[(4 -氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -曱氧基苯 基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比σ坐-5 -魏醯胺； 237. 3-{[(4-氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -甲基苯基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -竣醯胺； 238. 3-{[(4-氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-[4-(4-甲基哌畊 -1-基）苯基]-1Η-σ塞吩并[2，3-c]ait σ坐-5-魏酿胺； 2 3 9 . 3 - {[( 4 -氯苯基）乙醯基]胺基丨-Ν - ( 4 -嗎啉-4 -基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛龜胺； 240· 3-{[(4 -氯苯基）乙醯基]胺基卜Ν-(2-氰基苯基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏St胺； 241. 3-{[(4 -氯苯基）乙醯基]胺基卜N-(2 -氟苯基）-1Η_ 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 242. N_(2-氯苯基）-3_{[(4_氯苯基）乙酿基]胺基丨-111-1¾ 65 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩弁[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏酿胺； 243. 3-{[(4-氯苯基）乙醯基]胺基}-N-(2, 6-二氯苯 基）_ 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比〇坐-5 -魏酿胺； 244. 3_{[(4 -氣苯基）乙龜基]胺基}-Ν-(2 -甲氧基苯 基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比σ坐-5 -叛醯胺； 245· 3-{[(4 -氣苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2,6 -二乙基苯 基）- 1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -羧醯胺； 246· 3-{[(4 -氣苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -氰基苯基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -竣S篮胺； 247. 3-{[(4 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -氟苯基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醯胺； 248· Ν_(3-氣苯基）-3-{[(4_氯苯基）乙酿基]胺基}-111_0塞 吩并[2，3 - c ] ϋ比唾-5 -魏醯胺； 249. 3-{[(4 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν_(3 -甲氧基苯 基）-1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -魏SE胺； 250. 3-{[(4-氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -甲基苯基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 2 5 1 . 3 - { [ ( 4 -氯苯基）乙醯基]胺基} - Ν - [ 4 - ( 4 -甲基哌畊 1-基）苯基]-1Η-σ塞吩并[2，3-c]ntba坐-5_魏醯胺； 252· 3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(4 -嗎啉-4-基 苯基）-1 Η -嘆吩并[2 , 3 - c ]吼吐-5 -魏醯胺； 253. Ν-(2-氰基苯基）-3-{[(4 -曱氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2 , 3 _ c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 254. Ν-(2 -氟苯基）-3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 66 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -羧醯胺； 255. Ν-(2 -氯苯基）-3-{[(4 -曱氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]。比吐- 5 -魏Si胺； 256· N-(2,6 -二氣苯基）-3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] ϋ比唾_ 5 -魏醯胺； 257· Ν-(2 -曱氧基苯基）-3 -{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} _ 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 258· Ν-(2,6 -二乙基苯基）-3-{[(4 -曱氧基苯基）乙醯基] 胺基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -缓醯胺； 259. Ν-(3-氰基苯基）-3-{[(4 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -叛醯胺； 260. Ν-(3 -氟苯基）-3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼〇坐-5 -魏醢胺； 261· Ν-(3 -氯苯基）-3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 262. Ν-(3 -曱氧基苯基）-3-{[(4 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -緩醯胺； 263· 3-{[(4 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -曱基苯 基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 264. 