JP2009501756A - キナーゼ阻害剤として有用な1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
(式中、Aは、アリールまたはヘテロアリール環であり、環上の置換基−NHZR5は、CONHリンカーに対してオルト位にあり、R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または有機基を表し、R4は、水素もしくはハロゲン原子または有機基であり、Zは、直接結合、>C=Oまたは−C(=O)NH−であり、R5は、水素または有機基である。)、またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩が提供される。これらを調製する方法、およびこれらを含む医薬組成物も開示される。本発明の化合物は、癌のようなプロテインキナーゼ活性の調節異常に関連する疾患の治療、療法において有用である可能性がある。
Description
本発明の一目的は、プロテインキナーゼ活性、より詳細にはAuroraキナーゼ活性またはIGF−1R活性の調節異常に起因するおよび/または関連する疾患の大多数に対する薬剤として治療に有用な化合物を提供することである。
Aは、アリールまたはヘテロアリール環であり、この環上の置換基−NHZR5は、CONHリンカーに対してオルト位にあり、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキルまたは基−CONH2、−CH2OR’もしくは−CH2NR’R’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と共に、R1およびR2はC3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、R’およびR’’は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル基を表し、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素原子と共に下式の複素環を形成してもよく
R3は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノおよびC1−C3アルコキシから選択される基であり、
R4は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)、(モルホリノ−4−イル)、(アゼチジン−1−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)メチル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)メチル、(モルホリノ−4−イル)メチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)メチル、(C1−C6アルキルアミノ)メチルおよび(C1−C6ジアルキルアミノ)メチルから選択される基であり、
Zは、直接結合、>C=O、または−C(=O)NH−であり、
R5は、水素、またはC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、および飽和へテロアリールから選択される場合により置換されている基である。]
またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩を提供する。
プロテインキナーゼ阻害剤として、いくつかの複素環化合物が当分野で知られている。例として、2−カルボキサミド−ピラゾールおよび2−ウレイド−ピラゾール誘導体が、国際特許出願WO01/12189、WO01/12188、WO02/48114、およびWO02/70515(すべてPharmacia Italia SpAの名義である)にプロテインキナーゼ阻害剤として開示されている。
a)式(II)の化合物(式中、Alkは直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル基を表す。)を、
f)得られた上に定義された式(X)の化合物のt−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
g)得られた式(XII)の化合物(式中、A、R4、R5、およびQは上に定義されたとおりであり、Zは上の式(I)に定義されたとおりである。)を、
j)上に定義された式(VI)の化合物のt−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
k)得られた式(XV)の化合物(式中、A、R4、およびQは上に定義されたとおりである。)を、
l)得られた式(XVI)の化合物(式中、A、R1、R2、R3、R4、およびQは上に定義されたとおりである。)のニトロ基を還元し、さらに
m’)上に定義された式(XVII)の化合物を、適切な還元剤の存在下、上に定義された式(XI)のカルボニル化合物で処理して、上に定義された式(XIV)の化合物(式中、Zは直接結合である。)を得、最後に、得られた上に記載の式(XIV)の化合物をステップi)で脱保護することによって得ることもできる。
式(I)の化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として、より詳細にはAuroraキナーゼ阻害剤またはIGF−R1阻害剤として活性であり、したがって、例えば腫瘍細胞の調節されていない増殖を制限するのに有用である。
アッセイに用いた緩衝液/成分は以下のとおりであった。キナーゼ緩衝液(緩衝液KB)は、50mM HEPES、3mM MnCl2、1mM DTT、3μM Na3VO4、pH7.9で構成された。酵素緩衝液(緩衝液EB)は、0.6mg/mlのBSA(ウシ血清アルブミン)を含有する緩衝液KBで構成された。SPAシンチレーションビーズ(製品コード番号RPNQ0007、Amersham Biosciences、Piscataway、NJ USA)を、32mM EDTA、500μM非標識ATPおよび0.1% Triton X−100を含有するPBS中の10mg/ml懸濁液として調製した。この調剤を、以下「SPAビーズ懸濁液」と呼ぶ。アッセイ当日、反応速度を線形化するために、IGF−1Rを予めリン酸化した。これを達成するために、所望量の酵素を、28℃で30分間、100μM非標識ATPを含有する緩衝液EB中、酵素濃度1050nMで温置した。前温置後、アッセイ直前に、16.5容量の緩衝液KBを添加することによって、予めリン酸化したIGF−1Rキナーゼ調剤を、酵素濃度60nMに希釈した。この希釈した予めリン酸化された酵素を、以下「酵素ミックス」と呼ぶ。
MCF−7細胞(ATCC番号 HTB−22)を、E−MEM培地(MEM+Earle’s BSS+2mMグルタミン+0.1mM非必須アミノ酸)+10%FCS中、2×10^5細胞/ウェルで12ウェル組織培養プレートに播種し、37℃、5%CO2、100%相対湿度で一晩温置した。その後、E−MEM+10%FCSをE−MEM+0.1%BSAに交換して、細胞を飢餓させ、一晩温置した。この温置後、ウェルを37℃で1時間、所望濃度の化合物で処理し、次いで、37℃で10分間、10nMの組換えヒトIGF−1(Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)で刺激した。その後、細胞をPBSで洗浄し、細胞溶解緩衝液(M−PER 哺乳類タンパク質抽出試薬[製品番号78501、Pierce、Rockford、IL、USA]+10mM EDTA+プロテアーゼ阻害剤カクテル[Sigma−Aldrich 製品番号P8340]+ホスファターゼ阻害剤カクテル[Sigma−Aldrich 製品番号P2850+P5726])100μl/ウェルで溶解した。細胞溶解物を10000×gで5分間、遠心分離によって除去し、除去した溶解物タンパク質10μg/レーンを、MOPS泳動用緩衝液を用いてNuPAGEゲル(NuPAGE4−12% 10レーン Bis−Trisゲル、Invitrogen)で泳動し、その後、Mini PROTEAN IIチャンバー(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA、USA)を用いて、Hybond−ECLニトロセルロースフィルター(Amersham Biosciences、Little Chalfont、Buckinghamshire、UK)に移した。転移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキング用緩衝液(TBS+5%BSA+0.15%Tween20)中で1時間温置し、リン酸化IGF−1Rの検出には、1/1000ウサギ抗ホスホIGF−1R Tyr1131/InsR Tyr1146抗体(製品番号3021、Cell Signaling Technology、Beverly、MA、USA)、または総IGF−1Rβ鎖の検出には、1/1000希釈ウサギIGF−Irβ(H−60)抗体(製品番号sc−9038、Santa Cruz Biotechnology,Inc.、Santa Cruz、CA、USA)を含有する同じ緩衝液で2時間プローブした。いずれの場合も、その後、TBS+0.15%Tween20を数回換えて、30分間フィルターを洗浄し、1/5000希釈西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗ウサギIgG(Amersham、製品番号NA934)を含有する洗浄緩衝液中で1時間温置し、その後再び洗浄し、製造者の推奨に従ってECL化学発光システム(Amersham)を用いて発光させた。他に記載のないかぎり、用いた試薬は、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、USA製であった。
