DE60311567T2 - Trizyklische pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor mittel - Google Patents

Trizyklische pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor mittel Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft trizyklische Pyrazolderivate, die wirksam sind als Kinaseinhibitoren und, genauer, betrifft sie trizyklische Pyrazole und analoge trizyklische heterozyklische Derivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie umfassen, und ihre Verwendung zur Herstellung von therapeutischen Wirkstoffen, insbesondere nützlich in der Behandlung von Krankheiten, die mit disregulierten Proteinkinasen in Zusammenhang stehen.
  • Besprechung des Standes der Technik
  • Die Störung von Proteinkinasen (PKs) ist das Kennzeichen von vielzähligen Krankheiten. Ein großer Teil der Onkogene und Proto-Onkogene, die in menschliche Krebserkrankungen involviert sind, kodieren für PKs. Die erhöhten Aktivitäten von PKs stehen auch in Zusammenhang mit vielen nicht-malignen Erkrankungen, wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation in Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose. PKs stehen auch in Zusammenhang mit entzündlichen Zuständen und mit der Vervielfältigung von Viren und Parasiten. PKs können auch eine größere Rolle in der Pathogenese und der Entwicklung von neurodegenerativen Krankheiten spielen.
  • Als eine allgemeine Referenz für die Störung oder Disregulation von PKs siehe, zum Beispiel, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459–465.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche nützlich sind in der Therapie als Wirkstoffe gegen eine Unmenge von Krankheiten, die durch eine disregulierte Proteinkinaseaktivität bewirkt werden und/oder damit in Zusammenhang stehen. Es ist eine andere Aufgabe, Verbindungen bereitzustellen, welche mit einer vielfältigen Proteinkinasehemmenden Aktivität ausgestattet sind. Die vorliegenden Erfinder haben nun herausgefunden, daß die Verbindungen der Erfindung, hiernach kurz als trizyklische Pyrazolderivate bezeichnet, mit einer vielfachen Proteinkinase-hemmenden Aktivität ausgestattet sind und somit in der Therapie in der Behandlung von Krankheiten, die mit disregulierten Proteinkinasen in Zusammenhang stehen, nützlich sind.
  • Genauer sind die Verbindungen dieser Erfindung nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Karzinome, wie zum Beispiel Blasen-, Brust-, Colon-, Nieren-, Leber-, Lungen-, einschließlich kleinzelligem Karzinom, Oesophagus-, Gallenblasen-, Eierstock-, Pankreas-, Magen-, Zervix-, Schilddrüsen-, Prostata-, und Haut-, einschließlich Plattenepithelkarzinom; haematopoietische Tumore lymphoiden Ursprungs, einschließlich Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, akuter lymphoblastischer Leukämie, B-Zell-Lymphom, T-Zell-Lymphom, Hodgkin's Lymphom, non-Hodgkin's Lymphom, Haarzell-Lymphom und Burkett's Lymphom; haematopoietische Tumore myeloiden Ursprungs, einschließlich akuten und chronischen myelogenen Leukämien, myelodysplastischem Syndrom und promyleozytischer Leukämie; Tumore mesenchymalen Ursprungs, einschließlich Fibrosarkom und Rhabdomyosarkom; Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, einschließlich Astrocytom, Neuroblastom, Gliom und Schwannomen; andere Tumore, einschließlich Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi Sarkom.
  • Aufgrund der Schlüsselrolle der PKs in der Regulierung der zellulären Proliferation, sind diese Verbindungen auch nützlich in der Behandlung einer Vielzahl von zellproliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, Neurofibromatosis, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation in Zusammenhang mit Atherosklerosis, Lungenfibrose, Arthritis Glomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit nützlich sein, wie durch die Tatsache vorgeschlagen, daß cdk5 in die Phosphorylierung des Tauproteins involiert ist (J. Biochem., 117, 741–749, 1995).
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich in der Behandlung und Prävention von Strahlentherapie-induzierter oder Chemotherapie-induzierter Alopezie.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können, als Modulatoren der Apoptose, auch nützlich sein in der Behandlung von Krebs, viralen Infektionen, der Prävention der AIDS Entwicklung in HIV-infizierten Personen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Störungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können nützlich sein bei der Hemmung der Tumorangiogenese und -metastasebildung, ebenso wie in der Behandlung von Organtransplantat-Abstoßung und Host-Versus-Graft-Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich als Cyclinabhängige Kinase (cdk)-Inhibitoren und auch als Inhibitoren von anderen Proteinkinasen wie zum Beispiel Proteinkinase C in unterschiedlichen Isoformen, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, weel kinase, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek und sind somit wirksam in der Behandlung von Krankheiten, die mit anderen Proteinkinasen in Zusammenhang stehen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Mehrere Pyrazole und Analoge davon sind im Fachgebiet bekannt, zum Beispiel als synthetische Intermediate oder sogar als therapeutische Wirkstoffe.
  • Als ein Beispiel wurden Carboxamido-Pyrazole, die cdk-inhibitorische Wirksamkeit besitzen, in U.S. Patent Nr. 6,218,418 von Pevarello et al. beschrieben.
  • Pyrazole wurden für die Verwendung in der Behandlung von Entzündungen beschrieben. U.S. Patent Nr. 5,134,142 von Matsuo et al beschreibt 1,5-Diarylpyrazole und genauer 1-(4-Fluorophenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-trifluormethylpyrazol, mit anti-entzündlicher Wirksamkeit.
  • U.S. Patent Nr. 4,734,430 offenbart Benzo- und Cycloheptadipyrazole als Bronchodilatatoren;
    U.S. Patent Nr. 3,940,418 beschreibt trizyklische 4,5-Dihydrobenz[g]indazole als anti-entzündliche Wirkstoffe.
  • Zusätzlich beschreibt R. Hamilton [J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)] trizyklische 4,5-Dihydrobenz[g]indazole als antientzündliche Wirkstoffe. U.S. Patent Nr. 5,134,155 beschreibt kondensierte trizyklische Pyrazole mit einem gesättigten Ring, der das Pyrazol überbrückt, und ein Phenylradikal als HMG-CoA Reduktaseinhibitoren. Die europäische Veröffentlichung EP 477,049 , veröffentlicht am 25. März 1992, beschreibt [4,5-Dihydro-1-phenyl-1H-benz[g]indazol-3-yl]amide mit antipsychotischer Wirksamkeit. Die europäische Veröffentlichung EP 347,773 , veröffentlicht am 28. Dezember 1989, beschreibt [4,5-Diyhdro-1-phenyl-1H-benz[g]indazol-3-yl]propanamide als Immunstimulantien. M. Hashem et al [J. Med. Chem. 19, 229 (1976)] beschreibt kondensierte trizyklische Pyrazole mit einem gesättigten Ring, der das Pyrazol überbrückt, und einem Phenylradikal, als Antibiotika.
  • Bestimmte substituierte Pyrazolyl-Benzensulfonamide wurden in der Literatur als synthetische Intermediate beschrieben. Spezifisch wurde 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl] Benzensulfonamid aus einer Pyrazolinverbindung hergestellt als ein Intermediat für Verbindungen mit hypoglykämischer Wirksamkeit [R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 76, 626 (1987)]. 4-[5-[2-(4-Bromphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid wurde aus einer Pyrazolinverbindung hergestellt und beschrieben, daß es eine hypoglykämische Wirksamkeit besitzt [H. Mokhtar, Pak. J. Sci. Ind. Res., 31, 762 (1988)]. In ähnlicher Weise wurde 4-[4-Brom-5-[2-(4-chlorphenyl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl]-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid hergestellt [H. Mokhtar et al, Pak. J. Sci. Ind. Res., 34, 9 (1991)].
  • Die Phytotoxizität von Pyrazolderivaten ist beschrieben [M. Cocco et al, IL Farmaco-Ed. Sci., 40, 272 (1985)], spezifisch für 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-5-phenyl-1H-pyrazol-3,4-dicarbonsäure.
  • Die Verwendung von Styrylpyrazolestern für antidiabetische Arzneistoffe ist beschrieben [H. Mokhtar et al, Pharmazie, 33, 649–651 (1978)]. Die Verwendung von Styrylpyrazolcarbonsäuren für antidiabetische Arzneistoffe ist beschrieben [R. Soliman et al, Pharmazie, 33, 184-5 (1978)]. Die Verwendung von 4-[3,4,5-trisubstituierten-Pyrazol-1-yl]benzensulfonamiden als Intermediate für Sulfonylharnstoff-anti-diabetische Wirkstoffe ist beschrieben und spezifisch 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-3-methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure [R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 72, 1004 (1983)]. Eine Serie von 4-[3-substituierten Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamiden wurde hergestellt als Intermediate für anti-Diabeteswirkstoffe, und genauer 4-[3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid [H. Feid-Allah; Pharmazie, 36, 754 (1981)]. Zusätzlich wurde 1-(4-8Aminosulfonyl]phenyl)-5-phenylpyrazol-3-carbonsäure aus der oben beschriebenen 4-[3-Methyl-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzensulfonamid Verbindung hergestellt [R. Soliman et al, J. Pharm. Sci., 70, 602 (1981)]. WO 00/27822 offenbart trizyklische Pyrazolderivate, WO 00/59901 offenbart Dihydroindenopyrazole, WO 95/15315 offenbart Diphenylprazolverbindungen, WO 95/15317 offenbart Triphenylpyrazolverbindungen, WO 95/15318 offenbart trisubstituierte Pyrazolverbindungen udn WO 96/09293 offenbart Benz[g]indazolylderivate.
  • WO 95/15316 offenbart substituierte Pyrazolylbenzensulfamidderivate.
  • Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments bereit zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine veränderte Proteinkinaseaktivität bewirkt sind und/oder damit in Zusammenhang stehen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) dargestellt sind, an ein Säugetier, das dies benötigt:
    Figure 00060001
    worin:
    R1 in Formel (Ic) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Niederalkyl, perfluoriertem Niederalkyl, Heterocyclyl, CN, CO2R', COCF3, COR', CONR'R'', NR'R'', C (=NR') NR'R'', CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2 und CH2NHCOR'; oder
    R1 in den Formeln (Ie) und (If) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CN, CO2R', COR', CONR' R'', NR' R'', C (=NOH) NR' R'', CONHNH2, CONHOR';
    R' und R'' in Formel (Ic) sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl; oder
    R' und R'' in den Formeln (Ie) und (If) sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido oder Niederalkyl;
    A in Formel (Ic) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-; -CH2-CH2-; -CH=CH-; (CH)2-C(CH3)2); oder
    A in den Formeln (Ie), (If) und (Ig) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-; -CH=CH-; (CH2)-C(CH3)2;
    worin L jeweils unabhängig eine Einzelbindung, eine Alkylidengruppe oder eine divalente Gruppe, gewählt aus NH, NHCO, CONH, NHCONH SO2NH und NHSO2, darstellt;
    R2 ist, jeweils unabhängig, Hydrido, Alkyl, 5- bis 12-gliedriger mono- oder bizyklischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome hat, gewählt aus S, O und N, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren -(CH2)4-R3 Gruppen; oder R2 ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00070001
  • W ist ein 3- bis 7-gliedriger Ring, der ein N Heteroatom direkt an Q gebunden, und von 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome hat, gewählt aus der Gruppe bestehend aus S, SO, SO2, O, N und NR', worin R' wie oben definiert ist;
    Q ist eine divalente Gruppe, gewählt aus CO, SO2 und (CH2)n;
    R3 ist jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, OCF3, NO2, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF3, COR', CO2R', CONR'R'', SO2R', SO2NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO2R', NR'SO2NR'R'', worin R' und R'' wie oben definiert sind;
    n ist jeweils unabhängig 0, 1 oder 2;
    q ist jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    oder Isomere, Tautomere, Träger, Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung, ist die Krankheit, die bewirkt ist durch und/oder assoziiert ist mit einer veränderten Proteinkinaseaktivität, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, zellproliferativen Erkrankungen, Alzheimer'scher Krankheit, Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Spezifische Arten von Krebs, die behandelt werden können, schließen Karzinome, Plattenepithelkarzinom, haematopoietische Tumore myeloider oder lymphoider Abstammung, Tumore mesenchymalen Ursprungs, Tumore des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Osteosarkome, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthome, follikulären Schilddrüsenkrebs und Kaposi-Sarkom ein.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der oben beschriebenen Verwendung ist die zellproliferative Erkrankung gewählt aus der Gruppe bestehend aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis Polyposis, neuro-Fibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation in Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis glomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose.
  • Zusätzlich stellt die Verwendung als Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch Tumorangiogenese- und Metastasehemmung bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiter eine Verbindung bereit, die durch Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) dargestellt ist:
    Figure 00080001
    worin:
    R1 in Formel (Ic) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus perfluoriertem Niederalkyl, Heterocyclyl, CN, CO2R', COCF3, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2 und CH2NHCOR' oder
    R1 in den Formeln (Ie) und (If) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, CO2R', COR', CONR' R'', NR' R'', C(=NOH) NR'R'', CONHNH2, CONHOR';
    R' und R'' in Formel (Ic) sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl; oder
    R' und R'' in den Formeln (Ie) und (If) sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido oder Niederalkyl;
    A in Formel (Ic) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-; -CH2-CH2-; -CH=CH-; (CH2)-C(CH3)2; oder
    A in den Formeln (Ie), (If) und (Ig) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-; -CH=CH-;
    worin L jeweils unabhängig eine Einzelbindung, eine Alkylidengruppe oder eine divalente Gruppe darstellt, gewählt aus NH, NHCO, CONH, NHCONH SO2NH und NHSO2;
    R2 ist jeweils unabhängig Hydrido, Alkyl, 5- bis 12-gliedriger mono- oder bizyklischer Ring, welcher 0 bis 3 Heteroatome hat, gewählt aus S, O und N, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren -(CH2)q-R3 Gruppen; oder R2 ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
  • W ist ein 3- bis 7-gliedriger Ring, der ein N Heteroatom direkt gebunden an Q, und von 0 bis 2 zusätzliche Heteroatomen hat, gewählt aus der Gruppe bestehend aus S, SO, SO2, O, N und NR', worin R' wie oben definiert ist;
    Q ist eine divalente Gruppe gewählt aus CO, SO2 und (CH2)n;
    R3 ist jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, OCF3, NO2, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF3, COR', CO2R', CONR'R'', SO2R', SO2NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO2R', NR'SO2NR'R'', worin R' und R'' wie oben definiert sind;
    n ist jeweils unabhängig 0, 1 oder 2;
    q ist jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    oder Isomere, Tautomere, Träger, Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • So lange nicht anderweitig angegeben, schließt die vorliegende Erfindung, wenn Bezug genommen wird auf die Verbindungen der Formlen (Ic), (Ie), (If) und (Ig) per se, ebenso wie auf irgendeine pharmazeutische Zusammensetzung daraus oder auf irgendeine therapeutische Behandlung, die sie umfaßt, alle Hydrate, Solvate, Komplexe und Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Prodrugs sind jegliche kovalent gebundene Verbindungen, welche den aktiven Stammarzneistoff gemäß Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) in vivo freisetzen.