3-{[(4-曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-Ν_[4-(4-曱基哌 喷-1 -基）苯基]-1 Η _ ϋ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -敌醯胺； 265. 3-{[(4 -曱基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(4-嗎啉-4-基苯 基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 266. Ν-(2-氰基苯基）-3-{[(4 -曱基苯基）乙醯基]胺 67 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -魏S盛胺； 267. N-(2 -氟苯基）-3-丨[(4-甲基苯基）乙醯基]胺基丨-1H- σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -叛醯胺； 268· Ν-(2 -氯苯基）-3-{[(4_甲基苯基）乙醯基]胺基}-1Η- 17塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 269. Ν-(2，6_二氯苯基）_3-{[(4~•甲基苯基）乙酿基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 _ c ]吼嗤_ 5 -叛醯胺； 270. Ν-(2 -曱氧基苯基）_3_{[(4_甲基苯基）乙醯·基]胺基} -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -羧醯胺； 271. Ν-(2,6-二乙基苯基）_3-{[(4-甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -叛醯胺； 272. Ν-(3 -氰基苯基）-3-{[(4 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾- 5 -魏醯胺； 273. Ν-(3 -氟苯基）-3-{[(4 -甲基苯基）乙醯基]胺基}-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醮胺； 274. Ν-(3-氯苯基）-3 - {[(4 -甲基苯基）乙醯基]胺基}-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -魏醮胺； 275. Ν-(3 -甲氧基苯基）-3-{[(4 -曱基苯基）乙醯基]胺基} -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 276. Ν-(3 -曱基苯基）-3 - {[(4 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ圭_ 5 -羧醯胺； 277. 3-{[(4 -曱基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-[4-(4-甲基哌畊 基）苯基]-1Η_σ塞吩并[2，3-(：]吼σ坐-5-叛S篮胺； 278. 3-{[(4-第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(4 -嗎啉-4 - 68 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基苯基）-1 Η - σ塞吩并[2 , 3 - c ]吼σ坐-5 -魏S篮胺； 279. 3-丨[(4-第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-1(2-氰基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛酸胺； 280. 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-N-(2 -氟苯基） - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛酸胺； 281. 3-{[(4-第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2 -氯苯基） - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 282. 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2,6 -二氯 苯基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -緩醯胺； 283. 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2 -甲氧基 苯基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 284. 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2,6 -二乙 基苯基）-1 Η -嘆吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -魏SIl胺； 285. 3-丨[(4-第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-1(3-氰基苯 基）-1 Η -噻吩并[2 , 3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 286. 3-{[(4_第三丁基苯基）乙酿基]胺基}_Ν-(3-1苯基） -1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -叛醯胺； 287. 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基丨- Ν- (3 -氯苯基） - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]咄°坐-5 -羧醯胺； 288· 3-{[(4 -第三丁基苯基）乙醯基]胺基丨- Ν-(3 -曱氧基 苯基）- 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 289. 3_{[(4-第三丁基苯基）乙&基]胺基}-N-(3-甲基苯 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 290. 