正常ヒト皮膚線維芽細胞(NHDF)の増殖因子刺激に対する応答によるS6リボソームタンパク質のリン酸化を用いて、細胞においてIGF−1によるシグナル伝達を阻害する化合物の効力、ならびにEGFおよびPDGF刺激に対する選択性を評価した。PromoCell(Heidelberg、Germany)から入手したNHDF細胞を、完全線維芽細胞増殖培地(PromoCell)において、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。アッセイのために、NHDFを、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する無血清培地中5000細胞/ウェルの密度で、384ウェル組織培養プレート(透明平底黒色プレート、Matrix Technologies Inc.、Hudson、NH、USA)に播種し、5日間温置した。飢餓細胞を所望用量の化合物で1時間処理し、その後、10nM IGF−1(Invitrogen Corp.、CA、USA)、10nM EGF(Gibco BRL、USA)、または1nM PDGF−B/B(Roche Diagnostics GmbH、Germany)でさらに2時間刺激した。その後、細胞を室温で20分間、PBS/3.7%パラホルムアルデヒドに固定し、PBSで2回洗浄し、PBS/0.3%TritonX−100で15分間透過処理した。次いで、ウェルをPBS/1%無脂粉乳(Bio−Rad Laboratories、Hercules、CA、USA)で1時間飽和し、その後、37℃で1時間、PBS/1%乳/0.3%Tween20中1/200希釈の抗ホスホ−S6(Ser235/236)抗体(Cell Signaling Technology、Beverly、MA、USA、カタログ番号2211)でプローブした。次いで、ウェルをPBSで2回洗浄し、PBS/1%乳/0.3%Tween20+1μg/ml DAPI(4,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール)+1/500ヤギ抗ウサギCy5(商標)標識二次抗体(Amersham Biosciences、Little Chalfont、Buckinghamshire、UK)と共に、37℃で1時間温置した。その後、ウェルをPBSで2回洗浄し、免疫蛍光分析のために各ウェルにPBS40μlを残した。Cellomics ArrayScan(商標) IV計器(Cellomics、Pittsburgh、USA)を用いて、DAPIおよびCy5(商標)チャンネルの蛍光画像を自動的に獲得し、保存し、分析し、Cellomics Cytotoxicity Algorithmを用いて、10フィールド/ウェルの各細胞に関して、ホスホ−S6に関連する細胞質の蛍光を定量し(Cy5(商標)シグナルパラメータ:「Mean Lyso Mass−pH」)、最終的に平均集団値として表した。他に記載のないかぎり、試薬はSigma−Aldrich、St.Louis、MO、USAから得た。
キナーゼ反応:最終容量30μlの緩衝液(HEPES 50mM pH7.0、MgCl2 10mM、1mM DTT、0.2mg/ml BSA、3μM オルトバナジン酸塩)中の8μMビオチン化ペプチド(LRRWSLGの4反復)、10μM ATP(0.5uCiP33γ−ATP)、7.5ngAurora2、阻害剤を、96ウェルU底プレートの各ウェルに添加した。室温で60分間温置した後、反応を停止し、ビーズ懸濁液100μlを添加してビオチン化ペプチドを捕捉した。
層化:5M CsCl100μlを各ウェルに添加し、4時間放置し、その後、Top−Count計器で放射能をカウントした。
IC50の決定:0.0015から10μMの種々の濃度で阻害剤を試験した。実験データは、4パラメータのロジスティック方程式を用い、コンピュータプログラムGraphPad Prizmで分析した。
y=最低値+(最高値−最低値)/(1+10∧((logIC50−x)*傾き
式中、xは阻害剤濃度の対数であり、yは応答である;yは最低値から始まり、シグモイド状に最高値に向かう。
Kiの算出:
実験方法:反応は、3.7nMの酵素、ヒストン、およびATP(冷ATP/標識ATPの定数比 1/3000)を含有する緩衝液(10mM Tris、pH7.5、10mM MgCl2、0.2mg/ml BSA、7.5mM DTT)中で行った。EDTAで反応を停止し、基質をリン酸膜(phosphomembrane)(Millipore製のマルチスクリーン96ウェルプレート)に捕捉した。広範に洗浄した後、マルチスクリーンプレートをトップカウンターで読み取った。ATPおよびヒストンの各濃度のコントロール(ゼロ時点)を測定した。
実験計画:4つのATP、基質(ヒストン)、および阻害剤濃度で反応速度を測定する。それぞれATPおよび基質のKm値、ならびに阻害剤IC50値に基づいて(KmまたはIC50値の0.3、1、3、9倍)、80ポイントの濃度マトリクスを設計した。阻害剤不在下、ならびに種々のATPおよび基質濃度での時間経過予備実験によって、Ki決定実験の反応線形範囲において単一の終点時間(10分)を選択することが可能になる。
反応速度パラメータの推定:完全なデータセット(80ポイント)を用い、[Eq.1](ATPに対する競合的阻害剤、ランダム機構)を用いる同時非線形最小二乗回帰法によって、反応速度パラメータを推定した。
ヒト結腸癌細胞系HCT−116を、10%FCS(EuroClone、Italy)、2mM L−グルタミン、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したF12培地(Gibco)を用いて、24ウェルプレート(Costar)に5000細胞/cm2で播種し、37℃、5%CO2、96%相対湿度で維持した。翌日、DMSO中10mM原液から開始して、適切な希釈の化合物5μlを用い、プレートを二重反復で処理した。各プレートには2つの未処理コントロールウェルが含まれた。処理の72時間後、培地を取り除き、0.05%(w/v)トリプシン、0.02%(w/v)EDTA(Gibco)0.5mlを用いて、細胞を各ウェルから剥がした。試料をIsoton(Coulter)9.5mlで希釈し、Multisizer3細胞カウンター(Beckman Coulter)を用いてカウントした。データはコントロールウェルに対するパーセントとして評価した。
IC50値は、マイクロソフトエクセルシグモイド曲線フィッティングを用いるLSW/データ解析によって算出した。
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、および
化合物(2)[式(I)、R1=R2=メチル;R3=2−F;R4=H;Z=CO;R5=ピロール−2−イル]
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド
下記の合成例で明示される化合物の分析において、以下のHPLC法を用いた。本明細書では、「Rt」という用語は、以下で明示されるHPLC法を用いる化合物の保持時間(分)を指す。
HPLC/MSは、996Waters PDA検出器、およびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を備えたMicromass mod.ZQシングル四重極質量分析計を装備したWaters2790 HPLCシステムを用い、Waters X Terra RP18(4.6×50mm、3.5μm)カラムで行った。移動相Aは、酢酸アンモニウム5mM緩衝液(pH5.5、酢酸/アセトニトリル95:5)であり、移動相Bは、水/アセトニトリル(5:95)であった。勾配は8分間で10から90%、B90%を2分間保持。UV検出220nmおよび254nm。流速1ml/分。注入容量10μl。フルスキャン、質量範囲100から800amu。キャピラリー電圧は2.5KVであった。ソース温度は120℃であった。コーンは10Vであった。保持時間(LC−MS Rt)は、220nmまたは254nmにおいて分で示す。質量は、m/z比として示す。
エチル4−シアノ−5−(メチルチオ)チオフェン−2−カルボキシラート(10g、44mmol)の1,4−ジオキサン(100ml)溶液に、5℃で水酸化ナトリウム水溶液(20%w/w溶液、9ml)を添加した。
LC−MS:Rt 2.4;[M+H]+200。
ジメチルアセトアミド(100ml)中の4−シアノ−5−(メチルチオ)チオフェン−2−カルボン酸(2.0g、10mmol)、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(2.25g、10mmol)、t−ブチルブロミド(54ml、480mmol)、および無水炭酸カリウム(36g、260mmol)の混合物を60℃で6時間攪拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させて残留物を得て、これをクロマトグラフィ(溶離液 酢酸エチル/n−ヘキサン3:1)で精製して、表題化合物1.5gを得た。
LC−MS:Rt 7.4;[M+H]+256。
ジメチルホルムアミド(100ml)中のt−ブチル4−シアノ−5−(メチルチオ)チオフェン−2−カルボキシラート(1.4g、5.5mmol)およびオキソン(14.4g、21.5mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。その後、反応混合物を氷/水(400ml)に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物1.5gを得た。LC−MS:Rt 6.2;[M+H]+288。