  • Wenn ein chirales Zentrum oder eine andere Form eines isomeren Zentrums in einer Verbindung der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, sollen alle Formen eines solchen Isomers oder solcher Isomere, einschließlich Enantiomere und Diastereomere, hierin abgedeckt sein. Verbindungen, die ein chirales Zentrum enthalten, können als eine racemische Mischung, eine enantiomerisch angereicherte Mischung verwendet werden, oder die racemische Mischung kann unter Verwendung von wohl bekannten Techniken getrennt werden und ein einzelnes Enantiomer kann alleine verwendet werden. In Fällen, in welchen Verbindungen ungesättigte Kohlstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen haben, liegen sowohl die cis (Z) als auch die trans (E) Isomere innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung. In Fällen, worin Verbindungen in tautomeren Formen existieren können, wie zum Beispiel keto-Enol Tautomeren, soll jede tautomere Form innerhalb dieser Erfindung eingeschlossen sein, ob sie im Gleichgewicht bestehen oder vorwiegend in einer Form.
  • Die Bedeutung von irgendeinem Substituenten bei jedem Vorkommen in Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) oder in irgendeiner Unterformel davon, ist unabhängig von seiner Bedeutung, oder von der Bedeutung von irgendwelchen anderen Substituenten, bei irgendeinem anderen Vorkommen, so lange nicht anderweitig angegeben.
  • Der Ausdruck aromatischer Ring bedarf keiner weiteren Klärung, da er sich auf jeden Ring bezieht, welcher üblicherweise als aromatisch definiert werden kann, wobei ein solcher Ausdruck in der organischen Chemie weit verbreitet ist.
  • Nicht einschränkende Beispiele für aromatische Ringe gemäß der Erfindung sind zum Beispiel Thiophen, Furan, Furazan, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol oder Isoxazol.
  • Mit dem Ausdruck Hydrido ist ein einzelnes Wasserstoffatom (H) beabsichtigt; dieses Hydridoradikal kann zum Beispiel an ein Sauerstoffatom angeheftet sein, um ein Hydroxylradikal zu bilden, oder zwei Hydridoradikale können an ein Kohlenstoffatom angeheftet sein, um ein Methylen (-CH2-) Radikal zu bilden.
  • Mit dem Ausdruck Niederalkylgruppe beabsichtigen wir jegliche gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Perfluorierte Niederalkylgruppen stehen für die oben genannten Niederalkylgruppen, die in irgendeiner der freien Positionen, an dem selben oder einem unterschiedlichen Kohlenstoffatom, durch mehr als ein Fluoratom weiter substituiert sind. Nicht einschränkende Beispiele für Perfluorierte Alkylgruppen sind zum Beispiel Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,2-Difluorethyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropyl-2-yl und dergleichen.
  • So lange nicht anderweitig in der vorliegenden Beschreibung angegeben, beabsichtigen wir mit dem Ausdruck Heterocyclyl irgendein 5- oder 6-gliedriges heterozyklisches Radikal mit von 1 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus N, O und S. Wenn nicht spezifisch anderweitig angegeben, können die genannten heterozyklischen Anteile gesättigte, teilweise ungesättigte und vollständig ungesättigte Heterozyklen umfassen; diese letzteren, auf die klar als aromatische Heterozyklen Bezug genommen wird, sind auch konventionell bekannt als heteroaromatische oder Heteroarylringe. Nicht einschränkende Beispiele dieser Heterozyklen der Erfindung sind zum Beispiel Thiophen, Furan, Furazan, Pyran, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Prrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrazolidin, Pyrazolin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck Hydroxyalkyl beabsichtigen wir irgendeines der oben genannten geraden oder verzweigten Niederalkylradikale, die von eins bis sechs Kohlenstoffatome haben, von denen jedes mit einem oder mehrern Hydroxylradikalen substituiert sein kann.
  • Mit dem Ausdruck Halogenatom, auf das wahlweise als "Halo"-Gruppe Bezug genommen wird, sind hiermit Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome beabsichtigt.
  • Mit dem Ausdruck Alkenyl oder Alkinyl beabsichtigen wir irgendeine der zuvor genannten Niederalkylgruppen mit von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Doppel- oder Dreifachbindung tragen. Nicht einschränkende Beispiele für Alkenyl- oder Alkinylgruppen sind somit zum Beispiel Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, Ethinyl, 2-Propinyl, 4-Pentinyl und dergleichen.
  • Mit dem Ausdruck Aryl beabsichtigen wir, so lange nicht anderweitig angegeben, jeden aromatischen Ring, der im folgenden carbozyklische oder 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Ringe mit von 1 bis 3 Heteroatomen gewählt aus N, O und S einschließt. Nicht einschränkende Beispiele für Arylgruppen sind somit Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und dergleichen.
  • Mit den Ausdrücken Arylalkyl- oder Heterocyclyl-Alkylgruppen beabsichtigen wird jede der oben genannten Gruppen, die entsprechend den einzelnen Anteilen definiert sind, von welchen sie abgeleitet sind. Genauer stehen Arylalkyl- und Heterocyclyl-Alkylgruppen für die oben genannten Alkylgruppen, weiter substituiert durch Aryl- bzw. Heterocyclylgruppen, wobei diese letzteren wie oben definiert sind.
  • Substitutionen können in irgendeiner der freien Positionen von beiden Ringen auftreten, durch Ersetzen von einem oder mehreren Wasserstoffatomen, anderweitig als Hydrido bezeichnet.
  • Wenn auf Alkyliden Bezug genommen wird, kann L eine gesättigte divalente Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine -(CH2)1-6-Gruppe.
  • So lange nicht anderweitig angegeben, beabsichtigen wir mit dem Ausdruck 5- bis 12-gliedriges, entweder mono- oder bizyklisches Ringsystem mit 0 bis 3 Heteroatomen aus N, O und S, jeden carbozyklischen (z.B. 0 Heteroatome) oder heterozyklischen (z.B. 1 bis 3 Heteroatome) Ring, entweder ein gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder vollständig ungesättigtes (z.B. aromatisches) Ringsystem. Solange nicht anderweitig definiert, können innerhalb der oben genannten bizyklischen Ringsysteme jede der zwei Ringeinheiten aneinander ankondensiert sein oder anderweitig durch eine Einzelbindung verknüpft sein.
  • Nicht einschränkende Beispiele der oben genannten carbozyklischen Ringsysteme schließen zum Beispiel Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Benzen, Naphthalen und Biphenylen ein.
  • Beispiele für die oben genannten heterozyklischen Ringsysteme können typischerweise jeden der zuvor genannten 5- oder 6-gliedrigen, entweder gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten Heterozyklus (siehe Beispiele oben) einschließen, welche weiter an irgendeinen der zuvor genannten monozyklischen, carbozyklischen oder heterozyklischen Ringe selbst ankondensiert oder durch eine Einzelbindung damit verbunden sein können.
  • Letztlich stellt, wenn auf den W Ring Bezug genommen wird, er einen 3- bis 7-gliedrigen heterozyklischen Ring dar, der mindestens ein Stickstoffatom direkt an Q geknüpft enthält, wie oben bekannt gemacht.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt Salze ein, die üblicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und um Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Natur des Salzes ist nicht entscheidend, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus einer anorganischen Säure oder von einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel-, und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können gewählt werden aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterozyklischen, carbozyklischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, wofür es folgende Beispiele gibt: Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar-, Brenztrauben-, Asparagin-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, Salicyl-, Salicyl-, phydoroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon-(Pamoin), Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzensulfon-, Pantothen-, Toluensulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Sulfanilin-, Stearin-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, Hydroxybutter-, Salicycl-, Galactar-, und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, oder organische Salze, hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methyl-glucamin) und Procain ein. Alle diese Salze können durch übliche Mittel aus der entsprechenden Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, beispielsweise durch Reagieren der geeigneten Säure oder Base.
  • Eine Klasse von Verbindungen der Erfindung ist durch die Derivate der Formel (Ic) dargestellt
    Figure 00140001
    worin R1, L und R2 jeweils unabhängig wie oben definiert sind, und A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- und -CH2-C(CH3)2-.
  • Eine andere Klasse von Verbindungen der Erfindung ist durch die Derivate der Formeln (Ie) oder (If) dargestellt
    Figure 00150001
    worin L und R2 jeweils unabhängig und bei jedem Vorkommen das gleiche oder unterschiedlich wie oben definiert sind; A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-, -CH=CH- und -CH2-C(CH3)2-; und R1 ist eine Gruppe gewählt aus NR'R'', CN, CO2R', COR', CONR'R'', CONHOR', CONHNH2 und C(=NOH)NR'R'', worin R' und R'', gleich oder unterschiedlich Hydrido oder Alkyl sind.
  • Eine andere Klasse von Verbindungen der Erfindung ist dargestellt durch die Derivate der Formel (Ig)
    Figure 00150002
    worin L, R2 und r wie oben definiert sind; und A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-, -CH=CH- und -CH2-C(CH3)2-.
  • Noch bevorzugter sind, in jeder der oben genannten Klassen, die Derivate, worin L Methylen oder eine Einzelbindung ist, und R2 Hydrido, Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterozyklus ist, der 1 oder 2 Heteroatome hat, die gewählt sind aus N, O und S, wobei das Phenyl oder der Heterozyklus wahlweise weiter wie oben angegeben substituiert ist.
  • Noch bevorzugter sind diese letzteren Derivate der Formel (I), worin R2, welches wahlweise weiter wie oben angegeben substituiert ist, gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrimidinyl.
  • Als eine allgemeine Referenz für die spezifischen Verbindungen der Formel (I) der Erfindung, und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, siehe den experimentellen Abschnitt. Wie oben bekannt gemacht, ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Das genannte Verfahren kann, wie unten bekannt gemacht, gut mithilfe der Schemata I–VI beschrieben werden.
  • Schema I
    Figure 00160001
  • Schema I beschreibt die Synthese der Pyrazole der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig), worin B ein Pyrazolring ist, mit ankondensierten Heterozyklen, wie zum Beispiel substituierten Pyrimidin- und Pyrazolderivaten. In Schritt eins wurde 1,2-Cyclohexandion (1) mit Alkoholen, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol in Benzen unter Rückfluß erhitzt, um das gewünschte Enon (2) bereitzustellen. In Schritt zwei wurde das Enon (2) mit einer Base wie zum Beispiel Lithium Bistrimethylsilylamid behandelt, gefolgt von Kondensation mit Diethyloxalat, um 1,3-Diketon (3) zu liefern.
  • In Schritt drei ließ man 1,3-Diketon mit einem geeignet substituierten Hydrazin der allgemeinen Formel (8) reagieren, um Pyrazol (4) zu bilden.
  • In Schritt vier wurde das Pyrazol mit Dimethylformamid di-tert-Butylacetal behandelt, um Enaminon (5) zu ergeben. In Schritt fünf wurde das Enaminon mit Zyklisierungsmitteln wie zum Beispiel Hydrazin, Guanidin oder Thioureaderivaten kondensiert, um kondensierte Pyrazole und Pyrimidine (6) zu liefern.
  • In dem letzten Schritt wurde der Ester in das Amid (7) umgewandelt durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid in Methanol bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 25°c bis ungefähr 70°C in einem verschlossenen Röhrchen.
  • Hydrazine der allgemeinen Formel (8) sind kommerziell erhältlich oder können durch synthetische Verfahren erhalten werden, die in der Literatur gut beschrieben sind. Zum Beispiel können Arylhydrazine bequem erhalten werden aus den entsprechenden Anilinen durch Diazotierung, unter Verwendung von Natriumnitrit oder einem Alkylnitrit, gefolgt von katalytischer oder chemischer Reduktion wie zum Beispiel beschrieben in J. Med. Chem., 36, 1529 1993). In ausgewählten Fällen können Arylhalogenide die mit Elektronen-abziehenden Gruppen geeignet aktiviert wurden, zu den entsprechenden Arylhydrazinen umgewandelt werden durch Verschiebung des Halogenatoms mit Hydrazin oder einem Carbazat, gefolgt von Hydrolyse der Schutzgruppe, zum Beispiel wie berichtet in J. Het. Chem., 25, 1543 (1988) oder in Tetrah. Lett., 40 (18), 3543 (1999).
  • Alkylhydrazine können aus Alkylaminen erhalten werden durch Behandlung mit Hydroxylamin-O-Sulfonsäure, zum Beispiel wie beschrieben in JOC, 14, 813 (1949).
  • Schema II
    Figure 00180001
  • Der synthetische Weg, der in Schema II gezeigt ist, veranschaulicht ein Verfahren, alternativ zu Schema I, für die Herstellung von Derivaten von Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig), worin A vorzugsweise gewählt ist aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-.