3-{[(4-第三丁基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-[4-(4 -曱基 69 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 哌畊-1 -基）苯基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 2 9 1 · N -芊基-3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基} - 1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼嗤- 5 -叛酸胺； 292. 3-{[(2 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2 -氟亨基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 293. Ν-(2 -氣¥基）-3_{[(2 -氣苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 2 9 4 · 3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基} - Ν - ( 2 -曱氧基苄 基）-1 Η - σ塞吩并[2 , 3 - c ] 0比°坐-5 -魏醯胺； 295. 3-{[(2 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν -（2 -甲基辛基）-1Η-噻吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 296. 3-{[(2 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3-氟苄基）-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -叛醯胺； 2 9 7 · 3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基} - Ν - ( 3 -甲氧基苄 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醢胺； 2 9 8 . 3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基} - Ν -（ 3 -甲基亨基）- 1 Η - 噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 2 9 9 · 3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基} - Ν - ( 4 -氟亨基）-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 3 0 0 . Ν - ( 4 -氣辛基）-3 - {[( 2 -氣苯基）乙醯基]胺基丨-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛酶胺； 301. 3 -{[(2 -氯苯基）乙醯基]胺基丨-Ν-(4 -曱氧基苄 基）_ 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 302. 3-{[(2 -氯苯基）乙龜基]胺基丨-Ν -（4_甲基罕基）-1Η- 70 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383 ϋ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 3 0 3 · 3 - {[( 2 -氯苯基）乙醯基]胺基丨-Ν - ( 3 -氯¥基）-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -羧醮胺； 304. Ν -苄基- 3- {[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼°坐- 5 -魏醯胺； 305· Ν-(2-氟苄基）-3-{[(2 -曱氧基苯基）乙醯基]胺 基丨-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]呲唑-5 -羧醯胺； 306. Ν-(2-氯苄基）-3-丨[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑- 5 -羧醯胺； 307. Ν-(2 -甲氧基辛基）-3-{[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 308. 3-{[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 309· Ν-(3-氟辛基）-3-{[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 310. Ν-(3 -甲氧基苄基）-3-{[(2-甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - ϋ塞吩并[2，3 - c ] σ比吐-5 -竣醯胺； 311· 3-{[(2 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3-甲基苄基） -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比σ坐-5 -魏醯胺； 312. Ν_(4_氣辛基）-3-{[(2_甲氧基苯基）乙酿基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -魏醯胺； 313. Ν-(4-氣辛基）-3-{[(2 -甲氧基苯基）乙酿基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°圭-5 -魏S區胺； 314. Ν-(4 -曱氧基芊基）-3-{[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 71 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基} - 1 Η - D塞吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -叛St胺； 315. 