メチルアルコール(30ml)中のt−ブチル4−シアノ−5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボキシラート(2.0g、7.0mmol)およびヒドラジン水和物(1.7ml)の混合物を60℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィによる精製によって(n−ヘキサン/酢酸エチル3:2)、表題化合物1gを得た。
LC−MS:Rt 5.6;[M+H]+240。
メチルアルコール(15ml)中のt−ブチル4−シアノ−5−ヒドラジノチオフェン−2−カルボキシラート(1.0g、4.2mmol)および塩酸(0.7ml、37%溶液)の混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、表題化合物0.9gを得た。
LC−MS:Rt 4.5;[M+H]+240。
THF(300ml)中のt−ブチル3−アミノ−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキシラート(12.0g、50.2mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA、51.5ml、301mmol)の混合物に、温度を−5から10℃の間に維持しながら、クロロ炭酸エチル(4.90ml、51.7mmol)のテトラヒドロフラン(THF、60ml)溶液をゆっくりと添加した。反応物を同じ温度に5分間保ち、その後、室温に到達させた。得られた混合物を真空下で蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(AcOEt)と水で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗製材料をジエチルエーテルで摩砕し、白色固体として表題化合物13.7gを得た。
LC−MS:Rt 5.57;[M+H]+312。
LC−MS:Rt 7.48;[M+H]+461
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.40(d,J=7.07Hz,3H)1.57(s,9H)4.50(d,J=7.07Hz,2H)7.77−7.87(m,2H)7.87−7.95(m,1H)8.03(s,1H)8.15−8.23(m,1H)12.14(s,1H)
LC−MS:Rt 4.21;[M+H]+559;
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.40(t,3H)1.56(s,9H)2.25(s,3H)2.40−2.50(m,4H)3.30−3.45(m,4H)4.50(q,2H)7.25(dd,1H)7.47(dd,1H)7.69(d,1H)7.96(s,1H)11.93(s,1H)。
LC−MS:Rt 7.9;[M+H]+431。
[M+H]+529
LC−MS:Rt 6.18;[M+H]+359。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.54(s,9H)6.45−6.54(m,1H)6.73−6.87(m,2H)7.69−7.80(m,1H)7.92(s,1H)10.83(s,1H)12.93(s,1H)
[M+H]+457;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.53(s,9H)2.28(s,3H)2.43−2.59(m,4H)3.17−3.28(m,4H)6.13−6.31(m,2H)6.57(br.s.,2H)7.68(d,J=9.02Hz,1H)7.90(s,1H)10.49(br.s.,1H)12.87(br.s.,1H)
LC−MS:Rt 8.33;[M+H]+524;
3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+540;
3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+543;
3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+539;
3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+525;
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+567。
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+622;
3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+638;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+641;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+637;
3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+623;
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸5−t−ブチルエステル1−エチルエステル、[M+H]+665。
LC−MS:Rt 6.8;[M+H]+452。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.56(s,9H)6.14−6.25(m,1H)6.76−6.84(m,1H)6.99−7.09(m,1H)7.16−7.26(m,1H)7.55−7.69(m,1H)7.99(s,1H)8.01−8.09(m,1H)8.50−8.59(m,1H)11.43(s,1H)11.60−11.69(m,1H)11.80−11.91(m,1H)13.08(s,1H)
3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+484;
3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+487;
3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+483;
3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+469;
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+511;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+566;
3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+582;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+585;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+581;
3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+567および
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1,5−ジカルボン酸1−エチルエステル、[M+H]+609。
3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+601;
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+604;
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+600;
3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+586;
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+628;
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+683;
3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ}−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+699;
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+702;
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+698;
3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+684;
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+726;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、LC−MS:Rt 7.38、[M+H]+603;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+619;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+622;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+618;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+604;