  • In Schritt eins wurde das zyklische Diketon (9) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal kondensiert, um das Addukt (10) zu erhalten, wie beschrieben in Heterocycles, 32, 41 (1991). In Schritt zwei wurden das Addukt (10) mit Hydrazindihydrochlorid reagiert, um das Intermediat (11) zu erhalten, das mit Tritylchlorid (Schritt drei) geschützt war, um das Intermediat (12) zu ergeben. Nach Kondensation mit Oxalylchlorid (Schritt vier), ließ man den Diketoester (13) mit einem geeignet substituierten Hydrazin (8) (Schritt fünf) reagieren, um das Dipyrazol (14) zu bilden. Wenn eine als Salz vorliegende Form des Hydrazins (8) verwendet wird (d.h. Hydrochlorid), wird die Tritylschutzgruppe normalerweise während der Cyclisierungsreaktion verloren. Wahlweise kann verdünnte Salzsäure hinzugefügt werden, um das Entschützen zu vervollständigen, so bald die Zyklisierung statt gefunden hat. In Schritt sechs wurde der Ester dann zu dem Amid (15) umgewandelt durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid in Methanol bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 25°C bis ungefähr 70°C, in einem verschlossenen Röhrchen.
  • Die intermediäre Verbindung (11), worin A -CH2- oder -CH2-CH2- ist, ebenso wie die intermediären Verbindungen (12) und (13), worin A gewählt ist aus -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-C(CH3)2-, sind neu und stellen somit eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar.
  • Schema III
    Figure 00190001
  • Schema III veranschaulicht den allgemeinen synthetischen Weg für die Herstellung von Benzodipyrazolderivaten der allgemeinen Formel (I), worin der Pyrrazolring auf der linken Seite der Formeln weiter substituiert ist durch eine L-R2 Gruppe, worin L NH ist.
  • In Schritt eins wird das kommerziell erhältliche 3-Ethoxycyclohex-2-enon (16) mit Diethyloxalat kondensiert, um den Diketoester (17) zu liefern, welcher dann, in Schritt zwei mit einem geeignet substituierten Hydrazin (8) reagiert wird, um das Pyrazolderivat (18) zu ergeben.
  • In Schritt drei wird das Pyrazol (18) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Lithiumbistrimethylsilylamid, mit einem geeignet substituierten Isothiocyanat (19) behandelt, um das Intermediat (20) zu liefern, welches dann zu dem 3-Aminobenzodipyrazolester der Formel (21) umgewandelt wird. In dem letzten Schritt wird der Ester (21) schließlich zu dem entsprechenden Amid (22) unter operativen Standardbedingungen umgewandelt. Isothiocyanate der allgemeinen Formel (19) sind kommerziell erhältlich oder können durch synthetische Verfahren, die in der Literatur gut beschrieben sind, erhalten werden.
  • Schema IV
    Figure 00200001
  • Schema IV beschreibt den allgemeinen Syntheseweg, um Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) zu erhalten, worin Beispiel in den Formeln des Schemas ein Pyrazolring ist, und A ist vorzugsweise gewählt aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Allgemeiner kann Schema IV auch dazu verwendet werden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin die Gruppe L-R2 an Y geknüpft ist. In dem ersten Schritt wird die intermediäre Verbindung (23) mit Hydrazin reagiert, um das Pyrazolderivat (24) zu bilden. Dies wird dann alkyliert in Schritt zwei, unter Verwendung eines Alkylhalogenids, das eine geschützte Aminogruppe trägt, zum Beispiel als tert-Butoxycarbonyl (BOC) Aminogruppe. In Schritt drei läßt man nach Entfernung der Schutzgruppe das Intermediat (25) zyklisieren, um die Endverbindung (26) unter operativen Standardbedingungen zu bilden.
  • Schema V
    Figure 00210001
  • Schema V bezieht sich auf einige Beispiele, die die Möglichkeit beschreiben, Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig), unterschiedlich substituiert in R1 und worin B ein Pyrazolring ist, zu erhalten. Vorzugsweise ist A gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2- und -CH=CH. Der Ring B in Schema V ist ein Pyrazolring.
  • Die obigen Transformationsreaktionen werden allgemein durchgeführt durch gründliches Reagieren der Alkoxycarbonylgruppe des Intermediats (27) oder der Aminocarbonylgruppe des Intermediats (28), von denen jede geeignet geschützt sein kann. Die Transformationen und die verwandten experimentellen Bedingungen, die in Schema V gezeigt sind, sind jemandem der im Fachgebiet bewandert ist, leicht ersichtlich, und werden somit nur für Beispielzwecke bereitgestellt ohne den Schutzumfang der Erfindung einzuschränken.
  • Schema VI
    Figure 00220001
  • Das Syntheseschema VI beschreibt ein allgemeines Verfahren für die Umwandlung der Verbindungen. In Schema VI sind die Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) allgemein dargestellt durch Formel (I) und sowohl B als auch die X, Y, Z Ringe sind Pyrazolringe, und A ist -CH2-CH2-, zu den entsprechenden aromatischen Gegenstücken von Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig), worin A -CH=CH- ist. Die Oxidation des zentralen Rings kann gemäß konventionellen Techniken erreicht werden, zum Beispiel durch Verwendung von aktivierten Chinonderivaten, zum Beispiel 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder alternativ, Palladium auf Holzkohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Decalin, bei hohen Temperaturen. Wenn die Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) gemäß irgendeiner Variante des Verfahrens hergestellt werden, welche alle innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen sollen, müssen optionale funktionelle Gruppen innerhalb sowohl der Ausgangsmaterialien, der Reagenzien als auch der Intermediate davon, welche zu unerwünschten Nebenreaktionen führen könnten, geeignet gemäß konventionellen Techniken geschützt werden.
  • In ähnlicher Weise kann die Umwandlung dieser letzteren in die freien entschützten Verbindungen gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen von Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) oder, alternativ, ihre freien Verbindungen aus den Salzen davon, können alle gemäß konventionellen Verfahren erhalten werden.
  • Alle Ausgangsmaterialien, innerhalb der Schemata I bis VI und die Reaktanden davon sind bekannt, oder können leicht gemäß bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Aus allen obigen ist es für den Fachmann auch klar, daß jede Verbindung der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) der Erfindung hergestellt werden kann indem analog zu dem gearbeitet wird, was in irgendeinem der Schemata I vis VI angegeben ist und vielleicht durch wahlweises Bereitstellen irgendeiner erforderlichen Modifikation an den obigen Reaktionen, je nach Fall. Die genannten Reaktionen sind jedoch bekannt und konventionell angepaßt, wenn trizyklische heterozyklische Derivate der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) und substituierte Verbindungen davon hergestellt werden.
  • PHARMAKOLOGIE
  • Die Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) sind aktiv als Proteinkinaseinhibitoren und sind deshalb nützlich, zum Beispiel, um die unregulierte Proliferation von Tumorzellen zu begrenzen.
  • In der Therapie können sie in der Behandlung von verschiedenen Tumoren verwendet werden, wie zum Beispiel denjenigen, die zuvor berichtet wurden, ebenso wie in der Behandlung von anderen zellproliferativen Krankheiten, wie zum Beispiel Psoriasis, glatter Gefäßzellproliferation in Zusammenhang mit Atheroskleroase und post-operativer Stenose und Restenose und in der Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
  • Die hemmende Aktivität von vermeintlichen Cdk/Cyclininhibitoren und die Wirksamkeit von ausgewählten Verbindungen wurde durch ein Assayverfahren basierend auf der Verwendung der SPA Technologie (Amersham Pharmacia Biotech) bestimmt.
  • Der Assay besteht aus der Überführung des radioaktiv markierten Phosphatanteils durch die Kinase auf ein biotinyliertes Substrat. Das resultierende 33P-markierte biotinylierte Produkt wird an Streptavidin-beschichtete SPA Kügelchen (Biotinkapazität 130 pmol/mg) binden gelassen, und das emittierte Licht wurde in einem Szintillationszähler gemessen.
  • Inhibitionsassay der Cdk2/Cyclin A Aktivität
  • Kinasereaktion: 4 μM von im Hause biotinyliertem Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 10 μM ATP (0,1 microCi P33γ-ATP), 4,2 ng Cdk2/Cyclin A Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2, 10 mM, DTT 7, 5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen, gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl auf Optiplate überführt. Nach 20 Minuten Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen auf der Oberseite der Platte zu erlauben, und es wurde für 4 Stunden vor der Radioaktivitätszählung in dem Top-Count Instrument stehen gelassen.
  • IC50 Bestimmung: Inhibitoren wurden bei unterschiedlichen Konzentrationen im Bereich von 0,0015 bis 10 μM getestet. Die experimentellen Daten wurden durch das Computerprogramm GraphPad Prizm unter Verwendung der logistischen vier-Parameter-Gleichung analysiert: Y = Boden + (Oberfläche – Boden)/(1 + 10^((logIC50~x)·Neigung))worin x der Logarithmus der Inhibitorkonzentration ist, y ist die Antwort; y beginnt am Boden und geht zur Oberfläche in einer sigmoiden Form.
  • Ki Berechnung:
  • Experimentelle Verfahren: Die Reaktion wurde in Puffer (10 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,2 mg/ml BSA, 7,5 mM DTT) enthaltend 3,7 nM Enzym, Histon und ATP (konstantes Verhältnis von kaltem/markiertem ATP 1/3000) durchgeführt. Die Reaktion wurde mit EDTA gestoppt und das Substrat wurde auf Phosphormembran (Multiscreen 96 Auskerbungen Platten von Millipore) eingefangen. Nach ausgedehntem Waschen wurden die Multiscreen Platten auf einem Top Counter gelesen. Die Kontrolle (Zeit null) für jede ATP und Histonkonzentration wurde gemessen.
  • Experimentelles Design: Reaktionsgeschwindigkeiten wurden bei unterschiedlichen vier ATP, Substrat (Histon) und Inhibitorkonzentrationen gemessen. Eine 80-Punkt-Konzentrationsmatrix wurde um die entsprechenden ATP und Substrat Km Werte, und die Inhibitor IC50 Werte (0,3, 1, 3, 9 mal die Km oder IC50 Werte) entworfen. Ein vorläufiges Zeitverlaufsexperiment in der Abwesenheit von Inhibitor und bei den unterschiedlichen ATP und Substratkonzentrationen erlaubt die Auswahl einer einzelnen Endpunktzeit (10 Min.) in dem linearen Bereich der Reaktion für das Ki Bestimmungs-Experiment.
  • Kinetische Parameterschätzungen: Die kinetischen Parameter wurden geschätzt durch simultane nicht lineare Regression des kleinsten Quadats unter Verwendung von [Gleichung 1] (kompetitiver Inhibitor in Bezug auf ATP, zufälliger Mechanismus) unter Verwendung des kompletten Datensatzes (80 Punkte):
    Figure 00250001
    worin A = [ATP], B = [Substrat], I = [Inhibitor] Vm = maximale Geschwindigkeit, Ka, Kb, Ki sind die Dissoziationskonstanten von ATP, Substrat bzw. Inhibitor. α und β ist der Kooperativitätsfaktor zwischen Substrat- und ATP-Bindung bzw. Substrat- und Inhibitorbindung.
  • Zusätzlich wurden die ausgewählten Verbindungen auf einem Feld von ser/threo Kinasen strikt in Bezug auf den Zellzyklus charakterisiert (Cdk2/Cyclin Ethylacetat, Cdk1/Cyclin B1, Cdk5/p25, Cdk4/Cyclin D1) und auch für die Spezifität auf MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 und Akt.
  • Inhibitionsassay der Cdk2/Cyclin E Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 μM ATP (0,3 MikroCi P33γ-ATP), 4 ng GST-Cdk2/Cyclin E Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 60 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt. Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche der Platte zu erlauben, und man ließ für 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der Cdk1/Cyclin B1 Aktivität
  • Kinasereaktion: 4 μM im Hause biotinyliertes Hilton H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 20 μM ATP (0,2 MikroCi P33γ-ATP), 3 ng Cdk1Cyclin B Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 20 Min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl auf Optiplate überführt. Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche des Optiplates zu erlauben und man ließ für 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der Cdk5/p25 Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der Cdk5/p25 Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion: 10 μM biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 30 μM ATP (0,3 MikroCi P33γ-ATP), 15 ng CDKS/p25 Komplex, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 30 Min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt.
  • Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche der Platte zu erlauben und es wurde 4 Stunden stehen gelassen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der Cdk4/Cyclin D1 Aktivität
  • Kinasereaktion: 0,4 μM μM Mäuse GST-Rb (769–921) (# sc-4112 von Santa Cruz) Substrat, 10 μM ATP (0,5 μCi P33γ-ATP), 100 ng von Baculovirus-exprimiertem GST-Cdk4/Cyclin D1, geeignete Konzentrationen von Inhibitor in einem Endvolumen von 50 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, 7,5 mM DTT + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach 40 Min. Inkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch 20 μl EDTA 120 mM gestoppt.
  • Einfang: 60 μl wurden von jeder Auskerbung zu der MultiScreen Platte überführt, um die Substratbindung an den Phosphozellulosefilter zu erlauben. Die Platten wurden dann 3 mal mit 150 μl/Auskerbung PBS Ca++/Mg++ frei gewaschen und durch das MultiScreenfiltrationssystem gefiltert.
  • Detektion: Man ließ den Filter bei 37°C trocknen, dann wurden 100 μl/Auskerbung Szintillationsmittel hinzugefügt und 33P markiertes Rb Fragment wurde durch Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument detektiert.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der MARPK Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM im Hause biotinyliertes MBP (Sigma # M-1891) Substrat, 15 μM ATP (0, 15 MikroCi P33γ-ATP), 30 ng GST-MAPK (Upstate Biothecnology # 14–173), Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 30 Min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen, gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt.
  • Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche des Optiplates zu erlauben und man ließ für 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: sieh oben
  • Inhibitionsassay der PKA Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM im Hause biotinyliertes Histon H1 (Sigma # H-5505) Substrat, 10 μM ATP (0,2 MikroM P33γ-ATP), 0,45 U PKA (Sigma # 2645), Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (TRIS HCl 10 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 7,5 mM + 0,2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 90 Min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen, gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt. Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche des Optiplates zu erlauben und man ließ 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der EGFR Aktivität
  • Kinasereaktion: 10 μM im Hause biotinyliertes MBP (Sigma # M-1891) Substrat, 2 μM ATP (0,04 MikroCi P33γ-ATP), 36 ng Insektenzellen-exprimiertes GST-EGFR, Inhibitor in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (Hepes 50 mM pH 7,5, MgCl2 3 mM, MnCl2 3 mM, DTT 1 mM, NaVO3 3 μM + 0, 2 mg/ml BSA) wurden zu jeder Auskerbung eines 96 U Bodens hinzugefügt. Nach 20 Min. Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch 100 μl PBS + 32 mM EDTA + 0,1% Triton X-100 + 500 μM ATP, enthaltend 1 mg SPA Kügelchen, gestoppt. Dann wurde ein Volumen von 110 μl zu Optiplate überführt.
  • Nach 20 Min. Inkubation für den Substrateinfang wurden 100 μl 5M CsCl hinzugefügt, um die Schichtbildung der Kügelchen zu der Oberfläche des Optiplates zu erlauben, und man ließ 4 Stunden stehen vor der Radioaktivitätszählung in dem Top Count Instrument.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der IGF1-R Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der IGF1-R Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Kinasereaktion: 10 μM biotinyliertes MBP (Sigma Kat. # M-1891) Substrat, 0–20 μM Inhibitor, 6 μM AtP, 1 MikroCi P33γ-ATP, und 22,5 ng GST-IGF1-R (vorinkubiert für 30 Min. bei Raumtemperatur mit kaltem 60 μM kaltem ATP) in einem Endvolumen von 30 μl Puffer (50 mM HEPES pH 7,9, 3 mM MnCl2, 1 mM DTT, 3 μM NaVO3) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach Inkubation für 35 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl PBS Puffer, enthaltend 32 mM EDTA, 500 μM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen gestoppt. Nach 20 Minuten Inkubation wurden 110 μl Suspension abgezogen und in 96 Auskerbungen OPTIPLATEs enthaltend 100 μl 5M CsCl, überführt. Nach 4 Stunden wurden die Platten für 2 Min. in einem Packard TOP Count Radioaktivitätslesegerät abgelesen.
  • Inhibitionsassay der Aurora-2 Aktivität
  • Kinasereaktion: 8 μM biotinyliertes Peptid (4 Wiederholungen von LRRWSLG), 10 μM ATP (0,5 uCi P33γ-ATP), 15 ng Aurora2, Inhibitor in einm Endvolumen von 30 μl Puffer (HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, 1 mM DTT, 0, 2 mg/ml BSA, 3 μM Orthovanadat) wurden zu jeder Auskerbung einer 96 U Bodenauskerbungsplatte hinzugefügt. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion gestoppt und biotinyliertes Peptid wurde durch die Zugabe von 100 μl Kügelchensuspension eingefangen.
  • Schichtbildung: 100 μl CsCl2 5M wurden zu jeder Auskerbung hinzugefügt und 4 Stunden stehen gelassen bevor die Radioaktivität in dem Top Count Instrument gezählt wurde.
  • IC50 Bestimmung: siehe oben
  • Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität wurde gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Das Biotin-MCM2 Stubstrat wurde trans-phosphoryliert durch den Cdc7/Dbf4 Komplex in der Anwesenheit von ATP, verfolgt mit γ33-ATP. Das phosphorylierte Biotin-MCM2 Substrat wurde dann durch Streptavidin-beschichtete SPA Kügelchen eingefangen und das Ausmaß der Phosphorylierung wurde durch β Zählung bewertet.
  • Der Inhibitionsassay der Cdc7/dbf4 Aktivität wurde in einer 96 Auskerbungenplatte gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt.
  • Zu jeder Auskerbung der Platte wurde folgendes hinzugefügt:
    • – 10 μl Substrat (biotinyliertes MCM2, 6 μM Endkonzentration)
    • – 10 μl Enzym (Cdc7/Dbf4, 12,5 nM Endkonzentration)
    • – 10 μl Testverbindung (12 ansteigende Konzentrationen in dem nM bis μM Bereich, um eine Dosis-Antwortkurve zu erzeugen)
    • – 10 μl einer Mischung aus kaltem ATP (10 μM Endkonzentration) und radioaktivem ATP (1/2500 molares Verhältnis mit kaltem ATP) wurde dann verwendet, um die Reaktion zu starten, welche man bei 37°C stattfinden ließ.
  • Substrat, Enzym und ATP wurden in 50 mM HEPES pH 7,9, enthaltend 15 mM MgCl2, 2 mM DTT, 3 μM NaVO3, 2 mM Glycerophosphat und 0,2 mg/ml BSA verdünnt. Das Lösungsmittel für die Testverbindungen enthielt auch 10% DMSO.
  • Nach Inkubation für 20 Minuten wurden die Reaktion gestoppt durch Hinzufügen zu jeder Auskerbung von 100 μl PBS pH 7,4, enthaltend 50 mM EDTA, 1 mM kaltes ATP, 0,1% Triton X100 und 10 mg/ml Streptavidin beschichtete SPA Kügelchen.
  • Nach 15 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur, um zu erlauben, daß die biotinylierte MCM2-Streptavidin SPA Kügelchen-Wechselwirkung stattfindet, wurden die Kügelchen in einer 96 Auskerbungen Filterplatte eingefangen (UnifilterR GF/BTM) unter Verwendung eines Packard Cell Harvesters (Filtermate), mit destilliertem Wasser gewaschen und dann unter Verwendung eines Top Count (Packard) gezählt.
  • Die Zählungen wurden leer(„blank")-substrahiert und dann wurden die experimentellen Daten (jeder Punkt dreimal) für die IC50 Bestimmung unter Verwendung einer nicht linearen Regressionsanalyse (Sigma Plot) analysiert.
  • Die Verbindungen der Formel (Ic), (Ie), (If) und (Ig) der vorliegenden Erfindung, geeignet für die Verabreichung an ein Säugetier, zum Beispiel an Menschen, können durch die üblichen Wege verabreicht werden, und der Dosisspiegel hängt ab vom Alter, dem Gewicht, den Zuständen des Patienten und dem Verabreichungsweg.
  • Zum Beispiel kann eine geeignete Dosierung, angepaßt für die orale Verabreichung einer Verbindung der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg pro Dosis von 1 bis 5 mal täglich liegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von Dosierformen verabreicht werden, zum Beispiel oral, in der Form von Tabletten, Kapseln, Zucker- oder Film-beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen; rektal in der Form von Suppositorien; parenteral, zum Beispiel intramuskulär oder durch intravenöse und/oder intrathekale und/oder intraspinale Injektion oder Infusion.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung entweder als einzelne Wirkstoffe verabreicht werden, oder, alternativ in Kombination mit bekannten Antikrebsbehandlungen wie zum Beispiel Strahlentherapie oder Chemotherapie-Regimes in Kombination mit zytostatischen oder zytotoxischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Antibiotika-Typ, Alkylierungsmitteln, antimetabolischen Wirkstoffen, hormonellen Wirkstoffen, immunologischen Wirkstoffen, Wirkstoffen vom Interferon-Typ, Cyclooxygenaseinhibitoren (zum Beispiel COX-2 Inhibitoren), Matrixmetalloproteaseinhibitoren, Telomeraseinhibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren, anti-Wachstumsfaktorrezeptorwirkstoffen, anti-HER Wirkstoffen, anti-EGFR Wirkstoffen, anti-Angiogenese Wirkstoffen, Farnesyltransferaseinhibitoren, ras-raf Signaltransduktionsweginhibitoren, Zellzyklusinhibitoren, anderen cdks Inhibitoren, Tubulin-bindenden Wirkstoffen, Topoisomerase I Inhibitoren, Topoisomerase II Inhibitoren, und dergleichen.
  • Als ein Beispiel, können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren chemotherapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden, wie zum Beispiel Exemestan, Formestan, Anastrozol, Letrozol, Fadrozol, Taxan, Taxanderivaten, verkapselten Taxanen, CPT-11, Camptothecinderivaten, Anthracyclinglycosiden, zum Beispiel Doxorubicin, Idarubicin, Epirubicin, Etoposid, Navelbin, Vinblastin, Carboplatin, Cisplatin, Estramustinphosphat, Celecoxib, Tamoxifen, Raloxifen, Sugen SU-5416m, Sugen SU-6668, Herceptin und dergleichen, wahlweise innerhalb liposomaler Formulierungen davon.
  • Wenn sie als eine fixierte Dosis formuliert werden, verwenden solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung innerhalb des Dosisbereichs der oben beschrieben ist, und den anderen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff innerhalb des anerkannten Dosierbereichs.
  • Verbindungen der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) können nacheinander mit bekannten Antikrebsmitteln verwendet werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formeln (Ic), (Ie), (If) und (Ig) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Zusammenhang mit einem pharmazeutisch verträglichen Bindemittel (welches ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) umfassen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Erfindung enthalten, werden üblicherweise gemäß konventionellen Verfahren hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
  • Zum Beispiel können die festen oralen Formen, zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel enthalten, zum Beispiel Laktose, Dextrose, Saccharose, Sucrose, Zellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke; Schmiermittel, zum Beispiel Siliziumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, zum Beispiel Stärken, arabisches Gummi, Gelatine, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Zerfallsmittel, zum Beispiel eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolat; sprudelnde Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Befeuchtungsmittel, wie zum Beispiel Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und, im allgemeinen nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Solche pharmazeutische Zubereitungen können in einer bekannten Art und Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zuckerbeschichtungs-, oder Filmbeschichtungsverfahren.
  • Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können zum Beispiel Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als einen Träger zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger zum Beispiel ein natürliches Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspension oder die Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der aktiven Verbindung, einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, zum Beispiel Propylenglykol und, wenn gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocainhydrochlorid. Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger zum Beispiel steriles Wasser enthalten oder sie können vorzugsweise in der Form von sterilen, wässerigen, isotonischen Salzlösungen vorliegen, oder sie können als einen Träger Propylenglykol enthalten.
  • Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensobitanfettsäureester oberflächenaktiven Stoff, oder Lecithin.
  • Die folgenden Beispiele sollen hiermit dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Beispiel 1 Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    Figure 00340001
  • Schritt 1: Hydrazinhydrochlorid (6,28 g, 59,8 mmol) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert und mit 2N NaOH Lösung (90 ml, 3 Äqu.) behandelt. 2-[(Dimethylamino)methylen]-cyclohexan-1,3-dion (10 g, 59,8 mmole) wurden dann hinzugefügt und die Mischung wurde bei 80°C für 3 Stunden gelagert. Nach Kühlen wurde die Mischung mit N HCl neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (100 ml × 3) bei 50°C extrahiert. Die Extrakte wurden gesammelt und eingedampft, um reines 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-on (8,03 g, Y = 98%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3/300 MHz) 2.16 (m, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.90 (t, 2H); 8.00 (s, 1H).
  • Schritt 2: Zu einer Suspension von 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-on (8 g, 58, 75 mmol) und Tritylchlorid (18, 02 g, 64, 64 mmol) in Dichlormethan (160 ml), wurde Triethylamin (9,8 ml, 70,50 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion war leicht exotherm.
  • Nach Rühren über Nacht wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das rohe Material wurde mit Hexan aufgenommen, für 15 Minuten unter starkem Rühren gehalten und auf einem Büchner Filter filtriert, um 2-Trityl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on (21 g, Y = 94%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3/300 MHz) 2.14 (m, 2H); 2.48 (m, 2H); 2.89 (m, 2H); 7.13 (m, 6H); 7.32 (m, 9H); 7.87 (s, 1H).
  • Schritt 3: Zu einer Suspension von 2-Trityl-2,5,6,7-tetrahydro-4H-indazol-4-on (20 g, 52,84 mmol) und Ethyloxalat (7,88 ml, 58,13 mmol) in Ethylether (150 ml), wurde Lithium bis (Trimethylsilyl)amid 1M in THF (56,54 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt, in eine 20% NaH2PO4 Lösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol aufgenommen und filtriert, um Ethyl Oxo(4-oxo-2-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-5-yl)acetat als einen blaßroten Feststoff (23,5 g, Y = 93%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3/300 MHz) 1.40 (t, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 4.35 (q, 2H); 7.14 (m, 6H), 7.33 (m, 9H); 7.91 (s, 1H).
  • Schritt 4: Eine Suspension von Ethyl Oxo(4-oxo-2-trityl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-5-yl)acetat (400 mg, 0,84 mmol) und (4-Methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid (164 mg, 0,94 mmol) in Essigsäure (4 ml) wurde bei 65°C für 3 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde die resultierende Suspension auf einem Büchner Filter filtriert und gewaschen, nacheinander mit Essigsäure, Ethylether und Wasser, um Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat (230 mg, Y = 81%) als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.25 (t, 3H; 2.83–3.15 (m, H); 3.82 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 7.16 (d, 2H); 7.46 (d, 2H).