3-{[(2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺基}-N-(4 -曱基苄基） - 1 Η _ p塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -叛S篮胺； 3 1 6 . Ν - ( 3 -氯苄基）-3 - {[( 2 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η _ σ塞吩弁[2，3 - c ] 0比σ坐- 5 -魏S盛胺； 317. Ν-芊基-3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]咄唑_ 5 -羧醯胺； 318. Ν-(2-氟爷基）-3-丨[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 319· Ν-(2 -氣辛基）-3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 320. 3-{[(3 -氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2 -甲氧基苄 基）- 1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ] °比ϋ坐- 5 -叛酿胺； 321. 3-{[(3_氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2_甲基亨基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -緩醯胺； 322. Ν-(3-氟辛基）-3-{[(3 -氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 323. 3-{[(3_氟苯基）乙醯基]胺基丨-Ν-(3 -甲氧基苄 基）-1 Η -嗔吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -魏醯胺； 324· 3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(3 -曱基罕基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 _叛酿胺； 325. Ν-(4-氟辛基）-3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -竣St胺； 3 2 6 · N - ( 4 -氣辛基）-3 -丨[(3 -氟苯基）乙醯基]胺基} - 1 Η -噻 72 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -魏醢胺； 327. 3-{[(3 -氟苯基）乙醯基]胺基}-N-(4 -甲氧基苄 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -羧酶胺； 328. 3-{[(3 -氟苯基）乙醯基]胺基卜Ν-(4 -甲基¥基）-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 329. Ν-(3 -氯辛基）-3-{[(3-氟苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -緩St胺； 3 3 0 . N -窄基-3 -丨[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基} - 1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 3 3 1 . 3 - { [ ( 3 -氣苯基）乙醯基]胺基} - Ν - ( 2 -氟¥基）-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -魏醯胺； 332· Ν-(2-氣辛基）-3-{[(3-氯苯基）乙醯基]胺基}_1Η -噻 吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -魏醯胺； 333. 3-{[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2 -甲氧基苄 基）- 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -魏臨胺； 334.3- 丨[(3-氣苯基）乙醯基]胺基卜1(2-甲基辛基）-111-噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -叛醯胺； 335. 3-{[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基卜Ν-(3-氟苄基）-1Η -噻 吩并[2，3 - c ] ρ比唾-5 -魏醯胺； 3 3 6 · 3 -丨[(3 -氣苯基）乙醯基]胺基丨-Ν -（ 3 -曱氧基苄 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醢胺； 337.3- 丨[(3-氯苯基）乙醯基]胺基卜1(3-甲基辛基）-111-σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 338. 3 -丨[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基}-!^-(4-氟¥基）-111-噻 73 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 吩并[2，3 - c ] nb嗤-5 -魏驢胺； 3 3 9 . N - ( 4 -氯辛基）-3 - {[( 3 -氣苯基）乙醯基]胺基丨-1 Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛SIl胺； 340. 3-{[(3 -氣苯基）乙醯基]胺基}-N-(4 -曱氧基苄 基）-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 341· 3_{[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基卜Ν-(4 -曱基窄基）-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -緩醯胺； 342. Ν-(3 -氯亨基）-3-{[(3 -氯苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻 吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醢胺； 343· Ν -罕基- 3- {[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-1Η -噻吩 并[2，3 - c ] σ比°坐-5 -叛胺； 344. Ν-(2-1辛基）-3_{[(3 -甲氧基苯基）乙酿基]胺 基} - 1 Η - ϋ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醢胺； 345· Ν-(2-氣苄基）-3-{[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -嗔吩并[2，3 - c ]啦唾-5 -叛醯胺； 346. Ν-(2 -曱氧基¥基）-3-{[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - °塞吩并[2，3 - c ] °比ϋ坐- 5 -叛醯胺； 347. 