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+646;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+701;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+717;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+720;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+716;
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+702および
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−チエノ[2,3−]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+744。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.68(s,6H)6.13−6.23(m,1H)6.85−6.97(m,1H)6.98−7.06(m,1H)7.15−7.26(m,J=7.19Hz,2H)7.26−7.36(m,2H)7.36−7.45(m,2H)7.57−7.69(m,1H)8.01−8.12(m,1H)8.18(s,1H)8.56−8.61(m,1H)8.63(s,1H)11.33(s,1H)11.69−11.81(m,1H)11.80−11.89(m,1H)。
LC−MS:Rt 6.27;[M+H]+531、
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.64−1.86(m,6H)6.12−6.24(m,1H)6.87−6.96(m,1H)6.98−7.03(m,1H)7.05−7.23(m,3H)7.23−7.34(m,1H)7.35−7.44(m,1H)7.54−7.64(m,1H)8.05−8.11(m,1H)8.14(s,1H)8.55−8.67(m,2H)11.43(なし、1H)11.81(s,3H)13.01(br.s,1H);
3−[2−((E)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エノイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+529、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)1.94(s,3H)6.92−7.06(m,1H)7.11−7.20(m,1H)7.24−7.32(m,2H)7.32−7.43(m,3H)7.43−7.52(m,1H)8.21(s,1H)8.25−8.36(m,1H)8.48(br.s.,1H)10.94(br.s.,1H)12.05(br.s.,1H)12.71(br.s.,1H);
3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+532、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.59−1.75(m,8H)1.77−1.87(m,2H)2.59−2.73(m,1H)3.36−3.44(m,2H)3.83−3.94(m,2H)7.14−7.27(m,2H)7.27−7.34(m,2H)7.35−7.43(m,2H)7.53−7.62(m,1H)7.89−7.99(m,1H)8.15(s,1H)8.30−8.37(m,1H)8.61(br.s.,1H)10.89(br.s.,1H)11.23(br.s.,1H)12.92(br.s.,1H);
3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+528;
3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+514、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)6.70(dd,J=3.54、1.71Hz,1H)7.12−7.22(m,1H)7.22−7.34(m,4H)7.33−7.41(m,2H)7.57−7.67(m,1H)7.89−7.97(m,1H)7.99−8.07(m,1H)8.09(s,1H)8.49−8.65(m,2H)11.35(br.s.,1H)11.83(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H);
3−{2−[(フラン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+514、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)6.88−6.93(m,1H)7.13−7.21(m,1H)7.23−7.32(m,3H)7.34−7.41(m,2H)7.56−7.68(m,1H)7.77−7.82(m,1H)8.01−8.09(m,1H)8.15(br.s.,1H)8.39−8.41(m,1H)8.42−8.50(m,1H)8.57(s,1H)11.32(br.s.,1H)11.58(br.s.,1H)12.94(br.s.,1H);
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+556、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.32(t,J=7.19Hz,1H)1.67(s,6H)2.21(s,3H)4.46(q,J=7.07Hz,2H)6.74(s,1H)7.14−7.22(m,1H)7.24−7.34(m,3H)7.34−7.42(m,2H)7.59−7.70(m,1H)8.02−8.10(m,1H)8.19(s,1H)8.43−8.51(m,1H)8.64(br.s.,1H)11.33(br.s.,1H)12.95(br.s.,1H);
3−(2−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+490、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.15(d,6H)1.67(s,6H)2.54−2.67(m,1H)7.14−7.26(m,2H)7.26−7.34(m,2H)7.34−7.43(m,2H)7.52−7.63(m,1H)7.87−7.98(m,1H)8.11(br.s.,1H)8.27−8.35(m,1H)8.57(s,1H)10.78(br.s.,1H)11.20(br.s.,1H)12.90(br.s.,1H);
3−{2−[(2−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+528、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.65(s,6H)4.10(s,3H)6.97(s,1H)7.13−7.21(m,1H)7.25−7.33(m,3H)7.34−7.40(m,2H)7.50(s,1H)7.59−7.70(m,1H)7.99−8.09(m,1H)8.13(br.s.,1H)8.35−8.48(m,1H)8.57(s,1H)11.33(br.s.,1H)11.78(br.s.,1H)12.92(br.s.,1H);
3−{2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+528、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.65(s,6H)3.93(s,3H)6.76(d,J=2.32Hz,1H)7.14−7.20(m,1H)7.20−7.33(m,3H)7.34−7.39(m,2H)7.57−7.65(m,1H)7.84(d,J=2.32Hz,1H)7.91−8.01(m,1H)8.12(br.s.,1H)8.59−8.66(m,2H)11.28(br.s.,1H)11.66(s,1H)12.93(br.s.,1H);
3−{2−[(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+527、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)3.91(s,3H)6.06−6.12(m,1H)6.89−6.95(m,1H)7.02−7.08(m,1H)7.12−7.25(m,2H)7.25−7.33(m,2H)7.33−7.42(m,2H)7.54−7.66(m,1H)7.99−8.08(m,1H)8.13(br.s.,1H)8.49−8.66(m,2H)11.31(br.s.,1H)11.69(br.s.,1H)12.94(br.s.,1H);
3−{2−[(チアゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+531、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.65(s,6H)7.14−7.21(m,1H)7.25−7.32(m,3H)7.34−7.40(m,2H)7.61−7.68(m,1H)7.94−7.99(m,1H)8.06(br.s.,1H)8.54(d,J=1.95Hz,1H)8.57(s,1H)8.64−8.70(m,1H)9.22(d,1H)11.31(br.s.,1H)12.06(s,1H)12.92(br.s.,1H);