  • Durch Arbeiten gemäß einem analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
  • Ethyl 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.1 (2d, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.5 (d, 2H); 7.8–8.1 (2d, 4H);
  • Ethyl 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.26 (t, 3H); 2.43 (m, 3H); 2.85–3.09 (m, 4H); 4.31 (q, 2H); 7.39 (bs, 1H); 7.58 (q, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.97 (d, 2H);
  • Ethyl 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.79 (t, 3H); 1.13–1.39 (m, 7H); 2.79 (q, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.32 (s, 1H); 7.71 (t, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.88 (d, 2H);
  • Ethyl 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.25 (t, 3H); 2.62 (s, 6H); 2.89 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.26 (q, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.89–7.96 (m, 4H);
  • Ethyl 1-{4-[(Diprop-2-ynylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydrozolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.25 (t, 3H); 2.85–3.1 (m, 4H); 3.2 (s, 2H); 4.18 (d, 4H); 4.35 (q, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.89–8.1 (2d, 4H);
  • Ethyl 1-[4-(Anilinosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.24 (t, 3H); 2.86 (t, 2H); 3.04 (t, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.01–7.25 (m, 6H); 7.79 (d, 2H); 7.85 (d, 2H);
  • Ethyl 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.31 (t, 3H); 2.89 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 8.12 (d, 2H);
  • Ethyl 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl)amino]sulfonyl}phenyl)-1,4,5,6- tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.01 (d, 3H); 1.25 (t, 3H); 2.75 (m, 2H); 2.85–3.1 (2t, 4H); 3.6 (dd, 1H); 4.35 (dd, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.85–8.05 (2d, 4H);
  • Ethyl 1-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo [3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.31 (t, 3H); 2.88 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.21 (bs, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.69 (d, 2H); 8.07 (d, 2H); 8.19 (s, 1H);
  • Ethyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.05 (2t, 4H); 4.3 (m, 2H); 7.7 (bs, 1H);
  • Ethyl 1-Phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.86 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.54–7.60 (m, 5H);
  • Ethyl 1-(4-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e] indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.85–3.1 (m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.4–7.7 (m, 4H);
  • Ethyl 1-(4-Bromphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol- 3-carboylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.30 (t, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.29 (q, 2H); 7.27 (s, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.78 (d, 2H);
  • Ethyl 1-(4-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8–3.1 (2t, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.1 (bs, 1H); 7.4–7.5 (2d, 4H);
  • Ethyl 1-(4-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.1 (m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.35 (bs, 1H); 7.65 (s, 4H);
  • Ethyl 1-(4-Cyanophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.31 (t, 3H); 2.88 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.06 (d, 2H);
  • Ethyl 1-(4-Nitrophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.31 (t, 3H); 2.89 (m, 2H), 3.05 (t, 2H); 4.32 (q, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.93 (d, 2H); 8.43 (d, 2H);
  • Ethyl 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.31 (t, 3H); 2.87 (m, 2H); 3.09 (M, 2H); 4.32 (q, 2H); 7.42 (bs, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.87 (d, 2H); 7.96 (d, 2H);
  • Ethyl 1-Benzyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.05 (m, 4H); 4.2 (q, 2H); 5.5 (s, 1H); 7.1–7.25 (m, 5H);
  • Ethyl 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.05 (2t, 4H); 4.25 (q, 2H); 5.4 (s, 2H); 6.5 (s, 1H); 6.7 (m, 2H); 7.1 (t, 1H); 7.8 (bs, 1H); 9.4 (s, 1H);
  • Ethyl 1-Pyridin-2-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.1 (2t, 4H); 4.35 (q, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.9–8.1 (d + t, 2H); 8.15 (bs, 1H); 8.6 (d, 1H);
  • Ethyl 1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.35 (t, 3H); 2.9–3.1 (2t, 4H); 4.38 (dd, 2H); 8.1 (s, 1H); 8.15–8.25 (2d, 2H);
  • Ethyl 1-[4-(Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.85–3.1 (2t, 4H); 4.35 (q, 2H); 8.15 (s, 1H); 8.2–9.4 (2d, 2H);
  • Ethyl 1-(3-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.4 (s, 3H); 2.8–3.1 (2t, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.2 (bs, 1H); 7.35–7.5 (m, 4H);
  • Ethyl 1-(3-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.1 (2m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.6, 7.7 (2s, 4H);
  • Ethyl 1-(3-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.3 (t, 3H); 2.8–3.1 (2m, 4H); 4.3 (q, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.5–7.7 (m, 4H);
  • Ethyl 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.29 (t, 3H); 1.33 (s, 6H); 2.40 (s, 3H); 2.73 (s, 2H); 4.28 (q, 2H); 7.02 (bs, 1H); 7.43 (dd, 4H); 12.05 (bs, 1H).
  • Ethyl 1-Pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.3 (t, 3H); 2.85 (m, 2H); 3.15 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 7.21 (bs, 1H); 7.6 (m, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.85 (s, 1H); 12.7 (bs, 1H)
  • Ethyl 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.25 (t, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.8–3.05 (2t, 4H); 4.31 (q, 2H); 7.15 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 10.21 (s, 1H)
  • Ethyl 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.30 (t, 3H); 2.40 (s, 3H); 2.65–3.30 (m, 12H); 4.31 (q, 2H); 7.33 (bs, 1H); 7.95 (m, 4H)
  • 4-[3-(Ethoxycarbonyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-yl]benzoesäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.89 (t, 2H); 3.07 (t, 3H); 4.31 (q, 2H); 7.34 (s, 1H); 7.76 (dd, 2H); 8.14 (dd, 2H)
  • Ethyl 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.30 (t, 3H); 2.88 (bt, 2H); 3.06 (t, 2H); 4.29 (q, 2H); 7.26 (bs, 1H); 7.58 (bd, 2H); 7.75 (bd, 2H)
  • Ethyl 1-Butyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 0.85 (t, 3H); 1.28 (m, 5H); 1.71 (m, 2H); 2.80 (bt, 2H); 2.97 (bt, 2H); 4.25 (q, 2H); 8.04 (br, 1H)
  • Ethyl 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.29 (t, 3H); 1.91 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.85 (bt, 2H); 3.08 (bt, 2H); 4.27 (q, 2H); 6.64 (bs, 1H); 7.18 (bs, 1H); 7.34 (dd, 2H)
  • Ethyl 1-{4-[Amino(imino)methyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.90 (bt, 2H); 3.07 (b, 2H); 4.30 (q, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.89 (d, 2H); 8.01 (d, 2H); 9.03 (bs, 2H); 9.44 (bs, 2H)
  • Ethyl 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.90 (t, 2H); 3.08 (t, 2H); 4.30 (q, 2H); 7.19 (s, 1H); 7.86 (s, 2H); 7.94 (d, 2H); 8.24 (d, 2H)
  • Ethyl 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.31 (t, 3H); 2.82 (bt, 2H); 3.00 (bt, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.27 (q, 2H); 8.13 (bs, 1H)
  • Beispiel 2 Ethyl 8-Anilino-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    Figure 00390001
  • Schritt 1: Eine Lösung von 3-Ethoxy-cyclohex-2-enon (4,65 ml, 31,92 mmol) und Diethyloxalat (6,49 ml, 47,89 mmol) in wasserfreiem Ethylether (50 ml) wurde tropfenweise mit einer 1M Lösung von Lithium bis(Trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (47,9 ml, 47,9 mmol) unter Argonatmosphäre behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtempertur wurde die Mischung in einer 20% NaH2PO4 Lösung (150 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um rohes Ethyl (4-Ethoxy-2-oxocyclohex-3-en-1-yl)(oxo)acetat (8 g) als ein organges Öl zu liefern, welches für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt 2: (4-Ethoxy-2-oxo-cyclohex-3-enyl)-oxo-essigsäure Ethylester (8 g, 31, 92 mmol theoretisch) wird mit Methylhydrazin (1,69 ml, 31,92 mmol) in EtOH (75 ml) und AcOH (5 ml) bei Raumtempertur behandelt. Nach 3 Stunden wurde die Lösung konzentriert und das Präzipitat wurde gesammelt, um Ethyl 6-Ethoxy-1-methyl-4,5-dihydro-1H-indazol-3-carboxylat (7,59 g, Y = 95%) zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 (t, J = 7.07 Hz, 3H) 1.31 (t, J = 7.01 Hz, 3H) 2.42 (t, J = 8.60 Hz, 2H) 2.85 (t, J = 8.65 Hz, 2H) 3.76 (s, 3H) 3.93 (td, J = 7.07, 6.83 Hz, 2H) 4.23 (q, J = 7.15 Hz, 2H) 5.74 (s, 1H)
  • Schritt 3: Ethyl 6-Ethoxy-1-methyl-4,5-dihydro-1H-indazol-3-carboxylat (7,59 g, 30,36 mmol) wurde in Dioxan (50 ml) aufgelöst und mit HCl 2N (17 ml) über Nacht behandelt. Die Lösung wurde konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, um Ethyl 1-Methyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-carboxylat (5,6 g, Y = 83%) zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 3H) 2.58 (t, J = 6.89 Hz, 2H) 2.99 (t, J = 6.89 Hz, 2H) 3.61 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.26 (q, J = 7.07 Hz, 2H)
  • Schritt 4: Eine Lösung von Ethyl 1-Ethyl-6-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-3-carboxylat (2,66 g, 12 mmol) in DMF (45 ml) wurde mit Lithium bis(Trimethylsilyl)amid 1M in THF (13,2 ml, 13,2 mmol) bei –40°C behandelt. Nach 15 Minuten wurde Phenylisothiocyanat (1,58 ml, 13,2 mmol) tropfenweise hinzugefügt.
  • Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer 20% Lösung von Natriumdihydrogenphosphat behandelt. Das Präzipitat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um Ethyl 7-(Anilinocarbonthioyl)-1-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (3,11 g, Y = 72%) zu liefern.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 1H) 2.90 (m, 4H) 3.70 (s, 3H) 4.30 (q, J = 7.07 Hz, 2H) 5.19 (s, 1H) 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.93 Hz, 2H) 7.81 (d, J = 7.56 Hz, 2H) 12.27 (s, 1H)
  • Schritt 5: Eine Suspension von Ethyl 7-(Anilinocarbonthioyl)-1-methyl-6-oxo-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (3,10 g, 8,7 mmol) in EtOH (50 ml) und AcOH (0,5 ml) wurde mit Hydrazinhydrat (0,5 ml, 10,3 mmol) für 30 Minuten unter Rückfluß behandelt. Nach Kühlen wurde das weiße Präzipitat durch Filtration gesammelt, um Ethyl 8-Anilino-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (2,2 g, Y = 75%) zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.30 (t, J = 7.07 Hz, 1H) 2.90 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.25 (q, J = 7.07 Hz, 2H) 7.32 (t, J = 7.44 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.93 Hz, 2H) 7.81 (d, J = 7.56 Hz, 2H) 8.07 (s, 1H) 12.79 (s, 1H)
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Ethyl 8-Anilino-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.07 Hz, 1H) 2.90 (m, 4H) 4.32 (q, J = 7.07 Hz, 2H) 5.31 (m, 2H) 6.7 (m, 3H) 7.14 (m, 2H) 8.07 (s, 1H) 12.7 (s, 1H)
  • Ethyl 8-Anilino-2-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.36 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.07 Hz, 1H) 2.82 (m, 2H) 3.05 (m, 2H) 3.33 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.07 Hz, 2H) 4.50 (m, 2H), 6.77 (m, 2H) 7.21 (m, 3H) 7.45 (m, 2H) 12.11 (bs, 1H)
  • Ethyl 8-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 4.32 (q, 2H)
  • Beispiel 3 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    Figure 00420001
  • Eine Suspension von. Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (200 mg, 0,59 mmol) in konzentriertem Ammoniumhydroxid (5 ml) und Methanol (2,5 ml) wurden in einem geschlossenen Röhrchen bei 65°C für 8 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und filtriert, um 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (137 mg; J = 75%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.06 (t, 2H); 3.83 (s, 3H); 7.09–7.11 (m, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.50 (m, 2H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindung hergestellt:
  • 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.2 (m, 4H); 7.3–7.5 (2s, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.8–8.05 (2d, 4H);
  • 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.47 (m, 3H; 2.81–3.07 (m, 4H); 7.25 (s, 2H); 7.41 (s, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.54 (q, 1H); 7.88–7.97 (m, 4H);
  • 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.79 (t, 3H); 1.20 (q, 2H); 1.40 (q, 2H); 2.79–2.90 (m, 4H); 3.06 (t, 2H); 7.23–7.55 (m, 3H); 7.65 (t, 1H); 7.85–7.98 (m, 4H);
  • 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.66 (s, 6H); 3.15 (t, 2H); 7.20–7.50 (m, 3H); 7.95 (m, 4H);
  • 1-{4-[(Diprop-2-ynylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (2t, 4H); 3.25 (s, 2H); 4.20 (s, 4H); 7.25–7.45 (2s, 2H); 7.39 (s, 4H); 7.95–8.1 (2d, 4H);
  • 1-[4-(Anilinosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e] indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.75–3.10 (m, 4H); 7.0–7.45 (m, 8H); 7.80 (d, 2H); 7.85 (d, 2H); 10.25 (s, 1H);
  • 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e] indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.80 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.29 (s, 3H); 7.30 (s, 2H); 7.49 (s, 1H); 7.50 (s, 2H); 7.93 (d, 2H); 8.12 (d, 2H);
  • 1-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e] indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.73 (d, 2H); 8.07 (d, 2H);
  • 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl)amino]sulfonyl}phenyl)-1,4,5,6- tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.02 (d, 3H); 2.72 (m, 2H); 2.8–3.15 (m, 4H); 3.6 (m, 1H); 4.65 (d, 1H); 7.25–7.5 (2d, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 8.01 (d, 2H);
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.79 (bs, 2H); 2.98 (m, 2H); 7.28 (bs, 1H);
  • 1-Phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.82 (m, 2H); 3.09 (t, 2H); 7.20 (bs, 1H); 7.21 (bs, 1H); 7.43 (bs, 1H); 7.45–7.63 (m, 5H);
  • 1-(4-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (m, 4H); 7.2 (m, 2H); 7.45 (m, 3H); 7.65 (m, 2H);
  • 1-(4-Brompheriyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (/400 MHz) 2.82 (bt, 2H); 3.28 (bt, 2H); 7.24 (bs, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.46 (bs, 1H); 7.61 (d, 2H); 7.76 (d, 2H);
  • 1-(4-Nitrophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 7.32 (bs, 1H); 7.55 (bs, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.95 (d, 2H); 8.42 (d, 2H);
  • 1-(4-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.4 (s, 3H); 2.8–3.1 (m, 4H); 7.15 (s, 1H); 7.2–7.4 (2s, 2H); 7.35–7.45 (2d, 4H);
  • 1-(4-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (m, 4H); 7.2–7.45 (2s, 2H); 7.3 (s, 1H); 7.65 (m, 4H);
  • 1-(4-Cyanophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85 (m, 2H); 3.06 (m, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.55 (bs, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.05 (d, 2H);
  • 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e] indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85 (bs, 2H); 3.09 (m, 2H); 7.25 (bs, 1H); 7.45 (bs, 1H); 7.51 (bs, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.95 (d, 2H);
  • 1-Benzyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.75-3.1 (m, 4H); 5.5 (s, 2H); 7.1–7.35 (m, 7H); 7.9 (s, 1H);
  • 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.65–3.05 (2t, 4H); 5.4 (s, 2H); 6.45–6.65 (m, 3H); 7.1– 7.3 (m, 3H); 7.8 (s, 1H); 9.39 (s, 1H);
  • 1-Pyridin-2-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85–3.1 (m, 4H); 7.3–7.65 (2s, 2H); 7.45 (m, 1H); 8.1 (m, 2H); 8.2 (s, 1H); 8.6 (d, 1H);
  • 1-(3-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3- carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.35 (s, 3H); 2.8–3.1 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.35–7.5 (m, 6H);
  • 1-(3-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (m, 4H); 7.2–7.35 (d + s, 3H); 7.4–7.8 (m, 4H);
  • 1-(3-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (2t, 4H); 7.2–7.4 (2s, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.45–7.65 (m, 4H);
  • 1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.83 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.19 (d, 1H); 8.48 (d, 1H);
  • 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.34 (s, 6H); 2.38 (s, 3H); 2.70 (s, 2H); 7.04 (bs, 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.41 (dd, 4H); 7.53 (bs, 1H), 12.60 (bs, 1H).