3 - {[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-Ν-(2-曱基苄 基）-1 Η -嗔吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧St胺； 348. N-(3-氟苄基）-3-{[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η _ σ塞吩并[2，3 _ c ]吼σ坐- 5 -叛醯胺； 349. Ν-(3 -曱氧基亨基）-3-{[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - D塞吩并[2，3 - c ] °比唑-5 -魏醯胺； 350· 3-{[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-N-(3-甲基苄基） 74 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -叛龜胺； 351. Ν-(4 -氟窄基）-3-{[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - ρ塞吩并[2，3 _ c ] °比σ坐-5 -致SS胺； 352. Ν-(4-氯苄基）-3-{[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - ρ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 353. Ν_(4-曱氧基苄基）-3-{[(3_甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -羧St胺； 354. 3-{[(3 -曱氧基苯基）乙醯基]胺基}-N-(4-曱基苄基） -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -魏Si胺； 355. N-(3 -氯亨基）-3-{[(3 -甲氧基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 356· Ν-苄基- 3- {[(3 -曱基苯基）乙醯基]胺基}-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐- 5 -羰醮胺； 357. Ν-(2 -氟辛基）-3-{[(3 -甲基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η -ρ塞吩并[2，3 - c ]吼峻-5 -魏醯胺； 358. Ν -（2 -氯苄基）-3-{[(3 -甲基苯基）乙醯基]胺基}_1Η -σ塞吩并[2，3 _ c ] σ比唾- 5 -叛醯胺； 359. Ν-(2 -曱氧基罕基）-3-{[(3 -曱基苯基）乙醯基]胺基} -1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -叛醯胺； 360. Ν-(2-甲基苄基）-3-丨[(3-甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛龜胺； 361. Ν-(3 -氟罕基）-3-{[(3 -曱基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -叛胺； 362. Ν-(3 -曱氧基辛基）-3 -丨[(3 -曱基苯基）乙醯基]胺基} 75 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 -1 Η -喀吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 363. Ν-(3 -甲基¥基）-3-{[(3 -甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -羧醯胺； 364· Ν-(4 -氟爷基）-3-{[(3 -甲基苯基）乙醯基]胺基丨-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 365. Ν-(4-氯窄基）-3-{[(3 -曱基苯基）乙醯基]胺基}-1Η - σ塞吩并[2 , 3 - c ]吼嗤-5 -魏醯胺； 366· Ν-(4 -曱氧基窄基）-3-{[(3_甲基苯基）乙醯基]胺基} - 1 Η _嘍吩并[2 , 3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 367. Ν_(4-甲基芊基）-3-{[(3-甲基苯基）乙醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醢胺； 368. Ν-(3-氣辛基）_3-{[(3_曱基苯基）乙酿基]胺基}-1Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 369_ Ν -苄基-3 - [(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 3 7 0 . Ν - ( 2 -氟亨基）-3 -[(噻吩-2 -基羰基）胺基]-1 Η _噻吩 并[2，3 - c ] ϋ比°坐-5 -緩酸胺； 3 7 1 · Ν - ( 2 -氯亨基）-3 -[(噻吩_ 2 -基羰基）胺基]-1 Η _噻吩 并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -缓醯胺； 372. Ν-(2 -曱氧基辛基）-3-[(噻吩_2-基羰基）胺基]-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ圭-5 -魏酸胺； 373. Ν-(2-曱基¥基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η -噻 吩并[2，3 - c ] 口比σ坐-5 -魏醯胺； 3 7 4 . Ν - ( 3 -氟亨基）-3 -[(噻吩-2 -基羰基）胺基]-1 Η -噻吩 76 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 3 7 5 . N - ( 3 -甲氧基窄基）- 3 -[(噻吩-2 -基羰基）胺基]-1 Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -叛SI胺； 376. N-(3-曱基窄基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H-噻 吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -魏醯胺； 377. N-(4-氟罕基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1H -噻吩 并[2，3 - c ] 0比σ坐- 5 -魏醯胺； 3 7 8 · Ν - ( 4 -氯辛基）-3 -[(噻吩-2 -基羰基）胺基]-1 Η -噻吩 并[2，3 - c ]咣唑-5 -羧醯胺； 379. Ν-(4 -曱氧基辛基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -魏醯胺； 380. Ν-(4 -曱基罕基）- 3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η-噻 吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -緩醯胺； 381. Ν-(3-氯¥基）-3-[(噻吩-2-基羰基）胺基]-1Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 3 8 2 . Ν -苄基-3 -(異菸鹼醯基胺基）-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咄 °坐-5 -魏龜胺； 383. Ν-(2-氟辛基）-3-(異菸鹼醯基胺基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼吐- 5 -敌醯胺； 384. Ν-(2-氯辛基）-3-(異菸鹼醯基胺基）-1Η -噻吩并 [2，3 - c ]吡唑-5 -羧醯胺； 385. 3-(異於驗Si基胺基）-Ν-(2 -甲氧基罕基）-1Η-σ塞吩并 [2，3 - c ] ρ 比 °坐 - 5 _ 竣 胺； 386· 3-(異菸鹼醯基胺基）-Ν-(2-曱基罕基）-1Η-噻吩并 77 312/發明說明書(補件)/92-11/9212〇2〇1 200413383 [2，3 - c ]吼σ坐-5 _缓醯胺； 3 8 7 . 3 -(異菸鹼醯基胺基）-Ν - ( 3 -氟苄基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 388. 3-(異菸鹼醯基胺基）-Ν-(3 -甲氧基苄基）-1Η-噻吩并 [2，3 - c ]吼°坐_ 5 -魏醯胺； 3 8 9 . 3 -(異菸鹼醯基胺基）-Ν - ( 3 -甲基辛基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唾-5 _叛醯胺； 3 9 0 · Ν -（ 4 -氟苄基）-3 -（異菸鹼醯基胺基）- 1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唾-5 -叛醢胺； 3 9 1 . Ν - ( 4 -氣亨基）-3 -(異菸鹼醯基胺基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -敌醯胺； 3 9 2 · 3 -(異菸鹼醯基胺基）-Ν - ( 4 -曱氧基辛基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 3 9 3 · 3 -(異菸鹼醯基胺基）- Ν - ( 4 -曱基亨基）- 1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 3 9 4 . Ν - ( 3 -氯辛基）-3 -(異菸鹼醯基胺基）-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]吼唾-5 -叛醢胺； 3 9 5 · Ν -辛基-3 - [( 1，3 -噻唑-2 -基羰基）胺基]-1 Η -噻吩并 [2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 396. Ν-(2-氟辛基）-3-[(1，3 -噻唑-2-基羰基）胺基]-1Η- σ塞吩并[2，3 - c ] ρ比吐-5 -叛醯胺； 3 9 7 · Ν - ( 2 -氯 ¥ 基）-3 - [ ( 1，3 _ 噻唑-2 -基羰基）胺基]_ 1 Η -σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -叛醯胺； 3 9 8 · Ν - ( 2 -曱氧基窄基）-3 - [( 1，3 -噻唑-2 -基羰基）胺 78 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 0比σ坐-5 -緩Si胺； 3 9 9 · N - ( 2 -甲基¥基）_ 3 - [ ( 1，3 -噻唑-2 -基羰基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼嗤-5 -叛醯胺； 4 0 0 . Ν - ( 3 -氟亨基）-3 - [( 1，3 -噻唑-2 -基羰基）胺基]-1 Η -σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 401. Ν-(3 -曱氧基窄基）-3-[(1，3 -噻唑-2-基羰基）胺 基]-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -魏醯胺； 402· Ν_(3-曱基罕基）-3_[(1，3-噻唑-2-基羰基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醯胺； 403. Ν-(4-氟辛基）-3-[(1，3 -噻唑-2-基羰基）胺基]-1Η- 嗔吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -叛醯胺； 404· Ν-(4-氯辛基）-3-[(1，3 -噻唑-2-基羰基）胺基]-1Η- 嗔吩并[2，3 - c ]吼唾-5 -魏醢胺； 405. Ν-(4 -曱氧基爷基）-3-[(1，3 -噻唑-2-基羰基）胺 基]- 1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼σ坐- 5 -叛酿胺； 406· Ν-(4-甲基罕基）-3-[(1，3_噻唑-2-基羰基）胺 基]-1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼唆- 5 -叛醢胺； 4 0 7 . Ν _ ( 3 - 氯辛基 ） - 3 - [ ( 1 ， 3 - 噻唑 - 2 - 基羰基 ） 胺基] - 1 Η _ 嚷吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛醯胺； 4 0 8 · Ν -苄基- 3 -丨[4 - ( 4 -曱基哌畊-1 -基）苯曱醯基]胺 基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -紱醯胺； 