3−{2−[(1H−ピロール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+513、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)6.51−6.57(m,1H)6.79−6.85(m,1H)7.12−7.22(m,2H)7.24−7.32(m,2H)7.34−7.40(m,2H)7.40−7.43(m,1H)7.53−7.64(m,1H)7.98−8.06(m,1H)8.14(s,1H)8.56−8.67(m,2H)11.27(s,1H)11.36(br.s.,1H)11.52(s,1H)12.94(s,1H);
3−{2−[(1H−イミダゾール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+514、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)7.11−7.15(m,1H)7.15−7.22(m,1H)7.24−7.35(m,3H)7.35−7.42(m,3H)7.59−7.72(m,1H)7.91−8.02(m,1H)8.09(s,1H)8.57−8.69(m,2H)11.31(s,1H)11.91(s,1H)12.93(s,1H)13.32(br.s.,1H);
3−(2−ベンゾイルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+524、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)7.14−7.24(m,1H)7.26−7.35(m,3H)7.35−7.42(m,2H)7.54−7.73(m、5H)7.96−8.03(m,2H)8.04−8.12(m,1H)8.16(br.s.,1H)8.60(s,1H)11.36(br.s.,1H)11.98(br.s.,1H)12.95(s,1H);
3−{2−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボニル−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+528、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)4.02(s,3H)7.07−7.08(m,J=0.98Hz,1H)7.15−7.21(m,1H)7.24−7.33(m,3H)7.36−7.41(m,2H)7.45(d,J=0.61Hz,1H)7.58−7.68(m,1H)7.91−8.00(m,1H)8.07(br.s.,1H)8.54−8.66(m,2H)11.31(br.s.,1H)11.94(s,1H)12.93(br.s.,1H);
3−(2−フェニルアセチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+538、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.68(s,6H)3.76(s,2H)7.15−7.26(m,3H)7.26−7.34(m,4H)7.35−7.44(m,4H)7.52−7.59(m,1H)7.86−7.93(m,1H)8.18(s,1H)8.22−8.29(m,1H)8.63(s,1H)10.80(s,1H)11.23(s,1H)12.90(s,1H);
3−{2−[(チオフェン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+530、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)7.16−7.21(m,1H)7.21−7.23(m,1H)7.26−7.33(m,3H)7.36−7.42(m,2H)7.65(t,J=8.17Hz,1H)7.86(d,J=3.78Hz,1H)7.90(dd,J=4.94、0.91Hz,1H)8.08(d,J=7.93Hz,1H)8.18(s,1H)8.49(d,J=8.17Hz,1H)8.61(s,1H)11.37(s,1H)12.00(br.s.,1H)12.95(s,1H);
3−{2−[(チオフェン−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+530、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.68(s,6H)7.15−7.22(m,1H)7.25−7.33(m,3H)7.36−7.42(m,2H)7.59(dd,1H)7.62−7.68(m,1H)7.68(dd,1H)8.04−8.12(m,1H)8.19(s,1H)8.34(dd,1H)8.51−8.59(m,1H)8.62(br.s.,1H)11.37(br.s.,1H)11.88(br.s.,1H)12.96(br.s.,1H);
3−{2−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+528、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)2.29(s,3H)6.52(s,1H)7.13−7.27(m,2H)7.26−7.34(m,2H)7.34−7.42(m,2H)7.55−7.67(m,1H)7.88−8.00(m,1H)8.08(s,1H)8.57−8.70(m,2H)11.28(br.s.,1H)11.68(br.s.,1H)12.92(br.s.,1H)13.05(br.s.,1H);
3−(2−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+462、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.67(s,6H)2.12(s,3H)7.11−7.26(m,2H)7.27−7.34(m,2H)7.35−7.43(m,2H)7.52−7.61(m,1H)7.82−7.92(m,1H)8.08−8.28(m,2H)8.60(br.s.,1H)10.57(br.s.,1H)11.21(br.s.,1H)12.88(br.s.,1H);
3−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+504、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.35−1.50(m,2H)1.67(s,6H)1.90−2.04(m,2H)3.43−3.55(m,2H)3.61−3.73(m,1H)3.80−3.94(m,2H)6.54−6.69(m,1H)6.82−6.93(m,1H)7.14−7.22(m,1H)7.25−7.33(m,2H)7.33−7.45(m,3H)7.67(d,J=7.07Hz,1H)7.77−7.87(m,1H)8.08(s,1H)8.60(br.s.,1H)10.79(br.s.,1H)12.82(br.s.,1H);
3−[2−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+542、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.65(s,6H)7.14−7.24(m,1H)7.24−7.44(m、7H)7.57−7.71(m,2H)7.88−7.96(m,1H)7.96−8.03(m,1H)8.07(s,1H)8.47−8.59(m,2H)11.31(s,1H)11.50(s,1H)12.92(s,1H);
3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+622、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.66(s,6H)2.21(s,3H)2.33−2.46(m,4H)3.19−3.27(m,4H)7.03(d,J=9.02Hz,1H)7.14−7.20(m,1H)7.20−7.26(m,1H)7.26−7.32(m,2H)7.34−7.41(m,2H)7.58−7.66(m,1H)7.86(d,J=9.02Hz,1H)8.04−8.10(m,1H)8.18(br.s.,1H)8.62(s,1H)8.66−8.71(m,1H)11.36(br.s.,1H)11.97(br.s.,1H)12.97(br.s.,1H);
3−[2−(4−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+623;
3−[2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+621;
3−[2−(4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+607;
3−[2−(2−メチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+538;
3−[2−(2−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+554;
3−[2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+538;