  • 1-Pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.8 (t, 2H); 3.1 (t, 2H); 7.1–7.3 (d, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.71 (d, 1H); 8.9 (s, 1H); 12.7 (bs, 1H)
  • 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.05 (s, 3H); 2.8 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 7.1 (s, 1H); 7.2 (s, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.51 (d, 2H); 7.8 (d, 2H); 10.2 (s, 1H)
  • 1-(4-Aminophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.80 (bt, 2H); 3.04 (bt, 2H); 5.45 (bs, 2H); 6.66 (d, 2H); 7.04 (bs, 1H); 7.11 (bs, 1H); 7.16 (d, 2H); 7.32 (bs, 1H)
  • 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.15 (m, 7H); 2.96 (m, 6H); 3.96 (bt, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.52 (bs, 2H); 7.93 (bs, 4H)
  • 4-[3-(Aminocarbonyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-1(4H)-yl]benzoesäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.84 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.27 (bs, 1H); 7.77 (d, 2H); 8.12 (d, 2H)
  • 1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.82 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.19 (t, 4H); 3.75 (t, 4H); 7.08 (d, 2H); 7.09 (bs, 1H); 7.16 (bs, 1H); 7.36 (bs, 1H); 7.42 (d, 2H)
  • 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.85 (bt, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.26 (bs, 2H); 7.47 (bs, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.78 (d, 2H); 12.70 (bs, 1H)
  • 1-Butyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 0.86 (t, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 2.76 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 4.20 (t, 2H); 7.05 (bs, 1H); 7.16 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 12.75 (bs, 1H)
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.72 (t, 2H); 2.98 (t, 2H); 3.67 (t, 2H); 4.05 (t, 2H); 4.80 (bs (1H); 7.08 (bs, 1H); 7.24 (bs, 1H); 7.69 (s, 1H)
  • 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.94 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.81 (t, 2H); 3.09 (t, 2H); 6.65 (bs, 1H); 7.14 (bs, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.29 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.39 (bs, 1H)
  • 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.77 (t, 2H); 3.00 (t, 2H); 5.17 (q, 2H); 7.23 (bs, 2H); 8.16 (bs, 1H); 12.61 (bs, 1H)
  • 1-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.76 (t, 2H); 2.97 (t, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.08–7.53 (br, 4H); 7.82 (bs, 1H); 12.69 (br, 1H)
  • 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.82 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 7.17–7.34 (m, 5H); 7.70 (d, 2H); 8.11 (d, 2H); 12.68 (bs, 1H)
  • 4,4-Dimethyl-1-(2,2,2-trifluroethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.29 (s, 6H); 2.64 (s, 2H); 5.16 (q, 2H); 7.30 (bs, 1H); 7.38 (bs, 1H); 8.11 (bs, 1H); 12.63 (bs, 1H)
  • 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.79 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 3.95 (s, 3H); 7.09 (bs, 1H); 7.25 (bs, 1H); 8.08 (bs, 1H); 12.80 (bs, 1H)
  • 2-(2-Hydroxyethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.77 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.07 (t, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.47 (bs, 1H); 7.61–7.86 (br, 3H); 12.58 (bs, 1H)
  • 8-Anilin-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.78 (m, 4H) 3.79 (s, 3H) 6.8 (m, 3H) 7.08 (m, 4H) 8.05 (s, 1H)
  • 8-Anilino-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.05 (m, 4H) 5.21 (m, 2H) 6.7 (m, 3H) 7.14 (m, 2H) 7.26 (m, 2H) 8.07 (s, 1H)
  • 8-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.86 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 7.2–7.6 (br, 4H) Beispiel 4 1-[4-Methoxyphenyl]-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
      Figure 00470001
  • Eine Suspension von 1-[4-Methoxyphenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid (137 mg, 0,44 mmol) in wasserfreiem Dioxan (7 ml) wurde mit DDQ (114 mg, 0,50 mmol) behandelt und bei 100°C für 3 Stunden gerührt. Nach Kühlen wurde die Mischung bis zur Trockne eingedampft, mit einer verdünnten Lösung von K2CO3 aufgenommen, auf einem Büchner Filter filtriert und mit Wasser gewaschen, um 1-[4-Methoxyphenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid (98 mg, Y = 73%) als einen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.81 (s, 3H); 7.21 (d, 2H); 7.48 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.17 (d, 1H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.51 (s, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.11 (m, 4H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.51 (m, 3H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.89–7.97 (m, 2H); 8.06–8.14 (m, 4H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.81 (t, 3H); 1.30 (q, 2H); 1.38 (q, 2H); 2.83 (q, 2H); 7.11 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.73 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (m, 4H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-{4-[(Dimethylamino9sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.71 (s, 6H); 7.57 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.11 (m, 4H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-{4-[(Diprop-2-ynylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.25 (s, 2H); 4.2 (d, 4H); 7.75–8.2 (2d, 2H); 7.8–8.0 (2s, 2H); 7.9 (s, 1H); 8.15 (m, 4H);
  • 1-[4-(Anilinosulfonyl)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.1–7.21 (2m, 4H); 7.5 (s, 1H); 7.55, 8.1 (2d, 2H); 7.8, 7.9 (2s, 2H); 8.05 (s, 4H); 10.2 (s, 1H);
  • 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl)amino]sulfonyl}phenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.01 (d, 3H); 2.75 (m, 2H); 3.62 (d, 1H); 4.65 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.6–8.2 (2d, 2H); 7.75 (t, 1H); 7.9–8.0 (2s, 2H); 8.1 (s, 4H);
  • 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.35 (s, 3H); 7.5 (s, 1H); 7.6–8.2 (2d, 2H); 7.9–8.05 (2s, 2H); 8.10–8.25 (m, 4H);
  • 1,6-Dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.3–7.7 (2s, 2H); 7.35–8.2 (2d, 2H); 7.45 (s, 1H);
  • 1-Phenyl-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.47 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.55–7.85 (m, 7H); 8.19 (d, 1H);
  • 1-(4-Fluorphenyl)-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.43–7.9 (m, 8H); 8.2 (d, 1H);
  • 1-[4-Methylphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.45 (s, 3H); 7.4–7.7 (2d, 4H); 7.5–8.2 (2d, 2H); 7.39–7.8 (2s, 2H); 7.75 (s, 1H);
  • 1-(4-Cyanophenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.54 (bs, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 7.99 (bs, 1H); 8.11 (d, 2H); 8.17 (d, 2H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.55 (bs, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.90 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 8.07 (d, 2H); 8.12 (d, 2H); 8.21 (d, 1H);
  • 1-(4-Chlorphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.5–8.2 (2d, 2H); 7.55–7.9 (s, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.75–7.95 (2d, 4H);
  • 1-(4-Bromphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (/400 MHz) 7.47–7.53 (m, 2H); 7.81–7.90 (m, 6H); 8.19 (d, 1H); 13.64 (s, H);
  • 1-(4-Nitrophenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.47 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.96 (bs, 1H); 8.07 (bs, 1H); 8.20 (m, 3H); 8.54 (d, 2H);
  • 1-Benzyl-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 5.9 (s, 2H); 7.2–7.45 (m, 6H); 7.4–7.7 (2s, 2H); 8.20 (d, 1H);
  • 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 5.8 (s, 2H); 6.5–7.1 (m, 4H); 7.4–8.1 (2d, 2H); 7.35–7.7 (2s, 2H); 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H);
  • 1-Pyridin-2-yl-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.4–7.59 (m, 2H); 7.6–8.15 (2s, 2H); 8.1 (m, 1H); 8.2–8.3 (2d, 2H); 8.8 (d, 1H); 8.9 (s, H);
  • 1-(3-Chlorphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.52 (bs, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.64–7.88 (m, 3H); 7.90 (s, 1H); 7.95 (bs, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.20 (d, 1H);
  • 1-(3-Methylphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.45 (s, 3H); 7.4–7.8 (2d, 2s, 4H); 7.45-7.65 (2s, 2H); 7.8 (s, 1H); 7.5–8.2 (2d, 2H);
  • 1-(3-Fluorphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.4–7.7 (2m, 4H); 7.5–8.2 (2d, 2H); 7.65–7.9 (2s, 2H); 7.85 (s, 1H);
  • 1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 7.45 (s, 1H); 7.6–7.65 (2s, 2H); 8.25–8.7 (2d, 2H); 8.2 (m, 2H);
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carbonsäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.9 (s, 3H); 7.2–7.7 (2d, 2H); 7.5–8.2 (2d, 2H); 7.69 (s, 1H);
  • Ethyl 1-Phenyl-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (CDCl3/400 MHz) 1.51 (t, 3H); 4.57 (q, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.72 (m, 3H); 7.82 (s, 1H); 8.29 (d, 1H);
  • Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.4 (t, 3H); 3.9 (s, 3H); 4.45 (q, 2H); 7.25–7.7 (2d, 2H); 7.55–8.2 (2d, 2H); 7.6 (s, 1H);
  • N-Methyl-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85 (d, 3H); 7.45 (s, 2H); 7.6–8.2 (2d, 2H); 7.9 (s, 1H); 8.10 (m, 4H); 8.5 (d, 1H); 13.73 (s, 1H);
  • N-Methyl-1-{4-[(butylamio)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1.2–1.4 (2m, 4H); 2.81 (m, 5H); 7.45–8.2 (2d, 2H); 7.75 (t, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.10 (m, 4H); 8.5 (m, 1H); 13.7 (s, 1H);
  • N-Methyl-1-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.7 (s, 6H); 2.85 (d, 3H); 7.6–8.2 (2d, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.07–8.15 (2d, 4H);
  • N-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.83 (d, 3H); 3.18 (s, 3H); 7.6–8.25 (2d, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.15–8.20 (m, 4H); 8.45 (m, 1H);
  • N-(Allyloxy)-1-{4-[(butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1.2–1.4 (2m, 4H); 2.8 (q, 2H); 4.45 (d, 2H); 5.2–5.4 (2d, 2H); 6.1 (m, 1H); 7.55–8.15 (2d, 2H); 7.7 (t, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.1 (s, 4H);
  • 7,8,9,10-Tetrahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(3H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.24 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 4.68 (bt, 2H); 7.33-7.38 (dd, 1H); 7.73–7.79 (dd, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.32 (bs, 1H); 13.36 (bs, 1H).