409. Ν-(2 -氟辛基）-3-丨[4-(4 -甲基哌畊-1-基）苯甲醯基] 胺基丨-1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧龜胺； 410. Ν-(2-氯窄基）-3-{[4-（4-曱基哌畊-1-基）苯曱醯基] 79 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 胺基丨-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 411· N-(2 -曱氧基罕基）-3-{[4-（4-曱基哌嗜-1-基）苯甲 醯基]胺基} - 1 Η -噻吩并[2 , 3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 412. Ν-(2-甲基苄基）-3-{[4- (4-甲基哌畊-1-基）苯曱醯 基]胺基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 413· Ν-(3-氟窄基）-3-{[4-(4 -曱基哌畊-卜基）苯甲醯基] 胺基卜1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 414. Ν-(3 -甲氧基罕基）-3-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯曱 醯基]胺基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]咄唑-5 -羧醯胺； 415. Ν-(3-甲基芊基）-3 - {[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯甲醯 基]胺基} - 1 Η -噻吩并[2 , 3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 416· Ν-(4-氟辛基）-3-{[4-(4 -甲基哌畊-1-基）苯甲醯基] 胺基丨-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 417· Ν-(4-氯窄基）-3-{[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯曱醯基] 胺基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 418. Ν-(4-甲氧基窄基）-3 - {[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯甲 醢基]胺基} - 1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唆-5 -敌醯胺； 419. Ν-(4-甲基苄基）-3-{[4-（4-甲基哌畊-1-基）苯曱醯 基]胺基} _ 1 Η - σ塞吩并[2 , 3 _ c ] 0比σ坐-5 -叛酿胺； 420· Ν-(3-氣辛基）-3-{[4 -（4-甲基哌畊-1-基）苯甲醯基] 胺基} - 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 111比吐-5 -魏醯胺； 4 2 1 · Ν -苄基-3 - [( 4 -嗎啉- 4 -基苯甲醯基）胺基]-1 Η -噻吩 并[2，3 - c ]吼嗤-5 -叛醯胺； 422. Ν-(2-敗窄基）_3-[(4-嗎琳_4-基苯曱酿基）胺 80 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 基]-1 Η - °塞吩并[2，3 - c ]吼唑-5 -羧醯胺； 423. N_(2 -氣窄基）_3 - [(4-嗎琳-4-基苯曱酿基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ坐-5 -叛SE胺； 424. Ν-(2 -甲氧基苄基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯曱醯基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -緩醯胺； 425. Ν-(2-甲基苄基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯曱醯基）胺 基]_ 1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比σ坐-5 -叛醯胺； 426· Ν-(3_氟苄基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯甲醯基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] p比°坐-5 -魏醯胺； 427. N-(3-曱氧基苄基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯曱醯基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比唾-5 -敌醢胺； 428. Ν-(3-甲基芊基）-3-[(4-嗎啉-4-基苯甲醯基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼°坐-5 -叛醯胺； 429. Ν -（4 -氟苄基）-3 - [(4 -嗎啉-4-基苯曱醯基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ]吼σ圭-5 -魏醯胺； 430. Ν -（4 -氣亨基）-3-[(4-嗎琳- 4-基苯甲酿基）胺 基]-1 Η -嚷吩并[2，3 - c ]吼唆-5 -叛醯胺； 431. Ν-(4 -曱氧基亨基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯曱醯基）胺 基]-1 Η - 17塞吩并[2，3 - c ]吼吐-5 -敌S篮胺； 432. Ν-(4-曱基苄基）-3-[(4 -嗎啉-4-基苯曱醯基）胺基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] °比σ坐-5 -敌醢胺； 433. Ν -（3-氣辛基）~~3-[(4-嗎琳_4-基苯甲酿基）胺 基]-1 Η - σ塞吩并[2，3 - c ] 口比嗤-5 -叛醯胺。 81 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201

Claims (1)

1. 200413383 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I )二環-σ比ϋ坐化合物：