3−[2−(4−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+554;
3−[2−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+542;
3−{2−[(5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+546、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.72(s,6H)2.28(s,3H)6.52(s,1H)7.02−7.19(m,2H)7.18−7.31(m,2H)7.33−7.43(m,1H)7.56−7.67(m,1H)7.89−7.98(m,1H)8.08(s,1H)8.59−8.72(m,2H)11.27(br.s.,1H)11.67(br.s.,1H)12.92(br.s.,1H)13.06(br.s.,1H);
3−(2−アセチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+480、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.72(s,6H)2.10(s,3H)7.01−7.16(m,2H)7.17−7.31(m,2H)7.31−7.42(m,1H)7.48−7.60(m,1H)7.79−7.91(m,1H)8.13(s,1H)8.17−8.26(m,1H)8.65(br.s.,1H)10.56(br.s.,1H)11.18(br.s.,1H)12.86(br.s.,1H);
3−[2−((E)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エノイルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+547、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74(s,6H)1.95(s,3H)6.95−7.20(m,3H)7.21−7.31(m,1H)7.31−7.44(m,2H)7.43−7.53(m,1H)8.22(s,1H)8.27−8.37(m,1H)8.53(br.s.,1H)10.97(br.s.,1H)12.04(br.s.,1H)12.74(br.s.,1H);
3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+550、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.59−1.73(m,2H)1.73(s,6H)1.77−1.87(m,2H)2.59−2.72(m,1H)3.34−3.43(m,2H)3.85−3.94(m,2H)7.04−7.19(m,2H)7.19−7.32(m,2H)7.34−7.42(m,1H)7.53−7.62(m,1H)7.89−7.99(m,1H)8.14(s,1H)8.29−8.40(m,1H)8.66(br.s.,1H)10.91(br.s.,1H)11.23(br.s.,1H)12.91(br.s.,1H);
3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+546;
3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+532;
3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+574、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.32(t,J=7.07Hz,3H)1.73(s,6H)2.21(s,3H)4.46(q,J=7.19Hz,2H)6.74(s,1H)7.03−7.18(m,2H)7.21−7.35(m,2H)7.34−7.43(m,1H)7.59−7.70(m,1H)8.01−8.11(m,1H)8.19(s,1H)8.43−8.54(m,1H)8.70(br.s.,1H)11.34(br.s.,1H)11.75(br.s.,1H)12.95(br.s.,1H);
3−[2−((E)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エノイルアミノ)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド塩酸塩、[M+H]+627、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.69(s,6H)2.30(s,3H)2.86(s,3H)3.01−3.68(m,8H)6.92(dd,J=8.78、2.32Hz,1H)7.15−7.23(m,1H)7.27−7.34(m,2H)7.35−7.43(m,2H)8.04(d,1H)8.06(s,1H)8.12(d,J=2.44Hz,1H)8.20(s,1H)10.38(br.s.,1H)11.23(br.s.,1H)12.64(br.s.,1H);
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+630;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+626;
3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+612;
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+654;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+611;
3−[2−((E)−2−シアノ−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エノイルアミノ)−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+645;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+648;
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+644;
3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+630;
3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+672;および
3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、[M+H]+629。
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸ベンジルアミド、[M+H]+485、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm4.45(d,J=5.85Hz,1H)6.10−6.18(m,1H)6.77−6.85(m,1H)6.95−7.03(m,1H)7.15−7.29(m,1H)7.29−7.39(m、5H)7.54−7.68(m,1H)7.96−8.12(m,2H)8.48−8.60(m,1H)9.18(br.s.,1H)11.34(br.s.,1H)11.60(br.s.,1H)11.81(br.s.,1H)12.98(br.s.,1H);
3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸((R)−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+499、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.49(d,J=7.07Hz,1H)5.08−5.19(m,1H)6.13−6.20(m,1H)6.83−6.89(m,1H)6.99−7.04(m,1H)7.16−7.28(m,2H)7.29−7.37(m,2H)7.37−7.43(m,2H)7.57−7.66(m,1H)8.00−8.08(m,1H)8.16(s,1H)8.52−8.60(m,1H)8.98(d,J=7.93Hz,1H)11.33(s,1H)11.66(s,1H)11.83(br.s.,1H)12.97(s,1H)。
LC−MS:Rt 3.12;[M+H]+405。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.41(t,3H)4.50(q,2H)7.80−7.95(m,3H)8.06(s,1H)8.19(dd,1H)、12.13(s,1H)13.48(br.s,1H)
LC−MS:Rt 2.11;[M+H]+503。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.41(t,3H)2.88(s,3H)3.10−3.65(m,6H)4.15(br.s,2H)4.51(q,2H)7.36(dd 1H)7.60(d,1H)7.78(d,1H)8.00(s,1H)9.76(br.s,1H)12.01(s,1H)
LC−MS:Rt 6.67;[M+H]+522。
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm1.38(t,3H)1.69(s,6H)4.47(q,2H)7.19(t,1H)7.31(t,2H)7.39(d、2H)7.77−7.95(m,3H)8.20(br.d、1H)8.38(s,1H)8.94(s,1H)12.09(s,1H)