  • 1-Pyridin-3-yl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 7.45 (d, 2H); 7.75 (m, 2H); 7.91 (s, 1H); 8.2 (d, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.81 (d, 1H); 9.1 (s, 1H)
  • 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.10 (s, 3H); 7.5 (bs, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.73 (d, 2H); 7.79 (bs, 1H); 7.87 (d, 2H); 8.17 (d, 1H)
  • 4-[3-(Aminocarbonyl)pyrazol[3,4-e]indazol-1(6H)-yl]benzoesäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 7.53 (bs, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.89 (bs, 1H); 7.95 (bs, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 8.24 (d, 2H)
  • 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.15 (s, 3H); 2.39 (bt, 4H); 3.01 (bt, 4H); 7.55 (d, 1H); 7.56 (bs, 1H); 7.91n (bs, 1H); 8.02 (bs, 1H); 8.04 (d, 2H); 8.16 (d, 2H); 8.21 (d, 1H); 13.72 (bs, 1H)
  • 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 7.52 (bs, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.86 (bs, 2H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 13.69 (bs, 1H)
  • 4-[3-(Ethoxycarbonyl)pyrazol[3,4-e]indazol-1(6H)-yl]benzoesäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.39 (t, 3H); 4.43 (q, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.98 (d, 2H); 8.09 (d, 2H); 8.24 (d, 2H); 13.27 (bs, 1H); 13.43 (bs, 1H)
  • 1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.26 (bt, 4H); 3.78 (bt, 4H); 7.19 (d, 2H); 7.42 (bs, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.63 (d, 2H); 7.71 (bs, 1H); 7.75 (bs, 1H); 8.16 (d, 1H); 13.59 (bs, 1H)
  • 1-(2-Hydroxyethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.92 (t, 2H); 4.67 (t, 2H); 7.31 (bs, 1H); 7.38 (d, 1H); 7.61 (bs, 1H); 8.06 (d, 1H); 8.47 (bs, 1H); 13.50 (bs, 1H)
  • 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 1.94 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (m, 4H); 7.47 (d, 1H); 7.79 (bs, 1H); 8.18 (d, 1H); 13.58 (bs, 1H)
  • 1-(2-Aminoethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamidHydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.38 (t, 2H); 4.90 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.44 (bs, 1H); 7.89 (bs, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.21 (bs 3H); 8.60 (s, 1H)
  • 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 5.63 (m, 2H); 7.46 (d, 1H); 7.50 (bs, 1H); 8.11 (d, 1H); 8.62 (s, 1H); 13.62 (bs, 1H)
  • 1-[4-ö(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 7.25 (s, 2H); 7.50 (bs, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.86 (bs, 2H); 7.94 (d, 2H); 8.20 (d, 1H); 8.23 (d, 2H) 12.50 (bs, 1H)
  • 1-Methyl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 4.35 (s, 3H); 7.35 (bs, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.65 (bs, 1H); 8.10 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 13.56 (bs, 1H)
  • 8,9-Dihydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.72 (m, 2H); 4.57 (t, 2H); 7.43 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.27 (bs, 2H); 13.42 (bs, 1H)
  • 2-(2-Aminoethyl)-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamidHydrochlorid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.55 (t, 2H); 4.84 (t, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 8.00–8.12 (bs, 6H); 8.27 (s, 1H)
  • 2-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 3.84 (t, 2H); 4.67 (t, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.90 (bs, 1H); 8.177 (bs, 1H); 8.25 (s, 1H)
  • 2-Methyl-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 4.27 (s, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.93 (bs, 1H); 8.04 (bs, 1H); 8.25 (s, 1H) 13.38 (bs, 1H)
  • 1-Anilin-8,9-dihydro-3H-pyrazin[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on
    • 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.74 (m, 2H) 4.64 (m, 2H) 6.82 (t, J = 7.32 Hz, 1H) 7.25 (t, J = 7.32 Hz, 2H) 7.36 (d, J = 9.02 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.84 (bs, 1H) 7.88 (d, J = 9.02 Hz, 1H) 8.34 (bs, 1H) Beispiel 5 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-amin
      Figure 00530001
  • Eine Lösung von 1-[4-Methoxyphenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid (100 mg; 0,325 mmol) in 2,5 N NaOH (500 mg in 5 ml Wasser; 12,5 mmol) wurde mit einer 1M Lösung von NaClO (0,325 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C für 15 Minuten erwärmt. Nach Kühlen bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert und mit HCl neutralisiert. Das resultierende Präzipitat wurde mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das rohe Material wurde dann auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit Ethylacetat, um 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-amin (45 mg; Y = 49%) als einen braunen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 5.65 (bs, 2H); 7.11 (d, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.56 (d, 2H); 7.67 (d, 1H); 7.80 (s, 1H).
  • Beispiel 6 1-[1-(4-Methylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-ethanon
    Figure 00540001
  • Triethylamin (0,82 ml; 6 mmol) wurde zu einer 3M Lösung von EtMgCl in THF (0,67 ml; 2 mmol) bei 0°C unter Argonatmosphäre hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von Ethyl 1-(4-Methylphenyl)-7-trityl-1,7-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat (564 mg; 1 mmol) in wasserfreiem THF (6 ml) tropfenweise hinzugefügt. Nachdem Mischung bei 0°C für 1 Stunde, und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde, wurde die resultierende Mischung in eine 20% NaH2PO3 Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gesammelt, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das rohe Material wurde auf Silikagel chromatographiert, mit Hexan/Ethylacetat 8/2 eluiert, um 1-[1-(4-Methylphenyl)-7-trityl-1,7-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-yl]ethanon (120 mg; Y = 22%) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Die Schicht wurde dann in Aceton (6 ml) suspendiert und mit wenigen Tropfen von 37% HCl behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden stehen gelassen und filtriert, um 1-[1-(4-Methylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-yl]ethanon (50 mg; Y = 78%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.41 (s, 3H); 2.84 (t, 2H); 3.06 (t, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.50 (d, 2H).
  • Beispiel 7 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonitril
    Figure 00550001
  • Eine Suspension von 1-[4-Methoxyphenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid (20 mg; 0,065 mmol) in wasserfreiem THF (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre mit Pyridin (0,05 ml; 0,65 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (0,05 ml; 0,39 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und filtriert, um 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonitril (16 mg; Y = 85%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.89 (s, 3H); 7.23 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.74 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (db, 1H).
  • Beispiel 8 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbohydrazid
    Figure 00550002
  • Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat (100 mg; 0,295 mmol) wurde auf MeOH (5 ml) suspendiert und mit Hydrazinhydrat (2,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser verdünnt und filtriert, um 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbohydrazid (85 mg; Y = 89%) als einen weißen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.88 (s, 3H); 4.51 (bs, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.13 (d, 1H).
  • Durch analoges Arbeiten wurde die folgende Verbindung hergestellt:
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbohydrazid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.80 (m, 2H); 3.05 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.38 (bs, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.19 (bs, 1H); 7.50 (d, 2H).
  • Beispiel 9 N'-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboximidamid
    Figure 00560001
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonitril (10 mg; 0,035 mmol) wurde in Ethanol (2,5 ml) suspendiert und mit Hydroxylaminhydrochlorid (116 mg, 1,68 mmol) und mit einer Lösung von Natriumcarbonat (146 mg) in Wasser (1 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen unter Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt und filtriert, um N'-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboximidamid (8,3 mg; Y = 76%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 3.9 (s, 3H); 7.2–7.71 (2d, 4H); 7.69 (s, 1H); 7.45–8.15 (2d, 2H); 9.1 (s, 1H).
  • Beispiel 10 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Zu einer Suspension von Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat (400 mg; 1,18 mmol) in Methanol (10 ml) wurde N NaOH (5,9 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 80°C für 2 Stunden gehalten. Nach Kühlen wurde die Lösung mit 2N HCl angesäuert und das Produkt wurde auf einem Büchner Filter filtriert, um 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure (360 mg; Y = 98%) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85–3.15 (2t, 4H); 3.85 (s, 3H); 7.1 (s, 1H); 7.15–7.45 (2d, 4H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-(4-Bromphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (m, 4H); 7.25 (s, 1H); 7.45–7.75 (d, 4H);
  • 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.8 (t, 3H); 1.2–1.4 (m, 4H); 2.8 (dd, 2H); 2.85–3.15 (2t, 4H); 7.35 (s, 1H); 7.7 (t, 1H); 7.85–8.05 (2d, 4H);
  • 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.34 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 2.71 (s, 2H); 7.03 (bs, 1H); 7.42 (dd, 4H); 12.70 (bs, 2H).
  • Beispiel 11 N-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure (100 mg; 0,325 mmol) in DMF (2 ml), wurde Carbonyldiimidazol (106 mg; 0,65 mmol) hinzugefügt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Na2CO3 (65 mg; 0,60 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (45 mg; 0,65 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das rohe Material mit Wasser aufgenommen und auf einem Büchner Filter filtriert, um eine feste Verbindung zu ergeben, die weiter durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde, eluiert mit Methylenchlorid/Methanol 10/1, um das gewünschte N-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid (50 mg; Y = 48%) zu liefern.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.8–3.1 (an, 4H); 3.91 (s, 3H); 7.2 (s, 1H); 7.15–7.43 (2d, 4H); 8.85 (s, 1H); 10.81 (s, 1H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • N-(Allyloxy)-1-{4-[(butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.8 (m, 3H); 1.21–1.39 (m, 4H); 2.75 (m, 2H); 2.85–3.1 (m, 4H); 4.39 (d, 2H); 5.23–5.39 (2d, 2H); 5.9 (m, 1H); 7.4 (s, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.85–8.0 (2d, 4H); 11.45 (s, 1H);
  • N-(Allyloxy)-1-(4-methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.85–3.15 (m, 4H); 3.8 (s, 3H); 4.4 (d, 2H); 5.2–5.35 (2d, 2H); 5.9 (m, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.15–7.45 (2d, 4H); 11.39 (s, H).
  • Beispiel 12 N-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    Figure 00590001
  • Ethyl 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (200 mg; 0,52 mmol) wurde in einer 33% Lösung von Methylamin in Ethanol (10 ml) aufgelöst und bei 65°C über Nacht gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, eluiert mit Methylenchlorid/Methanol 10/1, um N-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid (180 mg; Y = 93%) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.75 (d, 3H); 2.85–3.1 (2m, 4H); 3.25 (s, 3H); 7.45 (s, 1H); 7.95–8.18 (2d, 4H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.75 (d, 3H); 2.8–3.1 (m, 4H); 7.35 (s, 1H); 7.45 (s, 2H); 7.85-8.05 (2d, 4H); 8.15 (d, 1H);
  • 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 0.8 (q, 3H); 1.2–1.4 (2m, 4H); 2.75 (d, 3H); 2.8 (m, 2H); 2.85–3.1 (2m, 4H); 7.35 (s, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.85–7.95 (2d, 4H); 8.15 (q, 1H);
  • 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxamid
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.65 (s, 6H); 2.85–3.1 (2m, 4H); 7.45 (s, 1H); 7.95 (m, 4H); 8.18 (m, 1H).
  • Beispiel 13 Ethyl 2-(3-Aminopropyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat Hydrochlorid
    Figure 00600001
  • Eine Lösung von Ethyl 7-Trityl-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (2 g; 4,2 mmol) in DMF (20 ml) wurde auf 0° C gekühlt und tropfenweise mit 1M Lithium t-Butoxid in THF (8, 4 ml; 8,4 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gehalten und boc-Aminopropylbromid (1,1 g; 4,6 mmol) in THF (5 ml) wurde topfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in NaHPO4 wässerige Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und das rohe Material wurde in Dioxan (20 ml) aufgelöst, mit 37% Chlorwasserstoffsäure (8 ml) behandelt und bei Raumtemperatur für vier Stunden gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen und filtriert, um Ethyl 2-(3-Aminopropyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat Hydrochlorid (1,21 g; Y = 88%) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.33 (t, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.76 (m, 2H); 2.83 (t, 2H); 3.01 (t, 2H); 4.31 (q, 2H); 4.49 (t, 2H); 7.79 (s, 1H).
  • Beispiel 14 4,5,7,8,9,10-Hexahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(3H)-on
    Figure 00600002
  • Eine Lösung von Ethyl 2-(3-Aminopropyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboxylat (1,21 g; 3,71 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Cesiumcarbonat (2,42 g; 7,43 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, mit Wasser aufgenommen und, nach heftigem Rühren, filtriert, um 4,5,7,8,9,10-Hexahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-on (0,715 g; Y = 79%) zu ergeben.
    1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 2.05 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.86 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 4.30 (t, 2H); 7.79 (bs, 1H); 8.09 (bs, 1H).
  • Durch analoges Arbeiten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • 5,5-Dimethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazolo[3,4-g]indazol-6(3H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.24 (s, 6H); 1.99 (m, 2H); 2.62 (s, 2H); 3.04 (bt, 2H); 4.25 (t, 2H); 7.72 (s, 1H); 8.29 (bs, 1H); 12.54 (bs, 1H);
  • 5,5-Dimethyl-4,5,8,9-tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) 1.35 (s, 6H); 2.64 (bs, 2H); 3.54 (t, 2H); 4.20 (t, 2H); 7.81 (bs, 1H); 8.14 (bs, 1H); 12.57 (bs, 1H).
  • 4,5,8,9-Tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazolo[3,4-g]indazol-6(7H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz); 2.65 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.56 (m, 2H); 4.19 (t, 2H); 7.8 (bs, 1H); 8.05 (s, 1H); 12.7 (bs, 1H)
  • 1-Anilin-4,5,8,9-tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on
    • 1H NMR (DMSO-d6/400 MHz) δ ppm 2.85 (m, 2H) 3.03 (m, 2H) 3.60 (m, 2H) 4.25 (m, 2H) 6.75 (m, 1H) 7.19 (m, 2H) 7.30 (bs, 1H) 7.45 (m, 2H) 8.12 (s, 1H)

Claims (19)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formeln (1c), (1e), (1f) oder (1g) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die ausgelöst werden durch und/oder in Zusammenhang stehen mit einer veränderten Proteinkinase-Aktivität, durch Verabreichen an ein Säugetier, das dies benötigt,
    Figure 00620001
    worin: R1 in Formel (1c) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Niederalkyl, perfluoriertem Niederalkyl, Heterocyclyl, CN, CO2R', COCF3, COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2 und CH2NHCOR'; oder R1 in Formeln (1e) und (1f) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, CO2R', COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NOH) NR'R'', CONHNH2, CONHOR'; R' und R'' in Formel (1c) sind, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl; oder R' und R'' in Formeln (1e) und (1f) sind, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido oder Niederalkyl; A in Formeln (1c) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-; -CH2-CH2-; -CH=CH; (CH2)-C(CH3)2; oder A in Formeln (1e), (1f) und (1g) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-; -CH=CH; (CH2)-C(CH3)2; L stellt, jeweils unabhängig, eine Einzelbindung, eine Alkylidengruppe oder eine bivalente Gruppe, gewählt aus NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO2NH und NHSO2 dar; R2 ist, jeweils unabhängig, Hydrido, Alkyl, 5- bis 12-gliedriger mono- oder bicyclischer Ring mit von 0 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus S, O und N, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren -(CH2)4-R3 Gruppen; oder R2 ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00630001
    W ist ein 3- bis 7-gliedriger Ring mit einem N-Heteroatom, direkt an Q geknüpft, und von 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus S, SO, SO2, O, N und NR', worin R' wie oben definiert ist; Q ist eine bivalente Gruppe, gewählt aus CO, SO2 und (CH2)a; R3 ist, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, OCF3, NO2, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF3, COR', CO2R', CONR'R'', SO2R', SO2NR'R'', NR'R'', NR'COR', NR'COOR', NR'CONR'R'', NR'SO2R', NR'SO2NR'R'', worin R' und R'' wie oben definiert sind; n ist, jeweils unabhängig, 0, 1 oder 2; q ist, jeweils unabhängig, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; oder Isomere, Tautomere, Träger, Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  2. Die Verwendung von Anspruch 1, worin die Krankheit, die ausgelöst wird durch und/oder in Zusammenhang steht mit einer veränderten Proteinkinase-Aktivität, eine Zell-proliferative Erkrankung ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Krebs, Alzheimer'scher Krankheit, viralen Infektionen, Autoimmun-Erkrankungen und neurodegenerativen Krankheiten.