   其中 X為NR’ 、0、S、S0或S〇2之基團； R及R i各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R’ 、-C0NHR’ 、 -CONR’ R” 、-S〇2R’ 、-S(hNHR，或- S〇2NR’ R” ；其中 R， 及R”各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支C! - C 6烷基、雜環基、芳基或芳基 - C 1 - C 6 院基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自-R’ 、-CH2〇R’ 及 0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為S或0 ; R 為-C0NHR’ ； Ri % -C0R, 、-C0NHR’ 、-CONR’ R” 、 -SO2NHR’ 或- SO2NR’ R” ，其中R’ 及R” 各自為相同或相 異，且係選自氫或選擇性經取代之直鏈或分支C! - C 6烷基、 芳基及芳基Ci-Ce烷基；R2為氫；或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為S ; R為 -C0NHR’ ；Ri 為-C0NHR’ 或- CONR’ R” ，其中 R’ 及 R” 各自為相同或相異，且係選自氫或選擇性經取代之直鏈或 82 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 分支Ci-Ce烷基、芳基及芳基C!-c6烷基；R2為氫；或其醫 藥上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第1項之化合物之式（I )化合物或其 醫藥上可接受之鹽，其係如實施例6之定義。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物之式（I )化合物或其 醫藥上可接受之鹽，其為3 -胺基-1 Η -噻吩并[2，3 - c ]吼唑 -5-羧酸第三丁酯。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其定義之式（I )化 合物或其醫藥上可接受之鹽，係用作為藥物。 7 . —種如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其醫藥 上可接受之鹽之用途，其係用於製造藥物，該藥物係用於 治療患有因蛋白質激酶活性改變（失調）所引起及/或關聯 之疾病病人。 8 . —種治療患有由蛋白質激酶活性改變（失調）所引起 的及/或關聯的疾病之哺乳類包括人類之方法，該方法包含 對有需要之哺乳類投予治療有效量之式（I )雙環吼唑化合 物，或其醫藥上可接受之鹽且定義如申請專利範圍第1項。 9 .如申請專利範圍第8項之方法，其中該由蛋白質激酶 活性改變所引起及/或關聯之疾病係選自癌症、細胞增生病 症、阿茲海默氏病、病毒感染、自體免疫病及神經退化病 症。 1 0 .如申請專利範圍第9項之方法，其中該癌症係選自 癌瘤、鱗狀細胞癌、骨髓細胞系及淋巴細胞系之造血系統 腫瘤、間葉來源之腫瘤、中樞神經系統及周邊神經系統腫 83 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 瘤、黑素瘤、精細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素沉著性乾 皮病、角化黃瘤、曱狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤組成的組 群。 11 .如申請專利範圍第9項之方法，其中該細胞增生病 症係選自良性攝護腺肥大、家族性腺瘤病、息肉、神經纖 維瘤病、乾癬、動脈粥狀硬化相關之血管平滑肌增生、肺 纖維硬化、關節炎、腎絲球體腎炎以及術後血管狹窄及血 管再狹窄組成的組群。 1 2 .如申請專利範圍第8項之方法，其提供腫瘤血管新 生抑制以及腫瘤轉移抑制作用。 1 3 . —種如申請專利範圍第1項定義之式（I )化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造藥物，該藥物用 於接受同時、分開或循序抗癌治療病人，治療因蛋白質激 酶活性改變及/或蛋白質激酶活性改變關聯之疾病。 1 4. 一種製備本發明之式（I )化合物及其醫藥上可接受 之鹽之方法，該方法包含： a )式（I I )化合物

   其中R !、R 2及X定義如申請專利範圍第1項，以及R 3為低 碳烷基與肼或肼鹽反應，因而獲得式（I )化合物，其中R 為氫以及Ri、R2及X定義如前；以及若有所需， b )將如此所得式（I )化合物轉成另一種式（I )化合物，其中 84 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 R非為氫原子；及/或若有所需，將式（I)化合物轉成其醫 藥上可接受之鹽，及/或將式（I)化合物之鹽轉成其自由態 化合物。 15. —種組合化學存庫，包含複數個式（VIII)成員 樹脂

   其中 X為NR’ 、0、S、S0或S〇2之基團； R及R!各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R， 、 -COR， 、 -C00R， 、 -C0NHR，、 - CONR’ R” > -S〇2R, 、-S〇2NHR，或-S 0 2 N R ’ R ” ；其中 R ’ 及R ” 各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支Ci-Ce烷基、雜環基、芳基或芳基 - C 1 - C 6 烧基； R2為選擇性經取代之基團，其係選自R’ 、-CH2OR’及0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之存庫，其中該樹脂為聚苯 乙烯樹脂例如異氰酸甲酯聚苯乙烯樹脂。 1 7 . —種化合物之化學存庫，包含兩種或多種式（I )衍生 85 312/發明說明書(補件)/92-11/92120201 200413383

   Ri 其中 X為NR’ 、0、S、SO或S〇2之基團； R及R!各自為相同或相異，分別係選自氫或選擇性經取代 之基團，其係選自 R’ 、-C0R’ 、-C00R’ 、-C0NHR’ 、 -CONR’ R”、-S〇2R’ 、_S〇2NHR’ 或-S〇2NR’ R” ；其中 R’ 及R ”各自為相同或相異且係分別選自氫或選擇性地進一 步經取代之直鏈或分支Ci-Ce烷基、雜環基、芳基或芳基 - C 1 - C 6 烧基； 1?2為選擇性經取代之基團，其係選自R’ 、CH2〇R’ 及0R’ ，其中R’定義如前；及其醫藥上可接受之鹽。 86 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201 200413383 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R I NH

   His > 312/發明說明書(補件)/92-11 /92120201