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル)−3−(2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル
LC−MS:Rt 6.97;[M+H]+540;
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.38(d,J=7.07Hz,3H)1.75(s,6H)4.47(d,J=7.19Hz,2H)7.04−7.19(m,2H)7.21−7.32(m,1H)7.34−7.44(m,1H)7.77−7.87(m,2H)7.87−7.96(m,1H)8.14−8.27(m,1H)8.38(s,1H)9.02(s,1H)12.08(s,1H);
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+620、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.38(d,J=7.07Hz,3H)1.68(s,6H)2.28(s,3H)2.39−2.60(m,4H)3.36−3.47(m,4H)4.48(d,J=7.07Hz,2H)7.15−7.23(m,1H)7.24−7.34(m,2H)7.35−7.43(m,2H)7.46−7.50(m,1H)7.61−7.77(m,1H)8.29(s,1H)8.91(s,1H)11.88(s,1H);
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−(2−ニトロ−4−ピロリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+605、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.38(d,J=7.07Hz,3H)1.69(s,6H)1.72−1.82(m,4H)2.40−2.60(m,4H)3.78(s,2H)4.49(d,J=7.07Hz,2H)7.16−7.22(m,1H)7.27−7.34(m,2H)7.36−7.43(m,2H)7.74−7.85(m,2H)8.06−8.12(m,1H)8.37(s,1H)8.94(s,1H)12.05(s,1H);
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−(2−ニトロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−ベンゾイルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+619、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.38(d,J=7.07Hz,3H)1.41−1.47(m,2H)1.50−1.61(m,4H)1.69(s,6H)2.35−2.45(m,4H)3.62(s,2H)4.47(d,J=7.19Hz,2H)7.14−7.24(m,1H)7.26−7.35(m,2H)7.36−7.43(m,2H)7.74−7.86(m,2H)8.05−8.12(m,1H)8.37(s,1H)8.94(s,1H)12.03(s,1H);
5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−3−(4−モルホリン−4−イルメチル−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+621、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.38(t,J=7.07Hz,3H)1.69(s,6H)3.25−3.75(m,4H)3.85(br.s.,2H)3.96(br.s.,2H)4.48(q,J=7.03Hz,2H)4.56(br.s.,1H)7.16−7.22(m,1H)7.27−7.34(m,2H)7.36−7.43(m,2H)7.92(d,J=7.93Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.37(s,1H)8.54(br.s.,1H)8.95(s,1H)9.12(br.s.,1H)11.82(br.s.,1H)12.13(s,1H);
5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+638。
LC−MS:Rt 7.12;[M+H]+492、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.39(d,J=7.07Hz,3H)1.69(s,6H)4.48(d,J=7.07Hz,2H)6.53−6.63(m,1H)6.69(br.s.,2H)6.77−6.83(m,1H)7.14−7.35(m,4H)7.36−7.43(m,2H)7.78−7.88(m,1H)8.28(s,1H)8.80(s,1H)11.33(br.s.,1H)
3−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+510、
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.39(d,J=7.07Hz,3H)1.75(s,6H)4.48(d,J=7.07Hz,2H)6.53−6.62(m,1H)6.69(br.s.,2H)6.78−6.85(m,1H)7.04−7.19(m,2H)7.20−7.32(m,2H)7.34−7.44(m,1H)7.78−7.87(m,1H)8.27(s,1H)8.87(s,1H)11.33(br.s.,1H);
3−[2−アミノ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5−(1−メチル−1−フェニル−エチルカルバモイル)−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+590。
3−[2−アミノ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−5−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチルカルバモイル]−チエノ[2,3−c]ピラゾール−1−カルボン酸エチルエステル、[M+H]+608。
Claims (24)
- 式(I)の化合物
Aは、アリールまたはヘテロアリール環であり、この環上の置換基−NHZR5は、CONHリンカーに対してオルト位にあり、
R1およびR2は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキルまたは基−CONH2、−CH2OR’もしくは−CH2NR’R’’を表し、またはこれらが結合している炭素原子と共に、R1およびR2はC3−C6シクロアルキル基を形成してもよく、R’およびR’’は、同一でありまたは異なっており、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル基を表し、またはR’およびR’’は、これらが結合している窒素原子と共に下式の複素環を形成してもよく
R3は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノおよびC1−C3アルコキシから選択される基であり、
R4は、水素もしくはハロゲン原子でありまたはヒドロキシ、直鎖もしくは分枝鎖C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6ジアルキルアミノ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)、(モルホリノ−4−イル)、(アゼチジン−1−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)メチル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)メチル、(モルホリノ−4−イル)メチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)メチル、(C1−C6アルキルアミノ)メチルおよび(C1−C6ジアルキルアミノ)メチルから選択される基であり、
Zは、直接結合、>C=O、または−C(=O)NH−であり、
R5は、水素、またはC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、C2−C6アルケニル、アリール、ヘテロアリール、および飽和へテロアリールから選択される場合により置換されている基である。]
またはこの異性体、互変異性体、担体、代謝産物、プロドラッグおよび医薬的に許容される塩。 - Aが、チエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルから選択される基である、請求項1に定義された式(I)の化合物。
- Aが、2位においてNH−Z−R5で置換され、4位において水素、ハロゲン、メトキシ、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)、(モルホリノ−4−イル)、(アゼチジン−1−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)メチル、(ピペリジン−1−イル)メチル、(1−メチル−ピペラジン−4−イル)メチル、(モルホリノ−4−イル)メチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)メチル、(C1−C6アルキルアミノ)メチルおよび(C1−C6ジアルキルアミノ)メチルから選択される基R4で置換されているフェニル環である、請求項1または2に定義された式(I)の化合物。