  3. Die Verwendung von Anspruch 2, worin der Krebs gewählt ist aus Karzinom, Plattenepithelkarzinom, hämatopoietischen Tumoren lymphoider oder myeloider Abstammung, Tumoren mesenchymalen Ursprungs, Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, Melanom, Seminom, Teratokarzinom, Osteosarkom, Xeroderma Pigmentosum, Keratoxanthom, Schilddrüsenfollikelkrebs und Kaposi-Sarkom.
  4. Die Verwendung von Anspruch 1, worin die Zell-proliferative Erkrankung gewählt ist aus benigner Prostatahyperplasie, familiärer Adenomatosis, Polyposis, Neurofibromatose, Psoriasis, glatter Gefäßzell-Proliferation in Zusammenhang mit Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis glomerulonephritis und post-operativer Stenose und Restenose.
  5. Die Verwendung von Anspruch 1, welche Tumorangiogenese- und Metastase-Hemmung bereitstellt.
  6. Die Verwendung von Anspruch 1, worin die Verabreichung mit dem Aussetzen des Säugetiers, das dies benötigt, gegenüber einer Strahlungstherapie oder einem Chemotherapie-Regime in Kombination mit mindestens einem Zytostatikum eines zytotoxischen Wirkstoffs in Zusammenhang steht.
  7. Die Verwendung von Anspruch 1, worin das Säugetier, das dies benötigt, ein Mensch ist.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formeln (1c), (1e), (1f) oder (1g), wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Proteinkinase-Aktivität, worin die Verbindung in einer wirksamen Menge mit der Kinase in Kontakt gebracht werden soll.
  9. Eine Verbindung dargestellt durch Formeln (1c), (1e), (1f), oder (1g)
    Figure 00650001
    worin: R1 in Formel (1c) gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus perfluoriertem Niederalkyl, Heterocyclyl, CN, CO2R', COCF3, COR', CONR' R'', NR'R'', C(=NR')NR'R'', CONHNH2, CONHOR', NHCOR', CH2NH2 und CH2NHCOR'; oder R1 in Formeln (1e) und (1f) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, CO2R', COR', CONR'R'', NR'R'', C(=NOH)NR'R'', CONHNH2, CONHOR'; R' und R'' in Formel (1c), sind, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Hydroxy, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl; oder R' und R'' in Formeln (1e) und (1f), sind, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrido oder Niederalkyl; A in Formel (1c) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-; -CH2-CH2-; -CH=CH; (CH2)-C(CH3)2; A in Formeln (1e), (1f) und (1g) ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-CH2-; -CH=CH, (CH2)-C(CH3)2; L stellt, jeweils unabhängig, eine Einzelbindung, eine Alkylidengruppe oder eine bivalente Gruppe, gewählt aus NH, NHCO, CONH, NHCONH, SO2NH und NHSO2, dar; R2 ist, jeweils unabhängig, Hydrido, Alkyl, 5- bis 12-gliedriger mono- oder bizyklischer Ring mit von 0 bis 3 Heteroatomen, gewählt aus S, O und N, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren -(CH2)q-R3 Gruppen, oder R2 ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00660001
    W ist ein 3- bis 7-gliedriger Ring mit einem N-Heteroatom, direkt an Q geknüpft, und von 0 bis 2 zusätzlichen Heteroatomen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus S, SO, SO2, O, N und NR', worin R' wie oben definiert ist; Q ist eine bivalente Gruppe gewählt aus CO, SO2 und (CH2)n; R3 ist, jeweils unabhängig, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3,OCF3NO2, CN, C(=NR')NR'R'', OR', SR', OCOR', OCONR'R'', COCF3, COR', CO2R', CONR'R'', SO2R', SO2NR' R'', NR' R'', NR' COR', NR' COOR', NR'CONR'R'', NR' SO2R', NR'SO2NR'R'', worin R' wie oben definiert ist; n ist, jeweils unabhängig, 0, 1 oder 2; q ist, jeweils unabhängig, 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3; r ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; oder Isomere, Tautomere, Träger, Prodrugs und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  10. Eine Verbindung der Formel (1c) gemäß Anspruch 9, worin jedes L unabhängig gewählt ist aus Methylen oder einer Einzelbindung, und jedes R2 ist unabhängig gewählt aus Hydrido, Phenyl oder einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit einem oder zwei Heteroatomen, gewählt aus N, O und S.
  11. Eine Verbindung der Formel (1c) gemäß Anspruch 10, worin R2, welches wahlweise weiter substituiert ist, wie in Anspruch 9 definiert, gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrido, Phenyl, Pyridyl, Pyridazinyl oder Pyrimidinyl.
  12. Eine Verbindung der Formeln (1c), (1e), (1f) oder (1g), wie in Anspruch 9 definiert, wahlweise in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 1. Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 2. Ethyl 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 3. Ethyl 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 4. Ethyl 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 5. Ethyl 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 6. Ethyl 1-{4-[(Diprop-2-inylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 7. Ethyl 1-[4-(Anilinosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 8. Ethyl 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 9. Ethyl 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl)amino]sulfonyl}phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 10. Ethyl 1-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 11. Ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 12. Ethyl 1-Phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 13. Ethyl 1-(4-fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4- e]indazol-3-carboxylat; 14. Ethyl 1-(4-Bromphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 15. Ethyl 1-(4-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 16. Ethyl 1-(4-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 17. Ethyl 1-(4-Cyanophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 18. Ethyl 1-(4-Nitrophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 19. Ethyl 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 20. Ethyl 1-Benzyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 21. Ethyl 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 22. Ethyl 1-Pyridin-2-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 23. Ethyl 1(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 24. Ethyl 1-[4-(Trifluormethyl)pyrimidin-2-yl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 25. Ethyl 1-(3-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 26. Ethyl 1-(3-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 27. Ethyl 1-(3-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 28. Ethyl 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 29. Ethyl 1-Pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 30. Ethyl 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 31. Ethyl 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 32. 4-[3-(Ethoxycarbonyl)-5,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-1(4H)-yl]benzoesäure; 33. Ethyl 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 34. Ethyl 1-Butyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 35. Ethyl 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 36. Ethyl 1-{4-[Amino(imino)methyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylathydrochlorid; 37. Ethyl 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylathydrochlorid; 38. Ethyl 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 39. Ethyl 8-Anilino-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 40. Ethyl 8-Anilino-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 41. Ethyl 8-Anilino-2-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-2,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 42. Ethyl 8-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 43. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 44. 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 45. 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 46. 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 47. 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 48. 1-{4-[(Diprop-2-inylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 49. 1-[4-Anilinosulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 50. 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 51. 1-[4-(Aminocarbonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 52. 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl)amino]sulfonyl}phenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 53. 1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 54. 1-Phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 55. 1-(4-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 56. 1-(4-Bromphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 57. 1-(4-Nitrophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 58. 1-(4-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 59. 1-(4-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 60. 1-(4-Cyanophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 61. 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 62. 1-Benzyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 63. 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 64. 1-Pyridin-2-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 65. 1-(3-Methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 66. 1-(3-Chlorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 67. 1-(3-Fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 68. 1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 69. 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tet.rahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 70. 1-Pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 71. 1-[4-(Acetylamino)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 72. 1-(4-Aminophenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 73. 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 74. 4-[3-(Aminocarbonyl)-5,6-dihydrpyrazol[3,4-e]indazol-1(4H)-yl)benzoesäure; 75. 1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 76. 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 77. 1-Butyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 78. 1-(2-Hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 79. 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 80. 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 81. 1-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 82. 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 83. 4,4-Dimethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 84. 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 85. 2-(2-Hydroxyethyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 86. 8-Anilino-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 87. 8-Anilino-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4,5,6- tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 88. 8-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 89. 1-[4-Methoxyphenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 90. 1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 91. 1-{4-[(Methylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 92. 1-[4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 93. 1-[4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 94. 1-{4-[(Diprop-2-inylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 95. 1-[4-(Anilinosulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 96. 1-(4-{[(2-Hydroxypropyl]amino]sulfonyl}phenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 97. 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 98. 1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 99. 1-Phenyl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 100. 1-(4-fluorphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 101. 1-(4-Methylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 102. 1-(4-Cyanophenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 103. 1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 104. 1-(4-Chlorphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 105. 1-(4-Bromphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 106. 1-(4-Nitrophenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 107. 1-Benzyl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 108. 1-(3-Hydroxybenzyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 109. 1-Pyridin-2-yl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 110. 1-(3-Chlorphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 111. 1-(3-Methylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 112. 1-(3-Fluorphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 113. 1-(6-Chlorpyridazin-3-yl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 114. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure; 115. Ethyl 1-Phenyl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylat; 116. Ethyl 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 117. N-Methyl-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 118. N-Methyl-1-{4-[(butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 119. N-Methyl-1-[4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 120. N-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 121. N-(Allyloxy)-1-[4-[(butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 122. 7,8,9,10-tetrahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(3H)-on; 123. 1-Pyridin-3-yl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 124. 1-[4-(acetylamino)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 125. 4-[3-(Aminocarbonyl)pyrazol[3,4-e]indazol-1(6H)- yl]Benzoesäure; 126. 1-{4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl}-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 127. 1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 128. 4-[3-(Ethoxycarbonyl)pyrazol[3,4-e]indazol-1(6H)-yl]Benzoesäure; 129. 1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 130. 1-(2-Hydroxyethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 131. 1-(2,5-Dimethylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 132. 1-(2-Rminoethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamidhydrochlorid; 133. 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 134. 1-[4-(1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 135. 1-Methyl-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 136. 8,9-Dihydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on; 137. 2-(2-Aminoethyl)-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamidhydrochlorid; 138. 2-(2-Hydroxyethyl)-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 139. 2-Methyl-2,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 140. 1-Anilino-8,9-dihydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on; 141. 1-(4-Methoxy-phenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-amin; 142. 1-[1-(4-Methylphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-yl]ethanon; 143. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonitril; 144. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbohydrazid; 145. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbohydrazid; 146. N'-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carboximidamid; 147. 1-(4-Methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carbonsäure; 148. 1-(4-Bromphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazolo[3,4-e]indazol-3-carbonsäure; 149. 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure; 150. 4,4-Dimethyl-1-(4-methylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carbonsäure; 151. N-Hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-1,6-dihydropyrazo[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 152. N-(Allyloxy)-1-{4-[(butylamino)sulfonyl]phenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 153. N-{Allyloxy)-1-(4-methoxyphenyl}-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 154. N-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 155. 1-{4-(Aminosulfonyl)phenyl]-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 156. 1-{4-[(Butylamino)sulfonyl]phenyl}-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 157. 1-{4-[(Dimethylamino)sulfonyl]phenyl}-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxamid; 158. Ethyl 2-(3-Aminopropyl)-2,4,5,6-tetrahydropyrazol[3,4-e]indazol-3-carboxylathydrochlorid; 159. 4,5,7,8,9,10-Hexahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(3H)-on; 160. 5,5-Dimethyl-4,5,7,8,9,10-hexahydro[1,4]diazepino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(3H)-on; 161. 5,5-Dimethyl-4,5,8,9-tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on; 162. 4,5,8,9-tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4- g] indazol-6(7H)-on; 163. 1-Anilino-4,5,8,9-tetrahydro-3H-pyrazino[1,2-b]pyrazol[3,4-g]indazol-6(7H)-on.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1c) wie in Anspruch 9 definiert
    Figure 00760001
    worin L und R2 wie in Anspruch 16 sind, R1 ist eine Gruppe -COOEt oder -CONH2, und A ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH=CH- und -CH2-C (CH3)2-, wobei das Verfahren -CH2-CH2-, folgendes umfasst: a) Reagieren der Verbindung (10) mit Hydrazin-Dihydrochlorid, um die Verbindung (11) zu erhalten
    Figure 00760002
    worin A wie oben definiert, aber nicht -CH=CH- ist; b) Reagieren der Verbindung (11) mit Tritylchlorid, um die Verbindung (12) zu erhalten
    Figure 00760003
    worin Tr für Trityl steht, und Kondensieren derselben mit Oxalylchlorid, um die Verbindung (13) zu erhalten
    Figure 00760004
    c) Reagieren der Verbindung (13) mit einem substituierten Hydrazin (8)
    Figure 00770001
    worin L und R2 wie in Anspruch 16 definiert sind; um eine Verbindung der Formel (1c) zu erhalten, worin R1 eine Gruppe -COOEt ist, und A ist wie oben definiert, außer -CH=CH-; und, wahlweise d) Reagieren dieser letzteren mit Ammoniumhydroxid, um das entsprechende Derivat der Formel (1c) zu erhalten, worin R1 -CONH2 ist; und, wahlweise e) Reagieren der Verbindung der Formel (1c), worin A -CH2-CH2- ist, wie in Schritten c) oder d) erhalten, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um das entsprechende Derivat der Formel (1c) zu erhalten, worin A -CH=CH- ist.
  14. Das Verfahren von Anspruch 13, worin, in Schritt e) das Oxidationsmittel 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon ist.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) wie in Anspruch 9 definiert, und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Bindemittel, Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, die weiter einen oder mehrere chemotherapeutische Wirkstoffe umfasst, als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Anti-Krebstherapie.
  17. Ein Produkt oder Kit, das eine Verbindung von Anspruch 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon, wie in Anspruch 15 definiert, und einen oder mehrere chemotherapeutische Wirkstoffe umfasst, als ein Kombinationspräparat für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung in der Anti-Krebstherapie.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (1c), (1e), (1f) oder (1g) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in Anspruch 9 definiert, in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die ausgelöst werden durch und/oder in Zusammenhang stehen mit einer veränderten Proteinkinase-Aktivität.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Tumoren.
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