- Zが>C=Oである、請求項1から3に定義された式(I)の化合物。
- R1およびR2が共にメチル基でありまたはR1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共にC3−C6シクロアルキル基を形成する、請求項1に定義された式(I)の化合物。
- R3が水素またはハロゲン原子を表す、請求項1に定義された式(I)の化合物。
- 3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミドまたは3−{2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミドである、場合により医薬的に許容されるこの塩の形態である、請求項1に定義された化合物。
- i.3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+;
ii.3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+;
iii.3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
iv.3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド、[M+H]+;
v.3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
vi.3−{2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
vii.3−{2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
viii.3−{2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
ix.3−{2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
x.3−{2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
xi.3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xii.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xiii.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xiv.3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xv.3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xvi.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸(1−メチル−1−フェニル−エチル)−アミド;
xvii.3−[2−[(5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
xviii.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
xix.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
xx.3−[2−[(フラン−2−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド;
xxi.3−[2−[(2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボニル)−アミノ]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンゾイルアミノ]−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド、および
xxii.3−{4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−[(1H−ピロール−2−カルボニル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボン酸[1−(2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミド
からなる群から選択される化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - 請求項1に定義された式(I)の化合物を調製する方法であって、
a)式(II)の化合物(式中、Alkは直鎖または分枝鎖C1−C6アルキル基を表す。)を、
b)得られた式(III)の環化化合物を、
c)得られた式(IV)の化合物(式中、Qは前記保護基を表す。)を、
f)得られた上に定義された式(X)の化合物のt−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
g)得られた式(XII)の化合物(式中、A、R4、R5、およびQは上に定義されたとおりであり、Zは請求項1に定義されたとおりである。)を、
- 請求項1に定義された式(I)の化合物を調製する方法であって、
j)請求項9に定義された式(VI)の化合物のt−ブチルエステル基を選択的に加水分解すること、
k)得られた式(XV)の化合物(式中、A、R4、およびQは請求項1に定義されたとおりである。)を、
l)得られた式(XVI)の化合物(式中、A、R1、R2、R3、R4、およびQは請求項9に定義されたとおりである。)のニトロ基を還元し、さらに
m’)上に定義された式(XVII)の化合物を、適切な還元剤の存在下、請求項9に定義された式(XI)のカルボニル化合物で処理して、上に定義された式(XIV)の化合物(式中、Zは直接結合である。)を得て、最後に、得られた請求項9に記載の式(XIV)の化合物をステップi)で脱保護することを含む方法。 - プロテインキナーゼ活性の変化に起因するおよび/または関連する細胞増殖性障害を治療する方法であって、この治療を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項1に定義された式(I)の化合物を投与することを含む方法。
- AuroraキナーゼまたはIGF−1R活性の変化に起因するおよび/または関連する細胞増殖性障害を治療するための、請求項11に記載の方法。
- AuroraキナーゼがAurora2である請求項12に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、癌、アルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、および神経変性障害からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 癌が、癌腫、扁平上皮癌、骨髄系またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫、甲状腺濾胞癌ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化に伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、ならびに術後狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要としている哺乳動物を放射線治療、または少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞毒性剤と併用する化学療法レジメンに供することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 治療を必要としている哺乳動物がヒトである請求項11に記載の方法。
- Aurora2キナーゼ活性を阻害する方法であり、前記キナーゼを有効量の請求項1に定義された化合物と接触させることを含む方法。
- 治療上有効量の請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩ならびに少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む医薬組成物。
- 1種以上の化学療法剤をさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 請求項11に定義された式(I)の化合物もしくは医薬的に許容されるこの塩または請求項20に定義された医薬組成物および1種以上の化学療法剤を含む、抗癌治療において同時に、個別にまたは逐次的に使用するための、併用調剤としての製品またはキット。
- 薬剤として使用するための、請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- 抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における、請求項1に定義された式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用。
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